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TW201838989A - 異噁唑羧醯胺化合物及其用途 - Google Patents

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TW201838989A
TW201838989A TW107109962A TW107109962A TW201838989A TW 201838989 A TW201838989 A TW 201838989A TW 107109962 A TW107109962 A TW 107109962A TW 107109962 A TW107109962 A TW 107109962A TW 201838989 A TW201838989 A TW 201838989A
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isoxazole
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pentyl
mmol
pharmaceutically acceptable
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TW107109962A
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羅漢 艾瑞克 約翰 貝克威斯
姜華
王策
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瑞士商諾華公司
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Abstract

本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其已顯示為適用於治療聽力損失或平衡障礙：
Figure TW201838989A_A0001
其中R1至R3及L如本文所定義。

Description

異噁唑羧醯胺化合物及其用途
本發明係關於化合物、包含該等化合物之組合物及其治療聽力損失或平衡障礙之用途。
內耳中之毛細胞對於聽覺及平衡係必要的。若毛細胞以任何方式受損，則人類將經歷聽力損失或平衡障礙。人類內耳在出生時僅含有約15,000個毛細胞/耳蝸，且儘管由於各種基因或環境因素可損失此等細胞，但損失或受損細胞無法經替換。然而，轉錄因子Atoh1之過度表現可誘發來自耳蝸之感覺器官及Corti之器官中之上皮細胞的感覺毛細胞(Zheng及Gao, Nat Neurosci 2000；3:580-586；Kawamoto等人, J Neurosci 2003；23:4395-4400；Izumikawa M等人, Nat Med. 2005；11: 271-276；Gubbels等人, Nature 2008；455:537-541)。因此，需要發現誘發Atoh1表達且促進哺乳動物毛細胞再生之治療性組合物及方法。
本發明提供化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物及其組合，其適用於治療聽力損失或平衡障礙。本發明進一步提供治療聽力損失或平衡障礙之方法，該等方法包含向對其有需要之個體投與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一個態樣提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：式(I) 本發明之另一態樣提供包含治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其子式及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 在本發明之又一態樣中，提供包含治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其子式及一或多種治療活性劑之醫藥組合。 在本發明之又一態樣中，提供一種治療聽力損失或平衡障礙之方法，該方法包含向對其有需要的個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其子式。 在本發明之又一態樣中，提供製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其子式的方法。
優先權之主張 本申請案主張2017年3月24日申請之PCT/CN2017/078060的優先權，其以全文引用之方式併入本文中。 本文描述本發明之各種(所列舉的)實施例。應認識到在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。實施例 1 ：式(I)化合物式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自苯基、噻吩基及呋喃基，其各自獨立地視情況經1-2個F取代； L為視情況經1-4個獨立地選自C1 -6 烷基及鹵素之取代基取代的C5 -C6 伸烷基，其中C1 -6 烷基取代基視情況與其所連接之碳原子一起形成3員環烷基環； R2 及R3 與其所連接之氮原子一起形成4員至10員雜環基，該雜環基包含碳原子及1-3個獨立地選自N及O之雜原子，其視情況經1-4個R4 取代； 各R4 獨立地選自C1 -6 烷基、C3 -8 環烷基、鹵素、(C0 -C3 伸烷基)-CN、C1 -6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C0 -C6 伸烷基)-OR5 、(=O)、NH(C=O)R5 、NH(C=O)OR7 、NH(C=O)N(R5 )2 、(C=O)N(R7 )2 、(C=O)R5 、(C=O)O(C1 -6 烷基)、(C=O)O(C3 -8 環烷基)、S(=O)2 R5 、S(=O)2 N(R7 )2 、NHS(=O)2 R5 、視情況經1-3個R6 取代的苯基，及5員至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經1-3個R6 取代； 各R5 獨立地選自H、C1 -6 烷基及C3 -8 環烷基； 各R6 獨立地選自C1 -6 烷基、C3 -8 環烷基、鹵素、CN、C1 -6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、OR5 、N(R5 )2 、NH(C=O)R5 、(C=O)N(R5 )2 、(C=O)R5 、(C=O)OR5 、S(=O)2 R5 及S(=O)2 N(R5 )2 ；且 各R7 獨立地選自H、C1 -6 烷基、視情況經1-2個OR5 取代之C3 -8 環烷基、(C0 -C3 伸烷基)-CN及(C0 -C3 伸烷基)-OR5 。實施例 2 ：根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自苯基、經取代一個F之苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基及3-呋喃基。實施例 3 ：根據實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為或。實施例 4 ：根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為視情況經1-4個鹵素取代的C5 伸烷基。實施例 5 ：根據實施例1-4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為視情況經兩個F取代的C5 伸烷基。實施例 6 ：根據實施例1-5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 與其所連接之氮原子一起形成具有選自以下之結構的4員至10員雜環基： ，其各自獨立地視情況經1-2個R4 取代。實施例 7 ：根據實施例1-6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 與其所連接之氮原子一起形成具有選自以下之結構的4員至10員雜環基： ，其各自獨立地視情況經1-2個R4 取代。實施例 8 ：根據實施例1-7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自C1 -6 烷基、鹵素、(C0 -C3 伸烷基)-CN、(C0 -C6 伸烷基)-OR5 、(=O)、NH(C=O)R5 、NH(C=O)OR7 、NH(C=O)N(R5 )2 、(C=O)N(R7 )2 、(C=O)R5 、(C=O)O(C1 -6 烷基)、(C=O)O(C3 -8 環烷基)、S(=O)2 N(R7 )2 、NHS(=O)2 R5 、視情況經1-3個R6 取代的苯基，及5員至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經1-3個R6 取代。實施例 9 ：根據實施例1-8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、F、CN、CH2 -CN、OH、OCH3 、CH2 -OH、(CH2 )2 -OH、NH(C=O)OCH3 、NH(C=O)CH3 、NH(C=O)NHCH3 、(C=O)NH2 、(C=O)NHCH3 、(C=O)NH(環戊基-OH)、(C=O)NH(CH2 -CN)、(C=O)NH(CH2 CH2 -CN)、(C=O)NH(CH2 CH2 -OH)、C(=O)CH3 、S(=O)2 NH2 、NHS(=O)2 CH3 、苯基及咪唑基。實施例 10 ：根據實施例1-9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自CH3 、F、(CH2 )2 -OH、(C=O)NH2 、S(=O)2 NH2 、(C=O)NH(CH2 -CN)、(C=O)NH(CH2 CH2 -CN)、(C=O)NH(環戊基-OH)及NHS(=O)2 CH3 。實施例 11 ：根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： 實例8：N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例19：N-(5-(3-(甲基磺醯胺基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例27：N-(5-(3-胺甲醯基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例45：(S)-N-(5-(3-氟吡咯啶-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例51：N-(5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例52：N-(5-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例54：N-(5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例61：N-(5-(3-(甲基胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例65：N-(5-(3-胺甲醯基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例72：N-(5-(3-胺磺醯基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例73：5-(5-氟噻吩-2-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例74：N-(3,3-二氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例77：N-(5-(3-((氰基甲基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例83：N-(5-(3-((2-羥基環戊基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例85：5-(4-氟苯基)-N-(5-(3-(甲基胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)異噁唑-3-羧醯胺；及 實例88：N-(5-(3-((氰基甲基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧醯胺。實施例 12 ：根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自任何一或多個例示實例。實施例 13 ：一種醫藥組合物，其包含： 治療有效量的根據實施例1-12中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及 一或多種醫藥學上可接受之載劑。實施例 14 ：一種醫藥組合，其包含： 治療有效量的根據實施例1-12中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及 一或多種治療活性劑。實施例 15 ：一種治療聽力損失或平衡障礙之方法，該方法包含向對其有需要之個體投與治療有效量的根據實施例1-12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。實施例 16 ：一種根據實施例15之方法，其中個體之聽覺部分或完全損失。實施例 17 ：一種根據實施例15或16之方法，其中聽力損失為後天性聽力損失。實施例 18 ：一種根據實施例15-17中任一項之方法，其中聽力損失為感覺神經性聽力損失。實施例 19 ：一種根據實施例15-18中任一項之方法，其中聽力損失或平衡障礙與感覺毛細胞之損壞或損失相關。實施例 20 ：一種根據實施例15-19中任一項之方法，其中聽力損失或平衡障礙由急性或慢性暴露於耳毒性化合物、急性或慢性暴露於噪音、老化、自體免疫疾病、實體創傷、發炎或病毒引起。實施例 21 ：一種根據實施例15-20中任一項之方法，其中化合物或其醫藥學上可接受之鹽促進、刺激或誘發感覺毛細胞再生。實施例 22 ：根據實施例1-12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。實施例 23 ：根據實施例1-12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療聽力損失或平衡障礙的藥劑中之用途。 本發明之其他特徵在示例性實施例的以上描述中應變得顯而易知，該等示例性實施例為了說明本發明而給出且不意欲對其進行限制。 定義 出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義，且在適當時以單數使用之術語亦將包括複數。除非上下文另外清楚地指示，否則本說明書中所用之術語具有以下含義。 除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且並不對另外所主張的本發明的範疇造成限制。 除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用的術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。 如本文所用，術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，尤其氮或氧。 除非另外指示，否則具有不飽和價數之任何雜原子假定具有足以使價數飽和之氫原子。 如本文所用，術語「烷基」係指通式Cn H2n + 1 之烴基。烷烴基團可為直鏈或分支鏈的。舉例而言，術語「C1 -C6 烷基」或「C1 至C6 烷基」係指含有1至6個碳原子之單價、直鏈或分支鏈脂族基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基及其類似基團)。 術語「C0 -C6 伸烷基」係指鍵(在碳原子數目為0時)或含有1至6個碳原子之二價伸烷基(可為直鏈或分支鏈的) (例如，亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸正丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸異丙基(-CH(CH3 )CH2 -)、伸正丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基及其類似基團)。 術語「烷氧基」係指連接至氧之烷基，其亦可表示為-O-R或-OR，其中R表示烷基。「C1 -C6 烷氧基」或「C1 至C6 烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。烷氧基實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定碳原子數之如上文所定義之烷基；例如，甲基-S-及乙基-S-。 「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘(作為取代基之較佳鹵素為氟及氯)。 「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素取代之具有指定碳原子數之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。因此，「C1 -C6 鹵烷基」或「C1 至C6 鹵烷基」意欲包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。 「鹵烷氧基」表示經由氧橋連接的具有指定碳原子數之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1 -C6 鹵烷氧基」或「C1 至C6 鹵烷氧基」意欲包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫代鹵烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定碳原子數之如上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。 術語「環烷基」係指作為經完全氫化之環之非芳族碳環，其包括具有指定碳原子數的單環狀環系統、雙環狀環系統或多環狀環系統。因此，「C3 -C8 環烷基」或「C3 至C8 環烷基」意欲包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。 術語「芳基」係指具有單環系統(例如，苯基)或稠環系統(例如，萘)之6員至10員芳族碳環部分。典型芳基為苯基。 術語「雜芳基」係指在5員至10員芳香族環系統內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之芳族部分(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、苯并哌喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基及其類似基團)。雜芳族部分可由單環系統或稠環系統組成。典型單雜芳基環為含有一至三個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子的5員至6員環，且典型稠合雜芳基環系統為含有一至四個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子的9員至10員環系統。稠合雜芳基環系統可由兩個稠合在一起之雜芳基環或與芳基(例如，苯基)稠合之雜芳基組成。 術語「雜環基」係指飽和或部分飽和但非芳族環或環系統，其包括具有指定環原子數之單環、稠環、橋接環及螺環。舉例而言，雜環基包括但不限於5員至6員雜環基、4員至10員雜環基、4員至14員雜環基及5員至14員雜環基。除非另外指定，否則雜環基含有1至7個、1至5個、1至3個或1至2個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子作為環成員，其中N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。該雜環基之實例包括但不限於氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、哌啶、哌嗪、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啶、咪唑啉、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫硫代哌喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫、六氫嘧啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、氮雜環庚烷、3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷、十氫異喹啉、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚烷、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯及其類似基團。 如本文中所提及，術語「取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即=O)時，則置換原子上之2個氫。酮基取代基不存在於芳族部分上。 在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等氮原子可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明其他化合物。因此，所展示及主張之氮原子視為涵蓋所展示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。 當任何變數在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現之的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如，若基團展示為經0-3個R基團取代，則該基團可未經取代或經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。 當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環上之任何原子。若所列取代基未指示該取代基鍵結至指定式化合物之其餘部分的原子，則該取代基可經由該取代基中的任何原子鍵結。 取代基及/或變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物時為容許的。 如一般熟習此項技術者將能夠理解，例如，分子中之酮(-CH-C=O)基可互變異構化成其烯醇形式(-C=C-OH)。因此，本發明意欲涵蓋所有可能的互變異構體，即使在結構僅描繪其中之一者時。短語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物必須與包含調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。 除非另外指定，否則術語「本發明之化合物」係指式(I)化合物及其子式以及異構體，諸如立體異構體(包括非對映異構體、對映異構體及外消旋體)、幾何異構體、構形異構體(包括旋轉異構體及滯轉異構體)、互變異構體經同位素標記之化合物(包括氘取代基)及固有形成之部分(例如，多晶型物、溶劑合物及/或水合物)。當能夠形成鹽之部分存在時，則同樣包括鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。 熟習此項技術者將認識到，本發明之化合物可含有對掌性中心且因而可以不同異構形式存在。如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及組態有所不同之不同化合物。 「對映異構體」係一對彼此為不重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。術語用於在適當時指代外消旋混合物。當指定本發明之化合物之立體化學時，使用習知RS系統(例如，(1S,2S))指定具有兩個對掌性中心的已知相對及絕對組態之單個立體異構體；以星形(例如，(1R*,2R*))指定具有已知相對組態但未知絕對組態之單個立體異構體；及具有兩個字母之外消旋體(例如，(1RS,2RS)作為(1R,2R)及(1S,2S)之外消旋混合物；(1RS,2SR)作為(1R,2S)及(1S,2R)之外消旋混合物)。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子而彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn- lngold- Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可藉由R 或S 指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物旋轉鈉D線之波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定，可將絕對組態未知的經解析化合物指定為(+)或(-)。