TW201825119A

TW201825119A - 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法

Info

Publication number: TW201825119A
Application number: TW106142006A
Authority: TW
Inventors: 川上哲義; 大山行也; 玄元一人; 亞蘭 J 寇曼; 尼爾斯隆伯格; 新达郑; 史帝芬 D 艾爾布奇; 瑪格麗特馬歇爾; 丹尼斯海利
Original assignee: 日商協和醱酵麒麟有限公司; 日商小野藥品工業股份有限公司; 美商必治妥美雅史谷比公司
Priority date: 2016-11-30
Filing date: 2017-11-30
Publication date: 2018-07-16
Also published as: WO2018101448A1

Abstract

本發明提供一種治療癌症之方法，該方法包含將抗CC趨化因子受體4 (CCR4)抗體及抗程序式死亡1 (PD-1)抗體投與至個體。亦提供一種用於治療癌症之組合物或套組，該組合物或套組包含抗CCR4抗體及抗PD-1抗體。

Description

使用抗CCR4抗體及抗PD-1抗體治療癌症之方法

本發明係關於一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含將抗CCR4抗體及抗PD-1抗體投與至個體。本發明進一步提供一種用於治療有需要之個體之癌症的醫藥組合物，該醫藥組合物包含抗CCR4抗體以及抗PD-1抗體。

CC趨化因子受體4 (CCR4)被稱為兩種趨化因子之淋巴球趨化因子受體，該兩種趨化因子為胸腺及活化調節趨化因子(TARC) (亦稱為CCL17)及巨噬細胞衍生之趨化因子(MDC) (亦稱為CCL22)。此外，熟知CCR4表現於Th2細胞、CD4⁺ 調節性T細胞(Treg)及T淋巴瘤細胞，諸如成人T細胞白血病淋巴瘤(ATL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)以及外周T細胞淋巴瘤(PTCL)上。近來，大部分有前景之抗CCR4人類化抗體，莫格利珠單抗(mogamulizumab)已由日本衛生勞動及福利部(Minister of Health,Labour and Welfare in Japan，MHLW)審批通過上市許可以治療CCR4陽性成人T細胞白血病淋巴瘤(ATL)(非專利文獻1)及CCR4⁺ 復發/頑固性CTCL及PTCL (非專利文獻2)。此外近來免疫檢查點分子，諸如程序式細胞死亡-1 (PDCD1，PD-1)、程序式細胞死亡配位體1 (PD-L1)、細胞毒性T淋巴球相關聯4 (CTLA-4)以及殺傷抑制性受體(KIR)變得可供用於觸發一些癌症中之抗腫瘤免疫反應。 PD-1 (CD279)為屬於免疫球蛋白家族之55 kDa之I型跨膜蛋白且據報導表現於免疫細胞(特別地包括活化T細胞、調節性T細胞(Treg)、B細胞以及NK細胞)上。其配位體中之一者，PD-L1 (B7同系物-1；B7-H1；CD274)為促成免疫抑制或T細胞去活化之53 kDa之I型跨膜蛋白。PD-L2 (B7-DC或CD273)經標識為PD-1之第二配位體，其類似於PD-L1在T細胞上具有抑制活性。相比之下，CTLA-4特異性地表現於活化CD4⁺ T細胞上，具有與CD28類似的結構且藉由使CD80/CD86 (B7-1，B7-2)結合在抗原呈遞細胞(APC)，諸如樹突狀細胞上以調節T細胞活性。用於治療不同癌症之治療性抗體已審批通過且/或已經研發用於多個免疫檢查點分子。在美國，已審批通過阻斷PD-1活性之抗PD-1人類IgG4抗體，納武單抗(先前特指5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)(專利文獻1及非專利文獻3)接著伊派利單抗(ipilimumab)及若BRAF V600突變陽性，則BRAF抑制劑用於治療患有不可切除性或轉移性黑素瘤及進展性疾病之患者。在美國其亦已經審批通過用於隨著基於鉑的化學療法(platinum-based chemotherapy)進展或在其之後治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌。OPDIVO (註冊商標)經審批通過以3 mg/kg，每兩週一次投與。在日本，OPDIVO (註冊商標)亦已審批通過用於治療患有不可切除性黑素瘤之患者且可以2 mg/kg，每三週一次投與。此外，在美國已審批通過另一抗PD-1抗體，派立珠單抗(pembrolizumab) (先前特指拉立珠單抗(lambrolizumab)或MK-3475)，接著伊派利單抗及若BRAF V600突變陽性，則BRAF抑制劑用於治療患有不可切除性或轉移性黑素瘤及進展性疾病之患者。研發中之其他檢查點抑制劑抗體包括抗CTLA-4抗體(例如，YERVOY (註冊商標)之活性成份的伊派利單抗及曲美單抗)、抗PD-1抗體(例如，MEDI0608)、抗PD-L1抗體(例如，MEDI4736、MPDL3280A及MSB0010718C)及PD-L2Ig (例如，AMP-224)。[ 引用清單 ] [ 專利文獻 ] PTL1：美國專利第8,008,449號[ 非專利文獻 ] NPL1：Ishida等人,J.Clin.Oncol.,2012;30;837-842 NPL 2：Ogura等人,J.Clin.Oncol.,2014;32;1157-1163 NPL 3：Wang等人，Cancer Immunol Res.,2014;2:846-56

本發明提供一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含將抗PD-1抗體與抗CCR4抗體組合投與至個體。在一個實施例中，本發明包括一種治療個體體內之癌症之方法，該方法包含將特異性結合於人類CC趨化因子受體4 (CCR4)之抗體或其抗原結合部分(「抗CCR4抗體或其抗原結合部分」)及特異性結合與人類程序式死亡-1 (PD-1)之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體或其抗原結合部分」)投與至個體。在另一實施例中，本發明包括一種將患有癌症之個體內之腫瘤大小減小至少約1%、5%、10%、15%、20%或30%之方法，該方法包含將抗CCR4抗體或其抗原結合部分及抗PD-1抗體或其抗原結合部分投與至個體。在一些實施例中，抗CCR4抗體為嵌合抗體、人類抗體或人類化抗體。在其他實施例中，用於該方法之抗CCR4抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之重鏈可變區(「VH」)互補決定區(CDR)1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、及包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之輕鏈可變區(「VL」) CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:7中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:8中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:9中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:10中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體或其抗原結合部分，與(ii)之該抗體交叉競爭；以及 (vi)莫格利珠單抗或其抗原結合部分。在其他實施例中，抗PD-1抗體為嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體。在一些其他實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2以及包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:17中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:18中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:19中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:20中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體或其抗原結合部分，與(ii)之該抗體交叉競爭； (vi)納武單抗或其抗原結合部分； (vii)派立珠單抗或其抗原結合部分；以及 (viii) MEDI0608或其抗原結合部分。在某些實施例中，可藉由本發明之方法治療之癌症選自由以下組成之群：黑素瘤癌、肝癌、肝細胞細胞癌(hepatocellular cell carcinoma)、膽管癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、包括急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病之慢性或急性白血病、兒童固態腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、血管生成腫瘤(tumor angiogenesis)、膠質母細胞瘤、脊柱軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、包括由石棉誘導之彼等之環境誘導癌症及其任何組合。在一些實施例中，該癌症為肺癌、胃腸癌或兩者。在其他實施例中，肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌，胃腸癌為食道癌或胃癌，以及T細胞淋巴瘤為ATL、CTCL或PTCL。在另其他實施例中，該非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌或鱗狀非小細胞肺癌。在一特定實施例中，該癌症為黑素瘤。在又其他實施例中，該癌症為漸進性、轉移性及/或不可切除性癌症。在一些實施例中，抗CCR4抗體以至少約0.1、0.3、0.5、0.75、1.0、2.0或3.0 mg/kg投與。在某些實施例中，抗CCR4抗體或其抗原結合部分以至少一週一次、至少每兩週一次或至少一週一次接著每兩週一次投與。在一特定實施例中，抗CCR4抗體或其抗原結合部分在第一次給藥之後以一週一次持續四週，接著每兩週一次投與。在某些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分以至少約1 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg或5 mg/kg、或以至少約240 毫克/身體作為平調劑量投與。在其他實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分以至少一週一次、至少每兩週一次、或至少每三週一次投與。在另其他實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分以2.0 mg/kg每兩週一次或以3.0 mg/kg每兩週一次，或以240 毫克/身體作為平調劑量每兩週一次投與。在一些實施例中，將抗CCR4抗體或其抗原結合部分及抗PD-1抗體或其抗原結合部分並行地或依序投與至該個體。在其他實施例中，抗CCR4抗體或其抗原結合部分在抗PD-1抗體之前或之後投與。在其他實施例中，投藥導致以下效果中之一或多者： (i)減少之CCR4⁺ T細胞， (ii)減少之調節性T細胞， (iii)增強之腫瘤組織中之PD-L1表現， (iv)減少之PD-1陽性T細胞， (v)增加之腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)，以及 (vi)其任何組合。在某些其他實施例中，該等方法進一步包含額外抗癌劑。在一特定實施例中，癌症中之一或多種腫瘤表現PD-L1、PD-L2、CCR4或其任何組合。在某些實施例中，本發明亦包括一種用於治療罹患癌症之個體之套組，該套組包含： (a)介於0.1至10 mg/kg體重範圍內的劑量之特異性結合於PD-1之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體或其抗原結合部分」)； (b)介於0.1至10 mg/kg體重範圍內的劑量之特異性結合於CCR4之抗體或其抗原結合部分(「抗CCR4抗體或其抗原結合部分」)；以及 (c)在該等方法中使用抗PD-1抗體及抗CCR4抗體之說明書。在其他實施例中，本發明包括一種用於治療癌症之醫藥組合物，該醫藥組合物包含(a)特異性結合於PD-1且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體或其抗原結合部分」)及特異性結合於CCR4且抑制CCR4之抗體或其抗原結合部分(「抗CCR4抗體或其抗原結合部分」)。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。以下參考文獻為技術者提供用於本發明中之多個術語之一般定義：Singleton等人, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第2版 1994)； The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker版, 1988)； The Glossary of Genetics，第5版，R. Rieger等人(編), Springer Verlag (1991)；以及 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有下文歸屬於其之意義。「投與」係指使用熟習此項技術者已知之多種方法及傳遞系統中之任一者以將包含治療劑之組合物物理引入至個體。抗PD-1抗體之投藥途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊髓或其他非經腸投藥途徑，例如藉由注射或輸注。如本文中所使用，片語「非經腸投與」意謂通常藉由注射之除腸及局部投與之外的投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸液，以及活體內電穿孔。在一些實施例中，藥劑經由非腸胃外路徑，在某些實施例中經口投與。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或黏膜投藥途徑，例如鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。投與亦可例如執行一次、複數次及/或歷經一或多個延長之時間段。如本文所使用之「不良事件」 (AE)為與醫學治療之使用相關聯之任何不利且一般不希望或不合意的跡象(包括異常實驗室研究結果)、症狀或疾病。舉例而言，不良事件可回應於治療而與免疫系統之活化或免疫系統細胞(例如T細胞)之擴增相關聯。醫學治療可具有一或多個相關AE且各AE可具有相同或不同的嚴重程度。參考能夠「更改不良事件」之方法意謂降低一或多個AE之發生率及/或嚴重性之治療療法。「經分離抗體」係指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體之抗體(例如，特異性結合於PD-1之經分離抗體實質上不含特異性結合於除PD-1之外的抗原之抗體)。然而，特異性結合於PD-1之經分離抗體可與其他抗原，諸如來自不同物種之PD-1分子具有交叉反應。此外，經分離抗體可實質上不含其他細胞材料及/或化學品。「抗-抗原」抗體係指特異性結合於抗原之抗體。舉例而言，抗PD-1抗體特異性結合於PD-1且抗CTLA-4抗體特異性結合於CTLA-4。抗體之「抗原結合部分」(亦稱為「抗原結合片段」)係指保留特異性結合於由整個抗體所結合之抗原之能力的抗體之一或多個片段。在本發明中，「包含(comprises/comprising)」、「含有」以及「具有」及其類似者可具有在美國專利法中歸屬其等之含義且可意謂「包括(includes/including)」及其類似者；「基本上由…組成」或「基本上組成」同樣地具有歸屬於美國專利法中之含義且術語為開放式，只要所引用之基本或新穎特徵不因大於所引用之內容的存在而改變，但排除先前技術實施例，則允許大於所引用之內容之存在。「癌症」係指特徵為異常細胞在體內不受控生長之廣泛之各種疾病群。不受控的細胞分裂及生長分裂及生長導致形成侵入鄰近組織且亦可經由淋巴系統或血流轉移至身體之遠端部分的惡性腫瘤。癌轉移之後，遠端腫瘤可稱為「衍生自」原始，癌轉移前腫瘤。由於遠端腫瘤衍生自癌轉移前腫瘤，所以「衍生自」腫瘤亦可包含癌轉移前腫瘤。術語「免疫療法」係指藉由包含誘導、提高、抑制或以其他方式修飾免疫反應之方法治療罹患疾病或處於感染或遭受疾病復發之風險中的個體。