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TW201908324A - ２－側氧－１－咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物 - Google Patents

２－側氧－１－咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物

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Publication number
TW201908324A
TW201908324A TW107123249A TW107123249A TW201908324A TW 201908324 A TW201908324 A TW 201908324A TW 107123249 A TW107123249 A TW 107123249A TW 107123249 A TW107123249 A TW 107123249A TW 201908324 A TW201908324 A TW 201908324A
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TW
Taiwan
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methyl
imidazole
difluoromethyl
mmol
thiadiazol
Prior art date
Application number
TW107123249A
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English (en)
Inventor
駱朗 普洛文斯
休格斯 尙提克斯
Original Assignee
比利時商優稀美生物醫藥公司
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Filing date
Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

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Abstract

本發明係關於2-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物、製備其之方法、含有其之醫藥組成物、及其作為藥物之用途。

Description

2-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物
本發明係關於2-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物、製備其之方法、含有其之醫藥組成物、及其作為藥物之用途。
WO2012/143117揭示下述式A之2-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生化合物： 其中：R1為可選擇性經一個或多個(即1、2或3個)鹵素取代基所取代之C1-4烷基或C2-4烯基；R2為鹵素(氯、溴、碘)或含有至少一個(即1、2或3個)鹵素取代基之C1-4烷基； R3為含有至少一個羥基(OH)或烷氧基(例如甲氧基或乙氧基或丙氧基)取代基之C1-4烷基(例如甲基或乙基基團(moiety))；R4為氫或甲基。
WO 2011/047860中揭示式(I)之抗癲癇化合物：依據式(I)之2-側氧-1-吡咯啶基咪唑噻二唑衍生物， 其中，R1為含有至少一個鹵素取代基之C1-4烷基；R2為鹵素(氯、溴、碘)或含有至少一個鹵素取代基之C1-4烷基；R3為含有至少一個羥基(OH)或烷氧基(例如甲氧基或乙氧基或丙氧基)取代基之C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
WO 2012/143116中揭示式(I)之抗癲癇化合物：依據式(I)之4-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物， 其中，R1為可選擇性經下列所取代之C1-4烷基：一個或多個(1至6個，較佳為2、3或5個)鹵素、經取代或未取代的苯基、或者經取代或未取代之C1-4環烷基；R2為鹵素(氯、溴、碘)或者含有一個或多個(即1、2或3個)鹵素取代基的C1-4烷基；R3為含有至少一個羥基(OH)或烷氧基(例如甲氧基或乙氧基或丙氧基)取代基之C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
癲癇發作控制中持續存在的問題，係出現在對於目前可用的治療完全沒有反應或僅有不充分的反應之患者。這些患者被視為難以治療，且代表對醫學界而言相當大的挑戰。估計大約30%的癲癇患者被歸類為難治者。因此，需要開發特別以這群患者為目標的新藥物。
本發明之化合物係用作下列治療中的藥物：癲癇、癲癇生成(epileptogenesis)、癲癇發作病症(seizure disorder)、痙攣、特別是難治性癲癇發作(refractory seizure)。
本發明提供具有式(I)之新穎的2-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物，其之幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素及混合物、或彼等之醫藥上可接受的鹽，
本發明的其他態樣將可由以下詳細敘述而變得顯而易見。
[發明之詳細說明]
本發明係關於依據式(I)之2-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物， 其中，R1為可選擇性經一個或多個鹵素取代基所取代之C1-4烷基；R2為經烷氧基取代基所取代之C1-4烷基。
其亦包含式(I)之化合物的互變異構物、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素及混合物、或醫藥上可接受的鹽、以及任何氘化變異體。式(I)中之 任何的氫，包括咪唑啶基中之任何的氫，皆可為2H。
在一特定具體實施例中，R1為可選擇性經一個或多個鹵素取代基所取代之C1-4烷基。
在另一特定具體實施例中，R1為異丁基、正丙基、2,2-二氟丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基基團。
在另一特定具體實施例中，R1為異丁基、正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或2,2-二氟丙基基團。
在一較佳具體實施例中，R1為正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基基團。
在一更佳的具體實施例中，R1為正丙基或2,2,2-三氟乙基基團。
在另一特定具體實施例中，R2為甲氧基甲基、[(2H3)甲氧基]甲基、甲氧基(2H2)甲基、或[(2H3)甲氧基](2H2)甲基基團。
在再一特定具體實施例中，式(I)的化合物為下列者，其中：˙R1為正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基基團；˙R2為甲氧基甲基、[(2H3)甲氧基]甲基、甲氧基(2H2)甲基、或[(2H3)甲氧基](2H2)甲基基團。
在再一較佳特定具體實施例中，式(I)的化合物為下列者，其中：˙R1為正丙基或2,2,2-三氟乙基基團； ˙R2為甲氧基甲基、甲氧基(2H2)甲基、[(2H3)甲氧基]甲基或[(2H3)甲氧基](2H2)甲基基團。
本發明之特定化合物係選自於由下列所組成之群組：˙(4S)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(4R)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]乙基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(+)-4-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；˙(-)-4-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；˙(4S)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(4R)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(4S)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮； ˙(4R)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(-)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮；˙(+)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮；˙(+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮；˙(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮；˙(+)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(-)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮。
本發明之化合物係用作下列治療中的藥物：癲癇、癲癇生成、癲癇發作病症、痙攣、特別是難治性癲癇發作。
以下段落提供構成依據本發明的化合物之各 種化學基團的定義，並且意圖統一應用於整份發明說明書與申請專利範圍中，除非其有另外明確地界定以提供更廣泛之定義。
「C1-4烷基」係指具有1至4個碳原子的烷基。該術語可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基之基。「C1-4烷基」之基可經一個或多個選自於鹵素或烷氧基之取代基所取代。
式(I)中的任何基團「H」皆可為同位素氫、氘或氚。
「烷氧基」係指-O-R基，其中R包括「C1-4烷基」。
「鹵素」係指氟、氯、溴及碘原子，較佳為氟及氯。
依據本發明之「醫藥上可接受的鹽」，包括式(I)的化合物所能夠形成之具治療活性的、無毒性的酸或鹼鹽之形式。
以鹼的游離形式存在之式(I)的化合物之酸加成鹽形式，可藉由以例如無機酸或有機酸之適當的酸來處理該游離鹼而獲得，無機酸係例如：如鹽酸或氫溴酸之氫鹵酸(hydrohalic acid)、硫酸、硝酸、磷酸等；有機酸係例如：乙酸、三氟乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥丁二酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸(cyclamic acid)、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸等。
含有酸性質子之式(I)的化合物可藉由以適當的有機及無機鹼來處理，而轉化為其之具治療活性的、無毒的鹼加成鹽形式，例如，金屬鹽或胺鹽。適當的鹼鹽形式包括例如：銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機鹼之鹽，例如N-甲基-D-還原葡糖胺、海巴明哈胺(hydrabamine)鹽；以及與例如精胺酸、離胺酸等胺基酸之鹽。
相反地，該等鹽形式可藉由以適當的鹼或酸來處理，而轉化成游離形式。
式(I)的化合物及其鹽可為溶劑合物的形式，彼等被包括在本發明的範疇內。此種溶劑合物包括例如水合物、醇化物等。
式(I)的化合物及/或其中間體，在彼等之結構中可具有至少一個立體中心。此一立體中心可以R或S構型存在，該等R與S符號的使用係與Pure Appl.Chem.,45(1976)11-30中所述之規則一致。因此，本發明亦與所有的立體異構形式有關，例如式(I)之化合物的鏡像異構及非鏡像異構形式、或彼等之混合物(包括所有可能之立體異構物的混合物)。關於本發明中所引述之一種或多種化合物，除非其有明確提及特定之異構形式，否則其係意圖涵蓋該化合物之每一種可能的異構形式及彼等之混合物。本文所使用的表現方式「鏡像異構性純的(enantiomerically pure)」，係指鏡像異構物超過大於95%之化合物。
依據本發明的化合物可以不同之同質異晶物 形式(polymorphic form)存在。儘管在上述式中並沒有明確指明，但是亦意圖將此種形式包括在本發明的範疇內。
依據本發明之式(I)的化合物，可藉由合成有機化學技術領域中具有通常知識者所理解之類似常規的方法來加以製備。
