TW201829412A

TW201829412A - 抗病毒之替諾福韋（tenofovir）之脂系酯前藥

Info

Publication number: TW201829412A
Application number: TW106144739A
Authority: TW
Inventors: 伊薩特雷伊姆; 珍-羅倫特帕派瑞恩; 胡辛瑞荷力; 科斯塔丹尼爾達; 大衛杜漢
Original assignee: 美商默沙東藥廠; 美商伊迪尼克製藥有限公司
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2017-12-20
Publication date: 2018-08-16
Also published as: RU2759902C2; CN110099912B; EP3559011A1; US10519159B2; MX388757B; WO2018119013A1; JP2020504733A; RU2019122414A; US20180179208A1; CA3047573A1; RU2019122414A3; EP3559011B1; MX2019007585A; CN110099912A; BR112019013017A2; MA47094A; AU2017379850A1; JP6938637B2; AU2017379850B2; KR20190100250A

Abstract

本發明提供式I化合物：

Description

抗病毒之替諾福韋（TENOFOVIR）之脂系酯前藥

命名為人類免疫缺陷病毒(HIV)之反轉錄病毒，尤其被稱為1型HIV (HIV-1)及2型HIV (HIV-2)之病毒株，其已與稱為後天免疫缺乏症候群(AIDS)之免疫抑制疾病建立病源學聯繫。HIV血清反應陽性之個體最初無症狀，但通常產生AIDS相關複合症(ARC)，隨後AIDS。受影響之個體呈現嚴重免疫抑制，此使其對虛弱及最終致命機會性感染高度敏感。藉由宿主細胞複製HIV需要將病毒基因組整合至宿主細胞之DNA中。因為HIV為反轉錄病毒，所以HIV複製週期需要經稱為反轉錄酶(RT)之酶將病毒RNA基因組轉錄成DNA。反轉錄酶具有三種已知酶促功能：充當RNA依賴性DNA聚合酶、核糖核酸酶及DNA依賴性DNA聚合酶的酶。作為RNA依賴性DNA聚合酶，RT轉錄病毒RNA之單鏈DNA複本。作為核糖核酸酶，RT破壞原始病毒RNA並使剛產生之DNA不含原始RNA。在病毒RNA依賴性聚合處理期間，RT之核糖核酸酶活性係必需的，用於去除RNA並保留用於引發DNA依賴性聚合之多嘌呤區。作為DNA依賴性DNA聚合酶，RT使用第一DNA鏈作為模板生成第二互補DNA鏈。該兩個鏈形成雙鏈DNA，其藉由HIV整合酶整合至宿主細胞之基因組中。已知，抑制HIV RT之酶功能的化合物將在受感染細胞中抑制HIV複製。此等化合物用於治療人類HIV感染。RT抑制劑之類別包括非核苷活性位點競爭性RT抑制劑(NNRTI)，諸如，依法韋侖(efavirenz，EFV)、奈維拉平(nevirapine，NVP)、依曲韋林(etravirine，ETR)及利匹韋林(rilpivirine，RPV)，及包括統稱為NRTI之核苷反轉錄酶抑制劑(NsRTI)及核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTI)的活性位點RT抑制劑。NsRTI之實例包括3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷(AZT)、2',3'-二脫氧肌苷(ddI)、2',3'-雙脫氧胞苷(ddC)、2',3'-二脫氫-2',3'-二脫氧胸苷(d4T)、2',3'-二脫氧-3'-硫胞苷(3TC)、阿巴卡韋(abacavir)、安卓西他賓(emtricitabine)及亦被稱作核苷反轉錄酶位移抑制劑之4'-乙炔基-2-氟基-2'-脫氧腺苷(EFdA)。NtRTI之實例包括替諾福韋(tenofovir) (TFV，亦稱為PMPA，9-(2-膦醯基-甲氧基丙基)腺嘌呤)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate) (VIREAD®，美國專利第5977089號、第5935946號)及反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate) (美國專利第7390791號、第8,754,065號)。 TFV屬於被稱為核苷酸類比反轉錄酶抑制劑(NRTI)之類別的HIV抗逆轉錄病毒(ARV)。替諾福韋為單膦酸鹽：為細胞所吸收後，TFV首先藉由單磷酸腺苷激酶轉化為替諾福韋-單磷酸鹽(TFV-MP)，接著藉由5'-核苷二磷酸激酶轉化為活性抗病毒替諾福韋-二磷酸鹽(TFV-DP)。替諾福韋-單磷酸鹽(TFV-MP) 替諾福韋-二磷酸鹽(TFV-DP) TFV-DP藉由與天然基質、脫氧腺苷三磷酸鹽競爭來抑制HIV DNA合成，以供藉由HIV反轉錄酶併入互補DNA鏈中；在併入後，由於缺乏隨後用於添加核苷酸必需之3'-羥基，所以TFV充當鏈終止劑。TFV具有細胞滲透性且因此具有有限的生物可用性。反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(TDF)審批通過以用於治療HIV感染且藉由Gilead在商品名VIREAD^TM 下出售。該地索普西(disoproxil)前藥在口服投藥後改良細胞滲透性及吸收率，前部分在吸收之後迅速分裂，得到父代TFV。因此，TFV之循環量比TDF的循環量高得多。反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)目前經USFDA審批通過作為醫藥產品GENVOYA®、ODEFSEY®及DESCOVY®中之用於治療HIV感染的與額外ARV組合的活性成分。儘管前文所述藥物中之每一者在治療HIV感染及AIDS係有效的，但是仍有研發包括額外RT抑制劑之額外HIV抗病毒藥物的需要。具體問題為研發對已知抑制劑具有耐藥性的突變型HIV病毒株。使用RT抑制劑治療AIDS常導致對抑制劑愈乏敏感之病毒。此耐受性通常由出現在pol基因之反轉錄酶片段中之突變導致。持續使用抗病毒化合物來預防HIV感染將必然導致新耐受性HIV病毒株的出現。因此，尤其需要有效抵抗突變型HIV病毒株之新型RT抑制劑。

本發明係針對替諾福韋之脂族酯前藥及其在抑制核苷酸反轉錄酶中之用途。除該等化合物在抑制HIV反轉錄酶中之用途以外，本發明亦係針對用於防治HIV感染、治療HIV感染，及防治、治療及/或延緩AIDS及/或ARC發病或發展之該等化合物的用途。

本發明係關於式I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹ 為-O-或-S-；X² 為-O-或-S-；X³ 為-O-或-S-；R¹ 為(a) -C_1-4 烷基，(b)經-OH、-SH、-SCH₃ 、-NH₂ 、-NH-C(=NH)-NH₂ 取代之-C_1-4 烷基，(c) -CH₂ -苯基，(d) -CH₂ -酚，(e) -(CH₂ )_1-2 -COOH，(f) -(CH₂ )_1-2 -CONH₂ ，(g) -CH₂ -1H -吲哚，(h) -CH₂ -咪唑，(i)芳基(例如(但不限於)苯基或萘基)或(j)雜芳基(例如(但不限於)吡啶)；R² 為(a) -C_1-4 烷基，(b)經-OH、-SH、-SCH₃ 、-NH₂ 、-NH-C(=NH)-NH₂ 取代之-C_1-4 烷基，(c) -CH₂ -苯基，(d) -CH₂ -酚，(e) -(CH₂ )_1-2 -COOH，(f) -(CH₂ )_1-2 -CONH₂ ，(g) -CH₂ -1H -吲哚，(h) -CH₂ -咪唑，(i)芳基(例如(但不限於)苯基或萘基)或(j)雜芳基(例如(但不限於)吡啶)；或R¹ 及R² 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成-C_3-6 環烷基或4員至6員雜環；R³ 為： (a)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_1-10 烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-CN、-CF₃ 、-OR^5a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 、-C_3-6 環烷基或螺-C_3-6 環烷基， (b)未經取代或經一個至三個取代基取代之-CH₂ -苯基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (c)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_3-8 環烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (d)未經取代或經一個至三個取代基取代之芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (e) -C_1-5 烷基-X-C_1-5 烷基，其中X為O、S為NH， (f)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基，或 (g)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜環，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基；R⁴ 為： (a)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_1-10 烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-CN、-CF₃ 、-OR^5b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 、-C_3-6 環烷基或螺-C_3-6 環烷基， (b)未經取代或經一個至三個取代基取代之-CH₂ -苯基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (c)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_3-8 環烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (d)未經取代或經一個至三個取代基取代之芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (e) -C_1-5 烷基-X-C_1-5 烷基，其中X為O、S或NH； (f)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基，或 (g)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜環，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基；R^5a 及R^5b 各自獨立地為-H或-C_3-6 環烷基；R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為-H、-C_1-3 烷基或-C_3-6 環烷基；R^8a 及R^8b 各自獨立地為-H、-C_1-3 烷基或-C_3-6 環烷基；R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為-H、-C_1-3 烷基或-C_3-6 環烷基；R^A 為或；其中「•」為連接至-CH(R¹⁴ )之連接點且「••」為連接至-C(O)X³ R⁴ 之連接點；n 為0 (零)或1 (一)；m 為0 (零)或1 (一)；R^11a 及R^11b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基(例如，-CH₃ )；或R^11a 及R^11b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基(例如，)；R^12a 及R^12b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基(例如，-CH₃ )；或R ^12a 及R^12b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基(例如，)；R¹³ 為H、-C_1-6 烷基或鹵基(例如，F、Cl或Br)；及R¹⁴ 為H、-C_1-6 烷基或鹵基(例如，F、Cl或Br)，或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示內容之一實施例為式Ia化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量如式I中所定義。本揭示內容之另一實施例為式Ib化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量如式I中所定義。本揭示內容之實施例 1 為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 及R² 各自獨立地選自-C_1-4 烷基。在此實施例之類別中，R¹ 及R² 為-C_1-4 烷基且二者均為相同部分。在此實施例之另一類別中，R¹ 及R² 兩者均為甲基、乙基、丙基或異丙基。在此實施例之另一類別中，R¹ 及R² 兩者均為甲基。本揭示內容之實施例 2 為式I、Ia或Ib或實施例1或其任何類別之化合物，或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁴ 為H、-C_1-3 烷基或鹵基。在實施例2之類別中，R¹⁴ 為H、-CH₃ 或鹵基(例如，F、Cl或Br)；或R¹⁴ 為H或-CH₃ ；或R¹⁴ 為H。本揭示內容之實施例 3 為式I或Ia，或實施例1或2或其任何類別之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中n 為零(意謂不存在CR^11a R^11b 且CR^12a R^12b 直接鍵結至式I中之C(O)X³ R⁴ 或式Ia中之COOR⁴ )，及R^12a 及R^12b 如式I中所定義。本揭示內容之實施例 4a 為式I或Ia、或實施例1或2或其任何類別之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中n 為一，且：R^11a 及R^11b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基(例如，-CH₃ )，且R^12a 及R^12b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基(例如，-CH₃ )，或R^12a 及R ^12b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基(例如，螺-環丙基)。本揭示內容之實施例 4b 為式I或Ia、或實施例1或2或其任何類別之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中n 為一，且：R ^11a 及R ^11b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基(例如，-CH₃ )，或R^11a 及R ^11b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基(例如，螺-環丙基)，且R ^12a 及R ^12b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基(例如，-CH₃ )。本揭示內容之實施例 5 為式I或Ib、或實施例1或2、或其任何類別之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中m 為零(亦即，不存在(CH₂ )_m 且CH(R¹⁴ )直接鍵結至苯環)。本揭示內容之實施例 6 為式I或Ib、或實施例1或2、或其任何類別之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中m 為一。本揭示內容之實施例 7 為式I或Ib，或實施例1、2、5或6，或其任何類之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹³ 為H、-C_1-3 烷基或鹵基。在實施例7之類別中，R ¹³ 為H、-CH₃ 或鹵基(例如，F、Cl或Br)。本揭示內容之實施例 8 為式I、Ia或Ib，或實施例1、2、3、4、5、6或7，或其任何類之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³ 為： (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b) -CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (c) -C_3-6 環烷基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (d)苯基或萘基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (e) -CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NHCH₃ ， (f)吡啶基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基，或 (g)哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基。在實施例8之第一類中，R ³ 為： (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b) -CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基，或 (c) -C_3-6 環烷基，未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基。在實施例8之第二類中，R ³ 為-C_1-8 烷基，且在其第三類中，R ³ 為-C_2-6 烷基。本揭示內容之實施例 9 為式I、Ia或Ib，或實施例1、2、3、4、5、6、7或8，或其任何類之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴ 為 (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b) -CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (c) -C_3-6 環烷基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (d)苯基或萘基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (e) -CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NHCH₃ ， (f)吡啶基，其未經取代或獨立地經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地來自氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基，或 (g)哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基。