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TW201821076A - Bmp增強劑 - Google Patents

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TW201821076A
TW201821076A TW106138532A TW106138532A TW201821076A TW 201821076 A TW201821076 A TW 201821076A TW 106138532 A TW106138532 A TW 106138532A TW 106138532 A TW106138532 A TW 106138532A TW 201821076 A TW201821076 A TW 201821076A
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TW
Taiwan
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disease
group
Prior art date
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TW106138532A
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丁建
瑪莉－海倫 拉羅菲
戴波拉 羅素曼
尼克 薩維吉
劭文 王
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瑞士商諾華公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：

Description

BMP增強劑
骨成形性蛋白質(BMP)信號傳導參與胚胎發育期間及成人組織穩態中之若干過程。BMP提供確定細胞命運、胚胎模式發育(embryonic patterning)、成骨、軟骨生成、鐵穩態之關鍵信號且係內皮細胞增殖、遷移及管腔形成之調節劑。人類及小鼠中之遺傳研究顯示BMP信號傳導之擾動導致多種疾病。II型及I型BMP受體之突變分別與肺動脈高血壓(PAH) (Long等人Nature Medicine 21:777-784, 2015)及遺傳性出血性毛細管擴張(HHT) (Tillet等人Front. Genet. 8(5): 456, 2015；Wang等人Genes & Diseases 1:87-105, 2014) (亦稱為奧-韋-任三氏病(Osler-Weber-Rendu disease)及奧-韋-任三氏症候群(Osler-Weber-Rendu syndrome))相關。BMP信號傳導之缺陷亦與腎損傷、蛋白尿疾病及鐵超載貧血相關(Sampath等人(2017) Bone Morphogenetic Protein-7 and Its Role in Acute Kidney Injury and Chronic Kidney Failure；Vukicevic S., Sampath K. (編輯) Bone Morphogenetic Proteins: Systems Biology Regulators；Progress in Inflammation Research. Springer, Cham；Steinbicker等人Blood 118(15): 4224-4230)。 此外，HHT係影響全世界1:5000/8000人之遺傳性體染色體顯性血管發育不良。標誌性特徵包括復發性流鼻血(鼻出血)及/或由黏膜表面之毛細管擴張(小血管擴張)引起之慢性GI失血及實體器官之動靜脈畸形(AVM)。較大AVM發生在肺(受影響個體之40-60%)、肝(40-70%)、腦(10%)及脊柱(1%)中。已在很大程度上程序化HHT之管控來控制該等症狀。迄今在HHT患者中鑑別之所有突變皆影響BMP路徑，包括內皮聯蛋白(ENG) (HHT1，約45%)、Acvrl1 (ALK1) (HHT2，約42%)及SMAD4 (幼年型息肉病及HHT，約1-2%)。該等突變導致功能蛋白單倍劑量不足，從而導致HHT之病理生理學表現為血管脆弱、毛細管過度生長及許多AVM。增強BMP信號傳導可正規化HHT患者之血管細胞中之路徑信號傳導，以防止形成新病灶且支持現有毛細管擴張之萎縮。 BMP-7表現於正常腎薄壁組織之所有部分中，在近端小管之上皮中最高。其保護腎免遭急性及慢性損傷、發炎及纖維化。糖尿病性腎病變係慢性腎病之主要原因。來自30名患糖尿病性腎病變之患者之臨床數據(在糖尿病性腎病變之初始階段顯示BMP-7表現增加，且隨後在晚期降低)突出顯示BMP-7在保護腎結構及功能中之作用(Ivanac-Jankovic等人Acta Clin Croat. 54(2):164-8, 2015)。 FK506係有效的BMP增強劑，乃因其可自I型BMP受體置換FKBP12，由此解阻斷該等受體之磷酸化位點(Spiekerkoetter等人J. Clin. Invest. 123(8):3600-3613, 2013)。另外，FK506係免疫抑制性23員巨環內酯天然產物，且已在臨床上用於實體器官移植中。FK506藉由小分子介導之蛋白質間之獨特相互作用來抑制鈣調神經磷酸酶活性。FK506結合至FKBP12，且此二元複合物結合至鈣調神經磷酸酶並阻斷哺乳動物中pNFAT之去磷酸化從而導致免疫抑制。(Nambu等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27: 2465-2471, 2017)。然而，在藥理學上，不需要FK506之鈣調神經磷酸酶抑制來增強BMP信號傳導。(Dumont等人J. Exp. Med. 176:751-760, 1992)。FK506及FK506類似物之大多數臨床毒性(包括腎毒性)與鈣調神經磷酸酶抑制相關。因此，鈣調神經磷酸酶保護性(calcineurin- sparing) FK506類似物應具有改良之治療指數。＜}0{＞因此，業內需要針對腎病、HHT及與BMP信號傳導缺陷相關之其他病症之新穎治療及療法，該等治療及療法可增強BMP信號傳導且具有鈣調神經磷酸酶保護性。
本發明尤其提供化合物、其醫藥上可接受之鹽、其醫藥組合物及其組合，該等係鈣調神經磷酸酶保護性(calcineurin-sparing) BMP增強劑。本發明另外提供治療、預防或改善與BMP信號傳導缺陷相關之疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之鈣調神經磷酸酶保護性BMP增強劑。在實施例中，該疾病或病症係腎病症。在實施例中，腎病症選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)及蛋白尿疾病。在實施例中，該疾病或病症選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化(例如，AMD (年齡相關性黃斑退化))；青光眼；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；及纖維化(例如，肺、肝及腎)。 在一態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(I)； 各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、雜C1-10 烷基及C1-6 鹵烷基； n為1、2、3、4或5；且 m為0、1、2、3或4。 在實施例中，n為1、2或3。在實施例中，n為1或2。在實施例中，n為1。 在實施例中，R1 獨立地選自由鹵基及C1-6 烷基組成之群。在實施例中，R1 獨立地為C1-6 烷基。在實施例中，R1 獨立地為雜C1-10 烷基。 在實施例中，m為0或1。在實施例中，m為0。在實施例中，n為1且m為0。 在實施例中，化合物為化合物(A)：(A)或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本文提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(II)。 在實施例中，化合物為化合物(B)：(B)或其醫藥上可接受之鹽。 在實施例中，化合物為化合物(C)：(C)或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物包含治療有效量式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑。 在另一態樣中，本發明提供醫藥組合，其包含治療有效量之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑。 在另一態樣中，本發明提供在有需要之個體中增強骨成形性蛋白質(BMP)信號傳導之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽；包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合。 在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合。 在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之腎病之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合。 在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。 在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之與有缺陷之BMP信號傳導相關之疾病或病症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合。 在實施例中，該疾病或病症選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化(例如，AMD (年齡相關性黃斑退化)；青光眼；乾眼病；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；及纖維化(例如，肺、肝及腎)。 在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合，其用作藥劑。 在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合，其用於治療有需要之個體之遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)。 在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合，其用於治療有需要之個體之腎病。 在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。 在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑；或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合，其用於治療有需要之個體之與有缺陷之BMP信號傳導相關之疾病或病症。 在實施例中，該疾病或病症選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化(例如，AMD (年齡相關性黃斑退化))；青光眼；乾眼病；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；及纖維化(例如，肺、肝及腎)。 在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合之用途，其用於製造用以治療有需要之個體之遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)之藥劑。 在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合之用途，其用於製造用以治療有需要之個體之腎病之藥劑。 在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。 在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑或包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑之醫藥組合之用途，其用於製造用以治療有需要之個體之與有缺陷之BMP信號傳導相關之疾病或病症之藥劑。 在實施例中，該疾病或病症選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化(例如，AMD (年齡相關性黃斑退化))；青光眼；乾眼病；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；及纖維化(例如，肺、肝及腎)。 本文闡述本發明之一或多個實施例之細節。根據詳細闡述、實例及申請專利範圍將明瞭本發明之其他特徵、目標及優點。
