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TW201836592A - 藥物錠劑配製物 - Google Patents

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TW201836592A TW106143888A TW106143888A TW201836592A TW 201836592 A TW201836592 A TW 201836592A TW 106143888 A TW106143888 A TW 106143888A TW 106143888 A TW106143888 A TW 106143888A TW 201836592 A TW201836592 A TW 201836592A
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卡翠恩 艾戴
卡門 羅北克
麥可 普費弗
克莉絲汀 施韋爾
安科 斯特勒耶
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德商拜耳製藥股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種穩定的醫藥錠劑配製物，包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯(奈拉德松二丙胺酸酯，neladenoson bialanate)多種鹽形式之一者，特徵在於其迅速地釋放活性成分，及關於其製造方法、關於其作為藥物的用途、以及關於其用於預防及/或治療心血管疾患，例如惡化慢性心臟衰竭、併有減少或維持左心室射出分率(HFrEF或HFpEF)之心臟衰竭、心絞痛及急性冠狀動脈症候群期間之缺血性損傷。

Description

藥物錠劑配製物
本發明關於一種穩定的醫藥錠劑配製物，包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯(奈拉德松二丙胺酸酯，neladenoson bialanate)多種鹽形式之一者，特徵在於其迅速地釋放活性成分，及關於其製造方法、關於其作為藥物的用途、以及關於其用於預防及/或治療心血管疾患，例如惡化慢性心臟衰竭、併有減少或維持左心室射出分率(HFrEF或HFpEF)之心臟衰竭、心絞痛及急性冠狀動脈症候群期間之缺血性損傷。
奈拉德松二丙胺酸酯為式(I)化合物2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基L-丙胺酸酯 奈拉德松二丙胺酸酯係以其多種鹽形式之一者使用。較佳使用鹽酸鹽(II)，特別是單鹽酸鹽(IIa)。
奈拉德松(neladenoson)為式(III)化合物2-[[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基]甲基氫硫基]-4-[4-(2-羥乙氧基)苯基]-6-吡咯啶-1-基吡啶-3,5-二甲腈 奈拉德松、二丙胺酸酯和二丙胺酸酯之鹽酸鹽或單鹽酸鹽為已知(參見WO 2010/086101與WO 2016/188711)。
式(I)、(II)與(III)之化合物作為部分腺苷酸A1受體促效劑並可作為例如預防及/或治療心血管疾患(例如惡化慢性心臟衰竭、帶有降低或維持左心室射出分率(HFrEF或HFpEF)之心臟衰竭、在急性冠狀動脈症候群期間之心絞痛與缺血性損傷(ischaemic injury))的試劑。
這些活性成分的較佳施用途徑為口服施用。由於奈拉德松(III)水溶解度極低的結果，在口服施用之後其僅有不充足的生體可用率。為此之故，WO 2010/086101亦敘述奈拉德松(III)、奈拉德松的前驅藥例如奈拉德松二丙胺酸酯(I)(同一出處，參見實例1與44)。
常發展出活性醫藥成分之前驅藥以增加活性成分溶解度，以克服腸中有限的吸收，或降低腸胃道中的代謝。大部分市面上可得的前驅藥為酯類，其通常藉由酯酶調節水解在活體內斷裂，以提供可展現預期藥理效用的實際活性成分。因此化學不穩定性(chemical lability)一方面為前驅藥之生物活性所需性質，但另一方面同時頗削弱醫藥施用型式穩定度。
就前驅藥布立尼布丙胺酸酯(brivanib alaninate)之穩定作用而言，作者建議生產條件最佳化，且尤其是對錠核之包衣的極乾燥處理條件以及採用高密度聚乙烯(HDPE)瓶與乾燥劑作為初級包裝方式[Kestur et al.,Int.J.Pharm.476,93-98(2014)與Badawy et al.,Int.J.Pharm.469,111-120(2014)]。所提議之錠核配製物以及活性成分由微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉崩散劑與硬脂酸鎂潤滑劑所構成，且不含任何乳糖。
同樣地就水解敏感活性成分馬來酸曲美布汀(trimebutin maleate)而言，作者使用右旋甘露醇作為填充劑以及琥珀酸作為穩定劑[Cho et al.,Int.J.Pharm.400,145-152(2010)]。未使用交聯聚維酮(Crospovidone)；乳糖被發現是不利的。
DMP 754為纖維蛋白原醣蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑之酯前驅藥。在純活性成分形式下，在儲存於40℃與75%相對空氣濕度3個月之後其呈現低降解。在預配製研究情況下，就固體口服施用形式，發現在無水乳糖存在下化合物顯著分解且分解產物含量戲劇性提高。藉由添加酸例如檸檬酸二鈉來解決穩定度問題[S.I.F.Badawy et al.,Pharm.Dev.Tech.4,325-331(1999)]。混合物或錠劑未含有任何交聯聚維酮。
對於前驅藥△9-四氫大麻酚的穩定作用，同樣提出pH調節助劑例如檸檬酸和抗氧化劑[S.Thumma et al.,Int.J.Pharm.362,126-132(2008)]。
弗斯特羅定(Fesoterodine)是一種不穩定的活性成分，它在潮濕的環境和高溫下大為分解。這種活性成分在固體口服施用形式中的穩定度取決於所使用的助劑。以20%-40%的錠劑比例使用的MicroceLac® 100被描述為特別優選的填料(US 2010/0130606 A1第[0262]段)，這是一種75%α-乳糖單水合物和25%微晶纖維素的共加工混合物。這相當於15%-30%的錠劑中的α-乳糖單水合物含量。這裡指出，乳糖使活性成分不穩定(US 2010/0130606 A1第[0334]段)。此外，通過加入來自木糖醇、山梨醇、聚葡萄糖、異麥芽酮糖醇或葡萄糖之群組的穩定劑，穩定作用是可能的。
其他活性成分在錠劑配製物中不受任何分解；相反地，發生的是活性成分的水合物形式的相轉變。為了避免錠劑儲存期間的前驅藥降解，可採用最廣義的防止活性成分與水發生這種反應的措施。就此而言，其聲明使用填充劑α-乳糖單水合物可以加速水合物的形成，而在使用微晶纖維素作為填充劑的情況下，活性成分沒有變化[M.Otsuka and Y.Matsuda,Chem.Pharm.Bull.42,156-159(1994)]。這一發現得到了S.Airaksinen的進一步活性成分的證實[Role of Excipients in Moisture Sorption and Physical Stability of solid Pharmaceutical Formulations,Thesis,Helsinki(2005)]。
奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)或單鹽酸鹽(IIa)同樣是一種不穩定的化合物，但不能用前驅藥配製物和其他不穩定的活性成分的已知方法配製成穩定的錠劑。它在標準的錠劑配製物中分解，即使排除非常多的水分。這形成了奈拉德松(III)作為降解產物。這是不樂見的，因為口服施用後的奈拉德松(III)實際上是非生物可利用的，因而已經分解的活性成分的比例不再可用於患者期望的藥理效用。由於法規的原因，包含部分分解之活性成分的錠劑是不樂見的，因為降解產物的允許量和錠劑的活性成分含量的下降受到限制。活性成分已經受到明顯分解的錠劑因此不再適於銷售。
另外，奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)或單鹽酸鹽(IIa)的標準錠劑配製物在活性成分釋放方面尚待改進。即使相應的錠劑迅速分解，活性成分釋放在某些情況下為緩慢且多變的。然而，活性成分的釋放，即活性成分在相應於上腸胃道條件之水性介質中的溶解，是活性成分吸收入血流中和藥理效用顯示的先決條件。在服用奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽錠劑之後，希望活性成分在上腸胃道的水性介質中迅速釋放。活性成分釋放速率較慢的錠劑有活性成分僅溶解於腸胃道深部的風險，其於該處會遇到不利穩定度和吸收的條件，或將不藉由吸收作用吸收到體內而被排泄。
