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TW201841659A - 治療性樹枝狀聚合物 - Google Patents

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TW201841659A
TW201841659A TW107105033A TW107105033A TW201841659A TW 201841659 A TW201841659 A TW 201841659A TW 107105033 A TW107105033 A TW 107105033A TW 107105033 A TW107105033 A TW 107105033A TW 201841659 A TW201841659 A TW 201841659A
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威廉 姆庫爾
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大衛 歐文
約翰 保羅 席克斯特
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Abstract

揭露了具有化学式(I)之樹枝狀聚合物：

Description

治療性樹枝狀聚合物
Bcl-2和Bcl-XL係BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成員和細胞存活的主調節劑(Chipuk JE等人，The BCL-2 family reunion[BCL-2家族集合]，Mol.Cell[分子細胞]2010年2月12日；37(3)：299-310)。已經在多種癌症類型中觀察到該等關鍵存活因子的基因易位、擴增和/或過度表現，並廣泛參與癌症發展和進展(Yip等人，Bcl-2 family proteins and cancer[Bcl-2家族蛋白和癌症]，Oncogene[致癌基因]2008 27,6398-6406；和Beroukhim R.等人，The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers[人類癌症的體細胞拷貝數變化概覽]，Nature[自然]2010年2月18日；463(7283)：899-905)。在許多惡性腫瘤中，還已經顯示，BCL-2和/或BCL-XL介導耐藥性和復發，且與不良預後強烈相關(Robertson LE等人Bcl-2 expression in chronic lymphocytic leukemia and its correlation with the induction of apoptosis and clinical outcome[慢性淋巴球性白血病中的Bcl-2表現以及其與誘導細胞凋亡和臨床結果的關聯]，Leukemia[白血病]1996年3月；10(3)：456-459；和Ilievska Poposka B.等人，Bcl-2 as a prognostic factor for survival in small-cell lung cancer[Bcl-2作為倖免於小細胞肺癌的預後因子]，Makedonska Akademija na Naukite i Urnetnostite Oddelenie Za Bioloshki i Meditsinski Nauki Prilozi[馬其頓科學院和人文生物學和醫學科學處]2008年12月；29(2)：281-293)。
抗凋亡BCL2家族蛋白藉由結合促凋亡蛋白(如BIM、PUMA、BAK和BAX)和中和它們的細胞死亡誘導活性而促進癌細胞存活(Chipuk JE 等人，下文；和Yip等人，下文)。因此，單獨地或與其他影響BCL-2蛋白家族軸的療法(諸如細胞毒性化療劑、蛋白酶體抑制劑或激酶抑制劑)組合地在治療上靶向BCL-2和BCL-XL係一種引人注目的策略，可以治療癌症，且可以克服許多人類癌症的耐藥性(Delbridge,ARD等人，The BCL-2 protein family,BH3-mimetics and cancer therapy[BCL-2蛋白家族、BH3-模擬物和癌症治療]，Cell Death & Differentiation[細胞死亡和分化]2015 22,1071-1080)。
除了細胞效力，為了將候選化合物研發成適當可接受的藥品，需要處理化合物並呈現許多另外的性質。該等性質包括適合允許配製成合適的劑型的物理化學性質(例如，溶解性、穩定性、可製造性)，合適的生物醫藥性質(例如，滲透性、溶解性、吸收性、生體可用率、生物條件下的穩定性、藥物動力學和藥效動力學行為)和適合提供可接受治療指數的安全特性。化合物(例如抑制該等性質中的一些或全部的Bcl-2和/或Bcl-XL抑制劑)的鑒定具有挑戰性。
美國專利案號9,018,381中揭露了Bcl-2和/或Bcl-XL的特定N-醯基磺醯胺基抑制劑及其製備方法。美國專利案號9,018,381中還藉由體外結合和細胞分析揭露了結合細胞中Bcl-2並抑制其功能的化合物的活性和特異性。然而，已經證實，Bcl-2和/或Bcl-XL的該等N-醯基磺醯胺基抑制劑的遞送係困難的，原因係例如溶解度低和靶相關副作用。因此，申請人已經研發出連接至某些Bcl抑制劑的樹枝狀聚合物，這可以克服未共軛Bcl抑制劑面臨的遞送挑戰。
在此揭露了共價附接(例如，共軛或連接)至Bcl抑制劑的樹枝狀聚合物。共軛樹枝狀聚合物相比於未共軛Bcl抑制劑表現出高溶解性，並且臨床前數據表明，與Bcl抑制劑共軛的樹枝狀聚合物具有提高體內耐受性的潛力， 這可以提高治療指數和減少副作用。樹枝狀聚合物被設計成具有特定釋放速率(例如，Bcl抑制劑從樹枝狀聚合物裂解的速率)。
在一些實施例中，揭露了具有化学式(I)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中：核心係
*指示至(BU1)的羰基部分的共價附接；b係2；BU係構建單元；BUx係世代x的構建單元，其中具有化学式(I)之樹枝狀聚合物的世代x中的構建單元的總數量等於2(x)，且具有化学式(I)之樹枝狀聚合物中的BU的總數量等於(2x-1)b；其中BU具有以下結構：
#指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接；+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接；W獨立地是(PM)c或(H)e；Z獨立地是(L-AA)d或(H)e； PM係PEG900-1200或PEG1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式：
其中A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；⊕係至BUx的胺部分的附接點；條件係(c+d)(2x)b，且d1；且條件係如果(c+d)<(2x)b，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係[(2x)b]-(c+d)。
在一些實施例中，揭露了具有化学式(II)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中b係2；核心係
*指示至(BU1)的羰基部分的共價附接；BU係構建單元，且BU的數量等於62；其中BU具有以下結構：
#指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接，且+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接；W獨立地是(PM)c或(H)e；Z獨立地是(L-AA)d或(H)e；PM係PEG900-1200或PEG1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式：
其中A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；⊕指示至BU5的胺部分的共價附接； 條件係(c+d)64，且d1；且條件係如果(c+d)<64，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係64-(c+d)。
在一些實施例中，揭露了具有化学式(III)之樹枝狀聚合物：D-核心-D (III)或其藥學上可接受的鹽，其中核心係
D係
AP係至另一個構建單元的附接點；W獨立地是(PM)c或(H)e；Z獨立地是(L-AA)d或(H)e；PM係PEG900-1200或PEG1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式：
其中A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；條件係如果(c+d)<64，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係64-(c+d)；且d1。
在一些實施例中，揭露了具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物： 其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構： A係-S-或-N(CH3)，條件係如果PEG1800-2400和L-AA的總數小於64，那麼剩下的Q和Y部分係H，且條件係至少一個Q係L-AA。
在一些實施例中，揭露了具有化学式(V)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構： A係-S-或-N(CH3)，條件係如果PEG1800-2400和L-AA的總數小於64，那麼剩下的Q和Y部分係H，且條件係至少一個Q係L-AA。
在一些實施例中，揭露了包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組成物。
在一些實施例中，揭露了治療癌症之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
在一些實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽用於在製造治療癌症用的藥劑中使用的用途。
在一些實施例中，揭露了包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於治療癌症。
〔圖1〕係3代樹枝狀聚合物的表示。
〔圖2〕係化合物A的形式B的XRPD繞射圖。
〔圖3A〕展示了針對實例2中所列化合物A的配製物的利用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4：11)的SCID小鼠中的急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型。示出了與HP-β-CD(V1)、Captisol(V2)和Tween(V3)中每一個配製的化合物A與對應媒介物：媒介物1(V1，30% HP-β-CD，pH 4)、媒介物2(V2，10.6%Captisol，pH 9)和媒介物3(V3，0.5%Tween，pH 9)相比的功效評估。
〔圖3B〕展示了針對化合物A與Cremophor的配製物的利用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4：11)的SCID小鼠中的急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型。示出了與Cremophor(V4)配製的化合物A與對應媒介物：媒介物4(V4，5%w/v Cremophor EL，pH 4)相比的功效評估。參見實例2。
〔圖4〕展示了在HP-β-CD(V1)、Captisol(V2)和Tween(V3)中的每一個中配製的化合物A與對應媒介物：媒介物1(V1，30%HP-β-CD，pH 4)、媒介物2(V2，10.6%Captisol，pH 9)和媒介物3(V3，0.5%Tween，pH 9)相比的單劑量後6h和24h的細胞死亡(凋亡)。利用經裂解半胱天冬酶3(CC3)反應作為細胞死亡的量度，並利用Cell Signaling Pathscan ELISA套組(kit)測定。參見實例2。
〔圖5〕展示了在HP-β-CD(V1)、Captisol(V2)和Tween(V3)中的每一個中配製的化合物A的單劑量腫瘤暴露。利用LC-MS/MS測定單劑量後6h和24hr後腫瘤中化合物A的濃度。參見實例2。
〔圖6〕展示了利用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4：11)的Rag2-/-大鼠中的急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型。當腫瘤長到大約4500-6000mm3時，將大鼠隨機分到輸注一次媒介物1(30%HP-β-CD，pH 4)或化合物A 5mg/kg，IV 30min。示出了與30%HP-β-CD(V1)配製的化合物A與對應媒介物(V1)相比的功效評估。參見實例2。
〔圖7〕展示了利用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4：11)的Rag2-/-大鼠中的急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型。當腫瘤長到大約4500-6000mm3時，將大鼠隨機分到輸注一次媒介物1(30% HP-β-CD，pH 4)或化合物A 5mg/kg、化合物A 3mg/kg和化合物A 1mg/kg，IV 30min。示出了與30%HP-β-CD(V1)配製的化合物A在5mg/kg、3mg/kg和1mg/kg下與對應媒介物(V1)相比的劑量反應功效評估。參見實例2。
〔圖8〕係實例6和9在一系列pH值範圍內的初始釋放速率比較。參見實例13。
〔圖9〕展示了針對本發明的不同大分子的利用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4：11)的SCID小鼠中的急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型。示出了媒介物(磷酸鹽緩衝鹽水)、化合物A(在30%HP-β-CD，pH 4中配製)、在PBS中的實例6(相當於10mg/kg和30mg/kg化合物A)、在PBS中的實例9(相當於10mg/kg化合物A)的功效評估。參見實例18。
〔圖10〕展示了在單劑量的媒介物(磷酸鹽緩衝鹽水)或在PBS中的實例6(相當於10和30mg/kg化合物A)後不同時間點下的細胞死亡(凋亡)。利用經裂解半胱天冬酶3(CC3)反應作為細胞死亡的量度，並利用Cell Signaling Pathscan ELISA套組測定。參見實例18。
〔圖11〕展示了針對各種揭露的樹枝狀聚合物的利用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4：11)的SCID小鼠中的急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型。示出了媒介物(磷酸鹽緩衝鹽水，PBS)、化合物A在媒介物1(30%HP-β-CD)中的配製物、在PBS中的實例6(相當於20mg/kg化合物A)和在PBS中的實例9(相當於20mg/kg化合物A)的功效評估。參見實例18。
〔圖12〕展示了單劑量的媒介物(磷酸鹽緩衝鹽水)、化合物A在媒介物1(30%HP-β-CD)中的配製物(5mg/kg和10mg/kg)和在PBS中的實例9的樹枝狀聚合物(10mg/kg化合物A當量)後不同時間點下的細胞死 亡(凋亡)。使用經裂解聚ADP核糖聚合酶(PARP)反應作為細胞死亡的量度。參見實例18。
〔圖13〕展示了在RS4；11異種移植小鼠模型中的以10mg/kg化合物A當量給予的實例5、7和8的數據。數據說明，以10mg/kg化合物A當量給予的實例7誘導腫瘤消退，而以10mg/kg化合物A當量給予的實例5和8未示出顯著抗腫瘤活性。參見實例18。
〔圖14〕展示了針對實例6和媒介物的利用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4：11)的Rag2-/-大鼠中的急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型。示出了媒介物(磷酸鹽緩衝鹽水，PBS)和在PBS中的實例6(相當於10mg/kg和30mg/kg化合物A)的功效評估。參見實例18。
〔圖15〕展示了針對媒介物(磷酸鹽緩衝鹽水，PBS)、在PBS中的實例6(相當於50mg/kg化合物A)、在PBS中的實例9(相當於50mg/kg化合物A)、利妥昔單抗(10mg/kg)、實例6(10mg/kg、30mg/kg和50mg/kg化合物A當量)與利妥昔單抗(10mg/kg)的組合以及實例9(10mg/kg、30mg/kg和50mg/kg化合物A當量)與利妥昔單抗(10mg/kg)的組合的SCID小鼠中的SuDHL-4異種移植模型。參見實例18。
〔圖16〕展示了具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物。
〔圖17〕展示了具有化学式(V)之樹枝狀聚合物。
〔圖1〕8說明了人類小細胞肺癌腫瘤模型中由實例9與mTOR抑制劑AZD2014的組合所展現的體內抗腫瘤活性。
〔圖19〕說明了人類DLBCL腫瘤模型中由實例9與阿卡拉布替尼(acalabrutinib)的組合所展現的體內抗腫瘤活性。
在一個實施例中，揭露了包含二價二苯甲基己醯胺-賴胺酸核心、賴胺酸構建單元的樹枝狀聚合物，並且其中表面官能團被Bcl抑制劑和PEG取代。
在一個實施例中，揭露了具有化学式(I)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中：核心係
*指示至(BU1)的羰基部分的共價附接；b係2；BU係構建單元；BUx係世代x的構建單元，其中具有化学式(I)之樹枝狀聚合物的世代x中的構建單元的總數量等於2x，且具有化学式(I)之樹枝狀聚合物中的BU的總數量等於(2x-1)b；其中BU具有以下結構：
#指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接；+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接；W獨立地是(PM)c或(H)e； Z獨立地是(L-AA)d或(H)e；PM係PEG900-1200或PEG1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式：
其中A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；⊕係至BUx的胺部分的附接點；條件係(c+d)(2x)b，且d1；且條件係如果(c+d)<(2x)b，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係[(2(x))b]-(c+d)。
僅用於說明目的，圖1係三代樹枝狀聚合物的表示，包含核心、3個世代的構建單元(BU)和24個表面官能團。
應當理解，樹枝狀聚合物的核心係構建樹枝狀聚合物的中心單元。就這一點而言，該核心係第一和後續世代的構建單元‘增長’的中心單元。在一個實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的核心係 其中*指示至樹枝狀聚合物的構建單元的共價附接。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的核心係 其中*指示至樹枝狀聚合物的構建單元的共價附接。
術語“構建單元”或“BU”包括具有至少三個官能團的分子，一個附接至核心或先前世代(或層)的構建單元中的構建單元，且兩個或更多個官能團附接至下一世代(或層)的構建單元中的構建單元。使用構建單元，藉由添加至核心或先前層的構建單元來構建樹枝狀聚合物層。在一些實施例中，構建單元有三個官能團。
術語“世代(generation)”包括構成枝狀體或樹枝狀聚合物的層的數量。例如，一世代樹枝狀聚合物將有一層附接至核心的構建單元，例如，核心-[[構建單元]b，其中b係附接至該核心的枝狀體數量以及該核心的化合價。二世代樹枝狀聚合物在每個枝狀體中有兩層附接至核心的構建單元。例如，當該構建單元有一個二價分支點，樹枝狀聚合物可以是：核心[[構建單元][構建單元]2]b，三世代樹枝狀聚合物在每個枝狀體中有三層附接至核心的構建單元，例如核心-[[構建單元][構建單元]2[構建單元]4]b，五世代樹枝狀聚合物在每個枝狀體中有五層附接至核心的構建單元，例如，核心-[[構建單元][構建單元]2[構建單元]4[構建單元]8[構建單元]16]b，6世代樹枝狀聚合物有六層附接至核心的構建 單元，例如，核心-[[構建單元][構建單元]2[構建單元]4[構建單元]8[構建單元]16[構建單元]32]b，以此類推。最後世代的構建單元(最外側世代)提供樹枝狀聚合物的表面官能化以及可用於結合藥物動力學修飾基團(PM)和/或接頭和活性劑(L-AA)的表面官能團的數量。
術語“表面官能團”係指在最後世代的構建單元中發現的未反應的官能團。在一些實施例中，表面官能團的數量等於(2x)b，其中x係樹枝狀聚合物中的世代數，且b係枝狀體的數量。在一些實施例中，表面官能團係一級胺基官能團。
具有有3個官能團(例如，一個分支點)的構建單元的樹枝狀聚合物中構建單元的總數量等於(2x-1)b，其中x等於世代數，而b等於枝狀體的數量。例如，在具有附接兩個枝狀體的樹枝狀聚合物(b=2)中，如果每個構建單元具有一個分支點，且有5個世代，將有62個構建單元，且最外側世代將有16個構建單元，64個表面官能團。在一些實施例中，表面官能團係胺基部分，例如，一級胺或二級胺。在一些實施例中，樹枝狀聚合物係五代樹枝狀聚合物，具有二價核心、62個構建單元和64個一級胺基官能團。
在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的構建單元具有以下結構： 其中#指示至核心的胺部分或構建單元的胺基部分的共價附接，且+指示至構建單元的羰基部分的共價附接，或至藥物動力學修飾基團、附接至活性劑的接頭或氫的共價附接。在一些實施例中，樹枝狀聚合物具有62個構建單元，64個一級胺基官能團。
在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的構建單元具有以下結構： 其中#指示至核心的胺部分或構建單元的胺基部分的共價附接，且+指示至構建單元的羰基部分的共價附接，或至藥物動力學修飾基團、附接至活性劑的接頭或氫的共價附接。
術語“藥物動力學修飾基團”或“PM”包括可以修飾或調節樹枝狀聚合物或所遞送的活性劑的藥物動力學特性的部分。在一些實施例中，PM可以調節樹枝狀聚合物或活性劑的分佈、代謝和/或排泄。在一些實施例中，PM可以藉由化學(例如，水解)或酶降解途徑減慢或增加活性劑從樹枝狀聚合物釋放的速率而影響活性劑的釋放速率。在一些實施例中，PM可以影響樹枝狀聚合物的溶解特性，增加或降低在藥學上可接受的載體中的溶解度。在一些實施例中，PM可以幫助樹枝狀聚合物將活性劑遞送至特定組織(例如，腫瘤)。
在一些實施例中，在具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物中的任一個中，PM係聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，聚乙二醇(PEG)具有在約220與約5500Da之間的平均分子量。在一些實施例中，PEG具有在約500與約5000Da之間的平均分子量。在一些實施例中，PEG具有在約1000與2500Da之間的平均分子量。在一些實施例中，PEG具有在約1500與約2400Da之間的平均分子量。在一些實施例中，PEG具有在約900與約1200Da之間的分子量。在一些實施例中，PEG具有在約1800與約2400Da之間的分子量。在一些實施例中，PEG具有約2150的平均分子量。熟習該項技術者將輕易 理解，術語“PEG900-1200”包括平均分子量在約900與約1200Da之間的PEG，且術語“PEG1800-2400”包括平均分子量在約1800與約2400Da之間的PEG。
在一些實施例中，PEG的多分散指數(PDI)在約1.00與約2.00之間、在約1.00與1.50之間，例如在約1.00與約1.25之間、在約1.00與約1.10之間或在約1.00與約1.10之間。在一些實施例中，PEG的PDI係約1.05。術語“多分散指數”係指分子質量在給定聚合物樣品中的分佈量度。PDI等於重均分子量(Mw)除以數均分子量(Mn)，且係指單個分子質量在一批聚合物中的分佈。PDI的值等於或大於1，但當聚合物接近均勻鏈長和平均分子量，PD1將更接近1。
在一些實施例中，樹枝狀聚合物有少於(2x)b個PEG基團，其中x係樹枝狀聚合物的世代數，且b係枝狀體的數量。在一些實施例中，所有的表面官能團共價附接至PEG基團。在一些實施例中，當x係5，樹枝狀聚合物有約25與約60個之間的PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有不超過2x個PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有2x個PEG基團。例如，當樹枝狀聚合物的構建單元有一個二價分支點，二世代樹枝狀聚合物將有不超過4個PEG基團，三世代樹枝狀聚合物將有不超過8個PEG基團，四世代樹枝狀聚合物將有不超過16個PEG基團，五世代樹枝狀聚合物將有不超過32個PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物具有少於2x個PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有約25與約64個之間的PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有約25與約40個之間的PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有不超過32個PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有約25與約32個之間的PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有約28與約32個之間的PEG基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有29個PEG基團、30個PEG基團、31個PEG基團或32個PEG基團。
所揭露的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物包括共價附接至活性劑的接頭(L-AA)，其中接頭(L)的一端共價附接至最後世代的構建單元上的表面官能團，而接頭的另一端共價附接至活性劑(AA)。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的接頭具有以下結構： 其中⊕共價附接至最後世代的構建單元上的胺基官能團，係至活性劑(AA)的共價附接點，且A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-。在一些實施例中，A係-CH2-。在一些實施例中，A係-O-。在一些實施例中，A係-S-。在一些實施例中，A係-N(CH3)。
在一些實施例中，AA係Bcl抑制劑。在一些實施例中，AA係Bcl-2和/或Bcl-XL抑制劑。在一些實施例中，AA係美國專利案號9,018,381中揭露的Bcl-2和/或Bcl-XL抑制劑。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的AA具有以下結構： 其中係至接頭的共價附接點。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的AA具有以下結構：
在一些實施例中，具有(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的L-AA的結構係： 其中⊕共價附接至最後世代的構建單元上的胺基官能團，且A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-。在一些實施例中，A係-CH2-。在一些實施例中，A係-O-。在一些實施例中，A係-S-。在一些實施例中，A係-N(CH3)。
在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物中任一個中的L-AA的結構係： 其中⊕共價附接至最後世代的構建單元上的胺基官能團，且A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-。在一些實施例中，A係-CH2-。在一些實施例中，A係-O-。在一些實施例中，A係-S-。在一些實施例中，A係-N(CH3)。
