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TW201829405A - 作為ＰＤＥ１抑制劑之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶和咪唑并［１，５－ｂ］嗒 - Google Patents

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TW201829405A
TW201829405A TW106144606A TW106144606A TW201829405A TW 201829405 A TW201829405 A TW 201829405A TW 106144606 A TW106144606 A TW 106144606A TW 106144606 A TW106144606 A TW 106144606A TW 201829405 A TW201829405 A TW 201829405A
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拉斯 更 勞思慕森
摩頓 藍格德
米可爾 潔西
保羅 喬治 拜拉 維塔
卡斯登 攸爾
莫羅 瑪莉格
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丹麥商Ｈ 朗德貝克公司
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Abstract

本發明提供了為PDE1酶抑制劑的具有式(I)之化合物及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙的用途。本發明還提供了包括本發明之化合物的醫藥組成物以及使用本發明之化合物治療障礙的方法。

Description

作為PDE1抑制劑之吡唑并[3,4- b ]吡啶和咪唑并[1,5- b ]嗒
本發明提供了為PDE1酶抑制劑之化合物及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙之用途。本發明還提供了包括本發明之化合物之醫藥組成物以及使用本發明之化合物治療障礙之方法。
藉由調控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP啟動的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-門控的陽離子通道，第二傳訊者環核苷酸(cN)、環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在胞內信號轉導級聯中發揮重要作用。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的活化以及隨後蛋白質的磷酸化，該等蛋白質的磷酸化參與突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活。cAMP和cGMP的胞內濃度由藉由環化酶的生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)的降解速率嚴格調控。PDE係藉由3’-酯鍵的催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’-單磷酸的雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸cAMP和cGMP之僅有手段，所以PDE在環核苷酸信號傳導中發揮必不可少的作用。PDE的催化活性在所有細胞中在一系列cN-濃度上提供了cN之分解，並且其變化的調控機制提供了與無數信號傳導通路之整合和串話。靶向特定PDE，以離散其中它們控制cN水平並且為多種cN信號小體(signalosome)塑造微環境的細胞內的區室(Sharron H.Francis、Mitsi A.Blount、和Jackie D.Corbin，Physiol Rev[生理學評論]2011，91：651-690)。
在底物特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+複合的鈣調蛋白(CaM，一種16kDa Ca2+-結合蛋白)而被Ca2+-依賴性地調控(關於評論，參見Sharron H.Francis、Mitsi A.Blount、和Jackie D.Corbin，Physiol Rev[生理學評論]2011，91：651-690)。因此，PDE1代表環核苷酸與胞內Ca2+之間的感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變啟動子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的啟動常數、組織分佈以及分子量。鑒定了超過10種人類同種型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。該N-末端調控結構域含有兩個Ca2+/CaM結合結構域和兩個磷酸化位點，並且不同剪接變體具有不同的N-末端結構域的變異，其可以給予具有不同胺基酸序列的蛋白質不同的生化功能。PDE1係雙底物PDE並且PDE1C-亞型針對cAMP和cGMP具有相等活性(Km1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km1-3μM並且對cAMP的Km10-30μM)。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體(PDE1B)、海馬體(PDE1A)和皮層(PDE1A)中並且這一定位跨物種是保守的(Amy Bernard等人，Neuron[神經元]2012，73，1083-1099)。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6(輸出層)中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二傳訊者cN之水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係用於調控胞內信號傳導通路的治療靶標(較佳的 是在神經系統中)並且PDE1抑制劑可以增強第二傳訊者的cAMP/cGMP的水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養因子以及神經保護分子的表現。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑的良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關於評論，參見例如Blokland等人，Expert Opinion on Therapeutic Patents[治療專利專家意見](2012)，22(4)，349-354；和Medina,A.E.，Frontiers in Neuropharmacology[神經藥理學前沿](2011)，5(2月)，21)已經表明了PDE1抑制劑在神經疾病(像例如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)和在精神障礙(像例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS))以及不寧腿症候群中的治療用途的潛力。還存在專利申請，其聲稱PDE1抑制劑在可以藉由增強孕酮信號傳導而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的(例如，WO 2008/070095)。
已經鑒定了具有PDE1抑制活性的各種化學結構。例如，WO 2016/055618揭露了作為PDE1抑制劑的三唑并吡酮；WO 2016/042775、US 2016/0083391和US 2016/0083400揭露了作為PDE1抑制劑的三環內醯胺；WO 2016/147659和WO 2016/170064揭露了作為PDE1抑制劑的咪唑并三嗪酮；並且WO2016/174188揭露了作為PDE1抑制劑的咪唑并吡酮。
目前用於神經退行性障礙和/或精神障礙的治療並不是在所有患者中都有效。因此，仍然需要治療此類疾病的替代方法，並且為此目的，PDE1抑制劑可能是好的替代方案。本發明揭露了具有PDE1抑制劑活性和作為PDE1抑制劑的良好物理化學特性的新型吡唑并[3,4-b]]吡啶和咪唑并[1,5-b]嗒。
PDE1酶表現於中樞神經系統(CNS)中，使得這一基因家族成 為用於治療精神和神經退行性障礙的新靶標之有吸引力來源。
因此，本發明涉及具有式(I)之化合物
其中Z1選自NH、CH2、O和S；Z2選自NH、CH2、O和S；其條件係Z1和Z2中至少一者係CH2；R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-4烷基和飽和單環C3-4環烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和飽和單環C3-4環烷基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-6烷基、飽和單環C3-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視情況被一個或多個鹵素取代；R3係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R3係9員二環雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R4係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取 代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係苯基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係吡啶酮，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或者R4係9員二環雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。
對本發明所涵蓋的化合物的提及包括該等化合物的游離鹼和藥學上可接受的鹽，如該等化合物的酸加成鹽、該等化合物的外消旋混合物、或與本發明相關的該等化合物的相應的鏡像異構物和/或光學異構物、以及本發明化合物和所述化合物的藥學上可接受的鹽的多晶形和非結晶形式、以及與本發明相關的該等化合物的互變異構形式。此外，本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽能潛在地以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。本發明涵蓋了該等化合物及其藥學上可接受的鹽的溶劑化和未溶劑化形式二者。
在一個實施方式中，本發明涉及一種根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療中使用。
在一個實施方式中，本發明涉及根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項 組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
在一個實施方式中，本發明涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種方法，該方法用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群；該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明涉及根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造以下藥劑的用途，該藥劑用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群。
定義 PDE1酶：
PDE1同功異構酶家族包括眾多剪接變體PDE1同種型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同種型。在本發明的上下文中，除非另有說明，PDE1和PDE1酶係同義的並且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它們的同種型。
PDE1抑制劑：
在本發明的上下文中，如果達到三種PDE1同種型中的任何一種的IC50水平所需的量係10微莫耳或更低、比如低於9微莫耳、比如8微莫耳或更低、比如7微莫耳或更低、比如6微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低，比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低，則化合物被視為PDE1抑制劑。對於本發明的較佳的化合物，達到IC50水平所需的PDE1抑制劑的所需量為2微莫耳或更少，例如1微莫耳或更少，特別是500nM或更少。
本發明的較佳的化合物對PDE1B同種型顯示出選擇性，這意味著所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑更強。在較佳的實施方式中，所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑強至少兩倍、強三倍、強四倍、強五倍、或強十倍。在更較佳的實施方式中，所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑強至少十五倍或強二十倍。在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制劑的所需量係400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或50nM或更低，例如25nM或更低。對PDE1B同種型的選擇性可以潛在地阻止與PDE1A和/或PDE1C抑制相關的不想要的作用。
取代基：
在本發明上下文中，“視情況被取代”意指，所指示的部分可以被取代或可以不被取代，並且當被取代時其係單取代、二取代、或三取代。應理解，針對“視情況被取代”的部分未指出取代基時，則該位置被氫原子佔據。
如在本發明的上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且是指氟、氯、溴或碘。在較佳的實施方式中，“鹵素”係指氟。
可用“-”(短橫線)或“到”互換地指示給定的範圍，例如術語“C1-4烷基”等同於“C1到C4烷基”。
術語“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-5烷基”以及“C1-6烷基”係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈(即非支鏈)或支鏈飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基。
術語“C1-4烷氧基”係指具有式-OR’的部分，其中R’指示如上所定義的C1-4烷基。
術語飽和單環C3-6環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。C3-4環烷基係指環丙基和環丁基。
術語“5-員雜芳基”係指含有1至4個碳原子和一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5員芳香族單環。實例包括但不限於吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、異唑基和噻二唑基。
術語“6員雜芳基”係指含有1至5個碳原子和一個或多個氮原子的6員芳香族單環。特別提及的是吡啶基、嘧啶基、吡基和嗒基。
術語“9員二環雜芳基”係指由6員芳族環和5員芳族環稠合在一起形成9員二環芳族部分組成的部分。該9-員二環雜芳基由碳和一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子組成。特別提及的是苯并唑、咪唑并[1,5-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡啶。
同分異構形式和互變異構形式
在本發明之化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另有說明，否則提及該等化合物的任一個將覆蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。
當具有手性中心的化合物用首碼(-)或(+)表示時，應理解所述化合物可以是S-鏡像異構物或R-鏡像異構物。即具有首碼(-)的化合物可以是S-鏡像異構物或R-鏡像異構物，並且具有首碼(+)的化合物可以是S-鏡像異構物或 R-鏡像異構物。當對化合物示例鏡像異構物(-)和(+)化合物兩者時，由此斷定一個係S-鏡像異構物且另一個係R-鏡像異構物。由此，如果例如化合物實例47可以被確定為R-鏡像異構物，則化合物實例48將係S-鏡像異構物，並且反之亦然。
可以藉由X射線結晶學或振動圓二色性來確定本發明之化合物之絕對立體化學。
此外，本發明的一些化合物能以不同的互變異構形式存在並且意圖在於，該等化合物能夠形成的任何互變異構形式都被包括在本發明的範圍內。
藥學上可接受的鹽：
本發明之化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。當具有式(I)之化合物含有游離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有式(I)之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於下文。
在本發明上下文中的藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理上可接受的鹽。術語藥學上可接受的鹽包括與無機酸和/或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、穀胺酸、焦穀胺酸、水楊酸、糖精和磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的鹽。以上列出的一些酸係二元酸或三元酸，即含有兩個或三個酸性氫的酸(例如磷酸、硫酸、富馬酸和馬來酸)。
形成藥學上可接受的鹽的有用酸的另外實例可以例如在Stahl和Wermuth(編輯)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use[藥用鹽手冊：特性，選擇和使用]”，Wiley-VCH(威利-VCH出版社)，2008中找到。
治療有效量：
在本發明上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中治癒、緩解、阻滯、部分阻滯、除去或延遲給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
治療(Treatment和treating)：
在本發明上下文中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”旨在指示管理並護理患者，用於緩解、阻滯、部分阻滯、除去疾病的臨床表現或延遲其進展的目的。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
組合
在本發明的一個實施方式中，具有式(I)之化合物作為唯一活性化合物用作獨立治療(stand-alone treatment)。
在本發明的另一個實施方式中，具有式(I)之化合物可以與第二化合物組合使用，其中所述第二化合物選自以下各項：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
在本發明的又另一個實施方式中，具有式(I)之化合物可以與第二化合物組合使用，其中所述第二化合物係可用於治療精神障礙的化合物。
如本文中在本發明方法(包括組合給予治療有效量的具有式(I)之化合物和另一種藥學活性化合物)的上下文中使用的術語“組合使用”、“與......組合”以及“......的組合”等旨在係指同時或者順序地(以任何順序)與所述第二化合物一起給予具有式(I)之化合物。
這兩種化合物可以同時給予或者在這兩種化合物的給予之間有時間間隔。可以作為同一藥物配製物或組成物的一部分、或在分開的藥物配製物或組成物中，給予這兩種化合物。可以在同一天或在不同的天給予這兩種化合物。它們可以藉由同一個途徑給予，例如像藉由口服給藥，藉由儲庫(depot)型，藉由肌內注射或靜脈注射；或者藉由不同途徑給予，其中一種化合物例如口服給藥或藉由儲庫放置，並且另一種化合物例如注射給藥。可以藉由相同給藥方案或間隔給予這兩種化合物，例如每天、每週、或每月一次或兩次；或可以藉由不同給藥方案給予這兩種化合物，例如其中每天一次給予一種化合物，並且每天或每週或每月兩次給予另一種化合物。
在一些情況下，當用具有式(I)之化合物開始治療時，待治療的患者可能已經用一種或多種所述第二化合物進行治療。在其他情況下，當用一種或多種所述第二化合物開始治療時，該患者可能已經用具有式(I)之化合物進行治療。在其他情況下，用具有式(I)之化合物的治療和用一種或多種所述第二化合物的治療同時開始。
用於組合治療的化合物
在本發明的上下文中，待與具有式(I)之化合物組合用於治療神經退行性障礙的化合物選自：例如可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
在本發明的上下文中，待與具有式(I)之化合物組合用於治療精神和/或認知障礙的化合物係具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性的化合物：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種 的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼酸α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。此類化合物的實例包括氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、胺磺必利(amisulpride)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、依匹唑哌(brexpiprazole)、阿塞那平(asenapine)、氟哌啶醇(haloperidole)、伊潘立酮(iloperidone)、魯拉西酮(lurasidone)、氯丙嗪(chlorpromazine)、布南色林(blonanserin)、奮乃靜(perphenazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、舒必利(sulpiride)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氯哌噻噸(zuclopenthixol)、氟哌噻噸(flupenthixol)和卡利拉嗪(cariprazine)。
給藥途徑
包含本發明之化合物(作為唯一活性化合物或與以上所定義的第二化合物組合)的醫藥組成物可以被具體配製用於藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經皮和非經腸(例如皮下、肌內和靜脈內)途徑；較佳的是口服途徑。
將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
藥物配製物和賦形劑
在下文中，術語“賦形劑”或“藥物上可接受的賦形劑”係指藥物賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒介物和佐劑。
本發明還提供了包括具有式(I)之化合物(例如在本文實驗部分中所揭露的化合物實例之一)的醫藥組成物。本發明還提供了用於製造包括具有式(I)之化合物的醫藥組成物之方法。根據本發明的醫藥組成物可以用藥學 上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技術例如在以下項中揭露的那些：Remington，The Science and Practice of Pharmacy[藥學科學與實踐]，第22版(2012)，編輯Allen,Loyd V.,Jr。
用於口服給藥的醫藥組成物包括固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳劑、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。
固體口服劑型可以離散單位形式呈現(例如片劑或硬膠囊或者軟膠囊)，各自包含預定量的活性成分，並且較佳的是包括一種或多種適合的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的改進釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，該固體劑型可以是在唾液中崩散的劑型，例如口腔分散片劑。
適於固體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於：微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物可以包括本領域已知的用於延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果將固體材料用於口服給藥，則該配製物可以例如藉由將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該配製物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。
液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服配製物的賦形劑的實例包括，但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油 二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如藉由將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。
可以將另外的賦形劑(例如，著色劑、調味劑和防腐劑等)用於固體和液體口服配製物中。
用於非經腸給藥的醫藥組成物包括：用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中複水的無菌粉劑。適合於非經腸配製物的賦形劑的實例包括，但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性配製物變得等張。
其他類型的醫藥組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下給藥的配製物。
用於任何藥物配製物的賦形劑必須符合預期的給藥途徑並且與活性成分相容。
劑量：
在一個實施方式中，每天以從約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重的量給予本發明之化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於給予頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟習該項技術者已知的其他因素。
針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：0.1-1000mg/天的本發明之化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，將本發明之化合物以單位劑型給予，該單位劑型以約0.1至500mg，例如10mg、50mg、 100mg、150mg、200mg或250mg的本發明之化合物的量包含所述化合物。
發明詳述
本發明的諸位發明人已經識別出作為PDE1抑制劑並且正因為如此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙之化合物。因此，本發明提供了有效抑制PDE1的具有式(I)之化合物，其用作治療哺乳動物，較佳的是人的藥劑。
本發明提供了一種在可能為神經退行性障礙或精神障礙的腦部疾病的治療中使用的具有式(I)之化合物或其藥-學上可接受的鹽，以及含有此種化合物之醫藥組成物。在較佳的實施方式中，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症。在另一個較佳的實施方式中，該精神障礙選自由以下各項組成之群組：注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)。其他腦部障礙可以是例如不寧腿症候群。
本發明進一步提供了一種治療可以是神經退行性障礙或精神障礙的腦疾病之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予藥學有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。根據本發明可以治療的神經退行性障礙的實例包括阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，該方法包括向受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。根據本發明可以治療的精神障礙的實例包括注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)。待治療的其他腦部障礙可以是例如不寧腿症候群。
在下文揭露本發明的實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，等等
E1.一種具有式(I)之化合物
