TW201907949A - 西瑞香素於預防組織或器官移植排斥或是移植物抗宿主疾病之用途 - Google Patents
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Abstract
本揭示內容是關於利用西瑞香素來治療、預防或減少器官移植排斥及移植物抗宿主疾病發生的方法。依據本揭示內容之實施方式，於移植前，將西瑞香素投予至受體個體或供體器官，可降低受體個體對抗移植器官的免疫反應，或減少受體個體產生GVHD的風險。
Description
本揭示內容是關於移植排斥的領域；更具體來說，本揭示內容是關於西瑞香素(daphnoretin)於治療或預防組織或器官排斥，或是移植物抗宿主疾病 (graft-versus-host-disease, GVHD)的用途。
西瑞香素(7-羥基-6-甲氧基-3,7’-雙香豆醚，7-hydroxy-6-methoxy-3,7’-dicoumaryl ether)是一種由南嶺蕘花(Wikstroemia indica
C.A)單離出的天然雙香豆素(bicoumarin)化合物。有報導指出西瑞香素具有抑制 B型肝炎表面抗原之表現的生物活性，以及可藉由將蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)由細胞質轉位至細胞膜而使PKC去活化，並降低PKC於人類肝癌細胞Hep3B中的表現量。亦有報導指出，西瑞香素具有抗艾氏腹水性腫瘤(Ehrlich ascites tumor)、子宮頸癌及肺腺癌的抗癌活性。然而，西瑞香素於樹突細胞(dendritic cell, DC)分化及成熟的功效則有待釐清。
本揭示內容之發明人無預期地發現西瑞香素可抑制樹突細胞的分化，因此可作為一種先導化合物，據以製備用以治療及/或預防組織或器官排斥，或是移植物抗宿主疾病的藥物。
本揭示內容旨在提供一種用以治療一個體之組織或器官排斥或是GVHD的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之西瑞香素，以減緩組織或器官的移植排斥。
依據本揭示內容某些實施方式，於移植前對個體投予西瑞香素。
依據本揭示內容進一步實施方式，本發明方法更包含移植前對供體組織或器官投予西瑞香素。
依據本揭示內容實施方式，組織可以是一皮膚、一幹細胞或骨髓。
依據本揭示內容實施方式，器官可以是腎臟、心臟、肝臟、肺臟或胰臟。
依據本揭示內容較佳的實施方式，是對個體投予每公斤0.1-100毫克之西瑞香素。較佳地，投予每公斤1-50毫克之西瑞香素。
依據本揭示內容某些實施方式，可以非口服(parenterally)方式對個體投予西瑞香素，例如皮下、肌肉內、腹腔內、靜脈內、動脈內或鞘內。
依據本揭示內容其他實施方式，可以口服方式對個體投予西瑞香素，例如頰部、腸內或胃內投予。
依據本揭示內容非必要之實施方式，本發明方法可更包含於投予西瑞香素之前、同時或之後，對個體投予一免疫抑制劑。
依據本揭示內容較佳的實施方式，該免疫抑制劑是選自由環孢素(cyclosporine)、迪皮質醇(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、依維莫司(everolimus)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、胺甲喋呤(methotrexate)、蒽環(anthracycline)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素(mitomycin)、雷帕黴素(rapamycin)及山喜多(mycophenolate mofetil)所組成的群組。
依據本揭示內容一較佳的實施方式，該免疫抑制劑是雷帕黴素。
依據本揭示內容較佳的實施方式，該個體為一人類。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
1. 定義
「供體」(donor)一詞在本揭示內容是指一提供器官及/或組織的個體，其中該器官及/或組織將移植至一受體或宿主。
「受體」(recipient)及「宿主」(host)在本揭示內容為可互換的詞彙，係指接受器官及/或組織移植或移植物的個體。
「移植物」(graft)一詞在本揭示內容是指欲移植或植入宿主或受體之組織及/或器官。