在實施例9之第一類中，R ⁴ 為： (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b) -CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基，或 (c) -C_3-6 環烷基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基。在實施例9之第二類中，R ⁴ 為C_1-8 烷基，且在其第三類中，R ⁴ 為-C_2-6 烷基。本揭示內容之實施例 10 為式I、Ia或Ib，或實施例1、2、3、4、5、6、或7中之任一者，或其任何類之化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³ 及R ⁴ 各自獨立地為-C_1-8 烷基、-C_3-6 環烷基或-CH₂ -苯基、且其中R ³ 及R ⁴ 中之一者如式I中所定義為未經取代或經取代的。在其類別(A)中，R ³ 為-C_1-8 烷基、-C_3-6 環烷基或-CH₂ -苯基，及R ⁴ 為-C_1-8 烷基或-C_3-6 環烷基。在其類別(B)中，R ³ 及R ⁴ 各自獨立地選自-C_2-6 烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或-CH₂ -苯基。在其類別(C)中，R ³ 及R ⁴ 各自獨立地選自-C_1-8 烷基，或在其次類中，R ³ 及R ⁴ 各自獨立地選自-C_2-6 烷基。本揭示內容之實施例 11 為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 及X² 中之一者為-O-且另一者為-O-或-S-。在其類別中，X¹ 及X² 兩者均為-O-。在其另一類別中，X¹ 及X² 兩者均為-S-。本揭示內容之實施例 12 為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X³ 為-O-。本揭示內容之實施例 13 為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹ 及X² 中之一者為-O-且另一者為-O-或-S-；X³ 為-O-或S；R ¹ 及R ² 兩者均為相同烷基，其中該烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；R ³ 為-C_1-8 烷基；R ⁴ 為-C_1-8 烷基；R ^A 為或；其中，「•」為連接至-CH(R¹⁴ )之連接點且「••」為連接至-C(O)OR⁴ 之連接點；n 為0或1；m 為0或1；R ^11a 及R ^11b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基，或R ^11a 及R ^11b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基；R ^12a 及R ^12b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基，或R ^12a 及R ^12b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基；R ¹³ 為H、-C_1-3 烷基或鹵基；且R ¹⁴ 為-H或-C_1-3 烷基。本揭示內容之實施例 14 為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹ 為-O-，X² 為-O-且X³ 為-O-；R ¹ 及R ² 兩者均為甲基；R ³ 為-C_2-6 烷基；R ⁴ 為-C_2-6 烷基；R ^A 為或；其中，「•」為連接至-CH(R¹⁴ )之連接點且「••」為連接至-C(O)OR⁴ 之連接點；當n 為0時，R^12a 及R^12b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基或R^12a 和R^12b 與其兩者均附接至之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基(例如，螺-環丙基)。當n 為1時， (a)R ^12a 及R ^12b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基或R ^12a 及R ^12b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基(例如，螺-環丙基)，且R ^11a 及R ^11b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基；或 (b)R ^12a 及R ^12b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基；及R ^11a 及R ^11b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基或R ^11a 及R ^11b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基(例如，螺-環丙基)；m 為0或1；R ¹³ 為H、-C_1-3 烷基、F、Cl或Br；且R ¹⁴ 為-H或-CH₃ 。參看本文中式I化合物涵蓋式I、Ia及Ib及所有實施例、其類別及子類之化合物，且包括本文中實例之化合物。當式I化合物中之一部分可經多於一個取代基取代時，各取代基之定義在每次出現時經獨立地選擇。如本文中所使用，「烷基」係指在指定範圍中具有指定數量之碳原子之支鏈及直鏈飽和脂族烴基團二者。舉例而言，術語「C_1-8 烷基」意謂具有1、2、3、4、5、7或8個碳原子之包括所有可能的異構體的直鏈或支鏈烷基，且包括辛基異構體、庚基異構體、己基異構體及戊基異構體中之每一者，以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基(丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，統稱為「C₄ 烷基」；Bu=丁基)，正丙基及異丙基(丙基、異丙基，統稱為「C₃ 烷基」；Pr=丙基)，乙基(Et)及甲基(Me)。「C_1-6 烷基」具有1、2、3、4、5或6個碳原子且包括除含有7或8個碳原子之彼等以外的C_1-8 烷基內之烷基中之每一者。「C_1-4 烷基」具有1、2、3或4個碳原子且包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基以及甲基中之每一者。「C_1-3 烷基」具有1、2或3個碳原子且包括正丙基、異丙基、乙基以及甲基中之每一者。「環烷基」係指具在指定範圍內具有指定數目之碳原子的環化烷基環。因此，舉例而言「C_3-8 環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基中之每一者。「C_3-6 環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基中之每一者。當環烷基為式I化合物之烷基取代基時，環烷基取代基可鍵合至烷基中任何可供使用之碳。如下繪示-C_3-6 環烷基取代基，其中取代基為呈粗體的環丙基：「螺-C_3-6 環烷基」係指鍵合至非封端碳原子之環烷基環，其中該非封端碳原子與該環烷基共用。螺-C_3-6 環烷基包括螺-環丙基、螺-環丁基、螺-環戊基及螺-環己基中之每一者。如下繪示螺-C_3-6 環烷基取代基，其中該取代基為呈粗體的螺-環丙基：。 -C_1-5 烷基-X-C_1-5 烷基之實例包括(但不限於)-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ SCH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ CH₂ NHCH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NHCH₃ 或-CH₂ CH₂ CH₂ NHCH₂ CH₃ 。「芳基」係指(i)苯基、(ii) 9員或10員雙環、其中至少一個環為芳族之稠合羧基環系統及(iii) 11員至14員三環、其中至少一個環為芳族之稠合碳環系統。舉例而言，合適的芳基包括經取代及未經取代之苯基以及經取代及未經取代之萘基。備受關注之芳基為未經取代或經取代之苯基。「鹵基」或「鹵素」係指氯基、氟基、溴基、或碘；氯基、氟基及溴基為所關注之鹵素類別，且特定而言氯基及氟基。「雜芳基」係指(i)含有獨立地選自N、O及S之1至4個雜原子之5員或6員雜芳環，其中各N視情況呈氧化之形式，及(ii) 9員或10員雙環稠環系統，其中(ii)之稠環系統含有獨立地選自N、O及S之1至6個雜原子，其中稠環系統中之各環含有零個、一個或多於多個雜原子，至少一個環為芳香族，各N視情況呈氧化之形式，且不為芳香族之環中的各S視情況為S(O)或S(O)₂ 。5員雜芳香族環之實例包括(但不限於)吡咯基、吡唑基、三唑基(亦即，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、三唑啉酮(例如，2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮)、咪唑基、四唑基、呋喃基、呋喃酮基(例如，呋喃-2(5H )-酮)、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(亦即,1,2,3-(呋呫基)、1,2,4-(呋呫基)、1,2,5-(呋呫基)，或1,3,4-噁二唑基異構體)、噁三唑基及噻二唑基。6元雜芳香族環之實例包括(但不限於)吡啶基(pyridyl) (亦被稱作吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及三嗪基。9員及10員雜芳族基雙環稠環系統之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、異苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、烯基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚基、苯并哌啶基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、吲唑基、二氫吲哚基及異吲哚啉基。雜芳基之類別包括未經取代或經取代之(1)噻吩基、呋喃基、噻唑基及噁唑基，及(2)由碳原子及1或2個N雜原子組成之6元雜芳基，例如，嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。術語「雜環」係指(i)飽和之4員至7員環化環及(ii)不飽和的非芳族4員至7員環化環(由若干個碳原子及1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子組成)。舉例而言，本揭示內容之範疇內之雜環包括(但不限於)吖丁啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、噻氮環庚烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基及二氧雜環己烷基本揭示內容之範疇內之4員至7員不飽和非芳族雜環之實例包括對應於列於前句中之飽和雜環的單不飽和雜環，其中單鍵由雙鍵替換(例如，碳-碳單鍵由碳-碳雙鍵替換)。雜環之類別為4員至6員飽和單環，其由若干個碳原子及1或2個雜原子構成，其中該若干雜原子選自N、O及S。4員至6員雜環之實例包括(但不限於)吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及四氫硫代哌喃基，且其之子類為哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。如下繪示接合在一起形成雜環之R¹ 及R² ：。應理解適用於本發明之特定環及環系統不限於列於前述段落中之環。此等環及環系統僅為代表性的。因為可經一般技術者辨識，所以本揭示內容之某些化合物可以互變異構體之形式存在。不論經單獨地分離或呈混合物形式，此等化合物之所有互變異構形式均在本揭示內容之範疇內。舉例而言，在雜芳環上允許存在-OH取代基且酮-烯醇互變異構為可能的情形中，應理解取代基實際上可全部或部分以側氧基(=O)形式存在。「穩定」化合物為可經製備及分離的化合物且其結構及特性保持或可基本上保持不變持續足以允許將化合物用於本文所述之目的的時間段(例如，對個體進行治療性或預防性投與)。本揭示內容之化合物限於由式I及其實施例所包涵的穩定化合物。舉例而言，式I中所定義之某些部分可未經取代或經取代，且後者意欲涵蓋取代模式(亦即，取代基之數目及種類)，該等取代模式對於該部分為化學上可能的且產生穩定化合物。各式I化合物包含具有如式I中所展示將核鹼基連接至磷的烷基-醚鍵聯基團中之經限定(R )對掌性中心的磷醯胺，且可取決於取代基選擇而具有一或多個額外的對掌性中心。舉例而言，本文實例1至14之化合物中之每一者具有不對稱磷中心。因此，式I化合物可具有多個對掌性中心(亦被稱作不對稱或立體對稱中心)。本揭示內容涵蓋具有可存在於式I化合物以及其立體異構混合物中之在磷不對稱中心處及在任何額外不對稱中心處的(R )或(S )立體組態的式I化合物。本揭示內容包括個別非對映異構體，具體而言為差向異構體，亦即具有相同化學式卻在單原子周圍具有不同空間排列之化合物。本發明亦包括呈所有比率之非對映異構體混合物，具體而言為差向異構體混合物。本揭示內容之實施例亦包括富含有51%或更多差向異構體中之一者的差向異構體之混合物，包括例如60%或更多、70%或更多、80%或更多、或90%或更多差向異構體中之一者。單差向異構體為較佳的。單個或單差向異構體係指藉由對掌性合成及/或使用通常已知之分離及純化技術所獲得之差向異構體，且該差向異構體可為100%的某一種差向異構體或可含有少量(例如10%或更少)的相反差向異構體。因此，個別非對映異構體為呈純形式之本揭示內容之主題，兩者皆作為左旋對映體及作為右旋對映體，呈外消旋體形式且呈全部比率之兩種非對映異構體之混合物形式。在順/反異構之情況下，本揭示內容包括順式及反式兩者以及呈所有比率之此等形式之混合物。需要時，可藉由慣用方法(例如藉由層析法或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學性均勻的起始物質合成或藉由立體選擇性合成來進行個別立體異構體之製備。可視情況在分離立體異構體之前進行衍生作用。可在式I化合物合成期間以中間步驟進行或可對最終外消旋產物進行立體異構體之混合物的分離。絕對立體化學可藉由衍生之結晶產物或結晶中間物的X-射線結晶學(必要時)使用含有已知組態之立體對稱中心之試劑加以確測定。替代地，可藉由振動圓二色性(VCD)光譜學分析測定絕對立體化學。本揭示內容包括所有此類異構體、以及鹽、溶劑合物(其包括水合物)，及此類外消旋體、對映異構體、非對映異構體及互變異構體及其混合物之溶合鹽。式I化合物中的原子可展現其天然同位素豐度，或一或多種原子可人工增濃原子數相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同的特定同位素中。本發明意圖括包式I化合物之所有合適的同位素變體；例如，氫(H)之不同同位素形態包括氕(¹ H)及氘(² H)。氕為自然界中存在之主要氫同位素。增濃氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。式I之同位素增濃化合物在無需過度實驗之情況下可藉由熟習此項技術者所熟知的習知技術或藉由與本文之流程及實例中所描述類似的製程使用適當同位素增濃試劑及/或中間物來製備。化合物可呈醫藥學上可接受之鹽的形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不為生物學地或在其他方面非所需的鹽(例如，對其接受者既無毒，亦在其他方面無害)。由於式I化合物藉由定義含有至少一個鹼性基團，因此本揭示內容包括對應的醫藥學上可接受之鹽。當式I化合物含有一或多個酸性基團時，本揭示內容亦包括對應的醫藥學上可接受之鹽。因此，含有酸性基團(例如，-COOH)之式I化合物可根據揭示內容用作例如(但不限於)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此類鹽之實例包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與具有氨或有機胺(例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。含有一或多個鹼性基團(亦即，可經質子化之基團)的式I化合物可根據揭示內容，與無機酸或有機酸，例如(但不限於)：與氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸(pivalic acid)、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸酸、檸檬酸、己二酸，等等形成其酸加成鹽形式使用。若式I化合物在分子中同時含有酸性基團及鹼性基團時，則除了所提及之鹽形式以外，本揭示內容亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子物)。可藉由熟習此項技術者已知的慣用方法，由式I化合物例如：與有機酸或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中組合，或與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換，而獲得鹽。本揭示內容亦包括式I化合物之所有鹽，該等鹽由於較低生理相容性，而不適合直接用為藥劑，但可用作例如中間產物，以供化學反應或供製備醫藥學上可接受之鹽。本揭示內容涵蓋由式I化合物或呈其鹽之化合物組成之任何組合物，包括例如(但不限於)由該化合物與可被稱為「共晶」之一或多個額外分子及/或離子組分結合在一起所組成的組合物。如本文所使用，術語「共晶」係指固相(可為或可不為結晶體)，其中兩個或更多個不同分子及/或離子組分(通常以化學計量比率)藉由非離子交互作用(包括(但不限於)氫鍵、偶極子與偶極子交互作用、偶極子與四極交互作用或分散體力(凡得瓦爾力(van der Waals)))而結合在一起。相異組分之間不存在質子轉移且該固相既非單純鹽亦非溶劑合物。共結晶體之論述可見於例如S. Aitipamula等人，Crystal Growth and Design ，2012，12 (5)，第2147-2152頁中。更特定言之，參考本揭示內容，共晶由式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及不為生物學或在其他方面不期望(例如，對接受者不可以有毒或在其他方面有害)之一或多種非醫藥學活性組分組成。