其中Y1=N-R1、Y2=C並且Y3=C，或者Y1=C-R1、Y2=N並且Y3=C；Z1選自NH、CH2、O和S；Z2選自NH、CH2、O和S；其條件係Z1和Z2中至少一者係CH2；R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-4烷基和飽和單環C3-4環烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和飽和單環C3-4環烷基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-6烷基、飽和單環C3-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視情況被一個或多個鹵素取代；R3係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R3係9員二環雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代； R4係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係苯基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係吡啶酮，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或者R4係9員二環雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。
E2.根據實施方式1所述之具有式(I)之化合物
其中Y1=N-R1、Y2=C並且Y3=C，或者Y1=C-R1、Y2=N並且Y3=C；Z1選自NH、CH2、O和S；Z2選自NH、CH2、O和S； 其條件係Z1和Z2中至少一者係CH2；R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基和飽和單環C3-C4環烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-C4烷基和飽和單環C3-C4環烷基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C6烷基、飽和單環C3-C6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視情況被一個或多個鹵素取代；R3係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-C4烷基、直鏈或支鏈C1-C4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-C4烷基和直鏈或支鏈C1-C4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R4係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-C4烷基、直鏈或支鏈C1-C4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-C4烷基和直鏈或支鏈C1-C4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係苯基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-C4烷基、直鏈或支鏈C1-C4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-C4烷基和直鏈或支鏈C1-C4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係吡啶酮，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-C4烷基、直鏈或支鏈C1-C4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-C4烷基和直鏈或支鏈C1-C4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。
E3.根據實施方式1所述之具有式(I)之化合物
其中Y1=N-R1、Y2=C並且Y3=C，或者Y1=C-R1、Y2=N並且Y3=C；Z1選自NH和CH2；Z2選自NH和CH2；其條件係Z1和Z2中至少一者係CH2；R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-4烷基和飽和單環C3-4環烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和飽和單環C3-4環烷基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-6烷基、飽和單環C3-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視情況被一個或多個鹵素取代；R3係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R4係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係苯基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或 支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係吡啶酮，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。
E4.根據實施方式1所述之具有式(I)之化合物
其中Y1=N-R1、Y2=C並且Y3=C，或者Y1=C-R1、Y2=N並且Y3=C；Z1選自NH和CH2；Z2選自NH和CH2；其條件係Z1和Z2中至少一者係CH2；R1係氫或者直鏈或支鏈C1-4烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基可以視情況被氟單取代、二取代、或三取代；R2係直鏈或支鏈C1-4烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基可以視情況被氟單取代、二取代、或三取代；R3係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基的一個或多個取代基取代，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或 支鏈C1-4烷氧基可以視情況被氟單取代、二取代、或三取代；R4係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基的一個或多個取代基取代，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被氟單取代、二取代、或三取代；或者R4係苯基，其可以視情況被選自直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基的一個或多個取代基取代，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被氟單取代、二取代、或三取代，或者R4係吡啶酮，其可以視情況被選自直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基的一個或多個取代基取代，其中所述直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基可以視情況被氟單取代、二取代、或三取代；或其藥學上可接受的鹽。
E5.根據實施方式1所述之具有式(I)之化合物
其中Y1=N-R1、Y2=C並且Y3=C，或者Y1=C-R1、Y2=N並且Y3=C；Z1選自NH和CH2；Z2選自NH和CH2；其條件係Z1和Z2中至少一者係CH2；R1係氫或者直鏈或支鏈C1-4烷基； R2係直鏈或支鏈C1-6烷基；R3係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基的一個或多個取代基取代；R4係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自直鏈或支鏈C1-4烷基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基的一個或多個取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。
E6.根據實施方式1、2、3或4中任一項所述之具有式(Ia)之化合物
其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式1中所定義的，或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式2中所定義的，或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式3中所定義的，或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式4中所定義的；或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式5中所定義的：或其藥學上可接受的鹽。
E7.根據實施方式1、2、3或4中任一項所述之具有式(Ib)之化合物
其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式1中所定義的，或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式2中所定義的，或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式3中所定義的，或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式4中所定義的；或者其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如實施方式5中所定義的；或其藥學上可接受的鹽。
E8.根據實施方式1-7中任一項所述之化合物，其中術語“鹵素”指示氟。
E9.根據實施方式1-8中任一項所述之化合物，其中Z1係NH。
E10.根據實施方式1-9中任一項所述之化合物，其中Z2係CH2。
E11.根據實施方式1-10中任一項所述之化合物，其中Z1係NH並且Z2係CH2。
E12.根據實施方式1-13中任一項所述化合物，其中R1係直鏈或支鏈C1-4烷基。
E13.根據實施方式12所述之化合物，其中R1係甲基。
E14.根據實施方式1-13中任一項所述化合物，其中R2係直鏈或支鏈C1-6烷基。
E15.根據實施方式14所述之化合物，其中R2選自異丙基和1-甲基-丙基。
E16.根據實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R3係選自以下項的5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其全部可以視情況被甲基取代。
E17.根據實施方式16所述之化合物，其中R3係選自以下項的 5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述5員雜芳基被甲基取代。
E18.根據實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R3係6員雜芳基，該6員雜芳基可以視情況被選自甲基、三氟甲基和直鏈或支鏈C1-4烷氧基的取代基取代。
E19.根據實施方式18所述之化合物，其中所述6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡基和嗒基。
E20.根據實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R3係吡啶基，該吡啶基被直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代。
E21.根據實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R3係9員二環雜芳基，該9員二環雜芳基視情況被一個或多個甲基取代。
E22.根據實施方式21所述之化合物，其中所述9員二環雜芳基選自苯并唑、咪唑并[1,5-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡啶。
E23.根據實施方式1-21中任一項所述之化合物，其中R4係選自以下項的5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其全部可以視情況被甲基取代。
E24.根據實施方式23所述之化合物，其中R4係選自以下項的5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述5員雜芳基被甲基取代。
E25.根據實施方式1-22中任一項所述之化合物，其中R4係6員雜芳基，該6員雜芳基可以視情況被直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代。
E26.根據實施方式25所述之化合物，其中所述6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡基和嗒基。
E27.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物，其中R4係吡 啶基，該吡啶基被直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代。
E28.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物，其中R4係2-乙氧基-3-吡啶基。
E29.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物，其中R4係苯基，該苯基可以視情況被一個或多個甲基取代。
E30.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物，其中R4係吡啶酮，該苯基可以視情況被一個或多個甲基取代。
E31.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物，其中R4係9員二環雜芳基，該9員二環雜芳基可以視情況被一個或多個甲基取代。
E32.根據實施方式31所述之化合物，其中所述9員二環雜芳基選自苯并唑、咪唑并[1,5-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡啶。
E33.根據實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R3係選自以下項的5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其全部可以視情況被甲基取代；或者R3係6員雜芳基，其可以視情況被選自甲基、三氟甲基或者直鏈或支鏈C1-4烷氧基的取代基取代；其中所述6員雜芳基選自吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基；或者R3係9員二環雜芳基，該9員二環雜芳基視情況被一個或多個甲基取代。
E34.根據實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R4係選自以下項的5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述5員雜芳基可以視情況被甲基取代；或者R4係6員雜芳基，其可以視情況被直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代；其中所述6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡基和嗒基；或者 R4係苯基，該苯基可以視情況被一個或多個甲基取代；或R4係吡啶酮，該吡啶酮可以視情況被一個或多個甲基取代；或R4係9員二環雜芳基，該9員二環雜芳基可以視情況被一個或多個甲基取代。
E35.根據實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：1.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；2.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；3.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；4.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；5.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；6.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；7.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；8.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；9.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；10.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)咪唑并 [1,5-b]嗒-4-胺；11.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；12.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；13.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；14.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；15.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；16.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；17.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；18.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；19.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；20.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；21.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；22.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑 并[1,5-b]嗒-4-胺；23.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；24.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；25.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；26.6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；27.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；28.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；29.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；30.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；31.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；32.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；33.3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；34.3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑 并[3,4-b]]吡啶-4-胺；35.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；36.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；37.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；38.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；39.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；40.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；41.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；42.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；43.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(1,2,4-二唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；44.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；45.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；46.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲 基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；47.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；48.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；49.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；50.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；51.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；52.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；53.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；54.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；55.3-異丙基-6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；56.3-(3-異丙基-1-甲基-4-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4- b ]]吡啶-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；57.3-異丙基-6-(3-甲氧基吡-2-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；58.3-異丙基-1-甲基-6-(2-甲基-3-噻吩基)-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基] 吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；59.3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；60.3-異丙基-1-甲基-6-(4-甲基噻唑-2-基)-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；61.3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；62.3-異丙基-1-甲基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；63.3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；64.3-異丙基-6-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；65.3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-噻吩基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；66.6-(3-乙氧基嗒-4-基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；67.3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(3-丙氧基嗒-4-基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；68.6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺；69.2-(3-乙氧基嗒-4-基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；70.2-(3-乙氧基-4-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑 并[1,5-b]嗒-4-胺；71.5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；72.5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；73.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；74.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(2-吡啶基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；75.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；76.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；77.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；78.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；79.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；80.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；81.2-(1,3-苯并唑-7-基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺；或該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
E36.如實施方式1-35中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中如在“PDE1抑制測定”部分中所述確定的，所述化合物具有10微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低、比如2微莫耳或更低、比如1微莫耳或更低、比如500nM或更低、比如400nM或更低、比如300nM或更低、比如200nM或更低、比如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
E37.如實施方式1-35中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有比PDE1A IC50值和/或PDE1C IC50值低至少兩倍的PDE1B IC50值、低三倍的PDE1B IC50值、低四倍或低五倍的PDE1B IC50值。
E38.如實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療中使用。
E39.根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於用作藥劑。
E40.一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的如實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
E41.根據實施方式40所述的醫藥組成物，用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群。
E42.根據實施方式40所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物進一步包含第二化合物，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、 乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E43.根據實施方式42所述的醫藥組成物，其中所述組成物用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症。
