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TW201908276A - ３-羥-３-甲基丁酸或其鹽類之製造方法 - Google Patents

３-羥-３-甲基丁酸或其鹽類之製造方法 Download PDF

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TW201908276A
TW201908276A TW107124239A TW107124239A TW201908276A TW 201908276 A TW201908276 A TW 201908276A TW 107124239 A TW107124239 A TW 107124239A TW 107124239 A TW107124239 A TW 107124239A TW 201908276 A TW201908276 A TW 201908276A
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calcium
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TW107124239A
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杉田直樹
星寿男
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日商小林香料股份有限公司
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Abstract

本發明提供3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，能夠高效製備高純度3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽。透過對暴露於pH6.0以下的環境中含有3-羥基-3-甲基丁酸和雜質的溶液進行以下操作(a)至(d)中的至少一者，能夠高效製備高純度3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽。(a)將次氯酸或其鹽加入該溶液中。(b)將該溶液在40℃至200℃下保持30分鐘以上，該溶液含有次氯酸或其鹽。(c)向該溶液中加入鈣鹽，將析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣與溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離。(d)向該溶液中加入鹼，將溶解所生成的2,3-二羥基-3-甲基丁酸的鹽的液相和溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離。

Description

3-羥-3-甲基丁酸或其鹽類之製造方法
本發明關於一種3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法。
3-羥基-3-甲基丁酸(也稱為“β-羥基-β-甲基丁酸”,“3-羥基異戊酸”，“HMB”)是必須氨基酸亮氨酸的代謝產物，具有運動時減輕肌肉組織的損傷，增加肌肉或肌肉力量、提高肌肉組織損傷的恢復能力，改善肌肉合成與分解平衡，維持肌肉和肌肉力量，減少體脂肪，收緊，提高基礎代謝等功能的有用化合物。
作為3-羥基-3-甲基丁酸的典型的製備方法，利用雙丙酮醇(DAA)與次氯酸鹽的氧化反應的方法是眾所周知的，近年來對於這種氧化反應，用連續的步驟進行製備的方法被提出(參見專利文獻1)。此外，作為提純3-羥基-3-甲基丁酸的方法，包括用鹼中和而生成鹽，冷卻和結晶，溶解和氧化以及萃取的方法被提出(參見專利文獻2)。
現有技術文獻
專利文獻
專利文獻1日本專利申請“特表2014-525410號”公報。
專利文獻2日本專利申請“特表2016-514733號”公報。
本發明的目的是提供3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，所述方法能有效地製備高純度的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽。
本發明人為解決上述問題，經過深入研究的結果發現，透過對含有3-羥基-3-甲基丁酸和雜質的溶液進行特定操作，可以高效地製備3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽，從而完成了本發明。
