[go: up one dir, main page]

TW201900613A - Ep 拮抗劑 - Google Patents

Ep 拮抗劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201900613A
TW201900613A TW107117241A TW107117241A TW201900613A TW 201900613 A TW201900613 A TW 201900613A TW 107117241 A TW107117241 A TW 107117241A TW 107117241 A TW107117241 A TW 107117241A TW 201900613 A TW201900613 A TW 201900613A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
phenyl
propanyl
group
amino
Prior art date
Application number
TW107117241A
Other languages
English (en)
Inventor
浅田正樹
谷耕輔
樋口悟法
Original Assignee
日商小野藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商小野藥品工業股份有限公司 filed Critical 日商小野藥品工業股份有限公司
Publication of TW201900613A publication Critical patent/TW201900613A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係提供用於預防及/或治療由於EP4受體活化而引起之疾病之藥劑，該藥劑係以對於EP4受體具有拮抗活性之化合物作為有效成分。
通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽
Figure TW201900613A_A0001
(式中，所有符號表示與說明書記載之符號同意義)對預防及/或治療由於EP4受體活化而引起之疾病方面，可用於做為對於EP4受體具有拮抗活性之藥劑成分。

Description

EP 4 拮抗劑
本發明係有關具有EP4受體拮抗活性之化合物或其鹽及含有該等作為有效成分之醫藥。詳言之，係有關通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽(以下，稱為本發明化合物)
(式中，所有符號表示與後述者同意義)及含有將該等作為有效成分之醫藥。
已知前列腺素E2(PGE2)為花生四烯酸級聯(Arachidonic acid cascade)中之代謝產物，具有細胞保護作用、子宮收縮作用、降低疼痛閥值作用、促進消化道蠕動運動作用、覺醒作用、抑制胃酸分泌作用、降低血壓作用、利尿作用等。
於近年之研究中己知PGE2受體有各種擔任 不同任務之亞型存在。於目前己知之亞型分為4大類，分別稱為EP1、EP2、EP3、EP4(非專利文獻1)。
該等亞型中，認為EP4受體係參予抑制從巨噬細胞產生MCP-1、抑制從淋巴球產生TNF-α、IL-2及IFN-γ及抑制由於IL-10產生增強之抗炎症、血管擴張、血管新生、彈性纖維半形成、控制MMP-9表現。另，認為EP4受體亦參予控制源自骨髓(myeloid)之免疫抑制細胞(骨髓衍生抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells))、調節性T細胞及自然殺手細胞介入之癌免疫調節。
藉由此，認為與EP4受體強力結合，具有拮抗作用之化合物可用於預防及/或治療由於EP4受體活化所致之疾病，例如骨疾病、癌、全身性肉芽腫、免疫疾病、過敏、特異性皮膚炎、氣喘、牙槽膿溢、牙齦炎、牙周病、阿滋海默症、川崎病、熱傷、多臟器衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈不全、靜脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、壓力、子宮內膜症、子宮肌腺症、新生兒開放性動脈導管症、膽石症等疾病(非專利文獻2-7)。
另一方面，於專利文獻1記載有使用下述通式(A)表示之化合物作為與前列腺素E受體相關之疾病，例如疼痛、炎症及癌等之治療用化合物。
通式(A)為
(式中，Ar1a依情況為可經R1a或R3a取代之芳基或雜芳基；R1a為CN、NO2或CON(R5a)2等；R3a為鹵素原子或CN等；Wa表示含有0至2個選自O、N及S之雜原子之3至6員結合基，上述結合基依情況可含有CO、S(O)na、C=C或乙炔基；Ar2a依情況為可經R3a取代之芳基或雜芳基；Xa為對於Wa之結合部位為結合於Ar2a鄰位之連結基；Qa為COOH等。(摘錄部分基之定義))。
於專利文獻2記載有下述通式(B)之化合物對於PGE2受體，尤其是與EP3及/或EP4結合，由於具有拮抗作用，於預防及/或治療疼痛及癌等疾病有用。
通式(B)為
(式中，R1b表示-COOH等；Ab表示(i)單鍵、(ii)C1至6伸烷基、(iii)C2至6伸烯基或(iv)C2至6伸炔基等；Bb環表示C3至12之單環或二環之碳環或3至12員之單環或二環之雜環；R2b表示鹵素原子、硝基或氰基等； Qb表示-(1至4伸烷基)-Cyc2b、-(1至4伸烷基)-Zb-Cyc3b，氰基或硝基等；Zb表示-O-等；Cyc2b表示經1至5個R30b取代或未取代之C3至15之單環、二環或三環之碳環或3至15員之單環、二環或三環之雜環；Cyc3b表示經1至5個R30b取代或未取代之C3至15之單環、二環或三環之碳環，3至15員之單環、二環或三環之雜環；Db表示由3至6員選自碳原子、氮原子、氧原子及硫原子之原子構成之連結鏈，該鏈中可包含雙鍵或參鍵，又，連結鏈可經1至12個R40b取代；R40b表示側氧基或鹵素原子等；R3b表示(1)C1至6烷基或(2)可經1至5個R42b取代或未取代之C3至15之單環、二環或三環之碳環、3至15員之單環、二環或三環之雜環；R42b表示C1至6烷基、C1至6烷氧基、鹵素原子、氰基、-NR46bCOR47b、Cyc10b或-CO-Cyc10b。(摘錄部分基之定義))。
另，於專利文獻3記載使用下述通式(C)表示之化合物作為治療前列腺素E受體關連之疾病，例如疼痛、炎症及癌等之化合物。
通式(C)為
(式中，R1c表示COOH等；Ac表示C1至6伸烷基等；R2c表示C1至6烷基、氰基等；Bc環表示C5至7之單環碳環等；R3c表示氫原子或C1至4烷基；R4c表示(1)C1至8烷基、(2)C2至8烯基等；R5c表示經1至2個R13c基取代或未取代之C5至10之單環或二環之碳環或含有至少一個選自氮原子、氧原子或硫原子之雜原子之5至10員單環或二環之雜環；R13c表示C1至6烷基、C1至6烷氧基、鹵素原子、CF3等；R13c為2個時，該等可相同，亦可不同；(摘錄部分基之定義))。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2000/020371號說明書
[專利文獻2]國際公開第2003/016254號說明書
[專利文獻3]國際公開第2002/016311號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]脂質類媒介物及細胞信號傳導期刊(Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling)第12卷，第379-391頁，1995年。
[非專利文獻2]藥理學評論(Pharmacological Reviews)，第65卷，第1010-1052頁，7月，2013年
[非專利文獻3]第105次美國癌研究會議(American Association for Cancer Research(AACR))、要旨編號：LB-265、演講標題：ONO-AE3-208 inhibits myeloid derived suppressor cells and glioma growth(抑制骨髓衍生抑制細胞及膠質瘤成長)，演講日期：2014年4月8日
[非專利文獻4]FEBS Letters，第364卷，第339-341頁，1995年
[非專利文獻5]癌症科學(Cancer Science)，第105卷，第1142-1151頁，2014年
[非專利文獻6]癌症研究(Cancer Research)，第70卷，第1606-1615頁，2010年
[非專利文獻7]癌症研究(Cancer Research)，第62卷，第28-32頁，2002年
本發明之課題為發現對於EP4受體具有強力之拮抗活性，可作為由於EP4受體活化而引起之疾病之 預防及/或治療藥使用之化合物。
本發明人等為了解決上述課題，對發現對於EP4受體具有強力拮抗活性之化合物進行深入研究之結果，發現後述之通式(I)表示之化合物係強力拮抗EP4受體，且對於其他之EP受體具有選擇性，因而完成本發明。
亦即，本發明係有關
[1]一種通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽
(式中，R1表示COOR5、四唑、SO3H、SO2NH2、SO2NHR6、CONHSO2R7、SO2NHCOR8或羥胺酸(hydroxamic acid)，R5表示氫原子、C1-4烷基或苯甲基，R6、R7及R8各自獨立，表示C1-4烷基、C3-10碳環或3-10員雜環，R5、R6、R7及R8中之C1-4烷基、苯甲基、C3-10碳環及3-10員雜環各自獨立，可經1至5個R9取代，R9表示鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或氰基，R9為2個以上時，複數個R9各個可相同，亦可不同， R9中之C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷硫基可經鹵素原子取代，A表示C1-5伸烷基、C2-5伸烯基、C2-5伸炔基、-(C1-3伸烷基)-G1-(C1-3伸烷基)-、-G1-(C1-5伸烷基)-、-(C1-3伸烷基)-(5-6員芳環)-或-G1-(5-6員芳環)-，G1表示-O-、-S-或-NR10-，R10表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，A可經1至5個相同或不同之取代基取代，該取代基為選自鹵素原子或C1-4烷基，環B表示C5-10碳環或5-10員雜環，R2表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、巰基(-SH)、側氧基、側硫基(=S)、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-C(O)R101、-SO2R102、-CONR103R104、-NR105C(O)R106、-NR107SO2R108、-SO2NR109R110、-NR111R112或-L3-R11，R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111及R112各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10碳環或3-10員雜環，R2、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111及R112中之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-10碳環及3-10員雜環各自獨立，可經鹵素原子、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NR113R114、C3-10碳環、-G2-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G2-(3-10員雜環)取代， G2表示-CH2-、-O-、-S-或-NR115-，R113、R114及R115各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，L3表示鍵結、-CR12R13-、-O-、-CR14(OR15)-、-C(O)-、-NR16-、-CR17R18O-、-CR19R20NR21-、-CR22R23NR24CO-、-C(O)NR25-或-S(O)s-，s表示0至2之整數，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24及R25各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基、R11表示可經1至5個R26取代之C3-10碳環或3-10員雜環，R26表示鹵素原子、羥基、巰基、側氧基、側硫基、-NR27R28、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5醯基、-SO2NR29R30、C3-10碳環、-G3-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G3-(3-10員雜環)，G3表示-CH2-、-O-、-S-或-NR31-，R27、R28、R29、R30及R31各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，R26、R27、R28、R29、R30及R31中之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5醯基、C3-10碳環、-G3-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G3-(3-10員雜環)可經鹵素原子取代，R26為複數個時，該等各個可相同，亦可不同、p表示1至4之整數， p為2以上時，複數個R2各個可相同，亦可不同，L1表示-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-CH2NR32-、-NR33CO-或-NR34SO2-，R32、R33及R34各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基，L2表示-(CR35R36)u-，u表示0至2之整數，R35、R36各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基，R35、R36中之C1-4烷基可經鹵素原子或羥基取代，u為2時，R35、R36各自獨立，可相同，亦可不同，R35及R36可結合，形成C3-8飽和碳環，環C表示C6-10芳族碳環或5-10員芳族雜環，R3表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、側硫基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8飽和碳環、3-8員飽和雜環、-C(O)R201、-SO2R202、-CONR203R204、-NR205C(O)R206、-NR207SO2R208、-SO2NR209R210或-NR211R212，R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209、R210、R211及R212各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10碳環或3-10員雜環，R3、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209、R210、R211及R212中之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8飽和碳環、3-8員飽和雜環、C3-10碳環及3-10員雜環各自獨立，可經鹵素原子、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、 -NR37R38、C3-10碳環、-G4-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G4-(3-10員雜環)取代，G4表示-CH2-、-O-、-S-或-NR115-，R37及R38各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基、不在L2與環C之結合原子上之R3可與R35或R36結合，形成C3-6碳環，n表示0至5之整數，n為2以上時，複數個R3各個可相同，亦可不同，R4表示鹵素原子、羥基、巰基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-CONR41R42、-NR43COR44、-C(O)R45、-OR46、-S(O)tR47、-NR48R49、C3-10碳環、-G5-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G5-(3-10員雜環)，G5表示-CH2-、-O-、-S-或-NR116-，t表示0至2之整數，R116表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48及R49各自獨立，表示氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環或3-10員雜環，R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48及R49中之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環及3-10員雜環可經1至6個R50取代，R50表示鹵素原子、羥基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、-NR51R52、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10碳環、 -G6-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G6-(3-10員雜環)，R50為2個以上時，各個R50可相同，亦可不同、G6表示-CH2-、-O-、-S-或-NR53-，R51、R52及R53各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，R41與R42、R48與R49、R51與R52各自獨立，可與所結合之氮原子一同形成3-8員飽和雜環，m表示0至5之整數，m為2以上時，複數個R4各個可相同，亦可不同)，[2]如上述[1]所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該m為1至4之整數，至少有一個R4為(1)-CONR41R42或(2)-C(O)R45(惟，R45表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基)，[3]如上述[1]或[2]所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該環B為苯或5-6員芳族雜環，[4]如上述[1]至[3]中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該環C為二環式C9-10芳族碳環或二環式9-10員芳族雜環，[5]如上述[1]所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該化合物係以通式(I-0)表示：
(式中，X為CR2-2或N，各個X可相同，亦可不同，R2-0表示R2(表示與上述[1]所述之符號同意義，惟，側氧基及側硫基除外)，R2-2表示氫原子或R2(表示與上述[1]所述之符號同意義，惟，側氧基及側硫基除外)，R2-2複數個存在時，各個R2-2可相同，亦可不同，R4-1表示-CONR41R42或-C(O)R45-1，R45-1表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，環C1表示二環式C9-10芳族碳環或二環式9-10員芳族雜環，其他符號表示與上述[1]所述之符號同意義。)，[6]如上述[1]所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該化合物係以通式(I-1)表示
(式中，X為CR2-2或N，各個X可相同，亦可不同，R2-2表示氫原子或R2(表示與上述[1]所述之符號同意義，惟，側氧基及側硫基除外)，R2-2複數個存在時，各個R2-2可相同，亦可不同， R2-1表示鹵素原子、氰基、-L3-R11(L3及R11表示與上述[1]所述之符號同意義),環C1表示二環式C9-10芳族碳環或二環式9-10員芳族雜環，其他之符號表示與上述[1]所述之符號同意義。)，[7]如上述[5]或[6]所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該環C1為吲哚，[8]如上述[1]至[7]中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該L1為-NHCO-，[9]如上述[6]至[8]中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該R41為經1個以上之R50(表示與上述[1]所述之符號同意義)取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環或3-10員雜環(惟，R41為CHF2、CF3或苯甲基之化合物除外)，[10]如上述[6]至[8]中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該R41為經選自(1)羥基、(2)側氧基、(3)側硫基、(4)氰基、(5)硝基、(6)-NR51R52、(7)C1-6烷氧基、(8)C1-6烷硫基、(9)-G6-(C3-10碳環)、(10)3-10員雜環及(11)-G6-(3-10員雜環)之取代基取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環或3-10員雜環，[11]如上述[6]至[8]中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該R2-1為-L3-R11(惟，R11表示可經1至5個R26取代之3-10員雜環)，[12]如上述[6]至[8]中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該R2-1為-C(O)NR25-R11，R11為經R26取 代之C3-10碳環或3-10員雜環，[13]如上述[1]所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該化合物為(1)4-{4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(2)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸、(3)4-{2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(4)4-{2-({2-[3-甲基-6-(丙基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(5)4-{2-({2-[6-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(6)4-{2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(7)4-{2-({2-[6-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、 (8)4-{2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(9)4-{4-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(10)4-{4-[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(11)4-{4-[(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(12)4-(2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸、(13)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸、(14)4-{2-({2-[3-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(15)4-{2-({2-[5-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(16)4-{2-[(2-{5-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H- 吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(17)4-{2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(18)4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(19)4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(20)4-[4-氰基-2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸、(21)4-[4-氰基-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸、(22)4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-甲基-2-丙烷基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(23)4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(24)4-[4-氰基-2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸、(25)4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(26)4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁 酸、(27)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-苯氧基苯基]丁酸或(28)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酸，[14]一種醫藥組成物，係含有通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分，[15]如上述[14]所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物為EP4受體拮抗劑，[16]一種由於EP4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療劑，係含有上述[1]所述之化合物或其藥學上容許之鹽，且進一步含有藥學上容許之載體，[17]如上述[16]所述之預防及/或治療劑，其中，該由於EP4受體活化而引起之疾病為骨疾病、癌、全身性肉芽腫、免疫疾病、過敏性疾病、特異性皮膚炎、氣喘、牙槽膿溢、牙齦炎、牙周病、阿滋海默症、川崎病、熱傷、多臟器衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈不全、靜脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、壓力、子宮內膜症、子宮肌腺症、新生兒開放性動脈導管症或膽石症，[18]如上述[17]所述之預防及/或治療劑，其中，該癌為乳癌、卵巢癌、大腸癌、肺癌、前列腺癌、頭頸部癌、淋巴腫瘍、葡萄膜惡性黑色素瘤、胸腺腫瘍、間皮腫瘍、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽道癌、膽囊癌、胰臟癌、腎細胞癌、腎盂/尿道癌、膀胱癌、陰莖癌、睪 丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌、惡性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髓增生異常症候群或多發性骨髓腫，[19]一種醫藥，係由通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽與自烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓樸異構酶(topoisomerase)阻礙劑、激酶阻礙劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體(Proteasomes)阻礙劑、HDAC阻礙劑、免疫檢查點阻礙劑及免疫調節藥選擇之至少1種以上組合而成，[20]一種醫藥，係由通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽與至少1種以上選自HMG-CoA還原酶阻礙劑、降壓劑及四環素系抗生物質組合而成，[21]一種醫藥，係由通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽與至少1種以上選自N型鈣離子通道阻礙劑、一氧化氮合成酶(NOS)阻礙劑及大麻素-2受體刺激劑組合而成，[22]一種由於EP4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療方法，係對必需預防及/或治療由於EP4受體活化而引起之疾病之病患投予有效量之通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，[23]一種通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，係用於預防及/或治療由於EP4受體活化而引起之疾病，[24]一種通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽之使用，係用於製造由於EP4受體活化而引起之疾病之預防及 /或治療劑，[25]一種由於EP4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療劑，係包含將通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽與自烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓樸異構酶阻礙劑、激酶阻礙劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體阻礙劑、HDAC阻礙劑、免疫檢查點阻礙劑及免疫調節藥選擇之至少一種以上組合而投予，[26]一種由於EP4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療劑，係包含將通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽與自烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓樸異構酶阻礙劑、激酶阻礙劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體阻礙劑、HDAC阻礙劑、免疫檢查點阻礙劑及免疫調節藥選擇之至少一種以上組合而投予。
本發明化合物由於對於EP4受體具有選擇性及強力之拮抗活性，成為由於EP4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療藥。
以下，對本發明加以詳細說明。
於本發明，「C1-4烷基」為例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基。
於本發明，「C1-6烷基」為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、2-甲基-2-乙基丙基、1-乙基丁基及2-乙基丁基等。
於本發明，「C2-4烯基」為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基等。
於本發明，「C2-6烯基」為例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基及其異構體等。
於本發明，「C2-4炔基」為例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基等。
於本發明，「C2-6炔基」為例如乙炔基、丙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基及其異構體等。
於本發明，「C1-3伸烷基」為例如亞甲基、伸乙基、伸丙基。
於本發明，「C1-5伸烷基」為例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸戊基。
於本發明，「C2-5伸烯基」為例如伸乙烯基、 1-伸丙烯基、2-伸丙烯基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、3-伸丁烯基、1-伸戊烯基、2-伸戊烯基、3-伸戊烯基及4-伸戊烯基等。
於本發明，「C2-5伸炔基」為例如伸乙炔基、1-伸丙炔基、2-伸丙炔基、1-伸丁炔基、2-伸丁炔基、3-伸丁炔基、1-伸戊炔基、2-伸戊炔基、3-伸戊炔基及4-伸戊炔基等。
於本發明，「鹵素原子」為氟、氯、溴及碘。
於本發明，「C1-4烷氧基」為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、第三丁氧基、異丁氧基等。
於本發明，「C1-6烷氧基」為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及該等之異構體等。
於本發明，「C1-4烷硫基」為例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、第三丁硫基、異丁硫基等。
於本發明，「C1-6烷硫基」為例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基及該等之異構體等。
於本發明，「C2-5醯基」為乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及該等之異構體。
於本發明，「5-6員芳環」為苯及下述之「5-6員芳族雜環」。
於本發明，「5-6員芳族雜環」為例如吡咯、咪唑、三唑、吡唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶及噠嗪等。
於本發明，「C3-8飽和碳環」為例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷等。
於本發明，「3-8員飽和雜環」係指至少含有1個氮原子之3-8員飽和雜環，例如氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、三唑啶、吡唑啶、四氫噁唑、四氫異噁唑、四氫噻唑、四氫異噻唑、四氫呋咱、四氫噁二唑、四氫噻二唑、哌啶、六氫吡嗪、全氫嘧啶、全氫噠嗪、四氫噁嗪、四氫噁二嗪、四氫噻嗪、四氫噻二嗪、嗎啉、硫代嗎啉、全氫氮呯、全氫二氮呯、全氫噁氮呯、全氫噁二氮呯、全氫硫氮呯、全氫硫二氮呯及氮雜雙環[3.2.1]辛烷等。
於本發明，「C3-6碳環」為例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、環己烯、環己二烯及苯等。
於本發明，「C3-10碳環」係指C3至10之單環或二環式碳環，為例如環丙烷、環丁烷及下述「C5-10碳環」。
於本發明，「3-10員雜環」係指含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3-10員單環或二環式雜環，為例如氮雜環丙烷、環氧乙烷、硫化乙烯、 氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、硫雜環丁烷及下述「5-10員雜環」。
於本發明，「C5-10碳環」係指例如C5至10之單環或二環式碳環，為例如環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環戊烯、環已烯、環庚烯、環辛烯、環壬烯、環癸烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、苯、戊搭烯、全氫戊搭烯、薁、全氫薁、茚、全氫茚、茚滿、萘、二氫萘、四氫萘及全氫萘環等。