E44.根據實施方式40所述的醫藥組成物，進一步包含第二化合物，該第二化合物可用於治療精神障礙。
E45.根據實施方式44所述的醫藥組成物，其中所述第二化合物具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼酸α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E46.根據實施方式44所述的醫藥組成物，其中所述第二化合物選自以下列表，該列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、喹硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奮乃靜、左美丙嗪、舒必利、氟奮乃靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
E47.根據實施方式44-46中任一項所述之醫藥組成物，其中所述組成物用於在治療以下精神障礙中使用，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)。
E48.根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲 海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群。
E49.根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，其中所述化合物與第二化合物組合使用，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E50.根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療以下精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，其中所述化合物與第二化合物組合使用，該第二化合物可用於治療精神障礙。
E51.用於根據實施方式50使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述第二化合物(該化合物可用於治療精神障礙)具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼酸α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E52.用於根據實施方式50使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述第二化合物(該化合物可用於治療精神障礙)選自以下列表，該列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、喹硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙 嗪、布南色林、奮乃靜、左美丙嗪、舒必利、氟奮乃靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
E53.一種方法，該方法用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
E54.一種方法，該方法用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，該方法包括與治療有效量的第二化合物組合，向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E55.一種方法，該方法用於治療以下精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，該方法包括與治療有效量的第二化合物(該化合物可用於治療精神障礙)組合，向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
E56.根據實施方式55所述的方法，其中所述第二化合物(該化合物可用於治療精神障礙)具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的 拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼酸α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E57.根據實施方式55所述的方法，其中所述第二化合物(該化合物可用於治療精神障礙)選自以下列表，該列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、喹硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奮乃靜、左美丙嗪、舒必利、氟奮乃靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
E58.根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥劑中的用途，該藥劑用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群。
E59.根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥劑中的用途，該藥劑用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，其中所述藥劑用於與第二化合物組合使用，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E60.根據實施方式1-37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療以下精神障礙的藥劑中之用途：例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關 的認知損傷(CIAS)，其中所述藥劑用於與第二化合物組合使用，該第二化合物可用於治療精神障礙。
E61.根據實施方式60所述之用途，其中所述第二化合物(該化合物可用於治療精神障礙)具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼酸α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E62.根據實施方式61所述之用途，其中所述第二化合物(該化合物可用於治療精神障礙)選自以下列表，該列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、唑硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奮乃靜、左美丙嗪、舒必利、氟奮乃靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
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本發明之化合物
表1列出了本發明之化合物對PDE1的抑制的IC50值。IC50值係指在指定的底物濃度下達到PDE1酶的50%抑制所需的化合物濃度(nM)。PDE1測定描述於實驗部分中。
實驗部分 本發明之化合物的製備-通用方法
具有式(I)之化合物可以藉由以下描述的方法以及有機化學領域已知的合成方法或熟習該項技術者熟悉的修飾來製備。在此使用的起始材料係可商購的或可以藉由本領域已知的常規方法，例如在標準參考書籍(例如“Compendium of Organic Synthetic Methods，Vol.I-XIII[有機合成方法綱要，第I-XIII卷]”(威利國際科學公司出版(Wiley-Interscience)，ISSN：1934-4783))中描述的那些方法來製備。較佳的方法包括但不限於以下所描述的那些。
該等方案係有用於合成本發明之化合物的方法的代表。它們不以任何方式限制本發明之範圍。
方法1：
方案1
其中R1、R2、R3和R4係如對於式(I)所述的；式Ia係其中Y1=N-R1、Y2=C和Y3=C的式(I)；R係烷基基團(例如甲基或乙基)，M係金屬、硼酸部分或硼酸酯部分，並且X係鹵素，例如氯或溴。
具有通式IV之化合物(方案1)可以藉由在酸(例如，乙酸)的存在下具有通式II和具有通式III之化合物的反應來製備。具有通式IV之化合物與具有通式V的肼的反應給出具有通式VI之化合物。具有通式VI和具有通式VII之化合物在鹼(如乙醇鈉)存在下反應，然後進行閉環反應，給出具有通式VIII之化合物。具有通式VIII之化合物的水解和脫羧給出具有通式IX之化合物。用試劑(如磷醯氯或磷醯溴)處理具有通式IX之化合物，給出具有通式X之化合物。在具有通式X和具有通式XI之化合物的取代反應中，形成了具有通式XII之化合物。可以在鈀催化劑(如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)))和鹼(如碳酸銫)或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)偶合反應條件存在下由具有通式XII和具有通式XIII之化合物製備具有通式Ia之化合物。
方法2：
其中R1、R2、R3和R4係如對於式(I)所述的，式Ia係其中Y1=N-R1、Y2=C和Y3=C的式(I)，M係金屬、硼酸部分或硼酸酯部分，並且Pg係保護基團，例如對-甲氧基苄基。
具有通式XV之化合物(方案2)可以藉由在鹼(例如但不限於氟化銫或N,N-二異丙基乙胺)存在下用具有通式XIV之化合物處理具有通式X之化合物來製備。可以在鈀催化劑(如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和鹼(如碳酸鉀)或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦偶合反應條件存在下由具有通式XV和具有通式XIII之化合物製備具有通式XVI之化合物。具有通式XVII之化合物可以藉由將具有通式XVI之化合物去保護來製備。如果該保護基係對-甲氧基苄基，則可以藉由用酸(如三氟乙酸)處理來進行去保護。具有通式Ia之化合物可以藉由用適當的醛(例如具有通式XVIII的化合物)還原胺化具有通式XVII之化合物來製備。
方法3：
方案3
其中R1、R2、R3和R4係如對於式(I)所述的；式Ib係其中Y1=C-R1、Y2=N和Y3=C的式(I)；R係烷基基團(例如甲基或乙基)，M係金屬、硼酸部分或硼酸酯部分，並且X係鹵素，例如氯或溴。
可以藉由經由使用試劑(如亞硝酸鈉)硝化具有通式XIX之化合物來製備具有通式XX之化合物。使用諸如氫和鈀的條件還原具有通式XX之化合物給出具有通式XXI之化合物。具有通式XXIII之化合物可以在鹼(如三乙胺)存在下從具有通式XXI和具有通式XXII之化合物製備。使用鹼(例如LiHMDS，雙(三甲基矽基)醯胺鋰)和胺化試劑(例如，(胺基氧基)二苯基膦氧化物)對具有通式XXIII之化合物進行N-胺化，給出具有通式XXIV之化合物。用具有通式XXV之化合物醯化具有通式XXIV之化合物給出具有通式XXVI之化合物。用鹼(如三級丁醇鈉)處理具有通式XXVI之化合物，給出具有通式XXVII之化合物。用水性鹼(如氫氧化鈉)水解具有通式XXVII之化合物、然後脫羧給出具有通式XXVIII之化合物。用試劑(如磷醯氯或磷醯溴)處理具有通式XXVIII之化合物，給出具有通式XXIX之化合物。在具有通式XXIX和具有通式XI之化合物的取代反應中，形成了具有通式XXX之 化合物。可以在鈀催化劑(如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)))和鹼(如碳酸銫)或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦偶合反應條件存在下由具有通式XXX和具有通式XIII之化合物製備具有通式Ib之化合物。
方法4：
其中R1、R2、R3和R4係如對於式(I)所述的，式Ib係其中Y1=C-R1、Y2=N和Y3=C的式(I)，M係金屬、硼酸部分或硼酸酯部分，Pg係保護基團，例如對-甲氧基苄基，並且X係鹵素，例如氯或溴。
具有通式XXXI之化合物(方案4)可以藉由在鹼(例如但不限於氟化銫或N,N-二異丙基乙胺)存在下用具有通式XIV之化合物處理具有通式XXIX之化合物來製備。可以在鈀催化劑(如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和鹼(如碳酸鉀)或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦偶合反應條件存在下由具有通式XXXI和具有通式XIII之化合物製備具有通式XXXII之化合物。具有通式XXXIII之化合物可以藉由將具有通式XXXII之化合物去保護來製備。如果該保護基係對-甲氧基苄基，則可以藉由用酸(如三氟乙酸)處理來進行去保護。具有通式Ib之化合物可以藉由用適當的醛(例如 具有通式XVIII的化合物)還原胺化具有通式XXXIII之化合物來製備。
方法5：
其中Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3和R4係如對於式(I)所述的。Pg係保護基，如對-甲氧基苄基，並且Lg係離去基團，如氯、溴、碘、4-甲基苯磺酸酯或甲烷磺酸酯。
具有通式XXXV的化合物(方案5)可以藉由用鹼(如氫化鈉)對具有通式XVI或XXXXII之化合物進行去保護、然後用具有通式XXXIV的化合物進行烷基化來製備。具有通式I之化合物可以藉由使用有機合成領域熟練化學家已知的反應條件去除保護基(Pg)來製備，例如，當Pg為對-甲氧基苄基時藉由用三氟乙酸處理。
LC-MS方法
方法A：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統。菲羅門(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0x50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在4.0分鐘內至0：100並且其中流速為0.8mL/min。
方法B：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=95：5，在4.0 分鐘內至0：100並且其中流速為0.8mL/min。
方法C：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。菲羅門(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0x50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且其中流速為0.8mL/min。
方法D：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=85：15，在3.4分鐘內至0：100並且其中流速為0.8mL/min。
方法E：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。沃特斯XBridge-C18，50×2mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.96：0.04)和B=乙腈/三氟乙酸(99.98：0.02)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在3.4分鐘內至0：100並且其中流速為0.8mL/min。
方法F：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。沃特斯XBridge-C18，50×2mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.96：0.04)和B=乙腈/三氟乙酸(99.98：0.02)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在3.4分鐘內至0：100並且其中流速為0.8mL/min。
中間體的製備
中間體：2-氰基-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯
將2-氰基乙酸乙酯(12.8g，113mmol，12.1mL)、1,1,1-三甲氧基-2-甲基-丙烷(25.2g，170mmol)和乙酸(0.5mL)在氮氣氛下、在120℃下攪拌4天。將該混合物濃縮。將該粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=20：1進行 純化，以給出2-氰基-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(17.7g)。
中間體：5-胺基-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，將甲基肼(20.5g，178mmol，40w%)滴加到2-氰基-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(12.2g，62mmol)在乙醇(130mL)中的溶液中。將反應在0℃下攪拌90分鐘，在60分鐘內升溫至70℃，並在70℃下攪動12小時。將該混合物濃縮。將該粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=2：1進行純化，以給出5-胺基-3-異丙基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(8.5g)。
中間體：4,6-二羥基-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-5-甲酸乙酯
在氮氣氛下，在室溫下，將丙二酸二乙酯(5.3g，33mmol)添加到由鈉(827mg，36mmol)在乙醇(8mL)中新鮮製備的乙醇鈉溶液中，並在室溫下攪拌該混合物持續0.5小時。添加5-胺基-3-異丙基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，9mmol)並將混合物在100℃攪拌12小時。濃縮該混合物，並將殘餘物用水(80mL)稀釋並用二氯甲烷(30mL×2)萃取。用2N HCl水溶液將水層調節至pH=5。過濾所得混合物，並將濾餅用水(15mL×2)洗滌並乾燥，以給出4,6-二羥基-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-5-甲酸乙酯(2.2g)。
中間體：3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4,6-二醇
將4,6-二羥基-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-5-甲酸乙酯(1.7g，6.1mmol)在4N NaOH水溶液(17mL)中的混合物在110℃下攪拌6小時。將反應 混合物冷卻至0℃並添加飽和KHSO4水溶液以調節pH=1。過濾所得混合物，並將殘餘物用水(20mL×2)洗滌，將該殘餘物在真空下乾燥以給出3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4,6-二醇(1.3g)。
1H NMR(d6-DMSO 400MHz)：δ 11.10(brs,2H),5.43(s,1H),3.71(s,3H),3.25-3.18(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
中間體：4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶
將3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4,6-二醇(200mg，1mmol)在POCl3(2mL)中的混合物在80℃下攪拌18小時。將該混合物濃縮，並且然後緩慢添加水(10mL)，接著添加飽和NaHCO3水溶液以調節pH=7。將水層用二氯甲烷(50mL×3)萃取，將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將該粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=30：1進行純化，以給出4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶(150mg)。
中間體：6-氯-3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
向4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶(300mg，1mmol)在NMP(1mL)中的溶液中添加CsF(373mg，2mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(202mg，1mmol)。將混合物在100℃下攪拌18小時。過濾反應混合物，並將殘餘物用乙酸乙酯(15mL×2)洗滌，將合併的濾液濃縮。將6-氯-3-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(424mg)的粗混合物不經進一步純 化用於下一步驟。
中間體：6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
將6-氯-3-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(424mg，1mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(410mg，2mmol)、Pd(dppf)Cl2(225mg，0.3mmol)、Cs2CO3(1g，3mmol)在二(3mL)和水(1mL)中的混合物脫氣並用氮氣吹掃3次，並且然後將該混合物在微波輻射下在100℃下攪拌1小時。添加水(50mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將該粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=3：1至2：1進行純化，以給出6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(500mg)。
中間體：6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
將6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(500mg，1mmol)在三氟乙酸(5mL)中的混合物在60℃下 攪拌18小時。將該混合物濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中。將所得混合物用飽和NaHCO3水溶液(70mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將該粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=3：1至2：1進行純化，以給出6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(360mg)。
中間體：乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽
向乙腈(10g，244mmol)在乾燥甲醇(15mL)中的冷卻(0℃)溶液中滴加乙醯氯(23.0g，292mmol)。將混合物在0℃下攪拌3小時。濃縮混合物並添加甲基三級丁基醚(50mL)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾該混合物，並用甲基三級丁基醚(50mL)洗滌濾餅並在真空下乾燥，以給出乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(13g)。
中間體：4-甲基-2-硝基-3-側氧基戊酸乙酯
向4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(20g，126.4mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中滴加NaNO2(12.2g，177mmol)在水(30mL)中的溶液。然後添加水(70mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(300mL)並將有機層用飽和NaHCO3水溶液(500mL)、水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥，過濾和濃縮，以給出4-甲基-2-硝基-3-側氧基戊酸乙酯(22.9g)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 4.41-4.35(m,3H),3.45-3.36(m,1H),1.37-1.34(m,3H),1.16-1.14(m,6H)。
中間體：2-胺基-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯鹽酸鹽
向4-甲基-2-硝基-3-側氧基戊酸乙酯(22.9g，113mmol)在乾燥甲醇(150mL)中的冷卻(0℃)溶液中滴加乙醯氯(17.7g，226mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。然後在氮氣下添加Pd/C(4g，5.9mmol)(具有50%水的10%Pd)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2吹掃若干次。在室溫下在H2(50psi)下將混合物攪拌16小時。將混合物通過矽藻土過濾，並濃縮濾液以給出2-胺基-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯鹽酸鹽(20g)。
1H NMR(d6-DMSO 400MHz)：δ 8.93(brs,3H),5.46(s,1H),4.30-4.24(m,2H),3.17-3.10(m,1H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.13(d,J=7.2Hz,3H),1.03(d,J=6.4Hz,3H)。
中間體：4-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
向乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(11.29g，103.0mmol)在乙醇(50mL)中的冷卻(0℃)溶液中滴加三乙胺(13.03g，128.8mmol)。然後在0℃下添加2-胺基-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯鹽酸鹽(5.40g，25.8mmol)在乙醇(50mL)中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中並用水(20mL×2)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾和濃縮，以給出4-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(3.30g)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 4.33(q,J=6.8Hz,2H),3.63(brs,1H),2.42(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.27(d,J=7.2Hz,6H)。
中間體：1-胺基-4-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
向4-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(3.72g，19.0mmol)在DMF(30mL) 中的冷卻(-10℃)溶液中添加LiHMDS(六甲基二矽氮烷鋰)溶液(在THF中1M，20.86mL)。將該混合物在-10℃下攪拌30分鐘。然後滴加(胺基氧基)二苯基膦氧化物(5.31g，22.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液。將該混合物在-10℃下攪拌1小時。添加水(50mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將有機層用水(50mL×3)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾和濃縮，以給出1-胺基-4-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(3.07g)。
中間體：4-異丙基-1-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基(oxopropanamido))-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
向1-胺基-4-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(3.07g，14.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冷卻(0℃)溶液中滴加3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(2.18g，16.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。添加水(5mL)。將該混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至100%乙酸乙酯)進行純化，以給出4-異丙基-1-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(3.6g)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 11.95(brs,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.76-3.70(m,3H),2.70(s,3H),1.42-1.36(m,9H)。