即，本發明具體如下。
(1)3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，包括：準備步驟，準備含有如以下[式1]之3-羥基-3-甲基丁酸和雜質的溶液；以及處理步驟，減少或除去溶液中的雜質，其中：在該溶液中，含有作為雜質的由次氯酸或其鹽與雙丙酮醇氧化反應的副產物和/或2,3-二羥基-3-甲基丁酸；該述溶液中的3-羥基-3-甲基丁酸及雜質暴露在pH6.0以下的環境中，並且； 該處理步驟係對該溶液實施下述(a)至(d)的至少一種操作的步驟，(a)將次氯酸或其鹽加入該溶液；(b)將該溶液在40℃至200℃條件下保持30分鐘以上，該溶液含有次氯酸或其鹽；(c)向該溶液中加入鈣鹽，使析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣與溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離；(d)向該溶液中加入鹼，使溶解所生成的2,3-二羥基-3-甲基丁酸的鹽的液相和溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離。
(2)如(1)所述的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該準備步驟係包括如以下[式2]使雙丙酮醇和次氯酸(HClO)或其鹽(MClO)反應生成3-羥基-3-甲基丁酸的步驟。
(3)如(1)所述的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該溶液中3-羥基-3-甲基丁酸的含量為0.0lmol/l至10mol/l。
(4)如(1)所述的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該操作(a)中次氯酸或其鹽的加入量為相對於該溶液中3-羥基-3-甲基丁酸的含量，按照莫耳數的換算為0.0005倍至10倍。
(5)如(1)所述的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該操作(c)中鈣鹽的加入量相對於該溶液中3-羥基-3-甲基丁酸的含量，按照莫耳數的換算為0.1倍至10倍。
(6)如(1)所述的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該操作(d)中鹼的加入量相對於該溶液中2,3-二羥基-3-甲基丁酸的含量，按照莫耳數的換算為0.1倍至10倍。
(7)如(1)所述的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，還包括分離步驟，向經該處理步驟得到的溶液中加入氫氧化鈣，使析出的3-羥基-3-甲基丁酸鈣與液相分離。
根據本發明，可以有效地製備高純度3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽。
圖1是參考例中反應後的反應混合物的高效液相色譜(HPLC)的測量結果。
圖2是參考例中萃取和收集的HMB游離酸的高效液相色譜(HPLC)的測量結果。
圖3是參考例中收集的HMB鈣鹽的高效液相色譜(HPLC)的測量結 果。
在描述本發明的細節時將參照具體實施例進行說明，但本發明並不限於以下內容，只要不脫離本發明的主旨的範圍內可以適當地進行改變。
<3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法>
本發明的一個實施方式為3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法(以下簡稱為“本發明的製備方法”)，包括“準備含有3-羥基-3-甲基丁酸和雜質的準備步驟”(以下簡稱為“準備步驟”)和“減少或除去該溶液中雜質的處理步驟(以下簡稱為“處理步驟”)。此外，在該溶液中，含有作為雜質的由次氯酸或其鹽與雙丙酮醇氧化反應的副產物和/或2,3-二羥基-3-甲基丁酸，該溶液中的3-羥基-3-甲基丁酸及雜質暴露在pH6.0以下的環境中，並且，在該處理步驟中，對該溶液實施下述(a)至(d)的至少一種操作，(a)將次氯酸或其鹽加入所述溶液；(b)將所述溶液在40℃至200℃條件下保持30分鐘以上，該溶液含有次氯酸或其鹽；(c)向該溶液中加入鈣鹽，使析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣與溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離；(d)向該溶液中加入鹼，使溶解所生成的2,3-二羥基-3-甲基丁酸的鹽的液相和溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離。
