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TW201900594A - 七氟菊酯之新穎結晶形式、其製備方法及其用途 - Google Patents

七氟菊酯之新穎結晶形式、其製備方法及其用途 Download PDF

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TW201900594A
TW201900594A TW107118090A TW107118090A TW201900594A TW 201900594 A TW201900594 A TW 201900594A TW 107118090 A TW107118090 A TW 107118090A TW 107118090 A TW107118090 A TW 107118090A TW 201900594 A TW201900594 A TW 201900594A
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詹姆士 貝里斯托
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大陸商江蘇龍燈化學有限公司
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Abstract

本發明描述了具有化學式(I)的七氟菊酯的結晶形式、晶體製備方法、藉由各種分析方法對該晶體進行的分析以及使用該晶體製備穩定的農用化學品配製物。本發明還描述了針對結晶形式製備條件來使用各種溶劑。

Description

七氟菊酯之新穎結晶形式、其製備方法及其用途
本發明涉及2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基-(1RS,3RS)-3-[(Z)-2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯基]-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯(七氟菊酯(tefluthrin))的結晶形式、其製備方法以及其在農用化學品製劑中之用途。
2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基-(1RS,3RS)-3-[(Z)-2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯基]-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯(七氟菊酯)是具有寬範圍控制的擬除蟲菊酯殺昆蟲劑。七氟菊酯的活性是藉由接觸和攝取並且藉由體內內分泌或神經內分泌功能影響鈉通道來干擾神經衝動傳遞。換句話說，它滲透土壤並且滲透昆蟲角質層，擾亂神經傳導，並且導致中止攝食和死亡，並給予植物附加的保護。七氟菊酯被用作土壤殺昆蟲劑以控制土壤害蟲，特別是目鞘翅目、屬鱗翅目和雙翅目的那些，包括玉蜀黍、甜菜和其他作物上的玉米根蟲、切根蟲、金針蟲(wireworm)和蠐螬。然而，七氟菊酯是尤其用於水生生物體中最有毒的擬除蟲菊酯之一。
七氟菊酯具有C17H14ClF7O2的分子式。它的化學結構是：
可商購的七氟菊酯以非晶質狀態存在，其通常藉由美國專利案號4,405,640中所描述之方法製造，出於所有目的藉由引用將該專利結合在此。已經發現，以非晶質狀態的七氟菊酯對水生生物體是非常有毒的並且不適合用於經濟農業配製物中。因此，需要提供具有減少的毒性的新穎的七氟菊酯的形式。
為了解決非晶質形式的七氟菊酯存在的一些或所有問題，已經製備了七氟菊酯的新的且較低毒性的形式。在第一方面中，本發明提供了一種2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基-(1RS,3RS)-3-[(Z)-2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯基]-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯(七氟菊酯)的結晶變體，稱作“結晶變體I”，該結晶變體I在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖(X-RPD)中以任何組合呈現以下反射中的至少3個，記為2θ±0.20度：2θ=12.54±0.20 (1)
2θ=12.82±0.20 (2)
2θ=16.82±0.20 (3)
2θ=21.59±0.20 (4)
2θ=22.10±0.20 (5)
2θ=23.33±0.20 (6)
