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TW201915002A - 流感病毒複製抑制劑及其用途 - Google Patents

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TW201915002A
TW201915002A TW107132859A TW107132859A TW201915002A TW 201915002 A TW201915002 A TW 201915002A TW 107132859 A TW107132859 A TW 107132859A TW 107132859 A TW107132859 A TW 107132859A TW 201915002 A TW201915002 A TW 201915002A
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唐昌華
任青雲
羅慧超
殷俊俊
易凱
義波 雷
葉俊 王
英俊 張
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大陸商廣東東陽光藥業有限公司
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Abstract

本發明屬於藥物領域，具體涉及一種作為流感病毒複製抑制劑的新化合物及其製備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物及其藥物組合物在治療流感中的應用。本發明的化合物，其為式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥， 本發明的化合物不僅能很好地抑制流感病毒，還具有更低的細胞毒性、更優良的體內代理動力學性質和體內藥效學性質。

Description

流感病毒複製抑制劑及其用途
本發明屬於藥物領域，具體涉及一類作為流感病毒複製抑制劑的新化合物及其製備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物及其藥物組合物在治療流感中的應用。更具體地說，本發明所述的化合物可以作為流感病毒RNA聚合酶的抑制劑。
流行性感冒(以下簡稱流感)是一種嚴重危害人類健康的急性呼吸道傳染病，由流感病毒引發，具有高患病率、流行廣泛和傳播迅速的特點。流行性感冒病毒在免疫力較弱的老人與小孩及一些免疫失調的病人會引起較嚴重的症狀，如肺炎或心肺衰竭等。流感病毒最早是在1933年由英國人威爾遜．史密斯(Wilson Smith)發現的，稱為H1N1。H代表血凝素；N代表神經胺酸酶。數字代表不同類型。流感病毒自發現以來已在全球範圍內造成多次大流行，十年左右會產生一次爆發性流行，在全球範圍內造成巨大的損失。流感病毒流行每年可導致25萬到50萬例死亡，300萬到500萬重病例，全球共有約5%到15%的人被感染。每次大流行均由在人類中出現的新病毒株而引起。通常，這些新病毒株由現有流感病毒從其他動物物種向人類的傳播引起。
流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，屬於流感病毒屬。根據病毒粒子核蛋白(NP)和基質蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物學特徵。病毒顆粒直徑為80-120nm，並且通常近似球體，但可能出現絲狀形式。病毒由三層構成，內層為病毒核衣殼，含核蛋白(NP)、 P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特異性，抗原性穩定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA轉錄和複製所需的多聚酶。中層為病毒囊膜，由一層類脂體和一層膜蛋白(MP)構成，MP抗原性穩定，也具有型特異性。外層為兩種不同糖蛋白構成的輻射狀突起，即血凝素(hemagglutinin,H)和神經胺酸酶(neuraminidase,N)。H能引起紅細胞凝集，是病毒吸咐於敏感細胞表面的工具，N則能水解黏液蛋白，水解細胞表面受體特異性糖蛋白末端的N-乙醯神經胺酸，是病毒複製完成後脫離細胞表面的工具。H和N均有變異特性，故只有株特異的抗原性，其抗體具有保護作用。
A型流感病毒屬有1個物種，A型流感病毒。野生水鳥是大量A型流感病毒的天然宿主。有時，病毒傳播至其它物種並且可引起家禽中的毀滅性爆發或導致人類流感大流行。3種流感類型中，A型病毒是引起大部分嚴重疾病的毒性最強的人病原體，可以傳遞至其他物種，並且產生人流感大面積流行。根據對這些病毒的抗體反應，可將A型流感病毒細分為不同血清型。以已知人類大流行致死人數排序，已確認人類血清型依次為：H1N1(1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亞洲流感)、H3N2(1968年引起香港流感)、H5N1(2007-08流感季的大流行威脅)、H7N7(具有罕見的動物傳染病潛能)、H1N2(在人類和豬中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
B型流感病毒屬有1個物種，B型流感病毒，其常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發，僅在人和海豹中發現。這種類型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突變，因此遺傳多樣性低，僅有一種B型流感血清型。由於這種抗原多樣性的缺乏，通常人類在早年即獲得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感病毒的突變足以使不可能持久免疫。但其抗原變化率低，合併其受限宿主變化(抑制跨物種抗原轉變)，確保不會發生B型流感大流行。
C型流感病毒屬有1個物種，C型流感病毒，其多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。
對於病毒而言不同尋常的是，其基因組並非單一片段的核酸；相反，基因組含有7個或8個片段的分段反義RNA。A型流感基因組編碼11種蛋白質：血凝素(H)、神經氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒顆粒外部的大分子糖蛋白。HA是介導病 毒結合靶細胞和病毒基因組進入靶細胞的凝集素，而NA涉及通過裂解與成熟病毒顆粒結合的糖而從感染細胞釋放子代病毒。因此，這些蛋白質已成為抗病毒藥物的目標。而且，這些蛋白質是可產生的抗體的抗原。根據對H和N的抗體反應將A型流感病毒分為亞型，形成例如H5N1中H和N區別的基礎。
接種疫苗和使用抗病毒藥物是應對流感大流行的重要手段，然而由於流感病毒抗原變異能力強，在大流行前基本上不可能大規模生產疫苗。目前可用的抗病毒治療劑M2離子通道阻斷劑金剛胺和金剛乙胺，以及神經胺酸酶抑制劑奧司他韋(Oseltamivir)、紮那米韋(Zanamivir)、帕拉米韋(Peramivir)和拉尼米韋(Laninamivir)。然而，對於所有這些藥物，流感病毒已經產生了抗藥性。因此，對於新的抗流感治療劑存在持續的需求。
具有新的作用機理之新的抗流感劑法匹拉韋(Favipiravir)已上市，它是通過抑制流感病毒RNA聚合酶靶向病毒基因複製來達到抗病毒的作用，但其治療效果以及流感病毒對它的抗藥性仍有待證明，因此，仍然需要研發通過這種作用機理抑制流感的其他化合物。
本發明提供了一種作為流感病毒RNA聚合酶抑制劑的新化合物，更具體地說，本發明提供一種作為流感病毒的帽依賴性核酸內切酶抑制劑的新化合物，此類化合物及其組合物可以製備用於預防、處理、治療或減輕患者病毒感染疾病的藥物的用途。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物不僅能很好的抑制流感病毒，還具有更低的細胞毒性，更優良的體內代理動力學性質和體內藥效學性質。因此，本發明提供的化合物相對於已有的同類化合物而言，具有更優良的成藥性。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥， 其中，U1為N或CH；U2為N或CH；Y1為CR1aCR1b、S或O；Y2為CR2aCR2b、S或O；Y3為CR3aCR3b、S或O；各Y4獨立為CR4aCR4b、S或O；各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-4亞烷基、RdRcN-C1-4亞烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基；或任意兩個R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，其中所述C3-8碳環和3-8個原子組成的雜環各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基；環A為10-30個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系，其中所述10-30個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體 系為碳環、雜環、芳環或雜芳環；各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(=O)、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亞烷基、RdRcN-C1-4亞烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基；P為H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基、-C(=O)-RPa、-C(=O)-L-RPe、-C(=O)-L-O-RPb、-C(=O)-L-O-L-O-RPb、-C(=O)-L-O-C(=O)-RPa、-C(=O)-NRPfRPd、-C(=O)-O-RPb、-S(=O)2-RPk、-P(=O)-(RPg)(RPh)、-C(=O)-O-L-O-RPb、-C(=N+RPiRPj)(-NRPcRPd)、RPb-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-O-C1-4亞烷基、RPa-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-NRPf-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、NRPfRPd-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、NRPcRPd-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-NRPf-(C=O)-O-C1-4亞烷基、NRPcRPd-L-N(RPf)-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-O-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、 (HO)2P(=O)-C1-4亞烷基、(BnO)2P(=O)-C1-4亞烷基或RPa-(C=O)-NRPf-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各L獨立為C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；各RPf獨立為H或C1-6烷基；各RPa、RPb、RPc、RPd、RPe、RPi、RPj和RPk獨立為C1-6烷基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成雜環基、(3-8個原子組成雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基、C1-6烷基胺基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲矽烷基，其中所述C1-6烷基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成雜環基、(3-8個原子組成雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基、C1-6烷基胺基和C1-6烷硫基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各RPg和RPh獨立為C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C3-8碳環基氧基、C3-8碳環基胺基、3-8個原子組成的雜環基氧基、3-8個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-10個原子組成的雜芳基氧基或5-10個原子組成的雜芳基胺基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C3-8碳環基氧基、C3-8碳環基胺基、3-8個原子組成的雜環基氧基、3-8個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-10個原子組成的雜芳基氧基和5-10個原子組成的雜芳基胺基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基； 或RPg、RPh和與它們相連的磷原子一起，形成3-8個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述3-8個原子組成的雜環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各Ra、Rb、Rc和Rd獨立為H、氘、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-4亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-4亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基；或Rc、Rd和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-8個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-8個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基； m為0、1、2、3、4、5、6、7或8，條件是當m為0或1時，環A不為 或，當m為2且環A為時，任意兩個R和與它們 相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基； n為0、1、2或3。
在一些實施方案中，環A為12-20個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系，其中所述12-20個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系為碳環、雜環、芳環或雜芳環。
在另外一些實施方案中，環A具有以下子結構式： 其中，各X1獨立為S、S(=O)、S(=O)2、O、NH、CH2或不存在；各X2獨立為CH或N；各X3獨立為CH或N；各X4獨立為S、O、NH或CH2；各A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9獨立為C或N；B1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或O；環C為C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環、C11芳環、C12芳環或5-10個原子組成的雜芳環； 環D為C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環、C11芳環、C12芳環或5-10個原子組成的雜芳環；各q獨立為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；各t獨立為0、1、2或3。
在一些實施方案中，環D為C3-6碳環、5個原子組成的雜環、6個原子組成的雜環、C6-10芳環、5個原子組成的雜芳環或6個原子組成的雜芳環。
在又一些實施方案中，環C為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、苯并環己烷、苯并環戊烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、噠嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、雙環[2.2.2]辛烷或苯并雙環[2.2.2]辛烷；環D為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環戊二烯、環己烯、環己二烯、苯并環己烷、苯并環戊烷、環丙乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、噠嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、雙環[2.2.2]辛烷或苯并雙環[2.2.2]辛烷。
在另外一些實施方案中，環A具有以下子結構式：環A具有以下子結構式：
在另外一些實施方案中，各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(=O)、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亞烷基、RdRcN-C1-4亞烷基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、 CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(=O)、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或異喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和異喹啉基各自獨立未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪或嘧啶，其中所述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪和嘧啶各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基。
在另外一些實施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亞烷基、RdRcN-C1-2亞烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基胺基；或任意兩個R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，其中所述C3-8碳環和3-8個原子組成的雜環各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基胺基。
在另外一些實施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亞烷基、RdRcN-C1-2亞烷基、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中所述三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；或任意兩個R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃或嗎啉，其中所 述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃和嗎啉各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另外一些實施方案中，P為H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基、-C(=O)-RPa、-C(=O)-O-RPb、-C(=O)-NRPfRPd、-P(=O)-(RPg)(RPh)、-C(=O)-O-L-O-RPb、RPa-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-NRPf-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基或RPb-O-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各L獨立為C1-6亞烷基；各RPf獨立為H或C1-6烷基；各RPa、RPb和RPd獨立為C1-4烷基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成雜環基、(3-6個原子組成雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成雜環基、(3-6個原子組成雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各RPg和RPh獨立為C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、C3-6碳環基氧基、C3-6碳環 基胺基、3-6個原子組成的雜環基氧基、3-6個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-6個原子組成的雜芳基氧基或5-6個原子組成的雜芳基胺基，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、C3-6碳環基氧基、C3-6碳環基胺基、3-6個原子組成的雜環基氧基、3-6個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-6個原子組成的雜芳基氧基和5-6個原子組成的雜芳基胺基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；或RPg、RPh和與它們相連的磷原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，P為H、氘、、、
在另一些實施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為H、氘、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、3-6個原子組成的雜環基、苯基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、3-6個原子組成的雜環基、苯基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基；或Rc、Rd和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中P、U1、U2、Y1、Y2、Y3、Y4、R、環A、n和m具有如本發明所述的 定義，其中本發明所述的化合物，當m為0或1時，環A不為或 ，當m為2且環A為時，任意兩個R和與它們相 連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示化合物或式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中P、R、環A和m具有如本發明所述的定義，其中本發明所述的化合 物，當m為0或1時，環A不為或，當m為2且 環A為時，任意兩個R和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)所示化合物或式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中P、R、X3、環D和m具有如本發明所述的定義。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明所述化合物。
在本發明的一些實施方案中，所述化合物進一步包含藥學上可接受的載體、輔劑、媒介物或它們的組合。
在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物進一步包含一種或多種其他治療劑。
在另外一些實施方案中，所述其他治療劑選自抗流感病毒劑或疫苗。
在另外一些實施方案，本發明所述的藥物組合物，其中所涉及的其他治療劑是金剛胺(Amantadine)、金剛乙胺(Rimantadine)、奧司他韋(Oseltamivir)、紮那米韋(Zanamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、拉尼米韋(Laninamivir)、拉尼米韋辛酸酯水合物(Laninamivir Octanoate Hydrate)、法匹拉韋(Favipiravir)、阿比多爾(Arbidol)、利巴韋林(Ribavirin)、司他弗林、英加韋林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS號1422050-75-6、pimodivir、S-033188、流感疫苗(FluMist Quadrivalent®、Fluarix®Quadrivalent、Fluzone® Quadrivalent、Flucelvax®或FluBlok®)或它們的組合。
另一方面，本發明提供了所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於預防、處理、治療或減輕患者病毒感染性疾病。
在一些實施方案中，所述病毒感染為流感病毒感染。
在另外一些實施方案中，本發明提供了所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在一些實施方案中，所述RNA聚合酶為帽依賴性核酸內切酶。
另一方面，本發明所述化合物或所述藥物組合物可用於預防、處理、治療或減輕患者病毒感染性疾病。
在一些實施方案中，所述病毒感染為流感病毒感染。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物或所述藥物組合物可用於抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在一些實施方案中，所述RNA聚合酶為帽依賴性核酸內切酶。
另一方面，本發明提供一種用於預防、處理、治療或減輕患者病毒感染性疾病的方法，其中所述方法為向有需要的患者施用治療有效量的本發明所述化合物或所述藥物組合物。
在一些實施方案中，所述病毒感染為流感病毒感染。
在另外一些實施方案中，本發明提供一種在患者體內抑制流感病毒的RNA聚合酶的方法，其中所述方法為向有需要的患者施用治療有效量的本發明所述化合物或所述藥物組合物。
在一些實施方案中，所述RNA聚合酶為帽依賴性核酸內切酶。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本發明所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本發明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外指出，本發明所使用的技術和科學術語與本發明所屬技術領域技術人員的常規理解具有相同的含義，除非另外指出，在本發明公開全部內容所引用的所有專利公開出版物通過引用方式將其整體併入本發明。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和化學藥品手冊，75,thEd,1994來定義。另外，有機化學一般原理見“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999,and“March's Advanced Organic Chemistry”,by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007，因此本發明所有的內容都融合了參考文獻。
本發明所使用的術語“受試物件”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試物件也是指靈長類動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在另外其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明所使用的術語“受治療者”和“患者”可交換地使用。術語“受治療者”和“患者”指動物(例如，雞、鵪鶉或火雞等鳥類或哺乳動物)，特別是包括非靈長類動物在內的“哺乳動物”(例如，牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)和靈長類動物(例如，猴子、黑猩猩和人類)，更特別的是人類。在一個實施方案中，受治療者為非人類動物，例如家畜(例如，馬、牛、豬或羊)或寵物(例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在另一些實施方案中，“患者”是指人類。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其除以下事實外與本發明所述的那些化合物相同：一個或多個原子被原子品質或質量數不同於天然常見原子品質或質量數的原子代替。還可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明化合物以及所述化合物的藥學上可接受的鹽都包括在本發明範圍內。同位素標記的本發明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C摻入到本發明化合物中可用於藥物和/或底物組織分佈分析。由於易於製備以及檢測，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特別佳。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代謝穩定性的治療上的優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求。因此，在一些情形下可能是較佳的。
本發明使用的立體化學定義和慣例大體上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994來定義。本發明化合物可含有不對稱 中心或手性中心，因此以不同的立體異構形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體(atropisomer)及它們的混合物如外消旋混合物，也包含在本發明範圍之內。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。當描述具有光學活性的化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示就分子中的手性中心(或多個手性中心)而言分子的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。就給定的化學結構而言，除了這些立體異構體互為鏡像外，這些立體異構體是相同的。具體的立體異構體也可稱為對映異構體，並且所述異構體的混合物通常稱作對映異構體的混合物。對映異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現所述外消旋混合物或外消旋體。
依據原料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物的形式存在，例如作為純旋光異構體，或作為異構體混合物，如作為外消旋和非對應異構體混合物，這取決於不對稱碳原子的數量。光性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性製劑製備，或使用常規技術拆分。如果此化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果此化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能為順式或反式(cis-或trans-)構型。
本發明化合物可以含有不對稱中心或手性中心，因此以不同的立體異構體形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構體形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體(atropisomer)和幾何(或構象)異構體及它們的混合物，如外消旋混合物，均在本發明的範圍之內。
除非另外指出，本發明描述的結構還表示包括此結構的所有異構體(如，對映體、非對映體阻轉異構體(atropisomer)和幾何(或構象))形式；例如，各不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體，以及(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單個立體化學異構體以及對映體混合物、非對映體混合物和幾何異構體(或構象異構體)混合物均在本發明的範圍之內。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在 溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
本發明所使用的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience，第4版，Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，胺基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但 並不限於，與胺基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬胺酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的堿得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物經過化學修飾後得到的可在體內轉化釋放活性藥物而發揮藥效的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，胺基甲酸酯類和胺基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al., Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270, and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
本發明化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。如果可能的話，具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本發明所描述的那樣，本發明的化合物可以以可能的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體中的一種形式或其混合物的形式存在，例如為基本純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物形式。
可以根據組分的物理化學差異將所得的任何異構體混合物分離成純或基本純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如通過色譜法和/或分步結晶來進行分離。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備(如，Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。術語“任選地”，“任選的”或“任選”是指隨後所述的事件 或狀況可以但未必發生，並且該描述包括其中發生該事件或狀況的情況，以及其中未發生該事件或狀況的情況。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，都表示所給結構中的一個或多個氫原子未被取代或被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，氘、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、NO2、氧代(=O)、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-O(C=O)Ra、-C(=O)NRcRd、-S(=O)2NReC(=O)Ra、-S(=O)2NRcRd、(RbO)2P(=O)-C0-2亞烷基、ORb、-NRcRd、RbO-亞烷基、RdRcN-亞烷基、-C(=O)-RPa、-C(=O)-L-RPe、-C(=O)-L-O-RPb、-C(=O)-L-O-L-O-RPb、-C(=O)-L-O-C(=O)-RPa、-C(=O)-NRPfRPd、-C(=O)-O-RPb、-S(=O)2-RPk、P(=O)-(RPg)(RPh)、-C(=O)-O-L-O-RPb、-C(=N+RPiRPj)(-NRPcRPd)、RPb-O-亞烷基、RPb-O-L-O-亞烷基、RPa-(C=O)-O-亞烷基、RPb-O-(C=O)-亞烷基、RPb-O-(C=O)-NRPf-亞烷基、RPb-O-(C=O)-O-亞烷基、NRPfRPd-O-(C=O)-O-亞烷基、RPb-O-L-O-(C=O)-O-亞烷基、NRPcRPd-L-O-(C=O)-O-亞烷基、RPb-O-L-NRPf-(C=O)-O-亞烷基、NRPcRPd-L-N(RPf)-(C=O)-O-亞烷基、RPb-O-L-O-L-O-(C=O)-O-亞烷基、(HO)2P(=O)-亞烷基、(BnO)2P(=O)-亞烷基、RPa-(C=O)-NRPf-L-O-(C=O)-O-亞烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基胺基、碳環基氧基、碳環基胺基、雜環基氧基、雜環基胺基、芳基氧基、芳基胺基、雜芳基氧基、雜芳基胺基、烯基、炔基、碳環基、碳環基-亞烷基、環烷基、環烷基-亞烷基、雜環基、雜環基-C1-4亞烷基、芳基、芳基-亞烷基、雜芳基或雜芳基-亞烷基，其中，所述各Ra、Rb、Rc、Rd、RPa、RPb、RPc、RPd、RPe、RPf、RPg、RPh、RPi、RPj和RPk具有如本發明所述定義。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各...獨立(地)為”與“...各自獨立(地)為”和“...獨立(地)為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
在本說明書的各部分，本發明公開的化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-6烷基”特別指獨立公開的C1(甲基)，C2(乙基)，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基；術語“5-10個原子組成的雜芳環”特別指獨立公開的5個原子組成的雜芳環、6個原子組成的雜芳環、7個原子組成的雜芳環、8個原子組成的雜芳環、9個原子組成的雜芳環和10個原子組成的雜芳環；術語“3-8個原子組成的雜環”特別指獨立公開的3個原子組成的雜環、4個原子組成的雜環、5個原子組成的雜環、6個原子組成的雜環、7個原子組成的雜環和8個原子組成的雜環。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈的一價碳氫化合物原子團。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子；其中一些實施例是，烷基基團含有1-12個碳原子；其中一些實施例是，烷基基團含有1-10個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-9個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-8個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-6個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-3個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-2個碳原子。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等，其中所述烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
本發明所使用的術語“烷基”和其字首“烷”，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。
術語“亞烷基”表示從直鏈或支鏈的飽和烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，亞烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，亞烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亞烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置的C-C為sp2雙鍵，其中烯基的基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有“順”“反”或"Z""E"的定位，其中具體的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。
術語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置的C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，具體的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-20個碳原子，其中一些實施例是，烷氧基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-6 個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-3個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-2個碳原子。
烷氧基基團的實例包含，但並不限於，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“碳環基氧基”表示碳環基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中碳環基基團具有如本發明所述的含義。碳環基氧基基團的實例包含 ，但並不限於，、、或，等等，其中所述碳環基氧基基團可 以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“雜環基氧基”表示雜環基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中雜環基基團具有如本發明所述的含義。雜環基氧基基團的實例包含 ，但並不限於，、、或，等等，其中所述雜環基氧基基團 可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“芳基氧基”表示芳基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中芳基基團具有如本發明所述的含義。芳基氧基基團的實例包含，但並 不限於，或，等等，其中所述芳基氧基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“雜芳基氧基”表示雜芳基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義。雜芳基氧基基團的實例包含 ，但並不限於，、、或，等等，其中所述雜芳基氧基基團 可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代。其中一些實施例是，鹵代烷基基團含有1-10個碳原子；另外一些實施例是，鹵代烷基基團含有1-8個碳原子；另外一些實施例是，鹵代烷基基團含有1-6個碳原子；另外一些實施例是，鹵代烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，鹵代烷基基團含有1-3個碳原子。這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲基，三氟乙基(如-CH2CF3、-CHFCHF2、-CF2CH2F)等。
術語術語“鹵代烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代。其中一些實施例是，鹵代烷氧基基團含有1-10個碳原子；另外一些實施例是，鹵代烷氧基基團含有1-8個碳原子；另外一些實施例是，鹵代烷氧基基團含有1-6個碳原子；另外一些實施例是，鹵代烷氧基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，鹵代烷氧基基團含有1-3個碳原子。這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲氧基(-OCF3)，二氟甲氧基(-OCHF2)，三氟乙氧基(如-OCH2CF3、-OCHFCHF2、-OCF2CH2F)等。
術語“碳環”、“碳環基”或“碳環的”在此處可交換使用，都是指飽和或含有一個或多個不飽和單元、含有3-30個環碳原子的非芳香族碳環體系。在一些實施方案中，碳原子的數量為10-30個；在另一些實施方案中，碳原子的數量為10-25個；在另一些實施方案中，碳原子的數量為12-20個；在一些實施方案中，碳原子的數量為3-12個；在另一些實施方案中，碳原子的數量為3-10個；在其它一些實施方案中，碳原子的數量為3-8個；在其它一些實施方案中，碳原子的數 量為3-6個；在其它一些實施方案中，碳原子的數量為5-6個；在其它一些實施方案中，碳原子的數量為5-8個。在其它一些實施方案中，碳原子的數量為6-8個。在又一些實施方案中，碳原子的數量為3個。在又一些實施例中，碳原子的數量為4個。在又一些實施例中，碳原子的數量為5個。在又一些實施例中，碳原子的數量為6個。此“碳環基”包括單環、雙環或多環稠合、螺式或橋連碳環環系。雙環碳環基包括橋連雙環碳環基、稠合雙環碳環基和螺雙環碳環基，“稠合”雙環環系包含兩個共用2個鄰接環原子的環。橋連雙環基團包括兩個共用3或4個相鄰環原子的環。螺雙環環系共用1個環原子。合適的碳環基團包括，但並不限於，環烷基，環烯基和環炔基。碳環基團的實例進一步包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基、環庚基、環戊烯基(如1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基)，環戊二烯基，環己基，環己烯基(如1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基)，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基，等等。橋連碳環基基團包括但不限於，二環[2.2.2]辛基(也稱雙環[2.2.2]辛基)，二環[2.2.1]庚基，二環[3.3.1]壬基，二環[3.2.3]壬基，等等。
術語“環烷基”是指有一個或多個連接點連接到分子的其餘部分，飽和的，含有3-30個碳原子的單環，雙環或多環體系。其中一些實施例，環烷基是含10-30個碳原子的環體系；另外一些實施例，環烷基是含10-25個碳原子的環體系；另外一些實施例，環烷基是含3-10個碳原子的環體系；另外一些實施例，環烷基是含3-8個碳原子的環體系；另外一些實施例，環烷基是含3-6個碳原子的環體系；另外一些實施例，環烷基是含5-6個碳原子的環體系；環烷基基團的實例包含，但並不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基、環庚基等等，且所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用，都是指包含3-30個環原子的飽和或部分不飽和的，非芳香性體系，其中至少一個環原子選自氮，硫和氧原子，其中，所述雜環基是非芳香性的，且不包含任何芳香環，且此環體系有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。術語“雜環基”包括單環、雙環或多環稠合、螺式或橋連雜環環系。雙環雜環基包括橋連雙環雜環基、稠合雙環雜 環基和螺雙環雜環基。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。在一些實施方案中，雜環基為3-30個環原子組成的環體系；在另一些實施方案中，雜環基為10-30個環原子組成的環體系；在另一些實施方案中，雜環基為10-25個環原子組成的環體系；在另一些實施方案中，雜環基為12-20個環原子組成的環體系；在一些實施方案中，雜環基為3-8個環原子組成的環體系；在另一些實施方案中，雜環基為3-6個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5-7個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5-8個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為6-8個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5-6個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為4個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為6個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為7個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為8個環原子組成的環體系。
雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環戊基，二硫環戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，呱嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高呱嗪基，高呱啶基，氧雜環庚烷基，硫雜環庚烷基等。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-呱啶酮基，3,5-二氧代呱啶基，嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基和1,1-二氧代硫代嗎啉基。橋連雜環基基團包括，但不限於，2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基，等等。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“z個原子組成的”，其中z是整數，典型地描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是z。例如，呱啶基是6個原子組成的雜環基，而1,2,3,4-四氫萘基是10個原子組成的碳環基基團。
術語“雜原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3，4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”，“芳基氧基”，“芳烷氧基”、“芳基胺基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子，或10-30個環原子，或10-25個環原子的單環，雙環和多環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-15個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用，如芳香環可以包括苯基，2,3-二氫 -1H-茚基,萘基、蒽基、、、、、 、、、或。所述芳基基團 可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”、“雜芳基氧基”、“雜芳基胺基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-30個環原子的單環，雙環，和多環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，同時，所述雜芳基有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。當雜芳基基團中存在-CH2-基團時，所述的-CH2-基團可以任選的被-C(=O)-替代。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。在一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的10-30個原子組成的雜芳基。在一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S 和N的雜原子的10-25個原子組成的雜芳基。在一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的12-20個原子組成的雜芳基。在一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-14個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-12個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-8個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-7個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-6個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的6個原子組成的雜芳基。
另外一些實施例是，雜芳基包括以下的單環基團，但並不限於這些單環基團：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環基團，但絕不限於這些雙環基團：吲哚啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，異 喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)，吩噁噻基，， 。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧烷基”，表示-CO2H。
術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“胺基羰基”或“醯氧基”，表示-(C=O)-。
術語“-OBn”，表示苄氧基。
術語“烷基胺基”包括“N-烷基胺基”和“N,N-二烷基胺基”，其中胺基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷基胺基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基胺基基團。另外一些實施例是，烷基胺基是C1-3的較低級的烷基胺基基團。合適的烷基胺基基團可以是單烷基胺基或二烷基胺基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲胺基，N-乙胺基，N,N-二甲胺基，N,N-二乙胺基、N-叔丁基胺基，等等。其中所述烷基胺基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“碳環基胺基”表示胺基基團被一個或兩個碳環基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-環丙基胺基。其中所述碳環基胺基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“芳基胺基”表示胺基基團被一個或兩個芳基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-苯基胺基。其中所述芳基胺基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“雜芳基胺基”表示胺基基團被一個或兩個芳基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-嘧啶基胺基。其中所述雜芳基氧基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“雜環基胺基”表示胺基基團被一個或兩個雜環基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-吡咯烷基胺基。其中所述雜環基胺基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
術語“胺基烷基”包括被一個或多個胺基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施例是，胺基烷基是被一個或多個胺基基團所取代的C1-6“較低級的胺基烷基”，這樣的實例包括，但並不限於，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
像本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表取代基在環上任何可取代的位置都可以取代，此環體系包括單環、雙環或多環體系。例如，式a代表環A上任何可能被取代的位置可以任選地被m個R取代；又例如式b代表取代基R可以在環上任何可能被取代的位置取代，如式b-1至b-12所示：
像本發明所描述的，一個鍵連接到環的中心上形成的環體系代表此連接鍵可以在環體系上任何可連接的位置與分子其餘部分相連。例如，式c代表環上任何可能與分子其餘部分連接的位置，如式c-1和式c-2所示。
像本發明所描述的，任意兩個取代基和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成碳環、雜環、芳環或雜芳環，代表取代基可以兩兩任意組合，和與它們相連的碳原子或氮原子一起成環。例如，“式d所示化合物，任意兩個 R2a、R2b、R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環”代表“R2a、R2b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-1所示”、“R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-2所示”、“R2a、R2b和與它們相連的碳原子一起形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，同時，R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-3所示”、“R2a、R4a和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-4所示”、“R2a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-5所示”、“R2b、R4a和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-6所示”、“R2b、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-7所示”或“R2a、R4a和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，同時，R2b、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環；或者R2a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，同時，R2b、R4a和與它們相連 的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，如式d-8所示”，其中， 代表C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，代表含氧的3-8個原子組成的雜環：
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。
術語“包含”或“包括”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
如本發明所述，術語“藥學上可接受的載體”包括任何溶劑，分散介質，包衣衣料，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)，等滲劑，鹽，藥物穩定劑，黏合劑，賦形劑，分散劑，潤滑劑，甜味劑，調味劑，著色劑，或其組合物，這些載體都是所屬技術領域技術人員的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常規載體與活性成分不相容的情況外，涵蓋其在治療或藥物組合物中的用途。
本發明所使用的術語“抑制流感病毒的複製”包括減少病毒複製的量(例如，減少至少10%)和完全阻止病毒複製(即，100%減少病毒複製的量)。在一些實施方案中，流感病毒複製被抑制至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%或至少95%。
術語本發明化合物的“有效量”指引起預期生物反應的量。在本發明中，預期生物反應是抑制流感病毒複製，減少流感病毒的量或減輕或改善流感病毒感染的嚴重程度、持續時間、進展或發作，防止流感病毒感染蔓延，防止流感病毒感染相關症狀的復發、演變、發作或進展，或增強或提高使用的另一種抗流感感染療法的預防或治療作用。向受治療者施用的化合物的確切量將取 決於施用模式、感染的類型和嚴重程度和受治療者的特徵，例如健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。技術人員將能夠根據這些和其它因素確定適當劑量。當與其它抗病毒劑聯合施用時，例如與抗流感藥物聯合施用時，第二種試劑的“有效量”將取決於所用藥物的類型。已知經核准試劑的適合劑量並且技術人員可根據受治療者的病狀、治療病狀的類型和使用的本發明所述化合物的量進行調節。在未明確指出量的情況下，應採取有效量。例如，可按約0.01-100mg/體重/天的劑量範圍向受治療者施用本發明所述化合物做治療性或預防性治療。
本發明所使用的術語“治療”指治療性和預防性治療。例如，治療性治療包括由於施用一種或多種療法(例如，一種或多種治療劑(例如本發明的化合物和組合物)減輕或改善流感病毒介導的病狀的進展、嚴重程度和/或持續時間，或改善流感病毒介導的病狀的一種或多種症狀(特別地，一種或多種可辨症狀)。在特定實施方案中，治療性治療包括改善流感病毒介導的病狀的至少一個可測量物理參數。在其它實施方案中，治療性治療包括通過(例如)穩定可辨症狀在物理上或通過(例如)穩定物理參數在生理上或二者抑制流感病毒介導的病狀的進展。在其它實施方案中，治療性治療包括減輕或穩定流感病毒介導的感染。可在社區中使用抗病毒藥物以治療已經患流感的人以減少症狀的嚴重程度並減少他們生病的天數。
術語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“胺基的保護基團”是指一個取代基與胺基基團相連來阻斷或保護化合物中胺基的功能性，合適的胺基保護基團包括但不限於乙醯基，三氟乙醯基，對甲苯磺醯基(Ts)，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文 獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本發明的化合物的描述
本發明提供了一種作為流感病毒RNA聚合酶抑制劑的新化合物，更具體地說，本發明提供一種作為流感病毒的帽依賴性核酸內切酶抑制劑的新化合物，此類化合物及其組合物可以用於預防、處理、治療或減輕患者病毒感染疾病。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物不僅具有更好的藥理活性，還具有更低的毒性，更優良的體內代理動力學性質和體內藥效學性質。因此，本發明提供的化合物相對於已有的同類化合物而言，具有更優良的成藥性。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥， 其中環A、P、R、U1、U2、Y1、Y2、Y3、Y4、n和m具有如本發明所述的 定義；其中，本發明所述的化合物，當m為0或1時，環A不為 或，當m為2且環A為時，任意兩個R和與它們 相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取 代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在一些實施方案中，U1為N或CH。
在一些實施方案中，U2為N或CH。
在一些實施方案中，Y1為CR1aCR1b、S或O。
在一些實施方案中，Y2為CR2aCR2b、S或O。
在一些實施方案中，Y3為CR3aCR3b、S或O。
在一些實施方案中，各Y4獨立為CR4aCR4b、S或O；n為0、1、2或3。
在一些實施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-4亞烷基、RdRcN-C1-4亞烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基；或任意兩個R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，其中所述C3-8碳環和3-8個原子組成的雜環各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基。
在一些實施方案中，環A為10-30個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系，其中所述10-30個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系為碳環、雜環、芳環或雜芳環。
在一些實施方案中，各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(=O)、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亞烷基、RdRcN-C1-4亞烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10 個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基；m為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些實施方案中，P為H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基、-C(=O)-RPa、-C(=O)-L-RPe、-C(=O)-L-O-RPb、-C(=O)-L-O-L-O-RPb、-C(=O)-L-O-C(=O)-RPa、-C(=O)-NRPfRPd、-C(=O)-O-RPb、-S(=O)2-RPk、-P(=O)-(RPg)(RPh)、-C(=O)-O-L-O-RPb、-C(=N+RPiRPj)(-NRPcRPd)、RPb-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-O-C1-4亞烷基、RPa-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-NRPf-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、NRPfRPd-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、NRPcRPd-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-NRPf-(C=O)-O-C1-4亞烷基、NRPcRPd-L-N(RPf)-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-L-O-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基、(HO)2P(=O)-C1-4亞烷基、(BnO)2P(=O)-C1-4亞烷基或RPa-(C=O)-NRPf-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基 所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各L獨立為C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；各RPf獨立為H或C1-6烷基；各RPa、RPb、RPc、RPd、RPe、RPi、RPj和RPk獨立為C1-6烷基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成雜環基、(3-8個原子組成雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基、C1-6烷基胺基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲矽烷基，其中所述C1-6烷基、C3-8碳環基、C3-8碳環基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成雜環基、(3-8個原子組成雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基、C1-6烷基胺基和C1-6烷硫基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各RPg和RPh獨立為C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C3-8碳環基氧基、C3-8碳環基胺基、3-8個原子組成的雜環基氧基、3-8個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-10個原子組成的雜芳基氧基或5-10個原子組成的雜芳基胺基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C3-8碳環基氧基、C3-8碳環基胺基、3-8個原子組成的雜環基氧基、3-8個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-10個原子組成的雜芳基氧基和5-10個原子組成的雜芳基胺基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；或RPg、RPh和與它們相連的磷原子一起，形成3-8個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述3-8個原子組成的雜環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、 -C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基。
在一些實施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd獨立為H、氘、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-4亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-4亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基；或Rc、Rd和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-8個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-8個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基胺基。
在另一些實施方案中，環A為12-20個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系，其中所述12-20個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系為碳環、雜環、芳環或雜芳環。
在另外一些實施方案中，環A具有以下子結構式： 其中，各X1獨立為S、S(=O)、S(=O)2、O、NH、CH2或不存在；各X2獨立為CH或N；各X3獨立為CH或N；各X4獨立為S、O、NH或CH2；各A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9獨立為C或N；B1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或O；環C為C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環、C11芳環、C12芳環或5-10個原子組成的雜芳環；環D為C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環、C11芳環、C12芳環或5-10個原子組成的雜芳環；各q獨立為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；各t獨立為0、1、2或3。
在一些實施方案中，環D為C3-6碳環、5個原子組成的雜環、6個原子組成的雜環、C6-10芳環、5個原子組成的雜芳環或6個原子組成的雜芳環。
在另外一些實施方案中，環C為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、苯并環己烷、苯并環戊烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、 噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、噠嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、雙環[2.2.2]辛烷或苯并雙環[2.2.2]辛烷。
在另外一些實施方案中，環D為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環戊二烯、環己烯、環己二烯、苯并環己烷、苯并環戊烷、環丙乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、噠嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、雙環[2.2.2]辛烷或苯并雙環[2.2.2]辛烷。
在另一些實施方案中，環A具有以下子結構式：
在另外一些實施方案中，各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(=O)、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亞烷基、RdRcN-C1-4亞烷基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(=O)、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或異喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯 基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和異喹啉基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪或嘧啶，其中所述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪和嘧啶各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基。
在一些實施方案中，具有以下子結構式：、
在另外一些實施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亞烷基、RdRcN-C1-2亞烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基胺基；或任意兩個R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，其中所述C3-8碳環和3-8個原子組成的雜環各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立 選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基胺基。
在另外一些實施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亞烷基、RdRcN-C1-2亞烷基、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中所述三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；或任意兩個R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和與它們相連的碳原子一起，形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃或嗎啉，其中所述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃和嗎啉各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另外一些實施方案中，所述P為H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基、-C(=O)-RPa、-C(=O)-O-RPb、-C(=O)-NRPfNRPd、P(=O)-(RPg)(RPh)、-C(=O)-O-L-O-RPb、RPa-(C=O)-O-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-NRPf-C1-4亞烷基、RPb-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基或RPb-O-L-O-(C=O)-O-C1-4亞烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳環 基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各L獨立為C1-6亞烷基；各RPf獨立為H或C1-6烷基；各RPa、RPb和RPd獨立為C1-4烷基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成雜環基、(3-6個原子組成雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6碳環基、C3-6碳環基-C1-2亞烷基、3-6個原子組成雜環基、(3-6個原子組成雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；各RPg和RPh獨立為C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、C3-6碳環基氧基、C3-6碳環基胺基、3-6個原子組成的雜環基氧基、3-6個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-6個原子組成的雜芳基氧基或5-6個原子組成的雜芳基胺基，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、C3-6碳環基氧基、C3-6碳環基胺基、3-6個原子組成的雜環基氧基、3-6個原子組成的雜環基胺基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基胺基、5-6個原子組成的雜芳基氧基和5-6個原子組成的雜芳基胺基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基；或RPg、RPh和與它們相連的磷原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地 選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-O(C=O)Ra、-C(=O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亞烷基、-NRdRcC(=O)Ra或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，H、氘、、、、
在另外一些實施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為H、氘、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、3-6個原子組成的雜環基、苯基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、3-6個原子組成的雜環基、苯基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基；或Rc、Rd和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳 環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環A、P、R、U1、U2、Y1、Y2、Y3、Y4、n和m具有如本發明所述的 定義，其中本發明所述的化合物，當m為0或1時，環A不為或 ，當m為2且環A為時，任意兩個R和與它們相連 的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環A、P、R和m具有如本發明所述的定義，其中本發明所述的化合物， 當m為0或1時，環A不為或，當m為2且環A為 時，任意兩個R和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8 個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(IV)所示化合物或式(IV)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環A、P、R和m具有如本發明所述的定義，其中本發明所述的化合物， 當m為0或1時，環A不為或，當m為2且環A為 時，任意兩個R和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8 個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(V)所示化合物或式(V)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環A、P、R和m具有如本發明所述的定義，其中本發明所述的化合物， 當m為0或1時，環A不為或，當m為2且環A為 時，任意兩個R和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8 個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、 I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(VI)所示化合物或式(VI)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環A、P、R和m具有如本發明所述的定義，其中本發明所述的化合物， 當m為0或1時，環A不為或，當m為2且環A為 時，任意兩個R和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8 個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(VII)所示化合物或式(VII)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環A、P、R和m具有如本發明所述的定義，其中本發明所述的化合物， 當m為0或1時，環A不為或，當m為2且環A為 時，任意兩個R和與它們相連的碳原子一起，形成C3-8碳環、3-8 個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、RbO-C1-4亞烷基或RdRcN-C1-4亞烷基。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(VIII)所示化合物或式(VIII)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環D、X3、R、P和m具有如本發明所述的定義。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(IX)所示化合物或式(IX)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環D、X3、R、P和m具有如本發明所述的定義。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(X)所示化合物或式(X)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環D、R、P和m具有如本發明所述的定義。
在另外一些實施方案中，本發明所述化合物為式(XI)所示化合物或式(XI)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中環D、R、P和m具有如本發明所述的定義。
在另外一些實施方案，本發明涉及到以下其中之一的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限於這些化合物：
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明所述化合物。
在本發明的一些實施方案中，所述化合物進一步包含藥學上可接受的載體、輔劑、媒介物或它們的組合。
在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物進一步包含一種或多種其他治療劑。
在另外一些實施方案中，所述其他治療劑選自抗流感病毒劑或疫苗。
在另外一些實施方案中，藥物組合物可以是液體，固體，半固體，凝膠或噴霧劑型。
在另外一些實施方案，本發明所述的藥物組合物，其中所涉及的其他治療劑是金剛胺(Amantadine)、金剛乙胺(Rimantadine)、奧司他韋(Oseltamivir)、紮那米韋(Zanamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、拉尼米韋(Laninamivir)、拉尼米韋辛酸酯水合物(Laninamivir Octanoate Hydrate)、法匹拉韋(Favipiravir)、阿比多爾(Arbidol)、利巴韋林(Ribavirin)、司他弗林、英加韋林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS號1422050-75-6、pimodivir、S-033188、流感疫苗(FluMist Quadrivalent®、Fluarix® Quadrivalent、Fluzone® Quadrivalent、Flucelvax®或FluBlok®)或它們的組合。
另一方面，本發明提供了所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於預防、處理、治療或減輕患者病毒感染性疾病。
在一些實施方案中，所述病毒感染為流感病毒感染。
在另外一些實施方案中，本發明提供了所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在一些實施方案中，所述RNA聚合酶為帽依賴性核酸內切酶。
除非另作說明，本發明包含所有本發明化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，溶劑化物，水合物，代謝產物，鹽和藥學上可接受的前藥。
在一些實施方案中，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”是指物質或組合物必須與包含製劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學上和/或毒理學上相容。
本發明的化合物還包括這樣的化合物的其他鹽，該其他鹽不一定是藥學上可接受的鹽，並且可以用作用於製備和/或純化本發明的化合物和/或用於分離本發明的化合物的對映體的中間體。
可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽 /硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可藥用鹼加成鹽可與無機鹼和有機鹼形成。
可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括，例如銨鹽和週期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、呱嗪和氨丁三醇。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜鹼(如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離鹼形式與化學計量量的適宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
而且，本發明化合物、包括其鹽也可以以其水合物形式獲得，或者包括其他用於其結晶的溶劑。本發明化合物可以固有地或通過設計形成具有 可藥用溶劑(包括水)的溶劑化物；因此，本發明意在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。
另一方面，本發明化合物可能會包含幾個不對稱中心或其通常所描述的外消旋體混合物的形式。本發明還進一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分離得到的對映體和非對映體。
本發明化合物可以以可能的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體中的一種形式或其混合物的形式存在，本發明可以進一步包含本發明化合物的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體的混合物，或者異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體的部分混合物或者已分離開的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，36S，37Cl或125I。
另一方面，本發明所述化合物包括用各種同位素標記的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素標記的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F標記的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素標記的式(I)化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，這一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天 然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因子。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、或DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
另一方面，本發明涉及式(I)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
本發明的化合物的組合物、製劑和給藥
本發明提供了一種藥物組合物，其包括本發明所述的化合物或其立體異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。所述藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或媒介物，以及任選地、其它的治療和/或預防成分。在一些實施方案，所述藥物組合物包含有效量的至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或媒介物。
藥學上可接受的載體可能含有不會過度抑制化合物的生物活性的惰性成分。藥學上可接受的載體應生物相容，例如無毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用給患者無其它不良反應或副作用。可採用標準製藥技術。
像本發明所描述的，本發明所述的藥物組合物或藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑，像本發明所應用的，包括適合於特有的目標劑型的，任何溶劑、稀釋劑、液體賦形劑、分散劑、懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑或潤滑劑，等等。Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York公開了配製藥學上可接受的組合物中使用的各種載體及其公知製備方法。除了與本發明的化合物不相容的常規載體媒介，例如會產生不良 生物效應或與藥學上可接受的組合物中的任何其他組分發生有害的相互作用，其他任何常規的載體媒介及它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
可用作藥學上可接受的載體的物質的一些實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如吐溫80、磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉或鋅鹽)、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羊毛脂、糖類(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素)、粉狀黃蓍膠、麥芽、凝膠、滑石、賦形劑(例如可哥油和栓劑蠟)、油(例如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(例如氫氧化鎂和氫氧化鋁)、褐藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇和磷酸鹽緩衝液以及其它無毒相容性滑潤劑(例如硫酸月桂酯鈉和硬脂酸鎂)以及根據配製人的判斷著色劑、防黏劑、塗層劑、甜味劑和增香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。
本發明的化合物或組合物可以通過任何合適方式給藥，可根據受治感染的嚴重程度經口、直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如同通過粉劑、藥膏或滴劑)、口腔作為口或噴鼻劑等向人或其它動物施用以上所述化合物和藥學上可接受的組合物。
供口服的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳劑、微型乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可能含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑和增香劑。
可根據已知技術使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑配製可注射製劑，例如無菌可注射水或油懸浮劑。無菌可注射製劑也可能是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮劑或乳劑，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶劑中，可採用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，按照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何無味的不揮發性油，包括合成的單酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用於製備注射劑。
例如，可通過細菌保留篩檢程式過濾或通過加入呈無菌固體組合物形式，使用之前可溶於或分散於無菌水或其它無菌可注射介質中的殺菌劑為可注射製劑滅菌。
為延長本發明所述化合物或組合物的作用，常常希望減緩化合物由皮下或肌肉注射的吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質的液體懸浮液實現。然後，化合物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和晶形。或者，通過將化合物溶解或懸浮於油媒介物中實現延遲吸收經腸胃外施用的化合物。通過在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羥基乙酸中形成化合物的微膠囊矩陣製成可注射的儲存形式。根據化合物與聚合物之比和採用的特殊聚合物的性質，可控制化合物釋放速率。其它生物可降解的聚合物的實例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通過將化合物截留在與身體組織相容的脂質體或微型乳劑中製備可注射的儲存製劑。
經直腸或陰道施用的組合物特別是可通過混合本發明所述化合物和適合的非刺激性賦形劑或載體，例如可哥油、聚乙二醇或栓劑蠟製備的栓劑，所述賦形劑或載體在環境溫度下為固體但在體溫下為液體並因此在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在這種固體劑型中，活性化合物混有至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或膨脹劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)黏合劑，例如羧基甲基纖維素、藻酸鹽、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例 如石蠟，f)吸收加速劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉及其混合物。在為膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩衝劑。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等賦形劑將相似類型的固體組合物用作軟和硬凝膠膠囊中的填料。可用包衣和殼，例如腸溶衣和製藥領域眾所周知的其它包衣製備片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。它們可任選含有乳濁劑並且還可具有組合物的性質，以致任選地以延遲方式僅釋放活性成分，或較佳地，在腸道的某一部分釋放。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等賦形劑將相似類型的固體組合物用作軟和硬凝膠膠囊中的填料。