或者，經解析化合物可藉由對掌性HPLC由對應對映異構體/非對映異構體之各別滯留時間界定。 本文中所述之某些化合物可含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體、及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(R )-或(S )-。 幾何異構體可在化合物含有雙鍵或給分子某些量之結構性剛性之某一其他特徵時存在。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。 構形異構體(或構象異構體)為可藉由圍繞一或多個鍵旋轉而不同的異構體。旋轉異構體為藉由僅圍繞單鍵旋轉而不同的構象異構體。 術語「滯轉異構體」係指由分子中之受限旋轉產生之基於軸向或平面對掌性之結構性異構體。 除非另外指定，否則本發明之化合物意謂包括所有該等可能的異構體，包括外消旋混合物、光學上純的形式及中間物混合物。光學活性(R )-異構體及(S )-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術(例如，在對掌性SFC或HPLC層析管柱上分離，諸如CHIRALPAK®及CHIRALCEL®，其可購自DAICEL Corp.，或其他等效管柱，使用適當溶劑或溶劑混合物以實現良好的分離)解析。 本發明之化合物可呈光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物的所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。 視方法條件而定，本發明之最終產物以游離(中性)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式及鹽皆屬於本發明之範疇。若有此需要，可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明之異構化合物之混合物可分離成個別異構體。 醫藥學上可接受之鹽較佳。然而，其他鹽可為例如適用於可在製備期間採用之分離或純化步驟，且因此涵蓋於本發明之範疇內。 如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改質。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽/羥基丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、胺基磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式。 醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。可自其衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。可自其衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。 醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可自其衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在的經取代胺之經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分的母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於Allen, L.V., Jr.編,Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中。 含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物可能能夠與適合之共晶形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序由本發明化合物製備。該等程序包括在溶液中使本發明化合物與共晶形成劑在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，及分離由此形成之共晶體。適合之共晶形成劑包括描述於WO 2004/078163中之共晶形成劑。因此本發明進一步提供包含本發明化合物之共晶體。 本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪的結構，其例外之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl、123 I、124 I、125 I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3 H及14 C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2 H及13 C)之彼等化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14 C)；反應動力學研究(使用例如2 H或3 H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢定；或適用於患者之放射性治療。特定言之，18 F或經標記之化合物可對於PET或SPECT研究而言為尤其需要的。 另外，用較重同位素，尤其氘(亦即2 H或D)取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，在此情形下，將氘視為本發明化合物之取代基。此類較重同位素，尤其氘之濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中取代基表示氘，則該化合物之各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。 本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知的習知技術、或藉由流程中或下文所述之實例及製備(或與本文所述之彼等方法類似的方法)中所揭示之方法、藉由用適當的或可容易地獲得的經同位素標記之試劑取代以其他方式採用的非經同位素標記之試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力的標準物及試劑或用於活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。 術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物兩者。示例性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法一般為此項技術中已知的。 如本文所用，「多晶型物」係指具有相同化學結構/組合物但形成晶體之分子及/或離子的空間排列不同的結晶形式。本發明化合物可以非晶形固體或結晶固體形式提供。可採用凍乾提供呈固體狀之本發明化合物。 術語「聽力損失」係指個體可聽到的清楚程度突然或逐漸下降。 術語「平衡障礙」係指對控制平衡系統之曲徑(內耳器官)的干擾，該平衡系統使個體知道他/她的身體在環境中的何處。該干擾通常使個體感覺不穩定及/或眩暈。 術語「部分或完全聽力損失」係指不同程度的感知聲音之能力減少。 術語「後天性聽力損失」係指在壽命期間存在或發展一段時間但並不出生時存在的聽力損失。 術語「感覺神經性聽力損失」係指由內耳之感覺細胞及/或神經纖維損壞引起之聽力損失。 如本文所用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。 如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠、魚、鳥，等等。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在又其他實施例中，個體為人類。示例性個體包括具有癌症疾病風險因素的任何年齡的人類。 如本文所用，若個體(較佳地，人類)可因該治療而在生物學上、醫學上或在生活品質中受益時，則該個體「需要」治療。 如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指降低或遏制既定病況、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基礎活性。 如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病/病症係指治療哺乳動物、尤其人類之疾病/病症，且包括：(a)改善疾病/病症，(亦即，減慢或遏制或減緩疾病/病症、或至少一種其臨床症狀之發展)；(b) 緩解或調節疾病/病症(亦即在身體上(例如，使可辨別的症狀穩定)、生理學上(例如，使身體的參數穩定)、或兩者，使疾病/病症消退)；(c)減輕或改善至少一個身體參數，其包括彼等可能無法由個體辨別的參數；及/或(d)預防或延緩哺乳動物之疾病或病症發作或發展或進展，特定言之，在該哺乳動物易患有疾病或病症但又尚未診斷患病時。 本發明之化合物的「治療有效量」術語係指將引發個體之生物學或醫學反應的本發明化合物之量，該反應為例如：降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、緩解病況、減慢或延緩疾病進展，或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物投與個體時可有效地至少部分緩解、抑制、預防及/或改善聽力損失及/或平衡障礙時之量。 有效量可視諸如個體之體型及體重、疾病類型、或本發明特定化合物等因素變化。一般熟習此項技術者將能夠在不需過度實驗的情況下研究本文所含的因素且決定本發明化合物的有效量。 投藥方案可影響構成有效量之要素。可在聽力損失及/或平衡障礙發作之前或之後向個體投與本發明化合物。此外，幾個分劑量以及交錯劑量可每日或依次投與，或劑量可連續輸注，或可快速注射。此外，本發明化合物之劑量可如由治療或防治情況之緊急狀態所指示按比例增加或減少。 化合物之製備 鑒於本文所提供之方法、反應流程及實例，可以多種本領域技術人員已知之有機合成方式製備本發明化合物。本發明化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於以下所描述之之方法。反應在適於所採用之試劑及材料且適於實現轉換的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者應理解，分子上存在之官能基應與所提出之轉換相符。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟順序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。 起始物質通常可購自市售來源，諸如Sigma Aldrich或其他市售供應商，或如本發明中所描述來製備，或使用熟習此項技術者熟知之方法容易地製備(例如，藉由通常描述於以下中之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (第1967-1999版), Larock, R.C. ,Comprehensive Organic Transformations ，第2版，Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999),或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編Springer-Verlag, Berlin，該等方法包括補充劑(亦可藉由Beilstein線上資料庫獲得))。 出於說明之目的，以下描繪之反應流程提供合成本發明化合物以及關鍵中間物之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見下述實例章節。熟習此項技術者將瞭解，其他合成途徑可用於合成本發明化合物。儘管特定起始物質及試劑描述於流程中且在下文論述，但其他起始物質及試劑可容易經取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下文所述之方法製備的許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知的習知化學方法進行進一步改質。 在製備本發明化合物中，保護中間物之遠端官能基可為必要的。該等保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。熟習此項技術者容易確定對該保護之需要。關於保護基之一般描述及其用途，參見T.W.等人,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley (2007)。在製備本發明化合物中併入之保護基(諸如三苯甲基保護基)可展示為區位異構物但亦可以區位異構物之混合物形式存在。 下文使用以下縮寫且該等縮寫具有以下對應含義： 實例表徵中採用之LC/MS方法 LC/MS資料使用具有Waters Micromass ZQ之Agilent 1100 HPLC、或具有Waters SQ偵測器或具有Waters ACQUITY QDa偵測器之Waters ACQUITY UPLC記錄。 實例表徵中採用之NMR1 H NMR光譜在如下頻率下用Bruker傅立葉變換光譜儀操作獲得：1 H NMR：400 MHz (Bruker)。13 C NMR：100 MHz (Bruker)。光譜資料以以下形式報導：化學位移(多重性，氫之數目)。化學位移以四甲基矽烷內標物(δ單元，四甲基矽烷=0 ppm)之ppm低場指定及/或參照溶劑峰，其在1 H NMR光譜中似乎針對CD3 SOCD3 為2.50 ppm，針對CD3 OD為3.31 ppm，針對CD3 CN為1.94，針對D2 O為4.79，針對CD2 Cl2 為5.32，且針對CDCl3 為7.26 ppm，且其在13 C NMR光譜中似乎針對為，針對CD3 SOCD3 為39.7 ppm，針對CD3 OD為49.0 ppm，針對CD3 CN為1.32及/或118.26，針對CD2 Cl2 為53.84，且針對CDCl3 為77.0 ppm。所有13 C NMR光譜經質子解耦。 實例純化中採用之方法 藉由正相或逆相層析進行中間物及最終產物之純化。正相層析使用預填充SiO2筒(例如，來自Teledyne Isco, Inc.之RediSep® Rf管柱)進行，用各梯度之適當溶劑系統(例如，己烷及乙酸乙酯；DCM及MeOH；或除非另外指示)溶離。逆相製備型HPLC使用具有關於管柱、鹼性/中性/酸性條件及乙腈梯度範圍之對應資訊之個別實例實驗程序中所述的方法進行。 一般合成流程 流程1-4 (下方展示)描述製備包括式(I)化合物及其子式之本發明化合物之潛在途徑。以下反應流程之起始物質為可商購的或可根據本領域技術人員已知之方法或藉由本文所揭示之方法製備。式(I)化合物可藉由使用基本上光學純的起始材料或藉由分離層析、再結晶或此項技術中熟知的其他分離技術來在基本上光學上純地製得。對於更詳細描述，參見以下實例章節。流程 1 如流程1 中所描繪，芳族甲基酮1 用強鹼(諸如t -BuOK)及乙二酸二乙酯處理，產生α-羰遊基酯2 ，其用鹽酸羥胺環化以得到異噁唑酯3 。藉由LiOH連續水解化合物3 得到酸4 ，其藉由乙二醯氯轉化成對應酸氯化物且隨後與5-胺基戊-1-醇偶合以產生醯胺5 。化合物5 之醇藉由戴斯-馬丁高碘烷進一步氧化，得到醛6 ，其在NaCNBH3 或NaBH(OAc)3 存在下藉由各種胺9 (R'及R''各自表示胺9 之N上的各種取代基)經歷還原胺化以產生對應三級胺7 。視胺9 之結構而定，化合物7 可經過保護基及/或官能基操縱以提供目標分子8 。流程 2 或者在流程2中，醇5 藉由NBS轉化成對應溴化物10 ，其在弱鹼(諸如K2 CO3 )存在下藉由各種胺11 經歷烷基化以提供目標分子8 。流程 3 另外，如流程3中所示，二級胺9 (R'及R''各自表示胺9 之N上之各種取代基)在鹼(諸如Cs2 CO3 )與2-(5-溴戊基)異吲哚啉-1,3-二酮存在下經歷烷基化或在催化碘化銅存在下經過與2-(丁-3-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮及甲醛之三種組分偶合反應以形成三級胺12 。化合物12 用肼脫保護以提供一級胺13 ，其隨後與酸4 在一般醯胺偶合條件(諸如HATU、EDCI/HOBt等)下反應以提供三級胺7 。視胺9 之結構而定，化合物7 可經過保護基及/或官能基操縱以提供目標分子8 。流程 4 如流程4中所說明，酸4 藉由乙二醯氯轉化成對應酸氯化物，且隨後與3-胺基丙酸第三丁酯偶合，產生醯胺14 ，其在酸性條件(諸如TFA)下水解以產生酸15 。化合物15 在與N , O -二甲基羥胺之一般醯胺偶合條件(諸如EDCI/HOBt、HATU等)下轉化成魏因勒布(Weinreb)醯胺16 。化合物16 經歷與乙烯基格林納(Grignard)之親核加成以形成α、β不飽和酮17 ，其充當邁克爾受體(Michael acceptor)且可藉由各種胺9 (R'及R''各自表示胺9 之N上之各種取代基)加成以形成β-羰遊基胺18 。化合物18 之羰基藉由DAST經歷氟化以提供化合物19 ，其可經過保護基及/或官能基操縱以提供經二-F取代之目標分子20 。 實例 以下實例已使用本文所揭示之方法製備、分離及表徵。以下實例表明本發明之部分範疇且不意欲限制本發明之範疇。 除非另外指定，否則起始物質通常可購自非限制性市售來源，諸如TCI Fine Chemicals (日本)、上海Chemhere Co., Ltd.(中國上海)、Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA)、FCH Group (Ukraine)、Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.)、Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.)、Acros Organics (Fairlawn, N.J.)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England)、Tyger Scientific (Princeton, N.J.)、AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)、Chembridge Corporation (USA)、Matrix Scientific (USA)、Conier Chem & Pharm Co., Ltd (中國)、Enamine Ltd (Ukraine)、Combi-Blocks, Inc. (San Diego, USA)、Oakwood Products, Inc. (USA)、Apollo Scientific Ltd. (UK)、Allichem LLC. (USA)及Ukrorgsyntez Ltd (Latvia)。 中間物中間物 A ： 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧酸 步驟 1 ：2,4-二側氧基-4-(噻吩-2-基)丁酸乙酯在15-25℃下向1-(噻吩-2-基)乙-1-酮(50 g，396.2 mmol，1.0 eq)及(COOEt)2 (72.39 g，495.3 mmol，1.25 eq)於無水THF (2.0 L)中之溶液中以小份添加t -BuOK (57.8 g，515.1 mmol，1.3 eq)。隨後在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物傾入水(800 mL)中，用1N HCl酸化至pH 2，且隨後用乙酸乙酯萃取(3 × 500 mL)混合物。將有機層分離且用鹽水(1 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗標題產物(100 g)，其不經進一步純化即使用。步驟 2 ：5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧酸乙酯向化合物A - 1 (89 g，393.3 mmol，1.0 eq)於無水乙醇(2 L)中之溶液中添加化合物NH2 OH.HCl (54.64 g，786.7 mmol，2 eq)。在60℃下攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物。添加水(200 mL)且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取混合物。在真空下濃縮有機層，得到粗標題產物(90 g)，其不經進一步純化即使用。步驟 3 ：5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧酸向化合物A - 2 (80 g，358.3 mmol，1.0 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (17.16 g，716.6 mmol，2.0 eq)於水(358.3 mL)中之溶液。在15-22℃下攪拌所得混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除THF。殘餘物用1N HCl酸化至pH 1且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。在真空下濃縮經合併之有機層。用EtOAc濕磨固體，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(42.6 g，60.9%產率)。1 H NMR(400M Hz, CDCl3 ) δppm 7.60 - 7.59 (dd,J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (dd,J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H)。中間物 B ： N -( 5 - 側氧基戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：N -(5-羥戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺在N2 保護下向化合物中間物 A (10 g，51.23 mmol，1.0 eq)於無水CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中逐滴添加(COCl)2 (19.5 g 13.1 mL，153.6 mmol，3.0 eq)，隨後在0℃下添加一滴DMF。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後在真空下濃縮混合物，且用CH2 Cl2 (50 mL)稀釋殘餘物，隨後在0℃下將混合物逐滴添加至5-胺基戊-1-醇(7.93 g，76.85 mmol，1.5 eq)及Et3 N (15.5 g，153.69 mmol，3.0 eq)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後用水(50 mL)淬滅反應，且用CH2 Cl2 (3 × 50 mL)萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈呈白色固體狀之標題化合物(12.5 g，87.03%產率)。 MS (ESI) m/z 302.9 [M+Na]+ 。步驟 2 ：N -(5-側氧基戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向化合物B - 1 (10 g，35.67 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (200 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (13.48 g，160.5 mmol，4.5 eq)，隨後加DMP (22.69 g，53.5 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。將混合物緩慢傾入飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)中，且用CH2 Cl2 (3 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，且殘餘物藉由矽膠層析純化，用100/0至1/1之石油/EtOAc溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.5 g，45.3%產率)。MS (ESI) m/z 300.9 [M+Na]+ 。中間物 C ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 - 側氧基戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與中間物 B 類似的程序製備，該程序藉由用產率為28%之呈白色固體狀之5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧酸(其使用與中間物 A 類似的方法製得)置換中間物 A 。