2θ=24.72±0.20 (7)
2θ=25.18±0.20 (8)
2θ=25.82±0.20 (9)
2θ=26.98±0.20 (10)
2θ=27.65±0.20 (11)
2θ=30.58±0.20 (12)
2θ=31.63±0.20 (13)。
在一個具體實例中，根據本發明的第一方面的七氟菊酯的結晶變體I在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖中以任何組合呈現以下反射中的至少3、4、5個或所有，記為2θ±0.20度：2θ=12.54±0.2 (1)
2θ=12.82±0.2 (2)
2θ=16.82±0.2 (3)
2θ=24.72±0.2 (7)
2θ=25.18±0.2 (8)
2θ=31.63±0.2 (13)。
在一個第二方面中，視情況根據本發明的第一方面，本發明提供了該七氟菊酯的結晶變體I，其呈現在3082、1733、1655、1486、1385、1362、1276、1115、1162以及1068cm-1的波數(cm-1， ±0.2%)處具有特徵官能團振動峰的紅外(IR)。
在第三方面，本發明提供了視情況根據本發明的第一或第二方面的七氟菊酯的結晶變體I，其呈現41℃至46℃、較佳的是42℃至45℃、更較佳的是44℃的熔點。
在一個第四方面中，視情況根據本發明的第一至第三方面中任一項，本發明提供了該七氟菊酯的結晶變體I，其呈現吸熱熔融峰開始於43℃並且峰最大值在44℃下的差示掃描量熱法(DSC)曲線，進一步視情況具有66J/g的熔融焓。
在第五方面中，本發明提供了視情況根據本發明的第一至第四方面中的任一項的七氟菊酯的結晶變體I，其特徵在於基本上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖，和/或其特徵在於基本上如圖1中所示之IR光譜，和/或其特徵在於基本上如圖3中所示之DSC熱譜圖。
在第六方面，本發明提供了視情況根據本發明的第一至第五方面中任一項所述的七氟菊酯的結晶變體I，其可藉由基本上如實例2或3所述的方法獲得。
在第七方面，本發明提供了可藉由本發明的第八方面的方法獲得的視情況根據本發明的第一至第六方面中任一方面的七氟菊酯的結晶變體I。
已經發現，本發明的七氟菊酯的結晶變體I具有其毒性的顯著降低，這可以顯著地降低在當前可商購的配製物中遭遇的毒性問題。此外，已經發現與根據美國專利案號4,405,640的揭露內容製備的非晶質七氟菊酯相比，該七氟菊酯的結晶變體I更容易粉碎或研磨。這樣允許商業配製物如顆粒劑(GR)、水懸劑(SC)、油基 水懸劑(OD)、水分散性粒劑(WG)和水溶性粒劑(SG)的製備。
由於它的低毒性，該七氟菊酯的結晶變體I可以高度適用於製備用於控制不希望的昆蟲的組成物。
在第八方面，本發明提供了一種用於製備七氟菊酯的結晶變體I之方法，該方法包括以下步驟：i)將七氟菊酯溶解於溶劑或溶劑的混合物中；ii)將該溶解的七氟菊酯沈澱成該七氟菊酯的結晶變體I；並且iii)分離該沈澱的結晶變體I。
在本發明的第八方面的一個具體實例中，步驟i)中的七氟菊酯是非晶質七氟菊酯。
用於製備非晶質七氟菊酯的方法在本領域中是眾所周知的，並且非晶質七氟菊酯以商業規模製造並且可獲得的。在美國專利案號4,405,640中描述了用於製備非晶質七氟菊酯的特別適合的方法。
在本發明的第八方面的一個具體實例中，該溶劑選自：鹵代烴(例如，2-丁酮、二甲氧基乙烷、三氟甲苯、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯和三氯苯)、醚(例如，乙基丙基醚、正丁醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙烯乙二醇二甲醚、異丙基乙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二、二氯二乙醚、甲基-四氫呋喃、環氧乙烷和/或環氧丙烷的聚醚)；硝化烴(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯代硝基苯和鄰硝基甲苯)；脂肪族、脂環族或芳香族烴(例如，戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷、乙苯、均三甲苯)； 蒔蘿烴；具有從70℃至190℃的沸騰範圍的石油餾分；環己烷；甲基環己烷；石油醚；輕石油；辛烷；苯；酯類(例如，丙二酸酯、乙酸正丁酯(醋酸正丁酯)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丁酯和碳酸亞乙酯)；甲基乙基酮；2-丁酮；以及脂族醇(例如，甲醇、異丙醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和三級戊醇)及其混合物。本發明的具體實例還設想了超過2或3或4種組分的溶劑混合物。