依據一具體實施例，具有式(I)的化合物可依據以下反應式，藉由式(II)之化合物與式(III)之脲的反應來加以製備： 其中R1及R2具有與上述式(I)的化合物所界定者相同之定義。
此反應可在高溫下於如環丁碸之非質子性溶劑中，使用如對甲苯磺酸之酸來進行。
式(II)的化合物可依據以下反應式，藉由式(IV)之化合物的羥甲基化來製備： 其中R2具有與上述式(I)的化合物所界定者相同之定義。
此反應可在酸性條件下於例如二烷之極性溶劑中，在100℃下使用例如聚甲醛(paraformaldehyde)之甲醯化劑來進行，或者依據該技術領域中具有通常知識者已知的任何其他方法進行。
式(IV)的化合物可依據以下反應式，藉由式(V)的化合物與式(VI)的溴衍生物之反應來合成： 其中R2具有與上述式(I)的化合物所述相同之定義。
此反應可使用文獻中所述程序、或該技術領域中具有通常知識者已知的程序來進行。
式(V)的化合物與式(VI)的化合物可商業上取得、或者可依據該技術領域中具有通常知識者已知之任何方法來合成。
依據一具體實施例，其中R1為C1-4烷基之式(III)的化合物，可依據以下反應式，藉由式(VII)的化合物之環化來加以製備：
此反應可在60℃下於例如甲醇之極性溶劑中，以二硫代碳酸S,S'-二甲酯(S,S’-dimethyl dithiocarbonate)來進行，或者使用例如羰基二咪唑等之其它試劑來進行，或者使用該技術領域中具有通常知識者已知之程序來進行。
式(VII)的化合物可依據以下反應式，藉由式(VIII)的化合物之還原來加以製備， 其中R1具有與上述所界定者相同之定義，且P為例如苯甲醯基之保護基。
此反應可在例如鈀炭(palladium on charcoal)之催化劑的存在下於例如甲醇之極性溶劑中，使用例如但不限於氫氣之還原劑來進行，或者藉由該技術領域中具有通常知識者已知的其它程序來進行。
式(VIII)的化合物可由商業上可取得之胺基酸，依據該技術領域中具有通常知識者已知的任何反應順序來開始製備，其中R1具有與上述所界定者相同的定義。或者，式(VIII)的化合物可藉由依據該技術領域中具有通常知識者已知的任何程序，由商業上可取得的酯或醛開始，並接著形成中間體胺醇之一系列的反應來加以製備。
依據另一具體實施例，其中R1為2,2,2-三氟乙基之式(III)的化合物，可依據以下反應式，藉由式(IX)的化合物之去保護來加以製備，其中P為例如芐基之保護基：
此反應可依據該技術領域中具有通常知識者已知的任何方法來進行。
式(IX)的化合物可依據以下反應式，藉由式(X)的化合物之環化來加以製備，其中R為烷基：
此反應可在回流溫度下，於例如2,2,2-三氟乙醇之質子性極性溶劑中，在例如氫氧化鈉之鹼的存在下進行。
式(X)的化合物可依據以下反應式，由式(XI)的化合物及式(XII)的異氰酸酯來開始製備：
此反應可在0℃下於例如甲基-THF之極性溶劑中進行，或者依據該技術領域中具有通常知識者已知的任何方法來進行。
式(XI)的化合物可依據該技術領域中具有通常知識者已知的任何反應順序，由商業上可取得之對應的醇開始進行製備。
依據另一具體實施例，其中R1為2-氯-2,2-二氟乙基之式(III)的化合物，可依據以下反應式，藉由式(XII)的化合物之去保護來製備，其中P為例如芐基之保護基：
此反應可依據該技術領域中具有通常知識者已知的任何方法來進行。
式(XII)的化合物可依據以下反應式，藉由式(XIII)的化合物之氯化及去羧基來加以製備，其中R為烷基：
此反應可在回流溫度下於乙酸中，使用過量的鹽酸來進行。
式(XIII)的化合物可依據以下反應式，藉由式(X)的化合物之之環化來製備：
此反應可在70-90℃的溫度範圍下，於例如三級丁醇鉀之鹼的存在下，在例如N,N-二甲基甲醯胺之非質子性極性溶劑中進行。
本發明之化合物係用作下列治療中的藥物：癲癇、癲癇生成、癲癇發作病症、痙攣、特別是難治性癲癇發作。
當患者在以兩種或更多種抗癲癇藥物，在最大耐受劑量之該技術領域的治療下12個月或更長時間，仍無法免於癲癇發作時，癲癇發作可歸類為難治性。國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)已將抗藥性癲癇定義為「在兩次耐受性並適當選擇且使用AED時程表(無論是單一療法(monotherapy)或組合)的適當試驗，未能持續免除癲癇發作」。
本發明的方法包含對患有上述病況或病症的哺乳動物(較佳為人類)，投與足以減輕或預防該病症或病況之量的本發明化合物。
該化合物係以任何適當之單位劑型便利地投與，適當之單位劑型包括但不限於：每單位劑型(unit dosage form)含有1至2000mg，較佳為1至1000mg，更 佳為1至500mg之活性成分。
本文所使用之該術語「治療」包括治癒性治療(curative treatment)及預防性治療(prophylactic treatment)。
「治癒性」意指治療一病症或病況的當前症狀發作的功效。
「預防」意指預防病症或病況的發生或復發。
本文所使用之該術語「癲癇」係指以突發性、復發性癲癇發作為特徵之慢性神經性病況。癲癇發作係指一組大腦神經元之異常及過度的同步放電的表現；其臨床表現係突然而短暫。本文所使用之該術語「癲癇」，亦可指以癲癇發作的周期性發生為特徵之腦功能失調。癲癇發作可為「非癲癇性的」或「癲癇性的」，當因為例如高燒或暴露於毒素而在正常大腦中誘發時為「非癲癇性的」，當在沒有明顯誘因而誘發時為「癲癇性的」。
本文所使用之該術語「癲癇發作」係指由於腦神經元群體之失調的、同步的且規律性的放電(firing)所導致的短暫行為變化。
本發明的再一態樣係關於醫藥組成物，其包含有效量之式(I)的化合物以及醫藥上可接受之稀釋劑或載體(carrier)。
任何上述適應症中之活性當然可以相關技術領域中具有通常知識者已知之對於特定適應症的方式及/或一般臨床試驗設計，藉由進行適當的臨床試驗來確 認。
用於治療疾病，可採用有效每日劑量之式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，並以醫藥組成物的形式來進行投與。
因此，本發明的另一具體實施例係涉及醫藥組成物，其包含有效量之式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的稀釋劑或載體。
為了製備依據本發明的醫藥組成物，係依據該技術領域中具有通常知識者已知的常規藥物調配技術，將一種或多種式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，與藥物稀釋劑或載體密切的摻和。
適當之稀釋劑及載體可依據例如口服、直腸、腸胃外或鼻內之所欲投與途徑，而採取許多種形式。
包含依據本發明之化合物的醫藥組成物可進行例如口服、腸胃外投與(即靜脈內、肌肉內或皮下投與、鞘內投與、經皮投與(貼片)、藉由吸入或鼻內投與)。
適合於口服投與之醫藥組成物可為固態或液態，並且可為例如錠劑、丸劑、糖衣錠、明膠膠囊、溶液、糖漿、口香糖等之形式。
為了此一目的，該活性成分可與惰性稀釋劑、或者例如澱粉或乳糖之無毒的醫藥上可接受載體混合。這些醫藥組成物也可選擇性地含有例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠之黏合劑；例如海藻酸之崩散劑；例如硬脂酸鎂之潤滑劑；例如膠態二氧化矽之助滑劑；例如蔗糖或糖精之甜味劑；著色劑；或者例如薄荷或水楊 酸甲酯之調味劑。
本發明亦著眼於可以受到控制的方式來釋放活性物質之組成物。
可用於腸胃外投與之醫藥組成物，為通常被容納於安瓿、拋棄式注射器、玻璃或塑膠小瓶、或輸注容器內之水性或油性溶液、或懸浮液之常規形式。
除了活性成分以外，這些溶液或懸浮液亦可選擇性地含有例如注射用水、生理鹽水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑之無菌稀釋劑；例如苯甲醇之抗菌劑、例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉之抗氧化劑；例如乙二胺四乙酸之螯合劑；例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽之緩衝劑；及例如氯化鈉或右旋糖之滲透壓調節劑。
這些藥物形式係使用藥師常用之方法來製備。
在該醫藥組成物中之活性成分的量，可落在很寬廣的濃度範圍之內，並且係取決於例如患者的性別、年齡、體重及醫療狀況、以及投與方法等許多因素。因此，在用於口服投與的組成物中之式(I)的化合物之量，相對於組成物的總重量係至少為0.5重量%，並至多為80重量%。
依據本發明，亦已發現式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽可單獨投與或者與其它醫藥活性成分組合投與。可用於與依據本發明的化合物組合使用之此類另外的化合物之非限制性範例為抗病毒劑、抗癲癇藥(例 如貝可芬(baclofen))、止吐劑、抗躁鬱情緒安定劑、鎮痛藥(例如阿斯匹靈、伊布洛芬、乙醯胺酚(paracetamol))、麻醉性鎮痛藥、局部麻醉劑、類鴉片鎮痛藥、鋰鹽、抗憂鬱劑(例如米安色林(mianserin)、氟西汀、曲唑酮(trazodone))、三環類抗憂鬱劑(例如伊米帕明、地昔帕明)、抗痙攣劑(例如丙戊酸(valproic acid)、卡巴馬平、苯妥英)、抗精神病藥(例如利培酮、氟派醇)、精神安定劑、苯并二氮呯類(benzodiazepine)(例如二氮平(diazepam)、可那氮平)、啡噻(phenothiazine)類(例如氯普麻(chlorpromazine))、鈣通道阻斷劑、安非他命、可尼丁、利多卡因、墨西律定、辣椒素、咖啡因、喹硫平(quetiapine)、血清素拮抗劑、β-阻斷劑、抗心律不整劑、翠普登類(triptans)、麥角衍生物及阿曼他丁(amantadine)。
對於口服組成物，每日劑量係在1mg至2000mg之式(I)的化合物之範圍內。較佳在1mg至1000mg之式(I)的化合物之範圍內，最佳為1mg至500mg。
在用於腸胃外投與的組成物中，式(I)的化合物之存在量係相對於該組成物的總重量，至少為0.5重量%並且至多為33重量%。對於較佳的腸胃外投與組成物，劑量單位係在1mg至2000mg之式(I)的化合物之範圍內。
每日劑量可落在式(I)的化合物之劑量單位的寬廣範圍內，並且通常在1至2000mg的範圍內，較 佳為1至1000mg。然而，應理解的是，特定劑量可在醫師的裁量下，依據個別的需求來適應特定病例。
本發明所提供之SV2蛋白結合化合物及其經標識的衍生物，可有用於作為確認受測試化合物(例如，有潛力的藥品)結合至SV2蛋白的能力之標準品及試劑。
本發明所提供之SV2蛋白配體(ligand)的經標識的衍生物，也可有用於作為用於正子發射斷層掃描(PET)成像、或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)之放射性示蹤劑。
因此，本發明進一步提供經標識的配體作為篩選化學資料庫(chemical libraries)的工具，用於探索有潛力的藥劑，特別是用於治療及預防本文所述之病況者，該配體係以對於SV2蛋白更有效的結合為基礎，用於定位在組織中之SV2蛋白，及用於經純化SV2蛋白之定性。SV2蛋白包括SV2A、SV2B及SV2C，其中SV2A為抗癲癇發作藥物左乙拉西坦(levetiracetam)及其類似物的結合位置。該等SV2同功型SV2A、SV2B或SV2C可來自任何哺乳動物物種(包括人類、大鼠或小鼠)之組織，特別是腦。或者，該等同功型可為任何哺乳動物物種(包括人類、大鼠或小鼠)之異源表現並用於測定的選殖形式。該篩選方法包含將腦膜(例如哺乳動物或人類之腦膜)、或表現SV2蛋白或其片段(特別是SV2A及SV2C，但是包括SV2B)的細胞株暴露於推定藥劑中，並將該膜或蛋白質或片段與具有經標識之式(I)的化合物之藥劑進行培養。該方法進一步包含確定式(I)的化合物與 該蛋白質之結合是否被該推定藥劑所抑制，藉此鑑定該蛋白質之結合對象。因此，該篩選測定能夠鑑定與SV2蛋白相互作用的新穎藥物或化合物。本發明亦提供SV2蛋白之可光活化的配體。
該經標識的配體也可有用於作為評估在溶解、純化及層析之後，SV2蛋白之構形狀態的工具。該經標識的配體可被直接或間接地標識。適當的標識之範例包括例如3H之放射性標識、螢光標識、酵素、銪、生物素、及用於此類型測定的其他常規標識。