共晶可藉由化學領域中已知的慣用方法，從式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽獲得。舉例而言，本揭示內容之化合物所組成之共晶之製法可由酸或中性分子依所需化學計量加至化合物中，添加適當溶劑，以達成溶解，及例如沈澱、凍乾或濃縮該溶液，以獲得固體組合物來製備。共晶之實施例可為(但不限於)：其中組合物由式I之中性化合物(亦即，非鹽形式)及一或多種非醫藥學活性組分組成；且在另一實施例中共晶組合物為結晶體。舉例而言，結晶體組合物之製法可由酸或中性分子依所需化學計量加至式I化合物中，添加適當溶劑且加熱，以達成完全溶解，接著使溶液冷卻並使晶體生長。本揭示內容亦包括本揭示內容之化合物之所有共晶，該等共晶由於較低生理相容性，並不適合直接用於藥劑，但可用作例如中間產物，以供化學反應或以供製備醫藥學上可接受之共晶或鹽。此外，本揭示內容之化合物可以非晶形式及/或一或多種結晶形式存在，且因此式I化合物及其鹽之所有非晶及結晶形式及其混合物意欲包括於本揭示內容之範疇內。此外，本揭示內容之化合物中之一些可與水(亦即，水合物)或常見有機溶劑一起形成溶劑合物。本揭示內容之化合物之此類溶劑合物及水合物，特定言之醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物連同此等化合物之未溶合及無水形式同樣亦涵蓋於由式I及其醫藥學上可接受之鹽所限定之範疇內。因此，包括本文所描述及所主張之其醫藥學上可接受之鹽、其實施例及特定化合物的式I化合物或其鹽涵蓋立體異構體、互變異構體、物理形式(例如，非晶及結晶形式)、共晶形式、溶劑合物及水合物形式，及前述形式之任何組合，其中此類形式為可能的。本文所描述之式I化合物為前藥。前藥之論述提供於(a) Stella, V. J.；Borchardt, R. T.；Hageman, M. J.； Oliyai, R.； Maag, H. 等人，Prodrugs: Challenges and Rewards Part 1 and Part 2 ; Springer, p. 726: New York, NY, USA, 2007，(b) Rautio, J.；Kumpulainen, H.； Heimbach, T.； Oliyai, R.； Oh, D. 等人， Prodrugs: design and clinical applications.Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7 , 255，(c) T. Higuchi及V. Stell，Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series，及(d)Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。更特定言之，式I化合物其醫藥學上可接受之鹽(或其任一實施例)為替諾福韋之前藥變體，其為單膦酸鹽。本文所描述之化合物可胞內(活體內或活體外)轉換為替諾福韋之對應的單磷酸鹽或二磷酸鹽。轉換可藉由一或多種機制發生，例如，酵催化化學反應、代謝化學反應及/或自發化學反應(例如，溶劑分解)，諸如經由在血液中水解雖然不希望受任何特定理論束縛，但替諾福韋二磷酸鹽通常被理解為負責抑制HIV RT酶及在向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽後所引起的抗病毒活性。本揭示內容之另一實施例為式I化合物，其中該化合物或其鹽呈實質上純形式。如本文中所使用，「實質上純」意謂含有式I化合物或其鹽之產物(例如，得到化合物或鹽的自反應混合物中分離之產物)的適合地至少約60重量%、通常至少約70重量%、較佳至少約80重量%、更佳至少約90重量% (例如，約90重量%至約99重量%)、甚至更佳至少約95重量% (例如，約95重量%至約99重量%，或約98重量%至100重量%)，且最佳至少約99重量% (例如，100重量%)由化合物或鹽構成。化合物及鹽之純度水準可使用標準分析方法來測定，諸如高效液相層析法和/或質譜或NMR技術。若採用多於一種分析方法且該等方法以實驗方式提供所測定純度水準的顯著差異，則以提供最高純度水準之方法為準。100%純度之化合物或鹽為如標準分析方法所測定不含可偵測雜質之化合物或鹽。關於具有一或多個不對稱中心且可作為立體異構體之混合物出現的本揭示內容之合物，實質上純化合物可為立體異構體之實質上純的混合物或可為實質上純的個別立體異構體。式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於HIV反轉錄酶抑制且用於在活體外及活體內抑制HIV複製。更特定而言，式I化合物適用於抑制HIV-1反轉錄酶之聚合酶功能。在下文實例15中所闡述之Viking分析中之本揭示內容之實例之化合物的測試說明本揭示內容之化合物抑制HIV-1反轉錄酶之RNA依賴性DNA聚合酶活性。式I化合物亦可為抗HIV-2之適用試劑。本揭示內容之實例1至實例14之化合物亦可展現抗HIV之耐藥性形式(例如，NNRTI相關之突變病毒株K103N及/或Y181C；NRTI相關之突變病毒株M184V及M184I突變)的活性。本揭示內容亦涵蓋用於為有需要之個體治療或防治HIV感染、用於抑制HIV反轉錄酶、用於治療、防治或延緩AIDS發病的方法，該等方法包含向個體投與有效量之本揭示內容之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示內容進一步涵蓋用於為有此需要之個體治療或防治HIV感染、抑制HIV反轉錄酶、治療、防治或延緩AIDS發病之方法，該等方法包含將有效量之本揭示內容之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群組的一或多種額外抗HIV藥劑組合投與至個體。在此實施例內，抗HIV藥劑為選自由以下組成之群組的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。本揭示內容涵蓋包含有效量之本揭示內容之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本揭示內容亦涵蓋包含有效量之本揭示內容之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及另外包含有效量之選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群組的一或多種額外抗HIV藥劑的醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例內，抗HIV藥劑為選自由以下組成之群組的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。本揭示內容之化合物亦可適用於抑制HBV反轉錄酶。因此，本揭示內容亦涵蓋用於治療慢性B型肝炎之方法，該等方法包含將有效量之本揭示內容之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至個體。本揭示內容亦涵蓋本揭示內容之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備為有此需要之個體治療或防治HIV感染、抑制HIV反轉錄酶或治療、防治或延緩AIDS發病的藥物。本揭示內容之其他實施例包括以下(其中參看式I涵蓋本文式I、Ia或Ib及實施例、類別及其子類中之每一者之化合物，及本文之實例之化合物中之每一者)： (a) 一種醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。 (b) 一種醫藥組合物，其包含藉由組合(例如，混合)有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑所製備的產物。 (c) (a)或(b)之醫藥組合物，其另外包含有效量之一或多種選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群組的抗HIV試劑。 (d) (c)之醫藥組合物，其中抗HIV試劑係選自選自由以下組成之群組的抗病毒中之一或多者：HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。 (e) 一種組合，其為(i)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群組的抗HIV試劑；其中化合物及抗HIV試劑各自以使組合有效抑制HIV反轉錄酶、治療或防治HIV感染或治療、防治或延緩AIDS發病或進展的量採用。 (f) (e)之組合，其中抗HIV試劑為選自由以下組成之群組的抗病毒：HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。 (g) 一種用於抑制有需要之個體體內HIV反轉錄酶的方法，其包含將有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至個體。 (h) 一種用於防治或治療有需要之個體之HIV (例如，HIV-1)感染的方法，該方法包含將有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至個體。 (i) (h)之方法，其中將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之選自由以下組成之群組的至少一種其他HIV抗病毒組合投與：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。 (j) 一種用於防治、治療或延緩有需要之個體體內的AIDS發病或進展的方法，該方法包含將有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至個體。 (k) (j)之方法，其中將化合物與有效量之選自由以下組成之群組的至少一種其他HIV抗病毒組合投與：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。 (l) 一種用於抑制有需要之個體體內的HIV反轉錄酶的方法，該方法包含將(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或(e)或(f)的組合投與至個體。 (m) 一種用於防治或治療有需要之個體體內之HIV(例如，HIV-1)感染的方法，該方法包含將(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或(e)或(f)的組合投與至個體。 (n) 一種用於防治、治療或延緩有需要之個體體內的AIDS發病或進展之方法，該方法包含將(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或(e)或(f)之組合投與至個體。本揭示內容亦包括式I、Ia或Ib及實施例、類別及其子類中之每一者之化合物，及本文之實例之化合物中之每一者，或前述之醫藥學上可接受之鹽，(i)用於以下，(ii)用作用於以下之藥物或(iii)用於製備用於以下之藥物：(a)治療(例如，人體)，(b)藥物，(c)抑制HIV反轉錄酶，(d)治療或防治HIV感染，或(e)治療、防治或延緩AIDS的發病或發展。在此等用途中，本揭示內容之化合物可視情況與選自HIV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之一或多種抗HIV藥劑組合使用。本揭示內容之額外實施例包括闡述於前述段落中之式I化合物，及醫藥組合物、組合及方法及用途中之每一者，其中所採用之化合物或其鹽為實質上純。關於包含式I化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種賦形劑的醫藥組合物，術語「實質上純」應理解為係關於式I化合物或其鹽本身。本揭示內容之其他額外實施例包括上文(a)至(n)中所闡述之醫藥組合物、組合及方法以及闡述於上文之用途(i) (a)-(e)至(iii) (a)-(e)，其中所關注之HIV為HIV-1。因此，例如，在醫藥組合物(d)中，式I化合物以抗HIV-1的有效量採用且抗HIV試劑為選自由以下組成之群組的HIV-1抗病毒劑：HIV-1蛋白酶抑制劑、HIV-1反轉錄酶抑制劑、HIV-1整合酶抑制劑、HIV-1融合抑制劑、HIV-1進入抑制劑及HIV-1成熟抑制劑。在本文之全部實施例等中，化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽的形式使用。參看式I化合物，術語「投與(administration)」及其變體(例如，「投與(administering)」化合物)意謂將化合物提供給需要治療或防治之個體且包括自投與由另一人投與至患者兩者。當化合物與一或多種其他活性劑(例如，適用於治療或防治HIV感染或AIDS的抗病毒劑)組合提供時，「投與」及其變體各自理解為包括同時或在不同時間提供化合物及其他試劑。當同時投與組合之試劑時，其可在單個組合物中一起投與或其可分開投與。如本文中所使用，術語「組合物」欲涵蓋包含指定成分之產物以及由指定成分組合產生的任何產物。適於納入醫藥組合物中之成分為醫藥學上可接受之成分，此意謂該等成分必須彼此相容且對其接受者無害。如本文中所使用，術語「個體」或「患者」係指動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類，其已為治療、觀測或實驗的目標。如本文中所使用，術語「有效量」意謂足以抑制HIV反轉錄酶、抑制HIV複製、在投與後發揮防治性作用及/或發揮治療作用的量。「有效量」之一個實施例為「治療有效量」，其為有效抑制HIV反轉錄酶、抑制HIV複製(前述中之任一者亦可在本文中稱為「抑制有效量」)、治療HIV感染、治療AIDS、延緩AIDS發病及/或減緩感染HIV患者之ARC或AIDS進展的化合物之量。「有效量」之另一實施例為「預防有效量」，其為在未感染HIV個體體內有效地防治HIV感染或在感染HIV患者體內防治ARC或AIDS的化合物之量。應理解，有效量可同時為治療有效量(例如，用於治療HIV感染)及防治有效量(例如，用於防治或降低發展感染有HIV之個體中之AIDS的風險)兩者。如本文中所使用，關於HIV病毒感染或AIDS之術語「防治」係指降低HIV感染或AIDS之可能性或嚴重程度。當式I化合物作為鹽投與時，關於呈毫克或公克之化合物的量係基於化合物之游離形式(亦即，非鹽形式)。在本揭示內容之組合療法中，有效量可指各個別試劑或作為整體組合，其中以組合投與之全部試劑的量一起生效，但其中組合之組分試劑可能或可不能以有效量單獨地存在，該有效量參考在單獨投與時對組分試劑視為有效的量。在本揭示內容之方法(亦即，抑制HIV反轉錄酶、治療或防治HIV感染、抑制HIV複製、治療或防治AIDS、延緩AIDS發病或延緩或減慢AIDS進展)中，本揭示內容之化合物(視情況呈鹽之形式)可藉由使活性劑與試劑之作用部位產生接觸的方式來投與。其可作為個別治療劑或與治療劑組合的形式藉由適於與藥劑結合使用的習知方式投與。其可以單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之藥學載劑一起投與。舉例而言，本揭示內容之化合物可以含有有效量之化合物及習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的醫藥組合物之單位劑量的形式藉由吸入噴霧經口(例如，經由錠劑或膠囊劑)、非經腸(包括皮下注射，靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸液技術)或經直腸投與。化合物可亦經由適於歷經延長時段(例如(但不限於)歷經一個月、3個月、6個月或一年之療程)提供有效量之化合物或化合物之醫藥組合物的植入式藥物傳遞裝置來投與。適於經口投與之固體製劑(例如，粉末、丸劑、膠囊及錠劑)可根據此項技術中已知的技術來製備，且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之此類固體賦形劑。適於經口投與(例如，懸浮液、糖漿、酏劑及其類似物)之液體製劑可根據此項技術中已知的技術來製備，且可採用任何常見介質，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。非經腸組合物可根據此項技術中已知的技術來製備，且通常採用作為載劑之無菌水及視情況選用之其他成分，諸如溶解助劑。可注射溶液可根據此項技術中已知的方法來製備，其中載劑包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有生理食鹽水與葡萄糖之混合物的溶液。可植入組合物可根據此項技術中已知的方法來製備，其中載劑包含具有聚合物之活性化學成分作為合適的賦形劑，或利用可植入裝置用於藥物遞送。適用於製備用於本揭示內容之醫藥組合物及適用於該等組合物之成分的方法的進一步描述提供於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A. R. Gennaro編，Mack Publishing Co.，1990；及Remington - The Science and Practice of Pharmacy，第22版，由Pharmaceutical Press及Philadelphia College of Pharmacy於University of the Sciences出版，2012，ISBN 978 0 85711-062-6以及先前版本中。導致藥物過飽和及/或快速溶解的式I描述的化合物之調配可用於促進口服藥物吸收。引起藥物過飽和及/或快速溶解的調配方法包括(但不限於)奈米顆粒系統、非晶形系統、固溶體、固態分散體及脂質系統。用於其製備的此類調配方法及技術為此項技術中所熟知的。舉例而言，固態分散體可使用綜述(例如，A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10,第1058至1066頁(1999))中所述之賦形劑及製程來製備。基於損耗及直接合成兩者之奈米顆粒系統亦描述於綜述中，諸如Wu等人(F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 第631至644頁 (2007))。式I化合物可以單次劑量或分次劑量以0.001至1000 mg/kg哺乳動物(例如，人類)體重/天之劑量範圍，或按需要在較長時間間隔的非連續日投與。劑量範圍之一個實例為0.01至500 mg/kg體重/天，或按需要在其他時間間隔下，以單次劑量或分次劑量經口或經由其他投藥途徑投與。劑量範圍的另一實例為0.1至100 mg/kg體重/天，或按需要在其他時間間隔下，以單次劑量或分次劑量經口或經其他投藥途徑投與。劑量範圍之另一實例為以單次劑量或分次劑量，50 mg至1公克/天。具有較長時間間隔的非連續日之每日或每週投與或較低頻率給藥方案(如下文所論述)可經由任何合適的投藥途徑，例如(但不限於)經口或非經腸。每日或每週投與較佳經由經口投與。對於每日或每週給藥方案，在藥物投與(「投與日」)之每一天(日曆日或約24小時之時段)，所需劑量量可每個投與日投與一次或在投與日期間以兩個或多於兩個交錯時間投與之分次劑量量投與，例如，在投與日之療程期間，在第一次投與後約12小時進行第二次投與(「劑量時間」)。投與日之一或多個劑量時間中之每一者處的所需劑量量可經由一個經口劑量單位(諸如錠劑)，或按需要大於一個經口劑量單位投與。