在本發明的第八方面的一個具體實例中，該溶劑選自由以下各項組成之群組：二乙醚、2-丁酮、二甲氧基乙烷、氯苯、二氯苯、乙苯、三氟甲苯、均三甲苯、硝基苯、甲基乙基酮、乙醇、異丙醇、或THF-己烷的混合物、THF-水或其混合物。
在本發明的第八方面的具體實例中，該溶劑選自由2-丁酮或二甲氧基乙烷或其混合物組成之群組。
根據本發明第八方面的一個具體實例，該七氟菊酯的結晶變體I藉由以下方式製備：藉由從環境溫度加熱至該溶劑或該溶劑混合物的回流溫度或低於該回流溫度將非晶質七氟菊酯在溶劑或溶劑混合物中溶解成濃縮溶液。視情況，該濃縮溶液可以在溶劑的回流溫度下製備。溶液的濃度取決於七氟菊酯在相應的溶劑或溶劑混合物中的溶解度。
在本發明的第八方面的具體實例中，然後將由此如步驟(i)中製備的濃縮均勻溶液冷卻至約0℃至20℃的溫度，以從溶劑中結晶所希望的結晶形式。在應用或不應用真空並且冷卻至低於該溶劑或該溶劑混合物的回流溫度的情況下，藉由去除該溶劑或該溶劑混合物至一定體積來濃縮該均勻溶液，也可以結晶出七氟菊酯 的結晶變體I。
在本發明的第八方面的具體實例中，也可以藉由在結晶期間將希望的結晶形式的晶種(其可以促進或加速結晶)加入到步驟(i)中製備的溶液中來產生該七氟菊酯的結晶變體I。
加入到該濃縮溶液中的晶種量典型地按重量計在0.001%至10%的範圍內，較佳的是0.001%至2.5%，並且更較佳的是0.005%至0.5%，該重量基於用於製備步驟(i)中的濃縮溶液的七氟菊酯的重量。視情況，在低於相應溶劑或溶劑混合物的沸點的溫度下，將該等晶種加入到該濃縮溶液中。
在本發明的第八方面的一個具體實例中，藉由常用的固體組分分離技術(例如過濾、離心或傾析)從溶液中分離從步驟(ii)獲得的經沈澱的七氟菊酯的結晶變體I。然後，將分離的固體用溶劑洗滌一次或多次。視情況，在洗滌階段使用的溶劑由用於製備步驟(i)中的濃縮溶液所使用的溶劑或溶劑混合物的一種或多種組分組成，如描述，2-丁酮以及二甲氧基乙烷對於洗滌所回收的七氟菊酯的固體是特別合適的溶劑。通常使用相應的溶劑或溶劑混合物在室溫和0℃之間進行洗滌，該溫度取決於晶體的溶解度以便在相應的洗滌溶劑中盡可能地避免晶體損失。
在本發明的第八方面的一個具體實例中，溶解並重結晶該七氟菊酯的結晶變體I。可以將任何方法中的洗滌液和/或結晶溶劑濃縮以得到可以再循環的固體七氟菊酯。
在第九方面，本發明提供了根據本發明的第八方面獲得的七氟菊酯的結晶變體I，其具有按重量計至少98%的晶體七氟菊酯含量。
在一個第十方面中，本發明提供了一種組成物，該組成物包含根據本發明的第一至第七和第九方面中任一項所述的七氟菊酯的結晶變體I、和至少一種助劑。
在一個第十一方面中，本發明提供了根據本發明的第一至第七和第九方面中任一項所述的七氟菊酯的結晶變體I、或根據本發明的第十方面所述的組成物用於控制昆蟲之用途。
在本發明的第十方面的一個具體實例中，該七氟菊酯的結晶變體I的量按重量計小於該組成物的50%，較佳的是按重量計小於該組成物的30%，仍更較佳的是按重量計小於該組成物的3%。
非晶質七氟菊酯作為殺昆蟲劑之用途是本領域中眾所周知的，並且以商業規模使用。已經發現，該七氟菊酯的結晶變體I在控制昆蟲上也是活性的。因此，在上文描述的先前技術文獻中已知的配製和施用七氟菊酯的技術還可以按類似的方式應用於處於結晶變體I的七氟菊酯。因此，本發明提供了包含如上文所定義的處於結晶變體I的七氟菊酯的殺昆蟲組成物。
本發明此外提供了用於製備用於使用七氟菊酯的結晶變體I控制昆蟲的組成物之方法。
本發明還提供了用於控制昆蟲之方法，該方法包括向植物、植物部分或植物周圍環境施用有效量的根據本發明的第一至第七和第九方面中任一項所述的七氟菊酯的結晶變體I、或根據本發明的第十方面所述的組成物。因此，這提供了用於在植物、植物部分、和/或其周圍環境中控制昆蟲的方法，包括向植物的葉子或果實、植物部分、或植物的周圍環境施用有效量的七氟菊酯的結晶變體I。
在本發明的第十方面的一個具體實例中，該組成物呈以下形式：水懸劑(SC)、油懸劑(OD)、水溶性粒劑(SG)、水分散性乳劑(DC)、乳劑(EC)、乳化拌種劑、懸浮拌種劑、顆粒劑(GR)、微粒劑(MG)、懸乳劑(SE)以及水分散性粒劑(WG)。可以使用合適的助劑、載體和溶劑等以已知的方式將該七氟菊酯的結晶變體I包括在該等常規配製物中。
在本發明的第十方面的一個具體實例中，該組成物呈顆粒劑(GR)的形式。
在本發明的第十方面的一個具體實例中，該七氟菊酯的結晶變體I能以足以達到當施用至植物或其基因座時所需劑量的濃度存在，期望地以按總混合物的重量計從約0.1%至約50%的濃度存在。