優先權主張 此申請案主張2016年11月10日申請之U.S.S.N. 62/420,535之優先權，該案係以全文引用方式併入本文中。定義 下文更詳細地闡述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係依照元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics ，第75版，封裡來鑑別，且特定官能基通常如本文所闡述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定功能部分及反應性闡述於以下中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March’s Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。 除非另有說明，否則本文中繪示之結構亦意欲包括結構之所有異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構象))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構型，Z及E雙鍵異構物，及Z及E構象異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構象)混合物在本發明之範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構物形式皆在本發明之範圍內。另外，除非另外陳述，否則本文所繪示之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同的化合物。舉例而言，具有包括用氘或氚替代氫或用13 C-或14 C富集碳替代碳之本發明結構之化合物之本發明之範圍內。根據本發明，該等化合物可用作(例如)分析工具、生物分析中之探針或治療劑。 倘若特定鏡像異構物較佳，則在一些實施例中其可基本上不含相應鏡像異構物來提供，且亦可稱作「光學富集型」。如本文所用「光學富集型」意指化合物係由顯著更大比例之一種鏡像異構物構成。在某些實施例中，化合物由至少約90重量%之較佳鏡像異構物構成。在其他實施例中，化合物由至少約95重量%、98重量%或99重量%之較佳鏡像異構物構成。較佳鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之任一方法(包括手性高壓液相層析(HPLC)及手性鹽之形成及結晶)自外消旋混合物分離或藉由不對稱合成來製備。例如參見Jacques等人，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.L. Eliel編輯, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。 術語「烷基」係指具有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴基團之基團(「C1-10 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C1-9 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1-8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C1-7 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1-5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1-4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1-3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1-2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2-6 烷基」)。C1-6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、丙基(C3 ) (例如，正丙基、異丙基)、丁基(C4 ) (例如，正丁基、第三丁基、第二丁基、異丁基)、戊基(pentyl) (C5 ) (例如，正戊基、3-戊烷基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁烷基、第三戊基)及己基(C6 ) (例如，正己基)。烷基之其他實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及諸如此類。除非另外規定，否則烷基之每一情形獨立地未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如，鹵素，例如F)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基係未經取代之C1-10 烷基(例如未經取代之C1-6 烷基，例如，-CH3 (Me)、未經取代之乙基(Et)、未經取代之丙基(Pr，例如，未經取代之正丙基(n-Pr)、未經取代之異丙基(i-Pr))、未經取代之丁基(Bu，例如，未經取代之正丁基(n-Bu)、未經取代之第三丁基(tert-Bu或t-Bu)、未經取代之第二丁基(sec-Bu)、未經取代之異丁基(i-Bu))。在某些實施例中，烷基係經取代之C1-10 烷基(例如經取代之C1-6 烷基，例如，-CF3 )。 術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子獨立地由鹵素(例如，氟、溴、氯或碘)替代之經取代烷基且包括其中所有氫皆由鹵基替代之烷基部分(例如，全氟烷基)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至8個碳原子(「C1-8 鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至6個碳原子(「C1-6 鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至4個碳原子(「C1-4 鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至3個碳原子(「C1-3 鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至2個碳原子(「C1-2 鹵烷基」)。鹵烷基之實例包括-CF3 、-CF2 CF3 、-CF2 CF2 CF3 、-CCl3 、-CFCl2 、-CF2 Cl及諸如此類。 術語「烷基胺基」及「二烷基胺基」分別係指-NH(烷基)及-NH(烷基)2 基團。在一些實施例中，烷基胺基係-NH(C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，烷基胺基係甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基或第三丁基胺基。在一些實施例中，二烷基胺基係-NH(C1 -C6 烷基)2 。在一些實施例中，二烷基胺基係二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基、甲基異丙基胺基、甲基丁基胺基、甲基異丁基胺基或甲基第三丁基胺基。 術語「烷氧基(alkoxy或alkoxyl)」係指-O-烷基。在一些實施例中，烷氧基係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。在一些實施例中，烷氧基係低碳數烷氧基，亦即，具有介於1個與6個之間之碳原子。在一些實施例中，烷氧基具有介於1個與4個之間之碳原子。「 羥基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)」可包括經一或多個羥基取代之烷基結構。 術語「雜烷基」係指進一步包括至少一個選自氧、氮或硫之雜原子(例如1個、2個、3個或4個雜原子)在母鏈內(即插入母鏈之毗鄰碳原子之間)及/或置於母鏈之一或多個末端位置之烷基。在某些實施例中，雜烷基係指在母鏈內具有1至10個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「雜C1-10 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至9個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「雜C1-9 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至8個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「雜C1- 8 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至7個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「雜C1-7 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至6個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「雜C1-6 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至5個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1-5 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1-4 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-3 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-2 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係在母鏈內具有2至6個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C2-6 烷基」)。除非另外規定，否則雜烷基之每一情形獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基係未經取代之雜C1-10 烷基。在某些實施例中，雜烷基係經取代之雜C1-10 烷基。 術語「烯基」係指具有2至10個碳原子及一或多個碳-碳雙鍵(例如，1個、2個、3個或4個雙鍵)之直鏈或具支鏈烴基團之基團。