TW201902511A - 使用抗體及其片段之發炎性腸病之局部治療 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於含有抗體分子及其功能性片段(例如能夠結合至腫瘤壞死因子α (TNFα)之抗體分子及功能性片段)之組合物在發炎性腸病的局部治療中之治療性用途，該等發炎性腸病包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
Description
本發明係關於含有抗體分子及功能性片段，例如能夠結合至腫瘤壞死因子α (TNFα)之抗體分子及功能性片段之組合物在包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎的發炎性腸病之局部治療中之治療用途。
發炎性腸病(IBD)為用於包括克羅恩氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)之胃腸道之多種慢性病症的集合術語。儘管構成不同病況，CD及UC共用數種症狀，包括腸胃壁之發炎之復發性發作。發炎之此等週期表征為受影響組織中升高含量之可溶性及膜結合形式之促炎性細胞介素腫瘤壞死因子α (TNFα)。TNFα藉由免疫系統之細胞釋放且與免疫系統之細胞相互作用，且認為其為使得發炎的信號級聯中之關鍵因素。將TNFα特異性抗體用於中和TNFα分子為如Talley等人(The American Journal of GASTROENTEROLOGY, 106, 增刊1,2011)、Feldman等人(Transplantation Proceedings, 30, 4126-4127, 1998) 及Adorini等人(Trends in Immunology Today, 18, 209-211, 1997)中所論述之克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎的已確立治療。
針對TNFα的若干單株抗體在先前技術中已有描述。Meager等人(Hybridoma, 6, 305-311, 1987)描述針對重組性TNFα之鼠類單株抗體。Fendly等人(Hybridoma, 6, 359-370, 1987)描述針對重組性TNFα的鼠類單株抗體將中和抗原決定基限定在TNF上的用途。另外，在國際專利申請案WO 92/11383中，揭示對TNFα具有特異性的重組性抗體，包括CDR移植抗體。美國專利第5,919,452號揭示抗TNFα嵌合抗體及其在治療與TNFα之存在有關的病變方面的用途。在Stephens等人(Immunology, 85, 668-674, 1995)、GB-A-2 246 570、GB-A-2 297 145、US 8,673,310、US 2014/0193400、EP 2 390 267 B1、US 8,293,235、US 8,697,074、WO 2009/155723 A2及WO 2006/131013 A2中揭示其他抗TNFα抗體。
當前批准的抗TNFα生物治療劑包括(i)英利昔單抗(infliximab)，一種嵌合IgG抗人類單株抗體(Remicade®)；(ii)依那西普(etanercept)，一種具有IgG1 Fc的TNFR2二聚融合蛋白質(Enbrel®)；(iii)阿達木單抗(adalimumab)，一種全人類單株抗體(mAb) (Humira®)，(iv)賽妥珠單抗(certolizumab)，一種聚乙二醇化Fab片段(Cimzia®)以及(v)戈利木單抗(Golimumab)，一種人類IgGlK單株抗體(Simponi®)。此外，仍在研發各種生物仿製藥(biosimilars)，且稱為Remsima之英利昔單抗模擬物已在歐洲獲得批准。
目前，用於使用TNFα特異性抗體治療如CD或UC之發炎性腸病之標準療法涉及藉由靜脈內灌注或皮下注射常規全身性投與TNFα抗體。靜脈內投與可產生包括急性灌注反應、超敏反應及過敏性休克之併發症。此外，此全身性施用免疫抑制劑具有與患者中TNFα之免疫防禦功能之全身性抑制(包括例如感染性併發症)有關的多種風險。最終，已知全身性施用導致對抗TNFα抗體具有特異性的抗體在患者體內堆積，使得對治療之回應的損失。當前，不可獲得涉及經口或經直腸投與用於局部施用之含有TNFα特異性抗體之組合物的市售療法。
Bhol等人(2013) Inflamm Bowel Dis. 19(11): 2273-2281描述在誘發結腸炎之前或之後將抗TNF抗體經口投與至小鼠。US 8,647,626 B2揭示包含用於經口遞送之TNF特異性抗體之組合物。WO 2011/047328描述在消化道中具有局部活性之抗體療法。
存在對用抗TNFα抗體或其功能性片段替代性治療發炎性腸病(諸如CD或UC)之需求，使發炎組織在胃腸道中之較佳靶向。治療應尤其使抗體或其片段能有效滲透至發炎的腸胃壁中。
出人意料地，本發明人已發現，在低於正常pH下將TNFα抗體或其功能性片段提供至大腸壁之腔側使得其有效滲透在大腸壁中。已發現約6之較低pH使得與約7.4之較高pH相比，TNFα抗體或其功能性片段在上皮中且至大腸壁之黏膜層中之吸收增大，亦至大腸壁之黏膜下層中之滲透更深。本發明人亦已發現，TNFα抗體或其功能性片段之局部濃度與由大腸壁吸收的TNFα抗體或其功能性片段之量直接相關。在腸胃壁之保護性黏液層受損時，TNFα抗體或其功能性片段至腸胃壁中的吸收更快且滲透更深，產生更高含量之TNFα抗體或其功能性片段。最終，已發現，由大腸壁吸收的TNFα抗體或其功能性片段在此處有效地保留。
本發明提供用於局部治療發炎性腸病之組合物。本發明因此係關於以下第1項至第64項中所界定的主題。 1. 一種包含用於局部治療發炎性腸病之活性劑之組合物，其中該治療使得人類患者之大腸內腔中pH降低，且其中該活性劑為 (i) 對選自由以下組成之群之抗原具有特異性的抗體：腫瘤壞死因子α (TNFα)；消炎性細胞介素，諸如IL-13以及其受體；促炎性細胞介素，諸如IL-6、IL-12及IL-23 (IL-12/IL-23p40、IL-23p19)、IL-17、IL-21以及其受體；細胞黏附分子，諸如MadCAM-1、ICAM-1；C-C趨化細胞素受體，諸如CCR5、CCR9及其配位體；整合素，諸如α4β7、β7、α2β1、αEβ7；toll樣受體，諸如TLR2、TLR9；伊紅趨素(eotaxin)，諸如伊紅趨素-1；腫瘤壞死因子受體超家族之成員，諸如OX40；基質金屬蛋白酶，諸如MMP-9；C-X-C基元趨化細胞素，諸如IP-10；及其他蛋白質，諸如CD20； 或 (ii)該抗體之功能性片段。 2. 如第1項之以供使用的組合物，其中該組合物降低大腸內腔中抗體或其功能性片段之局部微環境之pH。 3. 如第1項或第2項之以供使用的組合物，其中該治療使得在罹患發炎性腸病之人類患者之結腸內腔中的pH降低。 4. 如第1項至第3項之以供使用的組合物，其中該治療使得在罹患發炎性腸病之人類患者之末端迴腸內腔中的pH降低。 5. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中人類患者為罹患克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎之患者。 6. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該人類患者係處於發炎性腸病的緩解期，或罹患輕度或中度形式之發炎性腸病。 7. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中大腸內腔中pH降低有助於活性劑吸收及/或滲透至腸胃壁中。 8. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該治療使得大腸內腔中之pH低於7。 9. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該治療使得大腸內腔中之pH低於6.5。 10. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該治療使得大腸內腔中之pH低於6.3，較佳為約6。 11. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該治療使得大腸內腔中之pH低於6.1。 12. 如第1項至第8項中任一項之以供使用的組合物，其中該治療使得大腸內腔，較佳結腸內腔中之pH為5.5至6.5，較佳為5.6至6.4，更佳為5.7至6.3，甚至更佳為5.8至6.2，最佳為5.9至6.1，例如，約6.0。 13. 如第1項至第8項中任一項之以供使用的組合物，其中該治療使得末端迴腸中之pH低於7，較佳低於6.5，更佳低於6.3，甚至更佳為約6。 14. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其包含至少一種選自由酸化劑、緩衝劑及其組合組成之群之添加劑。 15. 如第14項之以供使用的組合物，其中(i)至少一種添加劑為選自由以下組成之群之酸化劑：乙酸、己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、反丁烯二酸、伊康酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、丙酸、山梨酸、丁二酸及酒石酸；及/或其中(ii)至少一種添加劑為選自由以下組成之群之緩衝劑：參-檸檬酸鹽緩衝液(參+檸檬酸+檸檬酸鈉)、檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸+檸檬酸鈉)、磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝液(磷酸氫二鈉+檸檬酸)、磷酸鹽緩衝液(磷酸二氫鈉+磷酸氫二鈉)。 16. 如第1項至第5項及第7項至第15項中任一項之以供使用的組合物，其中該治療使得罹患發炎性腸病與活動性疾病之人類患者之大腸內腔中的pH降低。 17. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該組合物在人類患者之大腸內腔中提供治療上有效劑量之抗體或其功能性片段。 18. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該組合物提供0.02至2 mg/ml、較佳0.2至1 mg/ml範圍內的人類患者之大腸內腔中的抗體或其功能性片段之濃度。 19. 如第17項至第18項中任一項之以供使用的組合物，其中該治療進一步提供0.02至1 mg/ml、較佳0.2至0.8 mg/ml範圍內的抗體或其功能性片段之濃度。 20. 如第18項之以供使用的組合物，其中該組合物提供0.02至2 mg/ml、較佳0.2至1 mg/ml範圍內的人類患者之結腸內腔中的抗體或其功能性片段之濃度。 21. 如第18項之以供使用的組合物，其中該組合物提供0.02至2 mg/ml、較佳0.2至1 mg/ml範圍內的人類患者之末端迴腸內腔中的抗體或其功能性片段之濃度。 22. 如第17項至第21項之以供使用的組合物，其中該抗體或其功能性片段之濃度在0.02至0.4 mg/ml範圍內，較佳為約0.2 mg/ml，且其中該抗體或其功能性片段有效地滲透腸胃壁之至少部分、及較佳全部深度。 23. 如第22項之以供使用的組合物，其中該抗體或其功能性片段之濃度在0.05 mg/ml至0.35 mg/ml、較佳0.1 mg/ml至0.3 mg/ml、更佳0.15 mg/ml至0.25 mg/ml範圍內，最佳為約0.2 mg/ml。 24. 如第18項至第21項中任一項之以供使用的組合物，其中該抗體或其功能性片段之濃度在0.4至1 mg/ml範圍內。 25. 如第24項之以供使用的組合物，其中大腸內腔中之該抗體或其功能性片段之濃度在0.5 mg/ml至0.95 mg/ml、較佳0.6 mg/ml至0.9 mg/ml、更佳0.75 mg/ml至0.85 mg/ml範圍內，最佳為約0.8 mg/ml。 26. 如第1項至第17項中任一項之以供使用的組合物，其進一步提供給罹患高度腸胃發炎之人類患者高濃度的大腸內腔中之抗體或其功能性片段。 27. 如第26項之以供使用的組合物，其中大腸內腔中之抗體或其功能性片段之高濃度為0.8 mg/ml或更高。 28. 如第1項至第17項中之以供使用的組合物，其進一步提供給罹患低度至中度之腸胃發炎之人類患者濃度約0.2 mg/ml之大腸內腔中之抗體或其功能性片段。 29. 如前述項中任一者之以供使用的組合物，其中該功能性抗體片段為為Fab片段、F(ab')2
片段、Fab'片段、scFv、dsFv、VHH、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、Fc融合蛋白或微型抗體。 30. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該組合物為固體劑型。 31. 如第30項次之以供使用的組合物，其中該固體劑型呈以下形式：丸粒、細粒、微米顆粒、奈米顆粒、微型錠劑、膠囊或錠劑。 32. 如第30項或第31項之以供使用的組合物，其中該固體劑型包含至少一種如第14項或第15項中所定義之添加劑，其較佳地係與抗體或其功能性片段存於基質中，且其為層或隔室之一部分。 33. 如第32項之以供使用的組合物，其中該至少一種添加劑為層之一部分。 34. 如第33項之以供使用的組合物，其中該至少一種添加劑為不含活性劑之層之一部分。 35. 如第34項之以供使用的組合物，其中包含至少一種添加劑之層係施用於包含抗體或其功能性片段之固體劑型的芯上。 36. 如第32項之以供使用的組合物，其中該至少一種添加劑為與包含抗體或其功能性片段之隔室或層分隔的隔室或層之一部分，且其中相對於乾燥隔室或層的總重量，包含至少一種添加劑之隔室或層包含1至80%、較佳2至65%、更佳5至50%、甚至更佳10至40%的添加劑。 37. 如第32項或第36項之以供使用的組合物，其中包含至少一種添加劑之隔室或層進一步包含親水性聚合物、填充劑、崩解劑、抗黏著劑及/或潤滑劑。 38. 如前述項中任一項之以供使用的組合物，其中該治療包含經口投與組合物。 39. 如第38項之以供使用的組合物，其中組合物為呈以下形式之固體劑型：丸粒、細粒、微米顆粒、奈米顆粒、微型錠劑、膠囊或錠劑，較佳為丸粒或錠劑，其係用可防止活性劑在腸的迴腸結腸區域之前釋放之包衣材料包覆。 40. 如第39項之組合物，其中包衣材料選自由以下組成之群：pH依賴性地崩解之材料、時間依賴性地崩解之材料、由於在大腸環境中酶觸發而崩解之材料及其組合。 41. 如第40項之以供使用的組合物，其中包衣材料選自包含以下之群：聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素苯偏三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-50、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-55、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-55S、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、丙烯酸共聚物、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit L-100、Eudragit L12.5、Eudragit S-100、Eudragit S12,5、Eudragit FS30D、羥丙基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、PEG 6000、Ac-di-sol、滑石、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)、羥乙基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、軟骨素(Chondroitin)硫酸酯、果膠、瓜爾膠、聚葡萄胺糖(Chitosan)、乳糖、麥芽糖、纖維二糖、菊糖(Inulin)、環糊精(Cyclodextrin)、乳酮糖(Lactulose)、棉子糖(Raffinose)、水蘇糖(Stachyose)、海藻酸酯(Alginate)、聚葡萄糖(Dextran)、三仙膠(Xantham gum)、瓜爾膠、澱粉、黃蓍膠(Tragacanth)、刺槐豆膠(Locust bean gum)、纖維素、阿拉伯半乳聚糖(Arabinogalactan)、澱粉酶或其組合。 42. 如第1項至第37項中任一項之以供使用的組合物，其中該治療包含經直腸投與組合物，且/或其中組合物為灌腸劑、凝膠、發泡體或栓劑。 43. 如前述項中任一項之以供使用的組合物，其中在治療之前人類患者之大腸內腔中之pH高於6.5，較佳高於6.7，更佳高於6.9。 44. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其在大腸內腔中進一步提供抗體或其功能性片段之濃度，其係與在該濃度部位吸收至腸胃壁中之抗體或其功能性片段的組織含量直接相關。 45. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中局部治療使得抗體或其功能性片段在發炎部位增加吸收至腸胃壁中。 46. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中局部治療使得抗體或其功能性片段在發炎部位更快吸收至腸胃壁中。 47. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中局部治療使得抗體或其功能性片段在發炎部位更快滲透至腸胃壁之更深黏膜下層中。 48. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中局部治療使得抗體或其功能性片段滯留在腸胃壁中而不會大部分全身性釋放至身體之其餘部分中。 49. 如以上項次中任一項之以供使用的組合物，其中該用途係在人類患者腸胃壁完整性部分地受損處增加針對對抗體或其功能性片段具有特異性之抗體的吸收能力以提供大腸內腔中在局部治療發炎性腸病有效之抗體或其功能性片段之濃度。 50. 如前述項中任一項之以供使用的組合物，其中該抗體或其功能性片段為抗TNFα抗體。 51. 如第50項之以供使用的組合物，其中該抗TNFα抗體或其功能性片段為英利昔單抗。 52. 如第50項之以供使用的組合物，其中該抗TNFα抗體或其功能性片段為阿達木單抗。 53. 如第1項至第49項中任一項之以供使用的組合物，其中該抗體或其功能性片段為抗TNFα抗體之功能性片段。 54. 如第53項之以供使用的組合物，其中該抗TNFα抗體之功能性片段為Fab片段。 55. 如第54項之以供使用的組合物，其中該抗TNFα抗體之功能性片段為英利昔單抗之Fab片段。 56. 如第54項之以供使用的組合物，其中該抗TNFα抗體之功能性片段為阿達木單抗之Fab片段。 57. 如第1項至第49項之以供使用的組合物，其中該抗體或其功能性片段選自英利昔單抗、阿達木單抗、英利昔單抗之Fab片段及阿達木單抗之Fab片段。 58. 一種製造如第1項至第57項中之任一項中所定義之組合物之方法，其包含 a) 提供抗體或其功能性片段， b) 至少一種添加劑，及 c) 用能夠實現如第38項至第42項之投與的包衣材料包覆組分a)及b)。 59. 如第58項之方法，其中添加劑包含至少一種緩衝劑及/或酸化劑。 60. 如第59項之方法，其中至少一種酸化劑選自由以下組成之群：乙酸、己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、反丁烯二酸、伊康酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、丙酸、丁二酸、山梨酸及酒石酸。 61. 如第59項之方法，其中至少一種緩衝劑選自由以下組成之群：參-檸檬酸鹽緩衝液(參+檸檬酸+檸檬酸鈉)、檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸+檸檬酸鈉)、磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝液(磷酸氫二鈉+檸檬酸)、磷酸鹽緩衝液(磷酸二氫鈉+磷酸氫二鈉)。 62. 如第1項至第57項中任一項之以供使用的組合物，其中該抗體或其功能性片段選自由對TNFα具有特異性的抗體及其功能性片段組成之群。 63. 如第1項至第57項及第62項中任一項之以供使用的組合物，其中該治療包含向人類患者每天一次、每天兩次、或每天三次投與該抗體或其功能性片段。 64. 如第63項之以供使用的組合物，其中該治療包含向人類患者每天一次投與該抗體或其功能性片段。
