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TW201811759A - 二芳基甲基雜環 - Google Patents

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TW201811759A
TW201811759A TW106121669A TW106121669A TW201811759A TW 201811759 A TW201811759 A TW 201811759A TW 106121669 A TW106121669 A TW 106121669A TW 106121669 A TW106121669 A TW 106121669A TW 201811759 A TW201811759 A TW 201811759A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
mmol
cycloalkyl
haloalkyl
Prior art date
Application number
TW106121669A
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English (en)
Inventor
艾登 史考特 彼斯特里
山謬爾 凱 瑞尼克
艾德華 Ｈ 魯迪格
詹姆士 Ｒ 吉拉德
奧茲 史考特 哈芬
蔣文
傑瑞米 瑞奇特
瑞珍 露爾
沙斯米塔 崔佩西
楊武
張曉軍
Original Assignee
加拿大蒙特利爾大學
美商必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 加拿大蒙特利爾大學, 美商必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 加拿大蒙特利爾大學
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Abstract

本發明提供式(I)化合物，

Description

二芳基甲基雜環
本發明提供經取代之二芳基化合物及其類似物，其可充當血管收縮素II受體之偏向激動劑；含有該等之組合物；及使用該等來例如治療或預防心血管疾病(例如慢性心臟衰竭或慢性高血壓病況)之方法。
儘管在瞭解疾病進展及獲取新穎治療方面取得重大進步，但在發達國家心血管疾病及死亡率仍舊代表主要死因。在此背景內，心臟衰竭仍舊為日益增長的健康照護問題，且每年在全球出現數百萬新病例。在醫院呈現代償失調之彼等患者之發病率及死亡率較高，其中約35%之該等患者在出院3個月內死亡或需要再住院(Bhatia, Tu等人2006, Fonarow, Stough等人2007, Gheorghiade, Vaduganathan等人2013)；50%之心臟衰竭患者在診斷5年內死亡(Go, Mozaffarian等人2013, Mozaffarian, Benjamin等人2015)。因此，心臟衰竭代表人類健康及健康照護服務高效管理之重大負擔(Desai及Stevenson 2012, Go, Mozaffarian等人2013, Mozaffarian, Benjamin等人2015)。 目前已識別出兩種形式之心臟衰竭且其係基於其病因及發病機制進行分類(Satomura, Wada等人)。射血分數降低型心臟衰竭(HFrEF，收縮性心臟衰竭)通常在損傷性缺血(例如心肌梗塞、冠狀動脈疾病或潛在心肌病)之後發生且以顯著心臟結瘢、纖維化、左心室壁變薄、左心室舒張及伴隨的左心室射血分數降低為特徵。射血分數正常型心臟衰竭(HFpEF，舒張性心臟衰竭)通常係與慢性高血壓相關之慢性心臟負荷增加之結果，導致心臟重塑、左心室壁增厚、纖維化及左心室體積降低。在HFpEF之早期階段，組織重塑及心室壁增厚可補償增加之負荷及維持射血分數。然而，隨著疾病進展繼續，不適重塑導致心室功能衰竭。心臟衰竭對患者健康之影響可藉由與該疾病相關之許多症狀(包括呼吸困難、運動不耐受、肺及外周性水腫及慢性疲勞)來評估。目前存在針對HFrEF之有效療法，但不存在針對HFpEF之有效療法。 HFrEF之臨床上接受之照護標準尤其係降低與灌注降低相關之體積過負荷及呼吸困難之利尿劑，以及血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(ACEi)及血管收縮素受體阻斷劑(ARB) (Yancy, Jessup等人2013)。諸如ACEi及ARB等藥物靶向腎素-血管收縮素醛固酮系統(RAAS)。RAAS系統係生理上重要的內分泌/旁分泌路徑，藉助其作用可維持穩態血壓及心臟輸出量。RAAS路徑在諸如由腎功能降低所致之腎功能障礙及心臟衰竭等病況期間通常經活化從而誘導腎釋放腎素。腎素係將血管收縮素原轉化為血管收縮素I之循環酶。繼而，在肺及其他組織中藉由血管收縮素轉化酶(ACE)將血管收縮素I轉化為血管活性激素血管收縮素II (AII)。AII藉助結合至該等細胞上之特定受體(AT1R及AT2R受體)而在靶標組織上發揮其效應。 基於表現程度認為AT1R係主要的AII受體。AT1R主要藉助細胞內Gq信號傳導路徑之活化來起作用。然而，AT1R亦已顯示可活化其他信號傳導路徑，包括非G蛋白介導之路徑(例如β抑制蛋白) (Wei, Ahn等人2003, Aplin, Christensen等人2007)。 在治療上，ACEi藉助抑制血管收縮素I轉化為AII來阻斷AII產生(Brown及Vaughan 1998)，而ARB經由AII受體AT1R之競爭性拮抗特定地阻斷AII作用(Gring及Francis 2004)。所得AII活性阻斷引起血壓及心臟負荷之降低。ARB具有藉助維持腎絲球過濾來改良腎功能且因此改良多尿症及鈉尿之附加益處。最近，含有ARB + 腦啡肽酶抑制劑之組合療法已顯示較單獨ARB在耐受性HFrEF患者中改良之益處(McMurray, Packer等人2014)。此外，AT1R偏向激動劑肽亦已顯示能改良心臟衰竭之臨床前模型中(Boerrigter, Soergel等人2012)及人類中(Soergel, Subach等人2013, Felker, Butler等人2015)之腎功能。 儘管ACEi及ARB之機制有差異，但ACEi及ARB繼續為心臟衰竭患者之治療性干預之主要支持者(Yancy, Jessup等人2013)。然而，現在已瞭解，除AII作用對心腎系統之有害效應以外，AII亦可藉助活化非Gq信號傳導路徑、最顯著地β抑制蛋白而具有一些有益效應。實際上，已發現AII之肽能類似物(例如SII)為AT1R之偏向激動劑。例如，已發現SII肽結合AT1R且活化β抑制蛋白信號傳導但不活化Gq信號傳導(Rajagopal, Whalen等人2006, Kendall, Strungs等人2011)。此肽已顯示刺激心肌細胞收縮性且預防細胞凋亡(Rajagopal, Whalen等人2006)。AT1R之偏向激動劑肽亦已顯示可在動物心臟衰竭模型(Violin, DeWire等人2010, Kim, Abraham等人2012)中及人類臨床試驗(Soergel, Subach等人2013, Felker, Butler等人2015)中降低血壓並改良心臟功能。 除被識別為HFrEF之關鍵治療以外，AT1R信號傳導之阻斷已在診療所中廣泛用於治療高血壓。高血壓係微血管及大血管疾病之公認風險因素，且存在大量支持降低血壓在改良該等風險方面之有益效應之文獻(Staessen, Li等人2005, Farsang 2011)。AII阻斷係用於治療臨床高血壓之一線療法(James, Oparil等人2014)且已顯示可降低易感患者心臟衰竭(Ong, Ong等人2013)及中風(Ravenni, Jabre等人2011)二者之相對風險。此外，慢性高血壓係HFpEF之關鍵決定因素(Kitzman, Little等人2002, Owan及Redfield 2005)。除經由活化平滑肌細胞中之Gq信號傳導路徑來增加血壓以外，AII亦藉助其對關鍵抗發炎基因之調控而為血管內皮之促發炎刺激物(Luft 2002, Dandona, Dhindsa等人2006)。ARB已顯示可至少部分地藉助阻斷內皮一氧化氮合成酶(eNOS)之Gq依賴性負性調控來抑制內皮細胞中AII之促發炎效應(Main 2005, Mason, Jacob等人2012)。有趣地，AT1R活化影響內皮功能之影響不需要AII但亦可受到施加於細胞上之機械力之影響(Mederos y Schnitzler, Storch等人2011, Tang, Strachan等人2014)。在一種情形下，機械力對AT1R之影響已顯示藉由AT1R偏向激動劑別位地促進β抑制蛋白信號傳導(Tang, Strachan等人2014)。在心肌細胞中亦已注意到藉由機械拉伸之AT1R活化(Mederos y Schnitzler, Storch等人2011)。 該等數據表明AT1R之偏向激動作用(較Gq信號傳導路徑優先活化一些信號傳導路徑(包括β抑制蛋白))藉由在若干細胞類型中經由AT1R來改變AII信號傳導而在心臟衰竭患者中具有長期益處。AT1R信號傳導之偏向可證實對阻斷AT1R之所有信號傳導輸出之ARB之顯著改良。不幸地，基於肽之療法在投藥方面具有限制，從而限制其作為慢性療法及在未及晚期(less advanced)心臟衰竭中使用之能力。因此，AT1R之安全且有效的合成偏向激動劑或調節劑之研發可不僅藉助使心臟減負且亦藉助直接活化心肌細胞中之有益信號傳導路徑來顯著改良HFrEF及HFpEF患者之治療。類似地，與AT1R偏向激動作用相關之抗高血壓效應組合之抗纖維化活性進一步表明此機制在HFpEF治療中之潛能。 最近，已在WO10077339中揭示一系列肽化合物，其展示在AT1受體下優先激動β抑制蛋白募集同時最小化Gq信號傳導之可能治療效應。該等肽已在急性臨床環境中在靜脈內投與之後展現心血管益處之潛能(Soergel, Subach等人2013, Felker, Butler等人2015, Pang, Butler等人2017)。然而，在急性代償失調性心臟衰竭患者中使用48-96 h輸注之AT1R偏向激動劑肽之研究不滿足其複合主要終點(Pang, Butler等人2017)。有趣地，利用此偏向激動劑肽之輸注對穩定的慢性心臟衰竭患者之急性治療顯示左心室充盈壓力及動脈血壓之顯著改良(尤其患有升高之RAAS之彼等)(Soergel, R. A. Subach等人2013)。此外，使用此肽或近似類似物在小鼠心臟衰竭模型中之臨床前數據已發現其具有用ARB未觀察到之改良心臟功能之直接心臟效應(Abraham, Davis等人2016)。總之，該等數據表明此機制可能不適用於急性/亞急性治療但可能更適合作為單獨慢性療法或與其他心臟衰竭藥物(例如ACEi)組合。鑒於此潛能，AT1受體之口服生物可用偏向調節劑之發現仍為重要研究目標。 在此申請案中，吾人闡述關於一系列預期用於長期治療心血管疾病的AT1受體之非肽、β抑制蛋白偏向調節劑之本發明。雖然先前已在美國專利第5,444,067號中及若干學術出版物中闡述了AT1受體之非肽激動劑(Perlman, Schambye等人1995, Perlman, Costa-Neto等人1997, Miura, Kiya等人2012)，但在該等文件中觀察到之激動劑活性與磷酸肌醇水解中增加之刺激物相關，該刺激物係增加之Gq信號傳導之已知生物標記物。因此，當活體內檢查來自該等著作之代表性激動劑時，發現以類似於天然AII配體之方式造成增加之血管阻力(De Witt, Garrison等人2000)。任何該等文件均不涵蓋經由AT1R優先激動β抑制蛋白信號傳導路徑之非肽偏向激動劑之期望或鑑別。本發明闡述優先於Gq信號傳導來選擇性地激動β抑制蛋白信號傳導之非肽小分子AT1R偏向激動劑之鑑別。
本發明提供經取代之二芳基化合物及其類似物，其可用作血管收縮素II偏向激動劑或血管收縮素II受體之β抑制蛋白激動劑，包括其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明亦提供製造本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之製程及中間體。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 本發明化合物可用於治療及/或預防與血管收縮素II受體之偏向激動作用(定義為較AT1R依賴性Gq信號傳導優先活化一些AT1R依賴性信號傳導路徑(包括β抑制蛋白))相關之疾病或病症，例如射血分數正常型心臟衰竭(HFpEF)、射血分數降低型心臟衰竭(HFrEF)及腎病。 除作為AT1R之偏向激動劑、作為AT1R之選擇性配體之效應以外，本發明化合物可用於治療及/或預防與AT1R相關之多種疾病或病症，例如心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、纖維化、心房震顫、糖尿病及相關病況，包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、心肌缺血、高血壓、動脈粥樣硬化、肺高血壓、外周動脈疾病、冠狀動脈血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、心絞痛、腎病、肥胖症、代謝症候群及胰島素抗性。 本發明化合物可用於治療及/或預防與AT1R介導之β抑制蛋白募集及/或其他非Gq介導之信號傳導相關之多種疾病或病症，例如HFpEF、HFrEF及腎病。 本發明化合物可用於療法中。 本發明化合物可用於製造用以治療及/或預防與AT1R介導之β抑制蛋白募集及/或其他非Gq介導之信號傳導相關之多種疾病或病症之藥劑。 本發明化合物可單獨使用、與本發明其他化合物組合使用或與一或多種其他藥劑組合使用。 自以下詳細說明及申請專利範圍，將明瞭本發明之其他特徵及優點。
在第一態樣中，本發明尤其提供式(X)化合物：(X) 或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為或； W為N或CR16 ； W’在每次出現時獨立地選自N、O、S及CR16 ，其中至少一個W’不為CR16 ，且最多僅一個W’經選擇為O或S； R1 及R2 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基烷基及C3 -C6 環烷基； 另一選擇為，R1 及R2 與其所附接之原子一起接合在一起形成C3 -C6 環烷基或具有1至2個雜原子之4至6員雜環，該環烷基或該雜環經0至4個F及0至1個OH取代； R16 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra )2 、C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基、C1 -C3 -烷氧基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C3 -鹵烷氧基、C3 -C6 -環烷基及C3 -C6 -鹵環烷基 Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -羥基烷基及C3 -C6 -環烷基； 或兩個Ra 連同其所附接之氮原子一起接合以形成含有0至2個選自N、O及S之額外雜原子之5至6員雜環； Y為5-四唑基、SO3 H、PO2 H、PO3 H2 、COOR、 或R在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 烷基、雜環-C1 -C6 烷基，其中該雜環係具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團，該芳基及雜環各自經0至3個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷基、鹵基、OH或C1 -C3 氟烷基； Rs 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C3 烷基、C6-10 芳基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基、雜芳基、雜芳基-C1 -C6 -烷基、雜環基、雜環-C1 -C6 -烷基，其中該雜芳基係5至10員基團且該雜環係各自具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員環； Z在每次出現時獨立地選自鍵、O、S、N(Rz )、C(Rz )2 、C=O、C(=O)N(Rz )、N(Rz )C(=O)、C(Rz )2 C(Rz )2 、OC(Rz )2 、SC(Rz )2 、N(Rz )C(Rz )2 、C(Rz )2 O、C(Rz )2 S、C(Rz )2 N(Rz )； Rz 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -烷氧基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C10 -環烷基、5至10員雜環-C1 -C6 -烷基、5至10員雜環、C3 -C10 -環烷基-C1 -C6 -烷基、具有1至2個選自N、O或S之雜原子之4至7員雜環基，或另一選擇為，同一原子或毗鄰原子上之兩個Rz 基團可接合以形成C3 -C6 -環烷基或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之4至7員雜環； G選自具有1至4個選自N、O及S之原子之4至11員雜環、C3 -C8 -環烷基、C6 -C10 -芳基或具有1至4個選自N、O及S之原子之5至10員雜芳基；其中該雜環、該環烷基、該芳基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基、CH2 -苯基、OH、ORx 、SRx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 (Rx )； Rx 為H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、苯基、CH2 -苯基； 環B為或； 基團C為 或R3 為C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵烷基、C1-6 -羥基環烷基、C1-6 -鹵環烷基、COOR, CON(Rz )2 、5-6員雜芳基或； R4 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 烷基、C1- 4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -鹵環烷基、C3-6 -烷氧基環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基或C3-6 -羥基環烷基； R5 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；C1-6 烷氧基烷基、可經1至3個鹵素取代之C3-6 -環烷基-C0-4 -烷基或C1-3 -烷氧基； R6 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 -烷基、C1-4 -鹵烷基、C1-4 -烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -鹵環烷基、C1-6 -烷氧基-C3 -C6 -環烷基或C3-6 -羥基環烷基；且 R7 及R8 獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，R7 及R8 連同其所附接之原子一起可接合以形成C3 -C9 環烷基、C3 -C9 -鹵環烷基、C3 -C9 -羥基環烷基或具有1至2個選自N、O或S之雜原子之4至7員雜環，該環烷基及該雜環中之每一者視情況經1至4個F、OH、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基或C1-4 羥基烷基取代且可與6員芳基或5-6員雜芳基環稠合， 前提係式(X)化合物不為 。 在另一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：(I) 或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為或； W為N或CR16 ； W’在每次出現時獨立地選自N、O、S及CR16 ，其中至少一個W’不為CR16 ，且最多僅一個W’經選擇為O或S； R1 及R2 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基烷基及C3 -C6 環烷基； 另一選擇為，R1 及R2 與其所附接之原子一起接合在一起形成C3 -C6 環烷基或具有1至2個雜原子之4至6員雜環，該環烷基或該雜環經0至4個F及0至1個OH取代； R16 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra )2 、C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基、C1 -C3 -烷氧基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C3 -鹵烷氧基、C3 -C6 -環烷基及C3 -C6 -鹵環烷基 Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -羥基烷基及C3 -C6 -環烷基； 或兩個Ra 連同其所附接之氮原子一起接合以形成含有0至2個選自N、O及S之額外雜原子之5至6員雜環； Y為5-四唑基、SO3 H、PO2 H、PO3 H2 、COOR、 或R在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 烷基、雜環-C1 -C6 烷基，其中該雜環係具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團，該芳基及該雜環各自經0至3個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷基、鹵基、OH或C1 -C3 氟烷基； Rs 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C3 烷基、C6-10 芳基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基、雜芳基、雜芳基-C1 -C6 -烷基、雜環基、雜環-C1 -C6 -烷基，其中該雜芳基係5至10員基團且該雜環係各自具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員環； Z在每次出現時獨立地選自鍵、O、S、N(Rz )、C(Rz )2 、C=O、C(=O)N(Rz )、N(Rz )C(=O)、C(Rz )2 C(Rz )2 、OC(Rz )2 、SC(Rz )2 、N(Rz )C(Rz )2 、C(Rz )2 O、C(Rz )2 S、C(Rz )2 N(Rz )； Rz 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，同一原子或毗鄰原子上之兩個Rz 基團可接合以形成C3 -C6 -環烷基或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之4至7員雜環； G選自具有1至4個選自N、O及S之原子之4至11員雜環、C3 -C8 -環烷基、C6 -C10 -芳基或具有1至4個選自N、O及S之原子之5至10員雜芳基；其中該雜環、該環烷基、該芳基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、SRx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 (Rx )； Rx 為H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、苯基、CH2 -苯基； 環B為或； 基團C為 或R3 為C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵烷基、C1-6 -羥基環烷基、C1-6 -鹵環烷基、COOR、CON(Rz )2 或； R4 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 烷基、C1- 4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C1-6 -環烷基、C1-6 -鹵環烷基、C1- 6 -烷氧基環烷基或C1-6 -羥基環烷基； R5 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；C1-6 烷氧基烷基、可經1至3個鹵素取代之C1-6 -環烷基-C0-4 -烷基或C1-3 -烷氧基； R6 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 -烷基、C1-4 -鹵烷基、C1-4 -烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C1-6 -環烷基、C1-6 -鹵環烷基、C1-6 -烷氧基環烷基或C1-6 -羥基環烷基；且 R7 及R8 獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，R7 及R8 連同其所附接之原子一起可接合以形成C3 -C6 -環烷基、C3 -C6 -鹵環烷基、C3 -C6 -羥基環烷基或具有1至2個選自N、O或S之雜原子且可能進一步經1至4個F、OH、C1-4 -烷基、C1- 4 -鹵烷基C1-4 -烷氧基烷基、C1-4 -羥基烷基取代之4至7員雜環， 前提係式(I)化合物不為 。 在下文所闡述之各個態樣中，各個實施例同樣適用於式(I)或式(X)，即使其僅闡述式(I)及式(X)中之一者。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 基團C為或。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R1 及R2 係H； R3 為H、C1-2 羥基烷基、CO2 H、CO2 -C1-6 -烷基、CONH2 、CONH(C1-6 -烷基)、CON(C1 6 烷基)2 或； R4 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-2 羥基烷基； R5 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或O(C1-6 烷基)； R6 係氫或C1-4 烷基； R7 及R8 係H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或C1-3 羥基烷基 另一選擇為，R7 及R8 連同其所附接之原子一起接合以形成C3 C6 環烷基或C4 -C7 -雜環；且 R為H、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基或； 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 基團C為或R1 及R2 係H； R3 為羥基烷基、CO2 H或； R4 為C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 羥基烷基；且 R5 為乙基、正丙基或正丁基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G選自具有1至3個選自N、O及S之原子之5至10員雜環、苯基或具有1至3個選自N、O及S之原子之C6 -C10 -雜芳基；其中該雜環、該苯基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 Rx 、S(O)2 N(Rx )2 、N(Rx )S(O)2 (Rx )或N(Rx )S(O)2 Rx ； Rx 為H、C1-6 烷基、CF3 、苯基、CH2 -苯基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或， 其任一者視情況經0至2個F取代， Y為COOH、COOMe、COOEt、、5-四唑基、SO3 H、 或。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 其中Y為COOH、5-四唑基、SO3 H、或；且 Rs 為C1-6 烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基或(CH2 Ph)。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環A為或；且 Ra 為H或F。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G選自苯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、異吲哚啉基、吡咯啶基；其任一者經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 Rx ；且 Rx 為H、C1-3 烷基、CF3 、苯基、CH2 -苯基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： Y為COOH、5-四唑基、或；且 Rs 為C1-6 烷基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或，其任一者經0至2個F取代。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或，其任一者經0至2個F取代； 環A為或； Z為鍵或NRa ； G為異吲哚啉基-1,3-二酮、吡咯啶-2,5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基，其任一者可經0至3個選自以下之取代基取代：=O、C1-4 烷基、-O-Rx 、C1-4 鹵烷基、-C(O)NRx 、-N(Rx )2 及F； R5 係C3-4 烷基； R6 係C3-4 烷基； Ra 為氫、C1-4 -烷基及C1-2 -鹵烷基；且 Y為四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2 NHCOO-正丁基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環A為或； W為N或CR16 ； W’在每次出現時獨立地選自N、O、S及CR16 ，其中至少一個W’不為CR16 ，且最多僅一個W’經選擇為O或S； R1 及R2 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基烷基及C3 -C6 環烷基； 另一選擇為，R1 及R2 與其所附接之原子一起接合在一起形成C3 -C6 環烷基或具有1至2個雜原子之4員至6員雜環，該環烷基或該雜環經0至4個F及0至1個OH取代； R16 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra )2 、C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基、C1 -C3 -烷氧基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C3 -鹵烷氧基、C3 -C6 -環烷基及C3 -C6 -鹵環烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -羥基烷基及C3 -C6 -環烷基； 或兩個Ra 連同其所附接之氮原子一起接合以形成含有0至2個選自N、O及S之額外雜原子之5至6員雜環； Y為5-四唑基、SO3 H、PO2 H、PO3 H2 、COOR、 或R在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 烷基、雜環-C1 -C6 烷基，其中該雜環係具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團，該芳基及該雜環各自經0至3個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷基、鹵基、OH或C1 -C3 氟烷基； Rs 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C3 烷基、C6-10 芳基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基、雜芳基、雜芳基-C1 -C6 -烷基、雜環基、雜環-C1 -C6 -烷基，其中該雜芳基及該雜環各自為具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團； Z在每次出現時獨立地選自鍵、O、S、N(Rz )、C(Rz )2 、C=O、C(=O)N(Rz )、N(Rz )C(=O)、C(Rz )2 C(Rz )2 、OC(Rz )2 、SC(Rz )2 、N(Rz )C(Rz )2 、C(Rz )2 O、C(Rz )2 S、C(Rz )2 N(Rz )； Rz 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，同一原子或毗鄰原子上之兩個Rz 基團可接合以形成C3 -C6 -環烷基或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之4至7員雜環； G選自具有1至4個選自N、O及S之原子之4至11員雜環、C3 -C8 -環烷基、C6 -C10 -芳基或具有1至4個選自N、O及S之原子之5至10員雜芳基；其中該雜環、該環烷基、該芳基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、SRx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 (Rx )； Rx 為H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、苯基、CH2 -苯基； 環B為或； 基團C為IE或IF； R5 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基C1-6 烷氧基烷基、可經1至3個鹵素取代之C3-6 -環烷基C0-4 -烷基或C1-3 -烷氧基； R6 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 烷基、C1- 4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -鹵環烷基、C1- 6 -烷氧基-C3 -C6 -環烷基或C1-6 -羥基環烷基； R9 為COOR、CON(Rz )2 ；且 r為0至3； 前提係式(I)化合物不為 或。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R5 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或O(C1-6 烷基)；且 R6 係氫或C1-4 烷基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G選自具有1至3個選自N、O及S之原子之5至10員雜環、苯基或具有1至3個選自N、O及S之原子之C6 -C10 -雜芳基；其中該雜環、該苯基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 Rx ； Rx 為H、C1-6 烷基、CF3 、苯基、CH2 -苯基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或， 其任一者視情況經0至2個F取代。 在另一態樣中，揭示如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(IF)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中R9 為CO2 H、CO2 - C1-6 -烷基、CO2 NH2 、CO2 NH(C1-6 -烷基)、CO2 N(C1-6 -烷基)2 。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或， 其任一者視情況經0至2個F取代， Y為COOH、COOMe、COOEt、、5-四唑基、SO3 H、 或。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 其中Y為COOH、5-四唑基、SO3 H、或；且 R為C1-6 烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基或(CH2 Ph)。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環A為或；且 Ra 為H或F。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G選自苯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、異吲哚啉基、吡咯啶基；其任一者經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 Rx ； Rx 為H、C1-3 烷基、CF3 、苯基、CH2 苯基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： Y為羧基、5-四唑基、；且 R為C1-6 烷基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或，其任一者經0至2個F取代。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或環A為或Z為鍵或NRa ； G為異吲哚啉基-1,3-二酮、吡咯啶-2,5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基，其任一者可經0至3個選自以下之取代基取代：=O、C1-4 烷基、-O-Rx 、C1-4 鹵烷基、-C(O)NRx 、-N(Rx )2 及F； R5 係C3-4 烷基； R6 係C3-4 烷基； Ra 為氫、C1-4 烷基及C1-2 鹵烷基；且 Y為四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2 NHCOO-正丁基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環A為或。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環A為Ra 為H或F， 或Ra 為H。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： Y為COOH、COOMe、COOEt、、5-四唑基、SO3 H、 或； 或Y為四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2 NHCOO-正丁基； 或Y為羧基、5-四唑基、； 或Y為四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2 NHCOO-正丁基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： Z為鍵或NRa ，其中Ra 為氫、C1-4 烷基或C1-2 鹵烷基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： Z為鍵。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G選自苯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、異吲哚啉基、吡咯啶基；其任一者經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 Rx 、S(O)2 N(Rx )2 、N(Rx )S(O)2 (Rx )或N(Rx )S(O)2 Rx ； 或G為異吲哚啉基-1,3-二酮、吡咯啶-2,5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基，其任一者可經0至3個選自以下之取代基取代：=O、C1-4 烷基、-O-Rx 、C1-4 鹵烷基、C(O)NRx 、-N(Rx )2 及F。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 其中Y為COOH、5-四唑基、SO3 H、；且 Rs 為C1-6 烷基或(CH2 Ph)。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B為或； 或環B為或。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 基團C為IA， 或基團C為IB， 或基團C為IC， 或基團C為ID， 或基團C為IG， 或基團C為IH， 或基團C為或IJ， 或基團C為IE， 或基團C為IF。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R1 及R2 係H； 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： Rx 為H、C1-6 烷基、CH2 -苯基；且 Rs 為C1-6 烷基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分：係選自以下：； 其中 R5 為C1-4 烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或環丙基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分：係選自以下：； 其中R4 為H、F、Cl、甲基或乙基且R5 為C1-4 烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或環丙基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分：為：，其中 R5 為C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或環丙基 R7 及R8 獨立地為H、C1-3 烷基或一起接合以形成環戊基、環己基、環庚基或四氫吡喃基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分：係選自：或其中R6 獨立地為H或Me；且 R5 為C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、甲氧基甲基或環丙基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分：係選自：及。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分：係： 或。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分選自苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基且環為苯基或噻吩基且R16 係如先前所定義。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分係選自以下：其中環B及A可經0至4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、CN、甲基、乙基、甲氧基或OCHF2 ；且「C」指示：。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分係選自以下：； 其中環B及A經0至4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、CN、甲基、乙基、甲氧基或OCHF2 ； 且「C」指示：。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分Y選自以下：其中Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、CI-C4-羥基烷基及C3-C6-環烷基；且 Rs 在每次出現時獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-羥基烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-CI-C6-烷基、雜環基、雜環-C1-C6-烷基，其中該雜芳基係5至10員基團且該雜環係各自具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4-10員環。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分Y選自以下：。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中部分Y選自以下：。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中Z為鍵且部分Z-G選自以下：苯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑基、異噻唑基及咪唑基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中Z為鍵且部分Z-G選自以下：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-1-基、吲唑-1-基、吲唑-2-基、苯并三唑-1-基、四氫吡喃-2-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-2-基、噻唑-2-基及異噻唑-3-基，每一該部分經0至3個選自以下之取代基取代：F、Cl、OH、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、甲氧基C1-2 烷基、羥基C12 烷基及N(C1-2 烷基)2 。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中Z為鍵且部分Z-G選自以下：； 其中 R11 為H、Cl、F、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、CHF2 、CF3 、CF2 CH3 、OCHF2 、N(CH3 )2 或甲氧基甲基； R12 為H、Cl、F、甲基、甲氧基、羥基甲基、CHF2 或CF3 ； R13 為H、F、Cl、CH3 、CHF2 、CF3 或甲氧基； R14 為甲基、乙基、異丙基、環丙基甲基、環丁基甲基、正丁基、異丁基、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 或羥基乙基； R15 為H、甲基、CF3 、CHF2 、羥基甲基或羥基乙基； R16 為H、甲基、CF3 或CHF； R17 為甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基或第三丁基； R18 為H、F或OH； R19 為H、F、Cl、甲基或甲氧基； R20 為H或F；且 R21 為H、F、Cl、甲基或甲氧基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中Z為鍵且部分Z-G選自以下： 及。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 Z為O、N或C=O； G為苯基、吡啶基或C3-7 環烷基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中Z為O、N或C=O； G為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、環己基、環戊基，其各自經0至2個選自以下之取代基取代：F、Cl、OH、NH2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基及C1-2 氟烷基。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中Z-G選自以下： 及。 在另一態樣中，揭示式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，包括其鹽鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：該化合物係選自實例1-462。 在另一態樣中，揭示醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及任一或多種式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，揭示治療或預防一或多種可藉由血管收縮素II受體之偏向激動作用調節之疾病或病症之方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與治療有效量之至少一種式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，其中該疾病或病症係射血分數正常型心臟衰竭、射血降低型心臟衰竭及/或腎病。 在另一態樣中，揭示治療或預防一或多種可藉由血管收縮素II受體之偏向激動作用調節之疾病或病症之方法，其中將任一實施例之化合物與至少一種其他類型之治療劑組合投與。 在另一態樣中，揭示治療或預防多種疾病或病症之方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與治療有效量之至少一種式(I)化合物，或如其他實施例或態樣中之任一者所闡述之式(I)化合物，其中該疾病或病症係射血分數正常型心臟衰竭、射血降低型心臟衰竭及/或腎病。 在另一態樣中，揭示治療或預防疾病或病症之方法，其中將任一實施例之化合物與至少一種其他類型之治療劑組合投與。在另一態樣中，本發明提供選自例示實例之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一態樣中，本發明提供選自第十態樣之範圍內之化合物之任一子集清單之化合物。 在另一實施例中，使用本文所揭示之分析，本發明化合物在刺激β抑制蛋白募集方面之EC50 值≤ 10 µM，較佳地，EC50 值≤ 5 µM，更佳，EC50 值≤ 1 µM，甚至更佳，EC50 值≤ 0.5 µM。另外，本發明化合物相對於AII在刺激β抑制蛋白募集方面顯示＞30% Ymax、更佳＞ 50% Ymax且甚至更佳＞70 % Ymax之效能。此外，本發明化合物在本文所揭示之三種β抑制蛋白分析中之至少一者中顯示活性。本發明之較佳化合物在BRET β抑制蛋白分析中顯示活性且本發明之更佳化合物在BRET β抑制蛋白低AT1R表現分析中顯示活性。另外，該等化合物可刺激Gq活性，其中使用本文所揭示之分析效能(Ymax或Emax)小於血管收縮素II之50%，較佳地，Ymax＜ 30%，更佳Ymax＜ 20%，甚至更佳Ymax＜ 10%。另外，本發明之較佳化合物相對於β抑制蛋白分析在Gq信號傳導分析中可顯示降低之功效(更高EC50 )。該等化合物亦可具有活化其他AT1R依賴性G蛋白信號傳導之能力，包括：Gs同種型、Gi同種型、Go同種型、G11同種型、G12同種型、G13同種型及Gz同種型。 II. 本發明之其他實施例 在另一實施例中，本發明提供組合物，其包含至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑以及本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供製造本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之製程。 在另一實施例中，本發明提供用於製造本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之中間體。 本發明提供進一步包含其他治療劑之醫藥組合物。在較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中該其他治療劑係(例如)血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、β腎上腺素性受體阻斷劑、腦啡肽酶抑制劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、Ca2+通道阻斷劑、硝酸鹽及/或毛地黃化合物。 在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防多種與血管收縮素II偏向激動作用活性或血管收縮素II受體之β抑制蛋白激動作用相關之疾病或病症之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。 可根據本發明預防、調節或治療之與AT1R及AII之活性或血管收縮素II受體之β抑制蛋白激動劑相關之疾病或病症之實例包括(但不限於)心臟衰竭(例如急性代償失調性心臟衰竭(ADHF)、慢性心臟衰竭)、纖維化、心房震顫、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群、高血壓、肺高血壓、腦血管病症及其後遺症、心血管病症、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖症。 在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防以下之方法：心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心房震顫及相關病況，包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、心肌缺血、高血壓、動脈粥樣硬化、肺高血壓、外周動脈疾病、缺血/再灌注損傷、心絞痛、腎病。 可根據本發明預防、調節或治療及/或預防之與血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用之活性相關之疾病或病症之實例包括(但不限於)HFpEF、HFrEF及腎病。 在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防射血分數正常型心臟衰竭、射血分數降低型心臟衰竭及腎病之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防腎病之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防射血正常型心臟衰竭之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防射血分數降低型心臟衰竭之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供本發明化合物，其用於療法中。 在另一實施例中，本發明提供本發明化合物，其用於療法中用於治療及/或預防多種與血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用相關之疾病或病症。 在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防多種與血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用相關之疾病或病症之藥劑。 在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防多種與血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用相關之疾病或病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中該第一治療劑係本發明化合物。較佳地，該第二治療劑係例如ACEi (例如依那普利(enalapril))或所選心肌收縮劑(inotropic agent)(例如β-腎上腺素性激動劑(例如杜丁胺(dobutamine)))或升高利尿鈉肽含量之其他治療相關藥劑(例如腦啡肽酶抑制劑(例如，沙庫比曲(sacubitril)))。 在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。 在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於治療及/或預防多種與AT1R及血管收縮素II相關之疾病或病症之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。 在另一實施例中，本發明內之化合物可單獨或與本文所闡述之其他治療劑組合用於治療與心臟衰竭相關之多種病況：射血分數降低型心臟衰竭、射血分數正常型心臟衰竭、急性代償失調性心臟衰竭、纖維變性疾病。另外，本發明內呈現之化合物可單獨或與本文所闡述之其他治療劑組合作為急性、亞急性或慢性療法來使用。 若期望，則本發明化合物可與一或多種其他類型心血管藥劑及/或一或多種其他類型治療劑組合使用，其可以同一劑型經口投與、以分開之口服劑型投與或藉由注射投與。可視情況與本發明之血管收縮素II受體之偏向激動劑組合使用之其他類型心血管藥劑可為一種、兩種、三種或更多種心血管藥劑，該等心血管藥劑可以同一劑型經口投與、以分開之口服劑型投與或藉由注射投與以產生其他藥理學益處。 可與其他治療劑組合使用之本發明化合物選自以下治療劑中之一或多者、較佳地一至三者：抗高血壓劑、ACE抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、β腎上腺素性受體阻斷劑、利尿劑、血管舒張劑(例如硝酸鹽)、心肌收縮劑、毛地黃化合物、抗動脈粥樣硬化劑、抗血脂異常劑、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血劑、抗血栓劑、抗視網膜病變劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗缺血劑、抗肥胖症劑、抗高脂血症劑、抗高甘油三酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟劑、降脂劑、降食欲劑、記憶增強劑、抗失智症劑、認知促進劑、食欲抑制劑、用於治療心臟衰竭之藥劑、用於治療外周動脈疾病之藥劑、用於治療惡性腫瘤之藥劑及消炎劑。 在另一實施例中，在組合醫藥組合物或組合方法或組合使用中使用之其他治療劑選自以下治療心臟衰竭之治療劑中之一或多者、較佳地一至三者：ACE抑制劑、β阻斷劑、利尿劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣通道阻斷劑、硝酸鹽、毛地黃化合物、心肌收縮劑、APJ受體激動劑、鬆弛素受體激動劑、甲醯基肽受體2激動劑/偏向激動劑、硝醯基供體及腦啡肽酶抑制劑。 本發明可以其他特定形式體現，而不背離其精神或基本特徵。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例皆可結合任何其他一或多個實施例來闡述其他實施例。亦應瞭解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合來闡述另一實施例。 III. 化學 在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構物及其存在該等異構物之外消旋物。除非另有指示，否則所有手性(鏡像異構物及非鏡像異構物)及外消旋形式皆在本發明之範圍內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之許多幾何異構物，且所有該等穩定異構物皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或Z-及E-)幾何異構物，且其可分離為異構物混合物或分開之異構物形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式進行分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物及其中製得之中間體之所有製程皆視為本發明之一部分。在製備鏡像異構物或非鏡像異構物產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明之最終產物。該等最終產物之游離形式及鹽均在本發明之範圍內。若如此期望，則可將化合物之一種形式轉化為另一形式。可將游離鹼或酸轉化為鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽；可將本發明之異構物化合物之混合物分離成個別異構物。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構物形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應瞭解，可存在之所有互變異構物形式皆包括於本發明內。 本文所使用之術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1 至C12 烷基」或「C1-12 烷基」(或伸烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 及C12 烷基；「C4 至C18 烷基」或「C4-18 烷基」 (或伸烷基)意欲包括C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 及C18 烷基。另外，例如，「C1 至C6 烷基」或「C1-6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫經另一化學基團替代)。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。 「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定碳原子數及一或多個、較佳地一至兩個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈組態之烴鏈。舉例而言「C2 至C6 烯基」或「C2-6 烯基」 (伸烯基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。 「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個、較佳地一至三個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈組態之烴鏈。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2-6 炔基」 (或伸炔基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 在使用術語「烴鏈」時，除非另外指定，否則其意欲包快「烷基」、「烯基」及「炔基」。 術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，「C1 至C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」 (或烷基氧基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫基烷基」代表指定數量之碳原子藉助硫橋進行附接之如上文所定義之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。 「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括具有指定碳原子數且經1或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括意欲包括具有指定碳原子數且經1個或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團之「氟烷基」。 「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」代表所指示數量之碳原子藉助氧橋進行附接之如上文所定義之鹵烷基。例如，「C1-6 鹵烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷基硫基」或「硫基鹵烷基」代表所指示數量之碳原子藉助硫橋進行附接之如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。 術語「環烷基」係指環狀烷基，包括單環、二環或多環環系統。例如，「C3 至C6 環烷基」或「C3-6 環烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 及C6 環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環狀烯基。C4-6 環烯基意欲包括C4 、C5 及C6 環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。 本文所用「碳環」、「碳環基」、「碳環殘基」意欲指任一穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或二環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員二環或三環烴環，其任一者可為飽和、部分地不飽和、不飽和或芳香族。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所顯示，橋接環亦包括於碳環之定義中(例如，[2.2.2]二環辛烷)。除非另外指定，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。在使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。在一或多個、較佳地一至三個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，則產生橋接環。較佳橋係一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對環所列舉之取代基亦可存於橋上。 本文所用之術語「二環碳環」或「二環碳環基團」意欲指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9員或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分地不飽和或不飽和之5員或6員碳環。二環碳環基團可在任一碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之二環碳環基團可在任一碳上經取代。二環碳環基團之實例係(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。 「芳基」係指單環或二環芳香族烴，其包括(例如)苯基及萘基。芳基部分已眾所周知且闡述於(例如) Lewis, R.J.編輯，Hawley's Condensed Chemical Dictionary , 第15版, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)中。「C6-10 芳基」係指苯基及萘基。 本文所用之術語「苄基」係指一個氫原子經苯基替代之甲基。 本文所用之術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」意欲指穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或二環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分地不飽和或完全不飽和，且其含有碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括任一上文所定義雜環稠合至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所述雜環可在碳或在氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。當雜環中之S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子較佳彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子之總數不大於1。在使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。 雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁基、吖㖕基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、哢啉基、𠳭基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H -吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異𠳭基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喔啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫噸基。亦包括含有(例如)上述雜環之稠合環及螺化合物。 5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。 5員至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有(例如)上述雜環之稠合環及螺化合物。 本文所用之術語「二環雜環」或「二環雜環基團」意欲指穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係5員或6員單環芳香族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環且各自稠合至第二環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員單環，且包含5員雜環、6員雜環或碳環(前提係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。 二環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之二環雜環基團可在碳上或氮原子上經取代。若雜環中之S及O原子之總數超過1，則該等雜原子較佳彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。 二環雜環基團之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、𠳭基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。 本文所用術語「芳香族雜環基團」或「雜芳基」意欲指包括至少一個雜原子環成員(例如硫、氧或氮)之穩定的單環及多環芳香族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基係經取代或未經取代。氮原子係經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。 5員至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。 橋接環亦包括於雜環之定義中。在一或多個、較佳地一個至三個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳或氮原子時，產生橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對環所列舉之取代基亦可存於橋上。 術語「相對離子」用於代表帶負電物質(例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根)或帶正電物質(例如鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨離子(Rn NHm +，其中n=0-4且m=0-4)及諸如此類。 在環結構內使用虛環時，此指示該環結構可為飽和的、部分地飽和的或不飽和的。 本文所用術語「胺保護基團」意指在有機合成技術中已知用於保護胺基團之任一基團，其對於酯還原劑、二取代肼、R4-M及R7-M、親核劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑係穩定的。符合該等準則之該等胺保護基團包括列示於Wuts, P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley (2007)及The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology , 第3卷, Academic Press, New York (1981)中之彼等，該等文獻之揭示內容係以引用方式併入本文中。胺保護基團之實例包括(但不限於)以下類型：(1)醯基類型，例如甲醯基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳香族胺基甲酸酯類型，例如苄基氧基羰基(Cbz)及經取代苄基氧基羰基、1-(對聯苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂肪族胺基甲酸酯類型，例如第三丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙基氧基羰基；(4)環狀烷基胺基甲酸酯類型，例如環戊基氧基羰基及金剛烷基氧基羰基；(5)烷基類型，例如三苯基甲基及苄基；(6) 三烷基矽烷，例如三甲基甲矽烷；(7) 含有硫醇之類型，例如苯基硫羰基及二硫雜琥珀醯基；及(8)烷基類型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及經取代烷基類型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷類型，例如三甲基甲矽烷。 如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫基團替代，前提係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。本文所使用之環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。 在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)進行處理來將該等氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，所顯示及主張之氮原子視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。 當任一變量在化合物之任一組成或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如，若顯示基團經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時獨立於R之定義來選擇R。 當鍵結至取代基之鍵顯示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環上之任一原子。當列示取代基但未指明該取代基經由哪個原子鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。 取代基及/或變量之組合僅在該等組合可得到穩定化合物時才容許存在。 片語「醫藥上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑量形式。 式(I)化合物及/或本文中之實例在一些情形下可形成亦落在本發明範圍內之鹽。應理解，除非另外指示，否則本文提及式I化合物及/或本文中之實例包括其鹽。本文所用術語「鹽」表示利用無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。兩性離子(內部鹽或內鹽)包括於本文所用術語「鹽」內(且例如，其中R取代基包含諸如羧基等酸部分，則可形成兩性離子)。本文亦包括四級銨鹽，例如烷基銨鹽。醫藥上可接受( 即，無毒、生理學上可接受)之鹽較佳，但其他鹽亦可用於(例如)可在製備期間採用之分離或純化步驟中。舉例而言，可藉由使化合物I與一定量(例如1當量量)之酸或鹼在諸如可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應隨後凍乾來形成式(I)化合物之鹽。本文所使用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽對母體化合物進行改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括彼等衍生自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。 本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸進行反應來製備；通常，較佳者係非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽之清單可參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,第22版，Pharmaceutical Press, London, UK (2012)，其揭示內容係以引用方式併入本文中。 「鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及性質且不會在生物學上或其他方面不合意之彼等鹽。該等鹽係藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及諸如此類。在一態樣中，無機鹽係銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然經取代胺在內之經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、咖啡因(caffeine)、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N -乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及諸如此類。在另一態樣中，有機鹼係異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡因。 不為醫藥接受之「酸加成鹽」及「鹼加成鹽」可用於製備及/或純化該等化合物。 本發明意欲涵蓋呈中性狀態之化合物、彼等化合物之鹽或呈中性狀態之化合物與一或多種鹽形式之混合物或鹽形式之混合物。 另外，式(I)化合物可具有前藥形式。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(即式(I)化合物)之任一化合物。前藥之各種形式已為業內熟知。該等前藥衍生物之實例可參見如下： a) Bundgaard, H.編輯，Design of Prodrugs , Elsevier (1985)，及Widder, K.等人編輯，Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； b) Bundgaard, H., 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編輯，A Textbook of Drug Design and Development , 第113至191頁, Harwood Academic Publishers (1991)； c) Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)； d) Bundgaard, H.等人，J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)； e) Kakeya, N.等人，Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)；及 f) Rautio, J.編輯，Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry) , 第47卷, Wiley-VCH (2011)。 含有羧基之化合物可形成生理學上可水解之酯，該等酯藉由在體內自身水解以得到式(I)化合物來用作前藥。較佳地經口投與該等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或在血液中發生水解之彼等情形。式(I)化合物之生理學可水解酯之實例包含C1-6 烷基、C1-6 烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6 烷醯氧基-C1-6 烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6 烷氧基羰基氧基-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知生理學可水解酯。可藉由業內已知之習用技術來製備該等酯。 前藥之製備在業內已眾所周知，且闡述於(例如) King, F.D.編輯，Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (第2版，再版(2006))；Testa, B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。 本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序但具有不同質量數的原子。藉助一般實例且不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。氘在其核中具有一個質子及一個中子且其具有普通氫之兩倍之質量。氘可由諸如「2 H」或「D」等符號來表示。在本文中本身或用於修飾化合物或基團之術語「氘化」係指附接至碳之一或多個氫原子經氘原子替代。碳之同位素包括13 C及14 C。 同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文所闡述方法類似之製程使用適當同位素標記試劑替代原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有各種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準品及試劑，或用於使在活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。 「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示化合物足夠強健從而可以可用純度自反應混合物中分離出，且可將其調配成有效治療劑。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2 H或S(O)H基團。 術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情形中，例如，在一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。實例性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。 其他定義 本文所用之縮寫定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量(equivalent或equivalents)，「g」係克(gram或grams)，「mg」係毫克(milligram或milligrams)，「L」係公升(liter或liters)，「mL」係毫升(milliliter或milliliters)，「μL」係微升(microliter或microliters)，「N」係正常，「M」係莫耳，「mmol」係毫莫耳(millimole或millimoles)，「min」係分鐘或min，「h」係小時或h，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/立方英吋，「conc.」係濃縮物，「aq」係「水溶液」，「sat」或「sat’d」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴射離子化質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核歐沃豪斯效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1 H」係質子，「δ」係德耳塔(delta)，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲(hertz)，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」及「ee」係熟習此項技術者所熟知之立體化學符號。 合成 可以熟習有機合成之技術者已知之多種方式來製備本發明化合物。可使用下述方法以及合成有機化學技術已知之合成方法或藉由熟習此項技術者瞭解之其變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包括(但不限於)彼等闡述於下文中者。該等反應係在適合所用試劑及材料且適於所進行轉變之溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成之技術者應瞭解，分子上存在之官能基應與建議轉變保持一致。此有時需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。 可藉由在以下方案及工作實例中闡述之實例性製程以及熟習此項技術者所使用之相關公開文獻程序來製備式(I)化合物。用於該等反應之實例性試劑及程序呈現於下文及工作實例中。下文製程中之保護及去保護可藉由業內通常已知之程序來實施(例如參見Wuts, P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley (2007))。有機合成及官能團轉變之一般方法參見：Trost, B.M.等人編輯，Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry , Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.等人，March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure . 第6版, Wiley & Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R.等人編輯，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II , 第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)及其中之參考文獻。 可根據下文所顯示之合成方案製備具有一般結構IX之咪唑啉酮聯苯化合物。因此，使用諸如K2 CO3 等鹼用苄基溴VI烷基化經官能化咪唑啉酮以形成具有一般結構VII之酸酯。然後使用諸如2M K3 PO4 、二噁烷、PdCl2 (dppf)2 、在100℃下等條件使酸酯VII與具有一般結構VIII之溴苯在鈴木反應(Suzuki reaction)中反應以形成具有一般結構IX之咪唑啉酮聯苯化合物。可利用以下方案製備具有一般結構XII、XIII及XIV之咪唑聯苯化合物。因此，使用諸如K2 CO3 等鹼用苄基溴VI烷基化經官能化咪唑以形成具有一般結構XI之酸酯。然後使用諸如2M K3 PO4 、二噁烷、PdCl2 (dppf)2 在100℃下等條件使酸酯XI與具有一般結構VIII之溴苯在鈴木反應中反應以形成具有一般結構XII之聯苯化合物。當R3 係酯時，可使用於MeOH中之NaOH在60℃下水解該酯以形成游離酸XIII。然後可使用T3P、休尼格鹼(Hunig’s base)、NHR2 在DMF中將游離酸XIII轉化為醯胺以形成二級及三級醯胺或使用CDI及NH4 OH以形成一級醯胺。可利用以下方案製備具有一般結構XVIII之聯苯α-醯胺基羧酸。因此，可使用諸如K2 CO3 等鹼用苄基溴VI烷基化具有一般結構XV之經官能化α-醯胺基酯以形成具有一般結構XVI之酸酯。然後可使用諸如2M K3 PO4 、二噁烷、PdCl2 (dppf)2 在100℃下等條件使經烷基化α-醯胺基酯XVI與具有一般結構VIII之溴苯在鈴木反應中反應以形成具有一般結構XVII之化合物。可在60℃下使用NaOH於MeOH中水解酯以形成具有一般結構XVIII之游離酸。可利用以下方案製備具有一般結構XXII之聯苯四唑及具有一般結構XXIII之聯苯噁二唑酮。因此，可使用諸如2M K3 PO4 、二噁烷、PdCl2 (dppf)2 在100℃下等條件使具有一般結構XIX之酸酯與具有一般結構XX之溴苯基腈在鈴木反應中反應以形成具有一般結構XXI之聯苯腈。然後可使聯苯腈與TMS-疊氮化物、二丁基氧化錫在100℃下在甲苯中反應以形成具有一般結構XXII之聯苯四唑。亦可使聯苯腈與KOt -Bu、鹽酸羥胺在THF中反應、隨後與CDI反應以形成具有一般結構XXIII之聯苯噁二唑酮。可根據以下方案來製備具有一般結構XXVII之聯苯酸。因此，可使用諸如2M K3 PO4 、二噁烷、PdCl2 (dppf)2 在100℃下等條件使具有一般結構XIX之酸酯與具有一般結構XXIV之溴苯基酯在鈴木反應中反應以形成具有一般結構XXV之聯苯酯。然後可在100℃下用於MeOH中之NaOH水解聯苯酯以形成具有一般結構XXVI之聯苯酸。可根據下文所顯示之合成方案來製備咪唑并吡啶。因此，使經官能化脒XXVII與二酮XXVIII縮合以得到期望之吡啶XXIX。此核心然後經歷氧化環化隨後與酸衍生物縮合以提供咪唑并吡啶XXXI。然後用酸酯中間體VI烷基化此咪唑并吡啶以得到酸酯XXXII。隨後與經取代之芳烴VIII發生鈴木交叉偶合得到二芳基XXXIII。獲得二芳基酸咪唑并吡啶類似物之一般合成路徑：亦可用芳基溴烷基化先前合成之咪唑并吡啶頭部片段(headpiece)，此容許與多種含有經保護第三丁基-磺醯胺部分之經取代酸發生鈴木交叉偶合。隨後可去除第三丁基以容許進一步官能化磺醯胺，由此提供下文所顯示之實例。 其中Z-G基團係N連接之1,2,3-三唑之化合物可使用顯示於以下方案中之途徑來合成：其中Z-G基團係C連接之1,2,3-三唑之化合物可使用顯示於以下方案中之途徑來合成：可利用以下方案製備具有一般結構XL及XLI之苯并咪唑化合物。因此，使用諸如K2 CO3 等鹼用苄基溴XXXV烷基化苯并咪唑XXXIV以形成酸酯XXXVI。然後使用諸如2M K3 PO4 、二噁烷、PdCl2 (dppf)2 在100℃下等條件使酸酯XXXVI與碘苯甲腈XXXVII在鈴木反應中反應以形成聯苯化合物XXXVIII。 對於其中Z-G係經取代之2-吡啶基之類似物，使XXXVIII與BisPIN Pd2 (dba)3 及Xphos在100℃下於二噁烷中反應以形成酸酯，然後使用諸如於二噁烷中之PdCl2 (dppf)2 及2M K3 PO4 在100℃下等條件使該酸酯與經取代之2-吡啶基溴Z-G-Br反應以形成腈XXXIX。 對於其中Z-G不為經取代之2-吡啶基之類似物，使用諸如於二噁烷中之PdCl2 (dppf)2 及2M K3 PO4 在100℃下等條件使XXXVIII與酸酯或酸Z-G-B(OR)2 反應以形成腈XXXIX。 然後可使腈XXXIX與Bu3 SnCl、NaN3 在二甲苯中在140℃下反應隨後與NaOH/THF在MeOH中在65℃下反應以形成具有一般結構XL之化合物。或者，可使XXXIX與BMIM[OAc]、鹽酸羥胺在50℃下反應隨後與NaOH/THF在MeOH中在65℃下反應以形成具有一般結構XLI之化合物。實例 已使用本文所揭示之方法製備、分離並表徵本發明之以下化合物。該等化合物展示本發明之部分範圍且並非意欲限制本發明之範圍。在實驗程序中，除非另有所述，否則溶液比率表述體積關係。NMR化學位移(δ)係以百萬份數(ppm)報告。藉由反相製備型HPLC純化產物並藉由反相分析型LC-MS及HPLC使用以下方法進行分析：方法 A1 ：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相A：5:95 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；溫度：50℃；梯度：0%-100% B保持3分鐘，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0 mL/min；檢測：MS及UV在220 nm下。方法 A2 ：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之H2 O；移動相B：具有0.05% TFA之ACN；梯度：2-98% B保持1分鐘，然後在98% B下保持0.5分鐘；流速：0.8 mL/min；檢測：MS及UV (在220 nm下)。方法 A3 ：管柱：Waters XBridge C18, 2.1 mm× 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相A：5:95 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B保持3 min，然後在100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。方法 A4 ：管柱：Waters XBridge C18, 2.1 mm× 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相A：5:95 ACN:H2 O(具有0.1 %三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN:H2 O(具有0.1 %三氟乙酸)；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B保持3 min，然後在100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。方法 A5 ：管柱：Phenomenex Luna C18 4.6× 50 mm；移動相A：10:90 MeOH:H2 O(具有0.1 %三氟乙酸)；移動相B：90:10 MeOH:H2 O(具有0.1 %三氟乙酸)；梯度：0 % B至100 % B保持2 min，然後在100 %B下保持1 min；流速：4 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。方法 B: 管柱Zorbax XDB-C18, 4.6× 30 mm, 3.5微米；移動相A：5/95/0.05 MeOH/H2 O/TFA；移動相B：95/5/0.05 MeOH/H2 O/TFA，梯度：100% A至100% B保持2 min，然後在100% B下保持2 min，流速3 mL/min，在220 nm及254 nm下監測吸光度。方法 C ： 管柱： Kinetex C18, 21.2 × 100 mm, 5微米；移動相A：5/95/0.05 MeOH/H2 O/TFA；移動相B：95/5/0.05 MeOH/H2 O/TFA。梯度：在30% B下3分鐘，然後30-100% B保持7分鐘且在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min；停止時間15分鐘，在220 nm及254 nm下監測吸光度。方法 D ： Kinetex C18, 21 × 100 mm, 5微米；移動相A：5/95/0.1 MeOH/H2 O/HCO2 H；移動相B：95/5/0.1 MeOH/H2 O/HCO2 H。梯度：在30% B下3分鐘，然後30-100% B保持7分鐘且在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min；停止時間15分鐘，在220 nm及254 nm下監測吸光度。方法 E ： C18 Phenomenex Luna AXIA管柱30 × 100 mm, 5微米；移動相A：10% MeOH- 90% H2 O - 0.1% TFA；移動相B：90% MeOH- 10% H2 O - 0.1% TFA。梯度：20-100% B保持10 min；然後100%B保持2 min，其中流速為40 mL/min；停止時間12分鐘，在220 nm及254 nm下監測吸光度。方法 F ： 管柱： Kinetex C18, 21.2× 100 mm, 5微米；移動相A：5/95/0.05 MeOH/H2 O/TFA或5/95/0.1 MeOH/H2 O/ HCO2 H；移動相B：95/5/0.05 MeOH/H2 O/TFA或95/5/0.1 MeOH/H2 O/ HCO2 H。梯度：在50% B下0.5分鐘，然後50-100% B保持8分鐘且在100% B下保持2.5分鐘；流速：20 mL/min；停止時間11分鐘，在220 nm及254 nm下監測吸光度。方法 G ： 管柱： XBridge C18, 19 × 200 mm, 5微米；移動相A：5:95 ACN: H2 O(具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：10-50% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min.，在220 nm及254 nm下監測吸光度。方法 H ： 管柱Kinetex C18, 3.0× 30 mm, 2.6微米；移動相A：5/95/0.1 MeOH/H2 O/AcOH；移動相B：95/5/0.1 MeOH/H2 O/AcOH。梯度：100% A至100% B保持0.5 min，然後在100% B下保持1.5 min；流速：1.5 mL/min；停止時間2分鐘，在220 nm及254 nm下監測吸光度。方法 I ： 管柱： XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：11-51% B保持25分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。方法 J ：管柱：Kinetex-C18, 3.0× 30 mm, 2.6 m粒子；移動相A：5:95 MeOH:H2 O (具有0.1% AcOH)；移動相B：95:5 MeOH:H2 O (具有0.1% AcOH)；梯度：0-100% B保持2分鐘，流速1.5 mL/min；檢測器波長= 220 nm及254 nm常見中間體 I-001 ： 5- 溴 -4'-( 羥基甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 ( I-001) 向中(4-(羥基甲基)苯基)酸(400 mg, 2.6 mmol)、4-溴-2-碘苯甲腈(800 mg, 2.6 mmol)及Pd(PPh3 )4 (66 mg, 0.057 mmol)於THF/MeOH (3 : 1, 12 ml)中之溶液中添加1.5 N Na2 CO3 (2.6 ml, 3.9 mmol)。密封反應混合物，置於微波反應器中並在120℃下加熱60 min。LC-MS指示反應之完成。使用EtOAc/H2 O稀釋反應混合物。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮。藉由急速層析(於己烷中之2%至60% EtOAc，經18 min，使用40 g矽膠筒柱)來純化粗產物。合併期望之流份並濃縮以得到白色固體狀I-001 (446 mg, 1.5 mmol, 60%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 4.81 (d,J =5.5 Hz, 2H), 1.80 (br t,J =5.8 Hz, 1H)。13 C NMR (126 MHz, MeOH-d4 ) δ 148.4, 144.1, 137.1, 136.2, 134.5, 132.3, 130.0, 129.3, 128.5, 119.3, 65.1。LC-MS: Waters Aquity BEH C18 2.1×50 mm, 1.7m；A：90% H2 O + 0.05% TFA；B：90% ACN + 0.05% TFA；波長220 nm；流速0.8 mL/min；梯度時間1.0 min；2至98% B，RT = 0.86min, MS (ESI) m/z: 270.0及272.0 (M-18)+ 。常見中間體 I-002 ： 5- 溴 -4'-( 溴甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 ( I-002) 在0℃下向I-001 (522 mg, 1.8 mmol)於CH2 Cl2 (10 ml)中之懸浮液中添加於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之PBr3 (0.19 ml, 2.0 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min並在室溫下過夜。用CH2 Cl2 稀釋混合物並倒入攪拌之冰冷飽和NaHCO3 溶液中。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮，以得到白色固體狀I-002 (574 mg, 1.6 mmol, 90 %產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (dd,J =1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 4.54 (s, 2H)。常見中間體 I-003 ： (6'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲醇 (I-003) 中間體 I-003A ： 3- 溴 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲腈 (I-003A) 向3-胺基-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(22 g, 113 mmol)於ACN (250 mL)中之溶液中逐滴添加溴化銅(II) (0.253 g, 1.133 mmol)、CSA (31.6 g, 136 mmol)、四丁基溴化銨(73.0 g, 227 mmol)及亞硝酸第三丁基酯( 17.96 mL, 136 mmol)並將反應混合物在60℃下攪拌過夜。第二天，經矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (100 ml)洗滌並濃縮濾液。將H2 O (500 ml)添加至粗殘餘物中，隨後用EtOAc (3× 300 ml)萃取。用水(400 ml)、鹽水(300 ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物並用於石油醚中之30% EtOAc溶析。濃縮期望之流份以得到期望之白色固體狀產物I-003A (20.5 g, 74.7 mmol, 65.9%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.027 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H)。中間體 I-003B ： 6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 甲酸甲酯 (I-003B) 在裝填有攪拌棒之燒瓶中，用N2 將I-003A (19 g, 73.6 mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)酸(15.90 g, 88 mmol)及磷酸三鉀(73.6 mL, 147 mmol)於1,4-二噁烷(250 mL)中之溶液吹掃10 min。然後添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (5.17 g, 7.36 mmol)並用N2 將混合物再次吹掃5 min。將混合物在100℃下加熱5 h。使反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土床過濾，用EtOAc (100 ml)洗滌並濃縮以得到粗殘餘物，向其中添加H2 O (500 ml)，攪拌15 min，過濾並乾燥以得到粗產物。用MTBE (100 ml)研磨粗產物並將所獲得固體攪拌15 min，過濾並乾燥，以得到色彩略黑之產物。將產物溶解於THF中並在60℃下用木炭處理，過濾並濃縮以得到期望之黃色固體狀I-003B (18 g, 57.4 mmol, 78%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 3.99 (s, 3H)。中間體 I-003C ： 6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 甲酸甲酯 (I-003C) 將I-003B (7.5 g, 23.93 mmol)、TMS-N3 (15.88 mL, 120 mmol)及二丁基氧化錫(5.96 g, 23.93 mmol)於甲苯(175 mL)中之溶液在密封管中在100℃下加熱過夜。首先將甲醇(20 ml)添加至反應物中並用EtOAc稀釋所得溶液。向此有機相中逐滴且在渦漩下添加硝酸鈰銨(75 g溶解於1 L H2 O中)，直至停止鼓泡(N2 氣體逸出)為止。向混合物中添加飽和NH4 Cl溶液(250 ml)且然後用EtOAc (150 ml × 3)對其進行萃取。用H2 O (500 ml)、鹽水(400 mL)洗滌合併之有機層，將其經硫酸鈉乾燥，並濃縮，以得到粗產物。用MTBE (150 ml)研磨粗產物並將所獲得固體攪拌30 min，過濾，用MTBE (50 ml)洗滌並乾燥以得到產物I-003C (7.25 g, 18.43 mmol, 77%產率)。1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ 8.01 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J =8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H))；LC-MS：方法A2, Rt = 0.89 min, MS (ESI)m/z : 357.10 (M+H)+ 。中間體 I-003D ： 6'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 甲酸甲酯 (I-003D) 向I-003C (14.5 g, 40.7 mmol)及TEA (11.34 mL, 81 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加三苯甲基-Cl (17.01 g, 61.0 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中添加H2 O (300 ml)並用DCM (2 × 200 ml)萃取。用H2 O (300 ml)、鹽水(200 ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到粗產物。用MeOH (300 ml)研磨粗產物並將所獲得固體攪拌30 min，過濾，用MeOH (100 ml)洗滌並乾燥以得到產物I-003D (22 g, 34.5 mmol, 85%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ　8.14 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.76 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.63 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 11H), 6.93 (d,J =7.7 Hz, 7H), 3.96 (s, 3H)。常見中間體 I-003 ： 將I-003D (1 g, 1.670 mmol)溶解於THF (20 mL)中。在0℃下添加甲醇(0.135 mL, 3.34 mmol)，隨後添加於THF中之2M硼氫化鋰(1.670 mL, 3.34 mmol)。將反應物在40℃下攪拌過夜。在0℃下用約10 mL H2 O淬滅反應物並在室溫下攪拌3小時。然後用EtOAc (3 ×)萃取反應混合物，用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在80 g矽膠筒柱上在ISCO上純化殘餘物，用30 min的0-100% EtOAc於己烷中之梯度對其進行溶析。蒸發期望之流份以得到白色固體狀常見中間體 I-003 (0.736 g, 1.290 mmol, 77%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d,J =6.2 Hz, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 10H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 6H), 4.59 (d,J =5.9 Hz, 2H)。常見中間體 I-004 ： 5-(4''-( 溴甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-2- 三苯甲基 -2H- 四唑 (I-004) 向(6'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲醇(中間體 I-003 , 0.750 g, 1.31 mmol)於DCM (15 mL)中之冰冷混合物中添加三苯基膦(0.479 g, 1.45 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.169 g, 1.58 mmol)。向此混合物中一次性添加四溴化碳(0.470 g, 1.45 mmol)並將反應混合物攪拌15 min。然後在維持0℃之鍋釜溫度之同時蒸發揮發物。將油性殘餘物溶解於DCM (5 ml)中，添加最小體積之己烷並將所得略渾濁混合物施加至40克ISCO型矽膠管柱。然後急速層析(0至30% EtOAc /己烷梯度)，得到白色固體狀標題化合物(0.760 g, 1.20 mmol, 91%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 7.11 - 7.18 (m, 4H), 6.88 - 6.95 (m, 6H), 4.40 (s, 2H)。常見中間體 I-005 ： 2- 乙氧基 -1-(4-(4,4,5,5- 四 甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (I-005) 向2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.00 g, 4.54 mmol)於2-丙醇(15 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(1.26 g, 9.08 mmol)並將此在30℃下攪拌5分鐘。向此混合物中添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.44 g, 4.77 mmol)及四丁基碘化銨(0.084 g, 0.227 mmol)並使溫度增加至45℃。在攪拌2.5小時之後，添加另一份2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.250 g, 0.842 mmol)並將反應物再攪拌18小時。使反應物冷卻至室溫並用EtOAc (200 ml)稀釋並添加H2 O(50 ml)。分離各層並用鹽水(50 ml)洗滌有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中並將其注入於經己烷預平衡之40克ISCO型矽膠管柱上並藉由溶析使用0至60% EtOAc/己烷梯度純化標題化合物以得到黃色固體狀標題化合物。(1.44 g, 3.31 mmol, 72%產率)。LC-MS (方法H): 1.42 min, [M + H]+ = 437.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.73 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.67 (m,J =8.2 Hz, 2 H) 7.53 (dd,J =7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.16 (t,J =7.8 Hz, 1 H) 6.96 (m,J =8.2 Hz, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 4.65 (q,J =7.0 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 1.46 (t,J =7.0 Hz, 3 H) 1.31 (s, 12 H)。實例 001 ： 3-((6'-(2H - 四唑 -5- 基 )-2''-( 三氟甲氧基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (實例001)中間體 001a ： 2- 胺基 -4,6- 二甲基菸鹼醯胺 (001a) 根據闡述於J. Med. Chem. 2007 ,50 , 828中之程序自3-胺基-3-亞胺基丙醯胺鹽酸鹽(1.376 g, 10 mmol)及戊烷-2,4-二酮(1.073 mL, 10.50 mmol)製備標題化合物。藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)純化粗製物以得到白色固體狀001a (1.54 g, 9.32 mmol, 93%產率)。LC-MS (方法A2): 0.32 min, [M + H]+ = 166.0；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.43 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。中間體 001b ： 5,7- 二甲基 -1H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -2(3H )- 酮 (001b) 如J. Med. Chem. 2011 ,54 , 4219中所闡述用氫氧化鉀(0.559 g, 9.96 mmol)及二乙酸碘苯(1.375 g, 4.27 mmol)處理2-胺基-4,6-二甲基菸鹼醯胺(001a, 0.470 g, 2.85 mmol)於MeOH (14.2 mL)中之溶液。藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)純化粗製物以得到灰白色固體狀標題化合物(0.235 g, 1.440 mmol, 50.6%產率)。LC-MS (方法A2): 0.42 min, [M + H]+ = 164.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.03 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。中間體 001c ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (001c) 如J. Med. Chem. 2007 ,50 , 828中所闡述用丙酸(1.95 mL, 26.1 mmol)、丙酸酐(1.94 mL, 15.10 mmol)及氯化鎂(0.196 g, 2.059 mmol)處理中間體 001b (0.224 g, 1.373 mmol)。藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)純化粗製物，以得到褐色油狀標題化合物(0.220 g, 1.130 mmol, 82%產率)。LC-MS (方法A2): 0.42 min, [M + H]+ = 176.7；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.05 (s, 1H), 2.98 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.43 (t,J = 7.7 Hz, 3H)。中間體 001d ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (001d) 在室溫下向中間體 001c (1.2 g, 6.85 mmol)於DMF (41.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.498 g, 12.45 mmol)並將反應物劇烈攪拌30 min。然後添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.849 g, 6.23 mmol)於DMF (20.75 mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌2 h，之後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，之後藉由ISCO (己烷/EtOAc, 0-100%)進行純化以得到淺黃色固體狀標題化合物(1.35 g, 3.45 mmol, 55.4%產率)。LC-MS (方法A2): 0.81 min, [M + H]+ = 392.4；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.74 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.27 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。中間體 001e ： 2- 溴 -4- 硝基苯甲腈 (001e) 根據闡述於JOC ,2013 ,78 , 2786中之程序用NBS (1.322 g, 7.43 mmol)、CSA (0.784 g, 3.38 mmol)及二乙醯氧基鈀(0.152 g, 0.675 mmol)處理4-硝基苯甲腈(1.0 g, 6.75 mmol)於DCE (27.0 mL)中之溶液。在70℃下保持16 h之後，LC-MS分析僅顯示約60%轉化率。連同NBS (0.5當量，0.600 g)一起添加另一份二乙醯氧基鈀(0.152 g, 0.675 mmol)並將反應混合物在70℃下再加熱7.5 h。用DCM稀釋經冷卻反應混合物，用1.5 MK2 HPO4 水溶液、隨後飽和NH4 Cl水溶液洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由ISCO (己烷/EtOAc, 0-100%)純化，以得到白色固體狀標題化合物中間體 001e (1.01 g, 4.45 mmol, 65.9%產率)。LC-MS (方法A2): 0.82 min, [M+H]未觀察到離子；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.56 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.6 Hz, 1H)。中間體 001f ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 硝基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (001f) 用K3 PO4 (2M aq., 2.14 ml, 4.28 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (0.125 g, 0.171 mmol)處理中間體 001d (0.670 g, 1.712 mmol)及中間體 001e (0.466 g, 2.055 mmol)於二噁烷(11.4 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在100℃下加熱過夜。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀色油狀標題化合物(中間體 001f, 0.540 g, 1.312 mmol, 77%產率)。LC-MS (方法A2): 0.79 min, [M + H]+ = 412.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.33 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.83 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。中間體 001g ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'- 硝基 -2'-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (001g) 向中間體 001f (0.250 g, 0.608 mmol)於甲苯中(6.1 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(0.151 g, 0.608 mmol)及TMS-N3 (0.403 mL, 3.04 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在110℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem ,1993 ,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，用MeOH及EtOAc稀釋反應混合物並藉由逐份添加10% CAN水溶液(16.700 g, 3.05 mmol)淬滅直至停止鼓泡為止。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，然後用飽和NH4 Cl水溶液及EtOAc分配。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以得到黃色泡沫狀物，藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)對其進行純化以得到淺黃色泡沫狀標題化合物(0.250 g, 0.550 mmol, 91%產率)。LC-MS (方法A2): 0.71 min, [M + H]+ = 455.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.37 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (br. s., 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.77 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.05 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 001h ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'- 硝基 -2'-(2- 三苯甲基 -2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (001h) 在室溫下向中間體 001g (1.6 g, 3.52 mmol)於DCM (17.6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.638 mL, 4.58 mmol)，隨後添加三苯氯甲烷(1.030 g, 3.70 mmol)。20 min後，用幾滴MeOH淬滅反應混合物，用DCM稀釋並用1 M K2 HPO4 水溶液洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。假定定量產率且產物不經進一步純化即用於後續還原步驟。LC-MS (方法A2): 1.06 min, [M + H]+ = 697.1。中間體 001i ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(2- 三苯甲基 -2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 胺 (001i) 於THF (61.7 mL)中稀釋中間體 001h (2.15 g, 3.09 mmol)並用Pd-C (Degussa) (0.328 g, 0.309 mmol)處理。用H2 (3×燒瓶體積, 約1.5 L)吹掃所得懸浮液且將其在H2 之氣球氣氛下攪拌過夜。然後用EtOAc稀釋反應混合物，經矽藻土過濾並濃縮。粗殘餘物原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法A2): 0.98 min, [M + H]+ = 667.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 6H), 7.03 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (dd,J = 7.4, 1.7 Hz, 5H), 6.83 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 3H)。中間體 001j ： 3-((5'- 溴 -2'-(2- 三苯甲基 -2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (001j) 向中間體 001i (1.15 g, 1.725 mmol)於ACN (17.3 mL)中之懸浮液中添加溴化銅(II) (0.501 g, 2.242 mmol)，隨後添加亞硝酸第三丁基酯(0.456 mL, 3.45 mmol)。將反應物在室溫下攪拌45 min，然後用EtOAc (100 mL)稀釋。然後用1 MHCl水溶液快速洗滌有機相，隨後用1 M K2 HPO4 水溶液洗滌以再鹼化有機相。然後將有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由ISCO (己烷/EtOAc, 0-100%)純化。分離黏性、淺黃色油狀標題化合物(中間體 001j, 0.560 g, 0.766 mmol, 44.4%產率，經三步驟序列)。LC-MS (方法A2): 1.10 min, [M + H]+ = 732.