作為3-羥基-3-甲基丁酸的典型的製備方法，利用透過次氯酸和丙酮醇的氧化反應是眾所周知的方法，但如果僅僅簡單地使用這種反應，會有反應中間體和副產物2,3-二羥基-3-甲基丁酸等雜質混入等問題，需要除去它們的技術。例如，如專利文獻2中所述，可以將得到的鹽溶解，酸性化後萃取並進行提純。然而，在該方法中，該步驟繁雜且雜質不能被完全除去，並且難以有效地製備高純度3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽。
本發明人發現，透過將3-羥基-3-甲基丁酸和雜質暴露於pH6.0以下的環境中，進行(a)至(d)中的至少一種操作，可以有效地製備高純度3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽。
操作(a)和操作(b)是用於減少或除去“雙丙酮醇與次氯酸或其鹽的氧化反應的副產物”的操作，可以認為，“次氯酸或其鹽”具有將暴露於pH6.0以下環境中的副產物分解為3-羥基-3-甲基丁酸、2,3-二羥基-3-甲基丁酸等的作用。
另一方面，操作(c)和(d)是特別用於減少或除去“2,3-二羥基-3-甲基丁酸”的操作，在操作(c)中，透過加入鈣鹽優先析出2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣鹽，因此，能夠更容易地分離2,3-二羥基-3-甲基丁酸和3-羥基-3-甲基丁酸。
另外，在操作(d)中，透過加入鹼將2,3-二羥基-3-甲基丁酸的鹽優先溶解于水溶性液體，所以，透過液-液萃取法可以更容易分離溶解有2,3-二羥基-3-甲基丁酸的液相和溶解有3-羥基-3-甲基丁酸的液相。
本發明的製備方法，透過比較簡單的方法可以有效地製備高純度3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽，可以說是工業上優異的方法。
以下，對“準備步驟”，“處理步驟”等進行詳細說明。
(準備步驟)
準備步驟，是準備其中含有3-羥基-3-甲基丁酸(以下簡稱為“HMB”)和雜質的溶液(以下簡稱為“溶液”)的步驟，該溶液是含有作為雜質的由雙丙酮醇與次氯酸或其鹽氧化反應的副產物和/或2,3-二羥基-3-甲基丁酸(以下簡稱為“DHMB”)的溶液。“含有3-羥基-3-甲基丁酸和雜質的溶液”，只要是可以在室溫下作為液體處理的溶液就可以，由於HMB在室溫下是液體，所以可以沒有溶劑，例如可以是溶解了雜質的HMB溶液。
此外，“溶液中3-羥基-3-甲基丁酸和雜質”暴露於pH6.0以下的環境中，只要HMB和雜質暴露於pH6.0以下一次即可，由暴露於pH6.0以下的HMB和雜質調製溶液的方法沒有特別限制。例如，可以將溶解有HMB和雜質的溶液本身的pH調製為6.0以下，此外，也可以是pH6.0以下的溶液的濃縮物，也可以是透過液-液萃取法由pH6.0以下的溶液萃取HMB和雜質所得到的萃取液或其濃縮物。
該溶液，如上所述，可以沒有溶劑，但較佳含有溶劑。作為溶劑，可以例舉：水；乙醇、異丙醇、乙二醇、甘油等的醇；己烷、庚烷等的烴類溶劑；四氫呋喃(THF)、1,2-二惡烷等的醚類溶劑；乙酸乙酯等的酯類溶劑；二氯甲 烷、氯仿等的鹵素類溶劑；丙酮、二甲基亞碸(DMSO)等的非質子性極性類溶劑等。溶劑可以是兩種以上的混合溶劑。其中，特佳為水和乙酸乙酯。
溶液中HMB的含量沒有特別限制，可以根據目的適當選擇，但通常為0.01-10mol/l，較佳為0.4mol/l以上，更佳為1.4mol/l以上，較佳9.5mol/l以下，更佳9.3mol/l以下。在上述範圍內，可以更有效地製備HMB或其鹽。
溶液中“雙丙酮醇與次氯酸或其鹽氧化反應的副產物”的含量沒有特別限制，相對於HMB，按照莫耳數的換算，通常為0.000001倍至5倍，較佳為0.00001倍以上，更佳為0.00005倍以上，1倍以下，更佳為0.5倍以下。
溶液中DHMB的含量沒有特別限制，但相對於HMB的莫耳數的換算，通常為0.001倍至5倍，較佳為0.005倍以上，更佳為0.01倍以上，較佳為1倍以下，更佳為0.5倍以下。
溶液中HMB和雜質所暴露的pH(氫離子濃度)為6.0以下，較佳為5.0以下，更佳為4.0以下，進一步較佳為3.0以下，特佳為2.0以下，最佳為1.0以下，通常為0.5以上。在上述範圍內，可以更有效地製備HMB或其鹽。
