TW201906605A - 用於治療共核蛋白病的斯他汀組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明描述包含斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的醫藥組合、組合物及方法，其適用於治療共核蛋白病症。
Description
本發明之領域係關於治療共核蛋白病，亦即治療人類中樞神經系統之神經退化性病症，且特定言之係關於治療由於α-共核蛋白寡聚及凝集而引起的神經毒性過程。
α-共核蛋白為一種包含140個由SNCA (共核蛋白-α)基因編碼之胺基酸的蛋白質，其大量表現於人類大腦中且少量表現於各種其他器官中。在大腦中，α-共核蛋白(下文亦稱為「共核蛋白」)主要存在於神經元末端中，尤其存在於皮質、海馬區、黑質及小腦中，在該等神經元末端中，α-共核蛋白有助於調節神經傳遞質釋放，且部分經來源於CNS之胞外小泡包裝(Shi等人，2014)而流入外周血流中(Marques及Outeiro，2012)。
在正常情形下，此可溶蛋白質形成抗凝集的穩定摺疊四聚體。但在某些病理狀況下，由於未知原因，α-共核蛋白寡聚體化且凝集(形成原纖維或「纖維化」)。認為在沿此異常路徑的某處形成了毒性共核蛋白物質，其亦攜載於胞外體內而流入外周(全身)循環中。
異常的α-共核蛋白寡聚及凝集被認為係共核蛋白病的病因，尤其係帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體性失智症(Lewy body dementia)、路易體失智症(Dementia with Lewy Bodies；DLB)、與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關的帕金森氏病症、多發性系統萎縮症(MSA)、某些形式的阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)及若干其他病症的病因，該等病症統稱為「共核蛋白病」。α-共核蛋白係一種普遍存在的尤其富含於大腦中的蛋白質，且已假定其在帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病及其他神經退化性病症之發病機制中起主要作用(Kim等人，2004)。
若干其他病症亦被視為共核蛋白病，但不太常見。此等病症包括哈雷沃登-斯帕茲症候群(Hallevorden-Spatz syndrome)、神經元軸突萎縮及創傷性腦損傷之一些個例。在哈雷沃登-斯帕茲症候群的情況下，症狀包括帕金森氏症、肌張力障礙、吞咽困難/發音困難、四肢僵硬/緊張、失智症及痙攣。
現在許多人認為導致共核蛋白凝集之過程可能為此等病症中出現的神經元損傷及破壞之中心因素。
斯他汀(Statin)適用於血脂異常，且尤其適用於降低血液總膽固醇、血液LDL膽固醇及三酸甘油酯濃度以及升高HDL膽固醇濃度，該等斯他汀諸如：阿托伐他汀(atorvastatin)，以10 mg、20 mg、40 mg及80 mg錠劑，可用且以10 mg至80 mg之日劑量投與；氟伐他汀(fluvastatin)，以含有等於20 mg、40 mg或80 mg氟伐他汀之氟伐他汀鈉的用於口服投與之膠囊或含有等於80 mg氟伐他汀之氟伐他汀鈉的ER錠劑可用，且以20 mg至80 mg之日劑量投與；洛伐他汀(lovastatin)，以20 mg及40 mg錠劑可用，且以10-80毫克/天之建議給藥範圍投與；匹伐他汀(pitavastatin)，以1 mg、2 mg及4 mg錠劑可用，且以1 mg至4 mg之日劑量範圍一日投與一次；普伐他汀(pravastatin)，以10 mg、20 mg、40 mg及80 mg錠劑可用，且以10 mg至80 mg之日劑量投與；辛伐他汀(simvastatin)，以5 mg、10 mg、20 mg、40 mg及80 mg錠劑可用，且以5 mg至80 mg、通常5 mg至40 mg之日劑量投與；以及羅素他汀(rosuvastatin)，以5 mg、10 mg、20 mg及40 mg錠劑可用，且以5 mg至40 mg之日劑量範圍投與。
在接近三十年內，斯他汀在心血管疾病之一級預防及二級預防中被視為安全且有效的，尤其用於降低心臟病發作、中風及某些動脈血管再形成過程的風險。
在培養人類細胞以及動物模型中之研究已顯示，此類藥物大量且選擇性地被肝(降膽固醇藥物的靶器官)吸收。在肝內，目前認為斯他汀(諸如羅素他汀)由於增加細胞表面上肝LDL受體的數目從而增強LDL之吸收及分解代謝以及藉由抑制極低密度脂蛋白(VLDL)之肝合成而具有脂質調節作用。
斯他汀選擇性地充當HMG-CoA還原酶之抑制劑，該還原酶為速率限制酶，其將3-羥基3甲基戊二醯基輔酶A轉化為膽固醇合成中之前驅物甲羥戊酸(例如參見Prescribing Information, Crestor [rosuvastatin calcium] tablets. 修訂：2016年5月20日)。
目前考慮作為用於治療共核蛋白病之可能候選者而提出的藥劑包括普拉克索(pramipexole)及其類似物，其單獨或與各種藥物組合。普拉克索為US 4,886,812中所描述之合成性胺基噻唑衍生物，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。自1990年代後期以來，多巴胺自受體促效劑(Schneider CS及Mierau J，1987)已經批准用於帕金森氏病(PD)之對症治療，其劑量介於0.375毫克/天至4.5毫克/天之範圍內，以3份同等分次劑量給與(Mirapex Prescribing Information，2016年7月)。
近來開始有報導稱，普拉克索可在PD之各種活體外細胞模型及活體內動物模型中以及I期研究中發揮神經保護作用(US 2013/0116292，見下文)。可出現此等保護作用之機制仍未確定。令人遺憾的係，普拉克索在動物模型中之保護作用通常較小，且所需劑量高於被認為對人類給藥而言安全且可容許的劑量。由此，意料之內地，普拉克索未能在涉及535個PD患者之隨機受控臨床試驗中證明神經保護(亦即疾病調節)活性(Schapira AH 2013)。
亦據報導，普拉克索治療改變自PD患者外周血液收集之胞外體內所含有的α-共核蛋白(下文稱為「共核蛋白」)物質之濃度(Bar-On等人2008，Luo HT等人2016)，變化被認為指示患有此病症之患者大腦中出現的特徵性病理改變(Shi等人，2014)。然而，此等共核蛋白生物標記物變化以相對不大的量值出現，且僅在滴定至最大建議普拉克索劑量之彼等患者中出現。前述觀察結果進一步支持普拉克索單藥療法對於患有PD類型之共核蛋白病症的患者之神經保護治療而言並非安全且有效的方法的觀點。
US 2013/0116292中揭示(R)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的神經保護活性，其明顯不是多巴胺激導性的，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。根據此文獻，該(R)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物藉由減緩神經元退化進程及/或藉由預防神經元細胞死亡而起作用。然而，該文獻中未進一步提及普拉克索之(R)-異構體之此可能作用。
US 2012/0253047中描述(R)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(亦稱作右旋普拉克索)及其醫藥學上可接受之鹽(特定言之單水合二鹽酸右旋普拉克索)的合成，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
US 2008/00142590014259 (US 8,017,598)中揭示適用於治療PD的(S)-(R)組合及(S)/(R)混合物，其由包含治療有效量的(R)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及治療有效量的(S)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物之醫藥組合物組成，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。特定言之，US 8,017,598揭示一種治療帕金森氏病或其症狀及延遲其進程之方法，該方法包含向有需要之個體投與100毫克至約3,000毫克R(+)普拉克索與約0.125 mg至約1.5毫克S(-)普拉克索之組合。根據US 2008/0014259，兩種對映異構體能夠藉由其在大腦細胞、脊髓及粒線體中積聚之能力而賦予神經保護作用，在該等部位中該兩種對映異構體對神經功能發揮積極作用，該作用獨立於普拉克索之多巴胺促效活性。該文獻提出該組合物作為神經保護劑，且治療有效量為約0.0625 mg至約6 mg普拉克索與至多5000 mg右旋普拉克索組合。然而，此文獻強調普拉克索由於其多巴胺激導性作用而引起的不良反應且傾向於偏向普拉克索低劑量，如該同一申請人亦在幾乎並行的WO 2008/113003文獻中所證實，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。同樣在此個例中，該文獻中並未進一步提及普拉克索(S)/(R)異構體組合或混合物之此用途。
令人遺憾的係，與向共核蛋白病患者投與普拉克索相關聯之限制使其以藉由某些動物模型預測之潛在更高神經保護性劑量之使用複雜化。首先，用以解釋普拉克索對共核蛋白相關神經毒性之假定有利作用的機制仍然無法完全理解。其次，動物模型研究中之效應量趨於較小且僅在相對較高藥物劑量下出現。亦在上文所提及的PD患者中之胞外共核蛋白之普拉克索誘導變化報告中觀察到該兩種情形，該等變化與最高(4.5毫克/天)建議/批准劑量之普拉克索投與相關聯。
在Luo等人(2016)之前述報告中，儘管用治療劑量的普拉克索治療帕金森患者明顯降低α-共核蛋白之相對表現(與治療前值相比)，但該作用之量值較小。更高劑量之普拉克索可更有效，但諸如嘔吐及嚴重噁心之副作用使得不可能使用更高劑量。舉例而言，Corrigan等人(2000)報導，5毫克/天之普拉克索劑量在76%的患者中引起噁心且在39%的患者中引起嘔吐，該劑量幾乎不高於最大建議劑量4.5毫克/天。此外，可能係由於不能忍受的GI不良事件，36%的患者不能夠完成該研究。
因此，利用普拉克索為患有共核蛋白病之患者提供安全、長期、有效治療的問題尚未解決，此係由於用於此類患者的當前已知治療方案並未明顯減緩其致命病症之進程。
本發明人已發現，(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)對患有共核蛋白病症(如PD)之患者的外周血液中之共核蛋白胞外生物標記物的作用實質上且出人意料地藉由共同投與斯他汀而增強。不僅效應量變得臨床顯著，而且兩種藥物之劑量需求現在落入認為對於人類個體而言安全且可容許的範圍內。在本發明中，普拉克索與斯他汀之組合安全地將此類患者中之基本退化疾病過程阻斷至臨床上有意義的程度。
前述觀察結果由於以下情形而尤其出人意料 -諸如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及羅素他汀之斯他汀在1980年代後期開始經批准作為降脂劑； -自2008年發現PD模型中之神經保護活性(Orr JD)及神經元α-共核蛋白凝集之減少(Bar-On等人)； -沒有人懷疑斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(包括普拉克索)之組合在向患有共核蛋白病之患者投與時可具有疾病調節性； -沒有文獻記錄斯他汀為患有PD或類似共核蛋白病症之患者提供疾病調節益處或影響此類型之CNS病症的任何外周胞外生物標記物； -6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(諸如普拉克索)對甲羥戊酸路徑之作用未知，該甲羥戊酸路徑被認為係斯他汀之降脂作用的中心；實際上，斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(諸如普拉克索)係以不同的、基本上無相互作用的方式經吸收、代謝及分泌； - HMG-CoA還原酶抑制劑(如斯他汀)及多巴胺促效劑(如普拉克索)以不同方式作用於不同的身體系統，從而在人類個體中產生不同臨床效應； -未知羅素他汀或HMG-CoA還原酶抑制劑類別之任何其他藥物對普拉克索或其異構體或其混合物之任何藥理作用發揮協同效應，以及 -沒有人提出出於神經保護意圖向PD類患者共同投與此兩種藥物。
亦已發現，在共同投與斯他汀的情況下，不僅普拉克索效應量變得臨床顯著，而且兩種藥物之劑量需求現在落入認為對於人類個體安全且可容許的範圍內。此等觀察結果表明，普拉克索、其立體異構體及其混合物與斯他汀之組合安全地將共核蛋白病症中之基本退化疾病過程阻斷至臨床上有意義的程度。
普拉克索與斯他汀之組合充當用於患有帕金森氏共核蛋白病症之患者的首選神經保護治療劑，此為長期尋求但迄今為止從未達成之目標。
由此，本發明提供一種用於治療患有共核蛋白病之患者的方法，其包含向需要該治療之患者投與有效日劑量的斯他汀與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合。
本發明亦提供一種斯他汀，其與普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽組合以用於防治患者之共核蛋白病。