因此，本發明的一個目的是發現用於奈拉德松二丙胺酸酯(I)之鹽的錠劑配製物，特別是用於奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)或奈拉德松二丙胺酸酯單鹽酸鹽(IIa)，其中活性成分具有最大的穩定度，即在錠劑配製物中非常緩慢地分解為奈拉德松(III)，並且活性成分的釋放非常迅速。單鹽酸鹽含有精確定義的化學計量含量的鹽酸鹽。單鹽酸鹽(IIa)的使用在本發明內文中是較佳的實施例，即使在個別情況下並未一再地明確說明。
現已發現，令人驚訝的是，當錠劑的助劑成分含量為乳糖單水合物或無水乳糖的68%-95%(w/w)，且該錠劑的助劑成分含有交聯聚維酮作為崩散劑達到5%-20%(w/w)的程度時，可獲得含有2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶 -4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(I)]多種鹽形式之一者的穩定和快速釋放的錠劑。這種施用形式具有足夠穩定的優點，快速分解並快速釋放活性成分。這種施用形式不需要任何額外的pH調節劑或任何抗氧化劑，並且可以使用水懸浮液塗佈。錠劑施用形式在歐洲藥典9.3(第07章劑量形式-錠劑)中有一般性描述。對於本發明，較佳未包衣和包衣錠劑。
特別是，錠劑含有活性成分奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)或單鹽酸鹽(IIa)。或者，奈拉德松二丙胺酸酯(I)的其他鹽形式也是可能的。每錠劑[規定為奈拉德松二丙胺酸酯(I)]較佳劑量為1-100mg，特別是2.5-60mg，最佳2.5-45mg。
基於錠劑的質量，根據錠劑的用量和大小，活性成分的質量為2%-50%。
除活性成分外，錠劑還含有助劑。關於助劑的所述用量應理解為表示單一助劑在錠劑中助劑(“次要成分”)總質量中的質量比例。施加到包衣錠劑上的包衣物質的量如同助劑，並且包括在包衣錠劑中助劑總量的計算中。
錠劑通常含有填充劑。典型實例為：糖或糖醇例如甘露醇，碳水化合物例如微晶纖維素或麥芽糊精，無機填充劑例如磷酸氫鈣或碳酸鈣，以及混合物或共加工助劑混合物例如MicroceLac®(例如來自Meggle由75% α-乳糖單水合物與25%微晶纖維素所構成的MicroceLac® 80)或Cellactose®(例如來自Meggle，由75%α-乳糖單水合物與25%纖維素粉所構成的Cellactose® 80)然而，由於活性成分奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)在由其生產的錠劑中快速分解，或自錠劑之活性成分的釋放較慢，所以這些填充劑大多不適用。
相反地，根據本發明之錠劑含有至少68，較佳至少75，最多95質量%(基於錠劑中的所有助劑)的乳糖其多種形式之一者(例如無水乳糖或乳糖單水合物或其混合物)作為填充劑。乳糖可以由各種變體(modifications)構成，例如α-乳糖單水合物，β-乳糖或非晶質乳糖，或者可以通過不同的方法製備，例如商業等級SuperTab® 21AM或SuperTab®24AN，Pharmatose®，Supertab ®11SD或14SD，Tablettose ®或 Flowlac®90或100。
錠劑還包含崩散劑。典型的實例是：藻酸、低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉及其他澱粉或纖維素衍生物。然而，這些崩散劑不適用，因為它們對錠劑中活性成分(I)多種鹽形式之一者的穩定度有不利影響。
本發明的錠劑含有交聯聚維酮作為崩散劑。交聯聚維酮描述於歐洲藥典9.0的“交聯聚維酮”專著中。特佳錠劑配製物，其交聯聚維酮的含量為5~20質量%(基於錠劑中的所有助劑)，特別是A型交聯聚維酮。A型交聯聚維酮比B型粗糙，並且在美國藥典USP39中描述的濕法篩選的方法中，相應地具有超過15%的顆粒>63μm的質量比例。
此外，錠劑可能含有已知的潤滑劑，乾黏合劑，流量調節劑或包衣材料中的一種。
所用的潤滑劑可以是例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，硬脂酸，甘油單硬脂酸酯，單山萮酸甘油酯，山萮酸鈣，氫化植物脂肪或油，聚乙二醇或滑石。錠劑的外部潤滑也是可能的。
合適流量調節劑的實例是細分二氧化矽。
根據歐洲藥典9.0(於歐洲藥典9.0中的專著“包衣錠劑”)合適的用於包衣錠劑的包衣材料是已知的醫藥包衣，其可以包含聚合物例如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙二醇-聚(乙烯醇)接枝共聚物，聚乙烯醇或聚(甲基)丙烯酸酯，彩色顏料例如氧化鐵，二氧化鈦或靛藍胭脂紅包衣，塑化劑例如聚乙二醇，檸檬酸三丁酯，檸檬酸三丁基乙醯酯，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯或甘油單硬脂酸酯，以及滑石。還可以使用具有更多功能特性的包衣材料，例如用於活性成分改性釋放的成膜劑，例如甲基丙烯酸銨共聚物，乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，殼聚醣，乙基纖維素，聚丙烯酸酯，聚(乙酸乙烯酯)或耐胃液聚合物，例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素，醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯。
依據本發明之醫藥錠劑配製物其特徵在於(a)其含有1-100mg，特別是2.5-60mg，甚至較佳2.5-45mg(w/w)的 2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(I)]多種鹽形式之一者，較佳為鹽酸鹽形式，(b)作為填充劑，乳糖單水合物或無水乳糖，其量為助劑成分的68%-95%(w/w)，較佳75%-95%(w/w)，及(c)作為崩散劑，交聯聚維酮的量為助劑成分的5%-20%(w/w)，及(d)視情況其它助劑的量為助劑成分的0%-27%(w/w)。
錠劑由活性成分如奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)或奈拉德松二丙胺酸酯(I)的另一種鹽和助劑組成。所述活性成分的百分比是基於錠劑的質量。所提及的乳糖單水合物或無水乳糖和交聯聚維酮與視情況進一步助劑的百分比是基於錠劑中所有助劑的質量總和，並無活性成分。
錠劑是通過混合，篩分和壓製粉末組分(直接壓片法)生產的。或者，粉末混合物或其一部分可先以乾燥形式造粒，然後壓製成錠劑。可以通過噴塗水性塗層懸浮液或基於有機溶劑的包衣劑來包裝錠劑。錠劑可以通過噴霧施用水性包衣懸浮液或基於有機溶劑的包衣懸浮液來進行包衣。
當錠劑在排除濕氣的情況下生產時是有利的。所有助劑均以乾燥形式使用，所有的生產步驟皆在乾燥氛圍中實現並且錠劑係以水氣不可能進入的方式包裝。為此目的的合適手段的實例包括向包裝中加入乾燥劑如矽膠或分子篩，或用含有鋁層的不透濕氣薄膜對錠劑進行泡罩包裝。如果生產步驟通過添加水或其他溶劑而實現，例如未包衣錠劑的成膜，則必須通過乾燥盡可能快速且完全地除去溶劑。
根據本發明的錠劑可達到的穩定度取決於包裝的性質以及儲存過程中相關的殘留水分含量和儲存溫度。使用乾燥劑的包裝形式從錠劑中吸收水分並導致活性成分(I)的鹽降解成奈拉德松(III)的降解速率特別低。在沒有乾燥劑的包裝形式的情況下，根據本發明的錠劑可達到的穩定度取決於包裝時錠劑的殘留水分含量。此外，在低儲存溫度下活性成分(I)的鹽降解成奈拉德松(III)的降解速率低於較高的儲存溫度。
錠劑依據本發明具有很好的化學穩定度。在儲存於40℃超過3個月，相對空氣濕度為75%的情況下，在這些錠劑中降解產物奈拉德松 (III)的增加低於0.32個百分點，此係在將各個情況下將10個錠劑包裝在45ml HDPE瓶中後測量，於各情況下含有帶有3克由分子篩所構成之乾燥劑的乾燥劑膠囊。此處使用的分子篩是孔徑3Å的合成沸石(來自Clariant的Tri-Sorb®)。
依據本發明之錠劑具有快速的活性成分釋放。在實驗部分描述的條件下，至少90%，較佳95%的活性成分在15分鐘內釋放。
下面描述本發明的實施例：
(A)本發明因而提供了一種醫藥錠劑配製物，包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(I)]多種鹽形式之一者，其特徵在於助劑成分由以下所構成：(a)達到68%-95%(w/w)的乳糖單水合物或無水乳糖或其混合物，(b)達到5%-20%的交聯聚維酮，及(c)達到0%-27%之另外的醫藥助劑。
