[go: up one dir, main page]

TW201841911A - ４－吡啶酮化合物或其鹽、包含４－吡啶酮化合物之藥物組成物及劑 - Google Patents

４－吡啶酮化合物或其鹽、包含４－吡啶酮化合物之藥物組成物及劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201841911A
TW201841911A TW107111143A TW107111143A TW201841911A TW 201841911 A TW201841911 A TW 201841911A TW 107111143 A TW107111143 A TW 107111143A TW 107111143 A TW107111143 A TW 107111143A TW 201841911 A TW201841911 A TW 201841911A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituent
substituted
alkyl
substituents
Prior art date
Application number
TW107111143A
Other languages
English (en)
Inventor
大窪惠
關根慎一郎
益子智之
河合兵衛
福永廣文
Original Assignee
日商富士軟片股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商富士軟片股份有限公司 filed Critical 日商富士軟片股份有限公司
Publication of TW201841911A publication Critical patent/TW201841911A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明的課題在於提供一種具有抗HBV活性之化合物或其鹽、藥 物組成物、抗B型肝炎病毒劑、B型肝炎病毒的DNA的產生抑制劑、及B型肝炎表面抗原產生抑制劑或分泌抑制劑。依本發明，提供由通式[1]所表示之化合物或其鹽。式中，R1表示可經取代之苯并噻唑基；R2表示可經取代之C2-6烯基等；R3表示氫原子等。其中，構成R1的苯并噻唑基的6員環之碳原子與吡啶酮環的氮原子鍵結。

Description

4-吡啶酮化合物或其鹽、包含4-吡啶酮化合物之藥物組成 物及劑
本發明係有關於具有抗B型肝炎病毒活性之4-吡啶酮化合物或其鹽、藥物組成物、抗B型肝炎病毒劑、B型肝炎病毒的DNA的產生抑制劑、及B型肝炎表面抗原產生抑制劑或分泌抑制劑。
B型肝炎病毒(hepatitis B virus、HBV)係屬於嗜肝DNA病毒屬之病毒，且為直徑約42nm的球狀的DNA病毒。病毒其本身係包含被膜(包膜，envelope)、不完整雙鏈的DNA、DNA聚合酶及逆轉錄酶等之、由直徑為27nm的芯(core)組成之DNA病毒，並且稱為丹恩(Dane)顆粒。形成雙重結構，外側由HBs抗原(hepatitis B surface antigen、HBsAg)組成，內側由HBc抗原(hepatitis B core antigen、HBcAg)和基因DNA組成(非專利文獻1)。
HBs抗原除了丹恩顆粒以外，還以空心顆粒、小型球形顆粒或棒狀顆粒形式存在。DNA中有pre-S/S基因區域、P基因區域、X基因區域、pre-C/C基因區域這4種開讀框(open reading frame，ORF)。X基因區域的核心啟動子(core promoter)、C基因區域的precore區域參與HBe抗原(hepatitis B envelope antigen(B型肝炎包被抗原)，HBeAg)構成蛋白的產生，藉由該區域的點突變(point mutation)阻止了HBe抗原構成蛋白的產生並 且變為HBe抗原陰性。
若HBV侵入肝細胞中，則病毒基因移動到肝細胞核內，不完整環狀雙鏈DNA轉化為完全閉合雙鏈DNA(covalenty closed circular DNA(共價閉環DNA)，cccDNA)。在HBV的慢性感染狀態下，作為複製中間體之cccDNA每一個肝細胞具有5~50個，作為小型染色體而存在。4種mRNA從肝細胞核內的cccDNA轉錄，其中翻譯作為結構蛋白之包含HBs抗原、HBc抗原、HBe抗原及逆轉錄酶之聚合酶、X蛋白。mRNA之一以前基因組RNA(pregenomic RNA)的形式被捕獲到核心粒子中，藉由逆轉錄酶的作用合成負鏈DNA，接著合成加鏈DNA成為不完整環狀雙鏈DNA。進而，被由HBs抗原所形成之包膜包裹，變成病毒顆粒(丹恩顆粒)並釋放到血液中。作為丹恩顆粒在血液中釋放以外的增殖途徑，由mRNA翻譯之包含HBs抗原、HBc抗原及p22cr抗原之空心顆粒(無DNA核之粒子)和通過肝細胞膜之HBe抗原等作為與血液中釋放丹恩顆粒不同的途徑被大量釋放和分泌到血液中。該作用被認為係避免HBV感染中宿主免疫機制的攻擊之作用。HBe抗原、HBc抗原及p22cr抗原能夠作為HBcr抗原(hepatitis Bcore-related antigen(B型肝炎核相關抗原)，HBcrAg)而測量，並且被用作病毒複製的標記。
B型肝炎係由B型肝炎病毒感染引起之病毒性肝炎的一種，認為全球有約3.5億人感染了B型肝炎。
為了治療B型肝炎，使用干擾素及核酸類似物等，但其效果不充分。
另一方面，已知具有抗菌活性之吡啶酮羧酸衍生物(例如，專利文獻1及專利文獻2)。但是，並不知道專利文獻1及專利文獻2中所記載之吡啶 酮羧酸衍生物具有抗病毒活性。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】日本特公平2-61947號公報
【專利文獻2】日本特開昭61-246163號公報
【非專利文獻】
【非專利文獻1】田中等，Modern Media，第54卷，12號，第347~352頁
本發明的課題在於提供一種具有抗HBV活性之化合物或其鹽、藥物組成物、抗B型肝炎病毒劑、B型肝炎病毒的DNA的產生抑制劑、及B型肝炎表面抗原產生抑制劑或分泌抑制劑。
本發明人等對上述課題進行了深入研究之結果，發現了由通式[1]表示之化合物或其鹽具有優異的抗HBV活性，從而完成了本發明。
亦即，本發明提供以下。
<1>
一種由通式[1]所表示之化合物或其鹽：
式中，R1表示可經取代之苯并噻唑基(其中，構成R1的苯并噻唑基的 6員環之碳原子與吡啶酮環的氮原子鍵結)；R2表示可經取代之C2-6烯基、可經取代之C2-6炔基、可經取代之C3-8環烷基、可經取代之芳基或可經取代之雜環式基；R3表示氫原子或羧基保護基。
<2>
如<1>所述之化合物或其鹽，其中化合物為由通式[1-1]表示之化合物：
式中，m個Ra1分別獨立地相同或不同，且表示鹵素原子、氰基、硝基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基胺基、可經取代之二(C1-6烷基)胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基或可以被保護之羧基；Rb1表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基胺基、可經取代之二(C1-6烷基)胺基、可經取代之醯胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、可經取代之雜環式基或可以被保護之羧基；R2表示可經取代之C2-6烯基、可經取代之C2-6炔基、可經取代之C3-8環烷基、可經取代之芳基或可經取代之雜環式基；R3表示氫原子或羧基保護基； m表示0~3的整數。
<3>
如<2>所述之化合物或其鹽，其中m個Ra1分別獨立地相同或不同，為鹵素原子、可經取代之C1-6烷基或可經取代之C1-6烷氧基；m為0或1的整數。
<4>
如<2>或<3>所述之化合物或其鹽，其中Rb1為氫原子、鹵素原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基胺基、可經取代之二(C1-6烷基)胺基或可經取代之雜環式基。
<5>
如<1>至<4>中任一項所述之化合物或其鹽，其中R2為可經取代之苯基、可經取代之噻吩基、可經取代之噻唑基或可經取代之苯并基。
<6>
如<1>至<4>中任一項所述之化合物或其鹽，其中R2為可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之苯基、可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之噻吩基、可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之噻唑基、或由通式[2]表示之苯并基：【化學式3】
式中，Ra2表示氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之醯基、可經取代之C1-6烷基磺醯基或可經取代之芳基磺醯基；Rb2表示氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之芳基、可經取代之醯基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、可經取代之雜環式基或可以被保護之羧基；或者，Ra2與Rb2可以與鍵結有該等之原子成為一體而形成可經取代之5員雜環或可經取代之6員雜環；*表示鍵結位置：其中，上述取代基組A1包含：鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之雜環式基、及由可以被保護之羧基表示之基團； 上述取代基組A2包含：鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之醯胺基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之雜環式基、及由可以被保護之羧基表示之基團；上述取代基組A3包含：鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、 可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之雜環式基、及由可以被保護之羧基表示之基團；上述取代基組A4包含：鹵素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、雜環式基、及由羧基表示之基團。
<7>
如<6>所述之化合物或其鹽，其中取代基組A1為鹵素原子、 氰基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、或可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之雜環式基；取代基組A2為可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之醯胺基、或可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之胺甲醯基；取代基組A3為可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之芳基、或可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷氧基；取代基組A4為鹵素原子、氰基、或C1-6烷基。
<8>
如<6>所述之化合物或其鹽，其中取代基組A1為 鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之雜環式基、或可被保護之羧基；取代基組A2為鹵素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺甲醯基、 胺磺醯基、雜環式基、或羧基。
<9>
如<6>所述之化合物或其鹽，其中取代基組A1為鹵素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、雜環式基、或羧基。
<10>
如<6>所述之化合物或其鹽，其中Ra2為氫原子或可經取代之C1-6烷基；Rb2為氫原子； 或、Ra2和Rb2與鍵結有該等之原子成為一體而可以形成可經取代之5員雜環。
<11>
一種藥物組成物，其包含<1>至<10>中任一項所述之化合物或其鹽。
<12>
一種抗B型肝炎病毒劑，其包含<1>至<10>中任一項所述之化合物或其鹽。
<13>
一種B型肝炎病毒(亦標記為HBV)的DNA的產生抑制劑，其包含<1>至<10>中任一項所述之化合物或其鹽。
<14>
一種B型肝炎表面抗原(亦標記為HBs抗原或HBsAg)產生抑制劑或分泌抑制劑，其包含<1>至<10>中任一項所述之化合物或其鹽。
本發明又提供以下。
<a>
如<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽，其用於治療或預防HBV感染。
<b>
如<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽的使用，其用於治療或預防HBV感染。
<c>
如<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽的使用，其製造用於治療或預防HBV感染的藥物。
<d>
一種用於治療或預防HBV感染的方法，其包含將<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽的有效量投藥給對象之步驟。
<e>
如<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽，其用於抑制HBsAg產生或分泌。
<f>
如<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽，其用於抑制HBV的DNA產生。
<g>
一種與HBV感染相關之疾病的治療劑，其包含<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽。
<h>
一種HBV感染的治療或預防方法，其包含將<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽投藥给對象之步驟。
<i>
一種與HBV感染相關之疾病的治療方法，其包含將<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽投藥給對象之步驟。
<j>
一種抑制HBsAg產生或分泌的方法，其包含將<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽投藥給對象之步驟。
<k>
一種抑制HBV的DNA產生之方法，其包含將<1>~<10>中任一項所述之化合物或其鹽投藥給對象之步驟。
由本發明的通式[1]表示之化合物或其鹽具有優異的抗HBV活性，並且作為抗B型肝炎病毒劑有用。
以下對本發明進行詳細說明。
在本發明中，只要未特別說明，則%為質量%。
在本發明中，只要未特別說明，各術語具有以下含義。
鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-3烷基係指甲基、乙基、丙基或異丙基。
C1-6烷基係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷基。
C2-6烯基係指乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6烯基。