在篩選與該SV2蛋白(SV2A、SV2B及SV2C)結合之新穎化合物或試劑之方法中，經標識之式(I)的化合物係有用於作為探針。在此種測定的具體實施例中，可使用未經修飾或經許多方式修飾之配體；例如，藉由例如共價或非共價地連結可直接或間接地提供可檢測信號之基團來加以標識。在任何這些測定中，該等材料皆可直接或間接地進行標識。可直接標識的包括例如以下的標識基：包括但不限於[3H]、[14C]、[32P]、[35S]或[125I]之放射性標識；例如過氧化酶及鹼性磷酸酶之酵素；及能夠監測螢光強度、波長偏移或螢光偏極之螢光標識，其包括但不限於螢光素或玫瑰紅(rhodamine)。可間接標識的包括：將一組分生物素化，接著與經連結上述標識基之一的抗生物素蛋白結合；或者使用抗配體抗體。在該化合物係附著至固體支撐物的情況下，該化合物亦可包括間隔物或連接物。為了鑑定與依據本發明之經標識的配體競爭或相互作用以與SV2蛋白(特別是SV2A及 SV2C)結合之試劑或化合物，可使用含有SV2A或SV2C的完整細胞、細胞或膜片段、或者整個SV2蛋白或其片段。該試劑或化合物可在與經標識的左乙拉西坦或其之類似物或衍生物一起培養之前、同時或之後，與該等細胞、膜、SV2蛋白或片段一起培養。測定可以任何可行之形式來修飾或準備，其包括監測左乙拉西坦或其之衍生物或類似物與SV2蛋白或其片段的結合之高通量篩選(high-throughput screening，HTS)測定。在測試化合物庫之許多藥物篩選程式中，為了在給定的時間內將所測量之化合物數量最大化，高通量測定為理想者。此等篩選測定可使用完整細胞、含有SV2的細胞或膜片段、以及例如由純化或半純化蛋白質所衍生之無細胞或無膜系統。利用含有SV2的膜片段或者經純化的SV2蛋白及胜肽之測定的優點，係通常可忽略測試化合物之細胞毒性及/或生體可用率的影響，而讓該測定主要聚焦於藥物對分子標的之影響上，其可表現在抑制例如兩個分子之間的結合。該測定可經規劃以檢測測試試劑或化合物抑制依據本發明之經標識的配體與SV2或SV2片段之結合、或者經標識的左乙拉西坦或其之衍生物或類似物與SV2或SV2片段之結合的能力。複合物形成的抑制，可藉由例如過濾測定、Flashplates(Perkin Elmer)、鄰近閃爍分析測定(scintillation proximity assay(SPA)，GE)等許多種技術來進行檢測。對於高通量篩選(HTS)，使用塗覆有生物膜的微球、或塗覆有生物膜的Flashplates之鄰近閃爍測定，係不需要分離或洗滌步驟之有效方法。
開發用於治療的化合物時，可能會面臨可與本發明的化合物(被害藥物，victim drugs)一起共同投與，以誘導特別是CYP3A4/5之CYP450酵素的某些化合物(兇手藥物，perpetrator drug)之能力問題。利用兇手藥物之此類酵素的誘導，在主要由特別是CYP3A4/5之CYP450酵素進行代謝時，可能影響被害藥物的暴露，從而可能改變其藥效概貌(efficacy profile)。因此，期望開發僅被CYP3A4/5酵素有限地代謝之化合物。
藉由計算在如阿扎莫林(azamulin)之選擇性CYP3A4/5抑制劑的不存在及存在下人類肝細胞清除率之間的比例，而評估CYP3A4/5對依據本發明之化合物的總代謝的貢獻。
在依據本專利申請案所述之規程的測定中進行測試時，依據本發明的化合物係呈現一般低於40%之經CYP3A4/5代謝的部分(Fm,CYP3A4/5)，因此使在與CYP450誘導劑共同投與時之藥物-藥物相互作用的風險最小化。
此外，依據本發明的化合物展現低固有清除率(intrinsic clearance)，可能有益。
[實驗部分] 縮寫/反復使用試劑
Ac：乙醯基
ACN：乙腈
Brine：飽和氯化鈉水溶液
nBu：正丁基
tBu：三級丁基
Bz：苯甲醯基
CV：管柱體積
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
Et：乙基
EtOH：乙醇
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小時
HPLC：高壓液相層析法
LC：液相層析法
LCMS：液相層析質譜法
MeOH：甲醇
min：分鐘
NMR：核磁共振
iPrOH：異丙醇
PTSA：對甲苯磺酸
RT：室溫
SFC：超臨界流體層析法
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析法
分析方法
所有與空氣或濕氣敏感之試劑有關的反應，均在氮或氬氣體環境下使用乾溶劑(dried solvent)與玻璃器皿來進行。需要微波照射之實驗係在Biotage Initiator Sixty微波爐中進行，該微波爐係升級至2.0版操作軟體。該實驗係以盡快達到所需之溫度的方式進行(最大輻射功率：400W，無外部冷卻)。其通常使用商業用溶劑及試劑，沒有進一步純化，在適當時包括無水溶劑(通常為來自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM產品、或者來自ACROS Organics的AcroSealTM)。通常，該反應接著係以薄層層析法、HPLC或質譜法分析。
HPLC分析係使用安裝有Waters XBridge MS C18，5pm，150×4.6mm管柱之Agilent 1100系列HPLC系統來進行。該梯度係在6分鐘內從100%溶劑A(水/ACN/甲酸銨溶液85/5/10(v/v/v))運轉至100%溶劑B(水/ACN/甲酸銨溶液5/85/10(v/v/v))，然後維持在100%B下5分鐘。該流速係設定成在6分鐘內為8mL/min，然後在2分鐘內以3mL/min而增加，並在3分鐘內維持在3mL/min。在大氣壓力游離源(API source)之前係使用1/25的分離器。該層析係在45℃下進行。該甲酸銨溶液(pH~8.5)係藉由將甲酸銨(630mg)溶解於水(1L)中，並加入30%之氫氧化銨(500μL)來加以製備。
對於該技術領域中具有通常知識者而言顯而易見的是，如果使用不同的分析條件，則LC數據可獲得不同之滯留時間。
LCMS模式下之質譜測量，係如下方式進行：
- 對於鹼性洗提，使用以下方式來進行分析：
QDA Waters簡易四極質譜儀係用於LCMS分析。此質譜儀配備有電灑游離源(ESI source)、及具有二極管陣列檢測器(200至400nm)之UPLC Acquity Hclass系統。數據係在正模式中以鹼性洗提，從m/z 70至800之完整MS掃描取得。逆相分離係於45℃下，在鹼性洗提之Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm(2.1×50mm)管柱來進行。以水/ACN/甲酸銨(95/5/63mg/L)(溶劑A)及ACN/水/甲酸銨(95/5/63mg/L)(溶劑B)，來進行梯度洗提。注射體積：1μL。全部流入MS。
〈鹼性程式「4分鐘」〉
〈鹼性程式「10分鐘」〉
- 對於酸性洗提，使用以下方式進行分析：
QDA Waters簡易四極質譜儀係用於LCMS分析。此質譜儀配備有電灑游離源(ESI source)、及具有 二極管陣列檢測器(200至400nm)之UPLC Acquity Hclass系統。數據係在正模式中以酸性洗提，從m/z 70至800之完整MS掃描取得。逆相分離係於45℃下，在酸性洗提之Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1×50mm)管柱上進行。以水/ACN/三氟乙酸(TFA)(95/5/0.5mL/L)(溶劑A)及ACN(溶劑B)，來進行梯度洗提。注射體積：1μL。全部流入MS。
〈酸性程式「4分鐘」〉
〈酸性程序「10分鐘」〉
粗原料可藉由正相層析法、(酸性或鹼性)逆相層析法、掌性分離、或再結晶來加以純化。
一般的逆相層析法係使用矽膠管柱(來自Interchim的100：200篩目矽膠或Puriflash®-50SIHC-JP管柱)來進行。
〈製備型逆相層析法係如以下方式進行〉：
- 使用SQD或QM Waters三重四極質譜儀之LCMS 純化(鹼性模式，LCMS製備型)係用於LCMS純化。此質譜儀配備有電灑游離(ESI)源、及具有二極管陣列檢測器(210至400nm)之製備型LC控制器Waters四元泵(quaternary pump)。
MS參數：電灑游離(ESI)毛細管電壓為3kV。進樣錐及萃取器電壓為10。游離源區塊(Source block)溫度為120℃。去溶劑化溫度為300℃。進樣錐氣流30L/h(氮氣)，去溶劑化氣流650L/h。數據係在正模式中以酸性或鹼性洗提，從m/z 100至700之完整MS掃描取得。
LC參數：逆相分離係在室溫下，於XBridge製備型OBD C18管柱(5μm，30×50mm)(鹼性洗提)上進行。以水(溶劑A)、ACN(溶劑B)、於水中的碳酸氫銨8g/L+500μL/L NH4OH 30%(溶劑C)(pH~8.5)，來進行梯度洗提。HPLC流速：35mL/min至60mL/min，注射體積：1mL。至MS的分流比被設定為+/- 1/6000。
製備型掌性層析分離係在運用液相層析或超臨界流體層析(SFC)的儀器上，以360mL/min之各種低醇及C5至C8直鏈、支鏈或環狀烷烴之混合物來進行。 溶劑混合物以及管柱係於各個程序中加以敘述。
在進行最後分析及受生物測試之前，產物通常係在真空下進行乾燥。
NMR頻譜係記錄在BRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield NMR光譜儀，其裝設有執行Topspin 3.2軟體之Windows 7 Professional工作站、及5mm雙共振寬頻探針(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075)或1mm三重共振探針(PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004)。該化合物係在探針溫度300K且10mg/mL之濃度下，在DMSO-d 6 或CDCl3的溶液中進行研究。該儀器係鎖定在DMSO-d 6 或CDCl3的氘信號上。化學位移係以將TMS(四甲基矽烷)作為內標準的之低磁場ppm來提供。
旋光度([α]D)係在特定實施例中提及的溫度下，於PERKIN-ELMER旋光儀341上的光析管(l=1dm)中，以10mg/mL之濃度在589nm(鈉燈)下進行測量。
以下實施例說明如何合成式(I)所涵蓋之化合物。該等內容僅係出於說明之目的而提供，並不意圖也不應被解釋為以任何方式來限制本發明。該技術領域中具有通常知識者將理解，在不超出本發明的精神或範疇的情況下，可進行以下實施例之常見的變化及修飾。
〈實施例1. (4S)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮1的合成〉
1.1 (2S)-2-(芐氧基羰基胺基)戊酸甲酯I的合成
將硫酸(0.05當量，0.1mL，2mmol)，加入至於甲醇(400mL)中的N-α-芐氧基羰基-L-正纈胺酸(CAS：21691-44-1，1.0當量，10g，38.60mmol)溶液中，並將該混合物在75℃下攪拌16小時。將甲醇蒸發至乾，而提供無色油狀物，將其溶解在乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水洗滌，然後以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供呈無色油狀物(含有雜質)之(2S)-2-(芐氧基羰基胺基)戊酸甲酯I(10.41g，39.24mmol)。該粗製物沒有任何進一步純化而用於下一步驟。
估計產量：定量
LC/MS：[M+H]+=266.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.45-7.12(m,5H),5.04(s,2H),4.11-3.93(m,1H),3.63(s,3H),2.50(p,J=1.8Hz,1H),1.79-1.47(m,2H),1.45-1.22(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
(2R)-2-(芐氧基羰基胺基)戊酸甲酯IA係依 據相同程序，由N-α-芐氧基羰基-D-正纈胺酸(CAS：42918-89-8)開始製備。估計產量：定量。
1.2 N-[(1S)-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸芐酯II的合成
將硼氫化鈉(1.05當量，7.2g，190mmol)，緩慢加入至在-10℃下之於乙醇(1L)中的(2S)-2-(芐氧基羰基胺基)戊酸甲酯I(1.0當量，48g，180.9mmol)的混合物中。將該混合物加溫至室溫並攪拌24小時。將該混合物冷卻至0℃並緩慢加入飽和NaHCO3水溶液。以乙酸乙酯來萃取該水層。將合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供無色油狀物(83g)。該粗製物係藉由製備型LC(SiO2 10μm，直徑8cm，1.2kg，CH2Cl2/MeOH/NH4OH梯度從99/0.9/0.1至95/4.5/0.5)來純化，而提供呈白色固體之N-[(1S)-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸芐酯(26g，103.1mmol)II。
產率：57%
LC/MS：[M+H]+=238.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.33(tdd,J=8.6,5.7,2.1Hz,5H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.57(t,J=5.6Hz,1H),3.42(dp,J=13.9,5.3,4.9Hz,1H),3.29-3.17(m,1H),1.49-1.17(m,4H),0.84(t,J=6.9Hz,3H).
