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TW201906608A - 口服固體製劑 - Google Patents

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TW201906608A
TW201906608A TW107118464A TW107118464A TW201906608A TW 201906608 A TW201906608 A TW 201906608A TW 107118464 A TW107118464 A TW 107118464A TW 107118464 A TW107118464 A TW 107118464A TW 201906608 A TW201906608 A TW 201906608A
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TW
Taiwan
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pharmaceutical composition
carbazine
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solid pharmaceutical
patent application
Prior art date
Application number
TW107118464A
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English (en)
Inventor
梅琳達 孔塔
艾迪特 蘇巴
通德 道羅奇
佐爾坦 馬戈斯
雷蒙娜 拉茲拉柏
Original Assignee
匈牙利商羅特格登公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於用於調節釋放遞送卡立拉嗪(反式-N-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基}-N’,N’-二甲基脲)或其醫藥上可接受鹽的口服醫藥組成物，其用於少於每日給藥。本發明亦關於該組成物在治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的用途。本發明亦關於製備該調節釋放醫藥組成物的方法。

Description

口服固體製劑
本發明提供口服醫藥組成物及方法，係用於調節釋放遞送卡立拉嗪(cariprazine, 反式-N-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基}-N’,N’-二甲基脲)或其醫藥上少於每日給藥之可接受的鹽。
卡立拉嗪是多巴胺D3-較佳的D3/D2受體部分促效劑。文獻WO 2005/012266 A1揭示了卡立拉嗪及其醫藥上可接受的鹽。該文獻還揭示了含有鹽酸鹽或其它醫藥上可接受的卡立拉嗪鹽的醫藥組成物及其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的用途，例如精神病(如精神分裂症、精神分裂情感障礙等)、藥物濫用(如酒精、古柯鹼、尼古丁、鴉片類藥物等)、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含，如妄想及幻覺正性症狀、以及缺乏負性症狀，如駕駛及社交退縮、以及認知症狀，如注意力及記憶力的問題)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調(如心因性暴食症等)、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙(如帕金森病、精神抑制誘發的帕金森症、遲發性運動障礙)焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性、自閉症。 　　卡立拉嗪產生兩種臨床相關代謝物：去甲基-卡立拉嗪(DCAR)及二去甲基-卡立拉嗪(DDCAR)。由於代謝物的體外受體輪廓及效力與其之母體化合物的相似，並且卡立拉嗪、DCAR及DDCAR的血漿蛋白結合與腦滲透也相似，因此部分的血漿暴露直接反應了它們對藥物的體內藥理作用的貢獻。所有這些化合物應一起考慮作為藥品的活性醫藥成分。 　　目前，只有鹽酸卡立拉嗪的立即釋放(IR)製劑可用作藥物。WO 2010/009309 A1揭示了藥物的穩定及生物可利用的立即釋放醫藥組成物。根據WO 2009/104739 A1，已經開發了用於口服施用鹽酸卡立拉嗪的固體製劑以作為新的立即釋放錠劑劑型。EP 16165247 A1中描述了鹽酸卡立拉嗪的進一步立即釋放劑型，特別是具有優異性能的顆粒，細粒或粉末。 　　目前可用的卡立拉嗪及其醫藥上可接受的鹽的固體劑型由於彼之立即釋放特性而限於每日給藥。患者服用藥物的時間越長，對較低劑量方案的需求就越高，因為有效的長期治療與患者的依從性密切相關，特別是對於接受不同中樞神經系統(CNS)疾病治療的患者，包含精神分裂症。 　　一些研究直接將不依從性與較高的複發率，再次住院次數增加，對家庭及醫療系統的依賴性增加以及長期預後及功能惡化直接相關。 　　根據習知技術，通常有幾種控製藥物釋放的機制，包含溶解、分配、擴散、滲透、溶脹、侵蝕及靶向。[J. Siepmann等人(eds.), Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug Delivery, Advances in Delivery Science and Technology, DOI 10.1007/978-1-4614-0881-9_2, ＃Controlled Release Society 2012]。受控藥物遞送的模式取決於具體應用，並且它們中的一些可以組合在一起或在最終控制機制的不同階段一起參與。 　　習知技術揭示了幾種降低抗精神病藥物給藥頻率的不同機制，例如調節釋放口服製劑及長效可注射組成物。 　　WO 2008/038003 A1揭示了包含阿立哌唑(aripiprazole)的控制釋放口服醫藥組成物。該組成物可配製成擴散控制製劑、溶解控制製劑、易於給藥的製劑、腸溶包膜製劑、滲透幫浦技術製劑、防篡改製劑、侵蝕控制製劑、離子交換樹脂或前述的組合。 　　US 5910319 B1專利揭示了腸溶顆粒形式的氟西汀腸溶製劑，其包含由氟西汀及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑組成的核心；任選的分離層，其包含非還原糖及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑；腸溶層，其包含乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑；及一個可選擇的整理層(finishing layer)。 　　長效注射劑(LAI)抗精神病藥的開發是一種治療精神分裂症患者的藥理學策略，因精神分裂症患者因抗精神病藥物治療不依從而復發，因為LAI抗精神病藥以2至4週的間隔以注射給藥，這與每日以口服抗精神病藥給藥不同。這些抗精神病藥物以長效形式上市：阿立哌唑(Abilify Maintena)；阿立哌唑月桂醯(Aristada)，氟奮乃靜(Prolixin)；氟哌啶醇(Haldol)；奧氮平雙羥萘酸鹽(Zyprexa Relprevv)；帕潘立酮(Invega Sustenna，Invega Trinza)及利培酮(Risperdal Consta)。 　　除了長效注射劑抗精神病藥的已知優點之外，在臨床實踐中還需要考慮許多缺點。這些中的一些更相關，例如對針頭(stigma)的感知，注射部位的疼痛，以及滲入皮下組織及/或皮膚中引起刺激及損傷(特別是對於油性長效注射劑)，以及更高的製造成本。 　　因此，需要開發可口服給藥的非立即釋放(調節釋放)的卡立拉嗪及其醫藥上可接受的鹽的醫藥製劑，其能夠降低給藥頻率，使該組成物具有比每日給藥不那麼頻繁的生物利用度值，這是一種有效，經濟有效且方便的工具，用於終生治療及/或預防上述病理狀況。 　　需要開發新的組成物，其允許以一劑施用更大量的卡立拉嗪而不顯著地增加與當前每日一次常規立即釋放(IR)劑量方案相比的不利影響。藉由降低治療的間接人類成本(例如藉由減少醫療從業者監督藥物施用所需的時間)，給藥頻率的降低提供了超過當前劑量方案的顯著的藥物經濟優勢。 　　在另一方面，需要開發滿足“劑量傾瀉”的調節要求的調節釋放醫藥製劑，藉由更一致的血漿水平以改善患者依從性並減少副作用，從而產生更有效的療法。“劑量傾瀉”是指在短時間內快速釋放整體劑量或其之大部分。 　　“酒精誘導的劑量傾瀉”係指飲用酒精飲料與施用藥物即時相關而導致劑量傾瀉。特定的患者群體，例如以異常社交行為為特徵的精神障礙患者，傾向於轉向酒精作為應對其狀況的方式。患有精神分裂症的人通常還有其他心理健康問題，例如焦慮症，重度抑鬱症或物質使用障礙。當藥物釋放被修改時，如果藉由將控製劑溶解在水-醇液體中而損害釋放控制，則可能發生劑量傾瀉。[Regulatory Considerations for Alcohol-Induced Dose Dumping of Oral Modified-Release Formulations, Pharmaceutical Technology, Volume 38, Issue 10, pp 40-46] 　　因此，調節釋放組成物必須為在治療期間消耗水-醇液體的患者提供安全使用。 　　另外，還需要提供簡單的製備方法，其可以按比例擴大到工業水平，並且製造必須在長期經濟上可行。 　　特別地，調節釋放產品能夠以精確控制的速率以維持有效劑量，該控制速率與對應於血漿中所需藥物治療濃度的藥物消除速率的質量平衡，沒有任何不利影響；並且它還能夠在體內迅速達到治療濃度的卡立拉嗪，然後將該濃度維持一段給定的時間。 　　我們的目標是以經濟有效的方式在長期治療中實現令人滿意的耐受性及方便的劑量。眾所周知，作為口服貯存製劑的調節釋放組成物確保了較不頻繁的劑量方案，並且適合於提供有利的藥物動力學特徵。為了獲得它，必須全面研究藥物的藥物動力學特性。 　　藥物動力學描述了身體於給藥後如何影響藥物，藉由吸收及分佈機制，以及體內物質的代謝變化，以及藥物代謝物排泄的作用及途徑。化學藥品的藥物動力學性質受給藥途徑及給藥劑量的影響。這些可能會影響吸收率。[In Mosby’s Dictionary of Medicine,Nursing & Health Professions. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. Retrieved December 11, 2008, from http://www. credoreference.com/entry/6686418; Jump up ^ Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN 0-7295-3664-5]。 　　為了開發調節釋放的口服醫藥組成物，必須考慮胃腸道的生理學，活性物質的物理化學性質，劑型的設計，藥物釋放機制及藥物的生物學性質。 　　對於要被吸收的藥物，它首先需要在溶液中，其次，它必須穿過膜；這是胃腸上皮細胞在口服給藥的情況下。 　　在開發過程中必須考慮藥物或其它成分在胃腸液中的溶出速率。已知胃腸道內腔內的環境對藥物溶解及吸收的速率及程度具有重大影響。調節釋放遞送系統在胃腸道中的停留時間是所需的生物利用度的關鍵因素，並且它受胃排空時間及腸道傳輸(transit)時間的影響。 　　溶解是指分子或離子從固態轉移到溶液中。在給定的一組實驗條件下溶解進行的程度為溶質在溶劑中的溶解度。因此，物質的溶解度是當溶液與過量(未溶解的)物質之間建立平衡時進入溶液的量。[Pharmaceutics, The science of dosage form design (2002); Chapter 1/p16].The absorption is the movement of a drug into the bloodstream。 　　在人類胃腸道的幾個特徵中，傳輸時間可能是非常多變的。因此，有必要選擇合適的賦形劑以提供所需的藥物釋放及吸收。 　　許多生理因素，如胃腸道pH值、酶活性、胃及腸道傳輸率、食物或任何類型的胃腸道疾病，往往影響常規口服劑型的藥物生物利用度，也可能干擾口服調節釋放劑型的藥物的溶解及吸收。此外，調節釋放口服產品沿胃腸道的傳輸速率限制了在施用單劑量至約12小時後可以維持治療反應的最大時間。此外，應考慮吸收藥物繼續發揮其治療活性的時間長度。[Pharmaceutics, The science of dosage form design (2002); Chapter 20/p294]。 　　另外，還必須考慮活性化合物通過胃腸道的溶解度概貌。特別地，流體的pH沿著胃腸道的長度顯著變化。 　　存在從胃的酸性通過弱酸性十二指腸到小腸的幾乎中性環境的自然pH梯度，其中pH在5-8的範圍內。胃液呈高度酸性；在禁食狀態的健康人中，其在1-3.5的範圍內指定，並且在攝取膳食後，胃液被緩衝至較低的酸性pH。