關於對腫瘤壞死因子α (TNFα)具有特異性的抗體及其功能性片段在本發明下文中描述，其表示最佳實施例。下文中所述之所有實施例同樣適用於細節上作必要修改後
針對於其他標靶(抗原)之抗體及其功能性片段。此等抗體之標靶及其功能性片段包括但不限於：消炎性細胞介素，諸如IL-13以及其受體；促炎性細胞介素，諸如IL-6、IL-12及IL-23 (IL-12/IL-23p40、IL-23p19)、IL-17、IL-21以及其受體；細胞黏附分子，諸如MadCAM-1、ICAM-1；C-C趨化細胞素受體，諸如CCR5、CCR9及其配位體；整合素，諸如α4β7、β7、α2β1、αEβ7；toll樣受體，諸如TLR2、TLR9；伊紅趨素，諸如伊紅趨素-1；腫瘤壞死因子受體超家族之成員，諸如OX40；基質金屬蛋白酶，諸如MMP-9；C-X-C基元趨化細胞素，諸如IP-10；及其他蛋白質，諸如CD20。較佳標靶為α4β7整合素及CD20。
本發明係關於包含選自由以下組成之群之活性劑的組合物：對腫瘤壞死因子α (TNFα)具有特異性的抗體及其功能性片段，以用於局部治療發炎性腸病，其中該治療使得人類患者之大腸內腔中pH降低。
在本申請案之上下文中，術語「抗體」係用作「免疫球蛋白」(Ig)之同義詞，其定義為屬於類別IgG、IgM、IgE、IgA或IgD (或其任何子類別)之蛋白質，且包括所有習知地已知的抗體及其功能性片段。在本發明之上下文中，抗體/免疫球蛋白的「功能性片段」定義為基本上維持此類親本抗體特性之親本抗體的抗原結合片段或其他衍生物。
抗體/免疫球蛋白的「抗原結合片段」定義為保留抗原結合區的片段(例如，IgG的可變區)。抗體之「抗原結合區」通常見於抗體之一或多個高變區，亦即，CDR-1、CDR-2及/或CDR-3區中。本發明之「抗原結合片段」包括F(ab')2
片段及Fab片段之域。本發明之「功能性片段」包括Fab片段、F(ab')2
片段、Fab'片段、scFv、dsFv、VHH、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、Fc融合蛋白及微型抗體。F(ab')2
或Fab域可經工程改造以最小化或完全移除CH1域與CL域之間發生的分子間二硫化物相互作用。本發明之抗體或功能性片段可以係雙功能或多功能構築體之一部分。
本發明之較佳功能性片段為Fab片段、F(ab')2
片段、Fab'片段、scFv及雙功能抗體。
Fab片段可在藉由如木瓜蛋白酶(EC 3.4.22.2)的半胱胺酸蛋白酶消化TNFα特異性抗體之後以純化消化產物形式獲得。F(ab')2
片段可在藉由胃蛋白酶(EC 3.4.23.1)或IdeS (來自化膿性鏈球菌的免疫球蛋白降解酶；EC 3.4.22)消化TNFα特異性抗體之後以純化消化產物形式獲得。Fab'片段可在輕度還原條件下獲自F(ab')2
片段，藉此各F(ab')2
分子產生兩個Fab'片段。
scFv係單鏈Fv片段，其中可變輕鏈(「VL
」)域及可變重鏈(「VH
」)域經由肽橋連接。
雙功能抗體係由兩個片段組成之二聚體，這兩個片段各自具有經由連接子或其類似物連接在一起的可變區(在下文中稱為形成雙功能抗體之片段)，且通常含有兩個VL
及兩個VH
。形成雙功能抗體之片段包括由VL
及VH
、VL
及VL
、VH
及VH
等，較佳VH
及VL
組成的片段。在形成雙功能抗體之片段中，連接子連接的可變區不受特別限制，但是較佳足夠短以避免在同一片段中之可變區之間的非共價鍵。此類連接子之長度可由熟習此項技術者按需要確定，但通常使用2至14個胺基酸，較佳3至9個胺基酸，尤其4至6個胺基酸。在此情況下，在同一片段上編碼的VL
及VH
經由連接子連接，該連接子足夠短以避免在同一條鏈上的VL
與VH
之間的非共價鍵且避免形成單鏈可變區片段，因此可以與另一個片段形成二聚體。可以在形成雙功能抗體之片段之間經由共價鍵或非共價鍵或這兩者形成二聚體。
此外，形成雙功能抗體之片段可以經由連接子或其類似者連接，形成單鏈雙功能抗體(sc(Fv)2
)。藉由使用約15至20個胺基酸之長連接子連接形成雙功能抗體之片段，可以在存在於同一條鏈上的形成雙功能抗體之片段之間形成非共價鍵，從而形成二聚體。基於與製備雙功能抗體相同的原理，亦可以藉由連接三個或更多個形成雙功能抗體之片段來製備諸如三聚體或四聚體之聚合抗體。
本發明之抗體或功能性片段較佳特異性結合至TNFα。如本文所用之術語「抗TNFα抗體」、「TNFα抗體」以及「對TNFα具有特異性的抗體」為可互換的。以其最一般形式(且在不提及所定義參考時)，如例如根據此項技術中已知之特異性檢定方法測定，「特異性結合」係指抗體或功能性片段區分人類TNFα與不相關生物分子之間之能力。該等方法包含但不限於西方墨點法(Western blots)及酶聯免疫吸附檢定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測試。舉例而言，可以執行標準ELISA檢定。通常不係使用單一參考生物分子，而係使用一組約三至五個不相關的生物分子，諸如奶粉、BSA、運鐵蛋白或其類似物，來測定結合特異性。在一個實施例中，特異性結合係指抗體或片段區分人類TNFα與人類TNFβ之能力。在本發明之一較佳實施例中，TNFα抗體或其功能性片段為TNFα抗體。在本發明之一替代性較佳實施例中，TNFα抗體或其功能性片段為TNFα抗體的功能性片段。
在本申請案之上下文中，與全身性施用含有TNFα抗體之組合物相反，術語「局部治療」用於描述例如藉由市售產物中所用的靜脈內灌注或皮下注射局部施用組合物。然而，腸內腔中之局部治療不受組合物之投與方式限制。在此上下文中，術語「投與」係關於組合物開始與患者身體第一次接觸的方式及形式。此意謂呈適合之形式之組合物可經口、經直腸或以使得組合物在局部施用部位積聚的任何其他方式投與。
在本發明中，術語「大腸內腔」用於大腸之組合及連續內部及小腸之末端迴腸。大腸為胃腸道之倒數第二部分且可進一步再分為盲腸、結腸及直腸。結腸可進一步再分為升結腸、橫結腸以及降結腸。小腸之末端迴腸為小腸之倒數第二部分且與盲腸直接相鄰。在一個實施例中，術語「大腸內腔」係指大腸之連續內部。如本文所用之術語「胃腸道」描述人體的器官系統，其包括口腔與肛門之間的所有結構，形成連續通道，且負責消化攝取的材料、吸收養分及排出糞便。
用本發明之組合物局部治療使得人類患者之大腸內腔中的pH降低。出人意料地，本發明人已發現，若結腸中之pH為弱酸性，則抗TNFα抗體至大腸壁中之吸收及滲透尤其有效。特定言之，已發現，與在中性或弱鹼性pH下(例如，pH為7.4)相比，至大腸壁中之吸收及滲透在弱酸性pH下(例如，pH為6)更為有效。因此，在本發明之一個實施例中，降低大腸內腔中之pH有助於活性劑吸收及/或滲透至腸胃壁中。
在本發明中，術語「大腸壁」用於定義圍繞大腸內腔且在大腸內腔與身體之其餘部分之間形成屏障的多層組織。在本發明之上下文中，以其最廣泛定義，大腸壁亦包括末端迴腸之腸胃壁。此屏障允許主動及被動吸收所定義組的營養素其他分子，包括抗體及其片段。大腸壁由數層建構。此等包括，以面朝大腸內腔之層起始，黏膜層或黏膜繼之以黏膜下層(submucosal layer)或黏膜下層(submucosa)。黏膜可進一步再分為，自面朝側邊之內腔起始，至上皮、固有層及肌層黏膜(muscularis mucosa)。在腔側，黏膜層受「黏液層」保護，該黏液層為呈主要組分之黏蛋白家族之糖蛋白的黏稠的蛋白質凝膠。大腸壁為腸胃壁之一部分。腸胃壁對應於圍繞胃腸道之組織，且在胃腸道與身體之其餘部分之間形成屏障。
如本文中以其最廣泛定義所用之術語「吸收」係指將分子，如抗體或其功能性片段吸收至腸胃壁中。以更具體定義，吸收可指轉移至大腸壁中之抗TNFα抗體或其功能性片段之全部劑量在大腸內腔中、或在大腸內腔之子體積中的部分，或可指轉移至所定義量之大腸壁組織中的抗TNFα抗體或其功能性片段之量。如本文中所用，術語「滲透」可指抗TNFα抗體或其功能性片段穿過至大腸壁中之深度。根據此定義，黏膜下層與黏膜層相比位於大腸壁內更深處。
在先前技術中，已報導人類結腸中之pH值在6.5至7.5範圍內。已報導人類結腸黏膜之活體內
表面pH在pH 7.1與7.5之間之範圍內，且始終在所有結構區段下高於內腔pH (McDougall等人, Dig. Dis. Sci. 1993；38:542-5)。鑒於此，根據本發明人之以上結果，在抗TNFα抗體或其功能性片段自組合物釋放的部位降低大腸內腔中之pH，確保抗TNFα抗體或其功能性片段最佳吸收及滲透至大腸壁中至關重要。因此，本發明之組合物以使得在用抗TNFα抗體或其功能性片段治療期間人類患者之大腸內腔中的pH降低的形式提供。此降低pH理解為指大腸內腔之至少一部分，例如大腸內腔之一部分或子體積、或自組合物釋放的抗TNFα抗體或其功能性片段之局部微環境的降低。此外，在一個實施例中，大腸內腔中之此降低pH理解為較佳係指在或接近腔側(與腸胃壁之漿膜側相反)上之腸胃壁處的降低而非內腔自身的一般降低。在本發明之一替代性實施例中，用本發明之組合物治療使得人類患者之結腸內腔中的pH降低。在另一替代性實施例中，用本發明之組合物治療使得人類患者之升結腸之內腔中的pH降低。在又一替代性實施例中，用本發明之組合物治療使得人類患者之橫結腸之內腔中的pH降低。在另一替代性實施例中，用本發明之組合物治療使得人類患者之降結腸之內腔中的pH降低。在另一替代性實施例中，用本發明之組合物治療使得人類患者之近端結腸之內腔中的pH降低。在另一替代性實施例中，用本發明之組合物治療使得人類患者之末端結腸之內腔中的pH降低。