C2-6炔基係指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6炔基。
C3-8環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基等C3-8環烷基。
芳基係指苯基、甲苯基及萘基等C6-18芳基。
芳基C1-6烷基係指芐基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘甲基等 芳基C1-6烷基。
C1-3烷氧基係指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
C1-6烷氧基係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基以及己氧基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基係指甲氧基甲基、2-甲氧基乙基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
芳基C1-6烷氧基C1-6烷基係指苄氧基甲基以及苯乙基氧基甲基等芳基C1-6烷氧基C1-6烷基。
C2-6烷醯基係指乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、環丙基羰基、環丁基羰基及環戊基羰基等直鏈狀、支鏈狀或環狀的C2-6烷醯基。
芳醯基係指苯甲醯基、甲苯醯基及萘甲醯基等C6-18芳基羰基。
雜環式羰基係指菸鹼醯基、噻吩甲醯基、吡咯啶羰基或呋喃甲醯基等。
醯基係指甲醯基、C2-6烷醯基、芳醯基或雜環式羰基等。
C1-6烷基磺醯基係指甲基磺醯基、乙基磺醯基以及丙基磺醯基等C1-6烷基磺醯基。
芳基磺醯基係指苯磺醯基、對甲苯磺醯基及萘磺醯基等C6-18芳基磺醯基。
C1-6烷基磺醯氧基係指甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基及丙基磺醯氧基等C1-6烷基磺醯氧基。
芳基磺醯氧基係指苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基及萘磺醯氧基等C6-18 芳基磺醯氧基。
C1-3烷基胺基係指甲胺基、乙胺基、丙胺基或異丙胺基。
C1-6烷基胺基係指甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺基及己胺基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷基胺基。
二(C1-3烷基)胺基係指二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、N-乙基-N-甲基胺基及N-甲基-N-丙基胺基等直鏈狀或支鏈狀的二(C1-3烷基)胺基。
二(C1-6烷基)胺基係指二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二(第三丁基)胺基、二戊胺基、二己胺基、N-乙基-N-甲基胺基以及N-甲基-N-丙基胺基等直鏈狀或支鏈狀的二(C1-6烷基)胺基。
芳基胺基係指苯胺基、對甲苯胺基及2-萘基胺基等C6-18芳基胺基。
醯胺基例如係指，甲醯胺基、乙醯胺基，丙醯胺基、環丙基羰基胺基、新戊醯胺基、苯甲醯基胺基、甲醯胺基、萘甲醯胺基、呋喃甲醯胺基、噻吩甲醯基胺基、吡咯啶基羰基胺基、呱啶基羰基胺基、呱基羰基胺基、嗎啉基羰基胺基、吡啶基羰基胺基、嘧啶基羰基胺基、N-甲醯基-N-甲基胺基、N-乙醯基-N-甲基胺基、N-乙醯基-N-乙基胺基、N-苯甲醯基-N-甲基胺基、N-甲基-N-吡啶基羰基胺基、N-甲基-N-嘧啶基羰基胺基、N-甲醯基-N-苯基胺基及N-乙醯基-N-苯基胺基等由醯基取代之胺基、C1-6烷基胺基或芳基胺基。
單環之含氮雜環式基係指氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基、吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、吡啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、八氫吖辛基(octahydroazocinyl)、 咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、吡基、嗒基、嘧啶基、高哌基(homopiperazinyl)、三唑基及四唑基等僅含有氮原子作為形成上述環之雜原子之單環之含氮雜環式基。
單環之含氧雜環式基係指四氫呋喃基、呋喃基、四氫哌喃基、二氫哌喃基或哌喃基。
單環之含硫雜環式基係指噻吩基。
單環之含氮氧雜環式基係指唑基、異唑基、二唑基及嗎啉基等僅含氮原子及氧原子作為形成上述環之雜原子的單環之含氮氧雜環式基。
單環之含氮硫雜環式基係指噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基及1,1-二氧硫代嗎啉基等僅含氮原子及硫原子作為形成上述環之雜原子的單環之含氮硫雜環式基。
單環之雜環式基係指單環之含氮雜環式基、單環之含氧雜環式基、單環之含硫雜環式基、單環之含氮氧雜環式基或單環之含氮硫雜環式基。
二環式含氮雜環式基係指吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、異喹啉基、二氫喹唑啉基、噌啉基、酞基、喹唑啉基、二氫喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基以及奎寧環基等僅含氮原子作為形成上述環之雜原子的二環式之含氮雜環式基。
二環式含氧雜環式基係指2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、苯并吡喃基(Chromenyl)、異苯并二氫哌喃基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、1,3-苯并二烷基及1,4-苯并二 烷基等僅含氧原子作為形成上述環之雜原子的二環式之含氧雜環式基。
二環式含硫雜環基係指2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等僅含硫原子作為形成上述環之雜原子的二環式之含硫雜環式基。
二環式含氮氧雜環式基係指二氫苯并唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并嗎啉基、二氫哌喃并吡啶基(dihydropyranopyridyl)、二氫二英并吡啶基(dihydrodioxinopyridyl)及二氫吡啶并基(dihydropyridoxazinyl)等僅含氮原子及氧原子作為形成上述環之雜原子的二環式之含氮氧雜環基。
二環式含氮硫雜環式基係指二氫苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等僅含氮原子及硫原子作為形成上述環之雜原子的二環式之含氮硫雜環基。
二環式雜環式基係指二環式含氮雜環式基、二環式含氧雜環式基、二環式含硫雜環式基、二環式含氮氧雜環式基或二環式含氮硫雜環式基。
螺環式雜環基係指2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸基及1-硫-8-氮雜螺[4.5]癸基、6-氧-6-氮雜螺[3.3]庚基及2-氧-5-氮雜螺[3.4]辛基等僅含一個以上的氮原子、氧原子或硫原子作為形成上述環之雜原子的螺環式雜環基。
雜環式基係指單環之雜環式基、二環式雜環式基或螺環式雜環基等。
取代基組α：鹵素原子、硝基、氰基、可由選自取代基組β之一個以上的基經取代之C1-6烷基、可由選自取代基組β之一個以上的基取代 之芳基、可由選自取代基組β之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、可由選自取代基組β之一個以上的基取代之C1-6烷基胺基、可由選自取代基組β之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基、可由選自取代基組β之一個以上的基經取代之雜環式基、氧基。
取代基組β：鹵素原子、硝基、氰基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、雜環式基、氧基。
作為羧基保護基，包含可用作通常的羧基的保護基之全部基，例如可列舉Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis第5版、第686~836頁、2014年、John Wiley&Sons,INC.中所記載之基。具體而言，可列舉C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基C1-6烷基等。該等基可由選自取代基組α之一個以上的基取代。
作為脫離基，可列舉鹵素原子、C1-6烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基。C1-6烷基磺醯氧基及芳基磺醯氧基可由選自取代基組α之一個以上的基取代。
作為醇類，可列舉甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇等。
作為醚類，可列舉二乙基醚、二異丙基醚、二烷、四氫呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚等。
作為芳香族烴類，可列舉苯、甲苯或二甲苯等。
本發明中使用之由通式[1]表示之化合物中，作為較佳的化合物，可列舉以下化合物。
R1為可經取代之苯并噻唑基。其中，構成R1的苯并噻唑基的6 員環之碳原子與吡啶酮環的氮原子鍵結。
R1的苯并噻唑基可由選自取代基組A1之一個以上的基取代。
由通式[1]表示之化合物係，由通式[1-1]
“式中，Ra1、Rb1、R2、R3及m具有與上述相同的含義。”表示之化合物為較佳。
m個Ra1分別獨立地相同或不同，為鹵素原子、氰基、硝基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基胺基、可經取代之二(C1-6烷基)胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基或可以被保護之羧基。
Ra1的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺甲醯基及胺磺醯基可由選自取代基組A1之一個以上的基取代。
Ra1係作為鹵素原子、可經取代之C1-6烷基或可經取代之C1-6烷氧基之化合物為較佳。
Ra1係作為氟原子、氯原子、可經取代之C1-3烷基或可經取代之C1-3烷氧基之化合物為更佳，作為甲基之化合物為進一步較佳。
Rb1為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基胺基、可經取代之二(C1-6烷基)胺基、可經取代之醯胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯 基、可經取代之雜環式基或可以被保護之羧基。
Rb1的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、醯胺基、胺甲醯基、胺磺醯基及雜環式基可由選自取代基組A1之一個以上的基取代。
作為Rb1被取代之取代基組A1，可由選自取代基組A2之一個以上的基取代之C1-3烷基、可由選自取代基組A2之一個以上的基取代之C1-3烷氧基或可由選自取代基組A2之一個以上的基取代之雜環式基為較佳。
Rb1為氫原子、鹵素原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基胺基、可經取代之二(C1-6烷基)胺基或可經取代之雜環式基之化合物為較佳。
Rb1為氫原子、氟原子、氯原子、可經取代之C1-3烷基、可經取代之C1-3烷氧基、可經取代之C1-3烷基胺基、可經取代之二(C1-3烷基)胺基或可經取代之雜環式基之化合物為更佳。
Rb1為氫原子、甲基、甲氧基、可經取代之C1-3烷基胺基、可經取代之二(C1-3烷基)胺基或可經取代之雜環式基之化合物為進一步較佳。
Rb1為可經取代之C1-3烷基胺基時，為被具有選自吡啶基及嘧啶基之一個以上的取代基之雜環式基取代之C1-3烷基胺基之化合物為特佳。
Rb1為可經取代之二(C1-3烷基)胺基時，為被C1-3烷氧基取代之二(C1-3烷基)胺基之化合物為進一步較佳。
Rb1為可經取代之雜環式基時，可經取代之單環之雜環式基為進一步較佳，可經取代之單環之含氮雜環式基或可經取代之單環之含氮氧雜環式基為更進一步較佳。
Rb1為可經取代之雜環式基時，具有選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基及二(C1-3烷基)胺基之一個以上的取代基之雜環式基為特佳。
作為Rb1之單環之含氮雜環式基，吡咯啶基、呱啶基、呱基、吖丁啶基(azetidinyl)或1,4-二氮雜環庚烷基為特佳。
作為Rb1之單環之含氮氧雜環式基，嗎啉基為特佳。
m為0~3的整數。
m為0或1之化合物為較佳，m為0之化合物為更佳。
R2為可經取代之C2-6烯基、可經取代之C2-6炔基、可經取代之C3-8環烷基、可經取代之芳基或可經取代之雜環式基。
R2的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、芳基及雜環式基可由選自取代基組A1之一個以上的基取代。
R2為可經取代之芳基或可經取代之雜環式基之化合物為較佳，為可經取代之苯基、可經取代之噻吩基、可經取代之噻唑基或可經取代之苯并 基之化合物為更佳，可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之苯基、可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之噻吩基、可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之噻唑基、或由通式[2]
“式中，Ra2、Rb2及*具有與上述相同的含義。”表示之苯并基之化合物為進一步較佳。
就R2的取代基的數而言，一個或兩個為較佳。
Ra2為氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之醯基、可經取代之C1-6烷基磺醯基或可經取代之芳基磺醯基。
Ra2的C1-6烷基、醯基、C1-6烷基磺醯基及芳基磺醯基可由選自取代基組A1之一個以上的基取代。
Ra2為氫原子或可經取代之C1-6烷基之化合物為較佳，為氫原子或可經取代之C1-3烷基之化合物為更佳。
Rb2為氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之芳基、可經取代之醯基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、可經取代之雜環式基或可以被保護之羧基。
Rb2的C1-6烷基、芳基、醯基、胺甲醯基、胺磺醯基及雜環式基可由選自取代基組A1之一個以上的基取代。
Rb2為氫原子之化合物為較佳。
作為另一態樣，Ra2和Rb2可以與鍵結有該等之原子成為一體而形成可經取代之5員雜環或可經取代之6員雜環。
Ra2、Rb2及鍵結有該等之原子成為一體而形成之5員雜環或6員雜環可以由選自取代基組A1之一個以上的基取代。
作為Ra2、Rb2及鍵結有該等之原子成為一體而形成之5員雜環，例如可列舉吡咯啶、咪唑啶及吡唑啶等。作為較佳的5員雜環，可列舉吡咯啶等。
作為Ra2、Rb2及鍵結有該等之原子成為一體而形成之6員雜環，例如可列舉呱啶、四氫吡啶、呱及嗎啉等。
Ra2和Rb2與鍵結有該等之原子成為一體而形成可經取代之5員雜環為較佳。