較佳地，投與係經由單個經口劑量單位(例如，錠劑)，每投與日一次。對於具有較長時間間隔的非連續日之每週或較低頻率給藥方案，可採用非經腸的投與途徑。具有較長時間間隔的非連續日之給藥方案之實例包括(但不限於)每週投與(每隔七日，以便為精確投藥日期留有餘地)、每兩週(每隔兩週，以便為精確投藥日期留有餘地)、每月(例如，每隔30天或每個月之相同日曆日，以便為精確投藥日期留有餘地)、兩月一次(例如，每隔60天或每隔兩個月之相同日曆日，以便為精確投藥日期留有餘地)、每3個月(例如，每隔90天或每三個月之相同日曆日，以便為精確投藥日期留有餘地)，每六個月(例如，每隔180天或每六個月之相同日曆日，以便為精確投藥日期留有餘地)，或每年(例如，每隔12個月，以便為精確投藥日期留有餘地)。「餘地」欲意謂本文所描述之給藥方案亦涵蓋其中患者通常遵循投與日之間的時間間隔(包括何時患者並未總是嚴格地遵循間隔)之彼等，例如，其中患者可在前一個投與日之後的第七天之前或之後的一天服用藥品一或多週的每週給藥方案。餘地時間可隨著給藥方案間隔增加而增加。對於經口(例如，錠劑或膠囊)或其他投藥途徑，劑量單位可含有1.0 mg至1000 mg之活性成分，例如(但不限於) 1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000毫克之活性成分以用於針對待治療患者對症調節劑量。此外，化合物可調配為經口調配物用於立即釋放或諸如延長或控制釋放之調節釋放。本揭示內容之測試性化合物的有利藥物動力學概況亦可使得化合物適用於較不頻繁投藥。由此，本揭示內容之化合物可如上文所描述以每週經口或在較長時間間隔下非經腸投與。關於非經腸投與，組合物可經例如經由靜脈內(IV)或肌內(IM)注射，或使用其他輸液技術投與。可在每一投藥時間間隔按需要投與一或多種此等注射物或輸液物，以遞送合適量的活性劑。亦可用可植入裝置皮下投與化合物。對於包括採用較長持續時間的投藥間隔(諸如每月、每3個月、每6個月、每年或更長間隔)的可植入裝置的非經腸投與，劑量之量將視需要上調以在每一劑量的投與之間的時間間隔期間提供有效治療。針對任何特定患者之特定劑量水準及劑量頻率可變化且將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病況之嚴重程度及進行治療之主體。在一些情況下，取決於化合物功效或個體反應，其可能必須向上或向下偏離既定劑量。投與之量及頻率將根據主治臨床醫師考慮此等因素之判斷來調整。如上所指出，本揭示內容亦關於具有一或多種抗HIV試劑之式I化合物的用途。「抗HIV試劑」為對抑制HIV、治療或防治HIV感染、及/或治療、防治或延緩AIDS之發病或進展直接或間接有效的任何試劑。應理解，抗HIV試劑對治療、防治或延緩HIV感染或AIDS及/或由其產生或與其相關的疾病或病況之發病或進展有效。舉例而言，無論在暴露前及/或暴露後之時段處，本揭示內容之化合物均可與有效量之一或多種選自抗HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或適用於治療HIV感染或AIDS之疫苗的一或多種抗HIV試劑組合來有效投與。用於與本揭示內容之化合物組合之合適HIV抗病毒劑包括例如下表A中所列之彼等：表A：用於治療HIV感染或AIDS之抗病毒劑 EI=進入抑制劑；FI=融合抑制劑；InI=整合酶抑制劑；PI=蛋白酶抑制劑；nRTI=核苷反轉錄酶抑制劑；nnRTI=非核苷反轉錄酶抑制劑。表中所列之一些藥物以鹽之形式使用，例如硫酸阿巴卡韋、甲磺酸地拉韋啶、硫酸茚地那韋、硫酸阿紮那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那韋。應理解，本揭示內容之化合物與抗HIV試劑之組合之範疇不限於表A中所列出之HIV抗病毒劑，但原則上包括與適用於治療或防治AIDS之任何醫藥組合物的任何組合。將在此等組合中以如本領域中所報道之其習知之劑量範圍及療程來典型地採用HIV抗病毒劑及其他藥劑，包括例如描述於the current Physicians' Desk Reference,Thomson PDR,第70版(2016),Montvale,NJ:PDR Network或其之前版本中之劑量。本揭示內容之化合物在此等組合中之劑量範圍可與上文闡述之劑量範圍相同。本揭示內容之化合物亦適用於製備及執行針對抗病毒化合物之篩選分析法。舉例而言，本揭示內容之化合物適用於分離酶突變體，其為較強力抗病毒化合物之優良篩選工具。此外，本揭示內容之化合物適用於例如藉由競技抑制來確定或測定其他抗病毒劑與HIV反轉錄酶之結合位點。本文所採用之縮寫及字首語包括以下：用於製備本揭示內容之化合物的若干方法描述於以下方案及實例中。起始材料及中間產物係自常見目錄源商業購買或使用已知工序製得，或如另外所說明。式I化合物之一些頻繁應用途徑描述於以下方案中。在一些情況下，可改變實施反應步驟之次序以有助於反應或避免非吾人所樂見之反應產物。方案1式S - 1 之中間化合物由(R )-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(在本文中被稱作TFV)與不定地取代之苯酚(例如，間CN或對Cl)以一步一鍋縮合反應與2,2'-二吡啶二硫(二硫二吡啶(aldrithiol))、三苯膦以及鹼基，其中對氯苯酚及間氰基苯酚為較佳的。不可商購之胺基酯類可藉由在相對應胺基酸及醇類之間用亞硫醯二氯冷凝易於製備。方案2在DBU鹼基存在下，S - 1 與對應羥基酯類或氫硫基酯類之後續反應產生本揭示內容之式S - 2 產物。本揭示內容之式S - 2 產物亦可以兩步工序獲得。首先，式S - 3 之中間化合物在DBU及H₂ O之存在下由式S - 1 之中間化合物製備。隨後，在SOCl₂ 之存在下，S - 3 與對應羥基酯類或氫硫基酯類之後續反應產生本揭示內容之式S - 2 產物。使用無水溶劑及反應劑，在氮氣或氬氣下進行對水或空氣敏感之反應。藉由分析性薄層層析(TLC) (通常用經E.Merck預塗之TLC板，矽膠60F-254，層厚度0.25 mm進行)或液相層析-質譜(LC/MS)來測定反應之進展。通常，所使用之分析性LC-MS系統由Waters ZQ^™ 平台組成，該平台具有電噴霧電離陽離子偵測模式、具有含自動取樣器之Agilent 1100系列HPLC。管柱通常為Waters Xterra MS C18，3.0×50 mm，5 μm或Waters Acquity UPLC^® BEH C18 1.0×50 mm，1.7 μm。流動速率為1 mL/min，且注入體積為10 μL。UV偵測範圍為210至400 nm。由溶劑A (水加0.05% TFA)及溶劑B (乙腈加0.05% TFA)組成之移動相的梯度為0.7 min之100%溶劑A，歷經3.75 min轉變為100%溶劑B，保持1.1 min，隨後歷經0.2 min恢復為100%溶劑A。製備型HPLC純化法通常使用質譜導向系統或非質量引導系統來進行。通常，在呈LC-MS系統組態之Waters Chromatography Workstation上進行此等純化，其包括：具有電噴霧電離(Electrospray Ionization)之Waters ZQ^™ 單四極柱式(single quad)MS系統、Waters 2525梯度幫浦、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996 PDA檢測器，MS條件為：150至750 amu，陽離子電噴霧(Positive Electrospray)，由MS啟動收集，及Waters SUNFIRE^® C-18 5微米，30 mm (id)×100 mm管柱。移動相係由乙腈(10%至100%)於含有0.1% TFA之水中之混合物組成。流動速率保持在50 mL/min，注入體積為1800 μL，且UV偵測範圍為210至400 nm。所使用之替代性製備型HPLC系統為由以下各者組成之Gilson Workstation：Gilson GX-281注射器/收集器、Gilson UV/VIS-155檢測器、Gilson 333幫浦及334幫浦，以及Phenomenex Gemini-NX C-18 5微米，50 mm (id)×250 mm管柱或Waters XBridge™ C-18 5微米OBD™，30 mm (id)×250 mm管柱。移動相係由乙腈(0至75%)於含有5 mmol之(NH₄ )HCO₃ 之水中之混合物組成。流動速率對於Waters Xbridge™管柱保持在50 mL/min且對於Phenomenex Gemini管柱保持在90 mL/min。注入體積範圍為1000至8000 μL，且UV偵測範圍為210至400 nm。移動相梯度係依據個別化合物優化。使用微波照射進行之反應通常使用由Personal Chemistry製造之Emrys Optimizer或Biotage製造之Initiator來進行。在減壓下，在旋轉式蒸發器上濃縮溶液。急驟層析通常使用Biotage^® Flash Chromatography設備 (Dyax Corp)、ISCO CombiFlash® Rf設備或ISCO CombiFlash® Companion XL，於標明分子大小之預填充矽膠卡管(32至63 mM，60Å孔徑)上進行。除非另外指出，否則¹ H NMR光譜係以500 MHz 之光譜儀在CDCl₃ 溶液中採集。化學位移係以每百萬分之一(ppm)表示。以四甲基矽烷(TMS)用作CD₃ Cl溶液之內部參考物，且以殘餘CH₃ OH波峰或TMS用作CD₃ OD溶液之內部參考物。耦合常數(J)以赫茲(Hz)表示。對掌性分析性層析法最常在CHIRALPAK^® AS、CHIRALPAK^® AD、CHIRALCEL^® OD、CHIRALCEL^® IA或CHIRALCEL^® OJ管柱(250×4.6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)中之一者上，使用標註百分比的含乙醇之己烷溶液或含異丙醇之庚烷溶液(%IPA/Hep)作為等濃度溶劑系統來進行。對掌性製備性層析法係在CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL^® OD、CHIRALCEL^® IA、CHIRALCEL^® OJ管柱(20×250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)中之一者上，使用對掌性分析性層析法所判別之所需等濃度溶劑系統或藉由超臨界流體(SFC)條件進行。應理解，化合物中之對掌性中心可以「S 」或「R 」立體組態或兩者之混合物存在。在分子內，來自對掌性中心之繪製為直線的各鍵包括(R )及(S )立體異構體兩者以及其混合物。包括實例1至14中之彼等的本文揭示內容之化合物含有磷對掌性中心。基於由如在實例中進行之分離造成之其經觀測溶離順序，分離實例1至14中之每一者之異構體混合物，從而得到異構體#A，例如異構體1A (較快溶離異構體)及異構體#B，例如異構體1B (較慢溶離異構體)。若在不同於本文所採用之彼等條件下進行溶離，則經分離異構體之溶離時間及/或次序可能不同。未測定實例1至6及實例8至14中之「A」及「B」經分離立體異構體中之每一者中的磷對掌性中心之絕對立體化學(R 或S )，且「A」及「B」僅指溶離次序。針對實例7中之「A」及「B」經分離異構體中之每一者測定磷對掌性中心的絕對立體化學(R 或S )。星號(*)可用於實例化合物之相關化學結構圖式中以指示磷對掌性中心。中間產物 A 2 - 胺基 - 2 - 甲基丙酸異丙酯氫氯化物 ：向2-胺基-2-甲基丙酸(20 g，194 mmol)於丙-2-醇(200 ml)中之溶液逐滴添加-50℃下之亞硫醯二氯(98 g，833 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。將所得反應混合物冷卻至RT，接著在減壓下濃縮以得到殘餘物，該殘餘物經乙醚研磨以獲得標題化合物：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) d 8.55 (brs, 3H), 4.98 (七重峰,J =6.25Hz, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.44 (s, 1H), 1.24 (d,J =6.25Hz, 6H)。中間產物 B 2 - 胺基 - 2 - 甲基丙酸丙酯氫氯化物 ：向0℃下之2-胺基-2-甲基丙酸(5 g，48.5 mmol)於丙-1-醇(150 mL)中之溶液逐滴添加亞硫醯二氯(11.54 g,97 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下濃縮所得反應混合物以得到殘餘物，該殘餘物經乙醚研磨以獲得標題化合物：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) d 8, 61 (brs, 3H), 4.13 (t,J =6.40Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.91 (t,J =7.43Hz, 3H)。中間產物 C 2 - 胺基 - 2 - 甲基丙酸戊酯氫氯化物 ：在RT下向2-胺基-2-甲基丙酸(6 g，58.2 mmol)於戊-1-醇(100 mL)中之溶液逐滴添加亞硫醯二氯(17.31 g，145 mmol)。在95℃下加熱混合物隔夜。在減壓下濃縮所得反應混合物以得到殘餘物，該殘餘物經乙醚研磨以獲得標題化合物：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) d 8,68 (brs, 3H), 4.15 (t,J =6.50Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.33-1.29 (m, 4H), 0.88 (t,J =7.12Hz, 3H)。中間產物 D 方法 1 ： 3 - 羥基丙酸異丙酯 ：步驟 1 ：向RT下之3-(苯甲氧基)丙酸(10.0 g，55.5 mmol)於丙-2-醇(84 mL)中之溶液逐滴添加亞硫醯二氯(4.46 mL，61 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ：向3-(苯甲氧基)丙酸異丙酯(11.99 g，53.9 mmol)於丙-2-醇(130 mL)中之溶液添加碳上氫氧化鈀(1.8 g，16.91 mmol)。3次真空/氮之後，在RT下在氫氣下攪拌反應混合物隔夜。在CELITE®墊(矽藻土)上過濾所得混合物，在減壓下部分地濃縮濾過物，接著添加另外的碳上氫氧化鈀(1.8 g，16.91 mmol)。在RT下在氫氣下攪拌反應混合物4天。在CELITE®墊上過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾過物以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 4.89 (七重峰,J = 6.27Hz, 1H), 4.64 (brs, 1H), 3.62 (t,J = 6.19Hz, 2H), 2.38 (t,J = 6.19Hz, 2H), 1.18 (d,J = 6.27Hz, 6H)。方法 2 ：向3-羥丙酸(15 g，167 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加RT下之2-溴丙烷(27 g，216 mmol)、碳酸鉀(58 g，416 mmol)及碘化鉀(1 g，8 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻降至RT後，過濾反應混合物且用水(200 mL)稀釋濾過物並用EtOAc萃取(3×400 mL)。經合併之有機層經鹽水洗滌(3×100 mL)、經無水硫酸鈉乾燥且經過濾。在減壓下濃縮濾過物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc：10%至20%)純化粗殘餘物以獲得標題化合物。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 5.07-4.99 (m, 1H), 3.83 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 1.23 (d,J = 6.3 Hz, 6H).。中間產物 E 3 - 羥基 - 2 , 2 - 二甲基丙酸異丙酯 ：步驟 1 ：向0℃下，氮氣下之2,2-二甲基-3-(三苯甲氧基)丙酸(10 g，27.7 mmol)及碳酸鉀(4.60 g，33.3 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液添加2-溴丙烷(3.13 mL，33.3 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物24 h，接著在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於水及乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯洗滌三次，且在減壓下乾燥並濃縮經合併之有機層以獲得預期化合物。步驟 2 ：向2,2-二甲基-3-(三苯甲氧基)丙酸異丙酯(11 g，27.3 mmol) 於二噁烷(10 mL)中之溶液添加鹽酸，4M於二噁烷中(13.66 mL，54.7 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2 h，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH)純化粗殘餘物以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 4.85 (七重峰,J = 6.29Hz, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.16 (d,J = 6.29Hz, 6H), 1.04 (s, 6H)。中間產物 F 1 -( 羥基甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸異丙酯：根據前述方案及針對自1-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸開始合成中間產物E所描述之方法之步驟1合成中間產物F，以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 4.85 (七重峰,J = 6.24Hz, 1H), 4.56 (t,J = 5.76Hz, 1H), 3.54 (d,J = 5.76Hz, 2H), 1.15 (d,J = 6.24Hz, 6H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H)。中間產物 G 1 -( 2 - 羥基乙基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯：步驟 1 ：向1-(2-(苯甲氧基)乙基)環丙烷-1-羧酸(5 g，22.70 mmol)於EtOH中之懸浮液(113 mL，22.70 mmol)逐滴添加硫酸(4.84 mL，91 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物4小時。