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TW201906599A - 吉卡賓組成物及其使用方法 - Google Patents

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TW201906599A
TW201906599A TW107116148A TW107116148A TW201906599A TW 201906599 A TW201906599 A TW 201906599A TW 107116148 A TW107116148 A TW 107116148A TW 107116148 A TW107116148 A TW 107116148A TW 201906599 A TW201906599 A TW 201906599A
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TW
Taiwan
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lozenge
atorvastatin
statin
pharmaceutically acceptable
gemcabene
Prior art date
Application number
TW107116148A
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English (en)
Inventor
丹妮爾拉 歐尼修
查理斯 比斯蓋爾
珍妮絲 卡凱斯
馬修 格林
Original Assignee
美商珍費爾醫療公司
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Abstract

本發明提供醫藥組成物，包括斯他汀(statin)及外塗層，及視需要地吉卡賓(gemcabene)，與其使用方法。

Description

吉卡賓組成物及其使用方法
此發明係關於醫藥組成物，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及外塗層。本發明亦關於醫藥組成物，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。這些醫藥組成物有用於治療脂蛋白代謝失調、葡萄糖代謝失調、心血管失調、肝臟疾病、腎臟疾病、肺臟疾病、肌肉疾病及炎症。
分開投予吉卡賓(gemcabene)鈣及斯他汀(statin)已顯示出顯著降低LDL膽固醇(LDL-C)血漿量低於單獨的斯他汀(statin)之LDL膽固醇(LDL-C)血漿量。此外，吉卡賓(gemcabene)鈣已顯示出在穩定劑量之斯他汀(statin)患者(無法達到目的LDL-C目標)中進一步降低LDL-C量。再者，在患有第IIb型高血脂症之患者中，當與單獨吉卡賓(gemcabene)或單獨斯他汀(statin)比較時，某些劑量的吉卡賓(gemcabene)鈣與斯他汀(statin)顯示驚人的降低三酸甘油酯之能力。此外，投予吉卡賓(gemcabene)鈣及斯他汀(statin)已顯示出降低c反應蛋白到大於單獨斯他汀(statin)治療的程度。再者，一些劑量的吉卡賓(gemcabene)鈣及斯他汀(statin)在帶有高纖維素原量的高膽固醇血症人類個體中降低纖維素原。
雖然吉卡賓(gemcabene)鈣投予已顯示出未顯著影響西唯斯他汀(simvastatin)及阿托唯斯他汀(atorvastatin)活體內的藥物動力學，但是先前意圖藉由一般造錠技術在組合錠劑的調配物會降低此等調配物的安定性。例如，阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣與聚(乙烯基吡咯啶酮)(PVP)與吉卡賓(gemcabene)鈣之一般造錠產生具有降低的儲放壽命之藥物產物，因為快速形成產物相關之降解雜質。同樣地，在其他與阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣及酸性賦形劑或酸性藥物調配的錠劑中，阿托唯斯他汀(atorvastatin)已顯示不良的儲放壽命。因此，創造包括吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽與斯他汀(statin)之長期安定調配物是有挑戰性。
已觀察到阿托唯斯他汀(atorvastatin)在胃中經歷酸媒介之轉化成非所欲的內酯。再者，二個其他的阿托唯斯他汀(atorvastatin)代謝產物，2-羥基-阿措伐斯他汀(atrovastatin)與4-羥基-阿托唯斯他汀(atorvastatin)，對HMG-CoA還原酶有活性，且在胃腸道連同阿托唯斯他汀(atorvastatin)經歷內酯化(圖1A及1B)。
在一些具體實施例中，本發明提供錠劑，包括(a)核心，其中，核心包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及(b)外塗層，其中，外塗層包括共聚物，其包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元；以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元；或其組合，其中，核心具有外表面且其中，外塗層係配置於整個外表面上。如本文揭露的包括核心(包括斯他汀(statin))及外塗層(包括共聚物)之錠劑為“本發明之錠劑”。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括(a)核心，其中，核心包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及(b)外塗層，其中，外塗層包括第一共聚物或第二共聚物，其中，第一共聚物包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元，而第二共聚物包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元。
在一些具體實施例中，本發明提供囊劑，包含本發明之錠劑，其包括(a)核心，其中，核心包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及(b)外塗層，其中，外塗層包括第一共聚物或第二共聚物，其中，第一共聚物包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元，而第二共聚物包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元。
在一些具體實施例中，本發明提供套組，包括(i)本發明之錠劑，其包括(a)核心，其中，核心包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及(b)外塗層，其中，外塗層包括第一共聚物或第二共聚物，其中，第一共聚物包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元，而第二共聚物包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元，(ii)包括吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物，以及(iii)使用錠劑或醫藥組成物之說明書。
在一些具體實施例中，本發明提供口服劑型，包括：(a)第一組成物，包括(1)有效量之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽與(2)醫藥上可接受之載劑；以及(b)第二組成物，包括(1)有效量之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽與(2)醫藥上可接受之載劑，其中，第一組成物受第二組成物環繞。
在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防肝臟疾病或異常肝臟病症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防脂蛋白代謝失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。
在一些具體實施例中，本發明提供降低在個體的血漿或血清中個體的總膽固醇量、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非-HDL膽固醇濃度、非-HDL濃度、脂蛋白元B量、三酸甘油酯濃度、脂蛋白元C-III量、C反應蛋白量、纖維素原量、或脂蛋白(a)量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。在一些具體實施例中，本發明提供提升在個體的血漿或血清中個體的高密度脂蛋白膽固醇濃度、高密度脂蛋白濃度、或脂蛋白元A-I量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。
在一些具體實施例中，本發明提供降低在個體肝臟中腫脹(ballooning)或炎症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防餐後脂血症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。
在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防葡萄糖代謝失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防心血管失調或相關血管失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防C反應蛋白相關之失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。
在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防阿茲海默症、巴金森氏症或胰臟炎之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防肺失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。
在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防肌肉骨骼不適之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明口服劑型，包括錠劑及囊劑。
本發明提供本發明之組成物。在一些具體實施例中，本發明之組成物包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，組成物為口服劑型。在一些具體實施例中，口服劑型為囊劑。在一些具體實施例中，囊劑為囊劑中之錠劑。
本發明之組成物有用於治療或預防各種疾病、失調及病症，包括肝臟疾病或異常肝臟病症、脂蛋白或葡萄糖代謝失調、心血管或相關血管失調、因纖維化之增加量造成的疾病、或與增加之炎症相關的疾病。
在一些具體實施例中，本發明之組成物在斯他汀(statin)及吉卡賓(gemcabene)之組成物作為合併固定劑量形式的儲存期間降低或消除藥物-藥物及賦形劑-藥物交互作用。在一些具體實施例中，相較於吉卡賓(gemcabene)之釋放概況，本發明之組成物產生不同的斯他汀(statin)之釋放概況以改良組成物及其構成物的藥物動力學。在一些具體實施例中，本發明之組成物包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽及至少一醫藥上可接受之賦形劑。賦形劑可降低或消除在吉卡賓(gemcabene)與斯他汀(statin)於一組成物(例如，合併劑量形式)中儲存期間的安定性議題。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為帶有改質藥物動力學之固定劑量組成物，用以降低會需要中止投予組成物到個體的不良效果。
在一些具體實施例中，本發明提供為囊劑中之錠劑的醫藥組成物，其中，醫藥組成物包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽；約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實施例中，組成物包括：錠劑，包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽；以及囊劑，包括約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽，其中，囊劑涵蓋包括斯他汀(statin)及吉卡賓(gemcabene)兩者的錠劑。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為HMG-CoA還原酶抑制劑。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、若沙唯斯他汀(rosuvastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)、西立伐斯他汀(cerivastatin)或匹伐斯他汀(pitavastatin)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣。在一些具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)為吉卡賓(gemcabene)鈣。在一些具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)被調配為立即釋放調配物。在一些具體實施例中，阿托唯斯他汀(atorvastatin)被調配為延遲釋放調配物。在一些具體實施例中，阿托唯斯他汀(atorvastatin)調配物允許在胃中達5%釋放阿托唯斯他汀(atorvastatin)。
在一些具體實施例中，組成物包括阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑核心，其包括：a)約13至約14 wt%阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣；b)約39至約41 wt%乳糖單水合物；c)約22至約23 wt%碳酸鈣；d)約18至約20 wt%微晶纖維素；e)約1.5至約2.5 wt%聚乙烯基吡咯啶酮；f)約0.2至約0.3 wt%聚山梨醇酯80；g)約2至約3 wt%交聯羧甲基纖維素鈉(croscaramellose sodium)；以及h)約0.3至約0.5 wt%硬脂酸鎂。
在一些具體實施例中，本發明提供以其鹽類任一之形式的改質釋放阿托唯斯他汀(atorvastatin)及吉卡賓(gemcabene)固定劑量調配物，在阿托唯斯他汀(atorvastatin)遞送之前有滯留期，適於一天口服一次投予，以治療脂質失調而不會導致或降低藥物-誘導之肝毒性及肌肉骨骼失調。在一些具體實施例中，本發明提供以其鹽類任一之形式的改質釋放阿托唯斯他汀(atorvastatin)及吉卡賓(gemcabene)固定劑量調配物，在阿托唯斯他汀(atorvastatin)遞送之前有滯留期，適於一天口服一次投予，以治療脂質失調，其中，藥物-誘導之肝毒性及肌肉骨骼失調經降低或消除。
在一些具體實施例中，本發明提供改質釋放阿托唯斯他汀(atorvastatin)及吉卡賓(gemcabene)固定劑量組合調配物或其鹽類之任一，在阿托唯斯他汀(atorvastatin)遞送之前有滯留期，適於一天口服一次投予，以治療脂質失調，其中阿托唯斯他汀(atorvastatin)組分呈現由二個時期特徵化的釋放圖形：滯留期及延長釋放期；其中，滯留期特徵在於少於10%之所投予可吸收阿托唯斯他汀(atorvastatin)劑量在攝取之後介於約0.5與約1小時之間被吸收；其中，延長釋放期特徵在於大於約20%但少於78%之所投予可吸收阿托唯斯他汀(atorvastatin)在攝取之後介於約1.5與4小時之間被吸收；以及其中，少於90%之所投予可吸收阿托唯斯他汀(atorvastatin)在攝取之後9小時被吸收。
在一些具體實施例中，本發明提供具有約2.5%至約15%之塗層比例的吉卡賓(gemcabene)微粒，其中，吉卡賓(gemcabene)之量為約80%至約98%，乙基纖維素之量為約1%至約10%，篦蔴油之量為約0.01%至約1.5%，普維酮(povidone)之量為約0.05%至約1%，酒石酸之量為約0%至約1%，及硬脂酸鎂之量為約0%至約2%。
在一些具體實施例中，本發明提供具有約10%至約30%之塗層比例的阿托唯斯他汀(atorvastatin)微粒，其中，阿托唯斯他汀(atorvastatin)之量為約60%至約95%，甲基丙烯酸共聚物第C型(L100-55)之量為約0%至約15%，甲基丙烯酸共聚物第B型(S100)之量為約0%至約15%，及棉籽油之量為約0%至約15%。
在一些具體實施例中，本發明提供醫藥調配物包括填充有吉卡賓(gemcabene)微粒及阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣微錠劑之囊劑，該微錠劑包括(i)核心，包括約10至約80%阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣、約15至約60%乳糖單水合物、約10至約25%微晶纖維素、約0至約10%聚乙烯基吡咯啶酮、約0至約10% 交聯羧甲基纖維素鈉(croscaramellose sodium)、約0至約10% 硬脂酸鎂；(ii)相對於核心重量(包括適當的賦形劑，諸如Opadry或適當的賦形劑之混合物)，約1至約5%重量增加之底衣屏障；(iii)相對於核心重量，約2至約15重量%施用的腸溶衣組成物，包括約0%至約10%之甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、約10%至約0%之甲基丙烯酸共聚物第C型、及約0%至約2%之檸檬酸三乙酯。
在一些具體實施例中，本發明提供醫藥組成物，包括約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)鈣、及約5 mg至約80 mg之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣、與醫藥上可接受之載劑，其中，該吉卡賓(gemcabene)在約4至約6小時釋放約50%，在約1至約2小時有Tmax ，且其中，該阿托唯斯他汀(atorvastatin)從組成物釋放有約1.5至約4小時之延遲時間。
在一些具體實施例中，本發明提供醫藥組成物，包括具有pH-依賴性釋放概況之阿托唯斯他汀(atorvastatin)微粒、及具有pH-非依賴性釋放概況之吉卡賓(gemcabene)微粒，其中，阿托唯斯他汀(atorvastatin)微粒具有降低之引發個體肌肉骨骼反應的能力，其中，除了阿托唯斯他汀(atorvastatin)單獨的效果以外，吉卡賓(gemcabene)以有效降低三酸甘油酯及LDL-膽固醇至少10%之量存在，且其中，投予組成物之後，介於阿托唯斯他汀(atorvastatin)或吉卡賓(gemcabene)釋放之間有延遲時間。
在一些具體實施例中，本發明提供本發明醫藥組成物於製造治療或預防選自下列之疾病或失調的藥劑之用途：a)脂蛋白代謝失調，其中，失調為異常血脂症、異常脂蛋白血症、脂蛋白過度生產或缺乏、總膽固醇升高、低密度脂蛋白濃度升高、三酸甘油酯濃度升高、膽汁中的脂質消除、代謝失調、膽汁中的磷脂質消除、膽汁中的氧化固醇(oxysterol)消除、異常膽汁產生、或過氧化體增生子活化之受體-相關之失調；(b)葡萄糖代謝失調，其中，失調為胰島素抗性、受損之葡萄糖耐受性、受損之血中禁食葡萄糖量、糖尿病、脂肪代謝障礙、中央型肥胖、周圍性脂肪萎縮、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、腎疾病、或敗血症；(c)心血管失調及相關血管失調，其中，失調為動脈粥狀硬化、高血壓、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心律失常、心房顫動、心臟瓣膜疾病、心臟衰竭、心肌症、肌肉病變、心包膜炎、性無能、或血栓性失調；d)肝臟疾病，包括NAFLD、NASH、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、炎症纖維化、原發性膽道性肝硬化；(e)調節炎症標記及/或c反應蛋白及相關失調，其中，失調為炎症、缺血性壞死、或血栓性失調；以及(f)老化、阿茲海默症、巴金森氏症、肺失調、及胰臟炎。DEFINITIONS
如本文所用，術語"醫藥活性劑"、"活性醫藥成份"、及“活性醫藥劑”係交替使用以指生物活性化合物。醫藥活性劑之例子包括，但不限於，吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽、斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽、或其任何組合。
如本文所用，術語聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚普維酮(polypovidone)、及普維酮(povidone)係交替使用且具有相同意義。
如本文所用，術語"斯他汀(statin)"係指抑制酵素HMG-CoA還原酶之一類醫藥活性劑或藥物且通常已知降低患者LDL膽固醇。斯他汀(statin)之非限制性例子包括阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、若沙唯斯他汀(rosuvastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)、西立伐斯他汀(cerivastatin)及匹伐斯他汀(pitavastatin)、及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用，術語“阿托唯斯他汀(atorvastatin)”係指圖1A中標示為“阿托唯斯他汀(atorvastatin)”之化合物。如本文所用，術語“阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯”及“總內酯”係指阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯+2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯+4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯之總偵測濃度。如本文所用，術語“阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯”及“總非內酯”係指阿托唯斯他汀(atorvastatin)+2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)+4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)之總偵測濃度。
阿托唯斯他汀(atorvastatin)為活性羥基酸形式之鈣鹽口服投予。其良好吸收，但具有低口服生體可用率，其因為大量第一遍代謝為大約14%(Lennernas, 2003)。藥理學活性阿托唯斯他汀(atorvastatin)(酸)經由共酵素A-依賴性或醯基葡萄糖醛酸苷中間路徑(Kearney等人，1993；Prueksaritanont等人，2002；Lennernas, 2003)生物轉形成其對應內酯形式。阿托唯斯他汀(atorvastatin)及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯兩者進一步代謝成形成羥基化代謝產物，主要經由細胞色素P450(CYP)3A4酵素媒介之代謝路徑(Jacobsen等人，2000)。阿托唯斯他汀(atorvastatin)之內酯形式及其代謝產物亦可非酵素性或藉由酯酶及對氧磷酶(paraoxonase)水解化回來成為其對應酸形式(Kearney等人，1993；Billecke等人，2000；Prueksaritanont等人，2002)。阿托唯斯他汀(atorvastatin)亦已顯示為流出轉運子P-醣蛋白(P-gp)及有機陰離子轉運多胜肽(OATP1B1)之受質(Konig等人，2000；Wu等人，2000)。OATP1B1之多形可影響藥物動力學概況及阿托唯斯他汀(atorvastatin)之暴露(Pasanen等人，2007)。主要羥基化代謝產物，2-羥基-阿托唯斯他汀(atorvastatin)酸及4-羥基-阿托唯斯他汀(atorvastatin)酸(圖1A)，藥理學上等效於母阿托唯斯他汀(atorvastatin)且在治療期間顯著貢獻於對HMG-CoA還原酶之抑制性活性(Lennernas, 2003)。藥理學上非活性內酯形式，阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、2-羥基-阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯及4-羥基-阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯，已被建議與肌肉毒性之不良事件相關且導致斯他汀(statin)-誘導之肌肉病變(SIM)及橫紋肌溶解(Hermann等人，2006，Skottheim等人，2011)。
阿托唯斯他汀(atorvastatin)經過廣泛代謝以產生顯著量之活性或毒性代謝產物，其之暴露顯著造成安全性及功效，特別是斯他汀(statin)-誘導之肌肉病變。因此，可靠的預測阿托唯斯他汀(atorvastatin)及其代謝產物的藥物配置在其臨床劑量治療方案設計為重要的，特別是當阿托唯斯他汀(atorvastatin)為與其他藥物伴隨給藥。此等代謝為整類斯他汀(statin)的特徵。圖1B描述內酯-二羥基酸相互轉化。
如本文所用，術語“斯他汀(statin) 內酯”係指具有內酯部分的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之代謝產物(例如，見圖1B)。
如本文所用，術語"吉卡賓(gemcabene)"係指具有下述結構之化合物6,6'-氧基雙(2,2-二甲基己酸)。
本發明之組成物可包括吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)之醫藥上可接受之鹽為吉卡賓(gemcabene)鈣鹽。在一些具體實施例中，本發明之組成物包括吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物。各種吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物先前已被揭露於U.S.專利案第6,861,555號，其整體以引用方式併入本文。在一些具體實施例中，本發明之組成物包括吉卡賓(gemcabene)之晶狀多形體。在一些具體實施例中，本發明之組成物包括吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物晶形1。在其他具體實施例中，本發明之組成物包括吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物晶形2。在其他具體實施例中，本發明之組成物包括吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物晶形C1。在其他具體實施例中，本發明之組成物包括吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物晶形C2。在其他具體實施例中，本發明之組成物包括吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物晶形C3。吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物晶形C1、C2、及C3證實可變程度的結晶度。在一些具體實施例中，本發明之組成物包括非晶形吉卡賓(gemcabene)鈣鹽。在一些具體實施例中，本發明之組成物包括非晶形吉卡賓(gemcabene)鈣鹽水合物。
本文所用所有重量百分比(即，"重量%"及"wt%"與w/w)，除非特別指明，為相對於混合物或組成物之總重量，視情況而定。
如本文所用，術語“錠劑”可為適於口服攝取之任何合理尺寸的錠劑。在一些具體實施例中，“錠劑”為“微型錠劑”或“微錠劑”。如本文所用，“微錠劑”係指具有直徑範圍約1 mm至約5 mm之錠劑。
如本文所用，術語"賦形劑"係指醫藥組成物中之非活性成份。賦形劑之例子包括填料或稀釋劑、濕潤劑(例如，界面活性劑)、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、崩散劑、等。
如本文所用，"崩散劑"為在一些具體實施例中，水合醫藥組成物並協助錠劑分散之賦形劑。崩散劑之例子包括交聯羧甲基纖維素鈉及/或澱粉羥乙酸鈉。
如本文所用，"稀釋劑"或"填料"為在一些具體實施例中，增加體積到醫藥組成物之賦形劑。填料之例子包括乳糖、山梨醇、纖維素、磷酸鈣、澱粉、糖(例如，甘露醇、蔗糖等)或其任何組合。
如本文所用，"濕潤劑"或"界面活性劑"為在一些具體實施例中，賦予醫藥組成物增強之溶解度及/或潤濕性之賦形劑。濕潤劑之例子包括月桂基硫酸鈉(SLS)、硬脂醯反丁烯二酸鈉(SSF)、聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯(例如，TWEEN® )、或其任何組合。
如本文所用，"黏合劑"為在一些具體實施例中，賦予醫藥組成物增強之內聚性或抗拉強度(例如，硬度)之賦形劑。黏合劑之例子包括磷酸氫鈣、蔗糖、玉米(玉蜀黍)澱粉、微晶纖維素、改質纖維素(例如，羥基甲基纖維素(HMC)或羥基丙基纖維素(HPC))、及聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)。
如本文所用，"助滑劑"為在一些具體實施例中，賦予醫藥組成物增強之流動特性之賦形劑。助滑劑之例子包括膠質氧化矽及/或滑石。
如本文所用，"著色劑"為在一些具體實施例中，賦予醫藥組成物所欲顏色之賦形劑。著色劑之例子包括商業上可獲得之色素，諸如，FD&C藍# 1鋁色澱、FD&C藍#2、其他FD&C藍色、二氧化鈦、氧化鐡、及/或其組合。其他著色劑包括商業上可獲得之色素，諸如，FD&C綠#3。
如本文所用，"潤滑劑"為在一些具體實施例中，加到被壓成錠劑的醫藥組成物之賦形劑。潤滑劑協助壓實顆粒成錠劑且從模壓噴出醫藥組成物之錠劑。潤滑劑之例子包括硬脂酸鎂、硬酯酸(硬脂)、氫化油、硬脂醯反丁烯二酸鈉、或其任何組合。
如本文所用，術語“立即釋放”或“IR”係指調配成在攝取之時立刻釋放醫藥活性劑之口服劑型。
如本文所用，術語“延續釋放”或“ER”或“持續釋放”或“SR”係指調配成使醫藥活性劑可在延長時間期間獲得的口服劑型。
如本文所用，術語“改質釋放”或“MR”係指調配成從IR劑型的釋放調節醫藥活性劑的釋放之口服劑型。此可包括ER/SR調配物、延遲釋放調配物(諸如，腸溶藥物產物)、及目標遞送藥物產物，諸如，意於在特定生理位置釋放醫藥活性劑者。改質釋放劑型包括延遲-、延續-、延長-、延續-、搏動式-或脈衝-、控制-、加速-及快速-、靶定-、程序化-釋放、及/或胃滯留劑型。改質釋放劑型中的醫藥組成物可使用各種改質釋放裝置及發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法製備，包括，但不限於，基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層塗層、微球體、微脂體、及其組合。活性劑(群)釋放率亦可藉由變化活性劑(群)的粒度及多形性而改質。
術語“約”當緊接在數值之前時意指±達數值的10%。例如，“約40”意指±達40的10%(即，從36至44)、±達10%、±達9%、±達8%、±達7%、±達6%、±達5%、±達4%、±達3%、±達2%、±達1%、±達小於1%、或任何其他值或本文之值範圍。
“治療”當與疾病或失調一起使用時涵蓋一或多種的：(1)導致疾病或失調之退行；(2)穩定疾病或失調；(3)減緩疾病或失調之進展；以及(4)減緩疾病或失調或疾病或失調的一或多種症狀或參數之開始。
如本文所用，術語“有需要的患者”或“有需要的個體”係指有風險、或患有適於以本文提供的醫藥組成物治療或改善的疾病、失調或病症之患者或個體。“個體”及“患者”係於本文交替使用。
在某些具體實施例中，個體可為人類、非-人類靈長類動物、豬、馬、牛、狗、貓、小鼠或大鼠。在一些具體實施例中，當投予本文所揭露之組成物時，個體為餵食狀態。在一些具體實施例中，當投予本文所揭露之組成物時，個體為禁食狀態。 醫藥組成物
在一些具體實施例中，本發明提供包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物。在一些具體實施例中，本發明提供包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包括阿托唯斯他汀(atorvastatin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，本發明提供包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物，其中，斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽以組成物總重量的範圍約0.1 wt%至約61.5 wt%之量存在於組成物中；以及其中，吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽以組成物總重量的範圍約38.5 wt%至約99.9 wt%之量存在於組成物中。
在一些具體實施例中，本發明提供包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物，其中，斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽以組成物總重量的範圍約2 wt%至約35 wt%之量存在於組成物中；以及其中，吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽以組成物總重量的範圍約65 wt%至約98 wt%之量存在於組成物中。