於本發明，「5-10員雜環」係指含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之5-10員單環或二環式雜環，為例如吡咯啶、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、六氫吡嗪、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮呯、二氮呯、呋喃、吡喃、噁呯、噻吩、噻喃、噻呯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噁氮呯、噁二氮呯、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、噻嗪烷(thiazinane)、噻氮呯、噻二氮呯、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二噁茂、苯并噁硫醇、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫氮呯、四氫 氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噁呯、四氫噁呯、全氫噁呯、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噻呯、四氫噻呯、全氫噻呯、二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噻唑、四氫噻唑、二氫異噻唑、四氫異噻唑、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫噁二唑、四氫噁二唑、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噁氮呯、四氫噁氮呯、全氫噁氮呯、二氫噁二氮呯、四氫噁二氮呯、全氫噁二氮呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二氫噻氮呯、四氫噻氮呯、全氫噻氮呯、二氫噻二氮呯、四氫噻二氮呯、全氫噻二氮呯、四氫三唑吡嗪、嗎啉、硫代嗎啉、噁噻仙、吲哚滿、異吲哚滿、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、全氫酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并噁噻仙、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二噁戊烷、二噁烷、二噁茚滿、苯并二噁烷、硫代色滿、二氫苯并二 噁英、二氫苯并氧硫雜環己二烯、色滿、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并噠嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、三唑吡啶、咪唑并[1,2-B]噠嗪、2,4,5,6-四氫環戊[C]吡唑、1,4,5,6-四氫環戊[C]吡唑及二氫吡啶并噁嗪環等。
於本發明，「C6-10芳族碳環」為苯及下述「二環式C9-10芳族碳環」。二環式C9-10芳族碳環為具有芳族性之二環式碳環，其一方之環可為部分飽和。二環式C9-10芳族碳環為例如薁、萘、二氫萘及四氫萘等。
於本發明，「5-10員芳族雜環」表示含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之上述「5-6員芳族雜環」及下述「二環式9-10員芳族雜環」。
於本發明，「二環式9-10員芳族雜環」為具有芳族性之二環式雜環，其一方之環可為部分飽和。「二環式9-10員芳族雜環」為例如苯并噻吩、異苯并噻吩、二硫雜萘、吲唑、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、二氫異苯并呋喃、二氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、苯并噁硫、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二 氫苯并咪唑、二氧雜茚滿、苯并二噁烷、色滿、苯并二硫戊環、吡唑并[1,2-B]噠嗪、2,4,5,6-四氫環戊[C]吡唑、1,4,5,6-四氫環戊[C]吡唑及苯并二噻等。
於本發明，-L1-中之2個鍵結鍵，任一者都可結合於環B或L2，例如-NR33C(O)-表示(環B)-NR33C(O)-L2或(環B)-CONR33-L2二者。
於本發明，-L3-中之2個鍵結鍵，任一者都可結合於環B或R11，例如-C(O)NR25-表示(環B)-C(O)NR25-R11或(環B)-NR25C(O)-R11二者。
於本發明，R1較好為COOR5。
於本發明，R5較好為氫原子或C1-4烷基，更好為氫原子。
於本發明，A較好為C1-5伸烷基、C2-5伸烯基或-O-(5-6員芳環)-，更好為C1-5伸烷基，最好為伸丙基。
於本發明，R2較好為鹵素原子、C1-4烷基、氰基或-L3-R11，更好為氟原子、氰基或-L3-R11。
於本發明，p較好為1或2，更好為1。
於本發明，L3較好為鍵結、-CR12R13-、-O-、-CR14(OR15)-、-C(O)-、-NR16-、-CR17R18O-、-CR19R20NR21-或-C(O)NR25-，更好為鍵結、-CH2-、-O-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-CH2O-或-C(O)NR25-，更好為-CH2-、-O-、-CH2O-、-C(O)NR25-，最好為-CH2-或-CH2O-。L3之其他態樣較好為-C(O)NR25-。
於本發明，R25較好為氫原子或甲基。
於本發明，R11較好為環戊烷、環己烷、苯或5-10員雜環，更好為5-10員雜環。又更好為苯、吡啶、吡嗪、吡唑、噠嗪、嘧啶、噁二唑、噁唑、咪唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、四氫異噻唑、嗎啉、六氫吡嗪、吡咯啶、噻嗪烷、噻唑啶、2,4,5,6-四氫環戊[C]吡唑、1,4,5,6-四氫環戊[C]吡唑，最好為吡唑、吡啶、嘧啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑。較好R11可經R26取代。又，R11較佳之其他態樣為可經R26取代之苯。
於本發明，較好-L3-R11為-CH2-(5-10員雜環)或-CH2O-(5-10員雜環)，該5-10員雜環可經R26取代。
於本發明，環B較好為苯或5-6員芳族雜環，更好為苯、吡啶、吡嗪、嘧啶或噠嗪，最好為苯。
於本發明，L1較好為-NR33CO-，更好為-NHCO-。
於本發明，L2較好為鍵結或-CR35R36-，更好為-CR35R36-，更好為-CH2-或-CH(CH3)-，最好為-CH(CH3)-。
於本發明，u較好為1。
於本發明，環C較好為二環式C9-10芳族碳環或二環式9-10員芳族雜環，更好為萘、吲哚、1,2,3,4-四氫喹啉、吲哚啉、色滿，最好為吲哚。最佳環C之態樣為以氮原子與L2結合之吲哚。
於本發明，R3較好為鹵素原子、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、C3-8飽和碳環、3-8員飽和雜環，更好為C1-4烷基、C3-8飽和碳環，更好為甲基、乙基、環丁基及環丙基，最好為甲基及環丙基。
於本發明，R3較好存在於未與L2結合之C環構成原子上。
於本發明，n較好為0或1。
於本發明，R4較好為-CONR41R42或-C(O)R45，更好為-CONR41R42或-C(O)R45-1，更好為-CONR41R42。
於本發明，R41較好為氫原子、C1-6烷基、C3-10碳環或3-10員雜環，該C1-6烷基、C3-10碳環及3-10員雜環可經R50取代，更好R41為甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、苯甲基、甲氧基乙基、環戊基氧基乙基、苯氧基乙基。R41之其他較佳態樣為經選自由(1)鹵素原子、(2)羥基、(3)側氧基、(4)側硫基、(5)氰基、(6)硝基、(7)-NR51R52、(8)C1-6烷氧基、(9)C1-6烷硫基、(10)C6-10芳族碳環、(11)-G6-(C3-10碳環)、(12)3-10員雜環及(13)-G6-(3-10員雜環)構成之群組之取代基取代之C1-6烷基及C3-8飽和碳環，更好為經C1-4烷氧基或-O-(C3-6碳環)取代之C1-6烷基，又更好為甲氧基乙基、環戊基氧基乙基及苯氧基乙基。
於本發明，R42較好為氫原子、C1-6烷基、C3-10碳環或3-10員雜環，該C1-6烷基、C3-10碳環及 3-10員雜環可經R50取代，更好R42為甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、苯甲基、甲氧基乙基、環戊基氧基乙基、苯氧基乙基。R42之其他較佳態樣為氫原子或經選自由(1)鹵素原子、(2)羥基、(3)側氧基、(4)側硫基、(5)氰基、(6)硝基、(7)-NR51R52、(8)C1-6烷氧基、(9)C1-6烷硫基、(10)C6-10芳族碳環、(11)-G6-(C3-10碳環)、(12)3-10員雜環及(13)-G6-(3-10員雜環)構成之群組之取代基取代之C1-6烷基及C3-8飽和碳環，更好為經C1-4烷氧基或-O-(C3-6碳環)取代之C1-6烷基，更好為甲氧基乙基、環戊基氧基乙基及苯氧基乙基。
於本發明，R41、R42之較佳其他態樣為與所結合之氮原子一同形成之3-8員飽和雜環。
於本發明，3-8員飽和雜環之較佳態樣為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶及嗎啉。
於本發明，R45較好為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，更好為C1-6烷基。
於本發明，m較好為0或1，更好為1。
於本發明，R4-1較好為-CONR41R42。
於本發明，X較好為CR2-2，更好為CH。
於本發明，R2-1較好為氟、氰基或-L3-R11。
於本發明，R2-2較好為氫原子、C1-4烷基或鹵素原子，更好為氫原子。
於本發明，環C1較好為萘、吲哚、1,2,3,4- 四氫喹啉、吲哚啉、色滿，更好為吲哚，最佳環C1之態樣為以氮原子與-C(R35)(R36)-結合之吲哚。
於本發明，通式(I)較好為上述R1、A、R2、R3、R4、R5、R11、R35、R36、R41、R42、環B、環C、L1、L2、L3、p、n、m及u之各個較佳定義之組合。
於本發明，通式(I-0)較好為上述R1、A、X、R2-0、R2-2、R3、R35、R36、R4-1、環C1、L1及n之各個較佳定義之組合。
於本發明，通式(I-1)較好為上述R1、A、X、R2-1、R2-2、R3、R11、R35、R36、R41、R42、環C1、L1、L3及n之各個較佳定義之組合。
於本發明，最佳態樣為實施例所述之化合物。
於本發明，通式(I)表示之化合物較好為通式(I-0)：
(式中，所有符號表示與上述之符號同意義)。
於本發明，通式(I)表示之化合物較佳之其他態樣為通式(I-1)表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
(式中，所有符號表示與上述之符號同意義)。
於本發明，通式(I)表示之化合物更佳之態樣為通式(I-a)表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
(式中，R41-1為經一個以上之R50取代之C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-10碳環或3-10員雜環(惟，CHF2、CF3及苯甲基除外)、其他之符號表示與上述之符號同意義)，更佳之其他態樣為通式(I-b)表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
(式中，R11-2表示可經1至5個R26取代之 3-10員雜環，其他之符號表示與上述之符號同意義)。
於本發明，通式(I)之較佳態樣為通式(I-2)：
(式中，R4-1表示-CONR41R42或-C(O)R45-1、R45-1表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其他之符號表示與上述之符號同意義)。
於本發明，通式(I)之最佳其他態樣為通式(I-3)：
(式中，所有符號表示與上述之符號同意義。)、於本發明，通式(I)之最佳其他態樣為通式(I-c)：
(式中，所有符號表示與上述之符號同意義。)，最佳之通式(I)之其他態樣為通式(I-d)表示之化合物或其藥學上容許之鹽：通式(I-d)
(式中，所有符號表示與上述之符號同意義(惟，R11為C3-10碳環之化合物除外))。
於本發明，通式(I)之其他較佳態樣為通式(I-e)表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
(式中，R11-1為經1個以上之R26取代之R11， 其他之符號表示與上述[1]或[5]所述之符號同意義)，通式(I)之最佳其他之態樣為通式(I-f)表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
(式中，所有符號表示與上述之符號同意義)。
於本發明，於上述之通式(I-a)、通式(I-b)、通式(I-c)、通式(I-d)、通式(I-e)、通式(I-f)、通式(I-0)、通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)中，各自獨立地較好A為C1-5伸烷基，更好為伸丙基。
於本發明，於上述之通式(I-a)、通式(I-b)、通式(I-0)、通式(I-1)或通式(I-2)中，各自獨立地較好L1為-NHCO-。
於本發明，於上述之通式(I-a)、通式(I-b)、通式(I-c)、通式(I-d)、通式(I-e)、通式(I-f)、通式(I-0)、通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)中，R35及R36較好R35或R36之任一方為氫原子。R35或R36任一方為氫原子，另一方不為氫原子時，其不對稱碳之立體配置可為R體、S體或R體與S體任意比例之混合物。
於本發明，通式(I)之其他態樣最好為後述 實施例所述之本發明化合物或其藥學上容許之鹽。
於本發明，若無特別說明，異構體包含全部，例如於烷基、烷氧基及伸烷基等係包含直鏈及支鏈者。以及雙鍵、環、稠環之異構體(E、Z、順式、反式體)、藉由不對稱碳存在等之異構體(R、S體、α、β體、對映體、非對映體)、具有旋光性之光學活性體(D、L、d、l體)、藉由層析分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構體、該等之任意比例之混合物、消旋混合物全部都包含於本發明。又，於本發明亦包含所有藉由互變異構所產生之異構體。
於本發明，若無特別說明，業者都明瞭之符號：
表示結合於紙面背側(亦即α-配置)，
表示結合於紙面正側(亦即β配置)，
表示α-配置與β-配置任意之混合物。
[鹽]
通式(I)表示之化合物可以公知之方法轉換為鹽。
鹽較好為藥學上容許之鹽。
鹽較好為水溶性鹽。
藥學上容許之鹽可列舉例如酸付加鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽或胺鹽等。
酸付加鹽可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽或乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽或葡糖酸鹽等有機酸鹽。
鹼金屬鹽可列舉例如鉀鹽及鈉鹽等。
鹼土金屬鹽可列舉例如鈣鹽及鎂鹽等。
銨鹽可列舉例如四甲基銨鹽等。
胺鹽可列舉例如三乙胺鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、環戊胺鹽、苯甲胺鹽、苯乙胺鹽、哌啶鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三(羥基甲基)胺基甲烷鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽及N-甲基-D-還原葡糖胺鹽等。
又，本發明化合物可以任意方法作成N-氧化物體。N-氧化物體係指通式(I)表示之化合物之氮原子經氧化者。
通式(I)表示之化合物及其鹽亦可轉換為溶劑合物。
溶劑合物較好為無毒性且為水溶性。適當之溶劑合物可列舉例如水或醇系溶劑(例如乙醇等)等之溶劑合物。
通式(I)表示之化合物可與適當之共結晶形 成劑形成共結晶。共結晶較好為與藥學上容許之共結晶形成劑形成之藥學上容許者。共結晶定義為典型上2種以上之不同分子以不同於離子鍵之分子間相互作用而形成之結晶。又，共結晶可為中性分子與鹽之複合物。共結晶可藉由公知之方法，例如藉由融解結晶化，藉由從溶劑之再結晶或藉由將成分一同進行物理性粉碎而調製。適當之共結晶形成劑包含WO2006/007448所述者。
[前藥]
通式(I)表示之化合物之前藥為於生體內藉由酵素或胃酸等之反應，轉換為通式(I)表示之化合物的化合物。通式(I)表示之化合物之前藥可列舉例如通式(I)表示之化合物具有胺基時，為該胺基經醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之胺基經二十烷醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化之化合物等)；通式(I)表示之化合物具有羥基時，為該羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲基羰基化之化合物等)；通式(I)表示之化合物具有羧基時，為該羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯 化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基酯化、甲基醯胺化之化合物等)等。該等化合物可藉由本身公知之方法製造。又，通式(I)表示之化合物之前藥可為水合物及非水合物之任何一種。通式(I)表示之化合物之前藥亦可為在如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」163至198頁中記載之生理條件中轉換為通式(I)表示之化合物者。
另，構成通式(I)表示之化合物之各原子亦可經其同位元素(例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、16N、17O、18O、18F、35S、36Cl、77Br、125I等)等取代。
[本發明化合物之製造方法]
通式(I)表示之本發明化合物可以公知之方法，例如根據以下表示之方法、以該等方法為基準之方法或實施例中表示之方法製造。又，於以下之各製造方法，原料化合物亦可使用鹽。該等鹽以記載為通式(I)表示之本發明化合物之藥學上容許之鹽為佳。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-NR33CO-之通式(IVa)表示之本發明化合物或L1為-CONR33-之通式(IVb)表示之本發明化合物以各個下述之反應步驟式(Ia)或反應步驟式(Ib)表示之方法即可製造。
(式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號同意義。)或
(式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號同意義。)
亦即，通式(IVa)表示之本發明化合物係將通式(IIa)表示之化合物及通式(IIIa)表示之化合物進行醯胺化反應即可製造。又，通式(IVb)表示之本發明化合物係將通式(IIb)表示之化合物及通式(IIIb)表示之化合物進行醯胺化反應即可製造。
醯胺化反應為公知，可列舉例如
(1)使用酸鹵化物之方法
(2)使用混合酸酐之方法
(3)使用縮合劑之方法等。
將該等方法加以具體的說明
(1)使用酸鹵化物之方法可藉由例如將羧酸於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑中，於約-20℃至回流溫度與酸鹵化物化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)進行反應，將獲得之酸鹵化物於鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺等)存在下，於胺及有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，於約0至40℃之溫度進行反應。又，亦可將獲得之酸鹵化物於有機溶劑(二噁烷、四氫呋喃等)中使用鹼水溶液(碳酸氫鈉或氫氧化鈉溶液等)，於約0至40℃與胺進行反應。
(2)使用混合酸酐之方法可藉由例如將羧酸於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑中，於鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺等)存在下、於約0至40℃與酸鹵化物(三甲基乙醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)進行反應，將獲得之混合酸酐在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，於約0至40℃與胺進行反應。
(3)使用縮合劑之方法可藉由例如將羧酸及胺於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑中，於鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)存在下或不存在下使用縮合劑(1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-丙基膦酸環酐 (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride(T3P)等)，於1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下或不存在下，於約0℃至回流溫度進行反應。
該等(1)、(2)及(3)之反應任一者都以在惰性氣體(氬、氮等)大氣下，於無水條件下進行較佳。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-NR34SO2-之通式(IVc)表示之本發明化合物或L1為-SO2NR34-之通式(IVd)表示之本發明化合物可分別以下述之反應步驟式(Ic)或反應步驟式(Id)表示之方法製造之。
(式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號同意義)或
(式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVc)表示之本發明化合物可藉由將通式(IIc)表示之化合物及通式(IIIc)表示之化合物進行磺醯胺化反應而製造。又，通式(IVd)表示之本發明化合物可藉由將通式(IId)表示之化合物及通式(IIId)表示之化合物進行磺醯胺化反應而製造。
磺醯胺化反應為公知，可藉由例如在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氫呋喃、甲基第三丁醚等)中或無溶劑中，於-20℃至回流溫度使磺酸與酸鹵化物(草醯氯、亞硫醯氯、五氯化磷、三氯化磷等)進行反應，將獲得之磺醯鹵化物於鹼(二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)存在下，於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，於約0至40℃與胺進行反應。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-NR32CH2-之通式(IVe)表示之本發明化合物或L1為-CH2NR32-之通式(IVf)表示之本發明化合物可分別以下述之反應步驟式(Ie)或反應步驟式(If)表示之方法製造。
(式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號同意義) 或
(式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVe)表示之本發明化合物可藉由將通式(IIe)表示之化合物及通式(IIIe)表示之化合物進行還原胺基化反應而製造。又，通式(IVf)表示之本發明化合物可藉由將通式(IIf)表示之化合物及通式(IIIf)表示之化合物進行還原胺基化反應而製造。
還原胺基化反應為公知，例如在有機溶劑(二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸及該等之混合物等)中，在還原劑(三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等)存在下，於約0至40℃之溫度進行。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-OCH2-之通式(IVg)表示之本發明化合物或L1為-CH2O-之通式(IVh)表示之本發明化合物可分別以下述之反應步驟式(Ig)或反應步驟式(Ih)表示之方法製造。
(式中，Xg為鹵素原子、甲苯磺酸根或甲磺酸根，其他之符號表示與上述[1]所述之符號同意義)或
(式中，Xh為鹵素原子、甲苯磺酸根或甲磺酸根。其他之符號表示與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVg)表示之本發明化合物可藉由將通式(IIg)表示之化合物及通式(IIIg)表示之化合物進行醚化反應而製造。又，通式(IVh)表示之本發明化合物可藉由將通式(IIh)表示之化合物及通式(IIIh)表示之化合物進行醚化反應而製造。
該醚化反應為公知，可藉由例如在有機溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、甲基第三丁醚等)中，於鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氧化鋇、氫氧化鈣、氫化鈉、第三丁氧基鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等)、其水溶液或該等之混合物存在下， 於約0至100℃進行反應。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-SCH2-之本發明化合物可藉由以通式(IIs)表示之化合物
替代反應步驟式(Ig)中通式(IIg)表示之化合物進行反應而製造。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-CH2S-之本發明化合物可藉由以通式(IIIs)表示之化合物
替代反應步驟式(Ih)中通式(IIIh)表示之化合物進行反應而製造。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-S(O)CH2-或L1為-SO2CH2-之本發明化合物可藉由將L1為-SCH2-之本發明化合物之硫原子進行適當之氧化反應(亞碸化反應或磺化反應)而製造。
該亞碸化反應(-SCH2-→-S(O)CH2-或-CH2S-→-CH2S(O)-)為公知，可藉由例如在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、第三丁醇、丙酮、乙腈、 四氫呋喃、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺等)中，於水中或該等之混合溶劑中，在1至1.2當量之氧化劑(過氧化氫、高碘酸鈉、亞硝酸醯酯(acylnitrite)、過硼酸鈉、次氯酸鈉、過氧酸(3-氯過氧苯甲酸、過氧乙酸等)、歐奇松(Oxon)(商品名，以下，簡稱為歐奇松；過一硫酸氫鉀)、過錳酸鉀、鉻酸、二甲基二氧環戊烷等)存在下，於約-40至0℃之溫度進行反應。
磺化反應(-SCH2-→-SO2CH2-或-CH2S-→-CH2SO2-)為公知，可藉由例如在適當之有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、第三丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺等)中，水中或該等之混合溶劑中，在過剩之氧化劑(過氧化氫、高碘酸鈉、亞硝酸醯酯、過硼酸鈉、次氯酸鈉、過氧酸(3-氯過氧苯甲酸、過氧乙酸等)、歐奇松(商品名；過一硫酸氫鉀)、過錳酸鉀、鉻酸、二甲基二氧環戊烷等)存在下，於約20至60℃之溫度進行反應。
於通式(I)表示之本發明化合物，L1為-CH=CH-之通式(IVi)表示之化合物可以下述之反應步驟式(Ii)表示之方法製造。
(式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號同意義。)
通式(IIIi)表示之化合物可藉由將通式(Vi)表示之化合物進行乙烯化反應而製造。
該乙烯化反應為公知。可藉由例如使用通式(Vi)表示之化合物及甲基三苯基溴化膦，於有機溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、苯或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、第三丁氧基鉀、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(DBU)等)存在下，於約0℃至120℃之溫度進行反應。
通式(IVi)表示之本發明化合物可藉由將通式(IIIi)表示之化合物與通式(IIi)表示之化合物進行赫克反應(Heck化反應)而製造。
該赫克化反應為公知，可藉由例如在有機溶劑(例如甲苯、二乙醚、苯、二氯苯、二甲基甲醯胺或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於鹼(例如磷酸三鉀、 碳酸氫鈉、三乙胺等)及催化劑(例如鈀催化劑(例如氯化鈀、乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀(0)等)、鎳催化劑(例如四(三苯基膦)鎳、雙(三苯基膦)鎳(II)等)、鈷催化劑(例如氯化鈷等)、銅催化劑(例如氯化銅等)、鋅催化劑(例如鋅等)或將該等催化劑適當混合之催化劑等)存在下，另在磷試藥(例如1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)、Ph2P-(CH2)6-PPh2等)存在下或不存在下，於約0℃至120℃之溫度進行反應。
於通式(I)表示之化合物，L2為-CH2CH2-之本發明化合物可藉由將上述通式(IVi)表示之化合物之「-CH=CH-」進行適當之還原反應而製造。
該還原反應為公知，例如可於有機溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚、甲醇、乙醇、苯、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二甲基甲醯胺、水、乙酸乙酯、乙酸或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於氫化催化劑(鈀-碳、鈀黑、鈀、氫氧化鈀、二氧化鉑、鉑-碳、鎳、雷氏鎳、三氯化釕等)存在下，於酸(鹽酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、對-甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在下或不存在下，於常壓或加壓下之氫氣大氣下，於甲酸銨存在下或肼存在下，於約0至200℃之溫度進行。
於反應步驟式(Ia)中通式(IIa)表示之化合物，R2之一個為-L3-R11，L3為-CH2O-，R33為氫原子時可以下述之反應步驟式(Ij)表示之方法製造。
(式中，R11-3-表示C3-10碳環-或3-10員雜環-，該C3-10碳環及3-10員雜環可經1至5個R26取代，複數個R26可相同，亦可不同，Xj為鹵素原子、對甲苯磺酸根或甲磺酸根，其他之符號表示與上述[1]所述之符號同意義。)
於反應步驟式(Ij)中通式(VIIj)表示之化合物可藉由將通式(VIj)表示之化合物以R11-3-OH取代而製造。該取代反應為公知，例如可藉由在有機溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、甲基第三丁醚等)中，於鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、其水溶液或該等之混合物存在下，於約0至100℃進行反應。
於反應步驟式(Ij)中通式(IIj)表示之化合物可藉由將通式(VIIj)表示之化合物之硝基進行還原反應而製造。硝基之還原反應2為公知，可依照例如以下表示之方法進行。
1)例如於溶劑[醚系(四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇系(甲醇、乙醇等)、苯系(苯、甲苯等)、酮系(丙酮、甲基乙基酮等)、腈系(乙腈等)、醯胺系(二甲 基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等]中，於氫化催化劑(鈀-碳、鈀黑、鈀、氫氧化鈀、二氧化鉑、鉑-碳、鎳、雷氏鎳、三氯化釕等)存在下，於酸(鹽酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、對甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在下或不存在下，於常壓或加壓下之氫氣大氣下，於甲酸銨存在下或聯胺存在下，於0至200℃之溫度進行。
2)例如於混合於水中之溶劑(乙醇、甲醇、四氫呋喃等)中，於酸(鹽酸、氫溴酸、氯化銨、乙酸、甲酸銨等)存在下或不存在下使用金屬試藥(鋅、鐵、錫、氯化錫、氯化鐵、釤、銦、硼氫化鈉-氯化鎳等)，於0至150℃之溫度進行。
於反應步驟式(Ia)中通式(IIa)表示之化合物，R2之一個為-L3-R11，R11為3-10員雜環，L3為-CH2-，R33為氫原子時，可藉由以R11-4-H(R11-4表示3-10員雜環-)替代反應步驟式(Ij)中之R11-3-OH而製造。
於反應步驟式(Ia)中通式(IIIa)表示之化合物，環C為
(式中，箭頭表示與L2之結合部位，其他符 號表示與上述[1]同意義)之通式(IIIk)表示之化合物時，可以下述反應步驟式(Ik)表示之方法製造。
(式中，Xk為鹵素原子、對甲苯磺酸根或甲磺酸根，Rk表示羧基之保護基，其他之符號表示與上述[1]所述之符號同意義。)
羧基之保護基可列舉例如甲基、乙基、烯丙基、第三丁基、三氯乙基、苯甲基(Bn)基、苯甲醯甲基等。
反應步驟式(Ik)中通式(Xk)表示之化合物可藉由將通式(VIIIk)表示之化合物與通式(IXk)表示之化合物進行烷基化反應而製造。該烷基化反應為公知，可藉由例如在有機溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚等)中，於鹼(氫化鈉等)存在下，於約0至100℃進行反應。
反應步驟式(Ik)中通式(IIIk)表示之化合物可藉由將通式(Xk)表示之化合物進行羧基之脫保護反應而製造。該羧基之脫保護反應為公知，例如(1)經鹼水解、(2)於酸性條件下之脫保護反應、 (3)經水解之脫保護反應、(4)矽基之脫保護反應、(5)使用金屬之脫保護反應、(6)使用金屬錯合物之脫保護反應等。
將該等方法加以具體說明：
(1)經鹼水解之脫保護反應為例如於有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二噁烷等)中，使用鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)、碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、其水溶液或該等之混合物，於0至40℃之溫度進行。
(2)於酸性條件下之脫保護反應為例如於有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中，於有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)或無機酸(鹽酸、硫酸等)或該等之混合物(溴化氫/乙酸等)中，於0至100℃之溫度進行。
(3)經水解之脫保護反應為例如於溶劑(醚系(四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇系(甲醇、乙醇等)、苯系(苯、甲苯等)、酮系(丙酮、甲基乙基甲酮等)、腈系(乙腈等)、醯胺系(二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等)中，於催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、雷氏鎳等)存在下，於常壓或加壓下之氫氣大氣下或甲酸銨存在下，於0至200℃之溫度進行。
(4)矽基之脫保護反應為例如於可與水混合 之有機溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁基銨，於0至40℃之溫度進行。
(5)使用金屬之脫保護反應為例如於酸性溶劑(乙酸、pH4.2至7.2之緩衝液或該等之溶液與四氫呋喃等有機溶劑之混合液)中，於鋅粉存在下，必要時邊加上超音波邊於0至40℃之溫度進行。