準備步驟中溶液的準備方法，沒有特別限制，可以直接獲取溶液本身，也可以獲取含有DHMB等的HMB來調製溶液，也可以合成含有DHMB等的HMB溶液來製備。以下，詳細說明合成含有DHMB等的HMB以調製溶液的方法。
作為合成含有DHMB等的HMB的方法，可以例舉通過使雙丙酮醇(以下簡稱為“DAA”)和次氯酸(HClO)或其鹽(MClO)反應生成HMB的方法(以下簡稱為“DAA氧化反應”)。
這樣的方法是所謂的“次氯酸或其鹽與雙丙酮醇的氧化反應”，生成“DHMB”和其他的“次氯酸或其鹽與雙丙酮醇氧化反應的副產物”。因此，較佳使用本發明的製備方法。
作為次氯酸(HClO)或其鹽(MClO)，可以例舉次氯酸、次氯酸鈉、次氯酸鈣，但特佳為次氯酸鈉。
在DAA氧化反應中的次氯酸(HClO)或其鹽(MClO)的使用量，相對於DAA，按照莫耳數的換算，通常為3倍至5倍，較佳為3.2倍以上，更佳是3.4倍以上，較佳為4倍以下，更佳為3.8倍以下。在上述範圍內，可以更有效地製備HMB或其鹽。
作為DAA氧化反應的溶劑，可以例舉水、乙醇水溶液等的醇和水的混合溶劑、乙酸乙酯等的酯類溶劑和水的混合溶劑等。
DAA氧化反應的反應溫度通常為-15℃至60℃，較佳為-5℃以上，更 佳為0℃以上，較佳為20℃以下，更佳為10℃以下。
DAA氧化反應的反應時間通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘以上，更佳為30分鐘以上，較佳為8小時以下，更佳為2小時以下。
在上述範圍內，可以更有效地製備HMB或其鹽。
作為DAA氧化反應結束後調製溶液的方法，可例舉下列(I)至(VI)中的任何一種方法。
(I)向DAA氧化反應的反應溶液、或向反應溶液中加入還原劑並將過量使用的次氯酸或其鹽的一部分或全部失活的失活溶液(以下，將反應溶液或失活溶液簡稱為“反應混合液”)中加入酸或酸和鹼使pH至6.0以下。
(II)向反應混合液中加入酸、或酸和鹼，使pH至6.0以下後進行濃縮。
(III)向反應混合液中加入酸、或酸和鹼，使pH至6.0以下後，透過液-液萃取法萃取HMB和雜質。
(IV)向反應混合液加入酸、或酸和鹼，使pH至6.0以下後，並進行濃縮後，透過液-液萃取法萃取HMB和雜質。
(V)向反應混合液中加入酸、或酸和鹼，使pH至6.0以下後，透過液-液萃取法萃取HMB和雜質，並萃取液進行濃縮。
(VI)向反應混合液中加入酸、或酸和鹼，使pH至6.0以下後，進行濃縮後，透過液-液萃取法萃取HMB和雜質，並對萃取液進行濃縮。
用於使過量使用的次氯酸或其鹽的一部分或全部失活的還原劑沒有特別限制，可以適當地使用已知的還原劑，較佳為硫代硫酸鹽、亞硫酸鹽等，特佳為硫代硫酸鈉。但作為用於使該過量次氯酸或其鹽的一部分或全部失活的方法，也可以不使用還原劑，使用分解次氯酸或其鹽使pH至6.0以下 的方法。
此外，用於使pH至6.0以下的酸或鹼的種類沒有特別的限制，可以適當使用已知的有機酸、無機酸、有機鹼、無機鹼等，較佳為鹽酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)等的無機酸、氫氧化鈉(NaOH)等的無機鹼，特佳為鹽酸、氫氧化鈉。
(處理步驟)
處理步驟是“減少或除去在準備步驟中準備的該溶液中的雜質”的步驟，對溶液進行以下(a)至(d)中的至少一種操作，不限於操作(a)至(d)中的一種操作，可以組合兩種以上的操作。其中，較佳為操作(a)和操作(c)的組合、以及操作(a)和操作(d)的組合。
(a)向該溶液加入次氯酸或其鹽。
(b)將該溶液在40℃至200℃保持30分鐘以上，該溶液含有次氯酸或其鹽。
(c)向該溶液中加入鈣鹽，使析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣與其中溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離。
(d)向該溶液中加入鹼，使溶解生成的2,3-二羥基-3-甲基丁酸的鹽的液相和溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離。
以下，對操作(a)~(d)進行詳細描述。
操作(a)是向溶液中加入次氯酸或其鹽的操作，作為次氯酸或其鹽，可以例舉次氯酸、次氯酸鈉、次氯酸鈣，其中，較佳為次氯酸鈉，特佳為次氯酸鈉水溶液。
操作(a)中，次氯酸或其鹽的加入量，相對於溶液中HMB含量，按照莫耳數的換算，通常為0.0005倍至10倍，較佳為0.005倍以上，更佳為0.01倍以上，較佳為1倍以下，更佳為0.5倍以下。
當次氯酸或其鹽的加入量在上述範圍內時，更容易有效地製備HMB或其鹽。