在一些具體實施例中，本發明提供包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物，其中，斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽以組成物總重量的範圍約2 wt%至約21 wt%之量存在於組成物中；以及其中，吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽以組成物總重量的範圍約79 wt%至約98 wt%之量存在於組成物中。
在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為HMG-CoA還原酶抑制劑。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為肝選擇性斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、美伐斯他汀(mevastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)、西立伐斯他汀(cerivastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、匹伐斯他汀(pitavastatin)或若沙唯斯他汀(rosuvastatin)；或前列斯他汀(statin)之任一的醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、或阿托唯斯他汀(atorvastatin)或西唯斯他汀(simvastatin)之醫藥上可接受之鹽。在其他例子中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)之鈣鹽。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外的醫藥活性劑。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為脂質-降低劑。在某些具體實施例中，脂質-降低劑為依澤替米貝(ezetimibe)、菸鹼酸、吉非羅齊(gemfibrozil)、斑沛依克酸(bempedoic acid)、菸鹼、膽汁酸結合樹脂、纖維酸(fibric acid)衍生物、膽固醇吸收抑制劑或PCSK9(前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克新第9型)抑制劑。
在進一步的具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括約10 mg至約300 mg斑沛依克酸(bempedoic acid)(例如，約20 mg至約280 mg、約30 mg至約260 mg、約40 mg至約240 mg、約60 mg至約220 mg、約80 mg至約200 mg、約100 mg至約200 mg、約120 mg至約180 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約150 mg、約100 mg至約150 mg、或約150 mg至約300 mg)。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約280 mg、或約300 mg斑沛依克酸(bempedoic acid)。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為消炎劑、抗高血壓劑、抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗纖維化劑或抗凝聚劑。
在一些具體實施例中，本發明提供醫藥組成物，其為包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽之單一投予單位(例如，囊劑、錠劑、囊劑中之錠劑)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)。在一些具體實施例中，醫藥組成物包括斯他汀(statin) 及/或吉卡賓(gemcabene)微粒(例如，微囊劑、微珠、微錠劑)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)及吉卡賓(gemcabene)具有彼此不同的藥物動力學。例如，吉卡賓(gemcabene)可立刻釋放且釋放可為持續達延續期間。斯他汀(statin)可在延續及持續期間期間釋放(例如，釋放約8小時期間)，而非投予後立刻釋放，但在斯他汀(statin)釋放有從投予的約2至約4小時之延遲時間。延遲被認為是從投予醫藥組成物到消化系統中釋放的靶定位置(其被從腸吸收之處)之過渡時間且可測量為劑的出現時間或其在血漿中的代謝產物。
在本發明一些具體實施例中，斯他汀(statin)遞送的延遲時間係基於能夠保護斯他汀(statin)免於在胃、十二指腸及空腸中快速釋放，有在小腸遠端部分發生釋放之醫藥組成物的設計，即，延遲釋放到小腸區域，該處的pH量升高且不利於斯他汀(statin)內酯形成。在本發明一些具體實施例中，醫藥組成物利用醫藥活性劑之pH-控制釋放。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物不允許斯他汀(statin)釋放，直到組成物通過胃之後。
人類腸系統特徵在於在其不同段中pH的變化。Fallingborg，等人，Aliment Pharmacol Ther. 1989, 3, 605-13，描述藉由記錄pH-敏感、放射性傳輸(radiotransmitting)囊劑之參數，pH變化的參考臨床研究及在胃腸道的各種部位中之滯留時間。依據來自Fallingborg等人的臨床研究之數據，提供在消化道不同區段之pH預估及消化道中之滯留時間的例示性概述提供在表1。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括膜塗覆劑。膜塗覆劑可確保在腸中位置特定遞送。大多數的腸溶衣藉由呈現在胃中發現的高度酸性pH下為穩定，但在相對更鹼性的pH下立刻崩解之表面而作用。例如，一些膜塗覆劑將不會溶解於胃的酸性汁液(pH約.3)中，但將會溶解於存在於遠端小腸中之鹼性(pH約7至約9)環境。各種甲基丙烯酸共聚物因為其在特定pH下的溶解，具有靶定藥物釋放區域。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括甲基丙烯酸共聚物第C型(諸如，Eudragit® L100-55，亦已知為聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸))。Eudragit® L100-55之靶定藥物釋放區域為上腸且其溶解pH為約6或高於約5.5之pH。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括甲基丙烯酸共聚物第B型(諸如，Eudragit® S100，亦已知為聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸))。Eudragit® S100之靶定藥物釋放區域為結腸且其溶解pH為約7或高於約7之pH。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括pH-依賴性腸溶聚合物。在一些具體實施例中，腸溶聚合物包括，但不限於，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯酸共聚物、乙酸酞酸纖維素(CAP)、乙酸丁酸纖維素、酞酸羥基丙基甲基纖維素(HPMCP)、藻酸鹽，諸如，藻酸鈉或鉀、或蟲膠。在一些具體實施例中，腸溶聚合物包括基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)陰離子共聚物。提供以商標名Eudragit®(Evonik Industries AG，德國)獲得之聚(甲基)丙烯酸酯(甲基丙烯酸共聚物)做為粉末或水性分散液。在一些具體實施例中，甲基丙烯酸共聚物包括Eudragit® L30D55；Eudragit® L100-55；Eudragit® L100；Eudragit® L12.5；Eudragit® S100；Eudragit® S12.5；Eudragit® FS30D；或其組合。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，其包括一或多種腸溶聚合物。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，包括至少二種腸溶聚合物之組合。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，包括至少二種腸溶聚合物之組合作為外塗層。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，包括Eudragit® L30D55及Eudragit® FS30D之組合。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，其包括以約1:5 % w/w至約5:1 % w/w之比例的Eudragit® L30D55及Eudragit® FS30D之組合。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，其包括以約1:3 % w/w至約3:1 % w/w之比例的Eudragit® L30D55及Eudragit® FS30D之組合。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，其包括以約1:2.5 % w/w至約2.5:1 % w/w之比例的Eudragit® L30D55及Eudragit® FS30D之組合。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，其包括以約1:2 % w/w至約2:1 % w/w之比例的Eudragit® L30D55及Eudragit® FS30D之組合。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，其包括以約1:2 % w/w至約1.5:1 % w/w之比例的Eudragit® L30D55及Eudragit® FS30D之組合。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括腸溶衣，包括以約1:2 % w/w之比例的Eudragit® L30D55及Eudragit® FS30D之組合。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括pH-依賴性、胃溶性聚合物，包括，但不限於，Eudragit® E100；Eudragit® E12.5；Eudragit® EPO；或其組合。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括pH-獨立性聚合物，包括，但不限於，Eudragit® RL100；Eudragit® RLPO；Eudragit® RL30D；Eudragit® RL12.5；Eudragit® RS100；Eudragit® RSPO；Eudragit® RS30 D；Eudragit® RS12.5；Eudragit® NE30D；Eudragit® NE40 D；Eudragit® NM30D；或其組合。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括次塗層。在一些具體實施例中，次塗層為視需要。在一些具體實施例中，在其他塗層(包括外塗層或可控制釋放醫藥活性劑之塗層)之前，施用次塗層。在一些具體實施例中，施用次塗層使得可均勻施用後續塗層(群)。在一些具體實施例中，施用次塗層以提供醫藥活性劑之均勻釋放率。在一些具體實施例中，次塗層包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC，亦已知為羥基甲基丙基纖維素(hypromellose))、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、普維酮(povidone)、聚維酮(copovidone)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、澱粉、改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、膠豆(guar)或其組合。在一些具體實施例中，用於次塗層之羥基乙基纖維素具有充分低的分子量，以致不阻礙醫藥活性劑釋放。在一些具體實施例中，以商標名Opadry® (Colorcon)獲得適當的次塗層材料。在一些具體實施例中，Opadry®包括羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)、三乙酸甘油酯、及滑石。在一些具體實施例中，次塗層包括羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)(2910)，為Dow Methocel E3及E6等級之摻合物。
在另一態樣中，為了降低或消除在醫藥組成物儲存期間可能的穩定性議題，本發明提供分離醫藥活性劑之劑型。
在另一態樣中，本發明揭示環境條件，包括溫度、濕度及外殼說明書，當製備為固定劑量時，其大大地維持調配物之各API組分的長期穩定性。 控制-釋放調配物
在一些具體實施例中，控制-釋放調配物以相同濃度釋放醫藥活性劑達一段時間。控制-釋放調配物可為延續釋放(XR)或長效釋放(LA)、持續釋放(SR)、延遲或腸釋放、重複作用或脈衝釋放。控制-釋放方法可由多種機制達到，其中兩個是傑出的：以聚合物的錠劑與珠之塗層或囊劑中之藥物粒子，或者隨著時間塗層溶解釋放藥物。改質-釋放劑量為一種機制，其(與立刻-釋放劑量相反)在其投予之後延遲遞送藥物(延遲-釋放劑量)或達延長的時間期間(延續-釋放[ER、XR、XL]劑量)或到身體特定目標(靶定-釋放劑量)(見Yvonne Perrie, Thomas Rades, Pharmaceutics：Drug Delivery and Targeting, Pharmaceutical Press, 2009)。
在一些具體實施例中，持續釋放劑型以預定速率釋放醫藥活性劑，以維持恆定藥物濃度達特定時間期間，且通過調配物(諸如：微脂體或藥物-聚合物共軛物，例如，水凝膠)有最小副作用。在一些具體實施例中，延續-釋放調配物為持續-釋放(SR)或控制-釋放(CR)。SR維持藥物釋放達持續期間，但不以恆定速率。CR以幾近恆定速率維持藥物釋放達持續期間。在一些具體實施例中，改質-釋放劑量可允許醫藥活性劑更緩慢且更穩定釋放到血流(時間-依賴性釋放)，其允許之比相同藥物的立刻-釋放(IR)調配物更少頻率的投予。即時釋放可為持續(延長釋放為所意)、脈衝釋放、延遲釋放(例如，到GI道的目標不同區域)等。除了丸劑、囊劑及可注射藥物載劑之外，其他形式的控制釋放藥品包括凝膠、植入物及裝置(例如，避孕植入物)與經皮貼劑。 A. 改質釋放調配物
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為改質釋放調配物。在某些具體實施例中，改質釋放調配物提供斯他汀(statin)、吉卡賓(gemcabene)或兩者之改質釋放。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)及約150 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)。在一些例子中，醫藥組成物包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)及約300 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene)，以及吉卡賓(gemcabene)、斯他汀(statin)、或兩者吉卡賓(gemcabene)與斯他汀(statin)係呈控制釋放形式。在這些其中吉卡賓(gemcabene)及斯他汀(statin)兩者呈控制釋放形式的具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)之控制釋放形式可為相同於或不同於斯他汀(statin)之控制釋放形式。
在一些具體實施例中，醫藥組成物為改質釋放劑型，包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)、約150 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)、及約10 mg至100 mg之第三醫藥活性劑，其中，第三醫藥活性劑為脂質-降低劑。在一些例子中，醫藥組成物包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)及約300 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene)、以及約5 mg至50 mg之第三醫藥活性劑，其中，第三醫藥活性劑為脂質改質劑、抗-纖維溶解性(fibrolytic)劑、或消炎劑；吉卡賓(gemcabene)、斯他汀(statin)、第三醫藥活性劑或所有醫藥活性劑係呈控制釋放形式。
適於本發明之醫藥組成物的改質釋放劑型之例子描述，但不限制，在美國專利案：第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；以及 6,699,500號。
改質釋放塗層
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為改質釋放調配物，包括核心，其包括醫藥活性劑與包括共聚物的外塗層。在一些具體實施例中，共聚物為甲基丙烯酸共聚物。在一些具體實施例中，共聚物為包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元之共聚物、包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元之共聚物、或其組合。在一些具體實施例中，共聚物係選自Eudragit® L30D55、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S100、Eudragit® S12.5、Eudragit® FS30D、或其組合。
在一些具體實施例中，外塗層包括第一共聚物或第二共聚物。在一些具體實施例中，外塗層包括第一共聚物及第二共聚物。在一些具體實施例中，第一共聚物為包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元之共聚物。在一些具體實施例中，第一共聚物具有游離羧基對甲基酯基團為約1：10之比例。在一些具體實施例中，第一共聚物具有約280,000 g/mol之重量平均莫耳質量。在一些具體實施例中，第一共聚物為Eudragit® FS30D。
在一些具體實施例中，第二共聚物為包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元之共聚物。在一些具體實施例中，第二共聚物具有游離羧基對乙基酯基團為約1：1之比例。在一些具體實施例中，第二共聚物具有約320,000 g/mol之重量平均莫耳質量。在一些具體實施例中，第二共聚物為Eudragit® L30D55。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物，外塗層之總量範圍為調配物之約1% w/w至約15% w/w。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物，外塗層之總量為調配物之約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、或約15% w/w。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物係呈錠劑之形式，錠劑包括外塗層範圍為錠劑的約1% w/w至約15% w/w。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物係呈錠劑之形式，錠劑包括外塗層為錠劑之約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、或約15% w/w。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物係呈錠劑之形式，錠劑包括外塗層範圍為錠劑之約1% w/w至約11% w/w。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物係呈錠劑之形式，錠劑包括外塗層範圍為錠劑之約1% w/w至約4% w/w。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為改質釋放調配物，包括核心，其包括醫藥活性劑及包括pH依賴性聚合物之外塗層。在一些具體實施例中，pH依賴性聚合物係選自乙酸酞酸纖維素(CAS 9004-38-0，溶解於pH 6)、乙酸琥珀酸羥基甲基丙基纖維素(hypromellose) (CAS 71138-97-1；溶解pH範圍5.9-7.0)、酞酸羥基甲基丙基纖維素(hypromellose) (CAS 9050-31-1；溶解pH範圍5.0-5.5)、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯(CAS 34481-48-6；溶解pH範圍4.5-5.0)、聚-甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐(Gantrez®)、乙酸偏苯三酸(trimellitate)纖維素(CAS 52907-01-4；可溶於pH＞5.0)、玉米蛋白(CAS 9010-66-6；可溶於pH＞11.5)、或其組合。
改質釋放錠劑包括斯他汀(statin)
在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括a) 核心，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及b) 外塗層，包括共聚物，其中，核心具有外表面且其中，外塗層係配置於整個外表面上。在一些具體實施例中，核心包括治療有效量之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括a) 核心，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及b)外塗層，包括i)第一共聚物，其為包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元之共聚物、或ii)第二共聚物，其為包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元之共聚物。在本發明之錠劑的一些具體實施例中，外塗層包括第一共聚物及第二共聚物。
在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約1% w/w至約50% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約1% w/w至約40% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約1% w/w至約30% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約1% w/w至約20% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約1% w/w至約15% w/w。
在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約1%至約5% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約2%至約3% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約2.2%至約2.8% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量範圍為錠劑之約2.4%至約2.6% w/w。
在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量為以錠劑之約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、2.0%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3.0%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4.0%、約4.1%、約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、或約5.0% w/w之量。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物之總量為以錠劑之約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、或約2.8% w/w之量。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑不包括第二共聚物。在一些具體實施例中，第一共聚物之量範圍為錠劑之約1% w/w至約50% w/w、約1% w/w至約40% w/w、約1% w/w至約30% w/w、約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約15% w/w、約1%至約5% w/w、約2%至約3% w/w、或約2.2%至約2.8% w/w。在一些具體實施例中，第一共聚物之量為錠劑之約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、2.0%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3.0%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4.0%、約4.1%、約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、或約5.0% w/w。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑不包括第一共聚物。在一些具體實施例中，第二共聚物之量範圍為錠劑之約1% w/w至約50% w/w、約1% w/w至約40% w/w、約1% w/w至約30% w/w、約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約15% w/w、約1%至約5% w/w、約2%至約3% w/w、或約2.2%至約2.8% w/w。在一些具體實施例中，第二共聚物之量為錠劑之約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、2.0%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3.0%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4.0%、約4.1%、約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、或約5.0% w/w。
在一些具體實施例中，第一共聚物對第二共聚物之比範圍為約95:5至約5:95(按重量計)。在一些具體實施例中，第一共聚物對第二共聚物之比範圍為約15:1至約1:15(按重量計)。在一些具體實施例中，第一共聚物對第二共聚物之比範圍為約10:1至約1:10(按重量計)。在一些具體實施例中，第一共聚物對第二共聚物之比範圍為約5:1至約1:5(按重量計)。在一些具體實施例中，第一共聚物對第二共聚物之比範圍為約3:1至約1:3(按重量計)。在一些具體實施例中，第一共聚物對第二共聚物之比範圍為約2:1至約1:2(按重量計)。在一些具體實施例中，第一共聚物對第二共聚物之比為約2:1(按重量計)。
在一些具體實施例中，第一共聚物在外塗層中之量範圍為外塗層之約30 wt%至約98 wt%。在一些具體實施例中，第一共聚物在外塗層中之量範圍為外塗層之約40 wt%至約95 wt%。
在一些具體實施例中，第二共聚物在外塗層中之量範圍為外塗層之約40 wt%至約98 wt%。在一些具體實施例中，第二共聚物在外塗層中之量範圍為外塗層之約50 wt%至約95 wt%。
在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物在外塗層中之總量範圍為外塗層之約50 wt%至約99.9 wt%。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物在外塗層中之總量範圍為外塗層之約60 wt%至約99.9 wt%。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物在外塗層中之總量範圍為外塗層之約70 wt%至約99.9 wt%。在一些具體實施例中，第一共聚物及第二共聚物在外塗層中之總量範圍為外塗層之約80 wt%至約99.9 wt%。
在一些具體實施例中，外塗層作為在有機溶劑(包括第一共聚物及第二共聚物之混合物)中的水性分散液或分散液，係配置於整個核心外表面(有或無底衣)上。在一些具體實施例中，外塗層係以相對於外塗層施用之前的核心，範圍約1%至約20%重量增加之量配置於整個核心外表面(有或無底衣)上。在一些具體實施例中，外塗層係以相對於外塗層施用之前的核心，範圍約2%至約15%重量增加之量配置於整個核心外表面(有或無底衣)上。在一些具體實施例中，外塗層係以相對於外塗層施用之前的核心，範圍約3%至約10%重量增加之量配置於整個核心外表面(有或無底衣)上。在一些具體實施例中，外塗層係以相對於外塗層施用之前的核心，範圍約5%至約8%重量增加之量配置於整個核心外表面(有或無底衣)上。在一些具體實施例中，外塗層係以相對於外塗層施用之前的核心，約10%重量增加(或約12.6 mg/cm2 )之量配置於整個核心外表面(有或無底衣)上。在一些具體實施例中，外塗層係以相對於外塗層施用之前的核心，約7%重量增加(或約8.9 mg/cm2 )之量配置於整個核心外表面(有或無底衣)上。
在一些具體實施例中，外塗層進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實施例中，外塗層進一步包括塑化劑、防黏劑、或其組合。在一些具體實施例中，外塗層進一步包括檸檬酸三乙酯或滑石。在一些具體實施例中，外塗層進一步包括檸檬酸三乙酯及滑石。在一些具體實施例中，外塗層進一步包括預製的甘油單硬脂酸酯分散液(例如，PlasACRYL® HTP20；Evonik Corporation)。PlasACRYL®為包含抗黏性及塑化組分(簡化堅固塗層懸浮液之製備)的20%乳劑。對於錠劑及多微粒塗層應用，PlasACRYL®通常與丙烯酸聚合物塗層系統一起使用。
在一些具體實施例中，預製的甘油單硬脂酸酯分散液使用在外塗層中藉由移除相當部分的塗層固體而允許較薄的外塗層。在一些具體實施例中，以約3至約4%重量增加(約3.8至約5.1 mg/cm2 )之塗層量，將進一步包括預製的甘油單硬脂酸酯分散液之外塗層施用到核心(包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)。在一些具體實施例中，進一步包括預製的甘油單硬脂酸酯分散液之外塗層足以對抗胃的酸性環境及在pH為約7.0提供快速釋放斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明錠劑之一些具體實施例中，外塗層係配置於整個核心外表面上，使得核心中的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽在pH範圍 從pH 7.0至pH 7.2被釋放。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑進一步包括介於核心及外塗層之間的次塗層。在一些具體實施例中，次塗層包括中性pH聚合物或pH獨立性聚合物。在一些具體實施例中，次塗層包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、普維酮(povidone)、聚維酮(copovidone)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、澱粉、改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、膠豆(guar)或其組合。在一些具體實施例中，次塗層之量為錠劑之約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、2.0%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3.0%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4.0%、約4.1%、約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、或約5.0% w/w。在一些具體實施例中，次塗層之量為錠劑之約2.0%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3.0%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、或約3.5% w/w。在一些具體實施例中，次塗層之量為在錠劑之約2.0%至約3.5% w/w之範圍。