餐後的典型胃pH值在3-7的範圍內。腸的pH值高於胃pH值，這是由於胃酸被胰腺分泌到小腸中的碳酸氫根離子中和。沿著小腸從十二指腸到迴腸的長度的pH值係逐漸升高。[Pharmaceutics, The science of dosage form design (2002); Chapter 16/p224-p 225]。 　　為了治療效率，所有藥物都表現出至少有限的水溶性溶解度。因此，相對不溶的化合物可能表現出不穩定或不完全的吸收，並且使用更多可溶性鹽或其它化學衍生物可能是合適的。溶解度，尤其是載體中的飽和度，對於已經在液體劑型中的溶液中的藥物的吸收也是重要的，因為可以發生胃腸道中的沉澱並且可以調節生物利用度。酸性或鹼性化合物的溶解度是pH依賴性的，並且可以藉由形成具有不同平衡溶解度的不同鹽的鹽形式來改變。然而，強酸鹽的溶解度受pH變化的影響小於弱酸鹽的溶解度。在後者情況下，當pH較低時，鹽水解至一程度取決於pH及pKa，導致溶解度降低。藉由共同離子效應，對於微溶性藥物鹽也可以降低溶解度。如果所涉及的一種離子作為不同的、更水溶性鹽加入，則可以超過溶解度產物並且一部分藥物沉澱[Pharmaceutics, The science of dosage form design; (2002) Chapter 1/p7]。 　　如果弱酸性藥物或這種藥物的鹽的溶液的pH降低，則溶液中的非離子化酸分子的比例增加。因此，可能發生沉澱，因為非離子化形式的溶解度小於離子化形式的溶解度。相反地，在弱鹼性藥物的溶液或彼之鹽的情況下，藉由增加pH以有利於沉澱。pH值及離子化溶質的溶解度之間的這種關係對於弱酸性及鹼性藥物在通過胃腸道時的離子化並且在約1及8之間經歷pH變化非常重要。這將影響藥物分子的離子化程度，反過來影響彼之溶解性及吸收能力。[Pharmaceutics, The science of dosage form design; (2002); Chapter 1/p27]。 　　當在溶液中離子化的化合物與帶相反電荷的抗衡離子形成強離子交互作用時，形成鹽，導致鹽形式結晶。所有酸性及鹼性化合物都可以參與鹽的形成。 　　鹽的形成為醫藥產品提供了許多優點，因為它可以改善藥物的溶解度、溶解速率、滲透性及功效。形成鹽的主要目的是增加溶液中的藥物量。鹽形式的藥物對藥物的物理化學性質有顯著影響，影響其質量、安全性及性能。重要的是，不同的鹽形式很少改變藥物的藥理學性質。總濃度隨著弱鹼的pH降低而升高，而隨著弱酸的pH升高而升高。 　　卡立拉嗪鹽在酸性環境中非常易溶。然而，可溶於酸性環境的藥物實際上不溶於中性或鹼性環境。這符合以下事實：鹽酸卡立拉嗪在pH 1下的溶解度為3.258 mg/ml，在pH 7下的溶解度為0.001 mg/ml。根據溶解度研究，鹽酸卡立拉嗪在pH值3附近顯示出最佳溶解度。在37℃下測量的值表明鹽酸卡立拉嗪的pH依賴性溶解度特徵。立即釋放組成物(在實施例4中描述)的溶出概廓對應於鹽酸卡立拉嗪的溶解度，因為在pH 5.5下，藥物的溶出度顯著降低。此外，生物相關溶出介質中存在界面活性劑-其模擬腸道液體吃食物之前(禁食狀態模擬腸液(FaSSIF))及之後(食物狀態模擬腸液(FeSSIF))-於更高pH值下不會提高鹽酸卡立拉嗪的溶出度(見表2及表3)。 因此，製備能夠適當控制藥物釋放的組成物通過整個胃腸道顯然是不可行的。 　　溶解度是主要決定卡立拉嗪生物利用度的因素，因為其根據Caco-2研究顯示出高滲透性。在藥物吸收的Caco-2模型中，卡立拉嗪在向內及向外方向的滲透係數分別計算為26.4．10-6 cm/sec及51.2．10-6 cm/sec(滲透率方向比(PDR))：1.9)(Artursson P＆Karlsson J(1991)。"Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells". Biochem Biophys Res Comm 175 (3): 880-5 and internal data)。 　　因此，顯然可以藉由組成物調節釋放特性，並且其高度取決於活性物質的溶解度曲線。 　　因此，與小腸及結腸中較慢或甚至不完全的藥物釋放相比，預期在僅包含pH依賴性溶脹聚合物的常規系統中鹽酸卡立拉嗪的藥物釋放在胃中快得多。 　　為了找到合適的卡立拉嗪及其醫藥上可接受的鹽的遞送系統，已經製備及評價了許多製劑。 　　因此，本發明的目的是提供包含卡立拉嗪鹽及至少一種釋放調節劑的口服醫藥組成物，該釋放調節劑適於降低Cmax 並將AUC值保持在有效及可耐受的治療日劑量範圍內，旨在延長 以所欲的給藥頻率之作用，與胃腸道中藥物釋放的位置無關。
卡立拉嗪鹽在酸性環境中非常易溶解，並且先前技術教示，微-環境pH調節或溶解度增強對於實現活性成分的完全溶解是必需的，該活性成分的特徵在於來自調節釋放醫藥組成物的pH依賴性溶解度。然而，在開發期間，令人驚訝地發現，這些複雜的方法是完全不必要的，並且簡單的基質錠劑製劑提供有利的藥物動力學特徵，因為它們能夠降低Cmax 並將AUC值保持在有效及可耐受的治療的每日劑量的範圍內。 　　本發明涉及用於調節釋放卡立拉嗪或其醫藥上可接受的鹽的可口服遞送的固體醫藥組成物，其中該組成物包含治療有效量的卡立拉嗪或其醫藥上可接受的鹽及至少一種釋放調節劑。 　　本發明還涉及如上定義的醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中治療及/或預防包含施用該醫藥組成物的頻率低於每日一次。 　　本發明還涉及如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含施用該醫藥組成物的頻率低於每日一次。 　　本發明還涉及以不同劑型製備如上定義的調節釋放醫藥組成物的方法，其中該組成物藉由本領域習知的常規方法獲得，包含將該成分直接壓製成錠劑，並任選地將它們包膜；流體造粒，然後壓縮；然後將成分擠出及球形化，然後將得到的球體填充到膠囊中。 　　本發明還涉及治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含給予如上定義的醫藥組成物。
本發明提供可口服遞送的固體醫藥組成物，用於調節釋放卡立拉嗪及其醫藥上可接受的鹽，用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，該多巴胺受體包含治療有效量的活性成分，並且在至少一種釋放調節劑。 　　特別地，本發明涉及用於卡立哌嗪或其醫藥上可接受的鹽的調節釋放的可口服遞送的固體醫藥組成物，其中該組成物包含治療有效量的卡立拉嗪或其醫藥上可接受的鹽及至少一種降低的釋放-調節劑適於降低Cmax 並將AUC值保持在有效及可耐受的治療每日劑量的範圍內，目的是在所需的給藥頻率下實現延長效果，而與胃腸道中藥物釋放的位置無關。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明提供固體醫藥組成物，其包含約1.5 mg至約84 mg，包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約21 mg、約24 mg、約27 mg、約30 mg、約31.5 mg、約42 mg、約60 mg、約63 mg、或約84 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。 　　在更佳的實施態樣中，本發明提供固體醫藥組成物，其包含約1.5 mg至約31.5 mg，包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約21 mg、約24 mg、約27 mg、約30 mg、或約31.5 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。 　　在一個特別較佳的實施態樣中，本發明提供固體醫藥組成物，其包含約1.5 mg至約24 mg，包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約21 mg或約24 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。 　　在最佳的實施態樣中，本發明提供固體醫藥組成物，其包含約1.5 mg至約12 mg，包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg、或約12 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。 　　在本發明的另一個較佳實施態樣中，固體醫藥組成物包含超過1.5 mg的醫藥上可接受的鹽形式的卡立拉嗪。 　　在本發明的另一個較佳實施態樣中，固體醫藥組成物含有至多84 mg醫藥上可接受的鹽形式的卡立拉嗪。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明提供固體醫藥組成物，其包含約6 mg至約30 mg的醫藥上可接受的鹽形式的卡立拉嗪。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明提供固體醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的鹽形式的約6 mg至約24 mg的卡立拉嗪。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明提供一種固體醫藥組成物，其包含鹽酸鹽形式的約1.5 mg至約84 mg的卡立拉嗪。 　　在更佳的實施態樣中，本發明提供固體醫藥組成物，其包含鹽酸鹽形式的約6 mg至約30 mg的卡立拉嗪。 　　在最佳的實施態樣中，本發明提供了一種固體醫藥組成物，其包含鹽酸鹽形式的約6 mg至約24 mg的卡立拉嗪。 　　在本發明的一個較佳實施態樣中，固體醫藥組成物包含卡立拉嗪於醫藥上可接受的鹽，係選自由鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸(methane sulfonic acid)鹽、樟腦磺酸(camphor sulfonic acid)鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、水楊酸鹽、苦杏仁酸鹽及碳酸鹽所組成之群。 　　在本發明更佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含卡立拉嗪於醫藥上可接受的鹽，其選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲磺酸鹽所組成之群。 　　在本發明最佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含鹽酸卡立拉嗪。 　　在本發明的一個較佳實施態樣中，固體醫藥組成物包含至少一種選自由親水性及疏水性聚合物所組成之釋放-調節劑。 　　在本發明更佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含至少一種親水性聚合物作為釋放-調節劑。 　　在本發明更佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含至少一種以纖維素為基底的聚合物作為釋放-調節劑。 　　在本發明更佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含至少一種以纖維素為基底的聚合物作為釋放-調節劑，例如選自由羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素及羥乙基甲基纖維素所組成之群的羥烷基纖維素。 　　在本發明最佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含至少一種以纖維素為基底的聚合物作為釋放-調節劑，例如選自由羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素(HPMC)所組成之群的羥烷基纖維素。 　　在本發明更佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含至少一種疏水聚合物作為釋放-調節劑。 　　在本發明的一個較佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含約15至約75重量%的至少一種釋放-調節劑。 　　在本發明更佳的實施態樣中，固體醫藥組成物包含約25至約65重量%至少一種的釋放-調節劑。 　　在本發明的一個較佳實施態樣中，如上定義的固體醫藥組成物還包含單獨或以任何組合的其它賦形劑，係選自稀釋劑、潤滑劑、發泡組分、黏合劑、製粒助劑、成膜劑及助滑劑。 　　在本發明的一個較佳實施態樣中，固體醫藥組成物係設計用於口服給藥，包含但不限於錠劑、膠囊、顆粒、粉末、微球、小丸及珠粒。