在本揭示內容中，「組織」(tissue)一詞是指一包含相似細胞及細胞外物質的群組或集合，其可共同作用以產生特定的功能。原生組織包含上皮、結締、肌肉及神經組織。
在本揭示內容中，「器官」(organ)一詞係是一包含數個組織類型的群組，其可產生特定功能。例示性之器官包含，但不限於，心臟、腎臟、肝臟、胰臟及肺臟。
「組織或器官移植排斥」(tissue or organ transplant rejection)一詞在本揭示內容是指組織或器官移植的結果，其係由受體或宿主對移植組織/器官產生之免疫反應所造成，該免疫反應會傷害或破壞移植的組織/器官。因此，本發明所屬領域中具有通常知識者可全然了解「組織或器官移植排斥」是由宿主個體所控制。
「移植物抗宿主疾病」(graft-vs-host-disease或GVHD) 一詞在本揭示內容是指發生於宿主及移植物組織間的病理反應。該移植物或供體組織造成該病理病狀。可於幹細胞及/或固態組織或器官移植後觀察到GVHD。GVHD發生於免疫不全之個體身上，其於移植後，接受該移植幹細胞及/或固態組織或器官中的「過客」(passenger)淋巴球。該些淋巴球會將受體的組織或器官視為外來物。因此，該些淋巴球會攻擊並於受體體內造成發炎及破壞反應。GVHD常見於上皮組織，例如皮膚、肝臟及胃腸道的黏膜。基於受體在接受移植物前會接受免疫抑制治療，因此GVHD個體為免疫不全之個體。
除非另有所指，否則「有效量」(effective amount) 在本揭示內容係指一化合物的用量足以產生欲求的療效反應，例如改善或治療移植排斥。有效量亦指一種化合物或組合物，其治療利益效果超越其毒性或有害影響。具體的有效量取決於多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時間、目前療法(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。舉例來說，可將有效量表示成藥物的總重量(譬如以克、毫克或微克為單位)或表示成藥物重量與體重之比例(其單位為毫克/公斤(mg/kg))。或者是，可將有效量表示成活性成分(例如，本揭示內容之西瑞香素) 的濃度，例如莫耳濃度、重量濃度、體積濃度、重量莫耳濃度、莫耳分率、重量分率及混合比值。此外，習知技藝者可依據動物模式的劑量來計算藥物(如本揭示內容之西瑞香素)的人體等效劑量(human equivalent dose, HED)。舉例來說，習知技藝者可依據美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)所公告之「估算成人健康志願者在初始臨床治療測式之最大安全起始劑量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)來估算人體使用之最高安全劑量。
除非另有所指，否則「治療」(treat)一詞包含對一個體投予一有效量之西瑞香素的動作，據以改善該罹患組織及/或器官排斥之個體對同種異體移植物(allograft)組織及/或器官的接受度。該改善為任何可觀察或可測量的改善，因此，習知技藝人士當可了解治療係指改善病患的病狀，而非完全治癒該疾病。
「個體」(subject)或「病患」(patient) 在本揭示內容為可互換的詞彙，係指一可接受本發明化合物治療之包含人類的哺乳動物。「哺乳動物」(mammal)一詞是指所有哺乳動物綱的動物，包含人類、靈長類動物、家畜及農場動物，例如兔子、豬、羊及牛；動物園、競賽型或寵物型動物；以及囓齒動物，例如小鼠及大鼠。此外，除非另有所指，否則「個體」或「病患」一詞包含男性及女性。因此，「個體」或「病患」一詞包含任何可由本揭示內容之治療方法獲益的哺乳動物。例示性之「個體」或「病患」包含，但不限於，人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、豬、山羊、牛、馬、狗、貓、鳥及雞。在一較佳的實施方式中，該個體為人類。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
2. 以西瑞香素治療組織及/或器官移植排斥
本揭示內容的發明人意外發現西瑞香素(一種單離自諸如南嶺蕘花等天然來源且純化的化合物)可抑制人類骨髓樹突細胞的分化及成熟，因此可作為一種先導化合物，據以製備用以治療及/或預防組織或器官排斥或是移植物抗宿主疾病的藥物。