在一些具體實施例中，次塗層係以相對於底衣之前的核心重量，範圍約0.5%至約20%重量增加之量，配置於整個核心(包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)外表面上。在一些具體實施例中，次塗層係以相對於底衣之前的核心重量，範圍約1%至約15%重量增加之量配置於整個核心(包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)外表面上。在一些具體實施例中，次塗層係以相對於底衣之前的核心重量，範圍約1.5%至約10%重量增加之量配置於整個核心(包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)外表面上。在一些具體實施例中，次塗層係以相對於底衣之前的核心重量，範圍約2%至約8%重量增加之量配置於整個核心(包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)外表面上。在一些具體實施例中，次塗層係以相對於底衣之前的核心重量，範圍約2.5%至約5%重量增加之量配置於整個核心(包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)外表面上。在一些具體實施例中，次塗層係以相對於底衣之前的核心重量，為約3%重量增加(或約3.8 mg/cm2 )之量配置於整個核心(包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)外表面上。
在一些具體實施例中，適當的次塗層材料為以商標名Opadry®(Colorcon)獲得。在一些具體實施例中，Opadry®包括羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)、三乙酸甘油酯、及滑石。在一些具體實施例中，次塗層包括羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)(2910)，其為Dow Methocel E3及E6等級之摻合物。在一些具體實施例中，底衣進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些具體實施例中，若斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽為鹼性，則底衣可使外塗層與核心的鹼性pH隔離。在一些具體實施例中，一旦外塗層(例如，腸溶衣)破裂，底衣協助更快速釋放藥物物質。在一些具體實施例中，底衣係配置於整個核心外表面上，使得外塗層可均勻施用於整個經底衣的核心上。
在本發明錠劑之一些具體實施例中，外塗層不包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，底衣不包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，外塗層進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以核心的約5%至約95% w/w之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以核心的約5%至約75% w/w之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以核心的約10%至約50% w/w之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以核心的約10%至約15% w/w之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以錠劑之約1%至約30% w/w 之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之量範圍為錠劑之約5%至約20% w/w。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之量為錠劑之約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、或約20% w/w。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以約0.001 mg至約100 mg之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以約0.01 mg至約100 mg之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以約0.1 mg至約80 mg之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以下述量的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽：約0.001 mg、約0.005 mg、約0.01 mg、約0.05 mg、約0.1 mg、約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、31 mg、約32 mg、約33 mg、約34 mg、約35 mg、約36 mg、約37 mg、約38 mg、約39 mg、約40 mg、41 mg、約42 mg、約43 mg、約44 mg、約45 mg、約46 mg、約47 mg、約48 mg、約49 mg、約50 mg、51 mg、約52 mg、約53 mg、約54 mg、約55 mg、約56 mg、約57 mg、約58 mg、約59 mg、約60 mg、61 mg、約62 mg、約63 mg、約64 mg、約65 mg、約66 mg、約67 mg、約68 mg、約69 mg、約70 mg、71 mg、約72 mg、約73 mg、約74 mg、約75 mg、約76 mg、約77 mg、約78 mg、約79 mg、約80 mg、81 mg、約82 mg、約83 mg、約84 mg、約85 mg、約86 mg、約87 mg、約88 mg、約89 mg、約90 mg、91 mg、約92 mg、約93 mg、約94 mg、約95 mg、約96 mg、約97 mg、約98 mg、約99 mg、或約100 mg。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑包括以每劑量單位為約1 mg至約80 mg之量範圍的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、若沙唯斯他汀(rosuvastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)、西立伐斯他汀(cerivastatin)或匹伐斯他汀(pitavastatin)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin) 之醫藥上可接受之鹽為阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM經過溶解測試。在一些具體實施例中，2 h之後，於酸性溶解介質中偵測到不超過5%之斯他汀(statin)，其中，酸性溶解介質為0.1N HCl。在一些具體實施例中，2 h之後，於酸性溶解介質中偵測到不超過2%之斯他汀(statin)，其中，酸性溶解介質為0.1N HCl。在一些具體實施例中，2 h之後，於酸性溶解介質中偵測到0%之斯他汀(statin)，其中，酸性溶解介質為0.1N HCl。在一些具體實施例中，溶解測試係於37℃±0.5℃下進行。在一些具體實施例中，在100 RPM使用設備2(槳式設備)之USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A經修改，使得磷酸鈉緩衝液加到溶解介質以調整pH到7.2。
在一些具體實施例中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，本發明之錠劑在不超過30分鐘內釋放約20%至約90%斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，錠劑在不超過30分鐘內釋放約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、或約90% 斯他汀(statin)。
在一些具體實施例中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，本發明之錠劑在不超過60分鐘內釋放至少約80% 斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，本發明之錠劑在不超過60分鐘內釋放至少約90% 斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，錠劑在不超過60分鐘內釋放至少約80%、至少約81%、至少約82%、至少約83%、至少約84%、至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、或至少約90%斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，溶解測試係在37℃±0.5℃下進行。在一些具體實施例中，在100 RPM使用設備2(槳式設備)之USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A經修改，使得磷酸鈉緩衝液加到溶解介質以調整pH到7.2。
在一些具體實施例中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，本發明之錠劑在不超過60分鐘內釋放範圍為約80%至100%斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為錠劑，其中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，錠劑在不超過60分鐘內釋放範圍為約85%至100%斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為錠劑，其中，在以磷酸鈉緩衝液將溶解介質之pH調整為pH 7.2之後，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM，錠劑在不超過60分鐘內釋放範圍為約90%至100%斯他汀(statin)。
美國藥典 ＜711＞ 延遲釋放劑型設備2(槳式設備)設置：組合件由下述所構成：容器，其可經覆蓋、由玻璃或其他惰性、透明材料製成；馬達；金屬驅動軸；及圓柱形籃。容器部分地浸入任何方便尺寸的適當水浴中或通過適當的裝置(諸如，加熱套)加熱。水浴或加熱裝置允許在測試期間維持容器內部的溫度在37±0.5℃且保持浴液恆定，平穩移動。組合件無一部份，包括組合件所處的環境，造成顯著移動、攪動、或振動超過因為平穩旋轉攪拌元件所帶來者。允許在測試期間觀察樣本及攪拌元件的設備為較佳。容器為圓柱形，帶有半球形底部且帶有下述尺寸及容量之一：對於1 L之標稱容量，高度為160 mm至210 mm且其內部直徑為98 mm至106 mm；對於2 L之標稱容量，高度為280 mm至300 mm且其內部直徑為98 mm至106 mm；以及對於4 L之標稱容量，高度為280 mm至300 mm且其內部直徑為145 mm至155 mm。其邊頂部作凸緣。合適的蓋子可用來延緩蒸發。軸經定位，使其軸線在任一點距容器的垂直軸線不超過2 mm且平穩轉動，不會顯著搖晃(可能影響結果)。使用調速裝置允許選擇軸轉動速度且在特定速率(在個別專論中給定)維持，在±4%內。攪拌元件之軸及籃組分由不銹鋼(316類型、或其他惰性材料)製成。可使用具有約0.0001英吋(2.5 µm)厚之金塗層的籃。劑量單位在各測試的一開始都位於乾燥籃中。測試期間介於容器內部底部與籃的底部之間的距離維持在25±2 mm。由葉片和軸形成的槳用作為攪拌元件。軸經定位，使其軸線在任一點距容器的垂直軸線不超過2 mm且平穩轉動，不會顯著搖晃(可能影響結果)。葉片的垂直中心線通過軸的軸線，使得葉片的底部與軸的底部齊平。在測試期間維持介於葉片底部與容器內部底部之間的25±2 mm距離。金屬或適當的惰性、剛性葉片及軸包括單一實體。可使用適當的二部分可拆開設計，在測試期間提供組合件維持穩定地接合。槳葉片及軸可受到適當的塗層塗覆，以使之惰性。在葉片轉動開始之前，使劑量單位沉到容器底部。一小塊鬆散的非活性材料，諸如，不超過幾圈的螺旋線，可以附著在劑量單位(否則會浮動)上。
USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)程序：酸階段 — 放置750 mL的0.1 N鹽酸在容器中且組裝設備。使介質平衡到溫度為37±0.5℃。放置1劑量單位於設備中，覆蓋容器，且在專論中給定的特定速率下操作設備。在0.1 N鹽酸中操作2小時之後，取出一等分試樣液體，且立刻按照緩衝液階段下的指示進行。使用適當的分析方法進行等分試樣分析。程序在個別專論中規定。
緩衝液階段 — 添加緩衝液及調整pH的操作在5分鐘內完成。以在專論中規定的速率操作設備，添加到容器250 mL的0.20 M磷酸三鈉(tribasic sodium phosphate)(已經平衡到37±0.5℃)中之液體。如需要，以2 N鹽酸或2 N氫氧化鈉調整到pH為6.8±0.05、pH 7.2±0.05或到規定的pH。繼續操作設備45分鐘，或達個別專論中給定的規定時間。時間期間尾聲，取出液體的等分試樣，且使用適當的分析方法進行分析。如果在較早時間滿足解決最小量的要求，測試可以在比緩衝液階段規定的更短時間內結束。使用適當的分析方法分析等分試樣。
在一些具體實施例中，USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM經修改，使得磷酸鈉緩衝液加到溶解介質以調整pH到7.2。
依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)偵測斯他汀(statin)之適當的分析方法包括，但不限於，高效能液相層析術或UV/Vis分光光度計。
在一些具體實施例中，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之本發明錠劑為具有直徑範圍約1 mm至約5 mm的微錠劑。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑進一步包括另一醫藥活性劑。在一些具體實施例中，醫藥活性劑是在有斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽的核心。在一些具體實施例中，醫藥活性劑不在有斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽的核心。在一些具體實施例中，醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，醫藥活性劑為吉卡賓(gemcabene)鈣。在一些具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽未被塗覆外塗層。在一些具體實施例中，其他醫藥活性劑係以治療有效量提供。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑進一步包括二個額外的醫藥活性劑。在一些具體實施例中，本發明之錠劑進一步包括依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，二個額外的醫藥活性劑係以治療有效量提供。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑進一步包括另一醫藥活性劑，其中，外塗層不包括醫藥上可接受之活性劑。在一些具體實施例中，次塗層不包括醫藥上可接受之活性劑。
在本發明錠劑之一些具體實施例中，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽的核心為第一核心，進一步包括第二核心，其中，第二核心包括另一醫藥活性劑。在一些具體實施例中，醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，第二核心未被塗覆外塗層。在一些具體實施例中，其他醫藥活性劑係以治療有效量提供。
在本發明錠劑之一些具體實施例中，核心包括第一層及第二層，其中，第一層包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽而第二層包括另一醫藥活性劑。在一些具體實施例中，在第一層中的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽不會與在第二層中的其他醫藥上可接受之劑接觸。在一些具體實施例中，第一層及第二層藉由分離塗層而分開。在一些具體實施例中，分離塗層包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇或其組合。
在一些具體實施例中，其他醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，其他醫藥活性劑為吉卡賓(gemcabene)鈣。
在一些具體實施例中，提供包括本發明錠劑與包括另一醫藥活性劑之組成物的口服劑型。在一些具體實施例中，其他醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，其他醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)或吉卡賓(gemcabene)鈣。在一些具體實施例中，口服劑型進一步包括額外的醫藥活性劑。在一些具體實施例中，口服劑型進一步包括介於錠劑與組成物之間的分離層。
在一些口服劑型的具體實施例中，錠劑為第一錠劑，其中，口服劑型包括第二錠劑而第二錠劑包括其他醫藥活性劑。在一些具體實施例中，口服劑型進一步包括介於第一錠劑與第二錠劑之間的分離層。
在一些具體實施例中，分離層包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、普維酮(povidone)、聚維酮(copovidone)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、澱粉、改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、膠豆(guar)或其組合。在一些具體實施例中，分離層進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑為雙層錠劑。在一些具體實施例中，雙層錠劑中的第一層包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽而雙層錠劑中的第二層包括吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，雙層錠劑中的第一層經包括第一共聚物或第二共聚物的外塗層塗覆，其中，第一共聚物包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元，且其中，第二共聚物包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯重複單元。在一些具體實施例中，雙層錠劑中的第二層不具有外塗層。在一些具體實施例中，雙層錠劑的第一層與第二層藉由惰性層分開。在一些具體實施例中，惰性層包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、普維酮(povidone)、聚維酮(copovidone)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、澱粉、改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、膠豆(guar)或其組合。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物以口服劑型提供。口服劑型包括本發明之錠劑與包括另一醫藥活性劑之組成物。在一些具體實施例中，包括另一醫藥活性劑之組成物被壓縮在本發明之錠劑周圍。在一些具體實施例中，包括另一醫藥活性劑之組成物被壓縮在本發明之錠劑周圍以環繞整個錠劑。在一些具體實施例中，包括另一醫藥活性劑之組成物被壓縮在本發明之錠劑的一側以形成雙層錠劑。
在一些具體實施例中，製備斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽的顆粒或微粒狀物(例如，通過擠出球化或旋轉造粒)，之後以包括第一共聚物或第二共聚物之外塗層塗覆，其中，第一共聚物包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元，以及其中，第二共聚物包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯重複單元。在一些具體實施例中，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之經塗覆的顆粒或經塗覆的微粒狀物併到造錠摻合物並壓縮，視需要地與另一醫藥活性劑一起。在一些具體實施例中，壓縮提供單層錠劑。在一些具體實施例中，壓縮提供雙層錠劑，其中，經塗覆的顆粒或經塗覆的微粒狀物係在一層中且其他醫藥活性劑係在另一層。
在一些具體實施例中，斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽與包括第一共聚物或第二共聚物之外塗層調配，其中，第一共聚物包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元，且其中，第二共聚物包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯重複單元。在一些具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽未與外塗層調配。在一些具體實施例中，與外塗層調配的斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及未與外塗層調配的吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽係存在於一口服劑型。
在本發明錠劑之一些具體實施例中，比起在投予包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽，但不包括外塗層的錠劑之後，個體在一時間點的血漿濃度，當投予錠劑到哺乳動物個體時，在錠劑投予之後的該時間點提供較低的總斯他汀(statin)內酯血漿濃度。在一些具體實施例中，個體為人類。
在一些具體實施例中，比起在投予包括阿托唯斯他汀(atorvastatin)或其醫藥上可接受之鹽，但不包括外塗層的錠劑(例如，立即釋放錠劑)之後，個體在一時間點的血漿濃度，包括阿托唯斯他汀(atorvastatin)或其醫藥上可接受之鹽的本發明之錠劑，當錠劑投予到哺乳動物個體時，在錠劑投予之後的該時間點提供較低的總阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯或4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯血漿濃度。在一些具體實施例中，個體為人類。
在一些具體實施例中，時間點為約1小時至約24小時之範圍內。在一些具體實施例中，時間點為約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約25小時、約26小時、約27小時、約28小時、約29小時、約30小時、約31小時、約32小時、約33小時、約34小時、約35小時、或約36小時。
在一些本發明錠劑之具體實施例中，斯他汀(statin)或斯他汀(statin)代謝產物(例如，斯他汀(statin)內酯)自錠劑釋放在投予後不小於1小時且自投予到個體後不超過4小時。在一些具體實施例中，個體為人類。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)之醫藥上可接受之鹽為阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑係在囊劑中。在一些具體實施例中，囊劑包含具有直徑範圍約1 mm至約5 mm呈微錠劑形式的本發明錠劑。
在一些具體實施例中，囊劑進一步包含吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，囊劑進一步包含吉卡賓(gemcabene)鈣。在一些具體實施例中，囊劑進一步包含依澤替米貝(ezetimibe)。在一些具體實施例中，囊劑進一步包含吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽與依澤替米貝(ezetimibe)。在一些具體實施例中，囊劑包含治療有效量之斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，囊劑包含治療有效量之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽或依澤替米貝(ezetimibe)。
在一些具體實施例中，囊劑進一步包含以每囊劑約50 mg至約900 mg範圍之量的吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，囊劑進一步包含每囊劑約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg、約700 mg、約710 mg、約720 mg、約730 mg、約740 mg、約750 mg、約760 mg、約770 mg、約780 mg、約790 mg、約800 mg、約810 mg、約820 mg、約830 mg、約840 mg、約850 mg、約860 mg、約870 mg、約880 mg、約890 mg、約900 mg之量、或從及至這些值任一的範圍之量的吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，囊劑進一步包含以每囊劑約50 mg、約150 mg、約300 mg、或約600 mg之量的吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，囊劑進一步包含以約1 mg至約50 mg範圍之量的依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，囊劑進一步包含以約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、31 mg、約32 mg、約33 mg、約34 mg、約35 mg、約36 mg、約37 mg、約38 mg、約39 mg、約40 mg、41 mg、約42 mg、約43 mg、約44 mg、約45 mg、約46 mg、約47 mg、約48 mg、約49 mg、或約50 mg之量的依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，本發明提供套組，包括本發明之錠劑、包括吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物、及使用醫藥組成物之錠劑的說明書。在一些具體實施例中，套組包括吉卡賓(gemcabene)鈣。在一些具體實施例中，套組包括以50 mg至約900 mg範圍之量劑量單位的吉卡賓(gemcabene)。在一些具體實施例中，套組進一步包括額外的醫藥活性劑。在一些具體實施例中，套組進一步包括依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些套組的具體實施例中，醫藥組成物為第一醫藥組成物而套組進一步包括第二醫藥組成物，包括依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，第一醫藥組成物及第二醫藥組成物包含治療有效量之依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。
在本揭露一些具體實施例中，其中醫藥組成物或套組提供斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽及吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽，二種醫藥活性劑可為不同劑型及/或具有不同釋放特徵。例如，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽的改質釋放醫藥組成物係在如本文揭露的錠劑，而吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽可在具有與包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑不同溶解概況的不同錠劑。在一些醫藥組合的具體實施例中，包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之組成物係呈改質釋放醫藥組成物形式且包括吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽的組成物係在立即釋放醫藥組成物(例如，環繞吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽的無陰離子共聚物塗層)。
在一些具體實施例中，本發明之錠劑進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實施例中，如本文揭露的囊劑任一進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實施例中，如本文揭露的口服劑型任一進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 1. 基質-控制釋放
在一些具體實施例中，醫藥組成物經調配為基質-控制釋放劑型。例如，醫藥組成物包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)及約300 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene)，其中，提供斯他汀(statin)、吉卡賓(gemcabene)、或兩者為基質-控制釋放形式。並且，在這些包括斯他汀(statin)及吉卡賓(gemcabene)的基質-控制釋放形式之具體實施例中，斯他汀(statin)的基質-控制釋放形式可與吉卡賓(gemcabene)的基質-之控制釋放形式相同或不同。例如，在Takada等人於“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999描述對於斯他汀(statin)及吉卡賓(gemcabene)之適當的基質-控制釋放劑型。
在一些具體實施例中，醫藥組成物包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)及約300 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene)，其中，吉卡賓(gemcabene)包括基質-控制改質釋放劑型。在其他具體實施例中，醫藥組成物包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)及約300 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene)，其中，斯他汀(statin)包括基質-控制改質釋放劑型。
在一些具體實施例中，斯他汀(statin)、吉卡賓(gemcabene)、或兩者的基質-控制釋放形式經調配為基質-控制釋放劑型，其包括易蝕基質，易蝕基質包括水膨脹性、易蝕、或可溶性聚合物，包括合成聚合物、及自然存在聚合物與衍生物，諸如，多醣及蛋白質。
在一些具體實施例中，基質-控制釋放形式的易蝕基質包括幾丁質、幾丁聚醣、聚葡萄醣、或聚三葡萄糖；膠瓊脂、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、鹿角菜膠、哥地膠、膠豆(guar)膠、三仙膠、或硬葡聚醣(sclero葡聚醣)；澱粉，諸如，糊精或麥芽糊精；親水性膠體，諸如，果膠；磷脂質，諸如，卵磷脂；藻酸鹽；藻酸丙二醇；明膠；膠原蛋白；纖維素類，諸如，乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧基甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸(trimellitate)羥基丙基甲基纖維素(HPMCAT)、或乙基羥基乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙烯基乙酸酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT® , Rohm America, Inc., Piscataway, NJ)；聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸酯之共聚物；可降解乳酸-羥乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；或其他丙烯酸酸衍生物，諸如，丁基甲基丙烯酸酯、甲基甲基丙烯酸酯、乙基甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯、或(三甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物之均聚物與共聚物；或其任何組合。
在另一具體實施例中，醫藥組成物包括基質-控制改質釋放形式，其包括非-易蝕基質。在這些具體實施例的一些中，斯他汀(statin)、吉卡賓(gemcabene)、或兩者溶解或分散在惰性基質中且一旦投予，主要藉由通過惰性基質擴散釋放。在一些具體實施例中，基質-控制釋放形式的非-易蝕基質包括一或多種不可溶性塑料，諸如，聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、氯化聚乙烯、聚聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、與乙烯基乙酸酯之聚氯乙烯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯或丙烯、離子聚合物聚對酞酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯/乙烯醇三元聚合物、及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對酞酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、或親水性聚合物，諸如，乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯普維酮(crospovidone)、或交聯之部分水解化聚乙烯基乙酸酯；脂肪化合物，諸如，棕櫚蠟、微晶蠟、或三酸甘油酯；或其任何組合.