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其提供溶出概廓，其中在4小時時卡立拉嗪總量的約25%至約70%存在於溶液中，並且在8小時時卡立拉嗪總量的約45%至約100%存在於溶液中，在12小時時卡立拉嗪總量的約65%至約100%存在於溶液中。 　　在更佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其提供溶出概廓，其中在4小時時卡立拉嗪總量的約30%至約65%存在於溶液中，及在8小時時卡立拉嗪總量的約50%至約95%存在於溶液中，及在12小時時卡利拉嗪總量的約70%至約100%存在於溶液中。 　　在最佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其提供溶出概廓，其中在4小時時卡立拉嗪總量的約35%至約60%存在於溶液中，並且在8小時時卡立拉嗪總量的約55%至約90%存在於溶液中，並且在12小時時卡立拉嗪總量的75%至約100%存在於溶液中。 　　在本發明的另一個較佳實施態樣中，如上定義的醫藥組成物在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值，為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪的約60%至約145%。 　　在本發明的另一個更佳的實施態樣中，如上定義的醫藥組成物在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值，為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪的約70%至約135%。 　　在本發明的一個更佳的實施態樣中，如上定義的醫藥組成物在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值，為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪的約80%至約125%。 　　在本發明的另一個較佳的實施態樣中，如上定義的醫藥組成物在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值，為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪的約90%至約115%。 　　在本發明的最佳的實施態樣中，如上定義的醫藥組成物在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值，為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪的約95%至約105%。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其在人口服給藥後提供PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑所獲得的Cmax 的約8%至約40%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時進行的PK實驗；其中該PK概廓是基於卡立拉嗪母體與去甲基及二去甲基-卡立拉嗪之總和的血漿濃度；及其中該醫藥組成物包含治療上有效量的卡立拉嗪。 　　在更佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其在人口服給藥後提供PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑所獲得的Cmax 的約8%至約35%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；及其中該醫藥組成物包含治療上有效量的卡立拉嗪。 　　在一個更佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其在人口服給藥後提供PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑獲得的Cmax 的約8%至約30%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；及其中該醫藥組成物包含治療上有效量的卡立拉嗪。 　　在一個極佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其在人口服給藥後提供PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑獲得的Cmax 的約8%至約25%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；及其中該醫藥組成物包含治療上有效量的卡立拉嗪。 　　在一個極佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其在人口服給藥後提供PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑獲得的Cmax 的約8%至約20%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；及其中該醫藥組成物包含治療上有效量的卡立拉嗪。 　　在一個最佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其在人口服給藥後提供PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑獲得的Cmax 的約8%至約15%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；及其中該醫藥組成物包含治療上有效量的卡立拉嗪。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及包含卡立拉嗪的醫藥組成物，其提供PK概廓，其中Cmax /AUC0-∞ 在0.05-0.20 h-1範圍內，例如在0.08-0.17或0.10-0.15 h-1範圍內；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時進行的PK實驗；其中該PK概廓基於總卡立拉嗪的血漿濃度；及其中該醫藥組成物包含治療上有效量的卡立拉嗪。 　　本發明還涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含施用醫藥組成物的頻率低於每日一次。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含在2-14天內施用一次醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每兩天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每三天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每四天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每七天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每十天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每十四天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含給藥，其中藥物分為2-15個月劑量。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明涉及如上定義的醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包括給藥，其中藥物分為每月兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或十五次劑量。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明提供如上定義的固體醫藥組成物在用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，例如精神病(例如精神分裂症、精神分裂情感障礙等)、藥物濫用(如酒精、古柯鹼、尼古丁、鴉片類藥物等)、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含妄想及幻覺等正性症狀、以及缺乏駕駛及社交退縮等負性症狀、以及認知症狀、如作為注意力及記憶力的問題)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調(例如心因性暴食症等)、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙(例如帕金森病、精神抑制誘發的帕金森症、遲發性運動障礙)焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性、自閉症。 　　在一較佳的實施態樣中，本發明係提供如上定義的醫藥組成物用於治療及/或預防精神分裂症及/或躁狂症。 　　本發明亦關於如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包括施用醫藥組成物的頻率低於每日一次。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含在2-14天內施用一次的醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每兩天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每三天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每四天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每七天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每十天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含每十四天施用醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含施用其中該藥物係分成2-15月之劑量。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，其中治療及/或預防包含施用其中該藥物係分成每月兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或十五次劑量。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物中的用途，精神病(如精神分裂症、精神分裂情感障礙等)、藥物濫用(如酒精、古柯鹼、尼古丁、鴉片類藥物等)、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含，如妄想及幻覺正性症狀、以及缺乏負性症狀，如駕駛及社交退縮、以及認知症狀，如注意力及記憶力的問題)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調(如心因性暴食症等)、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙(如帕金森病、精神抑制誘發的帕金森症、遲發性運動障礙)焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性、自閉症。 　　在更佳的實施態樣中，本發明係指如上定義的醫藥組成物在製備用於治療及/或預防精神分裂症及/或躁狂症的藥物中的用途。 　　本發明亦關於以不同劑型製備如上定義的調節釋放醫藥組成物的方法，其中該組成物係藉由本領域習知的常規方法獲得，包含將該成分直接壓製成錠劑，並任選地將它們包膜；流體造粒，然後壓縮；然後將成分擠出及球形化，然後將得到的球體填充到膠囊中。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明提供了製備如上定義的調節釋放醫藥組成物的方法，包含步驟 　　a) 將卡立拉嗪與合適的賦形劑混合 　　b) 直接將它們壓成錠劑。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明提供了製備如上定義的調節釋放醫藥組成物的方法，包含步驟 　　a) 在流化床設備中將卡立拉嗪與合適的賦形劑混合 　　b) 用溶解在合適溶劑中的合適賦形劑噴霧混合物 　　c) 乾燥顆粒 　　d) 用合適的賦形劑覆蓋顆粒 　　e) 將顆粒與合適的賦形劑混合 　　f) 將所得混合物壓製成錠劑。