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TW201823201A - 用於製備殺蟲化合物之方法 - Google Patents

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TW201823201A
TW201823201A TW106144397A TW106144397A TW201823201A TW 201823201 A TW201823201 A TW 201823201A TW 106144397 A TW106144397 A TW 106144397A TW 106144397 A TW106144397 A TW 106144397A TW 201823201 A TW201823201 A TW 201823201A
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TW106144397A
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派翠克 海德
凱特連 蓋瑞
派翠克 T. 麥高夫
賈雅徹德倫 德瓦拉傑
馬克 E. 翁德里
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美商陶氏農業科學公司
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Abstract

本發明係有關於用於製備殺蟲硫醚的有效率且經濟的合成化學方法。特別是，本發明係有關於在殺蟲硫醚的製備中有用的某些新穎化合物。

Description

用於製備殺蟲化合物之方法
本申請案係有關於用於製備殺蟲硫醚的有效率且經濟的合成化學方法。特別是，本申請案係有關於在殺蟲硫醚的製備中有用的某些新穎化合物。
有超過萬種引起農業損失之害蟲物種。每年全球農業損失總計數十億美元。貯存食物之害蟲吃掉貯存食物並摻雜至貯存食物中。每年全球貯存食物損失總計數十億美元，但更重要的是，此會剝奪人們所需的食物。某些害蟲已對現今使用的殺蟲劑發展出抗性。數以百計的害蟲物種能抵抗一或多種殺蟲劑。對某些早期的殺蟲劑(諸如DDT、氨基甲酸酯、及有機磷)的抗性發展為眾所周知。然而，對某些新的殺蟲劑甚至已發展了抗性。是以，對於新型殺蟲劑刻不容緩的需求，導致了新型殺蟲劑的發展。具體而言，US 20130288893(A1)特別描述了某些殺蟲硫醚及其使用作為殺蟲劑。這樣的化合物被發現在農業中用於害蟲控制之用途。
由於需要非常大量的殺蟲劑，特別是殺蟲硫醚，有效率且高產率地從市售可得起始材料生產殺蟲的硫醚以提供市場更經濟的亟需殺蟲劑的來源。
定義
如本文中所用，術語「烷基」包括一碳原子鏈，其選擇性地具有支鏈且包含但不限於C1-C6、C1-C4及C1-C3。例示性的烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等等。烷基可經取代或未經取代。應當瞭解的是，烷基可與其他基團(諸如上述該等基團)結合以形成一功能性烷基。舉例而言，如本文所述之烷基與環烷基之結合可被稱為「烷基環烷基」。
如本文中所用，術語「環烷基」係指一全碳環，其選擇性的含有一或多個雙鍵，但該環烷基不含有一完整的共軛π電子系統。應當瞭解的是，在某些實施例中，限制環烷基尺寸大小(諸如C3-C6)可能是有利的。環烷基可未經取代或經取代。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、及環己基。
如本文中所用，術語「芳基」係指一含有完整的共軛π電子系統之全碳環。應當瞭解的是，在某些實施例中，限制芳基尺寸大小(諸如C6-C10)可能是有利的。芳基可未經取代或經取代。芳基的實例包括苯基及萘基。
如本文中所用，「鹵基」、「鹵素」或「鹵化物」係可互換使用且係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文中所用，「羥基」或「氫氧基」係指「-OH」基團。
如本文中所用，「三鹵甲基」係指一具有三個鹵基取代基的甲基，諸如三氟甲基。
圖1係一包括有苯醯過氧化物及4,N,N-三甲基苯胺或N,N-二甲基苯胺之反應之溫度對時間圖。
圖2係一根據本發明之半分批法示意圖，顯示不同試劑原 料流可添加至該反應槽。
圖3係一根據本發明之連續法示意圖，顯示從左至右的反應物、可選的催化劑活化反應器、一環流反應器、及一精整反應器。
圖4係根據本發明之純化流程示意圖，顯示該粗材料可進入一第一蒸餾設備之再沸器中，並更顯示一透過該第一蒸餾設備得到的分餾物可在一第二蒸餾設備中進一步純化。
本發明之化合物及製備方法將詳述於下。本發明之製備方法可如流程圖1所示。
在流程圖1的步驟(a)中，式I化合物可與3,3,3-三氟丙烯(3,3,3-trifluoropropene)及一自由基起始劑反應以形成式II化合物。步驟(a)可在無溶劑的情況下進行。在溶劑存在的情況下進行步驟(a)是有利的。該自由基起始劑可為二元自由基起始劑，其包含式III之一或多個經取代的苯胺， 其中R1及R2各自獨立為氫或C1-C6烷基，其中於C1-C6烷基中的每一個氫 各自獨立選擇性地經氯、溴、碘、C1-C6烷基或羥基取代；每一R3各自獨立為C1-C6烷基、-NR4R5或-NR4C(O)R5，其中每一R4及R5各自獨立為氫或C1-C6烷基，且n為0至3之正整數；以及一式IV或式V之過氧化物試劑， 其中R6及R7各自獨立為C(O)R9、C(R9)3或氫，其中在R6或R7之一者不為氫的條件下，每一R8及R9各自獨立選自於氫、C1-C6烷基、及C6-C10芳基，且m為2至4之正整數。在某些實施例中，該過氧化物試劑可為
可使用等莫耳的3,3,3-三氟丙烯進行該反應於步驟(a)。相較於式I化合物，使用莫耳過量的3,3,3-三氟丙烯有利於進行步驟(a)之反應。在某些實施例中，可使用約1至1.5莫耳當量之3,3,3-三氟丙烯。