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C2-9 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C2-7 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2-5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2-3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。該一或多個碳-碳雙鍵可在內部(例如在2-丁烯基中)或末端(例如在1-丁烯基中)。C2-4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及諸如此類。C2-6 烯基之實例包括上文所提及之C2-4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及諸如此類。烯基之其他實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及諸如此類。除非另外規定，否則烯基之每一情形獨立地未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基係未經取代之C2-10 烯基。在某些實施例中，烯基係經取代之C2-10 烯基。在烯基中，未指定立體化學之C=C雙鍵(例如，-CH=CHCH3 或)可為(E)-或(Z)-雙鍵。 術語「炔基」係指具有2至10個碳原子及一或多個碳-碳三鍵(例如，1個、2個、3個或4個三鍵)之直鏈或具支鏈烴基團之基團(「C2-10 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C2-9 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C2-7 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C2-5 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C2-3 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C2 炔基」)。該一或多個碳-碳三鍵可在內部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C2-4 炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及諸如此類。C2-6 烯基之實例包括上文所提及之C2-4 炔基以及戊炔基(C5 )、己炔基(C6 )及諸如此類。炔基之其他實例包括庚炔基(C7 )、辛炔基(C8 )及諸如此類。除非另外規定，否則炔基之每一情形獨立地未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基係未經取代之C2-10 炔基。在某些實施例中，炔基係經取代之C2-10 炔基。 除非另外明確提供，否則基團視情況經取代。術語「視情況經取代」係指經取代或未經取代。在某些實施例中，烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代。「視情況經取代」係指可經取代或未經取代之基團(例如，「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之雜烷基、「經取代」或「未經取代」之雜烯基、「經取代」或「未經取代」之雜炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」意味著存在於基團上之至少一個氫經可容許取代基替代，該可容許取代基係例如在取代後產生穩定化合物(例如，不藉由(例如)重排、環化、消除或其他反應自發經歷轉變之化合物)之取代基。除非另外指示，否則「經取代」基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任一給定結構中之一個以上位置經取代時，每一位置之取代基相同或不同。術語「經取代」預計包括經有機化合物之所有可容許取代基取代，且包括使得形成穩定化合物之本文所述取代基中之任一者。本發明涵蓋任何及所有該等組合以便達成穩定化合物。出於本發明之目的，諸如氮等雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子之化合價且使得形成穩定部分之如本文所述之任一適宜取代基。本發明並非意欲以任一方式受本文所述實例性取代基之限制。 實例性碳原子取代基包括(但不限於)鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 -C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)(N(Rbb )2 )2 、-OP(=O)(N(Rbb )2 )2 、-NRbb P(=O)(Raa )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(N(Rbb )2 )2 、-P(Rcc )2 、-P(ORcc )2 、-P(Rcc )3 + X- 、-P(ORcc )3 + X- 、-P(Rcc )4 、-P(ORcc )4 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 + X- 、-OP(ORcc )2 、-OP(ORcc )3 + X- 、-OP(Rcc )4 、-OP(ORcc )4 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、C1-10 烷基、C1-10 全鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3至14員雜環基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個Rdd 基團取代；其中X- 係相對離子； 或碳原子上之兩個孿位氫經基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 替代； Raa 之每一情形獨立地選自C1-10 烷基、C1-10 全鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3至14員雜環基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基，或兩個Raa 基團接合以形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個Rdd 基團取代； Rbb 之每一情形獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)(N(Rcc )2 )2 、C1-10 烷基、C1-10 全鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3至14員雜環基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基，或兩個Rbb 基團接合以形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個Rdd 基團取代；其中X- 係相對離子； Rcc 之每一情形獨立地選自氫、C1-10 烷基、C1-10 全鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3至14員雜環基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基，或兩個Rcc 基團接合以形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個Rdd 基團取代； Rdd 之每一情形獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)(ORee )2 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、C1-6 烷基、C1-6 全鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3至10員雜環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個Rgg 基團取代，或兩個孿位Rdd 取代基可接合以形成=O或=S；其中X- 係相對離子； Ree 之每一情形獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 全鹵烷基、C2-6 烯基、C2- 6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3至10員雜環基及3至10員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個Rgg 基團取代； Rff 之每一情形獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 全鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3至10員雜環基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，或兩個Rff 基團接合以形成3至10員雜環基或5至10員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個Rgg 基團取代；且 Rgg 之每一情形獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1-6 烷基、-ON(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)3 + X- 、-NH(C1-6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1-6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(OH)(C1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6 烷基、-SS(C1-6 烷基)、-C(=O)(C1-6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1-6 烷基)、-OC(=O)(C1-6 烷基)、-OCO2 (C1-6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)( C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)C(=O)( C1-6 烷基)、-NHCO2 (C1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1-6 烷基)、-OC(=NH)(C1-6 烷基)、-OC(=NH)OC1-6 烷基、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1-6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1-6 烷基)、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 NH(C1-6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 OC1-6 烷基、-OSO2 C1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-Si(C1-6 烷基)3 、-OSi(C1-6 烷基)3 、-C(=S)N(C1-6 烷基)2 、C(=S)NH(C1-6 烷基)、C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1-6 烷基)、-C(=S)SC1-6 烷基、-SC(=S)SC1-6 烷基、-P(=O)(OC1-6 烷基)2 、-P(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 全鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3至10員雜環基、5至10員雜芳基；或兩個孿位Rgg 取代基可接合以形成=O或=S；其中X- 係相對離子。 