個體之「治療」或「療法」係指在個體上進行之任何類型之介入或處理，或向個體投與活性劑，目標為逆轉、緩解、改善、抑制、減緩或防止症狀、併發症或病狀或與疾病相關之生物化學標誌的發作、進展、發展、嚴重程度或復發。藥物或治療劑之「治療有效量」、「有效量」，「有效劑量」或「治療有效劑量」為當單獨的或與另一治療劑組合使用時，保護個體免於疾病發作或促進由疾病症狀之嚴重強度降低，無疾病症狀之時間段之頻率及持續時間增加證明的疾病消退，或預防由於疾病病痛而損傷或失能的藥物之任何量。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟習此項技術者已知的多種方法評估，諸如在臨床試驗期間在人類個體中評估、在預測人類中之功效的動物模型系統中評估，或藉由在活體外分析法中分析試劑活性來評估。在一個實施例中，本文中所描述之抗體或抗體之組合促進個體體內之癌症消退或預防其他腫瘤生長。在某些實施例中，治療有效量之藥物促進癌症消退至消除癌症之點。「促進癌症消退」意謂單獨或與抗腫瘤劑組合投與有效量之藥物，使得腫瘤生長或尺寸減小、腫瘤壞死、至少一種疾病症狀的嚴重程度降低、無疾病症狀之時間段之頻率及持續時間增加，或防止由於疾病病痛而損傷或失能。另外，關於治療之術語「有效的」及「效用」包括藥理學效用及生理學安全性兩者。藥理學效用係指藥物促進患者中之癌症消退之能力。生理學安全性係指由於投與藥物而產生之毒性程度，或對細胞、器官及/或生物體水準之其他不良生理學效果(不良效果)。舉例而言，對於治療腫瘤，相對於未經治療之個體或在某些實施例中，相對於經標準護理療法治療之患者，治療有效量之抗體或其組合可抑制細胞生長或腫瘤生長至少約10%、至少約20%、至少約40%、至少約60%或至少約80%。在本發明之其他實施例中，腫瘤消退可觀察且持續至少約20天、至少約40天或至少約60天之時間段。不管治療效用之此等最終量測，免疫治療藥物的評估必須亦考慮到「免疫相關之」反應模式。「免疫相關之」反應模式係指在使用免疫治療劑治療之癌症患者中通常觀測到的臨床反應模式，該等免疫治療劑藉由誘發癌症特異性免疫反應或藉由修改原生免疫過程而產生抗腫瘤效果。此反應模式之特徵為在腫瘤負荷初始增加或新病變出現之後的有益治療效果，其在傳統化學治療劑的評估中將歸類為疾病進展且將與藥物失效同義。因此，免疫治療劑之適當評估可能需要長期監測此等試劑對目標疾病之效果。藥物之治療有效量包括「預防有效量」，其為當單獨的或與抗腫瘤劑組合投與至處於罹患癌症之風險下(例如，具有癌前病狀之個體)或遭受癌症復發之個體時，抑制癌症之發展或復發之藥物之任何量。在某些實施例中，預防有效量完全地阻止癌症之發展或復發。「抑制」癌症之發展或復發意謂降低癌症之發展或復發的可能性或完全地阻止癌症之發展或復發。應理解，替代物(例如「或」)之使用意謂替代物中之一者、兩者或其任何組合。如本文中所使用，應理解不定冠詞「一(a/an)」係指任何引用或列舉之組分的「一或多者」。術語「約」或「基本上包含」係指在如由一般熟習此項技術者所判定之值或組合物之可接受誤差範圍內的值或組合物，其將部分地取決於如何量測或判定值或組合物，即量測系統之侷限性。舉例而言，「約」或「基本上包含」可意謂根據此項技術中之實踐在1個或大於1個標準偏差內。可替代地，「約」或「基本上包含」可意謂至多10%之範圍(亦即，+10%至-10%)。舉例而言，約3 mg可包括介於2.7 mg與3.3 mg之間的任何數值(對於10%)。此外，尤其在生物系統或方法方面，該等術語可意指值之至多一個數量級或至多5倍。當特定值或組合物提供於本申請案及申請專利範圍中時，除非另有說明，否則「約」或「基本上包含」之含義應假設為在特定值或組合物之可接受誤差範圍內。如本文中所使用，術語「約一週一次」意謂大致數值，且「約一週一次」可包括每六天至每八天。因此「一週一次」之給藥頻率可為每六天、每七天或每八天。如本文所述，除非另外規定，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。如本文中所使用之術語「CC趨化因子受體4」、「CCR4」、「CCR4肽」、「CCR4蛋白」或「CCR4多肽」可在本文中互換使用且意謂包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列或其功能片段之多肽；包含GenBank寄存編號為NP_005499.1之胺基酸序列之多肽、包含在由SEQ ID NO:22或NP_005499.1表示之胺基酸序列中缺失、替代或添加一或多個胺基酸殘基的胺基酸序列且具有CCR4活性之多肽；包含與由SEQ ID NO:22表示之胺基酸序列具有至少約85%同源性、至少約90%同源性、至少約93%同源性以及至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%、更高同源性之胺基酸序列且具有CCR4活性之多肽；以及包括SNP變異體之相關多肽及其類似者。相關多肽包括SNP變異體、剪接變異體、片段、替代物、缺失以及插入，其保存CCR4活性及/或功能。此外，CCR4多肽包括由SEQ ID NO: 21或GenBank寄存編號NM_005508.4之核苷酸序列編碼之多肽。在一些實施例中，對CCR4進行編碼之基因包括在SEQ ID NO: 21或GenBank寄存編號NM_005508.4之核苷酸序列中具有一或多個核苷酸之缺失、替代或添加的核苷酸序列。在其他實施例中，CCR4基因對具有CCR4功能之多肽進行編碼且包含與SEQ ID NO:21或GenBank寄存編號NM_005508.4之核苷酸序列具有至少約60%或更高同源性，在一些實施例中至少約80%或更高同源性，且在其他實施例中至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%、更高同源性之核苷酸序列。在一些實施例中，CCR4基因對具有CCR4之功能之多肽進行編碼且包含在嚴格條件下與SEQ ID NO:21或GenBank寄存編號NM_005508.4之核苷酸序列雜交之核苷酸序列。如本文中所使用，術語「CCR4核酸分子」係指對CCR4多肽進行編碼之聚核苷酸。例示性CCR4核酸分子提供於SEQ ID NO:21或GenBank寄存編號NM_005508.4中。在對真核生物之蛋白質進行編碼之基因的核苷酸序列中，常常識別到基因多形現象。本發明中所使用之CCR4基因亦包括藉由此多形現象在核苷酸序列中產生較小修飾之基因，作為本發明中所使用之基因。 CCR4為從人類未成熟嗜鹼性細胞系KU-812克隆為K5-5的G蛋白偶聯之七個跨膜受體，且可具有由SEQ ID NO:22表示之胺基酸序列。CCR4之胞外區域在胺基酸序列中為位置1至39、位置99至111、位置176至206及位置268至284，且胞內區域在胺基酸序列(GenBank寄存編號NP_005499.1)中為位置68至77、位置134至150、位置227至242及位置309至360。 CCR4可特異性結合於不同分子，包括(但不限於)由胸腺細胞產生之TARC (胸腺及活化調節趨化因子) (J.Biol.Chem.,271,21514,1996)及與巨噬細胞分離之MDC (巨噬細胞衍生之趨化因子) (J.Exp.Med.,185,1595,1997)，亦稱為STCP-1 (經刺激T細胞趨化蛋白-1) (J.Biol.Chem.,272,25229,1997)。TARC及MDC亦分別地稱為CCL17及CCL22。CCR4之一或多個功能包括其與TARC及/或MDC的結合能力。本發明中之CCR4之其他功能包括取決於CCR4配位體(諸如CCL17及/或CCL22)之表現CCR4細胞上之Ca² ⁺ 流入、表現CCR4細胞之細胞遷移的功能。術語「程序式細胞死亡-1」、「PD-1」、「PD-1多肽」或「CD279」在本文中互換地使用且意謂具有PD-1活性之至少一個功能(例如，藉由PD-1途徑活化T細胞及/或結合於PD-L1或PD-L2)之多肽或其片段。在一個實施例中，PD-1包含與NCBI寄存編號NP_005009至少約85%、至少約90%、至少約93%、至少約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%序列一致性之胺基酸序列或SEQ ID NO:24中所闡述之胺基酸序列，其中該PD-1蛋白具有與PD-L1及PD-L2之結合活性及/或PD-1之活性。在一些實施例中，PD-1亦包括SNP變異體、剪接變異體、片段、替代物、缺失以及插入，其保存PD-1活性及/或功能。在其他實施例中，PD-1包含由SEQ ID NO:23或GenBank寄存編號NM_005018.2之核苷酸序列編碼之多肽。PD-1基因亦包括含有DNA之基因，該DNA包含在SEQ ID NO:23或GenBank寄存編號NM_005018.2之核苷酸序列中具有一或多個核苷酸之缺失、替代或添加的核苷酸序列。在一些實施例中，PD-1由具有與SEQ ID NO:23或GenBank寄存編號NM_005018.2之核苷酸序列至少約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%一致之核苷酸序列編碼，且具有PD-1之至少一個功能(例如，藉由PD-1途徑活化T細胞及/或結合於PD-L1或PD-L2)。在其他實施例中，PD-1由在嚴格條件下雜合有SEQ ID NO:23或GenBank寄存編號NM_005018.2之核苷酸序列之核苷酸序列編碼且具備具有PD-1之功能的多肽。術語「PD-1核酸分子」係指對PD-1多肽進行編碼之聚核苷酸。例示性PD-1核酸分子提供於SEQ ID NO:23或GenBank寄存編號NM_005018.2中。在對真核生物之蛋白質進行編碼之基因的核苷酸序列中，常常識別到基因多形現象。本發明中所使用之PD-1基因亦包括藉由此多形現象在核苷酸序列中產生較小修飾之基因，作為本發明中所使用之基因。 PD-1經克隆為屬於免疫球蛋白家族之55 kDa之I型膜蛋白(Ishida等人，1992;11;3887-3895)。PD-1表現於活化之T淋巴球上。PD-1之胞內域含有ITSM基元(基於免疫受體酪胺酸之交換基元)及可為免疫反應之壓製域之ITIM基元(基於免疫受體酪胺酸之抑制基元)。由於缺乏PD-1之小鼠出現狼瘡類自體免疫疾病，諸如腎小球腎炎及關節炎及類似於擴張型心肌症之疾病，因此PD-1似乎係關於免疫反應之負調節劑。其他PD-1配位體，PD-L1被稱為作為PD-1之配位體及藉由結合於PD-1而作為T細胞增殖之抑制劑配位體的I型跨膜蛋白。其具有免疫球蛋白V類域、C類域及胞質尾區。已知PD-L1表現於抗原呈遞細胞及一些癌細胞上。「抗CCR4抗體」係指選擇性地結合於人類CCR4多肽之抗體。本文提供例示性抗CCR4抗體，例如，結合於抗原決定基的由SEQ ID NO:22之胺基酸殘基2至29構成之抗CCR4抗體。在一個實施例中，抗CCR4抗體為莫格利珠單抗(POTELIGEO (註冊商標))。在另一實施例中，抗CCR4抗體減少、抑制或阻止CCR4之一或多個功能。在其他實施例中，抗CCR4抗體與莫格利珠單抗交叉競爭。「抗PD-1抗體」係指選擇性地結合於PD-1多肽之抗體。例示性抗PD-1抗體描述於(例如)美國專利第8,008,449號中，其以引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗(OPDIVO (註冊商標))。在另一實施例中，抗PD-1抗體減少、抑制或阻止PD-1之一或多個功能。在其他實施例中，抗PD1抗體與納武單抗交叉競爭。如本揭示案中所使用，術語「抗體」係指免疫球蛋白或其片段或衍生物，且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽，無論其產生於活體外或活體內。該術語包括(但不限於)多株抗體、單株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體、人類化抗體、單鏈抗體、嵌合抗體、合成抗體、重組抗體、雜交抗體、突變抗體以及移植抗體。除非藉由術語「完整」另外修改，如同「完整抗體」，否則出於本揭示案之目的，術語「抗體」亦包括保存抗原結合功能(亦即，能夠特異性地結合CCR4或PD-1)之抗體片段(或抗原結合片段)，諸如Fab、F(ab')₂ 、Fv、單鏈Fv(scFv)、Fd、dAb以及其他抗體片段。通常地，此類片段將包含抗原結合域(或部分)。抗體分子由被稱作重鏈(下文中被稱作H鏈)及輕鏈(下文中被稱作L鏈)之多肽形成。此外，H鏈由來自其N端之H鏈可變區(亦被稱作V_H 或VH)及H鏈恆定區(亦被稱作CH)之區域構成，且L鏈由來自其N端之L鏈可變區(亦被稱作V_L 或VL)及L鏈恆定區(亦被稱作CL)之區域構成。關於CH，α、δ、ε、γ及mu鏈已知用於各子類別。關於CL，已知λ及κ。IgG抗體具有兩個重鏈及兩個輕鏈，且形成由VH及VL構成之兩個抗原結合位點。因此，IgG抗體為二價抗體。術語「抗體片段」、「抗原結合域」、「抗原結合片段」、「抗原結合部分」以及「結合片段」係指包含負責抗體與抗原之間的特異性結合之胺基酸的抗體分子之一部分。舉例而言，在抗原較大時，抗原結合域可能僅結合於抗原之一部分。負責與抗原結合域特異性相互作用之抗原分子的一部分被稱為「抗原決定基」或「抗原決定子」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(V_L 或VL)及抗體重鏈可變區(V_H 或VH)。然而，不必必須包含兩者。舉例而言，Fd抗體片段僅由V_H 結構域組成，但仍保留完整抗體之一定抗原結合功能。術語「互補決定區」或「CDR」係指包含於抗體之可變區中之抗體之抗原結合功能的必需部分。在VH及VL中分別地存在三個CDR且此等在各可變區中經定義為CDR1至CDR3。抗體之抗原結合片段可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶裂解或化學裂解而產生。抗原結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')₂ 、Fv以及單鏈抗體。應理解，除「雙特異性」或「雙功能性」抗體以外的抗體之各結合位點一致。藉由酶(木瓜酶)分解抗體產生兩個相同的抗原結合片段，亦稱為「Fab」片段及「Fc」片段，該等兩個抗原結合片段無抗原結合活性但具有結晶能力。藉由酵(胃蛋白酶)分解抗體產生F(ab')₂ 片段，其中抗體分子之兩個臂保持鍵聯且包含兩個抗原結合位點。F(ab')₂ 片段能夠與抗原交聯。當在本文中使用時，「Fv」係指抗體中保留抗原識別位點及抗原結合位點兩者之最小片段。當在本文中使用時，「Fab」係指包含輕鏈之恆定域及重鏈之CH1域之抗體的片段。術語「mAb」係指單株抗體。本發明中可使用之抗體包含(但不限於)全部天然抗體、雙特異性抗體；嵌合抗體；Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。結構域係指構成抗體分子之各多肽的功能性結構單元。此外，本發明中可使用之Fc係指由鉸鏈域、CH2域及CH3域形成之H鏈恆定區之部分序列及部分結構。此外，CH由來自N端之CH1域、鉸鏈域、CH2域及CH3域形成。本發明中之CH1域、鉸鏈域、CH2域、CH3域及Fc區可根據EU指數藉由來自N端之多個胺基酸殘基識別[Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，US Dept.Health and Human Services(1991)]。多個胺基酸殘基由Kabat等人藉由EU指數指出且在本發明中，前多個胺基酸殘基指示多肽之原始或父代殘基及後多個胺基酸殘基指示多肽之置換或替代胺基酸殘基。具體而言，分別地，CH1由來自EU指數之位置118至215之胺基酸序列識別，鉸鏈由來自EU指數之位置216至230之胺基酸序列識別，CH2由來自EU指數之位置231至340之胺基酸序列識別，及CH3由來自EU指數之位置341至447之胺基酸序列識別。如本文中所使用，術語「重組抗體」係指藉由重組技術以及獲自融合瘤之單株抗體產生之抗體。重組抗體包括藉由將人類抗體恆定區與非人類抗體可變區結合而製備之嵌合抗體、藉由將非人類抗體可變區之H鏈及L鏈之CDR至人類抗體可變區之構架區(下文中簡稱為FR)中而製備之人類化抗體(或CDR移植抗體)，及藉由使用產生人類抗體之動物或其類似方法製備之人類抗體。如本文中所使用之術語「嵌合抗體」係指其中將非人類動物抗體之VH及VL之胺基酸序列移植至人類抗體之對應VH及VL中之抗體。嵌合抗體可藉由從衍生於非人類動物之產生單株抗體之融合瘤獲得對VH及VL進行編碼之cDNA，將該等cDNA插入至具有對人類抗體之CH及CL進行編碼之DNA的動物細胞之表現載體中以便構建人類嵌合抗體表現載體，且接著將該載體引入至動物細胞中以便表現抗體而產生。術語「人類化抗體」係指其中非人類動物抗體之VH及VL之CDR之胺基酸序列經移植至人類抗體之VH及VL之對應的CDR中之抗體。除VH及VL之CDR以外，該區域稱為FR。