對式I化合物，使用次莫耳當量之式III化合物有利於進行步驟(a)之反應。在某些實施例中，可使用約0.001至約0.2莫耳當量之式III化合物。在某些實施例中，可使用約0.01至約0.2莫耳當量之式III化合物。在某些實施例中，可使用約0.05至約0.2莫耳當量之式III化合物。
對式I化合物，使用次莫耳當量之式IV或式V過氧化物試劑有利於進行步驟(a)之反應。在某些實施例中，可使用約0.001至約0.2莫 耳當量之式IV或式V過氧化物試劑。在某些實施例中，可使用約0.01至約0.2莫耳當量之式IV或式V過氧化物試劑。在某些實施例中，可使用約0.05至約0.2莫耳當量之式IV或式V過氧化物試劑。
步驟(a)之方法係可在諸如乙腈(CH3CN)、二氧雜環(dioxane)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、N-甲基-2-吡咯酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯及其混合物之溶劑中進行，且可在任何適宜替代物中進行。在某些實施例中，該溶劑為甲苯、EtOAc或其混合物。在溫度約-20℃為至約40℃下，有利於進行步驟(a)之反應。在某些實施例中，在溫度約-20℃為至約22℃下，進行該反應。在某些實施例中，在溫度約-15℃為至約10℃下，進行該反應。在某些實施例中，在約2小時至約24小時的時間內，可進行步驟(a)之方法。
透過填充該式I化合物、3,3,3-三氟丙烯、該式IV或式V之過氧化物試劑、及該溶劑於一反應槽內，可進行步驟(a)之方法。可接著添加該式III化合物至該反應槽。在某些實施例中，透過填充該式I化合物、3,3,3-三氟丙烯、該式III化合物、及該溶劑於一反應槽內，可進行步驟(a)之方法。可接著添加該式IV或式V之過氧化物試劑至該反應槽。在某些實施例中，透過填充該式I化合物、該式III化合物、及該溶劑於一槽內，可進行步驟(a)之方法。可接著添加該式IV或式V之過氧化物試劑與3,3,3-三氟丙烯至該反應槽。
在某些實施例中，n為0且化合物III為N,N-雙取代苯胺。在某些實施例中，n為1且化合物III為一對甲基N,N-雙取代苯胺。在某些實施例中，n為1且化合物III為一間胺基N,N-雙取代苯胺。在某些實施例中，n為2且化合物III為一3,5二甲基N,N-雙取代苯胺。在某些實施例中，該式III化合物為選自由以下所組成之群組
如圖1所示，該反應的溫度曲線取決於使用於該反應中的式III化合物。例示性地，在溫度中的尖峰可為自由基生成的指標。
令人驚訝地發現，在溫度約-15℃至約22℃下，使用約1mol%至約10mol%的苯醯過氧化物與約1mol%至約10mol%的式III之N,N-雙取代苯胺，進行約2小時至約24小時的時間，得到期望的直鏈異構物II對不期望的支鏈異構物II-支鏈的選擇性為56：1或更高。
令人驚訝地發現，在溫度約-15℃至約22℃下，使用約5mol%的苯醯過氧化物與約5mol%的N-苯基二乙醇胺，進行約24小時的時間，得到期望的直鏈異構物II對不期望的支鏈異構物II-支鏈的選擇性為56：1或更高。
令人驚訝地發現，在溫度約-15℃下，使用約5mol%的苯醯過氧化物與約5mol%的N,N-二甲基苯胺，進行約2.5小時的時間，得到期望的直鏈異構物II對不期望的支鏈異構物II-支鏈的選擇性為95：1或更高。
在另一實施例中，本發明提供如流程圖2所示之方法。
替代性地，在流程圖2中，在根據本發明之該二元自由基起始劑的存在下，透過3-巰基丙酸(VIa)與3,3,3-三氟丙烯的低溫自由基起始耦合製備3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸(VIIa)。以約1當量至約1.5當量的3,3,3-三氟丙基有利於進行步驟(b)之反應。對式VIa化合物，使用次莫耳當量之式IV或式V過氧化物試劑有利於進行步驟(b)之反應。在某些實施例中，可使用約0.05mol%至約20mol%的該苯醯過氧化物。
對式VIa化合物，使用次莫耳當量之式III化合物有利於進行步驟(b)之反應。在某些實施例中，可使用約0.1mol%至約20mol%的該式III化合物。在某些實施例中，該式III化合物為N,N-二甲基苯胺，其選擇性地經一或多個OH基團取代。在某些實施例中，該式III化合物為N-苯基二乙醇胺。
在一溶劑(諸如甲苯或乙酸乙酯)的存在下，有利於進行步驟(b)之反應。在某些實施例中，不使用溶劑。在溫度約-20℃至約40℃下，有利於進行步驟(b)之反應。在某些實施例中，在溫度約-5℃至約20℃下，進行該反應。在某些實施例中，在溫度約0℃至約10℃下，進行該反應。可於約2小時至約20小時內進行該方法。
該式II化合物可進一步進行如流程圖3所述之轉換。
在流程圖3的步驟(c)中，經由化學式MOH之一金屬氫氧化物皂化該式II化合物，其中M為選自由鈉(Na)、鋰(Li)及鉀(K)所組成之群組，以生成3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸(VIIa)。可在無溶劑的存在下進行步驟(c)。在一極性溶劑(諸如甲醇、四氫呋喃或甲苯)的存在下，可有利於進行步驟(c)之反應。在溫度約20℃至約90℃下，可有利於進行步驟(c)之反應。
在流程圖3的步驟(d)中，經由亞硫醯氯氯化3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸以生成3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯氯。可在無溶劑的存在下進行步驟(d)。在一非質子溶劑(諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯)的存在下，可有利於進行步驟(d)之反應。在溫度約20℃至約110℃下，可有利於進行步驟(d)之反應以生成3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯氯。步驟(d)的額外細節係可於美國專利第9,102,654號中找到，其關於3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯氯之製備的部分係以引用方式併入本文中。