該等配製物以已知的方式藉由將該七氟菊酯的結晶變體I與至少一種助劑(例如，載體、表面活性劑、稀釋劑、潤濕劑、分散劑和任何必要的佐劑以及其他配製物成分)混合來製備。
該載體可以是沈澱二氧化矽、膠體二氧化矽、綠坡縷石瓷土、滑石、高嶺土或其組合，較佳的是沈澱二氧化矽和高嶺土。
該等稀釋劑包括但不限於：呈無水或水合物形式的乳糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、蔗糖，脲、水溶性或可分散的聚合物、水溶性無機鹽或其組合。乳糖、澱粉或其組合對於本發明的組成物是特別有用的。
潤濕劑包括但不限於：烷基磺基琥珀酸酯、月桂酸酯、烷基硫酸酯、磷酸酯、炔二醇、乙氧基氟化醇、乙氧基化矽酮、烷基酚乙氧基化物、苯磺酸酯、烷基取代的苯磺酸酯，烷基α-烯烴 磺酸酯、萘磺酸酯、烷基取代的萘磺酸酯、萘磺酸酯和烷基取代的萘磺酸酯與甲醛的縮合物、以及醇乙氧基化物。烷基萘磺酸鈉共混物(Morwet-EFW)對於本發明的組成物是特別有用的。
分散劑包括但不限於：木質素磺酸的鈉鹽、鈣鹽和銨鹽(視情況被聚乙氧基化)；馬來酸酐共聚物的鈉鹽和銨鹽；縮合苯酚磺酸的鈉鹽；改性的苯乙烯丙烯酸聚合物和萘磺酸鹽-甲醛縮合物。值得注意的是包含最高達按重量計10%的分散劑的組成物。改性的苯乙烯丙烯酸聚合物(Atlox Metasperse 550S)對於本發明的組成物是特別有用的。
在本發明的第十方面的一個具體實例中，根據本發明的七氟菊酯的結晶變體I能以其可商購的配製物存在和以該等配製物製備的其使用形式存在，以及以與其他活性化合物(如殺昆蟲劑、引誘劑、滅菌劑、殺細菌劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、殺真菌劑、生長調節物質、除草劑、安全劑、肥料和化學資訊素)或與用於改進植物性能的試劑的混合物存在。
在本發明的第十方面的一個具體實例中，該七氟菊酯的結晶變體I可以進一步以配製物存在和以從該等配製物製備的其使用形式存在，以及與減少活性化合物在用於植物環境中、用在植物部分表面上或用在植物組織中後的降解的抑制劑作為混合物存在。
全部植物和植物部分可以根據本發明進行處理。在本文中，植物應被理解為意指全部的植物和植物種群，例如所希望的和不希望的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可以是可以藉由常規育種和優化方法，藉由生物技術和遺傳 工程方法或藉由該等方法的組合獲得的植物，包括轉基因植物和可以或不可以被植物育種者的權利保護的植物栽培品種。植物部分應理解為意指地上和地下的植物的全部部分和器官，例如芽、葉、針葉、莖、稈、花、子實體、果實、種子、根、塊莖和根莖。還包括了所收穫的材料、以及營養性和生殖性繁殖材料，例如插條、塊莖、分生組織、根莖、短匐莖、種子、單個及多個植物細胞及任何其他植物組織。
如本文所使用的，術語“約”當與數值量或範圍結合使用時，意味著稍微大於或稍小於所述數值量或範圍，偏離所述數值量或範圍的端點的±10%。
如本文所使用的，“周圍環境”是指植物生長的地方、植物的該等植物繁殖材料進行播種的地方或者植物的該等植物繁殖材料將會播種的地方。
如本文所使用的，“沈澱”是指固體材料(沈澱物)從液體溶液中沈澱(包括結晶材料的沈降)，其中固體材料以大於其在該量液態溶液中的溶解度的量存在。
用本發明的組成物或配製物對植物和植物部分進行的根據本發明的處理是直接進行的或藉由常規處理方法允許該等組成物或配製物作用於它們的周圍環境、棲息地或儲存空間來進行。該等常規處理方法的實例包括浸漬、噴霧、汽化、霧化、撒播、塗畫(在繁殖材料的情況下)和施加一個或多個塗層(尤其在種子的情況下)。
當施用殺昆蟲組成物以殺死有用植物栽培作物(如玉蜀黍、甜菜、馬鈴薯和蔬菜)中的昆蟲(如切根蟲、小玉米莖蛀蟲、 墨西哥玉米根蟲、北方玉米根蟲、玉米種甲蟲、玉米種蛆、南方玉米根蟲、西方玉米根蟲、蠐螬和金針蟲)時，本發明的益處最為明顯。在本發明中，玉蜀黍的處理是特別有益的。
在本說明書的說明書和申請專利範圍中的各處，詞語“包括(comprise)”和該詞語的變體(例如“包括(comprising和comprises)”)是指“包括但不限於”，並且不排除其他部分、添加劑、組分、整數或步驟。此外，單數涵蓋複數，除非上下文另有要求：特別地，在使用不定冠詞的情況下，除非上下文另有要求，否則說明書應被理解為考慮複數以及單數。
本發明的每個方面的較佳的特徵可以如結合任何其他方面所描述的。本發明的其他特徵將從以下實例變得顯而易見。一般來說，本發明延伸到本說明書(包括任何所附申請專利範圍和附圖)中揭露的特徵的任何新穎的特徵或任何新穎的組合。因此，除非彼此不相容，否則，本發明特定方面、本發明的具體實例或實例所描述的特徵、整體、性質、化合物、化學部分或基團應當理解為也適用於本文中所述的任何其他方面、具體實例或實例。此外，除非另有說明，本文披露的任何特徵可以由用於相同或類似目的的替代特徵來替換。