隨後將所得反應混合物冷卻至RT，用二氯甲烷稀釋並用水性飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層經乾燥、過濾且在減壓下濃縮以獲得預期中間產物。步驟 2 ：向1-(2-(苯甲氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸乙酯(5.54 g，22.31 mmol)於EtOAc (80 mL)中之溶液中添加碳上氫氧化鈀(1.567 g，2.23 mmol)。在RT下在氫氣壓力下攪拌反應混合物2小時。經由CELITE®墊過濾所得反應混合物且用EtOAc洗滌。在RT減壓下濃縮所得溶液以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d4 .11 (q,J = 7.14Hz, 2H), 3.78 (t,J = 6.12Hz, 2H), 1.82 (t,J = 6.12Hz, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.23 (d,J = 7.14Hz, 3H), 0.78-0.75 (m, 2H)。中間產物 H ( S )- 3 - 羥基丁酸異丙酯 ：向(S )-3-羥基丁酸(0.565 g，5.43 mmol)於丙-2-醇(5.52 mL)中之溶液逐滴添加亞硫醯二氯(0.79 mL，10.85 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜，接著在減壓下濃縮。粗殘餘物經EtOAc稀釋、經飽和水性NaHCO₃ 溶液洗滌、乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 5.06 (七重峰,J = 6.26Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 2.47 (dd,J = 16.40Hz, 3.44Hz, 1H), 2.38 (dd,J = 16.40Hz, 8.68Hz, 1H), 1.25 (d,J = 6.26Hz, 6H), 1.22 (d,J = 6.33Hz, 3H)。中間產物 I 5 - 氟基 - 2 -( 羥基甲基 ) 苯甲酸異丙酯 ：步驟 1 ：向5-氟基-2-甲基苯甲酸(20 g，130 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液添加RT下之N - 乙基 -N ' -(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氫氯化物(36 g，188 mmol)、4-二甲胺基吡啶(45 g，368 mmol)及丙-2-醇(23 g，390 mmol)。在RT下攪拌所得反應混合物5小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：2%至5%)純化粗殘餘物以獲得預期中間產物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59-7.56 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。步驟 2 ：向5-氟基-2-甲基苯甲酸異丙酯(5.0 g，25.5 mmol)於四氯化碳 (100 mL)中之溶液添加N - 溴代丁二醯亞胺(13.6 g，76.4 mmol)及偶氮二異丁腈(1.3 g，7.7 mmol)。回流反應混合物16小時。冷卻降至RT後，在減壓下濃縮所得反應混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：2%至3%)純化粗殘餘物以獲得預期中間產物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.18-8.14 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。步驟 3 ：在RT下用硝酸銀(3.0 g，18.0 mmol)處理2-(二溴甲基)-5-氟苯甲酸異丙酯(2.0 g，6.0 mmol)於異丙醇(60 mL)及水(15 mL)中之溶液30 min。所得反應混合物經DCM (200 mL)稀釋且進行過濾。濾過物經無水硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：1%至5%)純化粗殘餘物以獲得預期中間產物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 1.40 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。步驟 4 ：向5-氟基-2-甲醯基苯甲酸異丙酯(1.10 g，5.24 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加0℃下之甲硼烷於THF (7.86 mL，7.86 mmol)中之1M 溶液。在RT下攪拌反應混合物30 min，接著用水(50 mL)淬滅且用DCM萃取(3×30 mL)。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：1%至10%)純化粗殘餘物以獲得標題化合物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。中間產物 J 3 -( 2 - 羥基乙基 ) 苯甲酸異丙酯 ：步驟 1 ：向2-(3-溴苯基)醇(5.0 g,25.0 mmol) 於DCM (50 mL)中之溶液添加RT下之3,4-二氫-2H-哌喃(12.5 g，62.0 mmol)及4-甲基苯磺酸(0.3 g，0.10 mmol)。攪拌反應混合物2小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：2%至4%)純化粗殘餘物以獲得預期中間產物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47-7.31 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.07-3.43 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 1.97-1.46 (m, 6H)。步驟 2 ：向2-(3-溴苯乙氧基)四氫-2H-哌喃(1.30 g，4.56 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加RT下之四甲基乙二胺(1.06 g，9.12 mmol)。將所得溶液冷卻至-78℃，隨後添加正丁基鋰(2.0 mL，5.0 mmol，2.5M 於己烷中)。在-78℃下攪拌額外2小時後，添加氯甲酸異丙酯(0.56 g，4.56 mmol)。溫度自發地升溫至RT且在RT下攪拌額外3小時後，在減壓下濃縮所得反應混合物。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：1%至5%)純化粗殘餘物以獲得預期中間產物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.93-7.87 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.82-1.43 (m, 6H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。步驟 3 ：向3-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)苯甲酸異丙酯(0.80 g，2.74 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液添加4-甲基苯磺酸(0.10 g，0.58 mmol)。在RT下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮所得溶液。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，用(PE/EtOAc：5%至50%)溶離以獲得標題化合物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.96-7.93 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 5.33-5.25 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。中間產物 K 3 -( 羥基甲基 ) 苯甲酸異丙酯 ：步驟 1 ：向3-(溴甲基)苯甲酸(3.01 g，14.00 mmol)於丙-2-醇(42.10 g)中之溶液添加濃硫酸(1.36 g，13.95 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。將所得反應混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：1%至2%)純化粗殘餘物以獲得預期中間產物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.05-7.97 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。步驟 2 ：向3-(溴甲基)苯甲酸異丙酯(1.0 g，3.89 mmol) 於DMSO (20 mL)中之溶液添加RT下之碳酸氫鈉(0.98 g，11.67 mmol)及水(1 mL)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。完成後，將所得反應混合物冷卻至RT且用水(100 mL)稀釋。反應混合物經EtOAc萃取(2×100 mL)且有機層經鹽水洗滌、乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於THF (30 mL)中，隨後添加0℃下之甲硼烷於THF (3.89 mL，3.89 mmol)中之1M 溶液。在RT下攪拌30 min之後，用水(1 mL)淬滅反應物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：5%至10%)純化粗殘餘物以獲得標題化合物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.38 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。中間產物 L ( S )- 4 - 羥基 - 2 - 甲基丁酸異丙酯 ：步驟 1 ：向(S )-4-(苯甲氧基)-2-甲基丁酸(12 g，57.6 mmol)於DCM (222 mL)中之溶液添加丙-2-醇(22.06 mL,288 mmol)、EDC (13.26 g,69.1 mmol)及DMAP (0.704 g，5.76 mmol)。在RT下攪拌反應混合物20 h。用水、10%檸檬酸溶液及鹽水洗滌所得混合物。有機層經乾燥、過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ：向(S )-4-(苯甲氧基)-2-甲基丁酸異丙酯(12.26 g，49.0 mmol)於丙-2-醇(240 mL)中之溶液添加碳上氫氧化鈀(5.16 g，7.35 mmol)。用真空及氮沖洗反應混合物3次，接著在氫氣下攪拌22 h。反應混合物經由CELITE®墊過濾且在減壓下濃縮濾過物(T＜40℃)以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 5.01 (七重峰,J = 6.28Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.24 (d,J = 6.28Hz, 3H), 1.23 (d,J = 6.28Hz, 3H), 1.18 (d,J = 7.09Hz, 3H)。中間產物 M 3 - 巰基丙酸異丙酯 ：中間產物M為可商購的，且購自TCI。中間產物 N 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 氰基苯氧基 ) 磷醯基 )- 胺基 )- 2 - 甲基丙酸丙酯 ：向2-胺基-2-甲基丙酸丙酯氫氯化物(15 g，83 mmol)、3-羥苯甲腈(12 g，99 mmol)、(R )-(((1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(此處稱為TFV，24 g，83 mmol)及三乙胺(67 g，661 mmol)於吡啶(700 mL)中之混合物添加RT下之三苯膦(87 g，330 mmol)及1,2-二(吡啶-2-基)硫化物(73 g，330 mmol)。在60℃下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。冷卻降至RT後，在減壓下濃縮所得混合物及藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：2%至10%)純化粗殘餘物以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.18-8.15 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 4H), 3.88-3.80 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 6H), 1.28-1.24 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 3H);³¹ P NMR (162 MHz, CD₃ OD): 25.41, 25.30; LC/MS: [(M+1)]⁺ = 516.2。中間產物 O 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 氰基苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸異丙酯 ：向2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯氫氯化物(15 g，83 mmol)、3-羥苯甲腈(10 g，87 mmol)、TFV (24 g，83 mmol)及三乙胺(67 g,661 mmol)於吡啶(1 L)中之混合物添加RT下之三苯膦(87 g,330 mmol)及1,2-二(吡啶-2-基)硫化物(73 g,330 mmol)。在60℃下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。冷卻降至RT後，在減壓下濃縮所得混合物及藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：2%至10%)純化殘餘物以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.31 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.53-7.20 (m, 3H), 7.15-7.03 (m, 1H), 5.99 (br s, 2H), 5.11-4.92 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 3H), 3.81-3.57 (m, 1H), 1.51-1.28 (m, 15H);³¹ P NMR (162 MHz, CDCl₃ ): 22.82, 22.76 ; LC/MS: [(M+1)]⁺ = 516.0。中間產物 P 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 氰基苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸戊酯 ：向在60℃下攪拌並加熱之2-胺基-2-甲基丙酸戊酯氫氯化物(1.92 g，9.14 mmol)、3-羥苯甲腈(1.09 g，9.14 mmol)、TFV (2.5 g，8.70 mmol)及DIPEA (13.50 g，104 mmol)於吡啶 (25 mL)中之混合物添加三苯膦(15.98 g，60.9 mmol)及1,2-二(吡啶-2-基)硫化物(13.42 g，60.9 mmol)。在60℃下在氮氣下攪拌反應混合物隔夜。冷卻降至RT後，在減壓下濃縮所得混合物。將粗殘餘物溶解於EtOAc中且添加飽和水性NaHCO₃ 溶液。有機層經鹽水洗滌兩次，經乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：0%至10%)純化粗殘餘物以獲得標題化合物。LC/MS: [(M+1)]⁺ = 544.7。 P -(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- N -( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磷醯胺酸 ：向2-((((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(3-氰基苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(2.5 g，4.85 mmol)於THF (13.86 mL)中之溶液添加H₂ O (1.747 mL，97 mmol)及DBU (1.096 mL，7.27 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2小時，接著在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於水中且藉由DCM萃取許多次。水層經凍乾以獲得標題化合物。LC/MS: [(M+1)]⁺ = 415.7。中間產物 R S - 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 氰基苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基硫代 丙酸丙 酯：步驟 1 ： S - 2 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 2 - 甲基硫代 丙酸丙 酯：向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(2.67g，13.13mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加-10℃下之CDI (2.13 g，13.13 mmol)。在RT下攪拌反應混合物1小時，隨後在0℃下在5 min內添加丙烷-1-硫醇(1.01 g，13.13 mmol)。在RT下攪拌16小時之後，在減壓下濃縮所得反應混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc：9/1)純化粗殘餘物以獲得預期中間產物。