如流程圖4所述，通過流程圖3得到的3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯氯可與3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑胺進行反應。
在流程圖4的步驟(e)中，3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯氯可與3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑胺在鹼或溶劑的存在下反應以得到殺蟲硫醚N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙醯胺。步驟(e)的額外細節係可於美國專利第9,102,654號中找到，其 關於從3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯氯製備該殺蟲硫醚N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙醯胺的部分係以引用方式併入本文中。
流程圖1之反應可以批次法、半分批法或連續法(諸如連續環流反應器法)進行。應當瞭解的是，可最佳化本文中所述的每一個方法以提高化合物II對化合物II-支鏈的比率。進一步應當瞭解的是，可依據所選方法改變本文中所述的反應試劑當量及反應條件。
可透過將式I化合物、3,3,3-三氟丙烯、式IV或式V的過氧化物試劑、及溶劑填充在該反應器中進行該批次法。可接著添加該式III化合物至該反應槽。如本文中所述，透過使用低溫起始劑，在低溫下操作可提高化合物II對化合物II-支鏈的比率。然而，令人驚訝的是，在絕熱條件下，該反應可增加溫度達到100℃，其可導致升高該支鏈產物II-支鏈的水平。該批次法得到具有該直鏈異構物II對該支鏈異構物II-支鏈的選擇性的化合物II的產率約為90%。
如圖2所例示，可以該半分批法進行。如圖2所示，一半分批反應器可包括一反應槽以及一混合器。透過限制至少一種試劑(如3,3,3-三氟丙烯、或式IV或式V的過氧化物試劑)與在一較長的時間內緩慢添加以隨著時間擴散熱生成，該半分批法可控制反應速率。
在某些實施例中，可將在一溶劑中的式III化合物填充在該反應槽中，如圖2所示。可在一段時間內添加一包括有一根據式IV或式V的過氧化物試劑的第一原料流至該反應槽。在某些實施例中，該第一原料流更包括一式I化合物。通過與式III化合物在該反應槽中混合，合併該原料流。可在一段時間內添加一包含有3,3,3-三氟丙烯的第二原料流至該反應槽中並通過與式III化合物在該反應槽中混合而合併。在某些實施例中，在 添加該第一原料流或該第二原料流之間，該式I化合物被包含於該反應槽中。在某些實施例中，該式I化合物被包含於該第一原料流中。在某些實施例中，該半分批法包含一包括有該式I化合物之第三原料流。在某些實施例中，在一系列的注射流之內，該第一原料流、該第二原料流、及該第三原料流之每一者可被逐步導入至該反應槽中。
可在不同的時間範圍內將該些原料流之每一者添加至該反應槽。添加每一原料流的時間範圍可為下列數值之一：約5分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約75分鐘、約90分鐘、約105分鐘、約120分鐘、約135分鐘、約150分鐘、約165分鐘、約180分鐘、約195分鐘、約210分鐘、約225分鐘、及約240分鐘。落入許多不同範圍之一者中的每一原料流的添加時間為在本發明範疇內。在一第一組的範圍中，每一原料流的添加時間可為約5分鐘至約240分鐘、約15分鐘至約195分鐘、約15分鐘至約180分鐘、約30分鐘至約180分鐘、約60分鐘至約180分鐘、約90分鐘至約180分鐘、以及約120分鐘至約180分鐘。在一第二組的範圍中，每一原料流的添加時間可為約15分鐘至約120分鐘、約15分鐘至約90分鐘、以及約15分鐘至約60分鐘。
在某些實施例中，每一原料流可以逐步添加(有時稱為注射流)至該反應槽。可以一添加至該反應槽之該原料流總量之預定比例添加每一原料流(或注射流)。該原料流(或注射)每次逐步添加的比例可為任何數值，諸如每一原料流總量的約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、及約35%。在某些實施例中，可在如前所述的添加時間內添加該些注射流。
如圖3所例示，可進行該連續環流反應器法。可在如圖3所建議的單一反應器中或在幾個個別的反應器中操作該連續法。不受理論 束縛，其認為環流反應器透過使用具有高回收率的熱交換器循環控制溫度以保持一次通過的反應量低，從而使來自熱交換器的熱交換能夠處理熱生成。
如圖3所示，該連續環流法可包含可選的催化劑活化反應器。例示性地，在進入該環流反應器之前，可在該催化劑活化反應器中預活化該式III化合物及/或該式IV或式V過氧化物試劑。在某些實施例中，在該環流反應器之後，該連續環流反應器法可包含一精整反應器(finishing reactor)。在某些實施例中，該環流反應器亦可替換為一連續攪拌槽反應器(continuously stirred tank reactor，CSTR)。在某些實施例中，該催化劑活化反應器及該精整反應器可以是環流反應器、連續攪拌槽反應器、管式反應器、或其他單液相連續反應器。
在某些實施例中，可在一可選的催化劑活化反應器中預先混合該式III化合物及該式IV或式V過氧化物試劑。在一定的混合時間之後，一第一原料流混合物可從該催化劑活化反應器流至該環流反應器並與一包括有3,3,3-三氟丙烯之第二原料流交互作用。在某些實施例中，該式I化合物被添加至該催化劑活化反應器中。在某些實施例中，該式I化合物被添加至該環流反應器中。