當針對性質引用上限和下限時，也可以暗示由任何上限與任何下限的組合限定的一系列值。
在本說明書中，除非另有說明，性能指的是在環境條件下，即在大氣壓下和在約20℃的溫度下測量的性能。
如本文所使用的，術語“晶體”是指固態形式，在該固態形式中分子被排列以形成包括可分辨的單位晶格的晶體格構。 一般而言，結晶材料可以例如藉由經受X射線輻射時產生繞射峰和/或在差示掃描量熱法(DSC)下呈現具有特徵頂峰的吸熱熔融峰曲線來鑒定。
除非另有說明，全部百分比均以重量%給出。
如本文所使用的，關於項目的列表中的“至少一個”的短語是指那些專案的任何組合，包括單一元素。作為實例，“a、b、或c中的至少一個”旨在覆蓋：a、b、c、a-b、a-c、b-c、以及a-b-c。
本說明書中對任何先前技術的引用不是、並且不應被當作是承認或以任何形式示意這樣的先前技術形成了普通公知常識的一部分。
藉由參考下面描述的附圖可以更清楚地理解本發明，並且本發明旨在舉例和說明而不是限制本發明之範圍，其中：圖1是七氟菊酯的結晶變體I之紅外(IR)光譜圖；圖2是七氟菊酯的結晶變體I之X射線粉末繞射圖；圖3是七氟菊酯的晶體變體I之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖；並且圖4是非晶質七氟菊酯之X射線粉末繞射圖。
現在將藉由以下實例描述本發明，並且其中已經採用了以下測量技術，並且該等實例僅用於說明的目的，並且不旨在限制本揭露之範圍。
在使用粉末繞射儀在25℃下的反射幾何中使用以下採集參數測定所有X射線繞射圖：
對於結晶的樣品，用4cm-1的解析度並用16次掃描次數測量IR光譜。藉由其在如圖1所示之3082.18、1732.60、1655.33、1485.56、1384.69、1361.59、1276.24、1115.08、1162以及1067.68cm-1中的一個或多個波數(cm-1，±0.2%)處的特徵官能團振動峰來鑒別該草胺醯的結晶變體I。
使用以下採集參數獲得所有IR光譜：
使用以下採集參數獲得所有DSC熱譜圖：
實例 實例1：根據美國專利案號4,405,640(實例2+實例3(a)(i))的揭露內容製備非晶質七氟菊酯 (a)2,3,5,6-四氟甲苯的製備
將正丁基鋰在己烷中的溶液(1.6M，62.5ml)逐滴添加至在乾燥氬氣的大氣下維持在-60℃的溫度下的1,2,4,5-四氟苯(15.0g)在乾燥四氫呋喃(150ml)中的充分攪拌的溶液中。當該添加完成時，將該混合物在-45℃下攪拌持續2小時，並且然後逐滴添加甲基碘(14.2g)，同時將溫度保持在-45℃下。在30分鐘的週期之後，允許該混合物升溫至環境溫度，倒入蒸餾水中，並且將該混合物用二乙醚(2×50ml)萃取，並且將該等萃取物經無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，在大氣壓下藉由蒸發該溶劑濃縮該溶液。蒸餾殘油並且在大氣壓下餾分沸點是在範圍115℃-122℃內。將(6.2g)收集並且藉由核磁共振光譜法(n.m.r.)鑒別，並且如氣相層析分析由大約90%的所要求的2,3,5,6-四氟甲苯以及大約10%的2,3,5,6-四氟二甲苯組成。
(b)製備4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲酸。
將以上步驟(a)的產物(5.5g)與二乙醚(35ml)混合，將該混合物冷卻至-70℃，並維持在此溫度下，同時緩慢添加 正丁基鋰在正己烷中的溶液(1.6M，21ml)。將該混合物攪拌持續1小時的週期，在此時間期間形成細白色沈澱物。然後將乾燥的二氧化碳氣體傳遞到該混合物中持續30分鐘，同時將溫度維持在範圍-70℃至-40℃內。此後然後繼續傳遞乾燥的二氧化碳氣體，同時允許該混合物升溫至環境溫度。在用稀鹽酸(6N，40ml)酸化之後，將該有機相分析、用水洗滌並且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發該等溶劑之後，使用Kugelrohr裝置在減壓(水泵)下小心地蒸餾殘油(從n.m.r.分析其示出的是大約1：1的所希望的產物和戊酸的混合物)，並且收集在冷卻時固化的餾分並且從甲苯中沈澱。
(c)製備4-甲基-2,3,5,6-四氟苄醇。
在環境溫度下在氬氣大氣下將4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲酸(500mg)溶解於無水二乙醚(5.0ml)中，並且逐滴添加至氫化鋁鋰(100mg)在無水醚(10ml)的懸浮液中。當該添加完成並且泡騰已經消退時，在回流溫度下加熱該混合物持續1小時的週期。在允許該混合物冷卻至環境溫度之後，謹慎地添加水(10ml)並且將所得混合物用二乙醚(2×20ml)萃取，將該等萃取物用水洗滌並且經無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，藉由蒸發溶劑濃縮該濾液。從石油醚(沸程40℃-60℃)中再結晶殘留的低熔點固體以產生4-甲基-2,3,5,6-四氟苄醇(200mg)。