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 5.02-4.97 (brs, 1H), 2.84 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 262.2。步驟 2 ： S - 2 - 胺基 - 2 - 甲基硫代 丙酸丙 酯 氫氯化物 ：用RT下之含4 M HCl (氣體)之1,4-二噁烷(20 mL)處理S-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基硫代丙酸丙酯(1.8 g，6.9 mmol) 1小時。在減壓下汽化揮發物以獲得預期中間產物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.98 (brs, 3H), 2.97 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC/MS: [(M+1)]⁺ = 162.1。步驟 3 ： S - 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 氰基苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基硫代 丙酸丙 酯：向TFV (1.45 g，5.06 mmol)、S-2-胺基-2-甲基硫代丙酸丙酯氫氯化物(1.01 g，5.06 mmol)、3-羥苯甲腈(0.91 g，7.59 mmol)及三乙胺(4.09 g，40.51 mmol)於吡啶(50 mL)中之混合物添加RT下之三苯膦(5.31 g，20.23 mmol)及二硫二吡啶(4.46 g，20.23 mmol)。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。冷卻降至RT後，在減壓下濃縮所得反應混合物及藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：2%至10%)純化殘餘物以獲得標題化合物。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.09 (m, 4H), 5.89 (br s, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.09-3.95 (m, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.99-0.92 (m, 3H)；³¹ P NMR (121 MHz, CDCl₃ ): 22.51, 22.32; LC/MS: [(M+1)]⁺ = 532.2。實例 1 步驟 1 ： 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 異丙氧基 - 3 - 側氧基丙氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸丙酯 向內含中間產物N (17.5 g，33.9 mmol)於DCM (25 mL)之經攪拌溶液添加中間產物D (6.7 g，50.9 mmol)及DBU (5.2 g,33.9 mmol)。在RT下攪拌反應混合物1小時，隨後藉由添加飽和水性氯化銨溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc萃取(3×150 mL)。經合併之有機層經鹽水洗滌(3×100 mL)、經無水硫酸鈉乾燥且經過濾。在減壓下濃縮濾過物且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：5%至10%)純化粗殘餘物以獲得兩種非對映異構體之混合物。步驟 2 ： 2 -((( R )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 異丙氧基 - 3 - 側氧基丙氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸丙酯及 2 -((( S )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 異丙氧基 - 3 - 側氧基丙氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸丙酯 ：兩種非對映異構體在以下條件下藉由製備型對掌性SFC分離：管柱：CHIRALPAK-AD，20×250 mm；移動相A：CO₂ ；移動相B：MeOH；梯度：在10 min內20% B；流動速率：40 mL/min；偵測器：UV 254 nm；以獲得異構體1A (較快溶離，Rt=3.63 min)：¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.35 (dd,J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 3H), 4.01 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.80 (dd,J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.59 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 9H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；³¹ P NMR (121 MHz, CD₃ OD) δ 26.24；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 529.1；及異構體1B (較慢溶離，Rt=4.26 min)：¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.34 (dd,J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 4.05 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.80 (dd,J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.45 (d,J = 5.4 Hz, 6H), 1.20-1.16 (m, 9H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；³¹ P NMR (121 MHz, CD₃ OD) δ 26.23；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 529.0。實例 2 步驟 1 ： 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基氧基 ) 甲基 )( 3 - 異丙氧基 - 3 - 側氧基丙氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸異丙酯 向中間產物O (18.0 g，34.9 mmol)於DCM(30 mL)之經攪拌溶液添加中間產物D (6.9 g，52.4 mmol)及DBU (5.3 g，34.9 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2小時且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：2%至10%)純化粗殘餘物以獲得兩種非對映異構體之混合物。步驟 2 ： 2 -((( R )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 異丙氧基 - 3 - 側氧基丙氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸異丙酯及 2 -((( S )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )( 3 - 異丙氧基 - 3 - 側氧基丙氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基丙酸異丙酯 ：兩種非對映異構體在以下條件下藉由製備型對掌性SFC分離：管柱：CHIRALPAK-IC,5×25 cm,5 um；移動相A：CO₂ ；移動相B：IPA (0.2%DEA)；流動速率：180 mL/min；梯度：在8 min內50% B；偵測器：UV 254 nm；以獲得異構體2A (較快溶離,Rt=4.75 min)：¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.32 (dd,J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.77 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.43 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 15H)；³¹ P NMR (121 MHz, CD₃ OD) δ 26.14；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 529.0；及異構體2B (較慢溶離,Rt=6.53 min)；¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.32 (dd,J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.28-4.09 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.81 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.17-1.13 (m, 15H)；³¹ P NMR (121 MHz, CD₃ OD) δ 26.13；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 529.1。實例 3 步驟 1 ：1 -((((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸異丙酯向中間產物O( 10.0 g，19.4 mmol)於THF (40 mL)中之溶液添加中間產物F (4.6 g，29.1 mmol)及DBU (2.9 g，19.4 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3小時，隨後在減壓下濃縮所得溶液及藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：2%至10%)純化殘餘物以獲得兩種非對映異構體之混合物。步驟 2 ： 1 -(((( R )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸異丙酯及 1 -(((( S )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸異丙酯：兩種非對映異構體在以下條件下藉由製備型對掌性SFC分離：管柱：CHIRALPAK IA,5×25 cm,5 um；移動相A：CO₂ ；移動相B：EtOH；梯度：在7 min內30% B；流動速率：150 mL/min；偵測器：UV 254 nm；以獲得異構體3A (較快溶離，Rt=4.27 min)：¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.20 (brs, 2H), 4.91-4.76 (m, 3H), 4.29-4.06 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.72-3.56 (m, 2H), 1.34 (d,J = 8.1 Hz, 6H), 1.18-1.14 (m, 12H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.05-0.95 (m, 2H)；³¹ P NMR (121 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.09；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 555.2；及異構體3B (較慢溶離,Rt=4.88 min)：¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.18 (brs, 2H), 4.90-4.81 (m, 3H), 4.27-4.12 (m, 2H), 4.07-3.92 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.23-1.15 (m, 12H), 1.13-1.11 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 2H)；³¹ P NMR (121 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.08；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 555.1。實例 4 步驟 1 ： 1 -( 2 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯向中間產物O (2 g，3.88 mmol)及中間產物G (1.228 g，7.76 mmol)於THF (25.9 mL)中之經攪拌溶液添加第三丁基氯化鎂(8.54 mL，8.54 mmol)。反應在密封瓶中進行。在RT下攪拌反應混合物90 min。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：0至10%)純化所得混合物以獲得兩種非對映異構體之混合物。步驟 2 ： 1 -( 2 -((( R )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯及 1 -( 2 -((( S )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯：兩種非對映異構體在以下條件下藉由製備型對掌性SFC分離：管柱：CHIRALPAK ID,2×25 cm,5 um；移動相A：CO₂ ；移動相B：IPA (0.1% DEA)；流動速率：60 g/min；梯度：在6 min內40% B；偵測器：UV 254 nm；以獲得異構體4A (較快溶離,Rt=3.89 min)；¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.84 (七重峰,J = 6.5Hz, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 5H), 3.70-3.54 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.18-1.07 (m, 14H), 0.83-0.82 (m, 2H)；³¹ P NMR (243 MHz, DMSO-d₆ ) δ 23.84；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 555.4；及異構體4B (較慢溶離,Rt=4.33 min)：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.85 (七重峰,J = 6.0Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 5H), 3.65-3.63 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 6H), 1.18-1.05 (m, 14H), 0.84-0.78 (m, 2H)；³¹ P NMR (243 MHz, DMSO-d₆ ) δ 23.91；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 555.3。實例 5 步驟 1 ： ( S )- 4 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 )- 2 - 甲基丁酸異丙酯 向中間產物O (6.0g，12.0mmol)於THF (100 mL)中之溶液RT下之添加中間產物L (3.8 g，24.0 mmol)及DBU (2.7 g，18.9mmol)。在45℃下攪拌反應混合物4小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：5%至10%)純化粗殘餘物以獲得兩種非對映異構體之混合物。步驟 2 ：( S )- 4 -((( R )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 )- 2 - 甲基丁酸異丙酯及 ( S )- 4 -((( S )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 1 - 異丙氧基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 )- 2 - 甲基丁酸異丙酯 ：兩種非對映異構體在以下條件下藉由製備型對掌性SFC分離：管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm,5 um；移動相A：CO₂ ；移動相B：IPA (加0.5% (含2 M NH₃ 之MeOH),v/v)；梯度：在10 min內40% B；流動速率：150 mL/min；偵測器：254 nm；以獲得：異構體5A (較快溶離,Rt=6.27 min)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.86-4.80 (m, 3H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.63 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.32 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 1.16-1.13 (m, 12H), 1.06-1.03 (m, 6H)；³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.15；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 557.3；及異構體5B (較慢溶離,Rt=7.95 min)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.87-4.73 (m, 3H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 3H), 3.66 (dd,J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 12H), 1.06-1.04 (m, 6H)；³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.12；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 557.3。