活性化合物也可呈現具有一種或多種上述賦形劑的微密封形式。可用包衣和殼，例如腸溶衣、控釋包衣和製藥領域中眾所周知的其它包衣製備片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。在這種固體劑型中，活性化合物可能混有至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或澱粉。一般地，這種劑型也可能包含除惰性稀釋劑外的另外的物質，例如壓片潤滑劑和其它壓片輔助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在為膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩衝劑。它們可任選含有乳濁劑並且還可具有組合物的性質，以致任選地以延遲方式僅釋放活性成分，或較佳地，在腸道的某一部分釋放。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。
本發明所述化合物的局部或經皮施用劑型包括藥膏、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，活性化合物與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩衝劑。眼科製劑、耳滴劑和眼藥水也被考慮到本發明的範圍之內。另外，本發明考慮到具有提供控制化合物向身體遞送的附加優點的皮膚貼片的用途。可通過將化合物溶解或分散於恰當介質中製成這種劑型。吸收促進劑也可用於提高化合物通過皮膚的流量。可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散於聚合物基質或凝膠中控制速率。
也可經口、腸胃外，通過吸入噴劑經局部、直腸、鼻、口腔、陰道或通過植入藥盒施用本發明所述的組合物。如本發明使用的術語“腸胃外”包括但不限於皮下、靜脈內、肌肉、關節內、滑膜腔內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。特別地，經口、腹膜內或靜脈內施用組合物。
本發明所述組合物的無菌可注射形式可為水或油懸浮液。這些懸浮液可跟進本領域已知的技術使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑製備。無菌可注射製劑也可能是於無毒的可經腸胃外接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶劑中，可採用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，按照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何無味的不揮發性油，包括合成的單酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用於製備注射劑。這些油溶液或懸浮液也可能含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或在配製藥學上可接受的劑型(包括乳劑和懸浮液)中常用的類似分散劑。其它常用表面活性劑，例如Tweens、Spans和在生產藥學上可接受的固體、液體或其它劑型中常用的其它乳化劑或生物利用率增強劑也可用於配製的目的。
可以任何口服可接受的劑型，包括但不限於膠囊、片劑、水懸浮液或溶液，口服本發明所述藥物組合物。在為供口服片劑的情況下，常用載體包括但不限於乳糖和澱粉。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。為了以膠囊形式口服，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。當口服需要水懸浮液時，活性成分與乳化劑和懸浮劑結合。若需要，還可加入某些甜味劑、增味劑或著色劑。
或者，可以供直腸使用的栓劑形式施用本發明所述的藥物組合物。可通過混合試劑和非刺激性賦形劑製備這些藥物組合物，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸內融化以釋放藥物。這種物質包括但不限於可哥油、蜂蠟和聚乙二醇。
尤其是當治療目標包括局部滴施易於接近的區域或器官，包括眼部、皮膚或低位腸道疾病時，還可局部施用本發明所述的藥物組合物。易於為這些區域或器官的每一個製備適合的局部製劑。
以直腸栓劑製劑(見上文)或適合的灌腸劑製劑可實現對低位元元腸道的局部滴施。也可使用局部皮膚貼片。
對於局部滴施而言，可將藥物組合物配製為含有懸浮或溶於一種或多種載體中的活性組分的適合藥膏。適於局部滴施本發明的化合物的載體包括但不限於礦物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可將藥物組合物配製為含有懸浮或溶於一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的適合洗劑或乳膏。適合的載體包括但不限於礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
為了眼科使用，可用或不用防腐劑例如苯紮氯銨，將藥物組合物配製為在等滲pH調節無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或特別是等滲pH調節無菌鹽水中的溶液。或者，為了眼科使用，可將藥物組合物配製為藥膏，例如凡士林。
也可通過鼻用氣化噴霧劑或吸入施用藥物組合物。根據製藥領域中眾所周知的技術製備這種組合物並且採用苯甲醇和其它適合的防腐劑、提高生物利用率的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規增溶劑或分散劑製備成鹽水中的溶液。
可將用於本發明的方法的化合物配製成單位劑型。術語“單位劑型”指適合作為受治療者的單位元劑量的物理分立單位元，每單位含有經計算產生預期療效的預定量的活性物質，任選地與適合的藥物載體結合。單位劑型可作單次日劑量或多次日劑量(例如，每日約1-4次或更多次)的其中一次。當使用多次日劑量時，對於每次劑量的單位劑型可相同或不同。
本發明化合物及組合物的用途
本發明提供的上述化合物和藥物組合物可用於製備用於預防、治療或減輕患者病毒感染性疾病的藥品，較佳地，所述病毒感染為流感病毒感染。
本發明還提供上述化合物或其藥物組合物在製備流感病毒RNA聚合酶抑制劑類藥物中的用途，較佳地，所述RNA聚合酶為帽依賴性核酸內切酶。
本發明提供一種用於治療、預防或延緩由病毒引起的感染的方法，所述方法包括給予有治療需要的患者治療有效量的上述化合物或其藥物組 合物。其中所述病毒為流感病毒。並且，本發明提供的上述化合物或其藥物組合物可以與其它療法或治療劑共同施用。施用方式可以為同時、順序或以一定時間間隔進行。
實施治療、預防或延緩等作用所需的化合物或藥物組合物的劑量通常取決於施用的具體化合物、患者、具體疾病或病症及其嚴重程度、給藥途徑和頻率等，並且需要由主治醫師根據具體情況判定。例如，在通過經靜脈途徑施用本發明提供的化合物或藥物組合物時，可以每週一次甚至以更長時間間隔進行施用。
綜上所述，本發明提供了一種新型化合物，所述化合物可作為流感病毒RNA聚合酶抑制劑。本發明的化合物適合製成多種劑型的藥物，可以廣泛用於治療季節性流感、禽流感、豬流感以及對達菲有耐藥性的流感病毒突變株。
本發明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應用於獸醫治療寵物、引進品種的動物和農場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。
一般合成過程
在本說明書中，如果在化學名稱和化學結構間存在任何差異，以結構為準。
為描述本發明，以下列出了實施例。但需要理解，本發明不限於這些實施例，只是提供實踐本發明的方法。
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的專業人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾 基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，J&K Scientific Ltd.，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠、廣東光華化學試劑廠、廣州化學試劑廠、天津好寓宇化學品有限公司、天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發展有限公司、青島騰龍化學試劑有限公司、青島海洋化工廠、北京偶合科技有限公司、上海特伯化學科技有限公司和韶遠科技(上海)有限公司購買得到。
無水四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。
核磁共振氫譜的測試條件是：室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以CDCl3、DMSO-d 6 、CD3OD或丙酮-d 6 為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，雙二重峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用J表示，單位為赫茲(Hz)。
低解析度質譜(MS)資料的測試條件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(柱子型號：Zorbax SB-C18,2.1×30mm,3.5μm,6min，流速為0.6mL/min，流動相：5%-95%(含0.1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的H2O)中的比例)，在210nm/254nm用UV檢測，用電噴霧電離模式(ESI)。
化合物純度的表徵方式為：Agilent 1260製備型高效液相色譜(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250製備型高效液相色譜(Pre-HPLC)(柱子型號：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。
在生物測定試驗中分析用的LC/MS/MS系統包括Agilent 1200系列真空脫氣爐、二元注射泵、孔板自動採樣器、柱恆溫箱、帶電噴霧電離(ESI)源的AB Sciex 4000三重四極桿質譜儀。定量分析在MRM模式下進行，MRM轉換的參數如表A所示：
分析使用Waters Xbridge-C18，2.1×30mm，3.5μm柱，注入5μL樣品。分析條件：流動相為0.5%甲酸水溶液(A)和乙腈：異丙醇(v/v：2：1)混合溶液(B)。流速為0.5mL/min。流動相梯度如表B所示：
下面簡寫詞的使用貫穿本發明： 2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
Alloc 烯丙氧羰基
AIBN 偶氮二異丁腈
BOC,Boc 叔丁氧羰基
Bn 苄基，苯甲基
BPO 過氧化苯甲醯
OBn 苄氧基
BocNHNH2,Boc-NHNH2 肼基甲酸叔丁酯
CHCl3 氯仿
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DBU 1,5-二氮雜二環[5.4.0]十一-5-烯，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DMAC,DMAc N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DMF-DMA N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DMSO-d 6 氘代二甲基亞碸
EtOAc,EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et 乙基
Me 甲基
g 克
h 小時
H2 氫氣
H2O 水
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相色譜法
HPTLC 高效薄層色譜法
KI 碘化鉀
mL,ml 毫升
moL,mol 莫耳
mmol,mmoL 毫莫耳
MeOH 甲醇
min 分鐘
N2 氮氣
NH3 氨氣
NBS N-溴代丁二醯亞胺
NCS N-氯代丁二醯亞胺
NaBH4 硼氫化鈉
PE 石油醚(60-90℃)
P2O5 五氧化二磷
PPA 多聚磷酸
Pd(OH)2/C 氫氧化鈀碳
THF 四氫呋喃
T3P 1-丙基磷酸酐
RT,rt,r.t. 室溫
Rt 保留時間
SI 治療指數
μL 微升
N,M,mol/L 莫耳/每升
以下合成方案列出了製備本發明中公開化合物的實驗步驟。其中，各Y1、Y2、Y3、Y4、R、n、m和環A具有如本發明所述的定義，其中，各Y1、Y2和Y4獨立較佳為-CH2-；n較佳為0或1。PG為羥基保護基團，較佳為苄基。
合成方案1
式(4)所示中間體可以通過合成方案1所公開的方法合成。首先，化合物(1)和氯甲酸烯丙酯在強鹼條件下反應生成化合物(2)。然後，化合物(2)在低溫條件下發生還原反應得到化合物(3)。化合物(3)在酸的催化下與甲醇反應得到中間體(4)。
式(8)所示中間體可以通過合成方案2所公開的方法合成。首先，化合物(5)與碘乙烷等鹵代烷烴發生反應生成化合物(6)。然後，化合物(6)與對甲苯磺酸吡啶鎓鹽和BocNHNH2反應生成化合物(7)。最後，化合物(7)脫去胺基保護基Boc生成化合物(8)。
式(10)所示中間體可以通過合成方案3中所描述的方法製備得到。首先，中間體(8)與中間體(4)在四氯化錫催化劑作用下反應得到化合物(9)。化合物(9)在Pd催化劑作用下關環生成中間體(10)。
合成方案4
式(12)所示化合物和式(13)所示化合物可以通過合成方案4中所描述的方法製備得到。化合物(10)與化合物(11)在1-丙基磷酸酐等縮合劑存在的的條件下反應生成化合物(12)。化合物(12)在還原條件下脫除羥基上的保護基生成化合物(13)。化合物(13)可在製備色譜條件下分離得到對應的異構體。
式(20)所示中間體可以通過合成方案5中所描述的方法製備得到。其中，R1、R2、R3和R4具有如本發明所述R相同的定義。首先，化合物(14)與3-噻吩硼酸在Pd催化劑作用下反應得到化合物(15)。化合物(15)與N-溴代丁二醯亞胺反應得到化合物(16)。然後，化合物(16)在Pd催化劑作用下與苯甲酸甲酯-2-硼酸反應得到化合物(17)；化合物(17)在鹼性條件下水解得到化合物(18)；化合物(18)在多聚磷酸作用下關環生成化合物(19)。最後，化合物(19)在硼氫化鈉作用下生成中間體(20)。式(20)所示中間體可以代替式(11)所示化合物，與中間體(10)通過合成方案4所描述的方法製備本發明所述的化合物。
合成方案6
式(22)所示中間體可以通過合成方案6中所描述的方法製備得到。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如本發明所述R相同的定義。首先，化合物(16)在低溫條件下與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環反應得到化合物(17)；化合物(17)在Pd催化劑作用下與化合物(18)反應得到化合物(19)；化合物(19)在鹼性條件下水解得到化合物(20)；化合物(20)在多聚磷酸作用下關環生成化合物(21)。最後，化合物(21)在硼氫化鈉作用下生成中間體(22)。式(22)所示中間體可以代替式(11)所示化合物，與中間體(10)通過合成方案4所描述的方法製備本發明所述的化合物。
合成方案7
式(22)所示中間體也可以通過合成方案7中所描述的方法製備得到。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如本發明所述R相同的定義。首先，化合物(23)在在Pd催化劑作用下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物(24)；化合物(24)在Pd催化劑作用下與化合物(16)反應得到化合物(25)；化合物(25)在鹼性條件下水解得到化合物(20)；化合物(20)在多聚磷酸作用下關環生成化合物(21)。最後，化合物(21)在硼氫化鈉作用下生成中間體(22)。式(22)所示中間體可以代替式(11)所示化合物，與中間體(10)通過合成方案4所描述的方法製備本發明所述的化合物。
式(29)所示中間體以通過合成方案8中所描述的方法製備得到。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有如本發明所述R相同的定義；X為鹵素。首先，化合物(21)與鹵代烷烴發生鹵化反應得到化合物(26)；然後，化合物(26)在Pd催化劑作用下與化合物(27)反應得到化合物(28)，最後，化合物(28)在硼氫化鈉作用下生成中間體(29)。式(29)所示中間體可以代替式(11)所示化合物，與中間體(10)通過合成方案4所描述的方法製備本發明所述的化合物。
具體實施方式
以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
實施例1 7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)3-氧代嗎啉- N-甲酸烯丙酯
將嗎啉-3-酮(1.01g,9.99mmol)溶於無水THF(20mL)中，氮氣保護，冷卻至0℃。緩慢滴加叔丁醇鉀/四氫呋喃溶液(1M,11.90mL,11.90mmol)，滴加完畢，所得混合物升溫至室溫反應1小時，再冷卻至0℃，滴加氯甲酸烯丙酯(1.16mL,10.9mmol)，滴加完畢，所得混合物自然升溫至室溫，並置於室溫下攪拌4小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)純化，得到標題化合物為無色油狀物(1.50g,81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：186.0[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.98(m,1H),5.45(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.30(dd,J=10.5,1.1Hz,1H),4.78(d,J=5.6,2H),4.26(s,2H),3.95-3.89(m,2H),3.87-3.80(m,2H)。
步驟2)3-羥基嗎啉- N-甲酸烯丙酯
將3-氧代嗎啉-N-甲酸烯丙酯(1.50g,8.10mmol)溶解於無水THF(15mL)中，冷卻至-30℃，緩慢滴加DIBAL-H(1.5M,11.00mL,16.50mmol)，所得混合物於-30℃下反應3小時。向反應液中滴加丙酮(5mL)，攪拌10分鐘，加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物為淡黃色油狀物(0.77g,51%)。
步驟3)3-甲氧基嗎啉- N-甲酸烯丙酯
將3-羥基嗎啉-N-甲酸烯丙酯(0.76g,4.10mmol)溶於甲醇(10mL)中，再將對甲苯磺酸一水合物(0.16g,0.84mmol)加入其中，所得混合物置於室溫下反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)，得到標題化合物為黃色固體(0.50g,61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.94(m,1H),5.32(d,J=17.2Hz,1H),5.24(dd,J=10.4,1.1Hz,1H),5.14(d,J=37.3Hz,1H),4.63(d,J=5.1Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),3.84-3.71(m,1H),3.52(t,J=9.3Hz,2H),3.41(m,1H),3.33(s,3H)。
步驟4)3-(苄氧基)-4-氧代-4 H-吡喃-2-甲酸乙酯
將3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(1.70g,6.90mmol)溶於無水DMF(15mL)中，再加入碘乙烷(1.20mL,12.40mmol)和DBU(1.58mL,10.40mmol)，所得混合物室溫反應過夜，加入飽和氯化銨水溶液(40mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(60mL×3)洗滌，無水 硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(1.75g,92%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：275.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.75(d,J=5.6Hz,1H),7.48(d,J=7.0Hz,2H),7.40-7.32(m,3H),6.49(d,J=5.6Hz,1H),5.32(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟5)3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-2-甲酸乙酯
將3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.75g,6.38mmol)溶於DMAc(20mL)中，加入對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(4.92g,19.20mmol)和BocNHNH2(1.27g,9.61mmol)，所得混合物在60℃下攪拌反應6小時。向反應液中加入水(40mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(1.45g，59%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：389.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.44(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.31(m,3H),7.28(s,1H),6.40(d,J=7.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),1.47(s,9H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟6)1-胺基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-2-甲酸乙酯
將3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-2-甲酸乙酯(1.45g,3.73mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(8.40g,112mmol)，所得混合物室溫反應6小時。減壓濃縮反應混合物，然後向所得殘餘物中加入碳酸氫鈉水溶液(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(0.68g,63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：289.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.43(s,1H),7.41(s,2H),7.38-7.31(m,3H),6.37(d,J=7.6Hz,1H),5.30(s,2H),5.23(s,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟7)3-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代吡啶-1(4 H)-基)胺基)嗎啉-4-甲酸烯丙酯
將1-胺基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-2-甲酸乙酯(0.68g,2.40mmol)和3-甲氧基嗎啉-N-甲酸烯丙酯(0.57g,2.80mmol)溶於無水乙腈(10mL)中，氮氣保護下冷卻至-30℃，緩慢滴加無水四氯化錫(0.42mL,3.50mmol)，滴加完畢所得混合物於-30℃條件下反應6小時。向反應液中加入二氯甲烷(10mL)，然後緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，攪拌10分鐘後經矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷(30mL)洗滌，濾液分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(0.68g,56%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：458.3[M+H]+。
步驟8)7-(苄氧基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
將3-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)胺基)嗎啉-4-甲酸烯丙酯(0.60g,1.30mmol)溶於無水THF(10mL)中，加入四(三苯基膦)鈀(0.15g,0.13mmol)和嗎啉(1.20mL,14.00mmol)，氮氣保護，室溫反應3小時，向反應液中加入乙醚(10mL)，室溫攪拌10分鐘，過濾，濾餅乙醚(5mL)洗滌，濾餅乾燥後得到標題化合物為淡黃色固體(386mg,90%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.26(m,3H),6.23(d,J=7.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.85-4.76(m,1H),4.15(dd,J=13.8,2.1Hz,1H),4.08-3.98(m,2H),3.44(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.95(td,J=13.5,4.2Hz,1H)。
步驟9)3-苯基噻吩
將溴苯(5.01g,31.90mmol)、3-噻吩硼酸(4.90g,38.30mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(2.26g,3.19mmol)和碳酸鈉(10.21g,95.40mmol)加至反應瓶中，加入THF(100mL)和水(10mL)，氮氣保護下75℃反應過夜，過濾，濾餅乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚)，得到標題化合物為淡黃色液體(4.97g,97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,4H),7.32(t,J=7.4Hz,1H)。
步驟10)2-溴-3-苯基噻吩
將3-苯基噻吩(501mg,3.13mmol)溶於DMF(5mL)中，將NBS(680mg,3.74mmol)的DMF(2mL)溶液滴加至反應液中，所得混合物室溫反應3小時，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚)，得到標題化合物為淡黃色液體(702mg,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.60-7.58(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.34(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=5.6Hz,1H)。
步驟11)2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸甲酯
將2-溴-3-苯基噻吩(200mg,0.84mmol)、苯甲酸甲酯-2-硼酸(180mg,1.00mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(60mg,0.08mmol)和碳酸鉀(271mg，2.53mmol)加至反應瓶中，加入THF(2mL)和水(0.1mL)，氮氣保護，75℃反應6小時，停止加熱，冷卻至室溫，過濾，濾餅乙酸乙酯(10mL)洗滌，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚)，得到標題化合物為白色固體(103mg,42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.77(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43-7.37(m,3H),7.25-7.16(m,6H),3.56(s,3H)。
步驟12)2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸
將2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.27g,0.92mmol)溶於THF(5mL)和乙醇(1mL)中，將氫氧化鈉(0.37g,9.20mmol)溶於水(5mL)中，加至上述反應液中，所得混合物於60℃條件下反應過夜，加入飽和食鹽水(10mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(175mg,68%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：279.2[M-H]-。
步驟13)8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮
將2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸(0.17g,0.61mmol)加至反應瓶中，加入多聚磷酸(5mL)，氮氣保護，130℃條件下反應4小時。停止反應，冷卻，將反應液加至冰水(20mL)中，攪拌10分鐘，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到標題化合物為淡黃色固體(60mg,38%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：263.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.93(dd,J=4.0,1.0Hz,1H),7.91(dd,J=4.0,1.0Hz,1H),7.84(d,J=2.5Hz,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.47-7.54(m,4H)。
步驟14)8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇
將8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(0.13g,0.47mmol)溶於THF(1mL)和甲醇(0.5mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(74mg,1.92mmol)，加完後0℃反應5分鐘，轉移至室溫下反應1小時，加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到標題化合物為白色固體(40mg,79%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.1[M+Na]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.87(s,1H),7.85(s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.45(dd,J=12.3,5.3Hz,4H),7.33(t,J=7.4Hz,2H),5.36(s,1H)。
步驟15)7-(苄基氧基)-12-(8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
將8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(18mg,0.07mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至微波管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%，1mL)，氮氣鼓泡排空10分鐘，封管，微波110℃反應2.5小時。將反應液滴加至冰水(3mL)中，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)得到標題化合物為淡黃色固體(16mg,44%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：574.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.62-7.61(m,3H),7.53-7.30(m,9H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),6.68(dd,J=11.4,7.7Hz,1H),6.27(dd,J=46.3,7.7Hz,1H),5.70(dd,J=7.5,6.4Hz,1H),5.61(dd,J=10.8,7.0Hz,1H),5.44(dd,J=10.8,1.7Hz,1H),5.36(d,J=4.9Hz,1H),4.60(d,J=13.1Hz,1H),4.06(dt,J=9.9,3.2Hz,1H),3.63(d,J=11.8Hz,1H),3.30-3.14(m,2H),2.98(t,J=10.4Hz,1H),2.82-2.76(m,1H)。
實施例2 (R)-12-((S)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮和(S)-12-((R)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的對映異構混合物
混合物：
將7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16mg,0.03mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(1mL)中，加入無水氯化鋰(18mg,0.42mmol)，氮氣保護，100℃反應過夜。向反應液中加入水(5mL)，用1M稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(v/v/v)=150/5/2)，得到淡黃色固體(11mg,85%)，再經製備HPLC(Luna C18，流動相：ACN/0.1% CF3COOH水溶液(v/v)=42/58)純化，得到標題化合物為淺黃色固體(4mg,31%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：484.0[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：484.1321,(C27H22N3O4S)[M+H]+理論值：484.1331；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.55(dd,J=15.9,5.2Hz,3H),7.47(dd,J=14.6,5.8Hz,4H),7.27-7.23(m,1H),6.97(d,J=7.4Hz,1H),6.41(d,J=7.4Hz,1H),6.15(d,J=7.7Hz,1H),5.45(s,1H),4.60(d,J=13.1Hz,1H),4.29(dd,J=9.9,2.8Hz,1H),3.74(d,J=11.4Hz,1H),3.36(t,J=12.1Hz,2H),3.18(t,J=10.4Hz,1H),2.98-2.90(m,1H)。
實施例3 (S)-12-((S)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮和(R)-12-((R)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的對映異構混合物
混合物：
根據實施例2闡述的方法，經製備HPLC純化，得到另外一組對映異構體混合物，即標題化合物為淺黃色固體(5mg,38%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：484.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.53-7.42(m,5H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=7.4Hz,1H),6.49(d,J=7.4Hz,1H),6.10(d,J=7.4Hz,1H),5.44(s,1H),4.60(d,J=12.2Hz,1H),4.27(dd,J=9.9,2.9Hz,1H),3.74(d,J=8.7Hz,1H),3.35(t,J=10.9Hz,2H),3.17(t,J=10.5Hz,1H),2.93(td,J=13.1,3.2Hz,1H)。
實施例4 7-(苄基氧基)-12-(7,13-二氫苯并[b]萘并[2,1-e]硫雜 -7-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)1-溴-2-萘甲酸乙酯
將1-溴-2-萘甲酸(2.00g,7.97mmol)溶於DMF(20mL)中，加入碳酸鉀(3.31g,23.90mmol)和碘乙烷(0.96mL,12.00mmol)，室溫反應過夜，向反應液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)，得到標題化合物為淡黃色液體(2.12g,95%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：279.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.32(d,J=8.4Hz,1H),8.06(t,J=7.1Hz,2H),7.80-7.67(m,3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2)1-甲基-2-萘甲酸乙酯
將1-溴-2-萘甲酸乙酯(100mg,0.36mmol)、三甲基環三硼氧烷(0.12mL,0.42mmol)、四(三苯基膦)鈀(43mg,0.04mmol)和碳酸鉀(149mg,1.08mmol)加至反應瓶中，加入DMF(2mL)和水(0.1mL)，所得混合物於氮氣保護下120℃反應5小時，停止加熱，冷卻至室溫，加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚)，得到標題化合物為淡黃色液體(53mg,69%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：215.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.23(d,J=9.7Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.84(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3)1-(溴甲基)2-萘甲酸乙酯
將1-甲基-2-萘甲酸乙酯(0.58g,2.70mmol)溶於四氯化碳(10mL)中，加入NBS(0.58g,3.30mmol)和AIBN(0.15g,0.90mmol)，氮氣保護下加熱至80℃攪拌反應3小時。停止加熱，待反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(0.57g,72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.36(d,J=8.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.71-7.68(m,1H),5.51(s,2H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4)1-((苯硫基)甲基)-2-萘甲酸乙酯
將1-(溴甲基)-2-萘甲酸乙酯(0.57g,1.90mmol)溶於DMF(10mL)中，加入碳酸鉀(0.40g,2.90mmol)、中性氧化鋁(0.24g，2.30mmol)和苯硫酚(0.24mL,2.30mmol)，氮氣保護下室溫攪拌反應1小時，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，得到標題化合物為淡黃色液體(0.57g,91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.28(d,J=9.4Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.38-7.29(m,4H),7.27-7.23(m,1H),5.07(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟5)1-((苯硫基)甲基)-2-萘甲酸
將1-((苯硫基)甲基)-2-苯甲酸乙酯(0.57g,1.80mmol)溶於THF(10mL)和乙醇(5mL)中，將氫氧化鈉(0.72g,18.00mmol)溶於水(10mL)中，並滴加到上述反應液中，所得混合物於45℃條件下反應過夜。加入飽和食鹽水(40mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(0.35g,67%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：317.0[M+Na]+。
步驟6)苯并[ b]萘并[2,1- e]硫雜 -7-(13 H)-酮
將1-((苯硫基)甲基)-2-萘甲酸(0.35g,1.20mmol)加至反應瓶中，加入多聚磷酸(5mL)，氮氣保護，120℃條件下反應5小時，停止反應，冷卻，將反應液加至冰水(10mL)中，攪拌，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到標題化合物為淡黃色固體(0.14g,43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.51(d,J=8.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.52-7.40(m,3H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),4.74(s,2H)。
步驟7)7,13-二氫苯并[ b]萘并[2,1- e]硫雜 -7-醇
將苯并[b]萘并[2,1-e]硫雜-7-(13H)-酮(0.13g,0.47mmol)溶於THF(4mL)和甲醇(2mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(0.18g,4.70mmol)，加完後0℃反應5分鐘，轉移至室溫下反應1小時，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到標題化合物為白色固體(0.11g,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.32(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,2H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),6.50(d,J=3.3Hz,1H),6.31(d,J=3.8Hz,1H),5.02(dd,J=37.7,14.3Hz,2H)。
步驟8)7-(苄基氧基)-12-(7,13-二氫苯并[ b]萘并[2,1- e]硫雜 -7-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
將7,13-二氫苯并[b]萘并[2,1-e]硫雜卓-7-醇(18mg,0.06mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至微波管中，加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(品質分數50%,1mL)，氮氣鼓泡排空10分鐘，然後微波加熱至110℃攪拌反應2.5小時，將反應液滴加至冰水(3mL)，乙酸乙酯(3mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1)得到標題化合物為淡黃色固體(10mg,28%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：588.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.21(d,J=8.7Hz,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.70-7.66(m,3H),7.62-7.58(m,1H),7.41(t,J= 7.1Hz,2H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),7.29(q,J=3.4Hz,3H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),7.06(d,J=4.4Hz,1H),6.68-6.67(m,1H),6.46(d,J=7.7Hz,1H),5.86(d,J=7.8Hz,1H),5.68(d,J=10.8Hz,1H),5.50(d,J=10.8Hz,1H),5.41(s,1H),4.70(d,J=13.4Hz,1H),4.61(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.45(d,J=14.4Hz,1H),3.88(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),3.69(dd,J=11.8,3.1Hz,1H),3.40(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),3.33(t,J=12.2Hz,1H),2.93-2.84(m,1H)。
實施例5 12-(7,13-二氫苯并[b]萘并[2,1-e]硫雜 -7-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
將7-(苄基氧基)-12-(7,13-二氫苯并[b]萘并[2,1-e]硫雜-7-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(29mg,0.05mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中，加入無水氯化鋰(32mg,0.75mmol)，氮氣保護，100℃反應過夜。向反應液中加入水(5mL)，用1M稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(v/v/v)=150/5/2)得到標題化合物為淡黃色固體(80mg,81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：498.1[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：498.1488,(C28H24N3O4S)[M+H]+理論值：498.1488；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=7.9Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.85(t,J=7.3Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.21(d,J=7.5Hz,1H),5.86(d,J=14.5Hz,1H),5.46(s,1H),4.81(dd,J=10.1,2.8Hz,1H),4.70(d,J=11.9Hz,1H),4.51(d,J=14.3Hz, 1H),3.99(dd,J=11.1,2.8Hz,1H),3.81(dd,J=12.2,3.1Hz,1H),3.67-3.60(m,1H),3.50(t,J=10.6Hz,1H),3.08-2.99(m,1H)。
實施例6 (R)-7-(苄氧基)-12-((S)-10,11-二氟-7,12-二氫苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜 -7-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮和(S)-7-(苄氧基)-12-((R)-10,11-二氟-7,12-二氫苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜 -7-基)-3,4,12,1a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的對映異構體混合物
混合物：
步驟1)3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯
將3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(6.80g,0.40mol)溶於DMF(80mL)中，加入碳酸鉀(16.50g，1.19mol)和碘乙烷(4.80mL,0.60mol)，室溫反應過夜，向反應液中加入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到標題化合物為淡黃色液體(7.58g,96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.71(m,1H),7.04(q,J=8.8Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.55(d,J=2.7Hz,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2)2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯
將3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(7.58g,0.38mol)溶於四氯化碳(20mL)中，加入NBS(7.42g,0.42mol)和過氧化苯甲醯(0.94g,3.80mmol)，氮氣保護，78℃反應6小時。停止加熱，待反應液冷卻至室溫，加入飽 和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，得到標題化合物為淡黃色液體(9.77g,93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.83(ddd,J=8.7,5.0,1.9Hz,1H),7.20(q,J=8.9Hz,1H),5.03(d,J=2.1Hz,2H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3)3,4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸乙酯
將2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(100mg,0.36mmol)溶於DMF(2mL)中，加入碳酸鉀(100mg,0.72mmol)和萘-1-硫醇(0.06mL,0.40mmol)，氮氣保護，45℃反應過夜，停止加熱，冷卻至室溫，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)，得到標題化合物為淡黃色液體(105mg,82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.45(d,J=7.6Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.65(ddd,J=8.6,5.1,1.7Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.38-7.32(m,1H),7.05(dd,J=16.7,8.9Hz,1H),4.60(d,J=1.8Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4)3,4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸
將3,4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸乙酯(220mg,0.61mmol)溶於THF(2mL)和甲醇(1mL)中，將氫氧化鈉(0.25g,6.30mmol)溶於水(2mL)中，加至上述反應液中，所得混合物於45℃條件下反應3小時，加入飽和食鹽水(6mL)，用1N稀鹽酸調節所得反應液的pH至6左右，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為淡黃色固體(166mg,82%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：331.1[M+H]+。
步驟5)10,11-二氟苯并[ e]萘并[1,2- b]硫雜 -7(12 H)-酮
將3,4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸(51mg,0.15mmol)加至反應瓶中，加入多聚磷酸(1mL)，氮氣保護，120℃條件下反應1小時，停止反應，冷卻，將反應液加至冰水(10mL)中，攪拌，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到標題化合物為淡黃色固體(20mg,82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.30(s,2H)。
步驟6)10,11-二氟-7,12-二氫苯并[ e]萘并[1,2- b]硫雜 -7-醇
將10,11-二氟苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜-7(12H)-酮(200mg,0.64mmol)溶於THF(2mL)和甲醇(2mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(75mg,1.94mmol)，加完後0℃反應5分鐘，轉移至室溫下反應1小時，加入飽和氯化銨水溶液(10mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)得到標題化合物為淡黃色固體(85mg,42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.51(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.05(dd,J=17.6,8.6Hz,1H),6.61(d,J=3.5Hz,1H),4.52(d,J=15.6Hz,1H),4.25(d,J=15.6,1H),3.21(d,J=4.3Hz,1H)。
步驟7)( R)-7-(苄氧基)-12-(( S)-10,11-二氟-7,12-二氫苯并[ e]萘并[1,2- b]硫雜 -7-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮和( S)-7-(苄氧基)-12-(( R)-10,11-二氟-7,12-二氫苯并[ e]萘并[1,2- b]硫雜 -7-基)-3,4,12,1 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的對映異構體混合物
將10,11-二氟-7,12-二氫苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜-7-醇(11mg,0.03mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10mg,0.03mmol)加至微波管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,1mL)，氮氣鼓泡排空10分鐘，封管，微波110℃反應2.5小時，將反應液滴加至冰水(2mL)，乙酸乙酯(2mL×3)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(10mg,52%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：624.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.34(dd,J=6.3,3.5Hz,1H),7.68(dd,J=6.3,3.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.43-7.36(m,3H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.10(q,J=8.6Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,3.9Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),5.63(d,J=5.5Hz,1H),5.61(d,J=2.2Hz,1H),5.49(d,J=10.8Hz,1H),5.45(s,1H),5.38(dd,J=13.8,2.1Hz,1H),4.70(dd,J=13.5,1.9Hz,1H),4.53(dd,J=9.9,2.9Hz,1H),4.30(d,J=13.8Hz,1H),3.92(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),3.76(dd,J=11.8,3.2Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.96-2.88(m,1H)。
實施例7 (R)-12-((S)-10,11-二氟-7,12-二氫苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜 -7-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮和(S)-12-((R)-10,11-二氟-7,12-二氫苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜 -7-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的對映異構體混合物
混合物：
將7-(苄氧基)-12-(10,11-二氟-7,12-二氫苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜-7-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的對映異構體混合物1，即實施例7所製備的化合物(64mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中，加入無水氯化鋰(66mg,1.54mmol)，氮氣保護下加熱至100℃反應過夜。向反應液中加入水(5mL)，用1M稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，過濾，濾餅用水(10mL)洗滌，濾餅乾燥，經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(v/v/v)=150/10/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(40mg,73%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：534.2[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：534.1302,(C28H22F2N3O4S)[M+H]+理論值：534.1299；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.38-8.31(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.53-7.51(m,2H),7.27-7.22(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.91(d,J=6.5Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),5.85(d,J=6.3Hz,1H),5.77(s,1H),5.32(d,J=13.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.77(d,J=13.7Hz,1H),4.61(d,J=7.7Hz,1H),4.31(d,J=13.8Hz,1H),3.88(d,J=7.9Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),3.51(t,J=10.4Hz,1H),2.86(t,J=11.3Hz,1H)。
實施例8 7-(苄基氧基)-12-(二苯并[b,f][1,4]硫氮雜 -11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)2-(苯硫基)苯胺
將2-胺基苯硫酚(5.00g,39.94mmol)、碳酸鉀(6.07g,43.90mmol)、碘苯(8.15g,39.90mmol)、鐵粉(670mg,12.00mmol)和銅粉(761mg,11.97mmol)混合於DMF(30mL)中，氮氣保護下加熱至120℃攪拌反應3小 時。停止反應，用矽藻土進行過濾，然後用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到標題化合物為油狀液體(7.96g,99.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：202.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.98(s,1H),5.11(s,2H),0.31(s,9H)。
步驟2)苯基(2-(苯硫基)苯基)胺基甲酸酯
將2-(苯硫基)苯胺(7.66g,38.10mmol)溶解於甲苯(50mL)中，冷卻至4℃，然後將氯甲酸苯酯(7.15g,45.70mmol)溶解於甲苯(30mL)，將所得氯甲酸苯酯甲苯溶液(15mL)緩慢滴加到2-(苯硫基)苯胺甲苯溶液中，繼續攪拌5分鐘，再將氫氧化鈉(14.00g,28.5mmol)和碳酸鈉(3.53g,33.30mmol)溶解到水(15mL)中，所得的溶液和剩餘的氯甲酸苯酯甲苯溶液(15mL)一起緩慢的滴加到上述反應液中，滴加完畢繼續在4℃下攪拌反應1.5小時。停止反應，加乙酸乙酯(30mL)到反應液中萃取，水相用乙酸乙酯(10mL)洗滌，合併的有機相依次用1N稀鹽酸(30mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物為白色固體(12.20g,99.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：322.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.30(d,J=7.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.69-7.61(m,1H),7.50(m,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,2H),7.31(t,J=7.7Hz,2H),7.29-7.20(m,3H),7.16(t,J=7.0Hz,5H)。
步驟3)二苯并[ b, f][1,4]硫氮雜 -11(10 H)-酮
將P2O5(9.13g,64.34mmol)混懸於甲磺酸(30mL)中，將上述混合物加熱至80℃，待固體完全熔融，再將苯基(2-(苯硫基)苯基)胺基甲酸酯(10.34g,32.17mmol)加入其中，所得混合物升溫至110℃並攪拌反應2.5小時。向反應液加入水(80mL)中，析出大量的固體，減壓過濾，用水(60mL)洗滌，再用石油醚(60mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物為暗白色固體(7.03g,96%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：228.0[M+H]+。
步驟4)11-氯二苯并[ b, f][1,4]硫氮平
將二苯并[b,f][1,4]硫氮雜-11(10H)-酮(700mg,3.08mmol)溶解於三氯氧磷(10mL)中，再量取N,N-二甲基苯胺(0.59mL,4.7mmol)加入其中，置於120℃條件下反應3小時。停止反應，減壓濃縮，然後加入二氯甲烷(30mL)，再加入冰水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠柱層析(PE/EA(v/v)=5/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(470mg,62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.77(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.49-7.28(m,6H),7.22-7.16(m,1H)。
步驟5)7-(苄基氧基)-12-(二苯并[ b, f][1,4]硫氮雜 -11-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
將7-(苄氧基)-12-(10,11-二氟-7,12-二氫苯并[e]萘并[1,2-b]硫雜-7-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(25mg,0.07mmol)溶解於DMSO(8mL)中，氮氣保護，再將碳酸鉀(22mg,0.16mmol)加入其中，室溫下攪拌15分鐘，然後再將11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮平(20mg,0.08mmol)的DMSO(3mL)溶液加入到反應體系，繼續攪拌30分鐘，然後加熱至80℃繼續攪拌過夜。停止反應，將反應液加入到水(30mL)中淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物為淺白色固體(19mg,46%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：537.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.93(d,J=7.5Hz,1H),7.66(d,J=6.1Hz,2H),7.59(t,J=6.7Hz,1H),7.48(d,J=6.9Hz,2H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.31-7.24(m,4H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=7.7Hz,1H),5.13(q,J=10.7Hz,2H),4.84(d,J=7.8Hz,1H),4.32(d,J=12.7Hz,1H),3.65(t,J=10.5Hz,2H),3.51(s,1H),3.35-3.30(m,1H),3.09(t,J=6.9Hz,1H)。
實施例9 12-(二苯并[b,f][1,4]硫氮雜 -11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
將7-(苄基氧基)-12-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(80mg,0.15mmol)和氯化鋰(65mg,1.5mmol)混合於DMSO(5mL)中，氮氣保護下加熱至110℃攪拌反應過夜。將反應液加入到水(10mL)中淬滅反應，然後用0.5M HCl調節反應液的pH至6，攪拌10分鐘，然後用2-MeTHF(10mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=20/1)純化，得到標題化合物為灰白色固體(29mg,43%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：447.2[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：447.1118,(C23H19N4O4S)[M+H]+理論值：447.1127；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.67(s,3H),7.44(s,2H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),6.80(s,1H),4.99(s,1H),4.39(s,1H),4.23(s,1H),3.71(d,J=14.9Hz,1H),3.25(s,1H),3.17(s,1H),1.99(s,1H)。
實施例10 (12aR)-12-((8R)-4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮及(12aS)-12-((8S)-4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物
混合物：
步驟1)3-(2,3-二氟苯基)噻吩的合成
將2,3-二氟溴苯(5.01g,26.00mmol)、3-噻吩硼酸(3.98g,31.10mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(1.85g,2.61mmol)和碳酸鈉(8.33g,77.80mmol)加至反應瓶中，向其中加入THF(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮氣保護下升溫至75℃，反應過夜。停止反應，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，所得濾液減壓濃縮，所得粗產物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，得到標題化合物為淡黃色液體(4.06g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.95-7.91(m,1H),7.71(dd,J=5.0,3.0Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.30-7.23(m,1H)。
步驟2)2-溴-3-(2,3-二氟苯基)噻吩的合成
將3-(2,3-二氟苯基)噻吩(4.06g,20.70mmol)溶於DMF(80mL)中，將NBS(5.53g,30.40mmol)的DMF(20mL)溶液滴加至反應液中，所得混合物室溫反應3小時，停止反應，向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(200mL)，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為純石油醚)，得到標題化合物為淡黃色液體(5.45g,96%)。
步驟3)2-(3-(2,3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(2,3-二氟苯基)噻吩(5.45g,19.80mmol)、苯甲酸甲酯-2-硼酸(7.15g,39.70mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(1.43g,2.02mmol)和碳酸鉀(8.38g,59.40mmol)加至反應瓶中，向其中加入THF(50mL)和水(5mL)，所得混合物在氮氣保護下，75℃反應過夜，停止加熱，冷卻至室溫，過濾，濾 餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到標題化合物為白色固體(3.06g,47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.73(d,J=5.2Hz,1H),7.64(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.58(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.47(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.23(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85-6.81(m,1H),3.48(s,3H)。
步驟4)2-(3-(2,3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-(3-(2,3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(3.06g,9.26mmol)溶於THF(30mL)和甲醇(10mL)中，然後將氫氧化鈉(3.71g,92.80mmol)溶於水(30mL)中並加至上述反應液中，所得混合物於50℃反應過夜。停止反應，向反應液中加入飽和食鹽水(50mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液於減壓下濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(2.92g,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：317.0[M+H]+。
步驟5)4,5-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(2,3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(1.01g,3.19mmol)加至反應瓶中，向其中加入多聚磷酸(20mL)，所得混合物在氮氣保護下，130℃條件下反應4小時。停止反應，冷卻，將反應液加至冰水(100mL)中，攪拌10分鐘，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(0.46g,48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.90(d,J=5.4Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.76(t,J=6.9Hz,2H),7.68(t,J=6.0Hz,2H),7.62(t,J=7.1Hz,2H)。
步驟6)4,5-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(0.46g,1.50mmol)溶於THF(10mL)和甲醇(5mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(0.61g,16.00mmol)，加完後的混合物在0℃下反應5分鐘，再轉移至室溫下反應1小時，停止反應，向反應液中加入水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.45g,97%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：323.0[M+Na]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.81(d,J=5.3Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.60(dd,J=9.4,4.1Hz,2H),7.55-7.44(m,3H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),6.44(d,J=4.3Hz,1H),5.00(d,J=4.1Hz,1H)。
步驟7)7-(苄基氧基)-12-(4,5-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(345mg,1.15mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(250mg,0.76mmol)加至封管中，再向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，吹入氮氣，密封封管，升溫至100℃反應2小時，將反應液滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(174mg,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：610.0[M+H]+。
步驟8)(12 aR)-12-((8 R)-4,5-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]惡嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮及 (12 aS)-12-((8 S)-4,5-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]惡嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮混合物的合成
將7-(苄基氧基)-12-(4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(174mg,0.29mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入無水氯化鋰(123mg,2.87mmol)，所得混合物在氮氣保護下，100℃反應過夜。停止反應，向反應液中加水(10mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，然後用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(洗脫劑為乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=12/13)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(45mg,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：520.3[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：520.1131,(C27H20F2N3O4S)[M+H]+，理論值：520.1143；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=5.4Hz,1H),7.53(d,J=5.3Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.14(s,2H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),6.48(d,J=7.4Hz,1H),6.14(d,J=7.4Hz,1H),5.44(s,1H),4.60(d,J=13.0Hz,1H),4.30(dd,J=9.8,2.8Hz,1H),3.77(dd,J=11.9,2.6Hz,1H),3.42-3.28(m,2H),3.20(t,J=10.5Hz,1H),3.01-2.90(m,1H)。
實施例11 12-(11,12-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)3-苯基噻吩的合成
將溴苯(5.01g,31.90mmol)、3-噻吩硼酸(4.90g,38.30mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(2.26g,3.19mmol)和碳酸鈉(10.21g,95.40mmol)加至反應瓶中，再加入THF(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮氣保護下75℃反應過夜，停止反應，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，所得濾液減壓濃縮，濃縮後所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，得到標題化合物為淡黃色液體(4.97g,97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,4H),7.32(t,J=7.4Hz,1H)。
步驟2)2-溴-3-苯基噻吩的合成
將3-苯基噻吩(501mg,3.13mmol)溶於DMF(5mL)中，將NBS(680mg,3.74mmol)的DMF(2mL)溶液滴加至反應液中，所得混合物在室溫下反應3小時，停止反應，然後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)淬滅反應，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(702mg,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.59(m,2H),7.47(m,2H),7.40(m,1H),7.34(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=5.6Hz,1H)。
步驟3)4,4,5,5-四甲基-2-(3-苯基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜硼環戊烷的合成
將2-溴-3-苯基噻吩(3.00g,12.50mmol)溶於無水THF(50mL)中，所得混合物在氮氣保護下，降溫至-78℃，然後緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液(2.5M,5.50mL,14.00mmol)，滴加完畢後所得的混合物於-78℃反應2小時，然後滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(3.05g,16.40mmol)，滴加完畢所得混合物於-78℃反應3小時，轉移至室溫反應4小時。停止反應，向反應液中加水(50mL)，攪拌10分鐘，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v) =5/1)，純化後得到標題化合物為黃色油狀物(3.04g,85%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.0[M+H]+。
步驟4)3,4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸乙酯的合成
將3,4-二氟-2-溴苯甲酸乙酯(2.80g,10.60mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-苯基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(3.04g,10.60mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(0.75g,1.10mmol)和碳酸鉀(4.48g,31.80mmol)加至反應瓶中，加入THF(60mL)和水(6mL)，所得混合物在氮氣保護下，75℃反應過夜，停止加熱，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，所得濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(2.00g,55%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：345.1[M+H]+。
步驟5)3,4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將3,4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(2.00g,5.81mmol)溶於THF(15mL)和甲醇(10mL)中，將氫氧化鈉(2.331g,58.30mmol)溶於水(15mL)中並加至上述反應液中，所得混合物於60℃條件下反應過夜，停止反應，向反應液中加入飽和食鹽水(50mL)，然後用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到淡黃色固體3,4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸(1.80g,98%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：315.0[M-H]-。
步驟6)11,12-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將3,4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸(40mg,0.13mmol)加至反應瓶中，加入多聚磷酸(1mL)，所得混合物在氮氣保護下，於120℃反應2小時，停止反應，冷卻，將反應液加至冰水(10mL)中，攪拌10分鐘，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(15mg,40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.04(d,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.70-7.64(m,3H),7.64-7.60(m,1H)。
步驟7)11,12-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將11,12-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(0.14g,0.47mmol)溶於THF(5mL)和甲醇(2mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(0.18g,4.70mmol)，加完後的混合物於0℃反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應30分鐘，停止反應，向反應液中加入水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.13g,92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.96(d,J=5.2Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.55(m,3H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),6.42(d,J=4.2Hz,1H),4.98(d,J=3.5Hz,1H)。
步驟8)7-(苄基氧基)-12-(11,12-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將11,12-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(166mg,0.55mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(120mg,0.37mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,6mL)，吹入氮氣，密封封管，升溫至100℃反應2小時。停止反應，將反應液滴加至冰水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(100mg,45%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：610.1[M+H]+。
步驟9)12-(11,12-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將7-(苄基氧基)-12-(11,12-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(100mg,0.16mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)中，向其中加入無水氯化鋰(71mg,1.66mmol)，所得混合物在氮氣保護下，100℃反應過夜。停止反應，向反應液中加水(10mL)，再用1N稀鹽酸調節pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/醋酸(v/v/v)=150/5/2)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(50mg,59%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：520.3[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：520.1153,(C27H20F2N3O4S)[M+H]+，理論值：520.1143；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.80-7.65(m,2H),7.62-7.43(m,3H),7.12-6.76(m,2H),6.57-6.36(m,1H),6.20(d,J=7.3Hz,1H),6.12(d,J=7.4Hz,1H),5.42(d,J=4.4Hz,1H),4.59(t,J=13.0Hz,1H),4.30-4.19(m,1H),3.81-3.69(m,1H),3.37-3.26(m,2H),3.17(q,J=10.1Hz,1H),2.96-2.88(m,1H)。
實施例12 (12aR)-12-((8R)-4,5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮及(12aS)-12-((8S)-4,5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮混合物
混合物：
步驟1)2-溴-4,5-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
稱量4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮(50mg,0.17mmol)溶解於DMF(3mL)中，置於室溫下攪拌，再量取NBS(32mg,0.18mmol)的DMF(3mL)溶液加入到上述反應液中，所得混合物置於室溫下反應48小時。停止反應，將反應液加入到水(25mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)，純化後得到標題化合物為固體化合物(51mg,80.66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.86-7.81(m,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.6,6.6Hz,3H),7.54(dd,J=10.7,4.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H)。
步驟2)2-苯基-4,5-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
分別稱量2-溴-4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮(130mg,0.34mmol)、苯硼酸(67mg,0.55mmol)、碳酸鉀(142mg,1.0mmol)和二三苯基膦二氯化鈀(24mg,0.03mmol)混合於四氫呋喃(15mL)和水(1mL)中，所得混合物在氮氣保護下，於70℃反應25小時。停止反應，反應液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為PE/EA(v/v)=15/1)純化，得到標題化合物為淡黃色固體(77mg,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.85(dd,J=7.4,3.3Hz,3H),7.71(d,J=7.2Hz,2H),7.65(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),7.53(dd,J=11.5,4.5Hz, 1H),7.47(t,J=7.4Hz,2H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.35-7.29(m,1H)。
步驟3)4,5-二氟-2-苯基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將2-苯基-4,5-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮(80mg,0.21mmol)溶解於甲醇(3mL)和四氫呋喃(3mL)中，然後加入硼氫化鈉(42mg,1.1mmol)，所得混合物置於室溫下攪拌反應15分鐘。停止反應，將反應液加入到飽和氯化銨溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為PE/EA(v/v)=3/1)純化，得到標題化合物為白色固體(83mg,103%)。
步驟4)7-(苄基氧基)-12-(4,5-二氟-2-苯基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將4,5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(80mg,0.21mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8二酮(69mg,0.21mmol)加入至封管中，然後加入T3P(50mass%乙酸乙酯溶液)(3mL,5.0mmol,50mass%)，密封，所得混合物置於100℃油浴鍋中反應1小時，停止反應。將反應液加入到水(15mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為PE/EA(v/v)=1/2)純化，得到標題化合物為白色固體(31mg,21%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：686.2[M+H]+。
步驟5)(12 aR)-12-((8 R)-4,5-二氟-2-苯基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮及(12 aS)-12-((8 S)-4,5-二氟-2-苯基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的 混合物的合成
將7-(苄基氧基)-12-(4,5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(78mg,0.11mmol)和氯化鋰(48mg,1.1mmol)混合於DMAc(8mL)中，所得混合物在氮氣保護下，於110℃下攪拌過夜。停止反應，將反應液加入到水(10mL)中淬滅反應，然後用0.5M HCl調節pH值，使得反應呈弱酸性，攪拌10分鐘，然後用2-MeTHF(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(洗脫劑為乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=12/13)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(45mg,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：596.1[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：596.1444,(C33H23F2N3O4S)[M+H]+，理論值：596.1456；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.85(d,J=5.5Hz,2H),7.77(d,J=7.2Hz,3H),7.55-7.45(m,4H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.31(d,J=6.7Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.54(d,J=7.6Hz,1H),6.09(d,J=7.5Hz,1H),5.41(d,J=30.4Hz,1H),4.63(d,J=12.1Hz,1H),4.33(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.78(dd,J=12.0,2.9Hz,1H),3.44-3.31(m,2H),3.20(t,J=10.6Hz,1H),3.09-2.90(m,1H)。
實施例13 (R)-7-羥基-12-((S)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13-1)和(R)-7-羥基-12-((R)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13-2)
步驟1)( R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
標題化合物參考專利申請WO 2017221869中公開的合成方法製備得到。
步驟2)3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩的合成
將3-三氟甲氧基溴苯(1.00g,4.15mmol)、3-噻吩硼酸(584mg,4.56mmol)、四三苯基膦鈀(247mg,0.21mmol)和碳酸鈉(1.32g,12.40mmol)加至反應瓶中，再向反應瓶中加入DMF(20mL)和水(3mL)，反應液在氮氣保護下於85℃反應過夜。停止反應，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(670mg,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.52(dd,J=2.8,1.2Hz,1H),7.47(d,J=3.2Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.19(dd,J=8.1,0.9Hz,1H)。
步驟3)2-溴-3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩的合成