實例13+實例14(產物A)
將亞硫醯氯(5.0ml)和3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-基)-2,2-二甲基環丙烷甲酸(50%順式，50%反式(w/w)，0.242g)的混合物在回流溫度下加熱持續5小時，並且然後保持在環境溫度下持續16小時。在藉由在減壓下蒸發去除過量的亞硫醯氯(藉由與甲苯的共沸蒸餾去除最後的痕量)之後，將所得醯基氯添加至4-甲基-2,3,5,6-四氟苄醇(0.24g)、無水吡啶(0.08g)和無水甲苯(10ml)的混合物中，並且將所得混合物在環境溫度下攪拌持續2小時並且然後在環境溫度下靜置持續另外16小時。在添加甲苯(10ml)之後，將該混合物依次用稀鹽酸(2N，20ml)、水以及飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並且藉由在減壓下蒸發該溶劑濃縮，產生七氟菊酯。
總體流程圖：
如圖4中所示，所得的七氟菊酯產物之X射線粉末繞射圖沒有顯著的信號，這表明根據美國專利案號4,405,640的揭露內容製備的七氟菊酯產物是非晶質的。
實例2：七氟菊酯的結晶變體I的製備 從二甲氧基乙烷的結晶
將實例1中製備的非晶質七氟菊酯樣品(10g)與二甲氧基乙烷(60ml)一起放入三頸圓底燒瓶中，並且將所得漿料加熱至70℃，以得到均勻溶液。將該均勻溶液在70℃下攪拌持續2h並將不可溶顆粒(如果有的話)過濾，並且將該溶液緩慢冷卻至20℃-25℃。當冷卻時，形成細晶體，並且將所得的異質混合物在20℃下攪拌持續2h。然後，將該漿料過濾並且用二甲氧基乙烷(6mL)洗滌。將過濾的晶體在真空下在20℃下乾燥。獲得的結晶產物具有約98%的純度，並且發現回收的呈晶體的產率為約85%。
藉由IR光譜法、X-RPD和DSC分析獲得的晶體，並且發現分別是如圖1、圖2和圖3所示之七氟菊酯的結晶變體I。
該七氟菊酯的結晶變體I的IR光譜示出於圖1中。七氟菊酯的IR光譜在波數(cm-1，±0.2%)為3082.18、1732.60、1655.33、1485.56、1384.69、1361.59、1276.24、1115.08、1162和1067.68cm-1中的一個或多個下呈現官能團特徵振動峰。
七氟菊酯的DSC熱譜圖呈現在42.5℃下開始的吸熱熔融峰，和在43.8℃下的峰最大值，以及65.79J/g的熔融焓，如圖3中所示。
晶體的X射線粉末繞射圖呈現在圖2中的反射，並且將值匯總在表1中。
實例3：七氟菊酯的結晶變體I的製備 從2-丁酮的結晶
將實例1中製備的非晶質七氟菊酯(5g)樣品與1,2-二氯乙烷(35ml)一起放入三頸圓底燒瓶中，並且將所得漿料加熱至70℃，以得到均勻溶液。將所得熱溶液在70℃下攪拌持續2h並將不可溶顆粒(如果有的話)過濾，並且將該溶液緩慢冷卻至20℃-25℃。所希望的結晶產物在冷卻期間作為細晶體沈澱出，並在20℃下將該混合物攪拌持續2h。然後，將該漿料過濾並且用2-丁酮(6mL)洗滌。將過濾的晶體在真空下在20℃下乾燥。獲得的晶體具有約98%的純度，並且發現回收的呈晶體的產率為約85%。
使用如實例2中描述的IR光譜法、X射線粉末繞射和DSC，將該等晶體表徵為七氟菊酯的結晶變體I。
配製物實例 實例4：七氟菊酯的3%顆粒劑(GR)的製備
將3.06g七氟菊酯與4.00g沈澱二氧化矽混合，然後研磨並且共混以形成第一混合物；此後，將11.94g的Atlox Metasperse 550 S和6.0g的Morwet-EFW添加至該第一混合物中以形成第二混合物；然後將30.0g乳糖和45.0g高嶺土與該第二混合物混合以形成第三混合物；磨細該第三混合物直到顆粒是75微米或更小的尺寸，較佳的是D100≦30；並且D90≦15μm；添加12.28g水以潤濕該磨細的第三混合物；擠出該潤濕研磨的第三混合物以形成顆粒劑；並且在低於該殺有害生物劑的熔點下乾燥該等顆粒劑以生產農業殺有害生物劑配製物。
實例5：七氟菊酯的5%顆粒劑(GR)的製備
將5.10g七氟菊酯與4.00g沈澱二氧化矽混合，然後研 磨並且共混它們以形成第一混合物；此後，將9.90g的Atlox Metasperse 550S和6.0g的Morwet-EFW添加至該第一混合物中以形成第二混合物；然後將30.0g乳糖和45.0g高嶺土與該第二混合物混合以形成第三混合物；磨細該第三混合物直到顆粒是75微米或更小的尺寸，較佳的是D100≦30；並且D90≦15μm；添加12.28g水以潤濕該磨細的第三混合物；擠出該潤濕磨細的第三混合物以形成顆粒劑；並且在低於該殺有害生物劑的熔點下乾燥該等顆粒劑以生產農業殺有害生物劑配製物。