人類化抗體可由以下方式產生：(i)構造對由非人類抗體之VH之CDR之胺基酸序列及任何人類抗體之VH之構架區(FR)之胺基酸序列構成之VH之胺基酸序列進行編碼的cDNA及對由非人類動物抗體之VL之CDR之胺基酸序列及任何人類抗體之VL之FR之胺基酸序列構成之VL之胺基酸序列進行編碼的cDNA；(ii)將此等cDNA分別地插入至具有對人類抗體之CH及CL進行編碼之DNA的動物細胞之表現載體中以便構建人類化抗體表現載體；以及(iii)將此載體引入至動物細胞中以便表現該抗體。如本文中所使用，術語「人類抗體」係指具有可變區之抗體，其中構架區及CDR區兩者皆衍生於人體生殖系免疫球蛋白序列。此外，若該抗體含有恆定區，則該恆定區亦衍生於人類生殖系免疫球蛋白序列。本發明之人類抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。然而，如本文中所使用，術語「人類抗體」並不意欲包括其中衍生於另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系之CDR序列已移植於人類構架序列上的抗體。術語「人類」抗體與「完全人類」抗體同義使用。人類抗體亦包括獲自人類抗體噬菌體庫、選殖永生化人體外周血液淋巴球或根據近年來基因改造、細胞改造及研發改造中的技術改進而製備之產生人類抗體的轉殖基因動物之抗體。人類抗體可藉由用所需抗原使具有人體免疫球蛋白基因(Tomizuka K等人，Proc Natl Acad Sci USA.97,722 -7,2000)之小鼠免疫來獲得。此外，藉由使用由人類B細胞之抗體基因擴增而形成之噬菌體展示庫來選擇具有所需結合活性之人類抗體，有可能在不進行免疫接種之情況下獲得人類抗體(Winter G等人, Annu Rev Immunol. 12: 433-55. 1994)。此外，藉由使用艾司坦-巴爾(Epstein-Barr；EB)病毒來永生化人類B細胞以製備具有所需結合活性之產生人類抗體之細胞，有可能獲得人類抗體(Rosen A等人, Nature 267, 52-54. 1977)。人類抗體噬菌體庫為藉由將由人類B細胞製備之抗體基因插入至噬菌體之基因中而致使抗體片段，諸如Fab及scFv表現於其表面上的噬菌體庫。藉由使用相對於固定抗原襯底之結合活性作為指數有可能自此庫恢復表現具有所需抗原結合活性之抗體片段的噬菌體。抗體片段亦可藉由基因改造技術而轉換為由兩個完整H鏈及兩個完整L鏈構成之人類抗體分子。產生人類抗體之轉殖基因動物係指藉由將人類抗體基因整合至寄主動物之染色體中而獲得的動物。具體而言，人類抗體基因經引入至小鼠ES細胞。隨後將ES細胞移植至另一小鼠之早期胚胎。產生人類抗體之轉殖基因動物可由該胚胎產生。為自產生人類抗體之轉殖基因動物產生人類抗體，藉由正常融合瘤製備方法以獲得產生人類抗體之融合瘤。培育獲自除人類以外之哺乳動物的融合瘤後，可在該培養物中產生且表現人類抗體。具體而言，適用於本揭示案之抗體可包括非人類動物抗體、人類化抗體以及藉由此項技術中已知之任何方法，例如融合瘤或產生抗體之細胞產生之人類抗體之VH及VL的胺基酸序列。本發明之抗體中之CL的胺基酸序列可為人類抗體之胺基酸序列或非人類動物抗體之胺基酸序列中的任一者。在某些實施例中，使用人類抗體之Cκ或Cλ之胺基酸序列。本發明之抗體中之CH可為屬於免疫球蛋白中之任一者。在某些實施例中，γ1 (IgG1)、γ2 (IgG2)及γ4 (IgG4)以及其變異體中之任一者可適用於本發明中的抗體。本發明中所使用之術語「效應功能」係指由抗體誘導之細胞毒活性，包括藉由效應細胞，諸如自然殺手(NK)細胞之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴吞噬作用(ADP)或其任何組合。抗體之效應功能可藉由已知方法調節。舉例而言，此項技術中已知ADCC活性可藉由控制海藻糖(亦被稱作「核海藻糖」)之量來調節，該海藻糖藉由複合型N-糖苷鍵聯糖鏈之還原端中之α1-6鍵而結合於N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)，該複合型N-糖苷鍵聯糖鏈結合於在抗體之Fc區中之根據EU指數(Kabat等人，Sequence of Proteins of immunological interests，第5版，1991)之位置297處的天冬醯胺(Asn) (參看WO2005/035586、WO2002/31140、WO00/61739)，該等文獻中之每一者以全文引用之方式併入本文中。此外，此項技術中已知可例如藉由修改抗體之Fc區之胺基酸殘基來調節ADCC及/或CDC。抗體之效應活性可藉由控制結合於抗體之Fc區之複合型N-糖苷鍵聯糖鏈中之核海藻糖之量而增強或降低。為減少結合於結合於該抗體之Fc之複合型N-糖苷鍵聯糖鏈之海藻糖含量，可藉由使用缺乏α1,6-海藻糖基轉移酶基因(FUT8)之CHO細胞以表現抗體而獲得並未結合海藻糖之抗體。不含海藻糖之抗體具有較高ADCC活性。為增加結合於結合於該抗體之Fc之複合型N-糖苷鍵聯糖鏈之海藻糖含量，可藉由使用表現α1,6-海藻糖基轉移酶基因之宿主以表現抗體而獲得具有海藻糖之抗體。具有海藻糖之抗體具有比不含海藻糖之抗體更低的ADCC活性。在一個實施例中，本發明中所使用之抗CCR4抗體為具有結合於抗體之Fc區之去海藻糖基化N-糖苷鍵聯糖鏈的抗體。在某些實施例中，本發明中所使用之抗CCR4抗體為具有結合於抗體之Fc區之去海藻糖基化N-糖苷鍵聯糖鏈的抗體，在一些實施例中，約50%或更大。在其他實施例中，抗體之去海藻糖基化範圍為約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%或更大。此外，藉由修飾抗體之Fc區中之胺基酸殘基，可提高或降低ADCC活性或CDC活性。對Fc區中之胺基酸殘基進行修飾以提高或降低對於FcγR之結合活性，由此控制ADCC活性。對Fc區中之胺基酸殘基進行修飾以提高或降低補體之結合活性，由此控制CDC活性。舉例而言，抗體之CDC活性可藉由使用描述於US2007/0148165之說明書中之Fc區的胺基酸序列而提高。此外，ADCC活性或CDC活性可藉由修飾如US6,737,056、US7,297,775、US7,317,091、WO2005/070963以及Oganesyan等人(Biol.Crystal.,2008;64;700-704)之說明書中所描述之胺基酸殘基而提高或降低。在一些實施例中，抗PD-1抗體無效應功能，且僅藉由PD-L1或PD-L2結合來中和PD-1功能。在某些實施例中，適用於本發明之抗PD1抗體可為展現降低之效應功能或無效應功能之IgG2或IgG4子類別。在一個實施例中，用於本發明之抗PD-1抗體可具備具有降低效應功能或無效應功能之Fc變異體。如本文中所使用，術語「個體」包括任何人類或非人類動物。術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。除非指出，否則術語「患者」或「個體」在本文中互換使用。關於本發明之組合物而使用之術語「平調劑量」或「平調量」意謂不管患者之體重或身體表面積(BSA)而向患者投與之劑量。因此，平調劑量不以mg/kg劑量形式提供，而是以試劑(例如抗-CCR4抗體及/或抗PD-1抗體)之絕對量提供。舉例而言，60 kg之人與100 kg之人將接收相同劑量之組合物(例如240 mg之抗PD1抗體及80 mg之抗CCR4抗體)。如本文所提及，術語「基於體重之劑量」意謂投與至患者之劑量係基於患者之重量而計算的。舉例而言，當具有60 kg體重之患者需要3 mg/kg之抗PD-1抗體以及1 mg/kg之抗CCR4抗體時，吾人可攝取適當量之抗PD-1抗體(亦即，180 mg)及抗CCR4抗體(亦即，60 mg)。在以下子部分中進一步詳細描述本發明之各種態樣。CCR4 CCR4為充當兩個趨化因子之淋巴球趨化因子受體，TARC (CCL17)及MDC (CCL22)之七個跨膜G型蛋白偶聯受體家族中之成員。CCR4表現於包括CD4⁺ 調節性T細胞(Treg)之CD4⁺ Th2細胞上。此外，包括成人T細胞白血病淋巴瘤(ATL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、外圍T細胞淋巴瘤(PTCL)之一些癌症及若干固態腫瘤已經展示以表現CCR4。藉由CCR4結合之配位體誘發Ca² ⁺ 流入於CCR4⁺ 細胞上且誘發細胞增殖或細胞朝向配位體分泌組織遷移。CD4⁺ Th2細胞為體液免疫中之調節性細胞。在Th2細胞藉由B細胞促進抗體產生至額外抗原時，Th2細胞亦抑制Th1細胞功能。Th2細胞藉由產生免疫抑制細胞介素，諸如介白素(IL)-10來充當輔助T細胞，從而抑制細胞免疫。 CD4、CD25、CTLA-4以及GITR (糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體家族相關之基因)為已知的Treg標記(Journal of Allergy and Clinical Immunology,110:693-701,2002)。此外，FoxP3(叉頭盒蛋白3)轉錄因子為參與調節性T細胞之分化以及功能性表現的主基因(Science,299:1057-61,2003)。此外，CCR4亦表現於Treg細胞上(美國公開案第2006/0034841號)。Treg細胞為抑制自體反應性T細胞之活化的T細胞群中之一者且負責免疫自身耐受性，防止免疫系統攻擊健康個體中之自身組織(Immunological Review,182:the whole volume,2001)。Treg細胞經由直接及/或間接路徑，諸如細胞-細胞相互作用，分泌抑制性趨化因子、介白素-10 (IL-10)，及轉化生長因子(TGF)-β，耗盡T細胞刺激性趨化因子及IL-2來抑制免疫刺激。在本文所提供之方法中靶向之例示性表現CCR4之細胞為選自CCR4⁺ 免疫細胞及CCR4⁺ 腫瘤細胞中之細胞。在某些實施例中，CCR4⁺ 細胞為選自以下之細胞：CCR4⁺ T細胞、CCR4⁺ Th2細胞、CD4⁺ CD25⁺ CCR4⁺ T細胞、CCR4⁺ Foxp3⁺ T細胞、CD4⁺ CD25⁺ CCR4⁺ Foxp3⁺ T細胞、CD4⁺ CD25⁺ CCR4⁺ CD127^low T細胞以及CD4⁺ CD25⁺ CD45RA^- CCR4⁺ Foxp3⁺ T細胞(被稱為效應Treg) (Miyara等人,Immunity,2009;30:899-911)，且「Treg細胞」經定義為調節性T細胞。在其他實施例中，CCR4⁺ Treg由選自以下之至少一個標誌設置定義：CD4⁺ CD25⁺ CCR4⁺ 、CD25⁺ Foxp3⁺ 、CCR4⁺ Foxp3⁺ 、CD4⁺ CD25⁺ CCR4⁺ Foxp3⁺ 、CD4⁺ CD25⁺ CCR4⁺ CD127^low ，且CD4⁺ CD25⁺ CD45RA^- CCR4⁺ Foxp3⁺ 可為例示性。PD-1 人體中之T細胞活化及去活化係藉由多個膜蛋白同時複雜調節的。此等膜蛋白中之一者，PD-1經克隆為55 kDa之I型膜蛋白(Ishida等人，EMBO J.,1992;11;3887-3895)。PD-1表現於多個細胞類型活化T細胞、調節性T細胞(Treg)、活化B細胞及自然殺手(NK)細胞上且已知PD-1藉由結合於其配位體，PD-L1及PD-L2來調節T細胞活化。PD-1之胞內域含有ITSM基元及可為免疫反應之抑制域之ITIM基元。由PD-L1結合之PD-1誘導T細胞或其他表現PD-1之細胞中之抑制信號，由此阻斷T細胞或其他表現PD-1之細胞之活化、細胞增殖及/或發炎性細胞介素釋放或使T細胞失能。另一方面，PD-L1 (人類PD-L1 cDNA，AF233516)及PD-L2 (人類PD-L2 NM_025239)為PD-1之配位體。PD-L1表現於多個細胞上，包括諸如活化單核球之抗原呈遞細胞及樹突狀細胞(Freeman等人，Journal of Experimental Medicine(2000),19;1027-1034)。不僅在正常細胞中且亦在若干癌症中確認PD-L1表現及PD-L2表現。在本發明中，正常細胞上之PD-1表現及癌組織或癌細胞上之PD-L1表現可藉由已知分析，諸如流式細胞量測術、免疫組織化學(IHC)偵測到。「PD-1陽性」之含義指示至少約0.1%、至少約1%、至少約5%、至少約10%或至少約20%或更多染色之人類個體之細胞、組織、體液。本文中所使用之「PD-L1陽性」或「PD-L2陽性」可與「至少約1%之PD-L1及/或PD-L2表現」互換使用。在一個實施例中，PD-L1表現及/或PD-L2表現可藉由此項技術中已知之任何方法使用。在另一實施例中，PD-L1表現及/或PD-L2表現係藉由自動原位雜交(in situ hybridization；IHC)來量測。PD-L1及/或PD-L2陽性腫瘤可因此具有如藉由自動IHC所量測之至少約1%、至少約2%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%之表現PD-L1的腫瘤細胞。抗 CCR4 抗體適用於本發明之抗CCR4抗體可特異性結合於人類CCR4。在一個實施例中，抗CCR4抗體可減弱、抑制或阻止CCR4蛋白之至少一個功能。在一個實施例中，抗CCR4抗體減少或耗盡CCR4⁺ 免疫抑制細胞及/或CCR4⁺ 癌細胞。在另一實施例中，抗CCR4抗體結合於表現於免疫抑制細胞或癌細胞上之CCR4，且藉由以下抗體效應功能來減少或耗盡細胞數量：例如，由主要自然殺手(NK)細胞誘導之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)或藉由諸如巨噬細胞或樹突狀細胞之吞噬細胞之抗體依賴性吞噬作用(ADP)及/或中和CCR4配位體。在一個實施例中，用於本方法中之抗CCR4抗體結合於CCR4分子之胞外區且表現ADCC活性。在另一實施例中，抗CCR4抗體結合於CCR4蛋白之胺基酸2至29中之抗原決定基(例如，對應於SEQ ID NO:22之胺基酸2至29)且表現ADCC活性。在其他實施例中，抗CCR4抗體結合於CCR4蛋白之胺基酸12至29中之抗原決定基(例如，SEQ ID NO:22之胺基酸12至29)且表現ADCC活性。在其他實施例中，抗CCR4抗體與包含以下之抗體交叉競爭以結合於CCR4：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3。在一個實施例中，本發明中所使用之抗CCR4抗體或其抗原結合部分結合於由包含以下之抗體或莫格利珠單抗結合之相同抗原決定基：包含包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO:6中中所闡述之序列之VL CDR3。在另一實施例中，適用於本發明之抗CCR4抗體包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2以及包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，以及包含SEQ ID NO: 4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者。在其他實施例中，抗CCR4抗體包含：包含SEQ ID NO: 1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3。在一些實施例中，抗CCR4抗體包含：包含SEQ ID NO:7中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:8中所闡述之序列之VL。在某些實施例中，抗CCR4抗體包含：包含SEQ ID NO:9中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:10中所闡述之序列之輕鏈。在其他實施例中，抗CCR4抗體之Fc區包含未結合於Fc區之位置297處之N-乙醯基葡糖胺的核海藻糖。在一特定實施例中，抗CCR4抗體為莫格利珠單抗(POTELIGEO (註冊商標))。在某些實施例中，用於本方法或組合物之抗CCR4抗體具有結合於抗體之Fc區的較低海藻糖基化、去海藻糖基化或無海藻糖基化之N-糖苷鍵聯糖鏈。較低海藻糖基化、去海藻糖基化或無海藻糖基化之抗體可具有比海藻糖基化抗體更高之ADCC活性。因此，在一個實施例中，用於本方法中或用於本發明之組合物中之抗CCR4抗體可由具有較低或無α1,6-海藻糖基轉移酶(FUT8)活性之細胞產生。在另一實施例中，用於本發明之方法或組合物中之抗CCR4抗體基本上無核海藻糖，該核海藻糖藉由結合於Fc區中之Asn 297之N-糖苷鍵聯糖鏈中之α1,6鍵而結合於N-乙醯基葡糖胺。在某些實施例中，該方法進一步包含在投與抗CCR4抗體之前識別CCR4表現。在其他實施例中，可在治療前、治療期間及/或治療後監測浸潤於患者之腫瘤組織及/或諸如腹部、胸膜之組織流出物中之CCR4⁺ T細胞或CCR4⁺ Treg細胞群、CCR4⁺ T細胞或CCR4⁺ Treg之減少/消耗程度。此外，CCR4表現亦可藉由此項技術中已知之任何方法在癌細胞自身上分析。抗 PD-1 抗體在一個實施例中，特異性結合於人類PD-1且抑制hPD-1活性之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體」)用於本發明之方法。在另一實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分阻斷、抑制、阻止或中和細胞上之PD-1表現或PD-1相關之腫瘤免疫反應功能。