MS (ESI) m/z 312.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.81 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.50 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H)。 中間物 D ： N - 甲基氮雜環丁烷 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：1-二苯甲基-N -甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺向1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-羧酸(4.0 g，14.96 mmol，1.0 eq)及CH3 NH2 (8.98 mL，17.96 mmol，1.2 eq，2M 於THF中)於CH2 Cl2 (60 mL)中之溶液中依次添加EDCI (5.74 g，29.93 mmol，2.0 eq)、HOBt (3.03 g，22.44 mmol，1.5 eq) 及DIEA (9.89 mmol，59.85 mmol，4.0 eq)。在23℃下攪拌所得混合物1小時。用水(60 mL)稀釋混合物，隨後將有機相用鹽水(3 × 60 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化，用DCM/甲醇溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.70 g，88.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.36 - 7.34 (m, 4H), 7.24 - 7.22 (m, 4H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.06 (s,1H), 4.39 (s,1H), 3.32 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.82 (d,J = 4.8 Hz, 3H)。步驟 2 ：N -甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺向中間物 D - 1 (3.0 g，10.70 mmol，1.0 eq)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加Pd(OH)/C (300 mg，10重量%)，且在H2 (50 psi)下於50℃下將所得混合物攪拌12小時。過濾混合物且濃縮濾液，且粗產物藉由矽膠層析純化，用DCM/甲醇溶離，得到呈褐色油狀物之標題化合物(1.10 g，90.1%產率)。1 H NMR(CDCl3 , 400M Hz)δ ppm 6.29 (s, 1H), 5.05 (s,1H), 3.84 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.79 (d,J = 4.8 Hz, 3H)。中間物 E ： N - 環丙基氮雜環丁烷 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與中間物 D 類似的程序製備，該程序藉由用呈淡黃色油狀物之環丙胺置換甲胺。MS (ESI) m/z 141.0 [M+H]+ 。中間物 F ： 3 -( 甲磺醯基 ) 氮雜環丁烷 步驟 1 ：3-((甲磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯向3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(3.0 g，17.32 mmol，1.0)於CH2 Cl2 (40 mL)中之溶液中添加Et3 N (2.63 g，25.98 mmol，1.5 eq)，且隨後在0℃下添加MsCl (2.38 g，20.78 mmol，1.2 eq)。在室溫下攪拌混合物14小時。反應混合物用CH2 Cl2 (40 mL)稀釋。有機相連續用水(40 mL)、1.0N HCl (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之粗標題化合物(4.2 g，96.5%產率)，其不經進一步純化即使用。步驟 2 ：3-(甲硫基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯向化合物F - 1 (2.17 g，8.64 mmol，1.0 eq)於EtOH (12 mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(907.8 mg，12.9 mmol，1.5 eq)。將混合物在回流下加熱2小時。用水(30 mL)稀釋混合物。用EtOAc(3 × 20 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，用50/1至5/1之石油/EtOAc溶離，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.2 g，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm4.23 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。步驟 3 ：3-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯在0-5℃下以小份向化合物F - 2 (0.7 g，3.44 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (10 mL)中之冰冷卻之溶液中添加m -CPBA (1.54 g，7.57 mmol，2.2 eq)。在0℃下攪拌混合物3小時。混合物用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅。有機相用飽和Na2 SO3 水溶液(2 × 20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠層析純化，用石油/EtOAc溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.6 g，74%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm4.26 - 4.19 (m, 4H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。步驟 4 ：3-(甲磺醯基)氮雜環丁烷在25℃下向化合物F - 3 (0.6 g，2.55 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.48 g，13.0 mmol，5.1 eq)。在25℃下攪拌混合物14小時。揮發物在減壓下移除，得到直接用於下一步驟中之粗標題化合物。中間物 G ：氮雜環丁烷 - 3 - 磺醯胺 步驟 1 ：3-(硫乙醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯在-78℃下向PPh3 (7.91 g，30.16 mmol，1.25 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加含DIAD (5.95 g，29.44 mmol，1.22 eq)之THF (20 mL)。在攪拌10分鐘之後，添加含硫醋酸(2.39 g，2.24 mL，31.37 mmol，1.3 eq)之THF (20 mL)。在額外10分鐘之後，添加3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(5 g，24.13 mmol，1.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液。反應在-78℃下攪拌1小時且隨後升溫至25℃維持14小時。用鹽水(30 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc(3 × 20 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用50/1至5/1之石油/EtOAc溶離，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.0 g，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。步驟 2 ：3-(氯磺醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯向化合物G - 1 (1.1 g，4.15 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中添加水(5 mL)。將混合物冷卻至0℃，且在0-5℃下於攪拌下鼓泡通過氯氣1小時。分離各層，且含有化合物G - 2 (4.15 mmol)之DCM層直接用於下一步驟。步驟 3 ：3-胺磺醯基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯在0-5℃下向NH3 .H2 O (40 mL，0.34 mol，28重量%，82.7 eq)之溶液中添加化合物G - 2 (4.15 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液。在26℃下攪拌混合物14小時。用CH2 Cl2 (2 × 40 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由酸性製備型HPLC (Boston Green ODS 150 × 30 5u，梯度：22-32% B (A = 0.1% TFA/水)，B = CH3 CN)，流動速率：30 mL/min)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.35 g，31.2%產率)。MS (ESI) m/z 292.9 [M+23]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm7.36 - 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 4H), 4.02 - 4.00 (m, 1H)。步驟 4 ：氮雜環丁烷-3-磺醯胺向化合物G - 3 (0.35 g，1.29 mmol，1.0 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.1 g，10重量%)。在氫氣氛圍(15 psi)下於25℃下攪拌混合物4小時。過濾混合物，且用MeOH (2 × 5 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(160 mg，90.7%產率)。MS (ESI) m/z 136.9 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 6.90 (brs, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H)。實例 1 ： N -( 5 -( 3 - 苯基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備4-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊基)-2-苯基哌嗪-1-羧酸第三丁酯 在微波小瓶中，將2-苯基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(500 mg，1.906 mmol，1 eq)、碳酸銫(1863 mg，5.72 mmol，3 eq)及2-(5-溴戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(564 mg，1.906 mmol，1 eq)溶解於DMF (3 mL)中。將反應置於微波爐中，在110℃下25 min。將混合物溶於EtOAc及水中，用EtOAc萃取。將經合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，且藉由矽膠層析來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(460 mg，50.5%產率)。步驟 2 ：製備4-(5-胺基戊基)-2-苯基哌嗪-1-羧酸第三丁酯 取4-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊基)-2-苯基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(450 mg，0.942 mmol，1 eq)及肼(0.148 mL，4.71 mmol，5 eq)於EtOH (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌一夜。濃縮混合物，且殘餘物用DCM濕磨、過濾，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。步驟 3 ：製備2-苯基-4-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基))哌嗪-1-羧酸第三丁酯 將5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧酸(172 mg，0.883 mmol，1 eq)溶解於DMF中，添加HATU (403 mg，1.060 mmol，1.2 eq)。隨後添加DIPEA (617 µl，3.53 mmol，4 eq)及4-(5-胺基戊基)-2-苯基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(307 mg，0.883 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液。將微波小瓶加蓋且置於微波爐中，在110℃下15分鐘。將反應混合物溶於EtOAc中且用水洗滌若干次。經合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且旋轉蒸發，且藉由矽膠層析來純化，用庚烷/EtOAc溶離，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。步驟 4 ：製備N -(5-(3-苯基哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺 將2-苯基-4-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(258 mg，0.492 mmol，1 eq)溶解於添加有TFA (0.758 mL，9.83 mmol，20 eq)之DCM (5 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌若干小時，隨後旋轉蒸發且藉由中性製備型HPLC來純化，得到標題化合物(98.23 mg，47.1%產率)。MS (ESI) m/z 425.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.53 (t,J = 5.56 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 5.05, 1.01 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 3.79, 1.26 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.25 (dd,J = 5.05, 3.54 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.41 (dd,J = 11.37, 2.78 Hz, 1H), 3.32 (d,J = 11.62 Hz, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 6H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.94 (dt,J =12.63, 6.32 Hz, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 4H), 1.27 - 0.99 (m, 2H)。實例 2 ： 4 -( 5 -( 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺基 ) 戊基 ) 哌嗪 - 1 - 羧酸第三丁酯 標題化合物藉由使用與實例1類似的程序製備。MS (ESI) m/z 449.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.59 (brs, 1H), 7.84 (dd,J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) , 7.75 (dd,J = 3.54, 1.01 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 4.80, 3.79 Hz, 1H), 7.09 (s, H), 3.36 (brs, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (brs, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.22 (m, 4H)。實例 3 ： N -( 5 -( 哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例1類似的程序製備。MS (ESI) m/z 349.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.61 (t,J = 5.56 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 5.05, 1.01 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 3.54, 1.01 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 5.05, 3.54 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.27 (q,J = 6.57 Hz, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 2.84 (brs, 4H), 2.61 (brs, 2H), 1.55 (tt,J = 13.96, 7.26 Hz, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 2H)。實例 4 ： N -( 5 -( 2 , 5 - 二氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚 - 2 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例1類似的程序製備。MS (ESI) m/z 361.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.63 (t,J = 5.56 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 4.80, 1.26 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 3.79, 1.26 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 5.05, 3.54 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.40 (d,J = 4.55 Hz, 1H), 4.29 (brs, 1H), 3.52 (d,J = 12.63 Hz, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 4H), 3.15 - 2.91 (m, 2H), 2.25 (brs, 1H), 1.98 (d,J = 11.62 Hz, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.47 - 1.29 (m, 3H), 0.84 (t,J = 7.33 Hz, 1H)。實例 5 ： ( R )- N -( 5 -( 2 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例1類似的程序製備。HRMS: 362.1776。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.58 (t,J = 5.05 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 5.05, 1.01 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 3.79, 1.26 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 5.05, 3.54 Hz, 1H), 7.08 (s, 1 H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.04 (dd,J = 19.20, 11.12 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.55 (quin,J = 7.07 Hz, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.01 (d,J = 6.06 Hz, 3H)。實例 6 ： ( S )- N -( 5 -( 3 - 異丁基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例1類似的程序製備。MS (ESI) m/z 405.3 [M+H]+ 。HRMS: 424.1933。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.60 (t,J = 5.56 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 5.05, 1.01 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 3.79, 1.26 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 5.05, 4.04 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 5H), 3.11 - 2.92 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.70 (dquin,J = 13.48, 6.73, 6.73, 6.73, 6.73 Hz, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 4H), 0.88 (t,J = 6.32 Hz, 6H)。實例 7 ： N -( 5 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備2-(5-(吡咯啶-1-基)戊-3-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 向具有磁力攪拌棒之40 mL小瓶中添加2-(丁-3-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1 g，5.02 mmol，1 eq)，隨後加CuI (0.019 g，0.100 mmol，0.02 eq)。燒瓶經抽空且置放在氮氣氛圍下。將固體懸浮於二甲亞碸(10.04 mL)中，且向此添加吡咯啶(0.498 mL，6.02 mmol，1.2 eq)及甲醛(2 mL，26.9 mmol，5.35 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌隔夜，此時將綠色溶液經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘液體溶於乙酸乙酯中且用鹽水洗滌三次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。粗材料藉由矽膠層析來純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離，得到標題化合物(1.42 g，100%產率)。