術語「鹵基」或「鹵素」係指氟(fluorine) (氟(fluoro)，-F)、氯(chlorine) (氯(chloro)，-Cl)、溴(bromine) (溴(bromo)，-Br)或碘(iodine) (碘(iodo)，-I)。 術語「羥基(hydroxyl或hydroxy)」係指基團-OH。引申開來，術語「經取代之羥基」或「經取代之羥基」係指之羥基其中直接附接至母體分子之氧原子經除氫以外之基團取代，且包括選自以下之基團：-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-OC(=O)SRaa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-OS(=O)Raa 、-OSO2 Raa 、-OSi(Raa )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 + X- 、-OP(ORcc )2 、-OP(ORcc )3 + X- 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 及-OP(=O)(N(Rbb ))2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 係如本文所定義。 術語「胺基」係指基團-NH2 。引申開來，術語「經取代之胺基」係指單取代之胺基、二取代之胺基或三取代之胺基。在某些實施例中，「經取代之胺基」係單取代之胺基或二取代之胺基。 術語「單取代之胺基」係指其中直接附接至母體分子之氮原子經一個氫及一個除氫以外之基團取代之胺基，且包括選自以下之基團：-NH(Rbb )、-NHC(=O)Raa 、-NHCO2 Raa 、-NHC(=O)N(Rbb )2 、-NHC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NHSO2 Raa 、-NHP(=O)(ORcc )2 及-NHP(=O)(N(Rbb )2 )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 係如本文所定義，且其中基團-NH(Rbb )之Rbb 不為氫。 術語「二取代之胺基」係指其中直接附接至母體分子之氮原子經兩個除氫以外之基團取代之胺基，且包括選自以下之基團：-N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb SO2 Raa 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 及-NRbb P(=O)(N(Rbb )2 )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 係如本文所定義，前提係直接附接至母體分子之氮原子不經氫取代。 術語「三取代之胺基」係指其中直接附接至母體分子之氮原子經三個基團取代之胺基，且包括選自以下之基團：- N(Rbb )3 及-N(Rbb )3 + X- ，其中Rbb 及X- 係如本文所定義。化合物 本文闡述增強BMP信號傳導之化合物、醫藥組合物及醫藥組合。在實施例中提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽。 在一態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(I)； 各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、雜C1-10 烷基及C1-6 鹵烷基； n為1、2、3、4或5；且 m為0、1、2、3或4。 在實施例中，n為1、2或3。在實施例中，n為1或2。在實施例中，n為1。 在實施例中，R1 獨立地選自由鹵基及C1-6 烷基組成之群。在實施例中，R1 獨立地為C1-6 烷基。在實施例中，R1 獨立地為雜C1-10 烷基。 在實施例中，m為0或1。在實施例中，m為0。 在第一實施例中，本發明係化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：(A)。 在另一態樣中，本文提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(II)。 在第二實施例中，本發明為化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：(B)。 在第三實施例中，本發明係醫藥組合物，其包含治療有效量之如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑。 在第四實施例中，本發明係組合，其包含治療有效量之如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑。在某些該等實施例中，該組合係醫藥組合。 在第五實施例中，本發明係增強有需要之個體之BMP信號傳導之方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在第六實施例中，本發明係治療遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)及相關病況之方法，其包含向個體投與治療有效量之如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在第七實施例中，本發明係如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。 在第八實施例中，本發明係如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)及相關病況。 在第九實施例中，本發明係如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療遺傳性出血性毛細管擴張及相關病況之藥劑。 在第十實施例中，本發明係治療腎病之方法，其包含向個體投與治療有效量之如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。 在第十一實施例中，本發明係如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療腎病。在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。 在第十二實施例中，本發明係如第一或第二實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療腎病之藥劑。在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。 如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。具體而言，「鹽」包括「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留本文所揭示化合物之生物有效性及性質且通常在生物學或在其他方面並非不合意之鹽。在許多情形下，本文所揭示化合物能藉助胺基及/或羧基或與其類似之基團之存在形成酸及/或鹼鹽。 可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。 可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。 可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。 可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。 可自其衍生鹽之無機鹼包含(例如)銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。 可自其衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇(tromethamine)。 在另一態樣中，本發明提供呈下列鹽形式之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽(xinafoate)。 在一個實施例中，本發明提供呈下列鹽形式之化合物(A)：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。 在一個實施例中，本發明提供呈下列鹽形式之化合物(B)：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。 在另一態樣中，本發明提供呈下列鹽形式之化合物(A)及化合物(B)：鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽、銅鹽、異丙胺鹽、苄星青黴素鹽、膽茶鹼鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、六氫吡嗪鹽或胺丁三醇鹽。 在實施例中，本發明提供呈下列鹽形式之化合物(A)：鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽、銅鹽、異丙胺鹽、苄星青黴素鹽、膽茶鹼鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、六氫吡嗪鹽或胺丁三醇鹽。 在實施例中，本發明提供呈下列鹽形式之化合物(B)：鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽、銅鹽、異丙胺鹽、苄星青黴素鹽、膽茶鹼鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、六氫吡嗪鹽或胺丁三醇鹽。 式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽亦意欲代表該等化合物之未經標記形式以及同位素標記形。經同位素標記之化合物具有藉由本文所給各式繪示之結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數的原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F31 P、32 P、35 S、36 Cl、123 I、124 I、125 I。本發明包括多種如本文所定義之經同位素標記之化合物，例如存在放射性同位素(例如3 H及14 C)之彼等或存在非放射性同位素(例如2 H及13 C)之彼等。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(14 C)、反應動力學研究(例如，2 H或3 H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析)或患者之放射性治療。具體而言，18 F或經標記化合物對於PET或SPECT研究可能尤其合意。經同位素標記之式(I)、(II)化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備或可藉由與闡述於隨附實例及製備中之彼等類似之製程使用適當同位素標記之試劑代替先前採用的未經標記試劑來製備。 此外，使用較重同位素、尤其氘(即，2 H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低或治療指數改良。應理解，此情形中之氘被視為式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之取代基。