(6)使用金屬錯合物之脫保護反應為例如於有機溶劑(二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、乙醇等)、於水或該等之混合溶劑中，於捕集試藥(trap reagent)(氫化三丁錫、三乙基矽烷、雙甲酮、嗎啉、二乙胺、吡咯啶等)、有機酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)及/或有機酸鹽(2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)存在下，於膦系試藥(三苯基膦等)存在下或不存在下使用金屬錯合物(四(三苯基膦)鈀(O)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三(三苯基膦)氯化銠(I)等)，於0至40℃之溫度進行。
又，除了上述的方法以外亦可根據例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999記載之方法進行脫保護反應。為業者可容易理解，藉由活用該等脫保護反應，可容易地製造為目的之本發明化合物。
反應步驟式中，作為起始原料使用之通式(IIa)、(IIIa)、(IIb)、(IIIb)、(IIc)、(IIIc)、(IId)、(IIId)、(IIe)、(IIIe)、(IIf)、(IIIf)、(IIg)、(IIIg)、(IIh)、(IIIh)、 (IIi)、(Vi)、(VIj)、(VIIIk)、(IXk)、(IIs)或(IIIs)表示之化合物為公知或藉由使用公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法即可容易地製造。
又，具有胺基、羧基或羥基之本發明化合物必要時可使用經以該等基廣泛使用之保護基，例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999記載之保護基加以保護之化合物，於進行上述反應步驟式中記載之反應後或適當之反應步驟後進行公知之脫保護反應或例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中記載之脫保護反應而製造。
通式(I)表示之本發明化合物中，對於上述表示以外之化合物可使用本說明書中記載之實施例或將公知方法，例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)中記載之方法組合使用而製造。
本發明之化合物中具有光學活性之化合物可使用具有光學活性之起始原料或試藥製造或將消旋體之製造中間體進行光學分割，接著導入於本發明中，或是將本發明化合物之消旋體進行光學分割而製造。
該光學分割之方法為公知，可列舉例如與 其他光學活性化合物形成鹽/錯合物等，進行再結晶後將作為目的之化合物分離或直接使用對掌性管柱等進行分離之方法等。
於本說明書中之各反應，伴隨加熱之反應為業者所明瞭的，可使用水浴、油浴、砂浴或微波進行。
於本說明書中之各反應，亦可使用負載於適當高分子聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)之固相負載試藥。
於本說明書中之各反應中，反應生成物可藉由通常之精製手段，例如於常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高速液體層析、薄層層析、離子交換樹脂、淨化樹脂或管柱層析或洗淨、再結晶等方法精製。精製可於每個反應進行，亦可於數個反應完成後進行。
[毒性]
由於本發明化合物之毒性低，作為醫藥品可安全地使用。
[使用於醫藥品]
本發明之課題為製造對於EP4受體具有選擇性及強力之拮抗活性，且顯示良好藥物動態之化合物，並發現係作為由於EP4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療藥使用之化合物。
雖然業者可容易理解，惟，藉由對於其他亞型具有選擇性，可回避源自不必要之藥理作用之毒性。
由於本發明化合物對於EP4受體具有選擇 性且強力之拮抗活性，可作為由於EP4受體活化而引起之疾病，例如骨疾病、癌、全身性肉芽腫、免疫疾病、過敏性疾病、異位性皮膚炎、氣喘、牙槽膿溢、牙齦炎、牙周病、阿滋海默症、川崎病、熱傷、多臟器衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈不全、靜脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、壓力、子宮內膜症、子宮肌腺症、新生兒開放性動脈導管症、膽石症等之預防及/或治療劑使用。另，較好為具有選擇性之EP4受體活化作用之化合物。
更具體而言，骨疾病可列舉例如骨質疏鬆症、風濕性關節炎、變形性關節炎、骨形成異常等。癌可列舉例如乳癌、卵巢癌、大腸癌(例如結腸癌等)、肺癌(例如非小細胞肺癌等)、前列腺癌、頭頸部癌(例如口腔扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲狀腺癌、聽神經鞘腫等)、淋巴腫瘍(例如B細胞淋巴腫瘍、T細胞淋巴腫瘍等)、葡萄膜惡性黑色素瘤、胸腺腫瘍、間皮腫瘍、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽道癌、膽囊癌、胰臟癌、腎細胞癌、腎盂/尿道癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌(例如惡性黑色素瘤等)、惡性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等)、骨髓增生異常症候群、膠芽腫或多發性骨髓腫等。免疫疾病可列舉例如肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、愛滋病(AIDS)等。 過敏性疾病可列舉例如過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、接觸性皮膚炎、乾癬等。慢性頭痛可列舉例如偏頭痛、緊張型頭痛或該等之混合型頭痛或群發性頭痛等。
本發明化合物之代謝安定性可藉由以下表示之體外(in vitro)代謝安定性試驗測定之。本發明化合物之代謝安定性較好根據疾病，選擇顯示適當動態之化合物。
於一實施形態，為了持續或增強藥效，較好選擇安定性高之化合物。
於一實施形態，為了適當地終止藥效，較好選擇安定性低之化合物。
[體外代謝安定性試驗]
選定具有適當代謝廓清率之化合物作為指標，即可評估於包含人類之複數動物種(例如人類、小鼠、大鼠、狗、猴子等)之肝微粒體或肝細胞中之體外代謝安定性。於肝微粒體反應液或肝細胞懸濁液中添加本發明化合物，於37℃進行代謝反應。又，於肝微粒體反應液中添加作為輔酵素之NADPH(氧化代謝)或UDPGA(萄糖醛酸化)。反應開始後於60分鐘內，經時的採取反應液，添加於乙腈：乙醇(7：3)混液中使反應停止。接著藉由離心，進行除蛋白處理。將獲得之離心上清液以水稀釋後使用LC-MS，進行本發明化合物之定量。從各時點之本發明化合物濃度可算出代謝固有廓清率(CLint)。
本發明化合物顯示之對於由於EP4受體活 化而引起之疾病之預防及/或治療效果中，抗腫瘍效果可由下述之體內(in vivo)藥理試驗進行評估。
[體內藥理試驗：於小鼠癌細胞腫同種移植模型之抗腫瘍效果]
(1)於小鼠大腸癌細胞株MC38之同種移植模型中，本發明化合物單劑之抗腫瘍效果或與抗小鼠PD-1抗體併用之效果
對小鼠大腸癌細胞株MC38(Cancer Res.(1975),35(9),p2434-9)之同種移植模型，評估本發明化合物單劑之抗腫瘍效果或與抗小鼠PD-1抗體併用之效果。MC38為以含有10vol%之FBS、100units/mL盤尼西林(penicillin)及100μg/mL之鏈黴素(streptomycin)之DMEM培養基於CO2恆溫箱內培養之。於移植當日取出除去培養上清液後將MC38以PBS洗淨、回收。將回收之MC38懸濁於PBS，作為移植用細胞。於麻醉下，將移植用細胞皮下移植於雌性C57BL/6小鼠之右側腹部。對本發明化合物單獨群及併用群之小鼠反覆經口投予本發明化合物。對抗小鼠PD-1單獨群及併用群之小鼠腹腔內投予抗小鼠PD-1抗體。又，對介質群及抗小鼠PD-1抗體群之小鼠，於本發明化合物相同之期間反覆經口投予介質。又，對介質群及本發明化合物群之小鼠，於與抗小鼠PD-1抗體相同之時期腹腔內投予PBS或小鼠IgG1抗體。腫瘍體積(mm3)係使用電子浮標尺測定腫瘍之短徑及長徑，以下述之數1算出。以腫瘍體積評估本發明化合物之有效性。
[數1]腫瘍體積=[(短徑)2×長徑]/2
(2)於小鼠大腸癌細胞CT26之同種移植模型，本發明化合物單劑之抗腫瘍效果及與抗小鼠PD-1抗體併用之效果
於小鼠大腸癌細胞株CT26(Cancer Res.(2013).73(12).p3591-603)之同種移植模型，評估本發明化合物單劑之抗腫瘍效果及與抗小鼠PD-1抗體併用之效果。CT26為使用含有10vol%之FBS、2mmol/L之麩醯胺二肽(GlutaMax)、100units/mL之盤尼西林及100μg/mL之鏈黴素之RPMI培養基，於CO2恆溫箱內培養之。
於移植當日去除培養上清液後將CT26以PBS洗淨、回收。將回收之CT26懸濁於PBS，作為移植用細胞。於麻醉下，將移植用細胞於雌性BALB/c小鼠之右側腹部進行皮下移植。於單獨群及併用群之小鼠反覆經口投予本發明化合物。於抗小鼠PD-1單獨群及併用群之小鼠腹腔內投予抗小鼠PD-1抗體。又，於介質群及抗小鼠PD-1抗體群單獨群之小鼠，於本發明化合物相同之期間反覆經口投予介質。又，於介質群及本發明化合物單獨群之小鼠，於抗小鼠PD-1抗體相同之時期腹腔內投予PBS或小鼠IgG1抗體。腫瘍體積(mm3)係使用電子浮標尺測定腫瘍之短徑及長徑，以下述之數1算出。以腫瘍體積評估本發明化合物之有效性。
[數2] 腫瘍體積=[(短徑)2×長徑]/2
[併用劑]
本發明化合物為了1)補齊及/或增強該化合物的預防及/或治療效果2)改善該化合物的動態/吸收、減低投予量及/或3)減輕該化合物的副作用，可與其他藥劑組合，作成併用劑投予。
本發明化合物與其他藥劑之併用劑可在1個製劑中將兩成分配合而以配合劑形態投予，亦可分別作成藥劑而投予的形態。分別作成製劑投予時包含同時投予及時間差投予。以時間差投予可先投予本發明化合物，再投予其他藥劑，亦可先投予其他藥劑再投予本發明化合物。各自的投予方法可相同亦可不同。
藉由上述併用劑發揮預防及/或治療效果的疾病並無特別限制，只要是將本發明化合物之預防及/或治療效果補齊及/或增強的疾病即可。
作為補齊及/或增強本發明化合物對於大動脈瘤之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉例如HMG-CoA還原酵素阻礙劑、降壓劑及四環素系抗生物質等。
HMG-CoA還原酵素阻礙劑可列舉例如普伐他汀(Pravastatin)(鈉)、辛伐他汀(Simvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)(鈉)、西立伐他汀(Cerivastatin)(鈉)、依他伐他汀(Itavastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)(鈣水合物)、 羅伐他汀(Lovastatin)、匹他伐他汀(Pitavastatin)(鈣)等。
降壓劑可列舉例如鈣離子拮抗藥、血管收縮素II拮抗藥、血管收縮素轉換酵素阻礙藥、磷酸二酯酶4阻礙藥、利尿藥、前列腺素類、醛固酮拮抗藥、交感神經抑制藥等。
鈣離子拮抗藥可列舉例如尼非地平(Nifedipine)、鹽酸貝尼地平(Benidipine HCl)、鹽酸迪太贊(Diltiazem HCl)、鹽酸維拉帕米(Verapamil HCl)、尼索地平(Nisoldipine)、鹽酸芐普地爾(Bepridil HCl)、苯磺酸氨氯地平(Amlodipine besilate)、鹽酸洛美利嗪(Lomerizine HCl)、鹽酸依福地平(Efonidipine HCl)等。
血管收縮素II拮抗藥可列舉例如氯沙坦(Losartan)(鉀)、坎地沙坦(Candesartan)(西來替昔(cilexetil))、纈沙坦(Valsartan)、依貝沙坦(Irbesartan)、奧美沙坦(Olmesartan)(美度索米(medoxomil))、替米沙坦(Telmisartan)等。
血管收縮素轉換酵素阻礙藥可列舉例如阿拉普利(Alacepril)、鹽酸依咪達普利(Imidapril HCl)、鹽酸喹那普利(Quinapril)、鹽酸替莫普利(temocapril HC)、鹽酸地拉普利(Delapril)、鹽酸貝那普利(Benazepril)、卡托普利(Captopril)、群多普利(Trandolapril)、培哚普利第三丁胺(Perindopril Erbumine)、馬來酸依那普利(Enalapril maleate)、賴諾普利(Lisinopril)等。
磷酸二酯酶4阻礙藥可列舉例如西洛司特 (Cilomilast)、羅氟司特(Roflumilast)、阿羅茶堿(Arofylline)、阿替唑蘭(Atizoram)、西潘茶堿(Cipamfylline)、咯利普蘭(Rolipram)等。
利尿藥可列舉例如乙醯唑胺(Acetazolamide)、胺茶鹼(Aminophylline)、異山梨酯(Isosorbide)、二氯苯磺胺(Dichlorphenamide)、螺內酯(Spironolactone)、三氯噻嗪(Trichlormethiazide)、呋塞米(Furosemide)、甘露醇(Mannitol)、甲醋唑胺(Methazolamide)、美呋西特(Mefruside)等。
醛固酮拮抗藥可列舉例如屈螺酮(Drospirenone)、美替拉酮(Metyrapone)、坎利酸鉀(Potassium Canrenoate)、坎利酮(Canrenone)、依普利酮(Eplerenone)等。
四環素系抗生物質可列舉例如去氧羥四環素(Doxycycline)等。
用於補齊及/或增強本發明化合物對於癌之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉例如烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓樸異構酶阻礙劑、激酶阻礙劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體阻礙劑、HDAC阻礙劑、免疫檢查點阻礙劑及免疫調整藥等。
烷基化劑可列舉例如環磷醯胺、異環磷醯胺(Ifosfamide)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、替莫唑胺 (Temozolomide)、鹽酸尼莫司汀(Nimustine HCl)、雷莫司汀(Ranimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、三胺硫磷(Thiotepa)及卡巴醌(Carboquone)等。
代謝拮抗劑可列舉例如胺甲葉酸(Methotrexate)、培美曲唑(Pemetrexed)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、替加氟/尿嘧啶、替加氟/吉美司特(Gimestat)/奧替拉西鉀(Potassium otastat)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡培他賓(Capecitabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、鹽酸吉他賓(Gemcitabine HCl)、氟達拉賓(Fludarabine)、奈拉賓(Nelarabine)、卡莫氟(Carmofur)及鹽酸丙卡巴肼(Procarbazine HCl)等。
抗癌性抗生物質可列舉例如絲裂黴素C(Mitomycin C)、鹽酸小紅莓(Doxorubicin HCl)、鹽酸阿克拉黴素(Aclarubicin HCl)、鹽酸吡柔比星(Pirarubicin HCl)、泛艾黴素(Epirubicin)、東洋黴素(Chromomycin)A3、博萊黴素(Bleomycin)、硫酸培洛黴素(Peplomycin)及吡喃阿霉素(Therarubicin)等。
植物性製劑可列舉例如鹽酸依立替康(Irinotecan HCl)、伊妥普賽(Etoposide)、硫酸長春新鹼(Vincristine sulfate)、硫酸長春鹼(Vinblastine sulfate)、硫酸長春地辛(Vindesine sulfate)、酒石酸長春瑞濱(Vinorelbine tartrate)、多烯杉醇(Docetaxel)水合物、甲磺酸艾日布林(Eribulin mesylat)及紫杉醇(Paclitaxel)等。
荷爾蒙劑可列舉例如雌莫司汀 (Estramustine)磷酸鈉、氟他胺(Flutamide)、白卡羅他邁(Bicalutamide)、乙酸戈舍瑞林(Goserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(Leuprorelin acetate)、檸檬酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)、檸檬酸托瑞米芬(Toremifene citrate)、阿那曲唑(Anastrozole)、來曲唑(Letrozole)、依西美坦(Exemestane)、美雄烷(Mepitiostane)、乙酸甲孕酮(Medroxyprogesterone acetate)、環硫雄醇(Epitiostanol)、磷雌酚(Fosfestrol)、鹽酸法倔唑水合物(Fadrozole hydrochloride hydrate)、阿比特龍(Abiraterone)、氟維司群(Fulvestrant)及胺基導眠能(Aminoglutethimide)等。
鉑化合物可列舉例如卡鉑(Carboplatin)、順鉑(Cisplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)及草酸鉑(Oxaliplatin)等。
拓撲異構酶阻礙劑之例可列舉例如托泊替康(Topotecan)及索布佐生(Sobuzoxane)等。
激酶阻礙劑可列舉例如為EGFR阻礙劑之埃羅替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)，為HER2阻礙劑之拉帕替尼(Lapatinib)，為BCR-ABL阻礙劑之伊馬替尼(Imatinib)，為ALK阻礙劑之克唑替尼(Crizotinib)，為多激酶阻礙劑之瑞格非尼(Regorafenib)及達沙替尼(Dasatinib)等。
抗CD20抗體可列舉例如利妥昔單抗(Rituximab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、替伊莫單抗替昔坦(Ibritumomab tiuxetan)及歐克利單抗(Ocrelizumab)等。
抗HER2抗體可列舉例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)、曲妥珠單抗‧伊坦新(Trastuzumab emtansine)及帕妥珠單抗(Pertuzumab)等。
抗EGFR抗體可列舉例如西妥昔單抗(Cetuximab)及帕尼單抗(Panitumumab)等。
抗VEGF抗體可列舉例如貝伐單抗(Bevacizumab)等。
蛋白酶體阻礙劑可列舉例如硼替佐米(Bortezomib)等。
HDAC阻礙劑可列舉例如伏立諾他(Vorinostat)等。
免疫檢查點阻礙劑可列舉例如為抗CTLA-4抗體之易普利單抗(Ipilimumab)、替西木單抗(Tremelimumab)、抗PD-1抗體(例如為人類抗人類PD-1單克隆(中和)抗體之尼佛單抗(Nivolumab)、REGN-2810、為人類化抗人類PD-1單克隆(中和)抗體之派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317、AMP-514(MEDI0680))、為抗PD-L1抗體之阿特索單抗(Atezolizumab)(RG7446、MPDL3280A)、阿貝單抗(Avelumab)PF-06834635、MSB0010718C)、度伐魯單抗(Durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、為PD-L2融合蛋白質之AMP-224、為抗Tim-3抗體之MBG453、為抗LAG-3抗體之BMS-986016、LAG525、為抗KIR抗體之利立單抗(Lirilumab)、為IDO1 阻礙劑之伊帕卡他(Epacadostat)、BMS-986205等。
免疫調整藥可列舉例如沙利度胺(thalidomide)、雷那利度胺(Lenalidomide)及泊馬利度胺(Pomalidomide)等。
作為補齊及/或增強本發明化合物對於疼痛之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉例如N型鈣離子通道阻礙劑、一氧化氮合成酵素(NOS)阻礙劑及大麻素-2受體刺激劑等。
N型鈣離子通道阻礙劑可列舉例如西尼地平(Cilnidipine)等。
一氧化氮合成酵素(NOS)阻礙劑可列舉例如D-精胺酸及NG-單甲基-L-精胺酸等。
本發明化合物與其他藥劑之質量比並無特別限制。
可將任意2種以上其他藥劑組合投予。
又，補齊及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果之其他藥劑，以上述之作用機轉為基礎，不僅為至今所發現者，亦包含今後發現者。
[製劑]
將本發明化合物作為單劑或將本發明化合物與其他藥劑組合作為併用藥，用以預防及/或治療上述疾病為目的，將為有效成分之該物質與通常各種添加劑或溶劑等藥學上容許之載體一同製劑化，以全身性或局部、經口或非經口之形態投予。此處，藥學上容許之載體係指通常醫藥品之 製劑中使用之有效成分以外之物質。藥學上容許之載體較好為在該製劑之投予量不顯示藥理作用且無害，不防礙有效成分之治療效果者。又，藥學上容許之載體亦可用於提高有效成分及製劑之有用性，容易製劑化、使品質安定化或提昇使用性等之目。具體而言，適當對應目的選擇如藥事日報社2000年刊「醫藥品添加物事典」(日本醫藥品添加劑協會編集)等中記載之物質即可。
投予時使用之劑型可列舉例如經口投予用製劑(例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、經口液劑、糖漿劑、經口凝膠劑等)、口腔用製劑(例如：口腔用錠劑、口腔用噴霧劑、口腔用半固體劑、含嗽劑等)、注射用製劑(例如：注射劑等)、透析用製劑(例如：透析用劑等)、吸入用製劑(例如：吸入劑等)、眼科用製劑(例如：點眼劑、眼軟膏劑等)、耳科用製劑(例如：點耳劑等)、鼻科用製劑(例如：點鼻劑等)、直腸用製劑(例如：栓劑、直腸用半固體劑、灌腸劑等)、陰道用製劑(例如：陰道錠、陰道用栓劑等)及皮膚用製劑(例如：外用固體劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼附劑等)等。
其他若未特別定義，本說明書中使用之所有技術性/科學性之用語及簡稱係指具有與本發明領域之業者可理解者同意義。
於本說明書，陳述中引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容可引用作為本說明書之一部分。
[實施例]
以下，藉由實施例將本發明加以詳細敍述，惟，本發明不只限於該等例。
經由層析分離之處及於TLC中括弧內之溶劑表示使用之溶出溶劑或展開溶劑，比例表示體積比。
NMR處表示之括弧內之溶劑係表示測定時使用之溶劑。
本說明書中使用之化合物名稱通常使用以IUPAC之規則為基準命名之電腦程式、ACD/Name(註冊商標)或Chemdraw Ultra(版本12.0、Cambridge Soft公司製造)或Lexichem Toolkit(版本1.4.2、OpenEye Scientific Software公司製造)或是以IUPAC命名法為基準之命名。
LC-MS/ELSD係以下述條件實施。[管柱：YMC-Triart C18(粒徑：5×10-6m；管柱長：50×4.6mmI.D.)；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：30℃；移動相(A)：0.05%三氟乙酸水溶液；移動相(B)：0.05%三氟乙酸-乙腈溶液；梯度(記載移動相(A)：移動相(B)之比例)：[0分]90：10；[1.0分]90：10；[1.5分]70：30；[4.5分]30：70；[5.0分]10：90；[6.0分]10：90；[6.2分]90：10；[7.0分]90：10；檢測器：UV(PDA)、ELSD、MS]
HPLC保持時間表示以上述LC-MS/ELSD記載之條件之保持時間。
以下，表示本說明書中之省略符號。
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
SFC：超臨界流體層析
參考例1：N,3-二甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺
於氮氣氣流下，於40℃，將3-甲基吲哚-6-羧酸(CASNo.,201286-69-3,50.0g)、甲胺鹽酸鹽(154g)、三乙胺(476mL)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(54.6g)及1-羥基苯并三唑(43.6g)之乙腈(1300mL)溶液攪拌一晚。減壓蒸餾除去溶劑後加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以氫氧化鈉水溶液(1mol/L)、水、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以乙酸乙酯/己烷溶液洗淨後減壓乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(46.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.71,2.26,2.79,5.27,7.36,7.45-7.57,7.91,8.29,12.97。
參考例2：2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙酸甲酯
於氮氣氣流下，於冰冷下，於參考例1製造之化合物(41.8g)之無水THF(1000mL)溶液中以10分鐘分開投入氫化鈉(10.7g,60%)，於室溫攪拌30分鐘。於冰冷下，以10分鐘滴下2-溴丙酸甲酯(40.8g)之無水四氫呋喃(100mL)溶液後於室溫攪拌2小時。於冰冷下滴下水後加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以第三丁基甲基醚洗淨後減壓乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(50.5g)。 1H-NMR(CDCl3)：δ 1.79,2.33,3.04,3.70,5.21,6.20,7.15,7.38,7.54,7.87。
參考例3：2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
於參考例2製造之化合物(50.5g)之甲醇(250mL)及THF(250mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(6mol/L、46mL)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑後於獲得之殘渣中加入水、6mol/L鹽酸後以乙酸乙酯萃取。將獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(47.9g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.88,2.29,2.98,5.30,6.33,7.11-7.22,7.41,8.08。
參考例4：4-[4-(羥甲基)-2-硝基苯基]丁酸乙酯
於冰冷下，於4-(4-甲醯基-2-硝基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例7 18.3g)之乙醇(180mL)溶液中加入硼氫化鈉(1.31g)，攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液後減壓蒸餾除去溶劑。於獲得之殘渣中加入水後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(18.6g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.93-2.06,2.38,2.92,4.14,4.76,7.36,7.53,7.92。
參考例5：4-[2-胺基-4-(羥甲基)苯基]丁酸 乙酯
於參考例4製造之化合物(18.6g)之乙醇(180mL)溶液中加入鈀-碳(10%濕、1.8g)，於氫氣大氣下，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以矽藻土(Celite)(商品名)過濾後將濾液減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(16.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.83-1.96,2.40,2.46-2.57,3.93,4.16,4.60,6.66-6.75,7.02。
參考例6：4-[4-(羥甲基)-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基]丁酸乙酯
於參考例5製造之化合物(15.1g)與於參考例3製造之化合物(16.5g)之DMF(150mL)及水(15mL)之溶液中加入氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽n-水合物(DMT-MM)(17.6g)，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(NH矽膠，乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=10：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(16.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.42-1.54,1.90,1.96,2.08-2.26,2.36,3.01,4.17,4.61,5.44,6.35,7.00-7.10,7.33,7.45,7.59,7.91,7.99。
參考例7：4-(4-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基)丁酸乙酯
於冰浴下，於參考例6製造之化合物(600mg)、三乙胺 (349μL)之無水THF(5mL)溶液中滴下甲磺醯氯(145μL)，以原狀攪拌3小時。於反應混合物中加入水後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，將獲得之殘渣以原狀於後續之反應使用。
實施例1：4-{4-[(1,1-二氧化物-1,2-噻唑啶-2-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
於參考例7製造之化合物(58mg)之DMF(1mL)溶液中加入碳酸銫(51mg)、1,3-丙烷磺內醯胺(propane sultam)(20mg)，於50℃攪拌一晚。將反應混合物過濾後將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以Biotage SNAP KP-NH(己烷：乙酸乙酯)精製。將獲得之精製物溶解於二甲氧基乙烷(1mL)、甲醇(1mL)後加入氫氧化鈉水溶液(2mol/L、130μL)，於室溫攪拌一晚。反應混合物以鹽酸水溶液中和後減壓濃縮之。獲得之殘渣以水進行淤漿洗淨，以乙腈進行淤漿洗淨，獲得具有以下物性值之本發明化合物(46mg)。
HPLC保持時間(分鐘)：2.90； MS(ESI,Pos.)：555.23(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.65-1.83,2.24-2.61,3.08,3.13-3.25,4.10-4.23,5.78,6.45,7.03-7.13,7.26,7.51,7.63,8.19,8.89,9.41。
實施例1-1至1-22
使用對應之胺化合物或醇化合物替代1,3-丙烷磺內醯胺，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例1-1：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(4-嗎啉基甲基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.30；MS(ESI,Pos.)：521.33(M+H)+。
實施例1-2：4-{4-[(4-乙醯基-1-六氫吡嗪基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.25；MS(ESI,Pos.)：562.42(M+H)+。
實施例1-3：4-{4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.42；MS(ESI,Pos.)：541.28(M+H)+。
實施例1-4：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.37；MS(ESI,Pos.)：529.27(M+H)+。
實施例1-5：4-[4-{[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氧基]甲基}-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.57；MS(ESI,Pos.)：557.29(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.66-1.85,2.31,2.34-2.63,3.10,5.00-5.15,5.81,6.46,6.64,7.04-7.17,7.22,7.53,7.62,8.37,8.89,9.49。
實施例1-6：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(3-吡啶基氧基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.45；MS(ESI,Pos.)：529.34(M+H)+。
實施例1-7：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.45；MS(ESI,Pos.)：543.28(M+H)+。
實施例1-8：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.47；MS(ESI,Pos.)：543.28(M+H)+。
實施例1-9：4-[4-{[(2,6-二甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.54；MS(ESI,Pos.)：557.29(M+H)+。
實施例1-10：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(5-嘧啶基氧基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.90；MS(ESI,Pos.)：530.28(M+H)+。
實施例1-11：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(2-吡啶基氧基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.74；MS(ESI,Pos.)：529.27(M+H)+。
實施例1-12：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.50；MS(ESI,Pos.)：543.22(M+H)+。
實施例1-13：4-{4-[(4-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1- 基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.65；MS(ESI,Pos.)：544.28(M+H)+。
實施例1-14：4-{4-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.47；MS(ESI,Pos.)：536.28(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.65-1.81,2.29-2.60,3.09,5.15-5.29,5.80,6.45,6.86,7.06,7.22,7.37,7.45,7.54,7.63,8.29,8.89,9.46。
實施例1-15：4-{4-[(4-乙醯基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.88；MS(ESI,Pos.)：544.67(M+H)+。