N-[(1R)-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸芐酯IIA係依據相同程序，由(2R)-2-(芐氧基羰基胺基)戊酸甲酯IA開始製備。產率：60%。
1.3 [(2S)-2-(芐氧基羰基胺基)戊基]甲磺酸芐酯III的合成
將甲磺醯氯(1.1當量，11.2mL，145mmol)，加入至在0℃下之於二氯甲烷(1L)中之N-[(1S)-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸芐酯II(1.0當量，31.2g，131mmol)及三乙胺(1.1當量，20.4mL，145mmol)的混合物中。將反應加溫至室溫並攪拌32小時。將粗混合物以水洗滌(兩次)，然後以鹽水洗滌。將該有機層以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供黃色固體(41g)，其係藉由製備型LC(SiO2 10μm，直徑8cm，1.2kg，CH2Cl2/MeOH/NH4OH梯度從100/0/0到95/4.5/0.5)來加以純化。將純的部分蒸發至乾，而提供呈黃色固體之[(2S)-2-(芐氧基羰基胺基)戊基]甲磺酸酯III(25.7g，81.5mmol)。
產率：62%
LC/MS：[M+H]+=316.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.44-7.26(m,5H),5.05(s,2H),4.32-4.01(m,3H),3.75(d,J=5.7Hz,1H),3.15(s,3H),1.52-1.30(m,4H),0.87(t,J=7.1Hz,3H).
[(2R)-2-(芐氧基羰基胺基)戊基]甲磺酸芐酯IIIA係依據相同程序，由N-[(1R)-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸芐酯IIA開始製備。產率：43%。
1.4 N-[(1S)-1-(疊氮甲基)丁基]胺基甲酸芐酯IV的合成
將疊氮化鈉(1.1當量，520mg，7.9mmol)，加入至於DMF(50mL)中的[(2S)-2-(芐氧基羰基胺基)戊 基]甲磺酸酯III(1.0當量，2.3g，7.3mmol)的混合物中，並將該混合物在80℃下攪拌5小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將該有機層以水(三次)及鹽水(兩次)洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供呈黃色油狀物之N-[(1S)-1-(疊氮甲基))丁基]胺基甲酸芐酯IV(1.18g，4.0mmol，純度90%)。該產物沒有任何進一步純化而用於下一步驟。
評估產率：56%
LC/MS：[M+H]+=263.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.39-7.27(m,5H),5.04(s,2H),3.69-3.54(m,1H),3.28(dd,J=10.3,6.1Hz,2H),1.32(m,4H),0.85(t,J=7.1Hz,3H).
N-[(1R)-1-(疊氮甲基)丁基]胺基甲酸芐酯IVA係依據相同程序，由[(2R)-2-(芐氧基羰基胺基)戊基]甲磺酸芐酯IIIA開始製備。產率：60%。
1.5 (2S)-戊烷-1,2-二胺V的合成
將Pd/C(5% w/w，230mg，2.2mmol)在室溫與氬氣體環境下，加入至於甲醇(200mL)中之N-[(1S)-1-(疊氮甲基)丁基]胺基甲酸芐酯IV(1.0當量，4.7g，17.8mmol)溶液中。將該混合物在Parr®壓力槽反應器內，在室溫下於H2壓力(1atm)下氫化24小時。將該粗混合物以矽藻土過濾，並將該濾液蒸發至乾，而提供呈黃色油狀物之(2S)-戊烷-1,2-二胺V(2.0g，19.5mmol)，其沒有任何進一步純化而直接用於下一步驟。
產量：定量
LC/MS：未游離
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.46(dt,J=11.6,3.5Hz,1H),2.22(dd,J=11.7,6.9Hz,1H),1.45-1.20(m,3H),1.19-0.99(m,1H),0.86(t,J=7.1Hz,3H).
(2R)-戊烷-1,2-二胺VA係依據相同程序，由N-[(1R)-1-(疊氮甲基)丁基]胺基甲酸芐酯IVA開始製備。產率：78%。
1.6 (4S)-4-丙基咪唑啶-2-酮VI的合成
將二硫代碳酸S,S'-二甲酯(1.0當量，20.3g，161mmol)，加入至在室溫下之於甲醇(160mL)中之(2S)-戊烷-1,2-二胺V(1.0當量，16.5g，161mmol)的溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌過夜。將該粗反應物濃縮至乾，而提供黃色固體，將其在乙醚中研磨。過濾所得到的沉澱物，以二乙醚洗滌(三次)並在真空下乾燥，而提供呈白色固體之(4S)-4-丙基咪唑啶-2-酮VI(6.99g，54.5mmol)。
產率：34%
LC/MS：[M+H]+=129.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.35(s,1H),6.03(s,1H),3.63-3.47(m,1H),3.39(s,1H),2.87(ddd,J=8.4,6.9,1.3Hz,1H),1.48-1.15(m,4H),0.87(t,J=7.1Hz,3H).
(4R)-4-丙基咪唑啶-2-酮VIA係依據相同程序，由(2R)-戊烷-1,2-二胺VA開始製備。產率：64%。
1.7 6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑 [2,1-b][1,3,4]噻二唑VII的合成
將於DMF(5mL)中之3-溴-1,1-二氟-丙-2-酮(CAS：883233-85-0，1.05當量，8.1g，47mmol)的溶液，逐滴加入至在100°下之於DMF(100mL)中之5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(CAS：15884-86-3，1.0當量，6.5g，45mmol)的溶液。將該反應混合物在100℃下加熱3小時，並以LC/MS檢查反應完成。加入飽和NaHCO3水溶液，將該有機層以乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機層以水洗滌(五次)，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供棕色固體(7.6g)。該粗製物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以12管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至5%甲醇梯度的方式)來進行純化，該純的部分被合併並在高度真空下進行蒸發，而提供呈橙色固體之6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑VII(3.95g，17.8mmol)。
產率：40%
LC/MS：[M+H]+=220.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.53(t,J=2.2Hz,1H),7.01(t,J=54.6Hz,1H),4.83(s,2H),3.43(s,3H).
1.8 [6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VIII的合成
在密封管中，將6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑VII(1.0當量，3.95g，18.0mmol)、聚甲醛(6.0當量，3.24g，108mmol)、及鹽酸溶液(2N)(0.9當量，8.1mL，16.2mmol)在1,4-二烷(8mL) 中進行混合。將該混合物在100℃下攪拌3.5小時，並藉由LC/MS檢查反應。將該粗混合物加溫至室溫，並加入飽和NaHCO3水溶液直至pH=6-7。將水層以乙酸乙酯萃取(三次)，並將合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾。該粗製物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以15管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至10%甲醇梯度的方式)來進行純化，而提供黃色油狀物(3g)，將其藉由逆相HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm/從20/80/0.1至50/50/0.1之ACN/H2O/NH4OH梯度)，來進行第二次純化。將最純的部分蒸發至乾，而提供呈白色固體之[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VIII(2g，8.02mmol)。
產率：45%
LC/MS：[M+H]+=250.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.11(t,J=53.6Hz,1H),5.47(t,J=5.4Hz,1H),4.84(s,2H),4.79(d,J=5.5,Hz,2H),3.44(d,J=0.9Hz,3H).
1.9 (4S)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮1的合成
將對甲苯磺酸一水合物(1.0當量，1.1g，5.8mmol)，加入至於環丁碸(30mL)中之[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VIII(1.0當量，1.5g，6.0mmol)及(4S)-4-丙基咪唑啶-2-酮VI(1.8 當量，1.4g，11mmol)的混合物中，並將該混合物在110℃下攪拌3.5小時。將混合物冷卻至室溫，以甲基三級丁基醚及水進行稀釋。以甲基三級丁基醚萃取該水層(三次)。將合併的有機層以HCl水溶液(1N)、水(兩次)洗滌並蒸發至乾，而提供棕色固體(1.3g)。該粗製物係藉由逆相製備型HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm/從30/70/0.1至60/40/0.1之ACN/H2O/NH4OH梯度)來進行純化，而提供米黃色固體(923mg之位置異構物(regioisomer)混合物)，其係藉由非掌性SFC(silica beta 22×250mm，CO2/EtOH共溶劑10%/150巴/360mL/min)來純化。將最純的部分蒸發至乾，而提供呈米黃色固體之((4S)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮1(315mg，0.87mmol)。
產率：15%
LC/MS：[M+H]+=360.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.85(t,J=54.5Hz,1H),4.89-4.63(m,4H),4.53(s,1H),3.60(dtd,J=8.2,6.6,1.4Hz,1H),3.48(d,J=22.2Hz,4H),2.96(dd,J=8.6,6.8Hz,1H),1.56-1.37(m,2H),1.29(ddt,J=13.9,6.9,5.2Hz,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H).
(4R)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮2係依據相同程序，由(4R)-4-丙基咪唑啶-2-酮VIA開始製備。產率：26%。
〈實施例2. (+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮3及(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮4的合成〉
2.1 4-甲基苯磺酸[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酯]IX的合成
將三乙胺(1.0當量，17mL，120.6mmol)及於二氯甲烷(25mL)中之對甲苯磺醯氯(1.0當量，22.7g，119mmol)的溶液，依次加入至在0℃下之於二氯甲烷(100mL)中之4,4,4-三氟丁-2-烯-1-醇(1.0當量，15g，118.9mmol)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌16小時(轉化率係藉由TLC進行檢查)。將該有機層以水(三次)、以鹽水(兩次)洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供黃色油狀物(16g)。該粗製物係經由製備型LC(SiO2 10μm，直徑8cm，1.2kg，從10/90至15/85之CH2Cl2/庚烷梯度)來加以純化，而提供呈黃色油狀物之 4-甲基苯磺酸[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酯]IX(8.0g，28.5mmol)。
產率：24%
LC/MS：[M+H]+=281.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.83(t,J=8.4Hz,2H),7.50(dd,J=8.4,2.1Hz,2H),6.54-6.00(m,2H),4.81(dtt,J=21.3,4.8,2.3Hz,2H),2.43(d,J=2.1Hz,3H).
2.2 (E)-N-芐基-4,4,4-三氟-丁-2-烯-1-胺X的合成
將碳酸鉀(1.0當量，4g，28.6mmol)及碘化鉀(0.08當量，380毫克，2.3mmol)，加入至於乙酸異丙酯(3mL)及2-丙醇(6.3mL)的混合物中之芐胺(1.5當量，4.8mL，43mmol)的溶液中。將該混合物攪拌至60℃並加入水(22mL)以使該溶液均質化。將於乙酸異丙酯(3mL)中之4-甲基苯磺酸[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酯]IX(1.0當量，8g，28.5mmol)的溶液，花費2小時逐滴加入至在60℃下之該反應混合物中，並將該混合物於60℃下攪拌3小時。將該粗混合物以水(30mL)處理，並將該水層以乙酸異丙酯萃取(兩次)。將合併的有機層依次以飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供呈黃色油狀物之(E)-N-芐基-4,4,4-三氟-丁-2-烯-1-胺X(5.5g，21mmol)。該粗製物沒有任何進一步純化而直接用於下一步驟。
評估產率：73%
LC/MS：[M+H]+=216.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.39-7.14(m,5H),6.60-5.78(m,2H),3.68(d,J=6.2Hz,2H),3.42-3.18(m,2H).