MS (ESI) m/z 283.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm7.94 - 7.79 (d, 2 H), 7.80 - 7.67 (d, 2 H), 3.96 - 3.81 (t, 2 H), 3.32 (s, 2 H), 2.72 - 2.56 (t, 2 H), 2.57 - 2.41 (m, 4 H), 1.79 - 1.65 (m, 4H)步驟 2 ：製備5-(吡咯啶-1-基)戊-3-炔-1-胺 標題化合物藉由使用與實例1之步驟2類似的程序製備，該程序藉由用產率為100%之2-(5-(吡咯啶-1-基)戊-3-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮置換4-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊基)-2-苯基哌嗪-1-羧酸第三丁酯。MS (ESI) m/z 153.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：製備N -(5-(吡咯啶-1-基)戊-3-炔-1-基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例1之步驟3類似的程序製備，該程序藉由用5-(吡咯啶-1-基)戊-3-炔-1-胺置換4-(5-胺基戊基)-2-苯基哌嗪-1-羧酸第三丁酯。MS (ESI) m/z 330.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.69 (ddd,J = 9.47, 4.42, 1.26 Hz, 2H), 7.22 (dd,J = 5.05, 4.04 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.53 (d,J = 13.64 Hz, 3H), 3.38 (d,J = 4.55 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 1.79 (dt,J = 6.95, 3.35 Hz, 4H)。步驟 4 ：製備N -(5-(吡咯啶-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺 向具有磁力攪拌棒之30 mL小瓶中添加N -(5-(吡咯啶-1-基)戊-3-炔-1-基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺(22 mg，0.067 mmol)及乙醇(2 mL)，小瓶用氮氣鼓泡且裝入鈀/碳(14.21 mg，0.013 mmol)。將反應混合物置放於氮氣氛圍下，且隨後用氫氣鼓泡。反應在2 h內完成，如藉由LC/MS確認。用氮氣沖洗反應瓶，反應混合物用二氯甲烷稀釋，且經矽藻土過濾。揮發物藉由旋轉式蒸發器移除，且粗材料藉由逆相HPLC 15-40%乙腈/水3.5 min梯度，Sunfire 30 × 50mm 5 um管柱乙腈/水w/ 0.1%甲酸75 mL/min 1.5 mL具有三種注射液之注射液來純化。MS (ESI) m/z 334.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.67 (ddd,J = 10.11, 4.55, 1.01 Hz, 2H), 7.21 (dd,J = 4.80, 3.79 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.40 (t,J = 7.07 Hz, 2H), 2.83 (brs, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 1.90 (dt,J = 6.69, 3.47 Hz, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 2H)。實例 8 ： N -( 5 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 在15℃下攪拌14小時中間物 A (1.27 g，6.51 mmol，1.2)、5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-1-胺鹽酸鹽(2.01 g，7.16 mmol，1.1 eq)、DIEA (4.2 g，32.53 mmol，5.0 eq)、HATU (4.95 g，13.01 mmol，2.0 eq)於DMF (40 mL)中之溶液。反應混合物藉由鹼性製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 × 50mm × 10 um，梯度：25-55% B，(A = 0.05%氫氧化氨/水，B =甲醇)，流動速率：120 mL/min)來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.926 g，81.6%產率)。MS (ESI) m/z 363.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm9.09 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (dd,J =4.0Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 12H), 2.50 (s, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.59 - 1.57 (m, 2H)。實例 9 ： N -( 5 - 嗎啉基戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例8類似的程序製備。MS (ESI) m/z 350.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 8.63 (t,J = 5.56 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 5.05, 1.01 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 3.54, 1.01 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 5.05, 3.54 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (brs, 2H), 3.43 (brs, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 1.68 (dt,J = 15.66, 7.83 Hz, 2H), 1.59 (quin,J = 7.20 Hz, 2H), 1.36 (quin,J = 7.58 Hz, 2H)。實例 10 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 向5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧酸(150 mg，0.723 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(COCl)2 (186 mg，1.45 mmol，2.0 eq)及DMF (1滴)。在7-11℃下攪拌混合物1小時。溶劑在N2 下揮發。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中且添加至5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-1-胺鹽酸鹽(213 mg，0.723 mmol，1.0 eq)及Et3 N (438 mg，4.33 mmol，6.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中。在7-11℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (Kromasil 150 × 25 mm × 10 um，梯度：25-55% B (A = 0.05%氫氧化氨/水，B = MeCN)，流動速率：30 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(115.5 mg，42.6%)。MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δppm7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.40 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.00 (m, 13H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H),1.45 - 1.36 (m, 2H)。實例 11 ： N -( 5 -( 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 3 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備3-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯 在6℃下將NaBH(OAc)3 (342.67 mg，1.62 mmol，1.5 eq)添加至中間物 B (300 mg，1.08 mmol，1.0 eq)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(343.2 mg，1.62 mmol，1.5 eq)及HOAc (64.73 mg，1.08 mmol，1.0 eq)於1,2-二氯乙烷(12 mL)中之攪拌溶液中。隨後在6℃下攪拌混合物14小時。混合物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8。用CH2 Cl2 (3 × 3 mL)萃取水相。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用20/1至1/1之石油醚/EtOAc溶離，得到呈無色油狀物之標題化合物(450 mg，81.2%產率) 。MS (ESI) m/z 475.2 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δppm 7.56 (d,J = 3.2Hz , 1H), 7.52 (d,J = 4.8Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.64 - 2.62 (m, 2H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 4H), 1.65 - 1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.44 - 1.42 (m, 2H)。步驟 2 ：製備N -(5-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺 在4℃下向3-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(0.25 g，0.5267 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.744 mg，7.8 mmol，6.53 mmol，12.4 eq)。在4℃下攪拌混合物5小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由鹼性製備型HPLC (Kromasil 150 × 25 mm × 10 um，梯度：22-52% B (A = 0.05%氫氧化氨/水)，B = MeCN)，流動速率：30 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(34.6 mg，35%產率)。MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.79 (t,J = 5.6Hz , 1H), 7.88 (d,J = 5.2Hz, 1H), 7.80 (d,J = 3.2Hz, 1H), 7.27 (t,J = 4.8Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.25 - 3.24 (m, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 2.04 (m, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 4H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.29 (m, 2H)。實例 12 ： N -( 5 -( 8 - 甲基 - 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 3 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 向化合物實例 11 (103.5 mg，0.267 mmol，1.0 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(48 mg，0.534 mmol，2.0 eq)、NaBH3 CN (67 mg，1.1 mmol，4.0 eq)、DIEA (103.5 mg，0.801 mmol，3.0 eq)。在7℃下攪拌混合物5小時。用水(5 mL)稀釋混合物。用CH2 Cl2 (3 × 3 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由鹼性製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 × 30 5u，梯度：38-68% B (A = 0.05%氫氧化氨/水)，B = CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.2 mg，24.3%產率)。MS (ESI) m/z 389.1 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.80 (t,J = 5.6Hz , 1H), 7.88 (d,J = 4.8Hz, 1H), 7.80 (d,J = 3.2Hz, 1H), 7.27 (q,J = 4.0Hz, 4.8Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.76 - 1.75 (m, 2H), 1.60 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 4H)。實例 13 ： N -( 5 -( 3 - 甲基 - 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 8 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例11及實例12類似的程序製備。MS (ESI) m/z 389.2 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.80 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 4.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.23 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H)。實例 14 ： N -( 5 -( 3 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例11類似的程序製備。MS (ESI) m/z 377.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δppm8.80 (t,J = 5.6Hz , 1H), 7.88 (d,J = 5.2Hz, 1H), 7.80 (d,J = 2.8Hz, 1H), 7.28 (t,J = 4.8Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 4H), 1.29 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (d,J = 6.0Hz, 6H)。實例 15 ： 5 -( 噻吩 - 2 - 基 )- N -( 5 -( 3 , 4 , 5 - 三甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例12類似的程序製備。MS (ESI) m/z 391.2 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.80 (t,J = 5.6Hz , 1H), 7.88 (d,J = 4.4Hz, 1H), 7.80 (d,J = 3.6Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 5.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 5H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.27 (m, 2H), 0.94 (d,J = 6.0Hz, 6H)。實例 16 ： N -( 5 -( 3 - 乙醯胺基氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備(1-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由使用與實例11之步驟1類似的程序製備，且得到產率為100%之呈無色油狀物之標題化合物。MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：製備N -(5-(3-胺基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺標題化合物藉由使用與實例11類似的程序製備，且不經進一步純化即使用。 步驟 3 ：製備N -(5-(3-乙醯胺基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺 在15℃下向(1-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(246.3 mg，0.736 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (380.7 mg，2.95 mmol，4.0 eq)、HOAc (53.1 mg，0.883 mmol，1.2 eq)、HATU (560 mg，1.47 mmol，2.0 eq)。在15℃下攪拌混合物14小時。反應藉由鹼性製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 × 30 5u，梯度：55-85% B (A = 0.05%氫氧化氨/水，B = MeOH)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(118.6 mg，42.7%產率)。 MS (ESI) m/z 377.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.79 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m,2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.77 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.51 - 1.48 (m, 2H), 1.28 - 1.25 (m, 4H)。實例 17 ： ( 1 -( 5 -( 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺基 ) 戊基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 胺基甲酸甲酯 向化合物16 - 2 (289 mg，0.864 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加Et3 N (437.2 mg，4.32 mmol，5.0 eq)。在15℃下攪拌混合物10分鐘，隨後添加CDI (1.4 g，8.64 mmol，10.0 eq)。再攪拌混合物4小時。添加MeOH (5 mL)。在回流下加熱混合物2小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由鹼性製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 × 30 5u，梯度：55-85% B (A = 0.05%氫氧化氨/水)，B = MeOH)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(178.4 mg，47.2%產率)。MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.79 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m,4H), 3.22 - 3.20 (m, 2H), 2.70 - 2.68 (m, 2H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 4H)。實例 18 ： N -( 5 -( 3 -( 3 - 甲基脲基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例17類似的程序製備，該程序藉由用甲胺置換甲醇，且以25.6%之產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.80 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 5.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.69 - 5.67 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 - 2.31 (m, 2H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 4H)。實例 19 ： N -( 5 -( 3 -( 甲基磺醯胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 在0-5℃下向化合物16 - 2 (97 mg，0.29 mmol，1.0 eq)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加MsCl (49.8 mg，0.435 mmol，1.5 eq)。將混合物升溫至25℃，且攪拌14小時。混合物用飽和NaHCO3 水溶液(2 mL)淬滅。在減壓下移除溶劑。殘餘物分配為水(5 mL)與EtOAc (5 mL)之間。用EtOAc(3 × 5 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由鹼性製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 × 30 5u，梯度：30-60% B (A = 0.05%氫氧化氨/水)，B = CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.6 mg，14.7%產率)。MS (ESI) m/z 413.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 10.72 - 10.69 (m, 1H), 8.85 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 4.46 - 3.90 (m, 5H), 3.27 - 2.90 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.50 - 1.47 (m, 4H),1.32 - 1.29 (m, 2H)。實例 20 ： ( 1 -( 5 -( 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺基 ) 戊基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 胺基甲酸 2 - 羥乙酯 標題化合物藉由使用與實例17類似的程序製備，該程序藉由用乙烷-1,2-二醇置換甲醇，且獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z 423.