在某些實施例中，該連續環流法不具有一催化劑活化反應器。在某些實施例中，該式III化合物在一第一原料流中且該式IV或式V過氧化物試劑在一第二原料流中。在某些實施例中，3,3,3-三氟丙烯在一第三原料流中。在某些實施例中，該式I化合物在一第四原料流中。在某些實施例中，該式I化合物被添加至該環流反應器中。
可透過將一冷卻液體流過該反應器以冷卻該環流反應器。施用該冷卻液體在該熱交換器部分的表面可以是有利的。在某些實施例 中，該冷卻液體具有約5℃的溫度。在某些實施例中，在進入該環流反應器之前可冷卻該第一原料流及該第二原料流之每一者。在該環流反應器中混合之後，該反應混合物接著可從該環流反應器流至該精整反應器以使反應進行並得到該式II化合物。
在某些實施例中，該連續環流反應器法包括一包含有3,3,3-三氟丙烯之第一原料流、一包含有該式III化合物之第二原料流、一包含有該式IV或式V化合物之第三原料流、以及一包含有該式I化合物之第四原料流。在某些實施例中，該些原料流之每一者包含一溶劑。只有一部分的原料流包含一溶劑可以是有利的。在某些實施例中，該溶劑為甲苯。
該連續環流反應器法及該半分批反應器法兩者皆可透過控制自由基濃度達到高產率。該連續環流反應器法以起始劑原料流維持在環流反應器中的自由基而在高轉化率運作。在如本文中所述的半分批法中，在添加反應試劑時，提供式IV或式V過氧化物試劑之連續原料流進入該反應槽中以生成自由基可以是有利的。在半分批法中，該式IV或式V過氧化物試劑之連續原料流包含3,3,3-三氟丙烯可以是有利的。
本文中所述的方法可更包含一純化步驟以分離該直鏈化合物II。在某些實施例中，本文中所述的方法可得到可能需被分離的式II及式II-支鏈化合物。由於在分子結構上的相似性，通過萃取技術或管柱層析法的純化可能不是最有效的純化方法。本文中所述的是一種利用一多級蒸餾法(multistage fractional distillation)之純化方法。
根據本發明之該多級蒸餾法例如圖4所示。一第一蒸餾設備可包含一再沸器及一管柱。該再沸器填充有該粗反應混合物(如圖4所示)並且被加熱。來自該再沸器的蒸氣進入一多級管柱(諸如Oldershaw管柱或Goodloe填充管柱)，雖然可使用任何合適的分餾管柱。可對該系統施 以真空以最小化該再沸器之溫度。在某些實施例中，該多級管柱可裝配一冷凝器及/或一分流閥。
該再沸器溫度可選自由該些溫度之範圍。該再沸器溫度可為在約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃、約155℃、約160℃、或約170℃之溫度。落入許多不同範圍之一者中的該再沸器溫度為本發明範疇。在某些實施例中，該再沸器溫度係可約50℃至約170℃、約80℃至約155℃、約90℃至約155℃、約90℃至約150℃、約90℃至約140℃、約100℃至約140℃、約110℃至約140℃、或約110℃至約130℃。
該真空壓力可選自由該些壓力之範圍。該真空壓力係可約1torr、約5torr、約10torr、約15torr、約20torr、約25torr、約30torr、約35torr、約40torr、約45torr、約50torr、約75torr、約100torr、約150torr、約200torr、約250torr、約300torr、約350torr、約400torr、約450torr、約500torr、約550torr、約600torr、約650torr、約700torr、約750torr、或約760torr。落入許多不同範圍中之一者的真空壓力，諸如約1torr至約760torr、約1torr至約500torr、約1torr至約300torr、約1torr至約10torr、約5torr至約50torr、5torr至約40torr、約5torr至約30torr、約5torr至約20torr、或約5torr至約15torr，係皆為本發明之範疇。
可利用一從約1：1至約10：1之回流比(有時稱為回流輸出比)進行該多級蒸餾法。在某些實施例中，該回流比為約3：1。在某些實施例中，該回流比為約5：1。在某些實施例中，該回流比為約10：1。於一態樣中，透過最佳化該管柱的分離力、該進料組成、及該熱平衡以決定該比率。
在某些實施例中，可從該蒸餾中分離該些分餾物。例示性 地，在該回流分流閥之後從頂部回收該些分餾物。例示性地，該第一分餾物可包含溶劑及未反應的式I化合物。該些接續的分餾物可富集該支鏈產物II-支鏈伴隨著直鏈富集產物II。該分離效率與回收受到蒸餾管柱中所存在的平衡階數、以及如何在一回流比下操作該管柱與其蒸餾完成的程度所影響。於一態樣中，該些分餾物取決於在施加一真空功能時，底部物沸點之變化。
於一實例中，當再沸器溫度介於90℃及150℃且真空度為50torr時，收集式I化合物。在某些實施例中，當該真空度從50torr增加到約5torr至約15torr之間時，該支鏈異構物被移除。在某些實施例中，當該真空度在約5torr至約15torr的範圍內且該再沸器在約90℃至約150℃的範圍內時，該直鏈異構物被移除。
在某些實施例中，可合併並透過如圖4所示之一第二蒸餾設備進一步純化來自該第一蒸餾設備的該些分餾物。該第二蒸餾設備類似於該第一蒸餾設備。在此第二蒸餾過程中，當該直鏈產物II保留在該再沸器中，而該支鏈產物II-支鏈作為一管柱分餾物被移除。該支鏈富集異構物II-支鏈之第二溢流蒸餾(second pass distillation)可進一步提高該直鏈異構物之回收率與純度分別至將近98%。於此的再沸器與真空度條件與先前所述類似並且併入。於一實例中，該再沸器溫度為約110℃至約140℃的範圍內且該真空壓力為約5torr至約10torr的範圍內。於一態樣中，該些分餾物取決於在施加一真空功能時，底部物沸點之變化。
在某些實施例中，本發明提供一種用於製備式II化合物之方法 包括將一式I化合物 在一式III化合物的存在下與3,3,3-三氟丙烯接觸， 其中R1及R2各自獨立為氫或C1-C6烷基，其中於C1-C6烷基中的每一個氫各自獨立選擇性地經氯、溴、碘、C1-C6烷基、或羥基取代；每一R3各自獨立為C1-C6烷基、-NR4R5或-NR4C(O)R5，其中每一R4及R5各自獨立為氫或C1-C6烷基，且n為0至3之整數；以及一式IV或式V之過氧化物試劑， 其中R6及R7各自獨立為C(O)R9、C(R9)3或氫，其中在R6或R7中之一者不為氫的條件下，每一R8及R9各自獨立選自於氫、C1-C6烷基、及C6-C10芳基，且m為2至4之整數。