操作(b)是將該溶液在40℃至200℃保持30分鐘以上的操作。
該溶液的保持溫度較佳為100℃以下，更佳為80℃以下，較佳為50℃以上，更佳為60℃以上。
該溶液的保持時間為30分以上，但較佳為2小時以上，更佳為4小時以上，通常為12小時以下。
當該溶液的保持溫度和保持時間在上述範圍內時，可以更有效地製備HMB或其鹽。
操作(b)中的溶液是含有次氯酸或其鹽的溶液，次氯酸或其鹽的含量相對於HMB含量，按照莫耳數的換算，通常為0.0005倍至10倍，較佳為0.005倍以上，更佳為0.01倍以上，較佳為1倍以下，更佳為0.5倍以下。
當次氯酸或其鹽的加入量在上述範圍內時，能夠更有效地製備HMB或其鹽。
操作(c)是向溶液中加入鈣鹽而將優先析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣和/或其鹽與溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離的操作，鈣鹽的陰離子的類型沒有特別限制，可以例舉氫氧根離子和碳酸根離子等。
作為鈣鹽，可以例舉氫氧化鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣等。
此外，“析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣”不限於DHMB鈣單質，也可以是DHMB鈣水合物、溶劑化物、DHMB-Ca-HMB之類的複合鹽。
作為加入鈣鹽的方法，較佳為將鈣鹽不溶解在溶劑等中，而以粉末等形式直接加入到溶液中。
操作(c)中鈣鹽的加入量，相對於溶液中DHMB的含量，按照莫耳數的換算，通常為0.1倍至10倍，較佳為0.2倍以上，更佳為0.25倍以上，較佳為2倍以下，更佳為1倍以下。
當鈣鹽的加入量在上述範圍內時，能夠更有效地製備HMB或其鹽。
在操作(c)中，用於析出DHMB鈣的溫度通常為-15℃至40℃，較佳為30℃以下，更佳為10℃以下，較佳為-10℃以上，更佳為-5℃以上。
當用於析出DHMB鈣的溫度在上述範圍內時，能夠更有效地製備HMB或其鹽。
將析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣與溶解有3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離的操作是透過過濾、傾析等操作而將固體和液體分離的操作。
操作(d)是將鹼加入到溶液中而使溶解有優先生成的2,3-二羥基-3-甲基丁酸的鹽的液相與溶解有3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離的操作。
鹼的種類沒有特別限定，可以適當的使用公知的有機鹼、無機鹼等，具體可以例舉鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物等的無機鹼。
作為鹼金屬氫氧化物，可以例舉氫氧化鈉，作為鹼土金屬氫氧化物可 以例舉氫氧化鈣。
加入鹼的方法，可以例舉：以粉末等狀態直接加入的方法，向水溶液或水溶性溶劑中溶解加入的方法等。以粉末等狀態直接加入時，需要事先使溶液含有水或水溶性溶劑，或在之後加入水或水溶性溶劑。
操作(d)中鹼的加入量，相對於溶液中DHMB含量，按照莫耳數的換算，通常為0.1倍至10倍，較佳為0.2倍以上，更佳為0.25倍以上，較佳為2倍以下，更佳為1.5倍以下。
當鹼的加入量在上述範圍內時，能夠更有效地製備HMB或其鹽。
在(d)操作中，用於分離溶解有HMB的液相和溶解有DHMB的鹽的液相的溫度，通常是-5℃至90℃，較佳為70℃以下，更佳為在60℃以下，較佳為0℃以上。
當用於分離液相的溫度在上述範圍內時，能夠更有效地製備HMB或其鹽。
在操作(d)中，溶解有DHMB鹽的液相是由水、甲醇、乙醇等水性溶劑組成的相。
在操作(d)中，其中溶解有HMB和/或其鹽的液相是由乙酸乙酯等非水溶性溶劑或水難溶性溶劑組成的相。
分離溶解有2,3-二羥基-3-甲基丁酸鹽的液相和溶解有3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相的操作是透過進行分液等操作從而使液液分離的操作。
本發明的製備方法如果包括上述準備步驟和處理步驟，則沒有其他特別限制，但較佳為進一步包括向該處理步驟中得到的溶液中加入氫氧化鈣而將析出的3-羥基-3-甲基丁酸鈣與液相分離的分離步驟。另外，“析出的3-羥基-3-甲基丁酸鈣”不限於HMB鈣單質，也可以是HMB鈣水合物、溶劑化物等。
分離步驟中氫氧化鈣的加入量，相對於溶液中HMB含量，按照莫耳數的換算，通常為0.1倍至2倍，較佳為0.4倍以上，更佳為0.45倍以上，較佳為0.6倍以下，更佳為0.55倍以下。