Ra2為氫原子或可經取代之C1-6烷基，Rb2為氫原子之化合物；或Ra2和Rb2與鍵結有該等之原子成為一體而形成可經取代之5員雜環之化合物為更佳。
Ra2和Rb2與鍵結有該等之原子成為一體而形成可經取代之5員雜環之化合物為進一步較佳。
取代基組A1：可具有選自鹵素原子、氰基、硝基、取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之雜環式基、可以被保護之羧基。
取代基組A2：可具有選自鹵素原子、氰基、硝基、取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A3之一個以上的 取代基之醯胺基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之雜環式基、可以被保護之羧基。
取代基組A3：鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之雜環式基、羧基。
取代基組A4：鹵素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、雜環式基、羧基。
R2為可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之苯基時，取代基組A1為鹵素原子、氰基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、 或可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之雜環式基；取代基組A2為可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之醯胺基、或可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之胺甲醯基；取代基組A3為可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之芳基、或可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之C1-6烷氧基；取代基組A4為鹵素原子、氰基、或C1-6烷基為較佳。
取代基組A1為鹵素基、氰基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)胺基、或可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之吡咯啶基；取代基組A2為可具有選自取代基組A3之一個以上的取代基之C1-3烷氧基； 取代基組A3為可具有選自取代基組A4之一個以上的取代基之苯基、或C1-3烷氧基；取代基組A4為鹵素基為更佳。
作為另一態樣，R2為可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之噻吩基時，取代基組A1為鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷氧基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之C1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之二(C1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之雜環式基、或可以被保護之羧基；取代基組A2為鹵素原子、氰基、硝基、 C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、雜環式基、或羧基為較佳。
取代基組A1為可具有選自取代基組A2之一個以上的取代基之芳基；取代基組A2為鹵素原子或氰基為更佳。
進而，作為另一態樣，R2為可具有選自取代基組A1之一個以上的取代基之噻唑基時，取代基組A1為鹵素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺甲醯基、 胺磺醯基、雜環式基、或羧基為較佳。
取代基組A1為雜環式基為更佳，吡咯啶基為進一步較佳。
R3為氫原子或羧基保護基。
R3為氫原子之化合物為較佳。
本發明的4-吡啶酮化合物或其鹽係選自包含以下之組群中之至少一種化合物或其鹽為較佳：6-(3-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)呱-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、1-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(S)-1-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-1-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(S)-1-(2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-1-(2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、1-(2-((3R、4R)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-((S)-2,3,3a、苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]-7-基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(S)-1-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(2,3,3a,4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]-7-基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-6-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基) 吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、6-(4-((R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、6-(3-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-((S)-3-嗎啉代吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-1-(2-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、6-(3-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-(3-氟乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基丙氧基)氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-1-(2-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-(3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸、(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸及(R)-6- (3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-(3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸。
作為由通式[1]表示之化合物的鹽，能夠列舉通常已知的胺基等鹼性基或羥基或羧基等酸性基中的鹽。
作為鹼性基中的鹽，例如可列舉與鹽酸、溴化氫酸、硝酸及硫酸等之礦物酸之鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸以及三氟乙酸等之有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等之磺酸的鹽。
作為酸性基中的鹽，例如可列舉與鈉以及鉀等之鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等之鹼土類金屬之鹽；銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、4-甲基嗎啉、二乙胺、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺(ephen amine)及N,N’-二苄基乙二胺等之含氮有機鹼的鹽等。
在上述鹽中，作為較佳的鹽，可列舉藥理學上可接受之鹽。
由通式[1]表示之化合物中，存有異構物(例如，光學異構物、幾何異構物及互變異構物等)的情況下，本發明包含該等之異構物，又，為包含溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶者。
進而，本發明亦包含由通式[1]表示之化合物的前體藥物。
接著，對由通式[1]表示之化合物的製造法進行說明。
由通式[1]表示之化合物藉由組合本身公知的方法來製造，例如能夠藉由以下所示之製造法製造。
[製造法1]
(式中，X1為鹵素原子，R4為C1-6烷基，R1、R2、R3具有與上述相同的含義。)
由X1表示之鹵素原子係氯原子為較佳。
R4係甲基為較佳。
由通式[S4]表示之化合物能夠藉由使自由通式[S1]表示之化合物衍生之酸鹵化物[S2]與由通式[S3]表示之化合物反應之後，使其處於酸性條件下來製造。
由通式[S2]表示之化合物與由通式[S3]表示之化合物的反應在鹼的存在下，在溶劑中進行。
作為該反應中所使用之溶劑，只要為不影響反應之溶劑，則並無特別限定，作為較佳的溶劑，醚類為較佳。
溶劑的使用量並無特別限定，相對於由通式[S3]表示之化合物，1~500倍量(v/w)為較佳，1~100倍量(v/w)為更佳。
作為該反應中視需要而使用之鹼，雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰等有機鹼為較佳。
鹼的使用量相對於由通式[S3]表示之化合物，1~10倍莫耳為較佳，1~5倍莫耳為更佳，0.1~3倍莫耳為進一步較佳。
該反應較佳為在惰性氣體(例如為氮氣、氬氣)氣氛下以-78~0℃實施1分鐘~1週即可。
由通式[1]表示之化合物藉由使由通式[S4]表示之化合物與由通式[S5]表示之化合物在酸的存在下反應來製造。
作為該反應中使用之溶劑，只要為不影響反應之溶劑，則並無特別限定，作為較佳的溶劑，醇類及芳香族烴類為較佳。
溶劑的使用量並無特別限定，相對於由通式[S4]表示之化合物，1~500倍量(v/w)為較佳，1~100倍量(v/w)為更佳。
作為該反應中視需要而使用的酸，乙酸及對甲苯磺酸等酸為較佳。
酸的使用量相對於由通式[S4]表示之化合物，1~100倍莫耳為較佳。
該反應較佳為在0~150℃下實施1分鐘~1週即可。
該反應可以在微波照射下進行。
由通式[1a]表示之化合物能夠藉由對由通式[1]表示之化合物施加脫保護反應而製造。
脫保護例如藉由W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第5版，第686~836頁，2014年，John Wiley&Sons,INC.中記載之方法或依據其之方法進行即可。
作為脫保護中使用之鹼，氫氧化鈉為較佳。
該反應較佳為在0~150℃下實施1分鐘~1週即可。
在上述製造法中所使用之化合物中，存有異構物(例如，光學異構物、幾何異構物以及互變異構物等)的情況下，能夠使用該等之異構物。又，存有溶劑合物、水合物以及各種形狀之結晶的情況下，亦能夠使用該 等之溶劑合物、水合物以及各種形狀之結晶。
上述製造法中使用之化合物及該等的中間體中，具有可保護之取代基(例如，胺基、羥基或羧基等)之化合物能夠預先用通常的保護基保護該等基團，並在反應後，藉由本身公知的方法脫離該等的保護基。
上述製造法所獲得的化合物係藉由施加例如縮合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解等之原本已知之反應，或藉由適當組合該等之反應，能夠衍生為其他之化合物或其鹽。
本發明中所謂“藥物”、“劑”或“藥物組成物”係除了為有效成分的本發明之化合物或其鹽以外，可做成適當混合有製劑化所使用之賦形劑、載體(carrier)以及稀釋劑等之製劑輔助劑的組成物。“藥物”、“劑”或“藥物組成物”可含其他有效成分，又可與含其他有效成分的藥物一起使用。
使用本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽作為藥物、劑或藥物組成物時，通常可以適當地混合藥理學上可接受之添加物。
作為添加物，例如可舉例賦形劑、崩解劑、鍵結劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、著香劑、界面活性劑、塗佈劑及可塑劑。
作為賦形劑，例如可舉例赤藻糖醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇等之糖醇類；白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等之糖類；α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基β-環糊精及磺酸基丁基醚β-環糊精鈉等之環糊精類；結晶纖維素以及微結晶纖維素等之纖維素類；以及玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預糊化澱粉(pregelatinized starch)等之澱粉類等。
作為崩壞劑，例如可舉例羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮(crospo vidone)、低取代度羥丙基纖維素以及部分預糊化澱粉。
作為鍵結劑，例如可舉例羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及甲基纖維素。
作為潤滑劑，例如可舉例硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、含水二氧化矽、輕質無水矽酸以及蔗糖脂肪酸酯。
作為矯味劑，例如可舉例阿斯巴甜、糖精、甜菊、索馬甜(thaumatin)及醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)。
作為著色劑，例如可舉例二氧化鈦、三二氧化鐵、黃色三二氧化鐵、黑氧化鐵、食用紅色102號、食用黃色4號及食用黃色5號。
作為著香劑，例如可舉例柳橙油、檸檬油、薄荷油及松油等之精油；柳橙萃取物及薄荷萃取物等之萃取物；櫻桃香料、香草香料及水果香料等之香料；蘋果香粉(Apple Micron)、香蕉香粉(Banana Micron)、桃香粉(Peach Micron)、草每香粉(Strawberry Micron)及柳橙香粉(Orange Micron)等之粉末香料；香草醛；及乙基香草醛。