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.22 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 4.10 - 4.09 (m, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.43 - 1.40 (m, 4H)。實例 21 ： ( 1 -( 5 -( 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺基 ) 戊基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 胺基甲酸 2 - 氰基乙酯 標題化合物藉由使用與實例17類似的程序製備，該程序藉由用3-羥基丙腈置換甲醇，且獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI) m/z 432.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.21 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 2H), 2.80 - 2.77 (m, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.40 (m, 4H)。實例 22 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 3 -( 甲基磺醯胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例19類似的程序自呈白色固體狀之中間物C製備。MS (ESI) m/z 425.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 4H)。實例 23 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 3 -( 3 - 甲基脲基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例18類似的程序自呈灰白色固體狀之中間物 C 製備。MS (ESI) m/z 404.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.68 - 3.66 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 4H)。實例 24 ： 4 -( 5 -( 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺基 ) 戊基 ) 哌嗪 - 1 - 羧酸甲酯 標題化合物藉由使用與實例11及實例17類似的程序製備，該程序藉由用哌嗪-1-羧酸第三丁酯置換5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-1-胺鹽酸鹽，且獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 + 2 drop D2 O) δ ppm 8.80 (t,J = 5.6 Hz, 1 H), 7.87 (d,J = 4.8 Hz, 1 H), 7.79 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 7.27 (t,J = 4.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 3.23 (q,J = 6.4 Hz, 2 H), 2.28 - 2.23 (m, 6H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H)。實例 25 ： N -( 5 -( 4 -( 甲基胺甲醯基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例11及實例18類似的程序製備，該程序藉由用哌嗪-1-羧酸第三丁酯置換5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-1-胺鹽酸鹽，且獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z 406.1 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.80 (t,J = 6.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd,J = 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd,J = 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.26 (dd,J = 4.8, 3.6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1H), 6.38 (d,J = 4.4 Hz, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 6H), 2.54 (d,J = 4.4 Hz, 3 H), 2.27 - 2.22 (m, 6 H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H)。實例 26 ： N -( 5 -( 3 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備N -(5-溴戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺在氮氣氛圍下於0-5℃下向化合物B - 1 (1.0 g，3.57 mmol，1.0 eq)於無水CH2 Cl2 (50 mL)中之混合物中添加PPh3 (1.12 g，4.28 mmol，1.2 eq)及NBS (716.8 mg，4.28 mmol，1.2 eq)。將混合物升溫至25℃，且攪拌14小時。將反應混合物傾入飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中。用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取水層。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析來純化，用20/1至5/1之石油醚/EtOAc溶離，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.64 g，52.4%產率)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δppm 7.55 (d,J = 3.6 Hz , 1H), 7.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H)。步驟 2 ：製備N -(5-(3-側氧基吡咯啶-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向化合物26 - 1 (0.1 g，0.291 mmol，1.0 eq)於CH3 CN (2 mL)中之溶液中添加KI (58 mg，0.349 mmol，1.2 eq)、吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(70.8 mg，0.582 mmol，2.0eq)、K2 CO3 (120.8 mg，0.874 mmol，3.0 eq)。在25℃下攪拌混合物14小時。向反應混合物中添加吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(71 mg，0.582 mmol，2.0eq)及K2 CO3 (121 mg，0.874 mmol，3.0 eq)。在25℃下攪拌混合物14小時。隨後添加另一部分吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(71 mg，0.582 mmol，2.0eq)及K2 CO3 (121 mg，0.874 mmol，3.0 eq)，且在25℃下攪拌混合物62小時。將混合物用水(5 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由鹼性製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 × 30 5u，梯度：50-80% B (A = 0.05%氫氧化氨/水，B = MeOH)，流動速率：25 mL/min)來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(9.7 mg，9.58%產率)。 MS (ESI) m/z 347.9 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δppm8.81 (s, 1H), 7.88 (d,J = 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 4.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 2H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 4H), 1.35 - 1.34 (m, 2H)。實例 27 ： N -( 5 -( 3 - 胺甲醯基氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 在8℃下向中間物 B (283.1 mg，2.07 mmol，1.0 eq)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加Et3 N (230.7 mg，2.28 mmol，1.1 eq)。在8℃下攪拌混合物5 min，隨後一次性添加氮雜環丁烷-3-羧醯胺鹽酸鹽(0.577 g，2.07 mmol，1.0 eq)。在8℃下攪拌混合物1.5小時。在8℃下向混合物中添加NaBH3 CN (260.5 mg，4.15 mmol，2.0 eq)。在8℃下攪拌混合物14小時。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除MeOH。用EtOAc(3 × 10 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由酸性製備型HPLC (Phenomenex luna C18 250 × 50 mm × 10 um，梯度：10-40% B (A = 0.1% TFA/水)，B = MeCN)，流動速率：120 mL/min)純化。所得溶離份用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，濃縮。將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，22.4%產率)。MS (ESI) m/z 363.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm8.79 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 3.02 - 2.98 (m, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 2H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 4H)。 如表1中標識，以下化合物使用一般程序以及具有適當起始物質及試劑的自上文所述之實例之程序製備。 實例 73 ： 5 -( 5 - 氟噻吩 - 2 - 基 )- N -( 5 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備5-氟-N -甲氧基-N -甲基噻吩-2-羧醯胺 在0℃下在N2 保護下向5-氟噻吩-2-羧酸(3.0 g，20.4 mmol，1.0 eq.)於THF (300 mL)中之溶液中添加N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(3.99 g，40.8 mmol，2.0 eq)、HOBt (4.11 g，30.6 mmol，1.5 eq)、DIEA (10.5 g，81.6 mmol，4.0 eq)及EDCI (7.83 g，40.8 mmol，2.0 eq)。將混合物升溫至20℃約8小時。隨後混合物用H2 O (100 mL)淬滅，用EtOAc萃取。經合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析純化，用含15% EtOAc之己烷溶離，呈黃色油狀物之得到標題化合物(3.5 g，90%產率)。MS (ESI) m/z 189.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppmδ 7.60 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。步驟 2 ：製備1-(5-氟噻吩-2-基)乙-1-酮 在0℃下於N2 保護下經25分鐘之時段向5-氟-N -甲氧基-N -甲基噻吩-2-羧醯胺(3.5 g，18.5 mmol，1.0 eq.)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加化合物MeMgCl (或3 M溶液之THF，9.25 mL，27.75 mmol，1.5 eq)，同時保持內部溫度低於10℃。移除冷卻浴且歷經1小時使溶液升溫至室溫。隨後反應混合物藉由飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅，且攪拌10分鐘。混合物用EtOAc萃取，且經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之粗產物，其藉由矽膠層析純化，用含15% EtOAc之己烷溶離，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.0 g，75%產率)。MS (ESI) m/z 144.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ7.67 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 1.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。步驟 3 ：製備4-(5-氟噻吩-2-基)-2,4-二氧雜丁酸乙酯 向1-(5-氟噻吩-2-基)乙-1-酮(1.5 g，10 mmol，1.0 eq.)及(CO2 Et)2 (1.75 g，12 mmol，1.2 eq.)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加t -BuOK (1.35 g，12 mmol，1.2 eq.)。在25℃下攪拌反應混合物4小時。混合物用1N HCl淬滅至pH 4。將溶液轉移至分液漏斗。有機層用H2 O、隨後用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗化合物，其藉由HPLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物(1.5 g，60%產率)。MS (ESI) m/z 244.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ8.15 (s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 7.02 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.30 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 4 ：製備5-(5-氟噻吩-2-基)異噁唑-3-羧酸乙酯 向4-(5-氟噻吩-2-基)-2,4-二氧雜丁酸酯(500 mg，5.10 mmol，1.0 eq.)於EtOH (60 mL)中之溶液中添加NH2 OH.HCl (285 mg，8.2 mmol，2.0 eq.)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中。混合物用H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析純化，用含6% EtOAc之己烷溶離，得到呈黃色油狀物之標題化合物(400 mg，81%產率)。MS (ESI) m/z 241.8 [M+H]+ 。 ]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ7.60 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (dd,J = 2.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.38 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。步驟 5 ：製備5-(5-氟噻吩-2-基)-N -(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)異噁唑-3-羧醯胺 向5-(5-氟噻吩-2-基)異噁唑-3-羧酸乙酯(500 mg，2.07 mmol，1.0 eq.)及5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-1-胺(382.6 mg，2.07 mmol，1.0 eq.)於THF (30 mL)中之溶液中添加TEA (626.3 mg，6.21 mmol，3.0 eq.)。混合物冷卻至0℃，逐滴添加Me3 Al (2M於甲苯中，10 mL，20.7 mmol，10.0 eq.)，隨後在22-29℃下攪拌混合物16小時。混合物用H2 O (30 mL)淬滅且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(261 mg，33%產率)。MS (ESI) m/z 241.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (dd,J = 1.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.44 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 2H)。實例 74 ： N -( 3 , 3 - 二氟 - 5 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備3-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)丙酸第三丁酯向中間物 A (1.0 g，5.12 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL無水)中之溶液中添加(COCl)2 (779.2 mg，6.14 mmol，1.2 eq)及DMF (0.1 mL，無水，催化量)。隨後在18℃下攪拌混合物1小時，且濃縮混合物，得到黃色固體。隨後將固體溶解於DCM (5.0 mL，無水)中，且歷經3分鐘將混合物逐滴添加至3-胺基丙酸第三丁酯(743.4 mg，5.12 mmol，1.0 eq)及三乙胺(1.04 g，10.24 mmol，2.0 eq)於DCM (5.0 mL，無水)中之溶液中。此後，在18℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，得到粗產物，其藉由矽膠層析純化，用含20% EtOAc之石油醚溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，90.9%產率)。MS (ESI) m/z 344.9 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.53 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.13 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 2.56 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。步驟 2 ：製備3-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)丙酸ac向化合物74 - 1 (500 mg，1.55 mmol，1.0 eq)於DCM(6.0 mL，無水)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)，且在15℃下攪拌混合物1.5小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(412.8 mg，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z 267.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：製備N -(3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向化合物74 - 2 (825.5 mg，3.1 mmol，1.0 eq)、N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(362.7 mg，3.72 mmol，1.2 eq)及DIEA (2.0 g，15.5 mmol，5.0 eq)於DCM (30 mL無水)中之溶液中添加EDCI (892.8 mg，4.65 mmol，1.5 eq)及HOBt (628.2 mg，4.65 mmol，1.5 eq)。隨後在15℃下攪拌混合物16小時。混合物用水(20 ml)淬滅，且將有機相分離，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析純化，用含1%甲醇之DCM溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，76.4%產率)。MS (ESI) m/z 309.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.13 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.77 (brs, 2H)。步驟 4 ：製備N -(3-側氧基戊-4-烯-1-基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺在0℃下歷經5分鐘向化合物74 - 3 (1.1 g，3.56 mmol，1.0 eq)於THF (10 mL無水)中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(14.2 mL，14.2 mmol，4.0 eq，1.0 M於四氫呋喃中)。隨後在0℃下攪拌混合物2小時。在0℃下將混合物用NH4 Cl (20 mL水性)淬滅，且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析純化，用6/1至3/1之石油醚/EtOAc溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，45.7%產率)。MS (ESI) m/z 276.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.53 (dd,J = 3.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6.26 (dd,J = 18.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.91 (dd,J = 10.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 2.97 (t,J = 5.6 Hz, 2H)。步驟 5 ：製備4-(3-側氧基-5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯歷經3分鐘向化合物74-4 (2.69 mg，14.45 mmol，5.0 eq)、AcOH (0.5 mL，催化量)於THF (10.0 mL無水)及乙醇(10.0 mL無水)中之溶液中逐滴添加哌嗪-1-羧酸第三丁酯(800 mg，2.89 mmol，1.0 eq)於THF (10.0 mL無水)中之溶液。此後，在30℃下攪拌混合物3小時。