將3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩(670mg,2.74mmol)溶於DMF(10mL)中，將NBS(463mg,2.60mmol)的DMF(10mL)溶液滴加至上述溶液中， 所得混合物於室溫反應3小時。停止反應，向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(200mL)淬滅反應，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(863mg,97%)。
步驟4)2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩(817mg,3.23mmol)、苯甲酸甲酯-2-硼酸(1.01g,3.87mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(228mg,0.32mmol)和碳酸鉀(1.47g,10.60mmol)加至反應瓶中，向其中加入THF(50mL)和水(5mL)，所得混合物在氮氣保護下，於75℃反應過夜。停止加熱，反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(245mg,25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.41(dd,J=12.9,6.5Hz,3H),7.23-7.21(m,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=10.9Hz,2H),3.58(s,3H)。
步驟5)2-(3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-(3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(5.18g,13.70mmol)溶於THF(30mL)和甲醇(10mL)中，將氫氧化鈉(2.19g,54.80mmol)溶於水(30mL)中並加至上述反應液中，所得混合物於50℃下反應過夜。停止反應，向反應液中加入飽和食鹽水(50mL)，并用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(4.98g,99%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：363.1[M-H]-。
步驟6)3-三氟甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(1.12g,3.07mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，然後緩慢加入草醯氯(0.52mL,6.1mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。反應完全後，將反應液減壓濃縮，然後再向其中加入二氯甲烷(10mL)和氯化鋁(820mg,6.14mmol)，所得混合物在室溫下繼續攪拌8分鐘。停止反應，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)淬滅反應，然後用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為PE/DCM(v/v)=3/1)純化，得到標題化合物為淺黃色固體(679mg,63.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.93(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.35(d,J=8.6Hz,1H)。
步驟7)3-三氟甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將3-三氟甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(1.70g,4.91mmol)溶於THF(10mL)和甲醇(5mL)中，冷卻至0℃，再分批加入硼氫化鈉(1.93g,49.10mmol)，加完後的混合物於0℃反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應1小時。停止反應，向反應液中加入水(20mL)淬滅反應，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(1.68g,98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.87(dd,J=11.6,8.4Hz,2H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.47(dt,J=13.9,6.4Hz,4H),7.38(s,1H),7.36-7.31(m,1H),5.36(s,1H)。
步驟8)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-(三氟甲氧基)-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將3-三氟甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇 (150mg,0.43mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(155mg,0.47mmol)加至封管中，然後向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，吹入氮氣，密封封管，加熱至110℃反應2小時。停止反應，將反應液滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(160mg,56%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：658.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),7.52-7.42(m,4H),7.42-7.32(m,3H),7.29(s,1H),7.15-6.88(m,1H),6.68-6.61(m,1H),6.24(m,1H),5.74-5.58(m,2H),5.45(dd,J=10.9,3.8Hz,1H),5.37(d,J=7.7Hz,1H),4.61(dd,J=13.3,2.8Hz,1H),4.03(d,J=8.7Hz,1H),3.70-3.60(m,1H),3.21(m,2H),2.99(t,J=10.4Hz,1H),2.80(td,J=14.7,3.4Hz,1H)。
步驟9)( R)-7-羥基-12-(( S)-5-(三氟甲氧基)-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13-1)以及( R)-7-羥基-12-(( R)-5-(三氟甲氧基)-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13-2)的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-三氟甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(180mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入無水氯化鋰(116mg,2.74mmol)，所得混合物在氮氣保護下升溫至100℃反應過夜。停止反應，往反應液中加水(10mL)，然後用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈 /0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=12/13)分離純化，分別得到標題化合物(13-1)為淡黃色固體(18mg,12%)和標題化合物(13-2)為淡黃色固體(17mg,10%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：568.2[M+H]+；(R)-7-羥基-12-((S)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13-1)
HRMS(ESI,pos.ion)m/z：568.1154,(C28H21F3N3O5S)[M+H]+，理論值：568.1166；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.32(s,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),6.32(d,J=7.7Hz,1H),5.67(d,J=7.7Hz,1H),5.47(s,1H),4.61(d,J=13.1Hz,1H),4.17(dd,J=9.9,2.9Hz,1H),3.74(dd,J=11.9,2.7Hz,1H),3.35(dd,J=13.8,6.1Hz,2H),3.20(t,J=10.5Hz,1H),2.96-2.85(m,1H)；(R)-7-羥基-12-((R)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13-2)
HRMS(ESI,pos.ion)m/z：568.1171,(C28H21F3N3O5S)[M+H]+，理論值：568.1166；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.59-7.44(m,6H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.23(d,J=7.6Hz,1H),5.70(d,J=7.6Hz,1H),5.47(s,1H),4.59(d,J=13.0Hz,1H),4.16(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),3.72(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),3.35(dd,J=14.3,6.4Hz,2H),3.22(t,J=10.5Hz,1H),2.95-2.83(m,1H)。
實施例14 (R)-12-((S)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14-1)以及(R)-12-((R)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14-2)
步驟1)2-氯-6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮(703mg,2.50mmol)溶解於DMF(5mL)中，所得混合物在氮氣保護下置於室溫下攪拌溶清，然後將NCS(683mg,5.01mmol)的DMF(0.6mL)溶液滴加到其中，置於室溫下攪拌反應3小時，然後升溫至40℃繼續反應23小時。停止反應，將反應液加入到飽和硫代硫酸鈉溶液(20mL)中，再加入乙酸乙酯(30mL)攪拌10分鐘，過濾，得到標題化合物為淺黃色固體(663mg,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.62(ddd,J=6.6,5.9,2.0Hz,2H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31(s,1H)。
步驟2)2-氯-6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將2-氯-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮(50mg,0.16mmol)溶於THF(10mL)和甲醇(5mL)中，所得混合物冷卻至0℃，再分批加入硼氫化鈉(31mg,0.78mmol)，加完後在0℃下反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應1小時。停止反應，向反應液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(38mg,76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=5.4Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.49(t,J=7.7Hz,2H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),7.14(td,J=8.5,2.7Hz,1H),6.49(d,J=4.3Hz,1H),5.11(d,J=4.1Hz,1H)。
步驟3)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,4,12,12a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將2-氯-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(150mg,0.43mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(170mg,0.52mmol)加至封管中，再加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，吹入氮氣，密封封管，加熱至110℃反應2小時。停止反應，將反應液滴加至冰水(30mL)中，所得混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(181mg,61%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：626.0[M+H]+。
步驟4)( R)-12-(( S)-2-氯-6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14-1)以及( R)-12-(( R)-2-氯-6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14-2)的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(150mg,0.24mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入無水氯化鋰(101mg,2.38mmol)，所得混合物在氮氣保護下加熱至100℃反應過夜。停止反應，向反應液中加水(10mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=12/13)分離純化，分別得到標題化合物(14-1)為 淡黃色固體(30mg,23%)和標題化合物(14-2)為淡黃色固體(30mg,23%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：536.0[M+H]+；(R)-12-((S)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14-1)：HRMS(ESI,pos.ion)m/z：536.0857,(C27H20ClFN3O4S)[M+H]+，理論值：536.0847；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.66(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),7.31-7.20(m,4H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),5.65(d,J=7.6Hz,1H),5.38(s,1H),4.63(d,J=13.3Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),3.75(d,J=10.0Hz,1H),3.35(m,3H),2.95(t,J=11.1Hz,1H)。
(R)-12-((R)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14-2)：HRMS(ESI,pos.ion)m/z：536.0855,(C27H20ClFN3O4S)[M+H]+，理論值：536.0847；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.61-7.44(m,4H),7.35(s,1H),7.13(dd,J=11.0,5.1Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.29(d,J=7.7Hz,1H),5.72(d,J=7.7Hz,1H),5.39(s,1H),4.59(d,J=13.4Hz,1H),4.14(dd,J=9.5,5.7Hz,1H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),3.48-3.22(m,3H),2.88(dm,1H)。
實施例15 (12aR)-12-(2-氯-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)2-氯-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(59mg,0.22mmol)溶於DMF(10mL)中，再稱量NCS(61mg,0.45mmol)加入其中，所得混合物置於室溫下攪拌4小時左右。停止反應，向反應液中加入硫代硫酸鈉溶液(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(31mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.84(d,J=7.5Hz,2H),7.49-7.43(m,4H),7.36-7.31(m,2H),7.30(s,1H),5.35(d,J=4.5Hz,1H)。
步驟2)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將2-氯-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(150mg,0.50mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(18mg,0.55mmol)加至封管中，再加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，吹入氮氣，密封封管，加熱至110℃反應2小時，將反應液滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(293mg,96%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：608.2[M+H]+。
步驟3)(12 aR)-12-(2-氯-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二 酮(293mg,0.48mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入無水氯化鋰(204mg,4.82mmol)，所得混合物在氮氣保護下加熱至100℃反應過夜。停止反應，向反應液中加水(10mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=12/13)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(11mg,4.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：518.0[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：518.0953,(C27H20ClN3O4S)[M+H]+，理論值：518.0941；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.67-7.54(m,2H),7.43(d,J=28.3Hz,4H),6.98(m,1H),6.28(m,1H),5.65(s,1H),5.44(s,1H),5.40-5.20(m,1H),4.60(d,J=9.8Hz,1H),4.14(d,J=7.3Hz,1H),3.72(d,J=10.5Hz,1H),3.39(m,2H),3.24(s,1H),2.81(m,1H),2.04(d,J=15.5Hz,1H)。
實施例16 (R)-12-((S)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16-1)以及(R)-12-((R)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16-2)
步驟1)5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將5-甲氧基-2-溴苯甲酸甲酯(300mg,1.22mmol)、二茂鐵二氯化鈀(184mg,0.24mmol)、醋酸鉀(360mg,3.67mmol)和聯硼酸頻那醇酯(491mg,1.84mmol)加入到圓底燒瓶中，然後加入二氧六環(15mL)，所得混合物在氮氣保護下，加熱至80℃反應1小時。停止反應，過濾，所得濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化洗脫劑為PE/EA(v/v)=15/1)，純化後得到標題化合物為無色液體(293mg,82%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：293.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.05(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),1.40(s,12H)。
步驟2)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩(3.00g,11.66mmol)、5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.11g,17.50mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(830mg,1.17mmol)和碳酸鉀(5.32g,38.50mmol)加至反應瓶中，然後加入THF(50mL)和水(5mL)，所得混合物在氮氣保護下加熱至75℃反應過夜。停止加熱，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(2.04g,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.37(d,J=5.2Hz,1H),7.33(d,J=2.7Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.02(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.89(dd,J=9.0,7.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.60(s,3H)。
步驟3)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸的合成
將2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.04g,5.96mmol)溶於THF(30mL)和甲醇(10mL)中，將氫氧化鈉(953mg,23.80mmol)溶於水(30mL)中並加至上述反應液中，所得混合物於50℃下反應過夜，停止反應，向反應液中加入飽和食鹽水(50mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併的有機相并用飽和食鹽水 (100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(1.69g,86%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：327.0[M-H]+。
步驟4)5-氟-10-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸(1.64g,4.99mmol)置於PPA(13mL)中，所得混合物加熱至130℃反應一小時。停止反應，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析(洗脫劑為PE/DCM(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為淺黃色固體(241mg,16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.95(dd,J=8.7,6.0Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.51-7.38(m,4H),7.24-7.16(m,2H),3.94(s,3H)。
步驟5)5-氟-10-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮(241mg,0.78mmol)溶於THF(10mL)和甲醇(5mL)中，所得混合物冷卻至0℃，再分批加入硼氫化鈉(306mg,7.77mmol)，加完後於0℃反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應1小時。停止反應，向反應液中加入水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(240mg,99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.79(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=5.7Hz,3H),7.21(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.13(td,J=8.5,2.4Hz,1H),6.86(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.34(s,1H),3.89(s,3H)。
步驟6)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-10-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二 酮的合成
將5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(157mg,0.50mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(150mg,0.46mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，吹入氮氣，密封封管，加熱至110℃反應2小時。將反應液滴加至冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(281mg,99%)。
步驟7)( R)-12-(( S)-5-氟-10-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16-1)以及( R)-12-(( R)-5-氟-10-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16-2)的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4-4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(110mg,0.18mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入無水氯化鋰(75mg,1.77mmol)，所得混合物在氮氣保護下加熱至100℃反應過夜。停止反應，向反應液中加水(10mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(洗脫劑為乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=12/13)分離純化，分別得到標題化合物(16-1)為淡黃色固體(8mg,9%)和標題化合物(16-2)為淡黃色固體(16mg,17%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：532.1[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：532.1356,532.1354,(C28H22FN3O5S)[M+H]+，理論值： 532.1342；(R)-12-((S)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16-1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.46(dd,J=15.9,10.7Hz,4H),7.21-7.07(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.48(d,J=13.9Hz,2H),5.96(d,J=6.8Hz,1H),5.36(s,1H),4.60(d,J=11.9Hz,1H),4.20(d,J=7.0Hz,1H),3.90(d,J=2.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.41-3.29(m,2H),3.19(t,J=10.4Hz,1H),2.99-2.87(m,1H)。
(R)-12-((R)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16-2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.46(dd,J=10.6,5.3Hz,2H),7.36(d,J=9.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.96(dd,J=15.0,5.5Hz,3H),6.29(d,J=7.4Hz,1H),5.86(d,J=7.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.62(d,J=13.5Hz,1H),4.28(dd,J=9.9,2.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.74(d,J=11.8Hz,1H),3.44-3.30(m,2H),3.20(t,J=10.5Hz,1H),3.02-2.89(m,1H)。
實施例17 (R)-12-((S)-5,11-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(17-1)以及(R)-12-((R)-5,11-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(17-2)
步驟1)4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將4-氟-2-溴苯甲酸甲酯(300mg,1.29mmol)、二茂鐵二氯化鈀(194mg,0.26mmol)、醋酸鉀(379mg,3.86mmol)和聯硼酸頻那醇酯(413mg,1.55mmol)混合於二氧六環(15mL)中，所得混合物在氮氣保護下加熱至80℃反應1小時。停止反應。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為PE/EA(v/v)=15/1)，純化後得到標題化合物為無色油狀物(287mg,80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：281.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.93(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.13(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),3.87(s,3H),1.39(s,12H)。
步驟2)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟-苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩(100mg,0.39mmol)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(163mg,0.58mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(27mg,0.38mmol)和碳酸鉀(177mg,1.28mmol)加至反應瓶中，再向其中加入THF(50mL)和水(5mL)，所得混合物在氮氣保護下，加熱至75℃反應過夜。停止加熱，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(51mg,40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.79(dd,J=8.7,5.9Hz,1H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.14(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.11-7.03(m,3H),7.03-6.97(m,1H),3.61(s,3H)。
步驟3)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟苯甲酸的合成
將2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯(3.06g,9.26mmol)溶於THF(30mL)和甲醇(10mL)中，將氫氧化鈉(1.48g,37.00mmol)溶於水(30mL)中並加至上述反應液中，所得混合物於50℃下反應過夜，停止反應，將反應液加入飽和食鹽水(50mL)中，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到淡黃色固體2-(3-(3-氟苯基)噻吩 -2-基)-4-氟苯甲酸(2.63g,90%)。
MS(ESI,neg ion)m/z：315.0[M-H]-。
步驟4)5,11-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟苯甲酸(2.36g,7.46mmol)置於PPA(13mL)中，所得混合物置於160℃油浴鍋中加熱反應一小時。停止反應，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為PE/DCM(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為淺黃色固體(450mg,20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.97(dt,J=8.8,5.6Hz,2H),7.55-7.44(m,4H),7.25-7.17(m,2H)。
步驟5)5,11-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將5,11-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮(450mg,1.51mmol)溶於THF(10mL)和甲醇(5mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(594mg,15.07mmol)，加完後在0℃下反應5分鐘，再將反應液轉移至室溫下反應1小時。停止反應，向反應液中加入水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(451mg,99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.80(t,J=6.3Hz,2H),7.48(d,J=5.3Hz,1H),7.41(d,J=5.3Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.15(m,2H),5.30(s,1H)。
步驟6)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(5,11-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將5,11-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-醇(150mg, 0.50mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(179mg,0.55mmol)加至封管中，再向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，吹入氮氣，密封封管，加熱至110℃反應2小時。停止反應，將反應液滴加至冰水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=25/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(110mg,36%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：610.1[M+1]+。
步驟7)( R)-12-(( S)-5,11-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(17-1)以及( R)-12-(( R)-5,11-二氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(17-2)的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5,11-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(110mg,0.18mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入無水氯化鋰(75mg,1.77mmol)，所得混合物用氮氣保護，然後加熱至100℃反應過夜。停止反應，向反應液中加水(10mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(洗脫劑為乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=12/13)分離純化，分別得到標題化合物(17-1)為淡黃色固體(15mg,16%)和標題化合物(17-2)為淡黃色固體(16mg,17%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：520.0[M+H]+；(R)-12-((S)-5,11-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基 -3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(17-1)：HRMS(ESI,pos.ion)m/z：520.1154,(C27H19F2N3O4S)[M+H]+，理論值：520.1143；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.38(d,J=9.1Hz,1H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),6.98(dd,J=11.6,6.7Hz,2H),6.36(d,J=7.4Hz,1H),5.84(d,J=7.3Hz,1H),5.43(s,1H),4.60(d,J=12.6Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),3.74(d,J=9.6Hz,1H),3.42-3.29(m,2H),3.20(t,J=10.5Hz,1H),2.90(t,J=11.1Hz,1H)。
(R)-12-((R)-5,11-二氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(17-2)：HRMS(ESI,pos.ion)m/z：520.1158,(C27H19F2N3O4S)[M+H]+，理論值：520.1143；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.57(d,J=5.0Hz,1H),7.49(dd,J=22.5,6.4Hz,3H),7.38(d,J=9.1Hz,1H),7.19(t,J=6.9Hz,1H),6.97(s,2H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),6.01(d,J=6.6Hz,1H),5.45(s,1H),4.60(d,J=13.1Hz,1H),4.22(d,J=7.3Hz,1H),3.75(d,J=10.0Hz,1H),3.42-3.33(m,2H),3.24(t,J=10.5Hz,1H),2.93(t,J=11.5Hz,1H)。
實施例18 (R)-7-羥基-12-((S)-5-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)3-(3-甲氧基苯基)噻吩的合成
將3-甲氧基溴苯(5.00g,26.70mol)、3-噻吩硼酸(5.13g,40.10mmol)、四三苯基膦鈀(3.09g,2.67mmol)和碳酸鉀(11.11g,80.38mmol)加入 反應瓶中，再加入1,4-二氧六環(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮氣保護下加熱至100℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色油狀物(3.36g,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.89(dd,J=2.7,1.1Hz,1H),7.63(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),7.57(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),6.90-6.84(m,1H),3.81(s,3H)。
步驟2)2-溴-3-(3-甲氧基苯基)噻吩的合成
將3-(3-甲氧基苯基)噻吩(3.36g,17.70mmol)溶於DMF(30mL)中，冷卻至-5℃，將NBS(3.21g,17.70mmol)溶於DMF(30mL)中，然後緩慢滴加至上述反應液中，滴加完畢後，將所得混合物升溫至0℃反應過夜。停止反應，向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(40mL)，室溫攪拌10分鐘，再加水(100mL)，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色油狀物(4.50g,95%)。
步驟3)2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(3-甲氧基苯基)噻吩(4.50g,16.70mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(6.02g,33.50mmol)、二三苯基膦二氯化鈀(1.19g,1.68mmol)和碳酸鉀(7.07g,50.10mmol)加至反應瓶中，再加入四氫呋喃(60mL)和水(6mL)，所得混合物在氮氣保護下加熱至75℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(3.06g,56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.70(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.57(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=5.2Hz,1H),7.15(t,J=7.9Hz,1H),6.76(dd,J= 11.2,4.9Hz,2H),6.64(s,1H),3.55(s,3H),3.48(s,3H)。
步驟4)2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(3.06g,9.43mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中，室溫攪拌溶清，再將氫氧化鈉(3.77g,94.30mmol)溶於水(20mL)中並加至上述反應液中，所得混合物在70℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(20mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為白色固體(1.43g,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：311.0[M+H]+。
步驟5)5-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(1.00g,3.22mmol)加至反應瓶中，向反應瓶中加入無水二氯甲烷(20mL)和DMF(0.1mL)，向反應瓶中緩慢滴加氯化亞碸(1.20mL,16.40mmol)，滴加完畢後，將所得混合物加熱至40℃反應2小時，冷卻至室溫，加入三氯化鋁(0.88g,6.50mmol)，室溫攪拌1小時。將反應液緩慢加至飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/二氯甲烷(v/v)=1/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(0.71g,75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.88-7.82(m,3H),7.82-7.77(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.93(s,3H)。
步驟6)5-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將5-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(0.71g,2.40mmol)溶於THF(10mL)和甲醇(5mL)中，冷卻至0℃，再加入硼氫化鈉(0.47g,12.00mmol)，加完後所得的混合物先在0℃反應5分鐘，再轉移至室溫下反應30分鐘。停止反應，向反應液中加入水(10mL)，所得混合物用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為白色固體(0.70g,98%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：317.1[M+Na]+。
步驟7)( R)-7-羥基-12-(( S)-5-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4-12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將5-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(0.70g,2.40mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(0.60g,1.80mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,3.5g,5.50mmol)和乙酸乙酯(5mL)，密封封管，所得混合物在110℃反應2.5小時。停止反應，將反應液滴加至冰水(50mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(0.20g,21%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：514.1[M+H]+。
實施例19 (12aR)-7-羥基-12-((8R)-4-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)3-(3-甲氧基苯基)噻吩的合成
將2-甲氧基溴苯(3.00g,16.00mol)、3-噻吩硼酸(3.08g,24.10 mmol)、四三苯基膦鈀(1.85g,1.60mmol)和碳酸鉀(6.66g,48.20mmol)加入到反應瓶中，再加入1,4-二氧六環(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮氣保護下升溫至100℃反應過夜。停止反應，將反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，得到標題化合物為淡黃色油狀物(1.05g,34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.80-7.75(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.48(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),3.84(s,3H)。