(B)本發明還提供了一種醫藥錠劑配製物，包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(I)]多種鹽形式之一者，其特徵在於在儲存於40℃超過3個月且相對空氣濕度為75%的情況下，降解產物2-[[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基]甲基氫硫基]-4-[4-(2-羥乙氧基)苯基]-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3,5-二甲腈[奈拉德松(III)]的增加係小於0.5，較佳小於0.32，進一步較佳小於0.30個百分點，此係在各個情況下將10個錠劑包裝在45ml HDPE瓶中後測量，在各情況下含有帶有3g由分子篩所構成之乾燥劑的乾燥劑膠囊。
(C)本發明還提供了一種醫藥錠劑配製物，包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶 -4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(I)]多種鹽形式之一者，其特徵在於在儲存於40℃超過3個月，相對空氣濕度為75%的情況下，降解產物2-[[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基]甲基氫硫基]-4-[4-(2-羥乙氧基)苯基]-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3,5-二甲腈[奈拉德松(III)]的增加，係小於1.5，較佳小於1.0，進一步較佳小於0.8個百分點，此係在包裝入含有鋁層作為水蒸氣不透層的泡罩膜中後測量。
(D)本發明還提供了實施例(A)，(B)或(C)中所述的醫藥錠劑配製物，其各自特徵在於助劑成分由以下構成(a)達到75%-95%(w/w)的乳糖單水合物或無水乳糖或其混合物，(b)達到5%-12%的交聯聚維酮，及(c)達到0%-20%之另外的醫藥助劑。
(E)本發明還提供了實施例(A)，(B)，(C)或(D)中所述的醫藥錠劑配製物，其各自的特徵亦在於活性成分(I)在15分鐘後釋放至少90%。
(F)本發明還提供了實施例(A)，(B)，(C)或(D)中所述的醫藥錠劑配製物，其各自的特徵還在於活性成分(I)在15分鐘後釋放至少95%。
(G)本發明還提供了實施例(A)，(B)，(C)，(D)，(E)或(F)中所述的醫藥錠劑配製物，其各自的特徵還在於活性成分呈鹽酸鹽(II)的形式。
(H)本發明還提供了實施例(A)，(B)，(C)，(D)，(E)，(F)或(G)中所述的醫藥錠劑配製物，其各自的特徵還在於選擇A型交聯聚維酮作為崩散劑。
(I)本發明還提供了如實施例(A)，(B)，(C)，(D)，(E)，(F)，(G)或(H)中所述的醫藥錠劑配製物，其各自的特徵在於其含有5%-25%(w/w)的2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯鹽酸鹽[奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)]。
(J)本發明還提供了實施例(A)，(B)，(C)，(D)，(E)，(F)，(G)，(H)或(I)中所述的醫藥錠劑配製物，其各自的特徵還在於該錠劑具有 膜包衣。
(K)本發明還提供了製備醫藥錠劑配製物的方法，該醫藥錠劑配製物包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(I)]多種鹽形式之一者，以及(a)68%-95%(w/w)乳糖單水合物或無水乳糖或其混合物，(b)5%-20%交聯聚維酮與(c)0%-27%另外的醫藥助劑，其特徵在於將粉末組分混合，篩分並壓製成錠劑。
(L)本發明進一步提供了先前在(K)中敘明的方法，其特徵在於粉末混合物或其部分先以乾燥形式造粒，然後壓製成錠劑。
(M)本發明進一步提供了先前在(K)或(L)中敘明的方法，其特徵在於在排除水分的情況下進行操作。
由於與最初所詳述的前驅藥和其他不穩定活性成分的配製方法相比，發現穩定錠劑形式中活性成分的可能性是令人驚訝的。迄今為止，所使用的填充劑為微晶纖維素，甘露醇或MicroceLac®。α-乳糖單水合物被發現相對較不利。加入穩定劑例如糖醇或酸。交聯羧甲基纖維素鈉被描述為崩散劑。具有通常知識者亦會預期由於此助劑的水含量，使用乳糖單水合物不太適合濕氣敏感活性成分的配製，且使用乳糖類型例如Flowlac® 90亦同，其含有一定比例的非晶質乳糖(參見實例14)。在非晶質助劑混合物中，分子的自由移動不受結合入固定晶格的限制，其通常會降低共同加工活性成分的穩定度。
就以奈拉德松二丙胺酸酯(I)鹽形成錠劑而言，此些先前技術之發現的不足程度從一系列比較例中變得清晰。按照慣例或推薦，甘露醇或微晶纖維素用作填充劑時，崩散劑以標準方式和量使用，各種酸用作穩定劑。如比較例1、3、4與5所示，然而，這些錠劑是不穩定的。在40℃於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中儲存僅1至3個月之後，降解產物奈拉德松(III)增加2.9至17.8百分點或活性成分(II)的含量明顯降低。在二進制相容性測試(binary compatibility test)中還測試了添加鹼性穩定劑，例如碳酸鈉或碳酸鈣，並導致非常快速的降解率。比較例37至39顯示了以木糖醇或預糊化玉米澱粉為填充劑的奈 拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)錠劑的穩定度差。即使採用Cho等人[Int.J.Pharm.400,145-152(2010)]和Mika等人(US 2010/0130606 A1)描述的配製原則，在40℃於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中儲存超過3個月後，導致不穩定的奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)錠劑(比較例41與42)，各自的降解率分別為0.56和0.44百分點。
此外，作為根據本發明的效果的客觀證據，在具有相同錠劑水分含量，相同包裝和相同的40℃儲存溫度的相對穩定度測試中，測試了包含奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)的錠劑的穩定度。如實例和比較例15-19所示，即使已經根據本發明之發現選擇了崩散劑，但錠劑的穩定度首先取決於錠劑的乳糖含量。因此，在錠劑助劑的乳糖含量為約85%的情況下，在測量期內降解產物增加了0.13百分點(參見實例15)。相反地，乳糖含量約為錠劑助劑之64%的情況下，降速率在同一時期增加0.35百分點，是2.7倍(參見比較例19)。
其次，即使已經根據本發明的發現選擇了填充劑，錠劑的穩定度也取決於崩散劑。舉例而言，實例和比較例20、21、12和22顯示當依據本發明使用交聯聚維酮崩散劑時，在其他條件相同之情形下降解產物形成速率的明顯降低。
然而，在奈拉德松(III)的低形成率的基礎上，配製可被視為穩定的錠劑是不夠的。服用和分解腸胃道水性介質中的錠劑後，必須盡可能快速且完全地釋放活性成分。否則，存在著未及時溶解的活性成分不會被吸收並再次被排泄的風險。在緩釋錠劑的情況下，開始作用的速度亦可能是不利的緩慢。如個別錠劑配製物的實例所示，依據本發明錠劑具有非常快速且完全釋放的優點。在實例11、12、13、14、22和24-31中，各個情況下的釋放為97%至100%；在實例23中是93.0%。相比之下，標準錠劑的釋放率在某些情況下較低(比較例1、2、21)或明顯降低(比較例5、8和10)。這個優點是令人驚訝的，因為錠劑各自含有相同粒徑的活性成分，並且基於發明和習知錠劑的分解時間也不可預見或可解釋。例如，比較例10的錠劑在0.17分鐘內顯示出迅速分解，然而在15分鐘內顯示僅有55.1%的活性成分不令人滿意地緩慢釋放。在來自實施例12之本發明錠劑的情況下，分解時間為0.58分鐘， 相反地，在15分鐘內，釋放速率為99.8%。WO2010/086101(同上，第187頁)中提出的錠劑組合物具有特別緩慢的釋放速率。如比較例43所示，這些錠劑在15分鐘內僅釋放7.1%的活性成分。
比較例與實例
活性成分自錠劑的釋放通過美國藥典USP39(章節<711>溶解)使用裝置2(槳試驗(paddle test))的方法測定。為了確定釋放速率，將一錠劑加入到USP裝置2的每個燒杯中，並且在未溶解的成分已被過濾之後通過HPLC測定已經進入溶液的奈拉德松二丙胺酸酯(I)的量。所用的釋放介質是加入0.1%Brij 35之醋酸鹽緩衝液pH 4.5，並且USP設備2的槳式攪拌器具有每分鐘50轉的旋轉速度。除非另有說明，否則測定6個試樣的釋放率。在各情況下，報告15分鐘後釋放的活性成分的平均量。
錠劑的崩解時間按照歐洲藥典9.0(第2.9.1章“錠劑和膠囊的崩解”)的方法用6錠劑上的圓盤(disc)測定，並報告單個錠劑的中位分解時間。
該錠劑的粉碎抵抗性由歐洲藥典9.0(第2.9.8章對錠劑的抗粉碎性)的方法測定，並報導了各個測定的平均值。