此一較重同位素(特定而言氘)之濃度可藉由同位素富集係數來定義。如本文所使用，術語「同位素富集係數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間之比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物每一指定氘原子之同位素富集係數為至少3500 (在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000 (納入60%氘)、至少4500 (納入67.5%氘)、至少5000 (納入75%氘)、至少5500 (納入82.5%氘)、至少6000 (納入90%氘)、至少6333.3 (納入95%氘)、至少6466.7 (納入97%氘)、至少6600 (納入99%氘)或至少6633.3 (納入99.5%氘)。 本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。 含有能充當氫鍵之供體及/或受體之基團之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽可能能夠與適宜共晶體形成物形成共晶體。該等共晶體可藉由已知之共晶體形成程序自式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽來製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔或在式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之溶液中與在結晶條件下形成之共晶體接觸及分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成物包括闡述於WO 2004/078163中之彼等，該案係以全文引用方式併入本文中。因此，本發明另外提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之共晶體。 如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合(例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329頁)。除任何與活性成分不相容之習用載劑之外，本發明涵蓋其於治療性或醫藥組合物中之用途。 術語式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之「治療有效量」係指該化合物將引發個體之生物學或醫學反應(例如，降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、緩和病況、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等)之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽在投與個體時可有效達成以下之量：(1)至少部分地緩和、抑制、預防及/或改善(i)由BMP介導或(ii)與BMP活性相關或(iii)特徵在於BMP之活性(正常或異常)之病況或病症或疾病；或(2)加強或增強BMP信號傳導。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽在投與細胞或組織或非細胞生物學材料或培養基時可有效地至少部分地加強或增強BMP信號傳導之量。 如本文所用術語「BMP增強劑」意指藉由螯合FKBP12而使BMP信號傳導(可量測地)加強至如下程度之藥劑：與來自在BMP信號傳導路徑中具有突變(例如，ENG、ALK1或Smad4突變)之個體之試樣中的BMP信號傳導相比，大至少約10%、至少約15%、至少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約120%、約150%、約200%、約250%、約300%、約350%、約400%、約450%或約500%。在實施例中，該藥劑係式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽。 如本文所用片語「加強BMP信號傳導」或「增強BMP信號傳導」係指藥劑(例如式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽)用以螯合FKBP12並藉助敏化或脫抑制增強BMP信號傳導之能力。在實施例中，BMP信號傳導係加強至如下程度：與來自在BMP信號傳導路徑中具有突變(例如，ENG、ALK1或Smad4突變)之個體之試樣中的BMP信號傳導相比，大至少約10%、至少約15%、至少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約120%、約150%、約200%、約250%、約300%、約350%、約400%、約450%或約500%。 如本文中所使用，術語「個體」係指動物。通常，該動物係哺乳動物。例如，個體亦指靈長類動物(例如，雄性或雌性的人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，該個體係靈長類動物。在又一些實施例中，該個體係人類。 如本文所使用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或阻抑給定病況、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。 在一個實施例中，如本文所使用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(即，減緩或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一個物理參數(包括患者不可識別之彼等)。在再一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。 如本文所用，若個體可在生物學方面、醫學方面或生活品質方面受益於治療，則該個體「需要」該治療。 除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則如本文所使用，在本發明上下文(尤其在申請專利範圍背景)中使用之術語「一(a、an)」、「該」及類似術語應理解為涵蓋單數及複數二者。 除非本文另有指示或上下文另外明顯矛盾，否則本文所闡述之所有方法皆可以任一適宜順序實施。除非另外主張，否則本文所提供之任何及所有實例或實例性語言(例如「例如(such as)」)之使用僅意欲用於更好地說明本發明且並不對本發明之範圍加以限制。 式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋或鏡像異構物富集之構形(例如(R )-、(S )-或(R,S )-構形)存在。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R )-或(S )-構形中皆具有至少50 %鏡像異構物過量、至少60 %鏡像異構物過量、至少70 %鏡像異構物過量、至少80 %鏡像異構物過量、至少90 %鏡像異構物過量、至少95 %鏡像異構物過量或至少99 %鏡像異構物過量。原子上具有不飽和雙鍵之取代基若可能則可以順式-(Z )-或反式-(E )-形式存在。 因此，如本文所用式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽可呈可能的異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物中之一者之形式，例如，呈基本上純的幾何(順式 或反式 )異構物、非鏡像異構物、光學異構物(鏡像體)、外消旋物或其混合物之形式。 任何所得異構物混合物可基於其成分之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分級結晶分離成純淨或基本上純淨之幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋異構物。 可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋異構物拆分成光學鏡像體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非鏡像異構物鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分級結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O' -對-甲苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽將本發明化合物拆分成其光學鏡像體。亦可使用手性吸附劑藉由手性層析(例如高壓液相層析(HPLC))來拆分外消旋產物。 此外，式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽可固有地或藉由設計與醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子係在醫藥領域中常用且已知對接受者無害之彼等，例如，水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。 式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多形體。 在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。在另一實施例中，組合物包含至少兩種醫藥上可接受之載劑，例如本文所述之彼等。出於本發明之目的，除非另外指定，否則溶劑合物及水合物通常被視為組合物。較佳地，醫藥上可接受之載劑係無菌的。醫藥組合物可經調配用於具體投與途徑，例如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製得。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(例如滅菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。 通常，醫藥組合物係包含活性成分以及以下各項中之一或多者之錠劑或明膠膠囊： a)稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含 c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉膏糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要則包含 d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；及 e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。 錠劑可根據業內已知之方法經膜包衣或腸溶包衣。 適於經口投與之組合物包括有效量之呈以下形式之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽：錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。意欲經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑，以便提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑且醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。例如，該等賦形劑為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑無包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供較長時段之持續作用。