本發明進一步提供斯他汀之用途，其係用於製備與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺、特定言之與普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽組合以用於防治患者之共核蛋白病的藥劑。
此外，本發明提供斯他汀之用途，其係用於製備與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺、特定言之與普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以固定劑量組合以用於防治患者之共核蛋白病的藥劑。
在用斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合物治療患有共核蛋白病之患者時，該斯他汀以0.5 mg至80 mg之日劑量投與，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以0.375 mg至3000 mg之日劑量投與，包括等於0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
在一實施例中，對於此方法(或用途)，該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自以與醫藥載劑或媒劑混合之醫藥組合物形式調配。
在另一實施例中，對於同一方法(或用途)，該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以醫藥組合物之形式調配，其中該斯他汀與該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺混合在一起並且與醫藥載劑或媒劑混合。
在此等組合物中，該斯他汀以經批准用於治療血脂異常之前述最小每單位形式劑量的一半至最大前述每單位形式劑量之每單位形式劑量存在，通常以0.5 mg至80 mg、通常2.5 mg至80 mg之每單位形式劑量存在，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以如上所定義之有效6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每單位形式劑量存在。通常，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每單位形式劑量等於0.125 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索，且包括如上所定義之有效(S)-對映異構體每單位形式劑量(等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索)。在該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每單位形式劑量中，若該(S)-對映異構體以外消旋6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之形式存在，則該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每單位形式劑量等於0.25 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索，且包括等於0.25 mg至40 mg、通常0.25 mg至12 mg單水合二鹽酸普拉克索之外消旋體量。
若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，則該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每單位形式劑量等於0.125 mg至20 mg、0.375 mg至12 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg或0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
在特定實施例中，當該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物時，其以等於0.125 mg至6 mg、有利地1.6 mg至6 mg、較佳地1.625 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之每單位形式劑量存在。在此等組合物中，普拉克索亦可在IR調配物中以等於0.125 mg至3 mg、有利地1.6 mg至3 mg、較佳地1.625 mg至3 mg單水合二鹽酸普拉克索之每單位形式劑量存在，或在ER調配物中以等於1.5 mg至6 mg、有利地1.6 mg至6 mg、較佳地1.625 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之每單位形式劑量存在。
當該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為呈固定劑量組合之(S)/(R)混合物時，該固定劑量組合為呈單位劑型之醫藥組合物，其包含每單位形式量等於50 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，該醫藥組合物由與醫藥載劑或媒劑混合之以下組成 i.選自由以下組成之群之一員：普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其量等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索；以及外消旋6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其量等於0.25 mg至40 mg、通常0.25 mg至12 mg單水合二鹽酸普拉克索；以及 ii. (R
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其量高達等於50 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之總量。
如定義中所陳述，在通常情況下引用外消旋體或(R)/(S)混合物時，其中包括的普拉克索被稱為(S)-對映異構體。
包含該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(較佳地普拉克索)之上述醫藥組合物呈單位形式，諸如用於口服投藥之錠劑、膠囊、預量測體積之液體溶液或懸浮液或者用於經皮施用之貼片。較佳地，在該單位形式中，斯他汀及普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽單獨或混合在一起地與根據已知技術之醫藥載劑或媒劑混合調配。
根據本發明之方法(或用途)，斯他汀以前述經批准用於治療血脂異常之日劑量的一半至多達經批准用於治療血脂異常之最大日劑量的日劑量與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合向患者投與。通常，如上文所闡述，該斯他汀之日劑量為0.5 mg至80 mg。
6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以等於0.375 mg至3.000 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量與斯他汀組合向該患者投與，該日劑量包括等於高達20 mg、0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg或至少0.375 mg至4.5 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
若與0.5 mg至80 mg日劑量之該斯他汀組合的該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則其以等於0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至12 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg或0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量投與。
在以前述日劑量與該斯他汀之該組合中，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為上述包含該組分(i)及(ii)的呈固定劑量組合之(S)/(R)混合物，其中組分(i)為量等於0.125 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則該(R)/(S)混合物可以等於150 mg至3000 mg、通常300 mg至3000 mg之日劑量投與，該日劑量包括等於0.375 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。若該組分(i)為量等於0.25 mg至40 mg單水合二鹽酸普拉克索之外消旋丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽，則該(R)/(S)混合物以等於150 mg至3000 mg、通常300 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量投與，該日劑量包括等於高達20 mg、0.375 mg至20 mg、0.375 mg至6 mg或至少0.375 mg至4.5 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
在一些實施例中，若與0.5 mg至80 mg日劑量之該斯他汀組合的該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索，則該普拉克索以等於0.375 mg至6 mg、尤其1.5 mg至6 mg、有利地1.6 mg至6 mg、較佳地1.625 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量向該患者投與。在以前述日劑量與該斯他汀之該組合中，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為上述包含該組分(i)及(ii)的呈固定劑量組合之(S)/(R)混合物，其中組分(i)為量等於0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則該(R)/(S)混合物以等於150 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索、通常300 mg至3000 mg之日劑量投與，該日劑量包括等於高達20 mg、0.375 mg至6 mg或至少0.375 mg至4.5 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。若該組分(i)為量等於0.25 mg至12 mg單水合二鹽酸普拉克索之外消旋丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽，則該(R)/(S)混合物以150 mg至3000 mg、通常300 mg至3000 mg之日劑量投與，該日劑量包括等於0.75 mg至12 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
較佳地，該斯他汀之該日劑量低於經批准用於治療血脂異常之最大日劑量。
本發明進一步提供一種套組或包裝，其包含：如本文中所描述之醫藥組合或醫藥組合物；以及該醫藥組合或醫藥組合物用於治療有需要之患者之共核蛋白病的使用說明書。
相關申請案 本申請案主張2017年7月3日申請之美國臨時專利申請案第62/528,204號之權益，該申請案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明之目標 本發明係關於一種包含斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合，包括固定劑量組合，以及其用於治療共核蛋白病、特定言之治療人體內α-共核蛋白之CNS神經毒性作用的用途。本發明之一較佳實施例包括斯他汀之用途，其係用於增強普拉克索在人體內之共核蛋白病調節潛能，從而允許在兩者均安全且可容許的劑量下至少減緩疾病進程。
定義 -「CNS」：中樞神經系統。
-「IR」：來自組合物之活性成分之立即釋放。
-「ER」：來自組合物之活性成分之延時釋放。
-「GI」：胃腸的。
-「AE」：不良反應。
-「SNCA」：共核蛋白-α或α-共核蛋白。
-「MSA」：多發性系統萎縮症。
-「PD」：帕金森氏病。
-「LBD」：路易體性失智症。
-「TTS」：經皮治療系統。
-「共核蛋白病」：一種特徵為大腦中之α-共核蛋白異常積聚、加工及擴散的疾病。共核蛋白病(亦稱作α-共核蛋白病)為神經退化性疾病，其包括(但不限於)：帕金森氏病、路易體性失智症(LBD)、路易體失智症(DLB)、阿茲海默氏病、AD之路易體變異型、多發性系統萎縮症、腦鐵積聚型神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症。