步驟2)2-溴-3-(2-甲氧基苯基)噻吩的合成
將3-(2-甲氧基苯基)噻吩(1.05g,5.52mmol)溶於DMF(10mL)中，冷卻至-5℃，將NBS(1.00g,5.51mmol)溶於DMF(10mL)，緩慢滴加至上述反應液中，滴加完後將所得混合物升溫至0℃反應過夜。停止反應，向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)，室溫攪拌10分鐘，加水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，得到標題化合物為淡黃色油狀物(0.64g,43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.60(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.25(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),3.76(s,3H)。
步驟3)2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(2-甲氧基苯基)噻吩(0.64g,2.40mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.86g,4.80mmol)、二三苯基膦二氯化鈀(0.17g,0.24mmol)和碳酸鉀(1.00g,7.09mmol)加至反應瓶中，再向反應瓶中加入四氫呋喃(10mL)和水(1mL)，所得混合物在氮氣保護下升溫至75℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾餅乙酸乙酯(10mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(0.44g,57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.59(s,1H),7.57(s,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),6.78(t,J=7.4Hz,1H),3.48(s,3H),3.48(s,3H)。
步驟4)2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.44g,1.40mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中，室溫攪拌溶清，將氫氧化鈉(0.54g,14.00mmol)溶於水(2mL)中並加至上述反應液中，所得混合物在60℃下攪拌過夜。停止反應，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入飽和食鹽水(10mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為白色固體(0.41g,97%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：333.0[M+Na]+。
步驟5)4-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(50mg,0.16mmol)加至反應瓶中，加入多聚磷酸(1mL)，所得混合物在120℃下攪拌5小時。停止反應，將反應液緩慢加至冰水(10mL)中，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(20mg,42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.72-7.65(m,4H),7.59-7.50(m,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H)。
步驟6)4-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將4-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(0.31g,1.10mmol)溶於THF(4mL)和甲醇(2mL)中，冷卻至0℃，再加入硼氫化鈉(0.20g,5.20mmol)，加完後0℃反應5分鐘，所得混合物轉移至室溫下反應30分 鐘。停止反應，向反應液中加入水(10mL)，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為白色固體(70mg,22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.61(q,J=5.3Hz,2H),7.47-7.35(m,5H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),6.16(d,J=4.2Hz,1H),4.94(d,J=4.1Hz,1H),3.76(s,3H)。
步驟7)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將4-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(70mg,0.24mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(80mg,0.24mmol)加至封管中，再向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,47mg,0.07mmol)和乙酸乙酯(1mL)，密封封管，然後置於100℃油浴中反應2小時。將反應液滴加至冰水(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(40mg,28%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：604.2[M+H]+。
步驟8)(12 aR)-7-羥基-12-((8 R)-4-甲氧基-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-甲氧基-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(40mg,0.07mmol)加至N,N-二甲基乙醯胺(1mL)中，再向其中加入氯化鋰(28mg,0.65mmol)，所得混合物升溫至100℃反應過夜。停止反應，向反應液中加入水(5mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水溶液(10mL×3)洗 滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經HPLC製備純化，得到標題化合物為淡黃色固體(10mg,29.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：514.1[M+H]+。
實施例20 (R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20-1)以及(R)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20-2)
步驟1)2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩的合成
將3-(3-氟苯基)噻吩(4.79g,26.90mmol)溶於DMF(70mL)中，冷卻至-5℃，將NBS(4.88g,26.90mmol)溶於DMF(20mL)中，然後緩慢滴加至上述反應液中，滴加完畢後，將反應液升溫至0℃反應過夜。停止反應，向反應液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(200mL)，室溫攪拌10分鐘，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(6.53g,95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.44-7.39(m,1H),7.37-7.34(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.05(d,J=5.7Hz,1H)。
步驟2)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩(1.36g,5.29mmol)、(2-(甲氧基羰基) 苯基)硼酸(1.90g,10.60mmol)、二三苯基膦二氯化鈀(0.38g,0.54mmol)和碳酸鉀(2.25g,16.00mmol)加至反應瓶中，向其中加入四氫呋喃(30mL)和水(3mL)，所得混合物在氮氣保護下，75℃反應過夜。停止反應，將反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾餅乙酸乙酯(10mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(1.06g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：334.9[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.80(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.44-7.38(m,3H),7.21-7.15(m,2H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.92-6.88(m,2H),3.60(s,3H)。
步驟3)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(1.06g,3.39mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和甲醇(5mL)中，室溫攪拌溶清，將氫氧化鈉(1.36g,34.00mmol)溶於水(10mL)中再加至上述反應液中，所得混合物加熱至60℃攪拌過夜。停止反應，將反應液冷卻至室溫，向其中加入飽和食鹽水(20mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.93g,92%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：299.1[M+H]+。
步驟4)5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(100mg,0.34mmol)溶於無水二氯甲烷(2mL)中，加入無水DMF(0.02mL)，室溫攪拌下滴加氯化亞碸(0.13mL,1.80mmol)，加完後將所得混合物升溫至40℃反應3.5小時，冷卻至室溫，再加入無水三氯化鋁(92mg,0.68mmol)，室溫反應1小時。停止反應，將反應液緩慢滴加至飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾 液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(60mg,64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.97-7.93(m,2H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.63(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.21(td,J=8.5,2.4Hz,1H)。
步驟5)5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(60mg,0.21mmol)溶於THF(2mL)和甲醇(1mL)中，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(42mg,1.09mmol)，加完後所得混合物在0℃反應5分鐘，再轉移至室溫下反應30分鐘。停止反應，向反應液中加入水(10mL)，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)，得到標題化合物為白色固體(53mg,88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.87-7.79(m,2H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.51-7.40(m,4H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.23(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),7.14(td,J=8.6,2.5Hz,1H),5.35(s,1H)。
步驟6)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(20mg,0.09mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至封管中，再加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,1mL)，密封封管，然後將封管置於100℃油浴鍋中反應1.5小時。將反應液滴加至冰水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(10mg,28%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
步驟7)( R)12-(( S)-5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20-1)以及( R)-12-(( R)-5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20-2)的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.30g,0.51mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中，加入氯化鋰(220mg,5.10mmol)，升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，往反應液中加入水(20mL)，用1N鹽酸水溶液調節pH值至6左右，然後用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=43/57)分離純化，得到標題化合物(20-1)為淡黃色固體(75mg,29%)和標題化合物(20-2)為淡黃色固體(85mg,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：501.9[M+H]+；(R)12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20-1)：HRMS(ESI,pos.ion)m/z：502.1251,(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理論值：502.1237；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.38(m,5H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.16(td,J=8.2,8.5Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),6.31(d,J=7.7Hz,1H),5.66(d,J=7.7Hz,1H),5.43(s,1H),4.60(d,J=13.3Hz,1H),4.17(dd,J=9.8,2.8Hz,1H),3.73(dd,J=11.8,2.9Hz,1H),3.34(t,J=11.0Hz,2H),3.19(t,J=10.5Hz,1H),2.95-2.85(m,1H)。
(R)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20-2)： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.58-7.44(m,5H),7.37(dd,J=9.5Hz,2.3Hz,1H),7.03-6.90(m,2H),5.72(d,J=7.7Hz,1H),5.44(s,1H),4.59(d,J=13.3Hz,1H),4.17(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.72(dd,J=11.9,3.1Hz,1H),3.41-3.29(m,2H),3.19(t,J=10.5Hz,1H),2.93-2.84(m,1H)。
實施例21 (12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21-1)以及(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21-2)
步驟1)3-(2-氟苯基)噻吩的合成
將3-溴噻吩(2.02g,12.40mmol)、2-氟苯硼酸(2.23g,15.90mmol)、四三苯基膦鈀(1.42g,1.23mmol)和碳酸鉀(5.10g,36.90mmol)加至反應瓶中，再加入1,4-二氧六環(40mL)和水(4mL)，所得混合物在氮氣保護下升溫至85℃反應4小時。停止反應，將反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(2.20g,99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.68-7.64(m,1H),7.62(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.49-7.48(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.15(m,2H)。
步驟2)2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩的合成
將3-(2-氟苯基)噻吩(2.20g,12.30mmol)溶於DMF(30mL) 中，冷卻至-5℃，再將NBS(2.24g,12.30mmol)溶於DMF(10mL)中，緩慢滴加至上述反應液中，滴加完後將反應液升溫至0℃反應過夜。停止反應，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(60mL)，室溫攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(150mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(2.81g,89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.50(td,J=7.5,1.7Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.35(d,J=5.6Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.06(dd,J=5.6,1.8Hz,1H)。
步驟3)2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(2-氟苯基)噻吩(2.80g,10.90mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.94g,21.90mmol)、二三苯基膦二氯化鈀(0.78g,1.10mmol)和碳酸鈉(4.62g,32.80mmol)加至反應瓶中，再向其中加入四氫呋喃(40mL)和水(4mL)，所得混合物在氮氣保護下升溫至75℃反應過夜。停止反應，將反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(2.40g,70%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：313.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44-7.36(m,3H),7.25-7.18(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.95(t,J=7.5Hz,1H),3.61(s,3H)。
步驟4)2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(2.40g,7.69mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中，室溫攪拌溶清，將氫氧化鈉(3.07g,76.80mmol)溶於水(20mL)中，加至上述反應液中，所得混合物在60℃下攪拌過夜。停止反應，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(20mL)，用1N稀鹽酸調節反應液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合 併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(2.28g,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：299.1[M+H]+。
步驟5)4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(100mg,0.34mmol)加至反應瓶中，向其中加入PPA(2mL)，所得混合物在120℃下攪拌8小時，停止反應，將反應液冷卻至室溫，加入冰水(10mL)中，攪拌30分鐘，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(10mg,11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.82(t,J=6.7Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.40-7.36(m,1H)。
步驟6)4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(0.37g,1.30mmol)溶於THF(8mL)和甲醇(4mL)中，所得混合物冷卻至0℃，再加入硼氫化鈉(0.5g,6.50mmol)，加完後在0℃下反應5分鐘，再轉移至室溫下反應30分鐘。停止反應，向反應液中加入水(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.34g,91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=7.3Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.53-7.36(m,4H),7.36-7.30(m,1H),7.11-6.99(m,1H),5.34(s,1H)。
步驟7)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合 成
將4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(17mg,0.06mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至封管中，向其中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(品質分數50%,1mL)，密封封管，置於100℃油浴鍋中反應1.5小時。停止反應，將反應液滴加至冰水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(11mg,34%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.75-7.60(m,4H),7.53-7.30(m,7H),7.27-7.03(m,2H),6.56(dd,J=54.0,7.3Hz,1H),6.31(dd,J=7.7,4.6Hz,1H),5.76(dd,J=29.8,7.5Hz,1H),5.61(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),5.45(dd,J=10.9,1.9Hz,1H),5.36(d,J=4.5Hz,1H),4.60(dd,J=13.6,3.3Hz,1H),4.06(ddd,J=27.9,10.0,3.0Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),3.26-3.13(m,2H),2.97(td,J=10.4,5.1Hz,1H),2.78(td,J=12.8,3.2Hz,1H)。
步驟8)(12 aR)-12-((8 R)-4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21-1)以及(12 aR)-12-((8 S)-4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21-2)的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.16g,0.27mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)中，然後加入氯化鋰(0.12g,2.80mmol)，將反應液升溫至100℃反應過夜。停止反應，將反應液冷卻 至室溫，加水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水溶液(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=42/58)分離純化，得到標題化合物(21-1)為淡黃色固體(53mg,39%)以及標題化合物(21-2)淡黃色固體(50mg,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：502.1[M+H]+；(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21-1)：HRMS(ESI,pos.ion)m/z：502.1253,(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理論值：502.1237；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.64(t,J=5.5Hz,1H),7.51-7.40(m,3H),7.34-7.22(m,3H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=7.6Hz,1H),5.82(d,J=7.6Hz,1H),5.45(s,1H),4.60(d,J=11.7Hz,1H),4.25(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.74(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.39-3.28(m,2H),3.18(t,J=10.5Hz,1H),2.91(td,J=13.1,3.4Hz,1H)。
(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21-2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.69(t,J=5.4Hz,1H),7.59-7.42(m,4H),7.25-7.16(m,2H),6.87-6.80(m,1H),6.39(d,J=7.6Hz,1H),5.92(d,J=7.6Hz,1H),5.45(s,1H),4.58(d,J=11.8Hz,1H),4.18(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.73(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.38-3.29(m,2H),3.18(t,J=10.5Hz,1H),2.93-2.84(m,1H)。
實施例22 (R)-7-羥基-12-((S)-7-苯基-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及(S)-7-羥基-12-((R)-7-苯基-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物
混合物：
步驟1)2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羧酸甲酯的合成
將3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00g,13.10mmol)、苯硼酸(3.19g,26.20mmol)、醋酸鈀(0.30g,1.30mmol)、S-PHOS(1.08g,2.63mmol)和磷酸鉀(8.34g,39.30mmol)加至反應瓶中，再加入甲苯(50mL)和水(5mL)，所得混合物氮氣保護下升溫至80℃反應1.5小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(30mL)洗滌，所得濾液減壓濃縮，然後將殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(2.90g,98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.84(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,3H),3.95(s,3H),2.45(s,3H)。
步驟2)2-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸甲酯的合成
將2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羧酸甲酯(2.90g,12.80mmol)溶於四氯化碳(40mL)中，向其中加入NBS(2.52g,14.20mmol)和BPO(0.32g,1.30mmol)，所得混合物在氮氣保護下升溫至78℃反應3小時。冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅反應，室溫攪拌10分鐘，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(3.55g，91%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：306.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.94(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),7.51-7.40(m,7H),4.92(s,2H),4.00(s,3H)。
步驟3)2-((苯硫基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸甲酯的合成
將2-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸甲酯(3.55g,11.30mmol)溶於DMF(40mL)中，加入碳酸鉀(2.42g,17.50mmol)和苯硫酚(1.45mL,14.10mmol)，所得混合物室溫反應1小時。停止反應，向反應液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=40/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(2.55g,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：335.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.85(dd,J=6.3,2.9Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),7.24-7.10(m,7H),4.49(s,2H),3.92(s,3H)。
步驟4)2-((苯硫基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸的合成
將2-((苯硫基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸甲酯(2.55g,7.63mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中，室溫攪拌溶解，將氫氧化鈉(3.05g,76.30mmol)溶於水(20mL)中並加至上述反應液中，所得混合物升溫至60℃攪拌過夜。冷卻至室溫，向反應液中加入飽和食鹽水(20mL)，用1N稀鹽酸調節pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(2.40g,98%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：343.1[M+Na]+。
步驟5)7-苯基-二苯并[ b,e]硫雜七環-11(6 H)-酮的合成
將2-((苯硫基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸(100mg,0.31mmol)加至反應瓶中，向其中再加入PPA(2mL)，然後升溫至120℃攪拌2小時。冷卻至室溫，將反應液加入冰水(10mL)中，攪拌30分鐘，然後用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/二氯甲烷(v/v) =1/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(35mg,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：303.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.18(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.54-7.48(m,3H),7.47-7.42(m,4H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.32(dd,J=7.8,0.6Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),4.01(s,2H)。
步驟6)7-苯基-二苯并[ b,e]硫雜七環-11(6 H)-醇的合成
將7-苯基二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-酮(1.69g,5.59mmol)溶於THF(20mL)和甲醇(10mL)中，冷卻至0℃，再向其中加入硼氫化鈉(1.09g,28.20mmol)，加完後在0℃下反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應30分鐘。停止反應，向反應液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為DCM)，純化後得到標題化合物為白色固體(1.59g,94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：327.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.63-7.57(m,1H),7.53-7.38(m,6H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.17-7.10(m,3H),6.30(d,J=2.2Hz,1H),4.39(dd,J=66.8,13.8Hz,2H)。
步驟7)7-(苄基氧基)-12-(7-苯基-6,11-二氫-二苯并[ b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將7-苯基-二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-醇(22mg,0.07mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,1mL)，密封封管，升溫至100℃反應1.5小時。停止反應，將反應液滴加至冰水(10mL)中，然後用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到 標題化合物為淡黃色固體(50mg,53%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：614.3[M+H]+。
步驟8)(R)-7-羥基-12-((S)-7-苯基-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及(S)-7-羥基-12-((R)-7-苯基-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物的合成
將7-(苄基氧基)-12-(7-苯基-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(378mg,0.62mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(8mL)中，加入氯化鋰(0.27g,6.30mmol)，所得混合物升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，向反應液中加入水(30mL)，用1N稀鹽酸調節pH至6左右，然後用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(洗脫劑為乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=47/53)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(120mg,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：524.1[M+H]+； HRMS(ESI,pos.ion)m/z：524.1663,(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理論值：524.1644；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.52-7.46(m,6H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),7.17(s,2H),6.87(d,J=5.2Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.13(d,J=7.5Hz,1H),5.41-5.30(m,2H),4.83(d,J=7.4Hz,1H),4.72(d,J=13.0Hz,1H),3.98(d,J=8.8Hz,1H),3.87(d,J=9.6Hz,1H),3.76(d,J=13.8Hz,1H),3.64(t,J=10.6Hz,1H),3.53(t,J=11.0Hz,1H),3.13(t,J=11.1Hz,1H)。
實施例23 (R)-7-羥基-12-((S)-7-(噻吩-2-基)-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及(S)-7-羥基-12-((R)-7-(噻吩-2-基)-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混 合物
混合物：
步驟1)2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.50g,2.20mmol)、聯硼酸頻那醇酯(0.83g,3.30mmol)、醋酸鉀(0.64g,6.50mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.16g,0.21mmol)混懸於1,4-二氧六環(10mL)中，氮氣保護下升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL)洗滌，所得濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為無色油狀物(0.39g,65%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：277.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.87(t,J=7.9Hz,2H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.76(s,3H),1.38(s,12H)。
步驟2)2-甲基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(68mg，0.25mmol)、2-溴噻吩(20mg,0.12mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(8mg,0.01mmol)和碳酸鉀(51mg,0.37mmol)加至封管中，加入1,4-二氧六環(1mL)和水(0.1mL)，氮氣保護下升溫至110℃反應2.5小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(5mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(15mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.82(d,J=7.8Hz,1H), 7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=5.1Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.12(dd,J=5.0,3.6Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),3.94(s,3H),2.57(s,3H)。
步驟3)2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-甲基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.45g,1.90mmol)溶於四氯化碳(10mL)中，加入NBS(0.38g,2.10mmol)和BPO(50mg，0.20mmol)，氮氣保護下升溫至78℃反應2小時。停止加熱，冷卻至室溫，向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(30mL)淬滅反應，室溫攪拌10分鐘，然後用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為紫紅色液體(0.60g,100%)。
步驟4)2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.60g,1.90mmol)溶於DMF(10mL)中，加入碳酸鉀(0.40g,2.90mmol)和苯硫酚(0.25mL,2.40mmol)，所得混合物室溫反應0.5小時。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=40/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(0.50g,76%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：341.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.50(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.24-7.17(m,5H),7.05-7.03(m,2H),4.63(s,2H),3.89(s,3H)。
步驟5)2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.50g,1.50mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和甲醇(2mL)中，室溫攪拌溶解，將氫氧化鈉(0.60g,15.00mmol)溶於水(5mL)中，加至上述反應液中，所得混合物室溫攪拌過夜。向反應液加入飽和食鹽水(20mL)，用1N稀鹽酸調節pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無 水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.45g,94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：327.1[M+H]+。
步驟6)7-(噻吩-2-基)二苯并[ b,e]硫雜七環-11(6 H)-酮的合成
將2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸(0.45g,1.40mmol)加至反應瓶中，再加入PPA(10mL)，所得混合物升溫至120℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫，將反應液加至冰水(30mL)中，攪拌30分鐘，然後用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/二氯甲烷(v/v)=1/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(200mg,47%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：309.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.16(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.34(t,J=5.5Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.20-7.16(m,2H),4.15(s,2H)。
步驟7)7-(噻吩-2-基)二苯并[ b,e]硫雜七環-11(6 H)-醇的合成
將7-(噻吩-2-基)二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-酮(200mg,0.65mmol)溶於THF(4mL)和甲醇(2mL)中，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(126mg,3.26mmol)，加完後在0℃反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應30分鐘。向反應液加入水(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為DCM)，純化後得到標題化合物為白色固體(195mg,97%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：333.1[M+Na]+。
步驟8)7-(苄基氧基)-12-(7-(噻吩-2-基)-6,11-二氫二苯并[ b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將7-(噻吩-2-基)二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-醇(190mg,0.61mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(200mg,0.61mmol)加至封管中，向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，密封封管，所得混合物升溫至100℃反應1.5小時。停止反應，然後冷卻至室溫，將反應液滴加至冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(0.19g,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：620.2[M+H]+。
步驟9)( R)-7-羥基-12-(( S)-7-(噻吩-2-基)-6,11-二氫-二苯并[ b, e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及( S)-7-羥基-12-(( R)-7-(噻吩-2-基)-6,11-二氫-二苯并[ b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物