作為界面活性劑，例如可舉例月桂基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛基鈉、聚山梨醇酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油。
作為塗佈劑，例如可舉例羥丙基甲基纖維素、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S。
作為可塑劑，例如可舉例檸檬酸三乙酯、聚乙二醇(macrogol)、甘油三乙酸酯(triacetin)及丙二醇。
該等之添加物可組合任一種或二種以上來使用。
摻合量並無特別限定，可依據各自之目的，以使其效果充分地表現的方式適當摻合即可。
該等依據常法，能夠以錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、栓劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼附劑、軟膏劑或注射劑等之形態，以口服或非口服來投藥。又，投藥方方法、投藥量以及投藥次數可依據患者之年齡、體重及症狀而適當選擇。通常，對於成人，藉由口服或非口服(例如，注射、點滴及向直腸部位的投藥等)投藥，每1日將0.01~1000mg/kg分成1次至數次投藥即可。
預防係指抑制發作、降低發作風險或延遲發作等。
治療係指改善或抑制成為對象之疾病或狀態的進展。
處置係指對各種疾病的預防或治療等。
治療劑係指以對各種疾病進行預防或治療等之目的而提供之物質。
本發明的抗B型肝炎病毒劑對於治療或預防HBV感染時有用。
本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽抑制HBsAg產生或分泌，並能夠抑制HBV基因表現(HBV的DNA產生)。因此，本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽用於治療或預防HBV感染。
本發明係關於由通式[1]表示之化合物或其鹽用於抑制HBsAg產生或分泌。
本發明係關於由通式[1]表示之化合物或其鹽用於抑制HBV的DNA產生。
本發明係關於由通式[1]表示之化合物或其鹽用於抑制HBV的基因表 現。
本發明係關於由通式[1]表示之化合物或其鹽用於治療或預防HBV感染。
本發明的目的為，由通式[1]表示之化合物或其鹽用於製造治療或預防與HBV感染相關之疾病時有用的藥物。
與HBV感染相關之疾病包含進行性肝纖維化、炎症及壞死，該等進展為肝硬化、末期肝病及肝細胞癌。
本發明特別係關於由通式[1]表示之化合物或其鹽用於製造用於治療或預防HBV感染的藥物。
另一態樣係，包含用於治療或預防HBV感染之方法，該方法包含以下步驟：投藥有效量的由通式[1]表示之化合物、立體異構體、互變異構體、前體藥物、複合體或在藥物學上可接受之該等的鹽。
有效量係指治療有效量或預防有效量。治療有效量係指足以穩定受到感染之對象的HBV感染、降低HBV感染或根除HBV感染之量。預防有效量係指足以預防有感染風險之對象的HBV感染的量。
【實施例】
接著列舉參考例及實施例亦說明本發明，但本發明並不限定於該等。
未特別記載的情況下，經由管柱層析之純化係使用了自動純化裝置ISOLERA(Biotage公司)或中壓液體層析YFLC W-prep 2XY(YAMAZEN CORPORATION)。
未特別記載的情況下，矽膠管柱層析中的載體係使用了SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage公司)、CHROMATOREX Q-PACK SI50(FUJI SILYSIA CHEMIKAL LTD.)、HI-FLASH COLUMNS W001、W002、W003、W004或W005(YAMAZEN CORPORATION)。
NH二氧化矽使用了SNAP KP-NH Cartridge(Biotage公司)或CHROMATOREX NH60(FUJI SILYSIA CHEMIKAL LTD.)。
未特別記載的情況下，矽膠管柱層析中的載體係使用了SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage公司)、HI-FLASH COLUMNS W001、W002、W003、W004或W005(YAMAZEN CORPORATION)。
NH二氧化矽使用了SNAP KP-NH Cartridge(Biotage公司)。
洗提液中的混合比為容量比。
例如，“100-0%己烷/乙酸乙酯→100-80%乙酸乙酯/甲醇”係指“100%己烷/0%乙酸乙酯的洗提液變化成0%己烷/100%乙酸乙酯的洗提液之後，將100%乙酸乙酯/0%甲醇的洗提液變化成80%乙酸乙酯/20%甲醇的洗提液”。
MS質譜係使用同時進行ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司，離子化法：ESI(ElectroSpray Ionization：電噴灑離子化法))法或LCMS-2010EV(SHIMADZU CORPORATION、離子化法：ESI及APCI(Atomospheric Pressure Chemical Ionization：大氣壓化學離子化))之離子化法來測量。
未特別記載之情形，表中的MS係指MS(ESI m/z)：(M+H)。
微波反應裝置使用了InitiatorTM(Biotage公司)。
NMR光譜係使用四甲基矽烷作為內部基準，並使用Bruker AV300(Bruker公司)來測量，全部的δ值以ppm表示。
NMR測量中的縮寫有以下含義。
s：單線
brs：寬單線
d：雙重線
dd：雙雙重線
t：三重線
q：四重線
m：多重線
DMSO-D6：重二甲基亞碸
MeOD：重甲醇(MD3OD)
保持時間(RT)使用SQD(Waters公司)來測量，以分鐘(min)來表示。
柱：Waters公司製BEHC 18 1.7μm，2.1x30mm
溶劑：A液：0.1%甲酸-水
B液：0.1%甲酸-乙腈
漸變週期：0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)
流速：0.5mL/min
柱溫：室溫
檢測波長：254nm
各參考例和實施例中，各縮寫有以下含義。
Boc：第三丁氧基羰基
DIEA：N,N-二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
Et：乙基
Me：甲基
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
RT,rt：滯留時間
THF：四氫呋喃
[參考例1]
將1.3mol/L雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰-THF溶液(23mL)冷卻至-60℃之後，滴加了4-(二甲基胺基)苯甲醯氯(2.73g)及乙基=2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧丁酸酯(2.50g)的THF溶液(40mL)。升溫至室溫，攪拌了1小時。將反應混合物冷卻至-60℃之後，添加了3mol/L鹽酸、乙酸乙酯及水。分取有機層，用飽和氯化鈉水溶液清洗之後，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下餾除溶劑。將所獲得之殘留物懸浮於乙醇及己烷的混合溶劑中，濾取析出物，獲得了褐色固體的6-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(0.89g)。
MS(ESI m/z)：288(M+H)
RT(min)：1.29
[參考例2]
在4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(4.88g)的甲苯(60mL)懸浮液中添加2滴DMF及草醯氯(5.47mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下餾除溶劑獲得殘留物。將1.3mol/L雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰/THF(43.1mL)冷卻至-60℃之後，滴加了殘留物及乙基=2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯(4.73g)的THF溶液(40mL)。升溫至室溫，攪拌了30分鐘。將反應混合物冷卻至-60℃之後，添加3mol/L鹽酸(90mL)及乙酸乙酯(20mL)，濾取了析出物。分取濾液的有機層，用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下餾除了溶劑。將所獲得之殘留物和濾取的析出物合併懸浮於乙醇和己烷的混合溶劑中，濾取析出物，獲得了淡褐色固體的4-氧代-6-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(5.69g)。
MS(ESI m/z)：314(M+H)
RT(min)：1.49
[參考例3]
4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.42g)的NMP溶液(15mL)中添加DIEA(7.6g)及1,4-二碘丁烷(9.44g)，在90℃下攪拌了5.5小時。追加DIEA(1.52g)及1,4-二碘丁烷(1.89g)並在90℃下攪拌了4小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加飽和食鹽水，以甲苯及乙酸乙酯的混合溶液進行了萃取。用水及飽和食鹽水清洗有機層，並用甲苯萃取水層。將有機層及萃取層合併用無水硫酸鈉乾燥之後，在減壓下餾除溶劑。
在所獲得之殘留物的甲醇溶液(50mL)中添加25%氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜。在反應混合物中在冰冷下添加3mol/L鹽酸(15.2mL)，餾除了溶劑。濾取析出物，用水清洗所獲得之固體，用乙腈共沸以獲得褐色固體的3-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(2g)。
MS(ESI m/z)：222(M+H)
RT(min)：0.95
[參考例4]
在4-胺基苯甲酸乙酯(3.0g)的NMP溶液(25mL)中添加DIEA(7.4g)及1,4-二碘丁烷(9.4g)，在100℃下攪拌了11小時。追加DIEA(5.6g)、1,4-二碘丁烷(7.1g)並在100℃下攪拌了6小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加水及飽和食鹽水，用甲苯和乙酸乙酯的混合溶液進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥之後，在減壓下餾除溶劑。
在所獲得之殘留物的乙腈溶液(100mL)中添加N-溴琥珀醯亞胺(2.7g)，在室溫下攪拌2小時。追加N-溴琥珀醯亞胺(2.4g)並在室溫下攪拌了2小時。在反應混合物中添加5%硫代硫酸鈉水溶液(20mL)之後，餾除溶劑。在所獲得之混合物中添加水，以甲苯和乙酸乙酯的混合溶液進行了萃取。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥之後，在減壓下餾除溶劑。
在所獲得之殘留物的甲醇溶液(100mL)中添加5.0mol/L氫氧化鈉水溶液(12mL)，在室溫下攪拌過夜。添加5.0mol/L氫氧化鈉水溶液(12mL)，在冰冷下攪拌了4小時。在反應混合物中添加鹽酸水，餾除了溶劑。濾取析出物，用水及第三丁基甲基醚清洗所獲得之固體，獲得淡褐色固體的3-溴-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(6.00g)。
MS(ESI m/z)：270(M+H)
RT(min)：1.46
[參考例5]
以與參考例3相同的方式獲得了以下化合物。
3-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸
MS(ESI m/z)：226(M+H)
RT(min)：1.43
[參考例6]
以與參考例3相同的方式獲得了以下化合物。
3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸
MS(ESI m/z)：210(M+H)
RT(min)：1.35
[參考例7]
(1)
向4-溴代苯甲酸乙酯(1.0g)、氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(173mg)、碳酸銫(4.27g)、(R)-吡咯啶-3-醇(1.14g)及1,2-二甲氧基乙烷(15mL)的混合物照射微波(InitiatorTM，120℃，30分鐘，2.45GHz，0-240W)。反覆3次相同的反應，冷卻至室溫之後，將所獲得之反應混合物合併在減壓下餾除溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；80-30%n-己烷/乙酸乙酯]純化所獲得之殘留物，獲得了黃色固體的(R)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸乙酯(3.80g)。
MS(ESI m/z)：236(M+H)
RT(min)：1.17
(2)
在(1)中獲得之(R)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸乙酯(4.06g)、對甲苯磺酸甲酯(6.43g)、DMF(20mL)及THF(40mL)的混合物中，在冰冷下添加氫化鈉(1.38g、60%、分散於液體石蠟中)。升溫至室溫並攪拌1小時之後，添加了1mol/L鹽酸(15mL)及乙酸乙酯。分取有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液清洗之後，在減壓下餾除了溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；100-60%n-己烷/乙酸乙酯]純化所獲得之殘留物，獲得了黃色油狀物的(R)-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸乙酯。
MS(ESI m/z)：250(M+H)
RT(min)：1.48
(3)
在所獲得之(R)-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸乙酯的甲醇(30mL)的混合溶液中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(15mL)，在80℃下攪拌了2小時。在反應混合物中添加甲醇(10mL)及1mol/L氫氧化鈉水溶液(15mL)，在80℃下攪拌了5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加3mol/L鹽酸，在減壓下餾除溶劑。將所獲得之殘留物懸浮於水中，濾取析出物，獲得了白色固體的(R)-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸(3.42g)。
MS(ESI m/z)：222(M+H)
RT(min)：1.04
[參考例8]
【化學式14】
(1)