2.3 N-[芐基-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯基]胺甲醯基]胺基甲酸乙酯XI的合成
將於2-甲基四氫呋喃(16mL)中的乙氧基羰基異氰酸酯(1.0當量，2.9mL，26mmol，90質量%)的溶液，逐滴加入至在0℃下之於2-甲基四氫呋喃(35mL)中之(E)-N-芐基-4,4,4-三氟-丁-2-烯-1-胺X(1.0當量，5.5g，26mmol)的混合物中。該混合物係在0℃下攪拌0.5小時，然後以水(15mL)處理並加溫至10℃。在加入乙酸(3mL)之後，將該有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供米黃色油狀物(8.8g)。該粗製物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以12管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至1%甲醇梯度的方式)來純化。將該最純的部分進行蒸發並在高度真空下乾燥，以提供呈白色固體之N-[芐基-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯基]胺甲醯基]胺基甲酸乙酯XI(3.3g，10mmol)。
產率：39%
LC/MS：[M+H]+=331.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.65(d,J=35.1Hz,1H),7.42-7.15(m,5H),6.47-5.82(m,2H),4.51(d,J=8.6Hz,2H),4.19-3.99(m,4H),1.20(td,J=7.2,1.4Hz,3H)
2.4 1-芐基-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮XII的合成
於2,2,2-三氟乙醇(250mL)中之N-[芐基-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯基]胺甲醯基]胺基甲酸乙酯XI(1.0當量，69.7g，179mmol，85質量%)及氫氧化鈉(1.0當量，7.32g，179mmol)的混合物，係在80℃下攪拌120小時(反應係藉由LC/MS進行檢查)。在於減壓下蒸發該溶劑之後，將所得之糊狀物溶於二氯甲烷中。將該有機層以水洗滌(兩次)，以Na2SO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供米黃色糊狀物，將其在二乙醚中研磨、過濾並以二乙醚洗滌，而提供呈白色固體之1-芐基-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮XII(29.43g，114.0mmol)。
評估產率：63%
LC/MS：[M+H]+=259.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.42-7.18(m,5H),6.71(s,1H),4.25(q,J=15.1Hz,2H),3.93-3.73(m,1H),3.41(t,J=8.8Hz,1H),2.96(dd,J=8.9,7.1Hz,1H),2.55(dt,J=11.9,3.5Hz,1H),2.47-2.35(m,1H).
2.5 4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮XIII的合成
將過氧單硫酸鉀(Oxone®，1.5當量，17.8g，29.0mmol)，加入至在室溫下之於二氯甲烷(100mL)及水(12.5mL)的摻合物中之1-芐基-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮XII(1.0當量，5.0g，19.3mmol)及溴化鉀(1.0當量，2.30g，19.3mmol)的混合物中。將混合物在30℃ 下攪拌24小時。將飽和Na2SO3水溶液加入至該混合物中，並將該水層以乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的萃取液以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾。將所獲得之混合物在甲醇中研磨、過濾並藉由急速層析法Biotage Isolera Four(50g KP-SNAP矽膠管柱，以12管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至5%甲醇梯度的方式)來進行純化。將最純的部分蒸發至乾，而提供4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮XIII(1.8g，10mmol)。
產率：53%
LC/MS：[M+H]+=169.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.39(s,1H),6.29(s,1H),3.88(ttd,J=8.5,6.4,1.9Hz,1H),3.47(t,J=8.7Hz,：1H),3.05(t,J=8.0Hz,1H),2.55(ddd,J=15.5,7.7,4.4Hz,1H),2.49-2.42(m,1H).
2.6 (+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮3及(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮4的合成
將對甲苯磺酸一水合物(1.0當量，267mg，1.4mmol)，加入至於環丁碸(2mL)中的[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VIII(1.0當量，350mg，1.4mmol)及4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮XIII(1.5當量，354mg，2.1mmol)的混合物中，並將該混合物在110℃下攪拌3小時。將該混合物冷卻至 室溫並藉由製備型逆相HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm，從05/95/0.1至95/05/0.1之ACN/H2O/NH4OH梯度)來進行純化，而提供白色固體(260mg：位置異構物混合物)，其係藉由非掌性SFC(Phenomenex SiO2 Beta 50x340mm，從1%至40%之CO2/EtOH共溶劑梯度/150巴/360mL/min)來純化，而提供呈白色固體之所預期的位置異構物(143毫克之外消旋物)。藉由掌性SFC(相：LuxCell4，CO2/EtOH共溶劑20%/360mL/min)來分離主要位置異構物之兩種鏡像異構物，而提供呈白色固體之(+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-((甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮3(首次洗提，4.3-5.8分鐘，52毫克，0.13mmol)及(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮4(第二次洗提，6.5-9分鐘，52mg，0.13mmol)。
產率：9%
LC/MS：[M+H]+=400.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.84(t,J=54.6Hz,1H),4.90-4.65(m,4H),3.97(dd,J=7.9,5.6Hz,1H),3.60(t,J=8.8Hz,1H),3.08(dd,J=9.0,7.0Hz,1H),2.48-2.18(m,2H).
Alpha-D(3,MeOH,10mg/mL,28.6℃)=+13.2
Alpha-D(4,MeOH,10mg/mL,28.6℃)=-12.8
〈實施例3. (4S)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟 甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮5的合成〉
3.1 6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-甲酸乙酯XIV的合成
將於DMF(5mL)中之3-溴-1,1-二氟-丙-2-酮(1.05當量，9.0g，52mmol)溶液，加入(緩慢逐滴加入)至在100℃下之於DMF(105mL)中之5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(1.0當量，8.8g，50mmol)的溶液中。將反應混合物在100℃下加熱2小時。加入飽和NaHCO3水溶液，該有機層係以乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機層以水洗滌(五次)，以MgSO 4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供棕色固體(9.0g)。該粗製物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以14管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至10%甲醇梯度的方式)來進行純化，並將純的部分在高度真空下進行蒸發，而提供呈米黃色固體之6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-甲酸乙酯XIV(4.48g，18.1mmol)。
產率：36%
LC/MS：[M+H]+=248.2
3.2 二氘-[6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]甲醇XV的合成
將在-20℃下之於乙醇(80mL)中之6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-甲酸乙酯XIV(1.0當量，4.48g，18.1mmol)溶液，以硼氘化鈉(sodium borodeuteride)(2.0當量，1.52g，36.2mmol)來進行處理。將該反應混合物在-20℃下攪拌20分鐘，並以飽和NH4Cl溶液處理。將乙醇蒸發，並將該水層以二氯甲烷萃取(三次)。將合併之有機層以水(兩次)及鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供呈白色固體之二氘-[6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]甲醇XV(3.55g，17.0mmol)，其係以原本的狀態而用於下一步驟。
產率：93%
LC/MS：[M+H]+=208.2
3.3 2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVI的合成
將氧化銀(1.3當量，2.57g，11.1mmol)及碘甲烷-d3(4當量，4.96g，34.2mmol)，依次加入至在室溫下之於甲醇(50mL)中之二氘-[6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]甲醇XV(1.0當量，1.77g，8.5mmol)的溶液中。將反應混合物在40℃下攪拌16小時，然後過濾並濃縮至乾，而提供黃色油狀物。該粗製物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽 膠管柱，以12管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至2%甲醇梯度的方式)來進行純化，而提供呈白色固體之2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVI(1.12g，4.84mmol)。
產率：57%
LC/MS：[M+H]+=225.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.53(t,J=2.2Hz,1H),7.01(t,J=54.6Hz,1H).
3.4 [2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XVII的合成
在密封管中，將2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVI(1.0當量，1.050g，4.7mmol)、聚甲醛(6.0當量，28.1mmol)及鹽酸水溶液(2N)(0.9當量，2.1mL，4.2mmol)在1,4-二烷(2mL)中混合。將該混合物在90℃下攪拌2小時，並藉由LC/MS來檢查反應。將該粗混合物冷卻至室溫，並加入飽和NaHCO3水溶液直至pH=6-7。該水層係以乙酸乙酯萃取(3次)，並將合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾。該粗製物係藉由急速層析法Bipotage Isolera Four(25g KP-SNAP矽膠管柱，以12管柱體積(CV)之於二氯甲烷中之0%至10%甲醇梯度的方式)來純化，而提供黃色油狀物(1.03g)，其係藉由製備型逆相HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm，從10/90/0.1至40/60/0.1之ACN/H2O/NH4OH梯度)來進行第二次純化。將最純的部分蒸發至乾，而提供呈米黃 色固體之[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XVII(536mg，2.1mmol)。
產率：45%
LC/MS：[M+H]+=255.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.11(t,J=53.6Hz,1H),5.47(t,J=5.5Hz,1H),4.79(dt,J=5.4,1.2Hz,2H).
3.5 (4S)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮5的合成
將對甲苯磺酸一水合物(1.0當量，0.39mmol)，加入至於環丁碸(2mL)中之[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XVII(1.0當量，100mg，0.39mmol)及(4S)-4-丙基咪唑啶-2-酮VI(2.0當量，0.78mmol)的混合物中，並將該混合物在110℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫並藉由逆相製備型HPLC(鹼性條件)直接進行純化，而提供米黃色固體(83mg之位置異構物混合物)，其係藉由非掌性SFC(Phenomenex SiO2 Beta 50x340mm，從1%至40%之CO2/EtOH共溶劑梯度/150巴/360mL/min)來純化，而提供呈油狀物之所預期的位置異構物(42mg)。將此分離的位置異構物藉由製備型HPLC(鹼性條件)再次純化，而提供呈白色固體之(4S)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲 基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮5(27mg，0.074mmol)。
產率：19%
LC/MS：[M+H]+=365.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.12(t,J=53.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.72-4.48(m,2H),3.46(h,J=5.9Hz,1H),3.36(t,J=8.4Hz,1H),2.84(dd,J=8.4,6.7Hz,1H),1.42-1.10(m,4H),0.83(t,J=7.1Hz,3H).
(4R)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮6係依據相同的程序，從(4R)-4-丙基咪唑啶-2-酮VIA開始製備。產率：25%。
〈實施例4. (4S)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮7的合成〉
4.1 2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVIII的合成
將氧化銀(1.3當量，2.57g，11.1mmol)及碘甲烷(4.0當量，4.96g，34.0mmol)，依次加入至在室溫下之於甲醇(50mL)中之二氘-[6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]甲醇XV(1.0當量，1.77g，8.5mmol)的溶液中。將反應混合物在40℃下攪拌16小時， 然後過濾並濃縮至乾，而提供黃色油狀物。加入飽和NaHCO3水溶液，並將該水層以乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機層以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供黃色油狀物。
該粗製物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以15管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至2%甲醇梯度的方式)來進行純化，而提供呈黃色固體之2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVIII(1.24g，5.43mmol)。
產率：63%
LC/MS：[M+H]+=222.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.54(t,J=2.2Hz,1H),7.01(t,J=54.6Hz,1H),3.43(s,3H).
4.2 [2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XIX的合成
在密封管中，將2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVIII(1.0當量，1.18g，5.33mmol)、聚甲醛(6.0當量，960mg，32.0mmol)及鹽酸水溶液(2N)(0.9當量，2.4mL，4.80mmol)在1,4-二烷(2.2mL)中混合。將該混合物在90℃下攪拌2小時，並藉由LC/MS檢查反應。將該粗混合物冷卻至室溫並加入飽和NaHCO3水溶液直至pH=6-7。將該水層以乙酸乙酯萃取(三次)，並將合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾。該粗製物係係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(25g KP-SNAP矽膠管柱， 以12管柱體積(CV)之於二氯甲烷中的0%至10%甲醇梯度的方式)來進行純化，而提供黃色油狀物(910mg)，將其藉由製備型逆相HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm，從10/90/0.1至40/60/0.1之ACN/H2O/NH4OH梯度)，來進行第二次純化。將最純的部分蒸發至乾，而提供呈白色固體之[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XIX(596mg，2.37mmol)。
產率：44%
LC/MS：[M+H]+=252.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.11(t,J=53.5Hz,1H),5.47(t,J=5.4Hz,1H),4.80(dt,J=5.5,1.2Hz,2H),3.43(s,3H).