在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中任一個的樹枝狀聚合物有少於(2x)b個L-AA基團，其中x係樹枝狀聚合物的世代數，且b係枝狀體的數量。在一些實施例中，所有的表面官能團共價附接至L-AA基團。在一些實施例中，當x係5，樹枝狀聚合物有約25與約64個之間的L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有不超過2x個L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有2x個L-AA基團。例如，當樹枝狀聚合物的構建單元有一個雙官能分支點，二世代樹枝狀聚合物將有不超過4個L-AA基團，三世代樹枝狀聚合物將有不超過8個L-AA基團，四世代樹枝狀聚合物將有不超過16個L-AA基團，五世代樹枝狀聚合物將有不超過32個L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物具有少於2x個L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有約25與約64個之間的L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有約25與約40個之間的L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有不超過32個L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物有約25與約32個之間的L-AA基團。在 一些實施例中，樹枝狀聚合物有約28與約32個之間的L-AA基團。在一些實施例中，樹枝狀聚合物具有29個L-AA基團、30個L-AA基團、31個L-AA基團或32個L-AA基團。
在一些實施例中，在具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物中的任一個中，L-AA基團和PEG基團的總數可以等於不超過64。在一些實施例中，L-AA基團和PEG基團的總數可以小於64，條件係樹枝狀聚合物具有至少一個L-AA基團。在一些實施例中，L-AA基團和PEG基團的總數可以在約50與約64之間。在L-AA基團和PEG基團的總數小於64的情況下，最後世代的構建單元的未反應表面官能單位仍為一級胺基基團，條件係樹枝狀聚合物有至少一個L-AA基團。例如，最後世代的構建單元上的一級胺基基團的數量等於64減去L-AA和PEG基團的總數(例如，64-(L-AA+PEG)，條件係樹枝狀聚合物具有至少一個L-AA基團。例如，如果L-AA基團和PEG基團的總數係50，那麼14個表面官能團將仍為一級胺基部分，如果L-AA基團和PEG基團的總數係51，那麼13個表面官能團將仍為一級胺基部分，如果L-AA基團和PEG基團的總數係52，那麼12個表面官能團將仍為一級胺基部分，如果L-AA基團和PEG基團的總數係53，那麼11個表面官能團將認為一級胺基部分，等等。在一些實施例中，樹枝狀聚合物上一級胺基部分的數量在約0與約14之間。在一些實施例中，如果PEG基團的數量和L-AA基團的數量的總數小於(2x)b，其中x係樹枝狀聚合物的世代數，且b係枝狀體的數量，那麼剩餘的表面官能團等於64減去PEG基團和L-AA基團的總數，條件係樹枝狀聚合物具有至少一個L-AA基團。
在一些實施例中，W係(PM)c或(H)e；Z係(L-AA)d或(H)e；條件係(c+d)(2x)b，且條件係d1；其中x係世代數，且b係枝狀體數量，且條件係如果(c+d)<(2x)b，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係 [2(x+1)]-(c+d)。例如，當b係2，且x係5，那麼(c+d)64。在一些實施例中，(c+d)=64；即(PM)c和(L-AA)d的總數等於64。在一些實施例中，當b係2，且x係5，那麼(c+d)<64；即(PM)c和(L-AA)d的總數小於64，條件係d1。在一些實施例中，(c+d)係50與64之間的整數。在一些實施例中，(c+d)係58與64之間的整數。
在一些實施例中，(c+d)=(2x)b，在這種情況下，沒有(H)e，且e係0。例如，如果b係2，且x係5，且(PM)c和(L-AA)d的總數等於64，那麼樹枝狀聚合物中五世代的構建單元上沒有未取代的表面官能團，且因此e係0。然而，(c+d)<(2x)b，那麼(H)e等於(2x)b-(c+d)。例如，如果b係2，x係5，且(PM)c和(L-AA)d的總數小於64，那麼五世代的構建塊上的未取代表面官能團的數量等於64減去(PM)c和(L-AA)d的總數。在這種情況下，e等於64減去(PM)c和(L-AA)d的總數。在一些實施例中，當(c+d)的總數係50與64之間的整數，e係0與14之間的整數。在一些實施例中，當(c+d)係58與64之間的整數，e係0與6之間的整數。在一些實施例中，(c+d)係58，且e係6。在一些實施例中，(c+d)係59，且e係5。在一些實施例中，(c+d)係60，且e係4。在一些實施例中，(c+d)係61，且e係3。在一些實施例中，(c+d)係62，且e係2。在一些實施例中，(c+d)係63，且e係1。在一些實施例中，(c+d)係60，且e係0。
在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物中的任一個具有約90至約120KDa的分子量。在一些實施例中，樹枝狀聚合物具有約100與115kDa的分子量。在一些實施例中，樹枝狀聚合物具有約100至約110kDa的分子量。在一些實施例中，樹枝狀聚合物具有約100至約105kDa的分子量。在一些實施例中，樹枝狀聚合物的分子量係約100kDa、約101kDa、約102kDa、約103KDa、約104kDa、約105kDa、約106KDa、約107kDa、約108kDa、約109kDa或約110kDa。
在一些實施例中，當BU係 或 PEG共價附接至BU的ε-位置的胺基官能度，且L-AA共價附接至BU的α-位置的胺基官能度。
在一些實施例中，揭露了具有化学式(II)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中b係2；核心係
*指示至(BU1)的羰基部分的共價附接；BU係構建單元，且BU的數量等於62；其中BU具有以下結構：
#指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接，且+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接；W獨立地是(PM)c或(H)e；Z獨立地是(L-AA)d或(H)e；PM係PEG900-1200或PEG1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式：
其中A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；⊕指示至BU5的胺部分的共價附接；條件係(c+d)64，且d1；且條件係如果(c+d)<64，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係64-(c+d)。
在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG900-1200，且A係-O-。在一些實施例中，(PM)c係PEG1800-2400，且A係-O-。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG1800-2400，且A係-N(CH3)。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係 PEG1800-2400，且A係-S-。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG1800-2400，且A係-CH2-。
在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係25與32之間的整數。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係29與32之間的整數。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係29。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係30。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係31。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係32。
在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係25與32之間的整數。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係29與32之間的整數。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係29。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係30。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係31。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係32。
在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係0與14之間的整數。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係0與6之間的整數。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係0。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係1。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係2。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係3。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係4。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係5。在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係6。
在具有化学式(II)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，L-AA係：
在一些實施例中，揭露了具有化学式(III)之樹枝狀聚合物：D-核心-D (III)或其藥學上可接受的鹽，其中核心係 D係
AP係至另一個構建單元的附接點；W獨立地是(PM)c或(H)e；Z獨立地是(L-AA)d或(H)e；PM係PEG900-1200或PEG1800-2400； L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式：
其中A係-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；條件係如果(c+d)<64，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係64-(c+d)；且d1。
在一些實施例中，D係
在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG900-1200，且A係-O-。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG1800-2400，且A係-O-。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG1800-2400，且A係-N(CH3)。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG1800-2400，且A係-S-。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，(PM)c係PEG1800-2400，且A係-CH2-。
在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係25與32之間的整數。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係29與32之間的整數。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係29。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係30。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係31。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，c係32。
在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係25與32之間的整數。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係29與32之間的整數。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係29。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係30。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係31。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，d係32。
在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係0與14之間的整數。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係0與6之間的整數。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係0。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係1。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係2。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係3。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係4。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係5。在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，e係6。
在具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，具有化学式(III)之樹枝狀聚合物的L-AA係：
在一些實施例中，揭露了具有化学式(IV)之樹枝狀 ，或其 藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構： A係-S-或-N(CH3)，條件係如果PEG1800-2400和L-AA的總數小於64，那麼剩下的Q和Y部分係H，且條件係至少一個Q係L-AA。
在具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，A係-N(CH3)。在具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，A係-S-。
在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有25與32個之間的PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有29與32個之間的PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有29個PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有30個PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有31個PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有32個PEG1800-2400。
在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有25與32個之間的L-AA。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有29與32個之間的L-AA。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有29個L-AA。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有30個L-AA。在一 些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有31個L-AA。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物有32個L-AA。
在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有0與14個之間的氫。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有0與6個之間的氫。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有1個氫。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有2個氫。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有3個氫。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有4個氫。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有5個氫。在一些實施例中，具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有6個氫。
在一些實施例中，揭露了具有化学式(V)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構： A係-S-或-N(CH3)，條件係如果PEG1800-2400和L-AA的總數小於64，那麼剩下的Q和Y部分係H，且條件係至少一個Q係L-AA。
在具有化学式(V)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，A係-N(CH3)。在具有化学式(V)之樹枝狀聚合物的一些實施例中，A係-S-。
在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有25與32個之間的PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有29與32個之間的PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有29個PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有30個PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有31個PEG1800-2400。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有32個PEG1800-2400。
在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有25與32個之間的L-AA。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有29與32個之間的L-AA。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有29個L-AA。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有30個L-AA。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有31個L-AA。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物有32個L-AA。
在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有0與14個之間的氫。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有0與6個之間的氫。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有1個氫。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有2個氫。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有3個氫。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有4個氫。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有5個氫。在一些實施例中，具有化学式(V)之樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置有6個氫。
在一些實施例中，還揭露了具有以下結構的化合物：
語言“藥學上可接受的鹽”包括保留了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他不希望的酸加成鹽或鹼鹽。在許多情況下，由於存在鹼性和/或羧基基團或與其類似的基團，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽可以用無機酸和有機酸來形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(ethanedisulfonate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、palmoate、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、次水楊酸鹽、硫酸鹽/硫酸氫鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可以從中衍生鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以從中衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、 草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水楊酸等。
藥學上可接受的鹼加成鹽可以用無機鹼和有機鹼來形成。可以從中衍生鹽的無機鹼包括例如氨以及銨和來自週期表第I至XII列的金屬的鹽。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。可以從中衍生鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺，經取代的胺(包括天然存在的經取代胺)，環胺，鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、苄星青黴素、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、葡甲胺、哌和胺丁三醇。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物的藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法從鹼性或酸性部分來合成。通常，此類鹽可以藉由將該等化合物的游離酸形式與化學計算量的適當的鹼(如Na+、Ca2+、Mg2+、或K+的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或藉由將該等化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當的酸反應來製備。典型地，此類反應在水中或在有機溶劑中或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，使用非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈係可取的。其他合適的鹽的列表可以在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，”第20版，Mack Publishing Company[馬克出版公司]，伊斯頓，賓夕法尼亞州(1985)；Berge等人，“J.Pharm.Sci.[藥學科學雜誌]，1977,66,1-19和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use[藥用鹽手冊：性質、選擇和用途]”(Wiley-VCH出版社，魏因海姆(Weinheim)，德國，2002)中發現。
在此給出的任何式還表示具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物的未標記的形式連同同位素標記形式。除了一個或多個原子係由相同元素但具有不同質量數的原子替換之外，同位素標記的化合物具有由在此 給出的式所描繪的結構。可摻入到具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物及其鹽中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S和125I。具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物可以包括各種同位素標記的化合物，其中存在放射性同位素，如3H、11C、14C、35S和36Cl。具有式(I)、(II)、(III)和(IV)之同位素標記的樹枝狀聚合物通常可以藉由熟習該項技術者已知的常規技術或藉由與在附隨的實例中所描述的那些類似的過程使用適當的同位素標記的試劑替代以前採用的非標記的試劑來製備。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物可以具有不同的異構物形式。語言“光學異構物”或“立體異構物”係指標對給定的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物可能存在的任何各種立體異構組態。具體地，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物具有手性，且因此可以作為鏡像異構物混合物，以約0%與>98%e.e之間的鏡像異構物過量存在。當化合物係純鏡像異構物時，每個對映中心的立體化學可藉由R或S指定。此類名稱也可以用於富含一種鏡像異構物的混合物。絕對組態未知的拆分化合物可以取決於它們在鈉D線的波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)來指定(+)或(-)。本揭露意在包括所有該等可能的異構物，包括外消旋混合物、光學上純的形式和中間體混合物。光學活性的(R)-和(S)-異構物可以使用手性合成子、手性試劑或手性催化劑來製備，或使用本領域熟知的常規技術如手性HPLC來拆分。
藥物組成物
在一些實施例中，揭露了包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組成物。
語言“藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑”包括如由熟習該項技術者所確定的，在合理醫學判斷的範圍內適用於與人類和動物的組織接觸而無過度的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症的化合物、材料、組成物和/或劑型。
所揭露的組成物可以處於適於口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)，適用於局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)，適用於藉由吸入給予的形式(例如作為精細分散粉末或液體氣霧劑)，適用於藉由吹入給予的形式(例如作為精細分散粉末)或適用於腸胃外給予的形式(例如作為無菌水性或油性溶液用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥或作為栓劑用於直腸給藥)。
所揭露的組成物可以藉由常規程序使用本領域熟知的常規藥用賦形劑獲得。因此，旨在用於口服使用的組成物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
適於片劑配製物的藥學上可接受的賦形劑可以包括例如惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，如澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如乙基或丙基對羥基苯甲酸酯；和抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑配製物可以是未包衣的或包衣的，以改變其在胃腸道中的分解和隨後的活性成分的吸收，或使用常規包衣劑以及本領域熟知的程序以改進它們的穩定性和/或外觀。