將4-溴-3-氯苯甲酸乙酯(4.78g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(342mg)、(R)-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(699mg)、第三丁醇鈉(2.52g)、(R)-吡咯啶-3-醇(3.16g)及甲苯(150mL)的混合物在加熱回流下攪拌了1小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，濾除不溶物，並在減壓下餾除溶劑。在所獲得之殘留物中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分取有機層，並用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗之後，在減壓下餾除溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；50-0%n-己烷/乙酸乙酯]純化所獲得之殘留物，獲得了褐色油狀物的(R)-3-氯-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸乙酯(982mg)。
MS(ESI m/z)：270(M+H)
RT(min)：1.35
(2)
以與參考例7-(2)、(3)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-3-氯-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸
MS(ESI m/z)：256(M+H)
RT(min)：1.22
[參考例9]
在4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(3.25g)、(R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁基(5.0g)、三苯基膦(6.52g)及THF(60mL)的混合物中在冰冷下添加2.2mol/L偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(11.3mL)。升溫至室溫並攪拌過夜之後，在減壓下餾除溶劑。在所獲得之殘留物中添加水(20mL)及乙酸乙酯(70mL)。分取有機層，用飽和氯化鈉水溶液清洗之後，用無水硫酸鈉乾燥。在所獲得之有機層中在室溫下添加氯化鎂(6.4g)，升溫並在50℃下攪拌了1小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，濾除不溶物，並在減壓下餾除溶劑。
在所獲得之殘留物中在室溫下添加5~10w/w%鹽酸-甲醇(30mL)並攪拌了5天。在減壓下餾除溶劑之後，添加了乙酸乙酯(80mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及碳酸鈉。分取有機層之後，用乙酸乙酯萃取水層。將有機層及萃取液合併在減壓下餾除溶劑。
將所獲得之殘留物和二甲基亞碸(33mL)及碳酸鉀(2.64g)的混合物在80℃下攪拌了5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加飽和食鹽水(75mL)，濾取固體物質，並用水清洗。將濾液和清洗液體合併用甲苯進行萃取。將所獲得之固體物質和萃取液合併在減壓下餾除溶劑。
在所獲得之殘留物中添加甲醇(60mL)及5mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)，在室溫下攪拌5天。將反應混合物升溫並在50℃下攪拌2小時之後，在加熱回流下攪拌了6小時。將反應混合物冷卻至冰冷下之後，添加了濃 鹽酸(12.1mL)。濾取析出物，用水清洗。用乙酸乙酯清洗所獲得之析出物，獲得了黃色固體的(R)-2,3,3a,4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]-7-羧酸(3.34g)。
MS(ESI m/z)：220(M+H)
RT(min)：1.15
[參考例10]
向2-溴噻唑-5-羧酸(0.5g)、吡咯啶(2mL)、碳酸鉀(1.66g)及1,2-二甲氧基乙烷(15mL)的混合物照射了微波(InitiatorTM，130℃，1小時，2.45GHz，0-240W)。將反應混合物冷卻至室溫之後，濾取固體物質。將所獲得之固體物質溶解於水中，添加了3mol/L鹽酸。濾取析出物，獲得了黃色固體的2-(吡咯啶-1-基)噻唑-5-羧酸(229mg)。
MS(ESI m/z)：199(M+H)
RT(min)：0.59
[參考例11]
(1)
在(R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁基(250mg)、1-(溴甲基)-4-氟 苯(1.08g)、DMF(0.5mL)及THF(2.5mL)的混合物中在室溫下添加了氫化鈉(230mg、60%、分散於液體石蠟中)。在室溫下攪拌1小時之後，添加了飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分取有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液清洗之後，在減壓下餾除了溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；100-60%n-己烷/乙酸乙酯]純化所獲得之殘留物，獲得了(R)-3-((4-氟苄基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁基(381mg)。
MS(ESI m/z)：296(M+H)
RT(min)：1.68
(2)
在(1)中所獲得之(R)-3-((4-氟苄基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁基(381mg)及環戊基甲基醚(4mL)的混合物中在室溫下添加4.0mol/L氯化氫/環戊基甲基醚(4mL)，並攪拌了30分鐘。升溫並在50℃下攪拌1小時之後，在減壓下餾除了溶劑。在所獲得之殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進行了萃取。分取有機層，在減壓下餾除溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；99-80%乙酸乙酯/甲醇NH二氧化矽]純化所獲得之殘留物，獲得了黃色油狀物的(R)-3-((4-氟苄基)氧基)吡咯啶(314mg)。
MS(ESI m/z)：196(M+H)
RT(min)：0.74
[參考例12]
以與參考例11-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶
[參考例13]
(1)
以與參考例7-(2)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-3-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁基
(2)
在(1)中所獲得之(R)-3-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁基(487mg)及環戊基甲基醚(5mL)的混合物中在室溫下添加了4.0mol/L氯化氫/環戊基甲基醚(5mL)。升溫並在50℃下攪拌30分鐘之後，去除分離後的溶劑，獲得了油狀物(370mg)。在所獲得之油狀物及1,2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物中添加Dowex(註冊商標)MONOSPHERE(註冊商標)550A(1g)並進行中和。在反應混合物中添加無水硫酸鈉並進行乾燥之後，濾除不溶物，用1,2-二甲氧基乙烷(5mL)清洗了過濾殘渣。將濾液和清洗液體合併，獲得了(R)-3-甲氧基吡咯啶的1,2-二甲氧基乙烷溶液。
[參考例14-1~14-11]
以與參考例2相同的方式獲得了以下化合物。
[參考例15]
(1)
在雙(2-甲氧基乙基)胺(190mg)、三乙胺(142mg)、及二氯甲烷(2mL)的混合物中在冰冷下添加2-氯-6-硝基苯并[d]噻唑(100mg)的DMF(1mL)溶液。在室溫下升溫並攪拌1小時之後，在減壓下餾除溶劑。在所獲得之殘留物中添加飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯進行了萃取。分取有 機層，在減壓下餾除溶劑，獲得了褐色油狀物的N,N-雙(2-甲氧基乙基)-6-硝基苯并[d]噻唑-2-胺。
MS(ESI m/z)：312(M+H)
RT(min)：1.46
(2)
在(1)中所獲得之N,N-雙(2-甲氧基乙基)-6-硝基苯并[d]噻唑-2-胺、粉狀鋅(244mg)及乙醇(3mL)的混合物中添加乙酸(1mL)，加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，使用矽藻土(註冊商標)濾除不溶物。在減壓下餾除溶劑，用矽膠柱層析[洗提液；100-0%己烷/乙酸乙酯→100-80%乙酸乙酯/甲醇NH二氧化矽]純化所獲得之殘留物，獲得了N2,N2-雙(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2,6-二胺(127mg)。
MS(ESI m/z)：282(M+H)
RT(min)：0.67
[參考例16-1~16-9]
以與參考例15相同的方式獲得了以下化合物。
[參考例17]
(1)
在2-胺基-5-硝基苯硫醇(500mg)的NMP(2mL)溶液中添加甲氧基乙醯氯(381mg)，並在室溫下攪拌了20分鐘。升溫並在100℃下攪拌了20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加水。濾取析出物，獲得了2-(甲氧基甲基)-6-硝基苯并[d]噻唑(583mg)。
MS(ESI m/z)：225(M+H)
RT(min)：1.27
(2)
以與參考例15-(2)相同的方式獲得了以下化合物。
2-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-6-胺
MS(ESI m/z)：195(M+H)
RT(min)：0.62
[參考例18]
以與參考例9相同的方式獲得了以下化合物。
(S)-2,3,3a,4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]-7-羧酸
MS(ESI m/z)：220(M+H)
RT(min)：1.13
[參考例19]
以與參考例7-(2)、(3)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)苯甲酸
MS(ESI m/z)：266(M+H)
RT(min)：1.04
[參考例20]
(1)
將4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(500mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(94mg)、(R)-(+)-(1,1'-聯萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦)(189mg)、碳酸銫(1.98g)、(R)-吡咯啶-3-醇(353mg)及甲苯(5mL)的混合物在加熱回流下攪拌了1小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，在減壓下餾除溶劑。 用矽膠柱層析[洗提液；70-30%n-己烷/乙酸乙酯]純化所獲得之殘留物，獲得了褐色油狀物的(R)-3-氟-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸乙酯(390mg)。
MS(ESI m/z)：254(M+H)
RT(min)：1.41
(2)
以與參考例7-(2)、(3)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-3-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸
MS(ESI m/z)：240(M+H)
RT(min)：1.14
[參考例21-1~21-3]
以與參考例2相同的方式獲得了以下化合物。
[參考例22-1~22-6]
以與參考例15相同的方式獲得了以下化合物。
[參考例23-1~23-8]
以與參考例15相同的方式獲得了以下化合物。
[參考例24]
在(R)-吡咯啶-3-醇(1.08g)、三乙胺(2.41g)及NMP(10mL)的混合物中在冰冷下添加了2-氯-6-硝基苯并[d]噻唑(2.02g)。升溫至室溫並攪拌1小時之後，添加飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯進行了萃取。分取有機層之後，用氯仿萃取水層。將有機層及萃取液合併，在減壓下餾除溶劑。
在所獲得之殘留物中添加吡啶(10mL)，冷卻至冰冷以下之後，添加了氯甲基磺醯氯(1.25mL)。將反應混合物進行升溫並在室溫下攪拌1小時之後，在冰冷下追加了氯甲基磺醯氯(0.2mL)。對反應混合物進行升溫並在室溫下攪拌1小時之後，添加了水。在減壓下餾除溶劑之後，添加了乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分取有機層之後，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗。用甲苯萃取水層。將有機層及萃取液合併，添加無水硫酸鈉並進行乾燥之後，在減壓下餾除溶劑。
將所獲得之殘留物和DMF(6mL)、嗎啉(2.5mL)及碳酸鉀(1.93g)的混合物在110℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加了水和乙酸乙酯。濾取析出物，並分取濾液的有機層，用乙酸乙酯萃取水層。將濾取後的析出物和有機層及萃取液合併，在減壓下餾除溶劑。
在所獲得之殘留物和乙醇(12mL)及乙酸(4mL)的混合物中在冰冷下添加粉狀鋅(3.05g)並攪拌1小時。使用矽藻土(註冊商標)濾除反應混合物的不溶物，在減壓下餾除溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；100-0%己烷/乙酸乙酯→100-90%乙酸乙酯/甲醇NH二氧化矽]純化所獲得之殘留物，獲得了褐色固體的(S)-2-(3-嗎啉代吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-胺(1.02g)。
MS(ESI m/z)：305(M+H)
RT(min)：0.20
[參考例25]
以與參考例7及參考例2相同的方式獲得了以下化合物。
(S)-6-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯
MS(ESI m/z)：388(M+H)
RT(min)：1.29
[實施例1]
【化學式27】
(1)
向參考例1中所獲得之6-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(40mg)、6-胺基-2-甲基苯并噻唑(46mg)、乙醇(3mL)及乙酸(1mL)的混合物照射微波(InitiatorTM，150℃，30分鐘，2.45GHz，0-240W)。將反應混合物冷卻至室溫之後，在減壓下餾除溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；50-0%己烷/乙酸乙酯→100-75%乙酸乙酯/甲醇]純化所獲得之殘留物，獲得了褐色油狀物的6-(4-(二甲基胺基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(14mg)。