在基質-控制釋放系統中，所欲之釋放動力學可經下述控制，例如，通過所運用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或醫藥活性劑(群)之粒度、醫藥活性劑(群)對聚合物之比、及在組成物中的其他賦形劑。
包括改質釋放劑型的本發明之醫藥組成物可藉由發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法所製備，包括直接壓縮、乾式或濕式造粒，然後壓縮、熔融-造粒，然後壓縮。 2. 囊劑中之錠劑系統
在一些具體實施例中，醫藥組成物包括囊劑中之錠劑系統。囊劑中之錠劑系統為多功能及多單位系統，包括囊劑中的多功能微型錠劑(例如，硬明膠囊劑)。微型錠劑可為快速-釋放、延續-釋放、搏動式、延遲-開始延續-釋放微型錠劑、或其任何組合。在又另一具體實施例中，包括多醫藥活性劑之微型錠劑之組合或微型錠劑及微型珠之組合可各具有釋放多重搏動式藥物遞送系統(DDS)、位點特定性DDS、慢-快DDS、快/慢DDS及零級DDS之特定的延遲時間。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為囊劑，其中，囊劑包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽；以及約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽；其中，醫藥組成物包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之複數個粒子及之複數個粒子吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)粒子、吉卡賓(gemcabene)粒子、或兩者進一步包括黏合劑。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)粒子、吉卡賓(gemcabene)粒子、或兩者進一步包括延續釋放塗層。
在一些具體實施例中，醫藥組成物為囊劑中之錠劑，其中，醫藥組成物包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽；以及約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。在其他具體實施例中，醫藥組成物包括至少一額外的醫藥活性劑。醫藥組成物可包括約5 mg至約100 mg之第三醫藥活性劑或其醫藥上可接受之鹽。醫藥組成物可包括至少一醫藥上可接受之賦形劑。賦形劑可為稀釋劑、崩散劑、濕潤劑、安定劑、塑化劑、塗層劑、膜塗覆劑、黏合劑、助滑劑或潤滑劑、或其任何組合。
在一些具體實施例中，醫藥組成物包括：包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑；以及包括約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽的囊劑。包括吉卡賓(gemcabene)之囊劑亦可包括包含斯他汀(statin)之錠劑。 3. 滲透-控制釋放裝置
在一些具體實施例中，醫藥組成物包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)及約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)，其中，吉卡賓(gemcabene)、斯他汀(statin)、或兩者包括滲透-控制釋放劑型。
在一些例子中，滲透-控制釋放裝置包括單室系統、二室系統、非對稱膜技術(AMT)、擠壓核心系統(ECS)、或其任何組合。一般而言，此等裝置具有至少二組分：(a)核心，其包含醫藥活性劑(群)；以及(b)具有至少一遞送口之半透性膜，其囊封核心。半透性膜控制從使用的水性環境，水流入核心，以造成通過遞送口(群)藉由擠出而藥物釋放。
在一些具體實施例中，滲透裝置的核心視需要地包括滲透劑，其創造出將水從使用環境運輸至裝置核心的驅動力。用於本發明之一類滲透劑包括水膨脹性親水性聚合物，其亦稱為"滲透聚合物(osmopolymer)"或"水凝膠"，包括，但不限於，親水性乙烯基及丙烯酸聚合物、多醣，諸如，藻酸鈣、聚乙烯氧(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、交聯之PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、帶有疏水性單體之PVA/PVP共聚物，諸如，甲基丙烯酸甲酯及乙烯基乙酸酯、包含大PEO嵌段之親水性聚胺甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、鹿角菜膠、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素(CMC)及羧基乙基、纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、三仙膠、及澱粉羥乙酸鈉。
另一類的滲透劑包括滲透劑(osmogen)，其能夠能夠吸收水以影響穿越周圍塗層的屏障的滲透壓梯度。適當的滲透劑(osmogen)包括，但不限於，無機鹽，諸如，硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、及硫酸鈉；糖，諸如，右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、及木糖醇；有機酸，諸如，抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、四乙酸乙二胺、麩胺酸、對甲苯(p-tolune)磺酸、琥珀酸、及酒石酸；尿素；以及其混合物。
不同溶解速率的滲透劑可被用於影響醫藥活性劑(群)最初是如何迅速從劑型遞送。例如，非晶形糖，諸如，Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE)可用來在前幾個小時(例如，約1至約5小時)期間提供更快速遞送，以及時產生所欲的治療效果且逐漸並持續釋放剩餘量來在延續的時間期間維持治療或預防效果的所欲量。在此例中，以取代患者代謝及排出之活性成份量的此等速率來釋放醫藥活性劑(群)。
核心亦可包括多種本文所述之其他賦形劑及載劑以增強劑型的效能或促進安定性或處理。
用於形成半透性膜的材料包括各種等級的丙烯酸、乙烯基、醚類、聚醯胺、聚酯、及纖維素衍生物，其於生理上相關的pH下為水可滲透性且水不可溶、或藉由化學變化，諸如，交聯，易變得引起水不可溶性。用於形成塗層適當的聚合物之例子包括塑化、非塑化、或加強之乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙基胺甲酸CA、CAP、甲基胺甲酸CA、琥珀酸CA、乙酸偏苯三酸(trimellitate)纖維素(CAT)、二甲基胺基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚醣、三乙酸β葡聚醣、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆膠的三乙酸酯、羥基化(hydroxlated) 乙烯-乙烯基乙酸酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸及酯與聚-(甲基丙烯)酸及酯與其共聚物、澱粉、聚葡萄醣、糊精、幾丁聚醣、膠原蛋白、明膠、聚烯烴類、聚醚類、聚碸類、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯基鹵化物類、聚乙烯基酯類與醚類、天然蠟、與合成蠟。
半透性膜亦可為疏水性微孔膜，其中，孔實質上填充有氣體且不被水性介質弄濕，但水蒸氣可滲透，如揭露於美國專利案第5,798,119號。此等疏水性但水蒸氣可滲透膜典型由疏水性聚合物構成，諸如，聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚類、聚碸類、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯基鹵化物類、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯類與醚類、天然蠟、及合成蠟。
在半透性膜上之遞送口(群)可在塗覆後藉由機械或雷射鑽鑿而形成。遞送口(群)亦可藉由水可溶性材料的侵蝕或藉由在核心的凹口上膜較薄部分的破裂而在原位形成。此外，遞送口可在塗覆過程期間形成，如在美國專利案第5,612,059與5,698,220號所揭露的在不對稱膜塗層類型的例子下。
所釋放的醫藥活性劑(群)之總量及釋放率可通過半透性膜的厚度及孔隙度、核心的組成、及遞送口的數目、尺寸、與位置而實質上調整。
在一些具體實施例中，在滲透控制-釋放劑型之醫藥組成物可進一步包括額外的如本文所述之習知賦形劑以促進調配物的效能或處理。
滲透控制-釋放劑型可依據習知方法與發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術(見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , supra；Santus and Baker,J. Controlled Release 1995 ,35 , 1-21；Verma et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy 2000 ,26 , 695-708；Verma et al.,J. Controlled Release 2002 ,79 , 7-27)而製備。
在一些具體實施例中，本文提供的醫藥組成物經調配成AMT控制-釋放劑型，其包括不對稱滲透膜，不對稱滲透膜塗覆包括活性成份(群)及其他醫藥上可接受之賦形劑的核心。見美國專利案第5,612,059號與WO 2002/17918。AMT控制-釋放劑型可依據習知方法與發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術，包括直接壓縮、乾式造粒、濕式造粒、及浸塗法而製備。
在一些具體實施例中，本文提供之醫藥組成物經調配成ESC控制-釋放劑型，其包括滲透膜，滲透膜塗覆包括醫藥活性劑(群)、羥基乙基纖維素、及其他醫藥上可接受之賦形劑的核心。 4. 多微粒-控制釋放裝置
在一些具體實施例中，醫藥組成物包括改質釋放劑型，其經建構為多微粒-控制釋放劑型，多微粒-控制釋放劑型包括複數個粒子、顆粒、或丸劑、微粒狀物、珠、微囊劑與微錠劑，直徑範圍約10 µm至約3 mm、約50 µm至約2.5 mm、或約100 µm至1 mm。
多微粒-控制釋放劑型可提供有改良之生體可用率的延長釋放劑型。支持醫藥活性劑(群)的釋放率之適合的載劑包括，但不限於乙基纖維素、HPMC、HPMC-苯二甲酸鹽、膠態二氧化矽與Eudragit® -RSPM。
適合用在所提供的組成物及方法的丸劑包含50-80%(w/w)之藥物及20-50%(w/w)的微晶纖維素或其他聚合物。適當的聚合物包括，但不限於，微晶蠟、預糊化澱粉與麥芽糖糊精。
珠可製備在囊劑與錠劑劑型中。在錠劑劑型中之珠可證實比呈囊劑形式之微粒較慢的溶解概況。適合於本發明組成物及方法的微粒填料包括，但不限於，山梨醇酐單油酸酯(Span 80)、HPMC、或其任何組合。對於控制釋放乳膠適當的分散液包括，例如，乙基-丙烯酸酯與甲基-丙烯酸酯。
在一些具體實施例中，醫藥組成物包括微囊劑及/或微錠劑。在一具體實施例中，微囊劑包括有各種溶解度特徵之延續釋放聚合物微囊劑(包含斯他汀(statin)與吉卡賓(gemcabene))。延續釋放聚合物微囊劑可與膠態聚合物分散液於水性環境一起製備。在另一具體實施例中，適於本文提供之組成物與方法的微囊劑可使用習知微囊封化技術(Bodmeier & Wang, 1993)製備。
此等多微粒可藉由發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，包括濕式與乾式造粒、擠壓/球形化、碾壓、熔融-凝結、及藉由噴塗種子核心而製成。見例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery ；Marcel Dekker: 1994；及Pharmaceutical Pelletization Technology ; Marcel Dekker: 1989。用於形成微粒狀物之此等材料為商業上可獲得，例如，吉卡賓(gemcabene)商業上可獲得者為Lonza吉卡賓(gemcabene)粒狀物.
本文所述之其他賦形劑可與醫藥組成物摻合以協助處理與形成多微粒。所得之粒子可本身構成多微粒劑型或可由各種成膜材料，諸如，腸溶聚合物、pH-依賴性聚合物、pH-獨立性聚合物、水膨脹性、或水可溶性聚合物來塗覆。多微粒可被進一步處理成囊劑或錠劑。
在其他具體實施例中，醫藥組成物包括劑型，其具有立即釋放組分及至少一延遲釋放組分，且能夠給予化合物間斷釋放，以至少兩個連續脈衝的形式，在時間上從0.1小時到24小時分開。
在一些具體實施例中，醫藥組成物包括囊劑，其囊封吉卡賓(gemcabene)或吉卡賓(gemcabene)醫藥上可接受之鹽微粒(覆蓋至少部分阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑之表面)，該錠劑包括 　　(i) 核心，包括約10至約80%阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣、約15至約60%乳糖單水合物、約10至約25%微晶纖維素、0至約10% 聚乙烯基吡咯啶酮、0至約10%交聯羧甲基纖維素鈉(croscaramellose sodium)、0至約10% 硬脂酸鎂； 　　(ii) 相對於核心重量，約1%至約5%重量增加之底衣，包括適當的賦形劑，諸如，Opadry或適當的賦形劑之混合物；以及 　　(iii) 相對於核心重量，以約2重量%至約15重量%施用之腸溶衣組成物，包括約0%至約10%之甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、約10%至約0%之甲基丙烯酸共聚物第C型、及約0%至約2%之檸檬酸三乙酯。
在進一步具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)或吉卡賓(gemcabene)醫藥上可接受之鹽微粒包括： 　　a. 約48%至約50 wt% 吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽； 　　b. 約24%至約26 wt%乳糖單水合物； 　　c. 約1.5%至約2.5 wt%羥基丙基纖維素； 　　d. 約19%至約21 wt%微晶纖維素； 　　e. 約2%至約4 wt%交聯羧甲基纖維素鈉；以及 　　f. 約0.4%至約0.6 wt%硬脂酸鎂。
在另一具體實施例中，阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑核心包括： 　　a. 約13%至約14 wt%阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣； 　　b. 約39%至約41 wt%乳糖單水合物； 　　c. 約22%至約23 wt%碳酸鈣 　　d. 約18%至約20 wt%微晶纖維素； 　　e. 約1.5%至約2.5 wt%聚乙烯基吡咯啶酮； 　　f. 約0.2%至約0.3 wt%聚山梨醇酯80； 　　g. 約2%至約3 wt%交聯羧甲基纖維素鈉(croscaramellose sodium)；以及 　　h. 約0.3%至約0.5 wt%硬脂酸鎂。 B. 口服投予
本文提供之醫藥組成物可包括供口服投予之固態、半固態、凝膠基質或液態劑型。如本文所用，口服投予亦包括頰部、舌、與舌下投予。適當的口服劑型包括，但不限於，錠劑、囊劑、丸劑、片劑、口含錠、丸粒、扁囊(cachets)、丸劑、含藥口香糖、顆粒、散裝粉末、發泡或非-發泡粉末或顆粒、溶液、乳劑、懸浮液、溶液、薄片、分散劑(sprinkle)、酏劑、糖漿劑或其任何組合。除了醫藥活性劑以外，醫藥組成物可包含一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括，但不限於，黏合劑、填料、稀釋劑、崩散劑、濕潤劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、及調味劑。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物為錠劑。在一些例子中，錠劑包括一或多種賦形劑。賦形劑可為稀釋劑、崩散劑、濕潤劑、可膨脹劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、塗覆媒劑(例如，膜塗覆媒劑)、消泡劑、安定劑或其任何組合。例如，錠劑包括黏合劑(例如，微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米澱粉、聚乙烯基吡啶酮(polyvinylpyrridone)、羥基丙基纖維素、羥基甲基纖維素、或其任何組合)。在另一例子中，錠劑包括崩散劑。錠劑可包括崩散劑，諸如，交聯羧甲基纖維素鈉或澱粉羥乙酸鈉、或崩散劑之組合。在其他例子中，錠劑包括潤滑劑(例如，作為游離酸或作為鹽之硬酯酸、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、氫化油、或膠態二氧化矽、或其任何組合)。
黏合劑或造粒劑賦予黏結性給錠劑，以確保壓縮之後錠劑維持完整。適當的黏合劑或造粒劑包括，但不限於，澱粉，諸如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、及預糊化澱粉(例如，澱粉1500)；明膠；糖，諸如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、及乳糖；天然與合成膠類，諸如，阿拉伯膠、藻酸、藻酸鹽、愛爾蘭苔之萃取物、Panwar膠、甘地膠、洋車前子殼(isabgol husk)的膠漿、羧基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、Veegum、落葉松阿拉伯半乳聚糖(arabogalactan)、粉末化黃蓍膠、與膠豆(guar)膠；纖維素，諸如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧基甲基纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如，AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)；以及其混合物。
適當的填料包括，但不限於，滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末化纖維素、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預糊化澱粉、及其混合物。黏合劑或填料可以約5至約49重量%存在於本文提供之醫藥組成物。
適當的稀釋劑包括，但不限於，磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉、與粉末化糖。某些稀釋劑，諸如，甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、與肌醇，當以足夠量存在時，可賦予特性給一些經壓縮之錠劑(允許藉由咀嚼在口中崩解)。此等經壓縮之錠劑可用作為可咀嚼錠劑。
適當的崩散劑包括，但不限於，瓊脂；皂土；纖維素，諸如，甲基纖維素與羧基甲基纖維素；木產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；藻酸；膠類，諸如，膠豆(guar)膠與Veegum HV；柑橘渣；交聯之纖維素，諸如，交聯羧甲基纖維素；交聯之聚合物，諸如，交聯普維酮(crospovidone)；交聯之澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如，各種類型的澱粉羥乙酸鈉；波拉克林(polacrilin)鉀；澱粉，諸如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、樹薯澱粉、及預糊化澱粉；黏土；藻膠(aligns)；以及其混合物。在本文提供之醫藥組成物中崩散劑之量隨調配物類型變化，且對發明所述技術領域中具有通常知識者而言係容易辨別。本文提供之醫藥組成物可包含約0.5至約15%或約1至約5重量%之崩散劑。
適當的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，諸如，甘油二十二酸酯與聚乙二醇(PEG)；硬酯酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；氧化矽或氧化矽凝膠，諸如，AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD)與CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA)；以及其混合物。本文提供之醫藥組成物可包含約0.1至約5重量%之潤滑劑。
適當的助滑劑包括膠態二氧化矽、CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA)、及無石綿之滑石。
著色劑包括批准、認證、水可溶性FD&C染料、及懸浮於氧化鋁水合物上的水不可溶性FD&C染料、及色澱與其混合物任一。色澱為藉由將水可溶性染料吸收到重金屬之水合氧化物的組合，造成染料的不可溶性形式。
調味劑包括從植物，諸如，水果中提取的天然香料，及產生愉快的味覺之化合物之合成摻合物，諸如，薄荷及柳酸甲酯。
甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿劑、甘油、蔗糖素、以及人工甜味劑，諸如，糖精與阿斯巴甜。
適當的乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、皂土、及界面活性劑，諸如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80 (TWEEN® 80)、以及三乙醇胺油酸酯。懸浮及分散劑包括羧基甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、Veegum、阿拉伯膠、羧甲基(carbomethyl)纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、及聚乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)。防腐劑包括甘油、甲基及丙基對羥苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鈉與醇。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸、及聚氧乙烯月桂基醚。
溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇、與糖漿劑。
用於乳劑之非-水性液體之例子包括礦物油及棉籽油。有機酸包括檸檬酸與酒石酸。二氧化碳的來源包括碳酸氫鈉與碳酸鈉。
應瞭解許多載劑及賦形劑可提供多種功能，即便是在相同調配物中。
可提供本文提供之醫藥組成物作為經壓縮之錠劑、研製錠劑、可咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多重壓縮錠劑、腸溶衣錠劑、糖塗覆之錠劑、或膜塗覆之錠劑。腸塗覆之錠劑為經壓縮之錠劑，其以物質塗覆，該物質對抗胃酸作用，但溶解或崩解於腸，因而保護活性成份免於胃的酸性環境。腸溶衣包括，但不限於，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯酸共聚物、脂肪酸、脂肪、苯基柳酸酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠、乙酸酞酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、酞酸羥基丙基甲基纖維素(HPMCP)、及藻酸鹽，諸如，藻酸鈉或鉀。糖塗覆之錠劑為經壓縮之錠劑，由糖塗層環繞，這可能有益於掩蓋令人討厭的味道或氣味以及保護錠劑免受氧化。膜塗覆之錠劑為經壓縮之錠劑，其以薄層或水可溶性材料之膜包覆。膜塗層包括，但不限於，羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000、與乙酸酞酸纖維素。膜塗層賦予與糖塗層相同一般特徵。多重壓縮錠劑為經壓縮之錠劑，由超過一次的壓縮循環製成，包括分層錠劑、及壓製塗覆或乾塗覆之錠劑。
本文提供之醫藥組成物可為軟或硬囊劑，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉、或藻酸鈣製成。硬明膠囊劑，亦已知為乾填充囊劑(DFC)，由二區段組成，一者滑過其他、因此完全封閉活性成份。軟彈性囊劑(SEC)為軟、球形殼，諸如，明膠殼，且藉由添加甘油、山梨醇、或類似的多元醇而塑化。軟明膠殼可包含防腐劑以避免微生物生長。適當的防腐劑為本文所述之彼等，包括甲基-與丙基-對羥苯甲酸酯、及山梨酸。本文提供之液態、半固態、及固態劑型可囊封在囊劑中。適當的液態與半固態劑型包括在丙烯碳酸酯、植物油、或三酸甘油酯之溶液與懸浮液。包含此等溶液的囊劑可如美國專利案第4,328,245；4,409,239；以及4,410,545號所述製備。囊劑亦可如發明所屬技術領域中具有通常知識者已知般塗覆，以修飾或支持活性成份之溶解。
本文提供之醫藥組成物可以液態及半固態劑型提供，包括乳劑、溶液、懸浮液、酏劑、及糖漿劑。乳劑為二階段系統，其中一液體在整個另一液體中以小球形式分散，其可以是水包油或油包水。乳劑可包括醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑、及防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受之懸浮劑與防腐劑。水性酒精溶液可包括醫藥上可接受之縮醛，諸如，低級烷基醛之二(低級烷基)縮醛(術語“低級”意指具有介於1至6個碳原子之間的烷基)，例如，乙醛二乙基縮醛；以及具有一或多種羥基基團的水可混溶溶劑，諸如，丙二醇與乙醇。酏劑為清澈、甜蜜及水與酒精的溶液。糖漿劑為經濃縮之糖的水溶液，例如，蔗糖，且亦可包含防腐劑。對於液態劑型，例如，聚乙二醇中之溶液可以充分量之醫藥上可接受之液態載劑(例如，水)稀釋，以方便測量用於投予。
本文提供之口服投予醫藥組成物亦可以微脂體、微胞、微球體、多微粒填充之囊劑(在囊劑中的腸溶衣之微珠)或奈米系統形式提供。微胞劑型可如美國專利案第6,350,458號所述製備。
可提供本文提供之醫藥組成物為非-發泡或發泡之顆粒及粉末，被重構成液態劑型。用於非-發泡顆粒或粉末的醫藥上可接受之載劑與賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑、及濕潤劑。用於發泡顆粒或粉末之醫藥上可接受之載劑與賦形劑可包括有機酸與二氧化碳之來源。
著色劑與調味劑可用在上述劑型全部。並且，調味劑與甜味劑特別用在形成可咀嚼錠劑與口含錠。
本文提供之醫藥組成物可調配成立刻或改質釋放劑型，包括延遲-、延續、脈衝-、控制、靶定-、與程序化-釋放形式。
本文提供之醫藥組成物可與其他活性成份(並未損害所欲的治療作用)、或與提供所欲作用的物質共同調配。