本領域中已知量測大腸內腔中之pH的方式。大腸內腔中之pH可例如使用輻射遙測膠囊來量測，例如，無線活動性膠囊(wireless motility capsule，WMC)、經口傳遞之pH敏感電極或IntelliCap®系統(Medimetrics)。
在本發明之一個實施例中，組合物能夠降低大腸內腔中之抗體或功能性片段的局部微環境的pH。微環境為空隙，其中控制且維持特異性條件以獲得特異性治療效果，亦即為治療效果藉由將經調整藥劑組合物遞送至活體之標靶區域中。在一個實施例中，如本文中所用之術語「微環境」係指大腸內腔中之部位或子體積，其特徵在於降低pH以促進抗TNFα抗體或其片段自組合物受控釋放。在另一實施例中，抗體或其功能性片段之局部微環境係指腸內腔中之部位或子體積，其中抗體或其功能性片段自組合物釋放。
根據本發明之一個實施例，用組合物局部治療使得大腸內腔中之pH低於7，較佳低於6.5，更佳低於6.3，甚至更佳為約6。在另一實施例中，局部治療使得大腸內腔、較佳結腸內腔中之pH為5.5至6.5，較佳為5.6至6.4，更佳為5.7至6.3，甚至更佳為5.8至6.2，最佳為5.9至6.1，例如，為約6.0。術語「使得大腸內腔中之pH低於」之後加特定值，例如，7、6.5等，不應理解為意謂治療使得內腔pH在整個大腸內腔之整體中低於該值，但意謂其使得內腔pH在大腸內腔之一部分中，例如在大腸內腔之一部分或子體積中或在自組合物釋放之抗TNFα抗體或其功能性片段之局部微環境中低於該值。
本領域中已知降低例如大腸內腔中之pH之適合方法。將內腔pH降低至所需範圍內之適合方法包括例如，緩衝劑及/或酸化劑。如本文中所用之術語「酸化劑」係指直接地或間接地引起酸化之物質或試劑。舉例而言，酸化劑為變為酸或產生酸之有機物質或無機物質。在本發明之一較佳實施例中，組合物包含作為添加劑之至少一種緩衝劑及/或酸化劑。本領域中已知適用於人類攝取之酸化劑。適用於本發明之組合物之酸化劑的實例為乙酸、己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、反丁烯二酸、伊康酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、丙酸、山梨酸、丁二酸及酒石酸。適合之緩衝劑之實例包括但不限於參-檸檬酸鹽緩衝液(參+檸檬酸+檸檬酸鈉)、檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸+檸檬酸鈉)、磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝液(磷酸氫二鈉+檸檬酸)、磷酸鹽緩衝液(磷酸二氫鈉+磷酸氫二鈉)。
根據本發明，組合物可呈任何形式，其在投與後使得局部治療人類患者之大腸內腔。組合物可為呈以下形式之固體劑型：丸粒、細粒、微米顆粒、奈米顆粒、微型錠劑、膠囊或錠劑及其類似物。此項技術中已知然後製造固體劑型，例如其可參考「Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines」, Churchill Livingstone標題，第4修正版, 2013 (ISBN: 978-0-7020-4290-4)。若本發明組合物包含至少一種選自緩衝劑、酸化劑及其組合的添加劑，則抗TNFα抗體或其功能性片段及至少一種添加劑可為固體劑型之相同隔室或層之一部分，或可為分隔開的隔室或層之一部分。在本發明之一個實施例中，添加劑為隔室或層之一部分且在具有抗TNFα抗體或其功能性片段之基質中。如本文中所用之固體劑型之「隔室」為整體固體劑型的一部分，其形成固體劑型之不同次單元，可藉由其物理化學特性與固體劑型之相鄰隔室分隔開。隔室可呈以下形式：細粒、顆粒、微米顆粒、奈米顆粒、丸粒、微型膠囊或微型錠劑及其類似物，其合併成固體劑型。如本文中所用之固體劑型之「層」為例如所定義厚度的膜或包衣，其包覆至惰性芯或包覆至已包覆至惰性芯之另一層，且其可藉由其物理化學特性與固體劑型之芯或其他層分隔。此項技術中已知如何將層包覆至惰性芯或另一層之頂部上。視固體劑型之惰性芯及一或多層之組分而定，在暴露於水性介質後不同層可依序溶解，首先為最外層，之後為正下方向的層等；部分地依序溶解，首先從最外層開始，但下方層在最外層完全溶解之前開始溶解；或基本上同時溶解，例如，由於崩解劑之存在，視情況由快速崩解惰性芯而支持。
若抗TNFα抗體或其功能性片段及至少一種選自緩衝劑、酸化劑及其組合之添加劑為固體劑型之不同隔室的一部分，則其可同時或依序釋放，較佳同時釋放，類似於如上所述釋放不同層。若抗TNFα抗體或其功能性片段及至少一種添加劑為不同隔室之一部分且依序或部分地依序釋放，則至少一種添加劑較佳首先釋放。
若抗TNFα抗體或其功能性片段及至少一種添加劑為固體劑型之不同層之一部分，則該等層可由一或多個中間層分隔開。若抗TNFα抗體或其功能性片段及至少一種添加劑為不同層之一部分且依序或部分地依序釋放，則至少一種添加劑較佳首先釋放。
固體劑型之芯、層及/或隔室可包含其他添加劑，如親水性黏合劑、填充劑、崩解劑、塑化劑、抗黏著劑及潤滑劑。熟習此項技術者已知適合之親水性黏合劑、填充劑、崩解劑、塑化劑、抗黏著劑及潤滑劑。親水性黏合劑之實例包括共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及羥丙基纖維素。填充劑之實例包括乳糖、麥芽糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及蔗糖酯。崩解劑之實例包括交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及預膠凝化澱粉。抗黏著劑之實例包括膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石及蔗糖酯。
在本發明之一個實施例中，按全部劑型計，呈固體劑型形式之組合物包含約0.1至約50重量% (按全部劑型計，較佳約1至約30重量%)的抗TNFα抗體或其功能性片段或抗TNFα抗體及/或其功能性片段之組合；按全部劑型計，約1至約60重量% (按全部劑型計，較佳約5至約50重量%)的至少一種選自緩衝劑、酸化劑及其組合之添加劑；及按全部劑型之重量計，約0至約95%的其他添加劑。
在至少一種選自緩衝劑、酸化劑及其組合之添加劑之一個實施例中，在固體劑型中為與包含抗TNFα抗體或其功能性片段的隔室或層分隔的隔室或層之一部分，相對於隔室或層之總重量，包含至少一種添加劑之隔室或層可包含1至80%、較佳2至65%、更佳5至50%、甚至更佳10至40%的添加劑，且可進一步包含親水性聚合物、填充劑、崩解劑、抗黏著劑及潤滑劑。
根據本發明，投與本發明組合物後TNFα抗體或其功能性片段在大腸內腔中之濃度不受特定限制。在本發明之一個實施例中，投與本發明組合物後抗TNFα抗體或其功能性片段在大腸內腔中之濃度在0.02 mg/ml至2 mg/ml、較佳0.2 mg/ml至1 mg/ml、更佳0.2 mg/ml至0.8 mg/ml範圍內。
本發明人已發現，藉由增大抗TNFα抗體或其功能性片段在大腸壁之腔側之濃度，例如自0.02 mg/ml逐步增至2 mg/ml，在所給量之時間內抗體吸收至腸胃壁中亦增加。因此，在本發明之一個實施例中，用於局部治療人類患者之大腸內腔的組合物提供大腸內腔中之抗TNFα抗體或其功能性片段之濃度，其與吸收至大腸壁中的抗TNFα抗體或其功能性片段之組織含量直接相關。由於發炎性腸病之腸胃發炎之程度(level/extent)可在患者以及在不同時間給定患者之間不同。此項技術中已知如何測定由於發炎性腸病腸胃發炎之程度(level/extent)。由於發炎性腸病之腸胃發炎之程度(level/extent)可例如藉由分別量測患者的大便或血液樣品中之腸胃發炎之糞便或血清生物標記程度確定，較佳為糞便生物標記。腸胃發炎之糞便生物標記包括鈣衛蛋白、乳鐵傳遞蛋白、S100A12或TNFα，且可藉由使用免疫化學技術確定。
根據以上發現，向患者提供之抗TNFα抗體或其功能性片段之劑量可適於各患者的個別需要。因此，在本發明之另一實施例中，組合物進一步提供可適應於人類患者之大腸中的發炎程度之抗TNFα抗體或其功能性片段在大腸內腔中之濃度，以使得與具有較低程度的發炎之患者相比，在大腸中具有高程度之腸胃發炎的患者在大腸內腔中提供有更高濃度之抗TNFα抗體或其功能性片段，使得高含量之抗TNFα抗體或其功能性片段由靶向大腸壁吸收。
此外，本發明人發現，在大腸壁之腔側例如約0.2 mg/ml的已相對較低濃度之抗TNFα抗體或其功能性片段，在第一次暴露之2 h內迅速且高效地吸收至大腸壁中且有效地深深滲透至黏膜下層中。因此，在本發明之另一實施例中，組合物為具有低至中等程度之腸胃發炎的人類患者在大腸內腔中提供約0.2 mg/ml之濃度的抗TNFα抗體或其功能性片段。由於較不重度形式之發炎性腸病(亦即，輕度或中度形式之發炎性腸病)或由於其在緩解期，患者可具有低至中等程度之腸胃發炎。
在大腸內腔中以上範圍內之濃度可藉助由靶向積聚抗TNFα抗體或其功能性片段來達成。大腸內腔中之靶向積聚的方式及方法不受特別限制且可藉由此項技術中已知之方法來達成。此等包括利用胃腸道之先天性方法，其例如導致在胃腸道之不同部分中攝取材料之pH及微生物群及特定滯留時間的差異。本領域中已知包括大腸內腔中之特異性抗體之特定蛋白質的取樣濃度之方法。可例如自排出糞便或使用通過肛門插入大腸的可撓性管收集樣品。TNFα抗體濃度可隨後使用ELISA或西方墨點法或其他免疫化學技術測定，類似於在Nicholls等人(J Clin Pathol. 1993年8月；46(8): 757-760)中已對量測糞便TNFα濃度所描述的技術，抗體對用於組合物中之抗TNF抗體或其功能性片段具有特異性。