MS(ESI m/z)：434(M+H)
RT(min)：1.24
(2)
在(1)中所獲得之6-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯中添加甲醇(1mL)及1mol/L氫氧化鈉水溶液(1mL)，在室溫下攪拌了1小時。在反應混合物中添加1mol/L鹽酸，濾取析出物，獲得了淡黃色固體的6-(4-(二甲基胺基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(8.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(1H,s),7.87(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),6.82(1H,s),6.46(2H,d,J=9.2Hz),2.93(6H,s),2.87(3H,s).
MS(ESI m/z)：406(M+H)
RT(min)：1.28
[實施例2]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
6-(4-(二甲基胺基)苯基)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
MS(ESI m/z)：477(M+H)
RT(min)：1.31
[實施例3-1~3-20]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例4-1~4-5]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例5-1~5-6]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例6-1~6-5]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例7]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
6-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：8.66(1H,s),7.46(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,d, J=8.6Hz),7.00(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.78(1H,s),6.76-6.69(2H,m),6.39(1H,t,J=8.6Hz),3.90-3.79(4H,m),3.71-3.60(4H,m),3.44-3.32(4H,m),1.98-1.86(4H,m).
MS(ESI m/z)：521(M+H)
RT(min)：1.53
[實施例8]
(1)
以與實施例1-(1)相同的方式獲得了以下化合物。
6-(4-溴苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
MS(ESI m/z)：471(M+H)
RT(min)：1.32
(2)
以與參考例7-(1)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-6-(4-(3-((4-氟苄基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
MS(ESI m/z)：584(M+H)
RT(min)：1.61
(3)
以與實施例1-(2)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-6-(4-(3-((4-氟苄基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(1H,s),7.88(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),7.31-7.24(2H,m),7.16(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.05-6.97(2H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,s),6.31(2H,d,J=8.6Hz),4.52(1H,d,J=11.2Hz),4.47(1H,d,J=11.2Hz),4.32-4.20(1H,m),3.48-3.23(4H,m),2.87(3H,s),2.28-2.00(2H,m).
MS(ESI m/z)：556(M+H)
RT(min)：1.65
[實施例9]
以與實施例8-(1)、(2)、(3)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-6-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基 苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(1H,s),7.88(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,s),6.30(2H,d,J=8.6Hz),4.26-4.16(1H,m),3.69-3.47(4H,m),3.47-3.33(5H,m),3.33-3.21(2H,m),2.87(3H,s),2.26-1.97(2H,m).
MS(ESI m/z)：506(M+H)
RT(min)：1.28
[實施例10-1~10-4]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例11]
(1)
以與實施例1-(1)相同的方式獲得了以下化合物。
6-(4-溴-3-氯苯)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
MS(ESI m/z)：576(M+H)
RT(min)：1.39
(2)
向(1)中所獲得之6-(4-溴-3-氯苯)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(50mg)、氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(7mg)、碳酸銫(113mg)、參考例13中所獲得之(R)-3-甲氧基吡咯啶的1,2-二甲氧基乙烷溶液(2mL)及1,2-二甲氧基乙烷(2mL)的混合物照射微波(InitiatorTM，120℃，1小時，2.45GHz，0-240W)。將反應混合物冷卻至室溫之後，在減 壓下餾除溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；50-0%己烷/乙酸乙酯→100-75%乙酸乙酯/甲醇]純化所獲得之殘留物，獲得了(R)-6-(3-氯-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(16.4mg)。
MS(ESI m/z)：595(M+H)
RT(min)：1.35
(3)
以與實施例1-(2)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-6-(3-氯-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,s),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.02(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.79(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.78(1H,s),6.53(1H,d,J=8.6Hz),4.05-3.97(1H,m),3.90-3.80(4H,m),3.75(1H,dd,J=10.9,5.0Hz),3.71-3.60(4H,m),3.59-3.48(1H,m),3.46-3.27(5H,m),2.15-1.91(2H,m).
MS(ESI m/z)：567(M+H)
RT(min)：1.42
[實施例12-1~12-4]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例13]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
(R)-1-(2-嗎啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(2,3,3a,4-四氫-1H- 苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]-7-基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),7.90(1H,s),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.21-7.10(1H,brm),6.69-6.60(2H,m),6.37(2H,d,J=7.9Hz),4.42-4.35(1H,m),3.78-3.00(12H,m),2.10-1.80(4H,m).
MS(ESI m/z)：531(M+H)
RT(min)：1.39
[實施例14]
(1)
以與實施例1-(1)相同的方式獲得了以下化合物。
1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-溴噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
MS(ESI m/z)：461(M+H)
RT(min)：1.21
(2)
向(1)中所獲得之1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-溴噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(20mg)、(4-氟苯)硼酸(9.1mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(5.0mg)、2mol/L碳酸鈉水溶液(54.2uL)及1,2-二甲氧基 乙烷(4mL)的混合物照射微波(InitiatorTM，120℃，30分鐘，2.45GHz，0-240W)。將反應混合物冷卻至室溫之後，在減壓下餾除溶劑。用矽膠柱層析[洗提液；50-0%己烷/乙酸乙酯→100-80%乙酸乙酯/甲醇]純化所獲得之殘留物，獲得了褐色固體的1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-(4-氟苯)噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(9.4mg)。
MS(ESI m/z)：477(M+H)
RT(min)：1.37
(3)
以與實施例1-(2)相同的方式獲得了以下化合物。
1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-(4-氟苯)噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H,s),8.69(1H,s),8.22(1H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,d,J=2.0Hz),7.46-7.33(3H,m),7.09-6.96(4H,m),6.79(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI m/z)：449(M+H)
RT(min)：1.44
[實施例15]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(2-(吡咯啶-1-基)噻唑-5-基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(1H,s),8.04(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.87(2H,s),3.40-3.26(4H,m),2.91(3H,s),2.07-1.97(4H,m).
MS(ESI m/z)：439(M+H)
RT(min)：1.10
[實施例16]
(1)
以與實施例1-(1)相同的方式獲得了以下化合物。
6-(3-溴-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
MS(ESI m/z)：540(M+H)
RT(min)：1.50
(2)
將(1)中所獲得之6-(3-溴-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(200mg)、氰化銅(I)(128mg)及DMF(3mL)加入到Ace高耐壓玻璃管，並在150℃下攪拌了12小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(9mL)，濾取固體物質。用矽膠柱層析[洗提液；100-50%乙酸乙酯/甲醇]純化所獲得之固體物質，獲得了黃色固體的6-(3-氰基-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(150mg)。
MS(ESI m/z)：485(M+H)
RT(min)：1.32
(3)
以與實施例1-(2)相同的方式獲得了以下化合物。
6-(3-氰基-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
MS(ESI m/z)：457(M+H)
RT(min)：1.34
[實施例17-1~17-5]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例18-1~18-2]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例19-1~19-2]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例20-1~20-2]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例21]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
6-(4-((R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-(2-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,s),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=2.6Hz),6.99(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),6.79(1H,s),6.31(2H,d,J=9.2Hz),4.25-4.18(1H,m),4.17-4.10(1H,m),3.73-3.25(18H,m),2.28-2.00(4H,m).