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明提供了製備如上定義的調節釋放醫藥組成物的方法，包含步驟 　　a) 將卡立拉嗪與合適的賦形劑混合 　　b) 潤濕所得混合物 　　c) 通過擠出形成圓柱形附聚物 　　d) 通過球形化將擠出物破碎並圓化成圓球 　　e) 乾燥所得到的球體，及 　　f) 將球體填充到合適的膠囊中。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含對患者施用如上定義的醫藥組成物，其頻率低於每日被給藥患者之需求量。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含在2-14天內施用如上定義的醫藥組成物一次。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含每兩天施用如上定義的醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含每三天施用如上定義的醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含每四天施用如上定義的醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含每七天施用如上定義的醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含每十天施用如上定義的醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明係指治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含每十四天施用如上定義的醫藥組成物。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明提供治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中將醫藥組成物分成2-15個月的劑量。 　　在另一個較佳的實施態樣中，本發明提供治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中醫藥組成物分為兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、十二個月、十三個月、十四個月或十五個月的劑量。 　　在一個較佳的實施態樣中，本發明提供治療患有病理狀況的患者的方法，該患者需要調節多巴胺受體，例如精神病(例如精神分裂症、精神分裂情感障礙等)、藥物濫用(如酒精、古柯鹼、尼古丁、鴉片類藥物等)、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含正性症狀，如妄想及幻覺，以及負性症狀，如缺乏駕駛及社交退縮，以及認知症狀，如注意力及記憶力的問題)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調(例如心因性暴食症等)、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙(例如帕金森病、精神抑制誘發的帕金森症、遲發性運動障礙)焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性、自閉症。 　　在更佳的實施態樣中，本發明提供治療患有精神分裂症及/或躁狂症的患者的方法。 　　除非本文另有說明，術語「醫藥上可接受的鹽」是指藉由使作為鹼的主要化合物與無機或有機酸反應形成鹽所獲得的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、水楊酸鹽、苦杏仁酸鹽及碳酸鹽。醫藥上可接受的鹽還包含其中主要化合物作為酸並與適當的鹼反應以形成，例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨及膽鹼鹽的鹽。本技術領域具通常知識者將進一步認知到，酸加鹽可以藉由化合物與適當的無機或有機酸藉由許多已知方法中的任何一種反應來製備。或者，鹼金屬及鹼土金屬鹽可以藉由各種已知方法使本發明化合物與適當的鹼反應來製備。 　　此外，藉由與無機或有機酸反應可以得到幾種酸式鹽，即醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconates)、環戊烷丙酸鹽(cyclopentanepropionates)、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽(ethanesulfonates)、葡萄糖酸鹽(glucoheptanoates)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfates)、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonates)、菸鹼酸鹽(nicotinates)、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoates)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionates)、苦味酸鹽、特戊酸鹽(pivalates)、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及十一酸鹽。 　　例如，醫藥上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽。 　　藉由術語「口服可遞送」，我們包含適合口服的含義，包含口服的及口內的(例如舌下的或口頰的)給藥。較佳地，本發明的組成物係設計用於對患者進行口服的給藥，即通過吞嚥(例如進食或飲水)。 　　術語「少於每日」是指適合於調節釋放劑量方案的組成物，其施用頻率低於每日一次(OD)。藉由低於OD頻率的劑量方案，我們包含每2天及/或每3天及/或每4天及/或每5天及/或每6天及/或每7天及/或每8天及/或每9天及/或每10天及/或每11天及/或每12天及/或每13天及/或每14天，如在2-14天期間內的任何時間一次劑量。換句話說，藉由低於OD的頻率，我們包含將組成物分成2-15個月劑量，包含二個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、十二個月、十三個月、十四個月或十五個月的劑量。 　　如本文所用，「生物利用度」是口服生物利用度，其是達到體循環的給藥口服劑量的未改變藥物的分數。 　　如本文所用，化合物的「治療有效量」是指足以在包含給予該化合物的治療干預中治愈，減輕或部分阻止給定疾病及其並發症的臨床表現的量。治療有效量將特別根據疾病及其嚴重程度以及待治療患者的年齡，體重，身體狀況及反應性等而變化。 　　如本文所用，「治療(treatment)」及「治療(treating)」是指為了對抗諸如疾病或病症的情況而對患者進行管理及護理。該術語旨在包含給定的全部治療方案，其中患者所患的病症，例如施用活性化合物以緩解症狀或併發症，以延遲疾病、病症或情況的進展，以緩解或緩解症狀及併發症，及/或治愈或消除疾病、病症或情況以及預防情況，其中預防應被理解為用於對抗疾病、情況或病症的患者的管理及護理，並且包含施用活性化合物以預防症狀或併發症的發作。 　　在藥物動力學領域中，「曲線下面積(AUC)」是血漿中藥物濃度對時間的曲線圖中曲線下面積(數學上稱為定積分)。通常，該區域從藥物施用時開始計算，並在血漿中的濃度可忽略不計時結束。在實務上，在某些離散時間點測量藥物濃度，並使用梯形法則來估計AUC。 　　如本文所用，「Cmax 」是藥物在施用藥物之後及施用第二劑量之前，藥物在指定的隔室或測試區域中達到的最大(或峰值)血清濃度。短期藥物副作用最有可能發生在Cmax 或接近Cmax 。 　　如本文所用，詞語「功效」在藥理學及醫學中用於指研究環境中藥物可實現的最大反應，以及臨床環境中足夠的治療功效或有益變化的能力。 　　如本文所用，詞語「穩態」是指藥物輸入速率等於藥物消除速率的情況。 　　如本文所用，詞語卡立拉嗪的「立即釋放(IR)劑型」包含這樣的含義：劑型立即釋放實質上所有的卡立拉嗪及其醫藥上可接受的鹽，例如在給藥後30分鐘內。本說明書的介紹性頁面中意圖描述包含卡立拉嗪的組成物的定義，其目前用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況。 　　如本文所用，「調節釋放錠劑」是包含特殊賦形劑的包膜或未包膜錠劑，或藉由特殊程序或兩者製備，旨在調節活性物質釋放的速率、地點或時間。這包含延遲-釋放劑量，延續-釋放[ER、XR、XL]劑量及靶向-釋放劑量。延續-釋放劑量包含持續-釋放(SR)劑量，其在持續時間內維持藥物釋放但不以恆定速率釋放；及控制-釋放(CR)劑量，使藥物在一段持續的時間內以幾乎恆定的速率釋放。與在治療劑量範圍內應用的當前使用的每日一次IR製劑相比，這種調節釋放還可以伴隨本發明組成物中更高單劑量的卡立拉嗪。 　　本發明的製劑設計用於口服給藥，包含但不限於錠劑、膠囊、顆粒、粉末、微球、小丸、珠粒。 　　為了實現調節釋放曲線，治療有效量的卡立拉嗪可以以多種不同方式配製，包含但不限於溶出控制-製劑，擴散-控制製劑，基於-滲透的製劑，基於離子-交換的製劑，及漂浮藥物遞送系統。 　　本發明的組成物可以是溶解-控制的製劑，包含但不限於包膜的溶解系統及基質溶解系統。在包膜的溶解系統(儲庫系統(reservoir systems))中，可以藉由改變藥物核心周圍的聚合物膜的厚度及溶解速率來改變藥物釋放。在基質溶解系統中，卡立拉嗪均勻分佈在整個聚合物基質中。在這些系統中，基於所應用的聚合物的性質，也可以藉由擴散機制釋放卡立拉嗪。 　　本發明的組成物可以是擴散-控制製劑，包含但不限於儲庫系統及單塊裝置(monolithic devices)。在儲庫系統中，卡立拉嗪被聚合物膜包圍，並且在單塊裝置中，卡立拉嗪藉由聚合物基質分佈。儲庫系統可以是無孔膜儲存器或微孔膜儲存器；及單塊裝置(溶液或分散體)可以是無孔基質或微孔基質系統。 　　本發明的組成物可以是基於-滲透的製劑，其中釋放速率取決於釋放介質的滲透壓。 　　本發明的組成物可以是基於離子-交換的製劑，其中釋放調節材料是離子-交換樹脂，其是含有離子基團的水不溶性聚合物材料，例如聚(苯乙烯磺酸)。 　　藥物釋放速率還可以藉由在體密度小於胃液的漂浮藥物遞送系統中將卡立拉嗪遞送至胃來調節，該系統在胃中保持浮力一段延長的時間並且增加胃滯留時間(GRT)。通常，當這樣的系統漂浮在胃液上時，卡立拉嗪以所需的速率緩慢地釋放，並且，在釋放藥物後，殘留的系統從胃中排空，從而更好地控制血漿藥物濃度的波動。漂浮藥物遞送系統包含非發泡及氣體產生系統。 　　非發泡漂浮系統包含雙層壓縮膠囊，多層柔性片狀藥物裝置，丙烯酸樹脂的中空微球，聚苯乙烯可漂浮殼體，具有漂浮室及微孔隔室的單個及多個單元裝置以及浮力控制釋粉末製劑或水凝膠，當浸入水中時，其脫水形式可擴展至數百倍。由這些凝膠製成的口服藥物遞送製劑在胃中迅速膨脹，導致藥物從胃移動到小腸更緩慢並且被身體更有效地吸收。非發泡漂浮錠劑可以藉由優化的較高分子量脂肪醇或脂肪酸甘油酯的固體分散體及釋放延遲聚合物及/或可溶脹聚合物如黃原膠及聚環氧乙烷(polyethylene oxide)的組合來製備。 　　產氣系統通常使用發泡組分：碳酸鹽源及任選的酸源。在與胃液接觸時，這些組分形成CO2 ，其被捕獲在通常與這些材料一起使用的聚合物基質中。這導致劑型總密度的降低，從而導致漂浮。 　　漂浮劑型的酸源包含但不限於檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸；該酸的酸酐；酸式鹽，包含但不限於磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫二鈉及亞硫酸氫鈉，以及酸、酸酐及酸式鹽的混合物。 　　碳酸鹽源包含但不限於碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、二碳酸氫鈉、甘氨酸鈉碳酸鹽(sodium glycine carbonate)及其之混合物。 　　調節的藥物釋放模式也可以藉由配製生物黏附性多顆粒系統來實現，其中該系統能夠將藥物物質保持在小腸道中以防止小顆粒過早消除。 　　合適的釋放-調節劑可選自親水性及/或疏水性聚合物及/或材料(脂質基質及不溶性聚合物基質)。 　　親水性聚合物的實施例包含但不限於聚氧化乙烯(PEO)、環氧乙烷-甲基環氧乙烷共聚物、聚乙烯-聚丙二醇(例如泊洛沙姆(poloxamer))、卡波姆(carbomer)、聚卡波非(polycarbophil)、幾丁聚醣、聚乙烯氫吡咯酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥烷基纖維素如羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸酯如卡波姆、聚丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚磷腈(polyphosphazines)、聚噁唑烷(polyoxazolidine)、聚羥基烷基羧酸、海藻酸及其衍生物如鹿角菜膠海藻酸鹽、海藻酸銨及海藻酸鈉、澱粉及澱粉衍生物、多醣、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、聚乙二醇、天然膠如瓜爾膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、刺梧桐膠及黃原膠、聚維酮(povidone)、明膠等。 　　