用於口服使用的組成物可以處於以下形式：硬明膠膠囊，其中活性成分係與惰性的固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合的，或軟明膠膠囊，其中活性成分係與水或油(如花生油、液體石蠟、或橄欖油)混合的。
水性懸浮液可以含有呈精細粉末形式或呈奈米或微粉化顆粒形式的活性成分，連同一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，如乙基或丙基對羥基苯甲酸酯；抗氧化劑，如抗壞血酸；著色劑；調味劑；和/或甜味劑，如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性懸浮液可以藉由將活性成分懸浮於植物油如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或在礦物油如液體石蠟中來配製。油性懸浮液還可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑和調味劑以提供適口的口服製劑。該等組成物可以藉由添加抗氧化劑(如抗壞血酸)來保存。
適合於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散的粉劑和顆粒劑可以含有活性成分連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑藉由以上已經提及的那些示例。另外的賦形劑(如甜味劑、調味劑和著色劑)也可以存在。
藥物組成物還可以處於水包油乳劑的形式。油相可以是植物油(如橄欖油或落花生油)或礦物油(例如像液體石蠟)或該等中任意者的混合物。適合的乳化劑可以是例如天然存在的樹膠(如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如 失水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物(如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。乳劑也可以含有甜味劑、調味劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖配製，並且還可以含有緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。
藥物組成物也可以呈在一種或多種水性或非水性無毒腸胃外可接受的緩衝劑系統、稀釋劑、增溶劑、共溶劑或載體(如乙醇、Solutol HS15、PEG400、Tween 80、苄醇、NN-二甲基乙醯胺、丙二醇、Cremophor、HP-β-CD、SBE-β-1865環糊精)中的無菌注射液形式。無菌可注射製劑也可以是在非水性稀釋劑、載體或共溶劑中的無菌可注射水性或油性懸浮液或懸浮液，其可以根據已知程序利用一種或多種合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配製。
藥物組成物可以是靜脈推注/輸注溶液、用緩衝劑系統重構的無菌樹枝狀聚合物或用緩衝劑系統用或不用其他賦形劑重構的凍乾系統(只有樹枝狀聚合物或與賦形劑一起)。凍乾的冷凍乾燥材料可以由非水性溶劑(例如，三級丁醇或乙酸)或水性溶劑製備。劑型也可以是進一步稀釋用於後續輸注的濃縮物。
用於藉由吸入給予的組成物可以是處於常規加壓氣溶膠的形式，被安排為作為含有精細分散固體或液體液滴的氣溶膠分配活性成分。可以使用常規氣溶膠噴射劑如揮發性氟化烴或烴並且將氣溶膠裝置方便地安排為分配計量的量的活性成分。
可結合一種或多種賦形劑以產生單一劑型的活性成分的量將必然變化，這取決於治療的主體和具體給藥途徑。對於給藥途徑和給藥方案的進一步的資訊，讀者可參考培格曼出版社(Pergamon Press)1990的綜合藥物化學數據庫(Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch；編輯部主席)，第5卷第25.3章。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物可以一天一次、兩次、三次或在24小時時段內根據醫學上必需的多次被給予。熟習該項技術者將容易地能夠基於受試者來確定每個個體劑量的量。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物係以一個劑型給予的。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)之樹枝狀聚合物係以多個劑型給予的。
使用方法
在一個方面中，揭露了用於治療有需要的受試者的癌症之方法，所述方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
在一個方面中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療癌症的藥劑中之用途。
在一個方面中，揭露了藥物組成物，所述藥物組成物包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
術語“癌症”包括但不限於血液惡性腫瘤(例如，淋巴瘤、白血病)和實體惡性腫瘤。術語“癌症”包括例如T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、急性成淋巴細胞淋巴瘤(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和實體腫瘤，例如，非小細胞肺癌(NSCLC，例如，EGF突變型NSCLC、KRAS突 變型NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神經細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤(例如，BRAF突變型黑色素瘤、KRAS突變型黑色素瘤)、胰腺癌、子宮癌、子宮內膜癌和結腸癌(例如，KRAS突變型結腸癌、BRAF突變型結腸癌)。
在一個方面中，揭露了用於治療有需要的受試者的癌症之方法，所述方法包括向該受試者給予與有效量的第二抗癌劑或其藥學上可接受的鹽組合的有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面中，揭露了與有效量的第二抗癌劑或其藥學上可接受的鹽組合的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
在一個方面中，揭露了與有效量的抗癌劑或其藥學上可接受的鹽組合的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療癌症的藥劑中之用途。
在一個方面中，揭露了藥物組成物，所述藥物組成物包含與有效量的第二抗癌劑或其藥學上可接受的鹽組合的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
語言“與......組合”包括順序地、分開地或同時地給予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽和抗癌劑或其藥學上可接受的鹽。在一些方面中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽和抗癌劑或其藥學上可接受的鹽能以相同的配製物(例如，以固定劑量的配製物)給予。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽和第二抗癌劑或其藥學 上可接受的鹽能以分開的配製物給予並且係在基本上相同的時間、順序地或分開地給予的。
語言“抗癌劑”包括但不限於輻射、烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗體-藥物偶聯物、抗代謝藥、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑、其他細胞死亡活化劑(例如，Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bfl-1的其他抑制劑或Mcl抑制劑)、死亡受體途徑的活化劑(例如FAS或TRAIL激動劑)、Bcr-Abl激酶抑制劑、BET(溴結構域蛋白)抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞接合器)抗體、生物應答調節劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、DVD(雙重可變結構域抗體)、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、EGFR抑制劑、熱休克蛋白(HSP)抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫藥、凋亡蛋白的抑制劑(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑、AKT抑制劑、微小RNA、絲裂原啟動胞外信號調節的激酶(MEK)抑制劑、BRAF抑制劑、多價結合蛋白、非甾體抗炎藥(NSAID)、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、etinoids/deltoids植物生物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、抗CD20化合物、拓撲異構酶抑制劑、以及泛素連接酶抑制劑。
烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、brostallicin、白消安(busulfan)、順鉑、卡鉑、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、 葡膦醯胺、異環磷醯胺、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥氮氧化物、亞硝基脲、奧沙利鉑(oxaliplatin)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀(bendamustine))、曲奧舒凡(treosulfan)、rofosfamide等。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體、(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑、ALK抑制劑等。
抗代謝藥包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、阿糖胞嘧啶(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨地或與亞葉酸組合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、胺甲蝶呤、麥考酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、吡利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、培美曲塞(pemextred)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻 唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT等。
Bcl-2蛋白抑制劑包括ABT-199、AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(靶向Bcl-2的反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、ABT-737、ABT-263、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))、AMG-176、S63645等。
抗CD20化合物包括利妥昔單抗(rituximab)和奧比妥珠單抗(obinutuzumab)。
Btk抑制劑包括依魯替尼(ibrutinib)和阿卡拉布替尼(acalabrutinib)。
溴結構域蛋白抑制劑包括I-BET 762、OTX-015、CPI-203、LY294002等。
CDK抑制劑包括BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黃酮吡多(flavopiridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-核抑制劑(roscovitine))、ZK-304709、AZD4573等。
EGFR抑制劑包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))、TAGRISSO(AZD9291、奧斯替尼(osimertinib))等。
ALK抑制劑包括克唑替尼、色瑞替尼等。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB® (拉帕替尼(lapatinib))、OMNITARG®(2C4、帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2雙官能的雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
抗體藥物偶聯物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC(例如，MEDI3726)、MEDI-547、SGN-19AmSGN-35、SGN-75等。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，如GSK923295A等。
MEK抑制劑包括曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、比馬替尼(binimetinib)(MEK162)、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、考比替尼(cobimetinib)(XL518)、ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
BRAF抑制劑包括索拉非尼(sorafenib)、威羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、GDC-0879、LGX818等。
鉑化療劑包括順鉑、ELOXATIN®(奧沙利鉑)、依鉑、洛鉑、奈達鉑、PARAPLATIN®(卡鉑)、沙鉑(satraplatin)、吡鉑等。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核酶(核酶製藥公司(Ribozyme Pharmaceuticals)(博爾德，科羅拉多州)和奇隆公司(Chiron)(埃默里維爾，加利福尼亞州)、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)、 SU-11248)、阿柏西普(VEGF trap)、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)、GA101、奧法木單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體(例如，MEDI0629)和C-met特異性抗體等。
WEE1抑制劑包括AZD1775等。
抗腫瘤抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、安那黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博來黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體阿黴素)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、glarbuicin、ZAVEDOS®(伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈佐星(streptozocin)、VALSTAR®(戊柔比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)等。
DNA修復機制的抑制劑，如CHK激酶；DNA依賴性蛋白激酶抑制劑；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑(PARP抑制劑)，包括ABT-888(veliparib)、奧拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等；和Hsp90抑制劑，如坦螺旋黴素(tanespimycin)和瑞他黴素(retaspimycin)。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))、KYPROLIS(卡非佐米(carfilzomib))、NINLARO(埃沙佐米(ixazomib))、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫藥的實例包括干擾素和其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干 擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合等。其他藥劑包括ALFAFERONE®、(IFN-α)、BAM-002(氧化的谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索納明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿侖單抗(alemtuzumab))、達卡巴嗪(decarbazine)、地尼白介(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(奧戈伏單抗(oregovomab))、帕木單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(西普魯塞(sipuleucel)-T)、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃(sizofilan)、替西介白素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療藥，洛斯製藥公司(Lorus Pharmaceuticals))、Z-100(Maruyama的特異物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地介白素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達利珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan))等。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱(fludarabine))、5-FU(5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))、氟尿苷(floxuridine)、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲塞)、TROXATYLTM(三乙醯尿苷曲沙他濱)等。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE®(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、 帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉羅他賽(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素(synthetic epothilone))等。
此外，可以將具有(I)、(II)、(III)和(IV)之樹枝狀聚合物與其他化療劑組合，如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(聚I：聚C12U，合成的RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿格拉濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀)(tazarotene)、AVE-8062(風車子抑鹼(combreastatin)衍生物)BEC2(米托莫單抗(mitumomab))、惡液質素或cachexin(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫介白素(celmoleukin))、CEPLENE®(二鹽酸組胺)、CERVARIX®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基阿黴素(hydroxydoxorubicin))；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：強體松(prednisone))、CYPATTM(醋酸環丙孕酮())、風車子抑鹼(combrestatin)A4P、DAB(389)EGF(藉由His-Ala接頭與人表皮生長因子融合的白喉毒素的催化域和轉運域)或TransMID-107RTM(白喉毒素(diphtheria toxin))、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、5,6-二甲基酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(角鯊胺乳酸鹽)、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、圓皮海綿內酯(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康(exatecan)甲磺酸鹽)、enzastaurin、EPO906(埃坡黴素B())、GARDASIL®(四價人乳頭狀瘤病毒(類型6、11、16、18)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經節苷脂結合疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、常山酮(halofuginone)、組胺瑞 林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛介白素(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽)、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸酯、米替福新(miltefosine)(十六烷基膽鹼磷酸)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡糖醛三甲曲沙)、NIPENT®(噴司他丁)、ONCONASE®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康(rubitecan))、OSIDEM®(抗體基細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠單株抗體)、紫杉醇、PANDIMEXTM(包含20(S)原人參二醇(aPPD)和20(S)原人參三醇(aPPT)的來自人參的苷元皂苷)、帕尼單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究中的癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗)、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE®LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿維A)、星形孢菌素(Streptomyces staurospores)、他波司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀())、TAXOPREXIN®(DHA紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷醯胺(canfosfamide、TLK286)、temilifene、TEMODAR®(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙利度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、thymitaq(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α的基因的DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(全反維A酸)、粉防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、ukrain(來自較大的白屈菜植物的生物鹼衍生物)、vitaxin(抗αVβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿 曲生坦)、XYOTAXTM(聚谷胺酸紫杉醇)、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生(dexrazoxane))、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星(zorubicin)等。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一些實施例中，揭露了治療肺癌之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一些實施例中，揭露了治療EGFR T790M+ NSCLC之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一些實施例中，揭露了治療PTEN NSCLC之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的肺癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的EGFR T790M+ NSCLC， 其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的PTEN NSCLC，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的肺癌的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的EGFR T790M+ NSCLC的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的PTEN NSCLC的奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧斯替尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。 在一個實施例中，揭露了治療淋巴瘤之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療非霍奇金氏淋巴瘤之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療DLBCL之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療活化B細胞DLBCL(ABC-DLBCL)之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療BTK敏感和BTK不敏感DLBCL之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一些實施例中，揭露了治療OCI-LY10 DLBCL之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療MCL之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療白血病之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療CLL 之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療AML之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的非霍奇金氏淋巴瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的活化B細胞DLBCL(ABC-DLBCL)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的BTK敏感和BTK不敏感DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其 藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的OCI-LY10 DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的MCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的白血病，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的CLL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的AML，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)阿卡拉布替尼。