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.81 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 5H), 7.02 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 9H), 5.35 (s, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 001 ： 3-((6'-(2H - 四唑 -5- 基 )-2''-( 三氟甲氧基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 向中間體 001j (0.020 g, 0.027 mmol)及(2-(三氟甲氧基)苯基)酸(0.028 g, 0.137 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加2M K3 PO4 水溶液(0.068 mL, 0.137 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (0.002 g, 2.74 µmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封反應器皿並在微波輻照下在120℃下加熱30 min。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經矽藻土/MgSO4 墊過濾。將濾液濃縮成褐色殘餘物，將該殘餘物溶解於DCM (2 mL)中並用三乙基矽烷(0.022 mL, 0.137 mmol)隨後TFA (0.105 mL, 1.369 mmol)處理10 min。然後濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化以得到0.0065 g (0.011 mmol, 40%產率)標題化合物實例 001 。LC-MS (方法A2): 0.86 min, [M + H]+ = 570.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.76 - 7.52 (m, 5H), 7.51 (br s, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.75 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 6H), 1.19 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。 已以與上文針對實例 001 之合成所闡述類似之方式自中間體 001j 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A1或方法A2。 實例 024 ： 2- 乙基 -3-((5'-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2'-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (實例024) 用2M K3 PO4 水溶液(0.103 mL, 0.205 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.003 g, 4.11 µmol)處理中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)及2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(0.029 g, 0.123 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液並如實例 001 中所闡述進行反應。經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化粗殘餘物以得到(0.0099 g, 0.019 mmol, 47%)標題化合物實例 024 。LC-MS (方法A2): 0.77 min, [M + H]+ = 517.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.02 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.77 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 025 ： 3-((5'-(1H - 吡唑 -1- 基 )-2'-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (實例025) 向裝填有中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)、1H -吡唑(0.0084 g, 0.123 mmol)、碘化銅(I) (0.0039 g, 0.021 mmol)、碳酸鉀(0.028 g, 0.205 mmol)及L-脯胺酸(0.0047 g, 0.041 mmol)之小瓶中添加DMSO (0.821 mL)。將混合物在100℃下加熱24 h且在150℃下再加熱24 h。使反應混合物冷卻至室溫並藉助微濾器過濾。用DMSO沖洗殘餘物且經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-50% B保持20分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min)純化濾液以得到標題化合物(實例 025 ,0.0051 g, 0.011 mmol, 27%)。LC-MS (方法A2): 0.69 min, [M + H]+ = 476.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.58 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.79 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.25 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 026 ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苯基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 胺 (實例026)中間體 026a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苯基 )-6-(2- 三苯甲基 -2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 胺 (026a) 向含有4A分子篩(先前在使用前在110℃下在真空下加熱1 h)之中間體 001i (0.040 g, 0.060 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.017 mL, 0.120 mmol)、吡啶(0.0097 mL, 0.120 mmol)及(4-氟苯基)酸(0.025 g, 0.180 mmol)。將反應混合物攪拌15 min，然後添加乙酸銅(II) (0.011 mg, 0.060 mmol)。在空氣氣氛下密封反應小瓶並在室溫下攪拌過夜。16 h後，經矽藻土過濾反應混合物，用DCM洗滌並濃縮以得到綠色殘餘物(中間體 026a )，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法A2): 1.07 min, [M + H]+ = 761.5。實例 026 ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苯基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 胺 用三乙基矽烷(0.084 mL, 0.526 mmol)隨後TFA (0.203 mL, 2.63 mmol)處理中間體 026a (0.040 g, 0.053 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將反應物於RT下攪拌10 min，然後濃縮至乾燥。將殘餘物吸收於DMF中，用幾滴三乙胺中和混合物，過濾並經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化。藉由製備型LC-MS(管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O(具有0.1% TFA)；移動相B：95:5 ACN: H2 O(具有0.1% TFA)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min)對所得試樣實施進一步純化以得到標題化合物(實例 026, 0.0021 g, 0.004 mmol, 8%)。LC-MS (方法A2): 0.78 min, [M + H]+ = 519.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 9H), 6.95 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.51 (br s, 6H), 1.21 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 027 ： 2-(4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (實例027)中間體 027a 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 胺 (027a) 向中間體 001g (0.270 g, 0.594 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加鋅粉末(0.777 g, 11.88 mmol)，隨後添加氯化銨(0.953 g, 17.82 mmol)，並將混合物在回流下在70℃下加熱過夜。然後在減壓下部分地濃縮反應混合物並將殘餘物分配於EtOAc (30 mL)與飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)之間。將相應混合物劇烈攪拌2 h並過濾。用EtOAc進一步稀釋濾液並分離水相並用EtOAc (2×)再次萃取。將合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(中間體 027a , 0.148 g, 0.349 mmol, 59%)。LC-MS (方法A2): 0.59 min, [M + H]+ = 425.3；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.26 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 5H), 6.66 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.74 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.18 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 027 ： 2-(4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 用鄰苯二甲酸酐(0.035 g, 0.236 mmol)處理中間體 027a (0.010 g, 0.024 mmol)於AcOH (0.5 mL)中之溶液。密封反應小瓶並在100℃下加熱16 h。濃縮混合物，將其溶解於DMF中，過濾並經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O(具有0.1% TFA)；移動相B：95:5 ACN: H2 O(具有0.1% TFA)；梯度：15-55% B保持20分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)以得到標題化合物(實例 027, 0.0081 g, 0.015 mmol, 62%)純化。LC-MS (方法A2): 0.74 min, [M + H]+ = 555.4；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.98 (br. s., 2H), 7.94 (br s, 2H), 7.82 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 5.55 (s, 2H), 2.90 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (br s, 6H), 1.21 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 028 ： 1-(4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 (實例028) 用4-氯丁醯氯(7.13 µL, 0.064 mmol)及NaH (0.0025 g, 0.064 mmol)處理中間體 027a (0.009 g, 0.021 mmol)於DMF (1 mL)中之懸浮液。將相應反應混合物在室溫下攪拌過夜。用幾滴H2 O淬滅反應物，過濾並經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-50% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化。經由另一製備型LC-MS (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-50% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)進一步純化該物質以得到標題化合物(實例 028, 0.008 g, 0.020 mmol, 95%)。LC-MS (方法A2): 0.66 min, [M + H]+ = 493.3；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 9.2 Hz, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 8H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 029 ： 2- 乙基 -3-((5'-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (實例029) 向含有中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (4.74 mg, 4.11 µmol)及2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)吡啶(0.033 g, 0.082 mmol)之小瓶中添加甲苯(1 mL)。用N2 將混合物吹掃2 min，之後密封反應器皿並在110℃下加熱3 h。使反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗殘餘物吸收於DCM (1 mL)中並用三乙基矽烷(0.033 mL, 0.205 mmol)隨後TFA (0.127 mL, 1.642 mmol)處理。將所得反應混合物攪拌10 min，之後濃縮，將其吸收於DMF中並經由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-57% B保持20分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之流份並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(實例 029, 0.008 g, 0.015 mmol, 36%)。LC-MS (方法A2): 0.83 min, [M + H]+ = 517.0；1 H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 9H), 1.25 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 030 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 吡啶 -2- 基 )-2'-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (實例030) 如實例 29 中所闡述處理中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (0.005 mg, 4.11 µmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.030 g, 0.082 mmol)及甲苯(1 mL)之混合物。在室溫下冷卻之後，濃縮反應混合物，將其再吸收於DCM (1 mL)中並用三乙基矽烷(0.033 mL, 0.205 mmol)隨後TFA (0.127 mL, 1.642 mmol)處理20 min。然後濃縮反應混合物，將粗製物吸收於DMF中並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-52% B保持20分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之流份並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物實例 030 (0.014 g, 0.027 mmol, 67%)。LC-MS (方法A2): 0.64 min, [M + H]+ = 487.0；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.68 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.40 (dd,J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 7.03 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 031 ： 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸 (實例031) 如實例 001 中所闡述用2M K3 PO4 水溶液(0.224 mL, 0.447 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (0.0065 g, 8.94 µmol)處理中間體 001d (0.035 g, 0.089 mmol)及3-氯-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(0.031 g, 0.134 mmol)於二噁烷(2.5 mL)中之溶液。LC-MS僅顯示痕量期望化合物。添加更多PdCl2 (dppf)(0.0065 g, 8.94 µmol)並將反應混合物在100℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土/MgSO4 墊過濾並濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O(具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。將含有期望產物之流份合併，並經由離心蒸發乾燥，以得到標題化合物實例 031 (0.005 g, 0.011 mmol, 12%)。LC-MS (方法A2): 0.87 min, [M + H]+ = 462.0。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.16 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.27 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 032 ： 3-(4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H )- 酮 (實例032)中間體 032a ： 3- 溴 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲腈 (032a) 向裝填有[1,1'-聯苯]-4-甲腈(500 mg, 2.79 mmol)、NBS (447 mg, 2.51 mmol) (再結晶)、CSA (324 mg, 1.395 mmol)及二乙醯氧基鈀(62.6 mg, 0.279 mmol)之小瓶中添加DCE (11.2 mL)。密封反應混合物並在80℃下加熱15 h (J. Org. Chem ,2013 ,78 , 2786)。用EtOAc稀釋反應混合物並在矽藻土®上直接濃縮用於ISCO純化(0-50% EtOAc/Hex)以得到白色固體狀標題化合物中間體 032a (400 mg, 1.550 mmol, 55.5%產率)。LC-MS (方法A2): 1.07 min, [M+H]未觀察到離子；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.027 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H)。中間體 032b ： 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (032b) 向中間體 001d( 150 mg, 0.383 mmol)及I-003A ( 189 mg, 0.498 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (0.575 mL, 1.150 mmol)，隨後添加PdCl2(dppf) (28.0 mg, 0.038 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封器皿並在微波中在120℃下加熱45 min。用EtOAc稀釋粗反應物並經由矽藻土過濾。濃縮濾液並將殘餘物溶解於少量亞甲基氯中並裝填至40 g矽膠筒柱，用30 min的0-100% EtOAc於己烷中之梯度對其進行溶析以得到白色固體狀標題化合物(中間體 032b , 133 mg, 0.301 mmol, 78%產率)。LC-MS (方法A2): 0.92 min, [M + H]+ = 443.1；1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.37 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 032 ： 3-(4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H )- 酮 將鹽酸羥胺(70.7 mg, 1.017 mmol)溶解於DMSO (1 mL)中。添加TEA (0.142 mL, 1.017 mmol)並將反應物在室溫下攪拌5分鐘。然後用THF (1 mL)稀釋混合物並過濾。然後在減壓下自濾液濃縮THF並將所得DMSO溶液添加至中間體 032b (15 mg, 0.034 mmol)於0.5 mL DMSO中之溶液中。將混合物在80℃下加熱15小時。用4 mL H2 O稀釋反應物並過濾出沈澱物。將此沈澱物再溶解於DMF (2 mL)中並添加DBU (0.026 mL, 0.169 mmol)。然後添加CDI (55.0 mg, 0.339 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，之後過濾並藉由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之流份並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(實例 032 , 1.9 mg, 0.004 mmol, 11%產率)。LC-MS (方法A2): 0.84 min, [M + H]+ = 502.1；1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.80 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 033 ： 3-((6'-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例033)中間體 033a ： 2- 丁基 -3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (033a) 根據闡述於Synth .Commun. ,2005 ,35,1979中之程序用碳酸鉀(0.270 g, 1.950 mmol)處理2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮•HCl (0.150 g, 0.650 mmol)及2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.232 g, 0.780 mmol)於DMF (3.25 mL)中之懸浮液。在20 h之攪拌之後，用EtOAc稀釋反應混合物並經矽藻土®過濾。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，經矽藻土®再過濾，濃縮並藉由ISCO (EtOAc/己烷, 0-100%)純化以得到黏性油狀標題化合物(中間體 033a , 0.200 g, 0.487 mmol, 75.0%產率)。LC-MS (方法A2): 0.89 min, [M + H]+ = 411.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.77 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 14H), 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 033b ： 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (033b) 向中間體 033a (0.050 g, 0.122 mmol)及中間體 032a ( 0.047 g, 0.183 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq., 0.183 mL, 0.366 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (0.009 g, 0.012 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封器皿並在微波輻照下在120℃下加熱45 min。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經矽藻土®/MgSO4 墊過濾。將濾液濃縮成褐色殘餘物，藉由ISCO (EtOAc/己烷, 0-100%)對其進行純化，以得到黏性油狀標題化合物(中間體 033b, 0.053 g, 0.115 mmol, 94%產率)。LC-MS (方法A2): 0.96 min, [M + H]+ = 462.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.83 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.61 (dt,J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 033 ： 3-((6'-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 根據針對中間體 001g 所闡述之程序用TMS-N3 (0.152 mL, 1.148 mmol)處理含有於甲苯(1.15 mL)中之中間體 033b (0.053 g, 0.115 mmol)及二丁基氧化錫(0.057 g, 0.230 mmol)之小瓶。在冷卻之後，用MeOH及EtOAc稀釋反應混合物並藉由逐份添加10% CAN水溶液(6.30 g, 1.148 mmol)淬滅直至停止鼓泡為止。然後用飽和NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，經矽藻土®過濾並濃縮。將粗殘餘物吸收於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-100% B保持25分鐘，然後在100% B下保持10分鐘；流速：20 mL/min)純化以得到0.0055 g (0.011 mmol, 10%)標題化合物實例 033 。LC-MS (方法A2): 0.85 min, [M + H]+ = 505.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 - 7.78 (m, 3H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.31 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 6H), 1.67 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (五重峰,J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (六重峰,J = 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 034 ： (S)-2-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸 (實例034)中間體 034a ： (S)-3- 甲基 -2-((4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 胺基 ) 丁酸甲酯 (034a) 向含有於ACN (2.81 mL)中之(S )-2-胺基-3-甲基丁酸甲酯•HCl (0.169 g, 1.010 mmol)及2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.250 g, 0.842 mmol)之懸浮液中添加碳酸鉀(0.465 g, 3.37 mmol)。密封反應器皿並將混合物在70℃下加熱5 h。用EtOAc稀釋經冷卻反應混合物並經矽藻土®過濾。濃縮所得混合物以得到粗產物，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法A2): 0.75 min, [M + H]+ = 348.1。中間體 034b ： (S)-3- 甲基 -2-(N-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 戊醯胺基 ) 丁酸甲酯 (034b) 向粗中 間體 034a (0.250 g, 0.720 mmol)於DCM (7.2 mL)中之溶液中添加休尼格鹼(0.63 mL, 3.60 mmol)，隨後添加正戊醯氯(0.17 mL, 1.440 mmol)。在15 min之攪拌之後，濃縮反應混合物並藉由ISCO (EtOAc/己烷, 0-50%)純化以得到黃色油狀標題化合物(中間體 034b, 0.250 g, 0.406 mmol, 56.4%產率)。LC-MS (方法A2): 1.18 min, [M + H]+ = 432.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.75 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.98 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 12H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 3H), 0.88 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 3H)。中間體 034c ： (S)-2-(N-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (034c) 向中間體 034b (0.060 g, 0.139 mmol)及中間體 032a (0.054 g, 0.209 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2M aq, 0.209 mL, 0.417 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (0.011 g, 0.014 mmol)並如實例 033b 中所闡述使所得混合物反應。用EtOAc稀釋經冷卻反應混合物並經矽藻土®/MgSO4 墊過濾。將濾液濃縮成褐色殘餘物，藉由ISCO (EtOAc/己烷, 0-100%)對其進行純化以得到黃色油狀標題化合物(中間體 034c, 0.064 g, 0.080 mmol, 57.2 %)。LC-MS (方法A2): 1.21 min, [M + H]+ = 483.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.97 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.53 - 2.34 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.00 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 0.93 - 0.89 (m, 3H)。中間體 034d ： (S)-2-(N-((6'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (034d) 向含有中間體 034c (0.060 g, 0.124 mmol)之小瓶中添加二丁基氧化錫(0.031 g, 0.124 mmol)及甲苯(2 mL)，隨後添加TMS-N3 (0.083 mL, 0.622 mmol)。密封反應小瓶並將混合物在100℃下加熱過夜。在14 h之加熱之後，LC-MS顯示70%轉化為期望之四唑。添加TMS-N3 (0.083 mL, 0.622 mmol)之另一等份試樣並再繼續加熱6 h。然後用EtOAc稀釋經冷卻反應混合物並添加少量MeOH以完全溶解四唑產物。向此有機相中添加CAN (10%水溶液) (6.82 g, 1.244 mmol)並劇烈攪拌殘餘物直至停止鼓泡為止。分離有機相，濃縮且原樣用於下一步驟中(假定中間體 034d 之定量產率)。LC-MS (方法A2): 1.07 min, [M + H]+ = 526.1。實例 034 ： (S)-2-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸 向粗中 間體 034d (0.050 g, 0.095 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加H2 O (1 mL)，隨後添加LiOH一水合物(0.040 g, 0.951 mmol)。對所得乳液進行超音波處理並劇烈攪拌20 min之後在65℃下加熱過夜。在冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物並用1 M HCl洗滌。將混濁有機相濃縮至粗黃色油狀物，將其吸收於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化以得到0.012 g (0.024 mmol, 25%)標題化合物實例 034 。LC-MS (方法A2): 1.01 min, [M + H]+ = 512.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 在100℃下) δ ppm7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 4.70 - 4.47 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 0.98 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。[注意：使用VT NMR來聚結旋轉異構體峰]。實例 035 ： (1-((6'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇 (實例035)中間體 035a ： 2 - 丁基 - 4 - 氯 - 1 - (4 -(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 - 5 - 甲醛 (035a) 使2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(300 mg, 1.607 mmol)及4-(溴甲基)苯酸頻哪醇酯(501 mg, 1.688 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(5358 µl)中之溶液冷卻至-10℃。向此冷卻溶液中添加碳酸鉀(244 mg, 1.768 mmol) (9:15 am)並將混合物劇烈攪拌1 h，之後其升溫至室溫並再攪拌3 h。經矽藻土®過濾粗反應混合物並用3 mL DMA沖洗。此含有標題化合物(中間體 035a )之溶液不經進一步純化直接用於後續硼氫化鈉還原中。LC-MS (方法A2): 1.19 min, [M + H]+ = 403.1, 405.1。中間體 035b ： (2- 丁基 -4- 氯 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇 (035b) 向中間體 035a ( 483 mg, 1.200 mmol)於DMA (9 mL)中之粗溶液中添加MeOH (9 mL)，隨後添加硼氫化鈉(113 mg, 3.00 mmol)。在2 h之攪拌之後，添加2 mL AcOH以淬滅反應並將所得反應混合物濃縮成粗殘餘物。藉由ISCO (0-100% EtOAc/Hex)純化此殘餘物以得到非晶形白色固體狀標題化合物(中間體 035b, 380 mg, 0.939 mmol, 78%產率(經兩步驟過程))。LC-MS (方法A2): 0.91 min, [M + H]+ = 405.1, 407.1。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.76 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 14H), 0.86 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 035c ： 4''-((2- 丁基 -4- 氯 -5-( 羥基甲基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (035c) 向中間體 035b ( 90 mg, 0.222 mmol)及中間體 032a (86 mg, 0.334 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (0.222 mL, 0.445 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (16.27 mg, 0.022 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經矽藻土®/MgSO4 墊過濾。將濾液濃縮成褐色殘餘物，藉由ISCO (0-100% EtOAc/Hex)對其進行純化以得到淺褐色油狀標題化合物(中間體 035c ,65 mg, 0.143 mmol, 64.1%產率)。LC-MS (方法A2): 0.97 min, [M + H]+ = 456.0, 458.0。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.54 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 035 ： (1-((6'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇 向含有中間體 035c ( 65 mg, 0.143 mmol)之小瓶中添加二丁基氧化錫(35.5 mg, 0.143 mmol)及甲苯(1.5 mL)，隨後添加TMS-N3 (0.095 mL, 0.713 mmol)。密封反應混合物並在防爆屏蔽後方在100℃下加熱。在16 h之加熱之後，用EtOAc稀釋反應混合物並添加少量MeOH以完全溶解四唑產物。向此有機相中添加CAN (10%水溶液)並劇烈攪拌殘餘物直至停止鼓泡為止。分離有機相，濃縮，再吸收於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge Phenyl, 19 × 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-60% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之流份，並經由離心蒸發乾燥，以得到標題化合物(實例 035, 0.001 g, 0.001 mmol, 1%)。LC-MS (方法A2): 0.87 min, [M + H]+ = 499.0；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (br. s., 2H), 6.94 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.32 (s., 2H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 1.49 (五重峰,J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 039 ： (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例039)中間體 039a ： 3-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (039a) 向中間體 001c (0.491 g, 2.800 mmol)於NMP (15 mL)中之溶液中添加剛剛磨碎之NaOH (0.230 g, 5.74 mmol)。將所得混合物在室溫下在N2 下攪拌1 h且然後使其在0℃下冷卻並經5 min添加2-溴-5-(溴甲基)吡啶(0.738 g, 2.94 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液。隨後去除冷卻浴並將反應混合物在室溫下攪拌48 h。使所得混合物在0℃下冷卻並經約15 min逐滴添加H2 O (40 mL)。然後去除冷卻浴並將所得溶液在室溫下攪拌若干小時。用EtOAc (×2)萃取所得均質混合物並用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到琥珀色固體，藉由ISCO (0-100%, EtOAc-DCM)對其進行純化以得到白色固體狀純產物(中間體 039a, 0.757 g, 78%)。LC (方法B): 1.586 min；HRMS (ESI)：針對C16 H18 BrN4 之計算值[M + H]+m/z 345.0719；實驗值345.0715；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.33 (d,J = 2.35 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.22 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.22, 2.35 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.81 (q,J = 7.43 Hz, 2H), 2.50 (s, 6Hunder DMSO ), 1.22 (t,J = 7.43 Hz, 3H)。中間體 039b ： N-( 第三丁基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (039b) 在可密封小瓶中用N2 流將5-溴-N-(第三丁基)噻吩-2-磺醯胺(0.596 g, 2.000 mmol)及鄰甲苯基酸(0.408 g, 3.00 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 10 mL)中之混合物吹掃20 min。向此混合物中添加Pd(Ph3 P)4 (0.231 g, 0.200 mmol)及2 M Na2 CO3 水溶液(3.00 mL, 6.00 mmol)，密封小瓶並將混合物在95℃下攪拌過夜。過濾經冷卻混合物並用EtOAc洗滌殘餘物。洗滌濾液(飽和NaHCO3 水溶液)，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到深褐色膠狀物。藉由ISCO (0-50%, EtOAc-己烷)純化此物質以得到白色固體狀標題化合物(中間體 039b, 0.490 g, 79%產率)。LC (方法B): 2.124 min；HRMS (ESI)：針對C15 H20 NO2 S2 之計算值[M + H]+m/z 310.0935；實驗值：310.0923；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.56 (d,J = 3.91 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 7.83 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (d,J = 7.43 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 3.91 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。中間體 039c ： (2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -3- 基 ) 酸 (039c) 使中間體 039b (0.409 g, 1.322 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液在-78℃下在N2 下冷卻並經5 min逐滴添加1.6 M n-BuLi於己烷中之溶液(2.065 mL, 3.30 mmol)。將混合物攪拌30 min且然後使溫度升高至約-20℃ (-10℃至-18℃，使用冰-MeOH)並在該溫度下繼續攪拌3 h。在-78℃下再冷卻所得淺黃色溶液並逐滴添加硼酸三異丙基酯(0.460 mL, 1.983 mmol)。在排放冷卻浴之同時繼續攪拌過夜。用2M HCl (9.91 mL, 19.83 mmol)淬滅所得渾濁混合物並將混合物攪拌30 min。然後用EtOAc-H2 O分配此混合物並分離有機相，洗滌(H2 O, 鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )及蒸發以得到膠狀物。藉由急速層析(ISCO 0-100%, EtOAc-hex)純化此膠狀物以得到標題化合物(中間體 039c, 0.192 g, 41%)。LC-MS (APCI)：針對C15 H19 BNO4 S2 之計算值[M-H]-m/z 352.0849；實驗值：352.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.83 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。中間體 039d ： N-( 第三丁基 )-3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (039d) 如實例 039b 中所闡述處理中間體 039a (0.086 g, 0.250 mmol)、中間體 039c (0.132 g, 0.375 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.50 mL, 1.00 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.029 g, 0.025 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 10 mL)中之混合物。用EtOAc稀釋經冷卻混合物並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到琥珀色膠狀物。將此物質吸收於DMF中並藉由製備型LC (方法C)純化以得到無色膠狀標題化合物(中間體 039d, 0.163 g, 81%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC (方法B): 2.169 min；HRMS (ESI)：針對C31 H36 N5 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 574.2310；實驗值：574.2332；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 2H), 7.68 (d,J = 7.83 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 3.72, 2.15 Hz, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.62 (br s, 2H), 2.97 (d,J = 7.04 Hz, 2H), 2.53 (d,J = 2.74 Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t,J = 7.43 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)。中間體 039e ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (039e) 向中間體 039d (0.144 g, 0.180 mmol)於DCM (3 mL)及茴香醚(0.196 mL, 1.796 mmol)中之混合物中添加TFA (5 mL)並將混合物在室溫下在密封燒瓶中攪拌過夜。在減壓下去除揮發物並自ACN溶液(×2)蒸發殘餘物以得到無色膠狀物。假定中間體 039e 之定量產率且此物質不經進一步純化原樣用於下一步驟中。LC-MS (APCI)：針對C27 H28 N5 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 518.1684；實驗值：518.1。實例 039: (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 用三乙胺(0.063 mL, 0.450 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.027 g, 0.180 mmol)及氯甲酸丁酯(0.024 mL, 0.180 mmol)處理中間體 039e (0.045 g, 0.060 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物。將殘餘物吸收於DMF中，用AcOH酸化混合物並使溶液經受製備型LC純化(方法D)以得到白色固體狀標題化合物(實例 039, 0.023 g, 0.037 mmol, 62%產率)。LC (方法B): 2.125 min；HRMS (ESI)：針對C32 H36 N5 O4 S2 之計算值[M + H]+m/z 618.2209；實驗值618.2224；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.52 - 8.56 (m, 1H), 7.83 (d,J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.41, 2.15 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.96 (t,J = 6.46 Hz, 2H), 2.85 (q,J = 7.43 Hz, 2H), 2.51 - 2.52 (m, 6H), 2.39 - 2.44, (m, 3H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.43 Hz, 3H), 1.15 - 1.20 (m, 3H), 0.76 (t,J = 7.43 Hz, 3H)。實例 040 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例040)中間體 040a ： 3-(4- 溴苄基 )-2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 (040a) 如實例 039a 中所闡述用NaOH (0.230 g, 5.74 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液處理、隨後用1-溴-4-(溴甲基)苯(0.735 g, 2.94 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液處理中間體 001c (0.491 g, 2.800 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液。然後去除冷卻浴並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。使混合物在0℃下冷卻並經約15 min逐滴添加H2 O (40 mL)。然後去除冷卻浴並將所得漿液在室溫下攪拌1 h。然後過濾混合物並用NMP-H2 O (1:3, 10 mL)洗滌濾餅且然後用H2 O (2 × 20 mL)洗滌。在真空中在吸濕器中乾燥所得固體以得到米色固體狀標題化合物(中間體 040a, 0.637 g, 66.1%產率)。此物質原樣用於下一步驟中。LC (方法B): 1.815 min；HRMS (ESI)：針對C17 H19 BrN3 之計算值[M + H]+m/z 344.0762；實驗值344.0756；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H,under DMSO ), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。中間體 040b ： N-( 第三丁基 )-3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯 基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (040b) 如實例 039b 中所闡述處理中間體 040a (0.070 g, 0.203 mmol)及中間體 039c (0.090 g, 0.254 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.434 mL, 0.869 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.023 g, 0.020 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物。用EtOAc稀釋經冷卻混合物，藉助Na2 SO4 過濾並蒸發以得到琥珀色膠狀物。藉由ISCO (0-100% EtOAc-DCM)純化此物質以得到膠狀產物(117 mg)。將此物質吸收於DMF中並藉由製備型LC (方法C)再純化以得到無色膠狀標題化合物(中間體 040b , 0.082 g, 58.7%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC (方法B): 2.211 min；HRMS (ESI)：針對C32 H37 N4 O2 S2 之計算值[M + H]+ m/z 573.2358；實驗值：573.2377；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 6H), 7.08 (br. s., 1H), 5.57 (br. s., 2H), 2.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。中間體 040c ： 3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (040c) 向中間體 040b (0.074 g, 0.108 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加茴香醚(0.118 mL, 1.077 mmol)且然後添加TFA (5 mL)。將混合物在室溫下在密封燒瓶中攪拌兩天且然後在減壓下去除揮發物並自ACN溶液(×2)蒸發殘餘物以得到幾乎無色之膠狀物。假定定量產率且此物質中間體 040c 不經進一步純化原樣用於下一步驟中。LC-MS (APCI)：針對C28 H29 N4 O2 S2 之計算值[M + H]+ m/z 517.1732；實驗值：517.2。實例 040 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-( 鄰甲苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 用三乙胺(0.056 mL, 0.405 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.024 g, 0.162 mmol)及氯甲酸丁酯(0.021 mL, 0.162 mmol)處理中間體 040c (0.034 g, 0.054 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物。將殘餘物吸收於DMF中，用AcOH酸化混合物且使溶液經受製備型LC純化(方法C)以得到白色固體狀標題化合物(實例 040, 0.034 g, 86%產率)。LC (方法B): 2.202 min；HRMS (ESI)：針對C33 H37 N4 O4 S2 之計算值[M + H]+m/z 617.2256；實驗值617.2274；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (br s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 045 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2-( 三氟 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例045)中間體 045a ： N-( 第三丁基 )-5-(2-( 三氟 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (045a) 如實例039b中所闡述使裝填有於甲苯-乙醇(9:1, 20 mL)之混合物中之5-溴-N-(第三丁基)噻吩-2-磺醯胺(1.00 g, 3.35 mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)酸(0.955 g, 5.03 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(4.50 mL, 10.06 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.194 g, 0.168 mmol)之小瓶反應。將粗物質預先吸附於10 g矽膠上並藉由急速層析(ISCO 10-40%, EtOAc-己烷)純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 045a, 1.141 g, 3.14 mmol, 94%)。LC-MS (方法H): 1.300 min，針對C15 H15 F3 NO2 S2 之計算值[M-H]- m/z 362.1；實驗值362.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H)。中間體 045b ： (2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -3- 基 ) 酸 (045b) 如實例 039c 中所闡述用於己烷中之1.2 M n-BuLi (6.42 mL, 7.70 mmol)及硼酸三異丙基酯(2.13 mL, 9.25 mmol)之溶液處理中間體 045a (1.12 g, 3.08 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液。用2M HCl水溶液(9.91 mL, 19.83 mmol)淬滅所得渾濁混合物，然後用EtOAc-H2 O分配並分離有機相，用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發。藉由ISCO (10-40%, EtOAc/己烷)純化所得殘餘物以得到期望之淺黃色泡沫狀化合物(中間體 045b, 0.717 g, 1.761 mmol, 57%)。LC-MS (方法H): 1.296 min，針對C15 H17 BF3 NO4 S2 之計算值[M-H]- m/z 406.1；實驗值406.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.65 (s, 2H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.19 (s, 9H)。中間體 045c ： N-( 第三丁基 )-3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (045c) 如實例 039b 中所闡述處理中間體 045b (0.059 g, 0.145 mmol)及中間體 040a (0.050 g, 0.145 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物。然後蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (4.5 mL)中，然後添加H2 O (0.5 mL)並用甲酸(0.10 mL)酸化混合物。藉助0.45微米盤濾機過濾此溶液並藉由製備型LC (方法F, 利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到淺黃色固體狀標題化合物(中間體 045c, 0.052 g, 0.083 mmol, 57%)。HRMS (ESI)：針對C32 H34 F3 N4 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 627.2070；實驗值：627.2090。中間體 045d ： 3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (045d) 如實例 040c 中所闡述用茴香醚(0.091 mL, 0.830 mmol)及TFA (5 mL)處理中間體 045c (0.052 g, 0.083 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液以定量地得到TFA鹽形式之標題化合物中間體 045d 。LC-MS (方法H): 1.340 min，針對C28 H26 F3 N4 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 571.1；實驗值571.1。實例 045 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例045) 如實例 040 中所闡述用三乙胺(0.046 mL, 0.329 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.0195 g, 0.131 mmol)及氯甲酸丁酯(0.017 mL, 0.131 mmol)處理中間體 045d (0.030 g, 0.044 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。然後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物，將其吸收於DMSO (1.6 mL)中，用甲酸(0.10 mL)酸化並藉由製備型LC (方法F, 利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到白色固體狀標題化合物(實例 045, 0.021 g, 0.031 mmol, 72%)。LC (方法B): 1.989 min；HRMS (ESI)：針對C33 H34 F3 N4 O4 S2 之計算值[M + H]+m/z 671.1968；實驗值671.1907；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.80 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 046 ： (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例046)中間體 046a ： N-( 第三丁基 )-3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (046a) 如實例039b中所闡述處理中間體 045b (0.059 g, 0.145 mmol)、中間體 039a (0.050 g, 0.145 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(0.22 mL, 0.434 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.017 g, 0.014 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物。隨後蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (4.5 mL)中，然後添加H2 O (0.5 mL)並用甲酸(0.10 mL)酸化混合物。藉助0.45微米盤濾機過濾此溶液並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到淺黃色固體狀標題化合物(中間體 046a, 0.076 g, 0.121 mmol, 84%)。HRMS (ESI)：針對C31 H33 F3 N5 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 628.2022；實驗值：628.2066。中間體 046b ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (046b) 如實例40c中所闡述用茴香醚(0.132 mL, 1.211 mmol)及TFA (5 mL)處理中間體 046a (0.076 g, 0.121 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液以定量地得到TFA鹽形式之標題化合物中間體 046b 。LC-MS (方法H)：1.300 min，針對C27 H25 F3 N5 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 572.14；實驗值572.1。實例 046 ： (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 如實例 040 中所闡述用三乙胺(0.046 mL, 0.329 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.0195 g, 0.131 mmol)及氯甲酸丁酯(0.017 mL, 0.131 mmol)處理中間體 046b (0.030 g, 0.044 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。然後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物，將其吸收於DMSO (1.6 mL)中，用甲酸(0.10 mL)酸化並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到白色固體狀標題化合物(實例 046, 0.021 g, 0.031 mmol, 71%)。LC (方法B): 1.949 min；HRMS (ESI)：針對C32 H33 F3 N5 O4 S2 之計算值[M + H]+m/z 672.1921；實驗值672.1870；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.54 (m, 6H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 047 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例047)中間體 047a ： N-( 第三丁基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (047a) 如實例039b中所闡述處理裝填有於甲苯-乙醇之混合物(9:1, 20 mL)中之5-溴-N-(第三丁基)噻吩-2-磺醯胺(1.00 g, 3.35 mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.769 g, 5.03 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(5.03 mL, 10.06 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.194 g, 0.168 mmol)之小瓶。在冷卻之後，用EtOAc(100 mL)及H2 O (50 mL)稀釋反應混合物。分離有機相，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發以得到深褐色膠狀物。將此物質預先吸附於10 g矽膠上並藉由急速層析(ISCO 10-50%, EtOAc-己烷)純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 047a, 1.050 g, 3.22 mmol, 96%)。LC-MS (方法H): 1.250 min，針對C14 H17 N2 O3 S2 之計算值[M-H]- m/z 325.07；實驗值325.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.29 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。中間體 047b ： (2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 基 ) 酸 (047b) 如實例 039c 中所闡述用於己烷中之1.2 M n-BuLi (6.57 mL, 7.89 mmol)及硼酸三異丙基酯(2.18 mL, 9.47 mmol)之溶液處理中間體 047a (1.03 g, 3.16 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液。用2M HCl水溶液(9.91 mL, 19.83 mmol)淬滅所得渾濁混合物，然後用EtOAc-H2 O分配並分離有機相，用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發。藉由ISCO (20-70%, EtOAc/己烷)純化所得殘餘物以得到期望之深紅色固體狀化合物(中間體 047b, 0.275 g, 0.743 mmol, 24%)。LC-MS (方法H): 1.248 min，針對C14 H18 BN2 O5 S2 之計算值[M-H]- m/z 369.1；實驗值369.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。中間體 047c ： N-( 第三丁基 )-3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (047c) 如實例 039b 中所闡述處理中間體 047b (0.054 g, 0.145 mmol)、中間體 040a (0.050 g, 0.145 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(0.22 mL, 0.436 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物。隨後蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (4.5 mL)中，然後添加H2 O (0.5 mL)並用甲酸(0.10 mL)酸化混合物。藉助0.45微米盤濾機過濾此溶液並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到淺黃色固體狀標題化合物(0.054 g, 0.092 mmol, 63%)。HRMS (ESI)：針對C31 H36 N5 O3 S2 之計算值[M + H]+m/z 590.2254；實驗值：590.2281。中間體 047d ： 3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (047d) 如實例 040c 中所闡述用茴香醚(0.100 mL, 0.916 mmol)及TFA (5 mL)處理中間體 047c (0.054 g, 0.092 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液以定量地得到TFA鹽形式之標題化合物中間體 047d 。LC-MS (方法H): 1.290 min，針對C27 H28 N5 O3 S2 之計算值[M + H]+m/z 534.2；實驗值534.1。實例 047 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 如實例040中所闡述用三乙胺(0.048 mL, 0.347 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.021 g, 0.139 mmol)及氯甲酸丁酯(0.018 mL, 0.139 mmol)處理中間體 047d (0.030 g, 0.046 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。然後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物，將其吸收於DMSO (1.6 mL)中，用甲酸(0.10 mL)酸化並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到白色固體狀標題化合物(實例 047, 0.018 g, 0.028 mmol, 61%)。LC (方法B): 1.927 min；HRMS (ESI)：針對C32 H36 N5 O5 S2 之計算值[M + H]+m/z 634.2152；實驗值634.2088；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.37 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 - 7.54 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.21 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.32 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.17 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 048 ： (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例048)中間體 048a ： N-( 第三丁基 )-3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (048a) 如實例 039c 中所闡述處理中間體 047b (0.054 g, 0.145 mmol)、中間體 039a (0.050 g, 0.145 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(0.22 mL, 0.434 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物。然後蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (4.5 mL)中，然後添加H2 O (0.5 mL)並用甲酸(0.10 mL)酸化混合物。藉助0.45微米盤濾機過濾此溶液並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到淺黃色固體狀標題化合物(中間體 048a, 0.060 g, 0.102 mmol, 70%)。HRMS (ESI)：針對C30 H35 N6 O3 S2 之計算值[M + H]+m/z 591.2207；實驗值：591.2230。中間體 048b ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺 (048b) 如實例040c中所闡述用茴香醚(0.111 mL, 1.016 mmol)及TFA (5 mL)處理中間體 048a (0.060 g, 0.102 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液以定量地得到TFA鹽形式之標題化合物中間體 048b 。LC-MS (方法H): 1.258 min，針對C26 H27 N6 O3 S2 之計算值[M + H]+m/z 535.16；實驗值535.1。實例 048 ： (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 如實例040中所闡述用三乙胺(0.048 mL, 0.347 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.021 g, 0.139 mmol)及氯甲酸丁酯(0.018 mL, 0.139 mmol)處理中間體 048b (0.030 g, 0.046 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。然後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物，將其吸收於DMSO (1.6 mL)中，用甲酸(0.10 mL)酸化並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到白色固體狀標題化合物(實例 048, 0.017 g, 0.027 mmol, 58%)。LC (方法B): 1.907 min；HRMS (ESI)：針對C31 H35 N6 O5 S2 之計算值[M + H]+m/z 635.2105；實驗值635.2051；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.34 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 - 1.20 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 049 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例049)中間體 049a N-( 第三丁基 )-5- 苯基噻吩 -2- 磺醯胺 (049a) 如實例 39b 中所闡述處理裝填有於甲苯-乙醇之混合物(9:1, 20 mL)中之5-溴-N-(第三丁基)噻吩-2-磺醯胺(1.00 g, 3.35 mmol)、苯基酸(0.825 g, 5.03 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(5.03 mL, 10.06 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.194 g, 0.168 mmol)之小瓶。在冷卻之後，用EtOAc(100 mL)及H2 O (50 mL)稀釋反應混合物。分離有機相，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發以得到深褐色膠狀物。將此物質預先吸附於10 g矽膠上並藉由急速層析(ISCO 10-40%, EtOAc-己烷)純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 049a, 0.977 g, 3.31 mmol, 99%)。LC-MS (方法H): 1.280 min，針對C14 H16 NO2 S2 之計算值[M-H]- m/z 294.06；實驗值294.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 1.19 (s, 9H)。中間體 049b ： (2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-5- 苯基噻吩 -3- 基 ) 酸 (049b) 如實例 039c 中所闡述用於己烷中之1.2 M n-BuLi (6.70 mL, 8.04 mmol)及硼酸三異丙基酯(2.23 mL, 9.65 mmol)之溶液處理中間體 049a (0.950 g, 3.22 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液。用2M HCl水溶液(9.91 mL, 19.83 mmol)淬滅所得渾濁混合物，然後用EtOAc-H2 O分配並分離有機相，用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發。藉由ISCO (20-60%, EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到淺黃色固體狀標題化合物(中間體 049b, 0.681 g, 2.007 mmol, 62%)。LC-MS (方法H): 1.281 min，針對C14 H17 BNO4 S2 之計算值[M-H]- m/z 338.07；實驗值338.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (s, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.20 (s, 9H)。中間體 049c ： N-( 第三丁基 )-3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5- 苯基噻吩 -2- 磺醯胺 (049c) 如實例 039b 中所闡述處理中間體 049b (0.049 g, 0.145 mmol)、中間體 040a (0.050 g, 0.145 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(0.22 mL, 0.436 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物。然後蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (4.5 mL)中，然後添加H2 O (0.5 mL)並用甲酸(0.10 mL)酸化混合物。藉助0.45微米盤濾機過濾此溶液並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到淺黃色固體狀標題化合物(中間體 049c, 0.059 g, 0.106 mmol, 73%)。HRMS (ESI)：針對C31 H35 N4 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 559.2196；實驗值：559.2227。中間體 049d ： 3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5- 苯基噻吩 -2- 磺醯胺 (049d) 如實例 040c 中所闡述用茴香醚(0.115 mL, 1.056 mmol)及TFA (5 mL)處理中間體 049c (0.059 g, 0.106 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液以定量地得到TFA鹽形式之標題化合物中間體 049d 。LC-MS (方法H): 1.323 min，針對C27 H27 N4 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 503.16；實驗值503.1。實例 049 ： (3-(4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 如實例 040 中所闡述用三乙胺(0.051 mL, 0.365 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.022 g, 0.146 mmol)及氯甲酸丁酯(0.019 mL, 0.146 mmol)處理中間體 049d (0.030 g, 0.049 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。隨後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物，將其吸收於DMSO (1.6 mL)中，用甲酸(0.10 mL)酸化並藉由製備型LC (方法F, 利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到白色固體狀標題化合物(實例 049, 0.023 g, 0.038 mmol, 78%)。LC (方法B): 1.967 min；HRMS (ESI)：針對C32 H35 N4 O4 S2 之計算值[M + H]+m/z 603.2094；實驗值603.2052；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 4H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.32 - 1.41 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 050 ： (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 (實例050)中間體 050a ： N-( 第三丁基 )-3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 磺醯胺 (050a) 如實例 039b 中所闡述處理中間體 049b (0.049 g, 0.145 mmol)、中間體 039a (0.050 g, 0.145 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(0.22 mL, 0.434 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (0.017 g, 0.014 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物。然後蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (4.5 mL)中，然後添加H2 O (0.5 mL)並用甲酸(0.10 mL)酸化混合物。藉助0.45微米盤濾機過濾此溶液並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到淺黃色固體狀標題化合物(實例 050a, 0.072 g, 0.129 mmol, 89%)。HRMS (ESI)：針對C30 H34 N5 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 560.2148；實驗值：560.2168。中間體 050b ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 磺醯胺 (050b) 如實例 040c 中所闡述用茴香醚(0.141 mL, 1.286 mmol)及TFA (5 mL)處理中間體 050a (0.072 g, 0.129 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液，以定量地得到2.TFA鹽形式之標題化合物實例 050b 。LC-MS (方法H): 1.288 min，針對C26 H26 N5 O2 S2 之計算值[M + H]+m/z 504.15；實驗值504.0。實例 050 ： (3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 磺醯基胺基甲酸丁酯 如實例 040 中所闡述用三乙胺(0.051 mL, 0.364 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)吡啶(0.022 g, 0.146 mmol)及氯甲酸丁酯(0.019 mL, 0.146 mmol)處理中間體 050b (0.030 g, 0.049 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。隨後將反應混合物蒸發至乾燥以得到固體殘餘物，將其吸收於DMSO (1.6 mL)中，用甲酸(0.10 mL)酸化並藉由製備型LC (方法F，利用0.1% HCO2 H作為改質劑)純化以得到白色固體狀標題化合物(實例 050, 0.022 g, 0.036 mmol, 75%)。LC (方法B): 1.930 min；HRMS (ESI)：針對C31 H34 N5 O4 S2 之計算值[M + H]+m/z 604.2047；實驗值604.2082；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (2s, 6H), 1.34 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 051 ： 3-((5'-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例051) 向裝填有第2代RuPhos前觸媒(4.78 mg, 6.16 µmol)之小瓶中添加中間體 001j ( 30 mg, 0.041 mmol)及第三丁醇鈉(15.78 mg, 0.164 mmol)。然後添加THF (1 mL)，隨後添加3,3-二氟吡咯啶•HCl (17.68 mg, 0.123 mmol)。密封反應小瓶並在65℃下加熱1.5 h。然後用EtOAc稀釋粗反應混合物，經矽藻土®過濾並濃縮成褐色殘餘物。將此粗中間體再吸收於DCM (2 mL)中並經受三乙基矽烷(0.032 mL, 0.198 mmol)隨後TFA (0.092 mL, 1.189 mmol)。在室溫下攪拌10 min後，濃縮反應混合物，再吸收於DMF中，過濾並藉由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持20分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min.)純化，以得到7.2 mg (0.013 mmol, 34%產率)標題化合物實例 051 。LC-MS (方法A2): 0.76 min, [M + H]+ = 515.0；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.68 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (t,J = 13.3 Hz, 2H), 3.53 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.26 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。 使用與製備實例001所使用相同之方法合成下表中列示之化合物。 實例 055 ： 2- 丁基 -3-((4''- 甲基 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 中間體 055a ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 001d (1 g, 2.56 mmol)、4-溴-2-碘苯甲腈(0.944 g, 3.07 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(0.209 g, 0.256 mmol)溶解於甲苯(20.4 mL)、乙醇(5.11 mL)及磷酸三鉀(2 M aq, 2.56 mL, 5.11 mmol)中並藉由用N2 鼓泡將反應脫氣15分鐘。密封反應物並在100℃下加熱18小時。使反應物冷卻至環境溫度，藉助矽藻土過濾，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 、然後鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 80 g矽膠管柱, 29分鐘0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質，以得到棕黃色固體狀中間體 055a (0.649 g, 1.49 mmol, 57%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.85 min, MS (ESI)m/z : 445 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.84 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (t,J =7.6 Hz, 3H)中間體 055b ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 055a (0.649 g, 1.46 mmol)溶解於甲苯(14.6 mL)中。添加二丁基氧化錫(0.363 g, 1.46 mmol)及TMS-N3 (1.94 mL, 14.6 mmol)並在壓力小瓶中密封反應物並在100℃下加熱18小時。使反應物冷卻至環境溫度並用EtOAc稀釋至錐形瓶中。緩慢添加10% CAN水溶液(9.60 g, 17.5 mmol)直至輕度鼓泡。將反應物之等份試樣添加至0.02 M FeCl3 水溶液中以證實疊氮化物之完全消耗(無紅色色彩)。分離各層並用飽和NH4 Cl、然後鹽水將有機層進一步洗滌兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 40 g矽膠管柱, 19分鐘之0至20% MeOH於DCM中之梯度)純化粗物質以得到棕黃色固體狀中間體 055b (0.580 g, 1.19 mmol, 81%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.76 min, MS (ESI)m/z : 486 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.83 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.71 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.17 (t,J =7.5 Hz, 3H)中間體 055c ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 055b (580 mg, 1.19 mmol)、TEA (215 µL, 1.54 mmol)及三苯氯甲烷(381 mg, 1.37 mmol)溶解於DCM (5.94 mL)中。1小時後，用DCM稀釋反應物並用1M K2 HPO4 、然後鹽水洗滌，然後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 80 g矽膠管柱, 29分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質以得到澄清油狀中間體 055c (707 mg, 0.97 mmol, 81%)。LC-MS (方法A2) RT = 1.07 min, MS (ESI)m/z : 731 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd,J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 5H), 7.05 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 9H), 5.38 (s, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 3H)中間體 055d ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 055c (1.46 g, 2.00 mmol)、雙頻哪醇二硼(760 mg, 2.99 mmol)及KOAc (492 mg, 4.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)中並藉由用Ar鼓泡脫氣5分鐘。添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(130 mg, 0.159 mmol)並使反應物再脫氣10分鐘。將反應物在微波中在130℃下加熱60分鐘。用EtOAc稀釋反應物，並用H2 O、然後鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 80 g矽膠管柱, 29分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質以得到白色固體狀中間體 055d (1.03 g, 1.32 mmol, 66%)。LC-MS (方法A2) RT = 1.11 min, MS (ESI)m/z : 778.7 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.88 (dd,J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.93 (br d,J =7.4 Hz, 8H), 6.87 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 15H)實例 055 以類似於實例 122 之方法使中間體 055d 與3-溴噻吩反應，以得到實例 055 。LC-MS (方法A1) RT = 1.41 min, MS (ESI)m/z : 492.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 3H), 7.12 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.02 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.79 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.53 (d,J =18.6 Hz, 6H), 1.25 (t,J =7.5 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。 使用與製備實例055所使用相同之方法合成下表中列示之化合物。 實例 062 ： 2- 乙基 -3-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 062a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 055a (2.18 g, 4.90 mmol)、雙頻哪醇二硼(2.49 g, 9.80 mmol)、X-PHOS (0.234 g, 0.490 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.449 g, 0.490 mmol)及KOAc (2.40 g, 24.5 mmol)溶解於1,4-二噁烷(49.0 mL)中。在105℃下加熱反應物。1小時後，使反應物冷卻至環境溫度並用EtOAc稀釋，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 80 g矽膠管柱, 19分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質以得到黃色固體狀中間體 062a (1.49 g, 2.41 mmol, 62%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.96 min, MS (ESI)m/z : 493.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.52 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.25 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.85 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 15H)。中間體 062b ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (062b) 將中間體 062a (50 mg, 0.102 mmol)、2-溴-4-甲氧基吡啶(57.3 mg, 0.305 mmol)及第2代XPHOS前觸媒(7.99 mg, 10.2 µmol)溶解於甲苯(1.62mL)、乙醇(406 µL)及磷酸三鉀(2 M aq, 102 µL, 0.203 mmol)中。在100℃下加熱反應物。2小時後，使反應物冷卻至環境溫度並用EtOAc稀釋，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 24 g矽膠管柱, 19分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質以得到黃色油狀中間體 062b (17.7 mg, 0.037 mmol, 37%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.68 min, MS (ESI)m/z : 474.1 (M+H)+ 。實例 062 將中間體 062b (17.7 mg, 0.038 mmol)、二丁基氧化錫(18.9 mg, 0.076 mmol)及TMS-N3 (25.2 µL, 0.190 mmol)溶解於甲苯(760 µL)中並在100℃下加熱18小時。使反應物冷卻至環境溫度，然後用MeOH稀釋並在真空中濃縮。經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-50% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 062 (6.4 mg, 32%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.62 min, MS (ESI)m/z : 517.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.49 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.18 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.07 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.97 (dd,J =5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 6H), 1.26 (t,J =7.4 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到) 使用與製備實例62所使用相同之方法合成下表中列示之化合物。 實例 069 ： 2-((4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 ) 氧基 ) 乙酸 中間體 069a ： 2-((3- 溴 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸甲酯 向3-溴[1,1'-聯苯]-4-醇(100 mg, 0.401 mmol)於DMF (2.01mL)中之溶液中添加碳酸鉀(166 mg, 1.20 mmol)，隨後添加溴乙酸甲酯(41.8 µL, 0.442 mmol)。在室溫下劇烈攪拌反應物。30 min後，用EtOAc稀釋反應混合物，經矽藻土過濾並用10% LiCl (aq)洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到白色非晶形固體狀中間體 069a (117 mg, 0.364 mmol, 91%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.81 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd,J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.88 (d,J =8.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。實例 069 ： 向中間體 001d (40 mg, 0.102 mmol)及中間體 069a (36.1 mg, 0.112 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(2 M aq, 102 μL, 0.204 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (7.48 mg, 10.2 µmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。用EtOAc稀釋有機相並經MgSO4 /矽藻土之混合物過濾。濃縮濾液，將其溶解於THF (2 mL)及LiOH (1 M aq, 1.02 mL, 1.02 mmol)之2:1混合物中並在65℃下加熱。30 min後，用飽和NH4 Cl淬滅反應混合物並用EtOAc稀釋。在真空中濃縮有機相並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O(具有0.1% TFA)；移動相B：95:5 ACN: H2 O(具有10.1% TFA)；梯度：30-70% B保持27分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min。經由製備型LC-MS利用以下條件再純化該物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：25-50% B保持25分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 69 (11 mg, 0.021 mmol, 21%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.86 min, MS (ESI)m/z : 492.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.64 (t,J =9.0 Hz, 4H), 7.57 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (t,J =7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.04 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.68 (br. s., 2H), 2.85 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.51 (br. s., 3H), 1.29 (t,J =7.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 070 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-2'',3'',4'',5''- 四氫 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向含有PdCl2 (dppf) (2.00 mg, 2.74 µmol)及環己-1-烯-1-基酸(6.90 mg, 0.055 mmol)之微波小瓶中添加中間體 055c (20 mg, 0.027 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液，隨後添加乙醇(250 µL)及磷酸三鉀(2 M aq, 34.2 µL, 0.068 mmol)。經5 min使N2 鼓泡穿過反應混合物，之後密封小瓶並在微波中在120℃下加熱30 min。然後經矽藻土/MgSO4 墊過濾溶液，然後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DCM (2 mL)中並添加三乙基矽烷(21.9 µL, 0.137 mmol)，隨後添加TFA (63.3 µL, 0.821 mmol)。5分鐘後，在真空中濃縮反應混合物並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 070 (4.9 mg, 0.010 mmol, 37%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.93 min, MS (ESI)m/z : 490.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.10 - 6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 2H), 2.77 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.41 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.23 (t,J =7.0 Hz, 3H。實例 071 ： 3-((5'- 環己基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 71a ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((6'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-2'',3'',4'',5''- 四氫 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向含有PdCl2 (dppf) (3.00 mg, 4.11 µmol)及環己-1-烯-1-基酸(10.34 mg, 0.082 mmol)之微波小瓶中添加中間體 55c (30 mg, 0.041 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液，隨後添加乙醇(250 µL)及磷酸三鉀(2 M aq, 51.3 µL, 0.103 mmol)。經5 min使N2 鼓泡穿過反應混合物，之後密封小瓶並在微波中在120℃下加熱30 min。然後經矽藻土/MgSO4 墊過濾溶液，之後在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 12g矽膠管柱, 0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化此粗殘餘物以得到灰白色固體狀中間體 71a (25 mg, 0.034 mmol, 83%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 1.22 min, MS (ESI)m/z : 732.3 (M+H)+ 。實例 71 ： 向含有中間體 71a (25 mg, 0.034 mmol)之燒瓶中添加THF (2 mL)。添加碳載鈀(Degussa, 3.63 mg, 3.42 µmol)並用氫吹掃所得懸浮液。在氫氣球氛圍下劇烈攪拌反應混合物。6 h後，添加乙醇(1 mL)。18小時後，用EtOAc稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。在真空中濃縮所得溶液然後溶解於DCM (2 mL)中。添加三乙基矽烷(0.027 mL, 0.171 mmol)，隨後添加TFA (0.079 mL, 1.02 mmol)。5 min後，在真空中濃縮反應混合物並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-80% B保持20分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 71 (5.7 mg, 0.012 mmol, 34%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.96 min, MS (ESI)m/z : 492.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.53 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.76 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.61 (t,J =11.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 1.81 (t,J =14.9 Hz, 4H), 1.70 (d,J =11.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (q,J =12.4 Hz, 2H), 1.24 (m, 4H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 72 ： 3-(4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 硫酮 中間體 72a ： 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 向中間體 001d (120 mg, 0.307 mmol)及3-溴-[1,1’-聯苯]-4-甲腈(103 mg, 0.399 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(2 M aq, 0.460 mL, 0.920 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (22.4 mg, 0.031 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。用EtOAc稀釋反應混合物並藉助矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(ISCO, 24 g矽膠管柱, 30分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質以得到中間體 72a (130 mg, 0.294 mmol, 96%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.93 min, MS (ESI)m/z : 443.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.81 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.54 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.84 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 3H)。中間體 72b ： (Z)-4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲脒 向含有鹽酸羥胺(56.5 mg, 0.813 mmol)及氫氧化鉀(38.0 mg, 0.678 mmol)之小瓶中添加乙醇(678 µL)。將混合物劇烈攪拌15 min，然後將懸浮液直接添加至含有中間體 72a (30 mg, 0.068 mmol)之乙醇溶液(678 µL)之小瓶中。密封小瓶並在85℃下加熱。在16 h之加熱之後，添加另一5當量羥胺(24 mg)並繼續再加熱4 h。用EtOAc稀釋反應混合物並用飽和NH4 Cl洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥且在EtOAc沖洗下經矽藻土過濾。在真空中濃縮有機相且其作為中間體 72b (15 mg, 0.032 mmol)直接用於後續反應中。LC-MS (方法A2) RT = 0.72 min, MS (ESI)m/z : 476.1 (M+H)+ 。實例 72 ： 向中間體 72b (15 mg, 0.032 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DBU (0.024 mL, 0.158 mmol)，隨後添加1,1'-硫代羰基二咪唑(28.1 mg, 0.158 mmol)。5 min後，用幾滴H2 O淬滅反應混合物，過濾並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 72 (7.8 mg, 0.015 mmol, 46%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.95 min, MS (ESI)m/z : 518.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 - 7.58 (m, 4H), 7.55 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 6.92 (m, 6H), 5.50 (br. s., 2H), 2.82 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.26 (t,J =7.2 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 73 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 四氫呋喃 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 73a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 55a (100 mg, 0.225 mmol)、四氫呋喃-2-甲酸(78 mg, 0.674 mmol)、[IR(DFCF3 PPY)2 (BPY)]PF6 (2.27 mg, 2.24 µmol)、氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物(9.87 mg, 0.045 mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(18.1 mg, 0.067 mmol)及碳酸銫(219 mg, 0.674 mmol)溶解於DMF (4.49 mL)中。藉由用N2 鼓泡將反應物脫氣20分鐘，然後用34 W藍光LED燈輻照。18小時後，用EtOAc稀釋反應物並用飽和NaHCO3 、H2 O、然後鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 40 g矽膠管柱, 19分鐘之0至100% EtOAc於DCM中之梯度)純化粗物質以得到中間體 73a (42.3 mg, 0.097 mmol, 43%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.82 min, MS (ESI)m/z : 437.7 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (dd,J =8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (br d,J =8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.97 (t,J =7.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.05 (m,J =19.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (br dd,J =12.2, 7.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 3H)。中間體 73b 及中間體 73c ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 藉由手性SFC (Regis Whelk-01, 21×250 mm, 5微米管柱；20% MeOH / 80% CO2 移動相；45 mL/min, 150巴(bar)，40℃)分離中間體 73a (42.3 mg, 0.097 mmol)以得到兩個峰，其第一溶析物為澄清玻璃狀固體狀中間體 73b (9.2 mg, 0.021 mmol, 22%)。第二溶析異構物為澄清玻璃狀固體狀中間體 73c (11.6 mg, 0.027 mmol, 27%)。實例 73 ： 以類似於實例 62 之方式使中間體 73b (9 mg, 0.021 mmol)與二丁基氧化錫(5.1 mg, 0.021 mmol)及TMS-N3 (27.4 μL, 0.206 mmol)反應以得到實例 73 (1.7 mg, 0.0034 mmol, 17%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.73 min, MS (ESI)m/z : 480.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.56 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.44 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (br t,J =7.2 Hz, 1H), 3.98 (q,J =7.1 Hz, 1H), 2.75 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.35 (br dd,J =12.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.00 (d,J =6.4 Hz, 1H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 74 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 四氫呋喃 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 以類似於實例 62 之方式使中間體 73c (9 mg, 0.021 mmol)與二丁基氧化錫(6.3 mg, 0.025 mmol)及TMS-N3 (33.4 μL, 0.252 mmol)反應以得到實例 74 (5.9 mg, 0.012 mmol, 47%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.73 min, MS (ESI)m/z : 480.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.56 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.44 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (br t,J =7.2 Hz, 1H), 3.98 (q,J =7.1 Hz, 1H), 2.75 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.35 (br dd,J =12.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.00 (d,J =6.4 Hz, 1H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 75 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 六氫吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 75a ： 2-(6- 氰基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 以類似於中間體 73a 之方式使中間體 55a (150 mg, 0.337 mmol)與Boc-L-六氫吡啶甲酸(232 mg, 1.01 mmol)反應以得到中間體 75a (195.2 mg, 0.355 mmol)。