疏水性聚合物的實施例包含但不限於以丙烯酸為基底的聚合物，以甲基丙烯酸為基底的聚合物及以丙烯酸-甲基丙烯酸為基底的共聚物。如本文所用，詞語「以丙烯酸為基底的聚合物」是指包含一種或多種包含及/或衍生自丙烯酸的重複單元的任何聚合物。如本文所用，詞語「以甲基丙烯酸為基底的聚合物」是指包含一種或多種包含及/或衍生自甲基丙烯酸的重複單元的任何聚合物。丙烯酸及甲基丙烯酸的衍生物包含但不限於烷基酯衍生物、烷基醚酯衍生物、醯胺衍生物、烷基胺衍生物、酸酐衍生物、氰基烷基衍生物及氨基酸衍生物。以丙烯酸為基底的聚合物，以甲基丙烯酸為基底的聚合物及以丙烯酸-甲基丙烯酸為基底的共聚物的實施例包含但不限於Eudragit® L100、Eudragit® L100-55、Eudragit® L 30 D-55、Eudragit® S100、Eudragit® 4135F、Eudragit® RS、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸甲酯共​​聚物、甲基丙烯酸聚乙氧基乙酯、甲基丙烯酸聚氰乙基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酐、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚丙烯醯胺、及聚甲基丙烯酸酐及甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。 　　親水性膠體，其與水接觸，形成在通過胃腸道期間保持完整的水合凝膠，是用於親水性製劑的合適的基質形成劑。親水性膠體的實施例包含纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、藻酸鹽、黃原膠、聚丙烯酸聚合物。這些藥劑的比例通常為組成物的20-80%，實際量取決於藥物及所需的釋放時間。 　　生物黏合劑及黏膜黏合劑是含有聚合物材料的藥物，其與水分或黏液化合物結合後能夠黏附到生物膜上。這些藥物遞送系統的主要優點是它們有可能延長藥物吸收部位的停留時間，因此它們可以降低調節釋放藥物製劑中的給藥頻率。這些劑型還可以加強其藥物內容物與下面的黏膜屏障的接觸，並改善藥物在黏膜上的上皮轉運，特別是在藥物吸收不良的情況下(Ludwig，2005；Lehr，2000)。合成聚合物，例如丙烯酸衍生物、卡波普(carbopols)及聚卡波非；天然聚合物，如鹿角菜膠、果膠、阿拉伯膠及藻酸鹽；及半合成聚合物，如幾丁聚醣及纖維素衍生物可用於生物黏合劑配方中(Deshpande等，2009；Grabovac等，2005)。較佳地，纖維素衍生物，尤其是纖維素醚用於生物黏合劑中。更佳地係使用非離子纖維素醚，例如乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)及陰離子醚衍生物，例如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)。 　　本發明的組成物可包含增溶劑(例如聚乙二醇、多元醇、表面活性劑)及pH調節劑(例如檸檬酸、酒石酸)以促進活性成分的溶解。 　　該組成物還可包含一個或多個塗層：a)塗佈在芯上的塗層，該塗層是由至少一種塗層聚合物形成的內部密封塗層；b)第二塗層，設置在內密封塗層上，由藥物及至少一種塗層聚合物形成；及任選地c)外保護塗層，設置在第二塗層上，由至少一種塗層聚合物形成。 　　塗料配方可含有至少一種塗層材料及塗層溶劑，其中塗層溶劑較佳為水，其用於加工並藉由乾燥除去。塗層材料可以是甘油二硬脂酸酯(glycerol distearate)；塗層聚合物如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物或羥丙基纖維素。塗層還可任選地包含增塑劑，例如甘油三乙酸酯、磷苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯(tributyl sebacate)或聚乙二醇(PEG)，較佳地PEG；及抗黏附劑或助流劑如滑石、氣相二氧化矽或硬脂酸鎂，遮光劑如二氧化鈦。塗層還可包含以氧化鐵為基底的著色劑。 　　除了上述成分外，本發明的組成物還可含有適量的其它醫藥上可接受的賦形劑，例如，稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、造粒助劑、成膜劑、著色劑及助滑劑。這些賦形劑可以以常規方式單獨使用或以任何組合使用。 　　示例性潤滑劑包含但不限於硬脂酸鈣、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石、植物油、硬脂酸鋅及其之組合。 　　示例性稀釋劑包含但不限於微晶纖維素、乳糖及澱粉。 　　示例性黏合劑包含但不限於羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠粉、明膠、聚三葡萄糖及其之組合。 　　示例性助滑劑包含但不限於二氧化矽、滑石及澱粉。 　　本發明的組成物可用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，例如精神病(如精神分裂症、精神分裂情感障礙等)、藥物濫用(如酒精、古柯鹼、尼古丁、鴉片類藥物等)、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含，如妄想及幻覺正性症狀、以及缺乏負性症狀，如駕駛及社交退縮、以及認知症狀，如注意力及記憶力的問題)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調(如心因性暴食症等)、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙(如帕金森病、精神抑制誘發的帕金森症、遲發性運動障礙)焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性、自閉症。 　　因此，根據習知技術，在開發包含特徵在於pH依賴性溶解度的活性成分的醫藥製劑期間；微環境pH調節或溶解度增強對於實現藥物的完全溶解是不可或缺的。 　　考慮到卡立拉嗪的特徵，本領域具通常知識者將期望具有額外添加劑如pH調節劑的複雜遞送系統需要用於調節釋放製劑以獲得少於每日劑量方案以保持與立即釋放劑量相同的暴露。 　　因此，我們針對一種卡立拉嗪製劑，該製劑提供非立即釋放(調節釋放)特徵，作為口服貯存製劑，具有有效且耐受性良好的不太頻繁的非日常給藥方案的潛力。該組成物的調節釋放特徵可以相對於它們的體外或體內釋放曲線或相關值如Cmax 及AUC來定義，如下文更詳細描述的。 　　在臨床前研究中測試了幾種製劑，其包含pH調節劑及/或醫藥上可接受的酸及/或醫藥上可接受的生物黏附性聚合物及/或醫藥上可接受的pH依賴性聚合物及/或用於在胃腸系統中滯留以用於長吸收期的任何成分。在開發的藥物動力學階段，在血漿樣品中測試了許多製劑，這些樣品取自接受不同製劑的7隻狗，並且在口服給藥製劑後分析了卡立拉嗪濃度以比較暴露的速率(Cmax )及程度(AUC)以及Tmax 。在I期臨床研究及所有調節釋放中測試作為參考樣品的兩種不同的調節釋放組成物及立即釋放膠囊。實施例 下面參考實施例更具體地解釋本發明。然而，本發明不限於這些實施例。 　　一組開發的製劑(F1及F2)能夠將藥物物質保持在胃的酸性介質中一段延長的時間。這種所謂的胃滯留可以藉由漂浮的遞送裝置得到保證，其中該漂浮的遞送裝置在胃內容物上保持浮力並因此防止穿過幽門。為了實現這種漂浮行為，以不同的分子量形式及數量測試了幾種親水性可溶脹聚合物及氣體形成劑。這些聚合物亦藉由緩慢侵蝕以負責調節釋放，因此阻礙活性成分通過溶脹凝膠層的擴散。理論上，所開發的錠劑的胃滯留特徵也是有利的，因為防止劑型從胃腸道中過早消除(在大部分活性成分可以釋放之前)。胃滯留，調節釋放的鹽酸卡立拉嗪錠劑係藉由使用海藻酸作為黏合劑及檸檬酸水溶液作為造粒液來製備活性成分，以確保氣體形成以促進早期漂浮來製備。將最終步驟中相等的(sized)顆粒與釋放控制基質形成劑及其它賦形劑混合。 　　此外，我們開發了一種生物黏附性多顆粒系統(F3)，其能將藥物物質保留在上胃腸道中，以防止過早消除小顆粒。球體包含弱酸及聚丙烯酸聚合物。 　　此外，開發立即釋放製劑(F4)及基質製劑(F5、F6及F7)作為參考組成物。 　　藉由將卡立拉嗪與合適的賦形劑混合並將混合物填充到膠囊中以製備快速釋放組成物。 　　在基質製劑中，將卡立拉嗪包埋在賦形劑中，該賦形劑產生稱為基質的非崩解核心。(溶解的)卡立拉嗪的擴散藉由核心發生。開發並測試了幾種不同的基質製劑，即含有生物黏附聚合物的基質錠劑，含有非pH依賴性聚合物的未包膜及包膜的腸溶劑的基質錠劑。 實施例1：漂浮錠劑(F1) 　　F1漂浮錠劑採用流體造粒法製備，其中卡立拉嗪在流化床設備中與微晶纖維素及海藻酸混合；然後向混合物中噴灑檸檬酸水溶液。藉由加熱顆粒將乾燥的顆粒用甘油二硬脂酸酯覆蓋。在最後的步驟中，將顆粒與外相(羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉、無水膠體二氧化矽、硬脂酸鎂)混合，並使用旋轉壓片設備壓製成錠劑。 　　該組成物含有氣體形成及釋放調節劑，以在整個8小時的溶解時間內增加胃中的停留時間。F1漂浮片顯示體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約15至35%在2小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約50至70%在4小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在8小時內釋放不少於約80%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr. 1(籃)；中-900毫升0.001 N HCl-運行時間8小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。實施例2：漂浮錠劑(F2) 　　F2漂浮片採用流體造粒法製備，其中卡立拉嗪在流化床設備中與微晶纖維素及海藻酸混合；然後向混合物中噴灑檸檬酸水溶液。藉由加熱顆粒將乾燥的顆粒用甘油二硬脂酸酯覆蓋。在最後的步驟中，將顆粒與外相(一水乳糖、羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉、無水膠體二氧化矽、硬脂酸鎂)混合，並使用旋轉壓片設備壓製成錠劑。 　　該組成物含有氣體形成及釋放調節劑，以在整個8小時的溶解時間內增加胃中的停留時間。F2漂浮錠劑具有體外釋放特徵，其中平均不超過總卡立拉嗪的約20-40%在2小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約45-65%在6小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在12小時內釋放不少於約75%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr.1(籃)；中-900毫升0.001 N HCl-運行時間12小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm實施例3：含有生物黏附球的膠囊(F3) 　　藉由在高剪切混合器中將卡立拉嗪與微晶纖維素及聚丙烯酸聚合物混合製備F3膠囊組成物；在用液體造粒後，將粒化的混合物擠出以形成合適的圓柱形附聚物，然後將其球化成圓形球。在包囊之前，將球體在流化床設備中乾燥；珠粒的大小與目標粒徑相同，並用滑石及硬脂酸鈣潤滑。將獲得的球體填充至硬明膠膠囊中。F3膠囊具有體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約55-65%在1小時內釋放，不超過約74-86%的總卡立拉嗪在3小時內釋放，在標準溶出試驗設定中放置後，在6小時內釋放不少於約85%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr.1(籃)；中-900毫升0.001 N HCl-運行時間6小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。實施例4：迅速釋放膠囊(F4) 　　藉由混合各成分然後將所得混合物填充到硬明膠膠囊殼中來製備該參考樣品。該參考膠囊顯示出體外釋放曲線，其中平均超過約85%的總卡立拉嗪在置於標準溶出試驗設定後，在30分鐘內釋放。 　　