4.3 (4S)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮7的合成
將對甲苯磺酸一水合物(1.0當量，76mg，0.39mmol)，加入至於環丁碸(2mL)中之[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XIX(1.0當量，100mg，0.39mmol)及(4S)-4-丙基咪唑啶-2-酮VI(2.0當量，102mg，0.79mmol)的混合物中，並將該混合物在110℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫並藉由逆相製備型HPLC(鹼性條件)直接進行純化，而提供米黃色固體(83mg之位置異構物混合物)，其係藉由非掌性SFC(Phenomenex SiO2 Beta 50x340mm， 從1%至40%之CO2/EtOH共溶劑梯度/150巴/360mL/min)來純化，而提供呈米黃色固體之(4S)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮7(28mg，0.08mmol)。
產率：19%
LC/MS：[M+H]+=362.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.12(t,J=53.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.73-4.48(m,2H),3.43(s,4H),3.36(t,J=8.4Hz,1H),2.84(dd,J=8.3,6.7Hz,1H),1.43-1.08(m,4H),0.82(t,J=7.0Hz,3H).
(4R)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮8係依據相同程序，從(4R)-4-丙基咪唑啶-2-酮VIA開始製備。產率：29%。
〈實施例5. (-)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮9及(+)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮10的合成〉
5.1 3-芐基-5-(2,2-二氟乙烯基)-2-側氧-咪唑啶-1-甲酸乙酯XX的合成
將三級丁醇鉀(1.1當量，14.6g，130mmol)，加入至於DMF(790mL)中之N-(芐基-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯基]胺甲醯基]胺基甲酸乙酯XI(1.0當量，39g，118mmol)的混合物中，並將混合物在75℃下攪拌5小時。然後加入水，並將該水層以乙酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機層以水及鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供黃色油狀物，將其藉由正相製備型層析(於100%二氯甲烷中之1.2kg矽膠管柱)來加以純化。所得到之不純的化合物係藉由逆相製備型HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm 8×14cm，500g，梯度ACN/H2O/NH4OH 40/70/0.1%)來進行第二次純化，而提供呈黃色油狀物之3-芐基-5-(2,2-)乙基二氟乙烯基)-2-側氧-咪唑啶-1-甲酸乙酯XX(7.1g，21.5mmol)。
產率：37%
LC/MS：[M+H]+=311.07
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.47-7.16(m,5H),4.98-4.71(m,2H),4.34(s,2H),4.22-4.01(m,2H),3.54(td,J=9.1,1.4Hz,1H),3.03-2.96(m,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
5.2 1-芐基-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)咪唑啶-2-酮XXI的合成
於鹽酸(0.32M，61ml)及乙酸(3.2M，6.1ml)的混合物中之3-芐基-5-(2,2-二氟乙烯基)-2-側氧-咪唑啶-1-甲酸乙酯XX(1.0當量，6.1g，20mmol)的溶液，係在70℃下攪拌88小時。將該混合物以飽和NaHCO3水溶液中和直至pH 6-7，將該水層以乙酸乙酯萃取(2次)，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供棕色油狀物，其係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以15管柱體積(CV)之於二氯甲烷中之0%至5%甲醇梯度的方式)來加以純化。收集最純的部分並蒸發至乾，而提供呈白色固體之1-芐基-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)咪唑啶-2-酮XXI(4.2g，13.0mmol)。
產率：65%
LC/MS：[M+H]+=275.04
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.44-7.20(m,6H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),4.37-4.15(m,2H),3.90(pd,J=6.8,1.9Hz,1H),3.44(t,J=8.8Hz,1H),3.00(dd,J=9.0,7.2Hz,1H),2.84-2.58(m,2H).
5.3 4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)咪唑啶-2-酮XXII的 合成
將過氧單硫酸鉀(1.5當量，14g，22.7mmol)，加入至於二氯甲烷(90ml)及水(10ml)的混合物中之1-芐基-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)咪唑啶-2-酮XXI(1.0當量，4.2g，15.0mmol)及溴化鉀(1.0當量，1.8g，15.0mmol)的溶液中，並將混合物在50℃下攪拌48小時。將該混合物冷卻至室溫，並加入飽和Na2SO3水溶液。水層以乙酸乙酯萃取(3次)，並將合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾。該粗製物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以15管柱體積(CV)之於二氯甲烷中之0%至5%甲醇梯度的方式)來加以純化，而提供棕色固體。將該棕色固體溶於二乙醚中，過濾得到的固體，以二乙醚洗滌並乾燥，而提供呈白色固體之4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)咪唑啶-2-酮XXII(780mg，4.2mmol)。
產率：28%
LC/MS：[M+H]+=185.07
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.37(s,1H),6.29(s,1H),3.91(dtdd,J=8.6,7.0,5.7,1.8Hz,1H),3.48(t,J=8.7Hz,1H),3.07(dd,J=9.0,7.2Hz,1H),2.83-2.56(m,2H).
5.4 (-)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮9與(+)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲 基]咪唑啶-2-酮10的合成
將對甲苯磺酸一水合物(1.0當量，76mg，0.40mmol)，加入至於環丁碸(2mL)中之[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VIII(1.0當量，100mg，0.40mmol)及4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)咪唑啶-2-酮XXII(1.1當量，85mg，0.46mmol)的混合物中，並將該混合物在110℃下攪拌4小時。該混合物係藉由在鹼性模式下之逆相層析法來直接純化，而提供透明油狀物。該獲得的混合物係藉由非掌性SFC(Phenomenex SiO2 Beta 10μm D=5cm L=34cm 300gr，1%至40%之共溶劑EtOH)來純化，而提供白色固體，其係藉由掌性SFC(LuxCell4 * EtOH 50%-庚烷50%-DEA 0.1%)來純化，而提供呈白色固體之(-)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮9(12mg，0.03mmol，7%產率)及(+)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮10(10mg，0.02mmol，6%產率)。
整體產率：13%(7%+6%)
LC/MS：[M+H]+=416.02
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.84(t,J=54.5Hz,1H),4.79(d,J=31.3Hz,5H),4.03(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),3.60(t,J=8.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.08(dd,J=9.0,7.2Hz,1H),2.65-2.42(m,2H).
Alpha-D(9，MeOH，10mg/mL，25℃)=-13
〈實施例6. (+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮11及(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮12的合成〉
6.1 3,3-二氟丁-1-醇XXIII的合成
將氫化鋁鋰(2.2當量，72mL，144.6mmol)加入至在0℃下之於無水THF(330mL)中之3,3-二氟丁酸乙酯(1.0當量，10g，65.7mmol)溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌2小時並在室溫下攪拌過夜。將格勞勃鹽(Glaubler's Salt)(Na2SO4˙10H2O及矽藻土)及水的混合物，加入至冷卻的溶液(0℃)中直到氫氣之釋放不再顯著。加入額外量之格勞勃反應物(Glaubler's reactant)，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後過濾混合物、將濾液蒸發至乾(浴溫：最高為20℃)，而提供呈淺黃色 油狀物之3,3-二氟丁-1-醇XXIII(8.8g，58mmol)。
產率：88%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.95(t,J=5.1Hz,1H),5.91-5.82(m,4H),4.32(tt,J=15.9,6.8Hz,2H),4.10-4.02(m,2H),3.90(t,J=19.3Hz,3H).
6.2 4,4-二氟-1-硝基-戊-2-醇XXIV的合成
將戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.2當量，22g，50mmol)，加入至在0℃下之於二氯甲烷(210ml)中之3,3-二氟丁-1-醇XXIII(1.0當量，6.3g，42mmol)溶液中，將反應混合物在0℃下攪拌2小時。然後將該粗混合物在-78℃下冷卻，過濾並以冷二氯甲烷(-78℃)來洗滌所得到的固體。將碳酸鉀(15.0當量，87g，630mmol)及硝基甲烷(30.0當量，77g，1.3mol)，加入至加溫為室溫的濾液中，並將該混合物在45℃下攪拌2小時。將該粗混合物藉由矽藻土過濾，並將所得到的濾液在30℃、真空下進行濃縮，而提供黃色/橙色膠狀物。該膠狀物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以6管柱體積(CV)之100%二氯甲烷，然後以10管柱體積(CV)之於二氯甲烷中之0%至10%甲醇的方式)純化，而提供呈黃色/橙色油狀物之4,4-二氟-1-硝基-戊-2-醇XXIV(1.3g，7.5mmol)。
產率：18%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.78-4.65(m,1H),4.59-4.37(m,2H),2.78(d,J=4.0Hz,1H),2.33-2.02 (m,2H),1.71(t,J=18.9Hz,3H).
6.3 1-胺基-4,4-二氟-戊-2-醇XXV的合成
使用配備有Pd/C 10%匣體(流速1mL/min，50℃，50bar)的H-cube反應器，來將於乙醇(60mL)中之4,4-二氟-1-硝基-戊-2-醇XXIV(1.0當量，2.0g，12.1mmol)的溶液氫化，而提供呈無色油狀物之1-胺基-4,4-二氟-戊-2-醇XXV(1.8g，8.4mmol，69%產率)，其沒有進一步純化而用於下一步驟。
產率：69%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.83(tt,J=7.9,3.7Hz,1H),2.93-2.83(m,1H),2.58(dd,J=12.7,8.2Hz,1H),2.13-1.82(m,2H),1.70(td,J=19.0,2.2Hz,3H).
6.4 N-(4,4-二氟-2-羥基-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXVI的合成
將二碳酸二-三級丁酯(1.1當量，3.2g，14.3mmol)及三乙胺(1.5當量，2.72mL，19.5mmol)，加入至在0℃下之於乙腈(65mL)中之1-胺基-4,4-二氟-戊-2-醇XXV(1.0當量，1.8g，13.0mmol)的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌3天。加入水並將水層以二氯甲烷萃取(3次)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供呈黃色油狀物之N-(4,4-二氟-2-羥基-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXVI(3.38g，11.3mmol)，其沒有進一步純化而用於下一步驟。
產率：87%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.94(s,1H),4.17-4.03(m,1H),3.34(ddd,J=14.2,7.0,3.3Hz,1H),3.13(dt,J=13.6,6.3Hz,1H),2.93(s,1H),2.56(q,J=7.1Hz,1H),2.09-1.99(m,2H),1.70(d,J=18.9Hz,3H),1.46(d,J=10.9Hz,9H).
6.5 甲磺酸[1-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-3,3-二氟-丁酯]XXVII的合成
將三乙胺(3.0當量，3.5mL，25mmol)及甲磺醯氯(1.5當量，1mL，13mmol)，加入至在0℃下之於二氯甲烷(17mL)中之N-(4,4-二氟-2-羥基-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXVI(1.0當量，2.5g，8.4mmol)的混合物中。將該混合物在0℃下攪拌3小時。加入水並將水層以二氯甲烷萃取(3次)。將合併的有機層以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供呈橙色油狀物之甲磺酸[1-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-3,3-二氟-丁酯]XXVII(3.09g，8.2mmol)。該產物沒有任何進一步純化而用於下一步驟。
產率：99%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.15-4.89(m,2H),3.66-3.50(m,1H),3.46-3.30(m,1H),3.05(s,3H),2.50-2.09(m,2H),1.69(t,J=18.7Hz,3H),1.53-1.42(m,9H).