將7-(苄基氧基)-12-(7-(噻吩-2-基)-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.19g,0.31mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入氯化鋰(0.13g,3.00mmol)，升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，向反應液中加入水(20mL)，用1N稀鹽酸調節pH至6左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(洗脫劑為乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=47/53)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(120mg,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：530.3[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：530.1181,(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理論值：530.1208；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=4.8Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.17(m,6H),6.86(dd,J=9.5,4.2Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.16(d,J=7.5Hz,1H),5.42(d,J=13.8Hz,1H),5.36(s, 1H),4.82(dd,J=10.0,2.7Hz,1H),4.72(d,J=12.3Hz,1H),4.05-3.96(m,2H),3.90-3.84(m,1H),3.62(t,J=10.6Hz,1H),3.52(t,J=10.9Hz,1H),3.15-3.08(m,1H)。
實施例24 (R)-7-羥基-12-((S)-7,8-二氟-4-苯基-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及(S)-7-羥基-12-((R)-7,8-二氟-4-苯基-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物
混合物：
步驟1)3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯的合成
將3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(6.80g,0.40mol)溶於DMF(80mL)中，加入碳酸鉀(16.50g,1.19mol)和碘乙烷(4.80mL,0.60mol)，所得混合物室溫反應過夜。向反應液中加入水(200mL)，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(7.58g,96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.71(m,1H),7.04(q,J=8.8Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.55(d,J=2.7Hz,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2)2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯的合成
將3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(7.58g,0.38mol)溶於四氯化碳(20mL)中，加入NBS(7.42g,0.42mol)和過氧化苯甲醯(0.94g,3.80 mmol)，所得混合物氮氣保護下升溫至78℃反應6小時。停止加熱，冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液((50mL)淬滅反應，然後用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化((洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(9.77g,93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.83(ddd,J=8.7,5.0,1.9Hz,1H),7.20(q,J=8.9Hz,1H),5.03(d,J=2.1Hz,2H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3)2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯的合成
將2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(1.00g,3.58mmol)溶於DMF(15mL)中，加入碳酸鉀(0.75g,5.40mmol)、氧化鋁(0.45g,4.30mmol)和2-溴苯硫酚(0.52mL,4.30mmol)，所得混合物室溫反應2小時。向反應液中加入水(30mL)，室溫攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=40/1)，純化後得到標題化合物為紫紅色液體(0.98g,71%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：386.9[M-H]-。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.74(ddd,J=8.7,5.1,1.8Hz,1H),7.57(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.33(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.22(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),4.63(d,J=1.7Hz,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4)2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸的合成
將2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(0.98g,2.50mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和甲醇(5mL)中，室溫攪拌溶清，將氫氧化鈉(1.00g,25.00mmol)溶於水(10mL)中，並加至上述反應液中，所得混合物升溫至60℃攪拌過夜。停止反應，向反應液中加入飽和食鹽水(20mL)，用1N稀鹽酸調節pH 至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相。所得有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.74g,81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：360.0[M+H]+。
步驟5)4-溴-7,8-二氟-二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-酮的合成
將2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸(0.74g,2.10mmol)加至反應瓶中，加入PPA(20mL)，升溫至120℃攪拌10小時。冷卻至室溫，將反應液加入冰水(100mL)中，攪拌30分鐘，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/二氯甲烷(v/v)=1/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.25g,36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.18(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.72(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.32(ddd,J=8.5,4.7,1.6Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),4.17(s,2H)。
步驟6)4-苯基-7,8-二氟-二苯并[ b,e]硫雜七環-11(6 H)-酮的合成
將4-溴-7,8-二氟-二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-酮(30mg,0.09mmol)、苯硼酸(22mg,0.18mmol)、磷酸鉀(56mg,0.26mmol)、醋酸鈀(2mg,0.01mmol)和S-PHOS(7mg,0.02mmol)加至反應瓶中，加入甲苯(1mL)和水(0.1mL)，氮氣保護下升溫至80℃，然後在此溫度下反應6小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(5mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(10mg,34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.24(dd,J=5.7,4.0Hz,1H),7.49-7.43(m,4H),7.40-7.33(m,4H),7.20-7.13(m,1H),4.03(s,2H)。
步驟7)4-苯基-7,8-二氟-二苯并[ b,e]硫雜七環-11(6 H)-醇的合成
將4-苯基-7,8-二氟-二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-酮(0.91g,2.70mmol)溶於THF(15mL)和甲醇(5mL)中，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(0.53g,14.00mmol)，加完後0℃反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應30分鐘。反應完全後，加入水(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/二氯甲烷(v/v)=1/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(0.89g,97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.54(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.48-7.38(m,3H),7.35-7.27(m,4H),7.18(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.07(dd,J=17.7,8.5Hz,1H),6.33(d,J=3.9Hz,1H),4.28(dd,J=133.5,15.6Hz,2H),3.01(d,J=4.3Hz,1H)。
步驟8)7-(苄基氧基)-12-(7,8-二氟-4-苯基-6,11-二氫二苯并[ b,e]硫雜七環-11-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將4-苯基-7,8-二氟-二苯并[b,e]硫雜七環-11(6H)-醇(27mg,0.07mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,1mL)，密封封管，升溫至100℃反應1.5小時。反應完全後，將反應液滴加至冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(20mg,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：650.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.65(d,J=6.9Hz,2H),7.39(dt,J=13.4,5.3Hz,6H),7.19(t,J=6.4Hz,2H),7.12(dd,J=16.8,8.6Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),6.75(t,J=7.6Hz,1H),6.50(d,J=7.0Hz,1H),5.93(d,J=7.7Hz,1H),5.66(d,J=10.9Hz,1H),5.48(d,J=10.8Hz,1H),5.36(s,1H),5.21(d,J=15.4Hz,1H),4.70(d,J=12.5Hz,1H),4.48(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),3.97(d, J=13.9Hz,1H),3.87(dd,J=10.9,2.5Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.36(dt,J=11.7,10.1Hz,2H),2.94(dd,J=18.2,7.1Hz,1H)。
步驟9)( R)-7-羥基-12-(( S)-7,8-二氟-4-苯基-6,11-二氫-二苯并[ b, e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及( S)-7-羥基-12-(( R)-7,8-二氟-4-苯基-6,11-二氫-二苯并[ b,e]硫雜七環-11-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物的合成
將7-(苄基氧基)-12-(7,8-二氟-4-苯基-6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜七環-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.32g,0.49mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(8mL)中，加入氯化鋰(0.21g,4.90mmol)，升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，往反應液中加水(30mL)，然後用1N稀鹽酸調節pH至6左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，所得有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(洗脫劑為乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=47/53)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(120mg,44%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：560.1[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：560.1431,(C30H24F2N3O4S)[M+H]+，理論值：560.1456；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.48-7.40(m,3H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.05(m,2H),6.93(t,J=7.6Hz,1H),6.71(d,J=7.7Hz,1H),6.12(d,J=7.6Hz,1H),5.41(s,1H),5.23(dd,J=14.0,1.5Hz,1H),4.71(d,J=13.6Hz,1H),4.66(dd,J=10.0,2.8Hz,1H),4.02(d,J=14.0Hz,1H),3.98(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),3.86(dd,J=11.9,2.8Hz,1H),3.64(t,J=10.6Hz,1H),3.51(td,J=11.7,1.9Hz,1H),3.12-3.02(m,1H)。
實施例25 (R)12-((S)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-d]噁唑-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮及(S)-12-((R)-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-d]噁唑-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫 -1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物
混合物：
步驟1)5 H-二苯并[ a,d][7]輪烯-5,10(11 H)-二酮的合成
將1H-茚-1,3(2H)-二酮(200mg,1.37mmol)、2-(三甲基甲矽烷基)苯基三氟甲磺酸酯(0.53g,1.80mmol)、氟化銫(0.53g,3.50mmol)加至反應瓶中，加入無水乙腈(5mL)，氮氣保護下升溫至65℃反應4小時。反應完全後，向反應液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(100mg,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：223.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.21-8.16(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.75-7.66(m,3H),7.50(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.38(dd,J=14.1,7.5Hz,2H),4.28(s,2H)。
步驟2)11-溴-5 H-二苯并[ a,d][7]輪烯-5,10-(11 H)-二酮的合成
將5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5,10(11H)-二酮(50mg,0.23mmol)溶於四氯化碳(2mL)中，加入BPO(12mg,0.05mmol)和NBS(45mg,0.25mmol)，氮氣保護下升溫至78℃反應8小時。冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併有機相，然後用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(50mg,74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.25-8.19(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.76-7.74(m,2H),7.53-7.47(m,3H),5.61(s,1H)。
步驟3)8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- d]噁唑-8-酮的合成
將11-溴-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5,10-(11H)-二酮(50mg,0.17mmol)溶於乙酸乙酯(2mL)中，加入甲醯胺(10mg,0.22mmol)和三氟甲磺酸銀(54mg,0.21mmol)，氮氣保護下升溫至78℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(5mL)洗滌，所得濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為黃色固體(25mg,61%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：248.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.47(d,J=7.9Hz,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.76(dd,J=14.9,7.4Hz,2H),7.62(dd,J=14.9,7.4Hz,2H)。
步驟4)8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- d]噁唑-8-醇的合成
將8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-d]噁唑-8-酮(200mg,0.81mmol)溶於THF(2mL)和甲醇(1mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(0.32g,8.30mmol)，加完後繼續在0℃反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應30分鐘。反應完全後，加入水(20mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(140mg,69%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：250.1[M+H]+。
步驟5)7-(苄基氧基)-12-(8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- d]噁唑-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-d]噁唑-8-醇(138mg,0.55mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(150mg,0.46mmol)加至反應瓶中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，升溫至70℃反應1小時。將反應液滴加至冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(50mg,20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：559.3[M+H]+。
步驟6)( R)12-(( S)-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- d]噁唑-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮及( S)-12-(( R)-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- d]噁唑-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物的合成
將7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-d]噁唑-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(40mg,0.07mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入Pd(OH)2/C(20mg,0.14mmol)，用氫氣置換空氣三次，然後室溫反應4小時。停止反應，過濾，濾餅用甲醇(5mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=31/69)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(10mg,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：469.0[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：469.1509,(C26H21N4O5)[M+H]+，理論值：469.1512；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：8.20(d,J=7.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J=7.7Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.61(s,2H),7.59-7.53(m,1H),7.37-7.30(m,1H),6.99(d,J=7.4Hz,1H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),5.91(d,J=7.6Hz,1H),5.58(s,1H),4.64(d,J=13.2Hz,1H),4.09(d,J=7.1Hz,1H),3.75(d,J=12.3Hz,1H),3.51(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),3.37(t,J=11.2Hz,1H),3.23(t,J=10.5Hz,1H),2.98-2.89(m,1H)。
實施例26 (R)-12-((S)-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(26-1)以及(R)-12-((R)-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(26-2)
步驟1)3-(4-氟苯基)噻吩的合成
將對氟溴苯(2.01g,11.50mmol)、噻吩-3-硼酸(2.93g,22.90mmol)、四三苯基膦鈀(1.33g,1.15mmol)和碳酸鈉(3.64g,34.30mmol)加至反應瓶中，再向反應瓶中加入DMF(40mL)和水(4mL)，所的混合物在氮氣保護下升溫至85℃反應2小時。冷卻至室溫，加入水(60mL)，室溫攪拌10分鐘，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(1.61g,79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.61-7.55(m,2H),7.41(d,J=3.0Hz,2H),7.38-7.34(m,1H),7.11(t,J=8.7Hz,2H)。
步驟2)2-溴-3-(4-氟苯基)噻吩的合成
將3-(4-氟苯基)噻吩(1.61g,9.03mmol)溶於DMF(30mL)中，冷卻至-5℃，將NBS(1.65g,9.09mmol)溶於DMF(8mL)中，然後緩慢滴加至上述反應液中，滴加完後升溫至0℃反應過夜。反應完全後，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(60mL)淬滅反應，室溫攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(150mL×3(洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，純化後得到標題化合物為淡黃色液體(2.04g,88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.58-7.51(m,2H),7.34(d,J=5.6Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=5.6Hz,1H)。
步驟3)2-(3-(4-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將2-溴-3-(4-氟苯基)噻吩(2.04g,7.93mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2.86g,15.90mmol)、二三苯基膦二氯化鈀(0.57g,0.80mmol)和碳酸鉀(3.36g,23.80mmol)加至反應瓶中，加入四氫呋喃(40mL)和水(4mL)，氮氣保護下升溫至75℃反應10小時。停止反應，冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(1.52g,61%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：313.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44-7.36(m,3H),7.25-7.18(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.95(t,J=7.5Hz,1H),3.61(s,3H)。
步驟4)2-(3-(4-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
將2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(1.52g,4.87mmol)溶於四氫呋喃(15mL)和甲醇(8mL)中，室溫攪拌溶解，將氫氧化鈉(1.96g,76.80mmol)溶於水(15mL)中並加至上述反應液中，升溫至60℃攪拌過夜，然後冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(20mL)，用1N稀鹽酸調節pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(1.43g,99%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：296.9[M-H]-。
步驟5)6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-酮的合成
將2-(3-(4-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(100mg,0.34mmol)加至反應瓶中，加入PPA(2mL)，升溫至120℃攪拌11小時。冷卻至室溫，將反應液加入冰水(10mL)中，攪拌30分鐘，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，純化後得到標題化合物為白色固體(35mg,37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.92(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.48(s,2H),7.38-7.31(m,1H)。
步驟6)6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- b]噻吩-8-醇的合成
將6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮(1.97g,7.03mmol)溶於THF(30mL)和甲醇(10mL)中，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(1.36g,35.20mmol)，加完後在0℃繼續反應5分鐘，然後轉移至室溫反應30分鐘。反應完全後，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為DCM)，純化後得到標題化合物為白色固體(1.87g,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.42(dd,J=11.1,5.2Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.01(td,J=8.4,2.6Hz,1H),5.34(s,1H)。
步驟7)(12 aR)-7-(苄基氧基)-12-(6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(389mg,1.38mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(300mg,0.92mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,10mL)，密封封管，升溫至100℃反應1.5小時。 將反應液滴加至冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(145mg,27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：593.2[M+H]+。
步驟8)( R)-12-(( S)-6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(26-1)以及( R)-12-(( R)-6-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(26-2)的合成
將(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.14g,0.24mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)中，加入氯化鋰(0.10g,2.30mmol)，升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水溶液(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=48/52)分離純化，得到標題化合物(26-1)為淡黃色固體(51mg,39%)和標題化合物(26-2)為淡黃色固體(30mg,23%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：502.1[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：502.1255,(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理論值：502.1237；(R)-12-((S)-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(26-1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.74(dd,J=8.5,5.5Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.46(dt,J=8.7,4.3Hz,2H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.33(d,J=7.7Hz,1H),5.66(d,J=7.7Hz,1H),5.38(s,1H),4.62(d,J=13.4Hz,1H),4.20(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.74(dd,J=11.9,3.0Hz,1H),3.39-3.29(m,2H),3.20(t,J=10.5Hz,1H),3.03-2.90(m,1H)。
(R)-12-((R)-6-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(26-2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.2,5.4Hz,1H),7.50(dd,J=13.9,7.1Hz,5H),7.10(t,J=7.0Hz,1H),6.80(d,J=7.4Hz,1H),6.23(d,J=7.1Hz,1H),5.67(d,J=6.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.58(d,J=13.1Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.66(d,J=9.9Hz,1H),3.31(d,J=10.3Hz,2H),3.15(t,J=10.4Hz,1H),2.83(t,J=11.8Hz,1H)。
實施例27 (((12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧)甲基碳酸甲酯
分別稱量(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(300mg,0.60mmol)和碳酸鉀(165mg,1.18mmol)、碘化鉀(99mg,0.60mmol)混合於DMAc(3mL)中，置於60℃中加熱反應過夜。反應完全後，將反應液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為乳白色固體(298mg,84.49%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：590.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=5.5Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),7.25(dd,J=6.8,4.6Hz,3H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),6.39(d,J=7.7Hz,1H),5.88(q,J=6.5Hz,2H),5.78(d,J=7.7Hz,1H),5.49(s, 1H),4.56(d,J=12.0Hz,1H),4.16(dd,J=9.9,2.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.68(dd,J=11.7,2.8Hz,1H),3.30(dt,J=10.7,6.3Hz,2H),3.14(t,J=10.4Hz,1H),2.90-2.78(m,1H)。
實施例28 (((R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-6,8-二氧代3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧)甲基碳酸甲酯
分別稱量(R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(273mg,0.54mmol)和碳酸鉀(150mg,1.10mmol)、碘化鉀(90mg,0.54mmol)混合於DMAc(3mL)中，置於60℃中加熱反應過夜。反應完全後，將反應液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物為乳白色固體(246mg,77%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：590.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.67(d,J=7.1Hz,1H),7.45(dd,J=14.4,9.0Hz,5H),7.27(d,J=10.3Hz,1H),7.21-7.07(m,2H),6.37(d,J=7.4Hz,1H),5.89(s,2H),5.77(d,J=7.5Hz,1H),5.48(s,1H),4.57(d,J=13.3Hz,1H),4.10(d,J=8.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.68(d,J=10.7Hz,1H),3.30(d,J=9.7Hz,2H),3.15(t,J=10.1Hz,1H),2.91-2.78(m,1H)。
實施例29 4-((((12aR)-12-(5-F-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧) 甲基)乙酸苯酯
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.09970mmol)、DMF(3mL)、4-(氯甲基)苯基乙酸酯(55mg,0.30mmol)、K2CO3(41mg,0.30mmol)和KI(50mg,0.30mmol)，然後加熱至65℃攪拌反應8小時。反應結束時，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入EtOAc(15mL)和水(20mL)，分液，然後水相用EtOAc萃取(15mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(15mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，所得殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯)，得到標題化合物為白色固體(34mg,54%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：650.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)777-7.61(m,3H),7.54-7.34(m,5H),7.33-6.78(m,4H),6.75-6.65(m,1H),6.30-6.19(m,1H),5.74-5.67(m,1H),5.63-5.56(m,1H),5.41-5.38(m,1H),5.34(s,1H),4.58(d,J=13.4Hz,1H),4.19-3.98(m,1H),3.64(d,J=11.8Hz,1H),3.27-3.16(m,2H),2.99(t,J=10.4Hz,1H),2.88-2.70(m,1H),2.27(s,3H)。
實施例30 (12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-((3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.10mmol),DMF(3mL)、3-氯-3H-異苯并呋喃-1-酮(50mg,0.30mmol)、K2CO3(41mg,0.30mmol)和KI(50mg,0.30mmol)，然後將反應液加熱至65℃攪拌反應3小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫。向反應液中加入EtOAc(15mL)以及水(20mL)，分液，然後水相用EtOAc萃取(15mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(15mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，所得殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯)，得到標題化合物為白色固體(25mg,40%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：634.5[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.98(t,J=7.8Hz,2H),7.77-7.63(m,3H),7.56-7.40(m,5H),7.36-7.27(m,2H),7.19-6.97(m,1H),6.48-6.37(m,1H),5.89-5.81(m,1H),5.64(s,1H),4.53(d,J=13.6Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.33(td,J=11.0,2.9Hz,1H),3.19(t,J=11.8Hz,1H),3.11(t,J=10.4Hz,1H),2.88(s,1H),2.81(t,J=11.7Hz,1H)。
實施例31 (12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基乙酸酯
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.09970mmol)、DCM(4mL)、醋酸酐(28mL,0.30mmol)和三乙胺(41mL,0.30mmol)，然後反應液在室溫攪拌反應26小時。反應結束後，將反應液減壓旋乾，所得殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯)，得到標題化合物為白色固體(35mg,65%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：544.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.75-7.65(m,1H),7.52-7.37(m,5H),7.35-7.20(m,1H),7.18-6.91(m,2H),6.41-6.31(m,1H),5.85-5.77(m,1H),5.50(s,1H),4.56(d,J=13.3Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),3.68(d,J=11.9Hz,1H),3.47-3.24(m,2H),3.18(t,J=10.4Hz,1H),2.84(t,J=12.6Hz,1H),2.45(s,3H)。
實施例32 (12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.09970mmol)、DMF(3mL)、4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(44mg,0.30mmol)、K2CO3(41mg,0.30mmol)和KI(50mg,0.30mmol)，然後將反應液加熱至65℃攪拌反應23小時。反應結束時，將反應液冷卻至室溫。向反應液中加入EtOAc(15mL)以及水(20mL)，分液，然後水相用EtOAc萃取(15mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(15mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，所得殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯)，得到標題化合物為白色固體(44mg,52%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：614.0[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.73-7.65(m,1H),7.54-7.38(m,5H),7.36-7.23(m,1H),7.16-6.91(m,2H),6.40-6.29(m,1H),5.81-5.74(m,1H),5.49(d,J=2.5Hz,1H),5.25-5.13(m,2H),4.58(d,J=13.5Hz,1H),4.09(d,J=3.2Hz,1H),3.74-3.58(m,1H),3.28(dd,J=16.4,6.8Hz,2H),3.08(t,J=10.4Hz,1H),2.85-2.79(m,1H),2.20(s,3H)。
實施例33 (12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基甲基碳酸酯
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.09970mmol)、DCM(3mL)、氯甲酸甲酯(19mg,0.20mmol)和三乙胺(41mg,0.40mmol)，反應液在室溫攪拌反應24小時。反應結束後，將反應液減壓旋乾，所得殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯)，得到標題化合物為白色固體(25mg,45%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：560.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.75-7.65(m,1H),7.54-7.38(m,5H),7.37-7.25(m,1H),7.16-6.92(m,2H),6.42-6.32(m,1H),5.88-5.80(m,1H),5.51(d,J=2.0Hz,1H),4.58(d,J=13.5Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),3.99(s,3H),3.83-3.61(m,1H),3.47-3.22(m,2H),3.18(t,J=10.4Hz,1H),2.93-2.79(m,1H)。
實施例34 (12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.09970mmol)、DCM(3mL)、三苯基膦(78mg,0.30mmol)、DIAD(37mg,0.20mmol)和4-吡啶甲醇(21mg,0.20mmol)，反應液在室溫下攪拌反應18小時。反應結束時，將反應液減壓旋乾，所得殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯/甲醇(v/v)=20/1)，得到標題化合物為白色固體(16mg,27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：593.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.64-8.62(m,2H),7.74-7.64(m,1H),7.60-7.38(m,6H),7.35-6.82(m,4H),6.35-6.26(m,1H),5.78-5.70(m,1H),5.62-5.58(m,1H),5.43(s,1H),5.36-5.26(m,1H),4.62(d,J=13.5Hz,1H),4.10(d,J=8.9Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.37-3.17(m,2H),3.08(t,J=10.4Hz,1H),2.86-2.80(m,1H)。
實施例35 (12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]惡嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基二甲基胺基甲酸酯