LC-MS (方法A2) RT = 0.94 min, MS (ESI)m/z : 550.8 (M+H)+ 。中間體 75b 及中間體 75c ： 2-(6- 氰基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 藉由手性SFC (Regis Whelk-01, 30×250 mm, 5微米管柱；30% MeOH / 70% CO2 移動相；85 mL/min, 150巴，40℃)分離中間體 75a (317.4 mg, 0.577 mmol)以得到兩個峰，其第一溶析物為澄清玻璃狀固體狀中間體 75b (72.4 mg, 0.132 mmol, 23%)。第二溶析異構物為澄清玻璃狀固體狀中間體 75c (80.2 mg, 0.146 mmol, 25%)。兩種鏡像異構物之分析數據：LC-MS (方法A2) RT = 0.94 min, MS (ESI)m/z : 550.8 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.74 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (br d,J =2.2 Hz, 1H), 4.08 (br d,J =14.6 Hz, 1H), 2.86 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.77 (td,J =12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (br d,J =12.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 75d ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 六氫吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 , 2 TFA 將中間體 75b (70 mg, 0.127 mmol)溶解於DCM (1.27 mL)及TFA (98 µL, 1.27 mmol)中。18小時後，在真空中濃縮反應物以得到中間體 75d 。LC-MS (方法A2) RT = 0.61 min, MS (ESI)m/z : 450.4 (M+H)+ 。實例 75 ： 以類似於實例 62 之方式使中間體 75d (10 mg, 0.022 mmol)與二丁基氧化錫(5.5 mg, 0.022 mmol)及TMS-N3 (29.5 μL, 0.222 mmol)反應以得到實例 75 (3.6 mg, 0.007 mmol, 32%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.57 min, MS (ESI)m/z : 493.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.06 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.18 (br d,J =11.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.78 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.97 (br d,J =12.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.25 (t,J =7.5 Hz, 3H) (2個可交換質子未觀察到)。實例 76 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 六氫吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 76a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 六氫吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 , 2 TFA 以類似於中間體 75d 之方式使中間體 75c (80 mg, 0.146 mmol)反應以得到中間體 76a 。LC-MS (方法A2) RT = 0.61 min, MS (ESI)m/z : 450.4 (M+H)+ 。實例 76 ： 以類似於實例 62 之方式使中間體 76a (10 mg, 0.022 mmol)與二丁基氧化錫(5.5 mg, 0.022 mmol)及TMS-N3 (29.5 μL, 0.222 mmol)反應以得到實例 76 (3.6 mg, 0.007 mmol, 32%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.57 min, MS (ESI)m/z : 493.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.59 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.07 (br d,J =8.1 Hz, 2H), 6.99 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.58 - 3.27 (m, 3H), 2.77 (q,J =7.5 Hz, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.09 - 1.60 (m, 6H), 1.24 (t,J =7.5 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 77 ： 3-((5'-(3,4- 二氫 -2H- 吡咯 -5- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 77a ： 2-(6- 氰基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 以類似於中間體 73a 之方式使中間體 55a (150 mg, 0.337 mmol)與1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(217 mg, 1.01 mmol)反應以得到中間體 77a (66.3 mg, 0.124 mmol)。LC-MS (方法A2) RT = 0.88 min, MS (ESI)m/z : 536.8 (M+H)+ 。中間體 77b ： 2-(6- 氰基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 藉由手性SFC (Regis Whelk-01, 30×250 mm, 5微米管柱；30% MeOH / 70% CO2 移動相；85 mL/min, 150巴，40℃)分離中間體 77a (289.3 mg, 0.541 mmol)以得到兩個峰，其第一溶析物為澄清玻璃狀固體狀中間體 77b (122.1 mg, 0.228 mmol, 42%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.89 min, MS (ESI)m/z : 536.5 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 - 4.77 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.85 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.37 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 77c ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 吡咯啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 , 2 TFA 以類似於中間體 75d 之方式使中間體 77b (110 mg, 0.205 mmol)反應以得到中間體 77c 。LC-MS (方法A2) RT = 0.59 min, MS (ESI)m/z : 436.3 (M+H)+ 。實例 77 ： 以類似於實例 62 之方式使中間體 77b (13 mg, 0.030 mmol)與二丁基氧化錫(7.4 mg, 0.030 mmol)及TMS-N3 (39.6 μL, 0.298 mmol)反應且伴隨部分氧化，以得到實例 77 (3.7 mg, 0.008 mmol, 26%)。LC-MS (方法A1) RT = 1.20 min, MS (ESI)m/z : 477.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.93 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.98 (br t,J =7.8 Hz, 2H), 2.77 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.23 (br t,J =7.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 78 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 78a ： 5-(3,4- 二氫 -2H- 吡喃 -6- 基 )-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 055a (215 mg, 0.536 mmol)、2-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(338 mg, 1.61 mmol)及第2代XPHOS前觸媒(42.2 mg, 0.054 mmol)溶解於甲苯(4.29 mL)、乙醇(1.07 mL)及磷酸三鉀(536 µL, 1.07 mmol)中。用N2 將反應物脫氣10分鐘並在100℃下加熱。3小時後，用EtOAc稀釋反應物，藉助矽藻土/Na2 SO4 過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 40 g矽膠管柱, 19分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質以得到中間體 78a (182.8 mg, 0.408 mmol, 76%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.91 min, MS (ESI)m/z : 449.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.25 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 2.86 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.37 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 78b ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 78a (180 mg, 0.401 mmol)及碳載鈀(42.7 mg, 0.040 mmol)溶解於MeOH (8.03 µL)中。用氫(0.809 mg, 0.401 mmol)吹掃反應物。1小時後，藉助矽藻土過濾反應物並在真空中濃縮以得到中間體 78b (180.3 mg, 0.400 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.89 min, MS (ESI)m/z : 451.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.26 (br d,J =8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.98 (br dd,J =4.1, 2.2 Hz, 1H), 1.89 (br d,J =13.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.37 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 78c ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 藉由手性SFC (Chiralcel OJ-H, 21×250 mm, 5微米管柱；20% MeOH / 80% CO2 移動相；45 mL/min, 120巴，40℃)分離中間體 78b (180 mg, 0.399 mmol)以得到兩個峰，其第一溶析物為中間體 78c (65.9 mg, 0.146 mmol, 37%)實例 78 ： 以類似於實例 62 之方式使中間體 78c (65.9 mg, 0.146 mmol)與二丁基氧化錫(72.8 mg, 0.293 mmol)及TMS-N3 (97 μL, 0.731 mmol)反應以得到實例 78 (63.7 mg, 0.129 mmol, 85%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.81 min, MS (ESI)m/z : 494.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.59 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (br d,J =11.1 Hz, 1H), 4.04 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 3.17 (br d,J =3.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.21 (br t,J =7.4 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 79 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 四氫 -2H- 吡喃 -3- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 以類似於實例 78 之方式製備實例 79 。LC-MS (方法A2) RT = 0.75 min, MS (ESI)m/z : 494.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.52 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.34 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.42 (br t,J =10.7 Hz, 1H), 2.87 (br t,J =10.9 Hz, 1H), 2.78 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 6H), 1.99 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (br d,J =3.4 Hz, 2H), 1.26 (t,J =7.4 Hz, 4H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 80 ： 3-((5'- 環戊基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 80a ： 5- 環戊基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 55a (50 mg, 0.112 mmol)、溴環戊烷(18.8 µL, 0.168 mmol)、[IR(DFCF3 PPY)2 (BPY)]PF6 (1.13 mg, 1.12 µmol)、參(三甲基矽基)矽烷(34.6 µL, 0.112 mmol)、Na2 CO3 (23.8 mg, 0.225 mmol)、氯化鎳二甲氧基乙烷加成物(2.47 mg, 0.011 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2’-二吡啶基(3.01 mg, 0.011 mmol)溶解於DME (2.24 mL)中。用N2 將溶液脫氣10 min。然後密封混合物並用34W藍光LED燈輻照。18小時後，用EtOAc稀釋反應物，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 12 g矽膠管柱, 17分鐘之0至100% EtOAc於DCM中之梯度)純化粗物質以得到中間體 80a (58.6 mg, 0.135 mmol)，其經去溴產物污染且直接用於後續反應中。LC-MS (方法A2) RT = 0.99 min, MS (ESI)m/z : 435.2 (M+H)+ 。實例 80 ： 以類似於實例 62 之方式使中間體 80a (58.6 mg, 0.135 mmol)與二丁基氧化錫(67.1 mg, 0.270 mmol)及TMS-N3 (89 μL, 0.674 mmol)反應以得到實例 80 (8.8 mg, 0.018 mmol, 13%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.88 min, MS (ESI)m/z : 478.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.05 (br s, 4H), 6.97 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.09 (br t,J =8.2 Hz, 1H), 2.76 (br d,J =5.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 6H), 2.06 (br s, 2H), 1.78 (br s, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.22 (br s, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 81 ： 3-((5'- 環庚基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 以類似於實例 80 之方式製備實例 81 。LC-MS (方法A2) RT = 0.96 min, MS (ESI)m/z : 506.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.53 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.38 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q,J =7.4 Hz, 3H), 2.56 (s, 6H), 1.86 (br s, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.49 (m, 4H), 1.23 (br t,J =7.5 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 82 ： 3-((5'-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 82a ： 5- 氯 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 向含有PdCl2 (dppf) (0.224 g, 0.307 mmol)、中間體 001d (1.200 g, 3.07 mmol)及4-氯-2-碘苯甲腈(1.050 g, 3.99 mmol)之微波小瓶中添加甲苯(12.27 ml)，隨後添加乙醇(3.07 ml)及K3 PO4 (2 M, aq.)(3.07 ml, 6.13 mmol)。經5 min使N2 鼓泡穿過反應混合物，之後密封小瓶並在110℃下加熱過夜。用EtOAc稀釋反應混合物，並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。濃縮有機相並藉由ISCO (0-100% EtOAc/Hex)純化以得到黃色油狀中間體 82a (0.852 g, 2.125 mmol, 69.3%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.83 min, MS (ESI)m/z : 401.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.84 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (t,J =7.5 Hz, 3H)。中間體 82b ： 5-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 向含有中間體 82a (0.050 g, 0.125 mmol)之小瓶中添加第2代RuPhos前觸媒(9.69 mg, 0.012 mmol)，隨後添加第三丁醇鈉(0.072 g, 0.748 mmol)。然後添加THF (3 mL)，隨後添加4,4-二氟六氫吡啶(0.015 g, 0.125 mmol)。密封反應小瓶並於65℃下加熱過夜。濃縮反應物並在ISCO上使用24 g管柱溶析利用於己烷中之0-100% EtOAc進行純化以得到中間體 82b (0.061 g, 0.126 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.85 min, MS (ESI)m/z : 486.7 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.24 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.85 (d,J =2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 2.85 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 4H), 1.37 (t,J =7.5 Hz, 3H)。實例 82 ： 3-((5'-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向含有中間體 82b (0.061 g, 0.126 mmol)之小瓶中添加二丁基氧化錫(0.063 g, 0.251 mmol)及甲苯(3 mL)，隨後添加TMS-N3 (0.083 mL, 0.628 mmol)。密封反應混合物並在防爆屏蔽後方在100℃下加熱18小時。用EtOAc稀釋反應物並添加CAN (10%水溶液) (0.689 g, 1.256 mmol)溶液以淬滅剩餘TMSN3 直至停止鼓泡為止。分離各層並用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮。在製備型HPLC上使用溶劑A 10% MeOH / 90% H2 O / 0.1% TFA及溶劑B 90% MeOH / 10% H2 O / 0.1% TFA在Phenomenex AXIA C18 30 × 100 mm上利用10 min梯度及5 min保持時間利用40 mL/min之流速進行純化，以得到實例 82 (13.37 mg, 0.024 mmol, 19.29%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.86 min, MS (ESI)m/z : 529.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.49 (br d,J =8.9 Hz, 1H), 7.15 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.51 - 2.49 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.23 (br t,J =7.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。 使用與製備實例 82 所使用相同之方法合成下表中列示之化合物。 實例 93 ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N- 苯基 -6-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 胺 將苯胺(0.012 g, 0.123 mmol)、BrettPhos第3代前觸媒(7.44 mg, 8.21 µmol)及第三丁醇鈉(15.78 mg, 0.164 mmol)裝填至反應燒瓶。將中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)溶解於THF (0.8 mL)中並添加至反應物中。將燒瓶抽真空並用N2 回填並在65℃下攪拌1 h。使粗反應物通過0.45 μm注射器過濾器並濃縮。將粗殘餘物溶解於CH2 Cl2 (1.0 mL)中。添加三乙基矽烷(0.030 mL, 0.185 mmol)及TFA (0.089 mL, 1.150 mmol)並將所得混合物攪拌1 h。濃縮溶液並溶解於1.8 mL DMF中。經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-100% B保持20分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 93 (0.007 g, 0.014 mmol, 34%)：LC-MS (方法A1) RT = 1.54 min, MS (ESI)m/z : 501.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 5H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.47 (br s, 1H), 2.76 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.51 (br s, 6H), 1.21 (br t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 94 ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -N- 苯基 -6-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 胺 以類似於實例 93 之方式使用中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)及N-甲基苯胺(0.013 g, 0.123 mmol)來合成，以得到實例 94 (0.0023 g, 0.0045 mmol, 11%)：LC-MS (方法A1) RT = 1.77 min, MS (ESI)m/z : 515.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 7.15 (br t,J =7.2 Hz, 1H), 6.97 (br d,J =17.4 Hz, 5H), 6.90 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.41 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.73 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 2.49 (br d,J =4.9 Hz, 6H), 1.18 (br t,J =7.2 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 95 ： 3-((5'-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 以類似於實例 93 之方式使用中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)及氮雜環庚烷(0.012 g, 0.123 mmol)來合成，以得到實例 95 (0.0015 g, 0.0030 mmol, 5.9%)：LC-MS (方法A1) RT = 1.74 min, MS (ESI)m/z : 507.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.40 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (br d,J =9.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.78 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.49 (m, 6H), 1.72 (br s, 4H), 1.47 (br s, 4H), 1.23 (br t,J =7.5 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 96 ： 2- 乙基 -3-((5'-( 吲哚啉 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 以類似於實例 93 之方式使用中間體 001j (0.025 g, 0.034 mmol)、吲哚啉(0.012 g, 0.103 mmol)及第2代XPhos前觸媒(0.0027 g, 0.0003 mmol)來合成，以得到實例 96 (0.009 g, 0.017 mmol, 50%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.90 min, MS (ESI)m/z : 527.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.62 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (t,J =7.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.04 (t,J =8.2 Hz, 2H), 3.13 (t,J =8.2 Hz, 2H), 2.90 (q,J =7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.24 (t,J =7.5 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 97 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-(4- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 以類似於實例 93 之方式使用中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)、4-甲基六氫吡啶(0.012 g, 0.123 mmol)及第3代t BuXPhos前觸媒(0.0036 g, 0.0004 mmol)來合成，以得到實例 97 (0.013 g, 0.026 mmol, 64%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.88 min, MS (ESI)m/z : 507.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.44 (s, 2H), 3.85 (d,J =12.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.55 - 2.54 (m, 6H), 1.67 (d,J =12.5 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.27 - 1.11 (m, 5H), 0.92 (d,J =6.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 98 ： 3-((5'-(3,3- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 3-((5'-3,3-二甲基六氫吡啶-1-基)-2'-(2 H -四唑-5-基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶 以類似於實例 93 之方式使用中間體 001j (0.030 g, 0.041 mmol)、3,3-二甲基六氫吡啶(0.009 g, 0.082 mmol)及第3代t BuXPhos前觸媒(0.0036 g, 0.0004 mmol)來合成，以得到實例 98 (0.006 g, 0.001 mmol, 25%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.94 min, MS (ESI)m/z : 521.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.43 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (br s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.94 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 6H), 1.63 (br s, 2H), 1.37 (br s, 2H), 1.25 (br t,J =7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 6H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 99 ： 2- 丁基 -3-((5'-( 苯基胺基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 中間體 99a ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 向含有PdCl2 (dppf) (0.196 g, 0.268 mmol)、中間體 033a (1.1 g, 2.68 mmol)及4-氯-2-碘苯甲腈(0.918 g, 3.48 mmol)之微波小瓶中添加甲苯(10.72 ml)，隨後添加乙醇(2.68 ml)及K3 PO4 (2 M, aq.)(2.68 ml, 5.36 mmol)。經5 min使N2 鼓泡穿過反應混合物，之後密封小瓶並在微波中在120℃下加熱30 min。用EtOAc稀釋反應混合物並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。濃縮有機相並藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化以得到白色固體狀中間體 99a (0.789 g, 1.879 mmol, 70.1%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.95 min, MS (ESI)m/z : 420.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 6H), 1.86 (dd,J =7.0, 4.6 Hz, 2H), 1.61 (d,J =7.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 99b ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 苯基胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 向含有中間體 99a (100 mg, 0.238 mmol)之小瓶中添加第2代RuPhos前觸媒(18.50 mg, 0.024 mmol)，隨後添加第三丁醇鈉(137 mg, 1.429 mmol)。然後添加THF (3 mL)，隨後添加苯胺(66.5 mg, 0.714 mmol)。用N2 將反應小瓶脫氣5分鐘，密封並在65℃下加熱16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，經矽藻土過濾，濃縮至矽藻土上用於乾燥裝載，並藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化以得到無色油狀中間體 99b (95 mg, 0.199 mmol, 84%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 1.07 min, MS (ESI)m/z : 477.4。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.21 (dd,J =8.5, 0.8 Hz, 2H), 7.15 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 6H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.62 (t,J =7.7 Hz, 2H), 1.37 (dd,J =15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t,J =7.4 Hz, 3H)。實例 99 ： 2- 丁基 -3-((5'-( 苯基胺基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 向含有中間體 99b (95 mg, 0.199 mmol)之小瓶中添加二丁基氧化錫(99 mg, 0.399 mmol)及甲苯(5 mL)，隨後添加TMS-N3 (0.265 mL, 1.993 mmol)。密封反應混合物並在防爆屏蔽後方在110℃下加熱。在16 h之加熱之後，使反應物冷卻至室溫並添加MeOH以溶解溶液。用EtOAc稀釋反應物並添加CAN (10%水溶液)溶液(1093 mg, 1.993 mmol)以淬滅剩餘TMSN3 直至停止鼓泡為止。分離各層並用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DMF中並經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：20-60% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 99 (5.4 mg, 10.29 µmol, 5.16%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.98 min, MS (ESI)m/z : 520.4。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (br. s., 1H), 7.48 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 5H), 6.95 (t,J =7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.28 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.66 (d,J =6.9 Hz, 2H), 1.43 (d,J =6.9 Hz, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 0.77 (t,J =7.3 Hz, 3H)。一個可交換質子未觀察到。 使用與製備實例 99 所使用相同之方法合成下表中列示之化合物。 實例 109 ： 2- 丁基 -3-((5'-(6- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 中間體 109a ： 5- 溴 -4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 向含有PdCl2 (dppf) (0.196 g, 0.268 mmol)、中間體 033a (1.00 g, 2.44 mmol)及4-溴-2-碘苯甲腈(0.975 g, 3.17 mmol)之微波小瓶中添加甲苯(9.75 ml)，隨後添加乙醇(2.44 ml)及K3 PO4 (2 M, aq.)(2.44 ml, 4.87 mmol)。經5 min使N2 鼓泡穿過反應混合物，之後密封小瓶並在微波中在120℃下加熱30 min。用EtOAc稀釋反應混合物並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。濃縮有機相並藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化以得到白色固體狀中間體 109a (0.906 g, 1.95 mmol, 80%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.87 min, MS (ESI)m/z : 464.6 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.02 (br d,J =4.6 Hz, 6H), 1.86 (br s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 109b ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(6- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 向裝填有中間體 109a (0.050 g, 0.108 mmol)、6-氟-1H-吲哚(0.044 g, 0.323 mmol)、碘化銅(I) (10.25 mg, 0.054 mmol)、碳酸鉀(0.074 g, 0.538 mmol)及L-脯胺酸(0.012 g, 0.108 mmol)之小瓶中添加DMSO (2.153 ml)。在120℃下將混合物加熱16小時。用EtOAc稀釋反應物並經由矽藻土過濾。用H2 O ×3洗滌濾液，用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在ISCO上使用24 g管柱溶析利用於己烷中之0-100% EtOAc純化反應物以得到中間體 109b (0.031 g, 0.060 mmol, 55.5%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.96 min, MS (ESI)m/z : 519.8 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 5H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (dd,J =3.4, 0.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 6H), 1.87 (td,J =4.3, 1.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 3H)。實例 109 ： 2- 丁基 -3-((5'-( 苯基胺基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 109b (0.031 g, 0.060 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：30-70% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 109 (13.1 mg, 0.023 mmol, 39.0%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.87 min, MS (ESI)m/z : 562.8 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.82 (br d,J =9.7 Hz, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (br d,J =9.5 Hz, 1H), 7.20 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 7.09 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 7.04 (br t,J =9.0 Hz, 1H), 6.78 (br d,J =3.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.29 (br t,J =7.4 Hz, 2H), 1.82 (br d,J =10.0 Hz, 6H), 1.67 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 1.52 (br d,J =6.9 Hz, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.75 (br t,J =7.2 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 110 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 中間體 110a ： 1- 乙醯胺基環戊烷 -1- 甲醯胺 向1-胺基環戊烷-1-甲醯胺(1.15 g, 8.97 mmol)及DCM (32 mL)之溶液中添加乙酸酐(1.191 g, 11.66 mmol)。將反應混合物於RT下攪拌18小時。濃縮反應物且其未經進一步純化即用於下一步驟中。中間體 110a (1.53 g, 8.99 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.43 min, MS (ESI)m/z : 171.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.09 - 6.89 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 5H), 1.86 - 1.75 (m, 4H)中間體 110b ： 2- 甲基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 向中間體 110a (1.53 g, 8.99 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加3.0 N NaOH (23.97 mL, 71.9 mmol)。在50℃下將反應混合物加熱5小時。使反應物冷卻至室溫並用1.0 N HCl將混合物酸化至pH 6-7並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到粗中間體 110b (0.162 g, 1.064 mmol, 11.84%產率)。此未經純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A2) RT = 0.44 min, MS (ESI)m/z : 153.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 2H)。中間體 110c ： 5- 溴 -4'-((2- 甲基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 110b (0.162 g, 1.064 mmol)溶解於DMF (2.129 ml)中。添加NaH (0.106 g, 2.66 mmol)並攪拌15 min。添加中間體 I-002 (0.448 g, 1.277 mmol)。將反應物攪拌30 min並用EtOAc稀釋。用飽和NH4 Cl洗滌有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 80 g矽膠管柱, 36分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化該物質，以得到中間體 110c (0.310 g, 0.734 mmol, 69.0%產率)。LC-MS (方法A2) RT =0.84 min, MS (ESI)m/z : 422.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (dd,J =2.8, 1.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.76 (br dd,J =7.3, 5.3 Hz, 2H)。中間體 110d ： 4'-((2- 甲基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 將中間體 110c (0.315 g, 0.834 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.423 g, 1.667 mmol)、XPhos (0.040 g, 0.083 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.076 g, 0.083 mmol)及KOAc (0.409 g, 4.17 mmol)溶解於二噁烷(8.34 ml)中。將反應物在100℃下加熱2小時。使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc稀釋，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 24 g矽膠管柱, 19分鐘之0至100% EtOAc於DCM中之梯度)純化粗物質，以得到中間體 110d (0.300 g, 0.639 mmol, 77%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.68 min, MS (ESI)m/z : 388.1 (M+H)+ (對於酸)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.77 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.59 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 6H), 1.84 (br d,J =4.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H)。中間體 110e ： 4''-((2- 甲基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (110d) 將中間體 110d (40 mg, 0.085 mmol)、溴苯(40.1 mg, 0.256 mmol)及第2代XPhos前觸媒(6.70 mg, 8.52 µmol)溶解於甲苯(1363 µl)、EtOH (341 µl)中並添加2M磷酸三鉀(85 µl, 0.170 mmol)。將反應物在100℃下加熱1小時。用EtOAc稀釋反應物，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮。粗物質將不經進一步純化將原樣用於後續反應。中間體 110e (36 mg, 0.086 mmol, 101%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.92 min, MS (ESI)m/z : 420.1 (M+H)+ 。實例 110 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 110e (0.040 g, 0.095 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：12-56% B保持23分鐘，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min。實例 110 (1.2 mg, 2.491 µmol, 2.61%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.83 min, MS (ESI)m/z : 463.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.78 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.06 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 6H), 1.69 (br d,J =7.3 Hz, 2H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 111 ： 2- 甲基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例111)中間體 111a ： 4'-((2- 甲基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (111a) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 110d (0.040 g, 0.085 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(0.044 g, 0.256 mmol)來合成，以得到中間體 111a (0.037 g, 0.085 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.72 min, MS (ESI)m/z : 435.2 (M+H)+ 。實例 111 ： 2- 甲基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 111a (0.040 g, 0.092 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：2-42% B保持23分鐘，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min。實例 111 ： LC-MS (方法A2) RT = 0.61 min, MS (ESI)m/z : 478.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.19 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.24 (br d,J =4.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.10 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.68 (br s, 2H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 112 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例112)中間體 112a ： 1- 丙醯胺基環戊烷 -1- 甲醯胺 (112a) 向1-胺基環戊烷-1-甲醯胺(1.00 g, 7.80 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加TEA (2.72 mL, 19.50 mmol)。利用冰浴使混合物冷卻至0℃。將於DCM (4 mL)中之丙醯氯(1.011 g, 10.92 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中並將反應混合物在室溫下保持18小時。用H2 O及DCM稀釋反應物。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到固體狀中間體 112a (0.586 g, 3.18 mmol, 40.8%產率)。LC-MS (方法A2) RT =0.46 min, MS (ESI)m/z : 185.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.37 - 9.15 (m, 2H), 8.71 (br d,J =0.9 Hz, 1H), 2.42 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.14 - 1.10 (m, 3H)。中間體 112b ： 2- 乙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (112b) 以類似於實例 110b 之方式使用中間體 112a (0.586 g, 3.18 mmol)來合成，以得到中間體 112b (0.445 g, 2.68 mmol, 84%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.46 min, MS (ESI)m/z : 167.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.53 (br s, 1H), 2.42 (q,J =7.7 Hz, 2H), 1.82 (br d,J =3.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 6H), 1.18 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 112c ： 5- 溴 -4'-((2- 乙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (112c) 以類似於實例 110c 之方式使用中間體 112b (0.176 g, 1.059 mmol)及中間體 I-002 (0.446 g, 1.271 mmol)來合成，以得到中間體 112c (0.232 g, 0.532 mmol, 50%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.87 min, MS (ESI)m/z : 436.0 [M + H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 6H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.22 (t,J =7.5 Hz, 3H)。中間體 112d ： 4'-((2- 乙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (112d) 以類似於實例 110d 之方式使用中間體 112c (0.232 g, 0.532 mmol)來合成，以得到中間體 112d (0.257 g, 0.455 mmol, 86%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.67 min, MS (ESI)m/z : 402.1 (M+H)+ (對於酸)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd,J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 1.19 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 112e ： 4''-((2- 乙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (112e) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 112d (0.030 g, 0.069 mmol)及溴苯(0.029 g, 0.186 mmol)來合成，以得到中間體 112e (0.030 g, 0.062 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.90 min, MS (ESI)m/z : 434.1 (M+H)+ 。實例 112 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 112e (0.030 g, 0.062 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-60% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。實例 112 (0.0015 g, 0.00308 mmol, 3.11%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.81 min, MS (ESI)m/z : 477.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (br t,J =7.6 Hz, 2H), 7.46 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.20 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 7.12 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.34 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 2.06 - 1.74 (m, 6H), 1.70 (br d,J =5.8 Hz, 2H), 1.05 (t,J =7.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 113 ： 2- 乙基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例113)中間體 113a ： 5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-4'-((4- 側氧基 -2- 乙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (113a) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 112d (0.030 g, 0.069 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(0.032 g, 0.186 mmol)來合成，以得到中間體 113a (0.030 g, 0.067 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.75 min, MS (ESI)m/z : 449.0 (M+H)+ 。實例 113 ： 2- 乙基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 113a (0.030 g, 0.067 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：13-53% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。實例 113 (0.0041 g, 0.00782 mmol, 8.3%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.65 min, MS (ESI)m/z : 492.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (d,J =5.0 Hz, 1H), 8.27 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.27 (br d,J =4.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 5H), 1.89 (br d,J =7.3 Hz, 6H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.09 (t,J =7.4 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 114 ： (R)-3-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例114)中間體 114a ： 1- 丁醯胺基環戊烷 -1- 甲醯胺 (114a) 向1-胺基環戊烷-1-甲醯胺(0.500 g, 3.90 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加TEA (1.359 mL, 9.75 mmol)。利用冰浴冷卻混合物。將於DCM (4 mL)中之丁醯氯(0.572 mL, 5.46 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中並將反應混合物在室溫下保持18小時。用H2 O及DCM稀釋反應物。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到固體狀中間體 114a (0.300 g, 1.513 mmol, 38.8%產率)。LC-MS (方法A2) RT =0.54 min, MS (ESI)m/z : 199.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.15 - 6.86 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 0.90 - 0.87 (m, 3H)。中間體 114b ： 2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (114b) 以類似於實例 110b 之方式使用中間體 114a (0.307 g, 1.548 mmol)來合成，以得到中間體 114b (0.110 g, 0.610 mmol, 39%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.48 min, MS (ESI)m/z : 181.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.64 - 5.45 (m, 1H), 2.36 (t,J =7.4 Hz, 2H), 2.20 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.02 - 0.98 (m, 3H)中間體 114c ： 5- 溴 -4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (114c) 以類似於實例 110c 之方式使用中間體 114b (0.555 g, 3.08 mmol)及中間體 I-002 (1.297 g, 3.69 mmol)來合成，以得到中間體 114c (0.668 g, 1.483 mmol, 48%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.87 min, MS (ESI)m/z : 436.0 [M + H]+ 中間體 114d ： 4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (114d) 以類似於實例 110d 之方式使用中間體 114c (0.450 g, 0.999 mmol)來合成，以得到中間體 114d (0.442 g, 0.889 mmol, 89%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.96 min, MS (ESI)m/z : 498.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.84 (td,J =4.8, 2.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.95 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 114e ： 4''-((4- 側氧基 -2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (114e) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 114d (0.030 g, 0.060 mmol)及溴苯(0.028 g, 0.181 mmol)來合成，以得到中間體 114e (0.030 g, 0.067 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.93 min, MS (ESI)m/z : 448.2 (M+H)+ 。實例 114 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 114e (0.030 g, 0.060 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：17-57% B保持25分鐘，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min。實例 114 (0.0112 g, 0.022 mmol, 23%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.83 min, MS (ESI)m/z : 491.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 - 7.76 (m, 3H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.06 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.30 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.68 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.86 (t,J =7.3 Hz, 3H)。(1個可交換質子未觀察到)。實例 115 ： 3-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例115)中間體 115a ： 5-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (115a) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 114d (0.030 g, 0.060 mmol)及2-溴-4-甲氧基l吡啶(0.034 g, 0.181 mmol)來合成，以得到中間體 115a (0.030 g, 0.060 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.67 min, MS (ESI)m/z : 479.2 (M+H)+ 。實例 115 ： 3-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 115a (0.030 g, 0.060 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：8-48% B保持25分鐘，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min。實例 115 (0.0083 g, 0.016 mmol, 17.4%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.59 min, MS (ESI)m/z : 522.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.49 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.13 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.21 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.07 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd,J =5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.70 (br d,J =7.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.89 (t,J =7.4 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 116 ： 3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例116)中間體 116a ： 5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺[4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (116a) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 114d (0.030 g, 0.060 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(0.031 g, 0.181 mmol)來合成，以得到中間體 116a (0.030 g, 0.060 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.75 min, MS (ESI)m/z : 463.2 (M+H)+ 。實例 116 ： 3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 116a (0.030 g, 0.060 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：12-52% B保持20分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。實例 116 (0.018 g, 0.035 mmol, 38%)：LC-MS (方法A2) RT = 1.21 min, MS (ESI)m/z : 506.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.05 (d,J =7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 6H), 1.70 (br d,J =6.9 Hz, 2H), 1.59 (六重峰,J =7.3 Hz, 2H), 0.90 (t,J =7.4 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 117 ： (R)-3-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例117)中間體 117a ： 2- 丙基 -3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (117a) 以類似於實例 110c 之方式使用中間體 114b (0.555 g, 3.08 mmol)及2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.463 g, 1.558 mmol)來合成，以得到中間體 117a (0.214 g, 0.540 mmol, 42%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.85 min, MS (ESI)m/z : 397.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.79 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.17 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 6H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.93 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 117b ： 5- 氯 -4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (117b) 向含有PdCl2 (dppf) (0.036 g, 0.049 mmol)、中間體 117a (0.194 g, 0.489 mmol)及4-氯-2-碘苯甲腈(0.168 g, 0.636 mmol)之微波小瓶中添加甲苯(1.958 ml)，隨後添加乙醇(0.489 ml)及K3 PO4 (2 M, aq.)(0.489 ml, 0.979 mmol)。經5 min使N2 鼓泡穿過反應混合物，之後密封小瓶並在110℃下加熱18小時。用EtOAc稀釋反應混合物並用飽和NaHCO3 洗滌。濃縮有機相並藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化以得到黃色油狀中間體 117b (0.181 g, 0.446 mmol, 91%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.80 min, MS (ESI)m/z : 406.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.52 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.6 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t,J =7.5 Hz, 3H)。中間體 117c ： (R)-5-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (117c) 以類似於中間體 99b 之方式使用中間體 117b (0.040 g, 0.099 mmol)及(R )-3-甲基六氫吡啶(0.0097 g, 0.099 mmol)來合成，以得到中間體 117c (0.032 g, 0.069 mmol, 70%)。LC-MS (方法A2) RT = 1.01 min, MS (ESI)m/z : 469.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 2.87 (td,J =12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.56 (dd,J =12.7, 10.7 Hz, 1H), 2.36 (dd,J =8.3, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 7H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 6H)。實例 117 ： (R)-3-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 117c (0.032 g, 0.069 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：33-58% B保持25分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：20 mL/min。實例 117 (0.0049 g, 0.0093 mmol, 13%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.81 min, MS (ESI)m/z : 512.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.43 (br s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 7.02 (br d,J =6.9 Hz, 3H), 6.85 (br s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (br t,J =12.0 Hz, 2H), 2.29 (br t,J =7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 10H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (dt,J =14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.09 (br dd,J =11.5, 2.9 Hz, 1H), 0.93 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.88 (t,J =7.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 118 ： 2- 異丙基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例118)中間體 118a ： 1- 異丁醯胺基環戊烷 -1- 甲醯胺 (118a) 向1-胺基環戊烷-1-甲醯胺(1.00 g, 7.80 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加TEA (2.72 mL, 19.50 mmol)。利用冰浴冷卻混合物。將於DCM (4 mL)中之異丁醯氯(1.164 g, 10.92 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中並將反應混合物在室溫下保持18小時。用H2 O及DCM稀釋反應物。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到固體狀中間體 118a (998 mg, 5.03 mmol, 64.5%產率)。RT =0.52 min, MS (ESI)m/z : 199.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.64 (br s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.17 (d,J =6.8 Hz, 6H)。中間體 118b ： 2- 異丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (118b) 以類似於實例 110b 之方式使用中間體 118a (0.548 g, 2.76 mmol)來合成，以得到中間體 118b (0.448 g, 2.485 mmol, 90%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.44 min, MS (ESI)m/z : 181.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.76 (dt,J =14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 6H), 1.83 (br d,J =2.4 Hz, 2H), 1.25 (d,J =7 Hz, 6H)。中間體 118c ： 5- 溴 -4'-((2- 異丙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (118c) 以類似於實例 110c 之方式使用中間體 118b (0.536 g, 2.97 mmol)及中間體 I-002 (1.253 g, 3.57 mmol)來合成，以得到中間體 118c (0.899 g, 1.996 mmol, 67%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.85 min, MS (ESI)m/z : 450.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.59 (dt,J =13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 6H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.17 (d,J =6.8 Hz, 6H)。中間體 118d 4'-((2- 異丙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (118d) 以類似於實例 110d 之方式使用中間體 118c (0.400 g, 1.776 mmol)來合成，以得到中間體 118d (0.398 g, 0.800 mmol, 90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd,J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.55 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 6H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (d,J =6.8 Hz, 6H)。中間體 118e ： 4'-((2- 異丙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (118e) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 118d (0.050 g, 0.101 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(0.052 g, 0.302 mmol)來合成，以得到中間體 118e (0.040 g, 0.086 mmol, 86%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.75 min, MS (ESI)m/z : 463.1 (M+H)+ 。實例 118 ： 2- 異丙基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 118e (0.040 g, 0.086 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：12-52% B保持22分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。實例 118 (0.0078 g, 0.015 mmol, 16%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.68 min, MS (ESI)m/z : 506.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.17 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.67 (dt,J =13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.69 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 1.06 (d,J =6.7 Hz, 6H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 119 ： 2- 環丙基 -3-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例119)中間體 119a ： 1-( 環丙烷甲醯胺基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺 (119a) 向1-胺基環戊烷-1-甲醯胺(1.00 g, 7.80 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加TEA (2.72 mL, 19.50 mmol)。利用冰浴冷卻混合物。將於DCM (4 mL)中之環丙烷羰基氯(1.142 g, 10.92 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中並將反應混合物在室溫下保持18小時。用H2 O及DCM稀釋反應物。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到固體狀中間體 119a (0.889g, 4.53 mmol, 58.1%產率)。RT =0.49 min, MS (ESI)m/z : 197.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.91 (br s, 2H), 5.76 - 5.57 (m, 1H), 2.49 - 2.25 (m, 1H), 2.07 (br d,J =16.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 1H)。中間體 119b ： 2- 環丙基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (119b) 以類似於實例 110b 之方式使用中間體 119a (0.599 g, 3.06 mmol)來合成，以得到中間體 119b (0.258 g, 0.1.448 mmol, 47%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.43 min, MS (ESI)m/z : 178.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 1H)。中間體 119c ： 5- 溴 -4'-((2- 環丙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (119c) 以類似於實例 110c 之方式使用中間體 119b (0.473 g, 2.65 mmol)及中間體 I-002 (1.12 g, 3.19 mmol)來合成，以得到中間體 119c (0.510 g, 1.14 mmol, 43%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.84 min, MS (ESI)m/z : 449.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (dd,J =1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.34 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.49 (tt,J =8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。中間體 119d ： 4'-((2- 環丙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (119d) 以類似於實例 110d 之方式使用中間體 119c (0.510 g, 1.137 mmol)來合成，以得到中間體 119d (0.448 g, 0.904 mmol, 79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd,J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 6H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.26 (d,J =3.3 Hz, 12H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。中間體 119e ： 4'-((2- 環丙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (119e) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 119d (0.051 g, 0.272 mmol)及2-溴-4-甲氧基-吡啶(0.052 g, 0.272 mmol)來合成，以得到中間體 119e (0.040 g, 0.084 mmol, 92%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.66 min, MS (ESI)m/z : 477.1 (M+H)+ 。實例 119 ： 2- 環丙基 -3-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 119e (0.040 g, 0.084 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：0-40% B保持22分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。實例 119 (0.0025 g, 0.0048 mmol, 5%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.58 min, MS (ESI)m/z : 520.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (d,J =5.5 Hz, 1H), 8.20 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.64 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (dd,J =5.5, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 6H), 1.72 (br t,J =5.3 Hz, 1H), 1.62 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 4H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 120 ： 2- 環丙基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例120)中間體 120a ： 4'-((2- 環丙基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (120a) 以類似於實例 110e 之方式使用中間體 119d (0.045 g, 0.091 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(0.047 g, 0.272 mmol)來合成，以得到中間體 120a (0.040 g, 0.087 mmol, 96%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.74 min, MS (ESI)m/z : 461.1 (M+H)+ 。實例 120 ： 2- 環丙基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 99 之方式使用中間體 120a (0.040 g, 0.087 mmol)來合成。使用製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-50% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。實例 120 (0.0022 g, 0.00384 mmol, 3.9%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.62 min, MS (ESI)m/z : 504.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.23 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 7.17 (br s, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (br s, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 3H)。(1個可交換質子未觀察到)。實例 121 ： 3-(4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 (實例121)中間體 121a ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (121a) 以類似於中間體 99b 之方式使用中間體 99a (0.135 g, 0.321 mmol)及3,3-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.025 g, 0.032 mmol)來合成，以得到中間體 121a (0.100 g, 0.198 mmol, 62%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.94 min, MS (ESI)m/z : 505.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.59 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.26 (d,J =7.9 Hz, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.59 (t,J =11.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.16 - 1.80 (m, 12H), 1.61 (dt,J =15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.35 (dq,J =15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 121b ： (Z)-4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N'- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲脒 (121b) 向含有鹽酸羥胺(174 mg, 2.497 mmol)及第三丁醇鉀(233 mg, 2.081 mmol)之小瓶中添加乙醇(2081 µl)。將混合物在室溫下劇烈攪拌1 min，之後吸量至含有中間體 121a (105 mg, 0.208 mmol)之小瓶中。在85℃下將反應物加熱48小時。用DCM稀釋反應混合物並用H2 O洗滌。濃縮有機相並與甲苯共沸以得到中間體 121b (0.015 g, 0.028 mmol, 13%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A2) RT = 0.79 min, MS (ESI)m/z : 538.1 (M+H)+ 。實例 121 ： 3-(4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 向裝填有中間體 121b (15 mg, 0.028 mmol)之小瓶中添加DMF (2 mL)，隨後添加DBU (0.021 mL, 0.139 mmol)及CDI (22.62 mg, 0.139 mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。過濾反應物並濃縮。將粗反應混合物溶解於2 mL DMF中。經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：20-65% B保持30分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 121 (0.005 g, 0.0085 mmol, 31%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.92 min, MS (ESI)m/z : 564.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J =7.6 Hz, 2H), 7.16 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.10 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 4.72 (s, 2H), 3.69 (t,J =11.6 Hz, 2H), 3.51 (d,J =7.9 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 2.33 (t,J =7.3 Hz, 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.77 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.80 (t,J =7.3 Hz, 3H) (一個可交換質子未觀察到)。實例 122 ： 2- 丁基 -3-((4''- 甲基 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例122)中間體 122a ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (122a) 將中間體 033a (1.21 g, 2.95 mmol)、4-氯-2-碘苯甲腈(0.932 g, 3.54 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(0.241 g, 0.295 mmol)溶解於甲苯(23.6 mL)、乙醇(5.90 mL)及磷酸三鉀(2 M aq, 2.95 mL, 5.90 mmol)中並藉由用Ar鼓泡將反應物脫氣15分鐘。密封反應物並在100℃下加熱18小時。使反應物冷卻至環境溫度，藉助矽藻土過濾，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 、然後鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 80 g矽膠管柱, 29分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質，以得到中間體 122a (1.03 g, 2.45 mmol, 83%)。LC-MS (方法A2) RT = 1.00 min, MS (ESI)m/z : 420.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 122b ： 2- 丁基 -3-((5'- 氯 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (122b) 將中間體 122a (1.03 g, 2.45 mmol)溶解於甲苯(24.5 mL)中。添加二丁基氧化錫(0.611 g, 2.45 mmol)及TMS-N3 (1.63 mL, 12.3 mmol)。在壓力小瓶中密封反應物並在100℃下加熱18小時。使反應物冷卻至環境溫度並用EtOAc稀釋至大錐形瓶中。緩慢添加10%硝酸鈰銨水溶液(6.72 g, 12.3 mmol)直至輕度鼓泡。將反應物之等份試樣添加至0.02 M三氯化鐵水溶液中以證實疊氮化物之完全消耗(無紅色色彩)。分離各層並用飽和NH4 Cl、然後鹽水將有機層進一步洗滌兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 40 g矽膠管柱, 19分鐘之0至20% MeOH於DCM中之梯度)純化粗物質以得到棕黃色固體狀中間體 122b (0.946 g, 2.04 mmol, 83%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.93 min, MS (ESI)m/z : 463.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.06 (d,J =6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.80 (dd,J =11.6, 5.0 Hz, 3H), 1.58 (dt,J =15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.3 Hz, 3H)中間體 122c ： 2- 丁基 -3-((5'- 氯 -2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (122c) 將中間體 122b (0.900 g, 1.94 mmol)、TEA (0.352 mL, 2.53 mmol)及三苯甲基氯(0.623 g, 2.24 mmol)溶解於DCM (9.72 mL)中。在攪拌3小時後，用DCM稀釋反應物並用1M K2 HPO4 、然後鹽水洗滌，然後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 80 g矽膠管柱, 29分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質以得到白色固體狀中間體 122c (0.879 g, 1.25 mmol, 63%)。LC-MS (方法A2) RT = 1.26 min, MS (ESI)m/z : 705.5 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 6H), 7.11 (d,J =8.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 8H), 2.25 (t,J =7.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 6H), 1.84 (br. s., 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 0.87 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 122 ： 2- 丁基 -3-((4''- 甲基 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 將中間體 122c (20 mg, 0.028 mmol)、對甲苯基酸(11.6 mg, 0.085 mmol)及第2代XPHOS前觸媒(2.23 mg, 2.84 µmol)溶解於甲苯(1.13 mL)、EtOH (284 µL)及磷酸三鉀(2 M aq, 28.4 µL, 0.057 mmol)中。將反應物在100℃下加熱18小時。使反應物冷卻至環境溫度，然後用EtOAc稀釋，藉助矽藻土/Na2 SO4 過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1.42 mL)中。添加三乙基矽烷(22.6 µL, 0.142 mmol)及TFA (109 µL, 1.42 mmol)。在30分鐘之後，在真空中濃縮反應物。經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：40-80% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 122 (3.9 mg, 7.14 μmol, 25%)。LC-MS (方法A2) RT = 1.14 min, MS (ESI)m/z : 519.5 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 4H), 7.31 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.16 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.07 (d,J =7.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (d,J =6.4 Hz, 2H), 1.45 (五重峰,J =7.4 Hz, 2H), 1.24 (dq,J =14.6, 7.1 Hz, 2H), 0.78 (t,J =7.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。實例 123 ： 2- 丁基 -3-((5'-( 異噻唑 -3- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例123)中間體 123a ： 5- 溴 -4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (123a) 以類似於中間體 122a 之方法使中間體 033a 與4-溴-2-碘苯甲腈反應以得到中間體 123a 。LC-MS (方法A2) RT = 0.89 min, MS (ESI)m/z : 464 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 5H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.63 (dt,J =15.4, 7.7 Hz, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.90 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 123b ： 3-((5'- 溴 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (123b) 以類似於中間體 122b 之方法使中間體 123a 反應以得到中間體 123b 。LC-MS (方法A2) RT = 0.79 min, MS (ESI)m/z : 507 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.58 (dt,J =15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 123c ： 3-((5'- 溴 -2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (123c) 以類似於中間體 122c 之方法使中間體 123b 反應以得到中間體 123c 。LC-MS (方法A2) RT = 1.09 min, MS (ESI)m/z : 750 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 7H), 7.11 (d,J =8.0 Hz, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 6H), 1.84 (d,J =5.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 4H), 0.87 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 123d ： 2- 丁基 -3-((5'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (123d) 將中間體 123c (540 mg, 0.720 mmol)、雙頻哪醇二硼(274 mg, 1.08 mmol)及KOAc (177 mg, 1.80 mmol)溶解於1,4-二噁烷(7.20 mL)中並藉由用Ar鼓泡脫氣5分鐘。添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(47.1 mg, 0.058 mmol)並將反應物再脫氣10分鐘。將反應物在微波中在130℃下加熱60分鐘。用EtOAc稀釋反應物，用H2 O、然後鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 40 g矽膠管柱, 19分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化粗物質，以得到白色固體狀中間體 123d (350 mg, 0.439 mmol, 61%)。LC-MS (方法A2) RT = 1.12 min, MS (ESI)m/z : 798 (M+H)+ 。1 H NMR(500 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.90 (d,J =6.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 5H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d,J =8.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 10H), 4.59 (s, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 6H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.35 - 1.30 (m, 4H), 0.89 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 123 ： 2- 丁基 -3-((5'-( 異噻唑 -3- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 以類似於實例 122 之方法使中間體 123d 與3-溴異噻唑反應以得到實例 123 (5.9 mg, 11.5 μmol, 46%)。LC-MS (方法A1) RT = 1.39 min, MS (ESI)m/z : 512.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.18 (d,J =4.6 Hz, 1H), 8.12 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.75 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.17 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.07 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.32 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (br d,J =6.7 Hz, 2H), 1.49 (五重峰,J =7.5 Hz, 2H), 1.27 (dq,J =14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H) (1個可交換質子未觀察到)。 使用與製備實例122及實例123所使用相同之方法合成下表中列示之化合物。 實例 143 ： 3-(4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 (實例143)中間體 143a: 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (143a) 向中間體 033a (160 mg, 0.390 mmol)及中間體 032a (131 mg, 0.507 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (0.585 mL, 1.170 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf)2 (28.5 mg, 0.039 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2分鐘，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用1 M K2 HPO4 洗滌，經MgSO4 乾燥，經矽藻土過濾並濃縮。藉由ISCO (40g, 0-100% EtOAc/Hex)純化殘餘物，以得到黃色油狀中間體 143a (149 mg，0.323 mmol，83 %產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.95 min, MS (ESI)m/z : 462.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.83 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.61 (dt,J =15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 143b ： (Z)-4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲脒 (143b) 向中間體 143a (145 mg, 0.314 mmol)及鹽酸羥胺(109 mg, 1.571 mmol)於DMSO (2 mL)中之懸浮液中添加NaHCO3 (132 mg, 1.571 mmol)。密封反應混合物並於120℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫並添加H2 O。過濾所形成固體且用H2 O洗滌。在DCM中溶劑化固體殘餘物並用10% LiCl (aq)洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DMF中並經由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：10-100% B保持20分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：20 mL/min，以得到中間體 143b (9.7 mg, 0.020 mmol, 31%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.69 min, MS (ESI)m/z : 495.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.03 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.68 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 6H), 7.26 (d,J =7.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.39 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.87 (d,J =5.8 Hz, 6H), 1.72 (br. s., 2H), 1.52 (五重峰,J =7.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 143 ： 3-(4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 向中間體 143b (35 mg, 0.071 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DBU (0.053 mL, 0.354 mmol)，隨後添加CDI (57.4 mg, 0.354 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5分鐘。淬滅反應混合物用幾滴甲醇，過濾，並經由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：30-85% B保持30分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 143 (26.2 mg. 0.047 mmol, 67%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.87 min, MS (ESI)m/z : 521.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.87 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.81 (d,J =7.5 Hz, 2H), 7.76 (d,J =5.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 (d,J =7.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.33 (t,J =7.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.49 (五重峰,J =7.4 Hz, 2H), 1.27 (六重峰,J =7.4 Hz, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H)。一個可交換質子未觀察到。實例 144 ： 3-(4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氟 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 (實例144)中間體 144a: 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氟 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (144a) 以類似於中間體 143a 之方式使用中間體 99a (0.135 g, 0.231 mmol)及(2,3-二氟苯基)酸(0.102 g, 0.643 mmol)來合成，以得到中間體 144a (0.115 g, 0.231 mmol, 71.9%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 1.03 min, MS (ESI)m/z : 498.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.39 (m, 5H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.75 (d,J =3.3 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 144b ： (Z)-4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氟 -N'- 羥基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲脒 (144b) 以類似於中間體 143b 之方式使用中間體 144a (0.110 g, 0.221 mmol)及第三丁醇鉀(0.184g 2.65 mmol)來合成，以得到中間體 144b (0.035g, 0.066 mmol, 30%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.82 min, MS (ESI)m/z : 531.1 (M+H)+ 。未經進一步純化即用於下一步驟中。實例 144 ： 3-(4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氟 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 以類似於中間體 143 之方式使用中間體 144b (0.030 g, 0.057 mmol)來合成。經由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：25-65% B保持27分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 144 (0.005 g, 0.009 mmol, 16%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.98 min, MS (ESI)m/z : 557.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (d,J =7.9 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.32 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (d,J =7.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.78 (t,J =7.3 Hz, 3H)。一個可交換質子未觀察到。實例 145 ： 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸 (實例145)中間體 145a ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲酸甲酯 (145a) 以類似於中間體 143a 之方式使用中間體 033a (0.080 g, 0.195 mmol)及4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(0.0694 g, 0.234 mmol)來合成，以得到中間體 145a (0.050 g, 0.110 mmol, 57%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.93 min, MS (ESI)m/z : 453.