一般來說，可以先前公開文獻(Ko et al., (1993) Biochem J. 295, 321-327.)所述之流程來單離西瑞香素。或者是，可利用任何商業化來源來製備西瑞香素。
本揭示內容提供一種用以治療一個體之組織或器官移植排斥或是移植物抗宿主疾病的方法。為進行治療，可將一有效量之西瑞香素作為一治療性藥物，投予 至一接受組織及/或器官移植(例如，皮膚、腎臟、肺臟、肝臟、心臟、骨髓及周邊幹細胞等)之個體，以及/或是將一有效量之西瑞香素作為一種預防性藥物，投予至組織及/或器官移植物，舉例來說，骨髓或周邊幹細胞供體細胞，以預防受體產生GVHD及/或預防或減緩受體的移植排斥反應。
依據本揭示內容某些實施方式，是於移植前，對供體器官或供體組織投予西瑞香素，藉以治療或預防個體之GVHD，或是減少發生GVHD的風險。當可想見，對供體組織及/或器官投予西瑞香素可降低供體組織/器官中免疫細胞的反應/作用，預防對受體組織產生免疫反應，進而預防或減緩GVHD。
本揭示內容某些實施方式亦提供一種用以治療、預防或減緩一個體之組織或器官移植排斥之嚴重程度的方法。該方法包含投供體投予足夠劑量之西瑞香素，以減緩受體的組織或器官移植排斥。當可想見，投予西瑞香素可減少受體之同種異體免疫反應。
依據本揭示內容某些實施方式，是移植一組織移植物(例如皮膚)，其可為一生物體之部分或由該生物體所分離。在其他的實施方式中，是將一器官作為移植物。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者可決定可能受益於治療藥劑之個體，其中該治療藥劑可減少慢性移植物排斥及與標準治療相關之毒性，或是降低GVHD的發生。本發明所屬技術領域中具有通常知識者亦可基於不同參數來決定投予至一個體之西瑞香素的有效量，例如局部功效、藥力學、吸收、代謝、投予方式、年齡、體重、疾病的嚴重程度，以及治療反應等。
依據本揭示內容較佳的實施方式，是對個體投予每公斤0.1-100毫克的西瑞香素，例如每公斤0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100毫克；較佳地，投予劑量約為每公斤1 – 50毫克，例如每公斤1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50毫克。
依據本揭示內容某些實施方式，可以單一劑量或多劑量來投予西瑞香素。單一劑量可以每日、每日多次、每週多次、每月或每月多次的方式來進行投予。在其他實施方式中，是連續投予多劑西瑞香素。多劑量之西瑞香素可以每日、每日多次、每週、每週多次、每月或每月多次的方式來進行投予。
依據某些實施方式，可以諸如頰部、腸或胃投予等口服方式來投予西瑞香素。當可想見，西瑞香素可作為一種食物添加劑。舉例來說，其可於食用前，撒於食物上或添加至液體中。此外或亦或是，西瑞香素可與制酸劑共同投予。據此，可於投予西瑞香素之前、同時或之後，投予制酸劑。於投予西瑞香素之前或同時投予制酸劑可幫助減少西瑞香素在消化道中失活的程度。可使用任何制酸劑，例如碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、碳酸鎂及氫氧化鋁凝膠等。
依據本揭示內容較佳的實施方式，可以非口服方式投予西瑞香素，例如皮下、肌肉內、腹腔內、靜脈內、動脈內、心肌內或鞘內。
本發明方法產生的改善為任何可觀察或可測量的改善，因此，習知技藝人士當可了解治療可改善病患的病狀，而非完全治癒該疾病。在某些態樣中，是投予一有效量之西瑞香素，以減少、降低或抑制受體對移植物產生免疫反應的程度。在進一步態樣中，改善可由以下改變所組成，舉例來說，增加皮膚移植物的存活率、增加腎臟移植物的尿液排出、減少肝臟移植物的黃疸狀況，或是增加受體移植物的整體容忍性。因此，在投予西瑞香素後，若可改善任一種上述狀況，則該西瑞香素的投予劑量為一有效量。
3 合併治療及套組
此外，任一種上述方法都可更包含於投予西瑞香素之前、同時或之後，投予另一免疫抑制劑。
依據本揭示內容較佳的實施方式，免疫抑制劑是選自由環孢素、迪皮質醇、普賴松、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、硫醇嘌呤、依維莫司、西羅莫司、他克莫司、胺甲喋呤、蒽環、博萊黴素、放線菌素、光輝黴素、絲裂黴素、雷帕黴素及山喜多所組成的群組。依據本揭示內容一較佳的實施方式，免疫抑制劑是雷帕黴素。