-「血脂異常」：脂蛋白代謝病症，包括脂蛋白過度產生或不足，如可藉由血液中總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇及三酸甘油酯濃度之升高以及高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度之降低顯示，且該脂蛋白代謝病症包括斯他汀適用之其他血液病症。
-「普拉克索」：除非另外說明，否則其為表示(S
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分本身且包括其游離鹼以及鹽及溶劑合物之通用術語。
-「斯他汀」：用作用於治療血脂異常之藥劑的一類化合物，其具有經由其位置7鍵聯至碳環或雜環結構的3,5-二羥基庚烷或3,5-二羥基庚-6-烯甲酸結構，在一些情況下呈其5-內酯之形式。
-「有效斯他汀每單位形式劑量(dose/per unit form或dose per unit form)」及「有效斯他汀日劑量」：0.5 mg至80 mg之斯他汀每單位形式劑量或日劑量。根據各斯他汀之結構，該劑量範圍係指游離酸之當量、特定鹽之當量，或在內酯的情況下係指內酯本身。
-「有效普拉克索每單位形式劑量」：等於至少0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽的每單位形式劑量。
-「有效普拉克索日劑量」：包括滴定期間所用劑量之日劑量(以單水合二鹽酸普拉克索形式)，其至少高達經批准用於對症治療PD之日劑量(0.375毫克/天至4.5毫克/天之單水合二鹽酸普拉克索)。
-「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」：一種對掌性化合物，其可以外消旋體之形式使用，化學上為(R,S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺；以(R)-立體異構體之形式使用，化學上為(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(「右旋普拉克索，INN」)；以及以(S)-立體異構體之形式使用，化學上為(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(「普拉克索」，INN)。此三種化學個體為基本物質，其分別可以其酸加成鹽及溶劑合物之形式分離。亦已知單水合二鹽酸普拉克索之USAN為「鹽酸普拉克索」。如本文所使用，除非另外說明，否則「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」為表示選自由以下組成之群之一員的通用術語：普拉克索、右旋普拉克索、外消旋體及普拉克索/右旋普拉克索混合物((S)/(R)混合物))或組合((R)-(S)組合)。在6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺被稱作右旋普拉克索、(R)-(S)組合及(S)/(R)混合物時，其日劑量及每單位形式劑量亦表達為單水合二鹽酸普拉克索之當量。
-「(R)/(S)混合物」：此術語表示用作根據本發明之活性成分的右旋普拉克索/普拉克索物理混合物。
-「(S)-對映異構體」：如本文關於6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺劑量(日劑量或每單位形式劑量)所使用，此術語表示以主要產生其多巴胺激導性作用之該等劑量包括在該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺中的(S)-立體異構體。更特定言之，「S-對映異構體」在本文中用於表示以外消旋體或其醫藥學上可接受之鹽之形式存在的S-立體異構體，且類似地，用於表示在(S)/(R)混合物或(S)-(R)組合中作為(S)-組分存在的普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，以與單獨使用的普拉克索進行區分。
-「有效6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每單位形式劑量」：如上文所定義之等於0.125 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每單位形式給定劑量或劑量範圍，其中普拉克索就其本身或(S)-對映異構體而言以等於0.125 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之量存在。
-「有效6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量」：如上文所定義之0.375 mg至3000 mg之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量，該日劑量包括如上文所定義之就其本身或(S)-對映異構體而言之有效普拉克索日劑量。
術語「包含(comprise/comprises/comprising/include/ includes/including)」可互換且並不意欲具有限制性。
應進一步理解，當各種實施例之描述使用術語「包含」時，熟習此項技術者將理解，本揭示亦涵蓋可替代地使用措辭「主要由…組成」或「由…組成」描述的該等實施例。
本發明提供一種包括固定劑量組合的醫藥組合，其包含斯他汀組分(a)及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)。此組合適用於治療需要該治療之患者的共核蛋白病，諸如PD、LBD、MSA、與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症以及其他病症，且因此本發明亦提供 -一種用於治療共核蛋白病之方法，其包含投與有效劑量的斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合； -一種斯他汀，其與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合(包括固定劑量組合)以用於治療患者之共核蛋白病； -一種斯他汀之用途，其係用於製備用於治療共核蛋白病之藥劑，該藥劑包含作為活性成分之該斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合；以及 -一種固定劑量組合，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合的作為活性成分之斯他汀，以及作為第二活性成分之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。
斯他汀
據報導，若干斯他汀在PD模型中證明神經保護活性，其原因可能係由於抗氧化、抗凋亡或抗發炎機制(Orr JD 2008)，可能係由於經由甲羥戊酸路徑降低膽固醇(Saeedi Saravi SS等人2017)。
出於神經保護意圖而可能使用斯他汀的此方法得到證實(Butterfield等人2011)，儘管根據該等作者，尚未有足夠有力的臨床跡象支持斯他汀治療失智症及阿茲海默症疾病之廣泛使用。此等作者建議進一步研究。
另一斯他汀洛伐他汀改善α-共核蛋白病之轉殖基因小鼠模型中的α-共核蛋白積聚及氧化(Koob AO等人2010)。
近來，發現羅素他汀在SH-SY5Y細胞中對魚藤精誘導之神經毒性具有神經保護作用，並且調節ɑ-共核蛋白表現(Kang SY等人2017)。
因此，在本發明之前，斯他汀之神經保護作用尚未在患有PD類型之共核蛋白病的患者中得到確實證明，且單獨斯他汀之此作用將預期為最小。
斯他汀較佳選自由以下組成之群 - US 5,273,995中所描述之(3R
,5R
)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺甲醯基)-5-丙-2-基吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸(阿托伐他汀)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中； - US4739073中所描述之(3R
,5S
,6E
)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1H
-吲哚-2-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸(氟伐他汀)，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中； - US4,231,938中所描述之(2S
)-2-甲基丁酸(1S
,3R
,7S
,8S
,8aR
)-8-{2-[(2R
,4R
)-4-羥基-6-側氧基環氧乙-2-基]乙基}-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氫萘-1-基酯(洛伐他汀)，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中； - US5,011,930中所描述之(3R,5S,6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸(匹伐他汀)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中； - US 4,346,227中所描述之(3R
,5R
)-3,5-二羥基-7-((1R
,2S
,6S
,8R
,8aR
)-6-羥基-2-甲基-8-{[(2S
)-2-甲基丁醯基]氧基}-1,2,6,7,8,8a-六氫萘-1-基)-庚酸(普伐他汀)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中； - US 4,444,784中所描述之2,2-二甲基丁酸(1S
,3R
,7S
,8S
,8aR
)-8-{2-[(2R
,4R
)-4-羥基-6-側氧基四氫-2H
-哌喃-2-基]乙基}-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氫萘-1-基酯，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中；以及 - US 5,260,440中所描述之(3R
,5S
,6E
)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N -
甲基甲烷磺醯胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸(羅素他汀)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
在化學上，已知斯他汀之特徵為經由其位置7鍵聯至碳環或雜環結構的3,5-二羥基庚烷或3,5-二羥基庚-6-烯甲酸。由此，該等斯他汀可呈內酯形式，該內酯根據流程1藉由失去3,5-二羥基庚烷甲酸側鏈之羧基與5-羥基之間的H2
O而形成，其中未展示立體構形，且該等斯他汀中之一些以其內酯形式使用。
此等酸之酸形式及內酯形式兩者均包括在本發明之斯他汀家族中。
在本文中，關於呈酸形式之斯他汀的表達「其鹽或溶劑合物」及「其鹽及溶劑合物」表示該斯他汀之鹽可與溶劑(通常為水)溶合。該鹽通常為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，較佳地鈉鹽或鈣鹽。
有利地，該斯他汀係選自由以下組成之群：阿托伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；氟伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；洛伐他汀；匹伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；普伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；辛伐他汀；以及羅素他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
較佳斯他汀係選自由以下組成之群：阿托伐他汀鈣三水合物、氟伐他汀鈉、洛伐他汀、匹伐他汀鈣、普伐他汀鈉、辛伐他汀及羅素他汀鈣。
根據本發明方法，斯他汀以前述經批准用於治療血脂異常之日劑量的一半至多達經批准用於治療血脂異常之最大日劑量的日劑量向該患者投與。通常，該斯他汀以0.5 mg至80 mg之日劑量投與。較佳地，該日劑量低於該等斯他汀中之每一者之最大經批准日劑量。