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd,J =8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 6H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (dq,J =14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 145b ： 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸甲酯 (145b) 以類似於中間體 143a 之方式使用中間體 145a (0.050 g, 0.110 mmol)及苯基酸(0.020 g, 0.166 mmol)來合成，以得到中間體 145b (0.050 g, 0.076 mmol, 69%產率)：LC-MS (方法A2) RT = 0.99 min, MS (ESI)m/z : 495.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.58 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.93 - 0.88 (m, 3H)。實例 145 ： 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸 向含有中間體 145b (0.040 g, 0.081 mmol)之小瓶中添加二噁烷(647 µl)，隨後添加MeOH (162 µl)。添加NaOH (1 M aq) (323 µl, 0.323 mmol)並密封小瓶並在80℃下加熱過夜。將使反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於2 mL DMF中並經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min，以得到實例 145 (0.015 g, 0.030 mmol, 38%)：LC-MS (方法A2) RT = 0.91 min, MS (ESI)m/z : 481.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d,J =7.6 Hz, 3H), 7.18 (d,J =7.9 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.34 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.68 (d,J =7.9 Hz, 2H), 1.48 (五重峰,J =7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.79 (t,J =7.3 Hz, 3H)。一個可交換質子未觀察到。實例 146 ： 3-((6'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例146)中間體 146a ： 3- 戊醯胺基四氫呋喃 -3- 甲酸甲酯 (146a) 向3-胺基四氫呋喃-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.0 g, 5.5 mmol)於CH2 Cl2 (18 mL)中之溶液中添加25% K2 CO3 (18 mL, 36 mmol)。利用冰浴冷卻混合物。將於CH2 Cl2 (4 mL)中之戊醯氯(0.91 mL, 7.7 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌3 h。收集有機相。用CH2 Cl2 萃取(2×)水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由急速層析(於己烷中之0%至100% EtOAc保持15 min，使用40 g矽膠筒柱)純化粗產物以得到油狀中間體 146a (1.1 g, 4.8 mmol, 87%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.05 (br s, 1H), 4.17 (d,J =9.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (d,J =9.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (dt,J =13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.94 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.62min, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+ 。中間體 146b ： 3- 戊醯胺基四氫呋喃 -3- 甲醯胺 (146b) 在壓力燒瓶中密封中間體 146a (1.0 g, 4.4 mmol)、NaCN (0.032 g, 0.65 mmol)於7.0 N氨(於MeOH中，16 ml, 110 mmol)中之混合物並在60℃下加熱整個週末。LC-MS指示反應完成。在不去除溶劑下，粗產物中間體 146b 用於下一步驟中。LC-MS (方法A2)：RT = 0.50min, MS (ESI) m/z: 215.1 (M+H)+ 。中間體 146c ： 2- 丁基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (146c) 向中間體 146b (0.9 g, 4.20 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加2.0 N NaOH (11 mL, 21 mmol)。將反應混合物於50℃下加熱過夜。LC-MS指示反應完成。在冷卻至室溫後，用3.0 N HCl將反應混合物酸化至pH 6-7，用THF/EtOAc (2 : 1, 3 × 80 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以得到油狀中間體 146c (0.57 g, 2.9 mmol, 69%產率)。其未經純化即用於下一步驟。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.51 (t,J =7.7 Hz, 2H), 2.35 (dtd,J =12.4, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 2.16 (dt,J =12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.69 (五重峰,J =7.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 0.98 (td,J =7.3, 0.8 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.45min, MS (ESI) m/z: 197.1 (M+H)+ 。中間體 146d- 外消旋物： 5- 溴 -4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (146d-外消旋物) 將中間體 146c (570 mg, 2.9 mmol)溶解於DMF (12 ml)中。添加NaH (128 mg, 3.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，在0℃下添加I-002 (1.1 g, 3.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。LC-MS指示反應完成。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(於己烷中之5%至100% EtOAc保持18 min，使用40 g矽膠筒柱)純化粗產物，以得到白色固體狀中間體 146d -外消旋物(920 mg, 2.0 mmol, 68%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.17 (ddd,J =12.2, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 1.66 (五重峰,J =7.6 Hz, 2H), 1.37 (六重峰,J =7.4 Hz, 2H), 0.90 (t,J =7.3 Hz, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ) δ 183.7, 163.3, 146.2, 137.4, 136.6, 134.9, 133.2, 131.2, 129.4, 128.0, 127.4, 117.9, 110.1, 76.2, 75.8, 69.1, 43.5, 38.0, 28.8, 27.4, 22.3, 13.7。LC-MS (方法A2)：RT = 0.91min, MS (ESI) m/z: 466.4及468.4 (M+H)+ 。中間體 146e- 鏡像異構物 1 ： 5- 溴 -4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (146e-鏡像異構物1) 藉由手性HPLC使用Berger MG II儀器利用以下製備型層析條件將中間體 146d -外消旋物(920 mg, 2.0 mmol)拆分成兩個峰：管柱：Chiralpak AD-H, 30 × 250 mm, 5微米；移動相：15% IPA/ 85% CO2 ；流動條件：70 mL/min, 120巴，40℃；檢測器波長：220 nm；注入細節：0.5 mL，約26mg/mL，於IPA:MeOH (1:1)中。使用以下分析型層析條件來測定每一流份之純度：儀器：Aurora Analytical SFC；管柱：Chiralpak IC, 4.6 × 100 mm, 3微米；移動相：15% IPA / 85% CO2 ；流動條件：1.0 mL/min, 150巴，40℃；檢測器波長：220 nm；注入細節：5μL，約1mg/mL，於IPA中。收集峰1並濃縮以得到中間體 146e -鏡像異構物1 (400 mg, 0.86 mmol, 44%產率)：鏡像異構過量＞ 99%。手性分析型RT = 9.4 min。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.30 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.98 (d,J =8.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 3H), 2.15 (ddd,J =12.3, 7.0, 5.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.89 (t,J =7.4 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.92min, MS (ESI) m/z: 466.1及468.1 (M+H)+ 。中間體 146f- 鏡像異構物 2 ： 5- 溴 -4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (146f-鏡像異構物2) 自中間體 146d -外消旋物之手性分離收集峰2並濃縮以得到中間體 146f -鏡像異構物2 (206 mg, 0.44 mmol, 22%產率)：鏡像異構過量91%。手性分析型RT= 11.8 min。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.18 (ddd,J =12.3, 6.9, 5.2 Hz, 1H), 1.67 (dt,J =15.4, 7.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.93min, MS (ESI) m/z: 466.1及468.1 (M+H)+ 。中間體 146g ： 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (146g) 用Ar將中間體 146e -鏡像異構物1 (30 mg, 0.064 mmol)、苯基酸(17 mg, 0.14 mmol)及Pd-XPhos G3 (2.2 mg, 2.6 µmol)於THF (1.5 mL)及K3 PO4 (1.0 M, 0.13 mL, 0.13 mmol)中之溶液脫氣1 min。在壓力小瓶中密封反應混合物並在微波反應器中在120℃下加熱45 min。LC-MS指示反應完成。濃縮反應混合物並藉由急速層析(於己烷中之10%至100% EtOAc保持10 min，使用4 g矽膠筒柱)純化，以得到白色固體狀中間體 146g (30 mg, 0.065 mmol, 100%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (br dd,J =7.4, 4.4 Hz, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.67 (五重峰,J =7.6 Hz, 2H), 1.39 (dq,J =15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t,J =7.4 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.96min, MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+ 。實例 146 將中間體 146g (30 mg, 0.065 mmol)溶解於甲苯(1294 µl)中。添加Bu2 SnO (35 mg, 0.14 mmol)及TMS-N3 (103 µl, 0.78 mmol)並在壓力小瓶中密封反應物並在100℃下加熱過夜。LC-MS指示反應完成。藉由吹入緩慢N2 流去除甲苯。使用製備型HPLC (方法E)純化混合物，以得到實例 146 (22 mg, 0.042 mmol, 65%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.72 (五重峰,J =7.7 Hz, 2H), 1.43 (六重峰,J =7.4 Hz, 2H), 0.94 (t,J =7.4 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.84min, MS (ESI)m/z : 507.0 (M+H)+ 。分析型HPLC純度(方法A2)：98%實例 147 ： 3-((6'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例147)中間體 147a ： 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (147a) 在類似於146g之程序中，使用中間體 146f -鏡像異構物2 (30 mg, 0.064 mmol)、苯基酸(17 mg, 0.14 mmol)、Pd-XPhos G3 (2.2 mg, 2.6 µmol)及K3 PO4 鹽(1.0 M, 0.13 mL, 0.123 mmol)，獲得白色固體狀中間體 147a (30 mg, 0.065 mmol, 100%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (br dd,J =7.4, 4.4 Hz, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.67 (五重峰,J =7.6 Hz, 2H), 1.39 (dq,J =15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t,J =7.4 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.96min, MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+ 。實例 147 ： 在類似於實例 146 之程序中，使用中間體 147a (30 mg, 0.065 mmol)、Bu2 SnO (35 mg, 0.14 mmol)及TMS-N3 (103 µl, 0.78 mmol)，獲得白色固體狀實例 147 (19 mg, 0.037 mmol, 56.8%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.72 (五重峰,J =7.7 Hz, 2H), 1.43 (六重峰,J =7.4 Hz, 2H), 0.94 (t,J =7.4 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.84min, MS (ESI)m/z : 507.0 (M+H)+ 。分析型HPLC純度(方法A2)：100%。 已如上文針對實例 146 所闡述以類似方式利用所選酸自中間體 146e -鏡像異構物1及中間體 146f -鏡像異構物2製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A1或方法A2。 實例 154 ： 2- 丁基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例154)中間體 154a ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (154a) 藉由鼓泡Ar將於二噁烷(2 mL)中之中間體 146e -鏡像異構物1 (140 mg, 0.30 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (99 mg, 0.39 mmol)、KOAc (74 mg, 0.75 mmol)脫氣1 min，然後添加Pd(dppf)Cl2 與CH2 Cl2 (1 : 1)之複合物(12 mg, 0.015 mmol)。在壓力小瓶中密封混合物並在油浴中在125℃下加熱1 h。將反應混合物直接裝載至矽膠筒柱上，藉由急速層析(於CH2 Cl2 中之0%至15% MeOH保持12 min，使用12 g矽膠筒柱)純化。合併期望之流份，濃縮並凍乾，以得到固體狀中間體 154a (123 mg, 0.24 mmol, 80%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.88 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.67 (br t,J =7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 0.92 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.70min, MS (ESI)m/z : 432.1 (M+H)+ 。中間體 154b ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (154b) 用Ar將中間體 154a (37 mg, 0.073 mmol)、2-溴-4-甲基吡啶(25 mg, 0.15 mmol)及Pd-XPhos G3 (2.5 mg, 2.9 µmol)於THF (1.5 mL)及K3 PO4 (1.0 M, 0.15 mL, 0.15 mmol)中之溶液脫氣1 min。在壓力小瓶中密封反應混合物並在微波反應器中在120℃下加熱45 min。LC-MS指示反應完成。濃縮反應混合物並藉由管柱層析(於CH2 Cl2 中之0%至15% MeOH保持10 min，使用4 g矽膠筒柱)純化。合併期望之流份並藉由製備型HPLC (方法E)進一步純化，以得到白色凍乾物狀中間體 154b (20 mg, 0.042 mmol, 58%產率)。LC-MS (方法A2)：RT = 0.75min, MS (ESI) m/z: 479.0 (M+H)+ 。實例 154 將中間體 154b (20 mg, 0.042 mmol)溶解於甲苯(836 µl)中。添加Bu2 SnO (26 mg, 0.10 mmol)及TMS-N3 (83 µl, 0.63 mmol)並在壓力小瓶中密封反應物並在105℃下加熱過夜。LC-MS指示反應完成。藉由吹入緩慢N2 流去除甲苯。藉由製備型HPLC (方法G)純化混合物，以得到實例 154 (7.3 mg, 0.011 mmol, 26.7%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (d,J =5.2 Hz, 1H), 8.28 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.33 (br d,J =4.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (br t,J =7.6 Hz, 2H), 2.21 (dt,J =12.6, 7.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.53 (五重峰,J =7.5 Hz, 2H), 1.30 (dq,J =14.9, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2)：RT = 1.0min, MS (ESI)m/z : 522.0 (M+H)+ 。分析型HPLC純度(方法A2): 97%。實例 155 ： 2- 丁基 -3-((3''- 甲基 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 (實例155)中間體 155a ： 4- 胺基四氫 -2H- 吡喃 -4- 甲腈鹽酸鹽 (155a) 在室溫下向四氫-4H-吡喃-4-酮(1.3g, 13 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加7N氨/MeOH (3.71 mL, 26.0 mmol)。利用冰浴冷卻混合物並逐滴添加AcOH (0.82 mL, 14.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min，然後一次性添加NaCN (0.636 g, 12.98 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃並保持2h且在室溫下過夜。濃縮混合物，將EtOAc添加至經濃縮混合物中並攪拌15 min。藉由過濾去除漿液並用EtOAc將濕濾餅洗滌兩次。濃縮合併之濾液並將粗試樣溶解於DCM (20 mL)中並在室溫下用於二噁烷中之4N HCl (4.87 mL, 19.48 mmol)處理15 min。形成沈澱並濃縮混合物。在乙醚中研磨殘餘物。藉由過濾獲得灰白色固體狀標題化合物(中間體 155a , 2.1 g, 12.91 mmol, 99%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.13 (dd,J =12.7, 4.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.24 (dd,J =12.9, 1.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H)。中間體 155b ： N-(4- 氰基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 戊醯胺 (155b) 向4-胺基四氫-2H-吡喃-4-甲腈鹽酸鹽(155a, 230mg, 1.414 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加於H2 O (4 mL)中之碳酸鉀(1016 mg, 7.35 mmol)。利用冰浴冷卻混合物。將於DCM (4 mL)中之戊醯氯(0.235 mL, 1.980 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌3 h。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到油狀標題化合物(中間體 155b , 240 mg, 1.141 mmol, 81%產率)。LC-MS (方法A5): 1.63 min, [M + H]+ = 221.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.43 (br s, 1H), 3.91 (dt,J =12.6, 4.0 Hz, 2H), 3.72 (ddd,J =12.4, 10.1, 2.5 Hz, 2H), 2.33 (dt,J =13.5, 1.9 Hz, 2H), 2.26 (t,J =7.4 Hz, 2H), 1.93 (ddd,J =13.8, 10.0, 4.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.29 (m, 2H), 0.96 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 155c ： 2- 丁基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮鹽酸鹽 (155c) 向N-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)戊醯胺(中間體 155b , 160 mg, 0.761 mmol)於正丙醇(2 mL)中之溶液中逐滴添加於二噁烷中之4N HCl (1.902 mL, 7.61 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃並保持過夜。濃縮混合物並在真空下乾燥以得到白色固體狀標題化合物(中間體 155c , 188 mg, 0.761 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A5): 0.91 min, [M + H]+ = 221.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (br dd,J =7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.04 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 155d ： 5- 溴 -4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (155d) 將2-丁基-8-氧雜-1, 3-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮•HCl (中間體 155c , 260 mg, 1.054 mmol)溶解於DMF (5 mL)中。添加NaH (105 mg, 2.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，在0℃下添加5-溴-4'-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(I-002 , 388 mg, 1.106 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到灰白色固體狀標題化合物(中間體 155d , 383 mg, 0.797 mmol, 76%產率)。LC-MS (方法A5): 2.44 min, [M + H]+ = 480.1及482.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.31 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (dt,J =15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.50 (br d,J =13.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 0.91 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 155e ： 4''-((2- 丁基 -4- 側氧基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (155e) 用1.5 M Na2 CO3 (0.104 mL, 0.156 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (4.25 mg, 5.20 µmol)處理5-溴-4'-((2-丁基-4-側氧基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 155d , 25 mg, 0.052 mmol)及間甲苯基酸(21.23 mg, 0.156 mmol)於THF(1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在120℃下輻照30 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 155e, 25 mg, 0.051 mmol, 98%產率)。LC-MS (方法A5): 2.57min, [M + H]+ = 492.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.44 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (br d,J =13.2 Hz, 2H), 1.40 (六重峰,J =7.4 Hz, 2H), 0.92 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 155 ： 2- 丁基 -3-((3''- 甲基 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 向4''-((4-側氧基-2-丙基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲腈(中間體 155e ,24 mg, 0.051 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(25.3 mg, 0.102 mmol)及TMS-N3 (0.067 mL, 0.509 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾，然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：24-64% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到14.1 mg (0.026 mmol, 51.9%產率)標題化合物實例 155 。LC-MS (方法A3): 1.41min, [M + H]+ = 535.25；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.38 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.23 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.20 (br d,J =8.0 Hz, 2H), 7.08 (br d,J =8.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.52 (五重峰,J =7.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 4H), 0.82 (t,J =7.3 Hz, 3H)。 已如上文針對實例155 所闡述以類似方式自中間體 155d 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 實例 158- 鏡像異構物 1 ： 3-(( 6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮： (實例158)中間體 158a ： 3- 胺基四氫呋喃 -3- 甲腈鹽酸鹽 (158a) 在室溫下向二氫呋喃-3(2H)-酮(0.8 g, 9.29 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加7N氨/MeOH (2.66 mL, 18.59 mmol)。利用冰浴冷卻混合物及AcOH (0.585 mL, 10.22 mmol)逐滴添加。將混合物在室溫下攪拌10 min，然後一次性添加NaCN (0.455 g, 9.29 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃並保持2h且在室溫下過夜。濃縮混合物，將EtOAc添加至經濃縮混合物中並攪拌15 min。藉由過濾去除漿液並用EtOAc將濕濾餅洗滌2次。濃縮合併之濾液並將粗試樣溶解於DCM (20 mL)中並在室溫下用於二噁烷中之4N HCl (3.48 mL, 13.94 mmol)處理15 min。形成沈澱並濃縮混合物。在乙醚中研磨殘餘物。藉由過濾獲得灰白色固體狀標題化合物(中間體 158a , 1.30 g, 8.92 mmol, 96%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (td,J =8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.80 (ddd,J =14.2, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.46 (dt,J =14.4, 7.3 Hz, 1H)。中間體 158b ： N-(3- 氰基四氫呋喃 -3- 基 ) 丁醯胺 (158b) 向3-胺基四氫呋喃-3-甲腈•HCl (中間體 158a , 400 mg, 2.69 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加於H2 O (8 mL)中之碳酸鉀(1935 mg, 14.00 mmol)。利用冰浴冷卻混合物，將於DCM (4 mL)中之丁醯氯(0.394 mL, 3.77 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌3 h。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到油狀標題化合物(中間體 158b , 410 mg, 2.250 mmol, 84%產率)。LC-MS (方法A5): 0.92 min, [M + H]+ = 183.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.24 (d,J =9.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 3H)。中間體 158c ： 2- 丙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮鹽酸鹽 (158c) 向N-(3-氰基四氫呋喃-3-基)丁醯胺(中間體 158b , 410 mg, 2.250 mmol)於正丙醇(6 mL)中之溶液中逐滴添加於二噁烷中之4N HCl (5.62 mL, 22.50 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃並保持過夜。濃縮混合物並在真空下乾燥以得到白色固體狀標題化合物(中間體 158c , 492 mg, 2.250 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A5): 0.40 min, [M + H]+ = 221.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (d,J =10.2 Hz, 1H), 2.85 (t,J =7.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.41 (dt,J =13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.11 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 158d ： 5- 溴 -4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (158d) 將2-丙基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮•HCl (中間體 158c , 492 mg, 2.25 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。添加NaH (225 mg, 5.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，在0℃下添加5-溴-4'-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(I-002 , 829 mg, 2.363 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物(中間體 158d , 620 mg, 1.371 mmol, 60.9%產率)。LC-MS (方法A5): 2.30 min, [M + H]+ = 452.1及454.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.33 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.78 (d,J =6.6 Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 3H), 2.18 (ddd,J =12.3, 6.8, 5.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 158e- 鏡像異構物 1 ： 5- 溴 -4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (158e, 鏡像異構物1) 在儀器PIC Solution SFC Prep-200上利用以下製備型層析條件將中間體 158d -外消旋物(620 mg, 1.371 mmol)拆分成兩個峰：管柱：Chiralpak AD-H, 30 × 250 mm, 5微米；移動相：20% IPA/ 80% CO2 ；流動條件：85 mL/min, 120巴，40℃；檢測器波長：220 nm；注入細節：0.5 mL，約155mg/mL，於IPA/CAN中。使用以下分析型層析條件來測定每一流份之純度：儀器：Aurora Analytical SFC；管柱：Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5微米；移動相：20% IPA / 80% CO2 ；流動條件：2.0 mL/min, 150巴，40℃；檢測器波長：220 nm；注入細節：10μL，約0.2mg/mL，於MeOH中。 收集峰1並濃縮以得到中間體 158e- 鏡像異構物 1 (200 mg, 0.44 mmol, 32%產率)：鏡像異構過量＞ 99%。手性分析型RT = 7.75 min。LC-MS (方法A5): 2.30 min, [M + H]+ = 452.1及454.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.78 (d,J =6.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 3H), 2.18 (ddd,J =12.3, 6.9, 5.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 0.99 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 158f- 鏡像異構物 2 ： 5- 溴 -4'-((4- 側氧基 -2- 丙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (158f, 鏡像異構物2) 收集峰2並濃縮以得到中間體 158f- 鏡像異構物 2 (200 mg, 0.44 mmol, 32%產率)：鏡像異構過量：94%。手性分析型RT = 10.01 min。LC-MS (方法A5): 2.30 min, [M + H]+ = 452.1及454.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.77 (d,J =6.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.99 (d,J =8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 3H), 2.16 (ddd,J =12.3, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 0.97 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 158g ： 4''-((4- 側氧基 -2- 丙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (158g) 用1.5 M Na2 CO3 (0.111 mL, 0.166 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (4.51 mg, 5.53 µmol)處理5-溴-4'-((4-側氧基-2-丙基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)聯苯-2-甲腈(中間體 158e , 25 mg, 0.055 mmol)及苯基酸(10.11 mg, 0.083 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在120℃下輻照30 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 158g , 24 mg, 0.055 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A5): 2.46 min, [M + H]+ =450.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.44 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (br d,J =13.2 Hz, 2H), 1.40 (六重峰,J =7.4 Hz, 2H), 0.92 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 158- 鏡像異構物 1 ： 3-(( 6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 向4''-((4-側氧基-2-丙基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲腈(中間體 158g ,24 mg, 0.055 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(27.7 mg, 0.111 mmol)及TMS-N3 (0.074 mL, 0.556 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾，然後經由製備型HPLC純化兩次(第一次：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：6-52% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；第二次：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：11-51% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)以得到8.0 mg ( 0.016 mmol, 29.2%產率)標題化合物實例 158- 鏡像異構物 1 。LC-MS (方法A3): 1.38 min, [M + H]+ = 493.18；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.78 (br d,J =7.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (br t,J =7.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (br d,J =8.0 Hz, 2H), 7.08 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 2.36 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.19 (dt,J =12.3, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 0.91 (t,J =7.4 Hz, 3H)。 已如上文針對實例 158- 鏡像異構物 1 所闡述以類似方式自中間體 158e- 鏡像異構物 1 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 已如上文針對實例158 所闡述以類似方式自中間體 158f- 鏡像異構物 2 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 實例 165 ： 4''-((2- 乙基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (實例165, 鏡像異構物1)中間體 165a ： N-(3- 氰基四氫呋喃 -3- 基 ) 丙醯胺 (165a) 向中間體 158a (600 mg, 4.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加於H2 O (10 mL)中之碳酸鉀(2902 mg, 21.00 mmol)。利用冰浴冷卻混合物，將於DCM (4 mL)中之丙醯氯(523 mg, 5.65 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌3 h。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到油狀標題化合物(中間體 165a , 500 mg, 2.97 mmol, 73.6%產率)。LC-MS (方法A5): 0.39 min, [M + H]+ =169.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 9.37 (br s, 1H), 4.80 (d,J =9.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 3H), 3.18 (ddd,J =13.3, 7.6, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd,J =13.3, 7.5, 5.9 Hz, 1H), 2.82 (q,J =7.7 Hz, 2H), 1.63 (t,J =7.6 Hz, 3H)中間體 165b ： 2- 乙基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮鹽酸鹽 (165b) 向中間體 165a (500 mg, 2.97 mmol)於正丙醇(7.5 mL)中之溶液中逐滴添加4N HCl於二噁烷(7.43 mL, 29.7 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃並保持過夜。濃縮混合物並在真空下乾燥以得到白色固體狀標題化合物(中間體 165b , 600 mg, 2.93 mmol, 99%產率)。LC-MS (方法A5): 0.28 min, [M + H]+ =169.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.77 - 4.72 (m, 2H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.53 (d,J =9.9 Hz, 1H), 3.57 (q,J =7.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.94 (dt,J =13.4, 8.0 Hz, 1H), 1.98 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 165c ： 5- 溴 -4'-((2- 乙基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (165 c, 外消旋物) 將中間體 165b (400 mg, 1.954 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。添加NaH (176 mg, 4.40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，在0℃下添加5-溴-4'-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(I-002 , 720 mg, 2.052 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO (DCM/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物(中間體 165c , 450 mg, 1.027 mmol, 52.5%產率)。LC-MS (方法A5): 2.29 min, [M + H]+ = 438.1及440.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 7.76 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.38 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.85 (d,J =5.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.51 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.37 (dt,J =12.7, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (ddd,J =12.4, 6.9, 5.4 Hz, 1H), 1.20 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 165d- 鏡像異構物 1 ： 5- 溴 -4'-((2- 乙基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (165d) 在儀器PIC Solution SFC Prep-200上利用以下製備型層析條件將中間體 165c- 外消旋物 (450 mg, 1.027 mmol)拆分成兩個峰：管柱：Chiralpak AD-H, 30 × 250 mm, 5微米；移動相：20% IPA/ 80% CO2 ；流動條件：85 mL/min, 120巴，40℃；檢測器波長：220 nm；注入細節：0.5 mL，約155mg/mL，於IPA/MeOH中。使用以下分析型層析條件來測定每一流份之純度：儀器：Aurora Analytical SFC；管柱：Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5微米；移動相：20% IPA / 80% CO2 ；流動條件：2.0 mL/min, 150巴，40℃；檢測器波長：220 nm；注入細節：10μL，約0.2mg/mL，於MeOH中。 收集峰1並濃縮以得到中間體 165d- 鏡像異構物 1 (100 mg, 0.23mmol, 22%產率)：鏡像異構過量＞ 99%。手性分析型RT = 8.72 min。LC-MS (方法A5): 2.29 min, [M + H]+ = 438.1及440.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.33 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.78 (d,J =6.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.55 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (ddd,J =12.4, 6.9, 5.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。中間體 165e- 鏡像異構物 2 ： 5- 溴 -4'-((2- 乙基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (165e) 收集峰2並濃縮以得到中間體 165e- 鏡像異構物 2 (100 mg, 0.23mmol, 22%產率)：鏡像異構過量95.4%。手性分析型RT = 11.52 min。LC-MS (方法A5): 2.29 min, [M + H]+ = 438.1及440.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (s, 1H), 7.64 (d,J =2.8 Hz, 2H), 7.56 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.78 (d,J =6.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 3H)。中間體 165f: 4''-((2- 乙基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (165f) 用1.5 M Na2 CO3 (0.114 mL, 0.171 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (4.66 mg, 5.70 µmol)處理中間體 165d- 鏡像異構物 1 (25 mg, 0.057 mmol)及苯基酸(10.43 mg, 0.086 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在120℃下輻照30 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 165f ( 24 mg, 0.057 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A5): 2.48 min, [M + H]+ =436.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (t,J =7.6 Hz, 4H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.79 (d,J =6.3 Hz, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.68 - 2.35 (m, 3H), 2.20 (dt,J =12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。實例 165 - 鏡像異構物 1 ： 4''-((2- 乙基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 向中間體 165f (25 mg, 0.057 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(28.4 mg, 0.114 mmol)及TMS-N3 (0.076 mL, 0.570 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：11-51% B保持25分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min.)純化，以得到22.7 mg (0.047mmol, 83%產率)標題化合物實例 165 - 鏡像異構物 1 。LC-MS (方法A3): 1.29 min, [M + H]+ = 479.04；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.87 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (br d,J =10.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.12 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.00 (br t,J =6.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 2.39 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.18 (dt,J =12.4, 7.7 Hz, 1H), 2.02 (dt,J =12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.08 (t,J =7.3 Hz, 3H)。 已如上文針對實例165 - 鏡像異構物 1 所闡述以類似方式自中間體 165d- 鏡像異構物 1 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 已如上文針對實例165 - 鏡像異構物 1 所闡述以類似方式自5- 溴 -4'-((2- 乙基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 ( 165e- 鏡像異構物 2) 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 實例 171 ： 2- 丁基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-8- 氧雜 -1, 3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 (實例171)中間體 171a ： 4'-( (2- 丁基 -4- 側氧基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (171a) 藉由鼓泡Ar將於二噁烷(4 mL)中之中間體 155d (240 mg, 0.500 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (190 mg, 0.749 mmol)、KOAc (123 mg, 1.249 mmol)脫氣1 min，然後添加Pd(dppf)Cl2 (20.40 mg, 0.025 mmol)。在壓力小瓶中密封混合物並在油浴中在125℃下加熱1 h。將反應混合物直接裝載至矽膠筒柱上，藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)純化以得到標題化合物(中間體 171a, 240 mg, 0.455 mmol, 91%產率)。LC-MS (方法A5): 2.22 min, [M + H]+ =446.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (dd,J =7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.58 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.06 (ddd,J =13.5, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.65 (br t,J =7.7 Hz, 2H), 1.52 (br d,J =13.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.92 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 171b ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (171b) 向中間體 171a (30mg, 0.057 mmol)、2-溴-4-甲基吡啶(24.46 mg, 0.142 mmol)及Pd-XPhos G3 (1.926 mg, 2.275 µmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (1.0 M, 0.114 mL, 0.114 mmol)。用Ar將混合物脫氣1 min。然後在壓力小瓶中密封並在微波反應器中在120℃下加熱45 min。濃縮反應混合物並藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)純化以得到標題化合物(中間體 171b, 28 mg, 0.057 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A5): 2.18 min, [M + H]+ = 393.3；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 8.09 - 7.80 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd,J =8.3, 5.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 4.77 (d,J =12.7 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 2.47 (d,J =8.0 Hz, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (br d,J =13.2 Hz, 2H), 1.38 (br dd,J =14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 3H)。實例 171 ： 2- 丁基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 向4'-((2-丁基-4-側氧基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 171b , 28.1 mg, 0.057 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(28.4 mg, 0.114 mmol)及TMS-N3 (0.076 mL, 0.570 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：12-52% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到5.4 mg (9.68 µmol, 16.98%產率)標題化合物實例 171 。LC-MS (方法A3): 1.36 min, [M + H]+ = 536.09；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (br s, 2H), 8.35 - 7.71 (m, 4H), 7.33 - 6.91 (m, 4H), 4.68 (br s, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 2.40 (br s, 3H), 2.34 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 4H), 0.91 - 0.77 (m, 3H)。實例 172 ： 3-(( 6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 (實例172)中間體 172a ： N-(4- 氰基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺 (172a) 向中間體 155a (500mg, 3.07 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加於H2 O (8 mL)中之碳酸鉀(2.2 g, 16 mmol)。利用冰浴冷卻混合物。將於DCM (4 mL)中之乙醯氯(0.306 mL, 4.30 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2 h並在室溫下攪拌3 h。收集有機相。用DCM萃取(2×)水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由ISCO (DCM/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到油狀標題化合物(中間體 172a , 100 mg, 0.595 mmol, 19.34%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 3.92 (dt,J =12.4, 4.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.33 (br d,J =13.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (ddd,J =13.8, 10.0, 4.0 Hz, 2H)。中間體 172b ： 2- 甲基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮鹽酸鹽 (172b) 向中間體 172a (100 mg, 0.595 mmol)於正丙醇(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加於二噁烷中之4N HCl (1.486 mL, 5.95 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃並保持過夜。濃縮混合物並在真空下乾燥以得到白色固體狀標題化合物(中間體 172b , 120 mg, 0.586 mmol, 99%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.76 (ddd,J =12.3, 9.4, 3.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.11 (ddd,J =14.0, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H)。中間體 172c ： 甲磺酸 (6'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲酯 (172c) 使I-003 (3 g, 5.26 mmol)及TEA (1.832 ml, 13.14 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃並用甲磺醯氯(0.498 ml, 6.31 mmol)逐滴處理。使混合物緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌1 h。用DCM稀釋反應物，用飽和NH4 Cl萃取並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮成白色固體狀標題化合物(中間體 172c , 3.4 g, 5.24 mmol, 100%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 4H), 7.29 (s, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d,J =7.7 Hz, 5H), 5.17 (s, 2H), 2.87 (s, 3H)。實例 172 ： 3-(( 6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 將中間體 172b (23 mg, 0.112 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加NaH (10.11 mg, 0.253 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，在0℃下添加中間體 172c (72.9 mg, 0.112 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物並濃縮。將試樣再溶解於DCM (1 mL)中並用0.1 ml於二噁烷中之4N HCl處理1h。濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：8-48% B保持23分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到22.4 mg (0.047 mmol, 41.6%產率)標題化合物實例 172 。LC-MS (方法A3): 滯留時間：1.26 min, [M + H]+ = 479.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.79 (br d,J =7.8 Hz, 3H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.10 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (dt,J =11.3, 3.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.34 (br d,J =13.5 Hz, 2H)。實例 173 ： 2- 甲基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 (實例173)中間體 173a ： 5- 溴 -4'-((2- 甲基 -4- 側氧基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (173a) 將中間體 172b (100mg, 0.489 mmol)溶解於DMF (3 mL)中。添加NaH (44.0 mg, 1.099 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，在0℃下添加I-002 (172 mg, 0.489 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物(中間體 173a , 120mg, 0.274 mmol, 56.0%產率)。LC-MS (方法A5): 2.30 min, [M + H]+ = 438.1及440.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (ddd,J =13.8, 9.9, 4.4 Hz, 2H), 1.48 (br d,J =13.5 Hz, 2H)。 已如上文針對實例 171 所闡述以類似方式自5- 溴 -4'-((2- 甲基 -4- 側氧基 -8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 ( 中間體 173a) 製備實例 173 ： 2- 甲基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-8- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -4- 酮 。LC-MS (方法A5): 1.06 min, [M + H]+ = 494.23；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.22 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.25 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.33 (br d,J =13.1 Hz, 2H)。實例 174 - 鏡像異構物 1 ： 3-(( 6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例174)中間體 174a ： N-(3- 氰基四氫呋喃 -3- 基 ) 乙醯胺 (174a) 向中間體 158a (500 mg, 2.7 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.876 mL, 13.46 mmol)。利用冰浴冷卻混合物，將於DCM (2 mL)中之乙醯氯(0.335 mL, 4.71 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中。濃縮反應混合物並藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)直接純化殘餘物以得到油狀標題化合物(中間體 174a , 300 mg, 1.946 mmol, 72.0%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.22 (d,J =9.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 2.61 (ddd,J =13.3, 7.8, 6.9 Hz, 1H), 2.43 (ddd,J =13.4, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H)。中間體 174b ： 2- 甲基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮鹽酸鹽 (174b) 向中間體 174a (300 mg, 1.946 mmol)於正丙醇(3 mL)中之溶液中逐滴添加於二噁烷中之4N HCl (4.86 mL, 19.46 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃並保持過夜。濃縮混合物並在真空下乾燥以得到白色固體狀標題化合物(中間體 174b , 492 mg, 2.250 mmol, 100%產率)。LC-MS (方法A5): 0.34 min, [M + H]+ =155.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (d,J =9.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.40 (dt,J =13.7, 6.8 Hz, 1H)。中間體 174c ： 5- 溴 -4'-((2- 甲基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (174c) 將中間體 174b (371 mg, 1.946 mmol)溶解於DMF (8mL)中。添加NaH (175 mg, 4.38 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，在0℃下添加I-002 (683 mg, 1.946 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH4 Cl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO (DCM/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物(中間體 174c , 560 mg, 1.320 mmol, 67.8%產率)。LC-MS (方法A5): 2.24 min, [M + H]+ = 424.1及426.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.78 (d,J =6.3 Hz, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (d,J =8.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.41 (dt,J =12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 4H)。中間體 174d- 鏡像異構物 1 ： 5- 溴 -4'-((2- 甲基 -4- 側氧基 -7- 氧雜 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲腈 (174d) 在儀器PIC Solution SFC Prep-200上利用以下製備型層析條件將中間體 174c -外消旋物 (1.2 g, 2.83 mmol)拆分成兩個峰：管柱：Chiralpak AD-H, 30 × 250 mm, 5微米；移動相：25% IPA/ 75% CO2 ；流動條件：85 mL/min, 120巴，40℃；檢測器波長：238 nm；注入細節：1 mL，約30mg/mL，於MeOH/CAN中。使用以下分析型層析條件來測定每一流份之純度：儀器：Aurora Analytical SFC；管柱：Chiralpak AD-H 4.6 × 250 mm, 5微米；移動相：25% IPA / 75% CO2；流動條件：2.0 mL/min, 150巴，40℃；檢測器波長：220nm；注入細節：10μL之0.2mg/mL，於MeOH中。收集峰1並濃縮以得到中間體 174d- 鏡像異構物 1 (300 mg, 0.707mmol, 25%產率)：鏡像異構過量＞ 99.0%。手性分析型RT = 8.14 min。LC-MS (方法A5): 2.24 min, [M + H]+ = 424.1及426.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.79 (d,J =6.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d,J =8.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 4H) 如上文針對實例165 所闡述自中間體 174d- 鏡像異構物 1 製備實例 174- 鏡像異構物 1 。 LC-MS(方法A3): 1.3 min, [M + H]+ = 465.25；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (br d,J =7.9 Hz, 3H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.12 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.75 (q,J =8.9 Hz, 2H), 2.17 (dt,J =12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (dt,J =11.7, 6.0 Hz, 1H)。實例 175 ： 2- 乙基 -5, 7- 二甲基 -3-((6-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例175)中間體 175a ： 4- 氯 -2-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈 175a 用1.5 M Na2 CO3 (0.579 mL, 0.869 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (11.83 mg, 0.014 mmol)處理中間體 039a (100 mg, 0.290 mmol)及(5-氯-2-氰基苯基)酸(68.3 mg, 0.377 mmol)於THF (3 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在125℃下輻照70 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮。用TEA (0.202 mL, 1.448 mmol)隨後TFAA (0.061 mL, 0.434 mmol)處理於2 ml DCM中之粗試樣。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 175a , 65 mg, 0.162 mmol, 55.8%產率)。LC-MS (方法A5): 2.18 min, [M + H]+ = 402.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd,J =9.9, 8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd,J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.88 (q,J =7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 175b ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲腈 (175b) 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.143 mL, 0.143 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (6.74 mg, 7.96 µmol)處理中間體 175a ( 32 mg, 0.080 mmol)及間甲苯基酸(32.5 mg, 0.239 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 175b, 36 mg, 0.079 mmol, 99%產率)。LC-MS (方法A5): 2.44 min, [M + H]+ =458.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (d,J =1.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.79 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd,J =8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J =7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.90 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (t,J =7.6 Hz, 3H)。實例 175 ： 3-((6'-(2H - 四唑 -5- 基 )-2''-( 三氟甲氧基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H - 咪唑并 [4,5-b ] 吡啶 向3-(5-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 175b , 36 mg, 0.079 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(39.2 mg, 0.157 mmol)及TMS-N3 (0.104 mL, 0.787 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述J. Org. Chem , 1993,58 , 4139於中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到29.6 mg (0.057 mmol, 72%產率)標題化合物實例 175 。LC-MS (方法A3): 1.47 min, [M + H]+ =501.23；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H)。實例 176 ： 3-((6-(4-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例176) 已如上文針對實例001 所闡述以類似方式自中間體 175a 製備實例 176 。LC-MS (方法A3): 1.37 min, [M + H]+ =487.22；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (br t, J=7.4 Hz, 3H), 7.44 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H)。實例 177 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例177)中間體 177a ：甲磺酸 (5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲 酯 (177a) 使(5-溴吡啶-2-基)甲醇(500 mg, 2.66 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃並用TEA (0.482 mL, 3.46 mmol)及甲磺醯氯(0.252 mL, 3.19 mmol)處理。使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。用DCM稀釋反應物，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮成甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯(中間體 177a , 700 mg, 2.63 mmol, 99%產率)，其不經純化即用於下一步驟。LC-MS (方法A5): 1.72 min, [M + H]+ =265.9及267.9；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J =8.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.10 (s, 3H)。中間體 177b ： 3-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (177b) 在室溫下向中間體 001c (200mg, 1.141 mmol)於DMF (4.1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(59.3 mg, 1.484 mmol)並將反應物劇烈攪拌30 min。然後添加中間體 177a (349 mg, 1.313 mmol)於DMF (1.6 mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌2 h，之後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，之後藉由ISCO (Hex/EtOAc, 0-100%)進行純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 177b, 320 mg, 0.927 mmol, 81%產率)。LC-MS (方法A5): 2.02 min, [M + H]+ =345.1及347.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd,J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.69 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.87 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 177c ： 6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基酸 (177c) 用N2 將中間體 177b ( 320 mg, 0.927 mmol)、KOAc (182 mg, 1.854 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (259 mg, 1.020 mmol)及PdCl2 (dppf) (37.8 mg, 0.046 mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液脫氣2 min，之後密封反應器皿並在100℃下加熱過夜。冷卻混合物並藉助矽藻土過濾並經由製備型HPLC (管柱：Phenomenex AXIA Luna 100×30mm 5u s；移動相A：10:90 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；移動相B：90:10 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；梯度：0-100% B保持10分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：40 mL/min)純化以得到400 mg (0.92 mmol, 98%產率) TFA鹽形式之標題化合物(中間體 177c) 。LC-MS (方法A5): 1.58 min, [M + H]+ =311.2；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.64 (br d,J =10.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 1H), 7.58 (br t,J =7.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.89 (br d,J =5.5 Hz, 2H), 4.92 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 177d ： 4- 氯 -2-(6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯甲腈 (177d) 用1.5 M Na2 CO3 (1.012 mL, 1.518 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (15.50 mg, 0.019 mmol)處理中間體 177c (177 mg, 0.418 mmol)及4-氯-2-碘苯甲腈(100 mg, 0.380 mmol)於THF (5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在100℃下輻照30 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到黃色油狀標題化合物(中間體 177 d , 120 mg, 0.299 mmol, 79%產率)。LC-MS (方法A5): 2.17 min, [M + H]+ = 402.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd,J =8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.13 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.92 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 177e ： 3-(6-((2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-3'- 甲基 聯苯 -4- 甲腈 (177e) 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.148 mL, 0.148 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (6.95 mg, 8.21 µmol)處理中間體 177d (33 mg, 0.082 mmol)及間甲苯基酸(33.5 mg, 0.246 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 177e, 26 mg, 0.057 mmol, 69.2%產率)。LC-MS (方法A5): 2.44 min, [M + H]+ =458.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (dd,J =8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.15 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.95 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.39 (t,J =7.6 Hz, 3H)。實例 177 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向中間體 177e (26 mg, 0.057 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(28.3 mg, 0.114 mmol)及TMS-N3 (0.075 mL, 0.568 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾，然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：19-59% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到12.5 mg (0.025 mmol, 43.6%產率)標題化合物實例 177 。LC-MS (方法A3): 1.54 min, [M + H]+ =501.07；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (br d,J =15.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.21 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.06 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.85 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (t,J =7.5 Hz, 3H)。 已如上文針對實例177 所闡述以類似方式自中間體 177d 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 實例 181: 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3,5- 二甲基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸 (實例181)中間體 181a ： 5- 氯 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 聯苯 -2- 甲酸甲酯 (181a) 用1.5 M Na2 CO3 (0.465 mL, 0.697 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (9.49 mg, 0.012 mmol)處理中間體 001d (100 mg, 0.256 mmol)及4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(68.9 mg, 0.232 mmol)於THF (5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在100℃下輻照30 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到黃色油狀標題化合物(中間體 181a , 100 mg, 0.230 mmol, 99%產率)。LC-MS (方法A5): 2.30 min, [M + H]+ = 434.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (t,J =7.6 Hz, 3H)。實例 181: 4''-((2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3,5- 二 甲基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.083 mL, 0.083 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (1.951 mg, 2.304 µmol)處理中間體 181ª (20 mg, 0.046 mmol)及(3,5-二甲基苯基)酸(20.74 mg, 0.138 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。用MeOH (0.5 mL)及2.0 M NaOH (0.138 mL, 0.277 mmol)處理經冷卻反應混合物。將混合在微波反應器中在100℃下再加熱15 min。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：28-68% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到8.5 mg ( 0.017 mmol, 37.7%產率)標題化合物實例 181 。LC-MS (方法A3): 1.81 min, [M + H]+ = 490.34;1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.69 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (br d,J =8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.29 (t,J =7.4 Hz, 3H)。 已如上文針對實例181 所闡述以類似方式自中間體 181a 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 實例 186 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例186)中間體 186a ： 2- 溴 -5-( 溴甲基 ) 吡嗪 (186a) 將2-溴-5-甲基吡嗪(300 mg, 1.734 mmol)溶解於四氯化碳(8 mL)中，添加NBS (370 mg, 2.081 mmol)及過氧化苯甲醯(21.00 mg, 0.087 mmol)並將所得混合物加熱及回流過夜。使反應溶液返回至室溫，在減壓下濃縮並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 186a , 140 mg, 0.556 mmol, 32.1%產率)。LC-MS (方法A5): 1.77 min, [M + H]+ = 250.9及251.9；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)。中間體 186b ： 3-((5- 溴吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (186b) 在室溫下向中間體 001c (108 mg, 0.618 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(29.6 mg, 0.741 mmol)並將反應物劇烈攪拌30 min。然後添加中間體 186ª (140 mg, 0.648 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌2 h，之後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，之後藉由ISCO (Hex/EtOAc, 0-100%)進行純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 186b, 140 mg, 0.404 mmol, 65.5%產率)。LC-MS (方法A5): 1.90 min, [M + H]+ =346.0及348.0；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (d,J =1.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.96 (q,J =7.7 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 186c ： 4- 氯 -2-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 苯甲腈 (186c) 用1.5 M Na2 CO3 (0.578 mL, 0.866 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (11.79 mg, 0.014 mmol)處理中間體 186b (100 mg, 0.289 mmol)及(5-氯-2-氰基苯基)酸(68.1 mg, 0.375 mmol)於THF (3 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在125℃下輻照1小時。用DCM及水稀釋反應混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，並濃縮。用TEA (0.201 mL, 1.444 mmol)隨後TFAA (0.061 mL, 0.433 mmol)處理於2 ml DCM中之粗試樣。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 186c , 80 mg, 0.199 mmol, 68.8%產率)。LC-MS (方法A5): 2.16 min, [M + H]+ = 403.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (d,J =1.4 Hz, 1H), 8.70 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.78 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.00 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 186d ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲腈 (186d) 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.179 mL, 0.179 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (8.40 mg, 9.93 µmol)處理中間體 186c (40 mg, 0.099 mmol)及甲苯基酸(40.5 mg, 0.298 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照60 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到無色油狀標題化合物(中間體 186d, 45 mg, 0.098 mmol, 99%產率)。LC-MS (方法A5): 2.37 min, [M + H]+ =459.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (d,J =1.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J =8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.01 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t,J =7.6 Hz, 3H)實例 186 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向中間體 186d (35 mg, 0.076 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(38.0 mg, 0.153 mmol)及TMS-N3 (0.101 mL, 0.763 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：20-60% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到23.1 mg (0.046 mmol, 60.3%產率)標題化合物實例 186 。LC-MS (方法A3): 1.49 min, [M + H]+ =502.25；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.92 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.56 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.37 (br t,J =7.5 Hz, 1H), 7.21 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (br t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 187 ： 3-(( 5-(4-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例187) 已如上文針對實例186 所闡述以類似方式自中間體 186c 製備實例 187 。LC-MS (方法A3): 1.32 min, [M + H]+ =488.22；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.86 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.40 - 1.32 (m, 3H)。實例 188 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例188)中間體 188a ： 5- 溴 -2-( 溴甲基 ) 嘧啶 (188a) 將5-溴-2-甲基嘧啶(1.0 g, 5.78 mmol)溶解於四氯化碳(15 mL)中，添加NBS (1.234 g, 6.94 mmol)及過氧化苯甲醯(0.070 g, 0.289 mmol)並將所得混合物加熱及回流過夜。使反應溶液返回至室溫，在減壓下濃縮並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 188a , 370mg, 1.469 mmol, 25.4%產率)。LC-MS (方法A5): 1.77 min, [M + H]+ = 252.8；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)。中間體 188b ： 3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (188b) 在室溫下向中間體 001c (370 mg, 2.111 mmol)於DMF (7.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(110 mg, 2.74 mmol)並將反應物劇烈攪拌30 min。然後添加中間體 188a (558 mg, 2.217 mmol )於DMF (3.0 mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌2 h，之後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，之後藉由ISCO (Hex/EtOAc, 0-100%)進行純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 188b, 320 mg, 0.924 mmol, 43.8%產率)。LC-MS (方法A5): 1.80 min, [M + H]+ =346.1及348.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.83 (q,J =7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 188c ： 2-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基酸 (188c) 用N2 將於二噁烷(5.0 mL)中之中間體 188b (320 mg, 0.924 mmol)、KOAc (181 mg, 1.848 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (258 mg, 1.017 mmol)及PdCl2 (dppf) (37.7 mg, 0.046 mmol)脫氣2 min，之後密封反應器皿並在100℃下加熱過夜。冷卻混合物並藉助矽藻土過濾並經由製備型HPLC (管柱：Phenomenex AXIA Luna 100× 30mm 5u s；移動相A：10:90 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；移動相B：90:10 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；梯度：0-100% B保持10分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：40 mL/min.)純化，以得到390 mg (0.917 mmol, 99%產率)TFA鹽形式之標題化合物(中間體 188c) 。LC-MS (方法A5): 1.60 min, [M + H]+ =312.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.17 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 3H)。中間體 188d ： 4- 氯 -2-(2-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲腈 (188d) 用1.5 M Na2 CO3 (1.254 mL, 1.882 mmol))隨後PdCl2 (dppf) (19.21 mg, 0.024 mmol)處理中間體 188c (200 mg, 0.470 mmol)及4-氯-2-碘苯甲腈(124 mg, 0.470 mmol)於THF (8 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在100℃下輻照30 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到灰白色固體狀標題化合物(中間體 188d, 100 mg, 0.248 mmol, 52.8%產率)。LC-MS (方法A5): 2.09 min, [M + H]+ = 403.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (s, 2H), 7.78 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.57 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.88 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 188e ： 3-(2-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲腈 (188e) 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.112 mL, 0.112 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (5.25 mg, 6.21 µmol)處理中間體 188d ( 25 mg, 0.062 mmol)及間甲苯基酸(25.3 mg, 0.186 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到無色油狀標題化合物(中間體 188e, 28 mg, 0.061 mmol, 98%產率)。LC-MS (方法A5): 2.41 min, [M + H]+ =459.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 2H), 7.90 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd,J =8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.91 (q,J =7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (t,J =7.6 Hz, 3H)實例 188 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向中間體 188e (28.4 mg, 0.062 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(30.9 mg, 0.124 mmol)及TMS-N3 (0.082 mL, 0.620 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：20-60% B保持23分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到19.5 mg (0.038 mmol, 61.4%產率)標題化合物實例 188 。LC-MS (方法A3): 1.5 min, [M + H]+ = 502.21；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.39 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d,J =7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.05 - 2.67 (m, 2H), 2.53 (br s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 0.88 (br t,J =7.2 Hz, 3H)。 已如上文針對實例188 所闡述以類似方式自中間體 188d 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 實例 191 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((6-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例191)中間體 191a ： 3-((6- 溴嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (191a) 在室溫下向中間體 001c (200 mg, 1.141 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(100 mg, 2.51 mmol)並將反應物劇烈攪拌30 min。然後添加3-溴-6-(溴甲基)嗒嗪氫溴酸鹽(399 mg, 1.198 mmol)於DMF (1.6 mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌2 h，之後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，之後藉由ISCO (Hex/EtOAc, 0-100%)進行純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 191a, 270 mg, 0.780 mmol, 68.3%產率)。LC-MS (方法A5): 1.70 min, [M + H]+ =346.0及348.0；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.95 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 191b ： 4- 氯 -2-(6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 ) 苯甲腈 (191b) 用1.5 M Na2 CO3 (0.578 mL, 0.866 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (11.79 mg, 0.014 mmol)處理中間體 191a ( 100 mg, 0.289 mmol)及4-氯-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)苯甲腈(94 mg, 0.375 mmol)於THF (3 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在125℃下輻照75 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮。用TEA (0.201 mL, 1.444 mmol)隨後TFAA (0.061 mL, 0.433 mmol)處理於2 ml DCM中之粗試樣。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 191b, 40mg, 0.099 mmol, 34.4%產率)。LC-MS (方法A5): 2.04 min, [M + H]+ = 403.0；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.01 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (t,J =7.6 Hz, 3H)中間體 191c ： 3-(6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲腈 (191c) 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.179 mL, 0.179 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (8.40 mg, 9.93 µmol)處理中間體 191b ( 40 mg, 0.099 mmol)及間甲苯基酸(40.5 mg, 0.298 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照60 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到無色油狀標題化合物(中間體 191c, 35 mg, 0.076 mmol, 77%產率)。LC-MS (方法A5): 2.35 min, [M + H]+ =459.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 (d,J =1.1 Hz, 1H), 8.01 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd,J =8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.04 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t,J =7.6 Hz, 3H)。實例 191 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((6-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向中間體 191c (35 mg, 0.076 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(38.0 mg, 0.153 mmol)及TMS-N3 (0.101 mL, 0.763 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持22分鐘，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到18.2 mg (0.036 mmol, 46.7%產率)標題化合物實例 191 。LC-MS (方法A3): 1.38 min, [M + H]+ = 502.26；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.75 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.40 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t,J =7.5 Hz, 3H)。實例 192 ： 4'-( (2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -2- 甲酸 (實例192)中間體 192a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 甲氧基羰基 ) 聯苯 -3- 基酸 (192a) 向含有中間體 181a (100 mg, 0.230 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(10.99 mg, 0.023 mmol)、Pd2 (dba)3 (21.10 mg, 0.023 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(117 mg, 0.461 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(2 ml)，隨後KOAc (113 mg, 1.152 mmol)。用N2 將反應混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在105℃下加熱60 min。冷卻混合物並藉助矽藻土過濾並經由製備型HPLC (管柱：Phenomenex AXIA Luna 100× 30mm 5u s；移動相A：10:90 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；移動相B：90:10 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；梯度：0-100% B保持10分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：40 mL/min.)純化，以得到標題化合物(中間體 192a, 88 mg, 0.199 mmol, 86%產率) 。 LC-MS (方法A5): 2.16 min, [M + H]+ =444.1；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 7.91-7.52 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.79 (s, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.23 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.39 (t,J =7.6 Hz, 3H)。實例 192 ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -2- 甲酸 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.089 mL, 0.089 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (4.20 mg, 4.96 µmol)處理中間體 192a (22 mg, 0.050 mmol)及2-溴吡啶(23.52 mg, 0.149 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在130℃下輻照30 min。用MeOH (0.5 mL)及2.0 M NaOH(0.248 mL, 0.496 mmol)處理經冷卻反應混合物。將混合在微波反應器中在100℃下再加熱1小時。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：40-80% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化以得到2.3 mg (0.005 mmol, 9.6%產率)標題化合物實例 192 。LC-MS (方法A3): 1.14 min, [M + H]+ = 463.16;。