中間體：2,4-二羥基-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-3-甲酸乙酯
向4-異丙基-1-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(2.91g，9.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.15g，28.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(20mL)，並藉由1N HCl水溶液將混合物酸化至pH=2。將混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的有機層用水(50mL)、鹽水(50ml)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾和濃縮，以給出2,4-二羥基-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-3-甲酸乙酯(2.40g)。
中間體：5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-2,4-二醇
將2,4-二羥基-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-3-甲酸乙酯(1.90g，7.16mmol)在NaOH水溶液(4N，20mL)中的溶液在100℃加熱3小時。將混合物冷卻至室溫並用飽和KHSO4水溶液酸化至pH=3。過濾混合物，並將濾餅用水(100mL)洗滌並在真空下乾燥，以給出5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-2,4-二醇(800mg)。
1H NMR(d6-DMSO 400MHz)：δ 5.52(s,1H),3.60-3.50(m,1H),2.48(s,3H),1.23(d,J=7.2Hz,6H)。
中間體：2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒
向5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-2,4-二醇(500mg，2.41mmol)在乾燥甲苯(5mL)中的溶液中添加二異丙基乙基胺(623mg，4.82mmol)和POCl3(1.48g，9.64mmol)。將混合物在密封管中在120℃下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，並且添加水(5mL)。藉由添加飽和NaHCO3水溶液將該混合物調節至pH=7並且用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至20%乙酸乙酯)進行純化，以給出2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b] 嗒(400mg)。
中間體：2,4-二溴-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒
將2,4-二溴-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒以相似方式從5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-2,4-二醇和POBr3製備。
中間體：2-氯-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
向2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒(250mg，1.02mmol)在NMP(5mL)中的溶液中添加對甲氧基苄基胺(168mg，1.22mmol)和CsF(310mg，2.04mmol)。將混合物在100℃下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，並且添加水(5mL)。將該混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將有機層用水(20mL×3)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至50%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-氯-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(250mg)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),5.23(s,1H),5.30-5.28(m,1H),4.40(d,J=4.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.63(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,6H)。
中間體：2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
向2-氯-5-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(250mg，0.72mmol)在二(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(182mg，1.09mmol)、Cs2CO3(472mg，1.45mmol)和Pd(dppf)Cl2(53mg，0.07mmol)。將混合物用氮氣脫氣並在微波輻射下在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至50%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(290mg)。
中間體：(氰基甲基)胺基甲酸苄酯
在30分鐘內向NaOH(11g，0.26mol)在水(170mL)中的溶液中分批添加2-胺基乙腈鹽酸鹽(24g，0.26mol)。將混合物攪拌30分鐘，在此時間添加二(20mL)並將混合物冷卻至0℃。通過附加的漏斗經1小時滴加氯甲酸苄基酯(23g，132mmol)。除去冷卻浴，並在室溫下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加HCl水溶液(6N)直至pH=3，用二氯甲烷(100mL×3)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，以提供(19g)。
中間體：((2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄酯
將(氰基甲基)胺基甲酸苄酯(5.0g，26mmol)、NaN3(3.4g，53mmol)、ZnBr2(3.3g，15mmol)和異丙醇(30mL)在水(60mL)中的混合物在100℃下攪拌12小時。將該混合物倒入水(250mL)中，並添加KHSO4水溶液至pH=2。將水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供((2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄酯(6.0g)。
中間體：((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄酯
在0℃下，向((2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄酯(2.0g，8.6mmol)和K2CO3(2.4g，17mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加甲基碘(1.8g，13mmol)，並在30℃下將其攪拌12小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)進行純化，以提供((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄酯(560mg)。
中間體：(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺
在N2下，向((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄酯(560mg，2.3mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(濕的，5mg，10% Pd/C)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2吹掃若干次。在室溫下在H2(15psi)下將混合物攪拌12小時。將該混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以提供(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺(200mg)。
中間體：(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
在0℃下，將2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(400mg，2.83mmol)在THF(4mL)中的溶液添加到LiAlH4(323mg，8.50mmol)在THF(10mL)中的混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。將溶液在0℃下用NaOH(水溶液1N，3mL)淬滅。將混合物過濾並在真空下濃縮以提供(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
中間體：4-(溴甲基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑
在0℃下，向(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(280mg，2.48mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加PBr3(1.3g，4.95mmol)。將所得混合物在30℃下攪拌12小時。將該溶液倒入冰水(10mL)中，將水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL×1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0、2/1)純化，以提供4-(溴甲基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑。
中間體：4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
將(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.1g，0.88mmol)在SOCl2(10mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(10mL)稀釋，並用NaHCO3(水溶液)洗滌直到pH=7。將有機相用鹽水(5mL×1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥、過濾並在真空中濃縮以提供4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。
中間體：((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
將分子篩4Å(500mg)添加到N-羥基乙脒(1.09g，14.76mmol)在THF(20mL)中的溶液中。將該混合物在20℃下攪拌30分鐘。然後添加NaH(590mg，14.8mmol，在礦物油中60%)並將混合物在50℃下加熱30分鐘。然後將該混合物冷卻至20℃並添加2-((三級-丁氧基羰基)胺基)乙酸乙酯(1g，4.92mmol)。將混合物在80℃下加熱2小時。添加水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機相用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(在石油醚中的0%-50%乙酸乙酯)進行純化，以給出((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯。
中間體：(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲胺鹽酸鹽
向((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(400mg，1.88mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，4mL)。將混合物在20℃下攪拌1h。濃縮該混合物，以給出(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲胺鹽酸鹽。
中間體：1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛
向(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(400mg，3.54mmol)和二乙酸碘苯(1.25g，3.89mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加TEMPO((2,2,6,6-四甲 基哌啶-1-基)氧基)(56mg，354μmol)。將該混合物在15℃-20℃下攪拌2小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化，以給出1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛。
中間體：2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶
將3-溴-2-丙氧基-吡啶(200mg，0.093mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(282mg，1.11mmol)、KOAc(182mg，1.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(135mg，0.18mmol)在二(3mL)中的混合物脫氣並用N2吹掃3次，並且然後將該混合物在N2氣氛下在80℃下攪拌2小時。過濾該混合物，並將殘餘物用二(5mL×2)洗滌，濃縮合併的濾液。將粗產物2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶不進行進一步純化用於下一步驟中。
中間體：4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶
在0℃下，向(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(200mg，1.44mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加SOCl2(513mg，4.31mmol)。將該混合物在20℃下攪拌2小時。將該混合物濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)和H2O(20mL)中。將有機層用飽和NaHCO3水溶液(20mL)、H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮以給出4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶。
中間體：2-((三級-丁氧基羰基)胺基)丙二酸二乙酯
在20℃下，向2-胺基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(50g，236mmol)在H2O(300mL)和二(440mL)中的溶液中緩慢添加NaHCO3(21g，248mmol)。當該溶液變得澄清時，添加DMAP(289mg，2mmol)，接著滴加Boc2O(54g，248mmol)在二(160mL)中的溶液。將該混合物在20℃下攪拌12小時。將該混合物濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯。將有機相用5% KHSO4(水性)溶液、飽和NaHCO3水溶液、水、和鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥，然後過濾並濃縮以給出2-((三級-丁氧基羰基)胺基)丙二酸二乙酯。
中間體：2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸
在20℃下，在攪拌的同時，向2-((三級-丁氧基羰基)胺基)丙二酸二乙酯(30g，109mmol)在EtOH/H2O(675mL/75mL)中的溶液中滴加KOH(7g，120mmol)在H2O(45mL)中的溶液。將該反應混合物在20℃下攪拌12小時。在真空中去除乙醇，並且將殘餘物藉由2N HCl(水溶液)酸化至pH=2，並用二氯甲烷洗滌。將有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，以給出2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸。
中間體：2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-3-側氧基己酸乙酯
將2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸(41g，166mmol)、 三乙胺(34g，340mmol)和MgCl2(17g，174mmol)在MeCN(320mL)中的混合物在0℃下攪拌2.5小時。然後在0℃下，將(±)-2-甲基丁醯氯(10g，83mmol)在MeCN(80mL)中的溶液添加到所得混合物中。將該混合物在20℃下攪拌12小時。在0℃下，藉由添加檸檬酸(飽和水溶液)(50mL)淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯(10mL×3)進行萃取。將合併的有機層用檸檬酸(飽和水溶液，50mL)、NaHCO3(飽和水溶液，50mL×2)和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(在石油醚中的0%-10%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-3-側氧基己酸乙酯。
中間體：2-胺基-4-甲基-3-側氧基己酸乙酯鹽酸鹽
將2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-3-側氧基己酸乙酯(16g，56mmol)在HCl/乙酸乙酯(4M，160mL)中的溶液在20℃下攪拌12小時。濃縮該溶液以給出2-胺基-4-甲基-3-側氧基己酸乙酯鹽酸鹽。
中間體：(+)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和(-)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
將(±)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并 [1,5-b]嗒-4-胺以與2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基.咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺相似的方式從(±)-2-胺基-4-甲基-3-側氧基己酸乙酯鹽酸鹽製備。手性SFC分離後獲得(+)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(SFC：t R=3.850分鐘，ee%=99.2%；[α]D 20 +2.67(c=0.2，MeOH))和(-)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(SFC：t R=4.177分鐘，ee%=98.3%；[α]D 20 -11.0(c=0.2，MeOH))(SFC條件：儀器：沃特斯(Waters)wpc2；柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；流動相：A：CO2，B：異丙醇(0.05% DEA)；梯度：在5min內B從5%至40%，並保持40%持續2.5min，然後5%的B持續2.5min；流速：2.5mL/min；柱溫：35℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm)。
中間體：3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
將3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺以與62-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶和2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶製備。
中間體：5-碘咪唑并[1,5-a]吡啶
將咪唑并[1,5-a]吡啶(2g，17mmol)在THF(150mL)中的混合物冷卻至-78℃，並滴加正丁基鋰(2.5M，14mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘， 然後將溶液升溫至20℃並攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0℃，用在THF(5mL)中的I2(4.5g，18mmol)淬滅並攪拌2小時。將所得混合物用水稀釋並用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速矽膠層析法(石油醚中的0%-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以給出5-碘咪唑并[1,5-a]吡啶。
中間體：咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
在25℃，在氬氣氣氛下向5-碘咪唑并[1,5-a]吡啶(750mg，3.1mmol)在二甲基乙醯胺(15mL)中的攪拌的溶液中添加Zn(CN)2(235mg，2.0mmol)、Pd(dba)2(71mg，0.12mmol)、DPPF(136mg，0.25mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌30分鐘(藉由微波加熱)。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×45mL)萃取。將合併的有機萃取物用水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(在石油醚中的0%-50%乙酸乙酯)進行純化，以給出咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。
中間體：(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)胺基甲酸三級丁酯
向雷氏鎳(1.5g，17mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(0.5g，3.5mmol)和Boc2O(839mg，3.8mmol)，然後在25℃下將該混合物在H2(45Psi)下攪拌4小時。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(在石油醚中的0%-100%乙酸乙酯)進行純化，以給出(咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基甲基)胺基甲酸三級丁酯。
中間體：咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲胺
將(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(94mg，0.38mmol)在HCl/乙酸乙酯(2mL)中的混合物在20℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮，以給出咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲胺。
中間體：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈
將5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg，2.54mmol)、Zn(CN)2(328mg，2.79mmol)和Pd(dppf)Cl2(186mg，0.254mmol)在NMP(30mL)中的混合物在N2下在140℃攪拌2小時。將該混合物傾倒進NaHCO3(水溶液，100mL)中，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×3)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化殘餘物，以提供咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。
中間體：(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)胺基甲酸三級丁酯
在30℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(200mg，1.40mmol)和Boc2O(366mg，1.68mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加雷氏鎳(22mg)。在H2(45Psi)下將混合物在30℃下攪拌12小時。過濾混合物，並濃縮濾液，以提供(咪唑 并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)胺基甲酸三級丁酯。
中間體：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲胺鹽酸鹽
將(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(350mg)在HCl/乙酸乙酯(4M，20mL)中的混合物在10℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，以提供咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲胺鹽酸鹽，將其不經進一步純化用於下一步驟。
本發明化合物之製備
實例1：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺的製備
將2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(290mg，0.67mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在60℃加熱16小時。將該混合物濃縮。將水(10ml)添加至殘餘物中。藉由添加飽和NaHCO3水溶液將該混合物的pH調節至pH=7。將該混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過 濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至50%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(150mg)。
2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺的製備
向2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(50mg，0.16mmol)在乾燥THF(2mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(35mg，0.32mmol)和Ti(i-PrO)4(91mg，0.32mmol)。將混合物在80℃下加熱32小時。將2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(65mg)在THF(2mL)中的溶液直接用於下一步驟中。
2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺的製備