橢圓形錠劑的抗彎曲性用商業錠劑粉碎抵抗性試驗機測定，該試驗機使用兩個總共具有三個破碎尖峰的插入物。測量原理於[Bauer KH,Frömming KH and Führer C,Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie(醫藥技術教科書)，Stuttgart 1999第352頁，圖14.54c]中有所描述。將待測試的錠劑放在其側面，使錠劑的頂面和底面指向測試鉗口。測試鉗的破碎尖峰被設定為使得錠劑的頂面大致分成三等分。當測試鉗在一起移動時測試粉碎錠劑所需的力，並指出各個測定的平均值。
奈拉德松(III)的含量由高壓液相層析法測定。為了分析，如下製備錠劑：例如，向5錠劑加入25毫升10毫莫耳磷酸水溶液。在錠劑分解後，加入60-70ml乙腈並用超音波處理10分鐘。攪拌過夜，再以超音波處理10分鐘，平衡至室溫並補足至100ml。攪拌後，將等分試樣離心並根據錠劑厚度用1體積份磷酸(10mmol/l)和3體積份乙腈的混合物稀釋，最後層析。對於活性成分奈拉德松二丙胺酸酯(I)含量、可 能的二次合成成分和降解產物(特別是奈拉德松(III)的降解產物)的後續HPLC測定，發展出高選擇性分析方法。所用的固定相是市售的Triart C18 HPLC柱(1.9μm顆粒，柱尺寸50mm×2.0mm)。使用的流動相是由以下組成之溶劑混合物：A：1.5g乙酸銨/1升水(用乙酸調節至pH 6.1)和B：乙腈與5%(v/v)甲醇(B)。
A和B的溶劑混合物在層析進行期間根據以下時間方案以梯度變化：
管柱溫度為20℃，層析進行時間為40分鐘。降解產物奈拉德松(III)出現在約1.48的相對保留時間。由於HPLC管柱的分離能力可能有所不同，因此可能出現較小的偏差。奈拉德松(III)的含量以面積百分比計，基於奈拉德松二丙胺酸酯(I)和存在的副產物和降解產物的峰面積的總和。降解產物奈拉德松(III)含量的增加被報導為儲存開始時和儲存結束時百分比含量的百分點差異。在奈拉德松(III)的含量從例如0.1%增加到0.3%的情況下，增加為0.2百分點。
HDPE瓶中使用的乾燥劑膠囊每種情況都是來自Clariant的Tri-Sorb®，其含有3g由分子篩所構成的乾燥劑。這裡使用的分子篩是孔徑為3Å的合成沸石。
比較例1
242.54g微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、2562.46g甘露醇(Parteck® M 200)與150.0g交聯羧甲基纖維素鈉經混合並篩分，且後續與45.0g硬脂酸鎂混合。混合物於打錠機中壓合，以提供質量130mg、直徑7mm及粉碎抵抗性約64N，且帶有含量10.51mg奈拉德松二丙 胺酸酯鹽酸鹽(II)的圓形錠劑。
於各情況下將20個這些錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並經過於40℃與75%空氣濕度的穩定度測試。在儲存3個月之後，分解產物奈拉德松(III)的含量自初始0.5%提高至3.4%，即，2.90百分點，故為580%倍。在6個月之後，此分解產物含量為9.8%故提高1860%倍。因此活性成分於錠劑配製物中不穩定。 錠劑釋放率於15分鐘內為86.0%。
比較例2
210.2g微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、65.0g的B型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL 10)、2306.6g的StarLac®(85% α-乳糖單水合物與15%玉米澱粉的共加工混合物)經混合並篩分，且後續與18.2g硬脂酸鎂混合。混合物於打錠機中壓合，以提供質量130mg、直徑7mm及粉碎抵抗性約64N，且帶有含量10.51mg奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)的圓形錠劑。
該錠劑因而於助劑成分中僅含有2.7%的B型交聯聚維酮。錠劑釋放率於15分鐘內為74.8%。
比較例3
3.09g微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、5.00g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、75.4g甘露醇(Parteck M®)與15.00g琥珀酸經混合並篩分，且後續與1.51g硬脂酸鎂混合。混合物於打錠機中壓合以提供質量85mg、直徑6mm及粉碎抵抗性約62N，且帶有含量2.63mg奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)的圓形錠劑。該錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並經過於40℃與75%空氣濕度的穩定度測試。
在儲存1個月之後，錠劑中奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)含量下降8.2%，且在儲存6個月之後下降35.3%。因此活性成分於錠劑配製物中不穩定。
比較例4
9.28g微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、15.00g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、226.2g甘露醇(Parteck® M)與45.00g反丁烯二 酸經混合並篩分，且後續與4.52g硬脂酸鎂混合。該混合物於打錠機中壓合以提供質量85mg、直徑6mm及粉碎抵抗性約65N，且帶有含量2.63mg奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)的圓形錠劑。該錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並經過於40℃與75%空氣濕度的穩定度測試。
在儲存2個月之後，分解產物奈拉德松(III)的含量自初始0.963%提高至18.8%，即17.84百分點。此對應於奈拉德松(III)初始含量的增加了1852%。因此活性成分於錠劑配製物中不穩定。
比較例5
9.28g微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、15.00g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、85% α-乳糖單水合物與15%玉米澱粉(StarLac®)的228.6g共加工混合物與45.00g反丁烯二酸經混合並篩分，且後續與2.12g硬脂酸鎂混合。該混合物於打錠機中壓合以提供質量85mg、直徑6mm及粉碎抵抗性約65N，且帶有含量2.63mg奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)的圓形錠劑。該錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並經過於40℃與75%空氣濕度的穩定度測試。
在儲存2個月之後，分解產物奈拉德松(III)的含量自初始1.77%提高至12.26%，即，10.49百分點。此對應於奈拉德松(III)初始含量的增加了593%。因此活性成分於錠劑配製物中不穩定。
錠劑釋放率於15分鐘內為63.6%(檢測三個錠劑的平均)。
錠劑之組成
比較例6至10
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg填充劑、18.00mg交聯聚維酮與1.26mg硬脂酸鎂的未包衣錠劑。為此，相應於150g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約80N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分 子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。
當微晶纖維素用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加2.66百分點。釋放率於15分鐘內為93.8%(比較例6)。當甘露醇用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.35百分點。釋放率於15分鐘內為102%(比較例7)。
當麥芽糊精用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.30百分點。釋放率於15分鐘內為僅47.5%(比較例8)。當黏聚α-乳糖單水合物與微晶纖維素比例3：1的混合物用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.57百分點。釋放率於15分鐘內為100%(比較例9)。
當磷酸氫鈣二水合物用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間僅增加0.09百分點。錠劑的分解時間為0.17分鐘，但釋放率於15分鐘內僅55.1%(比較例10)。