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的DLBCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有 式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的活化B細胞DLBCL(ABC-DLBCL)的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的BTK敏感和BTK不敏感DLBCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的OCI-LY10 DLBCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的MCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的白血病的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的CLL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的AML的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)阿卡拉布替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療淋巴瘤之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療非霍奇金氏淋巴瘤之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療DLBCL之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療活化生髮中心B細胞DLBCL(GCB-DLBCL)之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療白血病之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療CLL之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療AML之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽的組合。 在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的淋巴瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的非霍奇金氏淋巴瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的生髮細胞B細胞DLBCL(GCB-DLBCL)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的白血病，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽， 用於治療受試者的CLL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的AML，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)利妥昔單抗。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的淋巴瘤的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的非霍奇金氏淋巴瘤的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的DLBCL的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的生髮細胞B細胞DLBCL(GBC-DLBCL)的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的白血病的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的CLL的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗， 和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的AML的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)利妥昔單抗，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療實體腫瘤之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療NSCLC之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療EGFR突變陽性NSCLC之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌(其腫瘤具有外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變)之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)吉非替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其 藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的實體腫瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)吉非替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的EGFR突變陽性NSCLC，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)吉非替尼。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的EGFR突變陽性非小細胞肺癌(其腫瘤具有外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)吉非替尼。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的吉非替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)吉非替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的實體腫瘤的吉非替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)吉非替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的NSCLC的吉非替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)吉非替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的EGFR突變陽性NSCLC的吉非替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)吉非替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的s的吉非替尼，其中所述治療包括分開地、順序地 或同時地向所述受試者給予i)吉非替尼，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療實體腫瘤之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療卵巢癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療BRCA突變的卵巢癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療上皮性卵巢癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療輸卵管癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療原發性腹膜癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括 分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的實體腫瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的卵巢癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的BRCA突變的卵巢癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的上皮性卵巢癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的輸卵管癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的原發性腹膜癌，其中所述治 療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的實體腫瘤的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的卵巢癌的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的BRCA突變的卵巢癌的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的上皮性卵巢癌的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的輸卵管癌的奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的原發性腹膜癌的奧拉帕尼或其藥學 上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)奧拉帕尼或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的mTOR抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療小細胞肺癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的mTOR抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)mTOR抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的小細胞肺癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)mTOR抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的mTOR抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)mTOR抑制劑，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的小細胞肺癌的mTOR抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)mTOR抑制劑，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或 (V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在上述任一實施例中，mTOR抑制劑係AZD2014。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的vistusertib或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了治療小細胞肺癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的vistusertib或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)vistusertib或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的小細胞肺癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)vistusertib或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的vistusertib或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)vistusertib或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的小細胞肺癌的vistusertib或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)vistusertib或其藥學上可接受的鹽，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施例中，揭露了治療癌症之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞(pemetreved)、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)的組合。在一個實施例中，揭露了治療實體腫瘤之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)的組合。在一個實施例中，揭露了治療NSCLC之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)的組合。在一個實施例中，揭露了治療SCLC癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)的組合。在一個實施例中，揭露了治療乳腺癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)的組合。在一個實施例中，揭露了治療卵巢癌之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽與有效量的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)的組合。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫 杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的實體腫瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的NSCLC，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的SCLC，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的乳腺癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)。在一個實施例中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的卵巢癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，和ii)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的癌症的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，其中所述治療 包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的實體腫瘤的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的NSCLC的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的SCLC的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的乳腺癌的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，揭露了用於治療受試者的卵巢癌的化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡鉑)，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者給予i)化療(例如，拓撲替康、培美曲塞、紫杉醇、依託泊苷和/或卡 鉑)，和ii)具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面中，揭露了用於抑制有需要的受試者中的Bcl-2和/或Bcl-XL之方法，所述方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於在抑制Bcl-2和/或Bcl-XL中使用。
在一個方面中，揭露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於抑制Bcl-2和/或Bcl-XL的藥劑中之用途。
在一個方面中，揭露了包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在抑制Bcl-2和/或Bcl-XL中使用。
術語“Bcl-2”係指B細胞淋巴瘤2，且術語“Bcl-XL”係指超大B細胞淋巴瘤，BCL-2蛋白家族的抗凋亡成員。
語言“有效量”包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽或第二抗癌劑將在受試者中引發生物或醫學反應的量，例如，減少或抑制與Bcl-2和/或Bcl-XL或癌症相關的酶或蛋白活性；改善癌症症狀；或減緩或延遲癌症進展。在一些實施例中，語言“有效量”包括當給予受試者時，對於至少部分地在受試者中減輕、抑制、和/或改善癌症或抑制Bcl-2和/或Bcl-XL、和/或減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的增殖有效的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽或第二抗癌劑的量。
在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約1mg/kg與約500mg/kg之間。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10mg/kg與約300mg/kg之間。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10mg/kg與約100mg/kg之間。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10mg/kg與約60mg/kg之間。在一些實施例中，所揭露的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10mg/kg與約30mg/kg之間。在一些實施例中，具有(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物的有效量可以是約20mg/kg至約100mg/kg。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽的有效量可以是約10mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約300mg/kg或約145mg/kg。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽可以被設計成從樹枝狀聚合物的表面官能團釋放活性劑。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽釋放有效量的化合物A。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽可以釋放約1mg/kg與約150mg/kg之間的化合物A。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽可以釋放約1mg/kg與約90mg/kg之間的化合物A。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽可以釋放約1mg/kg與約25mg/kg之間的化合物A。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可 接受的鹽可以釋放約1mg/kg與約15mg/kg之間的化合物A。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽可以釋放約1mg與約10mg之間的化合物A。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽可以釋放約5mg/kg與約30mg/kg之間的化合物A。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽可以釋放約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約87mg/kg或約145mg/kg的化合物A。
在一些實施例中，化合物A可以具有約1小時與約360小時之間的釋放半衰期(例如，從樹枝狀聚合物釋放一半化合物A所花的時間)。在一些實施例中，化合物A可以具有約2小時與約72小時之間的釋放半衰期。在一些實施例中，化合物A可以具有約5小時與約36小時之間的釋放半衰期。在一些實施例中，化合物A可以具有約12小時與約30小時之間的釋放半衰期。在一些實施例中，化合物A可以具有約16小時與約30小時之間的釋放半衰期。在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下測定釋放半衰期。在一些實施例中，在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中，在37℃下測定釋放半衰期。熟習該項技術者可以按照實例11、12和實例14中所列方案測定化合物A的體外釋放速率。
在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下測定體外釋放半衰期，如實例11中所述。在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下約6小時後釋放約20% 與約80%之間的化合物A。在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下約6.5小時後釋放約80%的化合物A。在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下約6.5小時後釋放約50%的化合物A。在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下約6.5小時後釋放約6%的化合物A。在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下約6.5小時後釋放約4%的化合物A。在一些實施例中，在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中，在37℃下約6小時後釋放約24%的化合物A。
在一些實施例中，在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中，在37℃下測定體外釋放半衰期，如實例12中所述。在一些實施例中，在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中，在37℃下約7天后釋放約3%與約80%之間的化合物A。在一些實施例中，在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中，在37℃下約7天后釋放約63%的化合物A。在一些實施例中，在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中，在37℃下約7天后釋放約30%的化合物A。在一些實施例中，在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中，在37℃下約7天后釋放約3.6%的化合物A。在一些實施例中，在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中，在37℃下約7天后釋放約81%的化合物A。
在一些實施例中，可以按照實例15和16中所列方案測量樹枝狀聚合物的溶解度。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中的溶解度在約120mg/mL與160mg/mL之間。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中的溶解度係約125mg/mL。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中的溶解度係約153mg/mL。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中的溶解度係約142mg/mL。在一些實施 例中，樹枝狀聚合物在pH 7.4下，在具有10%DMA的PBS緩衝液中的溶解度係約158mg/mL。
在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中的溶解度在約120mg/mL與166mg/mL之間。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中的溶解度係約162mg/mL。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中的溶解度係約141mg/mL。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中的溶解度係約157mg/mL。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在pH 4.5下，在0.1M檸檬酸中的溶解度係約121mg/mL。
在一些實施例中，樹枝狀聚合物在McIlvane緩衝液(pH 4)中的溶解度係約0.189g/g。在一些實施例中，樹枝狀聚合物在McIlvane緩衝液(pH 5)中的溶解度係約0.224g/g。
術語“受試者”包括溫血哺乳動物，例如，靈長類、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施例中，該受試者係靈長類，例如，人。在一些實施例中，該受試者患有癌症或免疫障礙。在一些實施例中，該受試者需要治療(例如，該受試者將在生物學或醫學上從治療上收益)。在一些實施例中，該受試者患有癌症。在一些實施例中，該受試者患有EGFR-M陽性癌症(例如，非小細胞肺癌)。在一些實施例中，EGFR-M陽性癌症具有大量的T790M陽性突變。在一些實施例中，EGFR-M陽性癌症具有大量的T790M陰性突變。在一些實施例中，該受試者患有血液惡性腫瘤(例如，淋巴瘤、白血病)或實體惡性腫瘤，例如像，急性成淋巴細胞淋巴瘤(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡 性淋巴瘤和實體腫瘤，例如，非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神經細胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、子宮癌、子宮內膜癌和結腸癌。