當氫氧化鈣的加入量在上述範圍內時，能夠更有效地製備HMB或其鹽。
在分離步驟中用於析出HMB鈣的溫度通常為-15℃至50℃，較佳為30℃以下，更佳為10℃以下，較佳為-10℃以上，更佳為-5℃以上。
當用於析出HMB鈣的溫度在上述範圍內時，能夠更有效地製備HMB或其鹽。
實施例
(參考例)
向燒瓶中加入濃度為13.3重量%的次氯酸鈉水溶液347g(0.620mol)，冷卻，一邊保持在0℃至10℃一邊加入20.0g(0.172mol)雙丙酮醇，在0℃至10℃繼續攪拌15分鐘使雙丙酮醇與次氯酸鈉繼續反應。如表1中所示的條件測量反應後的反應混合物的高效液相色譜(HPLC)。測量結果圖如圖1所示，峰面積如表2所示。
然後將反應物用鹽酸60.8g(0.600mol)氧化(pH1.0)後濃縮至殘重為125g(約濃縮前重量的30%)，用乙酸乙酯(45ml×3次)萃取收集3-羥基-3-甲基丁酸(HMB)游離酸，混合3次萃取液凝縮得到HMB游離酸14.9g(以HMB換算0.126mol)。對萃取收集的HMB游離酸也同樣測量了HPLC。測量結果圖如圖2，峰面積如表2所示。
進一步將得到的HMB14.7g(以HMB換算0.124mol)加入燒瓶中，加入95容量%的乙醇水溶液85ml溶解，向該液體中加入4.77g(0.064mol)氫氧化鈣中和(PH7.6)，冷卻至0℃至5℃。將析出的晶體過濾並乾燥，收集17.8gHMB鈣鹽。對收集的HMB鈣鹽同樣的測量了HPLC。測量結果圖如圖3所示，峰面積如表2所示。
(實施例1)(操作b)
向燒瓶中加入濃度為13.3重量%的次氯酸鈉水溶液694g(1.24mol)，冷卻，一邊保持在0℃至10℃一邊加入40.0g(0.344mol)雙丙酮醇，在0℃至10℃繼續攪拌30分鐘使雙丙酮醇和次氯酸鈉反應，將反應混合物用鹽酸分別酸性化至下表3中所示的pH值(推定：按照物質的量換算，相對於DAA的使用量，酸性化溶液中次氯酸和/或次氯酸鈉的容存量為0.1倍)，將所述溶液在60℃保存6小時，透過在表1所示的條件下測量的HPLC算出保存後的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量。結果如表3所示。
(實施例2)(操作a)
向燒瓶中加入濃度為13.3重量%的次氯酸鈉水溶液694g(1.24mol)，冷卻，一邊保持在0℃至10℃一邊加入40.0g(0.344mol)雙丙酮醇，在0℃至10℃繼續攪拌30分鐘使雙丙酮醇與次氯酸鈉反應，將反應混合物用鹽酸酸性化至下表4中所示的pH值。向該溶液中加入濃度為13.3重量%的次氯酸鈉水溶液(相對於DAA使用量，按照物質的量換算，為0.5倍)，在30℃攪拌。通過按表1所示的條件測量的HPLC算出加入1小時後的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量。結果如表4所示。
(實施例3)(操作a)
將含有副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的HMB 100g分別按下表5所示的量加入25g水和濃度為12.6重量%的次氯酸鈉水溶液，在 30℃攪拌30分鐘至2小時。透過按表1的條件測量的HPLC算出加入攪拌後的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量。結果如表5所示。
(實施例4)(操作a)
向含有副產物(NaClO與DAA氧化反應的副產物)的HMB15.0g中加入2.9g水和60ml乙酸乙酯而得到溶液，向該溶液中按下表6所示的加入量加入濃度為13.3重量%的次氯酸鈉水溶液，在30℃攪拌1小時。透過按表1的條件測量的HPLC算出加入攪拌後的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量。結果如表6所示。
[表6]
(實施例5)(操作a和b)
向燒瓶中加入濃度為13.0重量%的次氯酸鈉水溶液311g(0.543mol)，冷卻，一邊保持0℃至10℃一邊加入18.0g(0.155mol)雙丙酮醇，在0℃至10℃繼續攪拌30分鐘使雙丙酮醇和次氯酸鈉反應，用鹽酸55.0g(0.543mol)酸性化(pH值：0.9)反應混合物後，濃縮(一邊保持50℃至60℃一邊減壓濃縮3小時)至殘重為70g(約濃縮前重量的20%)，用73ml乙酸乙酯萃取收集HMB游離酸，向萃取液中按表7所示的量加入濃度為13.0重量%的次氯酸鈉水溶液，在33℃攪拌3小時。透過按表1的條件測量的HPLC算出各種情況的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量。結果如表7所示。