錠劑劑型可從呈粉末化、晶狀、或粒狀物形式的活性成份單獨或與本文所述之一或多種載劑或賦形劑，包括黏合劑、崩散劑、控制-釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑、及/或著色劑組合而製備。
在一些態樣中，本發明提供呈錠劑之形式的醫藥組成物，其中，錠劑包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽；約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽；以及一或多種賦形劑。
在一些具體實施例中，醫藥組成物係呈錠劑之形式且錠劑包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽；約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽；以及一或多種賦形劑，選自稀釋劑、崩散劑、濕潤劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、或其任何組合。例如，錠劑包括黏合劑。並且，在一些例子中，黏合劑包括微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米澱粉、聚乙烯基吡啶酮(polyvinylpyrridone)、羥基丙基纖維素、羥基甲基纖維素、或其任何組合。在另一例子中、錠劑包括崩散劑。在一些例子中，崩散劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、或其任何組合。在其他例子中，錠劑包括潤滑劑。並且，在一些例子中，潤滑劑包括硬脂酸鎂硬酯酸、氫化油、硬脂醯反丁烯二酸鈉、或其任何組合。
在一具體實施例中，錠劑包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)與約150 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene)。在另一具體實施例中，錠劑包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)與約150 mg至約300 mg之吉卡賓(gemcabene)。在這些例子的一些中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)之鈣鹽。在其他例子中，吉卡賓(gemcabene)為吉卡賓(gemcabene)之鈣鹽。並且，在一些例子中，錠劑進一步包括碳酸鈣、碳酸鉀、或其組合。
在一些具體實施例中，錠劑包括約10至約60 mg之斯他汀(statin)。
在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、立伐斯他汀(rivastatin)、美伐斯他汀(mevastatin)、氟多斯他汀(fluindostatin)、維洛斯他汀(velostatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)、康沛啶、西立伐斯他汀(cerivastatin)、或洛唯斯他汀(lovastatin)、或其任何醫藥上可接受之鹽。例如，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、或其醫藥上可接受之鹽。在其他例子中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)之鈣鹽。
在一些具體實施例中，錠劑包括黏合劑，諸如，本文所述之黏合劑任一。
在一些具體實施例中，錠劑包括崩散劑，諸如，本文所述之崩散劑任一。
在一些具體實施例中，錠劑包括潤滑劑，諸如，本文所述之潤滑劑任一。
在一些具體實施例中，吉卡賓(gemcabene)為吉卡賓(gemcabene)之鈣鹽。
在一些具體實施例中，醫藥組成物進一步包括碳酸鈣、碳酸鉀、或其組合。 C. 套組
本發明的另一態樣提供包括本發明之醫藥組成物的套組。在一些具體實施例中，套組包括指示使用本發明之醫藥組成物的說明書。
在一具體實施例中，本發明提供包括囊劑之套組，囊劑包括第一單一劑量調配物(包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)以及第二單一劑量調配物(包括約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽)與其使用說明書。在一些具體實施例中，套組包括囊劑，囊劑包括第一單一劑量調配物(包括約10 mg至約60 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)以及第二單一劑量調配物(包括約150 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽)與其使用說明書。在其他具體實施例中，套組包括囊劑，囊劑包括第一單一劑量調配物(包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)以及第二單一劑量調配物(包括約150 mg至約450 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽)與其使用說明書。在又其他具體實施例中，套組包括囊劑，囊劑包括第一單一劑量調配物(包括約10 mg至約60 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽)以及第二單一劑量調配物(包括約50 mg至約300 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽)與其使用說明書。在一些具體實施例中，本發明提供套組，包括單一劑量調配物，其包括約0.1 mg至約80 mg之斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽以及約150 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽；以及其使用說明書。提供於套組中的單一劑量組合可為，例如，微錠劑、微珠、囊劑中之微珠或囊劑。
在一些具體實施例中，第一單一劑量調配物與第二單一劑量調配物係於分開的容器(例如，分別製備或調配並儲存在囊劑中的珠或微粒)中。在一些具體實施例中，第一單一劑量調配物與第二單一劑量調配物係在相同的容器，諸如，囊劑中。在一些具體實施例中，第一單一劑量調配物與第二單一劑量調配物係儲存在容器的不同隔室，且各調配物可具有不同釋放概況。
在又另一具體實施例中，套組包括第三醫藥活性劑。在一些具體實施例中，第三醫藥活性劑為脂質-降低劑。在包括第三醫藥活性劑的單一劑量調配物之任一上述具體實施例中，提供固定劑量組合於單一容器，諸如，囊劑或錠劑中。
本發明的另一態樣提供套組，其包括第一單一劑量調配物(包括約50 mg至約60 mg之斯他汀(statin))與第二單一劑量調配物(包括約50 mg至約900 mg之吉卡賓(gemcabene))；以及其使用說明書。
在一些具體實施例中，第一單一劑量調配物及第二單一劑量調配物儲存在分開的容器。
在一些具體實施例中，第一單一劑量調配物及第二單一劑量調配物儲存在相同容器。
在一些具體實施例中，容器為囊劑、錠劑、瓶子、小瓶、泡鼓包裝、或其任何組合。
本發明的另一態樣提供套組，其包括單一劑量調配物(包括約10 mg至約40 mg之斯他汀(statin)與約300 mg至約600 mg之吉卡賓(gemcabene))；以及使用說明書。
在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、若沙唯斯他汀(rosuvastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、匹伐斯他汀(pitavastatin)或其任何醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，單一劑量調配物進一步包括錠劑。
在一些具體實施例中，錠劑包括一或多種賦形劑(例如，稀釋劑、崩散劑、濕潤劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、或其任何組合)。治療或預防之方法
本發明提供治療或預防脂蛋白代謝失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，本發明之方法係用於治療或預防在有其需要的個體中脂蛋白代謝失調，而不會誘發肝毒性或肌肉骨骼失調。
在一些具體實施例中，本發明提供治療或預防經投予斯他汀(statin)的個體中肌肉骨骼不適之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，肌肉骨骼不適係由肌痛或肌炎導致。在一些具體實施例中，肌肉骨骼不適係由斯他汀(statin)之酸形式轉化成斯他汀(statin)之內酯形式所導致。
脂蛋白代謝失調之例子包括，但不限於，異常血脂症、異常脂蛋白血症、混合異常血脂症、動脈粥樣硬化的心血管疾病(ASCVD)、第IIb型高血脂症或家族性合併高血脂症、家族性高膽固醇血症、家族性乳糜微粒血症後群、高三酸甘油酯血症(hypertriglycerdemia)、異常β-脂蛋白血症、脂蛋白過度生產或缺乏、總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇濃度升高、極低密度脂蛋白膽固醇濃度升高、非-高密度脂蛋白(非-HDL)膽固醇濃度升高、脂蛋白元B量升高、脂蛋白元C-III量升高、C反應蛋白量升高、纖維素原量升高、脂蛋白(a)量升高、血栓形成增加之風險、血液凝塊增加之風險、低高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇量、低密度脂蛋白濃度升高、極低密度脂蛋白濃度升高、三酸甘油酯濃度升高、延長餐後脂血症、膽汁中的脂質消除、代謝失調、膽汁中的磷脂質消除、膽汁中的氧化固醇(oxysterol)消除、異常膽汁產生、過氧化體增生子活化之受體-相關之失調、高膽固醇血症、高血脂症及內臟肥胖。
在一些具體實施例中，脂蛋白代謝失調為異常血脂症、異常脂蛋白血症、混合異常血脂症、動脈粥樣硬化的心血管疾病(ASCVD)、第IIb型高血脂症、家族性合併高血脂症、家族性高膽固醇血症、家族性乳糜微粒血症後群、高三酸甘油酯血症(hypertriglycerdemia)、異常β-脂蛋白血症、代謝症候群、脂蛋白過度生產、脂蛋白缺乏、非-胰島素依賴性糖尿病、膽汁中的異常脂質消除、代謝失調、膽汁中的異常磷脂質消除、膽汁中的異常氧化固醇(oxysterol)消除、異常膽汁產生、過氧化體增生子活化之受體-相關之失調、高膽固醇血症、高血脂症或內臟肥胖。在其他具體實施例中，脂蛋白代謝失調為混合異常血脂症、動脈粥樣硬化的心血管疾病(ASCVD)、第IIb型高血脂症、家族性合併高血脂症、或家族性高膽固醇血症。在一些具體實施例中，脂蛋白代謝失調為高三酸甘油酯血症。在其他具體實施例中，高三酸甘油酯血症為嚴重的高三酸甘油酯血症。“嚴重的高三酸甘油酯血症”可定義為具有大於或等於500 mg/dl之基線血漿三酸甘油酯量的個體。
本發明進一步提供降低個體的血漿三酸甘油酯量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，在開始治療之前，個體具有大於150 mg/dl之血漿三酸甘油酯量。
本發明進一步提供降低在個體的血漿或血清中個體的總膽固醇量、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非-HDL膽固醇濃度、非-HDL濃度、脂蛋白元B量、三酸甘油酯濃度、脂蛋白元C-III量、C反應蛋白量、纖維素原量、或脂蛋白(a)量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供降低個體的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物，其中，個體係於斯他汀(statin)的穩定劑量中。
本發明提供提升在個體的血漿或血清中個體的高密度脂蛋白膽固醇濃度、高密度脂蛋白濃度、或脂蛋白元A-I量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明提供降低個體發展失調或發展病症的風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物，其中，失調或病症為血栓形成、血液凝塊、原發性心血管事件、繼發性心血管事件、進展成非非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝臟硬化、肝細胞癌、肝臟衰竭、胰臟炎、或肺纖維化。在一些具體實施例中，失調或病症為胰臟炎。
本發明進一步提供治療或預防個體肝臟中腫脹或炎症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，治療或預防個體肝臟中腫脹或炎症為降低個體肝臟中之腫脹或炎症。
本發明提供治療或預防餐後脂血症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明提供之方法治療或預防低α脂蛋白血症，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明提供降低餐後脂血症之規模或持續時間之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明提供降低個體肝臟脂肪含量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供降低個體血栓形成或血液凝塊的風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
在一些具體實施例中，本發明之方法係有效降低個體的血漿三酸甘油酯量到低於約200 mg/dl或到低於約150 mg/dl。在一些具體實施例中，本發明之方法在投予本發明化合物之後在約8至約12週內係有效降低個體的血漿三酸甘油酯量到低於約200 mg/dl或到低於約150 mg/dl。
在一些具體實施例中，本發明之方法係有效降低個體(其基線血漿三酸甘油酯量為500 mg/dl或更高)中個體的血漿三酸甘油酯量至少10%，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，本發明之方法係有效降低個體的血漿三酸甘油酯量到基線血漿三酸甘油酯量的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、或介於這些值任一之間的任何範圍，其中個體具有500 mg/dl的基線血漿三酸甘油酯量或更高。在一些具體實施例中，本發明之方法係有效降低個體的血漿三酸甘油酯量達個體(其基線血漿三酸甘油酯量為500 mg/dl或更高)中基線血漿三酸甘油酯量之約60%，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
在一些具體實施例中，本發明之方法係有效降低個體(其基線血漿三酸甘油酯量為200 mg/dl或更高)中個體的血漿三酸甘油酯量至少10%，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，本發明之方法係有效降低個體的血漿三酸甘油酯量到基線血漿三酸甘油酯量的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、或介於這些值任一之間的任何範圍，其中個體具有基線血漿三酸甘油酯量為200 mg/dl或更高。在一些具體實施例中，本發明之方法係有效降低個體(其基線血漿三酸甘油酯量為200 mg/dl或更高)中個體的血漿三酸甘油酯量達基線血漿三酸甘油酯量之約35%、達約36%、達約37%、達約38%、達約39%、或達約40%，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供降低個體的血漿LDL膽固醇量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
在一些具體實施例中，個體的血漿LDL膽固醇量經降低到低於約130 mg/dl。在一些具體實施例中，在投予本發明之組成物的約8至約12週內，個體的血漿LDL膽固醇量經降低到低於約130 mg/dl。
本發明進一步提供降低個體的ApoB量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體的ApoB量經降低到低於約120 mg/dl。在一些具體實施例中，在投予本發明之組成物之後的約8至約12週內，個體的ApoB量經降低到低於約120 mg/dl。
在一些具體實施例中，個體具有代謝症候群、第2型糖尿病、受損之葡萄糖耐受性、肥胖、異常血脂症、B型肝炎、C型肝炎、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、或代謝失調，諸如，威爾森氏(Wilson’s)疾病、肝醣儲藏失調、半乳糖血症、炎症病症或提高之身體質量指數高於性別、年紀及高度之正常值。不受理論限制，代謝症候群、第2型糖尿病、受損之葡萄糖耐受性、肥胖、異常血脂症、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染、或代謝失調，諸如，威爾森氏(Wilson’s)疾病、肝醣儲藏失調或半乳糖血症咸信為發展脂肪肝(脂肪變性)之風險因子。
在一些具體實施例中，個體具有HIV感染且個體正經由高度活性抗反轉錄病毒療法(HAART)劑，諸如，抗反轉錄病毒抑制劑治療。不受理論限制，本發明之組成物被相同的P450酵素新陳代謝程序分解的程度要小得多，當治療經歷抗反轉錄病毒抑制劑治療的HIV患者時，其代謝抗反轉錄病毒抑制劑。
本發明進一步提供治療或預防葡萄糖代謝失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
葡萄糖代謝失調之例子包括，但不限於，為胰島素抗性、受損之葡萄糖耐受性、受損之禁食葡萄糖(血液中之量)、糖尿病、脂肪代謝障礙、家族性部分脂肪代謝障礙、肥胖、周圍性脂肪萎縮、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、腎疾病、及敗血症。在一些具體實施例中，肥胖為中央型肥胖。
本發明進一步提供治療或預防心血管失調或相關血管失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
心血管失調或相關血管失調之例子包括，但不限於，動脈粥狀硬化、高血壓、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、心肌梗塞、心律失常、心房顫動、心臟瓣膜疾病、心臟衰竭、心肌症、肌肉病變、心包膜炎、性無能、及血栓性失調。
本發明進一步提供降低個體具有不良心血管或血管事件的風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
在一些具體實施例中，心血管或血管事件為原發性心血管事件。在其他具體實施例中，心血管事件為繼發性心血管事件。心血管事件之例子包括，但不限於，心肌梗塞、中風心絞痛、急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈繞道移植手術及心血管死亡。原發性心血管事件為患者經歷的第一心血管事件。若相同患者經歷後續心血管事件，則後續心血管事件為繼發性心血管事件。
本發明進一步提供治療或預防肝臟疾病或異常肝臟病症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
肝臟疾病或肝臟病症之例子包括，但不限於，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、炎症、肝臟纖維化、部分纖維化、原發性膽道性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、肝臟衰竭、肝細胞癌(HCC)、肝癌、肝臟脂肪變性、肝細胞腫脹(亦已知為肝細胞性腫脹)、肝小葉炎症、及肝臟三酸甘油酯累積。在一些具體實施例中，肝臟疾病或肝臟病症為NAFLD或NASH。在一些具體實施例中，肝臟疾病或肝臟病症為NAFLD。在其他具體實施例中，肝臟疾病或肝臟病症為NASH。在一些具體實施例中，肝臟疾病或肝臟病症為肝臟脂肪變性。在一些具體實施例中，肝臟疾病或肝臟病症為肝臟纖維化。
在一些具體實施例中，治療或預防肝臟纖維化、NAFLD、或NASH包括退行、穩定、或抑制肝臟纖維化、NAFLD、或NASH之進展。
本發明進一步提供降低肝臟脂肪(肝臟的脂肪含量)、穩定肝臟脂肪之量、或降低肝臟脂肪累積之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供治療或預防小葉炎症或肝細胞腫脹之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，治療或預防小葉炎症或肝細胞腫脹為減緩小葉炎症或肝細胞腫脹之進展、穩定、或降低小葉炎症或肝細胞腫脹。
本發明進一步提供治療或預防因纖維化增加量導致的疾病之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，因纖維化增加量導致的疾病為肺疾病。因纖維化增加量導致的疾病之例子包括，但不限於，慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、自發性肺纖維化、肺氣腫、腎性纖維化、子宮內膜纖維化、神經周圍纖維化、肝臟纖維化、心肌纖維化、急性肺損傷、治療癌症之後的輻射-誘導之肺損傷、漸進性大量纖維化、煤礦工人塵肺症(肺)之併發症、肝硬化(肝)、心房纖維化、心肌內膜纖維化、老年心肌梗塞、動脈硬化(心臟)、神經膠瘢痕(腦)、關節纖維化(arthrofibrosis)(膝、肩、其他關節)、克隆氏症(腸)、Dupuytren氏攣縮(手、手指)、瘢瘤(皮膚)、縱膈纖維化(縱膈之軟組織)、骨髓纖維化(myelofibrosis)(骨髓)、Peyronie 氏病(陰莖)、腎性系統性纖維化(皮膚)、腹膜後纖維化(腹膜後之軟組織)、硬皮症/系統性硬化症(皮膚、肺)、以及粘黏性囊炎的一些形式(肩膀)。在一些具體實施例中，纖維化增加量所導致的疾病為慢性阻塞性肺疾病或自發性肺纖維化。
本發明進一步提供治療或預防與增加之炎症相關之疾病之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，與增加之炎症相關之疾病為自體免疫疾病。
與增加之炎症相關之疾病之例子包括，但不限於，多發性硬化症、炎症性腸病、腹腔疾病、克隆氏症、抗磷脂質症候群、動脈粥狀硬化、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫肝炎、格雷氏疾病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、多發性肌炎、Raynaud氏現象、類風濕性關節炎、硬皮症、休格倫氏症候群、全身性狼瘡、第1型糖尿病及眼色素層炎。在一些具體實施例中，與增加之炎症相關之疾病為多發性硬化症、炎症性腸病、腹腔疾病、或克隆氏症。
本發明進一步提供預防因與增加之炎症相關之疾病而死亡或增加存活之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，與增加之炎症相關之疾病為流行性感冒、敗血症、或病毒疾病。
病毒疾病之例子包括，但不限於，流行性感冒、人類免疫缺乏病毒感染、B型肝炎、及C型肝炎。
本發明進一步提供治療或預防C反應蛋白-相關失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
C反應蛋白相關失調之例子包括，但不限於，炎症、缺血性壞死、及血栓性失調。
本發明進一步提供之方法治療或預防硫酸酯酶-2-相關失調，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供治療或預防脂蛋白元C-III-相關失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供治療或預防阿茲海默症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供治療或預防巴金森氏症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供治療或預防胰臟炎之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供治療或預防發展胰臟炎之風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供治療或預防肺失調之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，肺失調為慢性阻塞性肺疾病或自發性肺纖維化。
本發明進一步提供治療或預防肌肉骨骼不適之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
本發明進一步提供降低個體的血漿纖維素原量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。
在一些具體實施例中，個體的纖維素原量為大於300 mg/dl。在一些具體實施例中，個體的纖維素原量為大於400 mg/dl。
本發明進一步提供降低個體中纖維化評分或非酒精性脂肪肝疾病活性評分之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。非酒精性脂肪肝疾病活性評分(NAS或NAFLD評分)為綜合評分，其測量在治療試驗期間NAFLD的改變。NAS為綜合評分，其包括三個組分，包括評分脂肪變性、小葉炎症及肝細胞腫脹。NAS係定義為對脂肪變性、小葉炎症及肝細胞腫脹評分之未加權的總和。脂肪變性等級可以定量為包含脂肪滴的肝細胞的百分比。肝臟纖維化階段藉由對肝臟小葉中心周圍區中膠原蛋白的天狼星紅(sirius red)染色強度的組織學評估，而與NAS分開評估。
本發明進一步提供降低個體中升高之總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白元B(Apo B)、三酸甘油酯或非-高密度脂蛋白膽固醇之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。本發明進一步提供增加個體中高密度脂蛋白膽固醇之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有原發性高血脂症。在一些具體實施例中，原發性高血脂症為異基因型組合家族性。在一些具體實施例中，原發性高血脂症為非-家族性。在一些具體實施例中，個體具有混合高血脂症。