語言“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)包括生物活性或過程的基線活性的降低。在一些實施例中，具有式(I)、(II)、(III)或(IV)之樹枝狀聚合物抑制Bcl-2和/或Bcl-XL。
語言“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)包括減少或抑制受試者中與Bcl-2和/或Bcl-XL或癌症相關的酶或蛋白活性，改善在受試者中癌症的一種或多種症狀，或減緩或推遲在受試者中癌症的進展。語言“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)還包括減少或抑制在受試者中腫瘤的生長或癌性細胞的增殖。
實例
本揭露的方面可以藉由參考以下非限制性實例進一步定義，所述實例詳細描述了本揭露的某些化合物和中間體的製備以及使用本揭露的化合物的方法。熟習該項技術者應當清楚的係在不背離本揭露的範圍的情況下，可以對材料和方法二者做出許多修改。
除非另行說明：(i)除非另行說明，否則在環境溫度(即在17℃到25℃範圍內)下和在如氮氣等的惰性氣體的氣氛下進行合成；(ii)使用Buchi或Heidolph設備藉由在減壓下旋轉蒸發來進行蒸發；(iii)使用Labconco FreeZone 6 Plus冷凍乾燥系統進行凍乾；(iv)使用裝有Sephadex Lh-20珠粒的柱進行尺寸排阻層析純化； (v)使用Waters XBridge BEH C18(5μM，30 x 150mm)柱在具有UV觸發收集的Gilson Prep GX-271系統上進行製備型層析法；(vi)使用與膜盒連接的Cole-Parmer齒輪泵驅動系統(Merck Millipore Pellicon 3，0.11m2，10kDa)進行超濾純化；(vii)在具有PDA檢測的Waters Alliance 2695分離模組上進行分析型層析法；(viii)產率(當存在時)不一定為可獲得的最大值；(ix)一般來說，藉由NMR光譜確認樹枝狀聚合物終產物的結構；1H和19F NMR化學位移值係以δ級測量的[質子磁共振譜使用Bruker Avance 300(300MHz)儀測定]；除非另行說明，否則在環境溫度下進行測量；1H NMR使用溶劑殘留峰作為內部標準以及以下縮寫：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的雙重峰；dt，雙三重峰；brs，寬單峰；(x)一般來說，樹枝狀聚合物終產物也藉由HPLC，使用具有PDA檢測、連接至Waters XBridge C8(3.5μm，3 x 100mm)或Phenomenex Aeris C8(3.6μm，2.1 x 100mm)柱的的Waters Alliance 2695分離模組表徵；(xi)藉由質譜加液相層析(LC-MS)評估中間體純度；使用配備有Waters SQ質譜儀的Waters UPLC(柱溫40℃，UV=220-300nm或190-400nm，質譜=具有陽性/陰性轉換的ESI)以1mL/min流速使用97%A+3%B至3%A+97%B的溶劑系統進行1.50min(連同平衡回到起始條件等的總執行時間為1.70min)，其中A=在水中的0.1%甲酸或0.05%三氟乙酸(用於酸工作)或在水中的0.1%氫氧化銨(用於鹼工作)並且B=乙腈。對於酸分析使用的柱係Waters Acquity HSS T3(1.8μm，2.1 x 50mm)，對於鹼分析使用的柱係Waters Acquity BEH C18(1.7μm，2.1 x 50mm)。可替代地，如下進行UPLC：使用配備有 Waters SQ質譜儀的Waters UPLC(柱溫30℃，UV=210-400nm，質譜=具有陽性/陰性轉換的ESI)以1mL/min流速使用2%至98%B的溶劑梯度進行1.5min(連同平衡回到起始條件的總執行時間為2min)，其中A=在水中的0.1%甲酸並且B=在乙腈中的0.1%甲酸(用於酸工作)或A=在水中的0.1%氫氧化銨並且B=乙腈(用於鹼工作)。對於酸分析使用的柱係Waters Acquity HSS T3(1.8μm，2.1 x 30mm)，對於鹼分析使用的柱係Waters Acquity BEH C18(1.7μm，2.1 x 30mm)；除非另行說明，否則報告的分子離子對應於[M+H]+；除非另行說明，否則對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等)，所報告的值係所獲得的具有最高強度的值。
(xii)已使用以下縮寫：
如實例中所使用，術語“BHALys”係指連接至賴胺酸的2,6-二胺基-N-二苯甲基己醯胺。BHA具有以下結構： 其中*指示至賴胺酸構建塊的共價附接。術語“Lys”係指樹枝狀聚合物的構建單元，且具有以下結構： 其中#指示至BHALys的胺部分或Lys構建單元的胺基部分的共價附接，且+指示至Lys構建單元的羰基部分的共價附接或至PEG或附接至活性劑的接頭的共價附接。
為了方便，只有實例的樹枝狀聚合物中表面世代的構建單元被包括在樹枝狀聚合物的名字中。此外，對應地，名字中的符號‡係指可用於與PEG共軛的ε-胺基基團的理論數量，且名字中的符號†係指樹枝狀聚合物上可用於與附接至活性劑的接頭共軛的α-胺基基團的理論數量。例如，名字“BHALys[Lys]32†[α-TDA-化合物A]32[ε-PEG2100,2200]32‡”係指五世代樹枝狀聚合物，具有BHALys核心，在表面(第五)層中的Lys構建單元，大約32個以硫代二乙酸接頭與Lys表面構建單元的α-胺基基團共軛的化合物A，大約32個與Lys表面構建單元的ε-胺基基團共軛的平均分子量在2100與2200之間的PEG基團。
實例1：4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯基)苯甲醯胺(化合物A)的物理化學性質
化合物A的合成見於美國專利案號9,018,381中。
製備化合物 A，形式 B
在50℃下攪拌粗制化合物A(900g)在DMSO(450mL)和乙醇(2250ml)中的懸浮液，直到得到溶液。使溶液通過串聯過濾器，並加熱至60℃。在35分鐘內將乙醇反溶劑(2700mL)加入溶液中。完成添加後，將溶液冷卻至50℃，接種化合物A形式B晶種(18g)，並在50℃下攪拌18小時。然後在17.5小時內以線性坡度將該批次冷卻至20℃，並在20℃下另外維持4.5小時。藉由過濾收集所得固體，用2份乙醇(1350mL和1350mL)清洗。在烘箱(40℃，5毫巴)中乾燥所得固體，得到化合物A形式B(764g，81.49%產率)。圖2中提供了化合物A形式B的XRPD繞射圖。
溶解度
化合物A具有極低水溶性，如表1中所示數據所說明。溶解度在pH 4-9的生理pH範圍內都是低的。形式B係至今發現的化合物A的最穩定結晶形式並且此形式具有差的潤濕和溶解特性。帶著尋找具有改進溶解動力學的鹽的目的進行鹽篩選，但是並未鑒定到結晶鹽形式。
在水和丙二醇中測定化合物A(形式B)的溶解度。利用搖瓶法測定溶解度，允許原料藥在室溫下平衡24小時，小瓶中有一些沈澱，表明存在過量原料藥。利用超速離心機以40,000rpm對溶液離心30min，將上清液轉移到新的離心管中，並以40,000rpm再離心30min。然後用UV-HPLC法分析丙二醇上清液。水上清液在分析前進行第三次超速過濾。結果報告在表1中。
*精確測量化合物A在水中的溶解度係重大的挑戰，由於以下原因：
1)溶解度極低，且當將溶液從離心瓶轉移到移液管/LC瓶等中時，一些化合物A可能因為結合在玻璃/塑膠元件而丟失。
2)化合物A對光敏感，且在這樣的低濃度下，光降解速率變得舉足輕重。雖然努力使水溶液暴露於光的量最小化，但暴露於少量的光也會明顯影響溶解度測量。
LogD
用辛醇/水搖瓶原理測量化合物A的親脂性(LogD)。所用水溶液係10mM磷酸鈉緩衝液，pH調整為7.4。用辛醇作為有機分配層。該方法對log D介於-2至5.0範圍內有效。所測量的化合物A的LogD值>3.5，表明它係高親脂性分子。
Caco2滲透性
Caco-2細胞系源自人類結直腸腺癌。在常規細胞培養條件下接種，分化和形成緻密細胞單層(在多孔聚碳酸酯膜上)允許Caco-2細胞模仿腸(吸收性)腸上皮細胞的那些。Caco-2細胞表現一系列外排性轉運蛋白，包括人類多藥耐藥性1(hMDR1)、人類多藥耐藥性相關蛋白2(hMRP2)和人類乳腺癌耐藥性蛋白(hBCRP)。以96孔格式使用Caco-2細胞評估新化學實體的滲透性和外流性。藉由常規LC-MS/MS生成數據，然而沒有報告值。回收不佳可能是因為化合物A的溶解度限制。
血漿蛋白結合：
在從雄性CD-1小鼠、雄性Han Wistar大鼠、雌性紐西蘭兔、雄性Beagle犬和男性人類獲得的經彙集冷凍血漿中用平衡透析RED裝置法一式三份地評估化合物A(作為DMSO原液製備，並以名義孵育濃度0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L和100μmol/L摻入血漿中)的蛋白質結合(Waters NJ等人，Validation of a Rapid Equilibrium Dialysis Approach for the Measurement of Plasma Protein Binding[驗證測量血漿蛋白結合的快速平衡透析方法]，Journal of Pharmaceutical Sciences[藥學科學雜誌]；2008；第97卷；第10期；第4586-4595 頁，2008)。在37℃下，在30小時的平衡時間內進行孵育。藉由HPLC-MS/MS分析樣品，並用以下生物分析法，採用[13C，2H7]化合物A內部標準：
LC-MS/MS器械
UHPLC：Shimadzu CC-30A
MS/MS儀器：API 4000(AB Sciex公司，美國)。
LC-MS/MS條件
1.層析條件
柱：Phenomenex Kinetex 1.7μ C18(2.1 x 30mm)
流動相：在乙腈中的0.1%甲酸(B)和在水中的0.1%甲酸(A)
洗脫速率：0.6mL/min，柱溫：室溫，注射體積：10μL
質譜條件
離子源：Turbo spray
電離模式：ESI
掃描類型：MRM
其他參數
在100μmol/L的化合物A濃度下，發現小鼠、兔和人中未結合化合物A的百分比分別為0.00235%、0.00153%和0.00196%。在100μmol/L的化合物A濃度下，大鼠和狗血漿中的未結合化合物A的百分比<0.001%，然而 在緩衝液組分中觀察到可檢測水平的化合物A，但該等水平無法量化(<1nmol/L)。在0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物A濃度下，任何物種中都無法測得未結合化合物A的百分比，因為緩衝液組分中的濃度無法量化(<1nmol/L)。這個數據說明，化合物A極其高度結合到小鼠、大鼠、兔、狗和人類血漿蛋白。
實例2：製備化合物A的配製物
所製備的配製物的組成示於表4(10mL規模)和表5(大規模，500mL和1200mL規模)中。所示濃度係化合物A在每種配製物中的濃度。
製備 30%w/v HP-β-CD配製物的方法( 在實例3中用作“媒介物1”)
製備30%w/v HP-β-CD媒介物。稱量3g HP-β-CD(Roquette Kleptose，腸胃外級別)放入10mL容量瓶中，添加8mL WFI並攪拌(或超音波處理)溶解。溶解後，用WFI將體積補足至10mL。
稱量適量化合物A放入10mL容量瓶中。然後添加8mL 30%w/v HP-β-CD媒介物，並攪拌配製物。逐滴添加1M MSA，直到pH降至約2。然後攪拌配製物，直到化合物完全溶解。測量pH，並逐滴用1M MSA或NaOH調節為pH 4。然後攪拌配製物，確保獲得澄清溶液(可能有薄霧)。然後用30%w/v HP-β-CD媒介物將體積補足至10mL並攪拌。測量並記錄最終pH，並在給予前使配製物濾過0.22uM過濾器。藉由用適量30%w/v HP-β-CD媒介物將化合物A稀釋在30%w/v HP-β-CD中來製備其他配製物強度。
製備 10.6%w/v Captisol配製物的方法( 在實例3中用作“媒介物2”)
製備20%w/v Captisol媒介物。稱量2g Captisol(研究級別，配位基)放入10mL容量瓶中，添加8mL WFI並攪拌(或超音波處理)溶解。溶 解後，用WFI將體積補足至10mL。藉由用WFI將20%w/v Captisol媒介物3.75mL稀釋至10mL來製備7.5%w/v Captisol媒介物。藉由用WFI將20%w/v Captisol媒介物5mL稀釋至10mL來製備10.0%w/v Captisol媒介物。
製備4mg/mL化合物A在20%w/v Captisol中的原液，pH 9。稱量0.04g化合物A放入容量瓶中。然後添加8mL 20%w/v Captisol媒介物，並攪拌配製物。添加相關體積的1M葡甲胺。然後攪拌配製物，直到化合物完全溶解。然後測量pH，並逐滴用1M HCl調節為pH 9。然後用20%w/v Captisol媒介物將體積補足至10mL並攪拌。測量並記錄最終pH，並使配製物濾過0.22uM過濾器。
藉由用7.5%w/v Captisol媒介物將4mg/mL化合物A在20%w/v Captisol中的原液2.5mL稀釋至10mL來製備在10.6%w/v Captisol配製物中的1mg/mL化合物A(如實例3中所用)。
製備 0.5%w/v Tween 80配製物的方法( 在實例3中用作“媒介物3”)
製備5%w/v Tween 80媒介物。稱量0.5g Tween 80(超精製，飛世爾科技公司(Fisher Scientific))放入10mL容量瓶中，添加8mL WFI並攪拌(或超音波處理)溶解。溶解後，用WFI將體積補足至10mL。藉由用鹽水將5%w/v Tween媒介物1mL稀釋至10mL來製備0.5%w/v Tween 80媒介物。
製備10mg/mL化合物A在5%w/v Tween 80中的原液，pH 9。稱量0.1g化合物A放入容量瓶中。然後添加8mL 5%w/v Tween 80媒介物，並攪拌配製物。添加相關體積的1M葡甲胺。然後攪拌配製物，直到化合物完全溶解。然後測量pH，並逐滴用1M HCl調節為pH 9。然後用5%w/v Tween 80媒介物將體積補足至10mL並攪拌。測量並記錄最終pH，並使配製物濾過0.22uM過濾器。
藉由用鹽水將10mg/mL化合物A在5%w/v Tween中的原液1mL稀釋至10mL來製備在0.5%w/v Tween配製物中的1mg/mL化合物A。藉由用0.5%w/v Tween 80媒介物將在0.5%w/v Tween配製物中的1mg/mL化合物A 4mL稀釋至10mL來製備在0.5%w/v Tween中的0.4mg/mL化合物A。
製備 5%w/v Cremophor EL配製物的方法( 在實例3中用作“媒介物4”)
製備20%w/v Cremophor媒介物。稱量2g Cremophor EL(Kolliphor EL®，巴斯夫公司(BASF))(黏滯液體)放入10mL容量瓶中。然後添加5mL WFI，並用超音波處理或攪拌溶解。溶解後，用WFI將體積補足至合適體積。
稱量0.02g化合物A放入10mL容量瓶中。添加0.5mL乙醇、1.5mL PEG 400(飛世爾科技公司)和0.024mL 1M MSA。然後攪拌配製物，直到藥物完全溶解。測量pH，並視需要用濃縮1M NaOH或1M MSA調節為pH 4.0。添加2.5mL 20%w/v Cremophor媒介物，然後用WFI將體積補足至10mL，得到澄清溶液。在給予之前使配製物濾過0.22uM過濾器。
製備 10.2%w/v Captisol配製物的方法
藉由用10.0%w/v Captisol媒介物將在10.6%w/v Captisol配製物中的1mg/mL化合物A(製備方法參見前述部分)4mL稀釋至10mL來製備在10.2%w/v Captisol中的0.4mg/mL化合物A。
製備 28%w/v HP-β-CD配製物的方法
在清潔室內進行製備，使用乾淨的無菌設備。製備28%w/v HP-β-CD媒介物。稱量145.60g HP-β-CD放入2L燒杯中，添加412.88g WFI並攪拌HP-β-CD完全溶解。
將279.2g 28%w/v HP-β-CD加入1L燒杯中。隨後添加5.689g 1M葡甲胺同時攪拌，隨後添加2.50g化合物A同時攪拌。使懸浮液勻化30分鐘。然後用28%w/v HP-β-CD清洗勻化器頭，並將清洗物加入1L燒杯中，得到最終目標體積的約95%。使懸浮液避光，並攪拌過夜，得到黃色、略微混濁的溶液。用1M葡甲胺將混濁溶液的pH調節為9.5，用28%w/v HP-β-CD媒介物補足至目標體積，並攪拌30分鐘。測量並記錄最終pH，並使配製物濾過0.22uM過濾器，然後裝入乾淨的無菌小瓶中，加塞並綁上。
製備 14%w/v Captisol配製物的方法
在清潔室內進行製備，使用乾淨的無菌設備。首先製備濃縮42%w/v Captisol媒介物，說明化合物A溶解。(隨後在製備中，用WFI稀釋配製物，產生14%w/v Captisol的最終配製物。)稱量579.86g WFI放入3L燒杯中，添加352.94g Captisol同時攪拌，然後用大渦旋攪拌，直到Captisol完全溶解。
將233.2g 42%w/v Captisol加入600mL燒瓶中。隨後添加1.365g 1M葡甲胺同時攪拌，隨後添加0.60g化合物A同時攪拌。使懸浮液勻化30分鐘，得到黃色、略微混濁的溶液。用42%w/v Captisol清洗勻化器頭。將勻化溶液和清洗物轉移至2L燒瓶中，並用42%w/v Captisol補足至400mL的總體 積。使溶液避光，並攪拌過夜。用740g WFI將略微混濁的溶液稀釋至最終目標體積的約95%，並攪拌30分鐘。用1M葡甲胺將溶液的pH調節為9.5，用WFI補足至目標體積，並攪拌30分鐘。測量並記錄最終pH，並使配製物濾過0.22uM過濾器，然後裝入乾淨的無菌小瓶中，加塞並綁上。
Captisol和HP-β-CD配製物的穩定性
評估0.5mg/mL化合物A/14%w/v Captisol配製物和5.0mg/mL化合物A/28%w/v HP-β-CD配製物的物理穩定性。在環境溫度下儲存24小時內每種配製物中形成剛好裸眼可見的極少量沈澱物。對於Captisol基配製物，注意到當擾動(例如，過濾)配製物系統時，迅速形成沈澱物，但配製物儲存在5℃和25℃下6個月時，沈澱物不會繼續快速增長。
化學穩定性數據表明，Captisol基調配物將需要儲存在5℃下或冷凍，以提供可接受的儲存期限(>6個月)供臨床研究。
由於化合物A在水性媒介物中的溶解度低，除高pH和高輸注體積以外，將需要高水平的Captisol或HP-β-CD來溶解開展臨床安全性研究所需的化合物A的劑量。
實例3：化合物A配製物的異種移植功效研究
根據上文實例2的程序製備用於異種移植功效的配製物。化合物A在小鼠的RS4；11急性成淋巴母細胞性白血病(ALL)異種移植模型中的功效評估
用人類急性成淋巴母細胞性白血病細胞(RS4；11)測試化合物A在不同配製物中的活性(圖3A)。藉由皮下途徑以5 x 106個細胞/小鼠將RS4；11細胞注射到雌性CB-17/ICr-Prkdcscid/IcrIcoCrl SCID小鼠(查理斯河實驗室(Charles River Laboratories))的右脅中。當腫瘤達到300-400mm3的目標尺寸時，將小鼠隨機分到媒介物對照；媒介物1(30%HP-β-CD，pH 4)、媒介物2 (10.6%Captisol，pH 9)、媒介物3(0.5%Tween，pH 9)或化合物A治療(2mg/kg和5mg/kg，在媒介物1、2或3中配製)。此外，在獨立的實驗中，研究化合物A在Cremophor配製物，媒介物4中的活性(圖3B)。所有配製物作為單次靜脈推注給予。為評估功效，每週兩次地測量腫瘤體積，並如下計算：腫瘤體積=(AxB2)/2，其中A和B分別是給藥後達4周時的腫瘤長度和寬度(以mm計)。
為評估單劑量藥效動力學(PD)反應(圖4)，在適當時間點宰殺小鼠，移出腫瘤，處理一半腫瘤，並用Cell Signaling Pathscan ELISA套組分析經裂解半胱天冬酶3反應(CC3)作為凋亡誘導的標記。為評估單劑量腫瘤暴露(PK)(圖5)，處理剩下的一半腫瘤，並測量藥物濃度。
Captisol和HP-β-CD配製物在33天內示出統計學上相當的功效。另一方面，Tween 80配製物示出零/最低功效(圖3A)。Captisol和HP-β-CD配製物在6hr和24hr時都示出類似腫瘤暴露(圖5)。然而，HP-β-CD配製物比Captisol配製物引發更多細胞死亡，如藉由經裂解半胱天冬酶3反應測量(圖4)，但功效和暴露似乎相當。Tween 80配製物示出較低腫瘤暴露，且沒有經裂解半胱天冬酶3誘導證據。概括地說，化合物A的功效取決於環糊精，HP-β-CD或Captisol的存在。觀察到其他媒介物(例如，Tween或Cremophor)的功效降低。
化合物 A(HP-β-CD)在不同輸注長度下在大鼠 RS4；11急性成淋巴母細胞性白血病異種移植模型中的功效評估
給從(SAGE)購買的Rag2-/-大鼠接種RS4；1(10x106個細胞/大鼠)。當腫瘤生長到大約4500-6000mm3，將大鼠隨機分到作為單次IV 30min輸注遞送的媒介物對照(30%HP-β-CD)或化合物A(5mg/kg在媒介物1中)(圖6)以及作為單次IV 5hr輸注的媒介物對照(30%HP-B-CD)或化合物A (5mg/kg、3mg/kg和1mg/kg在媒介物1中)(圖7)。每週測量兩次腫瘤尺寸，並如下計算：腫瘤體積=(AxB2)/2，其中A和B分別是腫瘤長度和寬度(以mm計)。
結果示於圖6和7中。與媒介物相比，以30min輸注的5mg/kg化合物A在單次處理後抑制腫瘤生長約9天。當將輸注延長到5hr時觀察到可比的功效。概括地說，延長輸注時間不影響化合物A在這個配製物中的活性。
實例4：製備和表徵BHALys[Lys] 32 [α-NH 2 TFA] 32 [ε-PEG~2000] 32‡
注意：32‡涉及可用於被PEG~2000取代的ε-胺基基團的理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的PEG~2000基團的實際平均數量(參見下文本發明實例中的標題為表徵BHALys[Lys]32[α-NH2-TFA]32[ε-PEG~2000]32‡的部分)。
製備 BHALys[Lys] 32 [α-NH 2 TFA] 32 [ε-PEG~2000] 32‡ BHALys[Boc] 2
在15min的時間內將固體α,ε-(t-Boc)2-(L)-賴胺酸對硝基苯酚酯(2.787kg，5.96mol)添加至胺基二苯基甲烷(二苯甲胺)(0.99kg，5.4mol)在無水乙腈(4.0L)、DMF(1.0L)和三乙胺(1.09kg)中的溶液中。在20℃下攪拌反應混合物過夜。然後將反應混合物溫熱至35℃，在30min內緩慢添加氫氧化鈉水溶液(0.5N，10L)。額外攪拌混合物30min，然後過濾。用水清洗固體濾餅，並以100%產率乾燥至恒定重量(2.76kg，5.4mol)。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H)；6.2(s,1H,CH-Ph2Calc 1H)；4.08(m,α-CH,1H),3.18(br,ε-CH2)和2.99(m,ε-CH2 2H)；1.7-1.2(br,β,γ,δ-CH2)和1.43(s,tBu)全部針對β,γ,δ-CH2和tBu 25H Calc 24H。C29H41N3O5Na的MS(ESI+ve)實測值534.2[M+Na]+，計算值[M+Na]+ 534.7。
BHALys[HCl] 2
以使過量起泡最小化的速率分三份將濃HCl(1.5L)在甲醇(1.5L)中的溶液緩慢添加至BHALys[Boc]2(780.5g，1.52mol)在甲醇(1.5L)中的攪拌懸浮液中。額外攪拌反應混合物30min，然後在35℃下真空濃縮。將殘餘物溶解在水(3.4L)中，並在35℃下真空濃縮兩次，然後儲存在真空下過夜。然後添加乙腈(3.4L)，並在35℃下再次真空濃縮殘餘物，以100%產率得到呈白色固體的BHALys[HCl]2(586g，1.52mol)。1H NMR(D2O)δ 7.23(br m,10H,Ph Calc 10H)；5.99(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H)；3.92(t,J=6.5Hz,α-CH,1H,Calc 1H)；2.71(t,J=7.8Hz,ε-CH2,2H,Calc 2H)；1.78(m,β,γ,δ-CH2,2H),1.47(m,β,γ,δ-CH2,2H)，和1.17(m,β,γ,δ-CH2,2H，總6H Calc 6H)。C19H26N3O的MS(ESI+ve)實測值312[M+H]+，計算值[M+H]+ 312。
BHALys[Lys] 2 [Boc] 4
向BHALys[HCl]2(586g，1.52mmol)在無水DMF(3.8L)中的懸浮液中緩慢添加三乙胺(1.08kg)，以將反應溫度維持在30℃以下。分三份緩慢添加固體α,ε-(t-Boc)2-(L)-賴胺酸對硝基苯酚酯(1.49kg)，在添加操作之間攪拌2小時。允許攪拌反應過夜。將氫氧化鈉水溶液(0.5M，17L)緩慢添加至充分攪拌的混合物中，並持續攪拌，直到固體沈澱物自由流動。藉由過濾收集沈澱物，並先後用水(2 x 4L)和丙酮/水(1：4，2 x 4L)充分清洗固體濾餅。用水再次使固體變成漿液，然後過濾並在真空下乾燥過夜，以100%產率得到BHALys[Lys]2[Boc]4(1.51kg)。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H)；6.2(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H)；4.21(m,α-CH),4.02(m,α-CH)和3.93(m,α-CH,total 3H,Calc 3H)；3.15(m,ε-CH2)和3.00(m,ε-CH2總6H,Calc 6H)；1.7-1.3(br,β,γ,δ-CH2)和1.43(s,tBu)全部針對β,γ,δ-CH2和tBu 57H,Calc 54H。C51H81N7O11Na的MS(ESI+ve)實測值868.6[M-Boc]+；990.7[M+Na]+，計算值[M+Na]+ 991.1。
BHALys[Lys] 2 [HCl] 4
在35℃下伴隨攪拌將BHALys[Lys]2[Boc]4(1.41kg，1.46mol)懸浮在甲醇(1.7L)中。將鹽酸(1.7L)與甲醇(1.7L)混合，並分四份將所得溶液添加至樹枝狀聚合物懸浮液中，攪拌30min。在減壓下移除溶劑，並先後用兩個連續水(3.5L)條(strip)和兩個連續乙腈(4L)條處理，以102%產率得到BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg，1.46mmol)。1H NMR(D2O)δ 7.4(br m,10H,Ph Calc 10H)；6.14(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H)；4.47(t,J=7.5Hz,α-CH,1H),4.04(t,J=6.5Hz,α-CH,1H),3.91(t,J=6.8Hz,α-CH,1H，總3H,Calc 3H)；3.21(t,J=7.4Hz,ε-CH2,2H),3.01(t,J=7.8Hz,ε-CH2,2H)和2.74(t,J=7.8Hz,ε-CH2,2H，總6H,Calc 6H)；1.88(m,β,γ,δ-CH2),1.71(m,β,γ,δ-CH2),1.57(m,β,γ,δ-CH2)和1.35(m,β,γ,δ-CH2總19H,Calc 18H)。
BHALys[Lys] 4 [Bpc] 8
將BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg，1.47mol)溶解在DMF(5.6L)和三乙胺(2.19L)中。分三份添加α,ε-(t-Boc)2-(L)-賴胺酸對硝基苯酚酯(2.35Kg，5.03mol)，並在25℃下攪拌反應過夜。添加NaOH(0.5M，22L)溶液，並過濾所得混合物，用水(42L)清洗，然後風乾。在45℃下真空乾燥固體，以76%產率得到BHALys[Lys]4[Boc]8(2.09kg，1.11mol)。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H)；6.2(s,1H,CH-Ph2Calc 1H)；4.43(m,α-CH),4.34(m,α-CH),4.25(m,α-CH)和3.98(br,α-CH，總7H,Calc 7H)；3.15(br,ε-CH2)和3.02(br,ε-CH2總14H,Calc 14H)；1.9-1.2(br,β,γ,δ-CH2)和1.44(br s,tBu)全部針對β,γ,δ-CH2和tBu 122H,Calc 144H。
BHALys[Lys] 4 [TFA] 8
在0℃下向BHALys[Lys]4[Boc]8(4g，2.13mmol)在DCM(18mL)中的攪拌溶液中添加TFA(13mL)。將固體溶解，並在氬氣氛下攪拌溶液過夜。在真空下移除溶劑，並藉由用二乙醚(100mL)研磨來移除殘餘TFA。 將產物重新溶解在水中，然後冷凍乾燥，以101%產率得到呈灰白色固體的BHALys[Lys]4[TFA]8(4.27g，2.14mmol)。1H NMR(D2O)δ 7.21(br m,10H,Ph Calc 10H)；5.91(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H)；4.17(t,J=7.4Hz,α-CH,1H),4.09(t,J=7.1Hz,α-CH,1H),4.02(t,J=7.2Hz,α-CH,1H,3.84(t,J=6.5Hz,α-CH,2H),3.73(t,J=6.7Hz,α-CH,1H),3.67(t,J=6.7Hz,α-CH,1H，總7H,Calc 7H)；3.0(m,ε-CH2),2.93(m,ε-CH2)和2.79(b,ε-CH2，總15H,Calc 14H)；1.7(br,β,γ,δ-CH2),1.5(br,β,γ,δ-CH2),1.57(m,β,γ,δ-CH2)和1.25(br,β,γ,δ-CH2總45H,Calc 42H).C55H99N15O7的MS(ESI+ve)實測值541.4[M+2H]2+；計算值[M+2H]2+ 541.2。