實施例1-16：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基 甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.69；MS(ESI,Pos.)：544.28(M+H)+。
實施例1-17：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.74；MS(ESI,Pos.)：570.24(M+H)+。
實施例1-18：4-{4-[(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.40；MS(ESI,Pos.)：531.34(M+H)+。
實施例1-19：4-{4-[(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.34；MS(ESI,Pos.)：531.28(M+H)+。
實施例1-20：4-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.34；MS(ESI,Pos.)：516.27(M+H)+。
實施例1-21：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[(1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.44；MS(ESI,Pos.)：560.30(M+H)+。
實施例1-22：4-{4-[(4-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.40；MS(ESI,Pos.)：530.28(M+H)+。
參考例8：4-[4-(氯甲基)-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基丁酸乙酯
於冰冷下，於參考例6製造之化合物(1g)之THF(10mL)懸濁液中加入三乙胺(0.58mL)及甲磺醯氯(0.24mL)，於室溫攪拌90分鐘。反應液中加入氯化鋰(177mL)，於室溫攪拌3小時。再加入三乙胺(0.3mL)及甲磺醯氯(0.12mL)，於室溫攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.2g)。
TLC：Rf 0.77(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.44-1.62,1.92,2.11-2.25,2.37,3.02,4.18,4.52,5.48,6.27,6.99-7.11,7.32-7.37,7.45,7.59,7.94-8.02,8.15。
實施例2：4-{4-[(1,1-二氧化物-1,2-噻嗪烷 -2-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
使用參考例8製造之化合物(52mg)替代參考例7製造之化合物，使用1,4-丁烷磺內醯胺(21mg)替代1,3-丙烷磺內醯胺，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物(36.6mg)。
HPLC保持時間(分鐘)：3.12；MS(ESI,Pos.)：569.30(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59-1.67,1.69-1.84,2.14-2.28,2.29-2.61,3.03-3.14,3.21-3.31,4.24-4.32,5.79,6.45,7.05-7.13,7.22,7.52,7.62,8.18,8.90,9.40。
實施例2-1至2-27(4)
使用參考例8製造之化合物替代參考例7製造之化合物，使用對應之環狀化合物替代1,3-丙烷磺內醯胺，使用氫化鈉替代碳酸銫，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例2-1：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[(2S)-2-(三氟甲 基)-1-吡咯啶基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.94；MS(ESI,Pos.)：573.18(M+H)+。
實施例2-2：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[(2R)-2-(三氟甲基)-1-吡咯啶基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.97；MS(ESI,Pos.)：573.18(M+H)+。
實施例2-3：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-噠嗪基氧基)甲 基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.52；MS(ESI,Pos.)：530.09(M+H)+。
實施例2-4：4-{4-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.05；MS(ESI,Pos.)：530.28(M+H)+。
實施例2-5：4-{4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.84；MS(ESI,Pos.)：530.21(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.66-1.83,2.18,2.24,2.30-2.58,3.09,5.18,5.72-5.87,6.46,6.60,7.00,7.21,7.52,7.63,8.17,8.88,9.38。
實施例2-6： 將實施例2-5製造之化合物(23mg)以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物(實施例2-6(1)：11.6mg、實施例2-6(2)：10.8mg)。
實施例2-6(1)：4-{4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.18(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐(DAICEL)公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例2-6(2)：4-{4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.17(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例2-7：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(2-側氧基-1-吡咯啶基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.74；MS(ESI,Pos.)：519.21(M+H)+。
實施例2-8：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(6-甲基-2-側氧基
-1(2H)-吡啶基)甲基]苯基}丁酸HPLC保持時間(分鐘)：2.85；MS(ESI,Pos.)：543.22(M+H)+。
實施例2-9：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.92；MS(ESI,Pos.)：543.22(M+H)+。
實施例2-10：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.00；MS(ESI,Pos.)：516.33(M+H)+。
實施例2-11：4-{4-[(3-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.25；MS(ESI,Pos.)：530.28(M+H)+。
實施例2-12：4-{4-[(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.32；MS(ESI,Pos.)：542.28(M+H)+。
實施例2-13：4-{4-[(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.47； MS(ESI,Pos.)：544.28(M+H)+。
實施例2-14：4-{4-[(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.62；MS(ESI,Pos.)：550.16(M+H)+。
實施例2-15：4-{4-[(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.59；MS(ESI,Pos.)：550.23(M+H)+。
實施例2-16：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.80；MS(ESI,Pos.)：570.18(M+H)+。
實施例2-17：將實施例2-16製造之化合物以SFC(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例2-17(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例2-17(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.97(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
TLC：Rf 0.52(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.66,1.85,2.07,2.33,2.34-2.44,2.94,5.31,5.54,6.57,7.03,7.18,7.43,7.49,7.51-7.60,7.74,8.10。
實施例2-18：4-[4-(5,6-二氫環戊並[c]吡唑-2(4H)-基甲基)-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.30；MS(ESI,Pos.)：542.22(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.66-1.81,2.28-2.57,2.61,2.71,3.09,5.12-5.26,5.79,6.46,6.88,6.99-7.09,7.22,7.52,7.64,8.24,8.90,9.39。
實施例2-19：4-[4-(5,6-二氫環戊並[c]吡唑-1(4H)-基甲基)-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.02；MS(ESI,Pos.)：542.22(M+H)+。
實施例2-20：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.72；MS(ESI,Pos.)：503.20(M+H)+。
實施例2-21：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2- 基甲基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.04；MS(ESI,Pos.)：503.26(M+H)+。
實施例2-22：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.55；MS(ESI,Pos.)：503.20(M+H)+。
實施例2-23：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基甲基)苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.35；MS(ESI,Pos.)：503.20(M+H)+。
實施例2-24：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.49；MS(ESI,Pos.)：517.27(M+H)+。
實施例2-25：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯基}丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：2.32；MS(ESI,Pos.)：517.27(M+H)+。
實施例2-26： 將實施例2-26(1)化合物、2-26(2)化合物作為混合物獲得。
實施例2-26(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
實施例2-26(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
HPLC保持時間(分鐘)：3.90；MS(ESI,Pos.)：584.19(M+H)+。
實施例2-27：將實施例2-26製造之混合物 以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例2-27(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第一峰)SFC保持時間(分鐘)：1.82(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例2-27(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第二峰)SFC保持時間(分鐘)：2.25(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.65-1.81,2.25,2.30-2.61,3.09,5.30,5.79,6.29,6.46,6.66,7.03,7.21,7.54,7.63,8.22,8.90,9.45。
實施例2-27(3)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第三峰)SFC保持時間(分鐘)：2.87(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例2-27(4)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第四峰)SFC保持時間(分鐘)：3.77(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250 (大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.65-1.81,2.25,2.30-2.61,3.09,5.30,5.79,6.29,6.46,6.66,7.03,7.21,7.54,7.63,8.22,8.90,9.45。
參考例9：3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸第三丁酯於3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(CAS No.,201286-69-3、3g)之甲苯(30mL)溶液中加入N,N-二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(20mL)，於120℃攪拌3小時。於反應混合物中加入飽和磷酸二氫鈉水溶液，以己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後將獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.3g)。
TLC：Rf 0.48(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62,2.34,7.09-7.13,7.56,8.05,8.16。
參考例10：1-(1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸第三丁酯
於參考例9製造之化合物(1.1g)之DMF(10mL)溶液中加入氫化鈉(213mg)，於0℃攪拌30分鐘後加入2-溴丙酸甲酯(0.8mL)，於室溫攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後將獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.32g)。
TLC：Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62,1.79,2.31-2.36,3.72,5.20,7.18,7.54,7.75,7.98。
參考例11：2-[6-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸
於參考例10製造之化合物(1.9g)之甲醇(5mL)及1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2mol/L、5.9mL)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入鹽酸後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.8g)。
TLC：Rf 0.26(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62,1.85,2.32-2.35,5.24,7.17,7.54,7.76,7.99。
參考例12：4-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-硝基苯基}丁酸乙酯
使用參考例4製造之化合物，進行與參考例7相同之操作。於獲得之化合物(54.4g)之DMF(250mL)溶液中加入碳酸銫(76.7g)、4-甲基吡唑(14.2g)，於室溫攪拌一晚。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1至3：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(44.9g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.88-2.02,2.08,2.37,2.89,4.13, 5.26,7.19,7.30-7.38,7.71。
參考例13：4-{2-胺基-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸乙酯
使用於參考例12製造之化合物(44.9g)，進行與參考例5相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(39.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.79-1.92,2.05,2.38,2.49,3.87,4.15,5.12,6.50,6.56,6.97,7.13,7.32。
參考例14：1-(1-{2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯胺基}-1-側氧基丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸第三丁酯
於室溫，於參考例13製造之化合物(1.5g)及參考例11製造之化合物(1.7g)之乙腈(10mL)溶液中加入三乙胺(1.4mL)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0g)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDC)(1.4g)。於室溫將反應混合物攪拌15小時後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.4g)。
TLC：Rf 0.68(己烷：乙酸乙酯=1：2)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.45-1.58,1.60,1.90,2.03,2.13-2.28,2.35-2.39,4.17,5.16,5.51,6.85,7.01,7.14,7.30,7.34-7.38,7.57,7.78,8.01-8.11,8.13。
參考例15：1-(1-{2-(4-乙氧基-4-側氧基丁 基)-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯胺基}-1-側氧基丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸
於室溫，於參考例14製造之化合物(2.3g)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1.4g)，攪拌30分鐘。於反應混合物中注入5mol/L之氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以第三丁基甲醚-己烷混合溶液洗淨後乾燥之，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.9g)。
TLC：Rf 0.27(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28,1.52-1.68,1.91,2.03,2.20-2.44,4.23,5.17,5.61,6.86,7.03,7.15,7.33,7.45-7.49,7.62,7.87,8.11,8.30,8.50。
參考例16：4-{2-(2-{6-[乙基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯胺)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸乙酯
於室溫，於參考例15製造之化合物(80mg)及N-乙基甲胺(32μL)之THF(2mL)及乙腈(1mL)溶液中加入三乙胺(21μL)、1-羥基苯并三唑(25mg)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDC)(31mg)，攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，於獲得之殘渣中加入飽和磷酸二氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(66mg)。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 0.95-1.31,1.50,1.89,2.00-2.05,2.13-2.28,2.36,2.86-3.14,3.17-3.66,4.06-4.23,5.15,5.37,6.85,7.02,7.12-7.19,7.29,7.51,7.57,7.94,8.02。
實施例3：4-{2-[(2-{6-[乙基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
於參考例16製造之化合物(66mg)之甲醇(0.5mL)及1,2-二甲氧基乙烷(0.5mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2mol/L、0.2mL)，於室溫攪拌17小時。於反應混合物中加入陽離子交換樹脂AG-50W(稀釋)並過濾之，將濾液減壓濃縮，獲得具有以下物性值之本發明化合物(41mg)。
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28,1.59,1.69,2.06,2.12-2.54,3.09,3.40-3.71,5.23,5.60,6.86,7.02,7.10,7.20,7.34,7.41,7.51,8.22,8.28,9.29。
實施例3-1
將實施例3製造之化合物(30mg)以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物(實施例3-1(1)：11.1mg、實施例3-2(2)：10.6mg。
實施例3-1(1)：4-{2-[(2-{6-[乙基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：1.90(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-1(2)：4-{2-[(2-{6-[乙基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-2至實施例3-19
使用參考例15製造之化合物、並使用對應之胺化合物替代N-乙基甲胺，進行與參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。再將獲得之化合物以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例3-2：4-{2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.13,1.54,1.73,1.95,2.03,2.26,2.34-2.55,3.21-3.42,5.13,5.50,6.96,7.12,7.18,7.22,7.42-7.51,7.51-7.58,8.18,8.42,9.75,12.02。
實施例3-3(1)：4-{2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.19(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-3(2)：4-{2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.93(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-4：4-{2-({2-[3-甲基-6-(丙基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.86,1.551.74,1.94,2.06,2.26,2.33-2.43,3.15-3.50,5.13,5.49,6.94,7.12,7.19,7.26,7.43-7.51,7.51-7.59,8.11,8.41,9.7,12.03。
實施例3-5(1)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(丙基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-5(2)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(丙基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-6：4-{2-({2-[6-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.46(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.16,1.55,1.74,1.95,2.05,2.25,2.32-2.44,4.14,5.13,5.49,6.94,7.10,7.19,7.23,7.42-7.60,8.05,8.11,9.69,12.04。
實施例3-7(1)：4-{2-({2-[6-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：1.88(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-7(2)：4-{2-({2-[6-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.25(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-8：4-{2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54,1.71,1.94,2.05,2.28,2.39,3.26,3.47,5.13,5.51,6.92,7.12,7.19,7.28,7.43-7.60,8.14,8.44,9.80,12.06。
實施例3-9(1)：4-{2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-9(2)：4-{2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.99(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-10：4-{2-({2-[6-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.55-1.67,1.69,2.06,2.13-2.37,2.38-2.55,3.19,5.20,5.67,6.82,7.03,7.11,7.20,7.32,7.42,7.50,8.21,9.29。
實施例3-11(1)：4-{2-({2-[6-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.77(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-11(2)：4-{2-({2-[6-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-12：4-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(1-吡咯啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙 醯基}胺基)苯基}丁酸
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53,1.72,1.83,1.95,2.01,2.27,2.34-2.61,3.36-3.54,5.10,5.49,6.92,7.11,7.18,7.22,7.27,7.44,7.51,7.78,9.92,12.06。
實施例3-13(1)：4-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(1-吡咯啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.96(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-13(2)：4-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(1-吡咯啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.58(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-14：4-{2-({2-[3-甲基-6-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.30-1.61,1.72,1.95,2.01,2.27,2.37-2.48,3.16-3.45,5.10,5.54,6.92,7.03,7.11,7.18,7.35,7.44,7.51,7.63,10.20。
實施例3-15(1)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡 唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.50(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-15(2)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.41(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-16：4-{2-({2-[6-(環丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.54-0.70,1.52,1.68,1.96,2.02,2.26,2.33-2.52,2.81-2.90,5.13,5.50-5.74,6.91,7.11,7.19,7.35-7.43,7.44-7.56,8.23,8.60,10.20,12.02。
實施例3-17(1)：4-{2-({2-[6-(環丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-17(2)：4-{2-({2-[6-(環丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.92(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250 (大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-18：4-{2-({2-[3-甲基-6-(4-嗎啉基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.43-1.62,1.72,1.95,2.04,2.27,2.32-2.53,3.37-3.70,5.12,5.41,6.97,7.08,7.12,7.19,7.45,7.54,7.65,9.65,12.06。
實施例3-19：4-{2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.17-0.28,0.35-0.48,0.94-1.16,1.56,1.73,1.95,2.06,2.27,2.31-2.50,3.17,5.13,5.46,6.96,7.13,7.19,7.22,7.44-7.62,8.10,8.42,9.67,12.03。
實施例3-20(1)：4-{2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲 基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.78(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例3-20(2)：4-{2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.37(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
參考例17：
參考例17(1)：4-(4-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基)丁酸乙酯
參考例17(2)：4-(4-[(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基)丁酸乙酯
在氬氣大氣下，於氫化鈉(60%於礦物油、15mg)之DMF(1mL)懸濁液中加入3-環丙基-1H-1,2,4-三唑(53mg)，於50℃攪拌30分鐘。加入參考例8製造之化合物(120mg)之DMF(1mL)溶液，於50℃攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析及HPLC(乙腈：水=5：95→35：65)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(參考例17(1)化合物：26mg、參考例17(2)化合物：13mg)。
參考例17(1)： TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯：甲醇=10：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88-0.96,1.27,1.42-1.54,1.85-2.08,2.09-2.28,2.36,3.00,4.17,5.14,5.46,6.40-6.49,6.90,7.03,7.33,7.46,7.58,7.86,8.00-8.07。
參考例17(2)： TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯：甲醇=10：1)：1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99-1.08,1.27,1.39-1.53,1.76-1.95,2.07-2.25,2.36,3.01,4.17,5.32,5.46,6.31-6.42,6.80,7.00,7.34,7.45,7.59,7.73,7.96-8.10。