用於本發明之方法中之抗PD-1抗體結合於具有較高特異性及親和性之PD-1，阻斷PD-L1之結合，及/或抑制PD-1傳訊路徑之免疫抑制效果。在本文所揭示之治療方法或組合物使用中之任一者中，抗PD-1抗體包括結合於PD-1且展現類似於全抗體抑制配位體結合且上調免疫系統之功能特性的抗原結合片段。在一些實施例中，本發明之抗PD-1抗體包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2以及包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者。在某些實施例中，抗PD-1抗體包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、及包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3。在其他實施例中，抗PD-1抗體包含：包含SEQ ID NO:17中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:18中所闡述之序列之VL。在另其他實施例中，抗PD-1抗體包含：包含SEQ ID NO:19中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:20中所闡述之序列之輕鏈。在又其他實施例中，抗PD-1抗體為具有降低效應活性之IgG2、IgG4或其變異體。在某些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分與納武單抗交叉競爭以結合於人類PD-1且抗PD-1抗體或其抗原結合片段如納武單抗結合於人類PD-1之相同抗原決定基區。在其他實施例中，抗PD-1單株抗體或其抗原結合片段為嵌合、人類化或人類單株抗體或其片段。在治療人類個體之某些實施例中，該單株抗體為人類化抗體。在治療人類個體之其他實施例中，該抗體為人類抗體。在其他實施例中，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之抗體或其抗體Fc變異體可用於本方法及組合物。在某些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分包含屬於人類IgG1或IgG4同型或任何可應用IgG變異體之重鏈恆定區。在其他實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分之IgG4重鏈恆定區之序列含有S228P突變，該突變利用在IgG1同型抗體中之對應位置處正常發現的脯胺酸殘基替代鉸鏈區中之絲胺酸殘基。存在於納武單抗中之此突變阻止Fab臂與內源性IgG4抗體交換，同時保持用於活化與野生型IgG4抗體相關聯之Fc受體的較低親和性(Wang等人，2014 Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。在又其他實施例中，抗體包含作為人類κ或λ恆定區之輕鏈恆定區。以較高親和性特異性地結合於PD-1之人類化抗體或人類抗體(HuMab)已揭示於美國專利第8,008,449號或第8,779,105號中。其他抗PD-1單株抗體已描述於例如，美國專利第6,808,710號、第7,488,802號、第8,168,757號及第8,354,509號以及PCT公開案第WO 2012/145493號中。揭示於美國專利第8,008,449號中之抗PD-1 HuMAb中之每一者已經證明呈現以下特徵中的一或多者：(a)結合於具有1×10-⁷ M或小於1×10^- ⁷ M之K_D 的人類PD-1，如藉由使用Biacore生物感測器系統之表面電漿子共振所測定；(b)實質上並未結合於人類CD28、CTLA-4或ICOS；(c)增大混合淋巴球反應(MLR)分析中之T細胞增殖；(d)增大MLR分析中之干擾素γ產生；(e)增大MLR分析中之IL-2分泌；(f)結合於人類PD-1及食蟹獼猴PD-1；(g)抑制PD-L1及/或PD-L2結合於PD-1；(h)刺激抗原特異性記憶體反應；(i)刺激抗體反應；以及(j)抑制活體內腫瘤細胞生長。可用於本發明中之抗PD-1抗體包括特異性地結合於人類PD-1且呈現前述特徵中之至少一個(在一些實施例中，至少五個)的單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。在一個實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗(亦稱為「OPDIVO(註冊商標)」；先前特指5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)為選擇性地防止與PD-1配位體(PD-L1及PD-L2)相互作用，由此阻斷下調抗腫瘤T細胞功能之全人類IgG4 (S228P) PD-1免疫檢查點抑制抗體(美國專利第8,008,449號；Wang等人，2014 Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。在一些實施例中，抗PD-1抗體與相同於派立珠單抗之抗原決定基交叉競爭或結合。在一特定實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。派立珠單抗(亦稱為「KEYTRUDA(註冊商標)」、拉立珠單抗及MK-3475)為針對人類細胞表面受體PD-1(程序式死亡-1或程序式細胞死亡-1)之人類化單株IgG4抗體。派立珠單抗描述於例如美國專利第8,354,509號及第8,900,587號中；亦參見http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (最後訪問：2014年12月14日)。派立珠單抗已由FDA審批通過用於治療復發性或難治性黑素瘤。在其他實施例中，抗PD-1抗體與相同於為單株抗體之MEDI0608(先前為AMP-514)之抗原決定基交叉競爭或結合。在又其他實施例中，抗PD-1抗體為MEDI0608。MEDI0608描述於例如美國專利第8,609,089B2號或http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047中(最後訪問：2014年12月14日)。可用於所揭示之方法或所揭示之組合物中之抗PD-1抗體亦包括特異性地結合於人類PD-1且與納武單抗交叉競爭以結合於人類PD-1之分離抗體(參看，例如美國專利第8,008,449號及第8,779,105號；WO 2013/173223)。抗體交叉競爭以結合於抗原之能力可指示此等抗體結合於抗原之相同抗原決定基區且空間上阻礙其他交叉競爭抗體與特定抗原決定基區之結合。藉助於結合於PD-1之相同抗原決定基區，預期此等交叉競爭抗體具有與納武單抗極類似的功能性特性。可在標準PD-1結合分析，諸如Biacore分析、ELISA測定或流式細胞量測術中基於交叉競爭抗體與納武單抗交叉競爭之能力而易於識別該交叉競爭抗體(參看，例如，WO 2013/173223)。在某些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗(OPDIVO (註冊商標))。在其他實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗(KEYTRUDA (註冊商標))。在其他實施例中，抗PD-1抗體選自描述於美國專利第8,008,449號中之人類抗體17D8、人類抗體2D3、人類抗體4H1、人類抗體4A11、人類抗體7D3及人類抗體5F4。在另其他實施例中，抗PD-1抗體為MEDI0608 (先前為AMP-514)或AMP-224。在某些實施例中，特異性結合於PD-1且抑制PD-1活性(例如，結合於PD-L1及/或PD-L2)之用於本方法或組合物中之抗PD-1抗體適用於治療癌症，諸如肺癌(例如非小細胞肺癌)、食道癌或胃癌。在一個實施例中，用於本發明之方法或組合物中之抗PD-1抗體包括： (i)抗體，與該抗體交叉競爭以結合於人類PD-1，該抗體包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之重鏈CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之重鏈CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之重鏈CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之輕鏈CDR2以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之輕鏈CDR3中的一或多者； (ii)抗體，結合於與該抗體中之抗原決定基區相同之抗原決定基區，該抗體包含：包含SEQ ID NO: 11中所闡述之序列之重鏈CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之重鏈CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之重鏈CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之輕鏈CDR2以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之輕鏈CDR3； (iii)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之重鏈CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之重鏈CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之重鏈CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之輕鏈CDR2，以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之輕鏈CDR3； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:17中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:18中所闡述之序列之VL；或 (v)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:19中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:20中所闡述之序列之輕鏈。用於本發明中之抗PD-1抗體可對PD-1發揮中和或阻斷活性；即該抗PD-1抗體可藉由PD-L1結合而阻斷PD-1活性，抑制T細胞增殖、細胞介素釋放及其任何組合。在一個實施例中，抗PD-1抗體ONO-4538、BMS-936558、納武單抗/OPDIVO(註冊商標)為特異性結合於PD-1且阻斷PD-1結合於PD-L1及PD-L2之例示性抗PD-1抗體。納武單抗可在活體外緩解PD-1介導之對人類T細胞活化的抑制且經由T細胞依賴性機制抑制異種移植模型中的腫瘤生長。( i ) 抗 CCR4 抗體及 ( ii ) 抗 PD - 1 抗體之組合療法 本發明涉及一種治療癌症之方法，該方法包含投與CCR4拮抗劑及PD-1拮抗劑，其中該CCR4拮抗劑包含結合於CCR4、干擾CCR4或以其他方式阻斷CCR4結合於其配位體(例如，CCL17及/或CCL22)之任何較小或較大分子(例如，抗CCR4抗體)，且該PD-1拮抗劑包含結合於PD-1、干擾PD-1或以其他方式阻斷PD-1結合於其配位體(例如，PD-L1)之任何較小或較大分子(例如，抗PD-1抗體)。在一個實施例中，本發明包括一種治療有需要之個體之至少一種癌症的方法，該方法包含投與抗CCR4抗體以及抗PD-1抗體。在另一實施例中，本方法之投藥排程包括對癌症患者之投藥排程，包含投與抗CCR4抗體以及抗PD-1抗體。在某些實施例中，抗CCR4抗體及抗PD-1抗體係以有效量投與來治療癌症。本文亦提供一種將患有癌症之個體內之腫瘤大小減小至少約1%、5%、10%、15%、20%或30%之方法，該方法包含將(i)抗CCR4抗體或其抗原結合部分及(ii)抗PD-1抗體或其抗原結合部分投與至個體。在其他實施例中，相較於抗CCR4抗體或抗PD-1抗體之單藥療法，本發明之組合方法增強抗腫瘤療效。在某些實施例中，以有效量投與抗CCR4抗體及抗PD-1抗體來減小癌症之腫瘤大小。本發明之此等組合方法可藉由減少或耗乏抑制抗腫瘤免疫反應之CCR4⁺ Treg細胞而在癌症患者之抗腫瘤免疫療法上帶來一或多種有益效果；因此抗CCR4抗體抵消CCR4⁺ Treg細胞之免疫抑止效應且引起以及增強抗腫瘤免疫反應。同時，抗PD-1抗體阻斷或中和T細胞、PD-1對於攻擊腫瘤微環境中之腫瘤細胞的細胞毒性T細胞之負調節劑；因此抗PD-1抗體抵消針對T細胞之負信號且引起抗腫瘤免疫反應。用於該方法中之抗CCR4抗體之投與劑量包括每一投與約0.1 mg/kg至約10.0 mg/kg之任何劑量。在一個態樣中，用於該方法中之抗CCR4抗體之劑量包括至少約0.1 mg/kg、至少約0.2 mg/kg、至少約0.3 mg/kg、至少約0.4 mg/kg、至少約0.5 mg/kg、至少約0.6 mg/kg、至少約0.7 mg/kg、至少約0.8 mg/kg、至少約0.9 mg/kg、至少約1.0 mg/kg、至少約2.0 mg/kg及至少約3.0 mg/kg。用於該方法中之抗PD-1抗體之投與劑量包括每一投與約1.0 mg/kg至約10.0 mg/kg之任何劑量。在一個態樣中，用於該方法中之抗PD-1抗體之劑量包括至少約1 mg/kg、至少約2 mg/kg、至少約3 mg/kg、至少約4 mg/kg、至少約5 mg/kg、至少約6 mg/kg、至少約7 mg/kg、至少約8 mg/kg、至少約9 mg/kg或至少約10 mg/kg。在其他實施例中，抗PD-1抗體之劑量為約2.0 mg/kg。在一特定實施例中，抗PD-1抗體之劑量為約3.0 mg/kg。在一特定實施例中，抗PD-1抗體之劑量為約240 毫克/身體作為平調劑量。在一些實施例中，抗PD-1抗體之劑量為至少約至少約100 毫克/身體、120 毫克/身體、140 毫克/身體、160 毫克/身體、180 毫克/身體、200 毫克/身體、220 毫克/身體、240 毫克/身體、260 毫克/身體、280 毫克/身體、300 毫克/身體、400 毫克/身體、420 毫克/身體、440 毫克/身體、460 毫克/身體、480 毫克/身體、500 毫克/身體、520 毫克/身體、540 毫克/身體、560 毫克/身體或600 毫克/身體。在某些實施例中，抗PD-1抗體之劑量為480 毫克/身體之平調劑量。用於該方法中之抗體之投藥週期包括對於各抗體之任何適宜投藥週期。投藥週期定義為約一週一次(Q1W)、約每兩週一次(Q2W)、約每三週一次(Q3W)或約每四週一次或約每月一次(Q4W)。用於該方法中之抗CCR4抗體之投與週期包括一週一次(Q1W)持續四週至八週、一週一次(Q1W)持續四週及每兩週一次(Q2W)。在一個態樣中，抗CCR4抗體在第一次給藥之後一週一次持續四週(誘導階段)接著每兩週一次(維持階段)投與。用於該方法中之抗PD-1抗體之投與週期包括每兩週一次、每三週一次或每四週一次。在另一實施例中，本發明之方法包括一種治療個體中之至少一種癌症的方法，該方法包含在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每兩週一次投與約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg、或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與約2.0 mg/kg、或約3.0 mg/kg、或至少約100 毫克/身體、120 毫克/身體、140 毫克/身體、160 毫克/身體、180 毫克/身體、200 毫克/身體、220 毫克/身體、240 毫克/身體、260 毫克/身體、280 毫克/身體、300 毫克/身體、400 毫克/身體、420 毫克/身體、440 毫克/身體、460 毫克/身體、480 毫克/身體、500 毫克/身體、520 毫克/身體、540 毫克/身體、560 毫克/身體、580 毫克/身體或600 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體組合。