將來自前一步驟的包含在乙醇(2mL)和THF(5mL)中的2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(65mg，0.16mmol)的反應混合物冷卻至0℃，並且然後分批添加NaBH4(30mg，0.80mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加水(5mL)，將該混合物通過矽藻土過濾，濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出2-(2-乙氧基吡 啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(15mg)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.20(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.03(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.43(s,1H),6.99(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.09(s,1H),5.59(brs,1H),4.48-4.41(m,4H),3.68(s,3H),3.33-3.26(m,1H),2.68(s,3H),1.42(d,J=7.2Hz,6H),1.38(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：t R=2.202分鐘(方法B),m/z=406.1[M+H]+。
實例2：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和2-甲基唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.29(d,J=6.8Hz,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.95(s,1H),5.34(brs,1H),4.49-4.44(m,4H),4.04(s,3H),3.34-3.31(m,1H),2.48(s,3H)1.48-1.36(m,9H)。LC-MS：tR=2.114分鐘(方法C),m/z=407.0[M+H]+。
實例3：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]]吡啶-4-胺和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.30(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),6.36(d,J=2.0Hz,1H),5.58-5.57(m,1H),4.62(d,J=4.8Hz,2H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.37-3.33(m,1H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：t--R-=2.196分鐘(方法C),m/z=392.1[M+H]+。
實例4：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.31(d,J=7.2Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.04-7.01(m,2H),5.82(s,1H),4.62(d,J=4.4Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.44-3.41(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,6H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)LC-MS：tR=2.115分鐘(方法B),m/z=407.1[M+H]+。
實例5：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]]吡啶-4-胺和5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.30(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),5.54(brs,1H),4.66(d,J=6.4Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.42-3.35(m,1H),2.63(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=2.113分鐘(方法C),m/z=408.0[M+H]+。
實例6：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ 8.30(d,J=6.8Hz,1H),8.19(brs,1H),7.02-6.99(m,2H),6.07(s,1H),5.53(brs,1H),4.53-4.47(m,4H),4.04(s,3H),3.44-3.34(m,1H),2.33(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,6H),1.43-1.40(m,3H)。LC-MS：tR=2.340分鐘(方法B),m/z=406.1[M+H]+。
實例7：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和2-甲氧基吡啶-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.28(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18-8.14(m,2H),7.00(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.90(d,J=6.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),5.31-5.25(m,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.93(s,3H),3.37-3.29(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,6H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=1.990分鐘(方法A),m/z=433.0[M+H]+。
實例8：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1-甲基咪唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.20(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.03(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.43(s,1H),6.99(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.09(s,1H),5.59(brs,1H),4.48-4.41(m,4H),3.68(s,3H),3.33-3.26(m,1H),2.68(s,3H),1.42(d,J=7.2Hz,6H),1.38(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：t R=2.202分鐘(方法B),m/z=406.1[M+H]+。
實例9：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和2-甲基唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.22(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.03(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.99(dd,J=5.2,7.2Hz,1H),6.07(s,1H),5.51-5.34(m,1H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),4.39(d,J=5.2Hz,2H),3.35-3.13(m,1H),2.69(s,3H),2.48(s,3H),1.44(d,J=6.8Hz,6H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.219分鐘(方法C),m/z=407.0[M+H]+。
實例10：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.22(dd,J=2.0,4.2Hz,1H),8.04(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.00(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),6.36(d,J=2.0Hz,1H),6.13(s,1H),5.72(brs,1H),4.56(d,J=4.8Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.37-3.30(m,1H),2.71(s,3H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=2.016分鐘(方法C),m/z=392.1[M+H]+。
實例11：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.24(br.s,1H),8.06(br.s,2H),7.00(t,J=4.8Hz,1H),6.13(s,1H),5.92(br.s,1H),4.56(d,J=3.6Hz,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.43-3.39(m,1H),2.70(s,3H),1.48(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：t R=1.951分鐘(方法C),m/z=407.1[M+H]+。
實例12：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.22(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.00(t,J=4.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.62(br s,1H),4.60(d,J=5.6Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.33-3.31(m,1H),2.70(s,3H),2.64(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=2.016分鐘(方法C),m/z=392.1[M+H]+。
實例13：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.22(dd,J=2.0,4.8,1H),8.04(dd, J=2.0,7.2Hz,1H),7.00(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),6.12(s,1H),6.07(s,1H),5.69(br.s,1H),4.49-4.44(m,4H),3.37-3.30(m,1H),2.71(s,3H),2.35(s,3H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=2.078分鐘(方法C),m/z=406.1[M+H]+。
實例14：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和5-甲氧基吡啶-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.30-8.28(m,2H),8.21(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.03(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.99(dd,J=5.0,7.3Hz,1H),6.08(s,1H),5.31-5.25(m,1H),4.57(d,J=5.6Hz,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.30-3.21(m,1H),2.71(s,3H),1.46(d,J=7.2Hz,6H),1.29-1.26(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=2.149分鐘(方法D),m/z=433.1[M+H]+。
實例15：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和2-甲氧基吡啶-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23-8.13(m,2H),8.01(d,J=6.8Hz,1H),7.03-6.93(m,1H),6.88(d,J=4.8Hz,1H),6.75(s,1H),5.96(s,1H),5.38(brs,1H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),4.33(q,J=6.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.31(d,J=6.4Hz,1H),2.71(s,3H),1.52-1.46(m,6H),1.20(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：t R=2.381分鐘(方法D),m/z=433.1[M+H]+。
實例16：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和2-甲基唑-5-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.03(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),6.93(s,1H),6.13(s,1H),5.18(brs,1H),4.53-4.45(m,4H),3.26-3.22(m,1H),2.70(s,3H),2.47(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=2.329分鐘(方法B),m/z=407.0[M+H]+。
實例17：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和2-甲基噻唑-5-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.15(s,1H),5.21-5.18(m,1H),4.67(d,J=6.8Hz,2H),4.46(q,J=5.2Hz,2H)3.23-3.19(m,1H),2.71(s,3H),2.70(s,3H),1.44(d,J=6.8Hz,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：t R =1.822分鐘(方法A),m/z=423.0[M+H]+。
實例18：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.22(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.04(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.68(s,2H),7.00(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),6.14(s,1H),5.06(brs,1H),4.49-4.44(m,4H),3.22-3.17(m,1H),2.70(s,3H),1.41(d,J=6.8Hz,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=1.951分鐘(方法C),m/z=407.1[M+H]+。
實例19：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
6-氯-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺的製備
向4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶(50mg，0.2mmol)在NMP(1mL)中的溶液中添加CsF(156mg，1mmol)和(1-甲基吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(54mg，0.2mmol)。將該混合物在100℃下攪拌36小時。將反應混合物過濾並且將殘餘物用乙酸乙酯(5mL×2)洗滌。將該等合併的濾液濃縮。將粗產物6-氯-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(65mg)不經進一步純化用於下一步驟。
6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺的製備
將6-氯-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(65mg，0.20mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(68mg，0.41mol)、Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)、Cs2CO3(167mg，0.5mmol)在二(3mL)和水(1mL)中的混合物脫氣並用氮氣吹掃3次，並且然後將該混合物在微波輻射下在100℃下攪拌1小時。添加水(30mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(45mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由製備型HPLC純化以給出6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(41mg)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.32(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.20 (dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.05-7.01(m,2H),4.96(brs,1H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),4.43(d,J=4.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.89(s,3H),3.26-3.19(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz 6H),1.41-1.38(m,3H)。LC-MS：t R=1.971分鐘(方法C),m/z=406.1[M+H]+。
實例20：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基四唑-5-基)甲胺製備。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.31(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.20(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.05-7.03(m,2H),5.67-5.64(m,1H),4.83(d,J=5.2Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),4.38(s,3H),4.05(s,3H),3.43-3.34(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R=2.081分鐘(方法C),m/z=408.0[M+H]+
實例21：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基吡唑-3-基)甲胺製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.31(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.06-7.01(m,2H),5.12-5.09(m,1H),4.72 (d,J=5.2Hz,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.29-3.22(m,1H),2.70(s,3H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：t R=1.989分鐘(方法A),m/z=423.0[M+H]+。
實例22：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基吡唑-4-基)甲胺製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.21(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.03(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(s,1H),6.99(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.12(s,1H),5.01(brs,1H),4.45(q,J=6.8Hz,2H),4.36(d,J=4.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.20-3.13(m,1H),2.68(s,3H),1.41-1.35(m,9H)。LC-MS：t R=2.004分鐘(方法C),m/z=406.1[M+H]+。
實例23：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基四唑-5-基)甲胺製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.04(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),6.17(s,1H),5.75-5.72(m,1H),4.78(d, J=5.2Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),4.38(s,3H),3.41-3.31(m,1H),2.70(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：t R =2.052分鐘(方法C),m/z=408.1[M+H]+。
實例24：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基吡唑-3-基)甲胺製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.22(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.04(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.25(d,J=2.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.66(brs,1H),4.44-4.51(m,4H),3.92(s,3H),3.37-3.30(m,1H),2.71(s,3H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.069分鐘(方法C),m/z=406.1[M+H]+。
實例25：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和5-甲氧基吡啶-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.31-8.29(m,3H),8.18(dd,J=2.0, 5.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.02(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.95(s,1H),5.20-5.17(m,1H),4.62(d,J=7.0Hz,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.85(s,3H),3.33-3.26(m,1H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)LC-MS：tR=1.6分鐘(方法A),m/z=433.1[M+H]+。
實例26：6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺的製備
向6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(0.1g，0.23mmol)和t-BuOK(52mg，0.46mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(61mg，0.35mmol)。將該反應混合物在100℃下攪拌12小時。將該溶液傾倒進冰水(40mL)中，並用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL×1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺。
6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺的製備
將6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(0.14g，0.27mmol)在TFA(5mL)中的溶液在60℃下攪拌12小時。在真空下濃縮該溶液，將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋，並用NaHCO3(水溶液)洗滌直到pH=8。將有機相用鹽水(8mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基-N-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.30(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.19(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.03(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.00(s,1H),5.39-5.36(m,1H),4.63(d,J=5.2Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),4.21(s,3H),4.05(s,3H),3.37-3.27(m,1H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.05分鐘(方法C),m/z=407.1[M+H]+。
實例27：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-吡唑并 [3,4-b]]吡啶-4-胺、2-甲基唑-5-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.30(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),6.92(s,1H),5.10(brs,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.32-3.26(m,1H),2.46(s,3H),1.47(d,J=7.2Hz,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.45分鐘(方法B),m/z=407.1[M+H]+。
實例28：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和2-甲基噻唑-5-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.31(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.06-7.01(m,2H),5.12-5.09(m,1H),4.72(d,J=5.2Hz,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.29-3.22(m,1H),2.70(s,3H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：tR=1.99分鐘(方法A),m/z=423[M+H]+。