溶解方法：裝置nr. 2(攪拌器)；中-900毫升0.001 N HCl-運行時間30分鐘；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。實施例5：含有生物黏附聚合物(F5)的基質錠劑 　　F5基質錠劑藉由混合各成分並直接將它們壓製成錠劑而不使用造粒或碾壓來製備。將鹽酸卡立拉嗪、磷酸氫鈣及無水膠體二氧化矽通過篩子(開口尺寸：1.0 mm)一起篩分，並將粉末在雙錐混合器中與聚丙烯酸聚合物(Carbopol 974P)混合，並用硬脂酸鎂潤滑。使用旋轉壓片設備將潤滑的粉末壓製成錠劑。F5基質錠劑顯示出體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約35-45%在2小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約60%在4小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在8小時內釋放不少於約75%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr. 1(籃)；中-500毫升0.001 N HCl-運行時間8小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。實施例6：含有非pH依賴性聚合物的基質錠劑(F6) 　　藉由混合各成分並將混合物壓製成錠劑而不使用造粒或碾壓來製備F6基質錠劑。通過篩(開口尺寸：1.0 mm)將鹽酸卡立拉嗪、微晶纖維素、無水膠體二氧化矽及一水乳糖一起篩分，並將粉末在具有羥丙基甲基纖維素的雙錐混合器中混合，並用硬脂酸鎂潤滑。使用旋轉壓片設備將潤滑的粉末壓製成錠劑。F6基質錠劑表現出體外釋放特徵，其中平均不超過總卡立拉嗪的約55-70%在2小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約90%在4小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在8小時內釋放不少於總卡立拉嗪的約95%。 　　溶解方法：裝置nr. 1(籃)；中-500毫升0.001 N HCl-運行時間8小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。實施例7：含有非pH依賴性聚合物的腸溶劑塗佈的基質錠劑(F7) 　　F7基質錠劑藉由混合各成分並將混合物壓製成錠劑而不使用造粒或碾壓來製備。通過篩(開口尺寸：1.0 mm)將鹽酸卡立拉嗪、微晶纖維素、無水膠體二氧化矽及一水乳糖一起篩分，並將粉末在具有羥丙基甲基纖維素的雙錐混合器中混合，並用硬脂酸鎂潤滑。使用旋轉壓片設備將潤滑的粉末壓製成錠劑。 　　用常規塗佈方法用Surelease Clear E-7-19040包膜錠劑。F7基質錠劑顯示出體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約45-55%在2小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約70%在4小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在8小時內釋放不少於約90%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr. 1(籃)；中-500毫升0.001 N HCl-運行時間8小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm體內研究的目的是提供口服錠劑施用於雄性比格犬後含有卡立拉嗪的口服劑量製劑的比較藥物動力學數據。此外，狗PK研究的目的是從測試的原型中鑑定候選者，以在人類生物利用度研究中進一步評估。 　　每組動物接受卡立拉嗪製劑作為單一口服錠劑，目標劑量水平為18 mg的卡立拉嗪。完成給藥時沒有任何事故。 　　下表18顯示了製劑的藥物動力學參數：令人驚訝的是，在不同製劑的Frel (相對生物利用度，給定製劑的AUC0-t 與參考製劑的AUC0-t 的比率)值之間沒有檢測到統計學上顯著的差異，並且每種製劑與F4參考IR膠囊相比降低了Cmax 的值。此外，關於與曝光相關的PK參數，也沒有檢測到差異。 　　F1-F7製劑的臨床前研究顯示比格犬的PK結果良好。然而，為了滿足人體臨床試驗的要求，有必要開發用於第I期研究的類似製劑。因此，開發了不同類型的製劑(PR A-E)，特別是漂浮錠劑、基質錠劑及生物黏附球體，並在體外測試以找到用於第I期研究的最合適的組成物。 實施例8：漂浮錠劑製劑(PR A )： 　　該PR A漂浮錠劑係藉由流體製粒製備，其中卡立拉嗪在流化床設備中與微晶纖維素及海藻酸混合；然後向混合物中噴灑檸檬酸水溶液。藉由加熱顆粒將乾燥的顆粒用甘油二硬脂酸酯覆蓋。在最後的步驟中，將顆粒與外相(羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉、無水膠體二氧化矽及硬脂酸鎂)混合，並使用旋轉壓片設備壓製成錠劑。 　　在1.5至24 mg的卡立拉嗪含量範圍內，不同的PR A製劑在性質上是相同的，並且在數量上它們是成比例相似的。所有不同的PR A製劑具有相同的標稱質量及定性組成物。藉由改變卡立拉嗪及微晶纖維素的量來獲得不同劑量的強度。 PR A漂浮錠劑表現出體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約20至40%在2小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約48至75%在4小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在8小時內釋放不超過約80%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr. 2(攪拌機)；中-900毫升 0.001 N HCl溶液-運行時間12小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。在含有不同量乙醇的培養基中也檢查了「酒精誘導的劑量傾瀉」，並且發現藥物的溶解沒有被改變。因此，該組成物為在治療期間飲用水-醇液體的患者提供了安全的用途。溶解方法：裝置nr. 1(籃)；培養基1-500 毫升 0.1 N HCl溶液-運行時間2小時；培養基2-500 毫升 乙醇/HCl 0.1 N(5%)-運行時間2小時；培養基3-500 毫升 乙醇/HCl 0.1 N(20%)-運行時間2小時；培養基4-500 毫升 乙醇/HCl 0.1 N(40%)-運行時間2小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。 實施例9：含有非pH依賴性聚合物的基質錠劑(PR B) 　　PR B基質錠劑藉由混合各成分並將混合物壓製成錠劑而不使用造粒或碾壓來製備。通過篩(開口尺寸：1.0 mm)將鹽酸卡立拉嗪、微晶纖維素、無水膠體二氧化矽及一水乳糖一起篩分，並將粉末在具有羥丙基甲基纖維素的雙錐混合器中混合，並用硬脂酸鎂潤滑。使用旋轉壓片設備將潤滑的粉末壓製成錠劑。 　　在1.5至24 mg的卡立拉嗪含量範圍內，不同的PR B製劑在性質上是相同的，並且在數量上它們是呈比例相似的。所有不同的PR B製劑具有相同的標稱質量及定性組成物。藉由改變卡立拉嗪及一水乳糖的量獲得不同的劑量強度。 PR B組成物表現出體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約15-35%在1小時內釋放，不超過約40-60%的總卡立拉嗪在3小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在12小時內釋放的卡立嗪總量不超過約75%。 　　溶解方法：裝置nr. 1(籃)；培養基1-500 毫升 0.1 N HCl溶液-運行時間2小時；培養基2-500毫升 乙酸鹽緩衝液，pH = 5.0-運行時間10小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。在含有不同量乙醇的培養基中也檢查了「酒精誘導的劑量傾瀉」，並且發現藥物的溶出沒有改變。因此，該組成物為在治療期間飲用水-醇液體的患者提供了安全的用途。溶解方法：裝置nr. 1(籃)；培養基1-500 毫升 0.1 N HCl溶液-運行時間2小時；培養基2-500毫升 乙醇/HCl 0.1 N(5%)-運行時間2小時；培養基3-500毫升 乙醇/HCl 0.1 N (20%)-運行時間2小時；培養基4-500 毫升乙醇/HCl 0.1 N(40%)-運行時間2小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。 實施例10：含有非pH依賴性聚合物的基質錠劑(PR C ) 　　藉由混合各成分並將混合物壓製成錠劑而不使用造粒或碾壓來製備PR C基質錠劑。通過篩(開口尺寸：1.0 mm)將鹽酸卡立拉嗪、微晶纖維素及/或一水乳糖及/或磷酸氫鈣及無水膠體二氧化矽一起篩分，並將粉末在雙錐混合器中與羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素混合，並且用硬脂酸鎂潤滑。使用旋轉壓片設備將潤滑的粉末壓製成錠劑。所獲得的錠劑任選地用任何常規方法用Opadry及Acryl EZE包膜。PR C製劑表現出體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約15至35%在1小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約40至70%在3小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在7小時內釋放的卡立嗪總量不超過約75%。 　　溶解方法(11301，11302)：裝置nr. 1(籃)；培養基1-500毫升 0.1 N HCl溶液-運行時間2小時；培養基2-500 毫升 乙酸鹽緩衝液，pH = 5.0-運行時間4小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。 　　溶解方法(11406)：裝置nr. 1(籃)；培養基1-500毫升 0.1 N HCl溶液-運行時間2小時；培養基2-500毫升 乙酸鹽緩衝液，pH = 5.5-運行時間12小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。實施例11：含有生物黏附球的膠囊(PR D ) 　　藉由在高剪切混合器中將卡立拉嗪與微晶纖維素及聚丙烯酸聚合物混合製備PR D膠囊；在用液體造粒後，將粒化的混合物擠出以形成合適的圓柱形附聚物，然後將其球化成圓形球。在包囊之前，將珠粒在流化床設備中乾燥，珠粒的大小與目標粒徑相同，並用滑石及硬脂酸鈣潤滑。將獲得的球體填充到硬明膠膠囊中。PR D製劑顯示出體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約15-45%在1小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約48-80%在3小時內釋放，並且在標準溶出試驗設定中放置後，在8小時內釋放不少於約80%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr. 1(籃)；培養基-900毫升 乙酸鹽緩衝液pH = 5.0-運行時間8小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。實施例12：含有生物黏附球的膠囊(PR E ) 　　與PR D膠囊類似地製備PR E製劑(實施例11)。組成物之間的區別在於PR E製劑不含任何電解質，如CaCl2 ，以獲得更好的球體彈性，PR E製劑表現出體外釋放曲線，其中平均不超過總卡立拉嗪的約15-45%在2小時內釋放，不超過總卡立拉嗪的約48-80%在10小時內釋放，並且在標準溶出試驗放置後，在16小時內釋放不少於約80%的總卡立拉嗪。 　　溶解方法：裝置nr. 1(籃)；培養基-900 毫升 乙酸鹽緩衝液pH = 5.0-運行時間8小時；溫度：37±0.5℃；轉速：50 rpm。液體與固體材料的比例以及擠出機孔表面的尺寸、粒度分佈及平滑度顯著決定了擠出物的質量。最後的乾燥確保了顆粒的硬度。 　　已知這種方法藉由擾亂相鄰聚合物分子上的羧酸酯基團之間的相互作用來降低聚丙烯酸的粘度，從而降低它們的生物黏附性質，但是它顯著地降低了擠出物的彈性，這在球形化步驟中是關鍵的。需要最佳化水的量、擠出速度、球形化速度及時間以獲得最高的產率及球形度。在電解質(例如氯化鈣)存在下，處理更容易，但電解質對生物黏附及藥物釋放具有負面影響。此外，電解質的使用並沒有完全解決問題，因為珠粒的形狀不是球形的且黏性在該過程中引起聚集。 　　