例如，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。用於經口使用之調配物可呈現為硬明膠膠囊形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈現為軟明膠膠囊形式，其中將活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑可有利地自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、促溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他有治療價值之物質。該等組合物分別係根據習用混合、造粒或塗覆方法來製備，且含有約0.1%至75%或含有約1%至50%的活性成分。 適於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適宜載劑。適於經皮遞送之載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑以有助於穿過宿主皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包含背襯元件；含有該化合物(視情況具有載劑)之儲存器；視情況速率控制障壁以便以受控且預定之速率長時間將該化合物遞送至宿主皮膚；及將裝置固定至皮膚之構件。 適於局部施用(例如，施用至皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由氣溶膠遞送之可噴霧調配物或諸如此類。該等局部遞送系統具體而言將適於皮膚施用以例如治療皮膚癌，例如用於防曬霜、洗劑、噴霧劑及諸如此類之預防用途。因此，其特別適用於局部施用，包括業內熟知之化妝品調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 如本文所使用，局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其可方便地以乾粉形式(單獨，作為混合物，例如與乳糖之乾燥摻合物；或為例如與磷脂之混合組分粒子)自乾粉吸入器遞送，或以氣溶膠噴霧劑自加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴灑器在使用或不使用適宜推進劑之情況下呈遞。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑並與任何可能合意之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除本發明之活性化合物以外，該等軟膏、糊劑、乳霜及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 除(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽以外，粉劑及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼劑具有可將式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽受控遞送至身體之附加優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物經過皮膚的通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 眼用調配物、眼用軟膏、粉劑、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明之範圍內。 呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)展現有價值之藥理學性質，例如BMP增強性質，例如如以下部分所提供之活體外及活體內測試中所指示，且因此其適於療法或適於用作研究化學品，例如作為工具化合物。使用方法 式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽可用於治療本文所述之疾病及病症。在實施例中，該疾病或病症與有缺陷之BMP信號傳導相關且可藉由BMP之增強來治療。在實施例中，該病症係腎病。在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。在實施例中，病症選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化(例如，AMD (年齡相關性黃斑退化))；青光眼；乾眼病；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；傷口癒合；纖維化(例如，肺、肝及腎)；骨骼肌神經性萎縮；阿拉吉歐症候群(Alagille syndrome)；及膽道閉鎖。 在實施例中，本發明提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之治療方法。在實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。 在實施例中，該病症係腎病。在實施例中，腎病選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。在實施例中，該病症選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化(例如，AMD (年齡相關性黃斑退化))；青光眼；乾眼病；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；傷口癒合；纖維化(例如，肺、肝及腎)；骨骼肌神經性萎縮；阿拉吉歐症候群；及膽道閉鎖。 在實施例中，該疾病係HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)。 在實施例中，該疾病係肺動脈高血壓(PAH)。 在實施例中，該疾病係蛋白尿性腎病或急性腎損傷(AKI)。 在實施例中，該疾病係鐵超載性貧血。 在實施例中，該疾病係骨折癒合。 在實施例中，該疾病係青光眼。 在實施例中，該疾病係乾眼病。 在實施例中，該疾病係幼年型息肉病症候群。 在實施例中，該疾病係骨骼肌神經性萎縮。 在實施例中，該疾病係肺、肝或腎纖維化。 在實施例中，該疾病係阿拉吉歐症候群。 在實施例中，該疾病係膽道閉鎖。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為出血性毛細管擴張(HHT)。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為肺動脈高血壓(PAH)。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為蛋白尿性腎病及急性腎損傷。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為鐵超載性貧血。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為骨折癒合。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為青光眼。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為乾眼病。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為幼年型息肉病症候群。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為骨骼肌神經性萎縮。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為肺、肝及腎纖維化。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為阿拉吉歐症候群。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。在又一實施例中，該療法選自可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為膽道閉鎖。 此外，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造藥劑。在又一實施例中，該藥劑用於治療可藉由BMP信號傳導之增強來治療之疾病。在另一實施例中，該疾病選自上述清單，適宜地為出血性毛細管擴張(HHT)。 本發明之醫藥組合物或組合針對約50 kg-70 kg之個體可呈約1 mg-1000 mg活性成分或約1 mg-500 mg或約1 mg-250 mg或約1 mg-150 mg或約0.5 mg-100 mg或約1 mg-50 mg活性成分之單位劑量。化合物、其醫藥組合物或組合之治療有效劑量端視個體物種、體重、年齡及個體狀況、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。熟習此項技術之內科醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之各活性成分的有效量。 上文所列舉之劑量性質可在活體外及活體內測試中有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴或其離體器官、組織及製備物)來論證。本發明化合物可以溶液(例如，水溶液)形式在活體外施用且可以(例如)懸浮液或水溶液形式在活體內在腸內、非經腸、有利地靜脈內施用。活體外劑量可在約10-3 莫耳濃度與10-9 莫耳濃度之間之範圍內。活體內治療有效量可端視投與途徑在約0.1-500 mg/kg之間或約1-100 mg/kg之間之範圍內。 可藉由以下方法來評價本發明化合物之活性。 式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他治療劑同時或在其之前或之後投與。式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽可藉由相同或不同的投與途徑分開投與或在與其他藥劑相同之醫藥組合物中一起投與。治療劑係(例如)化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其在與本發明化合物組合投與患者時具有治療活性或加強治療活性。 在一個實施例中，本發明提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及至少一種其他治療劑之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。在一個實施例中，該療法係治療由BMP信號傳導介導之疾病或病況。以組合製劑提供之產物包括共同地在同一醫藥組合物中包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及其他治療劑的組合物或以單獨形式(例如以套組形式)包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及其他治療劑的組合物。 在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及另一治療劑。視情況，醫藥組合物可包含醫藥上可接受之載劑，如上文所述。 在一個實施例中，本發明提供包含兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，該等單獨醫藥組合物中之至少一者含有式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，該套組包含分開保留該等組合物之構件，例如容器、分開式瓶或分開式箔包。此一套組之實例係如包裝錠劑、膠囊及諸如此類通常使用之泡罩包裝。 本發明套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸)，用於以不同劑量間隔投與單獨組合物，或用於相互滴定單獨組合物。