在其他實施例中，本發明之方法包括治療個體中之至少一種癌症，該方法包含投與；(i)在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次投與約2.0 mg/kg之抗PD-1抗體組合；(ii)在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次投與約3.0 mg/kg之抗PD-1抗體組合；(iii)在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次投與至少約100毫克/身體、120毫克/身體、140毫克/身體、160毫克/身體、180毫克/身體、200毫克/身體、220毫克/身體、240毫克/身體、260毫克/身體、280 毫克/身體、300 毫克/身體、400 毫克/身體、420 毫克/身體、440 毫克/身體、460 毫克/身體、480 毫克/身體、500 毫克/身體、520 毫克/身體、540 毫克/身體、560 毫克/身體、580 毫克/身體或600 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體組合；(iv)在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每四週一次投與約2.0 mg/kg之抗PD-1抗體組合；(v)在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每四週一次投與約3.0 mg/kg之抗PD-1抗體組合或(vi)在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每四週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次投與至少約100 毫克/身體、120 毫克/身體、140 毫克/身體、160 毫克/身體、180 毫克/身體、200 毫克/身體、220 毫克/身體、240 毫克/身體、260 毫克/身體、280 毫克/身體、300 毫克/身體、400 毫克/身體、420 毫克/身體、440 毫克/身體、460 毫克/身體、480 毫克/身體、500 毫克/身體、520 毫克/身體、540 毫克/身體、560 毫克/身體、580 毫克/身體或600 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體組合。在一個實施例中，本發明之方法包括一種治療個體中之至少一種癌症的方法，該方法包含在第一次給藥之後約一週一次持續四週且接著約每兩週一次投與約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次投與約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg、或約240 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體，或約每四週一次約480 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體組合，其中該抗CCR4抗體與包含以下之抗體競爭性地結合於CCR4：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2，及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3且其中抗PD-1抗體與包含以下之抗體競爭性地結合於PD-1：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3。在一個實施例中，本發明之方法包括一種治療癌症患者的方法，該方法包含約一週一次持續四週且接著約每兩週一次投與約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次投與約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg、或約240 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體，或約每四週一次約480 毫克/身體作為平調劑量之抗D-1抗體組合，其中該抗CCR4抗體結合於與抗體相同之抗原決定基，該抗體包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3，且其中該抗PD-1抗體結合於與抗體相同之抗原決定基，該抗體包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3。在一個實施例中，本發明之方法包括一種治療癌症患者的方法，該方法包含約一週一次持續四週且接著約每兩週一次投與約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體，且與約每兩週一次投與約2.0 mg/kg、或約3.0 mg/kg、或以約240 毫克/身體為平調劑量之抗PD-1抗體，或約每四週一次之以約480 毫克/身體為平調劑量的抗PD-1抗體組合，其中該抗CCR4抗體包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3，且其中該抗PD-1抗體包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3。在另一實施例中，本發明之方法包括一種治療癌症患者的方法，該方法包含約一週一次持續四週且接著約每兩週一次投與約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之抗CCR4抗體(莫格利珠單抗)，且與約每兩週一次投與約2.0 mg/kg、或約3.0 mg/kg、或以約240 毫克/身體為平調劑量之抗PD-1抗體(納武單抗)或約每四週一次之以約480 毫克/身體為平調劑量之抗PD-1抗體(納武單抗)組合。在本文中所描述之方法或組合物中，可將抗體組合並行地(或同時)或依序投與至癌症患者中。術語「並行地」或「同時」意謂至少兩種抗體溶解於醫藥學上可接受之水性液體，諸如生理鹽水或僅林格氏溶液或其混合物中，且同時藉由靜脈內線及/或輸液袋投與至患者中。術語「依序」意謂將一個抗體投與至癌症患者中，接著在投與第一抗體後容許的稍後時間將第二抗體投與至該等癌症患者中。在某些實施例中，本揭示案包括一種治療患有HCC之患者的方法，其中無進展存活期(PFS)為至少100天、至少101天、至少102天、至少103天、至少104天、至少105天、至少106天、至少107天、至少108天、至少109天、至少110天、至少111天、至少112天、至少113天、至少114天、至少115天、至少116天、至少117天、至少118天、至少119天、至少120天、至少125天、至少130天、至少135天、至少140天、至少145天、至少150天、至少155天、至少160天、至少165天、至少170天、至少175天、至少180天、至少185天、至少190天、至少195天、至少200天、至少205天、至少210天、至少215天或至少220天。在其他實施例中，抗CCR4抗體及抗PD-1抗體之本組合療法的PFS高於抗CCR4抗體單藥療法及/或抗PD-1抗體單藥療法之PFS (高於至少一週、至少兩週、至少三週、至少四週、至少一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月，或至少十個月)。在其他實施例中，本揭示案提供一種治療患有HCC之患者的方法，其中總存活期為至少約200天、至少約210天、至少約220天、至少約230天、至少約240天、至少約250天、至少約260天、至少約270天、至少約280天、至少約290天、至少約300天、至少約310天、至少約320天、至少約330天、至少約340天、至少約350天、至少約360天、至少約370天、至少約380天、至少約390天、或至少約400天。在又其他實施例中，本方法之OS高於抗CCR4抗體單藥療法及/或抗PD-1抗體單藥療法之OS (高於至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月、至少約六個月、至少約七個月、至少約八個月、至少約九個月、至少約十個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約15個月、至少約20個月、至少約兩年、至少約25個月、至少約30個月、至少約35個月、至少約三年、至少約40個月、至少約3.5年、至少約4年、至少約4.5年，或至少約5年)。用於治療癌症之包含抗 CCR4 抗體及抗 PD - 1 抗體之套組 本發明亦包含一種用於治療罹患癌症之個體之套組，該套組包含： (a)劑量介於約0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重範圍內之特異性結合於PD-1及/或抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體或其抗原結合部分」)； (b)劑量介於約0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重範圍內之特異性結合於CCR4及/或抑制CCR4活性之抗體或其抗原結合部分(「抗CCR4抗體或其抗原結合部分」)；以及 (c)在本文所揭示之任何方法中使用抗PD-1抗體及抗CCR4抗體之說明書。套組通常包括指示套組之內含物之預期用途的標籤及使用說明書。術語標籤包括在套組上或與套組一起供應或以其他方式伴隨套組之任何書面或記錄材料。在其他實施例中，抗CCR4抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2及包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR 1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:7中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:8中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:9中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:10中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體或其抗原結合部分，與(ii)之該抗體交叉競爭；以及 (vi)莫格利珠單抗或其抗原結合部分。在某些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2以及包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:17中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:18中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:19中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:20中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體，與(ii)之該抗體交叉競爭； (vi)納武單抗或其抗原結合部分； (vii)派立珠單抗或其抗原結合部分；以及 (viii) MEDI0608或其抗原結合部分。用於治療癌症之包含抗 CCR4 抗體及抗 PD - 1 抗體之組合物 在一個實施例中，本發明之組合物包含用於治療癌症之抗CCR4抗體及抗PD-1抗體。在一個實施例中，用於本發明之組合物經製備待以約每週一次持續四週且接著約每兩週一次投與約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg劑量之抗CCR4抗體，與約每兩週一次以約2.0 mg/kg、或約3.0 mg/kg或約240 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體或約每四週一次以約480 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體組合。在某些實施例中，組合物經製備待以約每兩週一次之約2.0 mg/kg、或約3.0 mg/kg、或約240 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體，或約每四週一次之約480 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體與約每週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之劑量之抗CCR4抗體組合投與。在一些實施例中，組合物經製備待以約每週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg劑量之抗CCR4抗體與約每兩週一次之約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg或約240 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體或約每四週一次之約480 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體組合投與。在其他實施例中，組合物經製備待以約每兩週一次之約2.0 mg/kg、或約3.0 mg/kg或約240 毫克/身體作為平調劑量之抗PD-1抗體與約一週一次持續四週且接著約每兩週一次之約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg劑量之抗CCR4抗體組合投與。在一個實施例中，用於本發明之組合物包含抗CCR4抗體(莫格利珠單抗)，以約一週一次持續四週且接著約每兩週一次以約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg、約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之劑量與約每兩週一次以約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg之劑量或約240 毫克/身體為平調劑量或約每四週一次以約480 毫克/身體為平調劑量之抗PD-1抗體(納武單抗)組合治療個體中之癌症。在另一實施例中，該組合物包含抗PD-1抗體(納武單抗)，以約每兩週一次以約2.0 mg/kg或約3.0 mg/kg劑量或以約240 毫克/身體為平調劑量或約每四週一次以約480 毫克/身體為平調劑量與以約一週一次持續四週且接著約每兩週一次約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1.0 mg/kg或約3.0 mg/kg劑量之抗CCR4抗體(莫格利珠單抗)組合。在某些實施例中，用於本發明之組合物經製備為平調劑量組合物；例如，抗CCR4抗體之平調劑量可為至少約5 mg、至少約10 mg、至少約15 mg、至少約20 mg、至少約30 mg、至少約40 mg、至少約50 mg、至少約60 mg、至少約70 mg、至少約80 mg、至少約90 mg、至少約100 mg、至少約110 mg、至少約120 mg、至少約130 mg、至少約140 mg、至少約150 mg、至少約160 mg、至少約170 mg、至少約180 mg、至少約190 mg、至少約200 mg、至少約210 mg、至少約220 mg、至少約230 mg、至少約240 mg、至少約250 mg、至少約260 mg、至少約270 mg、至少約280 mg、至少約290 mg、或至少約300 mg。在一些實施例中，抗CCR4抗體之劑量介於約1 mg至約200 mg、約2 mg至約180 mg、約3 mg至約170 mg、或約6 mg至約160 mg之範圍內。在另一實施例中，組合物包含劑量介於約6 mg至約60 mg、約10 mg至約80 mg或約20 mg至約70 mg範圍內的抗CCR4抗體。在其他實施例中，抗CCR4抗體之劑量為約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg或約180 mg。在其他實施例中，用於本發明之組合物以平調劑量投與，其中抗PD-1抗體之劑量為至少約1 mg、至少約5 mg、至少約10 mg、至少約15 mg、至少約20 mg、至少約30 mg、至少約40 mg、至少約50 mg、至少約60 mg、至少約70 mg、至少約80 mg、至少約90 mg、至少約100 mg、至少約110 mg、至少約120 mg、至少約130 mg、至少約140 mg、至少約150 mg、至少約160 mg、至少約170 mg、至少約180 mg、至少約190 mg、至少約200 mg、至少約210 mg、至少約220 mg、至少約230 mg、至少約240 mg、至少約250 mg、至少約260 mg、至少約270 mg、至少約280 mg、至少約290 mg、至少約300 mg、至少約310 mg、至少約320 mg、至少約330 mg、至少約340 mg、至少約350 mg、至少約360 mg、至少約370 mg、至少約380 mg、至少約390 mg、至少約400 mg、至少約410 mg、至少約420 mg、至少約430 mg、至少約440 mg、至少約450 mg、至少約460 mg、至少約470 mg、至少約480 mg、至少約490 mg、至少約500 mg、至少約510 mg、至少約520 mg、至少約530 mg、至少約540 mg、至少約550 mg、至少約560 mg、至少約570 mg、至少約580 mg、至少約590 mg或至少約600 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之劑量介於20 mg至300 mg、30 mg至280 mg、40 mg至270 mg、50 mg至270 mg、60 mg至260 mg、70 mg至250 mg或80 mg至240 mg之範圍內。