實例 6 步驟 1 ： ( S )- 4 -(((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 2 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 - 丙氧基丙烷 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 )- 2 - 甲基丁酸異丙酯 向中間產物N (6.34 g，12.67 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加RT下之中間產物L (4.06 g，25.30 mmol)及DBU (2.88 g，19.00 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物4小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：5%至10%)純化粗殘餘物以獲得兩種非對映異構體之混合物。步驟 2 ： ( S )- 4 -((( R )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 2 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 - 丙氧基丙烷 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 )- 2 - 甲基丁酸異丙酯及 ( S )- 4 -((( S )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 2 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 - 丙氧基丙烷 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 )- 2 - 甲基丁酸異丙酯 ：兩種非對映異構體在以下條件下藉由製備型對掌性SFC分離：管柱：Chiralpak IF,2*25 cm,5 um；移動相A：CO₂ ；移動相B：IPA；梯度：在10 min內30% B；流動速率：40 mL/min；偵測器：UV 254 nm；以獲得：異構體6A (較快溶離,Rt=5.57 min)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.24 (dd,J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 5H), 3.68 (dd,J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 3H), 1.35 (d,J = 8.4 Hz, 6H), 1.14-1.12 (m, 6H), 1.09-1.07 (m, 6H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.15；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 557.3；及異構體6B (較慢溶離,Rt=6.72 min)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.90-4.84 (m, 2H), 4.25 (dd,J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.65 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 3H), 1.36 (d,J = 4.0 Hz, 6H), 1.17-1.13 (m, 6H), 1.09-1.07 (m, 6H), 0.87 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.17；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 557.3。實例 7 步驟 1: 2 -((((((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 2 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 - 丙氧基丙烷 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )- 5 - 氟苯甲酸異丙酯 向中間產物N (331 mg，0.64 mmol)於THF (4 mL)中之溶液添加RT下之中間產物I (407 mg，1.92 mmol)及DBU (97.4 mg，0.64 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH：2%至10%)繼之以RP-18層析(H₂ O+NH₄ HCO₃ )/ACN純化粗殘餘物以獲得兩種非對映異構體之混合物。步驟 2 ： 2 -(((( R )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 2 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 - 丙氧基丙烷 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )- 5 - 氟苯甲酸異丙酯 ( 7A ) ；及 2 -(((( S )-(((( R )- 1 -( 6 - 胺基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )(( 2 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 - 丙氧基丙烷 - 2 - 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )- 5 - 氟苯甲酸異丙酯 ( 7B ) ：兩種非對映異構體在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離：管柱：Chiralpak IF,2*25 cm,5 um；移動相A：己烷；移動相B：IPA；梯度：在31 min內50% B；流動速率：13 mL/min；偵測器：UV 254 nm；以獲得：異構體7A (較快溶離,Rt=19.96 min)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.20 (br s, 2H), 5.27 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 5.12-5.05 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.77 (dd,J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd,J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 12H), 1.06 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.89；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 609.3；及異構體7B (較慢溶離,Rt=25.29 min)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.19 (br s, 2H), 5.29-5.27 (m, 2H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 3H), 3.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 12H), 1.04 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d₆ ) δ 24.88；LC/MS: [(M+1)]⁺ = 609.3。以針對上文實例1至7所描述之類似方式製備實例8至14中之化合物，亦即，其中步驟1描述製備作為非對映異構體之混合物的化合物且步驟2描述分離該等非對映異構體。實例8至14中之經標註「中間產物」係指表示用於各實例之步驟1中的兩種中間產物中之每一者的中間產物實例字母。異構體係藉由製備型HPLC、製備型對掌性HPLC或製備型對掌性SFC分離。經標註『異構體分離/純化條件』提供用於獲得各非對映異構體的分離條件。實例 15 在多個輪次 HIV - 1 感染分析 ( Viking 分析 ) 中評定抗病毒效能 在分析中評定本文實例之替諾福韋前藥之抗病毒活性，該分析(被稱為Viking分析(綠色單元病毒動力學))量測HIV在細胞培養中之複製率且如下進行。使用經MT-4細胞修飾以具有GFP報導基因之MT4-gag-GFP純系D3 (下文稱為MT4-GFP)監測HIV-1複製，其之表現取決於經HIV-1表現之蛋白質tat及rev之。具有HIV-1之MT4-GFP細胞之生產性感染使得在感染後大約24 h產生GFP表現。MT4-GFP細胞在補充有10%胎牛血清、100 U/ml青黴素/鏈黴素及400 µg/ml G418之RPMI 1640中在37℃/5% CO₂ /90%相對濕度下維持以維持報導基因。對於感染，將MT4-GFP細胞置於缺乏G418之相同介質中且在相同培育條件下在約0.01感染倍率下用HIV-1 (H9/IIIB病毒株)病毒整夜感染。隨後洗滌細胞且在補充有1.6×10⁵ 個細胞/毫升之10%或50%正常人類血清(NHS) (分別為10% NHS或50% NHS)之RPMI 1640中再懸浮。化合物板係藉由使用ECHO聲學分配器將溶解於DMSO中之化合物分配至經聚-D-離胺酸塗佈之384孔板之孔(0.2 µl/孔)中來製備。以10點連續3倍稀釋來測試各化合物(通常最終濃度：8.4 µM至0.42 nM)。對照組不包括抑制劑(僅DMSO)及三種抗病毒劑(最終濃度各自為4 µM之依法韋侖、茚地那韋、自產整合酶鏈轉移抑制劑)之組合。將細胞(50 µL/孔)添加至化合物板且在37℃/5% CO₂ /90%相對濕度下維持經感染細胞。在兩個時間點(感染後約48小時及約72小時)藉由使用Acumen eX3掃描儀計數各孔中綠色細胞之數目來定量經感染細胞。綠色細胞經約24小時時段的數目增加產生生殖比R0，其通常為5至15且已以實驗方式顯示為對數階段(資料未圖示)。針對各孔計算R0之抑制，且藉由非線性4-參數曲線擬合測定IC₅₀ 。分析IC₅₀ 結果係展示於表1中。實例 16 生物相關介質中之前藥穩定性分析 採用以下分析經以評估在仿真胃腸道條件下之前藥之穩定性。根據自Phare Drug Delivery AG (Baselland,Switzerland)之方案，使用Phares SIF Powder製備空腹狀態之模擬腸道流體(FaSSIF)。對於樣本製備，將前藥物質於DMSO中之10 μL儲備溶液(10 mM)添加至990 μL之含0.5 mg/mL胰酶溶液(費舍爾CAS編號8049-47-6)之FaSSIF。針對各化合物製備兩個樣本。若樣本為澄清溶液，則其藉由HPLC直接分析。若樣本不為清澈的，則樣本經100% MeCN稀釋，維持在37℃下且隨後觀測5 h。若樣本為清澈的，則直接進行HPLC分析。若樣本仍未清澈，則樣本經100% ACN稀釋且藉由HPLC分析。將所有樣本渦動3 min且在注射之前進行觀測。對於經稀釋樣本，當分析資料時，該面積乘以稀釋因數。分析係藉由具有自動進樣器之Agilent 1100系列HPLC進行。管柱為Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 μm。流動速率為1.8 mL/min，及注射體積為5或10 μL。UV偵測範圍為210至400 nm。由溶劑A (水加10 mM之四丁基溴化銨)及溶劑B (乙腈)組成之移動相具有以下梯度：在0 min時90%溶劑A，歷經6 min轉變為95%溶劑B，保持1.5 min，隨後歷經1.6 min恢復為90%溶劑A。5 h時之前藥之HPLC峰面積除以0 h時之前藥之HPLC峰面積以產生所主張之父代比率%，其概括於針對腸胃(GI)道穩定性之表1中。實例 17 狗 - 活體內狗 PK 之 藥代動力學研究 以非交叉方式經由靜脈內(IV)及經口(P.O.)向米格魯犬投與前藥。以20%羥丙基β-環糊精(HPBCD)製備IV劑，且經由頭靜脈或隱靜脈投與。以10%聚山梨醇酯80 (Tween 80)製備P.O.劑，且經由管飼投與。在劑投與至多48小時後，連續採集血液樣本並藉由離心分離血漿。在蛋白質沈澱步驟及添加合適內標(拉貝洛爾、丙咪嗪或雙氯芬酸)之後，藉由LC-MS/MS分析測定狗血漿中之前藥濃度。藉由測定前藥及替諾福韋與內標之峰面積比率來進行定量。劑投與至多24小時後，採集額外血液樣本。使用針對此等應用指定之導管及反應劑藉由離心來分離周邊血液單核細胞(PBMC)。在蛋白質沈澱步驟及添加物合適內標(拉貝洛爾、丙咪嗪或雙氯芬酸)之後，藉由LC-MS/MS分析測定PBMC中之替諾福韋及/或其磷酸鹽共軛物之濃度。藉由測定替諾福韋及/或其磷酸鹽共軛物與內標之峰面積比率來定量。藥代動力學參數係使用無隔室法(Watson^® )來獲得。使用線性梯形或對數線性梯形規則，以可量測之藥物濃度自第一時間點(0 min)至多至最後時間點來計算血漿濃度-時間曲線(AUC₀ _- _t )下之面積。藉由AUC₀ _- _inf 除以劑量來計算IV血漿清除率。藉由對對數轉化資料進行未加權線性回歸分析來測定消除之終半衰期。藉由目視檢查資料來選擇用於測定半衰期之時間點。由血漿清除率與平均滯留時間(藉由用曲線下面積除以一次矩曲線下面積來測定)之乘積來獲得穩定狀態(Vd_ss )下之分佈體積。藉由測試血漿濃度-時間資料來獲得最大血漿濃度(C_max )及出現最大濃度之時間(T_max )。自經調整劑量之前藥的IV與P.O. AUC比率來測定絕對經口生物可用性(%F)。表1展示，在10 mg/kg P.O.劑量之經指定前藥24 h後，呈狗PBMC中TFV-DP濃度(mM)之形式的活體內狗PK資料。表 1 表2中之化合物15、16及17之立體異構體之資料係用於分別地與針對化合物1、6及7之立體異構體提供之資料進行比較。表 2

Claims

一種式I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹ 為-O-或-S-；X² 為-O-或-S-；X³ 為-O-或-S-；R¹ 為(a) -C_1-4 烷基，(b)經-OH、-SH、-SCH₃ 、-NH₂ 、-NH-C(=NH)-NH₂ 取代之-C_1-4 烷基，(c) -CH₂ -苯基，(d) -CH₂ -酚，(e) -(CH₂ )_1-2 -COOH，(f) -(CH₂ )_1-2 -CONH₂ ，(g) -CH₂ -1H -吲哚，(h) -CH₂ -咪唑，(i)芳基或(j)雜芳基；R² 為(a) -C_1-4 烷基，(b)經-OH、-SH、-SCH₃ 、-NH₂ 、-NH-C(=NH)-NH₂ 取代之-C_1-4 烷基、(c) -CH₂ -苯基，(d) -CH₂ -酚，(e) -(CH₂ )_1-2 -COOH，(f)-(CH₂ )_1-2 -CONH₂ ，(g) -CH₂ -1H -吲哚，(h) -CH₂ -咪唑，(i)芳基或(j)雜芳基；或R¹ 及R² 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成-C_3-6 環烷基或4員至6員雜環；R³ 為： (a)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_1-10 烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-CN、-CF₃ 、-OR^5a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 、-C_3-6 環烷基或螺-C_3-6 環烷基， (b)未經取代或經一個至三個取代基取代之-CH₂ -苯基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (c)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_3-8 環烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (d)未經取代或經一個至三個取代基取代之芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (e) -C_1-5 烷基-X-C_1-5 烷基，其中X為O、S為NH， (f)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基，或 (g)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜環，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基；R⁴ 為： (a)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_1-10 烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-CN、-CF₃ 、-OR^5b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 、-C_3-6 環烷基或螺-C_3-6 環烷基， (b)未經取代或經一個至三個取代基取代之-CH₂ -苯基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (c)未經取代或經一個至三個取代基取代之-C_3-8 環烷基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (d)未經取代或經一個至三個取代基取代之芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (e) -C_1-5 烷基-X-C_1-5 烷基，其中X為O、S或NH； (f)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜芳基，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基，或 (g)未經取代或經一個至三個取代基取代之雜環，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基；R^5a 及R^5b 各自獨立地為-H或-C_3-6 環烷基；R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為-H、-C_1-3 烷基或-C_3-6 環烷基；R^8a 及R^8b 各自獨立地為-H、-C_1-3 烷基或-C_3-6 環烷基；R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為-H、-C_1-3 烷基或-C_3-6 環烷基；R ^A 為或；其中「•」為連接至-CH(R¹⁴ )之連接點且「••」為連接至-C(O)X³ R⁴ 之連接點；n 為0或1；m 為0或1；R^11a 及R^11b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基；或R^11a 及R^11b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基；R ^12a 及R ^12b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基；或R ^12a 及R ^12b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基；R¹³ 為H、-C_1-6 烷基或鹵基；及R¹⁴ 為H、-C_1-6 烷基或鹵基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 及R² 兩者相同且選自甲基、乙基、丙基或異丙基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 及R² 兩者均為甲基。