本揭示內容亦提供一種製備之製造物或「套組」(kit)，其包含用以治療或預防一個體之組織或器官移植排斥或是移植物抗宿主疾病的材料。
在一實施方式中，該套組包含一包含本揭示內容之化合物(即西瑞香素)的容器。該套組可用以治療或預防組織或器官移植排斥，或是移植物抗宿主疾病。適當的容器包含，舉例來說，瓶子、小瓶、注射器及泡鼓包裝(blister pack)等。可以玻離或塑膠等不同材料來製備容器。容器可承載一用以治療或預防組織或器官移植排斥或是移植物抗宿主疾病之有效量的本揭示內容化合物或其藥學劑型，且可具有一無菌入口，舉例來說，容器可為一靜脈內溶液袋，或一具有可以皮下注射針穿刺之栓塞的小瓶。套組可更包含一位於容器上或與容器相關的標籤或包裝內含物。該標籤或包裝內含物指示該組合物是用以治療特定病狀。此外或亦或是，套組可更包含一第二容器，其包含一藥學上可接受的緩衝液，例如磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏液或葡萄糖溶液。其可更包含其他商業或使用者所需的材料，包含其他緩衝液、稀釋液、過濾器、針頭及注射器等。
套組可更包含用以說明投予本發明化合物的指示，以及(若有需要)第二種用以治療或預防組織或器官移植排斥或是移植物抗宿主疾病的劑型。舉例來說，若套組包含一第一組合物(其包含本揭示內容之西瑞香素)，以及一第二藥學劑型(如，免疫抑制劑)，則套組可更包含指示，用以說明同時、依序或分別對有需要之個體投予第一及第二藥學組合物。
在其他實施方式中，套組適用於遞送固體口服型式之本揭示內容之化合物，該種套組包含，舉例來說，數個單位劑量。該種套組包含具有依特定用途排列之劑量的卡片。例示性之該種套組為一「泡鼓包裝」(blister pack)。泡鼓包裝為包裝業中習知的技術，且廣泛使用於包裝藥學單位劑型。若有需要，可提供一輔助，例如數字、字母或其他標記，或是一日曆內含物，註記治療療程中投予劑量的時間。
依據一實施方式，套組可至少包含，(a)一第一容器，其包含西瑞香素；以及非必要性地，(b)一第二容器，其包含一第二治療藥劑(可為任一種已知的免疫抑制劑)；以及(c)一與套組相關的說明，以指示使用者如何使用該套組。該說明可以是小冊子、磁帶、CD、VCD或DVD。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。 實施例
材料及方法
由單核球製備人類樹突細胞
由健康供體收集，並以Histopaque (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA)進行密度梯度離心，以單離人類周邊血單核細胞。加入0.9%氯化銨後，於37℃反應3分鐘，以溶解紅血球。之後，利用miniMACS系統及抗-CD14微磁珠(Miltenyi Biotec, Bergisch Bladbach, Germany)進行梯度磁分法，以純化CD14+
單核球。於37℃反應2小時後，移除未貼附之細胞，並收集貼附細胞。利用流式細胞儀確認單離之CD14+
單核球的純度高於90%。將CD14+
單核球置於包含5% CO2
之潮溼培養箱中，並加入包含10%胎牛血清、每毫升100奈克GM-CSF (Schering-Plough, Munich, Germany)、每毫升50奈克IL-4 (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)及西瑞香素(0、1.1、3.3、10或30 μM)的RPMI 1640培養液，每3天置換一次，共培養6天，據以製備未成熟的DC。為刺激DC成熟，將脂多醣(lipopolysaccharide，LPS，每毫升5奈克) (Sigma, St. Louis, MO, USA)及/或包含每毫升5奈克TNF-α、每毫升5奈克IL-1β、每毫升15奈克IL-6 (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)之細胞激素組合，以及每毫升1微克前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)加至未成熟之DC，培養24小時。數據顯示包含促發炎細胞激素(即TNF-α、IL-1、IL-6及PGE2)或LPS的單核球條件培養液可有效促使DC成熟。由Sigma (St. Louis, MO, USA)購買西瑞香素後，將其溶解於PBS作為起始溶液(每毫升0.5毫克)。
存活細胞的數量