濃縮混合物，且將殘餘物用EtOAc (40 mL)溶解，用碳酸氫鈉(20 mL，飽和)、鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析純化，用200/1至50/1之DCM/MeOH溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，90.2%產率)。MS (ESI) m/z 463.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.53 (dd,J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 5.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.38 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.81 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.38 - 2.36 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。步驟 6 ：製備4-(3,3-二氟-5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯在-78℃下向化合物74 - 5 (130 mg，0.28 mmol，1.0 eq)於DCM (10.0 mL，無水)中之溶液中添加DAST (902.7 mg，5.6 mmol，20.0 eq)，且在-78℃至24℃下攪拌混合物16小時。將混合物傾入冰冷卻之NaHCO3 (飽和水溶液，200 mL)中，且過濾。此後，分離有機相，且用DCM (2 × 50 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Kromasil 150 × 25 mm × 10 um，梯度：50-60% B (A = 0.05%氫氧化氨/水，B = 乙腈))純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(18 mg，13.2%產率)。MS (ESI) m/z 485.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.55 (dd,J = 3.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 4H), 2.58 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.40 (m, 4H), 2.27 - 2.05 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。19 F NMR(400 MHz, CDCl3 ) δppm-97.54。步驟 7 ：製備N -(3,3-二氟-5-(哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向化合物74 - 6 (100 mg，0.20 mmol，1.0 eq)於DCM (3.0 mL，無水)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)，且在32℃下攪拌混合物30分鐘。濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之粗標題化合物(76.8 mg，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z 385.1 [M+H]+ 。步驟 8 ：N -(3,3-二氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向化合物74 - 7 (76.8 mg，0.20 mmol，1.0 eq)、三聚甲醛(30 mg，1.0 mmol，5.0 eq)及DIEA (77.5 mg，0.6 mmol，3.0 eq)於MeOH (5.0 mL，無水)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(62.8 mg，1.0 mmol，5.0 eq)，且在32℃下攪拌混合物1小時。混合物用水(5.0 mL)淬滅，且用DCM (2 × 20 mL)萃取。濃縮經合併之有機相，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 um，梯度：25-55% B (A = 0.05%氫氧化氨/水，B =乙腈))純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(34.2 mg，42.9%產率)。MS (ESI) m/z 399.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.54 (dd,J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 2.27 - 2.04 (m, 4H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm-94.41。實例 75 ： N -( 5 -( 3 - 胺甲醯基氮雜環丁 - 1 - 基 )- 3 , 3 - 二氟苯基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備1-(3-側氧基-5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯標題化合物藉由使用與化合物 74 - 5 類似的程序製備，該程序藉由用呈黃色油狀物之氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽置換哌嗪-1-羧酸第三丁酯。MS (ESI) m/z 392.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.53 (dd,J = 3.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 5.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 4H), 2.46 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。步驟 2 ：製備1-(3,3-二氟-5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯標題化合物藉由使用與化合物74 - 6 類似的程序製備，該程序藉由用呈黃色固體狀之化合物75 - 1 置換化合物74 - 5 。MS (ESI) m/z 414.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：製備1-(3,3-二氟-5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁烷-3-羧酸在60℃下於微波照射下將化合物75 - 2 (50 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於氫氧化氨(3.0 mL，25重量%-28重量%)中之混合物攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(40 mg，83.6%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z 400.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：製備N -(5-(3-胺甲醯基氮雜環丁-1-基)-3,3-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向化合物75 - 3 (40 mg，0.10 mmol，1.0 eq)、NH4 Cl (16.0 mg，0.30 mmol，3.0 eq)及DIEA (38.7 mg，0.30 mmol，3.0 eq)於DMF (3.0 mL，無水)中之溶液中添加HATU (57.3 mg，0.15 mmol，1.5 eq)，且在34℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 um，梯度：23-53% B (A = 0.05%氫氧化氨/水，B =乙腈))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.8 mg，22.1%產率)。MS (ESI) m/z 399.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm8.90 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (br, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.28 (br, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 2.46 - 2.44 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H)。19 F NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δppm94.48。實例 76 ： N -( 5 -( 3 - 胺甲醯基氮雜環丁 - 1 - 基 )- 3 , 3 - 二氟苯基 )- 5 -( 4 - 氟苯基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與化合物74 - 4 及實例 75 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧酸置換5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧酸。MS (ESI) m/z 411.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.19 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.66 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H)。19 F NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm-108.36, 97.18。實例 77 ： N - ( 5 -( 3 -(( 氰基甲基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備1-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯在0℃下向化合物26 - 1 (2 g，5.83 mmol，1 eq)於CH3 CN (20 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (2.42 g，17.48 mmol，3 eq)及KI (968 mg，5.83 mmol，1 eq)。添加後，添加氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.80 g，11.65 mmol，2.0 eq)，且在30℃下攪拌混合物18小時。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀物之粗標題化合物(2.41 g)。MS (ESI) m/z 378.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：製備1-(5-(5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁烷-3-羧酸在0℃下向化合物77 - 1 (2.38 g，6.31 mmol，1.0 eq)於H2 O/MeOH (8 mL/16 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH•H2 O (529 mg，12.61 mmol，2.0 eq)。隨後在28℃下攪拌混合物1.5小時。藉由在攪拌下添加14 mL of 1N HCl將反應混合物酸化至pH 5-6，且隨後用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色膠狀物之粗標題化合物(1.8 g，78.55%產率)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI) m/z 364.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δppm7.71 - 7.68 (m,2 H), 7.23 (dd,J = 3.6 Hz, 4.8Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.20 - 3.18 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.47 - 1.44 (m, 2H)。步驟 3 ：製備N -(5-(3-((氰基甲基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向77 - 2 (70 mg，0.192 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加化合物2-胺基乙腈(53.5 mg，0.577 mmol，3.0 eq)、DIEA (124.5 mg，0.963 mmol，5.0 eq)、HATU (146.4 mg，0.385 mmol，2.0 eq)。在27℃下攪拌混合物14小時。過濾混合物，且濾液藉由製備型HPLC (Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 um，梯度：20-50% B (A = 0.05% HCl/水，B = CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(23.2 mg，30%產率)。 MS (ESI) m/z 402.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δppm 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.55 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 3H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.433 - 1.40 (m, 4H)。實例 78 ： N -( 5 -( 3 -(( 2 - 羥乙基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈黃色固體狀之2-胺基乙-1-醇置換2-胺基乙腈。MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm 7.55 (dd,J = 1.6 Hz, 4 Hz, 1H), 7.50 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 4H), 3.35 - 3.33 (m, 4H), 3.07 - 3.05 (m,1H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 1.43 - 1.41 (m, 2H) 1.40 - 1.39 (m, 2H)。實例 79 ： N -( 5 -( 3 -((( 1 , 3 - 順式 )- 3 - 羥基環丁基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之(1,3-順式)-3-胺基環丁-1-醇置換2-胺基乙腈。MS (ESI) m/z 433.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm 7.55 (dd,J = 1.2 Hz, 4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 0.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.84 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.95 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 4H), 2.95 - 2.90 (m, 1H) 2.84 - 2.81 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.40 (m, 4H)。實例 80 ： N -( 5 -( 3 -((( 1 , 3 - 反式 )- 3 - 羥基環丁基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之(1,3-反式)-3-胺基環丁-1-醇置換2-胺基乙腈。 MS (ESI) m/z 433.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm 7.55 (dd,J = 1.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 1.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 1.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m,1H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.51 - 1.50 (m, 2H) 1.42 - 1.38 (m, 4H)。實例 81 ： N -( 5 -( 3 -(( 3 - 羥丙基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈淡黃色固體狀之3-胺基丙-1-醇置換2-胺基乙腈。MS (ESI) m/z 421.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δppm 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 4.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 5H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.40 - 1.39 (m, 4H)。實例 82 ： N -( 5 -( 3 -(( 3 - 羥基環戊基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈紅色固體狀之3-胺基環戊-1-醇置換2-胺基乙腈。MS (ESI) m/z 447.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δppm 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (dd,J = 3.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 2H), 3.59 - 3.31 (m, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 5H), 1.44 - 1.41 (m, 5H)。實例 83 ： N -( 5 -( 3 -(( 2 - 羥基環戊基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈褐色固體狀之2-胺基環戊-1-醇置換2-胺基乙腈。MS (ESI) m/z 447.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δppm7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (dd,J = 3.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 5H), 1.47 - 1.41 (m, 5H)。實例 84 ： N -( 5 -( 3 -(( 2 - 氰基乙基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之3-胺基丙腈置換2-胺基乙腈。MS (ESI) m/z 416.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.55 (dd,J = 1.2 Hz, 4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 1.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.15 (dd,J = 5.2 Hz, 4 Hz, 1H), 6.97 (brs, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 4H)。實例 85 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 3 -( 甲基胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備5-(4-氟苯基)-N -(5-羥戊基)異噁唑-3-羧醯胺標題化合物藉由使用與中間物 B - 1 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧酸置換中間物A 。MS (ESI) m/z 293.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：製備N -(5-溴戊基)-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧醯胺標題化合物藉由使用與呈灰白色固體狀之26 - 1 類似的程序製備。MS (ESI) m/z 355.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：製備1-(5-(5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯標題化合物藉由使用與呈白色固體狀之化合物77 - 1 類似的程序製備。MS (ESI) m/z 390.2 [M+Na]+ 。步驟 4 ：製備1-(5-(5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧醯胺基)戊基)氮雜環丁烷-3-羧酸標題化合物藉由使用與化合物77 - 2 類似的程序製備。步驟 5 ：製備5-(4-氟苯基)-N -(5-(3-(甲基胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)異噁唑-3-羧醯胺標題化合物藉由使用與實例 77 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之甲胺置換2-胺基乙腈。MS (ESI) m/z 389.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δppm7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.27 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.51 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 3.23 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 1.63 - 1.62 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 4H)。實例 86 ： N -( 5 -( 3 -( 乙基胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 4 - 氟苯基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 85 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之乙胺置換甲胺。MS (ESI) m/z 403.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 4H), 1.12 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 87 ： N -( 5 -( 3 -(( 2 - 氰基乙基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 4 - 氟苯基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 85 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之3-胺基丙腈置換甲胺。