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (br d,J =4.3 Hz, 1H), 8.07 (br dd,J =17.5, 8.1 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.73 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.40 (br d,J =7.6 Hz, 3H), 7.16 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.83 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.28 (t,J =7.3 Hz, 3H)。 已如上文針對實例192 所闡述以類似方式自中間體 192a 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法A3、方法A4或方法A5。 實例 195 ： 3-(6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 (實例195)中間體 195a ： 4- 溴 -2-(6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 (195a) 用K2CO3 (32.6 mg, 0.236 mmol)隨後Pd2 (dba)3 (9.80 mg, 10.71 µmol)處理中間體 177c (粗酸酯, 60 mg, 0.107 mmol)及4-溴-2-碘苯甲酸(35.0 mg, 0.107 mmol)於NMP/H2 O (1:1, 1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在120℃下輻照15 min。冷卻混合物並藉助矽藻土過濾並經由製備型HPLC (管柱：Phenomenex AXIA Luna 100× 30mm 5u s；移動相A：10:90 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；移動相B：90:10 ACN: H2 O (具有10 mM TFA)；梯度：0-100% B保持10分鐘，然後在100% B下保持2分鐘；流速：40 mL/min.)純化，以得到標題化合物(中間體 195 a , 17 mg, 0.037 mmol, 34.5%產率)。LC-MS (方法A5): 2.27 min, [M + H]+ =465.1及467.1。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.65 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.44 (br s, 2H), 5.84 (br s, 2H), 3.26 (br s, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 6H), 1.38 (br s, 3H)。實例 195 ： 3-(6-((2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-3'- 甲基 聯苯 -4- 甲酸 用1.5 M Na2 CO3 (0.073 mL, 0.110 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (2.98 mg, 3.65 µmol)處理中間體 195a (17 mg, 0.037 mmol)及間甲苯基酸(14.90 mg, 0.110 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在135℃下輻照30 min。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：17-57% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min.)純化，以得到7.8 mg ( 0.016 mmol, 44.8%產率)標題化合物實例 195 。LC-MS (方法A3): 1.44 min, [M + H]+ = 477.11；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.87 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.81 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.75 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.54 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.36 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.21 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.18 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.87 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (t,J =7.5 Hz, 3H)。實例 196 ： 3-( 6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸 (實例196) 已如上文針對實例195 所闡述以類似方式自中間體 195a 製備實例 196 。LC-MS (方法A3): 1.42 min, [M + H]+ =463.32；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.95 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.81 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.77 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.87 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 1.29 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 197 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((2-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例197)中間體 197a ： 2- 溴 -5-( 溴甲基 ) 嘧啶 (197a) 向(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(330 mg, 2.283 mmol)於DCM (6.0 mL)中之懸浮液中逐滴添加PBr3 (0.323 ml, 3.42 mmol)於DCM (0.3 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 197a , 110 mg, 0.437 mmol, 19.13%產率)。LC-MS (方法A5): 1.72 min, [M + H]+ = 252.8；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.67 (s, 2H), 4.68 (s, 2H)。中間體 197b ： 3-((2- 溴嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (197b) 在室溫下向中間體 001c (69.6 mg, 0.397 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(20.64 mg, 0.516 mmol)並將反應物劇烈攪拌30 min。然後添加中間體 197a (100 mg, 0.397 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌2 h，之後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，之後藉由ISCO (Hex/EtOAc, 0-100%)進行純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 197b, 71 mg, 0.205 mmol, 51.7%產率)。LC-MS (方法A5): 1.80 min, [M + H]+ =346.0及348.0；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (d,J =12.9 Hz, 2H), 2.89 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (d,J =1.1 Hz, 3H), 1.43 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 197c ： 4- 氯 -2-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲腈 (197c) 用1.5 M Na2 CO3 (0.404 mL, 0.607 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (16.51 mg, 0.020 mmol)處理中間體 197b (70 mg, 0.202 mmol)及(5-氯-2-氰基苯基)酸(47.7 mg, 0.263 mmol)於THF (3 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在130℃下輻照75 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮。用TEA (0.141 mL, 1.011 mmol)隨後TFAA (0.043 mL, 0.303 mmol)處理於2 ml DCM中之粗試樣。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 197c, 40 mg, 0.099 mmol, 49.1%產率)。LC-MS (方法A5): 2.27 min, [M + H]+ = 403.1。中間體 197d ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲腈 (197d) 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.089 mL, 0.089 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (4.20 mg, 4.96 µmol)處理中間體 197c (20 mg, 0.050 mmol)、間甲苯基酸(6.75 mg, 0.050 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照60 min。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到無色油狀標題化合物(中間體 197d, 20 mg, 0.044 mmol, 88%)。LC-MS (方法A5): 2.49 min, [M + H]+ =459.0；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (s, 2H), 8.61 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.91 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.93 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (t,J =7.6 Hz, 3H)實例 197 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((2-(3'- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向中間體 197d (20 mg, 0.044 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(21.71 mg, 0.087 mmol)及TMS-N3 (0.058 mL, 0.436 mmol)。然後密封反應器皿並將混合物在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜(根據闡述於J. Org. Chem , 1993,58 , 4139中之程序)。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化以得到17.8 mg (0.035 mmol, 81%產率)標題化合物實例 197 。LC-MS (方法A3): 1.44 min, [M + H]+ =502.04；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.92 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (t,J =7.5 Hz, 3H)。實例 198 ： 3-(2-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 中間體 198a ： 4- 氯 -2-(2-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酸甲酯 用1.5 M Na2 CO3 (0.270 mL, 0.405 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (5.51 mg, 6.75 µmol)處理(2-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)酸(中間體 188c , 45 mg, 0.145 mmol)及4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(40 mg, 0.135 mmol )於THF (1.5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在100℃下輻照30 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到黃色油狀標題化合物(中間體 198a , 36 mg, 0.083 mmol, 61.2%產率)。LC-MS (方法A5): 2.20 min, [M + H]+ = 436.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 1H), 8.03 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd,J =8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (q,J =7.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (t,J =7.6 Hz, 3H)實例 198 ： 3-(2-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.074 mL, 0.074 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (1.748 mg, 2.065 µmol)處理4-氯-2-(2-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(中間體 198a ,18mg, 0.041 mmol)及間甲苯基酸(16.84 mg, 0.124 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。用MeOH (0.5 mL)及2.0 M NaOH(0.124 mL, 0.248 mmol)處理經冷卻反應混合物。將混合在微波反應器中在100℃下再加熱30 min。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：30-70% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min.)純化以得到10.6 mg ( 0.022 mmol, 53.8%產率)標題化合物實例 198 。LC-MS (方法A3): 1.42 min, [M + H]+ = 478.35；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (s, 2H), 8.05 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.85 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 7.37 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.84 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (t,J =7.4 Hz, 3H)。實例 199 ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 中間體 199a ： 4- 氯 -2-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 苯甲酸乙酯 用1.5 M Na2 CO3 (0.231 mL, 0.347 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (9.43 mg, 0.012 mmol)處理中間體 186b (40mg, 0.116 mmol)及(5-氯-2-(乙氧基羰基)苯基)酸(31.7 mg, 0.139 mmol)於THF (1.5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在125℃下輻照45 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀油狀標題化合物(中間體 199a, 44 mg, 0.098 mmol, 85%產率)。LC-MS (方法A5): 2.23 min, [M + H]+ = 450.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.90 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.02 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.44 (t,J =7.6 Hz, 3H)實例 199 ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.176 mL, 0.176 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (8.28 mg, 9.78 µmol)處理4-氯-2-(5-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯(中間體 199a , 44 mg, 0.098 mmol)及間甲苯基酸(39.9 mg, 0.293 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。用MeOH (0.5 mL)及2.0 M NaOH (0.293 mL, 0.587 mmol)處理經冷卻反應混合物。將混合在微波反應器中在100℃下再加熱30 min。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-50% B保持20分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min.)純化以得到13.3 mg ( 0.027 mmol, 27.3%產率)標題化合物實例 199 。LC-MS (方法A3): 1.4 min, [M + H]+ = 478.22；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.38 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.93 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t,J =7.5 Hz, 3H)。實例 200 ： 3-(6-((2- 乙基 -5,7- 二 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 )-3'- 甲基 聯苯 -4- 甲酸 (實例200)中間體 200a ： 4- 氯 -2-(6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 ) 苯甲酸乙酯 (200a) 用1.5 M Na2 CO3 (0.289 mL, 0.433 mmol))隨後PdCl2 (dppf) (11.79 mg, 0.014 mmol)處理中間體 191a (50 mg, 0.144 mmol)及(5-氯-2-(乙氧基羰基)苯基)酸(39.6 mg, 0.173 mmol)於THF (1.5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在125℃下輻照45 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀色油狀標題化合物(中間體 200a, 40 mg, 0.089 mmol, 61.6%產率)。LC-MS (方法A5): 2.19 min, [M + H]+ = 450.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (br d,J =2.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =0.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.14 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.01 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t,J =7.4 Hz, 3H), 1.06 (t,J =7.2 Hz, 3H)實例 200 ： 3-(6-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.080 mL, 0.080 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (3.76 mg, 4.45 µmol)處理中間體 200a (20mg, 0.044 mmol)及間甲苯基酸(18.13 mg, 0.133 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。用MeOH (0.5 mL)及2.0 M NaOH (0.133 mL, 0.267 mmol)處理經冷卻反應混合物。將混合在微波反應器中在100℃下再加熱1小時。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：19-59% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min.)純化以得到14.5 mg ( 0.032 mmol, 71.8%產率)標題化合物實例 200 。LC-MS (方法A3): 1.35 min, [M + H]+ = 478.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.38 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.92 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (t,J =7.4 Hz, 3H)實例 201 ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -4- 甲酸 (實例201)中間體 201a ： 4- 溴 -2-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸新戊基酯 (實例201a) 用1.5 M Na2 CO3 (0.290 mL, 0.434 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (11.83 mg, 0.014 mmol)處理中間體 039a (50 mg, 0.145 mmol)及(5-溴-2-((新戊基氧基)羰基)苯基)酸(59.3 mg, 0.188 mmol)於THF (1.5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在130℃下輻照30 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化殘餘物以得到琥珀色油狀標題化合物(中間體 201a, 20 mg, 0.037 mmol, 25.8%產率)。LC-MS (方法A5): 2.51min, [M + H]+ = 535.2及537.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.68 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (q,J =7.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (t,J =7.6 Hz, 3H), 0.71 (s, 9H)。實例 201 ： 3-(5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -4- 甲酸 用1.5 M Na2 CO3 (0.075 mL, 0.112 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (3.05 mg, 3.73 µmol)處理中間體 201a (20 mg, 0.037 mmol)及苯基酸(13.66 mg, 0.112 mmol)於THF (1.5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在130℃下輻照30 min。用MeOH (0.5 mL)及2.0 M NaOH (0.131 mL, 0.261 mmol)處理經冷卻反應混合物。將混合在微波反應器中在100℃下再加熱15 min。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：15-55% B保持19分鐘，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min.)純化以得到7.6 mg ( 0.016 mmol, 41.3%產率)標題化合物實例 201 。LC-MS (方法A3): 1.37 min, [M + H]+ = 463.31；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (br d,J =7.5 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.89 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (t,J =7.4 Hz, 3H)。實例 202 ： 3-( 5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 (實例202)中間體 202a ： 5- ( 溴甲基 )-2- 氯嘧啶 (202a) 將2-氯-5-甲基嘧啶(200mg, 1.556 mmol)溶解於四氯化碳(5 mL)中，添加NBS (332 mg, 1.867 mmol)及過氧化苯甲醯(18.84 mg, 0.078 mmol)並將所得混合物加熱及回流過夜。使反應溶液返回至室溫，在減壓下濃縮並藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 202a , 116 mg, 0.559 mmol, 35.9%產率)。LC-MS (方法A5): 1.62 min, [M + H]+ = 206.9及208.9；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.69 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。中間體 202b ： 3-((2- 氯嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (202b) 在室溫下向中間體 001c (90 mg, 0.514 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(26.7 mg, 0.668 mmol)並將反應物劇烈攪拌30 min。然後添加中間體 202a (112 mg, 0.539 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌2 h，之後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，之後藉由ISCO (Hex/EtOAc, 0-100%)進行純化以得到白色固體狀標題化合物(中間體 202b, 87 mg, 0.288 mmol, 56.1%產率)。LC-MS (方法A5): 1.79 min, [M + H]+ =302.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.88 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 202c ： 2- 乙基 -3-((2- 碘嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (202c) 於小的小瓶中將預冷卻至0℃之HI (306 µl, 2.320 mmol)添加至3-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(70 mg, 0.232 mmol)中。將混合物在0℃下保持並劇烈攪拌50 min。在0℃下用飽和碳酸鉀水溶液快速中和淺褐綠色懸浮液並在0℃下用焦亞硫酸鉀去色。用乙醚萃取水溶液，經乾燥MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由ISCO (己烷/AcOEt, 0-100%)純化粗試樣以得到標題化合物(中間體 202c , 30mg, 0.076 mmol, 32.9%產率)。LC-MS (方法A5): 1.89 min, [M + H]+ =394.0；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.88 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (t,J =7.6 Hz, 3H)中間體 202d ： (202d) 用1.5 M Na2 CO3 (0.153 mL, 0.229 mmol)隨後PdCl2 (dppf) (6.23 mg, 7.63 µmol)處理中間體 202c (30mg, 0.076 mmol)及(5-氯-2-(乙氧基羰基)苯基)酸(20.91 mg, 0.092 mmol)於THF (1.5 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在125℃下輻照30 min。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥並藉由ISCO (DCM/MeOH, 0-20%)純化殘餘物以得到琥珀色油狀標題化合物(中間體 202d , 22 mg, 0.049 mmol, 64.1%產率)。LC-MS (方法A5): 2.29 min, [M + H]+ = 450.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (s, 2H), 7.98 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.68 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd,J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.19 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.93 (q,J =7.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (t,J =7.4 Hz, 3H), 1.09 (t,J =7.2 Hz, 3H)實例 202 ： 3-( 5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3'- 甲基聯苯 -4- 甲酸 用1.0 M磷酸之鉀鹽(0.080 mL, 0.080 mmol)隨後Pd-XPhos G3 (3.76 mg, 4.45 µmol)處理中間體 202d ( 20mg, 0.044 mmol)及間甲苯基酸(18.13 mg, 0.133 mmol)於THF (1 mL)中之混合物。用N2 將所得混合物脫氣2 min，之後密封反應器皿並在微波反應器中在140℃下輻照45 min。用MeOH (0.5 mL)及2.0 M NaOH (0.133 mL, 0.267 mmol)處理經冷卻反應混合物。將混合在微波反應器中在100℃下再加熱30 min。在冷卻之後，濃縮反應混合物，於DMF中再溶劑化，過濾然後經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：15-55% B保持25分鐘，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min.)純化以得到8.5 mg ( 0.018 mmol, 39.5%產率)標題化合物實例 202 。LC-MS (方法A3): 1.4 min, [M + H]+ = 478.06；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.82 (s, 2H), 8.06 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J =8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.38 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.98 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (t,J =7.4 Hz, 3H)。實例 203 ： 3-( 5-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸 ( 實例 203) 已如上文針對實例201 所闡述以類似方式自中間體 201ª 製備實例 203 。LC-MS (方法A3): 1.63 min, [M + H]+ =477.16；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 - 7.64 (m, 4H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.38 (br t,J =7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 2H), 5.66 (br s, 2H), 2.96 (br d,J =4.6 Hz, 2H), 2.52 (br s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (br s, 3H)。實例 204 ： 2- 乙基 -5, 7- 二甲基 -3-((5'- 苯氧基 -2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1, 1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：204)中間體 204a ： 2- 溴 -4- 苯氧基苯甲腈 (204a) 向2-溴-4-氟苯甲腈(0.400 g, 2.000 mmol)及酚(0.207 g, 2.200 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.332 g, 2.400 mmol)並將所得混合物在50℃下在密封小瓶中攪拌過夜。16 h後，LC-MS顯示反應基本上完成(與起始材料共注入)，且具有單一主峰(未觀察到目標質量)。過濾混合物以去除鉀鹽，用DMF (2 mL)洗滌濾餅並蒸發濾液。用EtOAc-飽和NH4 Cl水溶液分配所獲得之殘餘物並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。此得到基本上純的產物(0.466 g, 85%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.330 min, [M + H]+ =未觀察到離子；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.90 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H)。中間體 204b ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (204b) 在可密封小瓶中用N2 流將中間體 001d (0.060 g, 0.153 mmol)、中間體 204a (0.053 g, 0.192 mmol)及2 M Na2 CO3 (0.192 mL, 0.383 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物吹掃5 min。向此混合物中添加Pd(Ph3 P)4 (0.018 g, 0.015 mmol)，密封小瓶並將混合物在95℃ (區塊溫度(block temperature))下攪拌3 h。用EtOAc稀釋經冷卻混合物並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到金黃色膠狀物。藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)純化此物質以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.041 g, 58.3%產率)。將此膠狀物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.479 min, [M + H]+ = 459.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.90 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.78 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (隱蔽 , 3H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 204 ： 2- 乙基 -5, 7- 二甲基 -3-((5'- 苯氧基 -2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1, 1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.012 g, 0.026 mmol)、TMS-N3 (0.037 mL, 0.262 mmol)及二丁基氧化錫(0.013 g, 0.052 mmol)之混合物中添加甲苯(2 mL)。用N2 短暫吹掃小瓶且然後將其密封並將混合物在120℃(區塊溫度)下攪拌16 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘膠狀物吸收於DMF (經10滴AcOH酸化)中並使用0.45 μm注射器過濾器過濾。使濾液經受製備型LC (方法D)併合併含產物流份並蒸發以得到白色固體。自ACN-H2 O將此物質凍乾以得到白色固體狀2-乙基-5,7-二甲基-3-((5'-苯氧基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.005 g, 38.1%產率)。 LC-MS (方法J): 1.547 min, [M + H]+ = 502.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.63 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.72 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.19 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 205 ： 2- 乙基 -3-((5'-(2- 氟苯氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：205)中間體 205a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (205a) 在可密封小瓶中用N2 流將2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001d , 0.262 g, 0.670 mmol)、2-溴-4-氟苯甲腈(0.147 g, 0.736 mmol)及2 M Na2 CO3 (0.837 mL, 1.674 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 10 mL)中之混合物吹掃5 min。向此混合物中添加Pd(Ph3 P)4 (0.077 g, 0.067 mmol)，密封小瓶並將混合物在95℃ (區塊溫度)下攪拌2 h。用EtOAc稀釋經冷卻混合物並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到淺黃色膠狀物。藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)純化此物質，以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.174 g, 67.6%產率)，其在真空中靜置時固化以得到蠟狀固體。此物質原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.331 min, [M + H]+ = 385.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.03 (dd,J = 5.5, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 2.7, 9.8 Hz, 1H), 7.43 (dt,J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 205b ： 4'-((2- 乙基 -5, 7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4, 5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(2- 氟苯氧基 )-[1, 1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (205b) 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.065 mmol)及2-氟苯酚(8.02 mg, 0.072 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(10.78 mg, 0.078 mmol)並將所得混合物在密封小瓶中在90℃ (區塊溫度)下攪拌16 h。藉助小脫脂棉塞過濾經冷卻混合物以去除鉀鹽並用少量DMF洗滌殘餘物。蒸發濾液以得到淺紫色膠狀物，藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)對其進行純化以得到無色膠狀物。將此物質自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.026 g, 84%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.439 min, [M + H]+ = 477.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.79 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (隱蔽 , 3H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 205 ： 2- 乙基 -3-((5'-(2- 氟苯氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向含有於甲苯(2 mL)中之4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.012 g, 0.025 mmol)及二丁基氧化錫(0.013 g, 0.050 mmol)之可密封小瓶中添加TMS-N3 (0.033 mL, 0.252 mmol)。然後密封小瓶並將混合物在100℃ (區塊溫度)下攪拌18 h。添加另一份二丁基氧化錫(0.013 g, 0.050 mmol)及TMS-N3 (0.033 mL, 0.252 mmol)並將混合物在120℃下再加熱18 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMF (1.8 mL，經10滴AcOH酸化)中並經受藉由製備型LC (方法D)之純化。合併含產物流份並蒸發以得到淺黃色-褐色玻璃狀物。將此物質自ACN-H2 O凍乾以得到米色固體狀2-乙基-3-((5'-(2-氟苯氧基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.013 g, 99%產率)。LC-MS (方法J): 1.341 min, [M + H]+ = 520.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 7.01 (s, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.72 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H) 1.19 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。 已如上文針對實例205 所闡述以類似方式自4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 205a )製備以下實例。使用兩次分析型LC注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法J。 實例 209 ： 3-((5'-( 環己基氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：209)中間體 209a ： 2- 溴 -4-( 環己基氧基 ) 苯甲腈 (209a) 根據如針對中間體 204a 之製備所闡述之方法使2-溴-4-氟苯甲腈(0.400 g, 2.000 mmol)、環己醇(0.458 mL, 4.400 mmol)及碳酸鉀(0.664 g, 4.800 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物反應。此得到白色固體狀2-溴-4-(環己基氧基)苯甲腈(0.042 g, 8.0%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.396 min, [M + H]+ =未觀察到離子；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.80 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 4H), 1.25 (m, 1H)。中間體 209b ： 5-( 環己基氧基 )-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (209b) 根據如針對中間體 204b 之製備所闡述之方法使2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001d , 0.056 g, 0.143 mmol)、2-溴-4-(環己基氧基)-苯甲腈(0.040 g, 0.143 mmol)之混合物反應。此得到無色膠狀5-(環己基氧基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.044 g, 66.2%產率)。將此膠狀物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.577 min, [M + H]+ = 465.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 2.81 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (隱蔽 , 3H), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H), 1.24 (t,J = 7.4 Hz, 1H)。實例 209 ： 3-((5'-( 環己基氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 根據針對實例 204 之製備所闡述之程序自5-(環己基氧基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.014 g, 0.030 mmol)製備該標題化合物，以得到灰白色固體狀3-((5'-(環己基氧基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.009 g, 58.8%產率)。LC-MS (方法J): 1.426 min, [M + H]+ = 508.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.94 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.74 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 6H), 1.21 (t,J = 7.4 Hz, 1H)。實例 210: (4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )( 苯基 ) 甲酮 (實例：210)中間體 210a ： 4- 苯甲醯基 -2- 溴苯甲腈 (210a) 向含有4-苯甲醯基苯甲腈(0.181 g, 0.873 mmol；根據L.J. Gooβen及K. Ghosh,Angew. Chem. Int. Ed. 2001 ,40 , 3458所闡述之程序來製備)、NBS (0.171 g, 0.961 mmol)、對甲苯磺酸一水合物(0.083 g, 0.437 mmol)及乙酸鈀(II) (0.020 g, 0.087 mmol)之小瓶中添加DCE (10 mL)。用N2 短暫吹掃小瓶且然後將其密封並將混合物在80℃ (區塊溫度)下攪拌過夜。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於最小體積之DCM中且然後吸附於矽膠預置管柱上。急速層析(ISCO/ 0-50% EtOAc-己烷)得到白色結晶固體狀4-苯甲醯基-2-溴苯甲腈(0.138 g, 55.2%產率)。LC-MS (方法J): 1.272 min, [M + H]+ =未觀察到離子；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.72 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。中間體 210b ： 5- 苯甲醯基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (210b) 根據如針對中間體 204b 之製備所闡述之方法使2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.079 g, 0.202 mmol)及4-苯甲醯基-2-溴苯甲腈(0.072 g, 0.253 mmol)之混合物反應。此得到泡沫狀5-苯甲醯基-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.077 g, 81%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.409 min, [M + H]+ = 471.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.85-7.90 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), ) 2.59-2.62 (m, 3H), 1.35 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 210 ： (4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )( 苯基 ) 甲酮 根據針對實例 204 之製備所闡述之程序自5-苯甲醯基-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.031 g, 0.065 mmol)製備該標題化合物，以得到白色固體狀(4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)(苯基)-甲酮(0.022 g, 62%產率)。LC-MS (方法J): 1.366 min, [M + H]+ = 514.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.19 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.18 (m,J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (m,J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.70 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.20 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 211 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((3'- 甲基 -5'- 苯氧基 -2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：211)中間體 211a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 氟 -3- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (211a) 根據針對中間體 205a 之合成所闡述之方法自2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.300 g, 0.767 mmol)及2-溴-4-氟-6-甲基苯甲腈(0.180 g, 0.843 mmol)製備該標題化合物，以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-3-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.220 g, 72.0%產率)。將此物質自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.435 min, [M + H]+ = 399.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (dd,J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.79 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 211b ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (211b) 根據針對中間體 205b 之合成所闡述之方法自4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-3-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.030 g, 0.075 mmol)及酚(7.79 mg, 0.083 mmol)製備該標題化合物，以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.031 g, 87%產率)。將此物質自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體，其原樣用於下一步驟中。 LC-MS (方法J): 1.571 min, [M + H]+ = 473.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.25 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (dd,J = 1.2, 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.78 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 9H), 1.22 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 211 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((3'- 甲基 -5'- 苯氧基 -2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 根據針對實例 204 之製備所闡述之程序自4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.016 g, 0.034 mmol)製備該標題化合物，以得到白色固體狀2-乙基-5,7-二甲基-3-((3'-甲基-5'-苯氧基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.012 g, 68.7%產率)。LC-MS (方法J): 1.398 min, [M + H]+ = 516.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.42 (dd,J = 7.8, 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.67 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 3H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.14 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 212 ： 3-((5'-( 苄基氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：212)中間體 212a ： 4-( 苄基氧基 )-2- 溴苯甲腈 (212a) 向苄醇(0.228 mL, 2.200 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(0.096 g, 2.400 mmol)並將所得混合物在室溫下在N2 下攪拌30 min。向所得澄清溶液中一次性添加2-溴-4-氟苯甲腈(0.400 g, 2.000 mmol)並在室溫下繼續攪拌3 h。然後用飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)淬滅反應混合物且然後將其倒入冰-飽和NH4 Cl水溶液中並用EtOAc (×2)萃取。洗滌(H2 O,鹽水)合併之有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到油狀粗產物，其在真空中靜置時固化。藉由急速層析(ISCO/ 0-50% EtOAc-己烷)純化此物質，以得到灰白色結晶固體狀4-(苄基氧基)-2-溴苯甲腈(0.394 g, 68.4%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.349 min, [M + H]+ =未觀察到離子；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.19 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H)。中間體 212b ： 5-( 苄基氧基 )-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (212b) 根據如針對中間體 204b 之製備所闡述之方法使2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.056 g, 0.143 mmol)及4-(苄基氧基)-2-溴苯甲腈(0.049 g, 0.172 mmol)之混合物反應。此得到無色膠狀5-(苄基氧基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.031 g, 45.8%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.502 min, [M + H]+ = 473.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.83 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.80 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (隱蔽 , 3H), 1.24 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 212 ： 3-((5'-( 苄基氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 根據針對實例 204 之製備所闡述之程序自5-(苄基氧基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.013 g, 0.028 mmol)製備該標題化合物，以得到白色固體狀3-((5'-(苄基氧基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.014 g, 99%產率)。LC-MS (方法J): 1.365 min, [M + H]+ = 516.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (dd,J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.74 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.20 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 213 ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲酸 (實例：213)中間體 213a ： 2- 溴 -4- 苯氧基苯甲酸甲酯 (213a) 向酚(0.207 g, 2.200 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(0.096 g, 2.400 mmol)並將所得混合物在室溫下在N2 下攪拌30 min。向所得澄清溶液一次性添加2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(0.476 g, 2.000 mmol)並在室溫下繼續攪拌18 h。用飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)淬滅反應混合物且然後將其倒入冰H2 O中並用EtOAc (×2)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機相並蒸發以得到無色油狀物。藉由急速層析(ISCO/ 0-30% EtOAc-己烷)純化此油狀物以得到無色油狀2-溴-4-苯氧基苯甲酸甲酯(0.358 g, 58.3%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.391 min, [M + H]+ = 307.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.83 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 7.4, 8.6 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 1.2, 9.0 Hz, 2H), 7.02 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。中間體 213b ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲酸甲酯 (213b) 在可密封小瓶中用N2 流將2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001d , 0.060 g, 0.153 mmol)、2-溴-4-苯氧基苯甲酸甲酯(0.059 g, 0.192 mmol)及2 M Na2 CO3 (0.230 mL, 0.460 mmol)於甲苯-甲醇(9:1, 5 mL)中之混合物吹掃5 min。向此混合物中添加Pd(Ph3 P)4 (0.018 g, 0.015 mmol)，密封小瓶並將混合物在95℃ (區塊溫度)下攪拌16 h。用EtOAc稀釋經冷卻混合物並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到膠狀物。藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)純化此物質以得到不純的無色膠狀產物。 藉由製備型LC (方法D)再純化此膠狀物，以得到膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯(0.020 g, 26.5%產率)。將此膠狀物自ACN-H2 O凍乾，以得到白色固體，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.563 min, [M + H]+ = 492.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.77 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 7.4, 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 8.2 Hz, 4H), 6.98 (dd,J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.76 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.21 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 213 ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲酸 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯(0.010 g, 0.020 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH一水合物(1.742 mg, 0.041 mmol)於H2 O (1 mL)中之溶液並將所得溶液在室溫下攪拌18 h且然後將其在密封小瓶中在80℃下加熱2天。然後在真空中去除揮發物，將殘餘物吸收於DMF (1.8 mL，經10滴AcOH酸化)中並使混合物使經受製備型LC純化(方法D)。合併含產物流份並蒸發以得到白色固體狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲酸(0.005 g, 51.5%產率)。LC-MS (方法J): 1.408 min, [M + H]+ = 478.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.56 (br s, 1H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 7.4, 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.10 (t,J = 8.2 Hz, 4H), 6.95 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.76 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.22 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 214 ： 3-(4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(2- 氟苯氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 (實例：214)中間體 214a ： (Z)-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(2- 氟苯氧基 )-N'- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲脒 (214a) 向可密封小瓶中添加4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(205b , 0.042 g, 0.088 mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸鹽(1.00 g, 5.04 mmol)及鹽酸羥胺(0.153 g, 2.203 mmol)。密封小瓶並將混合物在50℃(區塊溫度)下攪拌16 h。用DMF (1 mL)稀釋經冷卻混合物且然後添加H2 O (0.5 mL)。藉由逐滴添加TFA (0.5 mL)酸化溶液並用DMF調節體積以得到2 × 1.8 mL試樣，使其經受製備型LC純化(方法D)。合併含產物流份並蒸發以得到膠狀(Z)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-N'-羥基-[1,1'-聯苯]-2-甲脒(0.032 g, 71.3%產率)。此物質原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.227 min, [M + H]+ = 510.2。實例 214 ： 3-(4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(2- 氟苯氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 向可密封小瓶添加(Z)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-N'-羥基-[1,1'-聯苯]-2-甲脒(0.032 g, 0.063 mmol)、N,N'-羰基二咪唑(0.072 g, 0.445 mmol)、DBU (0.067 mL, 0.445 mmol)及無水THF (3 mL)。然後密封小瓶並將混合物在50℃(區塊溫度)下攪拌2 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMF (2 × 1.8 mL，經20滴AcOH酸化)中並經受製備型LC純化(方法D)。合併含產物流份並蒸發以得到白色固體狀3-(4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.023 g, 48.3%產率)。LC-MS (方法J): 1.391 min, [M + H]+ = 536.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.29 (br s, 1H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27 (dd,J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 2H),7.13 (d,J = 8.2 Hz, 2H),7.03 (dd,J = 2.7, 8.2 Hz, 1H),7.01 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.75 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.19 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 215 ： 3-((5'-(1H- 吲唑 -1- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：215)中間體 215a 及 215b ： 2- 溴 -4-(1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲腈及 2- 溴 -4-(2H- 吲唑 -2- 基 ) 苯甲腈 (215a)(215b) 將2-溴-4-氟苯甲腈(0.200 g, 1.000 mmol)、1H-吲唑(0.130 g, 1.100 mmol)及碳酸鉀(0.276 g, 2.000 mmol)於無水DMF (5 mL)中之混合物在密封小瓶中在120℃(區塊溫度)下攪拌16 h。藉助小脫脂棉塞過濾經冷卻混合物以去除鉀鹽並用少量DMF洗滌殘餘物。蒸發濾液以得到渾濁橙色膠狀物，藉由急速層析(ISCO/ 50-100% DCM-己烷)對其進行純化，以得到白色固體狀2-溴-4-(1H-吲唑-1-基)苯甲腈(中間體 215a , 0.179 g, 60.0%產率)。LC-MS (方法J): 1.402 min, [M + H]+ = 297.9, 299.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H),8.03 (d,J = 8.6 Hz, 1H),7.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H),7.59 (dd,J = 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.4 Hz, 1H)。進一步溶析得到白色固體狀2-溴-4-(2H-吲唑-2-基)苯甲腈(中間體 215b , 0.078 g, 26.2%產率)。LC-MS (方法J): 1.385 min, [M + H]+ = 298.0, 300.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H),7.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H),7.70 (d,J = 9.0 Hz, 1H),7.35 (dd,J = 6.7, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 6.7, 8.2 Hz, 2H)。中間體 215c ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(1H- 吲唑 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (215c) 在可密封小瓶中用N2 流將2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001d , 0.100 g, 0.256 mmol)、2-溴-4-(1H-吲唑-1-基)苯甲腈(215a , 0.084 g, 0.281 mmol)及2 M Na2 CO3 (0.319 mL, 0.639 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物吹掃5 min。向此混合物中添加Pd(Ph3 P)4 (0.030 g, 0.026 mmol)，密封小瓶並將混合物在95℃ (區塊溫度)下攪拌16 h。用EtOAc稀釋經冷卻混合物並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到淺黃色膠狀物。藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)純化此物質，以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1H-吲唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.106 g, 86%產率)，其在真空中靜置時固化以得到蠟狀固體。此物質原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.396 min, [M + H]+ = 483.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H),8.20 (d,J = 8.2 Hz, 2H),7.95 (d,J = 2.3 Hz, 1H),7.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd,J = 6.7, 11.7 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.82 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 215 ： 3-((5'-(1H- 吲唑 -1- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向含有於甲苯(2 mL)中之4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1H-吲唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.052 mmol)及二丁基氧化錫(0.026 g, 0.104 mmol)之可密封小瓶中添加TMS-N3 (0.138 mL, 1.036 mmol)。密封小瓶並將混合物在120℃ (區塊溫度)下攪拌16 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMF (1.8 mL，用15滴AcOH酸化)中並經受製備型LC純化(方法D)。合併含產物流份並蒸發以得到白色固體狀3-((5'-(1H-吲唑-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.020 g, 73.5%產率)。LC-MS (方法J): 1.342 min, [M + H]+ = 526.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.6 Hz, 2H),7.91 (d,J = 7.8 Hz, 1H),7.85 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.0, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.2 Hz, 2H),7.06 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.75 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.21 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 216 ： 3-((5'-(2H- 吲唑 -2- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：216)中間體 216a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(2H- 吲唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (216a) 根據針對中間體 215c 之製備所闡述之方法自2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001d , 0.080 g, 0.204 mmol)及2-溴-4-(2H-吲唑-2-基)苯甲腈(215b , 0.067 g, 0.225 mmol)製備該標題化合物，以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2H-吲唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.066 g, 66.9%產率)，其在真空中靜置時固化以得到蠟狀固體。此物質原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.375 min, [M + H]+ = 483.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 2.0, 6.7 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.2 Hz, 1H),7.68 (t,J = 8.8 Hz, 2H),7.63-7.51 (m, 2H), 7.33 (dd,J = 6.3 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.2 Hz, 2H),7.11 (dd,J = 7.0, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.83 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.26 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 216 ： 3-((5'-(2H- 吲唑 -2- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 根據針對實例 215 之製備所闡述之方法自4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2H-吲唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.052 mmol)製備該標題化合物，以得到淺黃色固體狀3-((5'-(2H-吲唑-2-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.019 g, 69.8%產率)。LC-MS (方法J): 1.318 min, [M + H]+ = 526.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.24 (dd,J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H),7.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H),7.69 (d,J = 9.0 Hz, 1H),7.52 (dd,J = 6.7, 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.2 Hz, 2H),7.11 (d,J = 8.6 Hz, 1H),7.07 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.77 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 217 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：217)中間體 217a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (217a) 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(205a , 0.088 g, 0.229 mmol)及4-甲基-1H-吡唑(0.028 g, 0.343 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.095 g, 0.687 mmol)並將所得混合物在密封小瓶中在120℃(區塊溫度)下攪拌18 h。過濾(0.45 μm注射器過濾器)經冷卻混合物以去除鉀鹽並用少量DMF洗滌殘餘物。蒸發合併之濾液以得到膠狀物，藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)對其進行純化，以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.102 g, 100%產率)，其在真空中靜置時固化以得到白色固體。此物質原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法J): 1.340 min, [M + H]+ = 447.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.01 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.81 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 217 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向含有於甲苯(4 mL)中之4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.100 g, 0.224 mmol)及二丁基氧化錫(0.084 g, 0.336 mmol)之可密封小瓶中添加TMS-N3 (0.297 mL, 2.239 mmol)。密封小瓶並將混合物在120℃ (區塊溫度)下攪拌16 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMF (4 × 1.8 mL，用20滴AcOH酸化)中並經受製備型LC純化(方法D)。合併含產物流份並蒸發以得到膠狀物，將其自ACN-H2 O凍乾，以得到白色固體狀2-乙基-5,7-二甲基-3-((5'-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.062 g, 56.6%產率)。LC-MS (方法J): 1.515 min, [M + H]+ = 490.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 2H),7.01 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.76 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。 已如上文針對實例217 所闡述以類似方式自4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 205a )製備以下實例。使用兩次分析型LC注入來測定最終純度；報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法J。 實例 225 ： 3-((5'-(4- 環丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2'-(5H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：225)中間體 225a ： 5- 胺基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (225a) 向4-胺基-2-溴苯甲腈(1.00 g, 5.08 mmol)、2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001d , 1.773 g, 4.53 mmol)及K2 CO3 (2.505 g, 18.13 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷及H2 O (2:1, 30 mL)。然後在可密封小瓶中用N2 流將反應混合物吹掃5 min，之後添加Pd(Ph3 P)4 (0.262 g, 0.227 mmol)。密封反應小瓶並將混合物在100℃下加熱18h。然後用EtOAc稀釋經冷卻反應混合物(50 mL)，用H2 O及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。藉由急速層析(ISCO, 0-100% EtOAc-DCM)來純化粗殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(1.46 g, 4.53 mmol, 85%)。LC-MS (方法H): 1.220 min, [M + H]+ = 382.5；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.37 - 7.55 (m, 3H), 7.19 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.51 - 6.68 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 2.81 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.33 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 225b ： 5- 疊氮基 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (225b) 向5-胺基-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.500 g, 1.311 mmol)於ACN (40 mL)中之溶液中添加TFA (0.202 mL, 2.622 mmol)並在-5℃下冷卻混合物。向此冷混合物中添加亞硝酸第三丁基酯(0.624 mL, 5.240 mmol)，隨後在10 min後添加TMS-N3 (0.522 mL, 3.930 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌4 h，此後將其蒸發至乾燥。藉由急速層析(ISCO, 0-100% EtOAc-DCM)純化所獲得之粗殘餘物，以得到5-疊氮基-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.467 g, 1.088 mmol, 83%產率)。LC-MS (方法H): 1.335 min, [M + H]+ = 408.5；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.93 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.21 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 225c ： 5-(4- 環丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (225c) 向5-疊氮基-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.030 g, 0.074 mmol)及乙炔基環丙烷(0.049 g, 0.736 mmol)於t-BuOH:H2 O (3:1, 4 mL)之混合物中之混合物中添加CuSO4 .5H2 O (0.002 g, 0.008 mmol)及抗壞血酸鈉(0.007 g, 0.040 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h且然後用EtOAc(25 mL)將其稀釋並用飽和NH4 Cl水溶液及H2 O洗滌。分離出有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾燥。用己烷(5 mL)洗滌由此獲得之粗產物以去除過量炔烴並在真空中乾燥以得到標題化合物(0.025 g, 0.074 mmol, 64.8%)，其不經進一步純化即原樣用於下一步驟。LC-MS (方法H): 1.313 min, [M + H]+ = 474.2。實例 225 ： 3-((5'-(4- 環丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2'-(5H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向5-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.053 mmol)、TMS-N3 (0.148 mL, 1.056 mmol)及二丁基氧化錫(0.027 g, 0.106 mmol)之混合物中添加甲苯(2 mL)，用N2 短暫吹掃小瓶且然後將其密封。將混合物在120℃下攪拌16 h且然後藉助小脫脂棉塞過濾經冷卻混合物並蒸發濾液以得到膠狀物。藉由製備型LC (方法F)純化此膠狀物以得到白色固體狀3-((5'-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2'-(5H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.015 g, 0.053 mmol, 52.3%產率)。LC-MS (方法H)於1.259 min, [M + H]+ = 517.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m,J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 - 7.11 (m,J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.78 (q,J = 7.4 Hz, 3H), 2.48 (隱蔽 , 6H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 1.18 - 1.31 (m, 3H), 0.91 - 1.02 (m, 2H), 0.71 - 0.82 (m, 2H)。 已如上文針對實例 225 之合成所闡述以類似方式自5-疊氮基-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈( 中間體 225b) 製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法H。 實例 233 ： 1-(4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 (實例233)中間體 233a ： 5-(1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -1- 基 )-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (233a) 向5-疊氮基-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 225b , 0.030 g, 0.074 mmol)及三氟甲磺酸2-(三甲基矽基)苯基酯(0.088 g, 0.294 mmol)於ACN (4 mL)中之混合物中添加CsF (0.0122 g, 0.074 mmol)並將混合物在室溫下攪拌7 h。然後用EtOAc (25 mL)稀釋混合物並洗滌(飽和NaHCO3 水溶液)有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾燥。此得到粗5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.052 mmol, 70.2%產率)，其原樣用於下一步驟。LC-MS (方法H): 1.366 min, [M + H]+ = 484.2。實例 233 ： 1-(4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 向5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.052 mmol)、TMS-N3 (0.144 mL, 1.034 mmol)及二丁基氧化錫(0.0263 g, 0.103 mmol)之混合物中添加甲苯(3 mL)。用N2 短暫吹掃小瓶且然後將其密封並將混合物在120℃下攪拌16 h。蒸發經冷卻混合物以得到膠狀物，藉由製備型LC (方法F)對其進行純化，以得到白色固體狀1-(4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.010 g, 36.7%產率)。HRMS (ESI)：針對C30 H28 N7 O之計算值[M+H]m/z 527.2415；實驗值527.2418；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ ppm 8.14 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 - 8.03 (m, 4H), 7.70 (t,J = 7.43 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.14 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.87 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t,J = 7.43 Hz, 3H)。實例 234 ： 2- 乙基 -3-((5'-(1- 乙基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例234)中間體 234a ： 4- 溴 -2- 碘苯甲腈 (234a) 向2-胺基-4-溴苯甲腈(1.00 g, 5.08 mmol)於在0℃下冷卻之4 MHCl水溶液(7.5 mL)中之混合物中添加亞硝酸鈉(0.490 g, 7.11 mmol)於H2 O (3 mL)中之溶液，隨後在10 min後逐滴添加碘化鉀(2.106 g, 12.69 mmol)於H2 O (3 mL)中之溶液。隨後使反應混合物升溫至室溫且然後用EtOAc (50 mL)對其進行萃取。分離有機層，洗滌(10% Na2 S2 O5 水溶液,鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下蒸發。藉由急速層析(ISCO, 0至100 % EtOAc-己烷)純化獲得之殘餘物以得到4-溴-2-碘苯甲腈(1.17 g, 3.81 mmol, 75%產率)。LC-MS (方法H): 1.239 min, [M + H]+ =未觀察到離子 。1 HδNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.46 (d,J = 8.22 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.22 Hz, 1.76 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 1.96 Hz, 1H)。中間體 234b ： 5- 溴 -4'-( 溴甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (234b)方法 A ： 用N2 流將4-溴-2-碘苯甲腈(0.300 g, 0.974 mmol)、2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001d , 0.419 g, 1.072 mmol)及K2 CO3 (0.539 g, 3.900 mmol)於1,4-二噁烷及H2 O (2:1, 15 mL)中之混合物吹掃10 min且然後添加Pd(Ph3 P)4 (0.113 g, 0.097 mmol)。然後密封反應小瓶並將混合物在95℃下攪拌3 h。然後用EtOAc(50 mL)稀釋經冷卻反應混合物並洗滌(H2 O, 鹽水)有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾燥。藉由急速層析(ISCO/ 0至100% EtOAc-己烷)純化獲得之粗殘餘物以得到白色泡沫狀標題化合物(0.270 g, 0.650 mmol, 89%產率)。LC-MS (方法H): 1.354 min, (M+H)= 445.5；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.71 - 7.94 (m, 3 H), 7.54 (d,J =8.22 Hz, 2 H), 7.24 (d,J =8.2 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 5.53 (s, 2 H) 2.80 (q,J =7.43 Hz, 2 H), 2.50 (隱蔽 , 6 H), 1.23 (t,J =7.43 Hz, 3 H)。方法 B ： 向2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(001c , 2.00 g, 11.41 mmol)於無水DMF (40 mL)中之冰冷溶液中添加NaH (60%於油中，0.593 g, 14.84 mmol)。將所得褐色混合物攪拌5 min且然後去除冷卻浴並在室溫下繼續攪拌1 h。在0℃下再冷卻所得褐色溶液並逐滴添加5-溴-4'-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(I-001, 4.41 g, 12.55 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液。然後將反應混合物在室溫下攪拌3 h，之後倒入含有飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)之冰-H2 O (100 mL)中並劇烈攪拌。然後用DCM (100 mL)萃取此懸浮液並洗滌(50%鹽水)有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到淺琥珀色膠狀物。藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-己烷)純化此膠狀物以得到白色固體狀5-溴-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(3.01 g, 59%產率)。此物質與藉由上文方法 A 製備之物質相同(LC-MS,1 H NMR)。中間體 234c ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (234c) 在50 mL小瓶中添加於THF (10 mL)及TEA (20 mL)中之5-溴-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(1.00 g, 2.245 mmol)以得到無色溶液。用N2 流將此混合物脫氣5 min且然後添加[Pd(PPh3 )2 Cl2 ] (0.079 g, 0.112 mmol)及碘化銅(I) (0.043 g, 0.225 mmol)。向此混合物中逐滴添加乙炔基三甲基矽烷(1.598 mL, 11.230 mmol)且然後將其在70℃下攪拌2 h。然後使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下去除揮發物。將殘餘物吸收於EtOAc (50 mL)中並藉助矽藻土®墊過濾混合物，然後用額外EtOAc (50 mL)對其進行洗滌。將濾液蒸發至乾燥並藉由急速層析(ISCO, 0至100 % EtOAc-己烷)純化殘餘物以得到淺褐色油狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.600 g, 1.297 mmol, 57.8%產率)。LC-MS (方法H): 1.553 min, (M+H)= 463.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (qJ = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (隱蔽 , 6H), 1.23 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.22 (s, 9H)。中間體 234d ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 乙炔基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (234d) 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.600 g, 1.297 mmol)於THF (15 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.538 g, 3.890 mmol)並將混合物在室溫下攪拌3 h。藉助矽藻土®墊過濾所得混合物，隨後用EtOAc (100 mL)對其進行洗滌。將濾液蒸發至乾燥以得到褐色泡沫狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.535 g, 1.232 mmol, 95%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法H): 1.310 min, [M + H]+ = 391.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.25 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.83 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.34 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 234e ： 5-(1- 乙基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (234e) 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.030 g, 0.077 mmol)及過量疊氮基乙烷[藉由以下製備：使溴乙烷(0.250 g, 2.294 mmol)及疊氮化鈉(0.373 g, 5.740 mmol)於5 mL DMSO中之溶液在室溫下反應4 h；過濾混合物，且炔烴之DMSO溶液原樣使用]於DMSO (4 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物中添加抗壞血酸鈉(0.0034 g, 0.015 mmol)及CuSO4 .5H2 O (0.0013 g, 0.004 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16 h且然後將其倒入飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)及EtOAc (25 mL)之混合物中。分離水層並用EtOAc (30 mL)再萃取且然後洗滌(H2 O及鹽水)合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到油狀5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.054 mmol, 70.5%產率)，其原樣用於下一反應。LC-MS (方法H): 1.272 min, (M+H)= 462.2。實例 234 ： 2- 乙基 -3-((5'-(1- 乙基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.025 g, 0.054 mmol)、TMS-N3 (0.151 mL, 1.083 mmol)及二丁基氧化錫(0.0275 g, 0.108 mmol)之混合物中添加甲苯(2 mL)，用N2 短暫吹掃小瓶且然後將其密封並在120℃下加熱16 h。蒸發經冷卻混合物以得到膠狀物，藉由製備型LC (方法F)對其進行純化以得到白色固體狀標題化合物(0.007 g, 25.6%產率)。HRMS (ESI)：針對C30 H28 N7 O之計算值[M + H]+m/z 505.2571；實驗值505.2584。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.43 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (q,J = 7.7 Hz, 3H), 2.54 (隱蔽 , 6H), 1.55 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 1.25 (t,J = 7.7 Hz, 3H)。 已如上文針對實例 234 之合成所闡述以類似方式自4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 234d )製備以下實例。使用兩次分析型LC-MS注入來測定最終純度。報告每一化合物之兩次注入中之一者之滯留時間且稱作方法H。 實例 243 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例243)中間體 243a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(1-(( 三甲基矽基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (242a) 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 234d , 0.030 g, 0.077 mmol)及(疊氮基甲基)三甲基矽烷(0.0198 g, 0.154 mmol)於t-BuOH-H2 O (3:1)中之混合物中添加抗壞血酸鈉(0.006 g, 0.031 mmol)及CuSO4 .5H2 O (0.0014 g, 0.008 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h且然後將其倒入飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)中。用EtOAc (25 mL)萃取所得混合物並洗滌(H2 O, 鹽水)有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾燥以得到4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.030 g, 0.077 mmol, 75%產率)。LC-MS (方法H): 1.339 min, [M + H]+ = 520.2。此物質原樣用於下一反應。中間體 243b ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (243b) 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.030 g, 0.058 mmol)於THF (4 mL)中之冰冷溶液中添加TBAF (1M於THF中, 0.231 mL, 0.231mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1 h，之後用飽和NH4 Cl溶液(5 mL)淬滅。用EtOAc (25 mL)萃取此混合物並分離有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾燥。藉由製備型LC (方法F)純化所獲得之粗殘餘膠狀物以得到4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.015 g, 0.034 mmol, 58%產率)。LC-MS (方法H): 1.262 min, [M + H]+ = 448.2。實例 243 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.015 g, 0.034 mmol)、TMS-N3 (0.094 mL, 0.670 mmol)及二丁基氧化錫(0.017 g, 0.067 mmol)中之混合物中添加甲苯(2 mL)，用N2 短暫吹掃小瓶且然後將其密封並將混合物在120℃下攪拌16 h。蒸發經冷卻混合物以得到膠狀物，藉由製備型LC (方法F)對其進行純化以得到白色固體狀標題化合物(0.006 g, 36.5%產率)。HRMS (ESI)：針對C27 H27 N10 之計算值[M + H]+m/z 491.2420；實驗值491.2498。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.76 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1 H), 7.15 - 7.34 (m, 4H), 5.72 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.11 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.4, 3H)。實例 244 ： 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N-( 甲基磺醯基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲醯胺 (實例244) 用HATU (0.023 g, 0.078 mmol)、隨後甲烷磺醯胺(0.007 g, 0.078 mmol)及休尼格鹼(0.023 mL, 0.130 mmol)處理4''-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲酸(實例 031 , 0.030 g, 0.065 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌18 h後，將溶液倒入H2 O (3 mL)中並用EtOAc (20 mL)萃取。用H2 O及鹽水洗滌EtOAc層，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。藉由製備型LC (方法F)純化粗殘餘膠狀物以得到標題化合物(0.008 g, 0.015 mmol, 22.3%產率)。LC-MS (方法H): 1.324 min, (M+H)= 539.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3H)。實例 245 ： 3-( 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5(4H)- 酮 (實例245)中間體 245a ： (Z)- 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲脒 (245a) 將鹽酸羥胺(0.785 g, 11.30 mmol)添加至含有4''-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲腈(032b , 0.200 g, 0.452 mmol)及1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸鹽(3.00 g, 15.13 mmol)之小瓶中。將此混合物在50℃下加熱18 h且然後使其冷卻至室溫。添加DMSO (1 mL)，隨後添加H2 O (0.5 mL)及甲酸(0.06 mL, 15.13 mmol)以酸化至約4之pH。使溶液經受藉由製備型LC (方法F)之純化，以得到(Z)-4''-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N'-羥基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲脒(0.120 g, 0.252 mmol, 55.8%產率)。LC-MS (方法H): 1.229 min, (M+H)= 476.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.53 - 7.68 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 4H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (d,J =7.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1 H), 5.51 (s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 2.83 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3 H), 2.61 (s, 3H),1.32 (t,J =7.4 Hz, 3H)。實例 245 ： 3-( 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5(4H)- 酮 在室溫下在N2 下向(Z)-4''-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N'-羥基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲脒(0.100 g, 0.210 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(0.056 g, 0.315 mmol)並將溶液在35℃下攪拌1 h。然後用H2 O淬滅反應物並用EtOAc (25 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )有機萃取物，過濾並蒸發至乾燥。將所獲得之粗殘餘物溶解於無水THF (2 mL)中，然後逐滴添加BF3 .OEt2 (0.167 mL, 0.631 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。用H2 O稀釋所得混合物並用CH2 Cl2 (25 mL)萃取。洗滌(1M HCl)有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下蒸發。將所獲得之殘餘膠狀物吸收於DMF (1.8 mL)中並藉由製備型LC (方法F)純化以得到白色固體狀標題化合物(0.013g, 0.027 mmol, 13%產率)。LC-MS (方法H): 1.374 min, (M+H)= 518.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.51 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H) 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.86 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H)。實例 246 ： 5-(4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2(3H)- 硫酮 (實例246)中間體 246a ： 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 卡肼 (246a) 向4''-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲酸(實例 031 , 0.100 g, 0.217 mmol)、HATU (0.099 g, 0.260 mmol)及肼(1.0M於THF中, 0.260 mL, 0.260 mmol)於DMF (1.30 mL)中之混合物中添加休尼格鹼(0.076 mL, 0.433 mmol)並將混合物在室溫下攪拌18 h。將所得混合物倒入H2 O (3 mL)中並用EtOAc (25 mL)萃取。洗滌(H2 O, 鹽水)有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾燥。藉由prep LC (方法F)純化所獲得之殘餘物以得到4''-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-卡肼(0.081 g, 0.170 mmol, 79%產率)。LC-MS (方法H): 1.344 min, (M+H)= 476.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H) , 5.53 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.90 (s, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3H)。實例 246 ： 5-(4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2(3H)- 硫酮 在0℃下向4''-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-卡肼(0.015 g, 0.032 mmol)於乙醇(0.2 mL)中之溶液中添加CS2 (0.002 mL, 0.033 mmol)及KOH (0.002 g, 0.032 mmol)。將所得溶液在回流下加熱12 h且然後在減壓下去除揮發物並將殘餘物溶解於H2 O中並用稀HCl水溶液酸化溶液。蒸發此混合物並使殘餘膠狀物經受prep LC (方法F)以得到標題化合物(0.0073 g, 0.014 mmol, 44.7%產率)。LC-MS (方法H): 1.495 min, (M+H)= 518.1,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H)。實例 247 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 吡啶 -2- 基氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (實例：247)中間體 247a ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (247a) 在75mL小瓶中，使Ar流通過中間體 001d (0.35 g, 0.89 mmol)、2-溴-4-羥基苯甲腈(0.21 g, 1.07 mmol)及2M Na2 CO3 (1.3 mL, 2.7 mmol)於甲苯(6 mL)及乙醇(0.6 mL)中之混合物。5分鐘後，添加Pd(PPh3 )4 (0.052 g, 0.045 mmol)，再經5 min使Ar鼓泡通過混合物並將密封小瓶在95℃下加熱16 h。然後使混合物冷卻至室溫並添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)及EtOAc (20 mL)。分離水層並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取並用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(無水MgSO4 )，過濾並蒸發。在DCM中研磨殘餘物並過濾沈澱物以得到標題化合物(0.091 g)。蒸發母液並使用24g-RediSep管柱(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)純化殘餘物以得到另外0.069 g標題化合物，將其與自研磨獲得之物質合併以得到0.160 g (47%產率)期望之產物。LC-MS (方法H): 1.29 min, [M + H]+ =383.1。