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為-O-且X² 為-O-或-S-。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為-O-或-S-且X² 為-O-。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為 (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b)-CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (c) -C_3-6 環烷基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (d)苯基或萘基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基， (e) -CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NHCH₃ ， (f)吡啶基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基，或 (g)哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基。
如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴ 為 (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b) -CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (c) -C_3-6 環烷基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (d)苯基或萘基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基， (e) -CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NHCH₃ ， (f)吡啶基，其未經取代或獨立地經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地來自氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基，或 (g)哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基。
如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³ 為： (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b) -CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基，或 (c) -C_3-6 環烷基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8a 、-SH、-NR⁶ R⁷ 或-C_1-3 烷基，且R ⁴ 為： (a) -C_1-8 烷基、-CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ CH₂ SH、-CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ NH₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CF₃ ； (b) -CH₂ -苯基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基，或 (c) -C_3-6 環烷基，其未經取代或經一個至三個取代基取代，其中各取代基獨立地為氟基、氯基、溴基、-OR^8b 、-SH、-NR⁹ R¹⁰ 或-C_1-3 烷基。
6、7或8中任一項之化合物，其具有結構式Ia：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 為0；或其中n 為1及 (a)R ^11a 及R ^11b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基，且R ^12a 及R ^12b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基，或R ^12a 及R ^12b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基；或 (c)R ^11a 及R ^11b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基，或R ^11a 及R ^11b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基，且R ^12a 及R ^12b 獨立地為-H或-C_1-3 烷基。
6、7或8中任一項之化合物，其具有結構式Ib：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R ³ 為-C_2-6 烷基；R ⁴ 為-C_2-6 烷基；m 為0或1；R ¹³ 為H、-C_1-3 烷基、F、Cl或Br；且R ¹⁴ 為-H或-CH₃ 。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X ¹ 及X ² 中之一者為-O-且另一者為-O-或-S-；X ³ 為-O-或S；R ¹ 及R ² 兩者均為相同烷基，其中該烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；R ³ 為-C_1-8 烷基；R ⁴ 為-C_1-8 烷基；R ^A 為或；其中，「•」為連接至-CH(R¹⁴ )之連接點且「••」為連接至-C(O)OR⁴ 之連接點；n 為0或1；m 為0或1；R ^11a 及R ^11b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基，或R ^11a 及R ^11b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基；R ^12a 及R ^12b 各自獨立地為-H或-C_1-3 烷基，或R ^12a 及R ^12b 與其兩者均連接之碳接合在一起以形成螺-C_3-6 環烷基；R ¹³ 為H、-C_1-3 烷基或鹵基；且R ¹⁴ 為-H或-C_1-3 烷基。
如請求項1之化合物，其為： 2-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(3-異丙氧基-3-側氧基丙氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸丙酯； 2-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(3-異丙氧基-3-側氧基丙氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸丙酯； 2-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(3-異丙氧基-3-側氧基丙氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯； 2-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(3-異丙氧基-3-側氧基丙氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯； 1-((((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸異丙酯； 1-((((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸異丙酯； 1-(2-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-乙基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸乙酯； 1-(2-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸乙酯； (S )-4-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)-2-甲基丁酸異丙酯； (S )-4-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)-2-甲基丁酸異丙酯； (S )-4-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)-2-甲基丁酸異丙酯； (S )-4-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)-2-甲基丁酸異丙酯； 2-((((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)甲基)-5-氟苯甲酸異丙酯； 2-((((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)甲基)-5-氟苯甲酸異丙酯； 2-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(3-異丙氧基-3-側氧基丙氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸戊酯； 2-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(3-異丙氧基-3-側氧基丙氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸戊酯； 3-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)-2,2-二甲基丙酸異丙酯； 3-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)-2,2-二甲基丙酸異丙酯； (S )-3-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)丁酸異丙酯； (S )-3-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-異丙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)丁酸異丙酯； 3-(2-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)乙基)苯甲酸異丙酯； 3-(2-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)乙基)苯甲酸異丙酯； 2-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((3-異丙氧基-3-側氧基丙基)硫基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸丙酯； 2-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((3-異丙氧基-3-側氧基丙基)硫基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸丙酯； 3-(((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-(丙基硫基)丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)丙酸異丙酯； 3-(((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-(丙基硫基)丙-2-基)胺基)磷醯基)氧基)丙酸異丙酯； 3-((((R )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)甲基)苯甲酸異丙酯；或 3-((((S )-((((R )-1-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-側氧基-1-丙氧基丙烷-2-基)胺基)磷醯基)氧基)甲基)苯甲酸異丙酯；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至8、13或14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備為有此需要之個體防治或治療HIV感染或防治、治療或延緩AIDS發病的藥物。
一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項16之醫藥組合物，其另外包含有效量之一或多種額外HIV抗病毒劑，該一或多種額外HIV抗病毒劑選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑。
如請求項16之醫藥組合物，其另外包含有效量之一或多種額外HIV抗病毒劑，其選自：阿巴卡韋(abacavir)、硫酸阿巴卡韋、阿巴卡韋+拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(zidovudine)、安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、硫酸阿紮那韋、AZT、卡普拉林(capravirine)、地瑞那韋(darunavir)、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、地拉韋啶(delavirdine)、甲磺酸地拉韋啶、都魯拉韋(dolutegravir)、多拉韋林(doravirine)、依法韋侖(efavirenz)、4'-乙炔基-2-氟基-2'-去氧腺苷、埃替格韋(elvitegravir)、安卓西他賓(emtricitabine)、乙米韋林(emivirine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、依曲韋林(etravirine)、夫沙那韋鈣(fosamprenavir calcium)、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、拉米夫定、拉米夫定+齊多夫定、咯匹那韋(lopinavir)、咯匹那韋+利托那韋(ritonavir)、馬拉維若(maraviroc)、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、奈維拉平(nevirapine)、PPL-100、雷特格韋(raltegravir)、利匹韋林(rilpivirine)、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韋、司他夫定(stavudine)、替拉那韋(tipranavir)或維克維若(vicriviroc)。
一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製造藥物上的用途，該藥物用於為有此需要之個體防治或治療HIV感染或防治、治療或延緩AIDS發病。
如請求項19之用途，其中該藥物與有效量之一或多種額外HIV抗病毒劑一起組合使用，該一或多種額外HIV抗病毒劑選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑。
如請求項19之用途，其中該藥物與有效量之一或多種額外HIV抗病毒劑一起組合使用，該一或多種額外HIV抗病毒劑選自：阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿巴卡韋+拉米夫定、阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定、安普那韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、AZT、卡普拉林、地瑞那韋、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、都魯拉韋、多拉韋林、依法韋侖、4'-乙炔基-2-氟基-2'-去氧腺苷、埃替格韋、安卓西他賓、乙米韋林、恩夫韋地、依曲韋林、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、拉米夫定、拉米夫定+齊多夫定、咯匹那韋、咯匹那韋+利托那韋、馬拉維若、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、奈維拉平、PPL-100、雷特格韋、利匹韋林、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、司他夫定、替拉那韋或維克維若。
如請求項19至21中任一項之用途，其中該個體為人類。