MS (ESI) m/z 428.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 3.29 - 3.28 (m, 3H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.41 (m, 4H)。實例 88 ： N -( 5 -( 3 -(( 氰基甲基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 4 - 氟苯基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 85 類似的程序製備，該程序藉由用呈黃色固體狀之2-胺基乙腈置換甲胺。MS (ESI) m/z 436.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.27 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 4H)。實例 89 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 3 -((( 1 , 3 - 反式 )- 3 - 羥基環丁基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 85 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之(1,3-反式)-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽置換甲胺。MS (ESI) m/z 445.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.26 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 3.54 - 3.53 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.26 (m, 3H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 4H), 1.62 - 1.60 (m, 2H), 1.40 - 1.38 (m, 4H)。實例 90 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 3 -(( 2 - 羥乙基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 85 類似的程序製備，該程序藉由用呈灰白色固體狀之2-胺基乙-1-醇置換甲胺。MS (ESI) m/z 419.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.26 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 5H), 3.29 - 3.28 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 4H)。實例 91 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 3 -((( 1S , 2S )- 2 - 羥基環戊基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 85 類似的程序製備，該程序藉由用呈灰白色固體狀之(1S ,2S )-2-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽置換甲胺。MS (ESI) m/z 459.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 4H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 7H), 1.48 - 1.45 (m, 3H)。實例 92 ： 5 -( 4 - 氟苯基 )- N -( 5 -( 3 -((( 1 , 3 - 順式 )- 3 - 羥基環丁基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 85 類似的程序製備，該程序藉由用呈灰白色固體狀之(1,3-順式)-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽置換甲胺。MS (ESI) m/z 445.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δppm7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.19 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H) 3.30 - 3.28 (m, 4H), 2.85 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 4H)。實例 93 ： N -( 5 -( 3 - 乙醯基氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備N -(5-(3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺向化合物77 - 2 (0.2 g，0.55 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(161 mg，1.65 mmol，3.0 eq)、HATU (419 mg，1.1 mmol，2.0 eq)及DIEA (356 mg，2.75 mmol，5.0 eq)。在25℃下攪拌混合物14小時。混合物用水(10 mL)稀釋，用DCM (3 × 10 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，用30/1至10/1之DCM/MeOH溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.2 g，89.4%產率)。MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：製備N -(5-(3-乙醯基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺在0℃下向93 - 1 (0.15 g，0.369 mmol，1 eq) in THF (2 mL)於中之溶液中添加CH3 MgBr (1.23 mL，3.69 mmol，10 eq)。在0℃下攪拌混合物4小時。將反應混合物傾入10 mL之飽和NH4 Cl水溶液中。用EtOAc(3 × 10 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由鹼性製備型HPLC (Kromasil 150 × 25 mm × 10 um，梯度：25-55% B (A = 0.05%氫氧化氨/水)，B = CH3 CN)，流動速率：30 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.5 mg，10.8%產率)。MS (ESI) m/z 362.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm8.78 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 1.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 4.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 3.23 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 3.06 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 4H)。實例 94 ： N -( 5 -( 5 , 6 - 二氫咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡嗪 - 7 ( 8H )- 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 向中間物B (150 mg，0.54 mmol，1.0 eq)於CH2ClCH2Cl (10 mL) 中之溶液中添加咪唑并[1,5-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫-(9Cl) (132.7 g，1.07 mmol，2.0 eq)、NaBH(OAc)3 (685.3 mg，3.24 mmol，6.0 eq)、乙酸(97.1 mg，1.62 mmol，3.0 eq)。隨後在15℃下攪拌混合物12小時。用水(10 mL)淬滅混合物。混合物用DCM萃取。濃縮經合併之有機相，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 um，梯度：33-63% B (A = 0.05%氫氧化氨/水，B =乙腈))純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(95 mg，45.7%產率)。MS (ESI) m/z 386.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.97 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.73 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.30 (m, 2H)。實例 95 ： N -( 5 -( 3 -( 1H - 咪唑 - 2 - 基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 戊基 )- 5 -( 噻吩 - 2 - 基 ) 異噁唑 - 3 - 羧醯胺 步驟 1 ：製備3-(1H -咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯 在0℃下將氨氣鼓泡通過3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.0 g，5.4 mmol，1.0 eq)及乙二醛(10.9 g，40重量%於水中，75.59 mmol，14 eq.)之混合物10分鐘，直至溶液重量增加1.84 g (約107.98 mmol之NH3 )。將混合物升溫至26℃，且攪拌14小時。含水層用CH2 Cl2 萃取。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用含70% EtOAc之己烷溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.51 g，42%產率)。MS (ESI) m/z 224.0 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.01 (s, 2H), 4.28 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.88 - 3.86 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。步驟 2 ：製備2 -(氮雜環丁-3-基)-1H -咪唑 向3-(1H -咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(0.3 g，1.34 mmol，1.0 eq)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在27℃下攪拌混合物48小時。揮發物在減壓下移除，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.5 g，100%產率，94.3重量%)，其不經進一步純化即使用。步驟 3 ：製備N -(5-(3-(1H -咪唑-2-基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺 標題化合物藉由使用與實例 94 類似的程序製備，該程序藉由用呈白色固體狀之產率為13%的2 -(氮雜環丁-3-基)-1H -咪唑置換咪唑并[1,5-a]吡嗪,5,6,7,8-四氫-(9Cl)。MS (ESI) m/z 386.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.23 (dd,J = 4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 4H)。 醫藥組合物及組合 本發明化合物通常用作醫藥組合物(例如，本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)。「醫藥學上可接受之載劑(稀釋劑或賦形劑)」係指本領域中通常所接受之介質，其用於將生物學上活性劑遞送給動物，詳言之，哺乳動物，該介質包括普遍認為安全(GRAS)的溶劑、分散介質、塗層、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、緩衝劑(例如，順丁烯二酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及其類似物)、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合，正如將對熟習此項技術者所已知(參見例如，Allen, L.V., Jr.等人,Remington : The Science and Practice of Pharmacy (第2卷), 第22版, Pharmaceutical Press (2012)。 在一個態樣中，本發明提供包含本發明化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在另一實施例中，組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所描述者。出於本發明之目的，除非另外指定，否則溶劑合物及水合物一般視為組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為無菌的。可調配醫藥組合物以用於特定投與途徑，諸如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)組成。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)，且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及以下中之一或多者： a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸之鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦為如此 c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；視需要 d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及 e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 根據此項技術中已知之方法，錠劑可為經塗佈之薄膜或包覆腸溶包衣。 用於經口投與之適合之組合物包括有效量之本發明化合物，其以錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊或糖漿或酏劑之形式。欲用於經口使用之組合物根據此項技術中已知用於醫藥組合物之製造的任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑一起形成混雜物。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延緩在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供歷經更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑有利地自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌，且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療學上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或包覆方法製備，且含有約0.1-75%之活性成分，或含有約1%-50%之活性成分。 適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適合之載劑。適用於經皮遞送之載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑，以輔助穿過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物(視情況與載劑一起)之儲集層、視情況存在的經延長之時間段以受控及預定的速率遞送宿主皮膚化合物之速率控制障壁及將裝置固定在皮膚上之構件。 適用於局部施用於例如皮膚及眼睛之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或例如用於由霧劑或其類似物遞送之可噴霧調配物。該等局部遞送系統將尤其適於真皮施用，例如用於在防曬霜、洗劑、噴霧劑及其類似物中之防治性用途。因此，其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝品)調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 如本文所使用，局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其可適宜地以乾燥粉劑(單獨以混合物(例如與乳糖之無水摻合物)形式或混合組分顆粒(例如與磷脂))形式自乾燥粉劑吸入器遞送，或以霧劑噴霧形式在使用或不使用適合之推進劑的情況下自加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器遞送。 本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進某些化合物之降解。 本發明之無水醫藥組合物及劑型可利用無水或含有較低水份之成分及較低水分或較低濕度之條件製備。可製備且儲存無水醫藥組合物，從而維持其無水性質。因此，使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物以使得其可包括於適合處方集套組中。適合的封裝之實例包括但不限於氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼封裝及條帶封裝。 本發明進一步提供包含一或多種降低速率之試劑之醫藥組合物及劑型，藉由其作為活性成分之本發明化合物將分解。該等試劑在本文中稱為「穩定劑」，包括但不限於諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。 本發明化合物通常調配成醫藥劑型以提供可容易控制劑量之藥物且為患者提供精緻且可容易操作的產物。本發明化合物之投藥方案將當然視已知因素而變化，諸如特定試劑之藥力學特徵及其投與模式及途徑；受體之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學條件及體重；症狀之性質及程度；同時發生之治療的種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎功能及肝功能以及所需作用。本發明化合物可以單次日劑量投與，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次分次劑量投與。 本發明進一步提供可向個體局部遞送之醫藥組合物，其包括呈固體、半固體、液體、凝膠及微球粒等形式投與至外耳、中耳或內耳中。本發明之組合物可藉由足以將組合物遞送至內耳之多種方法投與。該等方法包括但不限於經耳投與(例如，藉由經鼓膜芯體或導管)、耳內投與、鼓膜內投與、耳蝸內投與、前庭內投與及迷路內投與。 如本文所用，術語「經耳投與」係指一種使用導管或芯體裝置以經過鼓膜將組合物投與至個體內耳之方法。為促進插入芯體或導管，可使用適當尺寸化之針筒刺穿鼓膜。裝置亦可使用任何其他熟習此項技術者已知之方法插入，例如，手術植入裝置。在特定實施例中，芯體或導管裝置可為獨立裝置，意謂將其插入個體之耳中且隨後可控制地將組合物釋放至內耳中。在其他特定實施例中，芯體或導管裝置可連接或偶合至泵或其他裝置，其允許投與額外組合物。泵可自動程式化以遞送劑量單位或可由個體或醫學專業人士控制。 如本文所用，術語「耳內」投與係指藉由直接注射組合物將組合物投與至個體之外耳、中耳或內耳。「鼓膜內」投與係指將組合物注射或灌注穿過鼓膜至中耳，以使得組合物可擴散穿過圓窗膜至內耳。「耳蝸內」投與係指將組合物直接遞送至耳蝸。「前庭內」投與係指將組合物遞送至前庭器官。「迷路內」投與係指將組合物直接遞送至內耳流體隔室，以將包括半圓形道、前庭及耳蝸之內耳曝露至組合物。 在一個實施例中，針筒及針設備用於使用經耳投與向個體投與組合物。適當尺寸化之針用於刺穿鼓膜，且包含組合物的芯體或導管插入穿過經刺穿之鼓膜且至個體之中耳。可插入裝置以使得其與圓窗接觸或緊鄰圓窗。用於經耳投與之示例性裝置包括但不限於經鼓膜芯體、經鼓膜導管、經鼓膜泵、圓窗微導管(將藥物遞送至圓窗之小導管)及Silverstein Microwicks™(具有「芯體」之小管穿過管至圓窗，使個體或醫學專業人士進行調控)。 在另一個實施例中，針筒及針設備用於向個體將組合物投與至中耳及/或內耳。調配物可藉由內鼓膜注射直接投與於圓窗膜上，或可藉由內耳蝸注射直接投與至耳蝸，或藉由內前庭注射直接投與至前庭器官，或藉由內迷路注射直接投與至半圓形道、前庭及耳蝸。 在再一實施例中，遞送裝置可為經設計用於將組合物投與至中耳及/或內耳之設備。僅藉助於實例：GYRUS Medical Gmbh提供微耳鏡以用於觀測將藥物遞送至圓窗生態棲位；Arenberg已在以下中描述將流體遞送至內耳結構之醫學治療裝置：美國專利第5,421,818號；第5,474,529號；及第5,476,446號，其各者對於該揭示內容以引用之方式併入本文中。對於該揭示內容以引用之方式併入本文中之美國專利申請公開案2007/0167918進一步描述用於經鼓膜流體取樣及藥劑施用的經合併之耳吸引器及藥物分配器。 在一個實施例中，組合物可向個體局部投與。在另一實施例中，組合物可藉由經耳投與向個體投與。在再一實施例中，組合物可藉由耳內投與向個體投與。在再一實施例中，組合物可藉由鼓膜內投與向個體投與。在再一實施例中，組合物可藉由耳蝸內投與向個體投與。在再一實施例中，組合物可藉由前庭內投與向個體投與。在再一實施例中，組合物可藉由迷路內投與向個體投與。 在一個實施例中，組合物包含一或多種增強組合物之活性成分對耳蝸之可用性且/或提供將組合物之活性成分延伸或立即釋放至內耳的組分。在一個實施例中，一或多種組分為醫藥學上可接受之載劑。 在另一實施例中，組合物包含一或多種醫藥學上可接受之載劑，其將促進組合物遞送穿過分隔中耳及內耳之生物學障壁，例如圓窗，由此將治療有效量之組合物高效地遞送至內耳。因為在用本發明之組合物處理或接觸時，此等組織/器官主控促進感覺毛細胞再生之支援細胞，所以需要高效遞送至耳蝸、Corti之器官、前庭器官及/或內耳外淋巴或內淋巴流體空間。 內鼓膜遞送至內耳可藉由將組合物注射或灌注至中耳進行，其目的在於組合物藉由圓窗膜擴散至內耳。適用於內鼓膜投與之遞送系統已為所熟知，且可發現於例如Liu等人, Acta Pharmaceutica Sinica B 2013；3(2):86-96；Kechai等人, International Journal of Pharmaceutics 2015；494: 83-101；及Ayoob等人, Expert Opinion on Drug Delivery, 2015；12(3): 465-479中。 在某些個例中，與一或多種治療活性劑組合投與本發明化合物可為有利的，例如，與相關毛細胞發展/再生途徑相關之彼等治療活性劑，包括但不限於Notch信號傳遞、FGF信號傳遞、Wnt信號傳遞、Shh信號傳遞、細胞週期/幹細胞老化、miRNA及表觀遺傳調控。 術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本發明中所述之治療性疾病、病症或病況。該投與涵蓋此等治療劑以基本上同步之方式，諸如以具有固定比率之活性成分的單一膠囊之形式共同投與。或者，該投與涵蓋各活性成分在多個或單獨容器(例如膠囊、粉劑及液體)中共同投與。