於第8天收集DC，並利用台酚藍染色排除法來評估存活細胞的數量。以CD14+
單核球的總數量除以收集DC的數量，來計算DC的存活率。
流式細胞分析
以與螢光異硫氰酸鹽(fluorescein isothiocyanate, FITC)及藻紅素(phycoerythrin, PE)連結之單株抗體進行雙色免疫染色。由Serotec (Oxford, UK)購買小鼠抗-人類單株抗體IgG1:FITC/小鼠IgG1:PE，以及適當的同型對照組，以分析DC。本實驗之同型對照組包含抗-CD11c及抗-CD14 (IgG-FITC)、抗-CD1a-PE、抗-CD80-PE、抗-CD83-PE、抗-HLA-DR-PE及抗-DC-SIGN-PE。將細胞與飽和濃度之與PE連結之單株抗體及初級CD11c單株抗體共同反應，之後加入IgG-FITC於4℃反應30分鐘。以PBS洗滌二次後，以FACS流式細胞儀(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)分析1 x106
細胞。利用CellQuest軟體(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)收集及分析數據。
觀察外觀形態
利用Cytospin離心機(Shandon Inc., Pittsburgh, PA)將DC離心至顯微鏡載玻片上，以瑞氏(Wright-Giemsa)溶液進行染色，之後以光學顯微鏡(Olympus, Tokyo, Japan)觀察。利用具放大倍率之數位相機拍攝照片。
同種異體純
T
細胞增生及分泌細胞激素
培養經單離之單核細胞後，收集非貼附之細胞來純化純T細胞。利用MIniMACS系統以CD4+
CD45RA+
T細胞單離套組(Miltenyi Biotec)進行負向篩選技術，以得到純T細胞。收集源自單核球之DC，並對該DC投予6 MeV之X射線的照射(3,000 cGy於單一分次)，其中該X射線是由每分鐘4.0 Gy之直線加速器(Clinac® 1800, Varian Associates Inc., CA)所產生。以平行板PR-60C 游離室(Capintel Inc., Ramsey, NJ, USA)確保各分次的全電子平衡。以1:10或1:30的比例，將經30 Gy照射之DC與1 x106
同種異體純T細胞共同培養5天，之後，將10 μM之5-溴-2-去氧尿核苷(5-bromo-2-deoxyuridine, BrdU)加至T細胞培養18小時。收集細胞，並以流式細胞儀偵測結合的BrdU，以評估T細胞的增生狀況。
免疫墨點分析
溶解細胞後，以10% (重量/體積)之SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳分析50微克蛋白，並將其轉移至硝酸纖維素膜上。加入可偵測標的蛋白之抗體後，將硝酸纖維素膜置於4℃反應至隔日，該抗體為抗-磷酸化p38、抗-磷酸化胞外訊息調控激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、抗-磷酸化c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)(Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)，或抗-β-肌動蛋白(以1:5000比例稀釋, Sigma, St. Louis, MO, USA)。洗滌硝酸纖維素膜後，加入小鼠抗-山羊IgG (Santa Cruz, Biotechnology)或與山葵過氧化酶連結之山羊抗-兔子(Santa Cruz, Biotechnology)。利用增強化學發光試驗(Amersham Biosciences)及化學發光底片(Amersham Pharmacia Biotech, US)來觀察抗原-抗體反應。
皮膚移植物移植模式
由台灣國科會動物資源中心(台北，台灣)購買6-8週之C57BL/6(H-2b
)及BALB/6(H-2d
)公鼠，並將其飼食於12小時光照/黑暗週期的空間中。提供充足之標準實驗室食物及飲用水。所有的動物實驗流程皆係依據台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院之動物照顧及使用委員會的操作原則進行實驗操作及分析。依據先前文獻(Huanget al.