較佳地，在與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合治療患有共核蛋白病之患者時，選自由以下組成之群之斯他汀為尤其有利的 -阿托伐他汀鈣三水合物，其以等於5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg阿托伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與； -氟伐他汀鈉，其以等於10 mg至80 mg、通常10 mg至60 mg氟伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與； -洛伐他汀，其以5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg之日劑量向該患者投與； -匹伐他汀鈣，其以等於0.5 mg至4 mg、通常0.5 mg至3 mg匹伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與； -普伐他汀鈉，其以2.5 mg至60 mg、通常2.5 mg至40 mg之日劑量向該患者投與； -辛伐他汀，其以2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg之日劑量向該患者投與；以及 -羅素他汀鈣，其以2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg之日劑量向該患者投與。
為了向患有共核蛋白病之患者進行投藥，上述斯他汀以呈單位劑型之醫藥組合物形式調配，該醫藥組合物包含每單位形式量為0.5 mg至80 mg之該斯他汀與醫藥載劑或媒劑的混合物。該斯他汀較佳選自由以下組成之群：阿托伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg阿托伐他汀游離酸；氟伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於10 mg至80 mg、通常10 mg至60 mg氟伐他汀游離酸；洛伐他汀，其量為5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg；匹伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於0.5 mg至4 mg、通常0.5 mg至3 mg匹伐他汀游離酸；普伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於2.5 mg至60 mg、通常2.5 mg至40 mg普伐他汀鈉；辛伐他汀，其每單位形式量為2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg；以及羅素他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg羅素他汀鈣。
6 - 丙胺基 -4 ,5 ,6 ,7 - 四氫 -1 ,3 - 苯并噻唑 -2 - 胺
6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由以下組成之群 - (S
)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，特定言之其二鹽酸鹽單水合物(USAN：鹽酸普拉克索)，每單位形式劑量等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索，以等於0.125 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量投與； -以下之組合 (i) (S
)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式劑量等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索，以等於高達20 mg、0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg或至少0.375 mg至4.5 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量投與；及 (ii) (R
)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式劑量等於50 mg至3000 mg單水合二鹽酸右旋普拉克索，其以150 mg至3000 mg之日劑量(以單水合二鹽酸右旋普拉克索之形式)與組分(i)同時或依序投與；以及 - (S)/(R)混合物(固定劑量組合)，其為呈單位劑型之醫藥組合物，該醫藥組合物包含每單位形式劑量為50 mg至3000 mg之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑或媒劑的混合物，該每單位形式劑量包括 (i)等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物每單位形式劑量，或等於0.25 mg至40 mg、通常0.25 mg至12 mg單水合二鹽酸普拉克索之外消旋體或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物每單位形式劑量；及 (ii)高達等於3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之每單位形式總劑量的(R
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽每單位形式劑量。
為了與日劑量0.5 mg至80 mg之該斯他汀組合向患有共核蛋白病之患者投與，呈普拉克索、右旋普拉克索、外消旋體、(S)-(R)組合或(R)/(S)混合物(包括固定劑量組合)之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以包含其中每一者之前述各別每單位形式劑量範圍之劑量單位的醫藥組合物形式調配，每一者與醫藥載劑或媒劑混合。
包含(R
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物揭示於US 2013/0116292中，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
外消旋6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其離析已由Schneider CS及Mierau J (1987)進行描述，且亦描述於US 7,285,669中，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
US 2008/0014259 (US 8,017,598)中揭示(S)-(R)組合及(S)/(R)混合物，其由包含治療有效量的(R
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及治療有效量的(S
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物之醫藥組合物組成，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
在與斯他汀組合時，呈外消旋體、普拉克索、(S)-(R)組合或(S)/(R)混合物形式之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺不僅可以高達普拉克索之彼等經批准劑量或已知混合物之彼等所揭示劑量的日劑量或每單位形式劑量(以普拉克索或(S)-對映異構體形式)投與，並且可以更高劑量(日劑量或每單位形式劑量)投與。
本發明中亦包括6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之醫藥學上可接受之鹽。此等鹽之說明性實例包括與無機酸或有機酸之酸加成鹽，該等酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、碳酸、抗壞血酸、苯乙酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸(羥乙基磺酸)、對甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-胺基-苯磺酸(對胺基苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸、雙羥萘酸(亞甲基雙羥萘酸)、天冬胺酸、麩胺酸以及其類似者。溶合劑通常為水。
根據一較佳實施例，在治療患有共核蛋白病之患者以及在與斯他汀組合時，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由(S
)-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物組成之群，其日劑量等於0.375 mg至20 mg或0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
根據此較佳實施例，該斯他汀係選自由以下組成之群：阿托伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg阿托伐他汀游離酸，以等於5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg阿托伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與；氟伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於10 mg至80 mg、通常10 mg至60 mg氟伐他汀游離酸，以等於10 mg至80 mg、通常10 mg至60 mg氟伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與；洛伐他汀，其量為5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg，以5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg之日劑量向該患者投與；匹伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於0.5 mg至4 mg、通常0.5 mg至3 mg匹伐他汀游離酸，以等於0.5 mg至4 mg、通常0.5 mg至3 mg匹伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與；普伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於2.5 mg至60 mg、通常2.5 mg至40 mg普伐他汀鈉，以2.5 mg至60 mg、通常2.5 mg至40 mg之日劑量向該患者投與；辛伐他汀，每單位形式量為2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg，以2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg之日劑量向該患者投與；以及羅素他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg羅素他汀鈣，以2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg之日劑量向該患者投與。
本發明之特定態樣
根據特定態樣，本發明提供一種包含斯他汀組分(a)及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之醫藥組合，該醫藥組合適用於治療尤其患有帕金森氏病、路易體性失智症(LBD)、路易體失智症(DLB)、阿茲海默氏病(AD)、AD之路易體變異型、多發性系統萎縮症、腦鐵積聚型神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症之患者的共核蛋白病。
本發明之第一態樣
根據第一態樣，本發明提供一種用於治療患有共核蛋白病之患者的方法，其包含用有效日劑量的斯他汀與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之組合來治療該患者。
下文中，關於該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之表達「其鹽或溶劑合物」及「其鹽及溶劑合物」意謂該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺可呈游離鹼形式或其可與溶劑(通常為水)溶合之醫藥學上可接受之酸加成鹽之形式。
在根據本發明之方法中，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以等於0.375 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量與斯他汀組合向患有共核蛋白病之患者投與，該劑量包括等於高達20 mg、0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg或至少0.375 mg至4.5 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