本發明化合物及額外治療劑可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑投與。粉劑及/或液體在投與之前可復原或稀釋至所要劑量。另外，該投與亦涵蓋在大致相同的時間或在不同時間依序使用各類型治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之疾病、情況或病症方面的有益作用。 在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種適用於向人類或動物個體投與的本發明化合物、或其醫藥學上可接受之鹽連同醫藥學上可接受之載劑，單獨或連同一或多種與如上文中所述的彼等相關毛細胞發展/再生途徑相關之其他治療活性劑。 在另一實施例中，本發明提供治療人類或動物個體之聽力損失或平衡障礙的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，單獨或與一或多種與如上文中所述的彼等相關毛細胞發展/再生途徑相關之其他治療活性劑組合。 詳言之，組合物將呈組合治療劑調配在一起或分開投與。 在治療聽力損失或平衡障礙之組合療法中，本發明化合物及其他治療活性劑可同步、同時或依次投與而無特定時間限制，其中該投與提供個體體內治療上有效量之兩種化合物。 在一較佳實施例中，本發明化合物及其他治療活性劑通常藉由輸注、經口或局部以任何順序依次投與。投藥方案可視疾病階段、患者之體能、個別藥物之安全型態及個別藥物之耐受性以及投與該組合之主治醫師及行醫者熟知之其他準則而變化。本發明化合物及其他治療活性劑可視正用於治療之特定週期而定在彼此相隔幾分鐘、幾小時、幾天或甚至幾週內投與。另外，週期可包括在治療週期期間一種藥物比其他更頻繁地投與且每次藥物投與劑量不同。 在本發明之另一態樣中，提供包含兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，其中之至少一種含有本發明化合物。在一實施例中，套組包含用於分別保存組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。該套組之一實例為泡殼封裝，如通常用於錠劑、膠囊及其類似物之封裝。 本發明套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)，用於以不同劑量區間投與單獨組合物，或用於針對彼此滴定單獨組合物。為輔助順應性，本發明之套組通常包含投與之指導。 在本發明之組合療法中，本發明化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑(或藥劑)可彙集成組合療法：(i)在對醫師釋放組合產物之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情況下)；(ii)由醫師自身(或在醫師指導下)在投與之前即刻；(iii)在患者自身中，例如在依次投與本發明化合物及其他治療劑期間。 視用於投與藥物之方法而定，可以多種方式封裝用於施用之醫藥組合物(或調配物)。一般而言，用於分配之製品包括以適當形式將醫藥調配物沈積於其中之容器。適合之容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防開啟裝配以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當警告。 本發明之醫藥組合物或組合可為用於約50-70 kg之個體之約1-10000 mg之活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg之活性成分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療上有效劑量視個體之物種、體重、年齡及所治療之個別病況、病症或疾病或其嚴重性而定。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所需要的各活性成分之有效量。 上文所引用之劑量特性可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或經分離之器官、組織及其標本經活體外及活體內測試來論證。本發明化合物可在活體外以溶液形式(例如水溶液)施用，及在活體內經腸、非經腸、有利地靜脈內(例如以懸浮液之形式或在水溶液中)施用。活體外劑量可能在約10- 3 莫耳與10- 9 莫耳濃度之間的範圍內。活體內之治療有效量可視投與途徑而定，在約0.1-500 mg/kg之間或1-100 mg/kg之間的範圍內。 藥理學及效用 本發明大體上係關於藉由提高、促進、刺激或誘發內耳中之感覺毛細胞再生而治療與內耳中之感覺毛細胞的損壞或損失有關之聽力損失及平衡障礙之化合物、組合物及方法。因此，耳解剖結構之簡單回顧可在理解本發明中有用。 耳解剖結構為一般技術者所熟知(參見例如Gray's Anatomy, 修正美國版(1977), 第859-867頁)。耳通常分成三個部分：外耳、中耳及內耳。外耳由耳郭(耳廓)、外耳道及鼓膜之向外部分(耳鼓膜)構成。外耳之功能部分地為收集及引導聲波穿過外耳道至鼓膜及中耳。 中耳為空氣填充之凹穴，其包括鼓膜凹穴、三個耳骨(聽骨)：鎚骨、砧骨及鐙骨、卵形窗及圓窗，其連接中耳與內耳。聽骨經配置以在鼓膜與卵形窗之間提供流體填充之內耳之機械連接，其中聲音轉換及轉導至內耳以供進一步處理。 內耳含有用於聽覺及平衡之感覺器官。耳蝸感測聲音；平衡器官包括半圓形道，其感測角加速度；及耳石器官(小囊及囊)，其感測線加速度。圓窗連接耳蝸與中耳。在此等感覺部分中之各者中，特定感覺毛細胞在一或多層內耳支援細胞上排列。支援細胞位於內耳內之感覺毛細胞之下、至少部分地包圍內耳內之感覺毛細胞且實體上支援內耳內之感覺毛細胞。感覺毛細胞上之硬纖毛反應於聲音或移動實體上偏轉，且其偏轉經傳輸至神經，其發送神經脈衝至大腦以用於處理及解釋。 詳言之，耳蝸包括Corti之器官，其主要負責感測聲音。Corti之器官包括耳底膜，各種支援細胞位於其上，該等支援細胞包括邊緣細胞、內柱細胞、外柱細胞、內趾骨細胞、迪特爾細胞(Dieter's cell)及漢森細胞(Hensen's cell)。支援細胞包圍且分隔內毛細胞及外毛細胞。覆膜安置於內毛細胞及外毛細胞上方。 聽力損失及平衡障礙主要由耳蝸中之感覺毛細胞損壞或損失引起。在哺乳動物中，對感覺毛細胞之損失或損壞導致永久性聽力損失或平衡障礙，因為其僅在胚胎發育期間產生且在一個人的壽命期間在損壞或細胞損失時不自發地再生。應廣泛地接受，儘管能夠產生感覺毛細胞之細胞存在於內耳中，但內耳中天然感覺毛細胞再生較低(Li等人, Trends Mol. Med., 10, 309-315 (2004)；Li等人, Nat. Med., 9, 1293-1299 (2003)；Rask-Andersen等人, Hear. Res., 203, 180-191 (2005))。因此，損失或受損感覺毛細胞可能無法充分經天然生理方法(例如，細胞分化)置換，且毛細胞損失存在。在多個個體中，該感覺毛細胞損失可導致例如感覺神經性聽力損失及平衡障礙。因此，增加內耳中感覺毛細胞之數目之治療性策略將對患有感覺毛細胞損失或損壞之患者有益。 內耳中之感覺毛細胞命運確定受特定基因及途徑控制。Atonal蛋白同源物1 (Atoh1或無調性的)為內耳毛細胞發育及再生之主要調控因子。Atoh1在毛細胞成因中之重要性有充分記載。舉例而言，Math1 (小鼠中之Atoh1同源物)需要用於將內耳祖細胞之毛細胞發育及分化成內耳支援細胞及/或感覺毛細胞(Bermingham等人, Science, 284:1837-1841, 1999)。另外，腺病毒介導之Math1在成熟天竺鼠之內淋巴中過度表現導致成熟耳蝸中的非感覺細胞分化成不成熟毛細胞(Kawamoto等人, J. Neurosci., 23:4395-4400, 2003)。此等研究之影響為雙重的。首先，其表明成熟耳蝸之非感覺細胞保留分化成感覺細胞(例如，感覺毛細胞)之能力。其次，其表明Math1過度表現為必要的且足以引導支援細胞轉分化成毛細胞。後續研究藉由表明在以實驗方式致聾動物模型中腺病毒介導之Atoh1過度表現誘發感覺毛細胞再生且基本上提高聽覺臨限進一步證明此等結果(Izumikawa等人, Nat. Med., 11:271-276, 2005)。此表明，儘管哺乳動物耳蝸感覺上皮已損失自發再生的能力，但誘發毛細胞命運所需之分子活性在成熟支援細胞中仍存在且具功能性。此等結果亦表明，藉由藥理學干預之內源Atoh1表現之活化可為刺激感覺毛細胞再生以治療聽力損失及平衡障礙的有效方法。本發明提供能夠提高個體之Atoh1表現及/或活性之化合物、組合物及方法。本發明亦提供可提高或促進感覺毛細胞再生之化合物、組合物及方法。本發明亦提供可增加個體內耳中之感覺毛細胞數目之化合物、組合物及方法。因此，本文所述之化合物、組合物及方法可用於治療由損壞或損失個體之感覺毛細胞造成的聽力損失及/或平衡障礙。 呈自由形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式之本發明化合物呈現有價值的藥理學特性，其可至少藉由使用以下測試程序中之任一者證明。針對其能力評估本發明化合物以提高Atoh1在小鼠小腦神經前體細胞中表現。使用患有毛細胞損壞之分娩後6天的小鼠耳蝸外植體，在活體外毛細胞誘發檢定中評估本發明化合物誘發新毛細胞形成之能力。小鼠小腦神經前體細胞 ( NPC ) 中之 Atoh1 誘發檢定 Atoh1誘發檢定用從新生轉基因Atoh1-GFP小鼠中分離之活體外培養之小腦神經前體細胞進行。Atoh1表現主要藉由強化子調控，且細胞核GFP在哺乳動物中保留很高的Atoh1之3'處藉由選殖強化子序列驅動。因此，Atoh1誘發可由小腦神經前體細胞中之GFP活化反映(Helms等人, Development 2000；127: 1185-1196；Lumpkin等人, Gene Expression Patterns 2003；3: 389-395)。為小腦組織分離，解剖分娩後3天之幼犬。將小腦組織切成小片，在37℃下用0.05%胰蛋白酶解離約10分鐘，且隨後用70 uM細胞過濾器過濾。在具有含1% P/S, 20ng/ml rhFGF2及20ng/ml rhEGF之DMEM/F12+1%N2 &2% B27之超低連接盤/孔板(R&D Systems)中於前2天，將細胞培養為神經球。隨後將球接種至基質膠(以DMEM/F12稀釋1:30)塗佈之組織培養盤以用於單層培養。在4.5-5.5天活體外培養(DIV)之後，用0.05%胰蛋白酶將細胞解離成單細胞，且在計算細胞數目之後冷凍。 小腦神經前體細胞(NPC)自儲備再解凍且再培養2天，之後用於Atoh1誘發檢定。在檢定第一天上，以2500個細胞/孔將NPC接種至基質膠塗佈之384孔板(黑色視圖板，PE)。在隔夜培養之後，NPC用本發明之代表性化合物處理，其中10劑量的1:2連續稀釋液，自50 µM至200 nM，DMSO作為陰性對照。在無介質改變下處理72小時之後，細胞用4%福馬林定影以用於染色。檢定板用GFP抗體(Abcam，#13970，1:1000)染色以放大內源GFP信號且隨後由Cellomics讀取。針對測試化合物由DAPI染色界定的細胞核素中之GFP平均強度進行計算且與DMSO對照相比，且差根據(測試化合物之GFP平均強度/(DMSO對照)之方程式以倍數差形式表達。各測試化合物與DMSO對照之最大倍數差描述於下表2中(參見標題「倍數差」之行)。應注意，在方程式中，DMSO對照值為1，且任何大於5的倍數差視為差別顯著。如表2中所示，所有本發明之測試化合物已證明在GFP平均強度比DMSO對照方面之倍數差顯著。因此，所有測試化合物對於活化Atoh1為活性的且顯著提高Atoh1表現。 表2 使用患有毛細胞損壞之分娩後 6 天的小鼠耳蝸外植體之活體外毛細胞誘發檢定 此前所述用於Atoh1誘發檢定之P6、分娩後6天、Atoh1-GFP小鼠、相同小鼠品系用於此檢定。曝露耳囊，且微解剖耳蝸。耳底膜與Corti之器官分離，且在37℃下於潮濕空氣/5% CO2 之標準氣體氛圍下在活體外培養於不含血清之介質(培養基：DMEM/F12 + 1% N2 +2% B27+5 μg/ml安比西林(ampicillin))中。內耳毛細胞藉由1 mM新黴素處理1.25 h而受損。在新黴素處理之後，外植體培養於空白培養基中7天，之後處理選定化合物。 對於化合物投與，耳蝸外植體用3至10 µM本發明化合物處理，其中DMSO作為陰性對照8天，化合物/介質變化一次。在處理8天之後，移除測試化合物。外植體再培養於空白介質中4天。耳蝸外植體培養物隨後用4% w/v福馬林定影，且使用兔抗Myo7a抗體(Protus Biosci #25-6790，以含有3% BSA之PBS稀釋1:250)針對Myo7a免疫螢光法(Myo7a為感覺毛細胞之特定標記)進行處理。玫紅標記之山羊-抗-兔IgG (Molecular Prob. #R6394，以含有3% BSA之PBS稀釋1:1000)用作二級抗體以觀察Myo7a陽性細胞。收集影像，且使用EVOS影像系統(Thermo-Fisher Scientific)分析。已發現，用測試化合物處理顯著增加Atoh1-GFP及Myo7a陽性細胞之數目。異位形成之細胞之毛細胞標識藉由用多種毛細胞標記染色細胞而確認。 毛細胞誘發在此檢定中之功效由在處理化合物之後受損整體外植體中之Atoh1及Myo7a雙陽性細胞的反應長度百分比表示。反應長度百分比根據((Atoh1及Myo7a雙陽性細胞之外植體長度/耳蝸外植體之全長) × 100%)之方程式計算。應注意，由於毛細胞之整體損壞，DMSO對照值為0%，且任何大於20%之反應長度百分比視為顯著誘發毛細胞。如表3中所示，本發明之代表性化合物已證明顯著誘發毛細胞。 表3 注意：反應長度%為均值± SD。SD：標準差。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物，式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自苯基、噻吩基及呋喃基，其各自獨立地視情況經1-2個F取代； L為視情況經1-4個獨立地選自C1 -6 烷基及鹵素之取代基取代的C5 -C6 伸烷基，其中C1 -6 烷基取代基視情況與其所連接之碳原子一起形成3員環烷基環； R2 及R3 與其所連接之氮原子一起形成4員至10員雜環基，該雜環基包含碳原子及1-3個獨立地選自N及O之雜原子，該雜環基視情況經1-4個R4 取代； 各R4 獨立地選自C1 -6 烷基、C3 -8 環烷基、鹵素、(C0 -C3 伸烷基)-CN、C1 -6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C0 -C6 伸烷基)-OR5 、(=O)、NH(C=O)R5 、NH(C=O)OR7 、NH(C=O)N(R5 )2 、(C=O)N(R7 )2 、(C=O)R5 、(C=O)O(C1 -6 烷基)、(C=O)O(C3 -8 環烷基)、S(=O)2 R5 、S(=O)2 N(R7 )2 、NHS(=O)2 R5 、視情況經1-3個R6 取代的苯基，及5員至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經1-3個R6 取代； 各R5 獨立地選自H、C1 -6 烷基及C3 -8 環烷基； 各R6 獨立地選自C1 -6 烷基、C3 -8 環烷基、鹵素、CN、C1 -6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、OR5 、N(R5 )2 、NH(C=O)R5 、(C=O)N(R5 )2 、(C=O)R5 、(C=O)OR5 、S(=O)2 R5 及S(=O)2 N(R5 )2 ；且 各R7 獨立地選自H、C1 -6 烷基、視情況經1-2個OR5 取代之C3 -8 環烷基、(C0 -C3 伸烷基)-CN及(C0 -C3 伸烷基)-OR5 。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自苯基、經一個F取代之苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基及3-呋喃基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為視情況經1-4個鹵素取代之C5 伸烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為視情況經兩個F取代的C5 伸烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 與其所連接之氮原子一起形成具有選自以下之結構的4員至10員雜環基： ，其各自獨立地視情況經1-2個R4 取代。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 與其所連接之氮原子一起形成具有選自以下之結構的4員至10員雜環基： ，其各自獨立地視情況經1-2個R4 取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自C1 -6 烷基、鹵素、(C0 -C3 伸烷基)-CN、(C0 -C6 伸烷基)-OR5 、(=O)、NH(C=O)R5 、NH(C=O)OR7 、NH(C=O)N(R5 )2 、(C=O)N(R7 )2 、(C=O)R5 、(C=O)O(C1 -6 烷基)、(C=O)O(C3 -8 環烷基)、S(=O)2 N(R7 )2 、NHS(=O)2 R5 、視情況經1-3個R6 取代的苯基，及5員至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經1-3個R6 取代。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、F、CN、CH2 -CN、OH、OCH3 、CH2 -OH、(CH2 )2 -OH、NH(C=O)OCH3 、NH(C=O)CH3 、NH(C=O)NHCH3 、(C=O)NH2 、(C=O)NHCH3 、(C=O)NH(環戊基-OH)、(C=O)NH(CH2 -CN)、(C=O)NH(CH2 CH2 -CN)、(C=O)NH(CH2 CH2 -OH)、C(=O)CH3 、S(=O)2 NH2 、NHS(=O)2 CH3 、苯基及咪唑基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自CH3 、F、(CH2 )2 -OH、(C=O)NH2 、S(=O)2 NH2 、(C=O)NH(CH2 -CN)、(C=O)NH(CH2 CH2 -CN)、(C=O)NH(環戊基-OH)及NHS(=O)2 CH3 。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： 實例8：N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例19：N-(5-(3-(甲基磺醯胺基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例27：N-(5-(3-胺甲醯基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例45：(S)-N-(5-(3-氟吡咯啶-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例51：N-(5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例52：N-(5-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例54：N-(5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例61：N-(5-(3-(甲基胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例65：N-(5-(3-胺甲醯基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例72：N-(5-(3-胺磺醯基氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例73：5-(5-氟噻吩-2-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例74：N-(3,3-二氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例77：N-(5-(3-((氰基甲基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例83：N-(5-(3-((2-羥基環戊基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(噻吩-2-基)異噁唑-3-羧醯胺； 實例85：5-(4-氟苯基)-N-(5-(3-(甲基胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)異噁唑-3-羧醯胺；及 實例88：N-(5-(3-((氰基甲基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)戊基)-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羧醯胺。
  12. 一種醫藥組合物，其包含： 治療有效量之如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  13. 一種醫藥組合，其包含： 治療有效量之如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及 一或多種治療活性劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項12之醫藥組合物或如請求項13之醫藥組合的用途，其用於製造供治療聽力損失或平衡障礙之藥劑。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019148067A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss
EP3853212A1 (en) * 2018-09-21 2021-07-28 Novartis AG Isoxazole carboxamide compounds and uses thereof
BR112021006092A2 (pt) 2018-10-02 2021-07-20 Frequency Therapeutics, Inc. composições farmacêuticas que compreendem agentes terapêuticos óticos e métodos relacionados
KR20220007050A (ko) 2019-04-08 2022-01-18 프리퀀시 테라퓨틱스, 인크. 난청을 치료하기 위한 chir99021과 발프로산의 조합

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1295799A (en) * 1918-06-14 1919-02-25 Samuel Gordon Sanborn Rotary wrench.
US5421818A (en) 1993-10-18 1995-06-06 Inner Ear Medical Delivery Systems, Inc. Multi-functional inner ear treatment and diagnostic system
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CA2568028A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Auris Medical, Llc. Combined otic aspirator and medication dispenser
CA2714370C (en) * 2008-02-07 2017-05-02 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance atoh-1 expression
MX2015017532A (es) * 2013-06-26 2016-10-26 Proteostasis Therapeutics Inc Métodos para modular la actividad del regulador de transmembrana de fibrosis quística.
CN107073042A (zh) * 2014-09-03 2017-08-18 布里格海姆妇女医院公司 用于产生内耳毛细胞来治疗听力损失的组合物、系统和方法
WO2016054560A1 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Flatley Discovery Lab Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
AR105080A1 (es) * 2015-07-07 2017-09-06 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la señalización de la vía de notch

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