實例6：毒性測試 樣品製備
實例4和實例5中製備的樣品用於製備二甲基亞碸(DMSO)中的儲備溶液(1g/L)。製備在DMSO中的儲備溶液的連續稀釋液。最終濃度是0.5莫耳/L。濃度被呈現為標稱值。
海產橈足動物培養製備
將橈足動物(克氏紡錘水蚤(A clausi))保留在培養瓶(2.5L塑膠桶)中並且維持在14℃±1℃下的暗淡光下的溫度控制的房間中，具有14小時光以及10小時黑暗的光週期。
急性毒性測試
在實例4和實例5中製備的其不同配製物中的七氟菊酯對海產橈足動物的急性毒性在使用成年期的海產橈足動物的48小時靜態再生測試中進行了研究。將成體橈足動物在一系列測試中暴露於五個有毒物濃度、對照中並且使用10個動物的三個複製品/濃度。使用一次性的巴斯德吸管將動物轉移到在最小海水中的測試溶液中以降低稀釋度。暴露器皿是含有40mL測試溶液的50mL硼矽玻璃燒杯。在暗淡的螢光下在溫度控制的房間(14℃±1℃)中進行測試，具有14小時光以及10小時黑暗的光週期。測試的終點是不動的，當用水流輕輕刺或吹時，由缺乏運動而被鑒別的。在48小時之後藉由在立體顯微鏡下觀察，對於流動性檢查動物。如果對照生存大於90%，則認為測試是成功的。
使用概率單位或者Spearman-Karber分析(使用Tox Calc)計算急性LC50值。
結果
出人意料地發現，七氟菊酯的結晶變體I的毒性遠低於無定性形式。由於這個原因，七氟菊酯的結晶變體I可以高度適用於製備商業配製物。

Claims (28)

  1. 一種2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基-(1RS,3RS)-3-[(Z)-2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯基]-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯(七氟菊酯)的結晶變體I,該結晶變體I在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖(X-RPD)中以任何組合呈現以下反射中的至少3個，記為2θ±0.20度：2θ=12.54±0.20 (1) 2θ=12.82±0.20 (2) 2θ=16.82±0.20 (3) 2θ=21.59±0.20 (4) 2θ=22.10±0.20 (5) 2θ=23.33±0.20 (6) 2θ=24.72±0.20 (7) 2θ=25.18±0.20 (8) 2θ=25.82±0.20 (9) 2θ=26.98±0.20 (10) 2θ=27.65±0.20 (11) 2θ=30.58±0.20 (12) 2θ=31.63±0.20 (13)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之七氟菊酯的結晶變體I，該結晶變體I在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖中以任何組合呈現以下反射中的至少3個，記為2θ±0.20度：2θ=12.54±0.2 (1) 2θ=12.82±0.2 (2) 2θ=16.82±0.2 (3) 2θ=24.72±0.2 (7) 2θ=25.18±0.2 (8) 2θ=31.63±0.2 (13)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之七氟菊酯的結晶變體I，該結晶變體I呈現在約3082、1733、1655、1486、1385、1362、1276、1115、1162以及1068cm -1中的一個或多個波數(cm -1，±0.2%)處具有特徵官能團振動峰的IR光譜。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之七氟菊酯的結晶變體I，該結晶變體I呈現41℃至46℃的熔點。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之七氟菊酯的結晶變體I，該結晶變體I呈現42℃至45℃的熔點。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之七氟菊酯的結晶變體I，該結晶變體I呈現的差示掃描量熱法(DSC)曲線具有吸熱熔融峰開始於43℃並且峰最大值在44℃。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之七氟菊酯的結晶變體I，該結晶變體I呈現66J/g的熔融焓。