MS(ESI m/z)：591(M+H)
RT(min)：1.31
[實施例22-1~22-2]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
[實施例23-1~23-9]
以與實施例1-(1)、(2)相同的方式獲得了以下化合物。
接著，藉由以下試驗例對本發明的代表性化合物的有用性進行說明。
[試驗例1]
(抗HBV測定)
使用將HBV基因組導入肝母細胞瘤(hepatoblastoma)細胞系HepG2之、連續產生病毒之細胞亦即HepG2.2.15細胞(Proc.Natl.Acad.Sci.USA、84、1005-1009、1987)，藉由以下程序對代表性化合物的抗HBV活性進行了評價。
作為培養基，使用了以下。
DMEM/F-12、GlutaMAX(Invitrogen公司製)+5μg/mL胰島素(Wako公司製)+1%青黴素/鏈黴素(Sigma公司製)+10mmol/L HEPES(Sigma公司製)+50μmol/L氫皮質酮(Sigma公司製)+10%FBS
進一步在上述培養基中添加試驗化合物的二甲基亞碸(DMSO)混合物以使DMSO的最終濃度成為0.25%(v/v)，從而製備了各化合物的各種濃度的試驗液。又，作為藥物非添加的對照製備了在上述培養基中僅添加DMSO之試驗液，以使最終濃度成為0.25%(v/v)。
試驗例1-1
(1)將HepG2.2.15細胞懸浮於上述培養基，製備了4×105cells/mL的HepG2.2.15細胞懸浮液。使用該懸浮液接種於96孔微量滴定板(100μL/孔)、在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育2天。
(2)去除培養上清液，用PBS(-)(100μL/孔)清洗2次細胞。
(3)將試驗液(200μL孔)添加到(2)的平盤上，在5%CO2恆溫箱 中以37℃孵育4天。
(4)去除培養上清液，再次將試驗液(200μL孔)添加到平盤上，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育3天。
(5)回收培養上清液，利用Buffer AL(QIAGEN公司製)及Proteinase K(Invitrogen公司製)的混合物進行處理。利用實時PCR法將所獲得之溶液中的HBV的DNA(HBV-DNA)量絕對量化。又，藉由利用了LUMIPULSE(註冊商標)HBsAg-HQ(FUJIREBIO Inc.製)之化學發光酶免疫測量法將培養上清液中的HBsAg(hepatitis B surface antigen：乙肝病毒表面抗原)絕對量化。針對各自算出化合物添加孔相對於化合物非添加孔的相對病毒量(%)。將濃度以對數來繪製，將相對病毒量以實數來繪製，使用Microsoft Office Excel 2007的FORECAST函數(1次迴歸法)算出化合物的IC50。
HBV-DNA的IC50被定義為與化合物非添加的對照相比，HBV的DNA量減少了50%之化合物濃度(或培養上清液的對數稀釋)。
又，HBsAg的IC50被定義為與化合物非添加的對照相比，HBsAg的分泌減少了50%之化合物濃度(或培養上清液的對數稀釋)。
將結果示於表20。
試驗例1-2
將試驗例1-1的(3)及(4)的試驗液量變更為100μL/孔，除此以外，以與試驗例1-1相同的方法進行。
將結果示於表21。
發現了本發明的代表性化合物減少HBV的DNA量。又，發現了可抑制HBsAg。
[試驗例2]
(用PXB-cells進行的抗HBV測定)
使用從PXB小鼠(人肝細胞嵌合體小鼠)採集之新鮮肝細胞(PXB-cells，PhoenixBio Co.,Ltd.製)，藉由以下程序對代表性化合物的抗HBV活性進行了評價。
作為培養基，使用了以下。
DMEM(Sigma公司製)+0.25μg/mL胰島素(Wako公司製)+1%青黴 素/鏈黴素(Sigma公司製)+20mmol/L HEPES(Sigma公司製)+15μg/mL L-脯胺酸(Sigma公司製)+50nmol/L地塞米松(Sigma公司製)+5ng/mL EGF(Peprotech公司製)+0.1mmol/L抗壞血酸二磷酸酯(Wako公司製)+10%FBS+2%DMSO
進一步在上述培養基中分別添加試驗化合物，從而製備各化合物的各種濃度的試驗液。
試驗例2-1
(1)以2.1×105cells/cm2的接種密度接種到96孔微量滴定板上的PXB-cells在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育直至感染日。
(2)將來自PXB小鼠血清之HBV(基因型AeUS)懸浮於含4%PEG-8000之上述培養基中，添加至(1)的平盤以便成為約10copies/cell並使其感染(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育1天。
(3)去除感染後第1天的培養上清液，用含10%FBS 1%青黴素/鏈黴素之DMEM將細胞清洗3次之後，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，並在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育1天。
(4)去除感染後第2天的培養上清液，用含10%FBS 1%青黴素/鏈黴素之DMEM將細胞清洗3次之後，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(5)去除感染後第7天的培養上清液，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(6)去除感染後第12天的培養上清液，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(7)去除感染後第17天的培養上清液，將試驗液添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。對於化合物非添加的對照，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(8)去除感染後第22天的培養上清液，將試驗液添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。對於化合物非添加的對照，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(9)去除感染後第27天的培養上清液，將試驗液添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。對於化合物非添加的對照，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(10)回收感染後第32天的培養上清液。
(11)用QIAamp(註冊商標)DNA Blood Mini Kit(QIAGEN公司製)純化回收的感染後第32天的培養上清液。用實時PCR法將所獲得之溶液中的HBV-DNA量絕對量化。又藉由利用了LUMIPULSE(註冊商標)HBsAg-HQ(FUJIREBIO Inc.製)之化學發光酶免疫測量法將培養上清液中的HBsAg量絕對量化。對各自計算相對於化合物非添加的對照的相對病毒量(%)。將濃度以對數繪製，將相對病毒量以實數繪製，利用Microsoft Office Excel 2007的FORECAST函數(1次迴歸法)計算化合物的IC50。
將結果示於表22。
試驗例2-2
(1)將以2.1×105cells/cm2的接種密度接種到96孔微量滴定板之PXB-cells在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育直至感染當天。
(2)使將HBV質粒轉染到HepG2細胞而製備之HBV(基因型CAT)懸浮於含4%PEG-8000之上述培養基中，添加到(1)平盤上以成為約30copies/cell並使其感染(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育1天。
(3)去除感染後第1天的培養上清液，用含10%FBS 1%青黴素/鏈黴素之DMEM將細胞清洗3次之後，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)、在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育1天。
(4)去除感染後第2天的培養上清液，用含10%FBS 1%青黴素/鏈黴素之DMEM將細胞清洗3次之後，將上述培養基添加到平盤上(100μL/ 孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(5)去除感染後第7天的培養上清液，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(6)去除感染後第12天的培養上清液，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(7)去除感染後第17天的培養上清液，將試驗液添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。對於化合物非添加的對照，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(8)去除感染後第22天的培養上清液，將試驗液添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。對於化合物非添加的對照，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(9)去除感染後第27天的培養上清液，將試驗液添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。對化合物非添加的對照，將上述培養基添加到平盤上(100μL/孔)，在5%CO2恆溫箱中以37℃孵育5天。
(10)回收感染後第32天的培養上清液。
(11)用Buffer AL(QIAGEN公司製)及Proteinase K(Invitrogen公司製)的混合物對回收之感染後第32天的培養上清液進行了處理。用實時PCR法將所獲得之溶液中的HBV-DNA量絕對量化。又，藉由利用了LUMIPULSE(註冊商標)HBsAg-HQ(FUJIREBIO Inc.製)之化學發光酶免 疫測量法將培養上清液中的HBsAg量絕對量化。對各自算出相對於化合物非添加的對照之相對病毒量(%)。將濃度以對數繪製，將相對病毒量以實數繪製，利用Microsoft Office Excel 2007的FORECAST函數(1次迴歸法)計算化合物的IC50。
本發明的代表性化合物(例如，實施例3-4、17-1、17-2、17-3、18-1、18-2、19-1、19-2、20-1及20-2)的IC50以HBV-DNA量及HBsAg計小於0.5μmol/L。
進而，實施例6-5、19-2及20-2中的IC50(HBV-DNA/HBsAg)分別為0.076/0.061μmol/L、0.072/0.072μmol/L及0.068/0.050μmol/L。
[試驗例3]
(人肝細胞嵌合體小鼠中的in vivo藥效試驗)
試驗例3-1
PXB小鼠(人肝細胞嵌合體小鼠)中的in vivo藥效試驗由PhoenixBio Co.,Ltd.來實施。將感染HBV genotype C之後經過了12週的、雄性、27週齢以上、體重15g以上的小鼠分成3組(各2只)而使用。
將實施例6-5及10-2的化合物分別以100mg/kg，1天2次口服投藥14天。關於剩下的1組，作為不進行投藥之控制組。將初次投藥日期設為day0，在day0、day3、day7、day10的投藥前及day14使用異氟烷麻醉，從眼窩靜脈處採血。從採集之血液中分離血清，用QIAamp(註冊商標)DNA Blood Mini Kit(QIAGEN公司製)純化。利用實時PCR法將所獲得之溶液中的HBV-DNA量絕對量化。又，藉由利用了LUMIPULSE(註冊商標)HBsAg-HQ(FUJIREBIO Inc.製)及LUMIPULSE(註冊商標)HBcrAg(F UJIREBIO Inc.製)之化學發光酶免疫測量法分別將血清中的HBsAg量及HBcrAg量絕對量化。
將結果示於表23。
藉由投藥化合物，血清中HBV-DNA、HBsAg及HBcrAg減少，人肝細胞嵌合體小鼠中亦確認到藥效。
試驗例3-2
PXB小鼠(人肝細胞嵌合體小鼠)中的in vivo藥效試驗由PhoenixBio Co.,Ltd.實施。將感染HBV genotype C後經過13週以上之、雄性、19週齢以上、體重10.5g以上的小鼠分成各組而使用。投藥試驗實施2次，在第1次投藥試驗與第2次投藥試驗之間設定21天的休藥期間。
將第1次投藥試驗的第1次投藥日期設為day0，將實施例6-5的化合物以1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg，1天2次或將0.5%甲基纖維素(介質)1天1次口服投藥14天。在Day0、day3、day7、day10的投藥前及day14使用異氟烷麻醉從眼窩靜脈處採血。
將第2次投藥試驗的第1次投藥日期設為day35，將實施例19-2及20-2的化合物分別以3mg/kg，1天2次或0.5%甲基纖維素(介質)1天1次口服投藥14天。在Day35、day38、day42及day45的投藥前使用異氟烷麻醉，從眼窩靜脈處採血。在Day49使用異氟烷麻醉從心臟採血。
從採集的血液中分離血清，用QIAamp(註冊商標)DNA Blood Mini Kit(QIAGEN社製)純化。藉由實時PCR法將所獲得之溶液中的HBV-DNA量絕對量化。又，藉由利用了LUMIPULSE(註冊商標)HBsAg-HQ(FUJIREBIO Inc.製)之化學發光酶免疫測量法將血清中的HBsAg量絕對量化。
將結果示於表24及表25。
本化合物組在3mg/kg的1天2次投藥中，亦認為血清中HBV-DNA及HBsAg降低。
試驗例3-3
PXB小鼠(人肝細胞嵌合體小鼠)中的in vivo藥效試驗由PhoenixBio Co.,Ltd.實施。將感染HBV genotype C後經過8週之、雄性、體重15g以上的小鼠分成各組來使用。
將實施例20-2的化合物以2mg/kg、6mg/kg、及20mg/kg，1天1次、以1mg/kg、3mg/kg、及10mg/kg，1天2次或0.5%甲基纖維素(介質)1天1次口服投藥14天。將第1次投藥日期設為day0，在day0、day3、day 7、day10的投藥前及day14使用異氟烷麻醉，從眼窩靜脈處採血。
從採集之血液中分離血清，用QIAamp(註冊商標)DNA Blood Mini Kit(QIAGEN公司製)純化。藉由實時PCR法將所獲得之溶液中的HBV-DNA量絕對量化。又，藉由使用了LUMIPULSE(註冊商標)HBsAg-HQ(FUJIREBIO Inc.製)之化學發光酶免疫測量法將血清中的HBsAg量絕對量化。
將結果示於表26。
3mg/kg，1天2次投藥組相較於6mg/kg，1天1次投藥組顯示出較強的抗HBV活性，藉此認為長時間維持化合物血中濃度對本化合物的藥效而言係重要的。
本發明的化合物顯示出具有優異的抗HBV活性。
【產業上之可利用性】
由通式[1]表示之化合物或其鹽顯示出優異的抗HBV活性，作為抗B型肝炎病毒劑係有用的。

Claims (14)

  1. 一種由通式[1]所表示之化合物或其鹽： 式中，R 1表示可經取代之苯并噻唑基，其中，構成R 1的苯并噻唑基的6員環之碳原子與吡啶酮環的氮原子鍵結；R 2表示可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 3-8環烷基、可經取代之芳基或可經取代之雜環式基；R 3表示氫原子或羧基保護基。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物為由通式[1-1]表示之化合物： 式中，m個R a1分別獨立地相同或不同，且表示鹵素原子、氰基、硝基、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 1-6烷氧基、可經取代之C 1-6烷基胺基、可經取代之二(C 1-6烷基)胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基或可以被保護之羧基；R b1表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 1-6烷氧基、可經取代之C 1-6烷基胺基、可經取代之二(C 1-6烷基)胺基、可經取代之醯胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、可經取代之雜環式基或可以被保護之羧基； R 2表示可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 3-8環烷基、可經取代之芳基或可經取代之雜環式基；R 3表示氫原子或羧基保護基；m表示0~3的整數。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中m個R a1分別獨立地相同或不同，為鹵素原子、可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 1-6烷氧基；m為0或1的整數。