實施例4：4-{4-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
使用參考例17(1)化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.51(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.67-0.88,1.55,1.73,1.82-1.94, 2.05,2.27,2.32-2.67,2.80,5.18,5.46,7.02,7.16,7.27,7.46,7.48-7.56,8.11,8.24-8.33,8.37,9.68,12.03。
實施例4-1：使用實施例4化合物，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例4-1(1)：4-{4-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例4-1(2)：4-{4-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.21(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例4-2：4-{4-[(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
使用參考例17(2)化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.51(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.76-0.99,1.55,1.73,2.05,2.09-2.21,2.27,2.32-2.65,2.80,5.37,5.47,6.94-7.00,7.15,7.25-7.31,7.45,7.48-7.55,7.70,8.11,8.23-8.34,9.67, 12.02。
實施例4-3：使用實施例4-2化合物，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例4-3(1)：4-{4-[(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.70(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例4-3(2)：4-{4-[(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.97(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例4-4至實施例4-15(2)
使用參考例8化合物並使用對應之雜環化合物替代3-環丙基-1H-1,2,4-三唑，進行與參考例17、實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。獲得之本發明化合物以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例4-4：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(3-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.38(氯仿：甲醇=9：1)； 1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.47-1.61,1.73,1.95,2.05,2.27,2.32-2.42,2.80,5.12,5.46,6.95,7.12,7.16-7.27,7.41-7.57,8.10,8.29,9.67,12.03。
實施例4-5：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.42(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.48-1.61,1.73,2.05,2.27,2.32-2.44,2.80,5.22,5.46,6.21,6.96,7.13,7.22,7.40,7.45,7.52,7.75,8.10,8.29,9.67,12.03。
實施例4-6：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
TLC：Rf 0.49(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.47-1.63,1.72,2.00-2.11,2.26,2.32-2.51,2.80,5.31,5.48,6.73,7.04,7.17,7.34,7.45,7.49-7.56,7.64,7.82,7.93,8.12,8.31,9.72,12.05。
實施例4-7：4-{4-[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
TLC：Rf 0.34(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.49-1.62,1.74,2.06,2.28,2.43-2.55,2.82,5.13,5.46,7.00,7.15,7.26,7.41-7.48,7.53,7.92,8.12,8.29,9.66,12.05。
實施例4-8(1)：4-{4-[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.07(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=75：25)。
實施例4-8(2)：4-{4-[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.07(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=75：25)。
實施例4-9：4-{4-[(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
TLC：Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.47-1.63,1.74,2.03-2.12,2.28, 2.42-2.48,2.82,5.06,5.46,6.84,7.11-7.19,7.46,7.53,8.11,8.28,9.64,12.05。
實施例4-10(1)：4-{4-[(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.07(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例4-10(2)：4-{4-[(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例4-11：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}苯基]丁酸
TLC：Rf 0.55(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.50-1.65,1.71-1.78,2.02-2.13,2.28,2.37-2.52,2.76-2.83,5.48,6.03,7.16-7.28,7.42-7.55,8.11,8.28,9.71,12.05。
實施例4-12(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.12(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例4-12(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.25(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例4-13：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
TLC：Rf 0.49(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.48-1.61,1.75,2.03-2.12,2.27,2.40-2.54,2.81,5.48,5.80,7.06,7.22,7.38,7.45,7.53,8.09,8.29,9.66,12.05。
實施例4-14：4-{4-[(5-異丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
TLC：Rf 0.35(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.26,1.51-1.62,1.74,2.03-2.20,2.27,2.35-2.50,2.80,3.15,5.46,5.78,7.08,7.20,7.35,7.45,7.53,8.10,8.28,9.67,12.05。
實施例4-15：4-{4-[(5-異丙基-1H-四唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
TLC：Rf 0.33(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.15,1.48-1.60,1.73,2.02-2.16, 2.27,2.35-2.48,2.80,3.33,5.46,5.61,7.00,7.19,7.31，7.46,7.53,8.11,8.29,9.67,12.06。
參考例18：4-[4-(疊氮基甲基)-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基]丁酸乙酯
於參考例8製造之化合物(800mg)之DMF(5mL)溶液中加入疊氮化鈉(125mg)，於50℃攪拌6小時，於75℃攪拌2小時。於反應液中加入DMSO(5mL)，於75℃攪拌1小時，追加疊氮化鈉(50mg)，於75℃攪拌一晚。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(610mg)。
TLC：Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.44-1.65,1.92,2.11-2.25,2.37,3.02,4.18,4.28,5.48,6.27,6.97-7.03,7.06,7.34,7.46,7.60,7.95-8.02,8.07。
參考例19：4-[4-(胺基甲基)-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基]丁酸乙酯
於參考例18製造之化合物(310mg)之THF(20mL)懸濁液中加入三苯基膦(193mg)及水(1mL)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加入三苯基膦(193mg)，於50℃攪拌12小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以稀鹽酸(0.5mol/L)萃取。水層 以氫氧化鈉水溶液(2mol/L)及飽和碳酸鈉水溶液調整至pH值為8，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(230mg)。
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：甲醇=10：1,NH2-TLC)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.27,1.42-1.65,1.92,2.10-2.24,2.37,3.02,3.79,4.17,5.47,6.31,6.95-7.04,7.34,7.46,7.60,7.87,7.96-8.02。
參考例20：4-(4-[(3-乙基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基)丁酸乙酯
於丙醯肼(31mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(46mg)，於室溫攪拌4小時。於獲得之反應混合物中加入參考例19製造之化合物(100mg)之乙酸(1mL)溶液，使用微波，於150℃加熱30分鐘。將反應混合物以矽膠管柱層析(山善NH矽膠)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(54mg)。
TLC：Rf 0.11(乙酸乙酯：甲醇=10：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24-1.37,1.42-1.65,1.92,2.15-2.28,2.38,2.67,3.02,4.20,4.99,5.45-5.55,6.23-6.33,6.60-6.66,7.03,7.34,7.39-7.45,7.59,8.01-8.10,8.16。
實施例5：4-{4-[(3-乙基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
使用參考例20製造之化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.36,1.62-1.76,2.30-2.63,2.73,3.09,5.04,5.81,6.46-6.55,6.64,7.07,7.25,7.53,7.60,8.09,8.28,8.89,9.53。
參考例21：4-(2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}-4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸乙酯
於參考例18製造之化合物(80mg)之第三丁醇(5mL)、水(1mL)、二甲亞碸(4mL)溶液中加入抗壞血酸鈉(16mg)及硫酸銅(II)(2.5mg)後將反應容器以三氟乙炔置換，於室溫攪拌5小時。於反應混合物中加入水後以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(92mg)。
TLC：Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.36,1.62-1.76,2.30-2.63,2.73,3.09, 5.04,5.81,6.46-6.55,6.64,7.07,7.25,7.53,7.60,8.09,8.28,8.89,9.53。
實施例6：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
使用參考例21製造之化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.56,1.74,2.03-2.12,2.26,2.34-2.54,2.81,5.46,5.61,7.13,7.21,7.41-7.47,7.54,8.11,8.29,8.96,9.69,12.05。
實施例6-1： 使用本發明化合物6，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性之本發明化合物。
實施例6-1(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.21(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250 (大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例6-1(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.80(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例6-2至6-5(2)
使用參考18製造之化合物並使用對應之化合物替代三氟乙炔，進行與參考例21、實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。又，將獲得之本發明化合物以SFC進行光學分割，獲得以下之光學活性體之本發明化合物。
實施例6-2：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[4-(2-甲基-2-丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21,1.56,1.70-1.79,2.03-2.12,2.26,2.36-2.48,2.80,5.39,5.51,7.06,7.18,7.32,7.45,7.54,7.86,8.12,8.30,9.68,12.05。
實施例6-3(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[4-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.20(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例6-3(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[4-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.91(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例6-4：4-{4-[(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18,1.46-1.60,1.70-1.76,2.02-2.12,2.26,2.36-2.47,2.79,2.92,3.16,5.40-5.49,7.07,7.18,7.33,7.45,7.52,7.84,8.10,8.28,9.67,12.05。
實施例6-5(1)：4-{4-[(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.91(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例6-5(2)：4-{4-[(4-異丙基-1H-1,2,3- 三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：9.67(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
參考例22： 使用3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑替代4-甲基吡唑，進行與參考例12相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物(參考例化合物22(1)、參考例化合物22(2))。
參考例22(1)：4-(2-硝基-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸乙酯
TLC：Rf 0.47(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25,1.93-2.07,2.34-2.43,2.89-2.99,4.13,5.43,7.41-7.51,7.89,8.22。
參考例22(2)：4-(2-硝基-4-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸乙酯
TLC：Rf 0.76(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.92-2.05,2.33-2.42,2.87-2.97,4.13,5.50,7.36-7.47,7.88,8.03。
參考例23：4-(2-胺基-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸乙酯
使用參考例化合物22(1)，進行與參考例13相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.63(己烷：乙酸乙酯=1：2)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26,1.82-1.94,2.36-2.44,2.47-2.57, 4.04,4.16,5.25,6.57-6.65,7.03,8.05。
實施例7：4-(2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸
使用參考例化合物23替代參考例化合物13，使用甲氧基乙胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56,1.74,2.02-2.11,2.27,2.32-2.67,3.22-3.48,5.43,5.48,7.11,7.20,7.38,7.46,7.53,7.56,8.13,8.33-8.40,8.94,9.67-9.74,12.04。
實施例7-1： 使用實施例化合物7，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例7-1(1)：4-(2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸(第一峰) SFC保持時間(分鐘)：2.69(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=75：25)。
實施例7-1(2)：4-(2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸(第二峰)SFC保持時間(分鐘)：5.31(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=75：25)。
實施例7-2：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
使用參考例化合物23，並使用甲胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
HPLC保持時間(分鐘)：3.45；MS(ESI,Pos.)：571.18(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56,1.74,2.07,2.27,2.31-2.52,2.80,5.41-5.54,7.06-7.13,7.20,7.35-7.58,8.11,8.26-8.34,8.95,9.72,12.04。；
實施例7-3： 使用實施例化合物7-2，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例7-3(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.55(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例7-3(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第二峰)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56,1.74,2.07,2.27,2.31-2.52,2.80,5.41-5.54,7.06-7.13,7.20,7.35-7.58,8.11,8.26-8.34,8.95,9.72,12.04。；SFC保持時間(分鐘)：3.70(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
參考例24：4-(2-胺基-4-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸乙酯
使用參考例化合物22(2)，進行與參考例13相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.67(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.81-1.94,2.34-2.43,2.46-2.55,3.96,4.15,5.35,6.54-6.64,6.99,7.98。
實施例7-4：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基 甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸
使用參考例化合物24替代參考例化合物13，並使用甲胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.52(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54,1.73,2.02-2.09,2.27,2.35-2.48,2.80,5.47,5.51,6.97,7.18,7.31,7.45,7.49-7.56,8.09,8.27,8.29,9.64,12.05。
實施例7-5： 使用實施例化合物7-4，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例7-5(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.71(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例7-5(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.87(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
參考例25：2-[5-(第三丁氧基羰基)-3-甲基 -1H-吲哚-1-基]丙酸
使用3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(CAS No.,588688-44-2)替代3-甲基吲哚-6-羧酸，進行與參考例1→參考例2→參考例3相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.21(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62,1.84,2.35,5.14,7.05,7.23,7.87,8.27。
參考例26：1-(1-{2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯胺基}-1-側氧基丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸
使用參考例化合物25替代參考例化合物11，進行與參考例14→參考例15相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.70(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.30,1.47-1.60,1.90,2.03,2.19,2.20-2.31,2.41,4.18,5.17,5.43,6.86,7.02,7.14,7.30-7.34,7.48,7.97,8.04,8.44。
實施例8：4-{2-[(2-{5-[乙基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例化合物26替代參考例化合物15，進行與參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.06-1.44,1.54-1.82,1.87,1.96,2.04,2.37,2.96-3.17,3.30-3.44,3.55-3.72,5.16,5.19,6.84,6.96,7.10-7.19,7.20-7.27,7.29-7.38,7.71,7.99。
實施例8-1： 使用實施例化合物8，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例8-1(1)：4-{2-[(2-{5-[乙基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.12(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-1(2)：4-{2-[(2-{5-[乙基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm× 250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-2至實施例8-23
使用參考例化合物26替代參考例化合物15，並使用對應之胺化合物替代N-乙基甲胺，進行與參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。將獲得之本發明化合物以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例8-2：4-{2-({2-[3-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯：甲醇=4：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.49-1.63,1.73,1.96,2.02-2.13,2.30,2.36-2.49,2.79,5.12,5.43,6.95,7.08-7.21,7.38,7.47,7.54,7.67,8.06,8.29,9.72,12.07。
實施例8-3(1)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.93(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250 (大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇：THF=70：15：15)。
實施例8-3(2)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.59(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇：THF=70：15：15)。
實施例8-4：4-{2-({2-[5-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.12,1.58,1.72,1.95,2.04,2.30,2.42-2.54,3.20-3.44,5.10,5.63,6.89-7.10,7.18,7.35-7.44,7.45,7.59-7.69,8.06,8.32,10.58。
實施例8-5(1)：4-{2-({2-[5-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.72(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-5(2)：4-{2-({2-[5-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.78(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-6：4-{2-({2-[3-甲基-5-(丙基胺基 甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.87,1.44-1.64,1.74,1.94,2.06,2.25,2.39-2.54,3.16-3.49,5.12,5.50,6.92,7.11,7.19,7.31,7.39,7.46,7.59,7.67,8.08,8.25-8.38,10.17。
實施例8-7(1)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(丙基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.56(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-7(2)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(丙基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.37(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-8：4-{2-({2-[5-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.18,1.58,1.73,1.96,2.08,2.31,2.36-2.60,4.05-4.22,5.13,5.40,6.97,7.13,7.16-7.22,7.37,7.46-7.55,7.69,8.04,8.09,9.64,12.09。
實施例8-9(1)：4-{2-({2-[5-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.17(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-9(2)：4-{2-({2-[5-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.12(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-10：4-{2-[(2-{5-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.19-0.32,0.36-0.48,1.05,1.57,1.72,1.96,2.07,2.31,2.37-2.57,3.16,5.11,5.45,6.94,7.08,7.18-7.26,7.39,7.47,7.56,7.68,8.10,8.40,9.88。
實施例8-11(1)：4-{2-[(2-{5-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-11(2)：4-{2-[(2-{5-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.95(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-12：4-{2-[(2-{5-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.57,1.74,1.96,2.08,2.30,2.35-2.46,2.47-2.61,3.27,3.32-3.53,5.13,5.40,6.97,7.13,7.16-7.21,7.38,7.48,7.53,7.70,8.11,8.37,9.65。
實施例8-13(1)：4-{2-[(2-{5-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.24(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-13(2)：4-{2-[(2-{5-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.80(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-14：4-{2-({2-[5-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.42,1.57,1.75,1.89,1.96,2.04,2.38,3.07,3.19,5.15-5.24,6.85,6.97,7.12-7.19,7.22-7.28,7.30-7.37,7.75,8.00。
實施例8-15(1)：4-{2-({2-[5-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-15(2)：4-{2-({2-[5-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.27(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-16：4-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-5-(1-吡咯啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙 醯基}胺基)苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53,1.73,1.73-1.90,1.96,2.05,2.27,2.40,3.20-3.39,3.47,5.13,5.40,6.97,7.13,7.17-7.22,7.30-7.39,7.46,7.55,7.69,9.65,12.09。