在又其他實施例中，抗PD-1抗體之劑量為約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、或約600 mg。本發明之組合物包括以供使用之任何組合物，包含具有作為活性成份之上述活性的抗CCR4抗體及抗PD-1抗體之組合，且在一個實施例中，該組合以藥物調配物之形式提供，該藥物調配物通常地藉由根據醫藥學領域中任何熟知方法來將各抗體與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合來製備。此外，用於本發明中之抗體亦以藥物調配物之形式提供，該藥物調配物通常地藉由根據醫藥學領域中之任何熟知方法而將其與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合來製備。在一些實施例中，本發明之抗體係以無菌溶液形式提供，其中該抗體溶解於諸如水之水性載劑，或使用之鹽、甘胺酸、葡萄糖或人類白蛋白之水溶液中。亦可添加醫藥學上可接受之添加劑，諸如緩衝液或張力劑用於製備更加類似於生理條件及其實例之溶液，包括醋酸鈉、氯化鈉、乳酸鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉或其類似物。其亦可藉由冷凍乾燥保藏且在實際使用中，可藉由溶解於適當溶劑中來使用。關於用於本發明或本發明之組合物中之抗體之投藥路徑，在某些實施例中，使用對於治療最有效之路徑。其實例包括經口投與及非經腸投與，諸如口內、氣管支氣管、直腸內、皮下、肌肉內、鞘內及靜脈內投與。可使用鞘內或靜脈內投與。膠囊、錠劑、散劑、顆粒或其類似物可使用賦形劑，諸如乳糖、葡糖、蔗糖、甘露醇、或其類似物；崩解劑，諸如澱粉、海藻酸鈉或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石或其類似物；黏合劑，諸如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠或其類似物；表面活性劑，諸如脂肪酸酯或其類似物；塑化劑，諸如丙三醇或其類似物作為添加劑來製備。適用於非經腸投與之製劑之實例可包括可注射調配物、栓劑、空氣噴霧或其類似物。舉例而言，可注射調配物係使用包括鹽溶液、葡萄糖溶液或其混合物之載劑來製備的。栓劑係使用載劑，諸如可可脂、氫化脂、羧酸或其類似物來製備的。空氣噴霧係使用例如並不刺激抗體自身及待投與人之口及呼吸道黏膜，且將抗體分散為細粒而使得易於吸收之載劑來製備的。載劑之特定實例包括乳糖、丙三醇或其類似物。取決於所使用之抗體及載劑之特性，可製備霧劑、乾粉或其類似物。此外，即使在非經腸製備中，可添加在口服製備中例示為添加劑之組分。在一個實施例中，本發明中之癌症患者包括能夠藉由本發明之組合物或方法有效治療之任何癌症患者。舉例而言，在本發明之一個實施例中，癌症患者為患有癌症之至少一個癌症患者，該癌症選自肺癌、胃腸癌、胃癌(或胃癌)、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、乳癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤及包括白血病、淋巴瘤之造血癌症。在另一實施例中，本發明中之癌症包括任何階段之癌症、原發性/轉移性癌症、局部晚期/癌轉移癌症、復發/頑固性癌症、及以手術方式可切除/不可切除性癌症。在一個實施例中，癌症患者患有選自由以下組成之群中之至少一種癌症：包含小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)之肺癌，鱗狀細胞癌，腺癌，大細胞癌，腺鱗癌瘤，具有多形性肉瘤樣或肉瘤元素之癌瘤，類癌瘤(cartinoid tumor)及經分類之唾液腺型癌瘤(carcinomas of salivary-gland type)，胃癌，肝癌，肝細胞細胞癌瘤，膽管癌瘤，乳癌，腎癌，黑素瘤及其任何組合。在另一實施例中，癌症患者患有選自由以下組成之群中之胰腺癌：胰管癌、胰腺頭癌、胰腺體癌、胰腺尾癌及其任何組合。在另一實施例中，患者患有選自由以下組成之群中之頭頸癌：口腔癌、咽癌、喉癌、頸癌、唾液腺癌及其任何組合。在本發明中，癌症患者可在投與該組合療法之前經診斷。在一個實施例中，診斷方法可藉由本背景技術中之已知方法，諸如X射線圖形、電腦斷層掃描(CT)、正子發射斷層攝影術CT(PET-CT)、磁核共振成像(MRI)及/或對患者之血漿、血清、外周血液、腫瘤組織中之一個或數個生物標記進行分析來執行。此外，癌症進展、疾病階段及/或對於治療之反應可藉由已知方法及參數與上述成像及生物標記組合來分析。舉例而言，關於葡萄糖消耗之腫瘤代謝通常在FDG-PET上基於上調之放射性同位素標記葡糖耗費，諸如¹⁸ F氟去氧葡萄糖(FDG)來分析為癌症組織。FDG高度積聚於癌症組織中，此係由於癌細胞高度代謝葡萄糖且需要比正常組織更大量之葡萄糖。此外，分析外周血液淋巴球(PBL)、胸膜流出物中之淋巴球(LPE)及/或腫瘤浸潤淋巴球(TIL)中的細胞群可用於評估各患者之各組織及/或整個身體中之免疫反應狀態。舉例而言，若干標記物，諸如CD4、CD8、CD25、CD45RA、CD45RO、CCR4、CD127、PD-1、PD-L1 (B7-H1、CD274)、PD-L2、CTLA-4 (CD152)、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-12及Foxp3可用於預測各患者之免疫反應狀態。偵測到表現CD4⁺ CD25⁺ 、CD8⁺ CD25⁺ 、PD-1⁺ 及/或CTLA-4⁺ 之活化T細胞、表現CD4⁺ CD25⁺ CCR4⁺ 、CD25⁺ Foxp3⁺ 、CCR4⁺ Foxp3^high 、CD4⁺ CCR4⁺ Foxp3⁺ 或CD4⁺ CD25⁺ CD45RA^- CCR4⁺ Foxp3⁺ 之Treg細胞，且當患者體內之活化T細胞增加及/或Treg細胞減少時，視為患者體內之免疫反應增強。在一個分析中，可在投與該組合療法之前及/或之後分析藉由CD4、CD8、CD25、CD45RA、CD45RO、CCR4、CD127、PD-1、PD-L1 (B7-H1、CD274)、PD-L2、CTLA-4 (CD152)、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-12及/或Foxp3，或外周/微環境細胞介素之表現而識別之T細胞、效應Treg、耗竭T細胞、活化T細胞、效應T細胞、無變應性T細胞或骨髓衍生之抑制細胞(MSDC)。在一些實施例中，抗CCR4抗體及抗PD-1抗體之組合療法可使得患者之外周血液、胸膜流出物及/或腫瘤組織中之Treg細胞減少及/或活化T細胞增加。因此，抗體之組合可增強對於患者體內之癌細胞的免疫反應。此外，在一個實施例中，該方法進一步包含在投與之前分析或量測腫瘤細胞上之PD-L1、PD-L2或CCR4表現水準以判定患者適用於該組合療法。在另一實施例中，患者體內之PD-L1或PD-L2表現可被視為患者適用於本發明之組合療法的標誌。此外，患者之血漿樣本中之吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)活性可在本發明中進行分析。此項技術中已知表現於各種器官，諸如肺、小腸、胎盤中之IDO係關於誘導Treg分化，由此將造成免疫耐受。此外，分子高度表現於多個癌細胞上，抑制免疫反應且誘導癌細胞之免疫耐受。因此，IDO活性之分析可偵測免疫反應狀態。IDO活性通常係藉由分析色胺酸、犬尿胺酸以及犬尿胺酸代謝物之含量變化來偵測。當患者體內之IDO活性增強時，色胺酸、犬尿胺酸以及犬尿胺酸代謝物亦增加，由此導致患者體內免疫反應降低。在其他實施例中，抗CCR4抗體及抗PD-1抗體之組合療法增加患者體內之Treg細胞之數量及/或降低患者體內之IDO活性。治療之臨床醫藥學評估將通常藉由固態腫瘤反應評估準則(RECIST)版本1.1準則以及藉由免疫相關反應準則(irRC)評定(Wolchok等人，Clin.Cancer Res.;2009,15:7412-7420)。實例 1 具有莫格利珠單抗及納武單抗之組合療法在患有晚期固態腫瘤之個體中之階段 1 研究 1.研究概述該研究為在患有組織學或細胞學上確診之局部晚期或轉移性固態腫瘤的成人個體中之抗CCR4抗體莫格利珠單抗組合抗PD-1抗體納武單抗之兩部分、多中心、階段1、開放標記、劑量遞增的組擴增研究。研究群體：組織學或細胞學上確診之局部晚期或轉移性固態腫瘤。劑量遞增階段：將登記患有組織學或細胞學上確診之局部晚期或轉移性固態腫瘤的個體。組擴增階段：登記患有晚期或轉移性固態腫瘤(包括(但不限於)非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌(GC)、肝細胞細胞癌、胰腺癌及食道癌)之個體。 2.研究目標：主要目標：主要目標為表徵莫格利珠單抗及納武單抗之組合在患有局部晚期或轉移性固態腫瘤之個體中之安全性及耐受性且判定該組合之最大耐受劑量(MTD)或建議固定劑量。次要目標：第一次要目標為基於固態腫瘤反應評估準則(RECIST版本1.1)評估患有局部晚期或轉移性固態腫瘤之個體體內之莫格利珠單抗及納武單抗之組合之抗腫瘤活性。將針對抗腫瘤活性評定最佳整體反應率(BOR)、達至反應之時間(TTR)、反應持續時間(DOR)、無進展存活期(PFS)、總存活期(OS)。第二次要目標表徵在莫格利珠單抗及納武單抗之組合療程中之莫格利珠單抗及納武單抗之藥代動力學(PK)特性。另一次要目標為評估莫格利珠單抗及納武單抗之免疫原性。 3.入選準則：包括根據監管機構指導原則已自願簽署機構審查委員會(Institutional Review Board)審批通過之知情同意書且註明日期的個體。書面知情同意書必須在執行任何研究相關步驟之前獲得。入選準則包括以下： -在知情同意時，20歲或大於20歲之個體。 -根據RECIST版本1.1指南具有可評估病變之個體。 -生命預期＞12週之個體。 -ECOG機能狀態為(performance status) 0至1之個體。劑量遞增階段 ：個體可能已經組織學或細胞學上確診為局部晚期或轉移性固態腫瘤(不包括原發性CNS或血液科惡性疾病)。組擴增 階段：個體可能已經組織學或細胞學上確診為局部晚期或轉移性固態腫瘤，包括(但不限於)NSCLC、SCLC、GC、肝癌、肝細胞細胞癌、胰腺癌及食道癌(不包括原發性CNS或血液科惡性疾病)。 4.排除準則排除準則包括懷孕或哺乳期女性或預期懷孕之所有個體。排除準則進一步包括患有不可控且明顯當前(inter-current)疾病之個體。排除準則進一步包括患有已知CNS轉移瘤及/或軟腦膜轉移瘤之個體。已經治療之患有無症狀之腦轉移瘤的個體視為穩定的，且可包括在第1週期第1天之前至少28天未接收皮質類固醇或抗驚厥劑的個體。排除預先已經抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或抗細胞毒性T淋巴球相關聯之抗原-4(CTLA-4)抗體或特異性靶向T細胞共刺激或檢查點途徑之任何其他抗體或藥物治療之個體。排除已預先經莫格利珠單抗治療之個體。排除具有任何先前3級或更大免疫相關不良事件(irAE)同時接受任何先前免疫療法劑或任何未定irAE之個體。排除對藥物具有嚴重過敏反應之病史之個體。排除在第1週期第1天之前的28天內已接收減毒活痘苗之個體。排除具有器官移植或同種異體骨髓移植病史之個體。排除在第1週期第1天前之28天或42天內已接收化學療法、免疫療法、生物或激素療法、另一研究性藥物、輻射或主要手術用於癌症治療(對於亞硝基脲或絲裂黴素C)之個體。排除根據先前抗癌療法具有任何未定之毒性1級或更小(由CTCAE版本4.03定義)之個體。排除具有不可逆毒性的個體，該不可逆毒性(例如，聽覺損耗)可能在主要或副研究員酌情處理時可包括的由研究性產品不合理預期而加劇。排除在第1週期第1天前之28天內已接收全身性類固醇療法或任何其他形式之免疫抑制藥療的個體，然而，可在主要或副研究員酌情處理時包括經局部免疫抑制藥療之個體。排除需要全身性類固醇或免疫抑制劑之患有已知活性自體免疫疾病或症候群(例如，類風濕性關節炎、眼色素層炎、全身性紅斑狼瘡、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)或類肉瘤病)之個體。根據此研究將排除在書面知情同意之前已3年不需要全身性類固醇或免疫抑制劑的患有白斑病、禿髮或自體免疫疾病或症候群之病史之個體。具有活性發炎性腸病(例如，發炎性結腸炎及潰瘍性結腸炎)、克隆氏症(Crohn's disease)、腸易激疾病、乳糜瀉，或與腹瀉相關聯之其他嚴重GI慢性病狀之個體。然而，可包括在書面知情同意之前已3年不需要任何療法之具有慢性GI疾病之病史之個體。具有先天性或後天性免疫缺乏且具有肺結核或測試為陽性之人類免疫不全病毒(HIV)、人類T細胞白血病I型病毒(HTLV-1)、B型肝炎表面抗原及C型肝炎病毒抗體之先前臨床診斷已知病史的個體。排除在第1週期第1天前之5年內具有其他創傷性惡性腫瘤之個體。然而，具有已以手術方式治癒之非侵入性惡性腫瘤，諸如子宮頸原位癌、皮膚之非黑色素瘤癌瘤或乳房之乳腺管原位癌的個體可登記。排除已登記另一臨床研究之個體，除非該另一臨床研究為觀測性(非干預)臨床研究或干預研究之跟蹤階段。排除具有在研究員及/或發起人之觀點中將干擾研究性產品之評估或個體安全性或研究結果之解釋之任何病況的個體。 5.研究設計劑量遞增階段 ：劑量遞增階段為將鑑別組合療程之MTD或建議固定劑量之平行的3+3設計。MTD定義為經研究之莫格利珠單抗及納武單抗的一個較低劑量水準，其中經受劑量限制毒性(DLT)之6個個體組中的大於2個個體；在MTD未經判定之情況下，用於組擴增階段之建議固定劑量將根據MTD或組2中之劑量水準來判定。劑量遞增階段將登記大約3至18個個體(在至多3個組中每組3至6個個體)。劑量水準及排程描述於下文中。亦參看圖1。 [表1]表 1 . 劑量遞增階段中之莫格利珠單抗及納武單抗組 組擴增 階段：組擴增階段將進一步探索各組合在至多6種腫瘤類型中之安全性、PK、PD及抗腫瘤活性。在此階段中，將登記大約90個個體，該等個體患有局部晚期或轉移性固態腫瘤，包括(但不限於)NSCLC、SCLC、GC、肝細胞細胞癌瘤、胰腺癌及食道癌；另一腫瘤類型可被認為由劑量遞增階段之觀察結果保證以評估其他安全性。組合療法之治療 ：在劑量遞增階段及組擴增階段中，個體將接收莫格利珠單抗及納武單抗之組合治療。各個體將在第1天及第15天以歷時至少1小時之靜脈內(IV)輸注形式接收3.0 mg/kg之納武單抗。各個體將亦在第一週期之第1天、第8天、第15天及第22天以及後續週期之第1天及第15天以歷時至少1小時之IV輸注形式接收0.1、0.3或1.0 mg/kg之莫格利珠單抗。將在第29天重複該組合療程。在各週期之第1天及第15天，將在完成納武單抗投與及1小時之觀察後，投與莫格利珠單抗。個體將接收組合療法直到疾病發展或死亡。安全性及療效評定 ：所有個體將根據事件排程在第1週期期間之第1天、第8天、第15天及第22天監測安全性；在後續週期中，將在第1天及第15天每2週執行安全性評定。藉由電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)之疾病評定將在每4週持續第一2個週期，每8週持續下一12個週期，且接著其後每12週之篩選時執行直至疾病進展或死亡。疾病進展將根據RECIST版本1.1之準則而限定。 [表2]表 2 . 研究性藥品 6.療效及安全性變量主要終點安全性 。次要終點療效 ：將利用以下療效參數： -使用RECIST版本1.1評估之最佳整體反應(BOR)。 -達至反應之時間(TTR)：自第1週期第1天至確診CR/PR之第一評定日期的天數 -反應持續時間(DOR)：自確診CR/PR之第一評定日期至死亡或PD (無論哪個較早)日期的天數 -無進展存活期(PFS)：自第1週期第1天至死亡或PD (無論哪個較早)日期的天數 -總存活期(OS)：自第1週期第1天至死亡日期的天數統計分析 ：以下分析集將用於研究： -安全性分析集：包括接收研究藥物之至少一種劑量(即使部分劑量)之所有個體。全分析集(FAS)：包括接收研究藥物之至少一種劑量(即使部分劑量)且具有至少一個可利用之劑量後療效數據之所有個體。不良事件將由身體系統、嚴重性及治療比例列表。將提供關於嚴重不良事件、導致研究停藥的AE及導致死亡之AE的類似表示用於安全性分析及全分析集。