, Transplantation 2013 95, 791-800)佐以些微修改來進行皮膚移植的外科手術。簡單來說，由供體小鼠取得一2x1公分全層皮膚移植物後，將該移植物縫合至受體小鼠的移植床(graft bed)。當超過80%之上皮表面產生壞死現象時，即定義為皮膚移植物排斥。每日以腹腔注射方式投予西瑞香素(每公斤0.5或1.0毫克)及雷帕黴素(每公斤3.0毫克)，直至觀察到排斥現象。記錄體重，並以自動計數器來評估白血球數量。
統計分析
以平均值±平均值之標準差(SEM)來表示結果，並利用Student’st
試驗來進行比對分析。當概率為0.05或更低之數值時，即視為具有顯著差異。
實施例1 確認西瑞香素
1.1 西瑞香素抑制DC的分化
在本實施例中，是藉由觀察西瑞香素對DC之外觀形態、細胞存活率及分化標記之表現的影響，來分析西瑞香素對DC分化的功效。第1到3圖闡述該些結果。
如第1圖之照片所示，未成熟之DC具有圓形外觀，並缺乏樹突狀結構(第1圖之圖A)；當將未成熟之DC與西瑞香素(1.1、3.3、10或30 μM)共同培養後，DC的分化過程會受到抑制；因此，DC會維持圓形外觀，而無樹突結構形成(第1圖之圖B到E)。
西瑞香素抑制DC的分化亦反應在細胞標記的表現上，其中CD1a, CD40, CD83 及DC-SIGN的表現會受到抑制(第2圖之圖A、C、D及E)，意指西瑞香素會抑制DC分化及成熟；而巨噬細胞標記CD14的表現則不受影響(第2圖之圖B)。
此外，亦發現西瑞香素會影響細胞的存活率。在該些實驗中，是將西瑞香素(1.1、3.3、10或30 μM)加至 DC的細胞培養液後，以台酚藍染色排除法來決定細胞存活率。如第3圖所示，西瑞香素會以劑量相關方式減少成熟與未成熟之DC的細胞數量。
1.2 西瑞香素抑制CD4+
CD45RA+
純T細胞的增生
在本實施例中，依據「材料及方法」所述之流程，以CD4+
CD45RA+
T細胞單離套組單離並濃化(enrich)同種異體純T細胞。之後，將成熟DC與濃化之CD4+
CD45RA+
細胞以1:10或1:30的比例共同培養，並決定細胞的增生量。如第4圖結果所示，西瑞香素會抑制經DC刺激之T細胞的增生，且該抑制功效會隨著西瑞香素濃度的增加而增加(第4圖)。
1.3 西瑞香素透過JNK來抑制DC的分化
為分析西瑞香素是否會透過活化JNK來產生抑制功效，將CD14+
細胞與西瑞香素及大茴香黴素(即，一種JNK活化劑)共同培養，之後測量磷酸化JNK (p-JNK)的表現量。結果指出，投予西瑞香素會減少DC中p-JNK的表現量，而此減少可被JNK活化劑-大茴香黴素反轉之(第5圖之圖A及B)；此外，投予西瑞香素及大茴香黴素後，DC會維持圓形外觀，而無任何樹突形成(第5圖之圖C)。
實施例2 西瑞香素對皮膚移植物存活的功效
本實施例將探討西瑞香素對皮膚移植物排斥的功效。由供體小鼠收集一小塊皮膚後，移植至受體小鼠的移植床，其中對該受體小鼠每日投予西瑞香素(每天每公斤0.5毫克或每天每公斤1.0毫克)，或雷帕黴素(一種已知的免疫抑制劑，投予劑量為每天每公斤3毫克)，連續投予7天，之後以受體小鼠之皮膚移植物的存活比例來評估抗排斥功效。第6圖闡述該些結果。