實例29：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例26相似的方式從6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.33(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.20(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.05-7.03(m,1H),7.02(s,1H),5.53(brs,1H),4.69(d,J=5.2Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),4.10(s,3H),4.05(s,3H),3.37-3.30(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.7分鐘(方法C),m/z=407.1[M+H]+。
實例30：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.32(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.68(s,2H),7.05-7.01(m,2H),4.98-4.96(m,1H),4.51-4.45(m,4H),4.05(s,3H),3.25-3.21(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,6H),1.41-1.40(m,3H)。LC-MS：tR=2.24分鐘(方法B),m/z=392[M+H]+。
實例31：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(5-甲基 -1,3,4-二唑-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲胺草酸鹽和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.30(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.20(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.05-7.02(m,2H),5.54-5.51(m,1H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.41-3.35(m,1H),2.56(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.98分鐘(方法C),m/z=408.1[M+H]+。
實例32：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲胺鹽酸鹽和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.31(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.03(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.97(s,1H),5.56(brs,1H),4.78(d,J=5.6Hz,2H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.43-3.36(m,1H),2.44(s,3H),1.51(d,J=6.8Hz,6H),1.43(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：tR=2.22分 鐘(方法C),m/z=408.1[M+H]+。
實例33：3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ=8.29(dd,J=1.9,7.4Hz,1H),8.20(dd,J=1.9,4.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.02(dd,J=5.0,7.3Hz,1H),6.97(s,1H),5.83(brs,1H),4.61(d,J=4.5Hz,2H),4.39(t,J=6.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.48-3.37(m,1H),1.86(sxt,J=7.2Hz,2H),1.50(d,J=7.0Hz,6H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。LC-MS：tR=1.98分鐘(方法C),m/z=421.1[M+H]+。
實例34：3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從3-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和1-甲基咪唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ=8.29(dd,J=1.9,7.4Hz,1H),8.19(dd,J=1.9,4.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.02(dd,J=4.9,7.4Hz,1H),6.96(s,1H), 6.85(s,1H),5.51(brs,1H),4.47(d,J=5.0Hz,2H),4.37(t,J=6.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.69(s,3H),3.34(quin,J=6.8Hz,1H),1.82(sxt,J=7.2Hz,2H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.05(t,J=7.4Hz,3H)。LC-MS：tR=1.7分鐘(方法C),m/z=420.1[M+H]+。
實例35：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺鹽酸鹽和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.65(d,J=4.2Hz,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.20(d,J=4.2Hz,1H),7.16(d,J=5.6Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),6.97(s,1H),6.85(brs,1H),4.71(d,J=4.0Hz,2H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.62-3.58(m,1H),2.62(s,3H),1.57(d,J=6.0Hz,6H),1.47(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.19分鐘(方法C),m/z=418.1[M+H]+。
實例36：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡 啶、嘧啶-2-基甲胺鹽酸鹽和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.82(d,J=4.8Hz,2H),8.31(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.31(t,J=4.8Hz,1H),7.05(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.71(brs,1H),4.78(d,J=4.0Hz,2H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.60-3.53(m,1H),1.55(d,J=6.8Hz,6H),1.48(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：tR=2.16分鐘(方法C),m/z=404.1[M+H]+。
實例37：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.30(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.02(dd,J=5.2,7.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),5.06(t,J=4.8Hz,1H),4.51(d,J=5.2Hz,2H),4.44(q,J=6.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.28-3.21(m,1H),1.44(d,J=7.2Hz,6H),1.35(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：tR=2.03分鐘(方法A),m/z=433.1[M+H]+。
實例38：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ=8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.29(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),8.16(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.49(dd,J=4.4,8.0Hz,1H),7.00(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.83(s,1H),5.34(t,J=6.0Hz,1H),4.90(d,J=6.0Hz,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),4.07(s,3H),3.40-3.28(m,1H),1.51(d,J=6.4Hz,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.29分鐘(方法A),m/z=471[M+H]+。
實例39：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.30(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.02(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),6.79(d,J=3.2Hz,1H),6.53(brs,1H),4.60(d,J=4.4Hz,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.86(s,3H),3.54-3.47(s, 1H),1.52(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.58分鐘(方法A),m/z=433.1[M+H]+。
實例40：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和2-吡啶甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.66-8.65(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.94(s,1H),6.62(brs,1H),4.67(d,J=4.8Hz,2H),4.46(q,J=6.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.56-3.49(m,1H),1.54(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.84分鐘(方法A),m/z=403.1[M+H]+。
實例41：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例1相似的方式從6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺和6-甲氧基2-吡啶甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.32-8.31(m,1H),8.20-8.19(m, 1H),7.62-7.58(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.97(s,1H),6.93-6.91(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.33(br.s,1H),4.60-4.58(m,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),4.06(s,3H),4.06(s,3H),3.53-3.49(m,1H),1.51(d,J=6.8Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.2分鐘(方法A),m/z=433.1[M+H]+。
實例42：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(6-甲基吡啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.32-8.30(m,1H),8.20-8.19(m,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.15-7.12(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.93(s,1H),6.90(br.s,1H),4.62-4.61(m,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.61-3.58(m,1H),2.63(s,3H),1.56(d,J=7.2Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.8分鐘(方法A),m/z=417.1[M+H]+。
實例43：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(1,2,4-二唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
2-((2-氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)乙腈的製 備
向2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒(430mg，1.76mmol)在NMP(5mL)中的溶液中添加2-胺基乙腈鹽酸鹽(326mg，3.52mmol)和三乙胺(535mg，5.28mmol)。將混合物在120℃下加熱16小時。將混合物冷卻至20℃並添加乙酸乙酯(20mL)。將有機層用H2O(20mL×2)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的0%至30%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-((2-氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)乙腈。
2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)乙腈的製備
向2-((2-氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)乙腈(50mg，0.19mmol)在二(2mL)中的溶液中添加(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(47mg，0.28mmol)、Cs2CO3(124mg，0.38mmol)和[1,1’-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(12mg，0.02mol)。將該混合物用N2脫氣，並在80℃下加熱2小時。將混合物冷卻至20℃並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機相用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至50%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)乙腈。
2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4- 基)胺基)-N’-羥基乙脒(hydroxyacetimidamide)的製備
向2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)乙腈(40mg，0.11mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(16mg，0.23mmol)和二異丙基乙基胺(30mg，0.23mmol)。將混合物在90℃下加熱16小時。濃縮混合物並將殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)和NaHCO3(10mL)中。將水層用二氯甲烷(20mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至100%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)-N-羥基乙脒。
N-((1,2,4-二唑-3-基)甲基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺的製備
將2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)胺基)-N-羥基乙脒(50mg，0.13mmol)、三乙氧基甲烷(2mL，12.01mmol)和BF3.Et2O(0.1mL，0.8mmol)的溶液在90℃下加熱2小時。濃縮該混合物，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(20mL)中。將有機層用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至100%乙酸乙酯)進行純化。然後將殘餘物藉由SFC純化以給出N-((1,2,4-二唑-3-基)甲基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異 丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.78(s,1H),8.23(dd,J=2.0,4.2Hz,1H),7.95(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.00(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),6.17(s,1H),5.65(br.s,1H),4.71(d,J=4.2Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.38-3.32(m,1H),2.70(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：tR=2.09分鐘(方法C),m/z=394[M+H]+。
實例44：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例26相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和4-(溴甲基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.01(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),6.11(s,1H),5.49-5.47(m,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.22(s,3H),3.33-3.26(m,1H),2.70(s,3H),1.46(d,J=7.2Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.05分鐘(方法C),m/z=407.1[M+H]+。
實例45：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲胺草酸鹽和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.03(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),6.16(s,1H),5.61-5.58(m,1H),4.71(d,J=5.6Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.37-3.30(m,1H),2.70(s,3H),2.57(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.05分鐘(方法C),m/z=408[M+H]+。
實例46：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)(4-甲氧基苄基)胺基)乙酸乙酯的製備
向2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(50mg，0.12mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(39mg，0.23mmol)、NaI(35mg，0.23mmol)和t-BuOK(39mg，0.35mmol)。 將混合物在100℃下加熱16小時。將該混合物冷卻至20℃。添加乙酸乙酯((20mL)和H2O(10mL)。將有機層用H2O(10mL×2)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以給出2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)(4-甲氧基苄基)胺基)乙酸乙酯。
乙基2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-N-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺的製備
將分子篩4Å(100mg)添加到(Z)-N-羥基乙脒(17mg，0.23mmol)在THF(3mL)中的溶液中。將該混合物在20℃下攪拌30分鐘。然後添加NaH(9mg，0.23mmol)(在礦物油中60%)並將混合物在50℃下加熱30分鐘。然後將混合物冷卻至20℃並添加2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-基)(4-甲氧基苄基)胺基)乙酸乙酯(40mg，0.08mmol)在THF(2mL)中的溶液。將混合物在80℃下加熱2小時。添加水(1mL)。將混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機相用H2O(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以給出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-N-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺。
乙基2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基-N-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺的製備
將2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-N-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺(40mg，0.07mmol)在TFA(5mL)中的溶液在60℃下加熱16小時。將該混合物濃縮。將H2O(2mL)添加到殘餘物中。將該混合物藉由飽和NaHCO3水溶液調節至pH=7並用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。將合併的有機相用H2O(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以給出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基-N-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.24(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.61(d,J=2.4,1H),7.00(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),6.10(s,1H),5.66-5.63(m,1H),4.72(d,J=5.6Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.40-3.33(m,1H),2.72(s,3H),2.44(s,3H),1.50(d,J=7.2Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.97分鐘(方法C),m/z=408.1[M+H]+。
實例47：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從(-)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.06(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.00(dd,J=5.6,7.6Hz,1H),6.13(s,1H),5.02-5.00(m,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.37(d,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.70(s,3H),1.92-1.87(m,1H),1.73-1.71(m,1H),1.41-1.37(m,6H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.76分鐘(方法A),m/z=420.1[M+H]+。[α]D 20-5.6(c=0.4,MeOH)
實例48：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從(+)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.06(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.00(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.13(s,1H),5.02-5.00(m,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.37(d,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.70(s,3H),1.92-1.89(m,1H),1.73-1.69(m,1H), 1.41-1.37(m,6H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.76分鐘(方法A),m/z=420.1[M+H]+。[α]D 20+6.0(c=0.4，MeOH)
實例49：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例26相似的方式從(-)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.07-8.05(m,2H),7.00(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.13(s,1H),5.95(brs,1H),4.56(d,J=4.4Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.71(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.48-1.42(m,6H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.89分鐘(方法C),m/z=421.1[M+H]+。[α]D 20-2.2(c=0.5，CHCl3)
實例50：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例26相似的方式從(+)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.08-8.05(m,2H),7.01(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.13(s,1H),5.95(brs,1H),4.56(d,J=4.4Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.71(s,3H),1.98-1.95(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.48-1.42(m,6H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.89分鐘(方法C),m/z=421.1[M+H]+。[α]D20+4.6(c=0.5，CHCl3)