為有助於順應性，本發明套組通常包含投與說明書。 在本發明之組合療法中，式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及其他治療劑可由相同或不同的製造商來製造及/或調配。此外，式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及其他治療劑可在以下情形中一起提供於組合療法中：(i)在向醫師發佈組合產品之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組之情形下)；(ii)在即將投與前由醫師本身(或在醫師指導下)實施；(iii)在(例如)依序投與本發明化合物及其他治療劑期間由患者本身實施。 因此，本發明提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療由BMP介導之疾病或病況，其中該藥劑經製備以與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於治療由BMP介導之疾病或病況，其中該藥劑係與式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽一起投與。 本發明亦提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由BMP介導之疾病或病況之方法中，其中該式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽經製備以與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其用於治療由BMP介導之疾病或病況之方法中，其中該另一治療劑經製備以與式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽一起投與。本發明亦提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由BMP介導之疾病或病況之方法中，其中該式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽係與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其用於治療由BMP介導之疾病或病況之方法中，其中該另一治療劑係與式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽一起投與。 本發明亦提供式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療由BMP介導之疾病或病況，其中患者先前(例如在24小時內)已用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於治療由BMP介導之疾病或病況，其中患者先前(例如在24小時內)已用式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽治療。 在一個實施例中，其他治療劑選自：抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗(Bevacizumab))、大豆蛋白分離物、抗纖維化劑(例如傳明酸(tranexamic acid))、CRBN調節劑(例如沙利竇邁(thalidomide))、bFGF誘導之抗血管生成劑、VEGF誘導之抗血管生成劑、體抑素模擬物(例如奧曲肽(ocreotide))、GHIH模擬物、雌激素受體拮抗劑(例如他莫昔芬(tamoxifen)及泊馬竇邁(pomalidomide))。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及抗VEGF抗體之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及大豆蛋白分離物之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及抗纖維化劑之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及CRBN調節劑之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及bFGF誘導之抗血管生成劑之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及VEGF誘導之抗血管生成劑之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及體抑素模擬物之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及GHIH模擬物之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一個實施例中，提供包含式(I)、(II)之化合物、化合物(A)、化合物(B)或化合物(C)或其醫藥上可接受之鹽及雌激素受體拮抗劑之產物，其作為組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。實例 以下實例意欲闡釋本發明且不應理解為限制本發明。溫度係以攝氏度給出。若無另外提及，則所有蒸發皆係在通常介於約15 mm Hg與100 mm Hg (= 20-133毫巴(mbar))之間之減壓下實施。最終產物、中間體及起始材料之結構係藉由標準分析方法(例如微量分析法及光譜特徵法(例如MS、IR、NMR))來證實。所用縮寫係業內習用之彼等。 用於合成本發明化合物之所有起始材料、建構組元、試劑、酸、鹼、去水劑、溶劑及觸媒皆可自市面購得或可藉由熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所顯示之為熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。分析條件 HRMS管柱：實驗：在Acquity G2 Xevo QTof - Rs(FWHM) ＞ 20000上記錄LC-UV/ESI-MS數據，溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈 + 0.1%甲酸 Macrocycle管柱：Waters BEH C18 2.1×50mm 1.7um 60C：條件：於含有0.1%甲酸之10mM甲酸銨中之20-90%乙腈:甲醇:水(80:15:5)，1mL/min縮寫清單 HGII = 荷維達格拉布第2代觸媒(Hoveyda Grubbs 2nd Generation catalyst) DCE = 1,2-二氯乙烷 MeOH =甲醇 r.t. = 室溫FK-506 ( 他克莫司 (Tacrolimus)) (亦稱為FK-506或藤黴素(fujimycin)，商標名Prograf®、Advagraf®、Protopic®)係在同種異體器官移植之後主要用於降低器官排斥之風險之免疫抑制藥物。其係藉由抑制介白素-2之產生達成此，該介白素-2係促進T細胞之發育及增殖之分子，該T細胞之發育及增殖對於身體習得型(或適應性)免疫反應至關重要。在化學上，其係23員巨環內酯，其係在1987年首次自日本含有築波鏈黴菌(Streptomyces tsukubaensis)細菌之土壤試樣之發酵液發現的。實例 1. 化合物 A 之合成 向5 mL微波小瓶中之FK506 (50 mg, 0.062 mmol)於DCE (體積：622 µl)中之溶液中添加HGII (3.90 mg, 6.22 µmol)及乙烯基氧雜環丁-3-醇(125 mg, 1.244 mmol)。將溶液攪拌30秒且然後在微波中在150℃下輻照5分鐘，經該時間反應物色彩變成琥珀色。 過濾反應混合物並用MeOH沖洗。在減壓下濃縮粗製反應物並將其再懸浮於最少量之MeOH中。 藉由SFC (SFC儀器：Thar 80，管柱：Princeton 2-EP 20×150mm 5 μm，流速：80 g/min，共溶劑：12%甲醇，檢測：205 nm，BPR設定點：125巴(烘箱40℃))純化反應物以得到乳酪色固體狀目標化合物(21 mg, 39%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )，診斷分析顯示介於6ppm與7 ppm之間之末端烯烴峰消失。13 C NMR顯示在40-80 ppm之間添加峰，此對應於脂肪族碳添加。13 C NMR (於MeOD中之主要異構物) δ: 10.78, 13.36, 15.96, 16.52, 20.21, 22.14, 25.37, 27.25, 28.16, 28.91, 31.83, 33.55, 35.17, 35.90, 36.17, 36.79, 40.25, 41.67, 45.54, 46.50, 47.71, 53.79, 54.47, 56.18, 56.68, 57.39, 55.70, 57.90, 70.32, 73.86, 74.63, 75.12, 76.93, 81.38, 85.21, 85.25, 99.06, 124.20, 128.51, 133.05, 133.86, 134.32, 140.23, 167.51, 170.65, 198.47, 212.39。HRMS C47 H74 NO14 (M+H)計算值876.5109，實驗值876.5105。實例 2. 化合物 B 之合成 在0℃下向子囊黴素(Ascomycin) (1當量)於無水DCM中之0.03 M溶液中添加mCPBA (77%潮濕粉末, 1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5 h，然後在r.t.下攪拌過夜。用飽和Na2 SO3 水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌有機層。然後濃縮有機層，並藉由矽膠層析用庚烷/EtOAc (40/60至20/80)溶析來純化殘餘物。藉由反相矽膠層析(於水/乙腈中之0.1% NH4 OH，梯度30-80%乙腈)再次純化所收集流份。 將所收集流份凍乾。利用SFC純化經乾燥固體以得到化合物B，其中純度＞98%且產率為7-8%。(SFC儀器：Thar 80，管柱：Kinetex Biphenyl 30×150mm 5um，流速：80 g/min，共溶劑：12%甲醇，檢測：205 nm，BPR設定點：125巴(烘箱40℃))。13 C NMR (於d6 -DMSO中之主要異構物) δ: 10.32, 11.29, 11.54, 15.60, 15.65, 18.31, 19.76, 23.57, 23.73, 24.76, 27.75, 30.31, 31.55, 32.37, 33.79, 34.73, 35.81, 35.97, 37.99, 39.69, 46.51, 50.54, 52.63, 54.87, 55.61, 56.46, 57.05, 60.02, 62.58, 66.58, 71.24, 72.32, 72.56, 74.37, 82.94, 83.07, 97.88, 129.88, 135.17, 165.64, 168.62, 197.48, 212.43。HRMS C43 H69 NO13 計算值807.4769，實驗值807.4769。實例 3. 化合物 C 之合成 在0℃下向子囊黴素(1當量)於無水DCM中之0.03 M溶液中添加mCPBA (77%潮濕粉末, 1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5 h，然後在r.t.下攪拌過夜。用飽和Na2 SO3 水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌有機層。然後，濃縮有機層，藉由矽膠層析用庚烷/EtOAc (40/60至20/80)溶析來純化殘餘物。利用HPLC (於含有0.04%甲酸之10 mM甲酸銨中之40-70% ACN:MeOH:水(80:15:5))純化第一收集流份。