BHALys[Lys] 8 [Boc] 16
將α,ε-(t-Boc)2-(L)-賴胺酸對硝基苯酚酯(1.89g，4.05mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加至BHALys[Lys]4[NH2TFA]8(644mg，0.32mmol)和三乙胺(0.72mL，5.2mmol)在DMF(25mL)中的溶液中，並在氬氣氛下攪拌反應過夜。將反應混合物傾倒在冰/水(500mL)上，然後過濾，並在真空下乾燥收集的固體過夜。用乙腈充分清洗乾燥的固體，以68%產率得到呈灰白色固體的BHALys[Lys]8[Boc]16(0.82g，0.22mmol)。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H)；6.2(br s,1H,CH-Ph2 Calc 1H)；4.48(br,α-CH),4.30(br,α-CH)和4.05(br,α-CH，總16H Calc 15H)；3.18(br,ε-CH2)和3.02(m,ε-CH2總31H,Calc 30H)；1.9-1.4(br,β,γ,δ-CH2)和1.47(br s,tBu)全部針對β,γ,δ-CH2和tBu 240H,Calc 234H。C173H306N31O43的MS(ESI+ve)實測值3509[M+H-(Boc)2]+，計算值[M+H-(Boc)2]+ 3508.5；C168H298N31O41的實測值3408[M+H-(Boc)3]+，計算值[M+H-(Boc)3]+ 3408.4。
BHALys[Lys] 8 [TFA] 16
將TFA/DCM溶液(1：1，19mL)緩慢添加至BHALys[Lys]8[Boc]16(800mg，0.22mmol)在DCM(25mL)中的攪拌懸浮液 中。固體溶解，並在氬氣氛下攪拌溶液過夜。在真空下移除溶劑，並藉由反復凍乾殘餘物移除殘餘TFA，以100%產率得到呈灰白色凍乾物(lyophylate)的BHALys[Lys]8[TFA]16(848mg，0.22mmol)。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,10H,Ph Calc 10H)；6.08(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H)；4.3(m,α-CH),4.18(m,α-CH),4.0(m,α-CH)和3.89(m,α-CH，總16H,Calc 15H)；3.18(br,ε-CH2)和2.94(m,ε-CH2總32H,Calc 30H)；1.9(m,β,γ,δ-CH2),1.68(m,β,γ,δ-CH2)和1.4(m,β,γ,δ-CH2總99H,Calc 90H)。C103H194N31O15的MS(ESI+ve)實測值2106[M+H]+，計算值[M+H]+ 2106.9。
BHALys[Lys] 16 [Boc] 32
將α,ε-(t-Boc)2-(L)-賴胺酸對硝基苯酚酯(1.89g，4.05mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加至BHALys[Lys]8[TFA]16(644mg，0.32mmol)和三乙胺(0.72mL，5.2mmol)在DMF(25mL)中的溶液中，並在氬氣氛下攪拌反應過夜。將反應傾倒在冰/水(500mL)上，然後過濾，並在真空下乾燥收集的固體過夜。用乙腈充分清洗乾燥的固體，以68%產率得到呈灰白色固體的BHALys[Lys]16[Boc]32(0.82g，0.22mmol)。
1H NMR(CD3OD)δ 7.28(m,9H,Ph Calc 10H)；6.2(br s,1H,CH-Ph2 Calc 1H)；4.53(br,α-CH),4.32(br,α-CH)和4.05(br,α-CH，總35H,Calc 31H)；3.18(br,ε-CH2)和3.04(m,ε-CH2總67H,Calc 62H)；1.9-1.5(br,β,γ,δ-CH2)和1.47(br s,tBu)全部針對β,γ,δ-CH2和tBu 474H Calc,474H。C339H610N63O87的MS(ESI+Ve)實測值6963[M+H-(Boc)4]+，計算值[M+H-(Boc)4]+ 6960.9；C334H604N63O85的實測值6862[M+H-(Boc)5]+，計算值[M+H-(Boc)5]+ 6860.8。
BHALys[Lys] 16 [TFA] 32
將TFA/DCM溶液(1：1，19mL)緩慢添加至BHALys[Lys]16[Boc]32(800mg，0.11mmol)在DCM(25mL)中的攪拌懸浮液中。固體溶解，並在氬氣氛下攪拌溶液過夜。在真空下移除溶劑，並藉由反復 凍乾殘餘物移除殘餘TFA，以100%產率得到呈灰白色凍乾物的BHALys[Lys]16[TFA]32(847mg，0.11mmol)。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,11H,Ph Calc 10H)；6.06(s,1H,CH-Ph2Calc 1H)；4.3(m,α-CH),4.19(m,α-CH),4.0(m,α-CH)和3.88(m,α-CH，總35H,Calc 31H)；3.15(br,ε-CH2)和2.98(m,ε-CH2總69H,Calc 62H)；1.88(m,β,γ,δ-CH2),1.7(m,β,γ,δ-CH2)和1.42(m,β,γ,δ-CH2總215H,Calc 186H)。C199H386N63O31的MS(ESI+ve)實測值4158[M+H]+，計算值[M+H]+
4157.6 HO-Lys(α-BOC)(ε-PEG 2100 )
將DIPEA(0.37mL，2.10mmol)添加至NHS-PEG2100(2.29g，1.05mmol)和N-α-t-BOC-L-賴胺酸(0.26g，1.05mmol)在DMF(20mL)中的冰冷混合物中。允許將攪拌混合物溫熱至室溫過夜，然後過濾掉任何剩餘的固體(0.45μm PALL acrodisc)，然後在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解在ACN/H2O(1：3，54mL)中，並藉由PREP HPLC(Waters XBridge C18，5μm，19 x 150mm，25%至32%ACN(5-15min)，32%至60%ACN(15至20min)，無緩衝液，8mL/min，RT=17min)純化，提供1.41g(56%)HO-Lys(BOC)(PEG2100)。1H NMR(CD3OD)δ 3.96-4.09(m,1H),3.34-3.87(m,188H)；3.32(s,3H),3.15(q,J=6.0Hz,2H),2.40(t,J=6.2Hz,2H),1.28-1.88(m,6H),1.41(s,9H)。
BHALys[Lys] 32 [α-BOC] 32 [ε-PEG2100] 32‡
向BHALys[Lys]16[TFA]32(0.19g，24μmol)在DMF(20mL)中的攪拌混合物中添加DIPEA(0.86mL，4.86mmol)。然後在室溫下將該混合物逐滴添加至PyBOP(0.62g，1.20mmol)和Lys(BOC)(PEG2100)(2.94g，1.20mmol)在DMF(20mL)中的攪拌混合物中。攪拌反應混合物過夜，然後用水(200mL)稀釋。使含水混合物經受centramate過濾(5k膜，20L水)。冷凍 乾燥滯留物，提供1.27g(73%)期望的樹枝狀聚合物。HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：5%ACN(0-1min)，5%-80%ACN/H2O(1-7min)，80%ACN(7-12min)，80%-5%ACN(12-13min)，5%ACN(13-15min)，214nm，0.1%TFA)Rf(min)=8.52。1H-nmr(300MHz,D2O)δ(ppm)：1.10-2.10(m,Lys CH2(β,χ,δ)和BOC,666H),3.02-3.36(m,Lys CH2(ε),110H),3.40(s,PEG-OMe,98H),3.40-4.20(m,PEG-OCH2,5750H+Lys CH表面，32H),4.20-4.50(m,Lys,CH內部32H),7.20-7.54(m,BHA,8H)。1H NMR指示大約29個PEG。
BHALys[Lys] 32 [α-TFA] 32 [ε-PEG 2100 ] 32‡
在室溫下在TFA/DCM(1：1,20mL)中攪拌1.27g(17.4μmol)BHALys[Lys]32[α-BOC]32[ε-PEG2100]32過夜。在真空中移除揮發物，然後將殘餘物溶解在水(30mL)中。然後濃縮混合物。再重複這個過程兩次，然後冷凍乾燥，提供1.35g(106%)呈黏滯無色油狀物的期望產物。HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：5%ACN(0-1min)，5%-80%ACN/H2O(1-7min)，80%ACN(7-12min)，80%-5%ACN(12-13min)，5%ACN(13-15min)，214nm，0.1%TFA)Rf(min)=8.51。1H-nmr(300MHz,D2O)δ(ppm)：1.22-2.08(LysCH2((β,χ,δ),378H),3.00-3.26(Lys CH2(ε),129H),3.40(PEG-OMe,96H),3.45-4.18(PEG-OCH2,5610H+Lys CH表面，32H),4.20-4.46(Lys,CH內部，33H),7.24-7.48(8H,BHA)。1H NMR指示大約29個PEG。
表徵 BHALys[Lys] 32 [α-NH 2 TFA] 32 [ε-PEG ~2000 ] 32‡
表6說明了下文實例5-9中使用的各個批次的BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG~2000]32#，它們有略微不同的PEG長度。樹枝狀聚合物上PEG鏈的實際數量也是藉由質子NMR計算。
*由質子NMR計算PEG數量。對於批次1：PEG數量=NMR的PEG區域中的質子數量(積分)(3.4-4.2ppm)/每條PEG鏈的質子平均(均值)數量(CoA PEG/44Da x 4H)=5706H/(2200/44 x 4)=28.53(大約29個PEG單元)
**藉由加總各個組分的MW估算的分子量。對於批次1：總MW=樹枝狀聚合物的Mw+TFA的Mw+PEG的Mw=BHALys[Lys]32+32(TFA)+29(PEG)=8,258+3,648+63800=約75.7kDa
表7中提供了各個批次的BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG~2000]32‡的質子NMR：
實例5：製備BHALys[Lys] 32 [α-Glu-化合物A] 32† [ε-PEG 2200 ] 32‡
注意：32†涉及樹枝狀聚合物上可用於被Glu-化合物A取代的α-胺基基團的理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的Glu-化合物A基團的實際數量(參見實例10)，32‡涉及樹枝狀聚合物上可用於被PEG2200取代的ε-胺基基團的理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的PEG2200基團的實際平均數量(參見實例4，批次1)。
製備 Glu-化合物 A
在室溫下向化合物A(200mg，0.21mmol)在DCM(10mL)中的磁力攪拌懸浮液中添加戊二酸酐(29mg，0.25mmol)、DMAP(26mg，0.21mmol)和DIPEA(93μL，0.53mmol)。懸浮液迅速溶解，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在隨後的24小時內添加額外的戊二酸酐，直到HPLC判斷反應完成>80%。然後在真空中移除揮發物，並藉由製備型HPLC(BEH 300 Waters XBridge C18，5μM，30 x 150mm，60%-80%ACN/水(5-40min)，0.1%TFA，RT=22min)純化殘餘物，提供117mg(52%)呈白色固體的產物。LCMS(C18，梯度：50%-60%ACN/H2O(1-10min)，60%ACN(10-11min)，60%-50%ACN(11-13min)，50%ACN(13-15min)，0.1%甲酸，0.4mL/min，Rf(min)=6.30。 C50H54ClF3N4O10S3的ESI(+ve)實測值[M+H]+=1059，計算值=1058.26Da。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.65-1.40(m,4H),1.70-2.30(m,6H),2.34(t,J=6.9Hz,2H),2.42(t,J=7.5Hz,2H),2.65(t,J=12.3Hz,1H),2.79(t,J=12.6Hz,1H),2.91(s,3H),3.14-3.29(m,2H),3.33-3.38(m,3H),3.38-3.52(m,3H),3.71(d,J=12.9Hz,1H),3.89(d,J=12.9Hz,1H),4.10(m,1H),4.34-4.48(m,3H),6.80-6.96(m,3H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),7.09-7.24(m,4H),7.26-7.46(m,8H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),8.07(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),8.31(d,J=3.0Hz,1H)。
製備 BHALys[Lys] 32 [α-Glu-化合物 A] 31 [ε-PEG 2200 ] 29
*=BHALys[Lys]16
在室溫下向化合物A-Glu(67mg，63μmol)和PyBOP(33mg，63.3μmol)在DMF(1mL)中的磁力攪拌混合物中添加BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG2200]29(99mg，1.32μmol，實例4的批次1)和NMM(23μL，0.21mmol)也是在DMF(2mL)中的混合物。在室溫下16小時後，移除揮發物，並藉由尺寸排阻層析法(sephadex，LH20，MeOH)純化 殘餘物。合併並濃縮適當的級分，如藉由HPLC判斷。然後將殘餘物溶解在水中，過濾(0.22μm)並冷凍乾燥，提供101mg(73%)呈淺粉色固體的期望材料。HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)，50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，214nm，10mM甲酸銨)Rf(min)=10.18。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.65-2.08(m,585H),2.10-2.50(m,144H),2.50-2.80(m,71H),2.82-3.02(m,80H),3.04-3.27(m,137H),3.35(s,108H),3.40-4.06(m,5824H),4.08-4.62(m,181H),6.54-8.40(m,632H)。
實例6：製備BHALys[Lys] 32 [α-TDA-化合物A] 32† [ε-PEG 2100,2200 ] 32‡
注意：32†涉及樹枝狀聚合物上可用於被TDA-化合物A取代的α-胺基基團的理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的TDA-化合物A基團的實際數量(參見實例10)。32‡涉及樹枝狀聚合物上可用於被PEG2100,2200取代的ε-胺基基團的理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的PEG2100,2200基團的實際平均數量(參見實例4，批次2和批次3)。
製備 TDA-化合物 A
在室溫下向化合物A(70mg，74.1μmol)在DCM(5mL)中的磁力攪拌懸浮液中添加硫代二乙醇酸酐(TDA，10mg，74.1μmol)和DIPEA (33μL，185μmol)。懸浮液迅速溶解，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在隨後的24小時內添加額外的硫代二乙醇酸酐，直到HPLC判斷反應完成>80%。然後在真空中移除揮發物，並藉由製備型HPLC(BEH 300 Waters XBridge C18，5μM，30 x 150mm，60%-80%ACN/水(5-40min)，0.1%TFA，RT=22min)純化殘餘物，提供63mg(70%)呈白色固體的產物。LCMS(C18，梯度：50%-60%ACN/H2O(1-10min)，60%ACN(10-11min)，60%-50%ACN(11-13min)，50%ACN(13-15min)，0.1%甲酸，0.4mL/min，Rf(min)=7.33。C49H52ClF3N4O10S4的ESI(+ve)實測值[M+H]+=1077，計算值=1076.22Da。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.87-1.04(m,1H),1.08-1.36(m,3H),1.71-1.90(m,1H),1.96-2.40(m,3H),2.64(t,J=12.0Hz,1H),2.77(t,J=12.6Hz,1H),2.94(s,3H),3.18-3.30(m,2H),3.35(s,2H),3.40(s,2H),3.46-3.55(m,2H),3.73(d,J=13.5Hz,1H),3.90(d,J=12.9Hz,1H),4.02-4.15(m,1H),4.40-4.48(m,3H),6.86(d,J=9.3Hz,2H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.08-7.46(m,13H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),8.08(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H)。
替代性製備方法
將化合物A(25.50g，2.70 x 10-2mol)和TDA(4.81g，3.64 x 10-2mol，1.35equiv.)加入配有內部溫度探針和均壓滴液漏斗的3頸反應容器中(在N2氣氛下)。引入DCM(255mL，10vol.)，接著將懸浮液冷卻至-10℃。在40分鐘的時間內引入在DCM中的0.29M TEA(100mL，3.77 x 10-2mol，1.4equiv.)，同時將溫度維持在-10℃。每小時進行反應程序控制(IPC)。當藉由HPLC判斷化合物A<10%面積時(通常在結束添加4.5h後)，視為反應完全。用DCM(1.66L，65vol.)稀釋反應混合物，並用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)水溶液(1.02L，40vol.)清洗三次。在MgSO4(100g，5%w/V)上乾燥合併的有 機萃取物，在真空(0.2巴，25℃)中濃縮過夜後得到淺黃色固體(通常24.5g，85%產率，藉由HPLC判定86.83%)。
製備 BHALys[Lys] 32 [α-TDA-化合物A] 32† [ε-PEG 2100,2200 ] 32‡ 小規模製備方法
*=BHALys[Lys]16
在室溫下向化合物A-TDA(62mg，58μmol)和PyBOP(30mg，58μmol)在DMF(1mL)中的磁力攪拌混合物中添加BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG2200]29(97mg，1.28μmol，實例4的批次2)和NMM(27μL，0.24mmol)也是在DMF(2mL)中的混合物。在室溫下16小時後，移除揮發物，並藉由尺寸排阻層析法(sephadex，LH20，MeOH)純化殘餘物。合併並濃縮適當的級分，如藉由HPLC判斷。然後將殘餘物溶解在水中，過濾(0.22μm)並冷凍乾燥，提供98mg(72%)呈淺粉色固體的期望材料。HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)， 50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，214nm，10mM甲酸銨)Rf(min)=10.24。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.62-2.33(m,589H),2.37-2.69(m,87H),2.69-2.92(m,98H),2.94-3.27(m,202H),3.35(s,113H),3.37-4.10(m,5781H),4.10-4.70(m,154H),6.50-8.45(m,661H)。
替代性(大規模)製備方法
*=BHALys[Lys]16
在N2氣氛下將DMF(495mL，16.5vol.)添加至BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG2100]29(30.6g，3.82 x 10-4mol，實例4的批次3)和化合物A-TDA(19.01g，1.53 x 10-2mol，40equiv.)中。引入NMM(8.06mL，7.33 x 10-2mol，192equiv.)，並將反應溫熱至30℃幫助溶解(大約10min)。然後將混合物冷卻回20℃，並分兩等份引入PyBOP(9.20g，1.68 x 10-2mol.，44equiv.)。程序控制監控揭示反應在2h後完成。用ACN(495mL，16.5vol.)稀釋反應混合物，濾過燒結漏斗，並經受10倍恒定體積倍數(600mL，ACN) 超濾(Merck Millipore Pellicon 3，2 x 0.11m2盒)，維持18PSI的跨膜壓力(TMP)和48L/m2/小時(LMH)。在減壓(45℃，0.2巴；持續30min)下濃縮，並在周圍環境下另外乾燥16h，得到45.7g呈深黃色糖漿的純化產物(批次A)。重複這個過程，產生另外46.8g材料(批次B)。
將兩個批次(批次A和B)分別溶解在THF(4.7vol.)中，並溫熱至35℃-40℃，直到完全溶解(10min)。向配有內部溫度計、均壓滴液漏斗和磁力攪拌棒的獨立3頸圓底容器中添加MTBE(1.8L，19.5vol.)。然後在外部冰浴幫助下將溶劑冷卻至0℃。在達到環境溫度時將合併的批次A和B的THF溶液加入滴液漏斗中，並逐滴引入至MTBE的攪拌溶液中，同時將溫度維持在0℃。在初見混濁時，將固體BHALys[Lys]32[α-TDA-化合物A]27[ε-PEG2200]29(0.95g，相對於輸入的批次A和B為1%w/w)加入反應，並繼續添加，持續30分鐘。允許結晶成熟60分鐘，然後在N2下轉移到Buchner真空過濾器(160mm直徑)中(持續15min)。用5vol.MTBE(300mL/清洗)清洗濾餅兩次，並進行乾燥(在N2下)，總共持續30分鐘。將濾餅轉移到真空烘箱中，在烘箱中在40℃、0.2巴下進行乾燥，直到達到恒定質量(24h)，得到74.8g自由流動的白色粉末(105%產率)。HPLC(C8 Phenomenix Aeris，2.1 x 100mm，梯度：5%ACN(0-1min)，5%-45%ACN/H2O(1-2min)，45%-60%ACN(2-8min)，60%ACN(8-10min)，60%-90%ACN(10-10.1min)，90%ACN(10.1-12min)，90%-5%ACN(12-15min)，5%ACN(15-20min)，272nm，10mM甲酸銨)Rf(min)=14.92。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.40-2.30(m,589H),2.31-2.79(m,154H),2.81-3.29(m,263H),3.35(s,116H),3.36-4.10(m,5924H),4.13-4.62(m,151H),6.28-8.52(m,622H)。19F-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：-106.9ppm(3.81mg，FBA，設定積分為100),-79.0ppm(21.4mg樹枝狀聚合物，62.80)。這樣提供5.36mg化合物A(或25.1%負載)。
實例7：製備BHALys[Lys] 32 [α-DGA-化合物A] 32† [ε-PEG 2200 ] 32‡
注意：32†涉及可用於被DGA-化合物A取代的α-胺基基團的理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的DGA-化合物A基團的實際數量(參見實例10)。32‡涉及可用於被PEG2200取代的ε-胺基基團的最大理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的PEG2200基團的實際平均數量(參見實例4，批次4)。
製備 DGA-化合物 A
在室溫下向化合物A(77mg，81.5μmol)在DCM(5mL)中的磁力攪拌懸浮液中添加二甘醇酸酐(9.6mg，81.5μmol)和DIPEA(36μL，200μmol)。懸浮液迅速溶解，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在隨後的24小時內添加額外的二甘醇酸酐，直到HPLC判斷反應完成>80%。然後在真空中移除揮發物，並藉由製備型HPLC(BEH 300 Waters XBridge C18，5μM，30 x 150mm，60%-80%ACN/水(5-40min)，0.1%TFA，RT=22min)純化殘餘物，提供76mg(87%)呈白色固體的產物。LCMS(C18，梯度：50%-60%ACN/H2O(1-10min)，60%ACN(10-11min)，60%-50%ACN(11-13min)，50%ACN (13-15min)，0.1%甲酸，0.4mL/min，Rf(min)=5.93。C49H52ClF3N4O11S3的ESI(+ve)實測值[M+H]+=1061，計算值=1060.24Da。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.86-1.04(m,1H),1.08-1.32(m,2H),1.70-1.90(m,1H),1.97-2.08(m,1H),2.08-2.20(m,1H),2.22-2.38(m,1H),2.65(t,J=12.3Hz,1H),2.77(t,J=12.6Hz,1H),2.92(s,3H),3.15-3.29(m,2H),3.36-3.42(m,2H),3.46-3.54(m,2H),3.73(d,J=12.6Hz,1H),3.90(d,J=11.7Hz,1H),3.99-4.15(m,1H),4.20(s,2H),4.28(s,2H),4.42(j,J=8.1Hz,1H),4.45-4.54(m,2H),6.86(d,J=9.3Hz,2H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),7.01(d,J=9.3Hz,1H),7.10-7.26(m,4H),7.26-7.47(m,7H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),8.08(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H)。
製備 BHALys[Lys] 32 [α-DGA-化合物 A] 32† [ε-PEG 2200 ] 32‡
*=BHALys[Lys]16
在室溫下向化合物A-DGA(76mg，72μmol)和PyBOP(37mg，72μmol)在DMF(1mL)中的磁力攪拌混合物中添加 BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG2200]29(112mg，1.49μmol，實例4的批次4)和NMM(31μL，0.29mmol)也是在DMF(2mL)中的混合物。在室溫下16小時後，移除揮發物，並藉由尺寸排阻層析法(sephadex，LH20，MeOH)純化殘餘物。合併並濃縮適當的級分，如藉由HPLC判斷。然後將殘餘物溶解在水中，過濾(0.22μm)並冷凍乾燥，提供137mg(88%)呈淺粉色固體的期望材料。HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)，50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，214nm，10mM甲酸銨)Rf(min)=10.23。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.58-2.26(m,834H),2.28-2.72(m,154H),2.74-3.28(m,245H),3.35(s,101H),3.37-4.02(m,5824H),4.04-4.68(m,272H),6.46-8.54(m,652H)。