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.09970mmol)、吡啶(3mL)、二甲胺基甲醯氯鹽酸鹽(31mg,0.30mmol)，反應液在85℃攪拌反應27小時。反應結束時， 將反應液減壓旋乾，所得殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯/甲醇(v/v)=20/1)，得到標題化合物為白色固體(15mg,26%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：573.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.73-.63(m,1H),749-7.35(m,5H),7.34-6.94(m,3H),6.39-6.29(m,1H),5.86-5.72(m,1H),5.59-5.48(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.36-3.28(m,2H),3.26-3.23(m,4H),3.11(s,2H),2.98(s,1H),2.83-2.79(m,1H)。
實施例36 (12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物
混合物：
步驟1)7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(17mg,0.06mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(20mg,0.06mmol)1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(品質分數50%,1mL)，密封封管，置於100℃油浴鍋中反應1.5小時。反應完全後，將反應液滴加至冰水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽 和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，純化後得到標題化合物為淡黃色固體(11mg,34%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.75-7.60(m,4H),7.53-7.30(m,7H),7.27-7.03(m,2H),6.56(dd,J=54.0,7.3Hz,1H),6.31(dd,J=7.7,4.6Hz,1H),5.76(dd,J=29.8,7.5Hz,1H),5.61(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),5.45(dd,J=10.9,1.9Hz,1H),5.36(d,J=4.5Hz,1H),4.60(dd,J=13.6,3.3Hz,1H),4.06(ddd,J=27.9,10.0,3.0Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),3.26-3.13(m,2H),2.97(td,J=10.4,5.1Hz,1H),2.78(td,J=12.8,3.2Hz,1H)。
步驟2)(12 aR)-12-((8 R)-4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及(12 aR)-12-((8 S)-4-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物的合成
將7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.16g,0.27mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)中，加入氯化鋰(0.12g,2.80mmol)，升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，然後有機相用飽和食鹽水溶液(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=42/58)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(53mg,39%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：502.1[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：502.1253,(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理論值：502.1237；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：8.81(s,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.65(t,J=5.5Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),7.34-7.24(m,3H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.51(d,J=7.4Hz,1H),6.17(d,J=7.4Hz,1H),5.46(s,1H),4.60(d,J=12.5Hz, 1H),4.33(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.76(dd,J=11.9,2.9Hz,1H),3.41-3.28(m,2H),3.19(t,J=10.6Hz,1H),2.99-2.91(m,1H)。
實施例37 (R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及(S)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物
混合物：
步驟1)7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-醇(20mg,0.09mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%,1mL)，密封封管，升溫至100℃反應1.5小時。反應完全後，將反應液滴加至冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，然後有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(10mg,28%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.74-7.55(m,4H),7.53-7.30(m,9H),7.16-7.10(m,1H),6.67-6.56(m,1H),6.25(dd,J=35.7,7.7Hz,1H),5.74(dd,J=19.2,7.7Hz,1H),5.67-5.58(m,1H),5.45(dd,J=10.9,3.8Hz,1H), 5.34(d,J=2.5Hz,1H),4.61(d,J=13.4Hz,1H),4.04(d,J=9.1Hz,1H),3.65(d,J=11.7Hz,1H),3.30-3.12(m,2H),2.98(td,J=10.4,2.5Hz,1H),2.85-2.74(m,1H)。
步驟2)( R)-12-(( S)-5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮以及( S)-12-(( R)-5-氟-8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- b]噻吩-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的混合物的合成
將7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.13g,0.22mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)中，加入氯化鋰(95mg,2.22mmol)，升溫至100℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，然後所得有機相用飽和食鹽水溶液(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=43/57)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(10mg,9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：501.9[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：502.1251,(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理論值：502.1237；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.53-7.41(m,5H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.17(td,J=8.1,2.2Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),6.38(d,J=7.5Hz,1H),5.86(d,J=7.5Hz,1H),5.44(s,1H),4.61(d,J=13.6Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,2.8Hz,1H),3.74(d,J=9.2Hz,1H),3.35(dd,J=12.6,10.2Hz,2H),3.19(t,J=10.5Hz,1H),2.92(t,J=11.1Hz,1H)。
實施例38 12-(8H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2-d]異噁唑-8-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
步驟1)11-((二甲基胺基)亞甲基)-5 H-二苯并[ a, d][7]輪烯-5,10-(11 H)-二酮的合成
將5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5,10(11H)-二酮(300mg,1.35mmol)加至封管中，加入DMF-DMA(10mL)，密封封管，升溫至110℃反應5小時。停止反應，向反應液中加入水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，然後有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(0.18g,48%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：278.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.22-8.18(m,2H),7.60(t,J=6.6Hz,2H),7.57-7.53(m,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=7.7Hz,1H),2.87(s,6H)。
步驟2)8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- d]異噁唑-8-酮的合成
將11-((二甲基胺基)亞甲基)-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5,10-(11H)-二酮(30mg,0.11mmol)溶於乙醇(2mL)中，加入鹽酸羥按(16mg,0.23mmol)，所得混合物在氮氣保護下升溫至78℃反應3小時。減壓濃縮除去溶劑，所得殘留物用乙酸乙酯(5mL)溶解，然後加入水(5mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到標題化合物為黃色油狀物(10mg,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：248.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.88(s,1H),8.27-8.22(m,1H),8.16(ddd,J =11.6,7.9,0.9Hz,2H),7.82-7.78(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.60-7.55(m,1H)。
步驟3)8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- d]異噁唑-8-醇的合成
將8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-d]異噁唑-8-酮(0.11g,0.44mmol)溶於THF(2mL)和甲醇(1mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(0.17g,4.40mmol)，加完後在0℃反應5分鐘，然後轉移至室溫下反應30分鐘。反應完全後，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)，得到標題化合物為白色固體(90mg,81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：250.2[M+H]+。
步驟4)7-(苄基氧基)-12-(8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2- d]異噁唑-8-基)-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-d]異噁唑-8-醇(23mg,0.09mmol)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-,8-二酮(20mg,0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(品質分數50%，1mL)，吹入氮氣，密封封管，升溫至90℃反應2小時。將反應液滴加至冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1)，得到標題化合物為淡黃色固體(15mg,44%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：559.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：8.86(s,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.66-7.62(m,3H),7.56(d,J=7.4Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,3H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.15(d,J=7.7Hz,1H),5.65(d,J=8.4Hz,1H),5.45(d,J= 10.9Hz,1H),4.63(d,J=13.0Hz,1H),3.88(d,J=9.6Hz,1H),3.65(d,J=11.9Hz,1H),3.41(d,J=10.8Hz,1H),3.19(t,J=11.5Hz,1H),3.01(t,J=10.2Hz,1H),2.81-2.76(m,1H)。
步驟5)12-(8 H-二苯并[3,4：6,7]環庚[1,2- d]異噁唑-8-基)-7-羥基-3,4,12,12 a-四氫-1 H-[1,4]噁嗪并[3,4- c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的合成
將7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3,4：6,7]環庚并[1,2-d]異噁唑-8-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(0.11g,0.20mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)中，加入無水氯化鋰(85mg,1.99mmol)，氮氣保護下升溫至100℃反應過夜。停止反應，加入水(10mL)，然後用1N稀鹽酸調節pH至6左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經LUNA製備柱(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(v/v)=19/31)分離純化，得到標題化合物為淡黃色固體(7mg,9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：469.2[M+H]+；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：469.1504,(C26H21N4O5)[M+H]+，理論值：469.1512；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：8.95(d,J=40.3Hz,1H),8.13(dd,J=40.6,7.5Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.56(dd,J=15.0,7.3Hz,2H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),7.02(dd,J=19.2,7.4Hz,1H),6.57(dd,J=24.8,6.6Hz,1H),6.11(dd,J=61.9,6.4Hz,1H),5.42(d,J=4.3Hz,1H),4.61(d,J=13.1Hz,1H),4.26(d,J=7.6Hz,1H),3.75(d,J=10.8Hz,1H),3.53(dd,J=28.1,9.7Hz,1H),3.36(t,J=12.4Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),2.96-2.87(m,1H)。
活性試驗
在以下實施例中，發明人以本發明的部分化合物為例，檢測了本發明化合物的抗病毒活性及細胞毒性、藥代動力學性質以及在肝微粒中的穩定性。
抗病毒活性及細胞毒性測試 實施例A 細胞病變效應實驗(CPE assay)
在體外細胞水準上檢測化合物抑制病毒H1N1 A/Weiss/43致細胞病變(CPE)的能力。
實驗步驟：MDCK細胞(來源：ATCC#CCL-34)以2000細胞/孔的密度接種於384孔板，在37℃，5% CO2條件下培養過夜；次日，換含有不同濃度化合物的新鮮培養液，流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))以能產生80~95% CPE的感染複數感染細胞。化合物最高檢測濃度為100nM，3倍稀釋，8個濃度，依次為：100nM、33.33nM、11.11nM、3.70nM、1.23nM、0.41nM、0.14nM、0.05nM。同時設置不加藥的病毒對照組和無病毒感染不加藥的細胞對照組。細胞毒性實驗組不加入病毒，用培養基代替。均設置兩個複孔。37℃，5% CO2條件下孵育5天。根據CCK-8試劑盒(來源：上海李記生物科技有限公司#D3100L4057)檢測細胞活性，資料將被用來計算化合物的抗病毒效果和細胞毒性。GraphPad Prism分析資料，計算CPE抑制率，根據擬合曲線獲得EC50。
CPE抑制率=(加藥孔吸光值-病毒對照孔吸光值)/(細胞對照孔吸光值-病毒對照孔吸光值)×100%
本發明化合物的抗病毒活性試驗和細胞毒性試驗表明，本發明化合物具有很好的抗病毒毒性，其中，本發明化合物對流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))的抑制活性的EC50小於0.1μM，大部分化合物對流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))的抑制活性的EC50小於0.05μM。同時，本發明化合物具有很低的細胞毒性，其中，本發明化合物的CC50大於5μM，大部分化合物的CC50大於30μM。
由表1和表2可知，本發明化合物具有很好的抗流感病毒活性，同時具有很低的細胞毒性。
藥代動力學性質測試 實施例B 靜注或口服定量本發明化合物後的藥代動力學評價
對本發明化合物在健康的、成年的雄性SD大鼠、犬或猴子體內的藥代動力學研究進行了評估。本發明化合物以5% DMSO+5% Kolliphor HS 15+90%生理鹽水溶液進行給藥。對於靜脈注射(iv)給藥，動物給予1mg/kg的劑量，在時間點為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、和24小時取血(0.3mL)， 並在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。對於口服(po)給藥，動物給予5mg/kg的劑量，在時間點為0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時取血(0.3mL)，並在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，並於-20℃或-70℃下保存直到進行上述的LC/MS/MS分析。
試驗結果表明，本發明化合物在大鼠、犬或猴子體內的暴露量大，吸收良好，其藥代動力學性質良好。
實施例C 靜注或口服定量本發明化合物後的藥代動力學評價
對本發明化合物在健康的、成年的雄性SD大鼠、犬或猴子體內的藥代動力學研究進行了評估。本發明化合物以10% DMSO+10% Kolliphor HS 15+80%生理鹽水溶液進行給藥。對於靜脈注射(iv)給藥，動物給予0.2或1mg/kg的劑量，在時間點為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、和24小時取血(0.3mL)，並在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。對於口服(po)給藥，動物給予1或5mg/kg的劑量，在時間點為0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時取血(0.3mL)，並在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，並於-20℃或-70℃下保存直到進行上述的LC/MS/MS分析。
備註：實施例28在動物體內轉化為實施例21中的化合物(21-1)；AUClast-0-24小時的AUC；AUCINF-0-無窮時間的AUC。
試驗結果表明，本發明化合物在犬體內的暴露量大，吸收良好，其藥代動力學性質良好。
肝微粒中的穩定性 實施例D 人肝微粒中的穩定性評價
對本發明化合物在混合大鼠、人肝微粒的穩定性進行了評估。將本發明化合物與混合人、大鼠肝微粒體在37℃、pH=7.4的條件下共同孵育，通過測定不同孵育時間的樣品濃度，以“Log[藥物濃度]”對“孵育時間”作圖獲得速率常數，求算出藥物半衰期與體內清除率Clin vivo，以藥物半衰期與體內清除率值來評價藥物在肝微粒體中的穩定性。具體實驗系統如下：
試驗結果表明，本發明化合物在大鼠和人肝微粒中均穩定。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

Claims (23)

  1. 一種化合物，其為式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥， 其中，U 1為N或CH；U 2為N或CH；Y 1為CR 1aCR 1b、S或O；Y 2為CR 2aCR 2b、S或O；Y 3為CR 3aCR 3b、S或O；各Y 4獨立為CR 4aCR 4b、S或O；各R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a和R 4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、OR b、R bO-C 1-4亞烷基、R dR cN-C 1-4亞烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C 6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C 6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基胺基；或任意兩個R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b和與它們相連的碳原子一起，形成C 3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，其中所述C 3-8碳環和3-8個原子組成的雜環各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立 選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基胺基；環A為10-30個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系，其中所述10-30個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系為碳環、雜環、芳環或雜芳環；各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氧代(=O)、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OR b、-NR cR d、R bO-C 1-4亞烷基、R dR cN-C 1-4亞烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、R bO-C 1-4亞烷基或R dR cN-C 1-4亞烷基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C 6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C 6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、R bO-C 1-4亞烷基或R dR cN-C 1-4亞烷基；P為H、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-8碳環基、C 3-8碳環基-C 1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基、-C(=O)-R Pa、-C(=O)-L-R Pe、-C(=O)-L-O-R Pb、-C(=O)-L-O-L-O-R Pb、-C(=O)-L-O-C(=O)-R Pa、-C(=O)-NR PfR Pd、-C(=O)-O-R Pb、-S(=O) 2-R Pk、-P(=O)-(R Pg)(R Ph)、-C(=O)-O-L-O-R Pb、-C(=N +R PiR Pj)(-NR PcR Pd)、R Pb-O-C 1-4亞烷基、R Pb-O-L-O-C 1-4亞烷基、R Pa-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、R Pb-O-(C=O)-C 1-4亞烷基、 R Pb-O-(C=O)-NR Pf-C 1-4亞烷基、R Pb-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、NR PfR Pd-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、R Pb-O-L-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、NR PcR Pd-L-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、R Pb-O-L-NR Pf-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、NR PcR Pd-L-N(R Pf)-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、R Pb-O-L-O-L-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、(HO) 2P(=O)-C 1-4亞烷基、(BnO) 2P(=O)-C 1-4亞烷基或R Pa-(C=O)-NR Pf-L-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基，其中所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-8碳環基、C 3-8碳環基-C 1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基；各L獨立為C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；各R Pf獨立為H或C 1-6烷基；各R Pa、R Pb、R Pc、R Pd、R Pe、R Pi、R Pj和R Pk獨立為C 1-6烷基、C 3-8碳環基、C 3-8碳環基-C 1-4亞烷基、3-8個原子組成雜環基、(3-8個原子組成雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷硫基或C 1-6烷基甲矽烷基，其中所述C 1-6烷基、C 3-8碳環基、C 3-8碳環基-C 1-4亞烷基、3-8個原子組成雜環基、(3-8個原子組成雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基、C 1-6烷基胺基和C 1-6烷硫基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基；各R Pg和R Ph獨立為C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 3-8碳環基氧基、C 3-8碳環基胺基、3-8個原子組成的雜環基氧基、3-8個原子組成的雜環基胺基、C 6-10芳基氧基、C 6-10芳基胺基、5-10個原子組成的雜芳基氧基或5-10個原子組成的雜芳基胺基，其中所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 3-8碳環基氧基、C 3-8碳環基胺基、3-8個原子組成的雜環基氧基、3-8個原子組成的雜環基胺基、C 6-10芳基 氧基、C 6-10芳基胺基、5-10個原子組成的雜芳基氧基和5-10個原子組成的雜芳基胺基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基；或R Pg、R Ph和與它們相連的磷原子一起，形成3-8個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述3-8個原子組成的雜環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基；各R a、R b、R c和R d獨立為H、氘、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、C 3-6碳環基-C 1-4亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基，其中所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、C 3-6碳環基-C 1-4亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C 1-4亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基胺基；或R c、R d和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-8個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-8個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基胺基；m為0、1、2、3、4、5、6、7或8，條件是當m為0或1時，環A不為 或 ，當m為2且環A為 時，任 意兩個R和與它們相連的碳原子一起，形成C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C 6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜 環、C 6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、R bO-C 1-4亞烷基或R dR cN-C 1-4亞烷基；n為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述環A為12-20個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系，其中所述12-20個原子組成的單環、雙環、三環、四環、五環或六環的環體系為碳環、雜環、芳環或雜芳環。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物，其中所述環A具有以下子結構式： 其中，各X 1獨立為S、S(=O)、S(=O) 2、O、NH、CH 2或不存在；各X 2獨立為CH或N； 各X 3獨立為CH或N；各X 4獨立為S、O、NH或CH 2；各A 1、A 2、A 3、A 4、A 5、A 6、A 7、A 8和A 9獨立為C或N；B 1為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或O；環C為C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C 6- 10芳環、C 11芳環、C 12芳環或5-10個原子組成的雜芳環；環D為C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C 6- 10芳環、C 11芳環、C 12芳環或5-10個原子組成的雜芳環；各q獨立為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3、4、5或6；各t獨立為0、1、2或3。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其中所述環D為C 3-6碳環、5個原子組成的雜環、6個原子組成的雜環、C 6- 10芳環、5個原子組成的雜芳環或6個原子組成的雜芳環。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其中所述環C為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、苯并環己烷、苯并環戊烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、噠嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、雙環[2.2.2]辛烷或苯并雙環[2.2.2]辛烷；所述環D為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環戊二烯、環己烯、環己二烯、苯并環己烷、苯并環戊烷、環丙乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、噠嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、雙環[2.2.2]辛烷或苯并雙環[2.2.2]辛烷。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述的化合物，其中所述環A具有以下子結構式：
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述的化合物，其中所述各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氧代(=O)、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OR b、-NR cR d、R bO-C 1-4亞烷基、R dR cN-C 1-4亞烷基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C 1-2亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-2亞烷基，其中所述C 1-4烷 基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C 1-2亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、R bO-C 1-4亞烷基或R dR cN-C 1-4亞烷基；或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C 6-10芳環或5-10個原子組成的雜芳環，其中所述C 3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C 6-10芳環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、R bO-C 1-4亞烷基或R dR cN-C 1-4亞烷基。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述的化合物，其中所述各R獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氧代(=O)、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、-C(=O)NH 2、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或異喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和異喹啉基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO 2、OH、-NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基； 或任意兩個R和與它們相連的碳原子或氮原子一起，形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪或嘧啶，其中所述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪和嘧啶各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、CN、NO 2、OH、-NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述的化合物，其中各R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a和R 4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、OR b、R bO-C 1-2亞烷基、R dR cN-C 1-2亞烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C 6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C 6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4烷基胺基；或任意兩個R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b和與它們相連的碳原子一起，形成C 3-8碳環或3-8個原子組成的雜環，其中所述C 3-8碳環和3-8個原子組成的雜環各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4烷基胺基。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述的化合物，其中各R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a和R 4b獨立為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、OR b、R bO-C 1-2亞烷基、R dR cN-C 1-2亞烷基、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯 基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中所述三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；或任意兩個R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b和與它們相連的碳原子一起，形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃或嗎啉，其中所述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環氧乙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、四氫呋喃、四氫吡喃和嗎啉各自未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述的化合物，其中所述P為H、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 3-6碳環基、C 3-6碳環基-C 1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C 1-2亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-2亞烷基、-C(=O)-R Pa、-C(=O)-O-R Pb、-C(=O)-NR PfR Pd、-P(=O)-(R Pg)(R Ph)、-C(=O)-O-L-O-R Pb、R Pa-(C=O)-O-C 1-4亞烷基、R Pb-O-(C=O)-C 1-4亞烷基、R Pb-O-(C=O)-NR Pf-C 1-4亞烷基、R Pb-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基或R Pb-O-L-O-(C=O)-O-C 1-4亞烷基，其中所述C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 3-6碳環基、C 3-6碳環基-C 1-2亞烷基、3-6個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-C 1-2亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基； 各L獨立為C 1-6亞烷基；各R Pf獨立為H或C 1-6烷基；各R Pa、R Pb和R Pd獨立為C 1-4烷基、C 3-6碳環基、C 3-6碳環基-C 1-2亞烷基、3-6個原子組成雜環基、(3-6個原子組成雜環基)-C 1-2亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-2亞烷基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6碳環基、C 3-6碳環基-C 1-2亞烷基、3-6個原子組成雜環基、(3-6個原子組成雜環基)-C 1-2亞烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-2亞烷基、5-10個原子組成的雜芳基和(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基；各R Pg和R Ph獨立為C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、C 3-6碳環基氧基、C 3-6碳環基胺基、3-6個原子組成的雜環基氧基、3-6個原子組成的雜環基胺基、C 6-10芳基氧基、C 6-10芳基胺基、5-6個原子組成的雜芳基氧基或5-6個原子組成的雜芳基胺基，其中所述C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、C 3-6碳環基氧基、C 3-6碳環基胺基、3-6個原子組成的雜環基氧基、3-6個原子組成的雜環基胺基、C 6-10芳基氧基、C 6-10芳基胺基、5-6個原子組成的雜芳基氧基和5-6個原子組成的雜芳基胺基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基；或R Pg、R Ph和與它們相連的磷原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、氧代(=O)、CN、NO 2、-OR b、-NR cR d、-C(=O)R a、-O(C=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-6烷基、R bO-C 1-4亞烷基、-NR dR cC(=O)R a或R dR cN-C 1-4亞烷基。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述的化合物，其中所述P為 H、氘、 、 、 、 、 、 、
  13. 如申請專利範圍第1-12項中任一項所述的化合物，其中所述各R a、R b、R c和R d獨立地為H、氘、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、3-6個原子組成的雜環基、苯基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、3-6個原子組成的雜環基、苯基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氘、F、Cl、CN、OH、NH 2、NO 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基；或R c、R d和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，其中所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立選自氘、F、Cl、CN、OH、NH 2、NO 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基 或甲氧基。
  14. 如申請專利範圍第1-13項中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有如式(II)所示的結構：
  15. 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有如式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示的結構：
  16. 如申請專利範圍第1-15項中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有如式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)所示的結構：
  17. 一種化合物，其具有以下其中之一的結構： 或它們的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥。
  18. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1-17項中任一項所述的化合物，任選地進一步包含一藥學上可接受的載體、輔劑、媒介物或它們的組合。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組合物，進一步包含一種或多種其他治療劑，其中所述其他治療劑選自抗流感病毒劑或疫苗；或所述其他治療劑為金剛胺、金剛乙胺、奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋、拉尼米韋、拉尼米韋辛酸酯水合物、法匹拉韋、阿比多爾、利巴韋林、司他弗林、英加韋林、流感酶、CAS號1422050-75-6、pimodivir、S-033188、流感疫苗或它們的組合。
  20. 一種如申請專利範圍第1-17項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第18-19項中任一項所述的藥物組合物在製備用於預防、處理、治療或減輕患者病毒感染性疾病的藥物中的用途。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的用途，其中所述病毒感染為流感病毒感染。
  22. 一種如申請專利範圍第1-17項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第18-19項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於抑制流感病毒的RNA聚合酶。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中所述RNA聚合酶為帽依賴性核酸內切酶。
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