已發現，若大腸壁之黏液層受損，則抗TNFα抗體或其功能性片段吸收至大腸壁中顯著增加。此外，若大腸壁之黏液層受損，則抗TNFα抗體或其功能性片段吸收地更快；以使得例如，在初始暴露於抗TNFα抗體或其功能性片段之後已經30 min，若黏液層受損，則顯著更多的抗TNFα抗體或其功能性片段可發現於結腸黏膜中。最終，在黏液層之損傷之情況下，此使得大量部分之抗TNFα抗體或其功能性片段快速滲透，深吸收至黏膜下層中。
腸黏液層之損傷視為IBD的典型特徵，且認為其使得腸胃壁之受影響區域之慢性腸發炎。該等慢性腸發炎之腸胃壁，例如，大腸壁之受影響區域為發炎部位。尤其在UC之發病機制中，黏液層損傷視為重要因素。如本文中所用之術語「黏液層損傷」係指自黏膜之最外層上皮層部分或完全損失黏液層。
因此，在本發明之一個實施例中，局部治療使得抗TNFα抗體或其功能性片段在發炎部位增加吸收至大腸壁中。在本發明之另一實施例中，局部治療使得抗TNFα抗體或其功能性片段在發炎部位更快吸收至腸胃壁中。在本發明之又一實施例中，局部治療使得對TNFα具有特異性的抗體或其功能性片段在發炎部位更快滲透至腸胃壁之更深黏膜下層中。在一較佳實施例中，其為抗TNFα抗體，其吸收增加或更快，或其在發炎部位滲透地更深。
本發明人發現，在用結腸組織培育抗TNFα抗體或其功能性片段後，儘管在腔側高效吸收，但在2 h培育之後，在相對側抗TNFα抗體或其功能性片段未留在大腸壁，指示TNFα抗體或其功能性片段有效地保留在結腸組織中。因此，在本發明之又一實施例中，用本發明組合物局部治療使得抗TNFα抗體或其功能性片段滯留在腸胃壁中，僅有少量全身性釋放至身體之其餘部分中。
在本發明之一個實施例中，用於局部治療發炎性腸病之組合物在大腸內腔中提供0.02 mg/ml至0.4 mg/ml之濃度的抗TNFα抗體或其功能性片段。根據此實施例，大腸內腔中更佳濃度為0.05 mg/ml至0.35 mg/ml，更佳為0.1 mg/ml至0.3 mg/ml，最佳為0.15 mg/ml至0.25 mg/ml，例如，約0.2 mg/ml。在本發明之另一實施例中，用於局部治療發炎性腸病之組合物在大腸內腔中提供0.4至1 mg/ml之濃度的抗TNFα抗體或其功能性片段。根據此實施例，大腸內腔中更佳濃度為0.5 mg/ml至0.95 mg/ml，更佳為0.6 mg/ml至0.9 mg/ml，最佳為0.75 mg/ml至0.85 mg/ml，例如，約0.8 mg/ml。
在一替代性實施例中，根據如以上實施例中之任一者中所定義之pH值，使用本發明組合物使得人類患者的小腸之末端迴腸中之pH降低。在另一替代性實施例中，根據如以上實施例中之任一者中所定義之濃度，使用本發明組合物提供人類患者的小腸之末端迴腸中之抗TNFα抗體或其功能性片段的濃度。內腔pH之此類降低及末端迴腸中之該等濃度尤其有益於罹患克羅恩氏病的患者。因此，對於此等替代性實施例，人類患者較佳為罹患克羅恩氏病之患者。
根據本發明，TNFα特異性抗體之功能性片段可在用於治療發炎性腸病之組合物中使用。如實例6中之Fab片段所示，使用此類功能性片段使得增加之吸收至大腸壁中，且可導致功能性片段積聚在黏膜中及黏膜下層中。較佳地，本發明之功能性片段為Fab片段、F(ab')2
片段、Fab'片段、scFv、dsFv、VHH、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、Fc融合蛋白或微型抗體。
在本發明之一個實施例中，用於局部治療發炎性腸病之組合物經口投與。在本發明的上下文中，經口投與意謂經由口腔將組合物引入至胃腸道中。在本發明之一較佳實施例中，組合物為較佳呈以下形式之固體劑型：丸粒、細粒、微米顆粒、奈米顆粒、微型錠劑、膠囊或錠劑，其經防止組合物在腸的迴腸結腸區域之前釋放的包衣材料包覆。迴腸結腸區域為胃腸道之區域，其中小腸與大腸合併，亦即末端迴腸。
本領域中已知用於將組合物靶向釋放於大腸內腔中的包衣材料。其可再分為在高於特定pH下崩解的包衣材料、在胃腸道中滯留特定時間之後崩解的包衣材料及由於對大腸的微生物群具有特異性的酶觸發而崩解的包衣材料。用於靶向至大腸的此三種不同類別的包衣材料已綜述於例如Bansal等人(Polim. Med. 2014, 44, 2,109-118)中。該等包衣材料之此等用途亦已描述於例如WO2007/122374A2、WO0176562A1、WO03068196A1及GB2367002A中。
本發明之較佳包衣材料為聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素苯偏三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-50、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-55、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-55S、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、丙烯酸共聚物、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit L-100、Eudragit L12.5、Eudragit S-100、Eudragit S12,5、Eudragit FS30D、羥丙基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、PEG 6000、Ac-di-sol、滑石、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)、羥乙基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、軟骨素硫酸酯、果膠、瓜爾膠、聚葡萄胺糖、乳糖、麥芽糖、纖維二糖、菊糖、環糊精、乳酮糖、棉子糖、水蘇糖、海藻酸酯、聚葡萄糖、三仙膠、瓜爾膠、澱粉、黃蓍膠、刺槐豆膠、纖維素、阿拉伯半乳聚糖、直鏈澱粉及其組合。
在本發明之不同實施例中，用於局部治療發炎性腸病之組合物經直腸投與。在本發明的上下文中，經直腸投與意謂經由肛門將組合物引入至胃腸道中。在本發明之一較佳實施例中，組合物以灌腸劑、凝膠、發泡體或栓劑形式使用。
一個單位劑量之組合物可包含約0.1 mg至約100 mg、或約1 mg至約80 mg、或約10 mg至約50 mg範圍內之量的活性劑。
較佳每天一至三次向患者投與本發明之組合物。在一個實施例中，每天兩次投與組合物。在另一實施例中，每天三次投與組合物。最佳地，每天一次投與組合物。
本發明之另一態樣為本文對於用於預防發炎性腸病之急性期所描述的組合物。在另一態樣中，本文所描述之組合物用於預防具有在緩解期的發炎性腸病之患者發作。
實例實例中所應用之材料及方法 人類結腸模型
以混合糞便接種物為基礎之結腸模型用於模擬人類大腸之內腔環境。該模型係建立在可維持在37℃下且相對空氣濕度為70%的厭氧工作站(Electrotek 500TG工作站, Electrotek, West Yorkshire, UK)內部。將事先稱重的塑膠容器給予三位健康人類志願者，糞便樣品係收集於該容器中。該等志願者至少前六個月沒有藥物治療且未服用抗生素。糞便材料係在厭氧工作站中進行轉移且用新近製備的基本介質(如Hughes等人, 2008, FEMS Microbiol Ecol 64(3): 482-493中所述)稀釋，藉由使用Ultra Turrax® (IKA T18 Basic)均勻器以18,000 rpm之速度獲得均勻化之15% w/w漿液。均勻化細菌性介質藉由敞口網格織物(SefarNitex®，孔隙尺寸350 μm)篩分以移除任何非均勻化纖維物質。人類糞便漿液之pH及緩衝能力為分別6.8及28.3 mM/L/pH單元，其與先前技術中所述之人類升結腸數值接近一致。該模型已廣泛地用於評估小分子及肽在結腸中之穩定性。此外，Tannergren等人(2008 Eur J Pharm Sci 57: 200-206)已證明此類型之結腸模型之活體內關聯性，Tannergren等人完成結腸藥物降解作用與結腸中經吸收部分之間的良好相關性。
尺寸排阻層析 (SEC)
樣品分析係使用配備有泵(型號G1311C)、自動取樣器(型號G1329B)及二極體陣列UV偵測器(型號G1314B)之高效液相層析法(HPLC)系統(Agilent Technologies, 1260 Infinity)進行。利用製備於無菌HPLC等級水中的磷酸緩衝生理鹽水(pH 7.3)作為溶離之移動相，使用600 × 7.8-mm Biosep 5 μm SEC-s3000 400 Å (Phenomenex, Torrance, CA)尺寸排阻(SE)層析管柱以1 ml/min之流速將樣品分離。分析在室溫下操作，且UV偵測波長設定為280 nm。各樣品運行40分鐘，以便讓樣品蛋白質完全溶離且減少過度溶離。IgG1抗體、F(ab')2
及Fab/Fc片段之滯留時間分別為17分鐘、18.2分鐘及20.3分鐘。
SDS-PAGE 及銀染色
在SE-HPLC系統上分離後，該等樣品在其各別滯留時間抽出且使用XCell SureLock®微型細胞電泳槽(ThermoFisher Scientific)及Novex®Bis-Tris 4-12%預製凝膠(ThermoFisher Scientific)藉由SDS-PAGE經由分子量判定進行鑑別分析。將6 µl LDS樣品緩衝液添加至20 µl之樣品溶液中，且將20 µl之此混合物與3 µl之蛋白質標準品加入至凝膠孔中。添加新近製備的經10次稀釋的操作緩衝溶液，且以200 V運行凝膠50分鐘。在運行結束時，將凝膠謹慎地移除並且加入至同時輕輕振盪之20 ml庫馬斯藍染料中達至少1小時。由於所形成之完整抗體及片段的濃度低，所以庫馬斯藍染色不足以清晰地看到蛋白質紋帶。因此，每次分析後在相同的凝膠上進行銀染色，因為該方法具有高靈敏度。凝膠用水洗滌5分鐘兩次。凝膠置於30%乙醇: 10%乙酸: 60%水中同時輕輕震盪固定15分鐘兩次。凝膠用10%乙醇洗滌5分鐘兩次，之後使用相同週期用水洗滌。在此之後，將凝膠用敏化劑溶液敏化1分鐘，且隨後用水洗滌兩次，每次1分鐘。染色凝膠隨後在染色溶液中進行30分鐘，之後用水洗滌兩次，每次20秒。凝膠隨後在顯影劑溶液(25 ml/凝膠)中培育2至3分鐘，直至紋帶開始清晰地呈現。藉由添加5%乙酸溶液達10分鐘來停止作用。