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.75 (br s, 1H), 7.71 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J =8.2 Hz, 2H), 7.22 (d,J =8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (dd,J =8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d,J =2.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.80 (q,J =7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.24 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 247b ： 4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-( 吡啶 -2- 基氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (247b) 在2mL圓錐形小瓶中，使Ar流通過4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-羥基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.044 g, 0.11 mmol)、2-氯吡啶(0.032 mL, 0.34 mmol)及碳酸銫(0.110 g, 0.34 mmol)於甲苯(0.4 mL)中之懸浮液。5 min後，添加環鈀前觸媒J009 PreCat (2.0 mg, 2.2 μmol)並再經5 min使Ar鼓泡通過混合物。然後將密封小瓶在100℃下加熱24 h並使其冷卻至RT。添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)及EtOAc (10 mL)並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取經分離水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(無水MgSO4 )，過濾並蒸發。使用24g-RediSep管柱(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)純化殘餘物以得到4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.026 g, 50%產率)。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M + H]+ =460.2。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (dd,J =5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J =7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.11 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.89 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t,J =7.5 Hz, 3H)。實例 247 ： 2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3-((5'-( 吡啶 -2- 基氧基 )-2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 在2mL圓錐形小瓶中添加於甲苯(0.250 mL)中之4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.020 g, 0.044 mmol)、二丁基氧化錫(0.012 g, 0.048 mmol)及TMS-N3 (0.046 mL, 0.35 mmol)並將密封小瓶在100℃下加熱12 h。使混合物冷卻至室溫且然後在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於DMSO中並藉助0.46 μm注射器過濾器過濾並藉由製備型HPLC (方法D)純化以得到標題化合物。(0.0133 g，61%產率)。LC-MS (方法H): 1.30 min, [M + H]+ =503.2；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.22 (m, 1 H), 7.90 (m, 1H), 7.68 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.44 (s, 2 H), 2.74 (q,J =7.6 Hz, 2 H), 2.51 (s, 6H), 1.20 (t,J =7.6 Hz, 3H)。 已如上文針對實例247 所闡述以類似方式自中間體 247a 製備以下實例。 在實例 249 中，如上文所闡述使4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-羥基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈與(2-氯吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯而非2-氯吡啶反應。獲得所得中間體 007b 。在後續步驟中，Boc去保護之同時形成四唑，得到實例 249 。 使用與針對中間體 205b 及實例 205 之合成所闡述類似之方法自4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 205a )及適當3-羥基吡啶或3-羥基嘧啶製備以下實例。根據針對實例 214 之合成所闡述之方法製備實例 259 。 實例 264 ： 2- 乙基 -3-((3- 氟 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 中間體 264a : (4-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 酸 , TFA 鹽 以與中間體 001d 類似之方式藉由用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷替代2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷來製備中間體 264a 。藉由製備型HPLC (方法E)純化中間體 264a 。LC-MS (方法A5): 0.62 min, [M + H]+ = 328.0；1 H NMR(400 MHz, MeOH-d4 ) δ 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (t,J =7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.26 (q,J =7.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 6H), 1.41 (t,J =7.6 Hz, 3H)。中間體 264b ： 5- 氯 -4'-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 以與中間體 177d 類似之方式使中間體 264a 與4-氯-2-碘苯甲腈反應以得到中間體 264b 。LC-MS (方法A5): 0.85 min, [M + H]+ = 419.0。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H)。中間體 264c ： 4''-((2- 乙基 -5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3''- 氟 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 以與中間體 177e 類似之方式使中間體 264b 與苯基酸反應以得到中間體 264c 。LC-MS (方法A5): 0.93 min, [M + H]+ = 461.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3H)。實例 264 ： 2- 乙基 -3-((3- 氟 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 以與實例 177 類似之方式使中間體 264c 與二丁基氧化錫及TMS-N3 反應以得到實例 264 。LC-MS (方法A4): 1.70 min, [M + H]+ = 504.22；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.10 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.69 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.40 (br s, 3H), 2.83 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 使用與針對實例 264 所闡述之方法來製備實例 265-267 ： 實例 268 ： 2-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-2- 甲基丙酸 (實例268)中間體 268a ： 2-((4- 溴苄基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸甲酯 (268a) 向2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.538 g, 3.50 mmol)於ACN (10 mL)中之混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(0.875 g, 3.5 mmol)及DIEA (1.22 mL, 7.00 mmol)並將混合物在80℃下加熱3 h。然後在減壓下蒸發揮發物並將第三丁基甲基醚(15 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至殘餘物中。分離水相並用第三丁基甲基醚(10 mL)再萃取並將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急速層析(12 g ISCO型矽膠管柱, 0至10% EtOAc /己烷梯度)純化殘餘物以得到澄清無色油狀標題化合物(0.716 g, 2.50 mmol, 71%產率)。LC-MS (方法H): 0.96 min, [M + H]+ = 286.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (d,J =4.7 Hz, 2 H), 2.47 (br s, 1 H), 1.19 - 1.30 (m, 6 H)。中間體 268b ： 2-(N-(4- 溴苄基 ) 戊醯胺基 )-2- 甲基丙酸甲酯 (268b) 向中間體 268a (0.350 g, 1.22 mmol)於EtOAc (3.5 mL)中之溶液中添加DIEA (0.85 mL, 4.84 mmol)，隨後添加戊醯氯(0.22 mL, 1.84 mmol)，並將此混合物在65℃下加熱18 h。用第三丁基甲基醚(25 mL)稀釋經冷卻混合物，洗滌(5 mL10%檸檬酸水溶液，然後5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液)，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並在減壓下蒸發。藉由急速層析(12克ISCO型管柱，使用0至25%丙酮/己烷梯度)純化粗產物以得到橙色結晶固體狀標題化合物(0.716 g, 2.50 mmol, 71%產率)。LC-MS (方法H): 1.34 min, [M + H]+ = 370.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.11 - 2.23 (m, 2H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 268c ： 3-(5,5- 二甲基 -1,3,2- 二氧雜己硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲 腈 (268c) 根據文獻程序(參見 J. L. Kristensen等人Journal of Organic Chemistry ,2006 ,71 , 2518)自[1,1'-聯苯]-4-甲腈製備該標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.04 - 8.08 (m, 1H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 0.99 (s, 6H)。中間體 268d ： 2-(N-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-2- 甲基丙酸甲酯 (268d) 藉由根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法使中間體 268b (0.075 g, 0.258 mmol)與中間體 268c (0.114 g, 0.309 mmol)反應來製備中間體 268d 。分離出白色固體狀標題化合物(0.100 g, 0.213 mmol, 83%產率)。LC-MS (方法H): 1.45 min, [M-C5 H9 O+H]= 385.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.93 (m, 4H), 7.68 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.43 - 7.55 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.55 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.10 - 1.29 (m, 2H), 0.73 - 0.89 (m, 3H)。實例 268 ： 2-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-2- 甲基丙酸 向含有中間體 268d (0.045 g, 0.096 mmol)之壓力小瓶中添加甲苯(6 mL)、二丁基氧化錫(0.024 g, 0.096 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(0.064 mL, 0.48 mmol)。密封反應器皿並將混合物在110℃下加熱18 h。然後蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMSO (2.5 mL)中。向此混合物中添加2.5M NaOH (0.66 mL, 0.96 mmol)並將所得混合物在60℃下加熱3天。然後向經冷卻混合物中添加甲酸(0.072 mL, 1.92 mmol)，過濾混合物並使濾液經受prep LC (方法F, TFA作為改質劑)。此得到白色固體狀標題化合物(0.031 g, 0.062 mmol, 64%產率)。LC-MS (方法H): 1.34 min, [M-H]= 496.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.95 (br s, 2H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.41 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 如上文針對實例 268 之合成所闡述以類似方式自相應胺基酯或胺基酯鹽酸鹽製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度且報告每一化合物之滯留時間且稱作方法A1、方法A2或方法H。 實例 275 ： 1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 )-4,4- 二甲基環己烷甲酸 (實例275)中間體 275a ： 4,4- 二甲基 -1-(((6'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (275a) 向中間體 I-004 (0.110 g, 0.174 mmol)於ACN (2.5 mL)中之溶液中添加DIEA (0.121 mL, 0.694 mmol)，隨後添加1-胺基-4,4-二甲基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(0.058 g, 0.260 mmol)及碘化鈉(0.130 g, 0.868 mmol)並將混合物在65℃下加熱5 h。向經冷卻混合物中添加H2 O (5 mL)及EtOAc (20 mL)並分離有機層，洗滌(H2 O，鹽水)，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並蒸發。此得到淺黃色泡沫狀標題化合物(0.130 g)，其不經進一步純化或表徵原樣用於下一步驟中。實例 275 ： 1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 )-4,4- 二甲基環己烷甲酸 向中間體 275a (0.128 g, 0.174 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中一次性添加氫化鈉(60% w/w於油中，0.035 g, 0.870 mmol)並將混合物攪拌5 min。然後添加戊醯氯(0.103 mL, 0.870 mmol)並將混合物在50℃下攪拌6 h且然後在室溫下再攪拌18 h。用AcOH (0.100 mL, 1.75 mmol)淬滅所得混合物且然後蒸發揮發物並將殘餘物吸收於三氟乙酸(1 ml)中以得到澄清黃色溶液。然後以10 μL部分添加三異丙基矽烷直至褪色，以得到淺黃色溶液(需要約40 μL)。在減壓下再次去除揮發物並將殘餘物吸收於DMSO (3 mL)中並經受prep LC純化(方法F, TFA作為改質劑)。此得到白色固體狀標題化合物(0.005 g, 0.0083 mmol, 5%產率)。LC-MS (方法H): 1.34 min, [M + H]+ = 566.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 7.80 - 7.89 (m, 4H), 7.77 - 7.80 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 - 1.66 (m, 6H), 1.09 - 1.34 (m, 4H), 0.71 - 0.85 (m, 9H)。 如上文針對實例 275 之合成所闡述以類似方式自相應胺基酯或胺基酯鹽酸鹽來製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度且報告每一化合物之滯留時間且稱作方法A1、方法A2或方法H。 實例 280 ： 1-(N-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (實例280)中間體 280a ： (Z)-1-(N-((6'-(N'- 羥基甲脒基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (280a) 向1-(N-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)戊烷-醯胺基)環己烷甲酸甲酯(根據針對中間體 268d 之合成所闡述之方法自1-胺基-4-環己烷甲酸甲酯製備) (0.100 g, 0.197 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(0.137 g, 1.97 mmol)及DIEA (0.342 mL, 1.97 mmol)。密封器皿並將混合物在85℃下加熱20 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物溶解於二甲基亞碸(2.5 mL)中並過濾。使濾液經受藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)之純化以得到白色固體狀標題化合物(0.074 g, 0.113 mmol, 57%產率)。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M + H]+ = 542.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.60 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.98 (br s, 2H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 7H), 4.75 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 1.32 - 1.62 (m, 9H), 1.05 - 1.28 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 280 ： 1-(N-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (實例280) 向中間體 280a (0.072 g, 0.110 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加DBU (0.084 g, 0.549 mmol)及N,N'-羰基二咪唑(0.089 g, 0.549 mmol)並將混合物在50℃下攪拌2 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMSO (2.5 mL)中並添加三氟乙酸(0.100 mL)。使溶液經受prep LC (方法F, TFA作為改質劑)以得到白色固體狀標題化合物(0.074 g, 0.113 mmol, 57%產率)。LC-MS (方法H): 1.46 min, [M + H]+ = 568.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.41 (br s. 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.56 (m, 7H), 4.73 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.63 (m, 9H), 1.03 - 1.29 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 281 ： 1-(N-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (實例281) 向實例 280 (0.025 g, 0.028 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加2.5M NaOH (0.225 mL, 0.564 mmol)並將混合物在75℃下攪拌18 h。向經冷卻混合物中添加三氟乙酸(0.100 mL)並藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化溶液以得到白色固體狀標題化合物(0.009 g, 0.016 mmol, 57%產率)。LC-MS (方法H): 1.39 min, [M + H]+ = 554.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.41 (s, 1H), 7.72 - 7.89 (m, 5H), 7.47 - 7.55 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 - 2.14 (m, 2H), 1.32 - 1.71 (m, 9H), 1.00 - 1.28 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 282a ： 1-(N-(4- 溴苄基 ) 戊醯胺基 )-4- 側氧基環己烷 - 甲酸甲酯 (282a) 根據針對中間體 268b 之合成所闡述之方法自1-胺基-4-側氧基環己烷甲酸甲酯來製備橙色結晶固體狀標題化合物。LC-MS(方法H): 1.31 min, [M + H]+ = 424.0；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 16.0, 12.9, 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 4H), 1.87 (td, J = 13.1, 5.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.36 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 282b ： (1R,4R)-1-(N-(4- 溴苄基 ) 戊醯胺基 )-4- 羥基環己烷甲酸甲酯 (282b) 向中間體 282a (0.300 g, 0.707 mmol)於乙醇(10 mL)中之冰冷混合物中添加硼氫化鈉(0.080 g, 2.12 mmol)並將所得混合物攪拌30 min。然後用H2 O (2 mL)及2M HCl (2 mL)淬滅反應混合物並繼續攪拌5 min。用H2 O (50 mL)及第三丁基甲基醚(50 mL)分配所得混合物並分離水層並用第三丁基甲基醚(25 mL)再萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由急速層析(25 g ISCO型管柱，用0至35%丙酮/己烷溶析)純化殘餘物以得到澄清無色膠狀標題化合物(0.280 g, 0.657 mmol, 93%產率)。LC-MS (方法H): 1.30 min, [M + H]+ = 426.0；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 3H), 1.19 - 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 282c ： (1R,4R)-1-(N-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-4- 羥基環己烷甲酸甲酯 (282c) 根據針對中間體 268d 之合成所闡述之程序自中間體 282b 製備灰白色固體狀中間體 282c 。LC-MS (方法H): 1.39 min, [M + H]+ = 525.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.67 (m, 6H), 4.76 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 3H), 1.39 - 1.54 (m, 3H), 1.09 - 1.36 (m, 4H), 0.77 - 0.82 (m, 2H)。實例 283 ： (1R,4R)-1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )- 戊醯胺基 )-4- 羥基環己烷甲酸 (實例283)中間體 283a ： (1R,4R)-1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-4- 羥基環己烷甲酸甲酯 (283a) 向含有於甲苯(3 mL)中之中間體 282c (0.080 g, 0.152 mmol)之小瓶中添加疊氮基三甲基矽烷(0.161 mL, 1.22 mmol)及二丁基氧化錫(0.038 g, 0.152 mmol)。密封反應器皿並將混合物在110℃下加熱18 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMSO (2.5 mL)及三氟乙酸(0.100 mL)之混合物中。藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化，得到白色固體狀標題化合物(0.050 g, 0.088 mmol, 57%產率)。LC-MS (方法H): 1.31 min, [M-H]= 566.2。實例 283 ： (1R,4R)-1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 )-4- 羥基環己烷甲酸 向中之溶液中中間體 283a (0.030 g, 0.053 mmol)於THF (3 mL)添加鉀三甲基矽醇鉀(0.068 g, 0.528 mmol)並將混合物在室溫下攪拌18 h。然後添加甲酸(0.100 mL)，蒸發揮發物並將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中。藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化，得到白色固體狀標題化合物(0.008 g, 0.014 mmol, 27%產率)。LC-MS (方法H): 1.30 min, [M-H]= 554.2；1 H NMR (15% v/v丙酮-d6 / CDCl3 ) δ ppm 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.32 - 3.46 (m, 1H), 2.07 - 2.28 (m, 3H), 1.98 (d五重峰, J = 4.3, 2.2 Hz, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.28 - 1.52 (m, 3H), 1.06 - 1.20 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 284 ： (1S,4S)-1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-4- 羥基環己烷甲酸 (實例284)中間體 284a ： 1-(N-(4- 溴苄基 ) 戊醯胺基 )-4- 側氧基環己烷甲酸 (284a) 在0℃下冷卻中間體 282a (0.300 g, 0.707 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液且一次性添加碘三甲基矽烷(0.300 mL, 2.12 ml)。然後在攪拌下使混合物升溫至室溫並保持2 h。然後將此混合物添加至充分攪拌之ACN (10 mL)及1M HCl之混合物中並繼續攪拌30 min。然後蒸發揮發物並將殘餘物吸收於DMSO (10 mL)中並添加甲酸(0.200 mL)。藉由prep LC (方法F, 甲酸作為改質劑)純化，得到白色固體狀標題化合物(0.251 g, 0.621 mmol, 87%產率)。LC-MS (方法H): 1.29 min, [M-H]= 410.1。中間體 284b ： 1-(N-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-4- 側氧基環己烷甲酸 (284b) 根據針對中間體 268d 之合成所闡述之方法自中間體 284a 製備該標題化合物，且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.39 min, [M + H]+ = 509.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.49 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.56 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 2.43 - 2.57 (m, 2H), 2.15 - 2.36 (m, 6H), 1.96 - 2.15 (m, 2H), 1.48 (五重峰, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 284c ： 1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-4- 側氧基環己烷甲酸 (284c) 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法自中間體 284b 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.32 min, [M + H]+ = 552.2；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.64 (m, 3H), 7.36 - 7.47 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.44 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 284 ： (1S,4S)-1-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-4- 羥基環己烷甲酸 在-78℃選在N2 下冷卻中間體 284c (0.030 g, 0.054 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液。向此混合物中添加L-Selectride之溶液(1M於THF中, 0.272 mL, 0.272 mmol)去繼續在相同溫度下攪拌30 min。藉由添加AcOH (0.100 mL)淬滅反應物並使反應物升溫至室溫。然後在減壓下去除揮發物並將殘餘物吸收於DMSO (2 mL)中。使此溶液經受藉由prep LC (方法F, 甲酸作為改質劑)之純化以得到白色固體狀標題化合物(0.021 g, 0.038 mmol, 69%產率)。LC-MS (方法H): 1.29 min, [M-H]= 554.1。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.97 (br s, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 3H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.46 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (br s, 0.5H), 3.73 (br s, 0.5H), 2.11 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 1H), 1.67 - 1.90 (m, 2H), 1.38 - 1.67 (m, 7H), 1.08 - 1.32 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 285 ： 1-(N-((5'- 苯氧基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (實例285)中間體 285a ： 1-(N-(4- 溴苄基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (285a) 根據針對中間體 268b 之合成所闡述之方法自1-胺基-環己烷甲酸甲酯製備該標題化合物且其係以橙色結晶固體分離出。LC-MS (方法H): 1.43 min, [M + H]+ = 410.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 7.50 - 7.64 (m, 2H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.61 (m, 8H), 1.17 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 4H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 285b ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (285b) 藉由根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法使中間體 285a (0.500 g, 1.22 mmol)與4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲腈(0.602 g, 2.44 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.472 g, 1.05 mmol, 86%產率)。HRMS (ESI)：針對C27 H32 FN2 O3 之計算值[M + H]+m/z 451.2391；實驗值451.2416。1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.79 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.18 - 2.35 (m, 4H), 1.51 - 1.80 (m, 8H), 1.43 (td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 1.29 (dq, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 285c ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 ) 環己烷甲酸 (285c) 根據針對中間體 284a 之合成所闡述之方法自中間體 285b 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M-H]= 435.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.01 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 5H), 7.46 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 - 1.61 (m, 8H), 1.02 - 1.27 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 285d ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 ) 環己烷甲酸 (285d) 根據針對中間體 330c 之合成所闡述之方法自中間體 285c 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M-H]= 509.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.98 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.60 (m, 9H), 1.01 - 1.27 (m, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 285 ： 1-(N-((5'- 苯氧基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法自中間體 285d 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.60 min, [M-H]= 552.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.91 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.64 (m, 9H), 0.98 - 1.24 (m, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 如上文針對實例 285 之合成所闡述以類似方式自適當酚或羥基吡啶製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度且報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 實例 288 ： 1-(N-((5'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (實例288)中間體 288a ： 1-(N-((5'- 氯 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (288a) 根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法藉由使中間體 285a (0.800 g, 1.95 mmol)與4-氯-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)苯甲腈(0.973 g, 3.90 mmol)反應來製備標題化合物，且其係以白色固體分離出(0.440 g, 0.942 mmol, 48%產率)。HRMS (ESI)：針對C27 H32 ClN2 O3 之計算值[M + H]+m/z 467.2096；實驗值467.2110。1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.21 - 2.33 (m, 4H), 1.51 - 1.77 (m, 8H), 1.43 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 288b ： 1-(N-((5'- 氯 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 ) 環己烷甲酸 (288b) 根據針對中間體 284a 之合成所闡述之方法自中間體 288a 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M-H]= 451.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.99 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.71 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.61 (m, 9H), 1.01 - 1.30 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 288c ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (288c) 向中間體 288b (0.044 g, 0.088 mmol)於10% v/v乙醇/甲苯(3 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.055 g, 0.265 mmol)及2M磷酸鉀(0.066 mL, 0.132 mmol)。用N2 流將此攪拌混合物吹掃15 min。然後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.006 g, 0.0088 mmol)並將混合物在100℃下攪拌3 h。蒸發經冷卻反應混合物，將殘餘物吸收於DMSO (3.5 mL)中且過濾混合物並藉由prep LC (方法F, 甲酸作為改質劑)純化濾液以得到白色固體狀標題化合物(0.037 g, 0.074 mmol, 84%產率)。LC-MS (方法H): 1.29 min, [M-H]= 497.1；HRMS (ESI)：針對C30 H35 N4 O3 之計算值[M + H]+m/z 499.2704；實驗值499.2707。實例 288 ： 1-(N-((5'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 自中間體 288c 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法製備該標題化合物且其係以白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.26 min, [M-H]= 540.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.48 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.75 (m, 9H), 1.12 - 1.27 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 如上文針對實例 288 之合成所闡述以類似方式自適當酸或酸酯製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度，報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 實例 293 ： 1-(N-((5'-( 吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (實例293)中間體 293a ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'-(5,5- 二甲基 -1,3,2- 二氧雜己硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (293a) 在含有中間體 288a (0.700 g, 1.50 mmol)及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(1.016 g, 4.50 mmol)之20 mL壓力小瓶中添加1,4-二噁烷(15 mL)、KOAc (0.446 g, 4.50 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.236 g, 0.300 mmol)。用N2 流將攪拌混合物吹掃15 min且然後將其在85℃下加熱1.5 h。用H2 O (25 mL)及EtOAc (50 mL)分配經冷卻混合物並分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由急速層析使用12 g ISCO型管柱且用20至50% EtOAc/己烷溶析來純化殘餘物，以得到黃色泡沫狀標題化合物(0.620 g, 1.14 mmol, 76%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 1.57 - 1.76 (m, 7H), 1.43 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 1.25 - 1.34 (m, 3H), 1.04 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 293b ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'-( 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (293b) 向中間體 293a (0.075 g, 0.138 mmol)於20% v/v乙醇/甲苯(3 mL)中之混合物中添加2-溴吡啶(0.039 mL, 0.413 mmol)及2M磷酸鉀(0.138 mL, 0.275 mmol)。用N2 流將此攪拌混合物吹掃15 min且然後添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.011 g, 0.014 mmol)並將混合物在100℃下攪拌2 h。蒸發經冷卻反應混合物並將殘餘物吸收於DMSO (3.5 mL)中。藉由prep LC (方法F, 甲酸作為改質劑)純化得到白色固體狀標題化合物(26 mg, 0.051 mmol, 37%產率)。LC-MS (方法H): 1.40 min, [M + H]+ = 510.2；HRMS (ESI)：針對C32 H36 N3 O3 之計算值[M + H]+m/z 510.2751；實驗值510.2765。中間體 293c ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'-( 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (293c) 根據針對中間體 284a 之合成所闡述之方法自中間體 293b 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M + H]+ = 496.2；HRMS (ESI)：針對C31 H34 N3 O3 之計算值[M + H]+m/z 496.2596；實驗值496.2606。實例 293 ： 1-(N-((5'-( 吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法自中間體 293c 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.30 min, [M + H]+ = 539.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.93 (s, 2H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.67 (m, 9H), 1.07 - 1.25 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 如上文針對實例 293 之合成所闡述以類似方式自相應2-溴吡啶或2-氯吡啶製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度，報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 實例 297 ： 1-(N-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (實例297)中間體 297a ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 (297a) 向中間體 288a (0.077 g, 0.165 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加3-甲基六氫吡啶(0.055 mL, 0.495 mmol)、2-甲基丙-2-醇鈉(0.095 g, 0.989 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.013 g, 0.016 mmol)並將混合物在65℃下攪拌3 h。然後蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMSO (3.5 mL)中並藉由prep LC (方法F, 甲酸作為改質劑)純化以得到白色固體狀標題化合物(0.050 g, 0.094 mmol, 57%產率)。LC-MS (方法H): 1.59 min, [M + H]+ = 530.3；HRMS (ESI)：針對C33 H44 N3 O3 之計算值[M + H]+m/z 530.3377；實驗值530.3389。中間體 297b ： 1-(N-((2'- 氰基 -5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 (297b) 根據針對中間體 284a 之合成所闡述之方法自中間體 297a 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.52 min, [M + H]+ = 516.3；HRMS (ESI)：針對C32 H42 N3 O3 之計算值[M + H]+m/z 516.3221；實驗值516.3242。實例 297 ： 1-(N-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 環己烷甲酸 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法自中間體 297b 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.41 min, [M + H]+ = 559.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.92 (br s, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 - 3.90 (m, 2H), 2.75 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.77 (m, 13H), 1.02 - 1.25 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 298 ： 4-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 )-1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸 (實例298)中間體 298a ： 8- 苯基 -1,3,8- 三氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2,4- 二酮 (298a) 向1-苯基六氫吡啶-4-酮(2.53 g, 14.46 mmol)於乙醇(75 mL)及H2 O (25 mL)中之溶液中添加碳酸銨(12.9 g, 134.3 mmol)及氰化鉀(2.11 g, 32.5 mmol)。密封反應器皿且然後將混合物在80-90℃下加熱18 h。在真空中濃縮經冷卻混合物，將H2 O (200 mL)添加至殘餘物中並在室溫下短暫地攪拌所得懸浮液。然後過濾此混合物且用H2 O洗滌殘餘物以得到濕固體狀標題化合物(約3 g)。合併水性濾液及洗滌液並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取並洗滌(H2 O)合併之有機萃取物，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並蒸發以得到更多不純固體狀標題化合物(約2 g)。將由此獲得之合併之固體吸收於乙醇(200 mL)中並在減壓下去除揮發物以得到褐色固體。在20% v/v乙醇/第三丁基甲基醚(50 mL)之混合物中研磨此固體並過濾所得懸浮液並用第三丁基甲基醚洗滌濾餅。將由此獲得之固體風乾，以得到褐色固體狀標題化合物(3.06 g, 12.5 mmol, 86%產率)，其不經進一步純化原樣使用。1 H NMR(DMSO-d6 ) δ ppm 10.67 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 2H), 2.99 - 3.16 (m, 2H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H)。中間體 298b ： 4- 胺基 -1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸 (298b) 將中間體 298a (3.06 g, 12.5 mmol)及6M NaOH(100 mL, 600 mmol)之混合物在密封耐壓瓶中在100℃下加熱22 h。然後使反應溫度增加至130℃且繼續攪拌24 h。藉由緩慢添加AcOH中和(pH 6-7)經冷卻混合物以得到米色沈澱物。過濾所得懸浮液並用眾多少量H2 O洗滌濾餅且然後風乾，以得到米色固體狀標題化合物(2.64 g, 11.9 mmol, 96%產率)。LC-MS (方法H): 0.34 min, [M + H]+ = 221.1；HRMS (ESI)：針對C12 H17 N2 O2 之計算值[M + H]+m/z 221.1285；實驗值221.1284。中間體 298c ： 4- 胺基 -1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸甲酯 (298c) 向中間體 298b (2.64 g, 11.9 mmol)於MeOH (60 mL)中之懸浮液中緩慢添加亞硫醯氯(2.61 mL, 36.0 mmol)且然後將混合物在65℃下攪拌18 h。然後在減壓下蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於H2 O (100 mL)中。藉由添加1M NaOH中和此混合物，以得到灰白色沈澱物，對其進行過濾並用若干小份水洗滌濾餅。風乾所得固體以得到灰白色固體狀標題化合物(1.00 g, 4.27 mmol, 35%產率)。LC-MS (方法H): 0.88 min, [M + H]+ = 235.2；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.19 - 7.33 (m, 2H), 6.91 - 7.00 (m, 2H), 6.79 - 6.89 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.24 - 3.37 (m, 4H), 2.23 (ddd, J = 13.5, 8.2, 5.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H)。中間體 298d ： 4-((4- 溴苄基 ) 胺基 )-1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸甲酯 (298d) 向中間體 298c (1.00 g, 4.27 mmol)於ACN (15 mL)中之混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(1.17 g, 4.69 mmol)及DIEA (0.97 mL, 5.55 mmol)，密封器皿並將混合物在80℃下加熱18 h。然後在減壓下蒸發經冷卻混合物，將殘餘物吸收於第三丁基甲基醚(100 mL)中並添加飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)。分離有機相並用另一份第三丁基甲基醚(20 mL)再萃取水相。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由急速層析使用25 g ISCO型管柱且利用0至10%丙酮/己烷溶析來純化所獲得之殘餘物，以得到澄清淺黃色油狀標題化合物(1.60 g, 3.97 mmol, 93%產率)。LC-MS (方法H): 1.28 min, [M + H]+ = 403.0。1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 4H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 13.6, 9.5, 3.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 2H)。中間體 298e ： 4-(N-(4- 溴苄基 ) 戊醯胺基 )-1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸甲酯 (298e) 向中間體 298d (1.55 g, 3.84 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物中添加DIEA (1.43 mL, 7.69 mmol)及戊醯氯(0.69 mL, 5.76 mmol)並將所得混合物在65℃下攪拌18 h。然後添加其他份DIEA (1.43 mL, 7.69 mmol)及戊醯氯(0.69 mL, 5.76 mmol)並將混合物在相同溫度下攪拌2 h。然後添加其他份DIEA (1.43 mL, 7.69 mmol)及戊醯氯(0.69 mL, 5.76 mmol)並將混合物在相同溫度下再攪拌1 h。用10% w/v檸檬酸水溶液(50 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)依序洗滌經冷卻混合物，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由急速層析使用40 g ISCO型管柱利用0至20%丙酮/己烷梯度來純化殘餘物以得到橙色膠狀標題化合物(1.59 g, 3.26 mmol, 85%產率)。LC-MS (方法H): 1.46 min, [M + H]+ = 487.1；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 6.79 - 6.90 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.10 (td, J = 12.3, 2.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 12.7, 5.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.68 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 298f ： 4-(N-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 )-1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸甲酯 (298f) 根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法藉由使中間體 298e (0.078 g, 0.160 mmol)與中間體 268c (0.070 g, 0.240 mmol)反應來製備標題化合物，且其係以白色固體分離出(0.090 g, 0.154 mmol, 96%產率)。LC-MS (方法H): 1.55 min, [M + H]+ = 586.2；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 5H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.6, 4.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.23 - 1.39 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 298g ： 4-(N-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸 (298g) 根據針對中間體 284a 之合成所闡述之方法自中間體 298f 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.49 min, [M + H]+ = 572.2；HRMS (ESI)：針對C37 H38 N3 O3 之計算值[M + H]+m/z 572.2908；實驗值572.2917。實例 298 ： 4-(N-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊烷 - 醯胺基 )-1- 苯基六氫吡啶 -4- 甲酸 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法自中間體 298g 製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.39 min, [M + H]+ = 615.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.28 (s, 2H), 7.78 - 7.90 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.13 - 7.25 (m, 4H), 6.85 - 6.96 (m, 2H), 6.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.52 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.16 - 2.30 (m, 4H), 1.85 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 2H), 1.16 - 1.26 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 299 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例299)中間體 299a ： 2- 氯 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈 (299a) 向2-溴-4-甲基吡啶(455 mg, 2.65 mmol)及(3-氯-4-氰基苯基)酸(400 mg, 2.205 mmol)於4:1甲苯/EtOH (10 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (2.205 mL, 4.41 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (161 mg, 0.221 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。用EtOAc稀釋反應混合物，濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-100% EtOAc己烷)純化以得到標題化合物(299a , 220 mg, 0.962 mmol, 43.6%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 229.0 [M + H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。中間體 299b ： 1-((2'- 氰基 -5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (299b) 向含有I-005 (200 mg, 0.458 mmol)、中間體 299a (115 mg, 0.504 mmol)及第二代xphos前觸媒(36.1 mg, 0.046 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(2292 µl)，隨後添加2 M K3 PO4 (2 M aq) (458 µl, 0.917 mmol)。用N2 將反應混合物吹掃2 min，之後密封並在85℃下加熱18 h。然後將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-100% EtOAc/己烷)純化以得到標題化合物(159 mg, 0.316 mmol, 69.0%產率)。LC-MS (方法A2): 0.88 min, [M + H]+ =503.0。實例 299 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 將中間體 299b (78 mg, 0.155 mmol)連同鹽酸羥胺(270 mg, 3.88 mmol)一起溶解於1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸鹽(1.2 mL)中。密封反應混合物並在65℃下攪拌24 h。用H2 O稀釋反應混合物並用EtOAc 3×萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物溶解於5 mL THF中並添加DBU (0.234 mL, 1.552 mmol)，隨後添加CDI (252 mg, 1.552 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物且然後再溶解於MeOH (5 mL)中。添加1M NaOH (3.10 mL, 3.10 mmol)並將反應混合物在65℃下攪拌3 h。然後用10%檸檬酸將混合物酸化至pH 3至4並用EtOAc 3×萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗殘餘物以得到標題化合物(實例 299 , 7.9 mg, 0.014 mmol, 9.30%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 548.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (br d,J =4.9 Hz, 1H), 8.22 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.75 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.66 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 7.57 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.31 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 7.24 (br d,J =4.0 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.07 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.73 (br s, 2H), 4.67 - 4.52 (m,J =6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (br t,J =6.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.298 min。實例 300 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例300)中間體 300a ： 1-((5'- 氯 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 甲 酯 (300a) 使用針對299b 所闡述之程序自I-005 及4-氯-2-碘苯甲腈合成中間體 300a 以得到標題化合物(中間體 300a , 2.55 g, 5.6 mmol, 61%產率)。LC-MS (方法A2): 1.02 min, [M + H]+ =446.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (dd,J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd,J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 4H), 7.21 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (q,J =7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (t,J =7.2 Hz, 3H)。中間體 300b ： 1-((2'- 氰基 -5'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (300b) 向含有中間體 300a (2100 mg, 4.71 mmol)、雙(頻哪醇)二硼烷(2392 mg, 9.42 mmol)及Pd2 (dba)3 (431 mg, 0.471 mmol)之燒瓶中添加二噁烷(2.35E+04 µl)，隨後添加KOAc (2311 mg, 23.55 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(225 mg, 0.471 mmol) (XPhos)。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填並在100℃下加熱120分鐘。將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-60% EtOAc/DCM)純化以得到標題化合物(中間體 300b , 2.2 g, 3.44 mmol, 73.0%產率)。LC-MS (ESI): m/z 538.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.84 (dd,J =7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd,J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.21 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d,J =7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H)。中間體 300c ： 1-((2'- 氰基 -5'-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (300c) 將中間體 300b (128 mg, 0.200 mmol)連同XPhos第二代前觸媒(31.5 mg, 0.040 mmol)、K3 PO4 (2 M, aq) (0.300 mL, 0.600 mmol)及2-溴-5-甲基吡啶(68.8 mg, 0.400 mmol)一起溶解於4:1甲苯/EtOH (2 mL)中。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填，然後在65℃下攪拌2 h。將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-100% DCM/EtOAc)純化以得到標題化合物(中間體 300c , 68 mg, 0.135 mmol, 67.7%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.10 (d,J =1.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.76 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.60 (br d,J =8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m,J =8.3 Hz, 2H), 7.21 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m,J =8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (d,J =6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (t,J =7.0 Hz, 3H)。實例 300 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 根據針對實例 299 所闡述相同之程序自中間體 300c 合成實例 300 以得到標題化合物(實例 300 , 2.9 mg, 5.30 µmol, 3.91%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 548.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (br s, 1H), 8.09 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 7.67 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.60 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.27 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 7.15 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.02 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 5.70 (br s, 2H), 4.59 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (br t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.291 min。 根據如針對實例 300 所闡述之程序自適當吡啶基溴製備下表中之實例。 實例 309 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例309) 將中間體 299b (78 mg, 0.155 mmol)溶解於二甲苯(1mL)中。添加三丁基氯錫烷(0.126 mL, 0.466 mmol)，隨後添加疊氮化鈉(30.3 mg, 0.466 mmol)。將反應混合物在防爆屏蔽後方在額定壓力小瓶中在140℃下攪拌18 h。用EtOAc稀釋反應混合物並用10% CAN (246 mg, 0.449 mmol)淬滅疊氮化物。用H2 O稀釋反應混合物並用EtOAc 3×萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物溶解於1:1 1M NaOH/MeOH (4 mL)中並在65℃下攪拌1 h。蒸發出MeOH並用少量H2 O稀釋剩餘水性混合物並用1:1 EtOAc/己烷萃取(3×)。然後用10%檸檬酸將水性混合物酸化至pH 3-4並用EtOAc 3×萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物溶解於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化以得到標題化合物(實例 309 , 4.3 mg, 8.09 µmol, 10.49%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 532.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (br d,J =4.3 Hz, 1H), 8.18 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.74 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.66 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.53 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 3H), 7.10 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 6.93 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 4.60 (br d,J =6.7 Hz, 2H), 2.39 (br s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 3H)。HPLC滯留時間(方法A4): 1.290min。實例 310 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例310)中間體 310a ： 1-((2'- 氰基 -5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (310a) 根據針對中間體 300c 所闡述之相同程序自2-溴-5-甲氧基吡啶合成中間體 310a 以得到標題化合物(中間體 310a , 21 mg, 0.040 mmol, 45.3%產率)。LC-MS (方法A2): 0.88 min, [M + H]+ =519.2。實例 310 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 使用針對實例 309 所闡述之程序自中間體 310a 合成實例 310 以得到標題化合物(實例 310 , 9.6 mg, 0.018 mmol, 31.4%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 548.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46 (d,J =5.7 Hz, 1H), 8.06 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 4.60 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.42 (t,J =7.0 Hz, 3H。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.066 min。實例 311 ： 2- 乙氧基 -1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例311)中間體 311a ： 1-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (311a) 向I-005 (830 mg, 1.902 mmol)、3-氯-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(488 mg, 2.283 mmol)及第二代XPHOS前觸媒(74.8 mg, 0.095 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(9512 µl)，隨後添加2 M K3 PO4 (2 M aq) (1902 µl, 3.80 mmol)。用N2 將反應混合物吹掃2 min，之後密封並在85℃下加熱1 h。將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化以得到標題化合物(中間體 311a , 900 mg, 1.846 mmol, 97%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 488.10 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 5H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H)。實例 311 ： 2- 乙氧基 -1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 使用針對實例 299 所闡述之程序自中間體 311a 合成實例 311 以得到標題化合物(實例 311 , 255 mg, 0.479 mmol, 61%)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 533.4。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.82 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.33 (d,J =7.1 Hz, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 7.06 (d,J =7.8 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 2H), 4.59 (d,J =6.9 Hz, 2H), 1.40 (t,J =6.9 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.830 min。實例 312 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例312) 使用與合成實例 309 所使用相同之程序自中間體 311a 合成實例 312 以得到標題化合物(實例 312 , 4 mg, 7.74 µmol, 7.61%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 517.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m,J =7.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.91 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.58 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 1.41 (br t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.7969 min。實例 313 ： 1-((6'- 羧基 -3''- 甲基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例313)中間體 313a ： 1-((5'- 氯 -2'-( 甲氧基羰基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (313a) 向小瓶中添加I-005 (221 mg, 0.506 mmol)、4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(150 mg, 0.506 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 (20.66 mg, 0.025 mmol)。添加THF (3 mL)及1.5 M Na2 CO3 (1.012 mL, 1.518 mmol)。用Ar將混合物鼓泡3 min。密封反應混合物並在微波反應器中在100℃下輻照30 min。用EtOAc及H2 O稀釋反應混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮。藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化粗殘餘物以得到標題化合物(實例 313a , 160mg, 0.334 mmol, 66.0%產率)。MS (ESI) (m/z) 479 [M + H]+。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (dd,J =8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd,J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.17 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.02 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.15 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.52 (t,J =7.0 Hz, 3H)。實例 313 ： 1-((6'- 羧基 -3''- 甲基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 用Ar將中間體 313a (25mg, 0.052 mmol)、間甲苯基酸(21.29 mg, 0.157 mmol)及Pd-XPhos G3 (2.209 mg, 2.61 µmol)於THF (1 mL)及磷酸之鉀鹽(1.0 M aq.)(0.094 mL, 0.094 mmol)中之溶液脫氣1 min。密封反應混合物並在微波反應器中在140℃下加熱30 min。然後將0.5 ml MeOH添加至混合物中，隨後添加NaOH (0.157 mL, 0.313 mmol)。將混合物在微波中在100℃下加熱15 min。將其他NaOH (0.157 mL, 0.313 mmol)添加至混合物中並將混合物在100℃下攪拌30 min。過濾混合物並藉由經由製備型LC-MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：10-50% B保持22分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min，以得到標題化合物(實例 313 , 13.3 mg, 0.025 mol, 48%)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 507.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.19 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.58 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.986 min。實例 314 ： 1-((6'- 羧基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例314)中間體 314a ： 2- 乙氧基 -1-((6'-( 甲氧基羰基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (314a) 在室溫下向2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(55.5 mg, 0.252 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%) (16.78 mg, 0.420 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10 min，之後添加4''-(溴甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲酸甲酯(中間體 400b , 80 mg, 0.210 mmol)之DMF溶液(1 mL)。在室溫下攪拌50 min之後，用EtOAc稀釋反應混合物並用10% LiCl (aq)洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，經矽藻土過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於DMF中並藉由ISCO (0-100% EtOAc/己烷)純化以得到標題化合物(中間體 314a , 48 mg, 0.069 mmol, 33.0%產率)。LC-MS滯留時間(方法A2) = 1.20 min。實驗值m/z: 520.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.01 (d,J =8.1 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.68 (q,J =7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 3H)。實例 314 ： 1-((6'- 羧基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (314) 將中間體 314a (36 mg, 0.069 mmol)懸浮於NaOH (1 M NaOH) (2.075 mL, 2.075 mmol)及THF (2 mL)之溶液中並在65℃下加熱3h。使用EtOAc稀釋反應混合物並用1 M HCl洗滌。用EtOAc再次返萃取水相並濃縮有機相。將粗殘餘物再吸收於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：30-70% B保持20分鐘，然後在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min)純化，以得到標題化合物(實例 314 , 16 mg, 0.032 mmol, 46%)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 493.1。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.79 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.18 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.61 (q,J =7.0 Hz, 2H), 1.42 (t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.846 min。實例 315 ： 2- 乙氧基 -1-((6'-( 甲氧基羰基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸酯 (實例315) 向含有中間體 313a (18 mg, 0.038 mmol)之小瓶中添加第2代ruphos前觸媒(5.84 mg, 7.52 µmol)，隨後添加第三丁醇鈉(21.67 mg, 0.226 mmol)。然後添加THF (1 mL)，隨後添加3,3-二氟六氫吡啶•HCl (30 mg, 0.188mmol)。用N2 將反應物脫氣。密封反應小瓶並在65℃下加熱18 h。然後用EtOAc稀釋反應混合物並藉助矽藻土過濾。濃縮濾液。將粗殘餘物溶解於MeOH (1 mL)中。添加1M NaOH (0.752 mL, 0.752 mmol)並將反應物在65℃下攪拌1 h。然後用5%檸檬酸將反應混合物酸化至pH 3-4並用EtOAc萃取(3×)。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物溶解於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化以得到標題化合物(實例 315 , 2.6 mg, 4.85 µmol, 12.92%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 536.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.65 (br s, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (br s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.75 (br s, 2H), 4.57 (br d,J =6.4 Hz, 2H), 2.05 (br d,J =16.8 Hz, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.41 (br t,J =6.7 Hz, 3H), 1.00 (br d,J =6.4 Hz, 1H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.661 min。實例 316 ： 2- 乙氧基 -1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (實例316) 使用針對實例 299 所闡述相同之程序自中間體 311a 合成實例 316 ，然而，反應序列在酯水解前終止。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗殘餘物以得到標題化合物(實例 316 , 2.9 mg, 5.31 µmol, 19.33%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 547.1。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 - 7.25 (m, 11H), 7.20 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 2H), 5.49 (br. s., 2H), 4.59 (q,J =6.8 Hz, 2H), 3.73 (br. s., 3H), 1.39 (t,J =6.9 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.198 min。實例 317 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 羥基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例317) 向含有中間體 311a (30 mg, 0.062 mmol)之小的小瓶中添加二丁基氧化錫(15.32 mg, 0.062 mmol)及甲苯(1 mL)，隨後添加TMS-N3 (0.041 mL, 0.308 mmol)。密封反應混合物並在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜。濃縮反應混合物並將粗製殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中。添加NaOH (170 mg, 4.24 mmol)，隨後添加水(2 mL)。將反應混合物於75℃下攪拌45分鐘。用MeOH稀釋反應混合物並用AcOH中和。濃縮反應混合物，與甲苯2×一起共沸，然後再溶解於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化以得到標題化合物(實例 317 , 1.6 mg, 3.24 µmol, 5.73%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 489.1。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 (d,J =7.5 Hz, 2H), 7.68 (br. s., 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 6H), 5.40 (br. s., 2H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.126 min。實例 318 ： 1-((2'- 羧基 -5'-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例318) 向含有中間體 313a (18 mg, 0.038 mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)酸(17.24 mg, 0.113 mmol)及第二代XPHOS前觸媒(8.87 mg, 0.011 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(500 µl)，隨後添加2 M K3 PO4 (2 M aq) (94 µl, 0.188 mmol)。用N2 將反應混合物吹掃2 min，之後密封並在65℃下加熱。用EtOAc稀釋反應混合物並藉助矽藻土過濾。濃縮濾液並將粗製殘餘物溶解於MeOH (1 mL)中。添加1M NaOH (752 µl, 0.752 mmol)並將反應物在65℃下攪拌1小時。然後用5%檸檬酸將反應混合物酸化至pH 3-4並用EtOAC萃取(3×)。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物溶解於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：20-60% B保持20分鐘，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化以得到標題化合物(實例 318 , 5.5 mg, 10.51 µmol, 28.0%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 524.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 (br d,J =3.7 Hz, 1H), 7.83 (br d,J =6.4 Hz, 1H), 7.75 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.30 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 5.69 (br s, 2H), 4.61 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (br t,J =6.9 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.661 min。實例 319 ： 1-((2'- 羧基 -5'-(3,3- 二甲基吲哚啉 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (319) 根據針對實例 315 之合成所闡述之相同程序自3,3-二甲基吲哚啉及中間體 313a 合成實例 319 以得到標題化合物(實例 319 , 0.6 mg, 1.068 µmol, 2.84%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 562.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.76 (br s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.08 (m, 7H), 7.03 (br d,J =5.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.82 (br t,J =6.8 Hz, 1H), 5.82 (br s, 2H), 4.55 (br d,J =6.7 Hz, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.40 (br t,J =6.6 Hz, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.00 (br d,J =6.3 Hz, 1H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.137 min。實例 320 ： 1-((6'- 羧基 -4''-( 二甲胺甲醯基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例320) 使用針對實例 299b 所闡述之程序自中間體 313a 及(4-(二甲胺甲醯基)苯基)酸合成實例 320 以得到標題化合物(實例 320 , 5.9 mg, 10.47 µmol, 27.9%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 564.0。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.533 min。實例 321 ： 1-((4''-( 二甲胺甲醯基 )-6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (321)中間體 321a ： 1-((6'- 氰基 -4''-( 二甲胺甲醯基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (321a) 使用用於合成中間體 299b 之程序自中間體 300a 及(4-(二甲胺甲醯基)苯基)酸合成中間體 321a 以得到標題化合物(中間體 321a , 40 mg, 0.072 mmol, 45.6%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 559.7。LC-MS滯留時間(方法A2): 0.97 min。實例 321 ： 1-((4''-( 二甲胺甲醯基 )-6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 使用針對實例 299 所闡述之程序自中間體 321a 合成實例 321 以得到標題化合物(實例 321 , 4.9 mg, 8.12 µmol, 11.34%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 604.5。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (br d,J =8.2 Hz, 3H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.57 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 2.99 (br s, 3H), 2.93 (br s, 3H), 1.38 (t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.479 min。實例 322 ： 1-((5'-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例322) 使用針對實例 321 所闡述之序列自中間體 313a 及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚合成實例 322 以得到標題化合物(實例 322 , 130 mg, 0.247 mmol, 73.2%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 572.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.57 (br s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 3H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.47 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.34 (br d,J =8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (br d,J =8.0 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.41 (t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.722 min。實例 323 ： (R)-1-((2'- 氰基 -5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (實例323)中間體 323a ： 1-((2'- 氰基 -5'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (323a) 向I-005 (600 mg, 1.375 mmol)及2-溴-4-氟苯甲腈(330 mg, 1.650 mmol)於4:1甲苯/EtOH (12 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (2.063 mL, 4.13 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (101 mg, 0.138 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。將其他PdCl2 (dppf) (101 mg, 0.138 mmol)添加至反應混合物中，然後將其抽真空並用N2 (3×)回填並在微波中在120℃下再攪拌45 min。然後將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (80 g管柱0-100% EtOAc/己烷)純化以得到標題化合物(中間體 323a , 400 mg, 0.931 mmol, 67.7%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 430.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 5.73 (s, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H)。中間體 323b ： (R)-1-((2'- 氰基 -5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (323b) 將中間體 323a (190 mg, 0.442 mmol)溶解於DMSO (1475 µl)中。添加碳酸鉀(306 mg, 2.212 mmol)隨後添加(R)-3-甲基六氫吡啶, HCl (132 mg, 0.973 mmol)。密封反應物並在防爆屏蔽後方在100℃下加熱總計2小時。用EtOAc及H2 O稀釋反應混合物。用EtOAc萃取(3×)水相，且用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化粗殘餘物以得到標題化合物(中間體 323b , 140 mg, 0.275 mmol, 62.2%產率)。LC-MS (方法A2): 1.11 min, [M + H]+ =509.0。實例 323 ： (R)-1-((2'- 氰基 -5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 使用如針對實例 309 所闡述相同之程序自中間體 323b 合成實例 323 以得到標題化合物(實例 323 , 3.6 mg, 6.70 µmol, 7.74%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 538.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.63 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.50 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.16 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.90 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.66 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.59 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.73 (br s, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.80 - 1.53 (m, 5H), 1.41 (t,J =7.0 Hz, 3H), 0.90 (d,J =6.7 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.559 min。實例 324 ： (S)-2- 乙氧基 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (324) 根據針對實例 323 所闡述相同之序列自I-005 及(S)-3-甲基六氫吡啶•HCl合成實例 324 。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 538.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.52 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.16 (t,J =7.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.93 (br d,J =8.1 Hz, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.59 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 2.73 (br s, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 1.76 (br d,J =12.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.55 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 1.40 (t,J =7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 1H), 0.91 (d,J =6.6 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.561 min。實例 325 ： (R)-2- 乙氧基 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (325) 根據與合成實例 299 所使用相同之程序自中間體 323b 合成實例 325 以得到標題化合物(實例 325 , 3.4 mg, 6.14 µmol, 2.403%產率)。LC-MS (方法A4):1.745 min, [M + H]+ =554.3；實例 326 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-( 喹啉 -3- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例326)中間體 326a ： 1-((2'- 氰基 -5'-( 喹啉 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (326a) 向含有中間體 300a (75 mg, 0.168 m mol)及第二代XPHOS前觸媒(33.1 mg, 0.042 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(2000 µl)，隨後添加2 M K3 PO4 (2 M aq) (168 µl, 0.336 mmol)。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填，之後密封並在85℃下加熱1 h。用EtOAc稀釋反應混合物，過濾並濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化以得到標題化合物(中間體 326a , 50 mg, 0.093 mmol, 55.2%產率)。LC-MS (方法A2): 0.91 min, [M + H]+ =539.0。實例 326 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-( 喹啉 -3- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (326) 根據與合成實例 309 所使用相同之程序自中間體 326a 合成實例 326 以得到標題化合物(實例 326 , 18 mg, 0.032 mmol, 34.2%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 568.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.38 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.91 - 8.77 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.41 (t,J =7.2 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.324 min。實例 327 ： 1-((5'-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (327) 根據針對實例 326 所闡述相同之序列自中間體 300a 及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑合成實例 327 以得到標題化合物(實例 327 , 20 mg, 0.036 mmol, 35.1%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 557.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.42 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.92 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.58 (q,J =6.7 Hz, 2H), 1.42 (t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.490min。實例 328 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (328) 根據針對實例 326 所闡述相同之序列自中間體 300a 及(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸合成實例 328 以得到標題化合物(實例 328 , 0.8 mg, 0.0014 mmol, 1.6%產率)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 562.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 - 8.37 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.55 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 6.96 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (d,J =7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.814 min。實例 329 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (329) 使用針對實例 321 所闡述之序列自中間體 300a 及2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶合成實例 329 以得到標題化合物(實例 329 , 6.9 mg, 0.012 mmol, 17.3%)。MS (ESI)m/z [M + H]+ = 564.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 7.83 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 7.26 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 1.37 (t,J =7.0 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.730 min。實例 330 ： 2- 乙氧基 -1-((5'- 苯氧基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例330)中間體 330a ： 1-(4- 溴苄基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (330a) 向含有2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.00 g, 4.54 mmol)之50 mL壓力小瓶中添加2-丙醇(15 mL)及碳酸鉀(1.25 g, 9.08 mmol)並將混合物在30℃下攪拌5 min。向此混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(1.19 g, 4.77 mmol)及四丁基碘化銨(0.084 g, 0.23 mmol)，並使反應物之溫度升高至45℃。60 min後，添加另外15 mL 2-丙醇並將反應物在相同溫度下再攪拌90 min。用EtOAc(200 mL)及H2 O (50 mL)稀釋經冷卻反應混合物，分離各層並洗滌(鹽水)有機相，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並蒸發。將殘餘物乾法充填至矽膠(15 g)上並在40克管柱(ISCO/ 0-60% EtOAc-己烷)上純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物(1.50 g, 3.86 mmol, 85%產率)。LC-MS (方法H): 1.38 min, [M + H]+ = 389.0；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.73 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (m,J = 8.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.47 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。中間體 330b ： 1-((2'- 氰基 -5'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (330b) 在含有中間體 330a (0.750 g, 1.93 mmol)及4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲腈(0.952 g, 3.85 mmol)之20 mL壓力小瓶中添加乙醇/甲苯(10 mL, 1:9)及2M Na2 CO3 水溶液(2.89 mL, 5.78 mmol)。用Ar流將混合物吹掃10 min且然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.223 g, 0.193 mmol)，密封小瓶並將混合物在110℃下攪拌3 h。 用EtOAc(50 mL)稀釋經冷卻混合物且然後洗滌(H2 O, 鹽水)其，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物乾法充填至矽膠上並藉由在25克管柱(ISCO/ 0至30% EtOAc /己烷)上急速層析來純化，以得到灰白色固體狀標題化合物(0.800 g, 1.86 mmol, 97%產率)。LC-MS (方法H): 1.36 min, [M + H]+ = 430.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.03 (dd,J =8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (m,J =8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.09 (m,J =8.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.40 (t,J =7.0 Hz, 3H)。中間體 330c ： 1-((2'- 氰基 -5'- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (330c) 向中間體 330b (0.050 g, 0.116 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加酚(0.022 g, 0.233 mmol)及碳酸銫(0.114 g, 0.349 mmol)並將混合物在100℃下攪拌18 h。在冷卻至室溫之後，添加二甲基亞碸(3.5 mL)及甲酸(0.044 mL, 1.16 mmol)並過濾混合物。藉由反相HPLC (方法F, 使用甲酸作為改質劑)分離標題化合物以得到白色固體(0.043 g, 0.085 mmol, 73%產率)。LC-MS (方法H): 1.47 min, [M + H]+ = 504.1；HRMS (ESI)：針對C31 H26 N3 O4 之計算值[M + H]+m/z 504.1918；實驗值：504.1909。實例 330 ： 2- 乙氧基 -1-((5'- 苯氧基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 向中間體 330c (0.033 g, 0.066 mmol)於鄰二甲苯(3 mL)中之混合物中添加疊氮基三丁基錫烷(0.054 mL, 0.197 mmol)，密封反應器皿並將混合物在140℃下加熱6天。然後在減壓下去除揮發物並添加乙醇(3 mL)，隨後添加2 M LiOH水溶液(0.492 mL, 0.963 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20 h且然後蒸發揮發物並添加EtOAc (3 mL)以得到二相混合物，以約1000g 對其進行離心。去除上清液並將白色殘餘物溶解於H2 O (3 mL)中並添加AcOH (0.075 mL, 1.31 mmol)。將所得懸浮液以約1000g 離心且然後去除上清液並將固體殘餘物吸收於DMSO (3 mL)中且使溶液經受反相HPLC純化(方法F, 使用甲酸作為改質劑)以得到白色固體狀標題化合物(0.025 g, 0.047 mmol, 71%產率)。LC-MS (方法H): 1.44 min, [M + H]+ = 533.1；HRMS (ESI)：針對C30 H25 N6 O4 之計算值[M + H]+m/z 533.1932；實驗值：533.1931；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.25 (br s, 2H), 7.64 (dd,J =7.6, 6.1 Hz, 2H), 7.52 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.06 - 7.26 (m, 5H), 7.03 (br s, 1H), 6.99 (m,J =7.8 Hz, 2H), 6.91 (m,J =8.2 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (q,J =7.0 Hz, 2H), 1.36 (t,J =7.0 Hz, 3H)。 