實例8：製備BHALys[Lys] 32 [α-Glu-化合物A] 32† [ε-PEG 1100 ] 32‡
注意：32†涉及樹枝狀聚合物上可用於被Glu-化合物A取代的α-胺基基團的理論數量。32‡涉及可用於被PEG1100取代的ε-胺基基團的最大理論數量。
製備 BHALys[Lys] 32 [α-Glu-化合物 A] 32† [ε-PEG 1100 ] 32‡
*=BHALys[Lys]16
在室溫下向化合物A-Glu(57mg，54μmol)和PyBOP(28mg，54μmol)在DMF(1mL)中的磁力攪拌混合物中添加BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG1100]32#(57mg，1.20μmol)和NMM(25μL，0.23mmol)也是在DMF(2mL)中的混合物。在室溫下16小時後，移除揮發物，並藉由尺寸排阻層析法(sephadex，LH20，ACN)純化殘餘物。合併並濃縮適當的級分，如藉由HPLC判斷。然後將殘餘物溶解在水中，過濾(0.22μm)並冷凍乾燥，提供72mg(78%)呈淺粉色固體的期望材料。HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)，50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，214nm，10mM甲酸銨)Rf(min)=10.40。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.60-2.08(m,632H),2.10-2.35(m,127H),2.36-2.53(m,114H),2.54-2.78(m,117H),2.82-3.27(m,254H),3.34(s,102H),3.37-3.89(m,3226H),3.90-4.58(m,185H),6.36-8.52(m,654H)。
實例9：製備BHALys[Lys] 32 [α-MIDA-化合物A] 32† [ε-PEG 2100 ] 32‡
注意：32†涉及樹枝狀聚合物上可用於被MIDA-化合物A取代的α-胺基基團的理論數量。藉由19F NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的MIDA-化合物A基團的實際數量(參見實例10)。32‡涉及樹枝狀聚合物上可用於被PEG2100取代的ε-胺基基團的理論數量。藉由1H NMR實驗測定附接至BHALys[Lys]32的PEG2100基團的實際平均數量(參見實例4，批次5和6)。
製備 MIDA-化合物 A
在室溫下向化合物A(200mg，0.21mmol)在DCM(5mL)的磁力攪拌懸浮液中添加DIPEA(24μL，0.14mmol)、NMM(72μL，0.66mmol)和4-甲基啉-2,6-二酮(33mg，0.26mmol)。懸浮液迅速溶解，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在隨後的24小時內添加額外的4-甲基啉-2,6-二酮，直到HPLC判斷反應完成>80%。然後在真空中移除揮發物，並藉由製備型HPLC(BEH 300 Waters XBridge C18，5μM，30 x 150mm，50%-70%ACN/水(5-40min)，0.1%TFA，RT=23min)純化殘餘物，提供190mg(84%)呈白色固體的產物。LCMS(C18，梯度：50%-60%ACN/H2O(1-10min)，60%ACN(10-11min)，60%-50%ACN(11-13min)，50%ACN(13-15min)，0.1%甲酸，0.4mL/min，Rf(min)=2.55。C50H55ClF3N5O10S3的ESI(+ve)實測值[M+H]+=1074， 計算值=1073.28Da。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.86-1.07(m,1H),1.08-1.37(m,2H),1.72-1.88(m,1H),1.96-2.09(m,1H),2.10-2.24(m,1H),2.24-2.38(m,1H),2.66(t,J=12.3Hz,1H),2.79(t,J=12.6Hz,1H),2.92(s,3H),3.00(s,3H),3.14-3.28(m,2H),3.33-3.43(m,2H),3.47-3.57(m,2H),3.72(d,J=12.0Hz,1H),3.89(d,J=12.6Hz,1H),4.03-4.15(m,1H),4.06(s,2H),4.19(s,2H),4.43(d,J=8.1Hz,1H),4.54-4.64(m,2H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=9.6Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),7.09-7.25(m,4H),7.26-7.47(m,8H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),8.07(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H)。
替代性製備方法
將化合物A(28.00g，2.96 x 10-2mol)和4-甲基啉-2,6-二酮(7.24g，5.33 x 10-2mol.，1.80equiv.)加入配有內部溫度探針和均壓滴液漏斗的3頸反應容器中(在N2氣氛下)。引入DCM(250mL，9vol.)，接著將懸浮液冷卻至0℃。在10分鐘的時間內將TEA(6.25mL，4.44 x 10-2mol.，1.5equiv.)逐滴加入DCM(50mL，1.8vol.)中，同時將溫度維持在0℃。每小時進行反應程序控制。當藉由峰面積判定化合物A<10%時(通常在結束添加4.5h後)，視為反應完全。用DCM(1.40L，50vol.)稀釋反應混合物，並用1.6M Na2CO3水溶液(1.60L，50vol.)清洗兩次。在MgSO4(90g，5%w/v)上乾燥有機層，濾過燒結玻璃漏斗，並用DCM(100mL，5vol.)清洗，在真空(0.2巴，30℃)中濃縮後得到灰白色固體(33.07g，95%產率，藉由HPLC判定為90.6%)。
製備 BHALys[Lys] 32 [α-MIDA-化合物 A] 32† [ε-PEG2100] 32‡ 小規模製備方法
*=BHALys[Lys]16
在室溫下向化合物A-MIDA(730mg，0.68mmol)和PyBOP(353mg，0.68mmol)在DMF(10mL)中的磁力攪拌混合物中添加BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG2100]31(934mg，12.1μmol，實例4的批次5)和NMM(255μL，2.32mmol)也是在DMF(10mL)中的混合物。在室溫下16小時後，移除揮發物，並藉由尺寸排阻層析法(sephadex，LH20，ACN)純化殘餘物。合併並濃縮適當的級分，如藉由HPLC判斷。然後將殘餘物溶解在水中，過濾(0.22μm)並冷凍乾燥，提供1.19g(92%)呈淺粉色固體的期望材料。HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)，50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，214nm，10mM甲酸銨)Rf(min)=10.80。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.45-1.92(m,565H),2.08-2.78(m,228H),2.79-3.00(m,96H),3.01-3.28(m,180H),3.35(s,180H),3.46-4.20(m,6164H),4.20-4.68(m,139H),6.40-8.52(m,680H)。
替代性(大規模)製備方法
在N2氣氛下將DMF(225mL，16.5vol.)添加至BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG2100]29(13.49g，1.72 x 10-4mol，實例4的批次6)和化合物A-MIDA(8.50g，6.87 x 10-3mol.，40.2equiv.)中。引入NMM(3.60mL，3.30 x 10-2mol，192equiv.)，並將反應混合物溫熱至30℃-35℃幫助溶解(大約5分鐘)。然後將混合物冷卻回20℃，並分兩等份引入PyBOP(4.13g，7.56 x 10-3mol.，44equiv.)。程序控制監控揭示反應在2h後完成。用ACN(225mL，16.5體積)稀釋反應混合物，濾過燒結漏斗，並經受16倍(恒定)體積倍數(200mL，ACN)超濾(Merck Millipore Pellicon 3，0.11m2盒，10kDa)，維持25PSI的跨膜壓力(TMP)和44L/m2/小時(LMH)。在減壓(40℃，0.2巴；60分鐘)下濃縮，並在環境溫度下另外乾燥16h，得到23.5g呈淺橙色糖漿的純化材料。將糖漿在35℃-40℃下溶解在THF(235mL，10體積)中(10分鐘)，並濾過47mm，0.45微米PTFE膜(Merck-Millippore Omnipore)。將濾液濃縮至其原始體積的一半(100mL，4.3體積)，並在回到環境溫度時加入均壓滴液漏斗中。
將MTBE(400mL，19.5體積)加入配有內部溫度探針的3頸RBF中，並在N2氣氛下借助外部冰浴冷卻至0℃。達到0℃時，開始添加樹枝狀聚合物，持續15分鐘(最大內部溫度5℃)，同時繼續攪拌45分鐘(在0℃-5℃下)，允許沈澱物成熟。在N2下將隨後的混合物轉移至Buchner真空過濾器(160mm直徑)中，在15分鐘內得到第一濕潤濾餅。用5vol.MTBE(100mL/清洗)清洗濾餅兩次，並進行乾燥(在N2下)，總共持續15分鐘。將濾餅轉移到真空烘箱中，在烘箱中在(25℃，0.2巴)下進行乾燥，直到達到恒定質量(48h)，得到18.98g自由流動的白色粉末(102%產率)。HPLC(C8 Phenomenix Aeris，2.1 x 100mm，梯度：5%ACN(0-1min)，5%-45%ACN/H2O(1-2min)，45%-60% ACN(2-8min)，60%ACN(8-10min)，60%-90%ACN(10-10.1min)，90%ACN(10.1-12min)，90%-5%ACN(12-15min)，5%ACN(15-20min)，272nm，10mM甲酸銨)Rf(min)=14.94。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：0.31-2.84(m,953H),2.86-3.27(m,211H),3.35(s,109H),3.37-4.23(m,5734H),4.24-4.64(m,95H),6.26-8.41(m,632H)。19F-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：-107.1ppm(3.64mg，FBA，設定積分為100),-79.1ppm(31.2mg樹枝狀聚合物，108.82)。這樣提供8.91mg化合物A(或28.6%負載)。
實例10：樹枝狀聚合物的化合物A藥物負載
藉由NMR測定上文實例5-9中製備的樹枝狀聚合物中化合物A的藥物負載。
藉由1H NMR測定%化合物A負載：藉由給芳族區域(6.5-8.5ppm)積分估算化合物A負載，所述區域代表化合物A，與之相比，PEG區域(3.4-4.2ppm)代表樹枝狀聚合物骨架。在下表中所示的實例5中，32個化合物A基團加上樹枝狀聚合物的殘餘BHA的理論質子數量係650H。只觀察到631H，表明只有97%或32個位點中有31個被化合物A分子佔據。然後用MW(化合物A)乘以31，後除以構建體的總MW計算%化合物A，即化合物A負載=(945 x 31)/104,500=0.28(或28%)。
藉由19F NMR測定%化合物A：藉由利用內部標準(4-氟苯甲酸，FBA)對共軛物進行19F NMR計算化合物A負載。實驗將通常藉由精確稱量已知質量的樹枝狀聚合物和FBA放入單個小瓶中來進行。然後溶解在DMSO中，超音波處理(2min)，然後藉由NMR(100次掃描，30s延遲時間)分析。然後對FBA和樹枝狀聚合物峰進行積分，並利用莫耳比例(化合物(3F)與FBA(1F)的莫耳比例3：1)計算%化合物A。
[表8.]Lys樹枝狀聚合物上化合物A的負載百分比
*可以利用樹枝狀聚合物骨架的估算MW、MW化合物A-接頭和來自NMR的%化合物A負載估算總分子量，即，例如：MW=MW樹枝狀聚合物骨架-32(MW TFA)/(100-化合物A負載%((Mr化合物A-接頭-水)/Mr化合物A))/100=75700-3648(100-28.2((1058-18)/945))/100=72052(100-28.2(1.10))/100=72052 0.6898=約104.5kDa
實例11：樹枝狀聚合物的體外釋放研究(pH 7.4，在PBS 10%DMA中) 方案：
1.製備PBS緩衝液-在pH 7.4，37℃下將1片PBS(西格瑪公司(Sigma)，P4417)溶解在200mL去離子水中製備PBS，提供0.01M磷酸鹽緩衝液、0.0027M氯化鉀和0.137M氯化鈉。
2.藉由用1mL DMA稀釋9mL PBS製備9：1 v/v PBS/DMA混合物。
3.在2mL HPLC小瓶中，在PBS/DMA混合物中製備1mg/mL的樹枝狀聚合物溶液。
4.每間隔2小時藉由HPLC監測化合物A在室溫下的釋放。
HPLC方法(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)，50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，243nm，10mM甲酸銨)。
*如藉由比較經HPLC判定的化合物A的峰下面積(8.6min)與樹枝狀聚合物的峰下面積(10.8min)判斷。
*如藉由比較經HPLC判定的化合物A的峰下面積(8.6min)與樹枝狀聚合物的峰下面積(10.8min)判斷。#實例9作為獨立實驗進行。
實例12：樹枝狀聚合物的體外釋放研究(pH 4.5，在0.1M檸檬酸中) 方案：
1.製備0.1M檸檬酸溶液(用去離子水將7.68g檸檬酸稀釋至400mL)，並將pH調節為4.5。
2.在2mL HPLC小瓶中，在檸檬酸溶液中製備1mg/mL的樹枝狀聚合物溶液。
3.以不同時間間隔藉由HPLC監測化合物A在室溫下的釋放。
HPLC方法(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)，50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，214nm，10mM甲酸銨)。
*如藉由比較經HPLC判定的化合物A的峰下面積(8.6min)與大分子的峰下面積(10.8min)判斷。
*如藉由比較經HPLC判定的化合物A的峰下面積(8.6min)與大分子的峰下面積(10.8min)判斷。#實例9作為獨立實驗進行。
實例13：化合物A從實例6和9初始釋放至遞送媒介物中的pH依賴性
使用HPLC-UV法測定化合物A在pH 2.1、pH 3、pH 4、pH 5、pH 6、pH 7和pH 8下從大分子水解的速率。
藉由將50mL去離子水添加至0.14g十二水磷酸二鈉和2.06g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 2.2。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
藉由將50mL去離子水添加至1.47g十二水磷酸二鈉和1.67g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 3。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
藉由將50mL去離子水添加至2.76g十二水磷酸二鈉和1.29g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 4。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
藉由將50mL去離子水添加至3.69g十二水磷酸二鈉和1.02g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 5。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
藉由將50mL去離子水添加至4.52g十二水磷酸二鈉和0.77g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 6。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
藉由將50mL去離子水添加至5.90g十二水磷酸二鈉和0.37g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 7。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
藉由將50mL去離子水添加至6.97g十二水磷酸二鈉和0.06g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 8。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
精確稱量1mg-2mg樹枝狀聚合物到小瓶中，並添加1mL緩衝液。在37℃下磁力攪拌樣品達130h。藉由HPLC-UV定期分析樣品。藉由比較樣 品中化合物A的HPLC-UV反應與已知濃度的標準物的HPLC-UV反應來測定化合物A的游離濃度。
用最小二乘擬合法，由隨時間推移觀察到的溶液濃度計算每個pH下的速率常數。觀察到的速率常數匯總在圖8中。數據顯示，實例9在測試的pH範圍內的初始釋放比實例6呈現出更小的變動。
實例14：在大鼠和小鼠血漿中化合物A從樹枝狀聚合物的體外釋放
方案：向0.5mL小鼠(或大鼠)血漿(離心並過濾)中添加0.1mL樹枝狀聚合物溶液(大約2mg/mL化合物A當量，在鹽水中)。使混合物渦旋(30s)，然後在37℃下孵育。在不同時間點下，移除等分試樣(0.1mL)，並添加至ACN(0.2mL，5%甲酸)中。使所得混合物渦旋(30s)，離心(10min，4℃)並藉由HPLC(C8 Xbridge，3 x 100mm，梯度：42%-50%ACN/H2O(1-7min)，50%-80%ACN(7-8min)，80%ACN(8-11min)，80%-42%ACN(11-12min)，42%ACN(12-15min)，243nm，10mM甲酸銨，RT(化合物A)=6.7min)分析。對於小鼠血漿實驗，針對化合物A標準物量化化合物A的量，並藉由比較釋放的材料與共軛物上負載的材料計算%釋放。對於大鼠血漿實驗，將在22.5小時下從DGA PEG2200(實例7)的釋放用作標準，並設定為100%。將結果匯總在表12a和12b中。
*所有數據都針對DGA PEG2200(實例7)歸一化，並假定在這種樣品中完全釋放。
*針對化合物A標準溶液測量
實例15：pH 7.4和pH 4.5下的樹枝狀聚合物溶解度 方案：
1.精確稱量10mg樹枝狀聚合物到小瓶中
2.小心地將緩衝液等分試樣加入小瓶中實現溶解。注意：在等分試樣之間使混合物輕輕渦旋。利用超音波處理說明溶解。
實例16：pH 4和pH 5下的樹枝狀聚合物溶解度
用目測法測定樹枝狀聚合物在水性緩衝液中的溶解度。數據表示單個實驗。
藉由將50mL去離子水添加至3.69g十二水磷酸二鈉和1.02g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 5。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
藉由將50mL去離子水添加至2.76g十二水磷酸二鈉和1.29g一水合檸檬酸中製備McIlvane緩衝液pH 4。用去離子水使溶液達到100mL的總體積，並確認pH。
將1mL緩衝液添加至玻璃小瓶中，並加入磁力攪拌棒。以等分試樣將樹枝狀聚合物添加至小瓶中，同時攪拌。實例6和9的樹枝狀聚合物都在添加約250mg後完全溶解，此後，溶液太黏，無法充分攪拌。溶解度報告為溶質克數/克溶液，並假定緩衝液的密度為1g/mL。
實例17：樹枝狀聚合物配製物 1.用於大鼠遙測研究的配製物
選擇含有適量凍乾樹枝狀聚合物的小瓶。然後將大約0.5mL-1mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)添加至每個小瓶中，使小瓶渦旋，直到樹枝狀聚合物在溶液中。合併每個小瓶的內容物，並轉移到單個小瓶中，用剩餘的PBS沖洗，得到合適體積。除實例8以外，在室溫下製備配製物。在設定為40℃的水浴中緩 慢溫熱含實例8的配製物，說明實例8分散在媒介物中。立即，在製備的至少30分鐘內給予所有配製物。PBS配製物概述見於表15a中。
製備檸檬酸鹽-磷酸鹽(McIlvaine)緩衝液pH 4。每100mL緩衝液，稱量1.29g一水合檸檬酸和2.76g十二水磷酸氫二鈉放入圓筒中，並加入95mL注射用水。攪拌(或超音波處理)媒介物以溶解。然後測量pH，並視需要用0.1M HCl或NaOH調節為pH 4。用注射用水使媒介物達到合適體積。
選擇含有適量凍乾樹枝狀聚合物的小瓶。然後將0.5mL-1mL檸檬酸鹽-磷酸鹽(McIlvaine)緩衝液pH 4添加至每個小瓶中，並混合小瓶，視需要渦旋，直到大分子在溶液中。合併每個小瓶的內容物，並轉移到單個小瓶中，用剩餘的PBS沖洗，得到合適體積。立即，在製備的至少30分鐘內給予它們。概述
2.用於沈澱(溶解度)研究的配製物
檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液製備：使用以下方法製備檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液。稱量適量檸檬酸和十二水磷酸氫二鈉放入100mL容量瓶中，並添加95mL注射用水，然後攪拌(或超音波處理)。將所得溶液的pH調節為目標pH(即4或5)，並用注射用水使緩衝液達到合適體積(即100mL)。
媒介物製備：藉由在1%w/v Kolliphor HS-15(聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯)存在或不存在下用5%w/v葡萄糖進行1：10稀釋，使用表15c中所列檸檬酸鹽-磷酸鹽(McIlvaine)緩衝液製備稀釋緩衝媒介物。
添加可商購的5%w/v葡萄糖溶液至大約90%的目標體積。對於含有Kolliphor的稀釋緩衝媒介物，添加相當於1%w/v的Kolliphor HS-15，並攪拌媒介物以溶解Kolliphor HS-15。隨後，用0.1M HCl或NaOH(如果需要)將pH調節為目標pH。然後用5%w/v葡萄糖使媒介物達到合適體積，並用0.22μm孔尺寸的PVDF針筒式過濾器過濾。
配製物製備：在稀釋緩衝媒介物中製備5mL規模的含有實例6和實例9的配製物(在Kolliphor HS-15存在或不存在下)，一式兩份地(n=2)，濃度如下表15d中所示：
為了製備配製物，稱量適量樹枝狀聚合物放入帶有磁力攪拌棒的合適容器中。磁力攪拌棒還在工作時，添加稀釋緩衝媒介物(用含有1%w/v Kolliphor HS-15的5%w/v葡萄糖以1：10稀釋的pH 4或pH 5檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液)，達到95%的目標體積。連續攪拌配製物幫助溶解，避免產生過量泡沫，直到形成澄清溶液，並調節pH。隨後，用稀釋緩衝媒介物使配製物達到合適體積(5mL)，並記錄最終pH。
評估沈澱動力學：將配製物儲存在室溫下並避光，並用Seidenader和光箱在0、3、6、24、48、72和96小時時間點下目測評估樣品，以排除存在可見顆粒物。表15e提供了目測評估觀察結果的匯總。
鑒於化合物A的水溶性極低，預期在短得多的時間段內觀察到沈澱。
3.用於毒理學研究的配製物
實例6的毒理學研究的配製物：在用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15(聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯)的pH 4檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液中，以高達121mg/mL實例6的濃度(高達30mg/mL的化合物A濃度)配製實例6。
檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液製備：如上表14中所示製備適量檸檬酸鹽-磷酸鹽(McIlvaine)緩衝液pH 4。
媒介物製備：藉由用5%w/v葡萄糖，在1%w/v Kolliphor HS-15存在下進行1：10稀釋，用檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 4(按照表15c)製備稀釋緩衝媒介物，如前述部分中所述。
配製物製備：用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液製備實例6配製物，如前述部分中所述。
在室溫下製備實例6的配製物，並在製備60分鐘內給予。製備含有4mg/mL與25mg/mL之間實例6(相當於1mg/mL和6.2mg/mL化合物A)的配製物。體積在從15ml至47mL的範圍內。為了排除存在顆粒，目測評估配製物。
用於實例9的大分子的毒理學研究的配製物：在用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15(聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯)的pH 5檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液中，以從3.1mg/mL至105mg/mL實例9的濃度(相當於化合物A濃度為0.9mg/mL和30mg/mL)配製實例9。
檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液製備：製備100mL檸檬酸鹽-磷酸鹽(McIlvaine)緩衝液pH 5，如前述部分中所述。
媒介物製備：藉由用5%w/v葡萄糖，在1%w/v Kolliphor HS-15存在下進行1：10稀釋，用檸檬酸鹽-磷酸鹽(McIlvaine)緩衝液pH 5(按照實例16b)製備稀釋緩衝媒介物，如前述部分中所述。
配製物製備：用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15的pH 5檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液製備實例9配製物，如前述部分中所述。為了排除存在顆粒，目測評估配製物。
在室溫下製備實例9的配製物，並在製備75分鐘內給予。製備含有12.5mg/mL與100mg/mL之間的實例9(相當於化合物A濃度為3.6mg/mL和28.6mg/mL)的配製物。體積在從6mL至18mL的範圍內。
實例18：大鼠和小鼠功效研究
如下製備用於功效研究的配製物：製備實例6和9大分子PBS配製物進行給予RS4；11功效研究：稱量適量實例6或9放入容量瓶中。添加10mL Dulbecc氏磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，然後攪拌配製物，直到化合物完全溶解。還可參見實例17a中製備用於大鼠遙測研究的配製物。
用於SuDHL-4功效研究中給予的實例6的配製物：在用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液中，以高達121mg/mL的實例6的濃度(相當於高達30mg/mL的化合物A濃度)配製實例6的大分子。
製備100ml McIlvane檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 4。稱量1.29g一水合檸檬酸和2.76g十二水磷酸氫二鈉放入小瓶中，並添加95mL注射用水。攪拌(或超音波處理)媒介物以溶解。然後測量pH，並視需要用0.1M HCl或NaOH調節為pH 4。用注射用水使媒介物達到合適體積(100mL)。
使用這個McIlvane緩衝液製備稀釋緩衝媒介物(用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液)。將需要量的McIlvane檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液(相當於待製備的總體積的10%)添加至合適容器中。添加可商購的5%葡萄糖溶液至大約90%的目標體積。添加相當於1%w/v的Kolliphor HS-15，並攪拌媒介物以溶解Kolliphor HS-15。測量pH並用0.1M HCl或NaOH(如果需要)調節為pH 4.0±0.05。然後用5%葡萄糖使媒介物達到合適體積。如果有必要，用0.22μm孔尺寸針筒式過濾器過濾滅菌。
為了製備較高劑量(10mg/ml化合物A或相當於39mg/mL的實例6)的實例6的配製物，將390mg實例6(相當於100mg化合物A)轉移到帶有磁力攪拌棒的合適容器中。磁力攪拌棒還在工作時，添加稀釋緩衝媒介物(用含有1%w/v Kolliphor HS-15的5%葡萄糖以1：10稀釋的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液)，達到95%的目標體積(9.5mL)。繼續攪拌配製物幫助溶解，避免產生過量泡沫，直到形成澄清溶液。然後用稀釋緩衝媒介物使配製物達到合適體積(0.5mL)，並檢查pH。目測評估配製物，排除存在顆粒。從較高濃度製備2mg/ml和6mg/ml。