將流份凍乾以得到化合物C。HRMS C43 H69 NO13 計算值807.48，實驗值807.48。HRMS滯留時間：2.96 min。化合物B HRMS滯留時間：2.75 min。 可藉由以下方法來評價本發明化合物之活性。實例 4. BMP 活性 報導基因細胞系 藉由用含有具有殺稻瘟菌素(Blasticidin)抗性之IDBRE-螢光素酶pLenti6質體之慢病毒感染C2C12細胞來建立C2C12-IDBRE-螢光素酶報導基因細胞系。報導基因分析 在第0天，將C2C12-IDBRE-螢光素酶細胞在36 μl加10% FBS之DMEM中以5000個細胞平鋪至384孔板。在第1天用不同劑量之化合物處理細胞。在第2天在處理後24小時利用EnVision讀板儀(PerkinElmer)實施Bright-Glo™螢光素酶分析(Promega，目錄號E2650)。0%活性等於DMSO對照。100%活性意味著化合物之發光讀數為DMSO對照之發光讀數之200%。用於計算活性之公式為： 100*(發光_化合物-發光_DMSO) / 發光_DMSO 實例 5. 鈣調神經磷酸酶抑制 報導基因細胞系 藉由將NFAT-螢光素酶/ pTranslucent(Panomics編號LR0050)及嘌呤黴素抗性質體一起轉染至293T細胞中來建立NFAT-螢光素酶報導基因細胞系。報導基因分析 在第0天將293T-NFAT-螢光素酶細胞在32 μl DMEM加10% FBS中以10000個細胞平鋪至384孔板。在第1天用不同劑量之化合物處理細胞。在化合物處理後半小時，用100 ng/ml PMA (PHORBOL 12-MYRISTATE 13-ACETAT, Sigma，目錄號P8139-1MG)及1μM離子黴素(Ionomycin) (Sigma，目錄號10634-1MG)共處理293T-NFAT-螢光素酶細胞。在第2天在處理後24小時利用EnVision讀板儀(PerkinElmer)實施Bright-Glo™ Luciferase Assay (Promega，目錄號E2650)。 已如此闡述了若干實施例之若干態樣，應瞭解，熟習此項技術者將容易想到各種改變、修改及改良。該等改變、修改及改良意欲為本發明之一部分且意欲在本發明之精神及範圍內。因此，前述闡述及附圖僅用於舉例說明。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(I)； 各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、雜C1-10 烷基及C1-6 鹵烷基； n為1、2、3、4或5；且 m為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1、2或3。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 選自由鹵基及C1-6 烷基組成之群。
  5. 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中m為0或1。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為0。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為化合物(A)：(A)。
  8. 一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(II)。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係化合物(B)：(B)。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係化合物(C)：(C)。
  11. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑。
  12. 一種醫藥組合，其包含治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合之用途，其用於製造用以增強有需要個體之骨成形性蛋白質(BMP)信號傳導之藥劑。
  14. 2及8至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合，其用作藥劑。
  15. 2及8至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合，其用於治療遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)。
  16. 2及8至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合，其用於治療腎病。
  17. 如請求項16所用之化合物，其中該腎病係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。
  18. 2及8至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合，其用於治療有需要之個體與有缺陷(deficient)之BMP信號傳導相關之疾病或病症。
  19. 如請求項18所用之化合物，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化；青光眼；乾眼病；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；及纖維化。
  20. 如請求項19所用之化合物，其中該黃斑退化係AMD (年齡相關性黃斑退化)。
  21. 如請求項19所用之化合物，其中該纖維化係選自肺、肝及腎。
  22. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合之用途，其用於製造用以治療遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)之藥劑。
  23. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合之用途，其用於製造用以治療腎病之藥劑。
  24. 如請求項23之用途，其中該腎病係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變；AKI (急性腎損傷)；及蛋白尿疾病。
  25. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之醫藥組合之用途，其用於製造用以治療有需要之個體與有缺陷之BMP信號傳導相關疾病或病症之藥劑。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：PAH (肺動脈高血壓)；HHT (遺傳性出血性毛細管擴張)；鐵超載性貧血；骨折癒合；黃斑退化；青光眼；乾眼病；結腸炎；IBD (發炎性腸病‎)；幼年型息肉病症候群；及纖維化。
  27. 如請求項26所用之化合物，其中該黃斑退化係AMD (年齡相關性黃斑退化)。
  28. 如請求項26所用之化合物，其中該纖維化係選自肺、肝及腎。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2071681T3 (es) 1987-12-09 1995-07-01 Fisons Plc Compuestos macrociclicos.
EP0378318A1 (en) 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
GR1001225B (el) 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
GB9014136D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
DE4028675A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-12 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4028676A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-12 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4028664A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-12 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4028677A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-12 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4028666A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-12 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA2071332A1 (en) 1991-06-25 1992-12-26 Laszlo R. Treiber C-21 hydroxylated fk-506 antagonist
GB9202196D0 (en) 1992-02-01 1992-03-18 Fisons Plc Method of treatment
US5284877A (en) 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
GB9218597D0 (en) 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
GB9218027D0 (en) 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
US7109317B1 (en) * 1998-11-06 2006-09-19 President And Fellows Of Harvard College FK506-based regulation of biological events
EP1165575A1 (en) * 1999-03-31 2002-01-02 Abbott Laboratories Phosphate containing macrocyclic immunomodulators
US6569867B2 (en) 1999-10-01 2003-05-27 Kosan Biosciences, Inc. Polyketide derivatives
AU6143201A (en) 2000-05-17 2001-11-26 Kosan Biosciences Inc Novel polyketide derivatives
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1838316A4 (en) * 2005-01-20 2012-01-25 Array Biopharma Inc MACROCYCLIC ANALOGUES USEFUL FOR THE TREATMENT OF IMMUNOREGULATION DISORDERS AND RESPIRATORY DISEASES
WO2012047762A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal agents
EP3094324A4 (en) 2014-01-13 2017-02-22 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds

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