已使用如上文針對實例 330 之合成所闡述之方法以類似方式自中間體 330b 及適當酚、羥基吡啶或唑製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度且報告每一化合物之滯留時間，如藉由方法A1、方法A2或方法H所測定。 實例 343 ： 1-((5'-( 環己基氧基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例343)中間體 343a ： 2- 乙氧基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (343a) 藉由以與針對中間體 330a 之合成所闡述類似之方式使2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.00 g, 4.54 mmol)與2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.44 g, 4.77 mmol)反應來製備標題化合物且其係以黃色固體獲得(1.44 g, 3.31 mmol, 72%產率)。LC-MS (方法H): 1.42 min, [M + H]+ = 437.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.73 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.67 (m,J =8.2 Hz, 2 H), 7.53 (dd,J =7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.16 (t,J =7.8 Hz, 1 H), 6.96 (m,J =8.2 Hz, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 4.65 (q,J =7.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.46 (t,J =7.0 Hz, 3 H), 1.31 (s, 12 H)。中間體 343b ： 1-((2'- 氰基 -5'-( 環己基氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (343b) 藉由以與針對中間體 330b 之合成所闡述類似之方式使2-乙氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(中間體 343a , 0.100 g, 0.229 mmol)與2-溴-4-(環己基氧基)苯甲腈(中間體 209a , 0.128 g, 0.458 mmol)反應來製備標題化合物，且其係以灰白色固體獲得(0.100 mg, 0.196 mmol, 86%產率)。LC-MS (方法H): 1.58 min, [M + H]+ = 510.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.80 (d,J =8.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 4 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t,J =7.8 Hz, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 3 H), 7.02 (d,J =2.3 Hz, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 4.62 (q,J =7.0 Hz, 2 H), 4.55 (dt,J =8.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 1.68 (dd,J =9.2, 3.3 Hz, 2 H), 1.41 (t,J =7.0 Hz, 3 H), 1.31 - 1.59 (m, 4 H), 1.14 - 1.30 (m, 2 H)。實例 343 ： 1-((5'-( 環己基氧基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 根據針對實例 330 之合成所闡述之方法自中間體 343b (0.050 g, 0.098 mmol)製備該標題化合物且其係以白色固體獲得(0.020 g, 0.037 mmol, 37%產率)。LC-MS (方法H): 1.36 min, [M + H]+ = 539.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.16 (br s, 1 H), 7.66 (d,J =7.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.17 (t,J =7.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd,J =8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 2 H), 6.88 - 6.98 (m, 3 H), 5.62 (s, 2 H), 4.57 (q,J =7.0 Hz, 2 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 2 H), 1.32 - 1.55 (m, 4 H), 1.38 (t,J =7.0 Hz, 3 H), 1.21 - 1.31 (m, 2 H)。實例 344 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(4- 異丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 (實例344)中間體 344a ： 1-((5'- 疊氮基 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (344a) 藉由使用與針對中間體 330c 之合成所報告之彼等類似之條件使1-((2'-氰基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(中間體 330b , 0.100 g, 0.233 mmol)與疊氮化鈉(0.030 g, 0.466 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.048 g, 0.11 mmol, 45%產率)。LC-MS (方法H): 1.36 min, [M + H]+ = 539.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.94 (d,J =8.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (m,J =8.2 Hz, 2 H), 7.47 (dd,J =7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd,J =8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.24 (d,J =2.3 Hz, 1 H), 7.20 (t,J =7.8 Hz, 1 H), 7.09 (m,J =8.2 Hz, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.62 (q,J =7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 1.41 (t,J =7.0 Hz, 3 H)。中間體 344b ： 1-((2'- 氰基 -5'-(4- 異丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 (344b) 向中間體 344a (0.044 g, 0.097 mmol)於2-甲基丙-2-醇(2 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物中添加3-甲基丁-1-炔(0.076 mL, 0.97 mmol)、五水合硫酸銅(II)(0.005 g, 0.019 mmol)及(R )-5-((S )-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉(0.004 g, 0.019 mmol)並將混合物在室溫下攪拌18 h且然後在65℃下攪拌24 h。向所得混合物中添加另一份五水合硫酸銅(II)(0.005 g, 0.019 mmol)及(R )-5-((S )-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉(0.004 g, 0.019 mmol)並在65℃下繼續再加熱24 h。向經冷卻混合物中添加H2 O (3 ml)、鹽水(2 mL)及第三丁基甲基醚(10 mL)。分離有機相，且用第三丁基甲基醚(5 mL)再萃取水相。蒸發合併之有機萃取物並將殘餘物吸收於DMSO (3 mL)中並過濾混合物。使濾液經受反相HPLC純化(方法F, 使用甲酸作為改質劑)以得到白色固體狀標題化合物(0.035 g, 0.067 mmol, 69%產率)。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M + H]+ = 521.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.09 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd,J =7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (m,J =8.2 Hz, 2 H), 7.48 (dd,J =7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.21 (t,J =7.8 Hz, 1 H), 7.13 (m,J =8.2 Hz, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 4.63 (q,J =7.0 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.06 (dt,J =13.9, 6.7 Hz, 1 H), 1.42 (t,J =7.0 Hz, 3 H), 1.29 (d,J =7.0 Hz, 6 H)。實例 344 ： 2- 乙氧基 -1-((5'-(4- 異丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸 根據針對實例 330 之合成所闡述之方法使中間體 344b (0.035 g, 0.061 mmol)反應得到白色固體狀標題化合物(0.015 g, 0.027 mmol, 44%產率)。LC-MS (方法H): 1.27 min, [M + H]+ = 550.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 8.10 (d,J =7.8 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.85 (d,J =8.6 Hz, 1 H), 7.66 (d,J =7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d,J =7.0 Hz, 1 H), 7.17 (t,J =7.8 Hz, 1 H), 7.11 (m,J =7.8 Hz, 2 H), 6.96 (m,J =7.4 Hz, 2 H), 5.65 (br s, 2 H), 4.58 (q,J =7.0 Hz, 2 H), 3.05 (tt,J =13.8, 6.7 Hz, 1 H), 1.39 (t,J =7.0 Hz, 3 H), 1.29 (d,J =7.0 Hz, 6 H)。實例 345 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 , TFA 鹽 (實例345)中間體 345a ： 2- 丁基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛 (345a) 將2-丁基-4-氯-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(035a 2 g, 4.97 mmol)溶解於MeOH (100 mL)中。添加KOAc (0.585 g, 5.96 mmol)隨後添加Degussa Pd-C (0.264 g, 0.248 mmol)。將反應混合物抽真空並用1 atm氫回填並在室溫下攪拌1小時45 min。然後將反應混合物抽真空並用N2 回填並藉助矽藻土墊過濾，用MeOH對其進行洗滌。在真空中濃縮MeOH。然後將殘餘物懸浮於EtOAc中並用H2 O 2×、鹽水1×萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(345a , 3.8 g, 9.60 mmol, 97%產率)。LC-MS (方法A2): 0.84 min, [M + H]+ =369.15；1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 9.79 - 9.76 (m, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.60 - 5.59 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 12H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)。中間體 345b ： 4''-((2- 丁基 -5- 甲醯基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (345b) 將2-丁基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(345a , 1200 mg, 3.26 mmol)、3-氯-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(766 mg, 3.58 mmol)及第2代xphos前觸媒(128 mg, 0.163 mmol)溶解於二噁烷(16 mL)中，隨後2 M K3 PO4 (2 M aq) (3.3 mL, 6.52 mmol)。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填且然後在85℃下加熱15 h。然後將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-100% EtOAc/己烷)純化以得到標題化合物(345b , 0.8 g, 1.907 mmol, 52.3%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 420.1(M+H)+；1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 9.72 (s, 1H), 7.85 (t, J=4.0 Hz, 2H), 7.74 - 7.57 (m, 6H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.77 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H)。中間體 345c ： 2- 丁基 -1-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (345c) 將4''-((2-丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲腈(345b , 1.5 g, 3.58 mmol)及2M 2-甲基丁-2-烯於THF (7.15 mL, 14.30 mmol)溶解於1-丁醇(20 mL)中。添加水(20 mL)，隨後添加磷酸二氫鈉(1.287 g, 10.73 mmol)及亞氯酸鈉(0.970 g, 10.73 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。然後使反應混合物冷卻至0℃並用10%亞硫酸鈉水溶液(31.5 g, 25.03 mmol)淬滅。將反應混合物在室溫下攪拌10 min且然後用EtOAc 3×萃取。然後用鹽水洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到2-丁基-1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(345c ,1.17 g, 2.176 mmol, 60.9%產率)。LC-MS (方法A2): 0.84 min, [M + H]+ =436.10；實例 345 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 , TFA 鹽 向含有2-丁基-1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(345c ,485 mg, 0.902 mmol)之小的小瓶中添加二丁基氧化錫(225 mg, 0.902 mmol)及甲苯(20 mL)，隨後添加TMS-N3 (0.599 mL, 4.51 mmol)。密封反應混合物並在100℃下加熱18 h。然後用己烷稀釋反應混合物並添加矽藻土。過濾混合物並用己烷洗滌。然後使用反相ISCO (0-100% B。A = H2 O/ACN/TFA 90:10:0.1。B = ACN/H2 O/TFA 90:10:0.1)純化矽藻土以得到標題化合物(實例 345 , 834 mg, 1.196 mmol, 66.3%產率)。LC-MS (方法A4): 1.599 min, [M + H]+ = 479.0；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.75 (d,J =7.6 Hz, 2H), 7.69 (q,J =7.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.48 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.16 (d,J =7.9 Hz, 2H), 6.89 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.58 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.54 (五重峰,J =7.5 Hz, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 346 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (實例346) 將(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(116 mg, 1.041 mmol)、1-((6'-(2H-四唑-5-基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑-5-甲酸(實例 345 , 200 mg, 0.347 mmol)及休尼格鹼(224 mg, 1.734 mmol)溶解於DMF (5 mL)中。添加HATU (264 mg, 0.694 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌18 h。然後過濾反應混合物並經由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：13-53% B保持20 min，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；)純化以得到標題化合物(實例 346 , 128.1 mg, 0.217 mmol, 62.7%產率)。LC-MS (方法A4): 1.542 min, [M + H]+ =572.4；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46 (br t,J =5.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m,J =8.1 Hz, 2H), 7.02 - 6.87 (m,J =8.1 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.22 (d,J =5.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 5H), 1.56 (五重峰,J =7.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 0.84 (t,J =7.4 Hz, 3H)。 已如上文針對實例 346 所闡述以類似方式自實例 345 製備以下實例。 實例 381 ： 1-( (6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -N,N- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (實例381) 使用與合成實例 346 所用類似之程序自實例 384 及二甲胺合成實例381 ，然而，使用T3P代替HATU作為偶合劑。LC-MS (方法A4): 1.976 min, [M + H]+ =540.2；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.87 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d,J =7.9 Hz, 2H), 6.97 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (br. s., 3H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 0.87 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 382 ： 1-( (6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -N- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (實例382) 使用針對實例 381 所闡述相同之程序自於MeOH中之2M甲胺及實例 345 合成實例 382 以得到標題化合物(實例 382 , 2.9 mg, 5.90 µmol, 7.43%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 492.1。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 (d,J =4.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 3H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.15 (d,J =7.9 Hz, 2H), 6.91 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.70 (d,J =4.6 Hz, 3H), 2.53 (br. s., 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.536 min。實例 383 ： 1-( (6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -N,N- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (實例383) 使用針對實例 381 所闡述相同之程序自於MeOH中之2M二甲胺及實例 345 合成實例 383 以得到標題化合物(實例 383 , 6.2 mg, 0.012 mmol, 15.44%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 506.1。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.78 (d,J =7.3 Hz, 3H), 7.72 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.10 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.59 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.84 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.541 min。實例 384 ： 1-( (6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例384)中間體 384a ： 4'-((2- 丁基 -4- 氯 -5- 甲醯基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (384a) 向含有2-丁基-4-氯-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(035a ,1.4 g, 3.48 mmol)、4-氯-2-碘苯甲腈(1.007 g, 3.82 mmol)及2 M K3 PO4 (2 M aq) (3.48 ml, 6.95 mmol)之微波小瓶中添加4:1甲苯/乙醇(11.59 ml)，隨後添加PdCl2 (dppf) (0.382 g, 0.521 mmol)。用N2 將反應混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱30 min。將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-100% EtOAc/己烷)純化以得到標題化合物(384a , 1.1 g, 2.67 mmol, 77%產率)。LC-MS: MS (ESI)m/z : 412.00 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 9.80 (s, 1H), 7.72 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.54 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.51 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.69 (d,J =8.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 384b ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'- 氯 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (384b) 將4'-((2-丁基-4-氯-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(384a , 4.37 g, 10.6 mmol)溶解於H2 O (20 mL)/1-丁醇(20 mL)中。使反應混合物冷卻至0℃。在0℃下將於THF中之2M 2-甲基丁-2-烯(15.90 mL, 31.8 mmol)添加至反應混合物中，隨後添加磷酸二氫鈉(2.54 g, 21.20 mmol)且然後添加亞氯酸鈉(1.917 g, 21.20 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌4天。然後在0℃下用10%亞硫酸鈉水溶液(53.4 g, 42.4 mmol)淬滅反應混合物且然後在室溫下攪拌30 min。然後用EtOAc及H2 O稀釋反應混合物並過濾。用EtOAc洗滌(3×)水相。用鹽水洗滌合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b) 。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (方法A2): 0.96 min, [M + H]+ =428.0。中間體 384c ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'- 氯 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (384c) 向含有2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b , 0.600g, 1.401 mmol)之額定應力40 mL小瓶添加二丁基氧化錫(0.349 g, 1.401 mmol)及甲苯(20.01 ml)，隨後添加TMS-N3 (0.930 ml, 7.00 mmol)。密封反應混合物並在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜。用己烷稀釋反應混合物並過濾出固體，以得到標題化合物(384c )。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: MS (ESI)m/z : 471.0(M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.58 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 6.88 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 2.89 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m,J =7.5, 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (t,J =7.5 Hz, 3H)。中間體 384d ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'- 氯 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (384d) 將2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384c , 2.46 g, 5.22 mmol)溶解於THF (52.2 ml)中。添加TEA (2.182 ml, 15.66 mmol)，隨後添加三苯甲基-Cl (2.182 g, 7.83 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。然後添加1M LiOH (15.66 ml, 15.66 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌20 min。然後將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-20% MeOH/DCM)純化以得到標題化合物(384d , 1.88 g, 2.63 mmol, 50.5%產率)。LC-MS: MS (ESI)m/z : 713.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 - 7.84 (m, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 10H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 6.93 (d,J =8.0 Hz, 6H), 6.80 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.55 (t,J =7.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 3H)。中間體 384e ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'- 氯 -2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸鋰 (384e) 將2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384d , 1.88 g, 2.63 mmol)溶解於THF (15 mL)中。添加1M LiOH (2.90 mL, 2.90 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後濃縮反應混合物並與甲苯(3×)一起共沸以得到標題化合物(384e )。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (方法A2): 1.20 min, [M + H]+ =713.2。實例 384 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 向含有鋰4-氯-1-((5'-氯-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸2-丁基酯(384e , 71 mg, 0.099 mmol)、第2代xphos前觸媒(15.53 mg, 0.020 mmol)及苯基酸(48 mg, 0.40 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(1000 µl)，隨後添加2 M K3 PO4 (2 M aq) (99 µl, 0.197 mmol)。用N2 將反應混合物吹掃2 min，之後密封並在65℃下加熱2 h。用EtOAc稀釋反應混合物並藉助矽藻土過濾。濃縮濾液並將粗製殘餘物溶解於中DCM (4 mL)。添加TFA (7.60 µl, 0.099 mmol)，隨後添加三乙基矽烷(15.76 µl, 0.099 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。然後濃縮反應混合物，將其溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：30-70% B保持20 min，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化以得到標題化合物(實例 384 , 14.5 mg, 0.028 mmol, 28.6%產率)。LC-MS (方法A4): 1.989 min, [M + H]+ =513.2；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 已如上文針對實例 384 所闡述以類似方式自中間體 384e 及適當酸或頻哪醇酸酯製備以下實例。 實例 392 ： 1-( (5'-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例392) 以與實例 384 類似之方式製備實例392 ，然而，僅使用10當量TFA且代替DCM使用MeOH作為溶劑。LC-MS (方法A4): 1.757 min, [M + H]+ =552.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.36 (br s, 1H), 7.88 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.64 (br s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m,J =7.3 Hz, 2H), 0.80 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 393 ： 1-( (6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (實例393) 將1-((6'-(2H-四唑-5-基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸, TFA鹽(實例 384 , 16 mg, 0.026 mmol)溶解於THF (2 mL)中。添加CDI (62.1 mg, 0.383 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後添加氫氧化銨(0.142 mL, 1.276 mmol)並將反應物在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物，將其吸收於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (管柱：Waters XBridge C18, 2.1 mm× 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相A：5:95 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B保持3 min，然後在100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；)純化以得到標題化合物(實例 393 , 10.3 mg, 0.020 mmol, 79%產率)。LC-MS (方法A4): 1.956 min, [M + H]+ =512.0；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 - 7.69 (m, 5H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.01 (d,J =7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.2 Hz, 3H)。實例 394 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (394) 使用用於合成實例 393 之程序自實例 404 合成實例 394 以得到標題化合物(實例 394 , 2.3 mg, 4.36 µmol, 4.13%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 528.0。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.12 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.50 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.113 min。實例 395 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 (實例395)中間體 395a ： 4- 乙基 -2- 丙基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 甲 酯 (395a) 在0℃下將2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(272 mg, 0.917 mmol)、4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(150 mg, 0.764 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。將於礦物油中之60%氫化鈉(33.6 mg, 0.841 mmol)添加至反應混合物中，將其在室溫下攪拌15 h。使反應混合物冷卻至0℃並用飽和氯化銨淬滅。用EtOAc (3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物以得到標題化合物(395a , 100 mg, 0.243 mmol, 31.7%產率)。LC-MS (方法A2): 0.85 min, [M + H]+ =413.1；1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.75 (d,J =8.0 Hz, 2H), 6.95 (d,J =7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.26 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.94 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 395b ： 1-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 甲 酯 (395b) 向4-乙基-2-丙基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(395a ,100 mg, 0.243 mmol)及3-溴-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(032a , 120 mg, 0.315 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (0.364 mL, 0.728 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (17.75 mg, 0.024 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。用EtOAc稀釋反應混合物並藉助矽藻土過濾。濃縮濾液並藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物以得到標題化合物(395b , 70 mg, 0.151 mmol, 62.3%產率)。LC-MS (方法A2): 0.91 min, [M + H]+ =464.1；1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 3H)。實例 395 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 使用針對實例 345 所闡述之程序自395b 合成實例 395 。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗殘餘物以得到標題化合物(實例 395 , 4.5 mg, 0.0086 mmol, 29.8%)。LC-MS (方法A4): 1.788 min, [M + H]+ =521.1；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.14 (d,J =8.2 Hz, 2H), 6.88 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.15 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.77 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 6H), 0.84 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 396 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例396) 將1-((6'-(2H-四唑-5-基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(實例 395 , 130 mg, 0.250 mmol)溶解於1M NaOH (1.248 mL, 1.248 mmol)/MeOH (1.2 mL)中。密封反應混合物並在100℃下攪拌2h。然後用10%檸檬酸酸化反應混合物並用EtOAc萃取(3×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物再溶解於MeOH中，過濾並藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化以得到標題化合物(實例 396 , 65 mg, 0.132 mmol, 52.8%產率)。LC-MS (方法A4): 1.630 min, [M + H]+ =493.1；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 - 7.61 (m, 5H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.17 (d,J =7.6 Hz, 2H), 6.89 (d,J =7.6 Hz, 2H), 5.55 (br. s., 2H), 2.80 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.15 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.88 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 397 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (實例397) 使用針對實例 393 之合成所闡述相同之程序自實例 396 及三氟乙胺合成實例 397 。LC-MS (方法A4): 1.776 min, [M + H]+ =573.9；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.60 (t,J =6.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 5H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.11 (d,J =7.3 Hz, 2H), 6.94 (d,J =7.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 2.64 (q,J =7.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.11 (t,J =7.5 Hz, 3H), 0.84 (t,J =7.2 Hz, 3H)。實例 398:1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺 (實例398) 使用針對實例 393 之合成所闡述相同之程序自實例 396 合成實例 398 。LC-MS (方法A4): 1.479 min, [M + H]+ =492.4；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.78 (d,J =7.3 Hz, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.95 (d,J =6.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.67 (q,J =7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.14 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.86 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 399 ： 4- 乙基 -1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例399) 將1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(395b , 56 mg, 0.121 mmol)溶解於DMSO (2 mL)中。在額定壓力小瓶中添加鹽酸羥胺(58.8 mg, 0.846 mmol)，隨後添加NaHCO3 (71.0 mg, 0.846 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌15小時。用H2 O稀釋反應混合物並過濾。將沈澱物溶解於THF (5 mL)中。添加DBU (0.091 mL, 0.604 mmol)，隨後添加CDI (98 mg, 0.604 mmol)。將反應物在室溫下攪拌15 min。濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於MeOH (1 mL)中。添加1M NaOH (0.906 mL, 1.812 mmol)並將反應物在50℃下攪拌15小時。用AcOH (0.138 mL, 2.416 mmol)酸化反應物且用EtOAc及H2 O稀釋。用EtOAc 3×洗滌水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (管柱：Waters XBridge C18, 2.1 mm× 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相A：5:95 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN:H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B保持3 min，然後在100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；)純化以得到標題化合物(實例 399 , 13.3 mg, 0.025 mmol, 20.35%產率)。LC-MS (方法A4): 1.581 min, [M + H]+ =509.1；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.92 - 7.70 (m, 5H), 7.57 - 7.35 (m, 5H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.74 (br. s., 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.21 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.86 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 400 ： 1-((6'- 羧基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例400)中間體 400a ： 4''-( 羥基甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸甲酯 (400a) 向含有4-(羥基甲基)苯基酸(251 mg, 1.650 mmol)、3-氯-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(370 mg, 1.500 mmol)及第2代xphos前觸媒(59.0 mg, 0.075 mmol)之小瓶中添加二噁烷(7499 µl)，隨後添加2 M K3 PO4 (2 M aq) (1500 µl, 3.00 mmol)。用N2 將反應混合物吹掃2 min，之後密封並在85℃下加熱。加熱2.5 h之後，將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-100% EtOAc)純化以得到標題化合物(400a , 470 mg, 1.476 mmol, 82%產率)。LC-MS (方法A2): 1.00 min, [M + H]+ =319.1.1；1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 7H), 4.77 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H)。中間體 400b ： 4''-( 溴甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲酸甲酯 (400b) 向含有4''-(羥基甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲酸甲酯(400a , 470 mg, 1.476 mmol)之燒瓶中添加DCM (14.800 mL)，隨後添加三苯基膦(774 mg, 2.95 mmol)。然後在室溫下添加四溴化碳(979 mg, 2.95 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將粗反應混合物直接濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-70% EtOAc/Hex)純化以得到標題化合物(400b , 280 mg, 0.734 mmol, 49.7%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J =8.1, 5.6, 1.5 Hz, 3H), 7.58 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。中間體 400c ： 4- 乙基 -1-((6'-( 甲氧基羰基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 (400c) 在0℃下將4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯, HCl (78 mg, 0.315 mmol)連同4''-(溴甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲酸甲酯(400b , 80 mg, 0.210 mmol)一起溶解於DMF (5 mL)中。添加60%氫化鈉(30.2 mg, 1.259 mmol)並將反應物在0℃下攪拌10 min，然後在室溫下攪拌30 min。用飽和氯化銨淬滅反應混合物，然後用EtOAc稀釋，用10% LiCl 3×、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物以得到標題化合物(400c , 18 mg, 0.035 mmol, 16.80%產率)。LC-MS (方法A2): 1.00 min, [M + H]+ =511.15。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 3H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 3H), 1.04 - 0.86 (m, 3H)。實例 400 ： 1-((6'- 羧基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 將4-乙基-1-((6'-(甲氧基羰基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(400c , 18 mg, 0.035 mmol)溶解於MeOH (1 mL)中。添加1M NaOH (0.529 mL, 0.529 mmol)並將反應物在密封之壓力額定小瓶中在65℃下攪拌18 h。濃縮反應混合物，將其溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：13-53% B保持20 min，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；)純化以得到標題化合物(實例 400 , 13.8 mg, 0.029 mmol, 81%產率)。LC-MS (方法A4): 1.542 min, [M + H]+ =469.2；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 )δ 7.84 - 7.67 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.02 (d,J =7.6 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.81 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.15 (t,J =7.5 Hz, 3H), 0.87 (t,J =7.2 Hz, 3H)。實例 401 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 (實例401)中間體 401a ： 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 丙基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 (401a) 向4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-5-甲酸乙酯(300 mg, 1.248 mmol)及4-(溴甲基)苯酸頻哪醇酯(371 mg, 1.248 mmol)於丙酮(4994 µl)中之溶液中添加K2 CO3 (345 mg, 2.497 mmol)。密封反應混合物並於60℃下加熱過夜。然後用EtOAc稀釋反應混合物，經矽藻土過濾且然後濃縮至矽藻土上用於藉由ISCO (0-100% EtOAc/己烷)純化以得到標題化合物(401a , 370 mg, 0.811 mmol, 64.9%產率)。LC-MS (方法A2): 0.89 min, [M + H]+ =457.1；1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.74 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.90 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.18 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 12H), 1.13 (t,J =7.0 Hz, 3H), 0.93 (t,J =7.4 Hz, 3H)。中間體 401b ： 1-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 (401b) 向4-(2-羥基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(401a , 265 mg, 0.581 mmol)及3-溴-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(032a , 180 mg, 0.697 mmol)於二噁烷(5811 µl)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (581 µl, 1.162 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (42.5 mg, 0.058 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。用EtOAc稀釋反應混合物並經由矽藻土/MgSO4 之混合物過濾有機相。將所得濾液濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-100% EtOAc/己烷)純化以得到標題化合物(401b , 265 mg, 0.522 mmol, 90%產率)。LC-MS (方法A2): 0.96 min, [M + H]+ =508.1。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.83 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.06 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (s, 2H), 4.24 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.17 (t,J =7.2 Hz, 3H)。實例 401 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 使用針對實例 345 所闡述之程序自401b 合成實例 401 。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗殘餘物以得到標題化合物(實例 401 , 3.9 mg, 6.66 µmol, 7.33%產率)。LC-MS (方法A4): 1.774 min, [M + H]+ =551.1；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 - 7.69 (m, 5H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.18 (d,J =7.9 Hz, 2H), 6.94 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.68 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.08 (t,J =7.0 Hz, 3H), 0.88 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 402 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸鈉 (實例402) 向1-((6'-(2H-四唑-5-基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羥基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(實例 401 ,4 mg, 6.97 µmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加NaOH (1 M aq) (8.37 µl, 8.37 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。然後密封反應混合物並在65℃下加熱。在攪拌1.5h之後，添加更多NaOH (1 M aq) (8.37 µl, 8.37 µmol)並繼續再加熱1.5 h。濃縮反應混合物以得到標題化合物，其未經進一步純化。LC-MS (方法A2): 0.77 min, [M + H]+ =523.1；1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ 7.62 - 7.46 (m, 5H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.82 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.80 (t,J =7.4 Hz, 3H)。實例 403 ： 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸鈉 (實例403)中間體 403a ： 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 (403a) 將1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羥基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(401b , 50 mg, 0.098 mmol)連同鹽酸羥胺(171 mg, 2.462 mmol)一起溶解於1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸鹽(985 µl)中。將反應混合物在50℃下攪拌48 h。用H2 O稀釋反應物且過濾出醯胺肟中間體並用H2 O洗滌。將醯胺肟中間體溶解於THF (2 mL)中。添加DBU (0.071 mL, 0.472 mmol)，隨後添加CDI (76 mg, 0.472 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20 min。濃縮反應混合物並將粗製殘餘物溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：13-53% B保持20 min，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；)純化以得到標題化合物(403a , 24 mg, 0.042 mmol, 44.9%產率)。LC-MS (方法A2): 1.806 min, [M + H]+ =567.4。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.83 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.79 (d,J =7.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.29 (m, 5H), 7.01 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.16 (q,J =7.1 Hz, 2H), 2.64 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.09 (t,J =7.0 Hz, 3H), 0.90 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 403 ： 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸鈉 將4-(2-羥基丙-2-基)-1-((6'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(403a , 20 mg, 0.035 mmol)溶解於MeOH (1 mL)中。將1M NaOH (0.071 mL, 0.071 mmol)添加至反應混合物中並將反應混合物在65℃下攪拌30 h。將其他1M NaOH (0.071 mL, 0.071 mmol)添加至反應混合物中，將其在65℃下再攪拌6小時。將反應混合物濃縮至乾燥，將其再溶解於MeOH中並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物(未經進一步純化) (實例 403 ,20 mg, 0.034 mmol, 96%產率)。LC-MS (方法A2): 0.83 min, [M + H]+ =539.1。1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ 7.71 - 7.57 (m, 5H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 5.91 - 5.71 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.94 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 404 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例404)中間體 404a ： 4''-((2- 丁基 -4- 氯 -5- 甲醯基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (404a) 向2-丁基-4-氯-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(035a , 523 mg, 1.299 mmol)及3-溴-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(032a , 335 mg, 1.299 mmol)於4:1甲苯/EtOH (10 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (2 M, aq) (1.948 mL, 3.90 mmol)，隨後添加PdCl2 (dppf) (95 mg, 0.130 mmol)。用N2 將所得混合物吹掃2 min，之後密封並在微波中在120℃下加熱45 min。然後藉助矽藻土過濾反應混合物並濃縮濾液並藉由ISCO (0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(404a , 190 mg, 0.419 mmol, 32.2%產率)。LC-MS: MS (ESI)m/z : 454.0 (M+H)+ 。1 H NMR(500MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。中間體 404b ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (404b) 使用針對345c 所闡述之程序合成404b 。LC-MS: MS (ESI) m/z: 470.05 (M+H)+。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.72 - 7.63 (m,J =7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m,J =7.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.65 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.55 (br t,J =7.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 404 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 將鹽酸羥胺(53.2 mg, 0.766 mmol)溶解於乙醇(638 µl)中。添加第三丁醇鉀(71.6 mg, 0.638 mmol)並將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2 h。然後將2-丁基-4-氯-1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(404b , 30 mg, 0.064 mmol)添加至反應混合物中，將其密封並在80℃下攪拌18 h。用H2 O稀釋反應混合物並過濾出醯胺肟中間體並將其溶解於THF (3 mL)中。添加DBU (0.036 mL, 0.239 mmol)，隨後添加CDI (90 mg, 0.557 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。濃縮反應混合物，將其溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：13-53% B保持20 min，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；)純化以得到標題化合物(實例 404 , 4.2 mg, 7.94 µmol, 9.98%產率)。LC-MS (方法A4): 2.102 min, [M + H]+ =528.9。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 - 7.63 (m, 5H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.38 (d,J =7.6 Hz, 2H), 7.08 (d,J =7.6 Hz, 2H), 5.67 (br. s., 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 405 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3,3- 二甲基吲哚啉 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例405)中間體 405a ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((2'- 氰基 -5'-(3,3- 二甲基吲哚啉 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 , TFA 鹽 (405a) 向含有2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b , 00 mg, 0.364 mmol)之小瓶中添加第2代RuPhos前觸媒(56.6 mg, 0.073 mmol)，隨後添加第三丁醇鈉(210 mg, 2.185 mmol)。THF (3 mL)添加隨後3,3-二甲基吲哚啉(161 mg, 1.093 mmol)。用N2 將反應混合物脫氣且然後將其密封並在65℃下加熱18 h。將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由反相ISCO (15 min0-100%B之梯度。A = H2 O/ACN/TFA 90:10:0.1。B = ACN/H2 O/TFA 90:10:0.1)純化以得到橙色固體狀標題化合物(405a , 70 mg, 0.107 mmol, 29.4%產率)。LC-MS (方法A2): 1.07 min, [M + H]+ =539.10。實例 405 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3,3- 二甲基吲哚啉 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 根據與合成403a 所使用相同之程序自405a 合成實例 405 以得到標題化合物(實例 405 , 9.6 mg, 0.016 mmol, 24.72%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 598.15。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.57 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.97 - 6.79 (m, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (br s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 1.50 (br s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 1H), 0.79 (br t,J =7.2 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.318 min。實例 406 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-( 吲哚啉 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (406) 根據如針對實例 405 所闡述相同之序列自吲哚啉及384b 合成實例 406 。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 570.1。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.57 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (dd,J =13.3, 7.5 Hz, 2H), 7.14 - 6.96 (m, 4H), 6.79 (t,J =7.3 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 2H), 4.01 (t,J =8.4 Hz, 2H), 3.11 (t,J =8.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.79 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.132 min。實例 407 ： (S)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例407)中間體 407a ： 4'-((2- 丁基 -4- 氯 -5- 甲醯基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (407a) 根據與中間體 384a 所使用相同之程序合成中間體 407a 以得到標題化合物(407a , 1.05 g, 2.65 mmol, 71.2%產率)。LC-MS: MS (ESI)m/z : 396.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.80 (s, 1H), 7.80 (dd,J =8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 1.74 (t,J =7.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 407b ： (S)-4'-((2- 丁基 -4- 氯 -5- 甲醯基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (407b) 將4'-((2-丁基-4-氯-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(407a , 199 mg, 0.503 mmol)溶解於DMSO (1676 µl)中。添加碳酸鉀(347 mg, 2.51 mmol)，隨後添加(S)-3-甲基六氫吡啶, HCl (150 mg, 1.106 mmol)。密封反應混合物並在100℃下加熱2 h。用EtOAc及H2 O稀釋反應混合物。用EtOAc (3×)洗滌水相並用鹽水洗滌合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由ISCO (於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物以得到標題化合物(407b , 194 mg, 0.408 mmol, 81%產率)。LC-MS (方法A2): 1.17 min, [M + H]+ =475.1。中間體 407c ： (S)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((2'- 氰基 -5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (407c) 根據針對345c 之合成所闡述之程序自407b 合成中間體 407c 以得到標題化合物(407c , 0.103 g, 0.211 mmol, 100%)。LC-MS (方法A2): 1.07 min, [M + H]+ =491.1。實例 407 ： (S)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 根據針對中間體403a 所闡述之程序自407c 合成實例 407 以得到標題化合物(實例 407 , 0.9 mg, 1.636 µmol, 2.60%產率)。LC-MS (方法A4): 1.943 min, [M + H]+ = 550.1。實例 408 ： 1-((5'-(1H- 吲哚 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例408)中間體 408a ： 1-((5'- 溴 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (408a) 根據針對384b 之合成所闡述之序列自035a 及4-溴-2-碘苯甲腈合成408a 。LC-MS (方法A2): 0.961 min, [M + H]+ = 473.95。中間體 408b ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((2'- 氰基 -5'-(1H- 吲哚 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 , TFA 鹽 (408b) 將(S)-吡咯啶-2-甲酸(50.9 mg, 0.442 mmol)、1-((5'-溴-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(408 , 209 mg, 0.442 mmol)、1H-吲哚(311 mg, 2.65 mmol)、碘化銅(I) (42.1 mg, 0.221 mmol)及碳酸鉀(305 mg, 2.210 mmol)添加至額定壓力小瓶中。添加DMSO (4421 µl)並將反應物抽真空並用N2 (3×)回填，然後在120℃下攪拌18 h。用EtOAc稀釋反應混合物並藉助矽藻土過濾。然後用H2 O 2×萃取濾液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物再溶解於MeOH中，過濾並藉由反相HPLC (PhenomenexLuna AXIA 5微米C18, 20 min0-100%B之梯度。A = H2 O/ACN/TFA 90:10:0.1。B = ACN/H2 O/TFA 90:10:0.1)純化以得到標題化合物(408b , 38 mg, 0.061 mmol, 13.80%產率)。LC-MS (方法A2): 1.040 min, [M + H]+ = 509.05。實例 408 ： 1-((5'-(1H- 吲哚 -1- 基 )-2'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 根據合成403a 所使用之程序自408b 合成實例 408 以得到標題化合物(實例 408 , 0.7 mg, 1.232 µmol, 3.30%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 568.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 - 7.66 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m,J =8.2 Hz, 2H), 7.24 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.16 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m,J =8.2 Hz, 2H), 6.74 (d,J =3.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.73 - 2.59 (m,J =7.6 Hz, 2H), 1.53 (五重峰,J =7.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.115 min。實例 409 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((4''-( 二甲胺甲醯基 )-6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例409)中間體 409a ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((6'- 氰基 -4''-( 二甲胺甲醯基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 , TFA 鹽 (409a) 向含有2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b , 200 mg, 0.364 mmol)、(4-(二甲胺甲醯基)苯基)酸(84 mg, 0.437 mmol)及第2代xphos前觸媒(28.7 mg, 0.036 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(1821 µl)，隨後添加2 M K3 PO4 (2 M aq) (364 µl, 0.728 mmol)。用N2 將反應混合物吹掃2 min，之後密封並在85℃下加熱1h。將反應混合物濃縮至矽藻土上並藉由反相ISCO (30g 15 min 0-100%B之梯度。A = H2 O/ACN/TFA 90:10:0.1。B = ACN/H2 O/TFA 90:10:0.1)純化以得到標題化合物(409a , 80 mg, 0.275 mmol, 75%產率)。LC-MS: MS (ESI)m/z : 541.4 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 4H), 7.69 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.54 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.01 (br s, 3H), 2.96 (br s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 0.83 (t,J =7.4 Hz, 3H)。實例 409 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((4''-( 二甲胺甲醯基 )-6'-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 使用針對403a 之合成所闡述之程序自409a 合成實例 409 以得到標題化合物(實例 409 , 5 mg, 8.33 µmol, 6.06%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 600.0。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.52 (d,J =8.2 Hz, 2H), 7.39 (d,J =7.6 Hz, 2H), 7.10 (br. s., 2H), 5.66 (br. s., 2H), 3.05 - 2.85 (m, 8H), 1.53 (br. s., 2H), 1.27 (d,J =6.7 Hz, 2H), 1.16 (t,J =7.2 Hz, 2H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.674 min。實例 410 ： 2- 丁基 -1-((6'- 羧基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例410)實例 410a ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((6'-( 甲氧基羰基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (410a) 根據針對384b 之合成所闡述之序列自035a 及3-氯-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯合成410a 。LC-MS (方法A2): 1.00 min, [M + H]+ = 503.05。實例 410 ： 2- 丁基 -1-((6'- 羧基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 將2-丁基-4-氯-1-((6'-(甲氧基羰基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(410a , 25 mg, 0.050 mmol)溶解於3:1 THF/MEOH (1 mL)中。添加1M LiOH (0.149 mL, 0.149 mmol)並將反應混合物在60℃下攪拌18 h。濃縮反應混合物，將其溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC-MS (XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有10 mM NH4 OAc)；梯度：13-53% B保持20 min，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；)純化以得到標題化合物(實例 410 , 8.4 mg, 0.017 mmol, 34.6%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 489.1。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J =7.6 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 7.07 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.59 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m,J =7.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.116 min。實例 411 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (5- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲酯 (實例411) 將1-((6'-(2H-四唑-5-基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸, TFA鹽(實例 384 , 15 mg, 0.024 mmol)連同4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(15.56 mg, 0.120 mmol)一起溶解於DCM (2 mL)中。添加DMAP (14.61 mg, 0.120 mmol)隨後添加EDC (22.93 mg, 0.120 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。濃縮反應混合物並藉由ISCO (0-30% MeOH/DCM)純化以得到標題化合物(實例 411 , 2.9 mg, 4.41 µmol, 18.42%產率)。LC-MS (方法A2): 1.09 min, [M + H]+ =625.1。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 412 ： 1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-4- 乙基 -2- 丙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (5- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲酯 (實例412) 使用針對實例 411 所闡述之程序自實例 396 合成實例 412 以得到標題化合物(實例 412 , 4.3 mg, 6.76 µmol, 13.31%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.50 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.25 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.96 (d,J =8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.88 (d,J =7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.22 (t,J =7.6 Hz, 3H), 0.97 (t,J =7.4 Hz, 3H)。LC-MS (方法A2): 0.89 min, [M + H]+ =605.2。實例 413 ： 2-(1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 (實例413)中間體 413a ： N'- 乙醯基 -2- 丁基 -1-((6'- 氰基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 卡肼 (413a) 將2-丁基-1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(實例 345 , 72 mg, 0.132 mmol)溶解於DMF (2 mL)中。添加乙醯肼(68.6 mg, 0.926 mmol)隨後添加HATU (151 mg, 0.397 mmol)及休尼格鹼(0.115 mL, 0.661 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1 h且然後用EtOAc稀釋，用10% LiCl 3×、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由ISCO (0-25% MeOH於亞甲基氯中)純化殘餘物以得到標題化合物N'-乙醯基-2-丁基-1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-卡肼(413a , 51 mg, 0.104 mmol, 78%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 492.5 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.42 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d,J =8.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.67 (br t,J =7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (br s, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 0.87 (t,J =7.3 Hz, 3H)。中間體 413b ： 4''-((2- 丁基 -5-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (413b) 將N'-乙醯基-2-丁基-1-((6'-氰基-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-卡肼(413a , 51 mg, 0.104 mmol)溶解於POCl3 (1 mL)中並將反應混合物在100℃下攪拌30 min。將反應混合物小心倒入冰及1.5M磷酸二鉀之混合物中。用EtOAc (3×)萃取溶液。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由ISCO (100% EtOAc於己烷)純化粗殘餘物以得到標題化合物(413b , 18 mg, 0.038 mmol, 36.6%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 474.5 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 4H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.53 - 7.49 (m, J=7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, J=7.4 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H)。實例 413 ： 2-(1-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 根據用於合成實例 345 之程序自413b 合成實例 413 。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗殘餘物以得到標題化合物(實例 413 , 9.1 mg, 0.018 mmol, 34.8%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 517.5。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.75 (br. s., 3H), 7.67 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (d,J =8.0 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.0 Hz, 2H), 5.71 (br. s., 2H), 2.62 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.62 - 1.44 (m,J =5.8 Hz, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 0.83 - 0.72 (m, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.551 min。實例 414 ： 2- 丁基 -1-((6'-( 甲氧基羰基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例414)中間體 414a ： 2- 丁基 -1-((6'-( 甲氧基羰基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (414a) 根據與合成410a 所使用相同之程序自345a 合成中間體 414a 。LC-MS (方法A2): 0.850 min, [M + H]+ =469.10。實例 414 ： 2- 丁基 -1-((6'-( 甲氧基羰基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-H- 咪唑 -5- 甲酸 將2-丁基-1-((6'-(甲氧基羰基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(414a , 35 mg, 0.075 mmol)溶解於DMF (2 mL)中。添加2-胺基乙醇(22.81 mg, 0.373 mmol)隨後添加HATU (85 mg, 0.224 mmol)及休尼格鹼(0.065 mL, 0.373 mmol)。將反應物攪拌18 h。用EtOAc稀釋反應混合物，用10% LiCl 3×、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物溶解於1:1 MeOH/1N NaOH (2 mL)中並在80℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物，將其溶解於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化以得到標題化合物(實例 414 , 1.7 mg, 0.0034 mmol, 4.60%)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 498.4。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.25 (br. s., 1H), 7.73 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.66 (br. s., 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.03 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m,J =5.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 2H), 1.00 (d,J =6.2 Hz, 1H), 0.82 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.703 min。實例 415 ： 2- 丁基 -1-((6'- 羧基 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例415) 根據與合成實例 410 所使用相同之程序自345a 合成實例 415 。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 454.9。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 - 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.04 (d,J =7.8 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.50 (五重峰,J =7.4 Hz, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 2H), 0.78 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.731 min。實例 416 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例416)中間體 416a ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((2'- 氰基 -5'-(3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 , TFA 鹽 (416a) 根據用於合成405a 之程序自3,3-二氟六氫吡啶鹽酸鹽合成416a 以得到標題化合物(416a , 130 mg, 0.207 mmol, 56.9%產率)。LC-MS: MS (ESI) m/z: 513.10 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.66 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.26 (t,J =7.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d,J =2.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.81 (br t,J =12.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.75 (br d,J =4.4 Hz, 2H), 1.56 (br t,J =7.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.83 (t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 416 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 根據針對實例 345 所闡述之程序自416a 合成實例 416 。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗混合物以得到標題化合物(實例 416 , 4.2 mg, 7.55 µmol, 9.01%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 556.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.43 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.07 (br d,J =7.9 Hz, 3H), 6.89 (br d,J =7.6 Hz, 3H), 5.65 (s, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.87 (q,J =7.0 Hz, 1H), 2.52 (br s, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.79 (br s, 2H), 1.50 (五重峰,J =7.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 4H), 0.82 (t,J =7.3 Hz, 3H。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.810 min。實例 417 ： 1-((5'-(1H- 吲哚 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -4- 氯 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例417) 根據如針對實例 416 所闡述之程序自吲哚啉及384b 合成實例 417 。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗混合物以得到標題化合物2-丁基-4-氯-1-((5'-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(416 , 4.2 mg, 7.55 µmol, 9.01%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 552.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 6.90 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 6.71 (d,J =3.1 Hz, 1H), 5.69 (br s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.78 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.063 min。實例 418 ： (S)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例418)中間體 418a ： (S)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛 (418a) 向含有(S)-4'-((2-丁基-4-氯-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(407b , 90 mg, 0.189 mmol)之小的小瓶中添加二丁基氧化錫(47.2 mg, 0.189 mmol)及甲苯(1 mL)，隨後添加TMS-N3 (0.126 mL, 0.947 mmol)。密封反應混合物並在100℃下加熱20小時。將反應混合物濃縮至乾燥。將粗製殘餘物溶解於DCM (2 mL)中。添加TEA (0.086 mL, 0.615 mmol)，隨後添加三苯甲基-Cl (129 mg, 0.461 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後用DCM稀釋反應混合物，用1.5M磷酸二鉀、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (方法A2): 1.20 min, [M + H]+ =760.3。中間體 418b ： (S)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (418b) 根據針對345c 所闡述之相同程序自418a 合成418b 。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (方法A2): 1.16 min, [M + H]+ =776.08。實例 418 ： (S)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 根據針對實例 384 所闡述相同之程序自418b 製備實例 418 。藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化粗混合物以得到標題化合物(實例 418 , 7.3 mg, 0.014 mmol, 14.60%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 534.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m,J =8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd,J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m,J =7.9 Hz, 2H), 6.83 (d,J =2.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.71 (br dd,J =9.9, 3.3 Hz, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 1.09 (br dd,J =11.5, 3.2 Hz, 1H), 0.93 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.83 (t,J =7.3 Hz, 3H。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.780 min。實例 419 ： (R)-2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例419) 使用針對實例 418 所闡述相同之序列自(R)-3-甲基六氫吡啶鹽酸鹽合成實例 419 。藉由反相HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：26-66% B保持20 min，然後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化粗混合物以得到標題化合物(R)-2-丁基-4-氯-1-((5'-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(實例 419 , 1.7 mg, 3.18 µmol, 8.23%產率)。LC-MS (方法A2): 1.811 min, [M + H]+ =534.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m,J =7.9 Hz, 3H), 6.95 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.79 (br t,J =13.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.77 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.01 (d,J =6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.74 (m, 3H)。實例 420 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例420) 向含有2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384d , 65 mg, 0.091 mmol)、第2代xphos前觸媒(14.33 mg, 0.018 mmol)及雙(頻哪醇)二硼烷(34.7 mg, 0.137 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(2 mL)，隨後添加KOAc (44.7 mg, 0.455 mmol)。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填，然後在85℃下加熱18 h。然後向反應混合物中添加其他第2代xphos前觸媒(14.33 mg, 0.018 mmol)以及2-溴-4-甲基吡啶(94 mg, 0.546 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(94 mg, 0.546 mmol)。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填，然後在85℃下攪拌18 h。用EtOAc稀釋反應混合物，藉助矽藻土過濾。濃縮濾液，然後將其再懸浮於DCM (2 mL)中。添加三乙基矽烷(0.145 mL, 0.911 mmol)，隨後添加TFA (0.351 mL, 4.55 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。然後濃縮混合物，將其溶解於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化以得到標題化合物(2.2 mg, 4.17 µmol, 4.57%產率)。MS (ESI)m/z (M-H)- = 525.9。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.24 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (br t,J =7.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.3 Hz, 3H。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.409 min。實例 421 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例421) 根據如針對實例 420 所闡述相同之程序製備實例 421 以得到標題化合物(實例 421 , 0.5 mg, 0.00092 mmol, 1.5%)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 544.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 (d,J =5.5 Hz, 1H), 8.13 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.18 (br d,J =8.2 Hz, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 3H), 5.63 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.84 (t,J =7.3 Hz, 3H)。LC-MS滯留時間(方法A4): 1.235 min。實例 422 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例422)中間體 422a ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-2'-(2- 三苯甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲 酸 (422a) 向含有2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384d , 0.615 g, 0.862 mmol)、雙(頻哪醇)二硼烷(0.438 g, 1.724 mmol)、Pd2 (dba)3 (79 mg, 0.086 mmol)之額定壓力小瓶中添加二噁烷(7ml)，隨後添加KOAc (0.423 g, 4.31 mmol)。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填並在105℃下加熱40 min。然後用EtOAc稀釋反應混合物並藉助矽藻土過濾。然後濃縮濾液並將粗殘餘物懸浮於己烷中。藉由ISCO (0-20% MeOH/DCM)純化過濾出的固體以得到標題化合物(0.7 g, 0.869 mmol, 50.4%產率)。LC-MS (方法A2): 1.24 min, [M + H]+ =805.4。實例 422 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(4-( 二甲胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 向含有2-溴-N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.49 mg, 0.032 mmol)之小瓶中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(ii) (XPhos Pd G2) (5.08 mg, 6.46 µmol)，隨後添加2-丁基-4-氯-1-((5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(422a , 0.064M於二噁烷中, 0.497 mL, 0.032 mmol)及磷酸三鉀(0.042 mL, 0.084 mmol)。將小瓶抽真空並用Ar (2×)回填，用隔膜帽密封並在105℃下攪拌2 h。過濾反應混合物並將其溶解於DCM (0.5 mL)中。添加三乙基矽烷(0.022 mL, 0.136 mmol)及TFA (0.095 mL, 1.227 mmol)。然後將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後濃縮，溶解於DMF中，過濾並藉由反相HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min 20-100%B之梯度。A = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 90:10。B = H2 O/MeOH 10 mM NH4 OAc 10:90)純化以得到標題化合物(實例 422 , 0.7 mg, 0.0012 mmol, 3.9%)。LC-MS (方法A4): 1.279 min, [M + H]+ = 557.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 (d,J =5.8 Hz, 1H), 8.02 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.12 (br d,J =7.0 Hz, 3H), 6.91 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 6.60 (br d,J =5.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.51 (br t,J =7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 3H)。實例 423 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例423) 使用針對實例 422 所闡述相同之程序自2-溴-6-(二氟甲基)吡啶合成實例 423 以得到標題化合物(2.3 mg, 0.0041 mmol, 12.8%)。LC-MS (方法A4): 1.379 min, [M + H]+ = 564.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.29 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.21 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.81 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.70 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.18 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.16 - 6.91 (m,J =55.1, 55.1 Hz, 1H), 6.97 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 5.62 (br s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 4H), 0.84 (br t,J =7.3 Hz, 3H)。實例 424 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'- 環己基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例424)中間體 424a ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'- 氯 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸鋰 (424a) 將2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b , 2 g, 4.67 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中。添加1M LiOH (5.14 mL, 5.14 mmol)並將反應物在室溫下攪拌30 min。將反應物濃縮至乾燥並與甲苯(3×)一起共沸，以得到標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (方法A2): 0.96 min, [M + H]+ = 428.0；中間體 424b ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((6'- 氰基 -2'',3'',4'',5''- 四氫 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (424b) 將2-丁基-4-氯-1-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸鋰(424a , 200 mg, 0.461 mmol)、環己-1-烯-1-基酸(69.6 mg, 0.553 mmol)、第2代xphos前觸媒(36.2 mg, 0.046 mmol)及2M K3 PO4 (0.461 mL, 0.921 mmol)溶解於二噁烷(2 mL)中。將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填，然後在85℃下加熱1小時。用EtOAc稀釋反應混合物並濃縮至矽藻土上並藉由ISCO (0-20% MeOH/DCM)純化以得到標題化合物2-丁基-4-氯-1-((6'-氰基-2'',3'',4'',5''-四氫-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(424b , 200 mg, 0.139 mmol, 30.2%產率)。LC-MS (方法A2): 1.11 min, [M + H]+ = 474.0；中間體 424c ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((2'- 氰基 -5'- 環己基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (424c) 將2-丁基-4-氯-1-((6'-氰基-2'',3'',4'',5''-四氫-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(424b , 200 mg, 0.127 mmol)溶解於MeOH (15 mL)中。添加Pd-C (26.9 mg, 0.025 mmol)並將反應混合物抽真空並用1 atm H2 回填。將反應混合物在室溫下攪拌60 min。然後將反應混合物抽真空並用N2 (3×)回填，然後藉助矽藻土過濾。濃縮濾液並藉由Prep HPLC (0-100% A/B 10分鐘梯度，溶劑A：10% ACN - 90% H2 O - 0.1% TFA，溶劑B：90% ACN - 10% H2 O - 0.1% TFA，小瓶：51，管柱：2：Phenomenex Luna Axia 5u 30 × 100 (10min梯度))純化以得到標題化合物(424c , 38 mg, 0.080 mmol, 63.1%產率)。LC-MS (方法A2): 1.12 min, [M + H]+ = 476.0。實例 424 ： 2- 丁基 -4- 氯 -1-((5'- 環己基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 使用針對實例 345 所闡述之程序自424c 合成實例 424 。藉由反相HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；梯度：42-82% B保持20 min，然後在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min)純化粗殘餘物以得到標題化合物2-丁基-4-氯-1-((5'-環己基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(實例 424 , 4.0 mg, 7.71 µmol, 23.93%產率)。MS (ESI)m/z (M+H)+ = 519.