比較例6-10顯示即使使用於本發明內文所發現最理想的交聯聚維酮崩散劑，使用標準填充劑的錠劑配製物不是不穩定，就是釋放太慢。
實例11至14
在與比較例6-10相同條件下，製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg填充劑、18.00mg交聯聚維酮與1.26mg硬脂酸鎂的未包衣錠劑。為此，相應於150g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約80N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。
當85% α-乳糖單水合物與15%玉米澱粉之共加工混合物用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.25百分點。釋放率於15分鐘內為100%(實例11)。
當無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間僅增加0.13百分點。錠劑的分解時間為0.58分鐘且釋放率於15分鐘內為99.8%(實例12)。
當α-乳糖單水合物用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間僅增加0.11百分點。釋放率於15分鐘內為97.8%(實例13)。
當α-乳糖單水合物與部分非晶質乳糖(Flowlac® 90)用作填充劑時，降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間僅增加0.09百分點。釋放率於15分鐘內為100%(實例14)。
錠劑之組成
1)包裝於具分子篩乾燥劑的HDPE瓶中
實例15-18
製造每錠劑含有21.02mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、139.76mg填充劑、17.96mg交聯聚維酮與1.26mg硬脂酸鎂的未包衣錠劑。為此，相應於180g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約80N的圓形錠劑。對錠劑提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.528mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.506mg滑石、1.958mg二氧化鈦與0.008mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。
當無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)用作填充劑時，錠劑的乳糖含量為85.23%，錠劑的乾燥損失為0.7%且相對平衡水分含量為23.5%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間僅增加0.1百分點(實例15)。當95%無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)與5%微晶纖維素之混合物用作填充劑時，錠劑的乳糖含量為80.97%，錠劑的乾燥損失為0.6%且相對平衡水分含量為23.6%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加 0.15百分點(實例16)。
當90%無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)與10%微晶纖維素的混合物用作填充劑時，錠劑的乳糖含量為76.71%，錠劑的乾燥損失為0.7%且相對平衡水分含量為24.0%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.19百分點(實例17)。
當80%無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)與20%微晶纖維素的混合物用作填充劑時，錠劑的乳糖含量為68.18%，錠劑的乾燥損失為0.8%且相對平衡水分含量為21.8%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.25百分點(實例18)。
特別值得注意的是，根據本發明的助劑組合可以提高活性成分(II)在錠核中的穩定度，使得核心可以短暫暴露於水性包衣懸浮液中。
實例15-18亦顯示穩定度測試中的最佳結果是在較佳完全使用乳糖作為填充劑的情況下所發現。小比例的其他填充劑雖仍可容忍，但已經惡化了錠劑的穩定度。
比較例19
在與實例15-18相同條件下，製造每錠劑含有21.02mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、139.76mg填充劑、17.96mg交聯聚維酮與1.26mg硬脂酸鎂的未包衣錠劑。為此，相應於180g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約80N的圓形錠劑。對錠劑提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.528mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.506mg滑石、1.958mg二氧化鈦與0.008mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。
當75%無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)與25%微晶纖維素的混合物用作填充劑時，錠劑的乳糖含量為63.92%，錠劑的乾燥損失為0.2%且相對平衡水分含量為21.6%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.35百分點。因此，降解產物的增加速率為比實例15高2.7倍。
錠劑之組成
1)由50.56%羥丙基甲基纖維素5cP、10.12%滑石、39.16%二氧化鈦與0.16%赤鐵氧化物所構成2)包裝於具分子篩乾燥劑的HDPE瓶中
比較例20與21
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18.00mg崩散劑與1.26mg硬脂酸鎂的未包衣錠劑。為此，相應於150g批量大小的組分在無硬脂 酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約80N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。
當羧甲基澱粉鈉(Primojel®)用作崩散劑時，以卡費法(Karl Fischer method)所測定的錠劑水含量為0.60%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.41百分點。釋放率於15分鐘內為90.6%(比較例20)。當交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)用作崩散劑時，以卡費法所測定的錠劑水含量為0.81%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間增加0.50百分點。錠劑的分解時間為0.75分鐘且釋放率於15分鐘內為87.7%(比較例21)。
兩比較例顯示在具有非本發明崩散劑的錠劑中奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)穩定度較差。釋放率較低，因而不如含有本發明崩散劑的錠劑的情況(實例12與22)。
實例22
在與比較例20與21相同條件下，製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18.00mg崩散劑與1.26mg硬脂酸鎂的未包衣錠劑。為此，相應於150g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約80N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。
當使用交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)時，獲得於實例12中所述錠劑。以卡費法所測定的錠劑水含量為0.73%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間僅增加0.13百分點。錠劑的分解時間為0.58分鐘且釋放率於15分鐘內為99.8%。
當交聯聚維酮(Kollidon® CL)用作崩散劑時，以卡費法所測定的錠劑水含量為0.92%。降解產物奈拉德松(III)的比例在測試期間僅增加0.11百分點。釋放率於15分鐘內為100%(實例22)。