  4. 如請求項2或3之化合物或其鹽，其中R b1為氫原子、鹵素原子、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 1-6烷氧基、可經取代之C 1-6烷基胺基、可經取代之二(C 1-6烷基)胺基或可經取代之雜環式基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中R 2為可經取代之苯基、可經取代之噻吩基、可經取代之噻唑基或可經取代之苯并 基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中R 2為可具有選自取代基組A 1之一個以上的取代基之苯基、可具有選自取代基組A 1之一個以上的取代基之噻吩基、可具有選自取代基組A 1之一個以上的取代基之噻唑基、或由通式[2]表示之苯并 基： 式中，R a2表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之醯基、可經取代之C 1-6烷基磺醯基或可經取代之芳基磺醯基； R b2表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之芳基、可經取代之醯基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、可經取代之雜環式基或可以被保護之羧基；或者，R a2與R b2可以與鍵結有該等之原子成為一體而形成可經取代之5員雜環或可經取代之6員雜環；*表示鍵結位置：其中，前述取代基組A 1包含：鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷氧基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之二(C 1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之雜環式基、及由可以被保護之羧基表示之基團；前述取代基組A 2包含：鹵素原子、氰基、硝基、 可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之C 1-6烷基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之C 1-6烷氧基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之C 1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之二(C 1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之醯胺基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之雜環式基、及由可以被保護之羧基表示之基團；前述取代基組A 3包含：鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之C 1-6烷基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之C 1-6烷氧基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之C 1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之二(C 1-6烷基)胺基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之雜環式基、 及由可以被保護之羧基表示之基團；前述取代基組A 4包含：鹵素原子、氰基、硝基、C 1-6烷基、芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、雜環式基、及由羧基表示之基團。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中取代基組A 1為：鹵素原子、氰基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷氧基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之二(C 1-6烷基)胺基、或 可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之雜環式基；取代基組A 2為：可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之C 1-6烷氧基、可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之醯胺基、或可具有選自取代基組A 3之一個以上的取代基之胺甲醯基；取代基組A 3為：可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之C 1-6烷基、可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之芳基、或可具有選自取代基組A 4之一個以上的取代基之C 1-6烷氧基；取代基組A 4為：鹵素原子、氰基、或C 1-6烷基。
  8. 如請求項6之化合物或其鹽，其中取代基組A 1為：鹵素原子、氰基、硝基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之芳基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷氧基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之C 1-6烷基胺基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之二(C 1-6烷基)胺基、 可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之胺甲醯基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之胺磺醯基、可具有選自取代基組A 2之一個以上的取代基之雜環式基、或可被保護之羧基；取代基組A 2為：鹵素原子、氰基、硝基、C 1-6烷基、芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、雜環式基、或羧基。
  9. 如請求項6之化合物或其鹽，其中取代基組A 1為：鹵素原子、氰基、硝基、 C 1-6烷基、芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、雜環式基、或羧基。
  10. 如請求項6之化合物或其鹽，其中R a2為氫原子或可經取代之C 1-6烷基；R b2為氫原子；或、R a2和R b2與鍵結有該等之原子成為一體而可以形成可經取代之5員雜環。
  11. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽。
  12. 一種抗B型肝炎病毒劑，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽。
  13. 一種B型肝炎病毒的DNA的產生抑制劑，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽。
  14. 一種B型肝炎表面抗原產生抑制劑或分泌抑制劑，其包含請求項1至3中任一項之化合物或其鹽。
TW107111143A 2017-03-31 2018-03-30 ４－吡啶酮化合物或其鹽、包含４－吡啶酮化合物之藥物組成物及劑 TW201841911A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-069837 2017-03-31
JP2017069837 2017-03-31
JP2017166413 2017-08-31
JP2017-166413 2017-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201841911A true TW201841911A (zh) 2018-12-01

Family

ID=63676176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107111143A TW201841911A (zh) 2017-03-31 2018-03-30 ４－吡啶酮化合物或其鹽、包含４－吡啶酮化合物之藥物組成物及劑

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11161830B2 (zh)
EP (1) EP3604301B1 (zh)
JP (1) JP6813665B2 (zh)
KR (1) KR20190122762A (zh)
CN (1) CN110475775B (zh)
AU (1) AU2018246563B2 (zh)
BR (1) BR112019020401A2 (zh)
CA (1) CA3058111A1 (zh)
ES (1) ES2895023T3 (zh)
MX (1) MX2019011762A (zh)
RU (1) RU2019130519A (zh)
SG (1) SG11201909094VA (zh)
TW (1) TW201841911A (zh)
WO (1) WO2018181883A1 (zh)
ZA (1) ZA201906451B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
CN109069488B (zh) 2016-03-07 2021-09-07 英安塔制药有限公司 乙型肝炎抗病毒剂
IL272941B2 (en) 2017-08-28 2023-03-01 Enanta Pharm Inc Antiviral agents for viral hepatitis b
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
KR20210065965A (ko) 2018-09-21 2021-06-04 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클
US11198693B2 (en) 2018-11-21 2021-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2022268154A1 (zh) * 2021-06-24 2022-12-29 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型抗乙肝化合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
JPS5980665A (ja) * 1982-10-29 1984-05-10 Toyama Chem Co Ltd ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸誘導体
GB8509086D0 (en) 1985-04-09 1985-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydronicotinic acid derivatives
JPH0261947A (ja) 1988-08-26 1990-03-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd 画像表示装置
DE3934082A1 (de) 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
DE19817265A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Verwendung von Dihydropyrimidinen als Arzneimittel und neue Stoffe
US6777420B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-17 Microbiotix, Inc. Heterocyclic antibacterial compounds
CN1465567A (zh) 2002-06-21 2004-01-07 陈依军 二氢吡啶酮类衍生物及其用途
CN102066369B (zh) * 2007-06-18 2013-05-29 广东东阳光药业有限公司 一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶
KR20110091504A (ko) 2008-09-24 2011-08-11 립-엑스 파마슈티칼즈, 인크. 퀴놀론 화합물의 제조 방법
JP5697163B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-08 塩野義製薬株式会社 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
WO2011109254A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CN103992290B (zh) 2013-05-14 2016-07-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 二芳基乙烯结构类似化合物及其制备方法和应用
WO2016128335A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN107849037B (zh) 2015-07-21 2020-04-17 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物
EP3360554B1 (en) * 2015-10-05 2021-07-28 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-hepatitis b virus agent

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201909094VA (en) 2019-11-28
RU2019130519A3 (zh) 2021-04-30
ES2895023T3 (es) 2022-02-17
US20200017459A1 (en) 2020-01-16
WO2018181883A1 (ja) 2018-10-04
MX2019011762A (es) 2019-12-02
ZA201906451B (en) 2021-01-27
EP3604301B1 (en) 2021-09-22
JPWO2018181883A1 (ja) 2020-01-16
AU2018246563A1 (en) 2019-10-17
AU2018246563B2 (en) 2020-07-30
CN110475775A (zh) 2019-11-19
CA3058111A1 (en) 2018-10-04
RU2019130519A (ru) 2021-04-30
JP6813665B2 (ja) 2021-01-13
KR20190122762A (ko) 2019-10-30
EP3604301A1 (en) 2020-02-05
BR112019020401A2 (pt) 2020-04-22
CN110475775B (zh) 2023-05-09
US11161830B2 (en) 2021-11-02
EP3604301A4 (en) 2020-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201841911A (zh) ４－吡啶酮化合物或其鹽、包含４－吡啶酮化合物之藥物組成物及劑
EP3240537B1 (en) Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP3535262B1 (en) Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP5997335B2 (ja) Ｎ含有複素環式化合物
US10220030B2 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
CN115279749A (zh) Shp2抑制剂及其组合物和应用
CN102399220A (zh) 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
WO2014003483A1 (en) Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
CA3111046A1 (en) Fused tetracyclic compounds and uses thereof in medicine
CN115785074B (zh) Parp7抑制剂及其用途
HK40010596A (zh) 4-吡啶酮化合物或其盐、包含4-吡啶酮化合物的药物组合物及剂
TW202246259A (zh) 吡唑醯胺衍生物
HK40083035B (zh) Parp7抑制剂及其用途
HK40083035A (zh) Parp7抑制剂及其用途
HK40011886B (zh) 用於治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物
HK40011886A (zh) 用於治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物