特定言之，當該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為(S)/(R)固定劑量組合時，其以等於150 mg至3000 mg、或300 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量與0.5 mg至80 mg之斯他汀日劑量組合向該患者投與。該日劑量包括等於高達20 mg、0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至12 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg、0.375 mg至6 mg或至少0.375 mg至4.5 mg、有利地1.6 mg至6 mg、較佳地1.625 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
為了以0.5 mg至80 mg之日劑量向患有共核蛋白病之患者進行投藥，上述斯他汀以呈劑量單位之醫藥組合物形式調配，該醫藥組合物包含每單位形式量為0.5 mg至80 mg之該斯他汀與醫藥載劑或媒劑的混合，該斯他汀較佳地選自由上文「斯他汀」部分中所列出之彼等者組成之群，每一者呈其中所描述之每單位形式劑量及日劑量。
呈該每單位形式量之該斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合向患有共核蛋白病之該患者投與，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺較佳為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其每單位形式量等於0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至12 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg或3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
根據一有利實施例， 該斯他汀以呈單位劑型之醫藥組合物形式向該患者投與，該醫藥組合物包含選自由以下組成之群之該斯他汀：阿托伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於5 mg至80 mg阿托伐他汀游離酸；氟伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於10 mg至80 mg氟伐他汀游離酸；洛伐他汀，其每單位量為5 mg至80 mg；匹伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於0.5 mg至4 mg匹伐他汀游離酸；普伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於2.5 mg至60 mg普伐他汀鈉；辛伐他汀，其每單位形式量為2.5 mg至40 mg；以及羅素他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣， 與醫藥載劑或媒劑之混合物；且 該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以呈單位劑型之醫藥組合物形式向該患者投與，該醫藥組合物包含選自由以下組成之群之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺：普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於選自由以下組成之群之範圍：0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至12 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg及3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索， 與醫藥載劑或媒劑之混合物。
根據一較佳實施例，該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以呈單位劑型之固定劑量組合同時向該患者投與，其中該斯他汀活性成分及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺混配在一起或分開呈該單位形式。該固定劑量組合描述於下文「本發明之第四態樣」及「調配物」部分中。
本發明之第二態樣
根據第二態樣，本發明提供一種斯他汀，其與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合以用於治療需要該治療之患者的共核蛋白病。
根據本發明之此第二態樣之用途包括在根據本發明之上述第一態樣之方法的病狀以及各別斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量下以各別每單位形式有效劑量投與該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。
針對向患有共核蛋白病之患者之該投與，斯他汀以呈單位劑型之醫藥組合物形式調配，該醫藥組合物包含每單位形式量為0.5 mg至80 mg之該斯他汀與醫藥載劑或媒劑的混合物。
該醫藥組合物與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合向該患者投與，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦呈單位劑型之醫藥組合物形式，其包含每單位形式量等於0.125 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑之混合物，該每單位形式量包括等於0.125 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體每單位形式量。
該斯他汀較佳選自由以下組成之群：阿托伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg阿托伐他汀游離酸，以等於5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg阿托伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與；氟伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於10 mg至80 mg、通常10 mg至60 mg氟伐他汀游離酸，以等於10 mg至80 mg、通常10 mg至60 mg氟伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與；洛伐他汀，每單位形式量為5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg，以5 mg至80 mg、通常5 mg至60 mg之日劑量向該患者投與；匹伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於0.5 mg至4 mg、通常0.5 mg至3 mg匹伐他汀游離酸，以等於0.5 mg至4 mg、通常0.5 mg至3 mg匹伐他汀游離酸之日劑量向該患者投與；普伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於2.5 mg至60 mg、通常2.5 mg至40 mg普伐他汀鈉，以等於2.5 mg至60 mg、通常2.5 mg至40 mg普伐他汀鈉之日劑量向該患者投與；辛伐他汀，每單位形式量為2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg，以2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg之日劑量向該患者投與；以及羅素他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式量等於2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg羅素他汀鈣，以等於2.5 mg至40 mg、通常2.5 mg至30 mg羅素他汀鈣之日劑量向該患者投與。
呈該每單位形式劑量之該斯他汀以該日劑量與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺較佳選自由普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物組成之群，其每單位形式量等於0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至12 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg或3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索，日劑量等於0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至12 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg、0.375 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg或3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
本發明之第三態樣
根據第三態樣，本發明提供一種斯他汀之用途，其係用於製備與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合以用於治療需要該治療之患者之共核蛋白病的藥劑。
特定言之，該藥劑為呈單位劑型之醫藥組合物，其包含每單位形式劑量為經批准用於治療血脂異常之最小每單位形式劑量之一半至最大每單位形式劑量的該斯他汀。
本發明之此第三態樣包括製造一種與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合以用於治療患者之共核蛋白病的藥劑，其由呈單位劑型之醫藥組合物形式的斯他汀與醫藥載劑或媒劑之混合物組成，該醫藥組合物包含每單位形式劑量為0.5 mg至80 mg之該斯他汀。
更特定言之，呈該組合物形式之該斯他汀以0.5 mg至80 mg之日劑量投與，且亦呈醫藥組合物形式之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以等於0.375 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量投與，該日劑量包括等於0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則其以等於0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至12 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg、0.375 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg或3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量投與。
根據本發明之此第三態樣，待與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與之該斯他汀以單位劑型之醫藥組合物形式製造，該醫藥組合物包含作為活性成分之每單位形式量為0.5 mg至80 mg之該斯他汀與醫藥載劑或媒劑的混合物，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦呈醫藥組合物形式，其包含量等於0.125 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑或媒劑的混合物，該量包括0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體每單位形式量。若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則其以等於0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至12 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg或3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之每單位形式量存在於該組合物中。