錠劑之組成
1)包裝於具分子篩乾燥劑的HDPE瓶中
實例23
製造每錠劑含有2.63mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、73.275mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、8.5mg交聯聚維酮 (Polyplasdone® XL)與0.595mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於2125g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量85mg、直徑6mm及粉碎抵抗性約40N的圓形錠劑。對656.8g部分批量(part-batch)錠劑提供每錠劑3mg乾包衣物質的塗層施用，其由1.5168mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.3036mg滑石、1.1748mg二氧化鈦與0.0048mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.31百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為93.0%。
實例24
製造每錠劑含有5.25mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、155.49mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18mg交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於4250g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約62N的圓形錠劑。對3640g部分批量錠劑提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.528mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.506mg滑石、1.958mg二氧化鈦與0.008mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.22百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為100%。
實例25
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18mg交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於12 500批量大小的組分錠劑在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約74N的圓形 錠劑。對錠劑提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.528mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.506mg滑石、1.958mg二氧化鈦與0.008mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.23百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為100%。
實例26
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23 mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18mg交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於2000g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約65N的圓形錠劑。對錠劑提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.528mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.506mg滑石、1.958mg二氧化鈦與0.008mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。膜衣錠包裝於鋁/鋁泡罩中並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例增加0.74百分點。於25℃超過12個月的穩定度測試，降解產物奈拉德松(III)的比例自0.291%增加至0.663%，對應0.372百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為98.0%。
實例27
製造每錠劑含有21.02mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、139.72mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18mg交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於4000g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約78N的圓形錠劑。對1500g部分批量錠劑提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.528mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.506mg滑石、1.958mg二氧化鈦與0.008mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15% 水分散液噴灑到錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.19百分點。於25℃與60%相對空氣濕度超過9個月的儲存時間，降解產物奈拉德松(III)的比例自0.36%增加至0.45%，對應0.09百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為100%。
實例28
如實例27中所述製造的部分膜衣錠包裝於鋁/鋁泡罩中。於40℃與75%相對空氣濕度下，超過3個月的穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例增加0.80百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為100%。
實例29
製造每錠劑含有42.04mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、118.16mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18mg交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.80mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於500g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約76N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.06百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為100%。
實例30
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18.00mg交聯聚維酮與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於2250g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約71N的圓形錠劑。對875.8g部分批量錠核提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.2mg羥丙基纖維素、1.22mg二氧化鈦、0.72mg羥丙基甲基纖維素3cP、0.42mg丙二醇、0.04mg赤鐵氧化物與0.40mg黃氧化鐵所構成。為此，於塗層系統中 將包衣組分以由8%乾包衣物質、82.8%異丙醇與9.2%水所組成之分散液噴塗於錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.13百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為97.0%。