(實施例6)(操作c)
向燒瓶中加入濃度為13.0重量%的次氯酸鈉水溶液311g(0.543mol)，冷卻，將該溶液一邊保持在0℃至10℃一邊加入雙丙酮醇18.0克(0.155mol)，在0℃至10℃持續攪拌30分鐘使雙丙酮醇和次氯酸鈉反應，用鹽酸56.0g(0.553mol)酸性化(pH值：0.8)反應混合物後，濃縮至殘重為95g(約為濃縮前重量的30%)，用乙酸乙酯(20ml×4次)萃取收集HMB游離酸，混合4次萃取液。向該混合溶液中加入氫氧化鈣(按照物質的量換算，相對於含有的2,3-二羥基-3-甲基丁酸(DHMB)，為0.45倍)冷卻至0℃至5℃析出DHMB鈣鹽。透過按表1的條件測量的HPLC算出過濾後的DHMB的量。結果如表8所示。
(實施例7)(操作c)
向含有2,3-二羥基-3-甲基丁酸酯(DHMB)的HMB8.3g中加入水2.5g和乙酸乙酯33ml並溶解，向該溶液中按表9所示的量分別加入氫氧化鈣析出DHMB鈣鹽，並將其在0℃至5℃析出，通過按表1的條件測量的HPLC算出過濾後的DHMB的量。結果如表9所示。
[表9]
(實施例8)(操作a、b和c)
向燒瓶中加入濃度為13.0重量%的次氯酸鈉水溶液311g(0.543mol)，冷卻，將該溶液一邊保持在0℃至10℃一邊加入雙丙酮醇18.0g(0.155mol)，在0℃至10℃繼續攪拌30分鐘使雙丙酮醇和次氯酸鈉反應，用鹽酸55.6g(0.549mol)酸性化(pH值：0.9)反應混合物後，濃縮(一邊保持在50℃至60℃一邊減壓濃縮3小時)至殘重為101g(約為濃縮前重量的30%)，用乙酸乙酯(30ml×1次，20ml×3次)萃取收集HMB游離酸，混合4次萃取液。向該混合溶液加入濃度為13.0重量%的次氯酸鈉水溶液(按照物質的量換算，相對於DAA，為0.02倍)，在30℃至32℃攪拌3小時。隨後，向該溶液加入0.25g鹽酸將其酸性化至pH0.4後，加入氫氧化鈣(按照物質的量換算，相對於含有的2,3-二羥基-3-甲基丁酸酯(DHMB)，為0.45倍)，冷卻至0℃至5℃析出DHMB鈣鹽並將其濾出。之後向濾液加 入3ml水，萃取收集HMB游離酸後，濃縮得到高純度HMB10.2g(0.086mol)。此外，將得到的HMB置於燒瓶中，加入95容量%的乙醇水溶液59ml使其溶解，向該溶液中加入3.16g(0.043mol)氫氧化鈣進行中和(pH7.8)並冷卻至0℃至5℃。過濾析出的晶體並乾燥，收集高純度HMB鈣鹽10.0g。然而，透過按表1條件測量的HLPC算出各種情況下的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量和DHMB等的量。結果如表10所示。
(實施例9)(操作a和c)
向反應鍋中加入含有副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)和2,3-二羥基-3-甲基丁酸酯(DHMB)的HMB601.1kg(5.09kmol)和水60L，溶解，加入濃度為13.2%的次氯酸鈉水溶液98kg(0.174kmol)，在27℃至32℃攪拌3小時。加入鹽酸12.8kg(0.126kmol)酸性化至pH為0.7後，加入氫氧化鈣(按照物質的量換算，相對於含有的2,3-二羥基-3-甲基丁酸酯 (DHMB)，為0.45倍)和乙酸乙酯2405L後，冷卻至-5℃至5℃析出DHMB鈣鹽，將其濾出。萃取收集HMB游離酸，濃縮得到498.5kg(4.22kmol)高純度HMB。此外，將得到的HMB置於反應鍋中，加入95容量%乙醇水溶液2955L使其溶解，向該溶液中加入149.2kg(2.01kmol)氫氧化鈣進行中和(pH8.0)，冷卻至-5℃至10℃。過濾析出的晶體並乾燥，收集高純度HMB鈣鹽502.5kg。然而，透過按表1條件測量的HLPC算出各種情況的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量和DHMB等的量。結果如表11所示。
(實施例10)(操作d)
向燒瓶中加入濃度為13.3重量%的次氯酸鈉水溶液868g(1.551mol)，冷卻，一邊保持0℃至10℃一邊加入雙丙酮醇50.0g(0.430mol)，在0℃至10℃繼續攪拌30分鐘使雙丙酮醇與次氯酸鈉反應。用鹽酸148.8g(1.469mol)酸性化(pH0.9)後，濃縮(一邊保持在50℃至60℃一邊減壓濃縮5小時)至殘重為308g(約為濃縮前重量的30%)，用乙酸乙酯(126ml×3 次)萃取收集HMB游離酸，混合3次萃取液。向該溶液按下表12所示的量加入氫氧化鈉水溶液而生成DHMB鈉鹽，在20℃將各液相分離。透過在表1條件下測定的HPLC算出分離後上層中DHMB的量。結果如表12所示。