實施例8-17(1)：4-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-5-(1-吡咯啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-17(2)：4-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-5-(1-吡咯啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-18：4-{2-({2-[3-甲基-5-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)； 1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.41-1.67,1.73,1.96,2.04,2.26,2.34-2.45,2.47-2.62,3.22-3.46,5.13,5.44,6.95,7.10-7.21,7.24-7.28,7.39,7.47,7.51,7.56,9.85。
實施例8-19(1)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.34(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-19(2)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：15.3(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-20：4-{2-({2-[3-甲基-5-(4-嗎啉基羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54,1.74,1.96,2.04,2.27,2.39,3.46-3.65,5.14,5.40,6.97,7.13,7.17,7.24,7.40,7.48,7.55,7.58,9.66,12.07。
實施例8-21(1)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(4-嗎啉基1羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.18(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250 (大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-21(2)：4-{2-({2-[3-甲基-5-(4-嗎啉基1羰基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：15.0(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-22：4-{2-({2-[5-(環丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.54-0.62,0.63-0.72,1.58,1.72,1.90,1.95,2.02,2.23-2.32,2.41-2.58,2.79-2.93,5.10,5.58-5.73,6.89,7.10,7.18,7.40,7.45,7.64,8.03,8.27。
實施例8-23(1)：4-{2-({2-[5-(環丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.78(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例8-23(2)：4-{2-({2-[5-(環丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：10.7(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
參考例27：3-溴-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙烷 -2-基)-1H-吲哚-6-羧酸第三丁酯
使用3-溴-1H-吲哚-6-羧酸(CAS No.,219508-19-7)替代3-甲基吲哚-6-羧酸，進行與參考例9→參考例10相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.23(己烷：乙酸乙酯=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.63,1.82,3.73,5.23,7.43,7.55,7.82,8.02。
參考例28：2-[6-(第三丁氧基羰基)-3-環丙基-1H-吲哚-1-基]丙酸
於參考例27製造之化合物(2.82g)之甲苯(56mL)溶液中加入磷酸鉀(4.7g)、精製水(2.2mL)，於氬氣大氣下進行超音波脫氣。加入環丙基硼酸(1.9g)、乙酸鈀(166mg)、三環己基膦(2mL)，於80℃攪拌3小時。將反應混合物於室溫冷卻，以乙酸乙酯稀釋後添加飽和氯化銨水溶液，以矽藻土(商品名)過濾。濾液以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.86g)。
TLC：Rf 0.27(己烷：乙酸乙酯=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 0.60-0.71,0.83-0.95,1.63,1.77,1.94,3.71,5.18,7.09,7.69,7.76,7.97。
實施例9：4-{2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例化合物28替代參考例化合物11，使用甲胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.66(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.57-0.70,0.86,1.54,1.73,1.90-1.99,2.05,2.17-2.31,2.32-2.46,2.72,2.80,5.13,5.43,6.96,7.10-7.25,7.36,7.47-7.65,8.09,8.29,9.64,12.03。
實施例9-1： 使用實施例化合物9，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例9-1(1)：4-{2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.53(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例9-1(2)：4-{2-({2-[3-環丙基-6-(甲基 胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.21(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例9-2：4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例化合物28替代參考例化合物11，並使用環丙基甲胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.70(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.21-0.26,0.39-0.45,0.58-0.69,0.87,1.05,1.55,1.73,1.87-2.03,2.06,2.34-2.46,3.16,5.12,5.45,6.96,7.10-7.25,7.37,7.48,7.53-7.67,8.11,8.42,9.66,12.03。
實施例9-3： 使用實施例化合物9-2，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例9-3(1)：4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.63(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例9-3(2)：4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：11.3(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例9-4：4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例化合物28替代參考例化合物11，並使用甲氧基乙胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.68(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.57-0.72,0.87,1.54,1.73,1.90-2.00,2.05,2.29-2.46,3.35-3.54,5.13,5.44,6.96,7.10-7.27,7.37,8.11,8.36,9.65,12.17。
實施例9-5： 使用實施例化合物9-4，進行與實施例3-1相同之光學 分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例9-5(1)：4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)SFC保持時間(分鐘)：6.14(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例9-5(2)：4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：9.64(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例10：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
使用吲哚-6-羧酸(CAS No.,1670-81-1)替代3-甲基吲哚-6-羧酸，並使用4-(2-胺基-4-氰基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例9)替代參考例13製造之化合物，使用甲氧基乙胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例9→參考例10→參考例11→參考例14→參考例15→參考例 16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.15(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54-1.71,1.81,2.12,2.54-2.62,3.24,3.46,5.57,6.56,7.39,7.55-7.63,7.70,7.82,8.16,8.39,9.95,12.15。
實施例10-1： 使用實施例化合物10，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例10-1(1)：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.17(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例10-1(2)：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.86(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例10-2至3： 使用吲哚-6-羧酸(CAS No.,1670-81-1)替代3-甲基吲哚-6-羧酸，使用4-(2-胺基-4-氰基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例9)替代參考例13製造之化合物，並使用對應之胺化合物替代N-乙基甲胺，進行與參考例9→參 考例10→參考例11→參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例10-2：4-[4-氰基-2-({2-[6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.19(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.55-1.69,1.81,2.13,2.50-2.61,2.81,5.58,6.55,7.43,7.52-7.64,7.70,7.82,8.14,8.31,9.94,12.09。
實施例10-3：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸TLC：Rf 0.58(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.22,0.42,1.05,1.56-1.69,1.80,2.15,2.40-2.57,3.16,5.59,6.54,7.40,7.54-7.61,7.69,7.81,8.14,8.41,9.95,12.06。
參考例29：1-{1-[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)苯胺基]-1-側氧基丙烷-2-基}-3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸
使用4-(2-胺基-4-氰基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例9)替代參考例13製造之化合物，進行與參考例14→參考例15相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.33(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.14,1.60,1.76,2.11,2.28,2.37- 2.59,3.99,5.54,7.40,7.53-7.55,7.60,7.65,7.79,8.21,9.99,12.58。
實施例11至11-21(2)： 使用參考例化合物29替代參考例化合物15，並使用對應之胺化合物替代N-乙基甲胺，進行與參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。另使用獲得之本發明化合物，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例11：4-[4-氰基-2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.13,1.60,1.75,2.11,2.24-2.30,2.45-2.61,3.24-3.40,5.51,7.41,7.47,7.49-7.62,7.82,8.09,8.33,9.88,12.11。
實施例11-1(1)：4-[4-氰基-2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.41(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-1(2)：4-[4-氰基-2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.63(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-2：4-[4-氰基-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.56(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.68,1.75,2.11,2.27,2.44-2.67,2.80,5.51,7.37-7.63,7.82,8.10,8.30,9.87,12.11。
實施例11-3(1)：4-[4-氰基-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.51(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-3(2)：4-[4-氰基-2-({2-[3-甲基 -6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.93(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-4：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.18-0.29,0.36-0.49,1.05,1.54-1.67,1.75,2.07-2.15,2.24-2.30,2.46-2.60,3.13-3.20,3.31-3.37,5.52,7.41,7.47,7.51-7.62,7.81,8.11,8.42,9.89,12.11。
實施例11-5(1)：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.02(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-5(2)：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.55(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-6：4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-甲基-2-丙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基] 苯基}丁酸
TLC：Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.40,1.55-1.70,1.75,2.06-2.20,2.24-2.30,2.41-2.46,2.51-2.62,5.52,3.31-3.37,5.52,7.41,7.44-7.61,7.83,8.03,9.89,12.11。
實施例11-7(1)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-甲基-2-丙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.53(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=88：12)。
實施例11-7(2)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-甲基-2-丙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.84(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=88：12)。
實施例11-8：4-[2-({2-[6-(苯甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.16,1.75,2.09,2.28,2.40-2.60,4.51,5.53,7.22-7.26,7.27-7.35,7.41,7.49,7.54,7.57-7.66,7.82,8.16,8.91,9.89,12.10。
實施例11-9(1)：4-[2-({2-[6-(苯甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.41(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-9(2)：4-[2-({2-[6-(苯甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.56(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-10：4-[4-氰基-2-({2-[6-(環戊基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.48-1.72,1.75,1.79-1.98,2.11,2.27,2.39-2.46,2.53-2.61,4.25,5.54,7.41,7.48,7.52,7.55-7.61,7.84,8.09,8.16,9.97,12.04。
實施例11-11(1)：4-[4-氰基-2-({2-[6-(環戊基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.10(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-11(2)：4-[4-氰基-2-({2-[6-(環戊基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：10.4(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-12：4-[4-氰基-2-({2-[6-(環己基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.03-1.20,1.22-1.40,1.50-1.67, 1.67-1.80,1.81-1.90,2.10,2.27,2.39-2.60,3.70-3.86,5.51,7.41,7.48,7.52,7.54-7.62,9.89,12.07。
實施例11-13(1)：4-[4-氰基-2-({2-[6-(環己基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-13(2)：4-[4-氰基-2-({2-[6-(環己基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-14：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.47(氯仿：甲醇=19：1)；1H-NMR(CD3OD)：δ 1.49-1.64,1.86,2.13,2.34,2.39-2.49,3.38,3.58,5.54,7.36,7.42-7.48,7.51-7.62,7.97,8.09。
實施例11-15(1)：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：7.45(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-15(2)：4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：9.05(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-16：4-(4-氰基-2-{[2-(6-{[2-(環戊基氧基)乙基]胺基甲醯基}-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙醯基]胺基}苯基)丁酸
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.38-1.48,1.49-1.67,1.77,2.08,2.27,2.41-2.60,3.34-3.51,3.84-3.92,5.51,7.41,7.45-7.52,7.52-7.57,7.59,7.81,8.11,8.34,9.86,12.11。
實施例11-17(1)：4-(4-氰基-2-{[2-(6-{[2-(環戊基氧基)乙基]胺基甲醯基}-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙醯基]胺基}苯基)丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：10.8(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-17(2)：4-(4-氰基-2-{[2-(6-{[2-(環戊基氧基)乙基]胺基甲醯基}-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙 醯基]胺基}苯基)丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：13.4(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-18：4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-苯氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.67,1.75,2.10,2.27,2.46-2.59,3.66,4.12,5.52,6.86-7.00,7.21-7.32,7.40,7.49,7.51-7.64,7.82,8.14,8.58,9.88,12.11。
實施例11-19(1)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-苯氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.88(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-19(2)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-苯氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.57(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-20：4-[2-({2-[6-(1-氮雜環丁基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸TLC：Rf 0.16(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.66,1.72-1.79,2.06-2.14, 2.17-2.30,2.52-2.59,3.93-4.13,4.18-4.41,5.51,7.29,7.41,7.48,7.52,7.59,7.80,7.84,9.90,12.13。
實施例11-21(1)：4-[2-({2-[6-(1-氮雜環丁基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.78(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-21(2)：4-[2-({2-[6-(1-氮雜環丁烷基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.87(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-22至11-27(2)： 使用參考例化合物28替代參考例化合物11，使用4-(2-胺基-4-氰基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例9)替代參考例化合物13，並使用對應之胺化合物替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。再使用獲得之本發明化合物，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例11-22：4-[4-氰基-2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.55-0.71,0.80-0.93,1.51-1.66,1.75,1.87-2.01,2.10,2.52-2.61,2.80,5.52,7.35-7.45,7.49-7.67,7.80,8.17,8.34,9.97,12.10。
實施例11-23(1)：4-[4-氰基-2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：9.44(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-23(2)：4-[4-氰基-2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：11.4(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-24：4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.56-0.71,0.79-0.94,1.39-1.68,1.75,1.88-2.01,2.11,2.51-2.60,3.25,3.38-3.52,5.49,7.35-7.46,7.52-7.67,7.81,8.10,8.37,9.86,12.10。
實施例11-25(1)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.79(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-25(2)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.09(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-26：4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.81(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.18-0.27,0.37-0.47,0.57-0.71, 0.80-0.94,0.98-1.12,1.53-1.67,1.75,1.88-2.02,2.12,2.45-2.67,3.16,5.50,7.36-7.44,7.54-7.67,7.82,8.10,8.42,9.88,12.10。
實施例11-27(1)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：11.1(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-27(2)：4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：14.0(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例11-28：4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-5-[(2-苯氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
使用參考例化合物25替代參考例化合物11，使用4-(2-胺基-4-氰基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例9)替代參考例化合物13，並使用2-苯氧基乙胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.41(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54-1.69,1.76,2.14,2.30,2.56,3.64,4.12,5.47,6.87-7.02,7.22-7.32,7.37-7.43,7.49-7.62, 7.72,7.81,8.12,8.57,9.88,12.16。
實施例11-29至30(2)： 使用4-(2-胺基-4-氟苯基)丁酸乙酯(使用5-氟-2-碘硝基苯替代3-硝基-4-溴苯甲醛，以WO2016/111347中參考例7→參考例9之方法合成)替代參考例化合物13，並使用2-甲氧基乙胺替代N-乙基甲胺，進行與參考例14→參考例15→參考例16→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。另使用獲得之本發明化合物，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之光學活性體之本發明化合物。
實施例11-29：4-{4-氟-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.62(氯仿：甲醇=19：1)1H-NMR(CD3OD)：δ 1.46-1.58,1.86,2.10,2.30-2.39,3.37,3.58,5.53,6.85,7.15,7.40-7.47,7.50-7.62,8.09。
實施例11-30(1)：4-{4-氟-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基] 苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.92(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
實施例11-30(2)：4-{4-氟-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.23(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=85：15)。
參考例30：4-(2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基)丁酸乙酯
使用參考例13製造之化合物替代參考例5製造之化合物，進行與參考例6相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.44,1.90,2.03,2.08-2.22,2.36,3.01,4.16,5.13,5.43,6.31,6.84,6.97,7.12,7.30-7.36,7.42,7.57,7.90,7.94-8.04。
實施例12：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例30製造之化合物替代參考例16製造之化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯：甲醇=4：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.46-1.61,1.73,1.95,2.00-2.08,2.27,2.31-2.45,2.81,5.13,5.45,6.96,7.12,7.17-7.22,7.41-7.54,8.10,8.29,9.66,12.04。
實施例12-1： 使用實施例化合物12，以HPLC(CHIRALPAK ID,EtOH/MeOH/TFA=80/20/0.1)進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例12-1(1)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
TLC：Rf 0.63(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.46-1.61,1.73,1.95,2.00-2.08,2.27,2.31-2.45,2.81,5.13,5.45,6.96,7.12,7.17-7.22,7.41-7.54,8.10,8.29,9.66,12.04。
實施例12-1(2)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基 胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
TLC：Rf 0.63(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.46-1.61,1.73,1.95,2.00-2.08,2.27,2.31-2.45,2.81,5.13,5.45,6.96,7.12,7.17-7.22,7.41-7.54,8.10,8.29,9.66,12.04。
參考例31：1-碘-4-(甲氧基甲氧基)-2-硝基苯
於氮氣氣流下，於冰浴下，於4-碘-3-硝基苯酚(nitrophenol)(70.0g)、N,N-二異丙基乙胺(68.2g)之二氯甲烷(370mL)溶液中滴下氯甲基甲醚(31.8g)後於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水、乙酸乙酯後分液之。水層以乙酸乙酯萃取後將有機層以鹽酸水溶液(0.5mol/L)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(84.0g)。