化學實例 材料與方法
此等實例係用於說明之目的，而非被闡釋為將本揭示限制為僅此等實例中揭露的實施例。
自商業來源獲得之起始材料、試劑，及溶劑係未進一步純化而使用。熔點未經校正。使用「室溫」之實例係在溫度範圍從約20℃至約24℃的氣候控制實驗室中進行。分子係以其已知名稱提供，依據Accelrys Draw、ChemDraw或ACD Name Pro內之命名程式命名。若此等程式不能將分子命名，此分子係使用傳統命名規則命名。除非另有說明，否則1H NMR光譜數據係以ppm(δ)為單位且於300、400、500或600MHz記錄；13C NMR光譜數據係以ppm(δ)為單位且於75、100或150MHz記錄，以及19F NMR光譜數據係以ppm(δ)為單位且於376MHz記錄。
實例1-從3-巰基丙酸甲酯製備化合物N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯胺
步驟1：3-((3,3,3,-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯之製備
將3-巰基丙酸甲酯(15.04g，125.2mmol)、甲苯(25.3g)、及苯醯過氧化物(Luperox A75，2.09g,6.47mmol)填充於100mL不銹鋼 Parr反應器中，並以氮氣沖洗及檢查壓力。以一冰浴將該反應器冷卻至8℃並通過移轉圓筒添加3,3,3-三氟丙烯(12.70g，132.2mmol)。以一額定壓力注射器添加N,N-二甲基苯胺(0.7200g，5.900mmol)，且於6-8℃攪拌反應3小時。定量粗混合物(62.9g，36.9wt.%，23.2g活性，86%，通過GC獲得直鏈：支鏈為56：1)。
添加氫氧化鈉(10%，12.8g)於該甲苯溶液並於17℃下攪拌40分鐘。允許分層，並移除水相層。添加氫氯酸(2N,~10mL)於該甲苯層並於17℃下混合15分鐘。移除該水相層然後以甲苯(7.2g)沖洗。分離並定量該有機層(63.28g，35.8wt.%，22.7g活性，84%)。通過粗混合物之分析測定直鏈對支鏈選擇性(通過GC獲得直鏈：支鏈為56：1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.71(s,3H),2.82,(td,J=7.3,0.7Hz,2H),2.75-2.68(m,2H),2.63(td,J=7.2,0.6Hz,2H),2.47-2.31(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.04,125.93(q,J=277.2Hz),51.86,34.68(q,J=28.6Hz),34.39,27.06,24.11(q,J=3.3Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -66.53。
3-((3,3,3,-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯之替代性合成
將3-巰基丙酸甲酯(15.3g，127mmol)、甲苯(25.4g)、及苯醯過氧化物(Luperox A75，2.04g,6.32mmol)填充於100mL不銹鋼 Parr反應器中。以氮氣沖洗該反應器及檢查壓力。以乙醇/乙二醇/乾冰浴將該反應器冷卻至-16℃並通過移轉圓筒添加3,3,3-三氟丙烯(12.4g，129mmol)。以一額定壓力注射器添加N,N-二甲基苯胺(0.660g，5.40mmol)，且於-15℃下攪拌反應4小時。使該反應隔夜緩緩地回到室溫並定量該粗混合物(53.2g，42.4wt%，22.56g活性，84%，通過GC獲得直鏈：支鏈為95：1)。
3-((3,3,3,-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯之替代性合成
將3-巰基丙酸甲酯(15.2g，126mmol)、甲苯(25.3g)、及苯醯過氧化物(Luperox A75，2.07g,6.4mmol)填充於100mL不銹鋼Parr反應器中。以氮氣沖洗該反應器及檢查壓力。通過移轉圓筒添加3,3,3-三氟丙烯(12.3g，128mmol)。以一額定壓力注射器添加在乙酸乙酯(3.92g)中的N-苯基二乙醇胺(1.2g，6.30mmol，並於21℃下攪拌該反應18小時。自該反應器移出該溶液並與17.3g 1N的氫氧化鈉攪拌30分鐘，並且允許分層。分離18.9g的水相層及61.7g的有機層。定量該有機層(61.7g，33.4wt.%，20.6h活性，76%產率，通過GC獲得直鏈：支鏈為32：1)。
步驟2：3-((3,3,3,-三氟丙基)硫代)丙酸酯之製備
將3-((3,3,3,-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯(78.80g，344.0mmol) 填充於一裝設有一溫差電偶及氮氣進氣口之1L夾套反應器(在25℃夾套)。添加氫氧化鈉(10weight percent，157.8g，394.5mmol)以得到一渾濁的混合物(二相)，並於室溫下攪拌該混合物。1.5小時後，該混合物變成勻相。添加氫氯酸(2N，274.3g，532.6mmol)以形成一在底層上具有如油一般的產物的二相混合物。添加甲苯(435.5g)，並分離該些相。大氣下蒸餾該部分甲苯以共沸去除水。定量所得底部甲苯溶液(458.0g，14.8wt.%，67.7g活性，97%)。
步驟3：3-((3,3,3,-三氟丙基)硫代)丙醯氯之製備