組織樣品
使用大鼠組織樣品之所有實驗經the University College London (UCL) School of Pharmacy's ethical review committee審批通過且根據英國家用辦公室標準物在the Animals (Scientific Procedures) Act, 1986下進行。使用稱重200至250 g之雄性6至8週大的威斯塔(Wistar)大鼠(Harlan UK Ltd, Oxfordshire, UK)。動物在晝夜循環下在受控溫度下圈養，餵養標準小鼠食物丸粒，自瓶子喝自來水，且在進行研究之前適應。藉由將動物置放在CO2
腔室中5分鐘而犧牲大鼠。
尤斯腔室研究
組織區段自雄性大鼠之升結腸收集且轉移至pH 7.4之克雷布斯-碳酸氫鹽林格氏溶液(Krebs-Bicarbonate Ringer solution，KBr)的冰冷溶液中。將組織橫向地切開口，且用KBr溶液洗滌以移除內腔內容物，且安放在尤斯腔室(Harvard Apparatus, Cambridge, UK)上。系統由以下組成：呈現組織之腔側(黏膜)的頂部腔室，及呈現血液側(漿膜)的底外側腔室。腔室之各側上之暴露組織面積為0.29 cm2
且組織安裝區域為4 × 8 mm。各腔室中KBr之體積為3 ml，且pH維持在7.4。工作系統由以下組成：擬合六個豎直腔室之最大值的單元，用於卡波金(carbogen)淨化的氣體歧管(95% O2
，5% CO2
)及在使用循環水槽之實驗期間封閉以將腔室溫度維持在37℃下的加熱器。
在添加藥物之前，組織與KBr一起培育20分鐘。在滲透實驗期間測試之英利昔單抗(市售小鼠-人類IgG1：κ-嵌合抗TNFα單株抗體[mAb])及阿達木單抗(市售人類IgG1抗TNFα單株抗體)濃度為2 mg/ml、0.8 mg/ml及0.2 mg/ml。在滲透實驗期間測試之英利昔單抗及阿達木單抗Fab片段之濃度為0.2 mg/ml及0.8 mg/ml。除非針對不同時間點研究另外規定，否則將抗體及Fab片段添加在面朝組織之內腔(黏膜)側之尤斯腔室系統的頂部腔室中，且培育2小時。無藥物之組織並行地培育相同的時間，其充當對照組。腔室用95% O2
、5% CO2
淨化，且在培育期間藉由水套保持在37℃下。樣品(150 μl)在每小時時間點自兩個隔室抽出，且添加至蛋白酶抑制劑混合液(450 μl)中以量化已自頂部腔室滲透至組織中之IgG或Fab片段之量。在實驗期間不斷監測經上皮電阻(TEER)以確認組織之存活力及完整性。TEER值低於200之組織不用於滲透實驗。
冷凍切片、 二級抗體染色及共軛焦雷射掃描顯微鏡 (CLSM)
暴露於抗體或Fab片段之組織部分在實驗結束時輕輕地切割，且立刻轉移至-20℃的低溫恆溫器(Leica CM3050, Leica Microsystems, Milton Keynes, UK)。使組織凍結15至20分鐘。在組織冷凍之後，組織之薄部分(10 μm)切片且安放在附著顯微鏡玻片(SuperFrost® Plus, VWR International, Leuven, Belgium)上。自暴露於藥物之組織切下至多6個部分及自無藥物的對照組織切下2個部分。在開始染色程序之前，玻片保持在室溫下15分鐘。組織部分在4%三聚甲醛(Sigma-Aldrich, UK)中固定10分鐘，之後與0.1% Triton X-100 (Sigma-Aldrich, UK)界面活性劑一起培育5分鐘以敞開緊密接面。部分隨後與1%牛血清白蛋白(BSA) (Sigma-Aldrich, UK)一起培育30分鐘以避免非特異性結合。在每一階段包括使用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)之洗滌步驟。部分隨後用二級抗體、10 μg/ml、(紅色) (來自山羊之抗人類IgG，Alexa Flour® 633，Molecular Probes, UK)染色1小時。此之後用CellMask綠色質膜染料(綠色) (Molecular Probes, UK) (0.5 X溶液於PBS中)在37℃下染色1分鐘以將包括細胞膜及細胞質之細胞組分染色。部分隨後用具有DAPI (藍色) (Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA, USA)之vectashield® Hard Set封固劑染色以將細胞核染色。玻片在2至8℃下儲存於暗處直至藉由CLSM (LSM 710, Zeiss, Cambridge, UK)分析。影像藉由Zen 2012成像軟體(Carl Zeiss Ltd., Cambridge, United Kingdom)處理及分析。
結腸黏液層損傷
在室溫下在皮氏培養皿(petri dish)中將來自升結腸及降結腸之新近切除的雄性威斯塔大鼠組織樣品暴露於黏液溶解藥N-乙醯基-L-半胱胺酸(NAC) (Sigma-Aldrich, UK)之10% w/v溶液10分鐘。NAC溶液在PBS中製備且藉由加熱至40℃經溶解。在暴露於NAC之後，結腸組織模擬受傷/受損黏液屏障狀態且充當黏液屏障功能障礙之局部模型。所用NAC之濃度及與組織樣品一起培育之時間基於由Qin及同事的先前研究，其展示10%濃度及10分鐘之暴露時間足以損傷黏液層且降低黏膜疏水性(Qin等人, 2008, Shock 29(3): 372-376) 現行模型為非侵入性的且防止對上皮的任何潛在形態損害，其可由生理報廢或抽吸方法引起以移除黏液層，使黏液層之研究呈屏障。
抗體消化
英利昔單抗或阿達木單抗使用固定木瓜蛋白酶(Thermo Fisher Scientific，目錄號20341)蛋白分解消化。圖9中展示消化過程之示意性圖示。消化緩衝液由磷酸二氫鈉(Sigma Aldrich，目錄號S8282-500G)、乙二胺四乙酸、二水合物(EDTA, Fisher Scientific，目錄號BP120-500)及L-半胱胺酸鹽酸鹽單水合物(Fluka，目錄號30129)組成。緩衝液之pH使用氫氧化鈉溶液(1.0 M, Merck,目錄號HC267016)或鹽酸(1.0 M, Fisher Scientific，目錄號J/4320/15)調整。消化抗體之純化使用NAbTM 蛋白A旋轉管柱(Pierce，目錄號81956)進行。抗體之Fab及Fc片段使用蛋白A. IgG結合緩衝液(具有EDTA之1.0 M參緩衝液，pH 8.0；Thermo Scientific，目錄號21007)及IgG溶離緩衝液(1.0 M參緩衝液，pH 8.5；Thermo Scientific,目錄號21004)。中和緩衝液(1.0 M參緩衝液，pH 8.5, Thermo Scientific)溶離。
人類組織收集
活檢樣品自進行手術割除之結腸癌患者收集。個體已簽署書面同意書以允許出於研究目的使用組織樣品。活檢自升結腸區段中之腫瘤附近的區域收集，該升結腸區段為非病變的且視為組織學上正常的腸黏膜樣品。手術在The Royal London Hospital, Queen Mary University of London進行，且組織樣品在the Wingate Institute of Neurogastroenterology下進行的立刻用於尤斯腔室培育研究。
結果 實例 1
英利昔單抗及阿達木單抗(mAb)在模擬人類大腸之人類結腸細菌存在下測試。圖1中展示英利昔單抗及阿達木單抗在人類結腸條件中之穩定性。在1小時之後，偵測到75%之劑量之英利昔單抗。2小時後，幾乎40%之劑量之英利昔單抗為完整的(t1/2=96.08 ± 7.60 min)。在阿達木單抗之情況下，50%之劑量在1小時之後經片段化，而20%之劑量在2小時之後保持不變(t1/2=54.35 ± 0.18 min)。兩種mAb之一部分已片段化為F(ab')2、Fab及Fc片段。此結果展示，在人類結腸模型中，英利昔單抗及阿達木單抗可期望在人類結腸中具有高穩定性，其中完整結構之降解主要由F(ab')2及Fab片段之形成及僅以更低程度藉由降解為治療上非活性較小肽補足。
實例 2
英利昔單抗及阿達木單抗以2 mg/ml在大鼠升結腸組織中的滲透 嵌合IgG1英利昔單抗及人類IgG1阿達木單抗在2 mg/ml之培育濃度下滲透結腸組織之能力是使用被固定在尤斯腔室系統中的大鼠升結腸組織區段進行研究。在培育之後，冷凍切片及用二級抗體染色，組織部分藉由共軛焦顯微鏡分析。選定2 mg/ml之濃度以研究高濃度之mAb對滲透至結腸組織中的能力的影響。使用SE-HPLC，滲透至組織中之英利昔單抗及阿達木單抗劑量之量藉由量測在培育期間在不同時間點滲透至組織中的已留在尤斯腔室系統之頂部側的mAb之量定量估計(圖2)。
在2 h培育結束時，大約10% (0.2 mg/ml)及6% (0.12 mg/ml)之英利昔單抗及阿達木單抗之培育濃度分別在頂部隔室降低。在2 h培育結束時在底外側上偵測不到藥物。此展示抗體潛在地餘留在結腸組織中至少2 h而不滲透在底外側中。在尤斯腔室培育實驗結束時組織部分之CLSM影像之分析揭露mAb在升結腸組織中的定位(圖3A、C)。英利昔單抗劑量之顯著比例展示為滯留在上覆於上皮細胞之黏液層中。然而，共軛焦影像亦展示一部分劑量能夠滲透穿過黏液層更深地至黏膜之上皮細胞中，且一部分劑量亦能夠達至結腸組織之黏膜下層區域。被固定在尤斯腔室系統中而不暴露於mAb之對照組織用與暴露於藥物之組織相同的程序染色，且由於二級抗體與組織組分之非特異性結合展示一些但極少背景信號(圖3B、D)。相較於對照組(圖4B、D)，類似趨勢為觀測有具有在黏膜及黏膜下層區域(圖4A、C)中觀測到之高信號之阿達木單抗。