將評估個體之腫瘤反應、TTR、DOR、PFS及OS。ORR將經計算為作為反應者之個體的比例，亦即完全反應(CR)及部分反應(PR)；將計算關於反應之95%的準確信賴區間。亦將計算疾病控制率(CR、PR、SD)。 7.臨床療效如在此臨床試驗之組合療法期間之觀察結果，截至2016年9月7日，15個肝細胞細胞癌(HCC)患者中觀察到4個PR、6個SD及3個PD。另一方面，截至2016年9月7日，在15個胰腺癌(PA)患者中觀察到1個PR、5個SD及9個PD。此外，在各癌症類型中觀察到若干不良事件，然而，所有事件在癌症治療中可為可接受。截至2017年11月1日(資料截止日期為2017年8月31日)，15個HCC患者中觀察到4個PR及6個SD (客觀反應率26.7%，疾病控制率66.7%) (圖2)；15個PA患者中觀察到1個PR及5個SD (客觀反應率6.7%，疾病控制率40.0%) (圖3)。對於患有HCC及PA之患者之中間無進展存活期分別地為114.5天(95% CI，28.0至223.0)及56.0天(95% CI，29.0至115.0)，及中間總存活期分別地為343.0天(95% CI，123.0至不可估)及198.0天(95% CI，107.0至328.0)。在劑量遞增階段中未觀察到劑量限制毒性。3級至4級藥物相關不良事件(AE)以25.0%發生於劑量遞增階段及組擴增部分中。未見到5級相關AE。最常相關AE為皮疹(36.5%)、皮丘疹(20.8%)及腹瀉(14.6%)。根據此試驗之此等臨床結果，發現抗CCR4抗體及抗PD-1抗體之組合對若干類型之癌症患者(至少包括HCC及PC患者)為有效的。實例 2 莫格利珠單抗組合納武單抗在患有局部晚期或轉移性固態腫瘤之個體中之開放標記的多中心階段 1 / 2 研究 1.研究概述該研究為抗CCR4抗體，例如莫格利珠單抗及抗PD-1抗體，例如納武單抗之組合療法在患有局部晚期或轉移性固態腫瘤之成人個體中之多中心的階段1/2開放標記的發現劑量的組擴增研究。階段1將鑑別莫格利珠單抗及納武單抗個體之組合療程之MTD或在不存在超出MTD之情況下的最高方案限定劑量。階段1將登記至多12個個體。階段2將探索組合療程之最高耐受劑量之安全性、療效及抗腫瘤活性。階段2將登記至多184個個體(21至36個個體/腫瘤類型)，該等個體患有以下腫瘤類型之局部晚期或轉移性疾病：鱗狀細胞非小細胞肺癌(NSCLC)；未表現程序式細胞死亡配位體1(PD-L1)之非鱗狀細胞NSCLC；頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)；非微衛星不穩定性(非MSI)較高結腸直腸癌(CRC)；卵巢癌；肝細胞細胞癌(HCC)及胰腺癌(PA)。 2.研究目標主要目標主要目標為表徵莫格利珠單抗及納武單抗之組合療程在患有局部晚期或轉移性固態腫瘤之個體中之安全性及耐受性且判定該組合療程之MTD或在不存在超出MTD之情況下的最高方案限定劑量。次要目標次要目標為基於RECIST版本1.1評估莫格利珠單抗及納武單抗之組合之抗腫瘤活性。抗腫瘤活性將評定為整體反應率(ORR)、TTR、DOR、PFS及OS。探索目標探索目標為： -當組合投與時分析莫格利珠單抗及納武單抗之血清濃度； -當組合投與時評估莫格利珠單抗及納武單抗之免疫原性； -評估莫格利珠單抗及納武單抗之組合之藥效動力學(PD)特性且判定哪一種生物標記可能與安全性及/或抗腫瘤活性相關； -基於免疫相關RECIST (irRECIST)版本1.1評估莫格利珠單抗及納武單抗之組合之ORR。 3.入選準則個體在篩選階段期間必須符合以下入選準則中之每一者以便有資格參與研究。此外，參與階段2之個體必須符合所有入選準則且不具有對於相關腫瘤類型之排除準則中之一者。 -18歲或大於18歲之個體； -患有組織學或細胞學上確診之實體腫瘤之個體； -患有局部晚期或轉移性實體腫瘤之個體； -已發展或對任何標準治療方案已不耐受或拒絕標準治療，或不存在用於其之適當標準療法之個體； -具有可評估病灶/RECIST版本1.1之指南之個體； -具有0或1之東部腫瘤協作組(ECOG)性能狀態(PS)之個體； -若個體為可能懷孕之女性或與可能懷孕女性具有性活動之男性，則同意自簽署ICF起在參與研究期間；以及對於女性在最後劑量之研究性醫療產品(IMP)後之23週或對於男性在最後劑量之IMP後之31週使用充分避孕之個體； -具有充分血液、腎、肝及呼吸功能限定的個體； -願意在篩選階段期間經受腫瘤活檢，或若腫瘤不可存取用於活檢，則存檔腫瘤材料必須可供用於呈遞之個體；以及 -根據監管機構指導原則自願簽署機構審查委員會審批通過之知情同意書且註明日期的個體。 4.排除準則若在篩選階段期間符合以下排除準則中之任一者，則個體將無資格參與此研究。此外，參與階段2之個體必須符合所有入選準則且不具有特定對於相關腫瘤類型之排除準則中之一者。 -懷孕或哺乳期之女性個體或在此研究期間期望懷孕或生孩子之任何個體； -具有不可控且明顯當前疾病之個體。 -具有在研究員之觀點中將限制順從研究要求之精神疾病/社會情況之個體； -具有原發性CNS腫瘤或已知CNS癌轉移及/或CNS癌轉移及/或癌性腦膜炎病史之個體；例外：若CNS癌轉移經充分治療則個體為符合條件的及在登記前之至少4週已神經性返回至基線(除關於CNS治療之殘餘病症或症狀以外)之個體。此外，個體必須在登記前停用皮質類固醇4週。 -在第1週期第1天前已接收用於癌症之先前療法或在28天或42天內用於亞硝基脲或絲裂黴素C，或14天內用於他莫昔芬(tamoxifen)之主要手術之個體； -在第1週期第1天前之14天內已接收放射線療法或放射外科手術之個體； -已預先經抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或抗CTLA-4抗體或特定靶向T細胞共刺激或檢查點途徑之任何其他抗體或藥物治療之個體； -已預先經莫格利珠單抗治療之個體； -具有過敏病史或對研究藥物組分有過敏之個體； -在第1週期第1天前之28天內已接收減毒活痘苗之個體； -具有器官移植或同種異體骨髓移植病史之個體； -具有來自先前抗癌療法之＞1級的任何未解決毒性之個體； -在第1週期第1天前之14天內已使用免疫抑制藥療之個體。 -具有可能影響生命器官功能或需要包括全身性皮質類固醇之免疫抑制治療的已知活性自體免疫疾病或自體免疫疾病病史之個體； -具有中毒性表皮壞死溶解或史蒂芬斯強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)病史之個體； -具有發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎或韋格納氏肉芽腫病病史之個體； -具有原發性或後天性免疫缺乏或人類免疫不全病毒(HIV)測試為陽性之已知病史或已知後天免疫缺乏症候群之個體； -除具有肝細胞癌之個體外，對於指示急性或慢性感染之B型肝炎表面抗原(HBVsAg)或C型肝炎RNA測試為陽性之個體； -具有要求同時干預之另一活性惡性腫瘤之個體； -接收任何其他研究性藥劑之個體； -具有在研究員及/或發起人之觀點中將干擾IMP之評估或個體安全性或研究結果之解釋之另一病狀之個體；以及 -具有肺炎或間質性肺病病史之個體。 5.研究設計階段1：劑量發現階段1劑量發現研究具有針對該組合療程將鑑別MTD或在不存在超出MTD之情況下的最高方案限定劑量的3+3設計。階段1研究將登記至多12個個體(3至6個個體/組)。規劃起始劑量水準及可選劑量水準。劑量水準及排程描述於表3中。MTD定義為低於其中三分之一或更多個體經歷DLT之組的劑量水準的一種劑量水準。階段2之建議劑量方案欲為所測試之MTD或最高劑量水準。 [表3]表 3 . 劑量水準 *若＞1個個體在劑量水準1下經歷DLT，則可登記此劑量水準。用於劑量發現之準則概述於圖4中。階段2：擴增組為進一步表徵該組合之安全性、耐受性及抗腫瘤活性，將登記患有以下腫瘤類型中之局部晚期或轉移性疾病的至多184個個體(21至36個個體/腫瘤類型)：鱗狀細胞非小細胞肺癌(NSCLC)；未表現程序式細胞死亡配體1 (PD-L1)之非鱗狀細胞NSCLC；頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)；非微衛星不穩定性(非MSI)較高結腸直腸癌(CRC)；卵巢癌；肝細胞細胞癌瘤(HCC)；以及胰腺癌(PA)。個體在階段1中將經視為可耐受之最高劑量之組合療程治療。將監測用於各擴增組中之給藥療程之安全性及耐受性。個體之治療研究性藥品(IMP) 以下IMP將用於此研究： -莫格利珠單抗：在第1週期之第1天、第8天、第15天及第22天隨後在各後續28天週期之第1天及第15天以靜脈內輸注形式歷時至少1小時投與0.3或1.0 mg/kg。 -納武單抗：在各28天週期之第1天及第15天以靜脈內輸注形式歷時至少30分鐘投與240 mg之納武單抗。治療之持續時間個體可自第1週期第1天接收組合療法持續至多96週。停止治療且無疾病進程及在最後劑量之IMP之12個月內體驗疾病進程之個體可額外接受額外的IMP持續至多48週，前提條件是該等個體未接受其他全身性療法用於其癌症。安全性及療效評定將在整個研究期間監測個體之安全性。藉由CT或MRI之腫瘤評定將在篩選階段、第10週、接著其後之至少每12週期間執行直至明確的疾病進程或死亡。將在篩選階段(除存在存檔腫瘤組織之個體以外)及第10週(除非腫瘤不可存取用於活檢)期間需要腫瘤活檢體。 6.療效及安全性變量主要終點安全性及耐受性將藉由評定AE及物理檢驗發現、生命徵象量測值、12導聯ECG讀取及臨床實驗室評估中之變化來評估。次要終點將利用以下療效參數： -使用RECIST版本1.1評估之最佳整體反應(BOR)； -達至反應之時間(TTR)：自第1週期第1天至使用RECIST版本1.1確診CR/PR之第一評定日期的天數 -反應持續時間(DOR)：自使用RECIST版本1.1確診CR/PR之第一評定日期至死亡或PD (無論哪個為較早)之日期的天數； -無進展存活期(PFS)：自第1週期第1天至死亡或PD(無論哪個為較早)之日期的天數。對於使用RECIST版本1.1其BOR為PR或CR之個體； -總存活期(OS)：自第1週期第1天至死亡日期的天數統計方法及規劃分析用於此研究之資料之評估將主要地由資料清單及總結顯示組成。將針對安全性分析及療效分析集概括人口統計及其他基線特徵資訊。不良事件將由身體系統、嚴重性及治療比例列表。將提供關於SAE、導致IMP停止之AE及導致死亡之AE的類似表現。實驗室參數之列表將指示對於各參數之正常範圍。各值將經分類為屬於、低於或在正常範圍內。將評估個體之腫瘤反應、TTR、DOR、PFS及OS。ORR將經計算為作為反應者之個體的比例，亦即完全反應(CR)及部分反應(PR)；將計算關於ORR之95%的準確信賴區間。將基於組合療法之擴增組中之療效可評估個體使用RECIST版本1.1及irRECIST版本1.1兩者來推導出ORR，該等個體包括在第1週期第1天接受組合療法之所有個體。將使用卡本-麥爾方法(Kaplan-Meier methodology)來評估反應持續時間、OS及PFS。 7.臨床療效如在此臨床試驗之組合療法期間之觀察結果，截至2017年8月28日，10個HCC患者中1個未確診PR，21個卵巢癌患者中2個確診CR及2個確診PR；以及29個CRC患者中1個確診PR。截至2017年10月23日，10個HCC患者中1個未確診PR及1個確診PR；21個卵巢癌患者中2個確診CR、2個確診PR及1個未確診PR；以及29個CRC患者中1個確診PR。另一方面，截至2017年10月23日，17個PA患者中未觀察到PR或CR。根據此試驗之此等臨床結果，發現抗CCR4抗體及抗PD-1抗體之組合對至少包括HCC、卵巢癌及CRC患者之若干類型之癌症患者為有效的。實例 3 個體之外周血液中之免疫細胞亞群的流式細胞量測術分析 方法在實例1中所描述之階段1研究中，免疫細胞亞群係藉由FCM來量測。在治療前、治療之第2週期第1天或治療結束及第3週期第1天收集外周血液且TIL在治療前及治療後(自治療之第2週期第15天至第3週期第1天或治療結束)與新製腫瘤活檢樣本分離。效應Treg之分析係根據描述於Immunity,2009,30(6)899-911中之方法藉由CD4、Foxp3及CD45RA之表現來完成。使用FlowJo版本7.6.5來分析資料。同時外周血液中之各群體之百分比係以淋巴球之數量來校正的。結果藉由對外周血液之初步分析，觀察到第2週期第1天(包括治療結束)及第3週期第1天之效應Treg (CD3⁺ CD4⁺ CD45RA-Foxp3^high )之降低趨勢與最佳整體反應無關。相較於非反應者中之彼等，亦在反應者中觀察到第3週期第1天之活化T細胞(CD3⁺ CD4⁺ ICOS⁺ T細胞)增加。藉由在治療前及治療後對11對TIL之初步分析，TIL中之效應Treg (CD3⁺ CD4⁺ CD45RA-Foxp3^high )與總CD3⁺ T細胞之比例在治療後具有獨立於臨床反應之降低趨勢。相較於Treg，TIL中之CD3⁺ CD8⁺ T細胞與總CD3⁺ T細胞之比例在治療後具有整體增加趨勢。TIL中之CD3⁺ CD8⁺ T細胞/效應Treg在治療後亦具有增加趨勢。此外，藉由評估治療後之外周血液中之趨化因子(MIG及IP-10)之含量，發現增加趨勢與最佳整體反應無關。在整個本申請案中，各種公開案以圓括號提及作者名稱及日期，或提及專利號或專利公開案號。此等公開案之揭示內容在此以全文引用之方式併入本申請案中，以更全面地描述截至本文中描述及主張之本發明之日期為止，如熟習此項技術者已知之目前先進技術。然而，本文中參考文獻之引用不應視為承認此類參考文獻為本發明之先前技術本申請案主張2016年11月30日申請之美國臨時申請案序列號第62/428,468號及2017年9月5日申請之美國臨時申請案序列號第62/554,486號之權利，該兩個文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。無文本序列表 SEQ ID NO.1：人工序列之描述；KW-0761_VH CDR1 SEQ ID NO.2：人工序列之描述；KW-0761_VH CDR2 SEQ ID NO.3：人工序列之描述；KW-0761_VH CDR3 SEQ ID NO.4：人工序列之描述；KW-0761_VL CDR1 SEQ ID NO.5：人工序列之描述；KW-0761_VL CDR2 SEQ ID NO.6：人工序列之描述；KW-0761_VL CDR3 SEQ ID NO.7：人工序列之描述；KW-0761_VH SEQ ID NO.8：人工序列之描述；KW-0761_VL SEQ ID NO.9：人工序列之描述；KW-0761_H SEQ ID NO.10：人工序列之描述；KW-0761_L SEQ ID NO.11：人工序列之描述；Nivolumab_VH CDR1 SEQ ID NO.12：人工序列之描述；Nivolumab_VH CDR2 SEQ ID NO.13：人工序列之描述；Nivolumab_VH CDR3 SEQ ID NO.14：人工序列之描述；Nivolumab_VL CDR1 SEQ ID NO.15：人工序列之描述；Nivolumab_VL CDR2 SEQ ID NO.16：人工序列之描述；Nivolumab_VL CDR3 SEQ ID NO.17：人工序列之描述；Nivolumab_VH SEQ ID NO.18：人工序列之描述；Nivolumab_VL SEQ ID NO.19：人工序列之描述；Nivolumab_H SEQ ID NO.20：人工序列之描述；Nivolumab_L SEQ ID NO.21：人工序列之描述；人類CCR4 cd核苷酸及胺基酸序列 SEQ ID NO.22：人工序列之描述；合成建構CCR4胺基酸序列 SEQ ID NO.23：人工序列之描述；PD-1 cd人類PD-1核苷酸及胺基酸序列 SEQ ID NO.24：人工序列之描述；合成建構人類PD-1胺基酸序列

[圖1]圖1展示出展示抗CCR4抗體(例如，莫格利珠單抗)及抗PD-1抗體(例如，納武單抗)之投藥排程之示意圖。 [圖2]圖2展示出抗CCR4抗體(莫格利珠單抗)及抗-PD-1抗體(納武單抗)之組合療法在肝細胞細胞癌患者中之臨床療效的結果。圖2指示各癌症患者之蜘網圖(spider plot)。縱軸指示相較於組合療法前之「靶標區之腫瘤收縮率(%)」且橫軸指示治療起始後之週數。「+」標誌表示新型病變的第一次出現。 [圖3]圖3展示出抗CCR4抗體(莫格利珠單抗)及抗PD-1抗體(納武單抗)之組合療法在胰腺癌患者中之臨床療效的結果。圖3指示各癌症患者之蜘網圖。縱軸指示相較於組合療法前之「靶標區之腫瘤收縮率(%)」且橫軸指示治療起始後之週數。「+」標誌表示新型病變的第一次出現。 [圖4]圖4展示出用於劑量發現及擴增之準則。DLT為劑量限制性毒性之縮寫。

Claims

一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含將特異性結合於人類CC趨化因子受體4 (CCR4)之抗體或其抗原結合部分(「抗CCR4抗體或其抗原結合部分」)及特異性結合於人類體程序式死亡-1 (PD-1)之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體或其抗原結合部分」)投與至個體。