此外，嘗試使用非離子表面活性劑以確保在長時釋放期間卡立拉嗪在上腸道中完全溶解。令人驚訝地發現，使用液體來改善溶解度完全解決了黏附問題並且可以獲得球形珠粒。本發明的組成物包含溶解度增強劑溶劑，其選自由辛醯基己醯基聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogolglycerides)、1,2,3-丙三醇、乳酸、月桂醯基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙二醇、2-羥基丙醇所組成之群。 　　然而，製備生物黏附球的方法係複雜且於經濟上不利，因此其非本發明最佳的實施態樣。 實施例13：一單劑量階段I研究 　　基於臨床前PK結果與經濟考慮，選擇兩種用於臨床研究之不同類型的製劑(PR A及PR B)以比較它們，因它們具有最合適的AUC(暴露)結果以及低Cmax 值。 　　設計單劑量第I期研究以評估上述兩種調節釋放製劑與健康男性中立即釋放製劑相比之藥物動力學曲線。 　　在健康男性志願者中施用單劑量之IR、PR A及PR B製劑後，主要的卡立拉嗪PK參數的描述性統計的總結於下表33中(Cmax ：觀察到的最大血漿濃度；Tmax ：觀察到的Cmax 的時間；AUC0-t ：從時間為零至最後可量化濃度的血漿濃度-時間曲線下的面積；Tlast ：最後一次可量化濃度的時間；AUC0-∞ ：從時間為零至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(外推的)；AUC%Extra ：外推面積與AUC0-∞ 的百分比；MRT0-∞ ：從時間為零至無窮大的平均停留時間(外推的)；t½ ：表觀最終半衰期；CL/F：表觀口腔清除率；Vz /F：表觀分配量)：總體而言，當延遲及降低最大血漿濃度(Cmax )時，兩種延長釋放製劑顯示總卡立拉嗪暴露(AUC0-∞ )與IR製劑的暴露相當。令人驚訝地發現，兩種延長釋放製劑：位於酸性環境中的漂浮錠劑及簡單的基質錠劑彼此非常相似。 　　IR製劑中總卡立拉嗪的Tmax 值的中位數為3小時，而對於延長釋放製劑(PR A及PR B)，中位數Tmax 值係延遲至36小時。對於IR製劑，總卡立拉嗪的平均(±SD)Cmax 為2.834(±0.902)nmol/L，對於延長釋放製劑PR A及PR B，則分別降低至1.027(±0.428)nmol/L與0.950 (±0.272) nmol/L。對於IR製劑，總卡立拉嗪的平均(±SD)AUC0-∞ 值為329(±84)h * nmol/L，對於PR製劑之PR A及PR B，總卡立拉嗪的平均(±SD)AUC0-∞ 值分別為286(±70)與284(±86)h * nmol/L。 　　在健康男性志願者單次口服給予1.5 mg劑量的IR、PR A及PR B製劑後，總卡立拉嗪的平均血漿濃度-時間曲線如圖1所示。 　　結果顯示，作為PR A錠劑及PR B錠劑施用單劑量的卡立拉嗪1.5 mg在健康志願者中導致類似的PK。兩種PR錠劑導致系統性暴露(AUC0-∞ 或AUC0-t )至卡立拉嗪，與禁食條件下的系統性暴露(AUC0-∞ 或AUC0-t )至IR膠囊相當，而每種分析物的Cmax 較低，且Tmax 晚於IR膠囊。兩種PR製劑在禁食及進食條件下顯示出相當的系統性暴露(AUC0-∞ )。通常，該兩種調節釋放製劑具有相似的食物效果。 　　根據現有技術，技術人員可以預期兩該聚合物化合物及酸化劑及/或確保胃定位的試劑(例如碳酸鹽源及/或生物黏附化合物)是用於開發包含卡立拉嗪醫藥製劑的基本組分。與此相反，出乎意料地發現，不使用任何特殊添加劑的最簡單的基質錠劑製劑能夠提供對於鹽酸卡立拉嗪組成物具有pH非依賴性生物利用度的適當延長釋放系統。不含任何pH調節劑及/或氣體形成劑及/或生物黏附性材料的基質錠劑形式顯示出與包含許多特殊添加劑的更複雜的複雜系統相同的特徵；即該AUC值沒有降低，Cmax 值沒有增加。 　　考慮到兩種不同的調節釋放製劑中最重要的PK參數是相同的，這些是令人驚訝的結果。結論是，沒有任何添加劑及簡單製造方法的簡單PR B組成物顯示出調節釋放的卡立拉嗪製劑的所需特徵，並且實際上PR B組成物挑戰更複雜的PR A組成物。由於PR B錠劑實現了開發的目的並且很好地執行任務，因此使用更複雜的遞送系統，例如，對於新劑量方案的完美操作，包括鹽酸卡立拉嗪或其醫藥上可接受的鹽，不需要漂浮的錠劑或生物黏附球。 　　因此，開發帶來了真正的驚喜，因為事實證明，不需要開發複雜的胃滯留漂浮系統，以及在不同的遞送系統中使用生物黏附聚合物、pH依賴性賦形劑及pH調節劑，因為令人驚訝的是PR B錠劑符合所有期望。同時，更複雜的遞送系統的使用通常在所需的穩定性測試中受到影響並且技術要求更高(由於使用特殊添加劑，難以製造及設備系統)，而它們不能提供任何顯著的益處。 　　從臨床觀點來看，口服製劑的較少頻率，少於每日給藥是有利的，尤其是長期的，例如包括精神分裂症的中樞神經系統疾病。為了達到這個目標，需要一種具有與系統性暴露幾乎相同IR膠囊的調節釋放的卡立拉嗪製劑，並且Cmax 不高於IR膠囊的Cmax 。得到了幾種調節釋放系統的臨床前及臨床研究的所有分析測試結果，得出的結論是，使用沒有任何特殊物質的簡單的基質組成物，可以很好地實現少於每日給藥的具有適當的系統性暴露的調節釋放的卡立拉嗪製劑的所需特徵。我們發現這些結果是最意想不到及令人驚訝的結果。 實施例14：藥物動力學模擬 　　卡立拉嗪的迅速釋放(IR)製劑通常以低劑量(例如，1.5-6 mg/天)施用，並且隨著時間以遞增的頻率及劑量逐漸施用，以達到治療有效的穩態血清濃度。根據FDA批准的標籤，首先以1.5 mg/天的劑量向受試者施用卡立拉嗪的立即釋放(IR)製劑。使用包含更高劑量的卡立拉嗪的調節釋放製劑，可以在不使用劑量遞增方案的情況下基本上更快地達到治療有效的穩態濃度，但是在該發展階段這仍然是不可接受的。因此，與立即釋放製劑相比，調節釋放製劑的Cmax 係降低的，即使給藥劑量大於立即釋放製劑。為了確定最合適的製劑，使用模擬程式計算本發明藥物組成物的藥物動力學血液曲線。在該模型中，基於對健康志願者施用1.5 mg/天單劑量，預測更高劑量的調節釋放的卡立拉嗪製劑的PK參數。 　　使用實施例13中描述的製劑及溶出概廓，以及單次施用卡立拉嗪產生的血清濃度，使用藥物動力學軟體GastroPlusTM 計算AUC及Cmax 值，以預測生理及生化過程對使用不同劑量及方案的調節釋放製劑與相應的IR劑量相比的口服藥物生物利用度。 　　GastroPlus™軟體係用於模擬比臨床研究中應用的更高劑量的卡立拉嗪的血漿濃度。GastroPlus™是一種先進的軟體程式，可模擬人類及臨床前物種藉由靜脈注射、口服、眼部及肺部途徑給藥的藥物的吸收、藥物動力學及藥效學。基礎模型是Advanced Compartmental Absorption and Transit(ACAT)模型。自1997年以來，Simulations Plus已將ACAT模型演變為高度精細化，提供業界最準確、靈活且功能強大的模擬程式。 　　用於建構模型的物理化學(pKa，溶解度-pH數據，包含生物相關溶解度、logP、跨Caco2細胞的滲透性、分佈的粒度)及生物製藥參數(時間-血漿濃度曲線、血液/血漿濃度比、血漿中未結合的部分(%))係被測量。為了確定藥物動力學參數，包含清除率、分佈容積，藉由在時間-血漿濃度曲線上擬合兩室模型(使用GastroPlus軟體中的PKPlus模式)得到K12及K21速率常數，以確定使用GastroPlus軟件中的體內釋放-時間(%)曲線IVIVC模式。 　　表34顯示了在31天間隔內測量的GastroPlus™模擬結果。
在圖式中以示範的實施例方式說明了本發明的示範性實施態樣，其中相同的圖式標號表示相同或相似的元件，並且其中： 　　圖1說明根據實施例13的IR，PR A及PR B組成物的單次口服給藥後平均卡立拉嗪血漿濃度(pg/mL)。 　　圖2說明了根據實施例14，每4天口服給藥6 mg PR B後的卡立拉嗪的穩態模擬。 　　圖3說明了根據實施例14，每7天口服給藥10.5 mg PR B後的卡立拉嗪的穩態模擬。 　　圖4說明了根據實施例14，每4天口服給藥12 mg PR B後的卡立拉嗪的穩態模擬。 　　圖5說明了根據實施例14，每4天口服給藥18 mg PR B後的卡立拉嗪的穩態模擬。 　　圖6說明了根據實施例14，每14天口服給藥21 mg PR B後的卡立拉嗪的穩態模擬。 　　圖7說明了根據實施例14，每4天口服給藥24 mg PR B後的卡立拉嗪的穩態模擬。 　　圖8說明了根據實施例14，每7天口服給藥42 mg PR B後的卡立拉嗪的穩態模擬。

Claims (68)

  1. 一種用於調節釋放卡立拉嗪(cariprazine)或其醫藥上可接受的鹽的口服遞送的固體醫藥組成物，其中該組成物包含治療有效量的卡立拉嗪或其醫藥上可接受的鹽及至少一種釋放調節劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體醫藥組成物，其中該組成物包含治療有效量的卡立拉嗪或其醫藥上可接受的鹽及至少一種適用於降低Cmax 並將AUC值保持在有效及可容忍的治療每日劑量之範圍內的釋放調節劑，其目的是在所要給藥頻率下延長功效，而與藥物於胃腸道中釋放的位置無關。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之固體醫藥組成物，包含約1.5 mg至約84 mg、包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約21 mg、約24 mg、約27 mg、約30 mg、約31.5 mg、約42 mg、約60 mg、約63 mg或約84 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之固體醫藥組成物，包含約1.5 mg至約31.5 mg、包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約21 mg、約24 mg、約27 mg、約30 mg或約31.5 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之固體醫藥組成物，包含約1.5 mg至約24 mg、包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約21 mg或約24 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之固體醫藥組成物，包含約1.5 mg至約12 mg、包含約1.5 mg、約3 mg、約4.5 mg、約6 mg、約9 mg、約10.5 mg或約12 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之固體醫藥組成物，包含約6 mg至約30 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之固體醫藥組成物，包含約6 mg至約24 mg的卡立拉嗪，其形式為醫藥上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之固體醫藥組成物，包含約1.5 mg至約84 mg的卡立拉嗪，其形式為鹽酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之固體醫藥組成物，包含約6 mg至約30 mg的卡立拉嗪，其形式為鹽酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之固體醫藥組成物，包含約6 mg至約24 mg的卡立拉嗪，其形式為鹽酸鹽。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之固體醫藥組成物，包含卡立拉嗪之醫藥上可接受的鹽，其選自由鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、水楊酸鹽、苦杏仁酸鹽及碳酸鹽所組成之群。
  13. 如申請專利範圍第12項之固體醫藥組成物，包含卡立拉嗪之醫藥上可接受的鹽，其選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲磺酸鹽所組成之群。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之固體醫藥組成物，其包含至少一種選自親水性及疏水性聚合物所組成之群的釋放調節劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之固體醫藥組成物，其包含至少一種親水性聚合物作為釋放調節劑。
  16. 如申請專利範圍第14或15項之固體醫藥組成物，其包含至少一種以纖維素為基底的聚合物作為釋放調節劑。
  17. 如申請專利範圍第14至16項中任一項之固體醫藥組成物，其包含至少一種以纖維素為基底的聚合物作為釋放調節劑，該釋放調節劑係選自由羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素及羥乙基甲基纖維素所組成之群。