本發明進一步提供降低個體中升高之總膽固醇或升高之LDL-C之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有同基因型組合家族性高膽固醇血症(HoFH)。本發明之方法可進一步包括投予額外的治療劑到個體。本發明之方法可進一步包括投予二或更多種額外的治療劑到個體。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑可為斯他汀(statin)、脂質降低劑、PCSK9(前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克新第9型)抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、ACC(乙醯基-CoA羧基酶)抑制劑、ApoC-III(脂蛋白元C-III)抑制劑、ATP檸檬酸裂解酶(citrate lyase)抑制劑、魚油、貝特類(fibrate)、甲狀腺激素β受體促效劑、類法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)、C-C趨化介素受體第2型(CCR2)/ C-C趨化介素受體第5型(CCR5)抑制劑、半胱天冬酶蛋白酶抑制劑、ASK-1(細胞凋亡訊號調節激酶1)抑制劑、半乳糖凝集素-3蛋白質、NOX(菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽-氧化酶)抑制劑、迴腸膽酸轉運子、過氧化體增生子-活化之受體(PPAR)促效劑、PPAR雙重促效劑、pan-PPAR促效劑、鈉-葡萄糖共-轉運子2(SGLT2)抑制劑、二肽基胜肽酶4(DPP4)抑制劑、類鐸受體拮抗劑、人類激素FGF19、或CETP(膽甾酯轉移蛋白質)抑制劑。額外的治療劑可為脂質-降低治療或劑。脂質-降低治療或劑可為依澤替米貝(ezetimibe)。
本發明之方法可進一步包括投予斯他汀(statin)及依澤替米貝(ezetimibe)。
本發明進一步提供治療或預防個體中異基因型組合家族性高膽固醇血症(HeFH)之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。本發明進一步提供治療或預防個體中動脈粥樣硬化的心血管疾病(ASCVD)之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在進一步的具體實施例中，動脈粥樣硬化的心血管疾病為臨床動脈粥樣硬化的心血管疾病。在一些具體實施例中，個體為成人。在一些具體實施例中，個體係正於斯他汀(statin)療法。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)療法係最大地耐受之斯他汀(statin)療法。在一些具體實施例中，方法進一步包括投予斯他汀(statin)到個體。在一些具體實施例中，個體具有異常高的LDL-C。在一些具體實施例中，最大地耐受之斯他汀(statin)療法是不足以降低個體的LDL-C。
本發明進一步提供治療或預防個體中HoFH之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體係正於一或多種其他低密度脂蛋白(LDL)-降低療法。在一些具體實施例中，方法進一步包括投予LDL-降低療法到個體。LDL-降低療法之非限制性例子包括斯他汀(statin)、依澤替米貝(ezetimibe)、膽酸結合樹脂、PCSK9抑制劑、Juxtapid® (Lomitapide)、Kynamro®(米泊美生鈉(mipomersan sodium))及LDL血球分離。在一些具體實施例中，個體具有異常高的LDL-C。在一些具體實施例中，其他LDL-降低療法係不足以降低個體的LDL-C。
本發明進一步提供降低個體中心血管事件的風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有冠狀動脈心臟病(CHD)。在一些具體實施例中，個體具有急性冠狀動脈症候群(ACS)之病史。在一些具體實施例中，個體先前已受斯他汀(statin)治療。在其他具體實施例中，個體先前未受斯他汀(statin)治療。
本發明進一步提供治療或預防原發性高膽固醇血症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。原發性高膽固醇血症可為HeFH或非-家族性高膽固醇血症。在一些具體實施例中，本發明進一步提供治療或預防個體中混合高血脂症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體或個體的症狀單獨以斯他汀(statin)未有效地治療。在一些具體實施例中，個體先前以斯他汀(statin)及/或依澤替米貝(ezetimibe)治療。在一些具體實施例中，方法進一步包括投予斯他汀(statin)及依澤替米貝(ezetimibe)之一或兩者到個體。
本發明進一步提供治療或預防個體中HoFH之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，方法進一步包括投予輔助治療。輔助治療可為斯他汀(statin)、依澤替米貝(ezetimibe)、膽酸結合樹脂、PCSK9抑制劑、Juxtapid® (Lomitapide)、Kynamro®(米泊美生鈉(mipomersan sodium))及LDL血球分離之一或多種。
本發明進一步提供降低個體中心肌梗塞、中風、血管重建程序或心絞痛風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體不具有冠狀動脈心臟病(CHD)。在一些具體實施例中，個體具有一或多種CHD的風險因子。
本發明進一步提供降低個體心肌梗塞或中風的風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有第2型糖尿病。在一些具體實施例中，個體具有第2型糖尿病且不具有CHD。在一些具體實施例中，個體具有一或多種CHD之風險因子。
本發明進一步提供降低個體非-致命心肌梗塞、致命中風或非-致命中風、血管重建程序之需求、鬱血性心臟衰竭(CHF)之住院期或心絞痛的風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有CHD。
本發明進一步提供降低個體中升高之總膽固醇、LDL-C、脂蛋白元B或三酸甘油酯之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。本發明進一步提供個體中增加高密度脂蛋白膽固醇之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體為成人。在一些具體實施例中，個體具有原發性高血脂症。原發性高血脂症可為異基因型組合家族性或非-家族性。在一些具體實施例中，個體具有混合異常血脂症。
本發明進一步提供降低個體中升高之三酸甘油酯之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有高三酸甘油酯血症。在一些具體實施例中，個體具有原發性異常β-脂蛋白血症。在又一些其他具體實施例中，個體具有低α脂蛋白血症。
本發明進一步提供降低個體中總膽固醇或LDL-C之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有HoFH。
本發明進一步提供降低個體中升高之總膽固醇、LDL-C或脂蛋白元B之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體為人類男性或人類女性(例如，初經後女性)，為10至17歲。在一些具體實施例中，個體具有HeFH。在一些具體實施例中，個體的飲食係不足以降低患者升高之總膽固醇、LDL-C或Apo B。
本發明進一步提供降低個體死亡率、CHD死亡、非-致命心肌梗塞、中風或血管重建程序之需求的風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體為在冠狀動脈事件之高風險下。
本發明進一步提供降低個體中升高之總膽固醇、LDL-C、脂蛋白元B或三酸甘油酯之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。本發明進一步提供增加個體中高密度脂蛋白膽固醇之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有原發性高血脂症。在一些具體實施例中，原發性高血脂症為異基因型組合家族性高血脂症。在一些具體實施例中，原發性高血脂症為非-家族性高血脂症。在一些具體實施例中，個體具有混合異常血脂症。
本發明進一步提供降低個體中升高之三酸甘油酯之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有高三酸甘油酯血症。本發明進一步提供降低個體中三酸甘油酯或超低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有原發性異常β-脂蛋白血症。
本發明進一步提供降低個體中升高之總膽固醇或LDL-C之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體為成人。在一些具體實施例中，個體具有HoFH。
本發明進一步提供治療或預防個體中高三酸甘油酯血症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，方法進一步包括調整個體的飲食。
本發明進一步提供治療或預防個體中原發性異常β-脂蛋白血症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，原發性異常β-脂蛋白血症為第III型高脂蛋白血症。在一些具體實施例中，方法進一步包括調整個體的飲食。
本發明進一步提供降低個體中總膽固醇、LDL-C或脂蛋白元B之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有HoFH。
本發明進一步提供降低個體中升高之LDL-C、總膽固醇、脂蛋白元B或三酸甘油酯之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。本發明進一步提供增加個體中高密度脂蛋白膽固醇之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體為成人。在一些具體實施例中，個體具有原發性高膽固醇血症。在一些具體實施例中，個體具有混合異常血脂症。
本發明進一步提供治療或預防個體中嚴重高三酸甘油酯血症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體為成人。
本發明進一步提供降低個體中心肌梗塞或中風之比例之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有急性冠狀動脈症候群(ACS)。在一些具體實施例中，個體具有非-ST段升高ACS(不穩定的心絞痛(UA)/非-ST-升高心肌梗塞(NSTEMI))。在一些具體實施例中，個體具有ST-升高心肌梗塞(STEMI)。在心電圖中，ST段連接QRS複合波與T波。在一些具體實施例中，個體先前已有心肌梗塞、中風或建立中的周邊動脈疾病。在一些具體實施例中，個體近期已有心肌梗塞或中風。
本發明進一步提供降低個體中總膽固醇、LDL-C或Apo B之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有原發性高膽固醇血症。原發性高膽固醇血症可為異基因型組合家族性或非-家族性。在一些具體實施例中，方法進一步包括投予HMG-CoA還原酶抑制劑到個體。
本發明進一步提供降低個體中總膽固醇或LDL-C量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有HoFH。在一些具體實施例中，方法進一步包括投予額外的脂質-降低治療到個體。在一些具體實施例中，額外的脂質-降低治療可為斯他汀(statin)(例如，阿托唯斯他汀(atorvastatin)或西唯斯他汀(simvastatin))或LDL血球分離。
本發明進一步提供降低個體中升高之植甾醇或菜油固醇量之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有同基因型組合家族性植甾醇血症。
本發明進一步提供治療或預防個體中第IV型或第V型高血脂症之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有胰臟炎之風險。在一些具體實施例中，個體沒有對飲食改變做出充分反應以控制血清三酸甘油酯量之升高。在一些具體實施例中，個體具有異常高的血清三酸甘油酯量。在一些具體實施例中，個體具有血清三酸甘油酯量超過2000 mg/dl且視需要地具有VLDL-膽固醇升高以及禁食乳糜微粒。在一些具體實施例中，個體具有三酸甘油酯1000至2000 mg/dl且視需要地具有胰臟炎或胰臟炎反復發作的腹痛典型之病史。
本發明進一步提供降低個體發展冠狀動脈心臟病之風險之方法，包括投予到有其需要的個體有效量之本發明之組成物。在一些具體實施例中，個體具有第IIb型高血脂症。在一些具體實施例中，個體不具有現有冠狀動脈心臟病之病史或症狀。在一些具體實施例中，個體已具有對治療個體的高血脂症無效之重量減輕、飲食療法、運動、或受投予另一藥理劑(例如，膽酸鉗合劑或菸鹼酸)。在一些具體實施例中，個體具有一或多種異常低的HDL-膽固醇量、異常高的LDL-膽固醇量及異常高的三酸甘油酯量。
在一些具體實施例中，本發明之方法進一步包括投予有效量之額外的醫藥活性劑。在一些具體實施例中，本發明之方法進一步包括投予有效量之二或更多種額外的醫藥活性劑。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、若沙唯斯他汀(rosuvastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、匹伐斯他汀(pitavastatin)、美伐斯他汀(mevastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)、或西立伐斯他汀(cerivastatin)、或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為另一斯他汀(statin)。在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為HMG-CoA(3-羥基-3-甲基-戊二醯基-輔酶A)還原酶抑制劑。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為脂質-改質劑、脂質降低劑、抗-纖維溶解性(fibrolytic)劑、或消炎劑。在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為膽固醇-降低劑。在其他具體實施例中，額外的醫藥活性劑為膽固醇吸收抑制劑。在其他具體實施例中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝(ezetimibe)。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為PCSK9(前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克新第9型)抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、ACC(乙醯基-CoA羧基酶)抑制劑、ApoC-III(脂蛋白元C-III)抑制劑、ApoB(脂蛋白元B)合成抑制劑、ACL(腺苷三磷酸檸檬酸裂解酶(citrate lyase))抑制劑、微粒體轉移蛋白質抑制劑、非諾貝酸(fenofibric acid)、魚油、貝特類(fibrate)、甲狀腺激素β受體促效劑、類法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)、CCR2/CCR5抑制劑、半胱天冬酶蛋白酶抑制劑、ASK-1抑制劑、半乳糖凝集素-3蛋白質、NOX抑制劑、迴腸膽酸轉運子、PPAR促效劑、PPAR雙重促效劑、pan-PPAR促效劑、鈉-葡萄糖共轉運子2(SGLT2)抑制劑、二肽基胜肽酶4(DPP4)抑制劑、類鐸受體拮抗劑、人類激素FGF19、或CETP(膽甾酯轉移蛋白質)抑制劑。在其他具體實施例中，額外的脂質降低劑為PCKS9抑制劑。在一些具體實施例中，額外的脂質降低劑為斑沛依克酸(bempedoic acid)、菸鹼酸、吉非羅齊(gemfibrozil)、菸鹼、膽汁酸樹脂、纖維酸(fibric acid)衍生物、或膽固醇吸收抑制劑。在一些具體實施例中，額外的脂質降低劑為斑沛依克酸(bempedoic acid)、菸鹼酸、或吉非羅齊(gemfibrozil)。在一些具體實施例中，脂質-降低劑為吉非羅齊(gemfibrozil)。在一些具體實施例中，一或多種醫藥活性劑為斑沛依克酸(bempedoic acid)。
魚油之例子包括，但不限於，鮭魚油、沙丁魚油、鱈魚肝油、鮪魚油、鯡魚油、鯡油、鯖魚油、精製魚油、以及其混合物。魚油包含omega-3脂肪酸、二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸。在一些具體實施例中，魚油為處方魚油。
在一些具體實施例中，CETP抑制劑為達塞曲匹(dalcetrapib)(CAS 211513-37-0)、托徹普(torcetrapib) (CAS 262352-17-0)、安塞曲匹(anacetrapib)(CAS 875446-37-0)、伊瓦塞曲匹(evacetrapib)(CAS 1186486-62-3)、BAY 60-5521(CAS 893409-49-9)、歐比塞曲匹(obicetrapib) (866399-87-3)、ATH-03(Affris)、DRL-17822(Dr. Reddy's)、DLBS-1449(Dexa Medica)、S -[2-[l-(2-乙基丁基)環己基羰基胺基]苯基]-2-甲基硫代丙酸酯、l-(2-乙基-丁基)-環己烷羧酸(2-巰基-苯基)-醯胺或雙[2-[l-(2-乙基丁基)環己基羰基胺基]苯基]二硫化物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為對CETP之抗體。在一些具體實施例中，對CETP之抗體為單株抗體。在其他具體實施例中，對CETP之抗體為對CETP之單株抗體(Mab、TP1)。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑誘發抗體對抗CETP。在一些具體實施例中，誘發抗體對抗CETP之額外的醫藥活性劑為疫苗。在一些具體實施例中，疫苗為TT/CETP(Rittershaus, C. W.等人，Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000; 20:2106-2112)。在其他具體實施例中，誘發抗體對抗CETP之額外的醫藥活性劑為CETi-1(Celldex Therapeutics)。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑以CETP或CETP蛋白質片段免疫個體。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑藉由對CETP mRNA以siRNA抑制而降低CETP。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑藉由投予DNAi到CETP基因而靶定CETP轉錄。在其他具體實施例中，額外的醫藥活性劑藉由投予在適當的遞送媒劑(諸如，SMARTICLETM )中之DNAi，而靶定CETP轉錄。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為抗凝聚劑或脂質調節劑。在一些具體實施例中，抗凝聚劑為阿斯匹靈、達比加群(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、氯吡格雷(clopidogrel)、clopNPT(氯吡格雷(clopidogrel)與3-硝基吡啶-2-硫醇之共軛物)、噻吩并吡啶(thienopyridine)、華法林(warfarin)(Coumadin)醋硝香豆醇(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、裂盒蕈色素(atromentin)、苯茚二酮(phenindione)、依朵沙班(edoxaban)貝曲沙班(betrixaban)、利達沙班(letaxaban)艾立沙班(eribaxaban) 水蛭素(hirudin)、來匹盧定(lepirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、阿加曲班(argatroban)、達比加群(dabigatran)、希美加群(ximelagatran)、巴曲酶(batroxobin)、海門汀(hementin)、肝素或維他命E。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為辛圖珠單抗(simtuzumab)(CAS 1318075-13-6)、西隆瑟提(selonsertib)(CAS 1448428-04-3)、GS-9674(Gilead Sciences)、GS-0976(Gliead Sciences)、奧貝膽酸(obeticholic acid)(CAS 459789-99-2)、或西克里維羅(cenicriviroc)(CAS 497223-25-3)、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，額外的醫藥活性劑為消炎劑、抗高血壓劑、抗糖尿病劑、抗肥胖、抗纖維化或抗凝聚劑。
在一些具體實施例中，本文揭露之額外的醫藥活性劑可為其醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽可為酸加成鹽，其中醫藥活性劑為鹼性，例如，包括鹼性氮原子、且可為陽離子鹽。在一些具體實施例中，適於形成酸加成鹽的無機或有機酸之例子包括但不限於，鹽酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、水楊酸、苦杏仁酸、碳酸等。醫藥上可接受之鹽可為鹼加成鹽，其中醫藥活性劑為酸性。
在一些具體實施例中，本發明之方法不會誘發肝毒性或肌肉骨骼失調。
在一些具體實施例中，如本文揭露的方法任一可有用於正在斯他汀(statin)療法之患者。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、若沙唯斯他汀(rosuvastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、匹伐斯他汀(pitavastatin)、美伐斯他汀(mevastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)、或西立伐斯他汀(cerivastatin)、或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物每天一次經投予到有其需要的個體。 實施例
實施例 1 ：阿托唯斯他汀 (atorvastatin)- 吉卡賓 (gemcabene) 錠劑調配物
表2及表3顯示分別包含聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)及羥基丙基纖維素(HPC)的調配物之組成。
使用下述主要裝備於用於此研究的錠劑之製造： 　　Tekmar RW20 DZM混合器； 　　Masterflex泵，型號7523-10； 　　配備有4 L碗之Bohle微型-造粒劑； 　　Hotpack Benchtop Oven (型號213023-25)； 　　Computrac Max 2000濕氣分析儀； 　　Quadro Comil 193AS(配備有0.045英吋篩網、葉輪1601、及間隔物175)； 　　Patterson-Kelly Blendmaster雙殼摻合機(4 qt)；以及 　　配備有14/32英吋圓形凹面(平面面向)工具之Korsch EKO(SN K0000060)。
藉由緩慢加入HPC或PVP到所需重量的水，同時使用Tekmar混合器混合來製備黏合劑溶液(15%w/w)。持續混合至少2小時直到所有黏合劑在溶液中。在用來確保無氣泡之前，之後使溶液靜置幾小時(典型為過夜)。
使用配備有4 L碗之Bohle高剪力微型造粒劑以300 g規模製備基本造粒。將包括黏合劑之部分(以粉末加入)的基本造粒所有成份(表2及表3)置於塑膠袋中並混合。將混合物填充到4 L碗並進一步使用葉輪300 rpm混合典型達1至2分鐘。之後將黏合劑溶液以恆定流速(對於PVP9.3 g/min而對於HPC 20 g/min)加入，同時使用300 rpm葉輪速度及1500 rpm切碎機速度混合。完全加入黏合劑溶液之後，加水而不改變泵設定或葉輪及切碎機速度。依各調配物變化造粒所加的總水量，同時增加所需協助形成顆粒作為微晶纖維素(PH 101)的較高百分比的水。在相同的葉輪/切碎機速度下進一步混合造粒直到達到造粒終點(依據目視外觀)。對於分別包含HPC及PVP之調配物，典型總造粒時間為約9至11或16至19分鐘。造粒在50℃的Hotpack台式烤箱中進行托盤乾燥直到達到約2% LOD(乾燥減重)。
使用配備有0.045英吋篩網、葉輪1601、及間隔物175的Quadro Comil Model 193AS，在2220 rpm(設定6)或2920 rpm(設定8)研磨基本造粒。使用4 qt雙殼摻合機將所研磨的基本造粒與微晶纖維素(PH 102)及交聯羧甲基纖維素鈉摻合5分鐘。加入硬脂酸鎂到小比例的此摻合物，且將混合物通過30-目篩網。在將此過篩之材料加到摻合機中批次剩餘量之後，繼續摻合達另一3分鐘以獲得最終摻合物。
使用單站固定壓力機，配備有14/32英吋圓形凹面(平面面向)工具之Korsch EKO將最終摻合物壓縮緊實。對於錠劑的目標重量與硬度分別為465 mg及15-25 kP。
實施例1A-1F之錠劑經過加速穩定性測試，其中，各實施例錠劑的15個錠劑儲存在60 cc高密度聚乙烯瓶子。錠劑之測試瓶子包括未密封的瓶子("開放")及由通過錫箔感應密封的瓶子("封閉")。開放瓶子的第一測試組經過40℃及75%相對濕度；封閉瓶子之第二測試組經過相同條件；以及封閉瓶子之第三測試組經過60℃及周圍濕度。使用HPLC與UV光譜術分析方法分析錠劑對於氧化之阿托唯斯他汀(atorvastatin)與內酯形成。來自第二測試組的錠劑測試初始穩定性。在1個月間隔分析來自各測試組瓶子所選的錠劑。與PVP調配之實施例1A-1C之錠劑證實在1-個月時間點有不可接受的氧化量，因此停止測試這些錠劑。剩餘的實施例1D-1F錠劑繼續測試超過7個月的期間。
使用此測試的穩定性數據測定各實施例1D-1F錠劑的儲放壽命來估計在40℃和60℃下的偽零階速率常數(pseudo zeroth order rate constant)。實施例1E及1F錠劑在25℃儲放壽命估計為約4年而實施例1D錠劑儲放壽命估計為少於2年。
再者，觀察到添加CaCO3 在錠劑調配物抑制內酯形成。於給定時間、儲存條件、及每質量之阿托唯斯他汀(atorvastatin)的吉卡賓(gemcabene)質量，內酯形成在0 x CaCO3 相對於3 x CaCO3 更高。且令人驚訝的是，發現阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯形成率在實施例1D之錠劑為最高且在實施例1F之錠劑為最低，其指出在錠劑調配中內酯形成率與吉卡賓(gemcabene)裝載之間存在少或無相關性。實施例 2 ：組合阿托唯斯他汀 (atorvastatin) 與吉卡賓 (gemcabene) 錠劑之調配物適合性研究
此研究為在健康志願者中進行的開放標籤、單一劑量、隨機、6-順序、6-期間、6-治療交叉研究。18個個體進入研究且接受下述治療各者： 　　參考：阿托唯斯他汀(atorvastatin)40 mg錠劑單獨(立普妥(LIPITOR)®(阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣)) 　　測試：吉卡賓(gemcabene)+阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑調配物，在實驗2A-2D中包含450 mg吉卡賓(gemcabene)及40 mg阿托唯斯他汀(atorvastatin)，以及在實驗2E中包含300 mg吉卡賓(gemcabene)及10 mg阿托唯斯他汀(atorvastatin)，如表4及5所述。 入選的診斷及主要標準：