實例 3
英利昔單抗及阿達木單抗以0.8 mg/ml在大鼠升結腸組織中的滲透 mAb英利昔單抗及阿達木單抗以0.8 mg/ml之濃度滲透結腸組織之能力使用與實例2中相同的實驗配置進行研究。大約14% (0.11 mg/ml)及5% (0.04 mg/ml)之英利昔單抗及阿達木單抗之培育濃度分別在2小時結束時在頂部隔室中降低(圖5)。為使SE-HPLC資料與定性組織含量之英利昔單抗及阿達木單抗相關，組織部分藉由組織部分之CLSM分析(圖6)。英利昔單抗能夠滲透至黏膜中，且一部分劑量亦在結腸組織之黏膜下層區域中偵測到。阿達木單抗信號亦在黏膜層中偵測到，指示藥物滲透至結腸組織中。然而，相較於更高的頂部濃度(2 mg/ml)，現行濃度展示結腸組織鏈段中更低的藥物信號。儘管更高的英利昔單抗劑量相較於阿達木單抗在頂部隔室中減少，藉由共軛焦雷射掃描顯微鏡觀測不到定性藥物含量及定位的差異。當用二級抗體之染色時，最低背景信號用陰性對照組織樣品觀測(圖6B&D)。
實例 4
英利昔單抗及阿達木單抗以0.2 mg/ml在大鼠升結腸組織中的滲透 使用與實例2及3相同的實驗配置，在0.2 mg/ml之培育濃度下英利昔單抗及阿達木單抗滲透至結腸組織中之能力是使用被固定在尤斯腔室系統中之大鼠升結腸組織區段進行研究。大約14% (0.03 mg/ml)及6% (0.01 mg/ml)劑量之英利昔單抗及阿達木單抗分別在2 h結束時在頂部隔室減少(圖7)。為在組織中用定性藥物信號確定頂部濃度降低之相關性，進行共軛焦雷射掃描顯微鏡分析。圖8中展示組織部分之CSLM影像。引起關注地，在結腸組織之黏膜及黏膜下層區域中偵測到英利昔單抗及阿達木單抗兩者而在兩種抗體之間無藥物信號或區域定位差異。不暴露於藥物之對照組織展示二級抗體之最低背景信號(資料未示出)。現行資料展示，儘管mAb性質上極為親水性，其能夠以所測試之全部三種濃度在疏水性外部及內部黏液層中滲透以在結腸組織之黏膜及黏膜下層區域中滲透地更深。
實例 5
英利昔單抗及阿達木單抗以0.02 mg/ml在大鼠升結腸組織中的滲透 在現行組的頂部濃度研究中評估之mAb之最低濃度為0.02 mg/ml。然而，在此濃度下，發現SE-HPLC不為藉由量測頂部隔室中之抗體濃度減量而間接預測抗體滲透至組織中的精確方法。英利昔單抗及阿達木單抗在結腸組織中之滲透之CLSM影像展示，對於兩種mAb，相較於更高頂部濃度，在滲透中之顯著更低信號在最低濃度下研究(資料未示出)。展示英利昔單抗以低含量滲透至結腸組織之黏膜及黏膜下層區域中。然而，阿達木單抗展示結腸組織之兩種區域中之極少或不可偵測的信號。不暴露於mAb之對照組織展示無信號。
實例 6
英利昔單抗Fab片段之組織滲透 英利昔單抗藉由木瓜蛋白酶介導之消化而消化，得到mAb之純化的Fab片段(圖9)。Fab片段藉由SDS-PAGE及SE-HPLC針對純度進行測試，且藉由點漬墨法對於藉由共軛焦顯微鏡定位組織而針對結合親和力至二級抗體進行測試。英利昔單抗及阿達木單抗之Fab片段分別針對在0.8 mg/ml及0.2 mg/ml之頂部濃度下滲透至大鼠升結腸組織區段中進行測試。在兩種頂部濃度下與英利昔單抗及阿達木單抗Fab片段一起培育期間保留其緊密接面完整性之結腸組織。在0.8 mg/ml頂部濃度下，兩種抗體Fab展示在黏液層中滲透在具有在兩種黏膜及黏膜下層區域中觀測到的高信號之結腸組織中的能力(圖10及11)。最低背景信號在不暴露於Fab之對照組織樣品中觀測。在0.2 mg/ml之頂部濃度下，儘管此濃度下兩種抗體亦滲透至兩種黏膜及黏膜下層區域(圖12)，但在結腸組織中對於英利昔單抗及阿達木單抗Fab片段偵測到更低信號。由於Fab為可與TNFα在上抗原決定基結合之抗原結合區，Fab片段之高組織滲透具有潛在的治療性關聯性，防止TNFα與其受體相互作用，其可帶來抗炎性回應。在兩種頂部濃度下，在組織中觀測不到Fab片段滲透至藉由SEC確認之底外側隔室中(資料未示出)。
實例 7
在升結腸比降結腸中相較於完整黏液屏障之受損黏液屏障 圖13展示，在用NAC溶液治療後具有受損黏液層之升結腸及降結腸組織樣品中英利昔單抗及阿達木單抗mAb的滲透。為直接比較區域差異(n=3)，在相同動物之升結腸及降結腸區域中測試兩種mAb。由於在此濃度下，選定mAb之頂部濃度為0.2 mg/ml。引起關注地，相較於具有完整黏液層之結腸組織，藥物信號在具有受損黏液層之升結腸及降結腸區域中顯著更高。相較於具有完整黏液層之三個大鼠，此趨勢在具有受損黏液層之全部三個大鼠中類似，確認mAb能夠滲透大腸之近端及末端區域，且在兩種區域受損黏液層中使得mAb之吸收增加。當兩種抗體在來自相同大鼠之結腸組織上測試時觀測到類似結果。此外，藉由進行SEC，在結腸組織中觀測不到mAb滲透至底外側隔室上展示藥物滯留在具有受損黏液層之組織中。用英利昔單抗及阿達木單抗之Fab片段重複實驗。對於其，在存在及不存在完整黏液層下培育0.2 mg/ml之Fab之頂部濃度下的升結腸組織。相較於完整黏液層，儘管影響較不明顯，但亦在本文中觀測到與更高吸收至具有受損黏液層之結腸組織中類似的趨勢(資料未示出)。
實例 8
mAb滲透在結腸組織中所花時間 在先前實例中，英利昔單抗及阿達木單抗mAb滲透在結腸組織中在2 h培育結束時在尤斯腔室系統中評估。在本實例中，在30 min、1 h及2 h培育時間之後滲透在升結腸組織中之含量為0.2 mg/ml之mAb的頂部濃度。為共軛焦顯微鏡分析而取樣品，三個尤斯腔室培育並行地進行，其分別在30 min、1 h及2 h停止。全部三個培育之結腸組織樣品取自相同動物以直接比較抗體在3個不同時間點之後的滲透。研究在總計3個大鼠中進行。展示在所有研究中在培育之30 min內英利昔單抗始終滲透至結腸組織之黏膜區域中。在1 h培育研究中，英利昔單抗展示更深滲透至具有在黏膜及黏膜下層中偵測到的藥物信號之結腸組織中。此滲透隨著培育時間增加至2 h而增強。如藉由SEC所量測，觀測不到英利昔單抗滲透至底外側隔室。相同研究設計用於研究在用NAC治療之後，滲透具有受損黏液屏障之升結腸組織之抗體所花費的的時間。在整個黏膜及黏膜下層區域中已經培育30 min之後，在升結腸組織中觀測到高藥物信號(資料未示出)。在相同時間點之後，此顯著高於在具有完整黏液層之結腸組織中觀測到的英利昔單抗之滲透。
實例 9
內腔酸性pH 6對英利昔單抗及阿達木單抗之結腸組織輸送之影響 在本實例中，在0.2 mg/ml之濃度下酸性內腔pH對英利昔單抗及阿達木單抗之輸送的影響分別在6及7.4之頂部pH下，在安放在尤斯腔室系統上之大鼠升結腸組織中探索。在培育之後，冷凍切片及用二級抗體染色，組織部分藉由共軛焦顯微鏡分析。圖14及15展示相較於pH 7.4，在頂部pH 6下英利昔單抗及阿達木單抗之輸送。對於英利昔單抗(圖14)及阿達木單抗(圖15)，藥物信號相較於pH 7.4在頂部pH 6下在結腸組織之黏膜中顯著更高。來自底外側隔室之樣品之SEC分析揭露藥物不在結腸組織中滲透至底外側隔室中。因此，相較於約為7.4的中性pH，為酸性(pH為約6)的內腔pH似乎增強英利昔單抗及阿達木單抗在升結腸組織樣品中之滲透及定位。
實例 10
在本實例中，英利昔單抗及阿達木單抗之吸收及滲透在人類組織樣品中研究。英利昔單抗及阿達木單抗之吸收及滲透研究藉由將人類組織樣品安放在尤斯腔室系統上進行，且定位使用抗人類IgG二級抗體檢測方法定性分析，且如在嚙齒動物模型之前所用，藉由共軛焦雷射掃描顯微鏡進一步分析。英利昔單抗及阿達木單抗之滲透在0.2 mg/ml之頂部濃度及pH 7.4下測試2 h。SE-HPLC資料揭露在尤斯腔室中2 h培育結束時頂部隔室中餘留的抗體含量。對於英利昔單抗及阿達木單抗兩者，在2 h結束時餘留35%之劑量(圖16)。藉由SE-HPLC在基本隔室中在培育結束時偵測不到藥物。在尤斯腔室實驗之後之CLSM揭露，英利昔單抗信號在結腸黏膜及固有層區域兩者中偵測到(圖17)，同時阿達木單抗展示在黏膜區域中信號較弱(資料未示出)。不暴露於mAb之對照組織樣品不展示抗人類二級抗體的高干擾。
實例 11
調配物實例：兩種不同強度(分別為100 mg及80 mg阿達木單抗)的灌腸劑(呈錠劑之阿達木單抗，待以媒劑復原)。 表1.
此灌腸劑由兩種組分組成：分散性錠劑及媒劑。阿達木單抗灌腸劑在使用之前復原。經復原灌腸劑之體積約115 mL。
以上量係指一個單元。用於製造之適合批量係例如1,000單元。
製造說明： 錠劑：
步驟1：預混合物之製備 阿達木單抗及微晶纖維素在行星式混合器中混合約10分鐘。硬脂酸鎂透過0.5 mmm篩添加，且混合繼續2分鐘。
步驟2：最終混合 預混合物透過1.0 mm篩添加至混合器且以高速混合20分鐘。交聯聚維酮透過0.75 mm篩添加。混合以相同速度再繼續10分鐘。將混合物轉移至密閉容器。
步驟3：壓縮 製錠在＜ 30%之相對濕度下於輪轉壓力機上進行。針對過程內控製錠劑重量、崩解、脆度、抗壓強度及錠劑高度取樣錠劑。
用於復原之液體
純化的水裝載在容器中。持續攪拌同時添加及溶解甲基對羥基苯甲酸酯及丙基對羥基苯甲酸酯。在持續攪拌期間添加及溶解氯化鈉直至溶液變得均勻。本體溶液過濾且填充入瓶子中。
實例 12
調配物實例：以兩種不同強度(分別為100 mg及80 mg阿達木單抗)備用灌腸劑(磷酸鹽緩衝液) 表2.
以上量係指一個單元。用於製造之適合批量係例如1,000單元。
製造主體混合物(亦適用於其他緩衝液系統)： 裝載及添加成分： 將純化水裝載入配備有攪拌器/均勻器之適合之不鏽鋼容器中。添加苯甲酸鈉及緩衝鹽，且攪拌及均勻化混合物。將阿達木單抗添加至攪拌及均勻化之溶液中。添加、攪拌及均勻化三仙膠。將混合物攪拌、均勻化且用氮氣充氣。
填充： 懸浮液藉助於氮氣壓力自容器(經由填充漏斗)填充至瓶子中，填充至目標重量且用蓋封閉。填充及封閉在氮氣充氣下進行。
實例 13
調配物實例：以兩種不同強度(分別為100 mg及80 mg阿達木單抗)備用凝膠(參緩衝液) 表3.