將在3L二氯甲烷(CH2Cl2)中的3-((3,3,3,-三氟丙基)硫代)丙烯酸(188g，883mmol)填充於一裝設有磁攪拌器、氮氣進氣口、回硫冷凝器及溫度計的乾燥的5L圓底燒瓶。接著在50分鐘的時間內逐滴加入亞硫醯氯(525g，321mL，4.42mol)。回流加熱(約36℃)該反應混合物兩小時(h)，然後冷卻至室溫(RT，約22℃)。在一旋轉蒸發器中真空濃縮，接著進行蒸餾(40Torr，從123~127℃收集產物)得到如一清澈無色液體的標題化合物(177.3g，86%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.20(t,J=7.1Hz,2H),2.86(t,J=7.1Hz,2H),2.78-2.67(m,2H),2.48-2.31(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -66.42,-66.43,-66.44,-66.44。
步驟4： N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)- N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯胺之製備
將3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(5.00g，22.5mmol)及乙酸乙酯(50mL)填充於三頸圓底燒瓶(100mL)。添加碳酸氫鈉(4.72g，56.1mmol)，接著在<20℃下滴加3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯氯(5.95g，26.9mmol)2小時，由HPLC分析指出在何時反應完成。以水(50mL)(排氣)稀釋該反應並分層。以乙酸乙酯(20mL)萃取該水相層並且濃縮該些合併的有機層至乾以得到一淡褐色固體(10.1g，定量)。使用乙酸乙酯作為移動相，透過快速管柱層析法(flash column chromatography)純化粗產物之少量樣品以得到一分析參考樣品：mp 79-81℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(d,J=2.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.24(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J=8.4,4.7,0.8Hz,1H),3.62(q,J=7.2Hz,2H),2.75(t,J=7.0Hz,2H),2.66-2.57(m,2H),2.57-2.44(m,2H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z 407([M+H]+)。
比較例 實例CE-1 3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯
實例CE-1為一比較例，其中3-巰基丙酸甲酯與3,3,3-三氟丙烯係以自由基起始劑2,2'-偶氮雙(4-甲氧-2,4-二甲基)戊腈(在高於20℃的溫度下起始))耦合。這些條件給予了約24：1之所要直鏈異構物對非所要支鏈異構物的選擇性。反之，包括有苯醯過氧化物及N-苯基二乙醇胺之二元自由基起始劑系統相較於自由基起始劑2,2'-偶氮雙(4-甲氧-2,4-二甲基)戊腈提高了140%的選擇性。再者，包括有苯醯過氧化物及N,N-二甲基苯胺之二元自由基起始劑系統相較於自由基起始劑2,2'-偶氮雙(4-甲氧-2,4-二甲基)戊腈提高了238%的選擇性。
將3-巰基丙酸甲酯(4.15g，34.5mmol)、甲苯(30.3g)、及2,2'-偶氮雙(4-甲氧-2,4-二甲基)戊腈(0.531g，1.72mmol)填充於一100mL的不銹鋼Parr反應器中並以一乾冰/丙酮浴冷卻該反應器，並且檢查壓力。通過移轉圓筒添加3,3,3-三氟丙烯(3.40g，35.4mmol)並使該反應升溫至20℃。23小時後，在1小時內加熱該反應至50℃以分解任何殘留的戊腈起始劑。使該反應冷卻至室溫。濃縮該溶液以得到該標題化合物(7.01g，66%，由GC內部標準分析得到70.3wt.%的直鏈異構物，4.93g活性，66%，由GC得到直鏈：支鏈為24：1，由氟NMR得到直鏈：支鏈為18：1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.71(s,3H),2.82,(td,J=7.3,0.7Hz,2H),2.75-2.68(m,2H),2.63(td,J=7.2,0.6Hz,2H),2.47-2.31(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.04,125.93(q,J=277.2Hz),51.86,34.68(q,J=28.6Hz),34.39,27.06,24.11(q,J=3.3Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -66.53。
實例CE-2 3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯之光化學合成。
實例CE-2為一比較例，其中3-巰基丙酸甲酯與3,3,3-三氟丙烯係使用光化學條件並以自由基起始劑2,2-二甲氧-2-苯基苯乙酮耦合。以UV燈(366nm)起始該反應。這些條件給予了約21：1之所要直鏈異構物對非所要支鏈異構物的選擇性。反之，包括有苯醯過氧化物及N-苯基二乙醇胺之二元自由基起始劑系統相較於自由基起始劑2,2-二甲氧-2-苯基苯乙酮提高了260%的選擇性。再者，包括有苯醯過氧化物及N,N-二甲基苯胺之二元自由基起始劑系統相較於自由基起始劑2,2-二甲氧-2-苯基苯乙酮提高452%的選擇性。