  18. 如申請專利範圍第14項之固體醫藥組成物，其包含至少一種疏水性聚合物作為釋放調節劑。
  19. 如申請專利範圍第14至18項中任一項之固體醫藥組成物，其包含約15至約75重量%的至少一種釋放調節劑。
  20. 如申請專利範圍第19項之固體醫藥組成物，其包含約25至約65重量%的至少一種釋放調節劑。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之固體醫藥組成物，其包含選自稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、製粒助劑、發泡組分、成膜劑及助滑劑之單獨或任何組合的額外賦形劑。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之固體醫藥組成物，其為口服製劑形式，包含錠劑、膠囊、顆粒、粉末、微球、小丸及珠粒。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之固體醫藥組成物，其顯示一溶出概廓，其中在4小時時卡立拉嗪總量的約25%至約70%存在於溶液中，在8小時時卡立拉嗪總量的約45%至約100%存在於溶液中，在12小時時卡立拉嗪總量的約65%至約100%存在於溶液中。
  24. 如申請專利範圍第23項之固體醫藥組成物，其顯示一溶出概廓，其中在4小時時卡立拉嗪總量的約30%至約65%存在於溶液中，在8小時時卡立拉嗪總量的約50%至約95%存在於溶液中，在12小時時卡立拉嗪總量的約70%至約100%存在於溶液中。
  25. 如申請專利範圍第23或24項之固體醫藥組成物，其顯示一溶出概廓，其中在4小時時卡立拉嗪總量的約35%至約60%存在於溶液中，在8小時時卡立拉嗪總量的約55%至約90%存在於溶液中，在12小時時卡立拉嗪的總量的約75%至約100%存在於溶液中。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之固體醫藥組成物，其在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪所達AUC值的約60%至約145%。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項之固體醫藥組成物，其在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪所達AUC值的約80%至約125%。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之固體醫藥組成物在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪所達AUC值的約85%至約115%。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之固體醫藥組成物，其在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪所達AUC值的約90%至約105%。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項之固體醫藥組成物，其在口服給藥後表現出的卡立拉嗪AUC值為當口服給藥時使用等效劑量之立即釋放(IR)劑型的卡立拉嗪所達AUC值的約95%至約100%。
  31. 如申請專利範圍第1至30項中任一項之固體醫藥組成物，其在人口服給藥後表現出PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑所獲得的Cmax 的約8%至約40%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時所進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；且其中該醫藥組成物包含治療有效量的卡立拉嗪。
  32. 如申請專利範圍第1至31項中任一項之固體醫藥組成物，其在人口服給藥後表現出PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑所獲得的Cmax 的約8%至約30%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時所進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；且其中該醫藥組成物包含治療有效量的卡立拉嗪。
  33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項之固體醫藥組成物，其在人口服給藥後表現出PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑所獲得的Cmax 的約8%至約20%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時所進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；且其中該醫藥組成物包含治療有效量的卡立拉嗪。
  34. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之固體醫藥組成物，其在人口服給藥後表現出PK概廓，其中Cmax 是所含卡立拉嗪含量係與該調節釋放醫藥組成物相同的IR製劑所獲得的Cmax 的約8%至約15%；當該PK概廓來自於在給藥前在人禁食過夜至少8小時所進行的PK實驗；其中該PK概廓係以總卡立拉嗪的血漿濃度為基礎；且其中該醫藥組成物包含治療有效量的卡立拉嗪。
  35. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含給予該醫藥組成物低於每天一次的頻率。
  36. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含給予該醫藥組成物2-14天期間一次。
  37. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含每兩天給予該醫藥組成物。
  38. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含每三天給予該醫藥組成物。
  39. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含每四天給予該醫藥組成物。
  40. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含每七天給予該醫藥組成物。
  41. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含每十天給予該醫藥組成物。
  42. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，其中該治療及/或預防包含每十四天給予該醫藥組成物。
  43. 如申請專利範圍第1至42項中任一項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況，該病理狀況選自精神病(包含精神分裂症，及精神分裂情感障礙等)、藥物濫用、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含正性症狀、負性症狀，以及認知症狀)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙、焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性、自閉症之群。
  44. 如申請專利範圍第43項之固體醫藥組成物，其用於治療及/或預防精神分裂症及/或躁狂症。
  45. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含給予該醫藥組成物的頻率低於每日一次。
  46. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含在2至14天內給予該醫藥組成物。
  47. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含每兩天給予該醫藥組成物。
  48. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含每三天給予該醫藥組成物。
  49. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含每四天給予該醫藥組成物。
  50. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含每七天給予該醫藥組成物。
  51. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含每十天給予該醫藥組成物。
  52. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療及/或預防需要調節多巴胺受體的病理狀況的藥物，其中該治療及/或預防包含每十四天給予該醫藥組成物。
  53. 如申請專利範圍第45至52項中任一項之用途，其中需要調節多巴胺受體的病理狀況選自由精神病(包含精神分裂症及精神分裂情感障礙等)、藥物濫用、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含正性症狀、負性症狀，以及認知症狀)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙、焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性及自閉症所組成之群。
  54. 如申請專利範圍第53項之用途，其中病理狀況選自精神分裂症及/或躁狂症。
  55. 一種製備不同劑型之如申請專利範圍第1至34項中任一項之調節釋放醫藥組成物的方法，其中該組成物藉由本領域已知的常規方法獲得，包含將成分直接壓製成錠劑，及任選的包衣該錠劑；流體造粒，然後壓縮；將成分擠出及球形化，然後將所獲得之球體填充到膠囊中。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，包含步驟 　　a) 將卡立拉嗪與合適的賦形劑混合，及 　　b) 直接將它們壓成錠劑。
  57. 如申請專利範圍第55項之方法，包含步驟 　　a) 在流化床設備中將卡利拉嗪與合適的賦形劑混合， 　　b) 用溶解在合適溶劑中的合適賦形劑噴霧該混合物， 　　c) 乾燥顆粒， 　　d) 用合適的賦形劑覆蓋顆粒， 　　e) 將顆粒與合適的賦形劑混合，及 　　f) 將所獲得的混合物壓製成錠劑。
  58. 如申請專利範圍第55項之方法，包含步驟 　　a) 將卡立拉嗪與合適的賦形劑混合， 　　b) 潤濕所獲得之混合物， 　　c) 透過擠出形成圓柱形附聚物， 　　d) 將擠出物破碎並透過球形化圓化以形成圓形顆粒， 　　e) 乾燥所獲得之球體，及 　　f) 將該球體填充到合適的膠囊中。
  59. 一種治療患有需要調節多巴胺受體的病理狀況的患者的方法，其中該方法包含向有需要的患者給予根據申請專利範圍第1至34項中任一項之醫藥組成物，其頻率低於每日給予。
  60. 如申請專利範圍第59項之治療患者的方法，其中該方法包含在2-14天期間給予該醫藥組成物一次。
  61. 如申請專利範圍第59項之治療患者的方法，其中該方法包含每兩天給予該醫藥組成物。
  62. 如申請專利範圍第59項之治療患者的方法，其中該方法包含每三天給予該醫藥組成物。
  63. 如申請專利範圍第59項之治療患者的方法，其中該方法包含每四天給予該醫藥組成物。
  64. 如申請專利範圍第59項之治療患者的方法，其中該方法包含每七天給予該醫藥組成物。
  65. 如申請專利範圍第59項之治療患者的方法，其中該方法包含每十天給予該醫藥組成物。
  66. 如申請專利範圍第59項之治療患者的方法，其中該方法包含每十四天給予該醫藥組成物。
  67. 如申請專利範圍第59至66項中任一項之治療患者的方法，其中該患者患有需要調節多巴胺受體的病理狀況，例如精神病(包含精神分裂症及精神分裂情感障礙等)、藥物濫用、伴隨精神分裂症的認知障礙(包含正性症狀、負性症狀，以及認知症狀)、輕度至中度認知缺陷、癡呆、與癡呆相關的精神病狀態、飲食失調、注意力缺陷障礙、兒童過動障礙、精神病性抑鬱症、躁狂症、偏執狂及妄想症、運動障礙、焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊性及自閉症。
  68. 如申請專利範圍第67項之治療患者的方法，其中該患者患有精神分裂症及/或躁狂症。
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