實例51：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從(+)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.05(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.35(d,J=2.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.72(brs,1H),4.56(d,J=4.8Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.04-2.99(m,1H),2.72(s,3H),1.95-1.93(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.71分鐘(方法A),m/z=406.1[M+H]+。[α]D 20+3.3(c=0.4，MeOH)
實例52：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從(-)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.05(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.35(d,J=2.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.72(brs,1H),4.56(d,J=4.8Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.04-2.97(m,1H),2.71(s,3H),1.95-1.93(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.71分鐘(方法A),m/z=406.1[M+H]+。[α]D 20-3.4(c=0.4，MeOH)
實例53：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例26相似的方式從(+)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和4-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.20(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),6.97(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.87(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),6.74(d,J=1.6Hz,1H),5.96(s,1H),5.35(brt,J=6.0Hz,1H),4.53(d,J=6.0Hz,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.98-2.93(m, 1H),2.71(s,3H),1.99-1.94(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.88分鐘(方法A),m/z=447.1[M+H]+。[α]D 20+4.0(c=0.6,CHCl3)
實例54：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例26相似的方式從(-)-5-(二級丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和4-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.20(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),6.97(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.87(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),6.74(d,J=1.6Hz,1H),5.96(s,1H),5.35(brt,J=6.0Hz,1H),4.53(d,J=6.0Hz,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.71(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.80-1.78(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.88分鐘(方法A),m/z=447.1[M+H]+。[α]D 20-4.3(c=0.6，CHCl3)
實例55：3-異丙基-6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23-8.21(m,2H),8.05(s,1H),7.06-7.03(m,1H),6.87(s,1H),5.83(brs,1H),4.63(d,J=4.8Hz,2H),4.04(s,3H),4.04(s,3H),3.95(s,3H),3.46-3.39(m,1H)。1.50(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=1.82分鐘(方法B),m/z=393.1[M+H]+。
實例56：3-(3-異丙基-1-甲基-4-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
將6-溴-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(以與實例19中的6-氯-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶和(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺製備)(50mg，0.14mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,-2-二氧雜環戊硼烷(70mg，0.28mmol)、3-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(52mg，0.28mmol)、Cs2CO3(112mg，0.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(25mg，0.034mmol)溶解於微波管中的二(1mL)和H2O(0.25mL)中。將密封的管在微波下在100℃加熱1小時。將反應混合物在乙酸乙酯(20mL)與H2O(20mL)之間進行分配。將有機相分離，用H2O(10mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物。藉由快速矽膠層析法(SiO2，二氯甲烷：甲醇=1/0至10：1)純化該殘餘物並凍乾，以給出3-[3-異丙基-1-甲基-4-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺 基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-6-基]-1-甲基-吡啶-2-酮。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.45(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(s,1H),7.41(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),6.36(d,J=6.8,6.8Hz,1H),5.80(brs,1H),4.68(d,J=4.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.93(s,3H),3.67(s,3H),3.44-3.36(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=1.57分鐘(方法B),m/z=393.1[M+H]+。
實例57：3-異丙基-6-(3-甲氧基吡-2-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
向6-溴-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(100mg，0.27mmol)在二(2mL)中的溶液中添加2-甲氧基-3-(三丁基錫烷基)吡(164mg，0.41mmol)、CsF(83mg，0.55mmol)、Pd-PEPPSI預催化劑([1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯鈀(II))(11mg，0.01mmol)和4Å分子篩(50mg)。將該混合物用N2脫氣，並在100℃下加熱16小時。過濾該混合物，並將濾餅用二氯甲烷(20mL)中的10%MeOH洗滌。將濾液濃縮。藉由快速矽膠層析法(SiO2，0-10%MeOH/二氯甲烷)純化殘餘物，以給出粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出3-異丙基-6-(3-甲氧基吡-2-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=2.8Hz,1H),8.04(s,1H),6.78(s,1H),5.92-5.90(m,1H),4.62(d,J=4.8Hz, 2H),4.07(s,3H),4.04(s,3H),3.94(s,3H),3.46-3.40(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=1.59分鐘(方法B),m/z=394.1[M+H]+。
實例58：3-異丙基-1-甲基-6-(2-甲基-3-噻吩基)-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基噻吩-3-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.04(s,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),6.42(s,1H),5.78(brs,1H),4.61(d,J=5.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.94(s,3H),3.44-3.37(m,1H),2.74(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=2.14分鐘(方法B),m/z=382[M+H]+。
實例59：3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
將6-溴-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(0.1g，0.27mmol)、4-甲基唑(46mg，0.55mmol)、XPHOS-Pd-G3((2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲烷磺酸鈀(II))(12mg，0.013mmol)、t-BuOK(92mg， 0.82mmol)在DMA(4mL)中的混合物在N2下在100℃攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮並殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0、0/1)純化，以提供3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ 8.05(s,1H),7.54(d,J=0.8Hz,1H),7.08(s,1H),5.95(brs,1H),4.68(d,J=4.8Hz,2H),4.09(s,3H),3.95(s,3H),3.44-3.37(m,1H),2.31(d,J=0.8Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=1.73分鐘(方法B),m/z=367.1[M+H]+。
實例60：3-異丙基-1-甲基-6-(4-甲基噻唑-2-基)-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例56相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和2-溴-4-甲基噻唑製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.05(s,1H),7.17(s,1H),6.99(d,J=0.8Hz,1H),5.90(brt,J=4Hz,1H),4.71(d,J=4.4Hz,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.42-3.39(m,1H),2.56(d,J=0.8Hz,3H),1.49(d,J=7.2Hz,6H)。LC-MS：tR=2.34分鐘(方法C),m/z=383[M+H]+。
實例61：3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
將6-溴-3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺(50mg，0.14mmol)、4-甲基噻唑(41mg，0.41mmol)、二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(6.4mg，0.014mmol)、2,2-二甲基丙酸(5.6mg，0.055mmol)、K2CO3(57mg，0.41mmol)和Pd(OAc)2(1.5mg，0.007mmol)在甲苯(3mL)中的混合物用N2脫氣並在110℃攪拌12小時。將溶液在真空下濃縮。藉由快速矽膠層析法(SiO2，0-10%MeOH/二氯甲烷)純化殘餘物。然後將該殘餘物藉由製備型HPLC進一步純化以提供3-異丙基-1-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.71(s,1H),8.04(s,1H),6.51(s,1H),5.87-5.84(brt,J=5.2Hz,1H),4.63(d,J=4.8Hz,2H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.43-3.36(m,1H),2.79(s,3H),1.49(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=1.88分鐘(方法C),m/z=383[M+H]+。
實例62：3-異丙基-1-甲基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例57相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和5-甲基-2-(三丁基錫烷基)噻唑製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.04(s,1H),7.57(s,1H),7.13(s,1H),5.88-5.87(m,1H),4.68(d,J=4.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.94(s,3H),3.43-3.36(m,1H),2.54(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=2.35分鐘(方法C),m/z=383[M+H]+。
實例63：3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和苯基硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.08-8.04(m,3H),7.51-7.40(m,3H),6.69(s,1H),5.82-5.79(m,1H),4.66(d,J=5.2Hz,2H),4.07(s,3H),3.94(s,3H),3.45-3.38(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=1.77分鐘(方法C),m/z=362.1[M+H]+。
實例64：3-異丙基-6-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例56相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡 啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和5-溴-4-甲氧基嘧啶製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.08(s,1H),8.82(s,1H),8.05(s,1H),6.81(s,1H),5.88-5.87(m,1H),4.62(d,J=5.2Hz,2H),4.11(s,3H),4.04(s,3H),3.95(s,3H),3.45-3.38(m,1H),1.50(d,J=7.2Hz,6H)。LC-MS：tR=1.65分鐘(方法B),m/z=394[M+H]+。
實例65：3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-噻吩基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例57相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和三丁基(噻吩-2-基)錫烷製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.04(s,1H),7.67-7.66(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.65(s,1H),5.79-5.77(m,1H),4.64(d,J=5.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.94(s,3H),3.41-3.35(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=2.05分鐘(方法C),m/z=368[M+H]+。
實例66：6-(3-乙氧基嗒-4-基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例57相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡 啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和3-乙氧基-4-(三丁基錫烷基)嗒製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.96(d,J=4.8Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.15(s,1H),5.92-5.90(m,1H),4.75(q,J=6.8Hz,2H),4.63(d,J=4.4Hz,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.44-3.40(m,1H),1.55(t,J=7.2Hz,3H),1.50(d,J=7.2Hz,6H)LC-MS：tR=1.74分鐘(方法B),m/z=408.1[M+H]+。
實例67：3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(3-丙氧基嗒-4-基)吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例57相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和3-乙氧基-4-(三丁基錫烷基)嗒製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.96(d,J=4.8Hz,1H),8.14(d,J=4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.11(s,1H),5.91(br t,J=4.4Hz,1H),4.65-4.61(m,4H),4.04(s,3H),3.94(s,3H),3.45-3.38(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.49(d,J=6.8Hz,6H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)LC-MS：tR=1.88分鐘(方法E),m/z=422.1[M+H]+。
實例68：6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]]吡啶-4-胺
以與實例19相似的方式從4,6-二溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]]吡啶、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.42-8.35(m,2H),8.05(s,1H),7.91(d,J=4.0Hz,1H),6.97(s,1H),5.87(br t,J=4.8Hz,1H),4.61(d,J=4.8Hz,2H),4.24(q,J=6.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.95(s,3H),3.45-3.39(m,1H),1.52-1.46(m,9H)LC-MS：tR=1.64分鐘(方法E),m/z=407.1[M+H]+。
實例69：2-(3-乙氧基嗒-4-基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例57相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和3-乙氧基-4-(三丁基錫烷基)嗒製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.97(d,J=4.8Hz,1H),7.87(d,J=4.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),6.18(s,1H),5.14(t,J=4.8Hz,1H),4.73(q,J=6.8Hz,2H),4.40(d,J=4.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.21-3.14(m,1H),2.71(s,3H),1.47(t,J=6.8Hz,3H),1.44(d,J=6.4Hz,6H)LC-MS：tR=1.64分鐘(方法E),m/z=407.1[M+H]+。
實例70：2-(3-乙氧基-4-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.41(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,1H),7.64(d,J=4.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),6.07(s,1H),5.07(brs,1H),4.37(d,J=5.2Hz,2H),4.21(q,J=6.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.21-3.14(m,1H),2.71(s,3H),1.42(d,J=6.8Hz,6H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)LC-MS：tR=1.49分鐘(方法E),m/z=406.1[M+H]+。
實例71：5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.05 (dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.28(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.12(s,1H),4.99(brs,1H),4.37(d,J=6.4Hz,2H),4.36(t,J=7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.20-3.14(m,1H),2.70(s,3H),1.84-1.75(m,2H),1.42(d,J=6.8Hz,6H),1.04(t,J=7.2Hz,3H)LC-MS：tR=1.83分鐘(方法F),m/z=420.1[M+H]+。
實例72：5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.24(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.02(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),6.11(s,1H),5.94(brs,1H),4.56(d,J=4.8Hz,2H),4.39(q,J=6.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.72(s,3H),1.88-1.79(m,2H),1.50(d,J=6.8Hz,6H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)LC-MS：tR=1.71c分鐘(方法E),m/z=421.2[M+H]+。
實例73：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和2-氟菸鹼酸醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.21-8.17(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.99-7.78(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.10(s,1H),5.46(br.s,1H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),4.34(q,J=6.8Hz,2H),3.36-3.30(m,1H),2.74(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.21(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：tR=1.88分鐘(方法F),m/z=421[M+H]+。
實例74：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(2-吡啶基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例1相似的方式從2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺和煙醛製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.27-8.25(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.36-7.34(m,2H),7.17(br.s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.23(s,1H),4.61(d,J=4.0Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.68-361(m,1H),2.84(s,3H),1.58(d,J=6.8Hz,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.29分鐘(方法D),m/z=403[M+H]+。
實例75：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、嘧啶-5-基甲胺鹽酸鹽和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.83(d,J=5.2Hz,2H),8.24(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.07(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.34(t,J=5.2Hz,1H),7.03(dd,J=5.2,7.2Hz,1H),6.84(brs,1H),6.12(s,1H),4.73(d,J=4.0Hz,2H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),3.62-3.55(m,1H),2.72(s,3H),1.54(d,J=6.8Hz,6H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.98分鐘(方法E),m/z=404.1[M+H]+。