6.6 N-(2-疊氮-4,4-二氟-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXVIII的合成
將疊氮化鈉(1.1當量，592mg，9.1mmol)， 加入至在室溫下之於DMF(41mL)中之甲磺酸[1-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-3,3-二氟-丁酯]XXVII(1.0當量，3.1g，8.3mmol)的溶液中，並將該混合物在80℃下攪拌12小時。將該粗混合物冷卻至室溫並加入水。該水層係以乙酸乙酯萃取(3次)，將合併的有機層以水洗滌(4次)，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供橙色油狀物。該粗混合物係藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以10 CV之於二氯甲烷中之0%至12%甲醇梯度，接著以4 CV之12%甲醇的方式)來進行純化，而得到呈黃色油狀物之N-(2-疊氮-4,4-二氟-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXVIII(1.2g，4.5mmol)。
產率：55%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.84(s,1H),3.82(dq,J=8.0,5.0,4.0Hz,1H),3.41(dt,J=11.7,5.9Hz,1H),3.10(ddd,J=14.0,7.7,6.0Hz,1H),2.13-1.97(m,2H),1.68(t,J=18.6Hz,3H),1.47(d,J=8.8Hz,9H).
6.7 N-(2-胺基-4,4-二氟-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXIX的合成
使用配備有Pd/C 10%匣體(流速1mL/min，50℃，50bar)的H-cube反應器，來將於乙醇(15mL)中之N-(2-疊氮-4,4-二氟-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXVIII(1.0當量，800mg，3.0mmol)的溶液氫化，而提供呈無色油狀物之N-(2-胺基-4,4-二氟-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXIX(718mg，2.86mmol)，其沒有任何進一步純化而用於下一步驟。
產率：94%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.95(s,1H),3.24(tt,J=18.8,4.5Hz,2H),2.99(dt,J=13.4,6.5Hz,1H),2.09-1.75(m,2H),1.64(td,J=18.7,1.7Hz,3H),1.45(s,9H).
6.8 4,4-二氟戊烷-1,2-二胺XXX的合成
將三氟乙酸(0.4M，5mL)加入至於二氯甲烷(5mL)中之N-(2-胺基-4,4-二氟-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXIX(1.0當量，512mg，2.1mmol)的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將粗混合物蒸發至乾，而提供米黃色膠狀物，將其在甲醇中稀釋，通過StratoSpheres管柱(SPE PL-HCO3 MP SPE)並蒸發至乾，而得到呈米黃色固體之4,4-二氟戊烷-1,2-二胺XXX(330mg，2.3mmol)(不穩定產物/必須直接用於下一步驟)。
產率：95%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.21(tt,J=8.1,4.2Hz,1H),2.87(dd,J=12.7,4.2Hz,1H),2.69-2.63(m,2H),2.12-1.82(m,1H),1.64(t,J=18.6Hz,3H).
6.9 4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮XXXI的合成
將1,1'-羰基二咪唑(1.0當量，395mg，2.4mmol)及氫化鈉(0.1當量，9.5mg，0.24mmol)，加入至在室溫下之於THF(8mL)中之4,4-二氟戊烷-1,2-二胺XXX(1.0當量，330mg，2.4mmol)的溶液中。將該反應物在室溫下攪拌16小時。加入幾滴水(NaH中和)並將混合物蒸發至乾，而提供棕色固體。該粗製物係藉由急速 層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以10 CV之於二氯甲烷中之0%至10%甲醇梯度，接著以4 CV之10%甲醇的方式)來進行純化，而提供呈米黃色固體之4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮XXXI(156mg，0.95mmol)。
產率：40%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.72(s,1H),4.37(s,1H),4.17(qd,J=7.8,3.9Hz,1H),3.68(t,J=8.5Hz,1H),3.32-3.04(m,1H),2.39-1.98(m,2H),1.66(t,J=18.6Hz,3H).
6.10 (+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮11及(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-亞基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮12的合成
將對甲苯磺酸一水合物(1.0當量，99mg，0.52mmol)，加入至於環丁碸(0.2M，3mL)中之[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VIII(1.0當量，130mg，0.52mmol)及4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮XXXI(1.2當量，102mg，0.62mmol)的混合物中，並將該混合物在100℃下攪拌3小時。將該粗製物經由在鹼性模式下之逆相LC直接純化，而提供棕色固體，其係經由非掌性SFC(Phenomenex SiO2 Beta 10μm D=5cm L=34cm 300gr，共溶劑EtOH 5%)來純化。將主要化合物最純的部分蒸發至乾，而提供白色固體， 其係藉由掌性SFC(CCO-F4 * EtOH 50%-庚烷50%-DEA 0.1%)來純化，而提供呈白色固體之(+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮11(22mg，0.05mmol)及(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮12(22.5mg，0.06mmol)。
整體產率：22%(11%+11%)
LC/MS：[M+H]+=396.05
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.13(t,J=53.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.82(s,2H),4.73-4.47(m,2H),3.74(t,J=7.2Hz,1H),3.43(s,4H),2.99(t,J=8.1Hz,1H),2.07(td,J=17.5,17.0,6.4Hz,2H),1.59(t,J=19.3Hz,3H).
Alpha-D(12,MeOH,10mg/mL,25℃)=-1.5
〈實施例7. I)(+)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮13及(-)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮14的合成〉
7.1 1,1-二氘-1-硝基-戊-2-醇XXXII的合成
將氘氧化鈉(1.0當量，2.78g，27.2mmol，40質量%)，加入至在0℃下的於乙醇-d6(7mL)中之硝基甲烷-d3(1.03當量，1.81g，27.9mmol)及丁醛(1.0當量，2.0g，27.2mmol)的溶液中，並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入乙酸-d4(1.03當量，1793.9mg，27.9mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後加入水，並將該水層以乙醚萃取(3次)。將合併的有機層以水洗滌(4次)、濃縮至乾，以Na2SO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供橙色油狀物，將其藉由急速層析法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP矽膠管柱，以10 CV之於二氯甲烷中之1%至5%甲醇梯度的方式)來加以純化，而提供呈黃色油狀物之1,1-二氘-1-硝基-戊-2-醇XXXII(2.15g，15.1mmol，95質量%)，且沒有任何進一步純化而以 原本的狀態用於下一步驟。
產率：55%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.33(dtt,J=6.4,4.9,3.5,1.6Hz,1H),2.47(d,J=5.0Hz,1H),1.68-1.34(m,4H),0.97(t,J=6.9Hz,3H).
7.2 用以提供1-胺基-1,1-二氘-戊-2-醇XXXIII的合成
使用配備有Pd/C 10%匣體(流速1mL/min，50℃，50bar)的H-cube反應器，來將於乙醇(80mL)中之1,1-二氘-1-硝基-戊-2-醇XXXII(1.0當量，2.15g，15.9mmol)的溶液氫化，而提供呈無色油狀物之1-胺基-1,1-二氘-戊-2-醇XXXIII(1.66g，14.2mmol，90質量%)，其沒有任何進一步純化而以原本的狀態用於下一步驟。
產率：89%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.50(dd,J=7.4,3.9Hz,1H),1.58-1.31(m,4H),0.93(dd,J=7.6,6.2Hz,3H).
7.3 N-(1,1-二氘-2-羥基-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXIV的合成
將二碳酸二-三級丁酯(1.1當量，3.90g，17.5mmol)及三乙胺(1.5當量，2.42mL，23.9mmol)，加入至在0℃下之於二氯甲烷(80mL)中之1-胺基-1,1-二氘-戊-2-醇XXXIII(1.0當量，1.86g，15.9mmol，90質量%)的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌3天。加入水並將水層以二氯甲烷萃取(3 次)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供呈黃色油狀物之N-(1,1-二氘-2-羥基-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXIV(3.38g，15.6mmol)，其沒有任何進一步純化而以原本的狀態用於下一步驟。
產率：98%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.88(s,1H),3.70(d,J=5.7Hz,1H),2.20(s,1H),1.52-1.35(m,13H),0.97-0.84(m,3H).
7.4 甲磺酸1-[(三級丁氧基羰基胺基)-二氘甲基]丁酯XXXV的合成
將三乙胺(3.0當量，5.4g，53mmol)及甲磺醯氯(1.5當量，3.0g，26mmol)，加入至在0℃下之於二氯甲烷(35mL)中之N-(1,1-二氘-2-羥基-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXIV(1.0當量，3.6g，18mmol)的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌3小時，然後加入水，該水層以二氯甲烷萃取(3次)。將合併的有機層以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供橙色油狀物，將其藉由急速層析法(100g KP-SNAP矽膠管柱，以10 CV之於二氯甲烷中之0%至10%甲醇梯度，接著以4 CV之10%甲醇的方式)來加以純化，而提供呈黃色油狀物所獲得之甲磺酸1-[(三級丁氧基羰基胺基)-二氘-甲基]丁酯XXXV(3.09g，9.27mmol，85質量%)。
產率：53%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.92(s,1H),4.74(dd, J=7.3,5.2Hz,1H),3.04(s,3H),1.80-1.58(m,2H),1.44(s,11H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).
7.5 N-(2-疊氮-1,1-二氘-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXVI的合成
將疊氮化鈉(1.1當量，873mg，13.4mmol)，加入至在室溫下之於DMF(60mL)中之甲磺酸1-[(三級丁氧基羰基胺基)-二氘甲基]丁酯XXXV(1.0當量，3.46g，12.2mmol)的溶液中，並將該混合物在80℃下攪拌16小時。將該粗混合物冷卻至室溫，加入水並將該水層以乙酸乙酯萃取(3次)。將合併之有機層以水洗滌(4次)，以MgSO4乾燥、過濾並蒸發至乾，而提供橙色油狀物。該粗製物係藉由急速層析法(100g KP-SNAP矽膠管柱，以10 CV之於二氯甲烷中之0%至12%甲醇梯度，接著以4 CV之12%甲醇的方式)來進行純化，而提供呈黃色油狀物之N-(2-疊氮-1,1-二氘-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXVI(1.89g，8.23mmol)。
產率：67%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.80(s,1H),3.49(s,1H),1.51-1.35(m,13H),1.02-0.82(m,3H).
7.6 N-(2-胺基-1,1-二氘-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXVII的合成
使用配備有Pd/C 10%匣體(流速1mL/min，50℃，50bar)的H-cube反應器，來將於乙醇(40mL)中之N-(2-疊氮-1,1-二氘-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXVI(1.0當量，1.9g，8.3mmol)的溶液氫化，而提供 呈無色油狀物之N-(2-胺基-1,1-二氘-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXVII(1.59g，7.63mmol)，其沒有任何純化而以原本的狀態用於下一步驟。
產率：92%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.90(s,1H),2.81(dd,J=7.9,4.1Hz,1H),1.51-1.20(m,13H),0.92(t,J=6.9Hz,3H).