TLC：Rf 0.46(己烷：乙酸乙酯=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 3.47,5.20,6.98,7.56,7.87。
參考例32：4-[4-(甲氧基甲氧基)-2-硝基苯基]丁酸乙酯
於氮氣大氣下，於鋅粉末(99.2g)之N,N-二甲基乙醯胺(以下，簡稱為DMA)(700mL)溶液中加入碘(26.0g)，攪拌10分鐘。滴下4-溴丁酸乙酯(200g)後於80℃攪拌2小時，調製鋅試藥。於氮氣氣流下，於參考例31製造之化合物 (84.3g)之THF(400mL)溶液中加入2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(4.5g)、乙酸鈀(1.2g)後於冰冷下滴下調製之鋅試藥(318mL)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液、水後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(76g)。
TLC：Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.88-2.02,2.37,2.84,3.48,4.11,5.19,7.13-7.27,7.58。
參考例33：4-(4-羥基-2-硝基苯基)丁酸乙酯
於氮氣氣流下，於參考例32製造之化合物(21.8g)之乙醇(120mL)溶液中加入4mol/L鹽酸二噁烷溶液(120mL)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液、水後以乙酸乙酯萃取。將反應溶液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(17g)。
TLC：Rf 0.35(己烷：乙酸乙酯=3：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28,1.88-2.02,2.39,2.84,4.14,6.01,7.00,7.17,7.39。
參考例34：4-(2-硝基-4-苯氧基苯基)丁酸乙酯
於氮氣氣流下，於參考例33製造之化合物(290mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(0.797mL)、4Å分子篩 (60mg)、苯基硼酸(349mg)、乙酸銅(II)(208mg)，於室溫攪拌24小時。添加三乙胺(o.797mL)、4Å分子篩(300mg)、苯基硼酸(349mg)、乙酸銅(II)(208mg)，再於室溫攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後以矽藻土(商品名)過濾。濾液以飽和氯化銨水溶液：28%氨水溶液=4：1溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(119mg)。
TLC：Rf 0.73(己烷：乙酸乙酯=3：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.91-2.04,2.39,2.87,4.14,7.00-7.06,7.12-7.32,7.34-7.42,7.48。
實施例13：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-苯氧基苯基]丁酸
使用參考例34製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與參考例13→參考例6→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.63(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.49-1.64,1.73,2.04-2.16,2.26, 2.33-2.51,2.79,5.49,6.78,6.90-6.98,7.03-7.20,7.29-7.39,7.41-7.57,8.08,8.27,9.55,12.08。
參考例35：4-{2-硝基-4-[(1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}丁酸乙酯
於氮氣氣流下，於4-(4-氟-2-硝基苯基)丁酸乙酯(使用5-氟-2-碘硝基苯替代3-硝基-4-溴苯甲醛，以WO2016/111347中之參考例7之方法合成)(300mg)之DMF(3mL)溶液中加入1-丙基吡唑-4-醇(222mg)、碳酸銫(689mg)後於80℃攪拌3小時，於150℃攪拌15小時。於反應混合物中加入水後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(35mg)。
TLC：Rf 0.38(己烷：乙酸乙酯=2：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 0.95,1.26,1.82-2.04,2.37,2.86,4.00-4.18,7.12-7.38,7.50。
實施例14：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}丁酸
使用參考例35製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與參考例13→參考例6→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.65(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.78,1.42-1.60,1.63-1.82,2.00-2.12,2.27,2.30-2.46,2.79,3.97,5.48,6.74,7.11,7.30,7.45,7.47-7.56,7.71,8.08,8.29,9.55,12.06。
參考例36：4-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-3-硝基苯甲酸
於4-(4-甲醯基-2-硝基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347，參考例7，18.3g)之第三丁醇(21mL)溶液中加入磷酸二氫鈉(1.36g)之水溶液(7mL)、2-甲基-2-丁烯(5.29mL)、次氯酸鈉水溶液(4.35mL)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸水溶液後以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得之殘渣以己烷洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.88g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.18,1.78-1.93,2.35,2.88,4.03,7.65,8.14,8.36。
參考例37：4-[4-(2-乙醯肼羰基)-2-硝基苯基]丁酸乙酯
使用參考例37製造之化合物及乙醯肼替代3-甲基吲哚-6-羧酸，進行與參考例1相同之操作，獲得具有以下物性之標題化合物。
TLC：Rf 0.31(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.16，1.79-1.90,1.92,2.35,2.88,4.02,7.62,8.10,8.39,9.99,10.56。
參考例38：4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-硝基苯基]丁酸乙酯
於室溫，於參考例37製造之化合物(228mg)之THF(5mL)溶液中加入伯吉斯試劑(Burgess Reagent)：N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲酯)(322mg)，使用微波反應裝置(伯斯公司製造)，於100℃攪拌20分鐘。於反應混合物中注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(199mg)。
TLC：Rf 0.33(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28,2.04,2.41,2.65,3.00,4.16,7.55,8.21,8.51。
實施例15：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酸
使用參考例化合物38替代參考例化合物4，進行與參考例5→參考例6→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.37(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.61,1.79,2.12,2.38-2.67,5.53,7.38,7.47-7.57,7.72,7.97,8.12,8.30,9.80。
實施例15-1： 使用實施例化合物15，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例15-1(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.20(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例15-1(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.60(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
參考例39：N’-[(4-溴-3-硝基苯基)乙醯基]-2-甲基丙醯肼
使用2-(4-溴-3-硝基苯基)乙酸(CAS No.,1261603-30-8)替代3-甲基吲哚-6-羧酸，進行與參考例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20,2.40-2.57,3.65,7.40,7.69,7.81,8.29,8.85。
參考例40：2-[(4-溴-3-硝基苯基)甲基]-5-(丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑
使用參考例39製造之化合物替代參考例37製造之化合物，進行與參考例38相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.64(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.36,3.15,4.21,7.40,7.73,7.83。
實施例16：4-{4-[(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
使用參考例化合物40替代參考例化合物4，進行與參考例5→參考例6→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.37(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.22,1.55,1.73,2.06,2.27,2.33-2.58,2.80,3.10,3.25-3.45,4.14,5.46,7.04,7.147.17,7.28,7.44,7.54,8.11,8.30,9.63,11.96。
實施例16-1： 使用實施例化合物16，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例16-1(1)：4-{4-[(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.31(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例16-1(2)：4-{4-[(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：6.65(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
參考例41：4-{4-[羥基(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-硝基苯基}丁酸乙酯
於氬氣置換下，於冰冷下，於2-溴噻唑(370mg)之THF(5mL)溶液中滴下異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(1.7mL，1.3mol/LTHF溶液)，於冰冷下攪拌1小時。於反應液中滴下4-(4-甲醯基-2-硝基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例7、500mg)之THF(3mL)溶液，於冰冷下攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(360mg)。
TLC：Rf 0.33(己烷：乙酸乙酯=2：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.93-2.06,2.39,2.87-2.96,3.56,4.13,6.13,7.35,7.39,7.65,7.76,8.06。
參考例42：4-{2-硝基-4-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]苯基}丁酸乙酯
於參考例41製造之化合物(70mg)之1,4-二噁烷(1.5mL)溶液中加入勞森試藥(Lawesson’s reagent,40mg)及六羰基鉬(2.5mg)，使用微波，於170℃加熱攪拌30分鐘。反應液以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(60mg)。
TLC：Rf 0.82(己烷：乙酸乙酯=2：1)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.91-2.06,2.38,2.85-2.95,4.14,4.39,7.25,7.33,7.48,7.73,7.87。
參考例43：4-{2-胺基-4-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]苯基}丁酸乙酯
於參考例42製造之化合物(60mg)之乙酸(1mL)溶液中加入鐵(50mg)，於50℃攪拌90分鐘。反應液以乙酸乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以矽藻土(商品名)過濾。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(40mg)。
TLC：Rf 0.18(己烷：乙酸乙酯=1：2)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.83-1.95,2.39,2.46-2.55,3.87,4.15,4.23,6.63,6.65,6.97,7.19,7.69。
實施例17：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(1,3-噻唑-2-基甲基)苯基]丁酸
使用參考例43製造之化合物替代參考例5製造之化合物，進行與參考例6→實施例3相同之操作， 獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.46(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56,1.73,2.06,2.27,2.32-2.68,2.80,4.24,5.47,7.08,7.13,7.29-7.33,7.46,7.49-7.56,7.67,8.10,8.24-8.33,9.60-9.68,12.04。
實施例17-1： 使用實施例化合物17，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例17-1(1)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(1,3-噻唑-2-基甲基)苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：3.45(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例17-1(2)：4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(1,3-噻唑-2-基甲基)苯基]丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.03(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
參考例44：
參考例44(1)：4-{4-[羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硝基苯基}丁酸乙酯
參考例44(2)：4-{4-[羥基(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-硝基苯基}丁酸乙酯
於氬氣置換下，於-78℃，於4-碘-1-甲基吡唑(600mg) 之THF(10mL)溶液中滴下正丁基鋰之己烷溶液(1.8mL、1.6mol/L)，攪拌5分鐘。於反應液中滴下4-(4-甲醯基-2-硝基苯基)丁酸乙酯(WO2016/111347、參考例7、700mg)之THF溶液(10mL)，於-78℃攪拌40分鐘。將反應液加入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(參考例44(1)化合物170mg、參考例44(2)化合物210mg)。
參考例44(1)： TLC：Rf 0.07(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.27,1.94-2.05,2.39,2.88-2.97,3.87,4.14,5.88,7.25,7.36,7.40,7.57,7.97。
參考例44(2)： TLC：Rf 0.59(己烷：乙酸乙酯=1：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.15,1.78-1.86,2.32,2.79-2.84,3.67,4.01,6.02,6.70,7.42,7.47-7.51,7.87。
參考例45：4-{2-胺基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯基}丁酸乙酯
於參考例44(1)製造之化合物(150mg)之乙酸(2mL)-甲醇(2mL)溶液中加入10%Pd-C(170mg)，於氫置換下於50℃攪拌2小時。反應液以矽藻土(商品名)過濾後減壓濃縮之，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善NH矽膠)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(56mg)。
TLC：Rf 0.74(乙酸乙酯)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.83-1.95,2.39,2.45-2.54,3.69,3.80,3.82,4.15,6.51,6.55,6.93,7.11,7.32。
實施例18：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例45製造之化合物替代參考例5製造之化合物，進行與參考例6→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.60-1.77,2.29-2.58,3.09,3.78,3.83,5.78,6.41-6.49,6.86,6.99,7.12,7.19-7.26,7.32,7.52,7.63,8.14,8.88,9.32。
實施例18-1： 使用實施例化合物18，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例18-1(1)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.69(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例18-1(2)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：10.68(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例18-2：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例44(2)製造之化合物替代參考例5製造之化合物，進行與參考例5→參考例6→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.55,1.73,2.06,2.27,2.31-2.66,2.80,3.63,3.93,5.46,5.94,6.95,7.11,7.20,7.24,7.45,7.48-7.56,8.11,8.24-8.32,9.61,12.03。
參考例46：4-(4-[羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基)丁酸乙酯
使用參考例44(1)製造之化合物替代參考例5製造之化合物，進行與參考例5→參考例6相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.45-1.55,1.91,2.11-2.27,2.37, 3.01,3.82,4.17,5.44,5.75,6.26-6.38,7.00-7.12,7.21,7.30-7.35,7.37,7.46,7.59,7.85-7.94,8.00,8.07。
實施例18-3：4-{4-[羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸
使用參考例46製造之化合物替代參考例16製造之化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.48-1.64,1.74,2.05,2.27,2.33-2.55,2.80,3.72,5.39-5.58,7.08-7.20,7.28-7.39,7.43-7.57,8.11,8.22-8.34,9.62,12.03。
參考例47：4-[2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)苯基]丁酸乙酯
於參考例46製造之化合物(50mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中加入二氧化錳(115mg)，於室溫攪拌一晚。反應液以矽藻土(商品名)過濾後減壓濃縮之，獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(50mg)。
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28,1.48-1.65,1.92,2.14-2.34,2.38,3.02,3.98,4.19,5.49,6.22-6.35,7.16-7.22,7.26-7.30,7.32-7.37,7.41-7.47,7.52-7.57,7.58-7.64,7.99-8.09,8.54。
實施例18-4：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]苯基}丁酸
使用參考例47製造之化合物替代參考例16製造之化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.63,1.77,2.13,2.28,2.33-2.67,2.79,3.88,5.53,7.36,7.47-7.63,7.83,7.89,8.12,8.25-8.34,9.81,12.09。
實施例18-5： 使用實施例化合物18-4，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例18-5(1)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]苯基}丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：8.10(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
實施例18-5(2)：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]苯基}丁酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：9.79(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=80：20)。
參考例48：4-(4-甲醯基-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基)丁酸乙酯
於參考例6製造之化合物(500mg)之乙酸乙酯(3mL)及二甲亞碸(3mL)溶液中加入三乙胺(0.9mL)及吡啶-三氧化硫錯合物(700mg)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入異丙醇(1mL)，急冷後以乙酸乙酯及己烷稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(500mg)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.29,1.48-1.63,1.92,2.19-2.40,3.02,4.21,5.54,6.21-6.33,7.22,7.37,7.44,7.55-7.63,8.05,8.27,8.63,9.93。
參考例49：4-[4-(肼基甲基)-2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}苯基]丁酸乙酯 鹽酸鹽
於參考例48製造之化合物(500mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入N-胺基胺基甲酸第三丁酯(152mg)及乙酸(70mg)，於室溫攪拌45分鐘。於反應液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(333mg)，於室溫攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙 酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮之，獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製。於獲得之粗生成物之乙酸乙酯(20mL)-DMF(4mL)溶液中加入10%Pd-C(150mg)後於氫氣大氣下，於室溫攪拌15分鐘。反應液以矽藻土過濾後減壓濃縮之，獲得之殘渣以乙酸乙酯及己烷稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮之。於獲得之粗生成物之甲醇(2mL)-1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入1,4-二噁烷之鹽酸溶液(5mL，4mol/L)，於室溫攪拌1小時，反應液以乙酸乙酯稀釋，濾取析出之沉澱，獲得具有以下物性值之標題化合物(280mg)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=1：3)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.15,1.51-1.63,1.75,2.03-2.15,2.27,2.41-2.58,3.55,4.01,5.57,7.12-7.22,7.34-7.37,7.45-7.59,8.33,8.36-8.46,9.96。
參考例50：4-(2-{2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯胺}-4-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基)丁酸乙酯
於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(28mg)之1,4-二噁烷(0.5mL)溶液中加入乙醯胺(15mg)，於150托(torr)減壓，於50℃攪拌30分鐘。於反應液中追加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(35mg)，另攪拌30分鐘後將反應液減壓濃縮。於獲得之殘渣之乙酸(1mL)溶液中加入參考例49製造之化合物(100mg)，使用微波，於150℃加熱45分鐘。將反 應液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(NH矽膠)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(60mg)。
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=10：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.38-1.53,1.91,2.08-2.24,2.36,2.42,3.02,4.17,5.16-5.28,5.47,6.25-6.36,6.76,7.00,7.33,7.44,7.59,7.79,7.90-8.11。
實施例19：4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}丁酸
使用參考例50製造之化合物替代參考例16製造之化合物，進行與實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
TLC：Rf 0.51(二氯甲烷：甲醇=10：1)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.67-0.88,1.55,1.73,1.82-1.94,2.05,2.27,2.32-2.67,2.80,5.18,5.46,7.02,7.16,7.27,7.46,7.48-7.56,8.11,8.24-8.33,8.37,9.68,12.03。
參考例51：2-(4-氰基-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
於氬氣氣流下，將水楊酸甲酯(879mg)、4-氟-3-硝基苯甲腈(800mg)、碳酸銫(2.20g)之DMF(10mL)溶液於80℃攪拌2小時。於反應混合物中加入水後以MTBE(甲基第三丁醚)萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以MTBE/己烷溶液洗淨後減壓乾燥之，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.32g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 3.74,6.78,7.23,7.45,7.62-7.73,8.08,8.28。
實施例20：2-[4-氰基-2-[2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吲哚-1-基]丙醯基胺基]苯氧基]苯甲酸
使用參考例51製造之化合物，進行與參考例5相同之操作，獲得對應之胺體。使用獲得之胺體替代參考例13製造之化合物，並使用參考例3合成之化合物替代參考例11製造之化合物，進行與參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物(49mg)。
LC：Rf 0.41(氯仿：甲醇=9：1)； 1H-NMR(CD3OD)：δ 1.85,2.22,2.90,5.50,6.68,6.95,7.26-7.38,7.41-7.49,7.57,7.87-7.99,8.52。
實施例21： 使用實施例化合物20，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例21(1)：2-[4-氰基-2-[2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吲哚-1-基]丙醯基胺基]苯氧基]苯甲酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：4.01(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例21(2)：2-[4-氰基-2-[2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吲哚-1-基]丙醯基胺基]苯氧基]苯甲酸(第二峰)
SFC保持時間(分鐘)：5.28(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例22：4-[2-[2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吲哚-1-基]丁醯基胺基]-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]丁酸
使用2-溴丁酸甲酯替代2-溴丙酸甲酯，進行與參考例2→參考例3相同之操作，獲得對應之羧酸體。使用獲得之羧酸體替代參考例11製造之化合物，進行與參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物(58mg)。
TLC：Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯=1：3)； 1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.85,1.46-1.61,1.91,1.92-2.24,2.25,2.33-2.42,2.80,5.12,5.25,6.96,7.08-7.24,7.42-7.55,8.15,8.28,9.74,12.01。
實施例23： 使用實施例化合物22，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例23(1)：4-[2-[2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吲哚-1-基]丁醯基胺基]-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.55(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
實施例23(2)：4-[2-[2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吲哚-1-基]丁醯基胺基]-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]丁酸(第二峰)SFC保持時間(分鐘)：4.24(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)。
參考例52：N-甲氧基-N,3-二甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺
使用N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽替代甲胺鹽酸鹽，進行與參考例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(920mg)。
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 2.34,3.39,3.58,7.08,7.48,7.57,7.78。
參考例53：1-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)乙烷-1-酮
於氬氣氣流下，於-78℃，於參考例52製造之化合物之無水THF(20mL)溶液中滴下甲基鋰之二乙醚溶液(1.8mol/L、7.6mL)，以2小時昇溫至-20℃。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以MTBE洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(505mg)。