  8. 一種製備如前述申請專利範圍中任一項所述之七氟菊酯的結晶變體I之方法，該方法包括以下步驟：i)將七氟菊酯溶解於溶劑或溶劑的混合物中；ii)將該溶解的七氟菊酯沈澱成該七氟菊酯的結晶變體I；並且iii)分離該沈澱的結晶變體I。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中在步驟i)中的七氟菊酯 是非晶質七氟菊酯。
  10. 如申請專利範圍第8或9項所述之方法，其中該溶劑選自由以下各項組成之群組：二乙醚、2-丁酮、二甲氧基乙烷、氯苯、二氯苯、乙苯、三氟甲苯、均三甲苯、硝基苯、甲基乙基酮、乙醇、異丙醇、THF-己烷、以及THF-水。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該溶劑選自由二甲氧基乙烷和2-丁酮組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第8至11項中任一項所述之方法，其中步驟ii)藉由濃縮該溶液和/或藉由冷卻或藉由添加該結晶變體I的晶種來進行。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中步驟ii)藉由冷卻至約0℃至20℃進行。
  14. 一種藉由如申請專利範圍第8至13項中任一項所述之方法獲得的七氟菊酯的結晶變體I，該結晶變體I具有按重量計至少98%的七氟菊酯含量的結晶變體I。
  15. 一種組成物，該組成物包含如申請專利範圍第1至7和申請專利範圍14項中任一項所述之七氟菊酯的結晶變體I和至少一種助劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之組成物，其中該助劑選自由以下各項組成之群組：載體、表面活性劑、稀釋劑、潤濕劑和分散劑。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之組成物，其中該載體選自由以下各項組成之群組：沈澱二氧化矽、膠體二氧化矽、綠坡縷石瓷土、滑石、高嶺土及其組合。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之組成物，其中該載體是沈澱二氧化矽或高嶺土。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之組成物，其中該表面活性劑選自由改性的苯乙烯丙烯酸聚合物(Atlox Metasperse 550S)和烷基萘磺酸鈉混合物(Morwet EFW)組成之群組。
  20. 如申請專利範圍第16項所述之組成物，其中該稀釋劑選自由以下各項組成之群組：呈無水或水合物形式的乳糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、蔗糖，脲、水溶性或可分散的聚合物、水溶性無機鹽及其組合。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之組成物，其中該稀釋劑是乳糖或澱粉。
  22. 如申請專利範圍第15-21項中任一項所述之組成物，該組成物呈以下形式：水懸劑(SC)、油懸劑(OD)、水溶性粒劑(SG)、水分散性乳劑(DC)、乳劑(EC)、乳化拌種劑、懸浮拌種劑、顆粒劑(GR)、微粒劑(MG)、濃懸乳劑(SE)或水分散性粒劑(WG)。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之組成物，該組成物是顆粒劑(GR)的形式。
  24. 如申請專利範圍第15至23項中任一項所述之組成物，該組成物包含以按重量計小於該組成物的50%的量的七氟菊酯的結晶變體I。
  25. 如申請專利範圍第15至23項中任一項所述之組成物，該組成物包含以按重量計小於該組成物的30%的量的七氟菊酯的結晶變體I。
  26. 如申請專利範圍第15至23項中任一項所述之組成物，該組成物包含以按重量計約該組成物的3%的量的七氟菊酯的結晶變體I。
  27. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之七氟菊酯的結晶變體I或如申請專利範圍第15至26項中任一項所述之組成物用於控制切根蟲、小玉米莖蛀蟲、墨西哥玉米根蟲、北方玉米根蟲、玉米種甲蟲、玉米種蛆、南方玉米根蟲、西方玉米根蟲、蠐螬或金針蟲之用途。
  28. 一種控制昆蟲之方法，該方法包括向植物、植物部分、或該植物的周圍環境施用有效量的如申請專利範圍第1至7和14項中任一項所述之七氟菊酯的結晶變體I、或如申請專利範圍第14至26項中任一項所述之組成物。
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