較佳地，呈單位劑型之該醫藥組合物包含選自由以下組成之群之斯他汀與醫藥載劑或媒劑的混合物：5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的阿托伐他汀鈣三水合物；10 mg至80 mg、較佳地10 mg至60 mg之量的氟伐他汀鈉；10 mg至40 mg、較佳地10 mg至30 mg之量的洛伐他汀；0.5 mg至4 mg、較佳地0.5 mg至3 mg之量的匹伐他汀鈣；5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的普伐他汀鈉；2.5 mg至80 mg、較佳地2.5 mg至60 mg之量的辛伐他汀；以及2.5 mg至40 mg、較佳地2.5 mg至30 mg之量的羅素他汀鈣。此組合物與有效日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合向患有共核蛋白病症之患者投與，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦呈單位劑型之醫藥組合物形式，其包含每單位形式量等於0.125 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑或媒劑的混合物，該每單位形式量包括等於0.125 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體每單位形式量。
較佳地，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其每單位形式劑量等於0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至12 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg或3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。其以等於0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量向該患者投與。
斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺可以任何習知口服或非經腸單位劑型分開或一起投與，該單位劑型諸如膠囊、錠劑、粉劑、扁囊劑、懸浮液、溶液或經皮裝置。
在分開(同時或依序)投與有效每單位形式量之該斯他汀及有效每單位形式量之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺的情況下，其中之每一者可封裝於套組中，該套組在一容器中包含該斯他汀與醫藥載劑或媒劑之混合物，且在另一單獨容器中包含該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(較佳地普拉克索)與醫藥載劑或媒劑之混合物。
針對其用於治療共核蛋白病之同時投與，該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可一起調配於由醫藥組合物組成之固定劑量組合中，該醫藥組合物包含該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑或媒劑之混合物。
特定言之，本發明之此第三態樣亦提供一種斯他汀之用途，其係用於製備由呈單位劑型之醫藥組合物組成之用以治療共核蛋白病之藥劑，該醫藥組合物包含作為活性成分之該斯他汀及作為另一活性成分之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑或媒劑的混合物。
用於治療共核蛋白病之有效每單位形式劑量及有效日劑量之該藥劑(亦即該醫藥組合物)將描述於下文「本發明之第四態樣」及「調配物」中。
本發明之第四態樣
如上文所提及，在實施根據本發明之一較佳實施例之方法(或用途)時，該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以呈單一單位劑型之固定劑量組合形式同時向該患者投與，其中該斯他汀活性成分及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分一起或分開混配於該單一單位形式中且與醫藥載劑或媒劑混合。
根據第四態樣，本發明提供一種由呈單位劑型之醫藥組合物組成之固定劑量組合，其包含作為組分之 組分(a)斯他汀；以及 組分(b)6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺； 與醫藥學上可接受之載劑或媒劑的混合物。
如上文所闡述，斯他汀組分(a)每單位形式劑量為經批准用於治療血脂異常之最小劑量的一半至經批准用於治療血脂異常之最大劑量，但在一較佳實施例中，斯他汀組分(a)之劑量範圍的最大量低於如經批准用於治療血脂異常之該斯他汀的最大量。
由此，根據此第四態樣，本發明提供一種斯他汀組分(a)之用途，其係用於製備用以治療共核蛋白病之藥劑，該藥劑由包含與醫藥載劑或媒劑混合調配之以下的單位劑型組成：作為活性成分之呈每單位形式量的該斯他汀；及作為第二活性成分之每單位形式量為0.125 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)，該每單位形式量包括等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體每單位形式量。
該用途將描述於下文「調配物」部分中。
視(與斯他汀之固定劑量組合之)安全性及耐受性而定，每IR單位形式之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量將介於0.125 mg至1500 mg、特定言之1.5 mg至1500 mg、1.6 mg至1500 mg單水合二鹽酸普拉克索之範圍內，該每單位形式劑量包括等於0.125 mg至10 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體量。
視(與斯他汀之固定劑量組合之)安全性及耐受性而定，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則每IR單位形式之劑量範圍將等於0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、0.125 mg至5 mg、0.125 mg至3.75 mg、0.125 mg至3 mg、0.125 mg至1.5 mg、0.125 mg至0.75 mg或0.125 mg至0.375 mg、通常1.5 mg至3 mg、1.6 mg至3 mg或1.625 mg至3 mg單水合二鹽酸普拉克索，視(與斯他汀之固定劑量組合之)耐受性而定。
包括自經皮治療系統(諸如經皮貼片)釋放之緩釋組合物及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺的ER調配物中之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式劑量將介於1.5 mg至3000 mg、通常1.6 mg至3000 mg、有利地3 mg至3000 mg (單水合二鹽酸普拉克索)之範圍內，該每單位形式劑量包括等於0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體每單位形式量。
若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則每ER單位形式之劑量範圍將等於0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至12 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg或0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索，較佳地等於0.375 mg、0.75 mg、1.5 mg、1.6 mg、2.25 mg、3 mg、3.75 mg或4.5 mg或大於4.5 mg至6 mg之單水合二鹽酸普拉克索，更佳地等於1.6 mg至6 mg、3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索，或最佳地等於大於4.5 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
根據一有利實施例，本發明提供一種呈單位劑型之醫藥組合物，其包含作為組分之 組分(a)斯他汀，其選自由以下組成之群：5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的阿托伐他汀鈣三水合物；10 mg至80 mg、較佳地10 mg至60 mg之量的氟伐他汀鈉；10 mg至40 mg、較佳地10 mg至30 mg之量的洛伐他汀；0.5 mg至4 mg、較佳地0.5 mg至3 mg之量的匹伐他汀鈣；5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的普伐他汀鈉；2.5 mg至80 mg、較佳地2.5 mg至60 mg之量的辛伐他汀；以及2.5 mg至40 mg、較佳地2.5 mg至30 mg之量的羅素他汀鈣；及 組分(b)6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其每單位形式量等於0.125 mg至3000 mg、有利地1.6 mg至3000 mg、較佳地1.625 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索，該每單位形式量包括等於0.125 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體量， 與醫藥載劑或媒劑之混合物。
特定言之，該組分(b)可為由以下組成之(S)/(R)混合物 (i)選自由以下組成之群之一員 -普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式劑量等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索；及 -外消旋6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於0.25 mg至40 mg、通常0.25 mg至12 mg單水合二鹽酸普拉克索，以及 (ii) (R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽，其每單位形式量高達50 mg至3000 mg (單水合二鹽酸普拉克索)之總量。
更特定言之，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)可為以下之混合物 (i) (S
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽，其每單位形式劑量等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索；及 (ii) (R
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽，其每單位形式劑量高達50 mg至3000 mg (單水合二鹽酸普拉克索)之總量， 與醫藥載劑或媒劑之混合物。
較佳地，與醫藥載劑或媒劑混合調配之單位劑型包含：作為活性成分組分(a)之羅素他汀或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其每單位形式量等於2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣；及作為第二活性成分組分(b)之普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其每單位形式量等於0.125 mg至20 mg或0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
更特定言之，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，其每單位形式量等於0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至12 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg或1.625 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
調配物
醫藥組合物可以諸如錠劑或明膠膠囊之口服形式調配，其中斯他汀或6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或者兩種活性成分與載劑或媒劑混合，該載劑或媒劑可包括：稀釋劑，諸如纖維素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；潤滑劑，諸如硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、聚乙二醇、矽石或滑石；以及視需要之黏合劑，諸如矽酸鎂鋁、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮。
當兩種活性成分均以組合物形式存在時，斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺可在同一單位形式中一起或分開混配，從而例如藉由根據已知技術避免該等活性成分之間的直接接觸而顧及該等活性成分之化學相容性。