將甲苯(200mL)填充於一500mL的三頸圓底燒瓶並以乾冰/丙酮浴冷卻至<-50℃。透過將氣體吹入通過該冷卻的溶劑以凝結3,3,3-三氟丙烯(21.8g，227mmol)在該反應中並移除該冰浴。添加3-巰基丙酸甲酯(26.8g，223mmol)及2,2-二甲氧-2-苯基苯乙酮(2.72g，10.61mmol)並將一設置於玻璃壁兩公分以內之UVP燈(4watt)打開至長波長功能(366奈米)。因來自於該燈的熱，該反應達到35℃。4小時後，所有的三氟丙烯不是被該反應消耗就是被汽化。關閉該光源並在室溫下隔夜攪拌該反應。22小時後，在室溫下吹入更多的3,3,3-三氟丙烯(3.1g)通過該混合物並額外再打開該光源2小時。該反應已轉化93%，因此不再添加更 多的三氟丙烯。關閉該光源並在旋轉蒸發器(40℃，20torr)上濃縮該混合物以得到一黃色液體(45.7g，21：1直鏈：支鏈異構物，由GC內部標準分析測定出75wt.%純直鏈異構物，34.3g活性，71%釜產率)。由前述方法準備特性匹配樣品。
實例CE-3 3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯之合成
實例CE-3為一比較例，其中3-巰基丙酸甲酯與3,3,3-三氟丙烯係以自由基起始劑α-偶氮雙異丁腈(α-azobisisobutyronitrile(AIBN)，在高於60℃的溫度下起始)在高於60℃的溫度耦合。該些條件得到所期望的直鏈異構物對不期望的支鏈異構物之選擇性約為10：1。反之，包括有苯醯過氧化物及N-苯基二乙醇胺之二元自由基起始劑系統相較於自由基起始劑α-偶氮雙異丁腈(AIBN)提高了560%的選擇性。再者，包括有苯醯過氧化物及N,N-二甲基苯胺之二元自由基起始劑系統相較於自由基起始劑α-偶氮雙異丁腈(AIBN)提高了950%的選擇性。
將甲苯(716.45g)，3-巰基丙酸甲酯(187.78g，1562.6mmol)，及AIBN(12.890g，78.500mmol)填充於一2L壓力釜反應器。密封該反應器並以氮氣(~100psig)加壓三次以排淨該系統之空氣。通過移轉圓筒在12℃(冷水浴)下添加3,3,3-三氟丙烯(153.20g，1595.0mmol)。 加熱該反應至80℃並攪拌21小時。使該反應冷卻至室溫並將真空移轉出該反應器。以旋轉蒸發器濃縮該粗溶液(浴溫：40℃，12mm Hg)，得到一澄清黃色液體(371.95g，直鏈：支鏈異構物為9.8：1，利用GC內部標準分析測定出69wt.%純直鏈異構物，257.39g活性，76%釜產率)。由前述方法準備特性匹配樣品。
半分批法實例
此方法中的反應器為一300mL之不銹鋼反應器，並且將50g的3-巰基丙酸甲酯及2.81g(0.05mol eq.)的4,N,N-三甲基苯胺填充於其中。組裝該反應器並以80psig之氮氣惰化其之。將45g(1.05eq.)之3,3,3-三氟丙烯填充於一500mL的Isco注射泵並加壓至>80psig以液化該材料。將17.1g之一12wt.%的苯醯過氧化物甲苯溶液(0.01eq.)填充於一第二Isco注射泵。以一循環冷卻機泵送冷卻液通過一捲繞該反應槽之旋管而冷卻該反應器至4℃。以用一攪拌葉片在1000rpm下混合該反應槽。同步啟動該兩個泵並以一恆定速率經120分鐘供應材料至該反應器頂部空間。在回溫至室溫前，使該反應器另外攪拌120分鐘並另外持續混合18小時。排氣該反應器並回收129.8g之產物溶液，其相對於95%產率含有66wt.%之產物。直鏈：支鏈的比率為79：1。
連續環流反應器法實例
在此方法中，該反應器為一70mL的管中管反應器。該方法的流體在該反應器之內部流動並且於該反應器之殼側在5℃下操作一循環冷卻浴以控制溫度。每一原料流在進入該環流反應器之前皆被預冷。以一在環流出口管線上之背壓控制器(backpressure controller)維持該反應器壓力在100psig。以一離心泵在>5,000mL/min下運作該反應器泵唧循環迴 路(pump-around loop)。在累積於一產品槽之前，自該產品線收集樣品。將3,3,3-三氟丙烯填充於一500mL的Isco注射泵並加壓至>70psig以液化該氣體並且以1.42mL/min輸送至該反應器。將溶於甲苯之22wt.%的4,N,N-三甲基苯胺填充於一第二500mL的Isco注射泵並以0.46mL/min給料至該反應器。一溶液是以9.5wt.%的苯醯過氧化物溶於甲苯所組成並使用一HPLC雙活塞泵以2.02mL/min進行泵送。一第四原料(57wt.%的3-巰基丙酸甲酯)亦以一HPLC雙活塞泵以2.02mL/min給料至該反應器。該些條件相當於3-巰基丙酸甲酯對3,3,3-三氟丙烯的莫耳當量為1.05，對4,N,N-三甲基苯胺及苯醯過氧化物的莫耳當量為0.05。在反應器中的平均滯留時間為10分鐘。在一產物濃度為34.5wt.%時，出口流速為6.4g/min。對應的粗製產率為76%。直鏈：支鏈的比率為43：1。
純化實例
實例1-該粗製甲酯側鏈產物(例如直鏈、支鏈、雙TFP)，將經旋轉蒸發器濃縮後的溶液(758.4g粗製物，69.4wt.%直鏈甲酯)填充於該2L蒸餾器，其裝設有直徑1英寸、裝設有冷卻器之加套Oldershaw管柱及滴答分流閥之10托盤真空器。在初始減壓蒸餾在15mmHg之後，該蒸餾在7-8mmHg真空度下完成。在該些條件下，在頂部溫度78.8℃及89.4℃與底部溫度112.0℃到126.9℃之間蒸餾出該支鏈異構物及該直鏈甲酯異構物。進行蒸餾直到僅有少量可見液體殘留在該蒸餾器底部-程度低於該磁攪拌子頂部。在蒸餾期間定期收集塔頂餾出物，在此試驗中取9個 完整的收集或餾分。有關於每一餾分尺寸之細節，以及透過GC獲得在頂部餾分之該些化合物之定量分析，參見表1。
實例2-該粗製甲酯側鏈產物(例如直鏈、支鏈、雙TFP)，將經旋轉蒸發器濃縮後的溶液(721.9g粗製物，68.9wt.%值鏈甲酯)填充於該2L蒸餾器，其裝設有直徑1英寸、裝設有冷卻器之加套Oldershaw管柱及滴答分流閥之24托盤真空器，如圖4所示。蒸餾是在7-8mmHg的真空度下完成。在該些條件下，在頂部溫度68.9℃及93.7℃與底部溫度124.1℃到156.4℃之間蒸餾出該支鏈及直鏈甲酯異構物的部分。進行蒸餾 直到僅有少量可見液體殘留在該蒸餾器底部-程度低於該磁攪拌子頂部。在蒸餾期間定期收集塔頂餾出物，在此試驗中取6個完整的收集或餾分。有關於每一餾分尺寸之細節，以及透過GC獲得在頂部餾分之該些化合物之定量分析，參見表2。