一種將患有癌症之個體體內的腫瘤大小減小至少約1%、5%、10%、15%、20%或30%之方法，該方法包含將抗CCR4抗體或其抗原結合部分及抗PD-1抗體或其抗原結合部分投與至個體。
如請求項1或2之方法，其中該抗CCR4抗體為嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗CCR4抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之重鏈可變區(「VH」)互補決定區(CDR)1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2，以及包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之輕鏈可變區(「VL」)CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:7中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:8中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:9中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:10中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體或其抗原結合部分，與(ii)之該抗體交叉競爭；以及 (vi)莫格利珠單抗(mogamulizumab)或其抗原結合部分。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體為嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2以及包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:17中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:18中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:19中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:20中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體，與(ii)之該抗體交叉競爭； (vi)納武單抗(nivolumab)或其抗原結合部分； (vii)派立珠單抗(pembrolizumab)或其抗原結合部分；以及 (viii) MEDI0608或其抗原結合部分。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：黑素瘤癌、肝癌、肝細胞細胞癌、膽管癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏疾病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、包括急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病之慢性或急性白血病、兒童固態腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、血管生成腫瘤、膠質母細胞瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌症、鱗狀細胞癌症、T細胞淋巴瘤、包括由石棉誘導之彼等之環境誘導癌症，以及其任何組合。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該癌症為肺癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌或其任何組合。
如請求項8之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌，該胃腸癌為食道癌、胃癌或結腸直腸癌、該肝癌為肝細胞細胞癌，且該胰臟癌為胰腺癌。
如請求項9之方法，其中該非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌或鱗狀非小細胞肺癌。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該癌症為黑素瘤。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該癌症為漸進性、轉移性及/或不可切除性癌症。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該抗CCR4抗體以至少約0.1、0.3、0.5、0.75、1.0、2.0或3.0 mg/kg投與。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗CCR4抗體或其抗原結合部分經至少一週一次、至少每兩週一次或至少一週一次接著每兩週一次投與。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗CCR4抗體或其抗原結合部分在第一次給藥之後一週一次持續四週，接著每兩週一次投與。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分以至少約1 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、或5 mg/kg或以240 毫克/身體為平調劑量投與。
如請求項16之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分經至少一週一次、至少每兩週一次或至少每三週一次投與。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分以2.0 mg/kg每兩週一次投與。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分以3.0 mg/kg每兩週一次，或以至少240 毫克/身體作為平調劑量每兩週一次投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中將該抗CCR4抗體或其抗原結合部分及該抗PD-1抗體或其抗原結合部分並行地或依序投與至該個體。
如請求項20之方法，其中該抗CCR4抗體或其抗原結合部分在該抗PD-1抗體或其抗原結合部分之前或之後投與。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該投藥導致以下效果中之一或多者： (i)減少之CCR4⁺ T細胞， (ii)減少之調節性T細胞， (iii)增強之腫瘤組織中之PD-L1表現， (iv)減少之PD-1陽性T細胞，及 (v)增加之腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)。
如請求項1至22中任一項之方法，其進一步包含投與額外抗癌劑。
如請求項23之方法，其中該癌症中之一或多個腫瘤表現PD-L1、PD-L2、CCR4或其任何組合。
一種治療一或多種癌症之方法，該(該等)癌症選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、食道癌、肝癌、胃癌及其任何組合，該方法包含在第一次給藥之後將一週一次持續四週之0.1、0.3、0.5、0.75、1.0、2.0或3.0 mg/kg之莫格利珠單抗與每兩週或三週一次之2.0或3.0 mg/kg之納武單抗，或以240 毫克/身體之納武單抗作為平調劑量組合投與至患有該(該等)癌症之個體。
一種治療一或多種癌症之方法，該(該等)癌症選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、食道癌、肝癌、胃癌及其任何組合，該方法包含在第一次給藥之後將一週一次持續四週之0.1、0.3、0.5、0.75、1.0、2.0或3.0 mg/kg之莫格利珠單抗，與每兩週一次之2.0 mg/kg之納武單抗，或以240 毫克/身體之納武單抗作為平調劑量組合投與至患有該(該等)癌症之個體。
一種治療一或多種癌症之方法，該(該等)癌症選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、食道癌、肝癌、胃癌及其任何組合，該方法包含在第一次給藥之後將一週一次持續四週之0.1、0.3、0.5、0.75、1.0、2.0或3.0 mg/kg之莫格利珠單抗，與每兩週一次之3.0 mg/kg之納武單抗，或以240 毫克/身體之納武單抗作為平調劑量組合投與至患有該(該等)癌症之個體。
一種用於治療罹患癌症之個體的套組，該套組包含： (a)介於0.1至10 mg/kg體重範圍內的劑量之特異性結合於人類PD-1之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體或其抗原結合部分」)； (b)介於0.1至10 mg/kg體重範圍內的劑量之特異性結合於人類CCR4之抗體或其抗原結合部分；(「抗CCR4抗體或其抗原結合部分」)；以及 (c)在如請求項1至27中任一項之方法中使用該抗PD-1抗體及該抗CCR4抗體的說明書。
如請求項28使用之套組，其中該抗CCR4抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之重鏈可變區(「VH」)互補決定區(CDR)1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2及包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之輕鏈可變區(「VL」)CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:7中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:8中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:9中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:10中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體或其抗原結合部分，與(ii)之該抗體交叉競爭；以及 (vi)莫格利珠單抗或其抗原結合部分。
如請求項28或29使用之套組，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分選自由以下組成的組： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2以及包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:17中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:18中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:19中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:20中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體，與(ii)之該抗體交叉競爭； (vi)納武單抗或其抗原結合部分； (vii)派立珠單抗或其抗原結合部分；以及 (viii) MEDI0608或其抗原結合部分。
一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含(a)特異性結合於人類PD-1之抗體或其抗原結合部分(「抗PD-1抗體或其抗原結合部分」)及特異性結合於人類CCR4之抗體或其抗原結合部分(抗CCR4抗體或其抗原結合部分)。
如請求項31使用之醫藥組合物，其中該抗CCR4抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之重鏈可變區(「VH」)互補決定區(CDR)1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2及包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之輕鏈可變區(「VL」)CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:1中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:2中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:3中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:4中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:5中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:6中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:7中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:8中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:9中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:10中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體或其抗原結合部分，與(ii)之該抗體交叉競爭；以及 (vi)莫格利珠單抗或其抗原結合部分。
如請求項31或32使用之醫藥組合物，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群： (i)結合於與抗體相同之抗原決定基的抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2以及包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3中的一或多者，及包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2以及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之VL CDR3中的一或多者； (ii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:11中所闡述之序列之VH CDR1、包含SEQ ID NO:12中所闡述之序列之VH CDR2、包含SEQ ID NO:13中所闡述之序列之VH CDR3、包含SEQ ID NO:14中所闡述之序列之VL CDR1、包含SEQ ID NO:15中所闡述之序列之VL CDR2，以及包含SEQ ID NO:16中所闡述之序列之VL CDR3； (iii)抗體或其抗原結合部分，其包含：包含SEQ ID NO:17中所闡述之序列之VH及包含SEQ ID NO:18中所闡述之序列之VL； (iv)抗體，其包含：包含SEQ ID NO:19中所闡述之序列之重鏈及包含SEQ ID NO:20中所闡述之序列之輕鏈； (v)抗體或其抗原結合部分，與(ii)之該抗體交叉競爭； (vi)納武單抗或其抗原結合部分； (vii)派立珠單抗或其抗原結合部分；以及 (viii) MEDI0608或其抗原結合部分。
如請求項31至33中任一項使用之醫藥組合物，其用於治療癌症。
如請求項34使用之醫藥組合物，其中該癌症選自由以下組成之群：黑素瘤癌、肝癌、肝細胞細胞癌、膽管癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、包括急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病之慢性或急性白血病、兒童固態腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎盂之癌瘤、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、血管生成腫瘤、膠質母細胞瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤、表皮樣癌症、鱗狀細胞癌症、T細胞淋巴瘤、包括由石棉誘導之彼等之環境誘導癌症，以及其任何組合。