7.7 1,1-二氘戊烷-1,2-二胺XXXVIII的合成
將三氟乙酸(0.4M，2.4mL)加入至於二氯甲烷(0.4M，2.4mL)中之N-(2-胺基-1,1-二氘-戊基)胺基甲酸三級丁酯XXXVII(1.0當量，199mg，0.925mmol)的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將粗混合物蒸發至乾，而提供米黃色膠狀物，將其在MeOH中稀釋，通過StratoSpheres管柱(SPE PL-HCO3 MP SPE)並蒸發至乾，而得到呈米黃色油狀物之1,1-二氘戊烷-1,2-二胺XXXVIII(190mg，0.912mmol)，其沒有任何進一步純化而以原本的狀態用於下一步驟(不穩定產物/必須直接用於下一步驟)。
產率：98%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.96(q,J=5.5,4.7Hz,1H),1.49-1.24(m,4H),0.91(t,J=7.0Hz,3H)
7.8 4,4-二氘-5-丙基-咪唑啶-2-酮XXXIX的合成
將1,1'-羰基二咪唑(1.0當量，151mg，0.91mmol)及氫化鈉(0.1當量，3.6mg，0.09mmol，60質量%)，加入至在室溫下之於THF(3mL)中之1,1-二氘戊烷 -1,2-二胺XXXVIII(1.0當量，190mg，0.91mmol，50質量%)的溶液中。將該反應物在室溫下攪拌4小時，然後加入幾滴水(NaH中和)並將混合物蒸發至乾，而提供棕色固體。該粗製物係藉由急速層析法(4g KP-SNAP矽膠管柱，以10 CV之於二氯甲烷中之0%至10%甲醇梯度，接著以4 CV之10%甲醇的方式)來進行純化，而提供呈米黃色固體之4,4-二氘-5-丙基-咪唑啶-2-酮XXXIX(82mg，0.57mmol，90質量%)。
產率：62%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.50(s,1H),4.29(s,1H),3.78(t,J=6.5Hz,1H),1.64-1.43(m,2H),1.42-1.27(m,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
7.9 (+)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮13及(-)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮14的合成
將對甲苯磺酸一水合物(1.0當量，76mg，0.40mmol)，加入至於環丁碸(2mL)中之[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VIII(1.0當量，100mg，0.40mmol)及4,4-二氘-5-丙基-咪唑啶-2-酮XXXIX(1.2當量，63mg，0.48mmol)的混合物中，並將該混合物在100℃下攪拌3小時。將該粗製物藉由在鹼性模式下之逆相層析法加以純化，而提供鏡像異構物之混合物，其係藉由掌性SFC(AS * EtOH 50%-庚烷50%-DEA 0.1%)來分離。將最純的部分蒸發至乾，而提供呈白色固體之(+)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮13(10.8mg，0.03mmol)及(-)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮14(15.1mg，0.04mmol)。
整體產率：18%(7.4%+10.4%)
LC/MS：[M+H]+=362.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.12(t,J=53.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.83(s,2H),4.75-4.40(m,2H),3.43(s,4H),1.48-1.10(m,4H),0.82(t,J=7.1Hz,3H)
Alpha-D(14,MeOH,10mg/mL,25℃)=+5.4
表(I)顯示該等化合物之IUPAC名稱(或者由Accelerys Draw 4.0所生成之名稱)、在質譜儀中觀察到之離子峰、及1H NMR的說明內容。
〈實施例8. 對於SV2A及SV2C之結合測定〉
人類SV2A及SV2C蛋白係在人類胎腎(HEK)細胞中表現。HEK SV2A及HEK SV2C膜製劑係如Gillard等人(Eur.J.Pharmacol.2006,536,102-108)所述進行製備。為了測量未經標識的化合物之親和力，係如下進行競爭實驗：表現SV2蛋白的膜(每測定為5至15μg蛋白質)，係在37℃下與[3H]-2-[4-3-疊氮苯基)-2-側氧-1-吡咯啶基]丁醯胺(5nM)及/或[3H]-4R-(2-氯-2,2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯啶-2-酮(25nM)，及10組濃度增加之未標識的測試化合物(0.1nM至10μM)，於0.2ml之含有2mM MgCl2、0.1%二甲基亞碸的50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中培養60分鐘。在培養期間結束時，與膜結合之放射性配體，係藉由經由預先浸泡在0.1%聚乙亞胺中之GF/C玻璃纖維過濾器之快速過濾來回收。該等膜係以測定體積之至少4倍的冰50mM Tris HCl緩衝液(pH7.4)來加以洗滌。將該過濾器乾燥，並藉由液體閃爍來確定放射性。整個過濾步驟不超過10秒鐘。所量測之親和力pIC50值係依據Cheng及Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973,22(23),3099-3108)來校正為pKi值。
依據本發明的式(I)的化合物，通常呈現至少 為6.5之pKi SV2A值及至少為6.0之pKi SV2C值。
〈實施例9. 癲癇發作模式〉
在所有實驗中係使用重量22-32g之雄性NMRI小鼠(Charles River，Germany)。將該等動物維持在12/12小時之光/暗循環下，並於上午6：00點亮，並且在維持於20-21℃之溫度及大約40%的濕度下圈養。將小鼠以每籠(III型)10隻的方式圈養。在隨機分配到每組由10隻小鼠所組成的實驗組之前，所有動物皆自由取得標準顆粒食物及水。所有的動物實驗均依據國家動物實驗規則(National Rules on Animal Experiments)來進行，並按照歐洲共同體理事會指令2010/63/EU的指導方針(guidelines of the European Community Council directive 2010/63/EU)來執行。實驗規程經當地的倫理委員會批准。
9.1 6Hz癲癇發作模式
依據先前敘述的規程(Kaminski等人，Epilepsia(2004),45,864-867)來進行6Hz模式。簡而言之，角膜刺激(44mA，0.2ms持續時間之6Hz的單極矩形脈衝，3s)，係藉由定電流裝置(ECT Unit 57800；Ugo Basile，Comerio，Italy)來遞送。在進行電氣刺激之前，將一滴0.4%鹽酸奧布卡因(oxybuprocaine hydrochloride)(Unicaine，Thea，France)滴於眼睛上。在刺激期間，手動限制小鼠並且在本施加之後立即並將其釋放到觀察籠(38×26×14cm)中。癲癇發作之前通常為短暫的強力激烈運動(狂奔及跳躍)時期(~2-3秒)。然後該等 動物表現出伴隨有後肢伸長(rearing)、前肢自動運動及陣攣、鬍鬚抽搐、以及舉尾(Strub-tail)的「驚嚇」姿態。在癲癇發作結束時，動物將會回復正常的探索行為。實驗終點為抗癲癇發作之保護。如果動物自刺激起7秒內就恢復其之正常的探索行為，則認定為其受到保護。
在單次IP給藥後，測試化合物所確定之體內活性通常係落在0.05mg/kg至10mg/kg之間。
9.2 戊烯四唑(Pentylenetetrazol，PTZ)癲癇發作模式
戊烯四唑係以先前建立之89mg/kg的CD97劑量來使用；痙攣劑量在97%的小鼠中誘發所有四肢的陣發性痙攣(Klitgaard等人，Eur.J.Pharmacol.(1998),353,191-206)。在注射戊烯四唑之後立即將小鼠單獨置於Perspex籠中，並在60分鐘的期間觀察在所有四肢中之陣發性痙攣及強直性後肢延伸現象的存在。
在單次IP給藥後，測試化合物所確定之體內活性通常係落在0.5mg/kg至30mg/kg之間。
〈實施例10. 阿扎莫林測定〉
冷凍保存的人類肝細胞(20個捐贈者細胞庫，來自Celsis/IVT/Bioreclamation的BSU批次)，係依據供應商的情報來進行解凍。生存率(萘胺藍(trypan blue)排除)係高於75%。預培養(250μL之2x106肝細胞/mL的肝細胞懸浮液)係在+37℃下、培養箱(5% CO2)中，於溫和攪拌(振動攪拌器，Titramax 100，約300rpm)下，以含有2mM麩醯胺酸及15mM Hepes的William's培養基， 在48孔盤中進行30分鐘。在預培養之後，藉由將250μL之含有UCB化合物(1μM)或咪達唑侖(midazolam)(正向對照組)，且具有或不具有阿扎莫林(6μM-專一性CYP3A4/5抑制劑)的培養基(參見上述組成物)，加入至肝細胞中而起始培養。在培養物中之UCB化合物及阿扎莫林的最終濃度，分別為0.5μM及3μM。該細胞懸浮液係藉由移液管抽吐2次而快速再均質化。在培養0、30、60、120、180及240分鐘後，該反應係藉由將50μl之培養物轉移到96孔盤中適當的孔來停止，該孔含有50μL冰冷乙腈及作為內標準之酮康唑(ketoconazole)1μM。在每次取樣之前，將細胞培養物藉由移液管抽吐2次來重新均質化。
在完成培養之後，將96孔盤於大約3700rpm、+4℃下離心15分鐘。將50μL之上清液轉移到其他深孔盤的孔中，將150μL H2O Millipore加入其中。將這些樣品藉由微UPLC/HR-MS來分析母藥物消減，並監測代謝物之形成。
已知為藉由CYP3A4/5所代謝的部分(fm,CYP3A4/5)之CYP3A4/5的貢獻，係針對每種化合物，依據在不存在及存在阿扎莫林的情況下CLint(以母母藥物之消減為基礎)之間的比例，而使用以下等式來進行計算：
測試化合物之藉由CYP3A4/5來代謝之部分(fm,CYP3A4/5)通常係落在0至40%之間。

Claims (9)

  1. 一種依據式(I)的2-側氧-1-咪唑啶基咪唑噻二唑衍生物、其之幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素及混合物、或彼等之醫藥上可接受的鹽， 其中，R 1為可選擇性經一個或多個鹵素取代基所取代之C 1-4烷基；R 2為經烷氧基取代基所取代之C 1-4烷基。
  2. 如請求項1的化合物，其中R 1為異丁基、正丙基、2,2-二氟丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或2-氟乙基基團(moiety)。
  3. 如請求項1的化合物，其中R 1為正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、或2,2,2-三氟乙基基團。
  4. 如前述請求項中任一項的化合物，其中R 2為甲氧基甲基、[( 2H 3)甲氧基]甲基、甲氧基( 2H 2)甲基、或[( 2H 3)甲氧基]( 2H 2)甲基基團。
  5. 如前述請求項中任一項的化合物，其中：R 1為正丙基或2,2,2-三氟乙基基團；R 2為甲氧基甲基、甲氧基( 2H 2)甲基、[( 2H 3)甲氧 基]甲基、或[( 2H 3)甲氧基]( 2H 2)甲基基團。
  6. 如前述請求項中任一項的化合物，其係選自於包含下列之群組：˙(4S)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(4R)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]乙基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(+)-4-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；˙(-)-4-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；˙(4S)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(4R)-1-[[2-[二氘(三氘甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(4S)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(4R)-1-[[2-[二氘(甲氧基)甲基]-6-(二氟甲基)咪唑 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(-)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮；˙(+)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]咪唑啶-2-酮；˙(+)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮；˙(-)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2-二氟丙基)咪唑啶-2-酮；˙(+)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮；˙(-)-5,5-二氘-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-咪唑啶-2-酮。
  7. 如請求項1至6中任一項的化合物，其係用作藥物。
  8. 一種醫藥組成物，其包含有效量之如請求項1至6的化合物、以及醫藥上可接受之稀釋劑或載體(carrier)。
  9. 如請求項1至6中任一項的化合物，其係用於治療癲癇、癲癇生成(epileptogenesis)、癲癇發作病症(seizure disorder)、痙攣、特別是對於難治性癲癇發作(refractory seizure)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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