實例76：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-異丙基-7-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(2-氟嘧啶-5-基)甲胺鹽酸鹽和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.70(s,2H),8.24(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.07(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.03(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.62(brs,1H),6.11(s,1H),4.73(d,J=3.2Hz,2H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),3.57-3.50(m,1H),2.72(s,3H),1.53(d,J=7.2Hz,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=2.12分鐘 (方法E),m/z=422[M+H]+。
實例77：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ8.21(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),8.13(dd,J=1.6,1.6Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),7.56(dd,J=1.6,1.6Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.04(s,1H),5.55(br.s,1H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.34-3.27(m,1H),2.69(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.96分鐘(方法F),m/z=433.1[M+H]+。
實例78：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.19(d,J=2.0Hz,J=2.0Hz 1H), 8.15(s,1H),8.06(dd,J=1.6Hz,J=2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.70(d,J=6.4Hz,1H),6.13(s,1H),5.38(br.s,1H),4.79(d,J=5.6Hz,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.29-3.26(m,1H),2.76(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.08(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：tR=1.35分鐘(方法F),m/z=442.1[M+H]+。
實例79：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.19(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.06(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.29-7.25(m,1H),6.98(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.94(d,J=6.8Hz,1H),6.14(s,1H),5.41(br s,1H),4.80(d,J=5.6Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.31-3.24(m,1H),2.75(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.27分鐘(方法F),m/z=442.1[M+H]+。
實例80：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例19相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.65(d,J=4.4Hz,1H),8.19(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.02(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.52(dd,J=4.4,7.6Hz,1H),6.97(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.95(s,1H),5.45(brt,J=5.6Hz,1H),4.86(d,J=5.6Hz,2H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.36-3.26(m,1H),2.71(s,3H),1.49(d,J=6.8Hz,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：tR=1.8分鐘(方法F),m/z=471.1[M+H]+。
實例81：2-(1,3-苯并唑-7-基)-5-異丙基-7-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]嗒-4-胺
以與實例56相似的方式從2,4-二氯-5-異丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]嗒、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和7-溴苯并[d]唑製備。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ 8.23(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),6.33(s,1H),6.05(br s,1H),4.68(d,J=4.8Hz,2H),3.96(s,3H),3.48-3.36(m,1H),2.76(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：tR=1.68分鐘(方法E),m/z=403.1[M+H]+。
體外測試 PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶(足夠轉化20%-25%的環核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA(牛血清白蛋白)、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀核苷酸底物開始反應，並且在經由與20μL(0.2mg)矽酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1小時。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1小時。所測量的信號被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且使用XlFit(型號205，IDBS)來計算IC50值。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其具有具有式(I) 其中Y1=N-R1、Y2=C並且Y3=C，或者Y1=C-R1、Y2=N並且Y3=C；Z1選自NH、CH 2、O和S；Z2選自NH、CH 2、O和S；其條件係Z1和Z2中至少一者係CH 2；R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C 1-4烷基和飽和單環C 3-4環烷基，其中所述直鏈或支鏈C 1-4烷基和飽和單環C 3-4環烷基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C 1-6烷基、飽和單環C 3-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視情況被一個或多個鹵素取代；R3係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C 1-4烷基、直鏈或支鏈C 1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C 1-4烷基和直鏈或支鏈C 1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R3係9員二環雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C 1-4烷基、直鏈或支鏈C 1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈 C 1-4烷基和直鏈或支鏈C 1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；R4係5員或6員雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C 1-4烷基、直鏈或支鏈C 1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C 1-4烷基和直鏈或支鏈C 1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係苯基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C 1-4烷基、直鏈或支鏈C 1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C 1-4烷基和直鏈或支鏈C 1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代，或者R4係吡啶酮，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C 1-4烷基、直鏈或支鏈C 1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C 1-4烷基和直鏈或支鏈C 1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或者R4係9員二環雜芳基，其可以視情況被選自以下項的一個或多個取代基取代：直鏈或支鏈C 1-4烷基、直鏈或支鏈C 1-4烷氧基和鹵素，其中所述直鏈或支鏈C 1-4烷基和直鏈或支鏈C 1-4烷氧基可以視情況被一個或多個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有式(Ia) 其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如申請專利範圍1中所定義的；或其藥學上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有式(Ib) 其中Z1、Z2、R1、R2、R3和R4係如申請專利範圍1中所定義的；或其藥學上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中Z1係NH。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中Z2係CH 2。
  6. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中Z1係NH並且Z2係CH 2。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述化合物，其中R1係直鏈或支鏈C 1-4烷基，例如甲基。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述化合物，其中R2係直鏈或支鏈C 1-6烷基，例如異丙基或1-甲基-丙基。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述之化合物，其中R3係選自以下項的5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、 唑基、 二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其全部可以視情況被甲基取代；或者R3係6員雜芳基，其可以視情況被選自甲基、三氟甲基或者直鏈或支鏈C 1-4烷氧基的取代基取代；其中所述6員雜芳基選自吡唑基、咪唑基、 唑基、 二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基；或者R3係9員二環雜芳基，該9員二環雜芳基視情況被一個或多個甲基取代。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物，其中R4係選自以下項的5員雜芳基：吡唑基、咪唑基、 唑基、 二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述5員雜芳基可以視情況被甲基取代；或 者R4係6員雜芳基，其可以視情況被直鏈或支鏈C 1-4烷氧基取代；其中所述6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡 基和嗒 基；或者R4係苯基，該苯基可以視情況被一個或多個甲基取代；或者R4係吡啶酮，該吡啶酮可以視情況被一個或多個甲基取代；或者R4係9員二環雜芳基，該9員二環雜芳基可以視情況被一個或多個甲基取代。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 1.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 2.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(2-甲基 唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 3.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 4.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 5.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 6.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 7.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基- N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 8.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 9.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(2-甲基 唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 10.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-(1H-吡唑-3-基甲基)咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 11.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 12.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 13.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 14.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基- N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 15.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基- N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 16.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(2-甲基 唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 17.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 18.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-(1H-吡唑-4-基甲基)咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 19.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 20.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 21.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 22.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 23.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 24.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 25.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基- N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 26.6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-異丙基-1-甲基- N-((2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 27.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(2-甲基 唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 28.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 29.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 30.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 31.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 32.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 33.3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 34.3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 35.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 36.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 37.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基- N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 38.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 39.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基- N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 40.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 41.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基- N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 42.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 43.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-(1,2,4- 二唑-3-基甲基)咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 44.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 45.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 46.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 47.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基- N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 48.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基- N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 49.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 50.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 51.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 52.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 53.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)- N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 54.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)- N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 55.3-異丙基-6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 56.3-(3-異丙基-1-甲基-4-(((1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]]吡啶-6-基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮； 57.3-異丙基-6-(3-甲氧基吡 -2-基)-1-甲基- N-((1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 58.3-異丙基-1-甲基-6-(2-甲基-3-噻吩基)- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 59.3-異丙基-1-甲基- N-((1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基 唑-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 60.3-異丙基-1-甲基-6-(4-甲基噻唑-2-基)- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 61.3-異丙基-1-甲基- N-((1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-1 H- 吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 62.3-異丙基-1-甲基-6-(5-甲基噻唑-2-基)- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 63.3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 64.3-異丙基-6-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 65.3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-噻吩基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 66.6-(3-乙氧基嗒 -4-基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 67.3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(3-丙氧基嗒 -4-基)吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 68.6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-3-異丙基-1-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4- b]]吡啶-4-胺； 69.2-(3-乙氧基嗒 -4-基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 70.2-(3-乙氧基-4-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 71.5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 72.5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 73.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)- N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 74.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-(2-吡啶基甲基)咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 75.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 76.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)- N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 77.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基- N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 78.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)- N-(咪唑并[1,5- a]吡啶-5-基甲基)-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 79.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)- N-(咪唑并[1,2- a]吡啶-5-基甲基)-5-異丙基-7-甲基-咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 80.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-異丙基-7-甲基- N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺； 81.2-(1,3-苯并 唑-7-基)-5-異丙基-7-甲基- N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5- b]嗒 -4-胺；或該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
  12. 一種用於在治療中使用的如申請專利範圍1-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  13. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的如申請專利範圍1-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
  14. 一種用於治療選自下組之神經退行性障礙的如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群。
  15. 一種方法，該方法用於治療選自下組之神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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