任何種族及任一性別的健康個體；年紀18至65(涵蓋)，有體重45 kg或更高且身體質量指數(BMI)≤35 kg/m2 (重量[kg]/高度[米]2 )；須為非生育可能之女性(停經後≥1年、子宮切除術、或輸卵管結紮術)。 排除標準：
在研究開始(第1天)之前14-天期間，使用不被臨床研究員認為可接受的任何藥物治療。激素替代療法為可接受的；
在研究開始(第1天)之前30-天期間，捐獻血液單位或參與研究或銷售藥物的研究；
若女性，為生育可能或哺乳期；
在研究開始(第1天)之前7-天期間使用聖約翰草；
在研究開始(第1天)之前7-天期間食用葡萄柚汁或包含葡萄柚之食物產品；
對任何脂質-降低劑有顯著不良反應之病史；或
可干擾研究的任何藥物之顯著尿液濃度。 治療的持續時間：
單一劑量吉卡賓(gemcabene)+阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑調配物1-5與介於治療之間最少2-週的消除期間。
在第1、15、29、50、64、及78天，個體隨機接受口服、5種吉卡賓(gemcabene)+阿托唯斯他汀(atorvastatin)調配物之一的單一劑量或阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑。各單一劑量與40 mL(8 oz.)的水投予。 結果：
18個個體(12男性，6女性)進入研究，且在第64天因為研究提前終止退出研究。個體具有平均(範圍)年齡為52.6(28-64)年，平均(範圍)重量為88.7(55.4-111) kgM，以及平均(範圍)BMI為29.0(21.6-34.1)kg/m2 。
調配物2A：12個個體中之8個報告不良事件。無嚴重不良事件。最頻繁發生的不良事件為感染(3個個體)。所有其他不良事件為單一發生。3個個體報告的不良事件被認為是治療相關：厭食、頭暈、及口乾(各1個個體)。10件不良事件被認為是強度輕微，以及1件不良事件被認為是強度中等。
調配物2B：12個個體中之7個報告不良事件。最頻繁發生的不良事件為頭痛和嗜睡(2個個體)。所有其他不良事件為單一發生。5個個體報告的不良事件被認為是治療相關：嗜睡(2個個體)及腹瀉、無力、及消化不良(各1個個體)。8件不良事件被認為是強度輕微，1件不良事件被認為是強度中等，以及1件不良事件(頭痛)被認為是強度嚴重。嚴重不良事件不被認為是治療相關。
調配物2C：12個個體中之9個報告不良事件。無嚴重不良事件。最頻繁發生的不良事件為感染(3個個體)及頭痛與嗜睡(2個個體)。所有其他不良事件為單一發生。4個個體報告的不良事件被認為是治療相關：頭痛、無力、嗜睡、及心搏過速(各1個個體)。8件不良事件被認為是強度輕微而4件不良事件被認為是強度中等。
調配物2D：12個個體中之8個報告不良事件。無嚴重不良事件。最頻繁發生的不良事件為頭痛(3個個體)及嗜睡(2個個體)。所有其他不良事件為單一發生。4個個體報告的不良事件被認為是治療相關：嗜睡(2個個體)及頭痛與消化不良(各1個個體)。7件不良事件被認為是強度輕微、而5件不良事件被認為是強度中等。
調配物2E：12個個體中之6個報告不良事件。無嚴重不良事件。最頻繁發生的不良事件為頭痛(2個個體)。所有其他不良事件為單一發生。3個個體報告的不良事件被認為是治療相關：頭痛(2個個體)及腹瀉(1個個體)。8件不良事件被認為是強度輕微，而3件不良事件被認為是強度中等。
阿托唯斯他汀(atorvastatin)40 mg：11個個體中之8個報告不良事件。無嚴重不良事件。最頻繁發生的不良事件為頭痛(3個個體)及頭暈與疼痛(2個個體)。所有其他不良事件為單一發生。2個個體報告的不良事件被認為是治療相關：頭痛與腹瀉(各1個個體)。9件不良事件被認為是強度輕微而3件不良事件被認為是強度中等。 結論：
組合吉卡賓(gemcabene)/阿托唯斯他汀(atorvastatin)調配物4A-4E之單一劑量為安全且健康志願者耐受良好。 實施例3：阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣囊劑調配物
製備阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣囊劑(20 mg)為囊劑中之純藥物物質作為批次121-16001。阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣三水合物藥物物質手動填充到尺寸0白色不透明明膠囊劑殼(依重量計)，以給出劑量強度為20 mg阿托唯斯他汀(atorvastatin)(見下表6)。
溶解概況 ：使用USP設備2(槳)在75 RPM於900mL去離子水中與在10、20、30、45、及60分鐘收集的樣本進行溶解測試(圖1C)。 實施例4：吉卡賓(gemcabene)鈣囊劑調配物
製備吉卡賓(gemcabene)鈣囊劑(150 mg)作為批次121-16002。使用實驗室等級之高剪力造粒劑(Vector/Freund GMX-LabMini)製備囊劑填料作為高剪力濕式造粒。將成份，項目1-5，加到造粒劑碗並藉由添加20%w/w(相對於造粒劑填充)純水而造粒。將所得之造粒通過#10目篩網過篩且後續於實驗室等級之流化床乾燥機(Vector/Freund MFL-01)乾燥到最後乾燥減重(LOD)值為＜3%(由濕度天平所測定)。乾燥的造粒通過#20目篩網且與硬脂酸鎂(成份項目6)在擴散摻合機(PK V-摻合機)摻合。使用Profil(Torpac)手囊封托盤，以每囊劑360 mg將最終摻合材料囊封在尺寸00白色不透明囊劑殼以提供150 mg之最終吉卡賓(gemcabene)(游離二酸)效力。吉卡賓(gemcabene)囊劑，150 mg與批次尺寸之定量組成係提供於下表7。
溶解概況 ：使用USP設備2(槳)在75 RPM於900mL去離子水中與在10、20、30、45、及60分鐘收集的樣本進行溶解測試(圖2)。 實施例5：阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣調配物1-用於在狗藥物動力學研究之PR 1測試物件
在各種pH值下釋放的阿托唯斯他汀(atorvastatin)各種調配物之組成呈現於圖3A與3B。調配物1之組成在圖3A之“配方4”欄位描述。
製備藥物物質在pH為7.0標定釋放之腸溶之阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑作為批次121-16005。
這些錠劑經設計使得其可插到標準尺寸0囊劑殼，以供與吉卡賓(gemcabene)與視需要地額外的組分組合投予，其中吉卡賓(gemcabene)與視需要地額外的組分係個別且隨後填充在囊劑中。使用實驗室等級之高剪力造粒劑(Vector/Freund GMX-LabMini)將錠劑核心製備作為高剪力濕式造粒。造粒通過#10目篩網且後續於實驗室等級之流化床乾燥機(Vector/Freund MFL-01)乾燥到最終乾燥減重(LOD)值為＜2%(由濕度天平所測定)。經乾燥之顆粒通過#16目篩網過篩且與交聯羧甲基纖維素鈉與硬脂酸鎂於擴散摻合機(PK V-摻合機)中摻合。使用¼”(6.35mm)錠劑工具在實驗室等級之旋轉壓錠機(Dynamic Exim 10站壓錠機)將最終摻合物壓縮成錠劑。之後將錠劑填充到實驗室等級之完全打孔包衣機(Vector/Freund LDCS鍋塗佈機)且將羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)次塗層(Opadry Clear，Colorcon)以相對於錠劑核心重量為3%重量增加施加，以提供介於略鹼性錠劑核心與pH敏感腸溶衣之間的屏障。下表8描述批次組成物。
以相對於未經塗覆之錠劑核心，目標10%重量增加，使用實驗室等級之完全打孔包衣機(Vector/Freund LDCS鍋塗佈機)，將包括(1)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸酯聚合物(EUDRAGIT® FS30D)與(2)甲基丙烯酸共聚物Type C(EUDRAGIT® L30D55)組合之腸溶衣之後施用到經次塗覆之錠劑核心。腸溶衣組成物描述於表9及圖3A與3B。
溶解概況 ：使用設備2(槳)在100RPM，依照USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A進行溶解測試(圖4)。第1階段溶解介質為0.1N HCl，且在2小時之後，將250 mL之磷酸鈉緩衝液溶液加入以調整介質的pH到7.2。在酸階段2小時之後收集樣本分析，之後在30、45、60、75、90、105、與120分鐘改變後介質。 實施例6：阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣調配物2-用於在狗藥物動力學研究之PR 2測試物件
調配物2之組成係描述於圖3A之“配方3”欄位。
使用與調配物1相同的造粒摻合物，如上述針對調配物1來製備調配物2。將用於調配物1之相同製錠參數與羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)次塗層施用到這些錠劑。
以相對於未經塗覆之錠劑核心，目標10%重量增加，使用實驗室等級之完全打孔包衣機(Vector/ Freund LDCS鍋塗佈機)，將包括(1)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸酯聚合物(EUDRAGIT® FS30D)與(2)甲基丙烯酸共聚物Type C(EUDRAGIT® L30D55)組合之腸溶衣之後施用到經次塗覆之錠劑核心。腸溶衣組成物描述於表10及圖3A與3B。
溶解概況： 使用設備2(槳)在100RPM，依照USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A進行溶解測試。第1階段溶解介質為0.1N HCl，且在2小時之後，將250 mL之磷酸鈉緩衝液溶液加入以調整介質的pH到6.8。在酸階段2小時之後收集樣本分析，之後在30、45、60、75、90、105、與120分鐘改變後介質(圖5)。 實施例7：阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣調配物3-用於在狗藥物動力學研究之PR 3測試物件
調配物3之組成係描述於圖3B之“配方6”欄位。
使用與調配物1相同的造粒摻合物，如上述針對調配物1來製備調配物3。將用於調配物1之相同製錠參數與羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)次塗層施用到這些錠劑。
以相對於未經塗覆之錠劑核心，目標4%重量增加，使用實驗室等級之完全打孔包衣機(Vector/ Freund LDCS鍋塗佈機)，將包括(1)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸酯聚合物(EUDRAGIT® FS30D)與(2)甲基丙烯酸共聚物Type C(EUDRAGIT® L30D55)組合之腸溶衣之後施用到經次塗覆之錠劑核心。腸溶衣組成物係描述於表11及圖3A與3B。
溶解概況 ： 使用設備2(槳)在100RPM，依照USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A進行溶解測試。第1階段溶解介質為0.1N HCl，且在2小時之後，將250 mL之磷酸鈉緩衝液溶液加入以調整介質的pH到7.2。在酸階段2小時之後收集樣本分析，之後在30、45、60、75、90、105、與120分鐘改變後介質(圖6)。 實施例8：阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣調配物4-用於在狗藥物動力學研究之PR 4測試物件
調配物4之組成係描述於圖3B之“配方7”欄位。
使用與調配物1相同的造粒摻合物，除了包括澱粉羥乙酸鈉，Type A於造粒調配物中，如上述針對調配物1來製備調配物4。將用於調配物1之相同製錠參數與羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)次塗層施用到這些錠劑。
以相對於未經塗覆之錠劑核心，目標10%重量增加，使用實驗室等級之完全打孔包衣機(Vector/ Freund LDCS鍋塗佈機)，將包括(1)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸酯聚合物(EUDRAGIT® FS30D)與(2)甲基丙烯酸共聚物Type C(EUDRAGIT® L30D55)組合之腸溶衣之後施用到經次塗覆之錠劑核心。腸溶衣組成物描述於表12及圖3A與3B。
溶解概況 ： 使用設備2(槳)在100RPM，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A進行溶解測試。第1階段溶解介質為0.1N HCl，且在2小時之後，將250 mL之磷酸鈉緩衝液溶液加入以調整介質的pH到7.2。在酸階段2小時之後收集樣本分析，之後在30、45、60、75、90、105、與120分鐘改變後介質(圖7)。實施例 9 ：阿托唯斯他汀 (atorvastatin) 鈣調配物 5- 用於在狗藥物動力學研究之 PR 5 測試物件
調配物5之組成係描述於圖3B之“配方8”欄位。
使用與調配物1相同的造粒摻合物，如上述針對調配物1來製備調配物5。將用於調配物1之相同製錠參數與羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)次塗層施用到這些錠劑。
以相對於未經塗覆之錠劑核心，目標3%重量增加，使用實驗室等級之完全打孔包衣機(Vector/ Freund LDCS鍋塗佈機)，將包括(1)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸酯聚合物(EUDRAGIT® FS30D)與(2)甲基丙烯酸共聚物Type C(EUDRAGIT® L30D55)組合之腸溶衣之後施用到經次塗覆之錠劑核心。腸溶衣組成物係描述於表13及圖3A與3B。
溶解概況 ： 使用設備2(槳)在100RPM，依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A進行溶解測試。第1階段溶解介質為0.1N HCl，且在2小時之後，將250 mL之磷酸鈉緩衝液溶液加入以調整介質的pH到7.2。在酸階段2小時之後收集樣本分析，之後在30、45、60、75、90、105、與120分鐘改變後介質(圖8)。 實施例10：在投予到公狗(1)阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣、(2)吉卡賓(gemcabene)鈣或(3)阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣及吉卡賓(gemcabene)鈣兩者之單一口服劑量後的藥物動力學分析
收集血漿樣本以測定以實驗組成物調配物在單一口服劑量中投予到公狗之阿托唯斯他汀(atorvastatin)與吉卡賓(gemcabene)的藥物動力學(PK)。依據可適用的Covance Laboratories Inc., Greenfield, Indiana (USA)標準操作程序(SOP)，以非-glp (Good Laboratory Practice Regulations)方式進行此研究。作業中所有程序均符合動物 Welfare Act Regulations (9 CFR 3)。
在6個月大到3年大，公的，未使用藥物，7至15 kg重量，來自Covance存貨群體之純種比格犬進行研究。通過個別籠卡，耳標，刺青和可植入之微晶片識別裝置(IMID)，如適用，來識別動物。將動物飼養在不銹鋼籠中，並且在實驗組成物投予之後不混合至少24小時，得以監控任何實驗組成物相關的效果。同樣地，在治療投予前一天，在研究室使動物適應環境。動物未隨機分組，每天餵食大約500克2021，21％Protein Dog Diet(Envigo RMS, Inc.)及/或Purina® Labdiet 5006，除非針對劑量投予另有規定。隨意提供Greenfield城市用水。依照動物Welfare Act，Guide for Care and Use of Laboratory動物s，以及Office of Laboratory動物Welfare處理動物。
對於第1到4期，使用來自Covance存貨群體之4隻公的純種比格犬。在第1期開始時，動物為約6個月大年紀。
對於第5到7期，使用來自Covance存貨群體之4隻公的純種比格犬。在第5期開始時，動物為約13個月大年紀。在第7第，狗C沒有給藥。
對於第8期，使用來自Covance存貨群體之4隻公的純種比格犬。在給藥時，動物為約14個月大年紀。
實驗組成物呈現於下表14。所有動物在給藥後約6小時禁食過夜。藉由將囊劑(群)或錠劑(群)置於喉嚨後面且投予約10 mL水以鼓勵狗吞嚥來口服投予囊劑與錠劑劑量。
表14描述在各測試期期間投予到各狗之測試物件的儲存溫度與組成。實驗設計提供在表15。具體而言，投予劑量如下：
(i)對於第1期，個別劑量為20 mg阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣(實施例3)-1囊劑/動物；
(ii)對於第2期，個別劑量為150 mg吉卡賓(gemcabene)鈣(實施例4)-1囊劑/動物；
(iii)對於第3期，個別劑量為包含20 mg 阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑(實施例5)在150 mg吉卡賓(gemcabene)鈣(實施例4)中的囊劑中之錠劑調配物組合-1囊劑中之錠劑/動物；
(iv)對於第4期，個別劑量為包含20 mg 阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑(實施例6)在150 mg吉卡賓(gemcabene)鈣(實施例4)中的囊劑中之錠劑調配物組合-1囊劑中之錠劑/動物；
(v)對於第5期，個別劑量為40 mg 立普妥(LIPITOR)® (阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣)-1錠劑/動物；
(vi)對於第6期，個別劑量為20 mg阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣(實施例7)-2錠劑/動物；
(viii)對於第7期，個別劑量為20 mg阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣(實施例8)-2錠劑/動物；
(viii)對於第8期，個別劑量為20 mg阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣(實施例9)-2錠劑/動物。
觀察動物的死亡率及疼痛與苦惱的跡象每天至少一次，且一天一次籠邊觀察一般健康及外觀。動物選擇之當時，於劑量投予當天紀錄體重。給藥前對所有可得之動物且在每一期給藥後0.5、2、24及48小時進行詳細觀察。完成研究的生命中部分，動物回到Covance存貨群體。 樣本收集。
對於各期，給藥前及在給藥後約0.5、1、2、4、6、12、24、36、48、60、72、96、120、144及168小時，從各動物通過頸靜脈收集血液(約3 mL)到包含K2 EDTA的管子。血液在離心之前，將其維持在濕冰上或約5℃下以獲得血漿。在收集的1小時內開始離心。在離心開始的40分鐘內收取得到的樣本。以Covance研究編號、組成物批號、組、動物識別、期、基質、及收集時間點或間隔來辨識血漿樣本，且將血漿樣本置於個別標記的帶有條碼之96-孔管，及在儲存在≤-60℃之前維持在乾冰上。在Medpace Bioanalytical Laboratories, Ohio (USA)分析樣本之阿托唯斯他汀(atorvastatin)與吉卡賓(gemcabene)濃度。將結果提供到Covance Laboratories Inc.做藥物動力學分析。 藥物動力學 分析。
使用Phoenix® WinNonlin® version 6.4或更高(Certara USA, Inc., Princeton, NJ)估計藥物動力學參數。與口服途徑投予一致的非-隔室方法將用於參數估計。個別血漿濃度‑時間數據係用於藥物動力學計算。除了對個別動物之參數估計以外，適當時報告敘述統計(例如，平均值、標準偏差、變化係數)。所有參數從個別組成物及血漿中代謝產物濃度產生。對於敘述統計與藥物動力學分析之測定，低於定量之下限值的樣本經測試為0。低於定量的下限值之隱含值(embedded value)被排除在藥物動力學分析之外。使用標稱劑量水平估計參數。使用標稱採樣時間估計參數；如果有記錄生物分析樣本收集偏差，將在受影響的時間點使用實際採樣時間。以分析實驗室提供的單位計算與呈現藥物動力學參數。使用從藥物動力學分析收到的生物分析數據，並以提供的單位於表和圖呈現。報告敘述統計和藥物動力學參數於三個重要的圖。研究期間計算的藥物動力學參數呈現於表16。
表16顯示在各測試期期間，投予包含阿托唯斯他汀(atorvastatin)之組成物之後，在各狗血漿中從時間進程測量阿托唯斯他汀(atorvastatin)與各阿托唯斯他汀(atorvastatin)代謝產物(阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)、及4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯)，計算得出的藥物動力學參數。
基於這些參數，阿托唯斯他汀(atorvastatin)之質量及二個羥基-阿托唯斯他汀(atorvastatin)活性代謝產物之總和與3個內酯非活性代謝產物之質量比較。表17與18呈現在24小時阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯之%質量(其與%mol/mol相同，惟分子量基本上類似)。
表17概括對接受包含阿托唯斯他汀(atorvastatin)之調配物的各研究期狗的各狗，介於阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯(阿托唯斯他汀(atorvastatin)母藥、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)、4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin))與阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯(阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯)之間的百分比分布與在任何阿托唯斯他汀(atorvastatin)分析物的血液中出現時間。
表18為對研究各期及對各狗所收集的所有時間點，所有阿托唯斯他汀(atorvastatin)分析物(阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯加上阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯(阿托唯斯他汀(atorvastatin)母藥、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)、4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin))與阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯(阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯)之總計。報告各時間點為ng/mL且表中各值表示對於對研究各期各狗所收集之所有時間點的總計(表17中的數據係衍生自表18中之數據)。
對於犬A之藥物動力學概況提供於圖9A-9C及11A-11C。對於犬B之藥物動力學概況提供於圖12A-12C。對犬C之藥物動力學概況提供於圖10A-10C及13A-13B。對於犬D之藥物動力學概況提供於圖14A-14C。
當吉卡賓(gemcabene)鈣在無阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣存在下投予及與阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣一起投予時，吉卡賓(gemcabene)之藥物動力學概況基本上相同(圖15)，顯示在吸收期間缺乏藥物-藥物交互作用。
從第1至8期計算的藥物動力學參數摘要提供於表22。相較於一般阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣立即釋放(第1期)，所有阿托唯斯他汀(atorvastatin)PR測試物件顯示不同代謝概況。比起阿托唯斯他汀(atorvastatin)立即釋放，品牌名稱立普妥(Lipitor)® 顯示不同代謝概況，有增加的內酯代謝產物百分比。比起立普妥(Lipitor)® ，本發明所有PR測試物件顯示較高的總非內酯代謝產物之血漿濃度及較低的總內酯代謝產物之血漿濃度。比起投予其他測試物件所產生者，PR 2(在第4期投予)及PR 5(在第8期投予)顯示較高的總非內酯類別之百分比(且對應地降低總內酯類別之百分比)。PR 5顯示總非內酯類別之量顯著低於阿托唯斯他汀(atorvastatin)立即釋放及立普妥(Lipitor)® 。因此，阿托唯斯他汀(atorvastatin) PR測試物件之pH-特異性腸溶衣聚合物組分的比例調節對代謝概況具有影響，對總內酯代謝產物比有有利的影響。同時，用在PR 2腸溶衣之組成物中的滑石組分在PR 5中經防黏系統PlasACRYL® HTP20取代，與PR 2相比，其可與PR 5中的總非內酯類別更所欲的減少相關聯。實施例 11 ：在囊封中阿托唯斯他汀 (atorvastatin) 鈣與吉卡賓 (gemcabene) 鈣之微珠 吉卡賓(gemcabene)鈣微珠
使用噴塗技術在底噴流化床裝備塗覆吉卡賓(gemcabene)鈣粒子。於配備有攪拌裝置之不銹鋼容器，藉由混合塗層賦形劑在丙酮/異丙醇混合物中，製備塗層懸浮液。在流化床設備於氮下工作，懸浮液在室溫噴灑到吉卡賓(gemcabene)鈣粒子。在製程期間，溶劑藉由流體化流蒸發，使得組成物沉積在粒子周圍作為連續塗層膜，因此形成吉卡賓(gemcabene)鈣微珠。
吉卡賓(gemcabene)鈣微珠與混合囊劑填充賦形劑以獲得自由流動的摻合物。視需要地，與作為微珠之吉卡賓(gemcabene)鈣類似地配製的第二醫藥活性成份與囊劑填充賦形劑混合成摻合物。在適當容量的滾筒式摻合機達成此摻合物。所得摻合物係用作為固定劑量組合中之組分。
吉卡賓(gemcabene)鈣微珠組成物之例子係顯示於表19a-19c。 阿托唯斯他汀(Atorvastatin)鈣微珠