在室溫下製備實例6的配製物，並在製備5分鐘內給予。它們的製備如先前在實例17(用於毒理學研究的配製物)中所述。
用於SuDHL-4功效研究的實例9的大分子的配製物：在用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15的pH 5檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液中，以高達105mg/mL的實例9的濃度(相當於高達30mg/mL的化合物A濃度)配製實例9。
製備100ml McIlvane檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 5。稱量1.02g一水合檸檬酸和3.69g十二水磷酸氫二鈉放入小瓶中，並添加95mL注射用水。攪拌(或超音波處理)媒介物以溶解。然後測量pH，並視需要用0.1M HCl或NaOH調節為pH 5。用注射用水使媒介物達到合適體積(100mL)。
使用這個McIlvane緩衝液製備稀釋緩衝媒介物(用5%葡萄糖以1：10稀釋且含有1%w/v Kolliphor HS-15的pH 5檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液)。將需要量的McIllvanes檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液(相當於待製備的總體積的10%)添加至合適容器中。添加可商購的5%葡萄糖溶液至大約90%的目標體積。添加相當於1%w/v的Kolliphor HS-15，並攪拌媒介物以溶解Kolliphor HS-15。測量pH並用 0.1M HCl或NaOH(如果需要)調節為pH 5.0±0.05。然後用5%葡萄糖使媒介物達到合適體積。如果有必要，用0.22μm孔尺寸針筒式過濾器過濾滅菌。
為了製備較高劑量(10mg/ml化合物A或相當於37mg/mL的實例9)的實例9的配製物，將370mg實例9(相當於100mg化合物A)轉移到帶有磁力攪拌棒的合適容器中。磁力攪拌棒還在工作時，添加稀釋緩衝媒介物(用含有1%w/v Kolliphor HS-15的5%葡萄糖以1：10稀釋的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液)，達到95%的目標體積(9.5mL)。繼續攪拌幫助溶解，避免產生過量泡沫，直到形成澄清溶液。然後用稀釋緩衝媒介物使配製物達到合適體積(0.5mL)，並檢查pH。目測評估配製物，排除存在顆粒。從較高濃度製備2mg/ml和6mg/ml。
在室溫下製備實例9的配製物，並在製備5分鐘內給予。
實例6和9在RS4；11異種移植模型中的功效：將總體積為100μl的5x106個RS4；11細胞皮下接種在小鼠右脅。當腫瘤體積達到大約~350mm3，將荷瘤小鼠隨機分成4隻動物的小組，並用對照媒介物(PBS)或處理進行處理。圖9顯示，釋放速率不同，樹枝狀聚合物呈現不同功效。單次靜脈劑量的實例6(30mg/kg化合物A當量)和實例9(10mg/kg化合物A當量)示出與化合物A HP-β-CD 10mg/kg一次IV類似或略微更好的活性(分別為100%、98%和90%消退)。
當RS4；11腫瘤體積達到大約~400-600mm3時，3隻荷瘤小鼠的組用單劑量的媒介物(PBS)或實例6以10mg/kg和30mg/kg I.V處理。在給予後的不同時間點收集腫瘤，並處理供分析。結果顯示，接頭誘導與經裂解半胱天冬酶3所示可比的凋亡反應，反應在給予後16-28hr達到峰值(圖10)。30mg/kg化合物A當量的實例6(117mg/kg實例6)誘導最高CC3反應。
圖11顯示，以20mg/kg化合物A當量給予的實例9和實例6(分別為74mg/kg和78mg/kg樹枝狀聚合物)比每週10mg/kg的HP-β-CD配製物中的化合物A(參見實例2)略微更有效。
此外，利用經裂解PARP測量細胞死亡(凋亡)(圖12)。HP-β-CD中的化合物A(參見實例2)配製物在處理1hr和3hr後立即誘導經裂解PARP，而實例9在單次給予後20hr時引起細胞死亡，最大細胞死亡。
實例5、7和8在小鼠的RS4；11異種移植模型中的功效：在PBS中配製實例5、7和8，並以10mg/kg化合物A當量給予RS4；11異種移植小鼠模型。圖13說明，以10mg/kg化合物A當量給予的實例7誘導腫瘤消退，而以10mg/kg化合物A當量給予的實例5和8未示出顯著抗腫瘤活性。
實例6在Rag2-/-大鼠的RS4；11異種移植模型中的功效： 圖14顯示，以30mg/kg化合物A當量給予的實例6(117mg/kg大分子)引起RS4；11腫瘤消退。10mg/kg化合物A當量(39mg/kg實例6)的單劑量的實例6抑制腫瘤生長(停滯)。
實例6和9在SCID小鼠的SuDHL-4異種移植模型中藉由利妥昔單抗改善抑制腫瘤生長：使用SuDHL-4異種移植模型測試實例6和9改善利妥昔單抗抑制腫瘤生長的活性的能力。當腫瘤長到大約175-250mm3，將小鼠隨機分到以下組： (1)媒介物對照組：(2)實例6處理組(50mg/kg化合物A當量，195mg/kg實例6，i.v.，一週一次，持續5周)；(3)實例9處理組(50mg/kg化合物A當量，185mg/kg實例9，i.v.，一週一次，持續5周)；(4)利妥昔單抗組(10mg/kg i.p.，一週一次，持續5周)；(5)實例6(10mg/kg化合物A當量，39mg/kg實例6)加利妥昔單抗；(6)實例6(30mg/kg化合物A當量，117mg/kg實例6)加利妥昔單抗；(7)實例6(50mg/kg化合物A當量，195mg/kg實例6)加利妥昔單抗；(8)實例9(10mg/kg化合物A當量，37mg/kg實例9)加利妥昔單抗；(9)實例9(30mg/kg化合物A當量，111mg/kg實例9)加利妥昔單抗；(10)實例9(50mg/kg化合物A當量，185mg/kg實例9)加利妥昔單抗。每週測量2次腫瘤尺寸，並如下計算：腫瘤體積=(AxB2)/2，其中A和B分別是腫瘤長度和寬度(以mm計)。
結果示於圖15中。與媒介物對照相比，實例6和9在50mg/kg化合物A當量(分別為195mg/kg和185mg/kg樹枝狀聚合物)下明顯抑制腫瘤生長，實例6的大分子作為單一療法比50mg/kg化合物A的實例9的大分子(185mg/kg實例9)略微更有效。表17匯總了腫瘤生長抑制(TIC)和腫瘤生長延遲(T-C)值，計算為抑制%和消退%。計算係基於每組中RTV的幾何平均數。
在特定的一天，對於每個處理組，藉由以下公式計算抑制值：抑制%=(CG-TG)* 100/(CG-1)，其中“CG”意指對照組的rtv的幾何平均數，且“TG”意指處理組的相對腫瘤體積(rtv)的幾何平均數。在計算時，“CG”應該使用處理組的相應對照組。如果抑制>100%，那麼有必要藉由以下公式計算消退：消退=1-TG
50mg/kg化合物A當量(195mg/kg實例6)的TIC值係63.5%，50mg/kg化合物A當量(185mg/kg實例9)的TIC值係40.44%，且10mg/kg利妥昔單抗的TIC值係75.27%。因此，以50mg/kg化合物A當量給予的實例6和實例9在這個模型中活性明顯。更明顯地，實例6和9在10mg/kg、30mg/kg和50mg/kg化合物A當量下與利妥昔單抗(10mg/kg)的組合導致腫瘤消退。此外，組合處理導致多數動物中腫瘤完全消退，而在單藥處理時沒看到。
實例19：大鼠的心血管遙測研究
為評估化合物A和實例5、6、8和9對動脈血壓、心率、QA間隔和心電圖的影響，在麻醉下給雄性Han Wistar大鼠手術移植數據科學國際(Data Sciences International)齧齒動物遙測發射器。將遙測發射器放在腹部肌肉中，並將動脈血壓導管放在腹部主動脈中。將ECG電極縫合至劍突的背面和前縱隔。
遙測發射器植入後，單次30分鐘尾靜脈靜脈輸注化合物A或實例5、6或8給予每個大鼠組(8隻雄鼠/組針對化合物A，3隻雄鼠/組針對每種樹枝狀聚合物)。將實例9作為單次靜脈內尾靜脈推注給予各個組的大鼠(3隻雄鼠/組)。化合物A以0mg/kg和10mg/kg的劑量水平給予。實例6以0、35、70和105mg/kg(10、20和30mg/kg化合物A當量)的劑量水平給予，且實例5和8以0、35和105 mg/kg(10和30mg/kg化合物A當量)的劑量水平給予，且實例9以0、37和112mg/kg(10和30mg/kg化合物A當量)的劑量水平給予。
藉由置於居住籠下的接收器連續記錄心血管參數，持續至少給予前1小時至給予後72小時。獲取血液樣品測定化合物A和所有樹枝狀聚合物的血漿暴露水平，從僅給予大分子構建體的動物獲取臨床病理學和目標器官的有限組織組織病理學。
化合物A的輸注並不耐受，且發現總共有三隻大鼠在開始輸注後5小時死亡。所有給予樹枝狀聚合物的動物存活至計畫終點。給予化合物A後，注意到收縮和平均動脈血壓在開始輸注後1.5至16小時之間兩相降低，伴隨著心率在開始輸注後2至10小時之間增加。在開始輸注後1小時還注意到QRS振幅減小，這種情況在記錄期結束時仍存在。實例6的心血管變化局限於以120mg/kg給予的動物中給予後2至8小時之間QRS振幅暫態減小，給予後22小時完全恢復。實例6和所有其他樹枝狀聚合物分別在高達80mg/kg和120mg/kg下未示出心血管變化。
給予80mg/kg實例6的動物中血漿轉胺酶升高。給予高達120mg/kg實例5、8和9的大鼠中沒有注意到轉胺酶變化。所有樹枝狀聚合物示出血小板減少症，這與主要藥理學一致。
在80mg/kg實例6下的組織病理學發現包括最小骨骼肌退化/壞死，在以120mg/kg給予的動物中還看到心臟(最小內皮細胞凋亡)和肝臟(最小肝細胞凋亡)中的發現。實例9在40mg/kg下在骨骼肌中示出組織病理學發現(最小骨骼肌退化)，僅在120mg/kg下觀察到最小肝細胞凋亡。實例5在高達120mg/kg時未示出處理相關的組織病理學，實例8的組織病理學發現僅局限於120mg/kg下的最小肝細胞凋亡。
總之，該等數據說明與化合物A相比時，實例5、6、8和實例9的心血管和肝臟組織病理學特性得到改善。
a劑量水平表示為化合物A當量
NAD=未檢測到異常
實例20：大鼠和狗中的最大耐受劑量毒性研究
在大鼠和狗中進行實例6的最大耐受劑量(MTD)研究。藉由靜脈推注以125、200、225和250mg/kg(31、50、56和62mg/kg化合物A當量)的劑量水平將實例6給予各個組的Han Wistar雄性或雌性大鼠(多達4隻/組)。實例6在大鼠中的MTD為225mg/kg(56mg/kg化合物A當量)，這與只有化合物A相比提升了5倍。
藉由靜脈推注以4、8、12、20、30和45mg/kg(1、2、3、5、7.5和11mg/kg化合物A當量)的每週遞增劑量給予一隻雄性和一隻雌性beagle犬實例6。實例6在狗中的MTD為45mg/kg(11mg/kg化合物A當量)，這與化合物A相比提升了11倍。
在大鼠中進行實例9的最大耐受劑量研究。藉由靜脈推注以125、250、500、1000和1500mg/kg(9、72、145、290和435mg/kg化合物A當量)的劑量水平將實例9給予各個組的Han Wistar雄性大鼠(3隻/組)。實例9在大鼠中的MTD為1000mg/kg(290mg/kg化合物A當量)，這與化合物A相比提升了29倍。
總之，該等數據說明與只有化合物A相比時，實例6和實例9的最大耐受劑量得到提升。
實例21：單個藥劑和組合在人類小細胞肺癌腫瘤模型中的體內抗腫瘤活性
實例9和AZD2014(vistusertib，一種下文示出的mTOR抑制劑)在NCI-H1048荷瘤小鼠中誘導單個藥劑和組合的抗腫瘤活性(圖18)。每週(qw)以103mg/kg(相當於30mg/kg化合物A)iv給予實例9產生76%TGI的明顯抗腫瘤活性(p<0.05)。每天(qd)以15mg/kg給予mTOR抑制劑AZD2014產生84%TGI的明顯抗腫瘤活性(p<0.05)。實例9與AZD2014的組合產生91%腫瘤消退(p<0.05，相對於單個藥劑活性)。
在含有4.5%w/v葡萄糖的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 5.0中配製實例9，並以5ml/kg的體積靜脈內(iv)給予。在0.5%羥丙甲基纖維素/0.1%Tween80中配製AZD2014，並以10ml/kg的體積口服給予。將5 x 1066個NCI-H1048腫瘤細胞以含有50%基質膠的0.1mL體積皮下注射在C.B.-17 SCID雌性小鼠的右脅中。使用以下公式計算腫瘤體積(藉由卡尺測量)：長度(mm)x寬度(mm) 2 x 0.52。對於功效研究，基於腫瘤體積將小鼠隨機化，並且藉由比較對照與處理組之間的腫瘤體積的差異來評估生長抑制。當平均腫瘤體積達到大約124mm3時開始給藥。
實例22：單個藥劑和組合在人類DLBCL模型中的體內抗腫瘤活性
將5 x 106個OCI-Ly10腫瘤細胞以含有50%基質膠的0.1mL體積皮下注射在C.B.-17 SCID雌性小鼠的右脅中。在用含有1%w/v Kolliphor HS15的5%葡萄糖以1：10稀釋的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 5.0中配製實例9，並以5mL/kg的體積，以103mg/kg的劑量(30mg/kg API)每週靜脈內(iv)給予。在0.5%羥丙甲基纖維素/0.2%Tween 80中配製阿卡拉布替尼，並以10mL/kg的體積，以12.5mg/kg的劑量一天兩次(bid)口服(po)給予。在研究期間每週兩次記錄腫瘤體積(藉由卡尺測量)、動物體重和腫瘤條件。用以下公式計算腫瘤體積：長度(mm)x寬度(mm)2 x 0.52。對於功效研究，從處理開始的生長抑制藉由比較對照組與處理組之間的腫瘤體積的差異進行評估。當平均腫瘤大小達到大約166mm3時開始給藥。
如圖19中所示，組合實例9與阿卡拉布替尼在OCI-Ly10 DLBCL異種移植模型中產生明顯體內抗腫瘤活性。每週iv給予103mg/kg實例9(30mg/kg化合物A)與一天兩次口服給予12.5mg/kg阿卡拉布替尼的組合導致在開始處理後10天8隻荷瘤小鼠中有8隻完全消退。即使在結束處理後完全消退仍持續(3周 處理加35天隨訪)。相比之下，單個藥劑實例9或阿卡拉布替尼示出相對最適度的單個藥劑活性，分別達到大約64%和58%腫瘤生長抑制(TGI)。

Claims (67)

  1. 一種具有化学式(I)之樹枝狀聚合物 或其藥學上可接受的鹽，其中：核心係 *指示至(BU1)的羰基部分的共價附接；b係2；BU係構建單元；BU x係世代x的構建單元，其中該具有化学式(I)之樹枝狀聚合物的世代x中的構建單元的總數量等於2 (x)，且該具有化学式(I)之樹枝狀聚合物中的BU的總數量等於(2 x-1)b；其中BU具有以下結構： #指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接；+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接；W獨立地是(PM) c或(H) e；Z獨立地是(L-AA) d或(H) e；PM係PEG 900-1200或PEG 1800-2400； L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式： 其中A係-N(CH 3)、-O-、-S-或-CH 2-；⊕係至BUx的胺部分的附接點；條件係(c+d) (2 x)b，且d 1；且條件係如果(c+d)<(2 x)b，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H) e，其中e係[(2 x)b]-(c+d)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之樹枝狀聚合物，其中b係2，且x係5。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之樹枝狀聚合物，其中PM係PEG 900-1200。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-O-。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之樹枝狀聚合物，其中PM係PEG 1800-2400。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-O-。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-(CH 2)-。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-S-。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-N(CH 3)。
  10. 如申請專利範圍第5-9項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約2000與約2200Da之間的平均分子量。
  11. 如申請專利範圍第10項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約2150Da的平均分子量。
  12. 一種具有化学式(II)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中b係2；核心係 *指示至(BU1)的羰基部分的共價附接；BU係構建單元，且BU的數量等於62；其中BU具有以下結構： #指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接，且+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接；W獨立地是(PM) c或(H) e； Z獨立地是(L-AA) d或(H) e；PM係PEG 900-1200或PEG 1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式： 其中A係-N(CH 3)、-O-、-S-或-CH 2-；⊕指示至BU5的胺部分的共價附接；條件係(c+d) 64，且d 1；且條件係如果(c+d)<64，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H) e，其中e係64-(c+d)。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之樹枝狀聚合物，其中PM係PEG 900-1200。
  14. 如申請專利範圍第12或13項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-O-。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之樹枝狀聚合物，其中PM係PEG 1800-2400。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-O-。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-(CH 2)-。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-S-。
  19. 如申請專利範圍第15項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-N(CH 3)。
  20. 如申請專利範圍第15-19項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約2000與約2200Da之間的平均分子量。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約2150Da的平均分子量。
  22. 一種具有化学式(III)之樹枝狀聚合物：D-核心-D (III)或其藥學上可接受的鹽，其中核心係 D係 AP係至另一個構建單元的附接點；W獨立地是(PM) c或(H) e；Z獨立地是(L-AA) d或(H) e；PM係PEG 900-1200或PEG 1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有以下式： 其中A係-N(CH 3)、-O-、-S-或-CH 2-；條件係如果(c+d)<64，那麼剩下的任何W和Z基團都是(H) e其中e係64-(c+d)；且d 1。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之樹枝狀聚合物，其中PM係PEG 900-1200。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-O-。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之樹枝狀聚合物，其中PM係PEG 1800-2400。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-O-。
  27. 如申請專利範圍第25項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-(CH 2)-。
  28. 如申請專利範圍第25項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-S-。
  29. 如申請專利範圍第25項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-N(CH 3)。
  30. 如申請專利範圍第25-29項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約2000與約2200Da之間的平均分子量。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約2150Da的平均分子量。
  32. 如申請專利範圍第1-31項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中c係25與約32之間的整數。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之樹枝狀聚合物，其中c係29與32之間的整數。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之樹枝狀聚合物，其中c係29或30。
  35. 如申請專利範圍第1-34項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中d係25與32之間的整數。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之樹枝狀聚合物，其中d係29與32之間的整數。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之樹枝狀聚合物，其中d係32。
  38. 如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中(c+d)等於50與64之間的整數。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之樹枝狀聚合物，其中(c+d)等於58與64之間的整數。
  40. 如申請專利範圍第1-39項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中e係0與14之間的整數。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之樹枝狀聚合物，其中e係0與6之間的整數。
  42. 如申請專利範圍第1-41項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中L-AA係
  43. 如申請專利範圍第1-42項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中BU係
  44. 如申請專利範圍第1-43項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中核心係
  45. 一種具有化学式(IV)之樹枝狀聚合物： 其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG 1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構： A係-S-或-N(CH 3)，條件係如果PEG 1800-2400和L-AA的總數小於64，那麼剩下的Q和Y部分係H，且條件係至少一個Q係L-AA。
  46. 一種具有化学式(V)之樹枝狀聚合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG 1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構： A係-S-或-N(CH 3)，條件係如果PEG 1800-2400和L-AA的總數小於64，那麼剩下的Q和Y部分係H，且條件係至少一個Q係L-AA。
  47. 如申請專利範圍第45或46項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-S-。
  48. 如申請專利範圍第45或46項所述之樹枝狀聚合物，其中A係-N(CH 3)。
  49. 如申請專利範圍第45-48項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中PEG 1800-2400和L-AA的總數係50與64之間的整數。
  50. 如申請專利範圍第49項所述之樹枝狀聚合物，其中PEG 1800-2400和L-AA的總數係58與64之間的整數。
  51. 如申請專利範圍第45-50項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物具有25與32個之間的PEG 1800-2400。
  52. 如申請專利範圍第51項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物具有29與32個之間的PEG 1800-2400。
  53. 如申請專利範圍第45-52項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物具有25與32個之間的L-AA。
  54. 如申請專利範圍第53項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物具有29與32個之間的L-AA。
  55. 如申請專利範圍第45-54項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置具有0與14個之間的氫。
  56. 如申請專利範圍第55項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物在Q和/或Y位置具有0與6個之間的氫。
  57. 如申請專利範圍第45-56項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約2000與2200Da之間的平均分子量。
  58. 如申請專利範圍第1-57項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約1.00與1.10之間的PDI。
  59. 如申請專利範圍第58項所述之樹枝狀聚合物，其中該PEG具有約1.05的PDI。
  60. 如申請專利範圍第1-59項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物具有約90與120kDa之間的分子量。
  61. 如申請專利範圍第59項所述之樹枝狀聚合物，其中該樹枝狀聚合物具有約103與107kDa之間的分子量。
  62. 如申請專利範圍第1-61項中任一項所述之樹枝狀聚合物，其中AA係化合物A：
  63. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1-62項中任一項所述之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
  64. 一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的如申請專利範圍第1-62項中任一項所述之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽。
  65. 如申請專利範圍第1-62項中任一項所述之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
  66. 如申請專利範圍第1-62項中任一項所述之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽用於在製造治療癌症用的藥劑中使用的用途。
  67. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1-62項中任一項所述之樹枝狀聚合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療癌症。
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