針對與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療共核蛋白病之意欲用途，斯他汀以醫藥組合物形式調配，其中該斯他汀與醫藥載劑或媒劑混合。
根據此意欲用途之有利醫藥組合物包含： (a)斯他汀；及 (b)6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺， 分別呈與醫藥載劑或媒劑混合之醫藥組合物形式；或 (a/b)呈固定劑量組合之斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其混合在一起且與醫藥載劑或媒劑混合。
特定言之，根據(a/b)，本發明提供醫藥組合物，其包括與醫藥載劑或媒劑混合之：作為活性成分中之一者的有效每單位形式劑量的如上文所論述之斯他汀；以及作為第二活性成分的有效每單位形式劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在用於口服、皮下、靜脈內、經皮或局部投藥的本發明之醫藥組合物中，活性成分較佳與典型醫藥載劑或媒劑混合，以劑量單位形式投與。
待向患有共核蛋白病之患者投與的劑量(亦即，單次劑量中活性成分的量)可根據患者之年齡、體重及健康狀況而廣泛變化，亦如上文所描述。此劑量包括根據患者之年齡，投與0.5 mg至80 mg之劑量的斯他汀及呈IR調配物之0.125 mg至1500 mg (單水合二鹽酸普拉克索)之劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(包括等於0.125 mg至10 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體每單位形式量)或呈ER調配物之0.375 mg至3000 mg (單水合二鹽酸普拉克索)之劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(包括等於0.375 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體每單位形式量)，根據活性成分中之每一者之劑量的強度藉由靜脈內、皮下、口服或經皮一日投與一至三次。
若6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則該劑量等於0.125 mg至20 mg或0.125 mg至6 mg、通常1.6 mg至6 mg、有利地1.625 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
一般而言，本發明之醫藥組合物與適用於不同投藥方式之典型賦形劑一起調配。尤其有利的係呈錠劑、多刻痕錠劑、包衣錠劑、經口崩解錠劑、緩釋錠劑、硬或軟膠囊、緩釋膠囊、用於經皮投藥之貼片、呈預定單位形式之液體口服溶液、糖漿或懸浮液、及用於靜脈內或皮下投藥之小瓶形式之調配物。
舉例而言，與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(較佳為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，每單位形式量等於0.125 mg至20 mg、通常0.125 mg至6 mg、有利地1.6 mg至6 mg、較佳地1.625 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索，且以0.375 mg至20 mg、通常1.5 mg至6 mg、有利地1.6 mg至6 mg、較佳地大於4.5 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量投與)組合長期投與的根據本發明之醫藥組合物包含選自由以下組成之群之斯他汀 - 5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的阿托伐他汀鈣三水合物； - 10 mg至80 mg、較佳地10 mg至60 mg之量的氟伐他汀鈉； - 10 mg至40 mg、較佳地10 mg至30 mg之量的洛伐他汀； - 0.5 mg至4 mg、較佳地0.5 mg至3 mg之量的匹伐他汀鈣； - 5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的普伐他汀鈉； - 2.5 mg至80 mg、較佳地2.5 mg至60 mg之量的辛伐他汀；以及 - 2.5 mg至40 mg、較佳地2.5 mg至30 mg之量的羅素他汀鈣， 與醫藥載劑或媒劑之混合物。
醫藥組合物可以諸如錠劑或明膠膠囊之口服形式調配，其中斯他汀組分(a)或6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組分(b)或者兩種活性成分(a/b)與載劑或媒劑混合。該載劑或媒劑可包括：稀釋劑，諸如纖維素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；潤滑劑，諸如硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、聚乙二醇、矽石或滑石；以及視需要之黏合劑，諸如矽酸鎂鋁、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮；或防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或丁基化羥基大茴香醚。
在固定劑量組合的情況下，當活性成分(a/b)分別與載劑或媒劑混合時，有可能根據例如WO2009/154810中所描述之已知技術避免該等活性成分之間的直接接觸，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，可藉由將組分(a)與醫藥載劑或媒劑混合於一立即釋放錠劑中，且藉由單獨地將組分(b)與醫藥載劑或媒劑混合於另一緩釋錠劑中，來調配本發明之固定劑量組合。可將兩個錠劑引入膠囊中以供口服投藥，如例如GB 1204580及US 2007/0224259中所描述，該兩個申請案之內容以全文引用的方式併入本文中；或引入雙段式膠囊中。分別與醫藥載劑或媒劑混合之組分(a)及組分(b)亦可組合且調配於多層錠劑中，如WO2006/089493或US2015/0050333中所描述，該兩個申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
該等口服形式可為包覆有蔗糖或各種聚合物之錠劑。
在本發明之醫藥組合中，醫藥組合物之共同非活性成分包括碳酸鈣、磷酸三鈣、蠟、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素、乳糖、單水合乳糖、硬脂酸鎂、氧化鎂、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦；聚山梨醇酯80、聚二甲矽氧烷、明膠、預膠凝玉米澱粉、玉米澱粉、甘露醇、卡波姆(carbomer)均聚物、二氧化矽、無水膠態二氧化矽、聚維酮、交聯聚維酮、三乙酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、丙酸鈉及鋁偏矽酸鎂。
因此，可製備醫藥組合物組分(a)且將其與醫藥組合物組分(b)組合，該醫藥組合物組分(a)包含給定量的較佳選自由前述七種斯他汀組成之群之斯他汀與醫藥載劑或媒劑的混合物，該醫藥組合物組分(b)包含如下之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺： (i)選自由以下組成之群之一員 -普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式劑量等於0.125 mg至20 mg或0.125 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索；及 -外消旋6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其量等於0.25 mg至40 mg或0.25 mg至12 mg單水合二鹽酸普拉克索，以及 (ii) (R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽，其量高達3000 mg (單水合二鹽酸普拉克索)之總量。
典型醫藥組合包含： (a)包含2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣與醫藥載劑之混合物之呈IR調配物的醫藥組合物；以及 (b)包含1.6 mg至6 mg或1.6 mg至2 mg單水合二鹽酸普拉克索與醫藥載劑之混合物之呈IR調配物的醫藥組合物。
此組合預定用於治療患有共核蛋白病之患者，向該患者一天投與組分(a)一次且一天投與組分(b)兩次或三次。
預定用於治療患有共核蛋白病之患者的另一典型醫藥組合包含： (a)包含2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣與醫藥載劑之混合物之呈IR調配物的醫藥組合物；以及 (b)包含1.5 mg至13.5 mg或1.5 mg至4.5 mg單水合二鹽酸普拉克索與醫藥載劑之混合物之呈ER調配物的醫藥組合物。
此組合之組分(a)及組分(b)將一天同時或依序投與一次。
預定向患有共核蛋白病之患者投與的特別有效醫藥組合包含： (a)包含2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣與醫藥載劑或媒劑之混合物之呈IR調配物的醫藥組合物；以及 (b)包含等於大於4.5 mg至20 mg或大於4.5 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之量的普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥載劑之混合物之呈ER調配物的醫藥組合物。
在此組合中，成分(a)及(b)中之每一者與醫藥載劑一起調配，以供一天同時或依序投與一次。組分(b)可與醫藥載劑或媒劑一起調配，從而一天經口或經皮遞送普拉克索一次，例如在經皮治療系統中，遞送等於大於4.5 mg至20 mg或大於4.5 mg至6 mg二水合二鹽酸普拉克索之量的普拉克索。
另一典型醫藥組合包含： (a)包含2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣與醫藥載劑之混合物之呈IR調配物的醫藥組合物；以及 (b)包含1.6 mg至10 mg或1.6 mg至2 mg單水合二鹽酸普拉克索同達至總量300 mg (單水合二鹽酸普拉克索)之量的單水合二鹽酸(R
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之混合物與醫藥載劑之混合物之呈IR調配物的醫藥組合物。
此組合預定用於治療患有共核蛋白病之患者，向該患者一天投與組分(a)一次且一天投與組分(b)兩次或三次。可根據US 2012/0253047製備單水合二鹽酸(R
)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合包括固定劑量組合，其中該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合於同一單位形式中。
因此，在該單位形式中，與用於立即釋放之醫藥載劑或媒劑混合的組分(a)及與用於緩釋之醫藥載劑或媒劑混合的組分(b)組合於同一單位劑型中，該組分(a)包含較佳選自由以下組成之群之斯他汀：5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的阿托伐他汀鈣三水合物；10 mg至80 mg、較佳地10 mg至60 mg之量的氟伐他汀鈉；10 mg至40 mg、較佳地10 mg至30 mg之量的洛伐他汀；0.5 mg至4 mg、較佳地0.5 mg至3 mg之量的匹伐他汀鈣；5 mg至80 mg、較佳地5 mg至60 mg之量的普伐他汀鈉；2.5 mg至80 mg、較佳地2.5 mg至60 mg之量的辛伐他汀；以及2.5 mg至40 mg、較佳地2.5 mg至30 mg之量的羅素他汀鈣；該組分(b)包含等於0.375 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，該量包括等於0.375 mg至20 mg、通常0.375 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之S-對映異構體每單位形式量。
有利地，在此固定劑量組合中，呈IR調配物之該量之該斯他汀組分(a)與組分(b)組合，該組分(b)包含等於1.5 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之量的呈ER調配物之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，該量包括等於1.5 mg至20 mg、通常1.5 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之S-對映異構體量。