實例3-該粗製甲酯側鏈產物(例如直鏈、支鏈、雙TFP)，將經旋轉蒸發器濃縮後的溶液(31.2kg粗製物，85.6wt.%值鏈甲酯)填充於該10加侖蒸餾器，其裝設有直徑4英寸、高5英尺的加套管柱(具有GOODLOE高效填料)、及一冷卻器與可回流/排出之分流閥。在該管柱頂部真空度約為5mmHg下完成該蒸餾。在此蒸餾過程中使用的回流比為可變的，但產物排出餾分(5-12)之部分取5：1或3：1之回流：排出比。進行該蒸餾直到少量材料殘留在該蒸餾器底部，實質上蒸餾所有產物至塔頂。在蒸餾期間定期收集塔頂餾出物，在此試驗中取13個完整的收集或餾分。有關於每一餾分尺寸之細節，以及透過GC獲得在頂部餾分之該些化合物之定量分析，參見表3。
實例4-組合支鏈異構物產物頂部餾分之組合(21%支鏈，76%直鏈異構物，354g)並填充於該2L蒸餾器中，其裝設有直徑1英吋、裝設有冷卻器之加套Oldershaw管柱及滴答分流閥之24托盤真空器，如圖4所示。蒸餾是在6-7mmHg的真空度下完成。在頂部溫度81.2℃及84.4℃與底部溫度120.2℃到120.5℃之間，在3個餾分中，自頂部蒸餾出約80克之材料。在移除該些頂部餾分之後，以GC分析底部餾分並發現富含直鏈異構物高達93.4%，且僅有5.3%的支鏈異構物殘留在底部餾分。底部餾分鐘的直鏈異構物的回收率為初始填充量的94.9%。

Claims (20)

  1. 一種用於製備式II化合物之方法， 包括將式I化合物 在式III化合物的存在下與3,3,3-三氟丙烯接觸， 其中R 1及R 2各自獨立為氫或C 1-C 6烷基，其中於C 1-C 6烷基中的每一個氫係各自獨立選擇性地經氯、溴、碘、C 1-C 6烷基或羥基取代；每一R 3各自獨立為C 1-C 6烷基、-NR 4R 5或-NR 4C(O)R 5，其中每一R 4及R 5各自獨立為C 1C 6烷基，且n為0至3之整數；以及一式IV或式V之過氧化物試劑， 其中R 6及R 7各自獨立為C(O)R 9、C(R 9) 3或氫，其中在R 6或R 7中之一者不為氫的條件下，每一R 8及R 9各自獨立選自於氫、C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基，且m為2至4之整數，以得到式II化合物。
  2. 如請求項第1項所述之方法，其中該式III化合物選自由以下所組成之群組
  3. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該過氧化物試劑係為式IV化合物 其中R 6及R 7各自獨立為C(O)R 9、C(R 9) 3或氫，其中在R 6或R 7中之一者不為氫的條件下，每一R 9各自獨立選自於氫、C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基。
  4. 如請求項第3項所述之方法，其中該過氧化物試劑係選自由以下所組成之群組
  5. 如請求項第4項所述之方法，其中該過氧化物試劑係為
  6. 如請求項第1或2項所述之方法，其中該過氧化物係為式V化合物 其中R 6及R 7各自獨立為C(O)R 9、C(R 9) 3或氫，其中在R 6或R 7之一者不為氫的條件下，每一R 8及R 9各自獨立選自於氫、C 1-C 6烷基、及C 6-C 10芳基，且m為2至4之整數。
  7. 如請求項第6項所述之方法，其中該過氧化物試劑係為
  8. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該接觸反應係於一溶劑中進行。
  9. 如請求項第8項所述之方法，其中該溶劑係為乙腈(CH 3CN)、二氧雜環、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、N-甲基-2-吡咯酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯或其混合物。
  10. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該方法係以半分批法進行。
  11. 如請求項第10項所述之方法，其中該半分批法係於一填充有一式III化合物之反應槽中進行。
  12. 如請求項第11項所述之方法，其中該半分批法包括在一段時間內添加一包括有如式IV或式V之過氧化物試劑之第一原料流至該反應槽。
  13. 如請求項第11或12項所述之方法，其中該半分批法更包括在一段時間內添加一包括有3,3,3-三氟丙烯之第二原料流至該反應槽。
  14. 如請求項第12或13項所述之方法，其中該式I化合物係包含於該第一原料流內。
  15. 如請求項第12或13項所述之方法，其中該式I化合物係包含於一第三原料流內。
  16. 如請求項第13至15項中任一項所述之方法，其中該第一原料流係添加約15分鐘至約180分鐘的時間，而該第二原料流係添加約15分鐘至約180分鐘的時間。
  17. 如請求項第11至16項中任一項所述之方法，其中在導入該第一原料流或該第二原料流之前，該式I化合物係包含於該反應槽中。
  18. 如請求項第11至17項中任一項所述之方法，其中該反應槽係冷卻到約2℃至約20℃。
  19. 如請求項第1至9項中任一項所述之方法，其中該方法係以一連續式反應器法進行，且該連續式反應器法包括一包括有如式III化合物之第一原料流、一包括有如式IV或式V之過氧化物試劑之第二原料流、一包括有3,3,3-三氟丙烯之第三原料流、或其組合。
  20. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該式II化合物係以多級蒸餾法純化。
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