如預期地，相較於對照組，雷帕黴素會增加皮膚移植物的存活比例。經西瑞香素(每天每公斤1.0毫克)治療之小鼠，其存活皮膚的比例高於經雷帕黴素治療之小鼠的皮膚存活比例；意即，每天每公斤1.0毫克之西瑞香素可有效抑制同種異體移植所引發的排斥。此外，相較於對照組，在本實施例投予的西瑞香素劑量，並不會顯著地影響受測動物的體重及白血球數量(第6圖之圖B及C)。
總結上述，該些數據確認西瑞香素可作為一種候選化合物，據以研發抗同種異體移植排斥之藥物。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 第1圖為依據本揭示內容一實施方式所闡述之照片，其係關於西瑞香素對源自單核球之DC之外觀形態的影響，照片放大倍率為400倍，其中A為對照組DC，B為經1.1 μM西瑞香素處理之DC，C為經3.3 μM西瑞香素處理之DC，D為經10 μM西瑞香素處理之DC，而E則為經30 μM西瑞香素處理之DC； 第2圖為依據本揭示內容一實施方式所繪示之柱狀圖，其闡述西瑞香素對源自單核球之DC之表面標記表現量的影響，其中A為CD1a，B為CD14，C為CD40，D為CD83，E為DC-SIGN； 第3圖為依據本揭示內容一實施方式所繪示之柱狀圖，其闡述西瑞香素對DC存活率的影響； 第4圖為依據本揭示內容一實施方式所繪示之線性圖，其闡述西瑞香素對CD4+
CD45RA+
純T細胞(CD4+
CD45RA+
naïve T cell)增生的功效，其中該T細胞是經不同培養所製備之DC予以刺激； 第5圖為依據本揭示內容一實施方式闡述西瑞香素調控DC的可能機轉，A為西瑞香素調控DC的MAP激酶表現的效果，B為以JNK激酶活化劑-大茴香黴素(anisomycin) 調控西瑞香素對DC p-JNK激酶表現的效果，而C為以JNK激酶活化劑-大茴香黴素(anisomycin) 調控西瑞香素對DC外觀形態的效果，照片放大倍率為400倍；以及 第6圖為依據本揭示內容一實施方式闡述西瑞香素對急性皮膚移植排斥的功效；A為皮膚移植的存活率，B為受體小鼠的體重，而C為受體小鼠的白血球數量。
Claims (11)
- 一種西瑞香素於製備一藥物之用途，其中該藥物可用以治療一個體之組織或器官移植排斥或是移植物抗宿主疾病。
- 如請求項1所述之用途，其中對該個體投予每公斤0.1-100毫克之該藥物。
- 如請求項2所述之用途，其中對該個體投予每公斤1-50毫克之該藥物。
- 如請求項3所述之用途，其中於組織或器官移植前對該個體投予該藥物。
- 如請求項1所述之用途，其中該組織是皮膚、幹細胞或骨髓。
- 如請求項1所述之用途，其中該器官是腎臟、心臟、肝臟、肺臟或胰臟。
- 如請求項1所述之用途，更包含於該個體進行移植前，對該供體組織或器官投予該藥物。
- 如請求項1所述之用途，更包含對該個體投予一免疫抑制劑。
- 如請求項8所述之用途，其中該免疫抑制劑是選自由是選自由環孢素、迪皮質醇、普賴松、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、硫醇嘌呤、依維莫司、西羅莫司、他克莫司、胺甲喋呤、蒽環、博萊黴素、放線菌素、光輝黴素、絲裂黴素、雷帕黴素及山喜多所組成的群組。
- 如請求項9所述之用途，其中該抗排斥劑 是雷帕黴素。
- 如請求項1所述之用途，其中該個體是人類。
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