實例31
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18.00mg交聯聚維酮與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於2550g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，並在輥式造粒機中以6kN/cm的特定壓力和1mm的研磨篩的篩目尺寸乾燥造粒。顆粒後續與1.26mg硬脂酸鎂混合並壓合成質量180mg、直徑8mm及粉碎抵抗性約82N的圓形錠劑。自錠劑活性成分的釋放於15分鐘內為98.0%(分析五個錠劑的平均值)。
實例32
製造每錠劑含有2.63mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、73.275mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、8.50mg交聯聚維酮與0.595mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於2125g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量85mg、直徑6mm及粉碎抵抗性約42N的圓形錠劑。對656.8g部分批量錠核提供每錠劑3mg乾包衣物質的塗層施用，其由1.32mg羥丙基纖維素、0.732mg二氧化鈦、0.432mg羥丙基甲基纖維素3cP、0.252mg丙二醇、0.024mg赤鐵氧化物與0.24mg與黃氧化鐵所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以由8%乾包衣物質、82.8%異丙醇與9.2%水所組成的分散液噴塗於錠核上。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.16百分點。自錠劑釋放的活性成分於15分鐘內為97%。
錠劑之組成
1)由50.56%羥丙基甲基纖維素5cP、10.12%滑石、39.16%二氧化鈦與0.16%赤鐵氧化物所構成2)由14.4%羥丙基甲基纖維素3cp、24.4%二氧化鈦、8%氧化鐵黃、0.8%赤鐵氧化物、44%羥丙基纖維素與8.4% 1,2-丙二醇所構成
實例33
製造每錠劑含有5.26mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、155.48mg乳糖單水合物(Supertab® 11SD)、18mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於180g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量180mg、直徑8mm與平均粉碎抵抗 性約71N的圓形錠劑。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.22百分點。
實例34
製造每錠劑含有5.26mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、155.48mg粒狀單水合物(Supertab® 30GR)、18mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於180g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量180mg、直徑8mm與平均粉碎抵抗性約72N的圓形錠劑。於各情況下將10個膜衣錠包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)的比例僅增加0.22百分點。
實例35
製造每錠劑含有31.53mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、209.58mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、27mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.89mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於3240g批量大小未包衣錠劑的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並壓合成質量270mg、長度12mm與寬度6mm、與抗彎曲性約55N的橢圓形錠劑。對1350g部分批量未包衣錠劑提供每錠劑7mg乾包衣物質的塗層施用，其由3.5mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.7mg滑石、2.1mg二氧化鈦與0.7mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。自錠劑釋放之活性成分於15分鐘內為98%。
實例36
製造每錠劑含有42.04mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、279.44mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、36mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與2.52mg硬脂酸鎂的膜衣錠。為此，相應於4 680g批量大小未包衣錠劑的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬 脂酸鎂混合，並壓合成質量360mg、長度14mm與寬度6mm、與抗彎曲性約57N的橢圓形錠劑。對3960g部分批量未包衣錠劑提供每錠劑8.5mg乾包衣物質的塗層施用，其由4.25mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.85mg滑石、2.55mg二氧化鈦與0.85mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。自錠劑釋放之活性成分於15分鐘內為100%。
錠劑之組成
1)由50%羥丙基甲基纖維素5cP、10%滑石、30%二氧化鈦與10%赤鐵氧化物所構成
比較例37
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg木糖(Xylitab®)、18mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的錠劑。錠劑因而不符合本發明。為此，相應於300g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量180mg、直徑8mm與平均粉碎抵抗性約104N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下 3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)比例大量增加0.78百分點。再者，15分鐘後，錠劑中活性成分的釋放僅僅不足12.8%。
比較例38
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、48.54mg木糖(Xylitab®)、101.69mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、18mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的錠劑。錠劑因而不符合本發明。為此，相應於300g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量180mg、直徑8mm與平均粉碎抵抗性約73N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)比例明顯增加0.56百分點。此外，自錠劑之活性成分的釋放於15分鐘後緩慢至83.8%。
比較例39
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg預糊化澱粉(Lycatab® CLM)、18mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的錠劑。錠劑因而不符合本發明。為此，相應於300g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量180mg、直徑8mm與平均粉碎抵抗性約29N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)比例明顯增加0.59百分點。此外，錠劑中活性成分的釋放在15分鐘後僅僅不足27.7%。