介於吞嚥與釋放起始點之間具有不同延遲時間的改質-釋放之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣批次允許選擇靶定釋位置。以吞嚥之後適於安全通過胃之組成物塗覆阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣微珠來獲得產物，之後允許在不同胃腸道段釋放。產物行為(在胃中有抗性，合併釋放在GIT進一步特定位置)係基於塗層組成物中3個組分的締合：二個親水性甲基丙烯酸聚合物(帶有不同pH-依賴性溶解度)、以及一疏水性材料。推測介於3個配方之間的活體內延遲時間不同係藉由塗層組成物中不同聚合物比決定。對於阿托唯斯他汀(atorvastatin)微珠PR組成物之例子顯示於表20a-20c。膜塗覆劑不同組合比例確保pH從6.5至7.5調節。介於二塗層劑之間之w/w比例例子描述於表21。
阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣微珠係如下製備：使用噴塗技術在底噴流化床裝備塗覆阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣粒子。藉由將塗層賦形劑溶解於熱異丙醇，使用適當配備有攪拌裝置之夾套容器，製備塗層溶液。在流化床設備，溶液在約75℃噴灑到阿托唯斯他汀(atorvastatin)顆粒。製程期間，溶劑藉由流體化空氣流蒸發，使得組成物沉積在顆粒周圍作為連續塗層膜，因此形成微粒。阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣微珠與囊劑填充賦形劑在適當容量的滾筒式摻合機中混合。 囊封：
將如上所述製備的吉卡賓(gemcabene)鈣微珠與填充賦形劑及阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣微珠與填充賦形劑之混合物混合，且將混合物置於明膠囊劑。實施例 12A-12E ：囊劑中之錠劑 醫藥組成物
實施例12A-使用PR 1。製備具有如實施例5表8中所示之核心及實施例5表9中所示之塗層的阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑。製備實施例4表7中所示之吉卡賓(gemcabene)組成物。使用配備錠劑插入器之自動囊封器，製備包含錠劑與組成物的囊劑中之錠劑口服劑型。簡言之，將空的囊劑殼裝入環中。囊劑殼的蓋與囊劑殼的主體分開。錠劑插入器之後將錠劑插入囊劑殼。劑量器然後以包含吉卡賓(gemcabene)組成物的摻合物回填囊劑殼。然後將囊劑蓋鎖定到位並且彈出完成的囊劑。
實施例12B-使用PR 2。製備具有如實施例5表8中所示之核心及實施例6表10中所示之塗層的阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑。製備實施例4表7中所示之吉卡賓(gemcabene)組成物。使用配備錠劑插入器之自動囊封器，製備包含錠劑與組成物的囊劑中之錠劑口服劑型。簡言之，將空的囊劑殼裝入環中。囊劑殼的蓋與囊劑殼的主體分開。錠劑插入器之後將錠劑插入囊劑殼。劑量器然後以包含吉卡賓(gemcabene)組成物的摻合物回填囊劑殼。然後將囊劑蓋鎖定到位並且彈出完成的囊劑。
實施例12C-使用PR 3。製備具有如實施例5表8中所示之核心及實施例7表11中所示之塗層的阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑。製備實施例4表7中所示之吉卡賓(gemcabene)組成物。使用配備錠劑插入器之自動囊封器，製備包含錠劑與組成物的囊劑中之錠劑口服劑型。簡言之，將空的囊劑殼裝入環中。囊劑殼的蓋與囊劑殼的主體分開。錠劑插入器之後將錠劑插入囊劑殼。劑量器然後以包含吉卡賓(gemcabene)組成物的摻合物回填囊劑殼。然後將囊劑蓋鎖定到位並且彈出完成的囊劑。
實施例12D-使用PR 4。製備具有如實施例5表8中所示之核心及實施例8表12中所示之塗層的阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑。製備實施例4表7中所示之吉卡賓(gemcabene)組成物。使用配備錠劑插入器之自動囊封器，製備包含錠劑與組成物的囊劑中之錠劑口服劑型。簡言之，將空的囊劑殼裝入環中。囊劑殼的蓋與囊劑殼的主體分開。錠劑插入器之後將錠劑插入囊劑殼。劑量器然後以包含吉卡賓(gemcabene)組成物的摻合物回填囊劑殼。然後將囊劑蓋鎖定到位並且彈出完成的囊劑。
實施例12E-使用PR 5。製備具有如實施例5表8中所示之核心及實施例9表13中所示之塗層的阿托唯斯他汀(atorvastatin)錠劑。製備實施例4表7中所示之吉卡賓(gemcabene)組成物。使用配備錠劑插入器之自動囊封器，製備包含錠劑與組成物的囊劑中之錠劑口服劑型。簡言之，將空的囊劑殼裝入環中。囊劑殼的蓋與囊劑殼的主體分開。錠劑插入器之後將錠劑插入囊劑殼。劑量器然後以包含吉卡賓(gemcabene)組成物的摻合物回填囊劑殼。然後將囊劑蓋鎖定到位並且彈出完成的囊劑。
此揭露中所述及的所有公開案與專利案在此以引用方式併入本文，其程度如同各個別公開案或專利申請案具體地和個別地指出以引用方式併入。如果通過引用方式併入的任何專利案或公開案中的術語的含義與本揭露中所使用的術語的含義衝突，則此揭露中的術語的含義旨在主控。再者，前述討論揭露與描述僅例示本發明具體實施例。發明所屬技術領域中具有通常知識者從此討論與伴隨的圖式及申請專利範圍輕易地瞭解到各種改變、修飾與變化可在其中製作而無悖離下述申請專利範圍中所定義之本發明的精神與範疇。
圖 1A 與 1B 為反應圖，顯示內酯-二羥基酸相互轉化。在圖1A中，“對羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)” 亦可稱為“4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)”；“對羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯” 亦可稱為“4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯”；“鄰羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)”亦可稱為“2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)”；以及“鄰羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯”亦可稱為“2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯”。
圖 1C 為線圖，顯示阿托唯斯他汀(atorvastatin)從實施例3阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣囊劑(20 mg)之溶解概況。
圖 2 為線圖，顯示吉卡賓(gemcabene)從實施例4吉卡賓(gemcabene)鈣囊劑(150 mg)之溶解概況。
圖 3A 及 3B 為表格，提供阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣組成物及組成物之組分在各種pH量下釋出。“% w/w”指示每錠劑的百分比。
圖 4 為線圖，顯示阿托唯斯他汀(atorvastatin)從腸溶之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，20 mg(實施例5之調配物1)之溶解概況。
圖 5 為線圖，顯示阿托唯斯他汀(atorvastatin)從腸溶之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，20 mg(實施例6之調配物2)之溶解概況。
圖 6 為線圖，顯示阿托唯斯他汀(atorvastatin)從腸溶之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，20 mg(實施例7之調配物3)之溶解概況。
圖 7 為線圖，顯示阿托唯斯他汀(atorvastatin)從腸溶之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，20 mg(實施例8之調配物4)之溶解概況。
圖 8 為線圖，顯示阿托唯斯他汀(atorvastatin)從腸溶之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，20 mg(實施例9之調配物5)之溶解概況。
圖 9A 為圖，顯示對於第1期-實施例3之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣囊劑，1x20 mg(實施例犬A)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 9B 為圖，顯示對於第3(PR 1)期-在吉卡賓(gemcabene)鈣囊劑1x150 mg(實施例4)中之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，1x20 mg調配物1(實施例5)(實施例犬A)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 9C 為圖，顯示對於第4(PR 2)期-在吉卡賓(gemcabene)鈣囊劑1x150 mg(實施例4)中之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，1x20 mg調配物2(實施例6)(實施例犬A)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 10A 為圖，顯示對於第1期-實施例3之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣囊劑，1x20 mg(實施例犬C)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 10B 為圖，顯示對於第3(PR 1)期-在吉卡賓(gemcabene)鈣囊劑1x150 mg(實施例4)中之阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，1x20 mg調配物1(實施例5)(實施例犬C)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 10C 為圖，顯示對於第4(PR 2)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，1x20 mg調配物2及吉卡賓(gemcabene)鈣囊劑1x150 mg(實施例4)(實施例犬C)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯加上內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 11A 為圖，顯示對於第5期-立普妥(LIPITOR)® (阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣)錠劑，1x40 mg(實施例犬A)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯加上內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 11B 為圖，顯示對於第6(PR 3)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物3(實施例7)(實施例犬A)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 11C 為圖，顯示對於第7(PR 4)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物4(實施例8)(實施例犬A)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯加上內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 12A 為圖，顯示對於第5期-立普妥(LIPITOR)® (阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣)錠劑，1x40 mg(實施例犬B)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 12B 為圖，顯示對於第6(PR 3)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物3(實施例7)(實施例犬B)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 12C 為圖，顯示對於第7(PR 4)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物4(實施例8)(實施例犬B)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 13A 為圖，顯示對於第5期-立普妥(LIPITOR)® (阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣)錠劑，1x40 mg(實施例犬C)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 13B 為圖，顯示對於第6(PR 3)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物3(實施例7)(實施例犬C)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 14A 為圖，顯示對於第5期-立普妥(LIPITOR)® (阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣)錠劑，1x40 mg(實施例犬D)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 14B 為圖，顯示對於第6(PR 3)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物3(實施例7)(實施例犬D)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 14C 為圖，顯示對於第7(PR 4)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物4(實施例8)(實施例犬D)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之藥物動力學概況。
圖 15 為圖，顯示吉卡賓(gemcabene)之藥物動力學概況(來自所有動物的複合數據)如下：a)第2期-實施例4之吉卡賓(gemcabene)鈣、b)第3期-在實施例4的吉卡賓(gemcabene)鈣中之實施例5的阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣調配物1、以及c)第4期-在實施例4的吉卡賓(gemcabene)鈣中之實施例6的阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣調配物2。
圖 16 為圖，顯示對於第5期-立普妥(LIPITOR)® (阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣)錠劑，1x40 mg，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之血漿中藥物動力學概況。圖描述的數值係得自實驗組中4隻狗之數值的平均。
圖 17 為圖，顯示對於第6(PR 3)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物3(實施例7)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之血漿中藥物動力學概況。圖描述的數值係得自實驗組中4隻狗之數值的平均。
圖 18 為圖，顯示對於第7(PR 4)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物4(實施例8)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之血漿中藥物動力學概況。圖描述的數值係得自實驗組中3隻狗之數值的平均。
圖 19 為圖，顯示對於第8(PR 5)期-阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣錠劑，2x20 mg調配物5(實施例9)，總阿托唯斯他汀(atorvastatin)(非內酯與內酯)、阿托唯斯他汀(atorvastatin)非內酯、及阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯代謝產物之血漿中藥物動力學概況。圖描述的數值係得自實驗組中4隻狗之數值的平均。

Claims (45)

  1. 一種錠劑，包括： 　　核心，該核心包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽；以及 　　外塗層，該外塗層包括第一共聚物以及第二共聚物， 　　　　該第一共聚物包括以(約7)：(約3)：(約1)之比例的丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸重複單元，以及 　　　　該第二共聚物包括以(約1)：(約1)之比例的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯重複單元， 　　其中，該核心具有外表面且其中，該外塗層係配置於該整個外表面上；以及 　　其中該第一共聚物及該第二共聚物之總量範圍為該錠劑之約2%至約3%w/w。
  2. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該第一共聚物及該第二共聚物之總量範圍為該錠劑之約2.2%至約2.8%w/w。
  3. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該第一共聚物對該第二共聚物之比例為以重量計約2：1。
  4. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該第一共聚物之量範圍為該外塗層之約40 wt%至約95 wt%。
  5. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該第二共聚物之量範圍為該外塗層之約50 wt%至約95 wt%。
  6. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該第一共聚物及該第二共聚物之總量範圍為該外塗層之約60 wt%至約99.9 wt%。
  7. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該第一共聚物具有約280,000 g/mol之重量平均莫耳質量。
  8. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該第二共聚物具有約320,000 g/mol之重量平均莫耳質量。
  9. 如申請專利範圍第1項之錠劑，進一步包括次塗層，其中，該次塗層係配置於該整個外表面上且該外塗層係配置於該整個次塗層上，該次塗層包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、普維酮(povidone)、聚維酮(copovidone)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、澱粉、改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、膠豆(guar)或其組合。
  10. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)、西唯斯他汀(simvastatin)、普唯斯他汀(pravastatin)、若沙唯斯他汀(rosuvastatin)、弗唯斯他汀(fluvastatin)、洛唯斯他汀(lovastatin)、達伐斯他汀(dalvastatin)、二氫康沛啶(dihydrocompactin)，西立伐斯他汀(cerivastatin)或匹伐斯他汀(pitavastatin)。
  11. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該斯他汀(statin)為阿托唯斯他汀(atorvastatin)。
  12. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該斯他汀(statin)之醫藥上可接受之鹽為阿托唯斯他汀(atorvastatin)鈣。
  13. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之量範圍為該核心之約5%至約95% w/w。
  14. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之量範圍為該核心之約10%至約50% w/w。
  15. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽之量範圍為該核心之約10%至約15% w/w。
  16. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該外塗層不包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項之錠劑，其中，該次塗層不包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，當該錠劑依據USP ＜711＞延遲釋放劑型方法A使用設備2(槳式設備)在100 RPM經過溶解測試時，在設備2之操作後2小時，於酸性溶解介質中偵測到不超過5%之該斯他汀(statin)，其中，該酸性溶解介質為0.1N HCl。
  19. 如申請專利範圍第18項之錠劑，其中，在該設備2之操作後2小時，於該酸性溶解介質中偵測到不超過2%之該斯他汀(statin)。
  20. 如申請專利範圍第18項之錠劑，其中，在設備2之操作後2小時，於該酸性溶解介質中偵測到0%之該斯他汀(statin)。
  21. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該核心包括約0.1 mg至約80 mg之該斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，該錠劑為具有直徑範圍約1 mm至約5 mm之微錠劑。
  23. 如申請專利範圍第1項之錠劑，進一步包括另一醫藥活性劑。
  24. 如申請專利範圍第23項之錠劑，其中，該外塗層不包括另外的醫藥上可接受之活性劑。
  25. 如申請專利範圍第23項之錠劑，其中，該次塗層不包括另外的醫藥上可接受之活性劑。
  26. 如申請專利範圍第23項之錠劑，其中，另外的醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如申請專利範圍第23項之錠劑，其中，另外的醫藥活性劑為吉卡賓(gemcabene)鈣。
  28. 如申請專利範圍第27項之錠劑，進一步包括依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如申請專利範圍第23項之錠劑，其中，該核心為第一核心且該錠劑進一步包括第二核心，其中，該第二核心包括另外的醫藥活性劑。
  30. 如申請專利範圍第29項之錠劑，其中，該第二核心未被該外塗層塗覆。
  31. 一種口服劑型，包括如申請專利範圍第1項之錠劑及包括另一醫藥活性劑的組成物。
  32. 如申請專利範圍第31項之口服劑型，其中，該另一醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如申請專利範圍第31項之口服劑型，其中，該另一醫藥活性劑為吉卡賓(gemcabene)鈣。
  34. 如申請專利範圍第33項之口服劑型，進一步包括依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽。
  35. 如申請專利範圍第31項之口服劑型，其中： 　　該錠劑為第一錠劑， 　　該口服劑型包括第二錠劑且 　　該第二錠劑包括另外的醫藥活性劑。
  36. 如申請專利範圍第31項之口服劑型，進一步包括介於該錠劑及該組成物之間的分離層，其中，該分離層包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、普維酮(povidone)、聚維酮(copovidone)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、澱粉、改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、膠豆(guar)或其組合。
  37. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中，比起在投予包括斯他汀(statin)或其醫藥上可接受之鹽，但不包括該外塗層之錠劑之後的時間點，哺乳動物的總斯他汀(statin)內酯血漿濃度，該錠劑當投予到該哺乳動物時，在該錠劑的投予之後的時間點提供較低的總斯他汀(statin)內酯血漿濃度。
  38. 如申請專利範圍第18項之錠劑，其中，比起在投予包括阿托唯斯他汀(atorvastatin)或其醫藥上可接受之鹽，但不包括該外塗層之錠劑之後的時間點，該個體的阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯或4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯血漿濃度，該錠劑當投予到哺乳動物時，在該錠劑的投予之後的時間點，提供較低的該阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯、該2-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯或該4-羥基阿托唯斯他汀(atorvastatin)內酯血漿濃度。
  39. 一種囊劑，包含如申請專利範圍第1項之錠劑。
  40. 如申請專利範圍第39項之囊劑，進一步包含另一醫藥活性劑。
  41. 如申請專利範圍第40項之囊劑，其中，該醫藥活性劑為依澤替米貝(ezetimibe)、吉卡賓(gemcabene)、或其醫藥上可接受之鹽。
  42. 如申請專利範圍第40項之囊劑，其中，另外的醫藥活性劑為吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽。
  43. 如申請專利範圍第40項之囊劑，其中，另外的醫藥活性劑為吉卡賓(gemcabene)鈣。
  44. 如申請專利範圍第42項之囊劑，其中，該吉卡賓(gemcabene)或其醫藥上可接受之鹽以每囊劑約50 mg至約900 mg範圍之量存在。
  45. 如申請專利範圍第42項之囊劑，進一步包含依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受之鹽。
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