以上量係指一個單元。用於製造之適合批量為例如1,000單元。
製造主體混合物(亦適用於其他緩衝液系統)： 裝載及添加成分： 將純化水裝載入配備有攪拌器/均勻器之適合之不鏽鋼容器中。添加苯甲酸鈉及緩衝鹽，且攪拌及均勻化混合物。將阿達木單抗添加至攪拌及均勻化之溶液中。將混合物攪拌、均勻化且用氮氣充氣。添加三仙膠，隨後攪拌且均勻化直至膠化。混合物再次用氮氣充氣。
填充： 懸浮液藉助於氮氣壓力自容器(經由填充漏斗)填充至瓶子中，填充至目標重量且用蓋封閉。填充及封閉在氮氣充氣下進行。
圖1：A)英利昔單抗，B)阿達木單抗在人類結腸模型糞便接種物中，及C)確認將阿達木單抗轉化為F(ab')2
、Fab及Fc片段之SDS-PAGE凝膠的穩定性，其在1 h培育時間點藉由銀染色偵測。英利昔單抗之碎片化類似地藉由SEC及SDS-PAGE(資料未示出)而確認。各值表示均值± S.D (n=3)。通路1，蛋白質分子量標準；通路2，在1 h在結腸模型中偵測的完整mAb阿達木單抗；通路3，在1 h在結腸模型中偵測的阿達木單抗F(ab')2形成；通路4，在1 h在結腸模型中偵測的阿達木單抗Fc及Fab形成。 圖2：英利昔單抗及阿達木單抗在不同時間點分別在尤斯腔室(Ussing chamber)之頂部隔室及底外側隔室中的SE-HPLC資料。A)被固定在尤斯腔室系統中之大鼠升結腸組織區段之頂部側上所餘留的百分比抗體，其以2 mg/ml之濃度施用且使用A)英利昔單抗或B)阿達木單抗在不同時間點定量。定量餘留於頂部側及底外側上之抗體是藉由尺寸排阻高效液相層析法(SE-HPLC)進行。各值表示均值±標準差(S.D.) (n=3)。 圖3：英利昔單抗滲透以2 mg/ml之頂部濃度在升結腸組織中之共軛焦雷射掃描顯微鏡(CLSM) (n=3)。英利昔單抗用山羊抗人類IgG二級抗體染成紅色，細胞組分染成綠色，且核用DAPI染成藍色。A)在結腸組織中之英利昔單抗滲透(10× 解析度)。B)不暴露於英利昔單抗作為陰性對照之結腸組織(10× 解析度)。C)在40× 解析度下在黏膜區域中之英利昔單抗滲透。D)無英利昔單抗暴露之結腸組織之黏膜區域(40× 解析度)。 圖4：阿達木單抗以2 mg/ml之頂部濃度滲透在升結腸組織中之CLSM (n=3)。阿達木單抗用抗人類IgG二級抗體染成紅色，細胞組分染成綠色，且核用DAPI染成藍色。A)結腸組織中之阿達木單抗(10× 解析度)。B)不暴露於阿達木單抗作為陰性對照之結腸組織(10× 解析度)。C)在40× 解析度下在黏膜區域中之阿達木單抗滲透。D)無阿達木單抗暴露之結腸組織之黏膜區域(40× 解析度)。 圖5：A)分別在不同時間點下在頂部及底外側隔室中之英利昔單抗及阿達木單抗的SE-HPLC資料。被固定在尤斯腔室系統中之大鼠升結腸組織區段之頂部側上所餘留的百分比抗體，其以0.8 mg/ml之濃度施用且使用A)英利昔單抗或B)阿達木單抗在不同時間點定量。各值表示均值± S.D. (n=3)。 圖6：大鼠升結腸組織部分在用0.8 mg/ml抗體尤斯腔室培育實驗結束時，之後冷凍切片及染色的CLSM。英利昔單抗及阿達木單抗用抗人類IgG二級抗體染成紅色，細胞組分染成綠色，且核用DAPI染成藍色。A)至結腸組織中之英利昔單抗滲透。B)無英利昔單抗培育之結腸組織。C)在結腸組織中之阿達木單抗滲透。D)無阿達木單抗培育之結腸組織。 圖7：A)分別在不同時間點下在頂部及底外側隔室中之英利昔單抗及阿達木單抗的SE-HPLC資料。被固定在尤斯腔室系統中之大鼠升結腸組織區段之頂部側上所餘留的百分比抗體，其以0.2 mg/ml之濃度施用且使用A)英利昔單抗或B)阿達木單抗在不同時間點定量。 圖8：大鼠升結腸組織部分在用0.2 mg/ml抗體尤斯腔室培育實驗結束時，之後冷凍切片及染色的CLSM。英利昔單抗及阿達木單抗用抗人類IgG二級抗體染成紅色，細胞組分染成綠色，且核用DAPI染成藍色。A)及B)至結腸組織中之英利昔單抗滲透。C)及D)在結腸組織中之阿達木單抗滲透。兩種培育研究以三重複進行。 圖9：英利昔單抗及阿達木單抗之消化過程之示意性圖示。 圖10：A)至C)在0.8 mg/ml之頂部濃度下英利昔單抗Fab片段在大鼠升結腸組織區段中之滲透。D)展示無背景信號的不暴露於英利昔單抗Fab片段但用二級抗體染色之對照組織。研究以三重複進行。 圖11：A)至C)在0.8 mg/ml頂部濃度之頂部濃度下阿達木單抗Fab片段在大鼠升結腸組織區段中之滲透至被固定在尤斯腔室系統中的大鼠升結腸組織區段中。D)展示無背景信號的不暴露於阿達木單抗Fab片段但用二級抗體染色之對照組織。研究以三重複進行。 圖12：A)及B)在0.2 mg/ml頂部濃度下至被固定在尤斯腔室系統中的大鼠升結腸組織區段中之英利昔單抗及阿達木單抗Fab片段的滲透。C)展示無背景信號的不暴露於英利昔單抗/阿達木單抗Fab片段但用二級抗體染色之對照組織。研究以三重複進行。 圖13：A)及B)在尤斯腔室系統中在分別具有受損黏液層之大鼠升結腸及降結腸組織中之英利昔單抗的滲透。C)及D)在分別具有受損黏液層之升結腸及降結腸組織中的阿達木單抗滲透。 圖14：與0.2 mg/ml英利昔單抗抗體在pH 6或7.4下一起培育之大鼠升結腸組織部分之CLSM。僅展示抗體信號。A)及B)在頂部pH 6下在大鼠升結腸組織中的英利昔單抗滲透。C)及D)在頂部pH 7.4下在大鼠升結腸組織中的英利昔單抗滲透(n=3)。 圖15：與0.2 mg/ml阿達木單抗抗體在pH 6或7.4下一起培育之大鼠升結腸組織部分之CLSM。僅展示抗體信號。A)及B)在頂部pH 6下在大鼠升結腸組織中之阿達木單抗的滲透。C)及D)在頂部pH 7.4下在大鼠升結腸組織中之阿達木單抗的滲透。 圖16：在具有人類結腸組織樣品之尤斯腔室中在2 h培育結束時在頂部隔室中剩餘的A)英利昔單抗及B)阿達木單抗之劑量%。 圖17：A)及B)英利昔單抗在人類結腸黏膜及固有層區域中之定位。C)暴露於二級抗體而不暴露於英利昔單抗之人類結腸黏膜對照。
Claims (15)
- 一種包含選自由對腫瘤壞死因子α (TNFα)具有特異性之抗體及其功能性片段組成之群之活性劑的組合物之用途，其係製造供局部治療發炎性腸病之藥物，其中該治療導致人類患者之大腸內腔中pH降低。
- 如請求項1之用途，其中該組合物降低大腸內腔中該抗體或其功能性片段的局部微環境之pH。
- 如請求項1或2之用途，其中該大腸內腔中pH降低有助於該活性劑吸收及/或滲透至腸胃壁中。
- 如請求項1或2之用途，其中該治療使得該大腸內腔中pH低於6.5。
- 如請求項1或2之用途，其中該治療使得該大腸內腔中pH為5.5至6.5，較佳為5.7至6.3，更佳為5.9至6.1，甚至更佳為約6.0。
- 如請求項1或2之用途，其中該組合物進一步包含至少一種選自緩衝劑、酸化劑及其組合之添加劑。
- 如請求項6之用途，其中該至少一種添加劑為選自由以下組成之群的酸化劑：乙酸、己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、反丁烯二酸、伊康酸(itaconic acid)、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、丙酸、丁二酸、山梨酸及酒石酸。
- 如請求項1或2之用途，其中罹患發炎性腸病之該人類患者係處於緩解期，或該人類病患係罹患輕度或中度形式之發炎性腸病。
- 如請求項1或2之用途，其中該藥物提供的抗TNFα抗體或其功能性片段在人類患者之大腸內腔中的濃度在0.02至1 mg/ml、較佳0.2至0.8 mg/ml範圍內。
- 如請求項1或2之用途，其中該對TNFα具有特異性的功能性抗體片段為Fab片段、F(ab')2 片段、Fab'片段、scFv、dsFv、VHH、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、Fc融合蛋白或微型抗體。
- 如請求項1或2之用途，其中該藥物用於經口投與。
- 如請求項11之用途，其中該組合物為呈以下形式之固體劑型：丸粒、細粒、微米顆粒、奈米顆粒、微型錠劑、膠囊或錠劑，其係經可防止該活性劑在進入腸的迴腸結腸區域之前釋放之包衣材料包覆。
- 如請求項12之用途，其中該包衣材料選自由以下組成之群：pH依賴性地崩解之材料、時間依賴性地崩解之材料、由於大腸環境中酶觸發而崩解之材料及其組合。
- 如請求項1或2之用途，其中該藥物用於經直腸投與，及/或其中該組合物為灌腸劑、凝膠、發泡體或栓劑。
- 如請求項1或2之用途，其中該人類患者在該治療前之大腸內腔中的pH高於6.5。
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