(實施例11)(操作a、b和d)
向燒瓶中加入濃度為13.3重量%的次氯酸鈉水溶液868g(1.551mol)，冷卻，一邊保持0℃至10℃一邊加入雙丙酮醇50.0g(0.430mol)，在0℃至10℃繼續攪拌30分鐘使雙丙酮醇與次氯酸鈉反應。用鹽酸147.9g(1.460mol)酸性化(pH值1.0)反應混合物後，濃縮(一邊保持50℃至60℃一邊減壓濃縮5小時)至殘重293g(約濃縮前重量的30%)，用乙酸乙酯(111ml×3次)萃取收集HMB游離酸，混合3次萃取液。向該溶液加入10重量%氫氧化鈉水溶液8.0g(按照物質的量換算，相對於DHMB，為 0.35倍莫耳)生成DHMB鈉鹽，在20℃至30℃分離各液相。向分離所得上層溶液中加入13.3重量%的次氯酸鈉水溶液24.1g(0.043mol)，在30℃至31℃攪拌3小時。加入鹽酸1.50g(0.015mol)酸性化至pH0.6後，加入氫氧化鈣1.1g(按照物質的量換算，相對於DHMB，為0.446倍莫耳)生成DHMB鈣鹽，在40℃分離各液相。將分離後的上層濃縮，得到25.8g(0.218mol)高純度HMB。然而，透過按表1條件測定的HPLC算出各種情況下的副產物(DAA與NaClO氧化反應的副產物)的量和DHMB等的量。結果如表13所示。
工業實用性
透過本發明的製備方法製備的3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽可以配入保健食品、特定保健用食品、功能性食品等，用作運動補充劑、運動障礙綜合症預防性補充劑、肌肉減少症預防補充劑、代謝綜合症預防補充劑、膳食 補充劑等的補充劑。

Claims (7)

  1. 3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，包括：準備步驟，準備含有如以下[式1]之3-羥基-3-甲基丁酸及雜質的溶液，以及處理步驟，將該溶液的雜質減少或除去，其中：在該溶液中，含有作為雜質的由次氯酸或其鹽與雙丙酮醇氧化反應的副產物和/或如以下[式1]之2,3-二羥基-3-甲基丁酸；該溶液中的3-羥基-3-甲基丁酸及雜質暴露在pH6.0以下的環境中，並且；該處理步驟係對該溶液實施下述(a)至(d)的至少一種操作的步驟：(a)將次氯酸或其鹽加入該溶液；(b)將該溶液在40℃至200℃條件下保持30分鐘以上，該溶液含有次氯酸或其鹽；(c)向該溶液中加入鈣鹽，使析出的2,3-二羥基-3-甲基丁酸鈣與溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離；(d)向該溶液中加入鹼，使溶解所生成的2,3-二羥基-3-甲基丁酸的鹽的液相和溶解3-羥基-3-甲基丁酸和/或其鹽的液相分離，
  2. 如請求項1之3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該準備步驟係包括如以下[式2]使雙丙酮醇和次氯酸(HClO)或其鹽(MClO)反應生成3-羥基-3-甲基丁酸的步驟，
  3. 如請求項1之3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該溶液中3-羥基-3-甲基丁酸的含量為0.01mol/l至10mol/l。
  4. 如請求項1之3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該操作(a)中次氯酸或其鹽的加入量為相對於該溶液中3-羥基-3-甲基丁酸的含量，按照莫耳數的換算為0.0005倍至10倍。
  5. 如請求項1之3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該操作(c)中鈣鹽的加入量相對於該溶液中3-羥基-3-甲基丁酸的含量，按照莫耳數的換算為0.1倍至10倍。
  6. 如請求項1之3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，該操作(d)中鹼的加入量相對於該溶液中2,3-二羥基-3-甲基丁酸的含量，按照莫耳數的換算為0.1倍至10倍。
  7. 如請求項1之3-羥基-3-甲基丁酸或其鹽的製備方法，其中，還包括分離步驟，向經該處理步驟得到的溶液中加入氫氧化鈣，使析出的3-羥基-3-甲基丁酸鈣與液相分離。
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