TLC：Rf 0.57(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CD3OD)：δ 2.32,2.64,7.23,7.54,7.68,8.03。
實施例24：4-[2-[2-(6-乙醯基-3-甲基吲哚-1-基)丙醯基胺基]-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]丁酸
使用參考例53製造之化合物替代參考例1製造之化合物，進行與參考例2→參考例4相同之操作，獲得對應之羧酸體。使用獲得之羧酸體替代參考例11製造之化合物，進行與參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物(26mg)。
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.67-1.81,2.05,2.33,2.38-2.62,2.75,5.21,5.82,6.84,7.03,7.18,7.34,7.56,7.68,7.75,8.26,8.86,9.32。
實施例25：4-[2-[2-(6-乙醯基-3-甲基吲哚-1-基)丙醯基胺基]-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]丁酸
使用實施例化合物24，以SFC進行光學分割，獲得具有以下物性值之本發明化合物。
實施例25(1)：4-[2-[2-(6-乙醯基-3-甲基吲哚-1-基)丙醯基胺基]-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]丁酸(第一峰)
SFC保持時間(分鐘)：2.12(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)
實施例25(2)：4-[2-[2-(6-乙醯基-3-甲基吲哚-1-基)丙醯基胺基]-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]丁酸(第二峰)SFC保持時間(分鐘)：5.88(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(大賽璐公司製造)；二氧化碳：甲醇=70：30)
參考例54：4-{4-[甲基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯基]-2-硝基苯基}丁酸乙酯
使用參考例36製造之化合物替代參考例13製造之化合物，使用N,1-二甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽替代參考例11製造之化合物，進行與參考例14相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(750mg)。
TLC：Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=1：4)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.85-2.10,2.23-2.49,2.73-3.06,3.40,3.62-4.02,4.13,7.10-7.35,7.40-7.73,7.83-8.09。
實施例26：4-[2-[2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吲哚-1-基]丙醯基胺基]-4-[甲基-(1-甲基吡唑-4-基)胺基甲醯基]苯基]丁酸
使用參考例54製造之化合物，進行與參考例5相同之 操作，獲得對應之胺體。使用獲得之胺體替代參考例13製造之化合物，並使用參考例3製造之化合物替代參考例11製造之化合物，進行與參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物(72mg)。
TLC：Rf 0.41(氯仿：甲醇=9：1)；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.56-1.86,2.32,2.35-2.67,3.08,3.38,3.61-4.06,5.78,6.47,6.85-7.26,7.52,7.62,7.99-8.50,8.87,9.21-9.69。
藥理實驗例：
藥理實驗例1：使用前列腺素受體亞型表現細胞之EP4拮抗活性測定實驗
以西垣(Nishigaki)人等之方法(非專利文獻4)為基準，調製分別表現人類EP4受體亞型之CHO細胞供給實驗。將經培養為次融合之細胞剝離，懸濁於分析培養基(assay medium)(MEM含有1mmol/L IBMX，1%HSA)，使成為1×106cells/mL。於細胞懸濁液(25μL)添加最終濃度10nmol/L之PGE2單獨或同時含有PGE2及試驗化合物之溶液(25μL)，開始反應，於室溫進行反應30分鐘後以cAMP分析套組(assay kit)(CISBIO公司製造)中記載之方法為基準，定量細胞內之cAMP量。
又，試驗化合物之拮抗作用(IC50值)係算出以PGE2單獨顯示次最大(submaximal)cAMP產生作用之濃度10nM之反應之抑制率，並尋求IC50值。
藉由上述藥理實驗明瞭本發明化合物具有 強力之EP4受體拮抗活性。例如，數種本發明化合物之IC50值為如下述表1所示。另一方面，專利文獻3記載之實施例2-24化合物，亦即4-[4-氰基-2-[2-(吲哚-3-基)丙醯基胺基]苯基]丁酸之EP4受體拮抗活性為0.36μM。
藥理實施例2：使用前列腺素受體亞型表現細胞之EP3結合活性測定實驗
於96洞盤，每1洞放入以分析緩衝液(含有1mmol/LEDTA、10mmol/L Mg2+及100mmol/L NaCl之10mmol/L KH2PO4-KOH、pH6.0)稀釋10倍之介質(二甲亞碸； DMSO)、試驗化合物之DMSO溶液10μL(DMSO之最終濃度：0.5%)、分析緩衝液90μL、10nmol/L[3H]-PGE2 50μL(最終濃度：2.5nmol/L)及人類EP3受體表現細胞膜畫分(密理博(Millipore)公司製造)50μL(膜蛋白質量：2.5μg)，於室溫保溫。於非特異性結合群，添加2mmol/L之PGE2替代介質(PGE2之最終濃度：10μmol/L)。60分鐘後使用細胞收集器(cell harvester)將膜畫分吸引過濾，於預先以洗淨用緩衝液(含有100mmol/L NaCl之10mmol/L KH2PO4-KOH、pH6.0)濕潤之玻璃纖維(GF/B)盤(以下簡稱過濾盤)上回收。另，於吸引過濾後之96洞盤中，每洞各加入洗淨用緩衝液約0.2mL，反覆進行吸引過濾操作2次，回收殘餘之膜畫分。將過濾盤以洗淨緩衝液150mL洗淨2次後於50℃至60℃乾燥約60分鐘。於過濾盤底面貼上所附之背封後於過濾盤每1洞添加約50μL之液體閃爍劑，於過濾盤上面貼上密封過濾片。將過濾盤振盪後使用微盤閃爍計數器測定過濾盤之放射活性(cpm)。[3H]-PGE2於EP3受體之特異性結合量係由從非特異性結合群以外之群之放射活性扣除非特異性結合群之放射活性算出。從於介質群及本發明化合物群[3H]-PGE2之特異性結合量算出試驗化合物所致之阻害率，將推定之IC50值(抑制介質群中特異性結合量50%所需之試驗化合物之濃度)，根據下式算出Ki值(試驗化合物之離解常數)。
Ki=IC50/(1+([L]＊/Kd))
[L]＊：[3H]-PGE2之濃度(2.5nmol/L)
Kd：[3H]-PGE2之離解常數
又，[3H]-PGE2之Kd值係以上述之方法為基準，算出添加種種濃度之[3H]-PGE2時之特異性結合量，藉由非線形回歸分析推定。結果明瞭本發明化合物對於EP3受體之結合活性弱，對EP4受體為選擇性之拮抗劑。表2表示數種本發明化合物之測定結果。又，對於EP1及EP2受體之結合活性，亦可以與EP3結合活性測定實驗相同之方法測定。
[製劑例]
製劑例
將以下之各成分藉由常法混合後打錠，獲得一錠中含有10mg活性成分之錠劑1萬錠。
[產業上之利用可能性]
本發明化合物對於EP4受體具有拮抗活性，於預防及/或治療以EP4受體活化為起因之疾病有效。

Claims (17)

  1. 一種通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽 (式中，R 1表示COOR 5、四唑、SO 3H、SO 2NH 2、SO 2NHR 6、CONHSO 2R 7、SO 2NHCOR 8或羥胺酸(hydroxamic acid)，R 5表示氫原子、C1-4烷基或苯甲基，R 6、R 7及R 8各自獨立，表示C1-4烷基、C3-10碳環或3-10員雜環，R 5、R 6、R 7及R 8中之C1-4烷基、苯甲基、C3-10碳環及3-10員雜環各自獨立，可經1至5個R 9取代，R 9表示鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或氰基，R 9為2個以上時，複數個R 9可相同，亦可不同，R 9中之C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷硫基可經鹵素原子取代，A表示C1-5伸烷基、C2-5伸烯基、C2-5伸炔基、-(C1-3伸烷基)-G 1-(C1-3伸烷基)-、-G 1-(C1-5伸烷基)-、-(C1-3伸烷基)-(5-6員芳環)-或-G 1-(5-6員芳環)-，G 1表示-O-、-S-或-NR 10-， R 10表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，A可經1至5個相同或不同之取代基取代，該取代基為選自鹵素原子或C1-4烷基，環B表示C5-10碳環或5-10員雜環，R 2表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、巰基(-SH)、側氧基、側硫基(=S)、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-C(O)R 101、-SO 2R 102、-CONR 103R 104、-NR 105C(O)R 106、-NR 107SO 2R 108、-SO 2NR 109R 110、-NR 111R 112或-L 3-R 11，R 101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106、R 107、R 108、R 109、R 110、R 111及R 112各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10碳環或3-10員雜環，R 2、R 101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106、R 107、R 108、R 109、R 110、R 111及R 112中之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-10碳環及3-10員雜環各自獨立，可經鹵素原子、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NR 113R 114、G3-10碳環、-G 2-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G 2-(3-10員雜環)取代，G 2表示-CH 2-、-O-、-S-或-NR 115-，R 113、R 114及R 115各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，L 3表示鍵結、-CR 12R 13-、-O-、-CR 14(OR 15)-、-C(O)-、-NR 16-、-CR 17R 18O-、-CR 19R 20NR 21-、-CR 22R 23NR 24CO-、 -C(O)NR 25-或-S(O) s-，s表示0至2之整數，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24及R 25各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基，R 11表示可經1至5個R 26取代之C3-10碳環或3-10員雜環，R 26表示鹵素原子、羥基、巰基、側氧基、側硫基、-NR 27R 28、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5醯基、-SO 2NR 29R 30、C3-10碳環、-G 3-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G 3-(3-10員雜環)，G 3表示-CH 2-、-O-、-S-或-NR 31-，R 27、R 28、R 29、R 30及R 31各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，R 26、R 27、R 28、R 29、R 30及R 31中之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5醯基、C3-10碳環、-G 3-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G 3-(3-10員雜環)可經鹵素原子取代，R 26為複數個時，該等各個可相同，亦可不同，p表示1至4之整數，p為2以上時，複數個R 2各個可相同，亦可不同，L 1表示-CH 2CH 2-、-CH=CH-、-CH 2O-、-CH 2S-、-CH 2S(O)-、-CH 2SO 2-、-CH 2NR 32-、-NR 33CO-或-NR 34SO 2-， R 32、R 33及R 34各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基，L 2表示-(CR 35R 36)u-，u表示0至2之整數，R 35、R 36各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基，R 35、R 36中之C1-4烷基可經鹵素原子或羥基取代，u為2時，R 35、R 36各自獨立，可相同，亦可不同，R 35及R 36可結合，形成C3-8飽和碳環，環C表示C6-10芳族碳環或5-10員芳族雜環，R 3表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、側硫基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8飽和碳環、3-8員飽和雜環、-C(O)R 201、-SO 2R 202、-CONR 203R 204、-NR 205C(O)R 206、-NR 207SO 2R 208、-SO 2NR 209R 210或-NR 211R 212，R 201、R 202、R 203、R 204、R 205、R 206、R 207、R 208、R 209、R 210、R 211及R 212各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10碳環或3-10員雜環，R 3、R 201、R 202、R 203、R 204、R 205、R 206、R 207、R 208、R 209、R 210、R 211及R 212中之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8飽和碳環、3-8員飽和雜環、C3-10碳環及3-10員雜環各自獨立，可經鹵素原子、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NR 37R 38、C3-10碳環、-G 4-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G 4-(3-10員雜環)取代，G 4表示-GH 2-、-O-、-S-或-NR 115-， R 37及R 38各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，不在L 2與環C之結合原子上之R 3可與R 35或R 36結合，形成C3-6碳環，n表示0至5之整數，n為2以上時，複數之R 3各個可相同，亦可不同，R 4表示鹵素原子、羥基、巰基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-CONR 41R 42、-NR 43COR 44、-C(O)R 45、-OR 46、-S(O) tR 47、-NR 48R 49、C3-10碳環、-G 5-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G 5-(3-10員雜環)，G 5表示-CH 2-、-O-、-S-或-NR 116-，t表示0至2之整數，R 116表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48及R 49各自獨立，表示氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環或3-10員雜環，R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48及R 49中之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環及3-10員雜環可經1至6個R 50取代，R 50表示鹵素原子、羥基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、-NR 51R 52、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10碳環、-G 6-(C3-10碳環)、3-10員雜環或-G 6-(3-10員雜環)， R 50為2個以上時，各個R 50可相同，亦可不同，G 6表示-CH 2-、-O-、-S-或-NR 53-，R 51、R 52及R 53各自獨立，表示氫原子、C1-4烷基或C2-5醯基，R 41與R 42、R 48與R 49、R 51與R 52各自獨立，可與所結合之氮原子一同形成3-8員飽和雜環，m表示0至5之整數，m為2以上時，複數個R 4各個可相同，亦可不同)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該m為1至4之整數，至少有一個R 4為(1)-CONR 41R 42或(2)-C(O)R 45(惟，R 45表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基)。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該環B為苯或5-6員芳族雜環。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該環C為二環式C9-10芳族碳環或二環式9-10員芳族雜環。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該化合物係以通式(I-0)表示： (式中，X為CR 2-2或N，各個X可相同，亦可不同， R 2-0表示R 2(表示與申請專利範圍第1項所述之符號同意義，惟，側氧基及側硫基除外)，R 2-2表示氫原子或R 2(表示與申請專利範圍第1項所述之符號同意義，惟，側氧基及側硫基除外)，R 2-2複數個存在時，各個R 2-2可相同，亦可不同，R 4-1表示-CONR 41R 42或-C(O)R 45-1，R 45-1表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，環C 1表示二環式C9-10芳族碳環或二環式9-10員芳族雜環，其他符號表示與申請專利範圍第1項所述之符號同意義)。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該環C 1為吲哚。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該L 1為-NHCO-。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，該化合物為(1)4-{4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(2)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基]丁酸、(3)4-{2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1- 基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(4)4-{2-({2-[3-甲基-6-(丙基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(5)4-{2-({2-[6-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(6)4-{2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(7)4-{2-({2-[6-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(8)4-{2-[(2-{6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(9)4-{4-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(10)4-{4-[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(11)4-{4-[(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-2-({2- [3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基}丁酸、(12)4-(2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基)丁酸、(13)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯基]丁酸、(14)4-{2-({2-[3-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(15)4-{2-({2-[5-(異丙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(16)4-{2-[(2-{5-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(17)4-{2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(18)4-{2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(19)4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯 基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(20)4-[4-氰基-2-({2-[6-(乙基胺基甲醯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸、(21)4-[4-氰基-2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸、(22)4-{4-氰基-2-[(2-{3-甲基-6-[(2-甲基-2-丙烷基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(23)4-{4-氰基-2-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3-甲基-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(24)4-[4-氰基-2-({2-[3-環丙基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)苯基]丁酸、(25)4-{4-氰基-2-[(2-{3-環丙基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-1H-吲哚-1-基}丙醯基)胺基]苯基}丁酸、(26)4-{2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丁酸、(27)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-苯氧基苯基]丁酸或(28)4-[2-({2-[3-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-1-基]丙醯基}胺基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酸。
  9. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1項記載之通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物為EP 4受體拮抗劑。
  11. 一種由於EP 4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療劑，係含有申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，且進一步含有藥學上容許之載體。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之預防及/或治療劑，其中，該由於EP 4受體活化而引起之疾病為骨疾病、癌、全身性肉芽腫、免疫疾病、過敏性疾病、異位性皮膚炎、氣喘、牙槽膿溢、牙齦炎、牙周病、阿滋海默症、川崎病、熱傷、多臟器衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈不全、靜脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、壓力、子宮內膜症、子宮肌腺症、新生兒開放性動脈導管症或膽石症。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之預防及/或治療劑，其中，該癌為乳癌、卵巢癌、大腸癌、肺癌、前列腺癌、頭頸部癌、淋巴腫瘍、葡萄膜惡性黑色素瘤、胸腺腫瘍、間皮腫瘍、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽道癌、膽囊癌、胰臟癌、腎細胞癌、腎盂/尿道癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌、惡性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髓增生異常症候群或多發性骨髓腫者。
  14. 一種醫藥，係由申請專利範圍第1項記載之通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽與自烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、 鉑化合物、拓樸異構酶阻礙劑、激酶阻礙劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體阻礙劑、HDAC阻礙劑、免疫檢查點阻礙劑及免疫調節藥選擇之至少1種以上組合而成。
  15. 一種由於EP 4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療方法，係對必需預防及/或治療由於EP 4受體活化而引起之疾病之患者投予有效量之申請專利範圍第1項記載之通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽。
  16. 一種申請專利範圍第1項記載之通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，係用於預防及/或治療由於EP 4受體活化而引起之疾病。
  17. 一種申請專利範圍第1項記載之通式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽之使用，係用於製造由於EP 4受體活化而引起之疾病之預防及/或治療劑。
TW107117241A 2017-05-22 2018-05-21 Ep 拮抗劑 TW201900613A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-100512 2017-05-22
JP2017100512 2017-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201900613A true TW201900613A (zh) 2019-01-01

Family

ID=64396465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107117241A TW201900613A (zh) 2017-05-22 2018-05-21 Ep 拮抗劑

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11479550B2 (zh)
EP (1) EP3632898B1 (zh)
JP (1) JP7211358B2 (zh)
ES (1) ES2954717T3 (zh)
TW (1) TW201900613A (zh)
WO (1) WO2018216640A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102831570B1 (ko) 2018-05-04 2025-07-10 레미디 플랜, 인크. 암 줄기 세포를 표적화하는 암 치료
EP3693359A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Medibiofarma, S.L. New n-benzyl-2-phenoxybenzamide derivatives as prostaglandin e2 (pge2) receptors modulators
EP3722319A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-14 Rottapharm Biotech S.r.l. Pharmaceutical combination of an ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitors for the treatment of tumours
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
CN112645936B (zh) * 2020-12-17 2022-03-01 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
CN119031933B (zh) * 2022-04-12 2025-08-26 正大天晴(广州)医药有限公司 蛋白酶体抑制剂与抗pd-1抗体的药物组合
WO2024158872A1 (en) * 2023-01-25 2024-08-02 The Rockefeller University 1,3-indole-propanamide inhibitors of sars-cov-2 plpro/nsp3 and derivatives thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0940645A (ja) * 1995-07-28 1997-02-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd インドール−２−カルボン酸誘導体
US6211197B1 (en) 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
EP1258473A4 (en) 2000-02-22 2004-09-01 Ono Pharmaceutical Co BENZOIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MEDICINAL PRODUCT CONTAINING SUCH DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENT
AU2001278771A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Carboxylic acid derivatives, process for producing the same and drugs containingthe same as the active ingredient
WO2002020462A1 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
EA200400011A1 (ru) * 2001-06-07 2004-06-24 Эли Лилли Энд Компани Модуляторы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (prar)
KR20040022238A (ko) 2001-08-09 2004-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
NZ541603A (en) 2003-02-07 2008-03-28 Ono Pharmaceutical Co Carbonyl phenyl propanoic acid derivative compounds
US7803786B2 (en) 2004-06-17 2010-09-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2006014024A1 (ja) 2004-08-06 2006-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 精神神経系疾患治療剤
MX2014000971A (es) 2011-08-02 2014-02-27 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda.
BR112015030315B1 (pt) 2013-06-12 2022-10-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd Derivado de 4-alquinilimidazol e produto farmacêutico que o compreende e antagonista de receptor de ep4
EP3049392B1 (en) 2013-09-27 2019-02-27 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
WO2016088903A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
CN107108480B (zh) 2015-01-09 2020-01-17 小野药品工业株式会社 三环螺环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018216640A1 (ja) 2018-11-29
ES2954717T3 (es) 2023-11-23
US11479550B2 (en) 2022-10-25
JP7211358B2 (ja) 2023-01-24
US20210163466A1 (en) 2021-06-03
EP3632898A1 (en) 2020-04-08
EP3632898A4 (en) 2021-04-14
EP3632898B1 (en) 2023-07-12
JPWO2018216640A1 (ja) 2020-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3632898B1 (en) Ep4 antagonist
JP6323629B1 (ja) Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ
TWI852872B (zh) 三環性螺化合物之用途
TW200914449A (en) Organic compounds
JPWO2018117177A1 (ja) Ｂｒｋ阻害化合物
JP6269888B1 (ja) 医薬用途
HK40002610B (zh) 包含ep4拮抗剂和免疫检查点抑制剂的组合
HK40002610A (zh) 包含ep4拮抗剂和免疫检查点抑制剂的组合
HK1239657B (zh) 三环螺环化合物