比較例40
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、150.23mg硫酸鈣二水合物(Compactrol®)、18mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的錠劑。錠劑因而不符合本發明。為此，相應於300g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量180mg、直徑 8mm與平均粉碎抵抗性約77N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)比例僅些許增加0.165百分點。然而，15分鐘後，錠劑中活性成分的釋放僅僅不足58.2%。
錠劑之組成
比較例41
根據Mika等人的教示(US 2010/0130606 A1)生產錠劑。這些基於非索 羅定(弗斯特羅定)並含有木糖醇作為穩定劑，例如比例為1：1至1：9(非索羅定/穩定劑；參見請求項51)。特別是，因此製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、52.55mg木糖醇、97.14mg 75% α-乳糖單水合物與25%微晶纖維素(MicroceLac®)的共加工混合物、18mg A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.8mg硬脂酸鎂的奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)錠劑。這些錠劑因此不符合本發明，因其僅有低含量的43%乳糖(w/w，基於錠劑中所有助劑的質量)。為此，相應於300g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量180mg、直徑8mm與平均粉碎抵抗性約73N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)比例明顯增加0.56百分點。此外，自錠劑之活性成分的釋放於15分鐘後緩慢至僅82.9%。
比較例42
生產使用Cho等人教示製造之馬來酸曲美汀和檸檬酸莫沙必利二水合物的錠劑[K.H.Cho et al.,Int.J.Pharm.400,145-152(2010)，表1，組成物V第146頁]。為此，將所述活性成分換成微粉化鹽酸鹽(II)，並加入壓製成錠劑所需的慣用潤滑劑。特別是，製造每錠劑含有21.02mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、4.18mg羥丙基纖維素(L-HPC)、4.18mg二氧化矽(Aerosil®)、8.36mg交聯接甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、67.63mg右旋甘露醇(Pearlitol® 100 SD)、10.45mg檸檬酸與4.18mg硬脂酸鎂的錠劑。錠劑因而不符合本發明。為此，相應於300g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並於偏心式壓力機中壓合成質量120mg、直徑7mm與平均粉碎抵抗性約80N的圓形錠劑。於各情況下將10個錠劑包裝於具有由分子篩所構成之乾燥劑的HDPE瓶中，並儲存在40℃與75%相對空氣濕度下3個月。在此穩定度測試過程中，降解產物奈拉德松(III)比例明顯增加0.44百分點。此外，自錠劑之活性成分的釋放於15分鐘後緩慢至僅86.7%。
比較例43
製備如WO 2010/086101 A1(第187頁)中提出的錠劑。特別是，製造每錠劑含有100mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、50mg乳糖單水合物、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)與2mg硬脂酸鎂的錠劑。錠劑因而不符合本發明，因其僅有低含量的44.6%乳糖(w/w，基於錠劑中所有助劑的質量)。為此，200g活性成分、100g玉米澱粉與100g乳糖於混合造粒機中預混合。將粉末混合物用在380g水中20g聚乙烯吡咯烷酮的溶液造粒，乾燥，篩分並後續與4g硬脂酸鎂混合。準備好壓制的這種混合物於偏心式壓力機中壓合成質量212mg與直徑8mm與平均粉碎抵抗性約40N的圓形錠劑。15分鐘後，錠劑中活性成分的釋放僅為7.1%不足。
比較例44
製造每錠劑含有10.51mg微粉化奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)、163.73mg無水β-/α-乳糖(Supertab® 24AN)、4.5mg交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)與1.26mg硬脂酸鎂的膜衣錠。由於錠劑之助劑成分中A型交聯聚維酮(Polyplasdone® XL)比例低至2.6%(w/w)，這些錠劑不符合本發明。為此，相應於1000g批量大小的組分在無硬脂酸鎂下先混合並篩分，後續與硬脂酸鎂混合，並用旋轉式壓機壓合成質量180mg、直徑8mm與平均粉碎抵抗性約73N的圓形錠劑。對750g部分批量錠劑提供每錠劑5mg乾包衣物質的塗層施用，其由2.528mg羥丙基甲基纖維素5cP、0.506mg滑石、1.958mg二氧化鈦與0.008mg赤鐵氧化物所構成。為此，於塗層系統中包衣組分以15%水分散液噴灑到錠核上。與本發明膜衣錠相反，來自該比較例的膜衣錠中的活性成分釋放顯著分散，且在15分鐘內，對於12種錠劑中的2種，僅為79.4%和84.2%。相比之下，實例26中膜衣錠活性成分的釋放就每單一膜衣錠於15分鐘內為96%以上。
錠劑之組成
1)由50.56%羥丙基甲基纖維素5cP、10.12%滑石、39.16%二氧化鈦與0.16%赤鐵氧化物所構成

Claims (13)

  1. 一種醫藥錠劑配製物，包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(neladenoson bialanate)(I)]多種鹽形式之一者，其特徵在於助劑成分由以下所構成(a)達到68%-95%(w/w)的乳糖單水合物或無水乳糖或其混合物，(b)達到5%-20%的交聯聚維酮，及(c)達到0%-27%之另外的醫藥助劑。
  2. 如請求項1之醫藥錠劑配製物，其特徵在於該助劑成分由以下所構成(a)達到75%-95%(w/w)的乳糖單水合物或無水乳糖或其混合物，(b)達到5%-12%的交聯聚維酮，及(c)達到0%-20%之另外的醫藥助劑。
  3. 如請求項1與2任一項之醫藥錠劑配製物，其各自特徵在於其各自特徵在於該活性成分(I)於15分鐘後釋放至少90%。
  4. 如請求項1、2與3任一項之醫藥錠劑配製物，其各自特徵在於該活性成分(I)於15分鐘後釋放至少95%。
  5. 如請求項1、2、3與4任一項之醫藥錠劑配製物，其各自特徵在於該活性成分呈鹽酸鹽(II)形式。
  6. 如請求項5之醫藥錠劑配製物，其特徵在於該活性成分呈單鹽酸鹽(IIa)形式。
  7. 如請求項1、2、3、4、5與6任一項之醫藥錠劑配製物，其各自特徵在於A型交聯聚維酮係選作為崩散劑。
  8. 如請求項1、2、3、4、5、6與7任一項之醫藥錠劑配製物，其各自特徵在於其含有5%-25%(w/w)之2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯鹽酸鹽[奈拉德松二丙胺酸酯鹽酸鹽(II)]。
  9. 如請求項1、2、3、4、5、6、7與8任一項之醫藥錠劑配製物，其各自特徵在於該錠劑具有膜包衣。
  10. 一種製造如請求項1之醫藥錠劑配製物的方法，該醫藥錠劑配製物包含2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氫硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸酯[奈拉德松二丙胺酸酯(I)]多種鹽形式之一者及(a)68%-95%(w/w)乳糖單水合物或無水乳糖或其混合物，(b)5%-20%交聯聚維酮與(c)0%-27%另外的醫藥助劑，其特徵在於將粉末組分混合，篩分並壓製成錠劑。
  11. 如請求項10之方法，其特徵在於奈拉德松二丙胺酸酯係以鹽酸鹽(II)或單鹽酸鹽(IIa)的形式使用。
  12. 如請求項10或11之方法，其特徵在於粉末混合物或其一部分先以乾燥形式造粒，然後壓製成錠劑。
  13. 如請求項10、11或12之方法，其特徵在於在排除水分下進行操作。
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