較佳地，在此固定劑量組合中，呈IR調配物之該量之該斯他汀組分(a)與組分(b)組合，該組分(b)包含等於1.5 mg至20 mg、通常1.5 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索之量的呈ER調配物之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其選自由普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物組成之群。
此固定劑量組合預定用於治療患有共核蛋白病之患者，向該患者一天投與該固定劑量組合一次。
典型醫藥固定劑量組合在諸如雙層錠劑之單位劑型中包含： (a)包含2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣與醫藥載劑之混合物之呈IR調配物的醫藥組合物；以及 (b)包含1.5 mg至20 mg、通常1.5 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索與醫藥載劑之混合物之呈ER調配物的醫藥組合物， 以用於同時投與組分(a)及組分(b)，從而同時遞送立即釋放之該斯他汀及持續釋放之該普拉克索。
套組
本發明亦提供一種套組或包裝，其含有如本文中所描述之藥劑、醫藥組合或醫藥組合物，其附有該藥劑、醫藥組合或醫藥組合物用於治療有需要之患者之共核蛋白病的使用的，該套組或包裝含有。
在一個實施例中，本發明之套組為包含以下之套組：與醫藥載劑或媒劑混合一起調配於醫藥組合物中之斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合；以及該組合用於治療有需要之患者之共核蛋白病的使用說明書。
在另一實施例中，本發明之套組為包含以下之套組：包含斯他汀之醫藥組合物(a)；包含6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之醫藥組合物(b)；以及該醫藥組合物(a)及醫藥組合物(b)用於治療有需要之患者之共核蛋白病的使用說明書。
實例
實例1： 在帕金森氏病受試者中進行I期至II期臨床研究，該等受試者接受口服劑量的單獨及組合形式之普拉克索或羅素他汀。
研究之目的為證明普拉克索及羅素他汀在以其標準治療劑量一起投與時可安全地使外周血液胞外體中共核蛋白物質之濃度正常。
為參加該研究，男性或女性參與者(40至89歲)需要具備帕金森氏病或相關共核蛋白病症之診斷。所有受試者皆需簽署知情同意書，表示其瞭解研究目的及研究所需過程，且其自願參與該研究並遵守所有研究過程及限制。排除個體參與該研究之關鍵標準如下： 1.可能干擾受試者在試驗期間之安全性、使其暴露於不當風險或干擾研究目的之任何臨床相關急性或慢性疾病。 2.曾患有或目前患有腸胃疾病、肝病或腎病或干擾研究藥劑之吸收、分佈、代謝或分泌的其他已知病狀； 3.藥物濫用史，已知藥物成癮，或者對濫用藥物或酒精測試呈陽性。 4.藥物或其他重大過敏史。 5.每日過度飲用含黃嘌呤之飲料(亦即＞ 500毫克/天之咖啡鹼)。 6.在研究項目30天內住院或攝入研究性藥物。
首先根據基本臨床及實驗評估，將滿足加入標準之同意個體隨機分組為用滴定直至最大耐受劑量(MTD)之普拉克索進行治療或用滴定直至最大劑量5毫克/天之普拉克索進行治療，看哪個先出現。隨後，患者以其MTD或5毫克/天維持服用普拉克索2週至4週。在維持期結束時，收集靜脈血液以用於共核蛋白及藥物分析，且將患者隨機分組為用羅素他汀治療大約2週(以20毫克/天開始)或不用羅素他汀治療。若20毫克/天為耐受的，則隨後將羅素他汀之劑量增加至40毫克/天(最大建議劑量)或向普拉克索治療添加安慰劑。患者穩定維持服用普拉克索及羅素他汀(或安慰劑)治療劑6至12週。在此組合治療期結束時，收集靜脈血液以用於共核蛋白及藥物分析。隨後根據當前建議遞減兩種藥物之劑量，且患者恢復其加入前療程，等待結束研究。
在整個試驗中藉助於標準臨床及實驗試驗監測藥物安全性-耐受性。通常對未安排門診隨訪之受試者進行每週一次電話訪問。在大約停止服用所有研究藥劑一個月之後進行最終安全性檢查。
此外，在研究期間收集靜脈血液以用於共核蛋白及藥物分析。
結果出人意料地表明，經口投與普拉克索與羅素他汀之組合與使胞外體中共核蛋白及共核蛋白同類物濃度之特徵性改變正常之趨勢相關聯，該等胞外體收集自安全地耐受其治療方案之患者之外周靜脈血液樣品。
總之，共同投與標準經批准劑量之普拉克索及羅素他汀得到使共核蛋白加工正常之藥物組合誘導趨勢的明顯證據，該趨勢指示與神經保護功效相關類型的中樞神經系統中毒性物質形成之減少，患有帕金森氏病或相關共核蛋白病之患者在臨床上得益於該神經保護功效。
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Claims (17)
- 一種用於治療需要該治療之患者之共核蛋白病的方法，其包含向該患者投與斯他汀與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之組合。
- 如請求項1之方法，其中該斯他汀以0.5 mg至80 mg之日劑量向該患者投與，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以等於0.375 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量向該患者投與，該日劑量包括等於0.375 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之(S)-對映異構體日劑量。
- 如請求項1之方法，其中 該斯他汀係選自由以下組成之群：阿托伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，以等於5 mg至80 mg阿托伐他汀游離酸之日劑量投與；氟伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，以等於10 mg至80 mg氟伐他汀游離酸之日劑量投與；洛伐他汀，以5 mg至80 mg之日劑量投與；匹伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，以等於0.5 mg至4 mg匹伐他汀游離酸之日劑量投與；普伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，以2.5 mg至60 mg之日劑量投與；辛伐他汀，以2.5 mg至40 mg之日劑量投與；及羅素他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，以2.5 mg至40 mg之日劑量投與；且 該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物組成之群，其日劑量等於選自由以下組成之群之範圍：0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至12 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg、0.375 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg或3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索。
- 如請求項1之方法，其中 該斯他汀以呈單位劑型之醫藥組合物形式向該患者投與，該醫藥組合物包含選自由以下組成之群之該斯他汀：阿托伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於5 mg至80 mg阿托伐他汀游離酸；氟伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於10 mg至80 mg氟伐他汀游離酸；洛伐他汀，其每單位量為5 mg至80 mg；匹伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於0.5 mg至4 mg匹伐他汀游離酸；普伐他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於2.5 mg至60 mg普伐他汀鈉；辛伐他汀，其每單位形式量為2.5 mg至40 mg；以及羅素他汀及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於2.5 mg至40 mg羅素他汀鈣， 與醫藥載劑或媒劑之混合物；且 該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以呈單位劑型之醫藥組合物形式向該患者投與，該醫藥組合物包含選自由以下組成之群之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺：普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式量等於選自由以下組成之群之範圍：0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至12 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg、1.6 mg至6 mg、1.625 mg至6 mg及3 mg至6 mg單水合二鹽酸普拉克索， 與醫藥載劑或媒劑之混合物。
- 如請求項4之方法，其中該斯他汀為羅素他汀鈣，其每單位形式量為2.5 mg至40 mg。
- 如請求項1之方法，其中該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以呈單一單位劑型之固定劑量組合同時向該患者投與，其中該斯他汀及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物混合於該單一單位形式中且與醫藥載劑或媒劑混合。
- 如請求項6之方法，其中在該單位形式中 該斯他汀係選自由以下組成之群：5 mg至80 mg之量的阿托伐他汀鈣三水合物；10 mg至80 mg之量的氟伐他汀鈉；10 mg至40 mg之量的洛伐他汀；0.5 mg至4 mg之量的匹伐他汀鈣；5 mg至80 mg之量的普伐他汀鈉；2.5 mg至80 mg之量的辛伐他汀；以及2.5 mg至40 mg之量的羅素他汀鈣，其與用於立即釋放之醫藥載劑或媒劑混合；且 該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由以下組成之群：等於1.5 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之量的普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其與用於緩釋之醫藥載劑或媒劑混合。
- 如請求項7之方法，其中在該單位形式中，該普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為1.5 mg至6 mg之量的單水合二鹽酸普拉克索。
- 如請求項7之方法，其中在該單位形式中，該斯他汀為2.5 mg至40 mg之量的羅素他汀鈣，且該普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為1.5 mg至20 mg之量的單水合二鹽酸普拉克索。
- 如請求項9之方法，其中在該單位形式中，該單水合二鹽酸普拉克索呈1.5 mg至6 mg之量。
- 如請求項1之方法，其中該共核蛋白病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體性失智症(Lewy body dementia)、路易體失智症(dementia with Lewy bodies)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、AD之路易體變異型、多發性系統萎縮症、腦鐵積聚型神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症。
- 一種醫藥組合，其包含斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
- 一種醫藥組合物，其包含斯他汀及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
- 如請求項14之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
- 一種套組，其包含如請求項12之醫藥組合或如請求項13之醫藥組合物以及用於治療有需要之患者之共核蛋白病的說明書。
- 如請求項12之醫藥組合或如請求項1313之醫藥組合物，其中該斯他汀以0.5 mg至80 mg之日劑量存在，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以等於0.375 mg至3000 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量存在。
- 如請求項12之醫藥組合或如請求項14之醫藥組合物，其中該斯他汀以0.5 mg至80 mg之日劑量存在，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為(S)-對映異構體，其以等於0.375 mg至20 mg單水合二鹽酸普拉克索之日劑量存在。
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