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.56 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.43 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.08 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 6.96 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 1.89 - 1.82 (m,J =13.1 Hz, 3H), 1.80 (br s, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 7H), 1.33 - 1.16 (m, 4H), 0.82 (t,J =7.3 Hz, 4H。LC-MS滯留時間(方法A4): 2.192 min。 分別使用針對實例 396 及實例 398 之方法來製備下表中之化合物： 實例 427 ：2-丁基 -4- 氯 -1-((5'-( 吡啶 -2- 基氧基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (實例427)中間體 427a ： 4'-((2- 丁基 -4- 氯 -5- 甲醯基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (427a) 根據針對中間體 247a 之合成所闡述之程序自2-丁基-4-氯-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(中間體 35a )及2-溴-4-羥基苯甲腈獲得標題化合物。LC-MS (方法H): 1.26 min, [M + H]+ =394.0。HRMS (ESI)：針對C22 H21 ClN3 O2 之計算值[M + H]+m/z 394.1317；實驗值394.1294。中間體 427b ：4'- ((2- 丁基 -4- 氯 -5- 甲醯基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 吡啶 -2- 基氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (427b) 根據針對實例 247 之合成所闡述之方法自4'-((2-丁基-4-氯-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羥基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 427a )及2-氯吡啶製備該標題化合物。LC-MS (方法H): 1.36 min, [M + H]+ =471.1。HRMS (ESI)：針對C27 H24 ClN4 O2 之計算值[M + H]+m/z 471.1582；實驗值471.1577。中間體 427c ：2 -丁基 -4- 氯 -1-((2'- 氰基 -5'-( 吡啶 -2- 基氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 (427c) 使用類似於針對345b 之合成所闡述之氧化程序將4'-((2-丁基-4-氯-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈轉化為標題化合物。LC-MS (方法H): 1.44 min, [M + H]+ =487.1。HRMS (ESI)：針對C27 H24 ClN4 O3 之計算值[M + H]+m/z 487.1531；實驗值487.1537。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.22 (m, 1 H), 7.98 (d,J =8.2 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1H), 7.58 (d,J =8.2 Hz, 2H) 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.67 (s, 2 H), 2.62 (t,J =7.2 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.79 (t,J =7.2 Hz, 3H)。實例 427 ：2 -丁基 -4- 氯 -1-((5'-( 吡啶 -2- 基氧基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 根據針對實例 345 之合成所闡述之程序自2-丁基-4-氯-1-((2'-氰基-5'-(吡啶-2-基氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(中間體 427c )製備該標題化合物。LC-MS (方法H): 1.29 min, [M + H]+ = 530.1。HRMS (ESI)：針對C27 H24 ClN7 O3 之計算值[M + H]+m/z 530.1702；實驗值530.1688。1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ ppm 8.19 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (d,J =7.8 Hz, 2H), 5.65 (s, 2 H), 2.64 (t,J =7.8 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.87 (t,J =7.5 Hz, 3H)。 已使用上述程序以類似方式自4'-((2-丁基-4-氯-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羥基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(中間體 427a )及2-氯-4-甲基吡啶或自4'-((2-丁基-4-氯-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈[根據針對中間體 247a 之合成所闡述之程序自2-丁基-4-氯-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(中間體 35a )及2-溴-4-氟苯甲腈獲得]及3-羥基吡啶製備以下實例。 實例 430 ： (S)-2-(N-((6-(4-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸 (實例430)中間體 430a ： (S)-2-(((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (430a) 向6-溴吡啶甲醛(5.02 g, 27.0 mmol)、(S)-2-胺基-3-甲基丁酸甲酯鹽酸鹽(4.52 g, 27.0 mmol)及乙酸鈉(4.43 g, 54.0 mmol)於MeOH (500 mL)中之混合物中添加4Å分子篩(25 g)並將混合物在室溫下攪拌30 min。然後向此混合物中添加氰基硼氫化鈉(3.39 g, 54.0 mmol)並將混合物在室溫下攪拌18 h。然後首先藉由添加4M HCl (25 mL)將混合物之pH調節至約2且然後用2M Na2 CO3 (25 mL)調節至pH約10。過濾所得懸浮液並用少量MeOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液並用第三丁基甲基醚(200 mL)萃取濃縮物。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由急速層析使用80克ISCO型管柱及0至30% EtOAc/己烷梯度純化所獲得之殘餘物以得到澄清無色油狀標題化合物(7.50 g, 24.9 mmol, 92%產率)。LC-MS (方法H): 1.07 min, [M + H]+ = 301.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 - 8.31 (m, 1H), 7.69 (dd,J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 2.87 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 1.83 (dq,J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 0.89 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。中間體 430b ： (S)-2-(N-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (430b) 經約5 min向(S)-2-(((6-溴吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基丁酸甲酯(5.30 g, 17.6 mmol)及碳酸鉀(7.30 g, 52.8 mmol)於ACN (50 mL)中之混合物中逐滴添加戊醯氯(5.22 mL, 44.0 mmol)且然後將混合物在室溫下攪拌2 h。然後用H2 O (50 mL)稀釋所得混合物並在減壓下將混合物濃縮至一半體積。用第三丁基甲基醚(150 mL)萃取水性濃縮物並分離有機相，洗滌(10%檸檬酸水溶液× 3, 飽和Na2 CO3 水溶液及鹽水)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由在40 g Icso型管柱上使用10至30% EtOAc/己烷梯度急速層析來純化所獲得之殘餘物以得到白色固體狀標題化合物(4.69 g, 12.3 mmol, 69%產率)。LC-MS (方法H): 1.27 min, [M + H]+ = 385.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H), 7.62 - 7.68 (m, 0.5H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 0.5H), 4.67 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 0.5H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 0.5H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 1.5H), 3.39 (s, 1.5H), 2.40 - 2.58 (m, 1H), 2.24 - 2.38 (m, 1.5H), 2.12 - 2.23 (m, 0.5H), 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.13 - 1.38 (m, 2H), 0.70 - 0.99 (m, 9H)。中間體 430c ： (S)-2-(N-((6-(4- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (430c) 根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法藉由使(S)-2-(N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯(0.075 g, 0.195 mmol)與3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 268c , 0.068 g, 0.234 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.083 g, 0.172 mmol, 88%產率)。LC-MS (方法H): 1.36 min, [M + H]+ = 484.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.98 - 8.08 (m, 1.5H), 7.89 - 7.98 (m, 1.5H), 7.77 - 7.89 (m, 2.5H), 7.64 - 7.71 (m, 0.5H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 4.89 (dd,J = 16.8, 13.3 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 16.8 Hz, 0.5H), 4.56 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 0.5H), 3.41 (s, 1.5H), 3.37 (s, 1.5H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.17 - 2.47 (m, 2H), 1.41 - 1.66 (m, 2H), 1.15 - 1.41 (m, 2H), 0.76 - 1.00 (m, 9H)。實例 430 ： (S)-2-(N-((6-(4-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸 根據針對實例 283 之合成所闡述之方法自(S)-2-(N-((6-(4-氰基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.29 min, [M + H]+ = 513.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.62 (s, 2H), 8.33 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 7.94 - 8.00 (m, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 1H), 7.82 (d,J = 7.4 Hz, 2.5H), 7.75 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.48 - 7.59 (m, 2.5H), 7.37 - 7.48 (m, 1.5H), 4.68 (s, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 0.5H), 4.31 - 4.48 (m, 1H), 4.09 (m, 0.5H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 1.99 - 2.33 (m, 2H), 1.34 - 1.61 (m, 2H), 1.11 - 1.34 (m, 2H), 0.63 - 1.01 (m, 9H)。 根據上文針對實例 430 之合成所闡述之方法以類似方式製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度且報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 實例 434 ： (S)-3- 甲基 -2-(N-((6-(4-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 丁酸 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (實例434)中間體 434a ： (S)-2-(N-((6-(4- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸第三丁基酯 (434a) 根據針對中間體 430c 之合成所闡述之方法自6-溴菸鹼醛及(S)-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁基酯鹽酸鹽製備該標題化合物且其係以灰白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.49 min, [M + H]+ = 526.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.86 (m, 0.5H), 8.53 (m, 0.5H), 8.02 - 8.12 (2.5H), 7.82 - 7.96 (m, 4H), 7.69 - 7.72 (m, 0.5H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 4.76 - 4.86 (m, 1.5H), 4.33 - 4.43 (m, 1H), 4.09 - 4.11 (m, 0.5H), 2.44 - 2.85 (m, 1H), 2.17 - 2.40 (m, 2H), 1.31 - 1.86 (m, 4H), 1.22 - 1.26 (m, 9H), 0.77 - 0.98 (m, 9H)。中間體 434b ： (S,Z)- 2-(N-((6-(4-(N'- 羥基甲脒基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸第三丁基酯 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (434b) 向(S)-2-(N-((6-(4-氰基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸第三丁基酯(0.050 g, 0.095 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(0.066 g, 0.952 mmol)及DIEA (0.166 mL, 0.951 mmol)。密封反應器皿並將混合物在85℃下加熱3 h。然後在減壓下蒸發經冷卻混合物並將殘餘物吸收於DMSO (2.5 mL)中並添加甲酸(0.125 mL)。藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化混合物以得到白色固體狀標題化合物(呈TFA鹽形式) (52 mg, 0.077 mmol, 81%產率)。LC-MS (方法H): 1.41 min, [M + H]+ = 559.3；HRMS (ESI)：針對C33 H43 N4 O4 之計算值[M + H]+ m/z 559.3279；實驗值559.3281。實例 434 ： (S)-3- 甲基 -2-(N-((6-(4-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 丁酸 2,2,2- 三氟乙酸鹽 向(S,Z)- 2-(N-((6-(4-(N'-羥基甲脒基)-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸第三丁基酯。TFA (0.050 g, 0.074 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加DBU (0.057 g, 0.372 mmol)及N,N'-羰基二咪唑(0.060 g, 0.372 mmol)並將混合物在密封小瓶中在50℃下攪拌2 h。然後蒸發經冷卻混合物，將三氟乙酸(1 mL)添加至殘餘物中並將混合物攪拌1 h，之後再次蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於DMSO (2 mL)中並藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化混合物以得到白色固體狀標題化合物(呈TFA鹽形式) (0.028 g, 0.053 mmol, 70%產率)。LC-MS (方法H): 1.31 min, [M + H]+ = 529.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 13.08 (s, 1H), 12.43 (br s, 1H), 8.53 (s, 0.5H) 8.40 - 8.45 (m, 0.5H), 8.00 - 8.05 (m, 1H), 7.93 (dt,J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.90 (m, 5H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.62 (d,J = 16.0 Hz, 0.5H), 4.51 (d,J = 16.0 Hz, 0.5H), 4.39 (d,J = 9.8 Hz, 0.5H), 4.14 (d,J = 10.6 Hz, 0.5H), 2.43 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 2.36 (m, 2H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.49 (m, 1H), 1.26 - 1.38 (m, 1H), 1.15 - 1.24 (m, 1H), 0.71 - 0.98 (m, 9H)。實例 435 ： (S)-3- 甲基 -2-(N-((5'- 苯氧基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 丁酸 (435)中間體 435a ： (S)-2-(N-(4- 溴苄基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (435a) 根據針對中間體 268b 之合成所闡述之方法自(S)-2-胺基-3-甲基丁酸甲酯鹽酸鹽製備該標題化合物且其係以淺褐色油狀物分離出。LC-MS (方法H): 1.36 min, [M + H]+ = 384.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.01 - 7.18 (m, 2H), 4.47 - 4.74 (m, 2H), 4.11 - 4.26 (m, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 3H), 2.41 - 2.60 (m, 1H), 2.05 - 2.36 (m, 2H), 1.13 - 1.59 (m, 5H), 0.68 - 0.97 (m, 9H)。中間體 435b ： (S)-2-(N-((2'- 氰基 -5'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (435b) 根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法藉由使(S)-2-(N-(4-溴苄基)戊烷-醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯(0.700 g, 1.82 mmol)與4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲腈(0.900 g, 3.64 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.665 g, 1.57 mmol, 86%產率)。LC-MS (方法H): 1.38 min, [M + H]+ = 425.2；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.77 (ddd,J = 11.0, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.08 - 7.25 (m, 2H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 3.39 - 3.47 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.22 - 2.52 (m, 2H), 1.23 - 1.83 (m, 5H), 0.79 - 1.05 (m, 9H)。中間體 435c ： (S)-2-(N-((2'- 氰基 -5'- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (435c) 根據針對中間體 330c 之合成所闡述之方法自(S)-2-(N-((2'-氰基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯及酚製備該標題化合物。藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化粗產物以得到純的白色固體狀產物。LC-MS (方法H): 1.48 min, [M + H]+ = 499.2；HRMS (ESI)：針對C31 H35 N2 O4 之計算值[M + H]+m/z 499.2591；實驗值499.2609。實例 435 ： (S)-3- 甲基 -2-(N-((5'- 苯氧基 -2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 丁酸 根據針對實例 268 之合成所闡述之方法自(S)-2-(N-((2'-氰基-5'-苯氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯製備該標題化合物。藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化粗物質以得到純的白色固體狀產物。LC-MS (方法H): 1.37 min, [M + H]+ = 528.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 7.64 (dd,J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.06 - 7.29 (m, 6H), 6.86 - 7.03 (d,J = 2.3 Hz, 3H), 6.94 (br s, 1H), 3.90 - 4.85 (m, 3H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 1.90 - 2.30 (m, 2H), 1.46 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (br s, 3H), 1.07 - 1.60 (m, 5H), 0.65 - 1.05 (m, 9H)。 根據上文針對實例 435 之合成所闡述之方法以類似方式使用適當酚或羥基吡啶來製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度，報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 實例 438 ： (S)-2-(N-((3'',5''- 二氟 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸 (實例438)中間體 438a ： (S)-2-(N-((5'- 氯 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (438a) 根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法藉由使(S)-2-(N-(4-溴苄基)戊烷-醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯(0.700 g, 1.82 mmol)與4-氯-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)苯甲腈(909 mg, 3.64 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.384 g, 0.871 mmol, 48%產率)。LC-MS (方法H): 1.44 min, [M + H]+ = 441.2；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.65 - 7.74 (m, 1H), 7.36 - 7.57 (m, 4H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 4.29 (d,J = 15.7 Hz, 0.5H), 4.07 (d,J = 11.0 Hz, 0.5H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.54 - 2.70 (m, 1H), 2.22 - 2.52 (m, 2H), 1.59 - 1.82 (m, 2H), 1.21 - 1.51 (m, 3H), 0.80 - 1.04 (m, 9H)。中間體 438b ： (S)-2-(N-((6'- 氰基 -3'',5''- 二氟 -[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (438b) 根據針對中間體 288c 之合成所闡述之方法藉由使(S)-2-(N-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯與(3,5-二氟苯基)酸反應來製備標題化合物，且其係以白色固體分離出。LC-MS (方法H): 1.48 min, [M + H]+ = 519.2；HRMS (ESI)：針對C31 H33 F2 N2 O3 之計算值[M + H]+m/z 519.2454；實驗值519.2483。實例 438 ： (S)-2-(N-((3'',5''- 二氟 -6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸 根據針對實例 268 之合成所闡述之方法自(S)-2-(N-((6'-氰基-3'',5''-二氟-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯來製備該標題化合物。藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化所獲得之粗物質以得到純的白色固體狀產物。LC-MS (方法H): 1.39 min, [M + H]+ = 548.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 7.90 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.86 (m, 2H), 7.62 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.08 - 7.35 (m, 5H), 4.04 - 4.63 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 1.12 - 1.63 (m, 5H), 0.69 - 1.00 (m, 9H)。 已根據上文針對實例 438 之合成所闡述之方法以類似方式自相應酸或酸酯製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度，報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 實例 443 ： (S)-3- 甲基 -2-(N-((5'-( 吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 丁酸 (實例443)中間體 443a ： (S)-2-(N-((2'- 氰基 -5'-(5,5- 二甲基 -1,3,2- 二氧雜己硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (443a) 根據針對中間體 293a 之合成所闡述之方法藉由使(S)-2-(N-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中間體 438a )與5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)反應來製備標題化合物。未經純化之產物原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法H): 1.33 min, [M + H]+ =未觀察到離子；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.91 - 5.12 (m, 1H), 4.26 (d,J = 15.3 Hz, 0.5H), 4.05 (d,J = 15.3 Hz, 0.5H) 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.57 - 3.63 (s, 4H), 2.61 (dd,J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.51 (m, 2H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 1H), 1.21 - 1.37 (m, 2H), 0.83 - 1.02 (m, 15H)中間體 443b ： (S)-2-(N-((2'- 氰基 -5'-( 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (443b) 根據針對中間體 293b 之合成所闡述之方法藉由使(S)-2-(N-((2'-氰基-5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中間體 443a )與2-溴吡啶反應來製備標題化合物。用prep LC (方法F, 甲酸作為改質劑)純化所獲得之粗物質以得到純的白色固體狀產物。LC-MS (方法H): 1.38 min, [M + H]+ = 484.3；HRMS (ESI)：針對C30 H34 N3 O3 之計算值[M + H]+m/z 484.2595；實驗值484.2635。實例 443 ： (S)-3- 甲基 -2-(N-((5'-( 吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 戊醯胺基 ) 丁酸 根據針對實例 268 之合成所闡述之方法藉由使(S)-2-(N-((2'-氰基-5'-(吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中間體 443b )反應來製備標題化合物。藉由prep LC (方法F, TFA作為改質劑)純化所獲得之粗物質以得到白色固體狀產物(TFA鹽)。LC-MS (方法H): 1.30 min, [M + H]+ = 513.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.96 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.71 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.28 (m, 2H), 8.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.44 - 4.49 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.05 - 2.28 (m, 2H), 1.10 - 1.54 (m, 5H), 0.65 - 0.95 (m, 9H)。 已根據上文針對實例 443 之合成所闡述之方法以類似方式自相應2-溴-或2-氯吡啶製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度，報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 已根據針對實例 297 之合成所闡述之方法以類似方式自(S)-2-(N-((5'-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)戊醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中間體 438a )以及適當胺製備以下實例。使用分析型LC-MS注入來測定最終純度，報告每一化合物之滯留時間且所用方法稱為方法A1、方法A2或方法H。 實例 451 ： 3-((6-(4-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例：451)中間體 451a ： 3-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (451a) 在30-35℃下向2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮.HCl (0.218 g, 0.918 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加剛剛粉碎之NaOH (0.084 g, 2.112 mmol)。將所得混合物在相同溫度下在N2 下攪拌30 min。然後逐滴添加2-溴-5-(溴甲基)吡啶(0.240 g, 0.918 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液並將反應混合物在相同溫度下攪拌16 h。然後在0℃下冷卻混合物並逐滴添加H2 O (12 mL)。然後去除冷卻浴並將所得混合物在室溫下攪拌30 min，此後過濾所得漿液並用H2 O洗滌濾餅。用DCM-飽和Na2 CO3 水溶液分配濕濾餅並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到幾乎無色的膠狀物。用己烷研磨此物質以得到結晶固體，將其過濾並用稍多己烷洗滌。在真空中乾燥之後，此得到純的灰白色固體狀產物(191 mg, 57%)。蒸發濾液並用最小體積之己烷再次研磨殘餘物。倒出上清液並在真空中乾燥殘餘物以得到另外45 mg (13%)純的白色結晶固體狀產物。合併該等固體以得到純的3-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.236 g, 70.6%產率)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法H): 1.265 min, [M + H]+ = 364.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 2.7, 8.2 Hz, 1H),4.68 (s, 2H), 2.34 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (五重峰,J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.80 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 451b ： 3-(5-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲腈 (451b) 根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法藉由使3-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(中間體 451a , 0.044 g, 0.121 mmol)與3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 268c , 0.042 g, 0.145 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.062 g, 111%)。此物質經殘餘Ph3 PO污染，但足夠的純以原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法H): 1.34 min, [M + H]+ = 463.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 4.31 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.96 (m, 6H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 1.52 (dt,J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 0.82 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 451 ： 3-((6-(4-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法藉由使3-(5-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 451b , 0.055 g, 0.119 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.047 g, 78%)。LC-MS (方法H): 1.28 min, [M + H]+ = 506.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.87 (m, 3H), 7.72 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.66 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 2.04 (m, 8H), 1.43 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.40 (m, 2H), 0.79 - 0.92 (m, 3H)。實例 452 ： 3-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例452)中間體 452a ： 3-(( 5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (452a) 根據針對中間體 451a 之合成所闡述之方法藉由使2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮.HCl (0.250 g, 1.083 mmol)與5-溴-2-(氯甲基)吡啶.HCl (0.263 g, 1.083 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.300 g, 76%)。LC-MS (方法H): 1.23 min, [M + H]+ = 364.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.63 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 2H), 1.71 - 1.94 (m, 6H), 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 2H), 1.27 (dq,J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。中間體 452b ： 3-(6-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲腈 (452b) 根據針對中間體 330b 之合成所闡述之方法藉由使3-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(中間體 452a , 0.100 g, 0.275 mmol)與3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 268c , 0.096 g, 0.329 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.121 g, 95%)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法H): 1.39 min, [M + H]+ = 463.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 2H), 7.39 - 7.57 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 2.42 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.96 (m, 6H), 1.61 - 1.76 (m, 2H), 1.54 (五重峰,J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 - 1.37 (m, 2H), 0.83 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 452 ： 3-((5-(4-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 丁基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 根據針對中間體 283a 之合成所闡述之方法藉由使3-(6-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 452b , 0.055, 0.119 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.055 g, 91%)。LC-MS (方法H): 1.33 min, [M + H]+ = 506.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 4H), 7.68 (dd,J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.70 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 - 2.05 (m, 8H), 1.58 (dt,J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.32 (dq,J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 453 ： 3-(3-(6-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 (實例453)中間體 453a ： (Z)-3-(6-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-N'- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲脒 (453a) 根據針對中間體 280a 之合成所闡述之方法藉由使3-(6-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 452b , 0.060 g, 0.130 mmol)與鹽酸羥胺反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.011 g, 17.1%)，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法H): 1.32 min, [M + H]+ = 496.2；HRMS (ESI)：針對C30 H34 N5 O2 之計算值[M + H]+m/z 496.2702；實驗值496.2720。實例 453 ： 3-(3-(6-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 根據針對實例 280 之合成所闡述之方法藉由使(Z)-3-(6-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-N'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-甲脒(中間體 453a , 0.011 g, 0.022 mmol)反應來製備標題化合物，以得到白色固體(0.006 g, 51.8%)。LC-MS (方法H): 1.36 min, [M + H]+ =522.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.63 (br s, 1H), 8.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 4H), 7.42 - 7.57 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 2.61 - 2.78 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 8H), 1.58 (dt,J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.32 (dq,J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 454 ： 2- 丁基 -3-((5'- 苯氧基 -2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例：454)中間體 454a ： 2- 丁基 -3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (454a) 向氫化鈉(60%於油中，0.150 g, 3.75 mmol)於DMF (7.5 mL)中之懸浮液中一次性添加2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮.HCl (0.357 g, 1.500 mmol)並將混合物在室溫下在N2 下攪拌30 min。向此混合物中逐滴添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.535 g, 1.800 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液並在室溫下繼續攪拌1 h。然後在減壓下去除揮發物以得到乳白色膠狀物，將其吸收於最小體積之DCM中並將其施加至矽膠預置管柱。急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-己烷)得到澄清無色膠狀2-丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.477 g, 77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.63 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.26 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (五重峰,J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H), 1.22 (m, 2H), 0.76 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間體 454b ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 苯氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (454b) 在可密封小瓶中用N2 流將2-丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.060 g, 0.146 mmol)、2-溴-4-苯氧基苯甲腈(中間體 204a , 0.050 g, 0.183 mmol)及2 M Na2 CO3 (0.183 mL, 0.383 mmol)於甲苯-乙醇(9:1, 5 mL)中之混合物吹掃5 min。向此混合物中添加Pd(Ph3 P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)，密封小瓶並將混合物在95℃ (區塊溫度)下攪拌16 h。用EtOAc稀釋經冷卻混合物並分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得到澄清膠狀物。藉由急速層析(ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM)純化此物質以得到無色膠狀4'-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.039 g, 55.8%產率)。將此膠狀物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體，其原樣用於下一步驟中。LC-MS (方法H): 1.482 min, [M + H]+ = 478.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.92 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.18 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.32 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.45 (五重峰,J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.75 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 454 ： 2- 丁基 -3-((5'- 苯氧基 -2'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 向於4 mL小瓶中之4'-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.015 g, 0.031 mmol)、TMS-N3 (0.044 mL, 0.314 mmol)及二丁基氧化錫(0.016 g, 0.063 mmol)之混合物中添加甲苯(2 mL)。用N2 短暫吹掃小瓶且然後將其密封並將混合物在120℃ (區塊溫度)下攪拌16 h。蒸發經冷卻混合物並將殘餘膠狀物吸收於DMF (經10滴AcOH酸化)中並使用0.45 μm注射器過濾器過濾。使濾液經受prep LC純化(方法D)併合併含產物流份並蒸發以得到膠狀物。將此物質自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀2-丁基-3-((5'-苯氧基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.009 g, 55.0%產率)。LC-MS (方法H): 1.388 min, [M + H]+ = 521.1；HRMS (ESI)：針對C31 H33 N6 O2 之計算值[M + H]+m/z 521.2665；實驗值521.2672。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (dd,J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 5H), 4.64 (s, 2H), 2.25 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (五重峰,J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.75 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 455 ： 2- 丁基 -3-((5'-((4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 (實例455)中間體 455a ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (455a) 在15-mL小瓶中，經5 min使Ar流通過2-丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(中間體 454a ,0.259 g, 0.63 mmol)、2-溴-4-羥基苯甲腈(0.15 g, 0.76 mmol)及2M Na2 CO3 (0.95 mL, 1.9 mmol)於甲苯(3 mL)及乙醇(0.3 mL)之混合物中之混合物。向此混合物中添加Pd(PPh3 )4 (0.036 g, 0.032 mmol)並再經5 min使Ar再次鼓泡通過混合物。然後密封小瓶並將混合物在95℃下加熱12 h。使混合物冷卻至室溫並添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)及EtOAc (20 mL)。分離有機相，並用EtOAc (2 × 20 mL)再萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(無水MgSO4 )，過濾並蒸發。使用12 g RediSep管柱在ISCO儀器上利用0-100% EtOAc-DCM溶析來純化所獲得之殘餘物以得到標題化合物(0.070 g, 27.7%產率)。LC-MS (方法H): 1.25 min, [M + H]+ = 402.2。中間體 455b ： 4'-((2- 丁基 -4- 側氧基 -1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-5-((4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (455b) 在2mL圓錐形小瓶中，使Ar流通過4'-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-羥基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.038 g, 0.095 mmol)、2-氯-4-甲基吡啶(0.025 mL, 0.28 mmol)及碳酸銫(0.093 g, 0.28 mmol)於甲苯(0.24 mL)中之懸浮液。5 min後，添加環鈀前觸媒J009 PreCat (0.0015 g, 1.6 μmol)並再經5 min使Ar鼓泡通過混合物。然後密封小瓶並在100℃下加熱24 h。然後使混合物冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)及EtOAc (10 mL)並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取經分離水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(無水MgSO4 )，過濾並蒸發。使用24 g RediSep管柱在ISCO儀器上利用0-100% EtOAc-DCM溶析來純化所獲得之殘餘物以得到4'-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.026 g, 55.8%產率)。LC-MS (方法H): 1.33 min, [M + H]+ = 493.2。HRMS (ESI)：針對C31 H33 N4 O2 之計算值[M + H]+m/z 493.2598；實驗值：493.2580。實例 455 ： 2- 丁基 -3-((5'-((4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -1- 烯 -4- 酮 在2mL圓錐形小瓶中添加於甲苯(0.3 mL)中之4'-((2-丁基-4-側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.026 g, 0.053 mmol)、二丁基氧化錫(0.014 g, 0.058 mmol)及TMS-N3 (0.056 mL, 0.42 mmol)並將密封小瓶在100℃下加熱12 h。然後使混合物冷卻至室溫並在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於DMSO中並過濾混合物(0.46 μm注射器過濾器)並藉由製備型HPLC (方法D)純化濾液以得到固體狀2-丁基-3-((5'-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.014 g, 50.2%)。LC-MS (方法H): 1.28 min, [M + H]+ = 536.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.05 (d,J = 5.1 Hz, 1 H), 7.69 (d,J = 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (t,J = 7.4 Hz, 2 H), 1.84 (m, 6 H), 1.64 (m, 2H), 1.45 (q,J = 7.4 Hz, 2 H), 1.24 (m, 2H), 0.78 (t,J = 7.2 Hz, 3 H)。實例 456 ： 5-(4''-((3,5- 二甲 基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-2H - 四唑 (實例456)中間體 456a ： 1-(4- 溴苄基 )-3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 (456a) 在50 mL圓底燒瓶中，在N2 下在0℃下，將氫化鈉(60%於礦物油中，0.184 g, 4.60 mmol)添加至3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑(0.311 g, 3.20 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中並將混合物攪拌20 min。然後將4-溴苄基溴(0.960 g, 3.84 mmol)添加至混合物中並在室溫下繼續攪拌2.5 h。然後將反應混合物倒入H2 O中並用EtOAc (×3)萃取產物。用H2 O (×3)及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。在ISCO上使用40 g管柱(0-20% MeOH-DCM)純化殘餘物以得到灰白色固體狀標題化合物(0.382 g, 1.44 mmol, 45%產率)。LC (方法B): 1.538 min. MS (APCI)：針對C11 H13 BrN3 之計算值[M + H]+ m/z 266.0，實驗值266.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, J = 8.22 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。中間體 456b ： 4''-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (456b) 在5 mL可密封小瓶中，用N2 流將1-(4-溴苄基)-3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑(0.059 g, 0.22 mmol)及3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(中間體 268c , 0.078 g, 0.27 mmol)於乙醇(0.2 mL)及甲苯(1.8 mL)之混合物中之溶液吹掃10 min。添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.026 g, 0.022 mmol)及2M Na2 CO3 水溶液(0.33 mL, 0.66 mmol)，密封小瓶並將混合物在100℃下攪拌1.75 h。在室溫下儲存16 h之後，在EtOAc中稀釋混合物並經矽藻土®過濾。然後將濾液濃縮至乾燥並在ISCO上使用12 g管柱(0-5% MeOH-DCM)純化殘餘物以得到經氧化三苯膦污染之白色固體狀標題化合物(0.096 g, 0.18 mmol, 70%純度, 83%產率)。LC (方法B): 1.985 min. MS (APCI)：針對C24 H21 N4 之計算值[M + H]+ m/z 365.2，實驗值365.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.84 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 3H), 7.59 - 7.65 (m, 3H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。實例 456 ： 5-(4''-((3,5- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 基 )-2H - 四唑 在小瓶中在N2 下，將4''-((3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-[1,1':3',1''-聯三苯基]-4'-甲腈(0.040 g, 0.077 mmol)、二丁基氧化錫(0.034 g, 0.14 mmol)及TMS-N3 (0.180 mL, 1.36 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物在120℃下攪拌16.5 h。將經冷卻反應混合物倒入MeOH中並將所得混合物濃縮至乾燥。將粗製殘餘物溶解於DMF中並藉由反相製備型LC (方法D)純化兩次並將產物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀標題化合物(0.019 mg, 0.046 mmol, 60%產率)。LC (方法B): 1.838 min. MS (APCI)：針對C24 H22 N7 之計算值[M + H]+ m/z 408.2，實驗值408.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.10 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.76, 8.02 Hz, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。實例 457 ： 5-(4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-2H - 四唑 (實例457)中間體 457a ： 4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (457a) 在5 mL可密封小瓶中，用N2 流將1-(4-溴苄基)-3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑(0.165 g, 0.620 mmol)及4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲腈(0.229 g, 0.927 mmol)於乙醇(0.6 mL)及甲苯(5.4 mL)之混合物中之溶液吹掃20 min。添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.072 g, 0.062 mmol)及2M Na2 CO3 水溶液(0.93 mL, 1.860 mmol)，密封小瓶並將混合物在100℃下攪拌3.5 h。用EtOAc稀釋經冷卻混合物並經矽藻土®過濾所得混合物。然後將濾液濃縮至乾燥並在ISCO上使用40 g管柱(0-5% MeOH-DCM)將殘餘物純化兩次。將所獲得之物質溶解於DMF中並藉由反相製備型LC (方法D)再純化並將所獲得之產物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀標題化合物(0.094 g, 0.31 mmol, 50%產率)。LC (方法B): 1.617 min. MS (APCI)：針對C18 H16 FN4 之計算值[M + H]+ m/z 307.1，實驗值307.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.78 (dd, J = 5.67, 8.41 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。中間體 457b ： 4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (457b) 在小瓶中在N2 下，將4'-((3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.038 g, 0.12 mmol)、4-甲基-1H -吡唑(0.020 mL, 0.24 mmol)及碳酸鉀(0.040 g, 0.29 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在100℃下加熱18 h。添加其他4-甲基-1H -吡唑(0.020 mL, 0.24 mmol)並將混合物在100℃下再加熱3天。用甲酸(0.050 mL)酸化經冷卻混合物並藉由反相製備型LC (方法D)純化溶液。將所獲得之產物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀標題化合物(0.038 g, 0.10 mmol, 84%產率)。LC (方法B): 1.828 min. MS (APCI)：針對C22 H21 N6 之計算值[M + H]+ m/z 369.2，實驗值369.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.77 - 7.84 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 2.20, 8.40 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 3H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。實例 457 ： 5-(4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-2H - 四唑 在小瓶中在N2 下，將4'-((3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(4-甲基-1H -吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.036 g, 0.098 mmol)、二丁基氧化錫(0.031 g, 0.13 mmol)及TMS-N3 (0.13 mL, 0.98 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物在120℃下攪拌17 h。將經冷卻反應混合物倒入MeOH中並將所得混合物濃縮至乾燥。將粗物質溶解於DMF中並藉由反相製備型LC (方法D)純化兩次並將所獲得之產物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀標題化合物(0.027 g, 0.066 mmol, 67%產率)。LC (方法B): 1.632 min. MS (APCI)：針對C22 H22 N9 之計算值[M + H]+ m/z 412.2，實驗值412.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。實例 458 ： 2-(4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4- 甲基吡啶 (實例458)中間體 458a ： 5- 溴 -4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (458a) 在25 mL圓底燒瓶中，在N2 下在0℃下，將氫化鈉(60%於礦物油中，0.059 g, 1.48 mmol)添加至3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑(0.112 g, 1.15 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中並將混合物攪拌30 min。然後向此混合物中添加5-溴-4'-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(I-002 , 0.407 g, 1.16 mmol)並將混合物在室溫下攪拌3.5 h。然後將所得混合物倒入H2 O中並用EtOAc (×3)萃取產物。用H2 O (×3)及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。在ISCO上使用40 g管柱(0-5% MeOH-DCM)純化殘餘物以得到無色膠狀標題化合物(0.248 mg, 0.675 mmol, 59%產率)。LC (方法B): 1.795 min. MS (APCI)：針對C18 H16 BrN4 之計算值[M + H]+ m/z 367.1，實驗值367.0。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.66 (dd, J = 0.78, 1.57 Hz, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。中間體 458b ： 5-(5,5- 二甲基 -1,3,2- 二氧雜己硼烷 -2- 基 )-4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (458b) 在5 mL可密封小瓶中，用N2 流將5-溴-4'-((3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.079 g, 0.22 mmol)及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷) (0.122 g, 0.540 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物吹掃10 min。向此混合物中添加XPhos Pd G2 (0.030 g, 0.038 mmol)，隨後添加KOAc (0.066 g, 0.67 mmol)並將混合物在85℃下加熱2.75 h。將經冷卻反應混合物倒入H2 O中，用EtOAc (×3)萃取產物並用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。在ISCO上使用25 g管柱(0-5% MeOH-DCM)純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物(0.106 g, 0.169 mmol, 64%純度, 79%產率)。LC (方法B): 1.534 min. MS (APCI)：針對C18 H18 BN4 O2 之計算值[M-C5 H10 O2 +2OH]+ m/z 333.2，實驗值333.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。中間體 458c ： 4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (458c) 在5 mL可密封小瓶中，用N2 流將5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-4'-((3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.068 g, 0.17 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(0.060 mL, 0.54 mmol)於DME (2 mL)中之混合物吹掃10 min。向此混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.024 g, 0.021 mmol)及2M Na2 CO3 水溶液(0.35 mL, 0.70 mmol)並將混合物在85℃下加熱17 h。將經冷卻反應混合物濃縮至乾燥並在ISCO上使用25 g管柱(0-10% MeOH-DCM)純化殘餘物以得到灰白色固體狀標題化合物(0.064 g, 0.17 mmol, 100%產率)。LC (方法B): 1.579 min. MS (APCI)：針對C24 H22 N5 之計算值[M + H]+ m/z 380.2，實驗值380.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。實例 458 ： 2-(4'-((3,5- 二甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6-(2H - 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4- 甲基吡啶 在小瓶中在N2 下，將4'-((3,5-二甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.064 g, 0.17 mmol)、二丁基氧化錫(0.052 g, 0.21 mmol)及TMS-N3 (0.23 mL, 1.73 mmol)於甲苯(3.5 mL)中之混合物在120℃下攪拌17 h。將經冷卻反應混合物倒入MeOH中並將所得混合物濃縮至乾燥。藉由反相製備型LC (方法D)將粗物質純化兩次並將所獲得之產物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀標題化合物(0.035 g, 0.082 mmol, 49%產率)。LC (方法B): 1.281 min. MS (APCI)：針對C24 H23 N8 之計算值[M + H]+ m/z 423.2，實驗值423.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。實例 459 ： 5-(5-(4- 甲基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-4'-((3- 甲基 -4H -1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-2H - 四唑 (實例459)中間體 459a ： 4-(4- 溴苄基 )-3- 甲基 -4H -1,2,4- 三唑 (459a) 在配備有冷凝器之100 mL圓底燒瓶中，將原甲酸三乙酯(0.5 mL, 3.01 mmol)、乙醯肼(0.219 g, 2.96 mmol)及DBU (0.33 mL, 2.19 mmol)於二甲苯(10 mL)中之混合物在回流下在N2 下加熱1.5 h。使反應混合物冷卻至室溫且然後添加(4-溴苯基)甲胺鹽酸鹽(0.445 g, 2.00 mmol)。然後將反應混合物再次在回流下加熱19 h。用EtOAc稀釋經冷卻反應混合物，用H2 O及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。在ISCO上使用40 g管柱(0-5% MeOH-DCM)純化殘餘物以得到灰白色固體狀標題化合物(0.20 g, 0.79 mmol, 40%產率)。LC (方法B): 1.342 min. MS (APCI)：針對C10 H11 BrN3 之計算值[M + H]+ m/z 252.0，實驗值252.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ　ppm 8.09 (s, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 6.95 - 7.01 (m, J = 8.61 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。中間體 459b ： 5- 氟 -4'-((3- 甲基 -4H -1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 在5 mL可密封小瓶中，用N2 流將4-(4-溴苄基)-3-甲基-4H -1,2,4-三唑(0.148 g, 0.59 mmol)及4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲腈(0.215 g, 0.87 mmol)於乙醇(0.6 mL)及甲苯(5.4 mL)之混合物中之溶液吹掃20 min。向此混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.066 g, 0.057 mmol)及2M Na2 CO3 水溶液(0.88 mL, 1.760 mmol)並將混合物在100℃下攪拌3.5 h。在EtOAc中稀釋經冷卻混合物且然後經矽藻土®過濾。將濾液濃縮至乾燥並在ISCO上使用40 g管柱(0-10% MeOH-DCM)純化殘餘物以得到黃色固體狀標題化合物(0.138 g, 0.47 mmol, 80%產率)。LC (方法B): 1.476 min. MS (APCI)：針對C17 H14 FN4 之計算值[M + H]+ m/z 293.1，實驗值293.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.48, 8.22 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。中間體 459c ： 5-(4- 甲基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-4'-((3- 甲基 -4H -1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (459c) 在小瓶中在N2 下，將5-氟-4'-((3-甲基-4H -1,2,4-三唑-4-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.043 g, 0.15 mmol)、4-甲基-1H -吡唑(0.020 mL, 0.24 mmol)及碳酸鉀(0.047 g, 0.34 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在100℃下加熱18 h。添加其他4-甲基-1H -吡唑(0.020 mL, 0.24 mmol)並在相同溫度下繼續加熱3天。用甲酸(0.050 mL)酸化經冷卻反應混合物並藉由反相製備型LC (方法D)純化此混合物。將所獲得之產物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀標題化合物(0.043 g, 0.12 mmol, 82%產率)。LC (方法B): 1.698 min. MS (APCI)：針對C21 H19 N6 之計算值[M + H]+ m/z 355.2，實驗值355.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 1.90, 8.60 Hz, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。實例 459 ： 5-(5-(4- 甲基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-4'-((3- 甲基 -4H -1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-2H - 四唑 在小瓶中在N2 下，在120℃下將5-(4-甲基-1H -吡唑-1-基)-4'-((3-甲基-4H -1,2,4-三唑-4-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.043 g, 0.12 mmol)、二丁基氧化錫(0.038 g, 0.15 mmol)及TMS-N3 (0.160 mL, 1.21 mmol)於甲苯(3.5 mL)中之混合物攪拌17 h。將經冷卻反應混合物倒入MeOH中並將此混合物濃縮至乾燥。藉由反相製備型LC (方法D)將粗物質純化兩次並將所獲得之產物自ACN-H2 O凍乾以得到白色固體狀標題化合物(0.022 g, 0.056 mmol, 47%產率)。LC (方法B): 1.513 min. MS (APCI)：針對C21 H20 N9 之計算值[M + H]+ m/z 398.2，實驗值398.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。實例 460 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 (實例460)中間體 460a ： 5- 溴 -4'-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (460a) 將2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.250 g, 2.014 mmol)溶解於DMF (3.66 ml)中。添加NaH (0.366 g, 9.15 mmol)並攪拌15 min。添加中間體 I-002 (0.643 g, 1.831 mmol)。將反應物攪拌30 min並用EtOAc稀釋並用飽和NH4 Cl、然後鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 40 g矽膠管柱, 25分鐘之0至100% EtOAc於己烷中之梯度)純化該物質，以得到白色固體狀中間體 460a (0.180 g, 0.456 mmol, 25%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.85 min, MS (ESI)m/z : 384.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.62 - 7.61 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。化合物含有殘餘起始材料。中間體 460b ： 4'-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (460b) 將中間體 460a (0.400 g, 1.015 mmol)、雙(頻哪醇)二硼烷(0.515 g, 2.029 mmol)、X-Phos (0.048 g, 0.101 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.093 g, 0.101 mmol)及KOAc (0.498 g, 5.07 mmol)溶解於二噁烷(10.15 ml)中。將反應物在105℃下加熱1小時。使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc稀釋，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO, 24 g矽膠管柱, 19分鐘之0至100% EtOAc於DCM中之梯度)純化粗物質，以得到中間體 460b (0.235 g, 0.535 mmol, 53%) LC-MS (方法A2) RT = 0.65 min, MS (ESI)m/z : 360.0 (M+H)+ 。參見LC-MS中酸之質量。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (dd,J =7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.48 - 5.45 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。中間體 460c ： 4''-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 甲基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4'- 甲腈 (460c) 將中間體 460b (35 mg, 0.079 mmol)、溴苯(37.4 mg, 0.238 mmol)及第2代XPhos前觸媒(6.24 mg, 7.93 µmol)溶解於甲苯(0.1269 ml)、EtOH (317 µl)及磷酸三鉀(79 µl, 0.159 mmol)中。將反應物在100℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮。粗物質將不經進一步純化原樣用於後續反應。中間體 460c (0.030 g, 0.077 mmol, 97%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.93 min, MS (ESI)m/z : 392.2 (M+H)+ 。實例 460 ： 3-((6'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1':3',1''- 聯三苯基 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 向含有中間體 460c (0.030 g, 0.077 mmol)之小瓶中添加二丁基氧化錫(50.9 mg, 0.204 mmol)及甲苯(3 mL)，隨後添加疊氮基三甲基矽烷(0.068 mL, 0.511 mmol)。密封反應混合物並在防爆屏蔽後方在100℃下加熱過夜。將MeOH添加至反應物中，隨後添加EtOAc。添加CAN (10%水溶液) (560 mg, 1.022 mmol)直至氣體逸出停止為止。分離各層並用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DMF中並經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；流速：20 mL/min，以得到實例 460 (1.6 mg, 0.0036 mmol, 3.6%產率)。LC-MS (方法A2) RT = 0.82 min, MS (ESI)m/z : 435.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.87 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.82 (br d,J =7.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (br t,J =7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 7.23 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。一個可交換質子未觀察到。實例 461 ： 2,6- 二甲基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 (實例461)中間體 461a ： 4'-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (461a) 以類似於中間體 460c 之方式使用中間體 460b (0.035 g, 0.079 mmol)及2-溴-4-甲基吡啶(0.041 g, 0.238 mmol)來合成，以得到中間體 461a (0.030 g, 0.074 mmol, 93%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.72 min, MS (ESI)m/z : 407.1。其未經進一步純化即用於下一步驟中。實例 461 ： 2,6- 二甲基 -3-((5'-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 以類似於實例 460 之方式使用中間體 461a (0.030 g, 0.074 mmol)來合成。經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；流速：20 mL/min，以得到實例 461 。LC-MS (方法A2) RT = 0.60 min, MS (ESI)m/z : 450.3。實例 462 ： 3-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 (實例462)中間體 462a ： 4'-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲腈 (462a) 以類似於中間體 460c 之方式使用中間體 460b (0.035 g, 0.079 mmol)及2-溴-4-甲氧基吡啶(0.044 g, 0.238 mmol)來合成，以得到中間體 462a (0.030 g, 0.071 mmol, 90%)。其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A2) RT = 0.65 min, MS (ESI)m/z : 423.1。實例 462 ： 3-((5'-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2'-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 以類似於實例 460 之方式使用中間體 462a (0.030 g, 0.071 mmol)來合成。經由製備型LC-MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；移動相B：95:5 ACN: H2 O (具有0.1%三氟乙酸)；流速：20 mL/min，以得到實例 462 (0.0008 g, 0.0014 mmol, 1.5%)。LC-MS (方法A2) RT = 0.57 min, MS (ESI)m/z : 466.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.07 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (br d,J =8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。一個可交換質子未觀察到。 IV. 生物學方法 膜放射性配體結合分析 在本發明之一個態樣中，藉由使用經分離細胞膜評估AT1R偏向激動劑化合物與AT1R或AT2R直接相互作用之能力，來研究該等化合物與放射性標記之AII競爭結合至受體之能力。用於結合分析之膜製劑 使穩定表現hAT1R或hAT2R之HEK293細胞在培養基(DMEM, 10% FBS, 1%青黴素/鏈黴素(streptomycin), 250µg/mL G418)中生長至鋪滿。用PBS洗滌細胞，在37℃下利用於PBS中之5mM EDTA使其脫離，將其轉移至冰冷離心管並在300g、4℃下糰粒化5min。將細胞糰粒再懸浮於冷的均質化緩衝液(50mM HEPES, pH 7.4 (KOH), 2mM EDTA, 蛋白酶抑制劑混合劑)中並藉由以下製備膜：在冰上用Janke & 120 Kunkel Ultra-Turrax T25均質器以最大速度溶解細胞(3 × 7秒)，之後進行差速離心(500g保持5 min且然後45000g保持20 min，在4℃下)。將最終糰粒再懸浮於均質化緩衝液中，用25g針均質化3次，在乾冰上冷凍並儲存在-80℃下。使用鄰近閃爍分析 (SPA) 技術之放射性配體結合 在最終體積為100µL的含有10個一式一份濃度之競爭性配體(於DMSO中) (保持每個培育孔≤1%)、5nM [3 H]血管收縮素II (36.7 Ci/mmol, 1mCi/mL)、15µg膜製劑及0.5 mg SPA麥胚凝集素(Wheat-Germ Agglutinin，WGA)珠粒之培育緩衝液(50mM HEPES pH 7.4 (KOH), 0.0001% (w/v) BSA, 10 mM MgCl2 )中實施平衡競爭分析。分別在不存在及存在3µM未標記之血管收縮素II下測定總(T)結合及非特異性(NS)結合。在室溫下在混合下將分析實施60min。在黑暗中調節30min之後，在PerkinElmer MicroBeta板計數器中每孔將結合放射性計數1 min。在彼等條件下，總結合≤總放射性配體之10%且特異性結合窗(總結合減去非特異性結合)≥8倍。非重組體HEK293細胞膜顯示無特異性結合窗。根據公式((試樣- NS) / (T - NS)) * 100將自計數器獲得之計數/分鐘(cpm)轉化為[3 H]血管收縮素II特異性結合之百分比。藉由將殘餘特異性結合之百分比表示為競爭劑濃度之函數使用4參數邏輯斯諦方程式(4-parameter logistic equation)(IDBS ActivityBase軟體)來生成S形濃度-反應曲線以測定IC50 (亦即使特異性放射性配體結合降低50%所需競爭配體之濃度)。最後，自IC50 / (1 + ([放射性配體] / Kd )計算競爭性配體結合親和力(Ki )，其中Kd 係血管收縮素II親和力常數，其係先前藉由飽和分析(n=4)測得。 信號傳導分析 在本發明之一個態樣中，藉由比較化合物活化β抑制蛋白及Gq信號傳導路徑二者之相對活性來評估化合物之信號傳導偏向性。為證實信號傳導偏向性，以兩種不同的分析格式來研究化合物。DiscoveRx β- 抑制蛋白 2 募集及 IP1 分析 可使用酶互補方法評估至經活化受體之β抑制蛋白2募集(Zhao, Jones等人2008)。在此情形下，酶互補分析利用DiscoveRx (Fremont, CA) Pathunter CHO-K1 AGTR1β抑制蛋白細胞系及附隨檢測試劑。在每一實驗前14-16小時在20 μl含有熱去活化之1%胎牛血清之DMEM/F12培養基(Thermo-Fisher Scientific, Carlsbad, CA)中將細胞(5000/孔)平鋪至1536孔板(Cellocoat plates, Greiner Bio One, Monroe, NC)中。隨後，將不同濃度之所關注化合物添加至體積200 nl之各孔中並將細胞在37℃下培育90 min。將檢測試劑(10 μl)添加至每一孔中並將板在室溫下培育1小時，之後使用EnVision多標記讀取器(Perkin-Elmer, Waltham, MA)量測化學發光。使用Runmaster QCMulti之Toolset處理數據。擬合濃度-反應曲線並使用4參數邏輯斯諦方程式來估計EC50 (激動劑模式)及IC50 (拮抗劑模式)。在分析中將化合物活性報告為相對於AII最大效應之相對百分比。 可藉由量測在藉由Gq活化磷脂酶C後釋放之磷酸肌醇(例如IP3, IP1)之累積來評估Gq活化(Thomsen, Frazer等人2005)。在本發明中，亦利用DiscoveRx Pathunter CHO-K1 AGTR1 β抑制蛋白細胞系來量測因應化合物之IP1累積。以激動劑及拮抗劑模式二者量測IP1累積。在激動劑模式中，如上文在實驗前14-16小時平鋪細胞。然後去除培養基並在20 μl之最終體積中添加不同濃度之化合物。將細胞在37℃下培育90 min。使用商業HTRF分析根據製造商說明書(Cisbio, Bedford, MA)來檢測IP1累積。特定地，將4 μl D2-偶聯物溶液(在Cisbio HTRF分析緩衝液中以1:20稀釋)添加至每一孔中，隨後添加4 μl在HTRF分析緩衝液中以1:20稀釋之抗IP1穴狀化合物，並將板在室溫下培育20 min。使用Envision多標記讀取器來量測每一孔之14 μl並使用Runmaster QCMulti之Toolset處理數據。擬合濃度-反應曲線並使用4參數邏輯斯諦方程式來估計EC50 (激動劑模式)及IC50 (拮抗劑模式)。在分析中將化合物活性報告為相對於AII最大效應之相對百分比。 藉由以下來量測此分析中化合物拮抗AII IP1反應之能力：將細胞在37℃下在10 μl HTRF分析緩衝液中預培育30 min，隨後將10 μl 1 nM AII添加至每一孔中，並將板在37℃下培育90 min。如上文實施螢光之檢測及量測。將化合物活性報告為單獨AII之效應之抑制之百分比。BRET β- 抑制蛋白 2 及 Gq 活化分析 在本發明之另一態樣中，使用生物發光共振能量轉移分析(Stephane Angers, Ali Salahpour等人2002)來評估AT1R與信號傳導蛋白之締合。此技術量測生物發光與螢光蛋白標籤之間之關聯。材料 先前已闡述BRET實驗中所使用之若干質體構築體。簡言之，將β抑制蛋白2之編碼序列融合至海腎螢光素酶II以生成β抑制蛋白2-Rluc (Quoyer, Janz等人2013)。將來自K-Ras之膜靶向基序(CAAX基序(GKKKKKKSKTKCVIM))融合至海腎GFP以產生rGFP-CAAX質體(Namkung Y等人, Nat Commun (2016) 7, 12178)。將海腎螢光素酶II插入Gαq蛋白中以生成Gαq-Rluc (Breton, Sauvageau等人2010)。使用與先前針對GFP-Gγ2所闡述相同之策略用GFP10標記Gγ1蛋白以獲得GFP-Gγ1 (Gales, Rebois等人2005)。將p63RhoGEF蛋白之Gαq結合結構域(胺基酸295-502)融合至海腎螢光素酶II以產生P63-Rluc。最後，藉由以下來生成編碼受體之hAT1R質體構築體：最佳化人類血管收縮素II受體之編碼序列(來自ThermoFisher之GeneOptimizer)，並在受體之N末端添加牛泌乳素之人工可裂解信號肽(MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS)以增加細胞表面表現。方案 β 抑制 蛋白 2 生物感測器分析 以AT1R之表現程度有所不同之兩種分開格式研究BRET β抑制蛋白2分析。對於較高受體表現，用5 ng/孔質體DNA轉染細胞，且對於較低受體表現，用0.04 ng/孔質體DNA轉染細胞。在任一情形下，在補充有青黴素-鏈黴素及10%胎牛血清之DMEM中培養HEK293細胞。在BRET實驗前的兩天，使用線性聚乙烯亞胺25 kDa (PEI)以3:1之PEI:DNA比率用hAT1R (5 ng/孔或0.04 ng/孔)以及β抑制蛋白2-Rluc (1.25 ng/孔)及rGFP-CAAX (12.5 ng/孔)轉染HEK293細胞。將經轉染細胞以10000個細胞/孔之密度直接接種於384孔板中並在培養物中維持下一個48 h。 隨後使用以下程序實施BRET實驗：用台氏緩衝液(Tyrode’s buffer) (137 mM NaCl、1 mM CaCl2 、0.9 mM KCl、1 mM MgCl2 、3.6 mM NaH2 PO4 、5.5 mM葡萄糖、12 mM NaHCO3 及25 mM HEPES，pH 7.4)將細胞洗滌一次並將20 μl台氏緩衝液添加至每一孔中。將細胞在其新緩衝液中在室溫下平衡至少30分鐘。在平衡時段之後，首先將腔腸素受質(10 μl/孔的3×prolume紫色腔腸素溶液(最終濃度為2 μM))添加至細胞中，之後立即使用來自Tecan之HP D300數位分配器添加化合物(10個一式一份濃度)。將細胞在室溫下培育15 min且然後使用來自Tecan之Spark10M多模式讀取器以及BRET2過濾器360-440/505-575收集BRET讀數，以記錄激動劑反應。藉由計算由GFP(505-575 nm)發射之光對由Rluc(360-440 nm)發射之光之比率來測定BRET信號。使用未刺激之對照(為0%)及AngII最大反應(為100%)將BRET信號值轉化為活化之百分比。利用彼等正規化值使用4參數邏輯斯諦方程式(IDBS ActivityBase軟體)生成S形濃度-反應曲線以測定不同化合物之EC50 。Gq 生物感測器分析 在補充有青黴素-鏈黴素及10%胎牛血清之DMEM中培養HEK293細胞。在BRET實驗前的兩天，使用線性聚乙烯亞胺25 kDa (PEI)以3:1之PEI:DNA比率用hAT1R表現質體(200 ng/孔)以及Gαq-Rluc (100 ng/孔)、Gβ1 (375 ng/孔)及GFP-Gγ1 ( 625 ng/孔)轉染HEK293細胞。將經轉染細胞以35000個細胞/孔之密度直接接種於96孔板中並在培養物中維持下一個48 h。 隨後使用以下程序實施BRET實驗：用台氏緩衝液(137 mM NaCl、1 mM CaCl2 、0.9 mM KCl、1 mM MgCl2 、3.6 mM NaH2 PO4 、5.5 mM葡萄糖、12 mM NaHCO3 及25 mM HEPES，pH 7.4)將細胞洗滌一次並將90 μl台氏緩衝液添加至每一孔中。將細胞在其新緩衝液中在室溫下平衡至少30分鐘。在平衡時段之後，首先將腔腸素受質(10 μl/孔的10×prolume紫色腔腸素溶液(最終濃度為2 μM))添加至細胞中，之後立即使用來自Tecan之HP D300數位分配器添加化合物(10個一式一份濃度)。將細胞在室溫下培育5 min且然後使用來自BioTek之Synergy Neo多模式讀取器以及BRET2過濾器410/515收集BRET讀數，以記錄激動劑反應。然後將細胞在室溫下進一步再培育20 min (與化合物一起預培育總計25min時段)，之後添加對應於EC80 之固定劑量之AngII。在此第二添加之後5 min，使用來自BioTek之Synergy Neo多模式讀取器以及BRET2過濾器410/515收集第二讀數，以記錄拮抗劑反應。藉由計算由GFP (515nm)發射之光對由Rluc (410nm)發射之光之比率來測定BRET信號。為分析激動劑反應，使用未刺激之對照(為0%)及AngII最大反應(為100%)將BRET信號值轉化為活化之百分比。利用彼等正規化值使用4參數邏輯斯諦方程式(IDBS ActivityBase軟體)生成S形濃度-反應曲線以測定不同化合物之EC50 。在拮抗劑反應分析之情形下，使用固定劑量之AngII (對應於EC80 ) (為0%)及未刺激之對照(為100%)將BRET信號值轉化為抑制之百分比。利用彼等正規化值使用4參數邏輯斯諦方程式(IDBS ActivityBase軟體)生成S形濃度-反應曲線，以測定不同化合物之IC50 。P63 Rho-GEF 生物感測器分析 亦在Gq活化後使用靶向P63 Rho-GEF募集之替代BRET格式來確定Gq信號傳導活化之評估。此係以激動劑及拮抗劑模式二者實施。 在補充有青黴素-鏈黴素及10%胎牛血清之DMEM中培養HEK293細胞。在BRET實驗之前的兩天，使用線性聚乙烯亞胺25 kDa (PEI)以3:1之PEI:DNA比率用hAT1R (0.04 ng/孔)以及P63-Rluc (1.25 ng/孔)及rGFP-CAAX (12.5 ng/孔)轉染HEK293細胞。將經轉染細胞以10000個細胞/孔之密度直接接種於384孔板中並在培養物中維持下一個48 h。 隨後使用以下程序實施BRET實驗：用台氏緩衝液(137 mM NaCl、1 mM CaCl2 、0.9 mM KCl、1 mM MgCl2 、3.6 mM NaH2 PO4 、5.5 mM葡萄糖、12 mM NaHCO3 及25 mM HEPES，pH 7.4)將細胞洗滌一次並將20 μl台氏緩衝液添加至每一孔中。將細胞在其新緩衝液中在室溫下平衡至少30分鐘。在平衡時段後，首先將腔腸素受質(10 μl/孔的3×prolume紫色腔腸素溶液(最終濃度為2 μM))添加至細胞中，之後立即使用來自Tecan之HP D300數位分配器添加化合物(10個一式一份濃度)。將細胞在室溫下培育15 min且然後使用來自Tecan之Spark10M多模式讀取器以及BRET2過濾器360-440/505-575收集BRET讀數，以記錄激動劑反應。然後將細胞在室溫下進一步再培育10 min (與化合物一起預培育總計25 min時段)，之後添加對應於EC80 之固定劑量之AngII。在此第二添加後15 min，使用來自Tecan之Spark10M多模式讀取器以及BRET2過濾器360-440/505-575收集第二讀數，以記錄拮抗劑反應。藉由計算由GFP (505-575 nm)發射之光對由Rluc (360-440 nm)發射之光之比率來測定BRET信號。使用未刺激之對照(為0%)及AngII最大反應(為100%)將BRET信號值轉化為活化之百分比。利用彼等正規化值使用4參數邏輯斯諦方程式(IDBS ActivityBase軟體)生成S形濃度-反應曲線以測定不同化合物之EC50 。在拮抗劑反應分析之情形下，使用固定劑量之AngII (對應於EC80 ) (為0%)及未刺激之對照(為100%)將BRET信號值轉化為抑制之百分比。利用彼等正規化值使用4參數邏輯斯諦方程式(IDBS ActivityBase軟體)生成S形濃度-反應曲線以測定不同化合物之IC50 。 大鼠經分離主動脈環分析 根據IACUC導則對約225-250g之雄性大鼠實施安樂死。快速去除胸廓主動脈並將其置於含有以下之冷的碳酸氫鹽緩衝之生理鹽溶液(PSS)中：118.4 mM NaCl、4.6 mM KCl、1.2 mM KH2 PO4 、1.2 mM MgSO4 、1.9 mM CaCl2 、25.0 mM NaHCO3 及10.1 mM葡萄糖。小心去除黏附之結締組織並將環切割成約3mm寬度。藉由將環滑動至解剖探針上並在經PSS飽和之濾紙上輕輕滾動而自環去除內皮。使用DMT720MO組織浴槽系統上用於控制組織長度之不銹鋼針狀支承(ADInstruments；一個針狀支承連接至力轉換器且另一針狀支承連接至測微計)及用於轉換器之Power Lab Chart Pro 8/35個別地安放每一環用於等張力記錄。將該等環安放於含有PSS之個別8 ml室中之針狀支承上，該等室維持在37℃下且用95% O2 - 5 % CO2 充氣。使用PowerLab系統記錄機械反應。 經2 hr平衡時段將主動脈環逐漸拉伸至2 g之預負荷，在整個實驗中維持該預負荷。在此平衡時段期間，用20 mM KCl刺激該等環以測定收縮性。然後藉由用苯福林(phenylephrine) (PE；30nM)收縮環直至達成穩態收縮程度來確定內皮之不存在。隨後，將1 μM乙醯基膽鹼(Ach)添加至每一環中以誘導鬆弛。若觀察到鬆弛，則再次輕輕摩擦其以去除任何剩餘內皮。然後徹底洗滌該等環直至拉力返回至2 g之預負荷，之後開始實驗方案。 用檢品預處理該等環(20 min)以測定對基線收縮之效應。在不存在及存在不同濃度之測試化合物下，藉由將環暴露於增加濃度之激素並測定收縮反應來實施AII之濃度-反應曲線。在濃度之間，使力增加至穩態程度，之後添加下一濃度(約5 min)。若在暴露於給定濃度5 min後未檢測到力之變化，則投與下一個更高濃度。在最高濃度之後，添加60 mM KCl以評估組織之最大收縮反應。 所有力測定皆假定基線時之力值為零且在存在單獨AII (對照環)下所達到的最大力為100%進行。力係相對於該等值來報告。使用四參數邏輯斯蒂方程式使用EXCELFit軟體來測定EC50值(在該組織中誘導50%最大反應之AII或化合物之濃度)。亦測定AII max/KCl之相對收縮以確定給定化合物是否影響藉由AII之最大收縮。對誘導顯著移位至AII濃度-反應曲線右側之任何化合物實施席爾德曲線分析(Schild plot analysis)。 大鼠經分離工作心臟製備 用氯胺酮/甲苯噻嗪(ketamine/xylazine) (分別25 mg/kg/15 mg/kg IM)及肝素(200 U/kg, IV)對斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠(250-300 g)進行麻醉。在誘導麻醉之後，暴露氣管，插管並用室內空氣對動物進行機械通風。進行中胸胸腔切開術並將肋骨縮回以暴露心臟。去除圍心囊並清除主動脈之任何結締組織。在主動脈分叉之前，將絲縫線置於主動脈周圍。在橫膈膜正上方夾緊後大靜脈並將套管快速插入主動脈中並用縫合線固定。在通風時，經由主動脈之逆行灌注用套管原位灌注心臟。將套管連接至含有具有以下組成之含氧克-漢二氏碳酸氫鹽緩衝液之儲存器：118 mM NaCl、4.0 mM KCl、0.4 mM NaH2 PO4 、1.1 mM MgCl2 、1.8 mM CaCl2 、22 mM NaHCO3 、5.0 mM葡萄糖、0.038 mM肌酸及2.0 mM丙酮酸，pH 7.4。在灌注心臟後，將其自胸部小心切除並轉移至經分離心臟裝置並在恆定壓力(70 mmHg)及溫度(38 ± 0.2℃)下用緩衝液溶液以Langendorff模式灌注。由經加熱血管維持製備物周圍的環境溫度。在此時間期間，在其中插入另一套管並結紮之左心房中製備小切口。將此非工作製備物運行10分鐘且然後藉由以12 mmHg之靜水壓力(預負荷)將來自主動脈之灌注液供應切換至左心房套管而轉化為工作系統。工作心臟藉助主動脈瓣將灌注液噴射至主動脈套管中。在整個工作階段期間主動脈套管中之靜水壓力維持為70 mmHg (後負荷)。將米勒導管(Millar catheter) (840-4079)插入左心室中用於記錄左心室壓力(LVP)、收縮性(+ dp/dt max)及變松性(- dP/dt min)。 在20 min平衡時段之後，心臟經歷10 min之整體等溫缺血及60 min之缺血後再灌注。將心臟隨機分配至兩個組中之一者：(1)對照(無化合物)；(2)在60 min缺血後時段內灌注之化合物。使用在線超音波流量探針量測左心房及主動脈流量；使用主動脈流量及心率來估計心動容量。儲存所有量測數據且藉由PLUGSYS Modular及Ponemah生理學平臺系統進行分析。 短期大鼠心臟功能測試 手術準備 用氯胺酮-甲苯噻嗪混合劑對雄性斯普拉道來大鼠(200 -300 g)進行麻醉。對氣管進行插管並用含氧室內空氣進行通風。剪掉左側胸部之毛髮並根據標準無菌程序進行消毒。將大鼠置於溫熱手術臺上並在第4及第5肋間隙之位準處製備小切口。藉由使用薇喬縫合線(vicryl suture)及錐形針穿過皮膚及肌肉層縫線而形成圍繞切口的鬆散的荷包式袋(purse string pocket)。實施側向胸腔切開術，鑑別含有左前降冠狀動脈之區，並用6-0絲縫線及錐形針在LAD下快速縫線並用雙環結永久結紮。藉由在血管結紮後漂白組織來驗證心肌梗塞。在氣胸之抽空下使用荷包縫合線封閉皮膚及肌肉層之後，給予大鼠止痛劑，將其在回收罩中保持24小時並將其轉移回至居住單元。在手術後將動物維持4週。藉由超音波成像證實每一動物之降低之心臟功能，之後將其置於研究中。 在研究當天，用4%異氟醚對大鼠進行麻醉且用1.5% - 2%異氟醚維持手術麻醉。暴露左股動脈，分離並用Millar SPR-671 (1.4F)壓力導管插入導管，該壓力導管進入腹主動脈中用於量測主動脈血壓。經由腹側頸部中之中線切口暴露右頸靜脈及右頸總動脈。用一段PE50將右頸靜脈插套管用於投與測試物質。用進入左心室中之2F Millar壓力-體積轉換器(型號SPR-838)將右頸動脈插入導管用於量測心臟左心室壓力及傳導率。血液 動 力 學 分析 在完成手術準備之後，在投與媒劑或檢品前使動物平衡約10-15 min。不使用在此平衡時段期間無穩定心室傳導率之動物。經15 min經由靜脈內輸注投與媒劑或化合物。在此時段期間，量測以下參數並使用LabChart 7軟體(AD Instruments, Colorado Springs, CO)收集心率、主動脈血壓及心室壓力。藉由軟體自所收集數據自動計算心動容量、心臟輸出量、壓力-體積環、+dP/dt及τ。在輸注後，根據製造商說明書(AD Instruments)實施鹽水校正(對於計算並聯傳導率, Vp)。自一個大鼠，在實驗結束時，自腹部大靜脈抽出3 ml血液至0.1 ml肝素(1000 u/ml)上且使用其來構建體積對傳導率之標準曲線。使用藉助該等點構建之直線方程式自在實驗期間收集之傳導率數據計算體積。使用此方程式根據自當天運行之後續大鼠收集之傳導率數據計算體積數據。 藉由比較媒劑及化合物處理數據之司徒登氏t測試(Students t-test)來對整個15 min輸注時段內之平均數據實施測定差異之統計分析。參考文獻 Abraham, D. 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Xiao (2008). 「A Homogeneous Enzyme Fragment Complementation-Based β-Arrestin Translocation Assay for High-Throughput Screening of G-Protein-Coupled Receptors.」Journal of Biomolecular Screening 13 (8): 737-747。 在上述分析中測試化合物，結果如下： 本文所使用術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。 如本文所用術語「個體」係指可潛在地得益於AII偏向激動劑或血管收縮素II受體之β抑制蛋白激動劑之治療之任何人類或非人類生物體。實例性個體包括具有發生以下之風險因素之任何年齡之人類：心臟衰竭及其後遺症、心絞痛、缺血、心臟缺血、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖症或內毒血症、中風以及動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、急性冠狀動脈症候群及/或異常血脂症。 如本文所用「治療(treating或treatment)」涵蓋哺乳動物、具體而言人類中疾病狀態之治療，且包括：(a)抑制疾病狀態，亦即阻止其發展；及/或(b)減輕疾病狀態，亦即引起疾病狀態之消退。 如本文所用「預防」係降低及/或最小化疾病狀態之風險及/或降低疾病狀態復發之風險之疾病狀態保護性治療，其係藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者來達成。可基於已知使與一般人群相比罹患臨床疾病狀態之風險有所增加之因素來選擇用於預防性療法之患者。對於預防性治療，臨床疾病狀態之病況可存在或可不存在。「預防性」治療可分為(a)初級預防及(b)次級預防。初級預防定義為降低或最小化尚未呈現臨床疾病狀態之患者中之疾病狀態之風險的治療，而次級預防定義為最小化或降低相同或類似臨床疾病狀態之復發或二次復發之風險。 本文所用「預防(prevention)」涵蓋哺乳動物、具體而言人類中之亞臨床疾病狀態之預防性治療，其旨在降低發生臨床疾病狀態之機率。基於已知使與一般人群相比罹患臨床疾病狀態之風險有所增加之因素來選擇用於預防性療法之患者。 本文所用之「風險降低」涵蓋降低臨床疾病狀態之發生率之療法。因此，初級及二級預防療法係風險降低之實例。 「治療有效量」意欲包括在單獨或組合投與時可有效調節AII偏向激動作用或血管收縮素II受體之β抑制蛋白激動作用來預防或治療本文所列示病症之本發明化合物的量。在應用於組合中時，該術語係指活性成分之引起預防或治療效應之組合量，無論係組合投與、連續投與抑或同時投與。 除本發明化合物因其作為血管收縮素II受體之偏向激動劑或β抑制蛋白激動劑之活性所致、因其血管收縮素II受體活性所致之影響以外，本發明化合物可用於治療、預防(prevention)及/或預防(prophylaxis)與AT1R相關之多種疾病或病症，例如心臟衰竭(例如急性代償失調性心臟衰竭(ADHF)、慢性心臟衰竭)、纖維化心房震顫、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群、高血壓、肺高血壓、腦血管病症及其後遺症、心血管病症、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖症。 除本發明化合物因其作為血管收縮素II受體之偏向激動劑或β抑制蛋白激動劑之活性所致、因其血管收縮素II受體活性所致之影響以外，本發明化合物可用於治療、預防(prevention)及/或預防(prophylaxis)與AT1R相關之多種疾病或病症，例如心臟衰竭、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、動脈粥樣硬化、纖維化、糖尿病、肥胖症、代謝症候群、胰島素抗性、高血壓、肺高血壓、心房震顫、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、糖尿病之血管併發症、肥胖症，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨投與或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。 另外，該等化合物可用於治療及/或預防心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心房震顫及相關病況，包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、心肌缺血、高血壓、動脈粥樣硬化、肺高血壓、外周動脈疾病、缺血/再灌注損傷、心絞痛、腎病。 V. 醫藥組合物、調配物及組合 可藉由任一適宜方式投與本發明化合物以用於任一上述用途，例如，經口，例如錠劑、膠囊(各包括持續釋放或定時釋放之調配物)、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥之分散液)、糖漿及乳液；經舌下；經頰；非經腸，例如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜投與，例如藉由吸入噴霧；局部，例如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，例如以栓劑形式。其可單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑一起投與。 術語「醫藥組合物」意指包含本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體而言哺乳動物)之介質，包括(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此端視投與模式及劑型之性質而定。 根據熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物欲投與之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質以及多種固體及半固體劑型。該等載劑可包括除活性劑外之諸多不同成分及添加劑，該等其他成分出於熟習此項技術者所熟知之各種原因包括於調配物中，例如，穩定活性劑、黏合劑等。關於適宜的醫藥上可接受之載劑及載劑選擇中所涉及之因素的闡述可參見多個容易獲得之來源，例如Allen, Jr., L.V.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第2卷), 第22版, Pharmaceutical Press (2012)。 當然，本發明化合物之劑量方案端視已知因素而有所變化，例如特定試劑之藥效動力學特徵及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及重量；症狀之性質及程度；同時治療之種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能及期望效應。 根據一般導則，在用於指定效應時，每一活性成分之日口服劑量將在約0.001 mg/天至約5000 mg/天之範圍內，較佳地在約0.01 mg/天至約1000 mg/天之範圍內，且最佳地在約0.1 mg/天至約250 mg/天之範圍內。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量將在約0.01 mg/kg/分鐘至約10 mg/kg/分鐘之範圍內。本發明化合物可以單一日劑量投與，或可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與總日劑量。 該等化合物通常以與根據預期投與形式(例如，經口錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習用醫藥實踐相符合之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式進行投與。 適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在該等醫藥組合物中，基於組合物之總重量，活性成分通常係以約0.1重量%至95重量%之量存在。 用於經口投與之典型膠囊含有至少一種本發明化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)及硬脂酸鎂(15 mg)。使混合物通過60網目篩且包裝成1號明膠膠囊。 藉由以無菌方式將至少一種本發明化合物(250 mg)置於小瓶中、以無菌方式凍乾並密封來產生典型可注射製劑。為進行使用，將小瓶內容物與2 mL生理鹽水混合，以產生可注射製劑。 本發明範圍包括(單獨或與醫藥載劑組合)包含治療有效量之至少一種本發明化合物作為活性成分之醫藥組合物。視情況，本發明化合物可單獨使用、與本發明其他化合物組合使用或與一或多種其他治療劑(例如用於治療心臟衰竭之藥劑或其他醫藥活性材料)組合使用。 本發明化合物可與一或多種可用於治療上述病症之其他適宜治療劑組合採用，該等治療劑包括：用於治療心臟衰竭之藥劑、抗高血壓劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗血脂異常劑、抗糖尿病劑、抗高血脂劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症劑、抗血栓形成劑、抗視網膜病變劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗缺血劑、抗肥胖劑、抗高脂血症劑、抗高三酸甘油酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟炎劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑、認知促進劑、食欲抑制劑及用於治療外周動脈病之藥劑。 本發明化合物可與選自以下用於治療心臟衰竭及冠狀動脈疾病之治療劑中之一或多者、較佳地一至三者之其他治療劑組合採用：ACE抑制劑(例如依那普利)、腦啡肽酶抑制劑(例如沙庫比曲)、β阻斷劑、利尿劑(例如呋塞米(furosemide))、鹽皮質激素受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣通道阻斷劑、硝酸鹽、毛地黃化合物、心肌收縮劑及β-受體激動劑、抗高脂血症劑、血漿HDL升高劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑(例如HMG CoA還原酶抑制劑)、LXR激動劑、匹洛布克(probucol)、雷洛昔芬、菸鹼酸、菸鹼酸醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸鉗合劑(例如陰離子交換樹脂或四級胺(例如，消膽胺(cholestyramine)或考來替泊(colestipol))、低密度脂蛋白受體誘導劑、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、苯并纖維酸(benzofibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、吉非羅齊(gemfibrizol)、維生素B6 、維生素B12 、抗氧化劑維生素、抗糖尿病劑、血小板聚集抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、阿斯匹林(aspirin)及纖維酸衍生物。 本發明化合物可與以下抗糖尿病劑中之一或多者、較佳一者至三者組合使用，此端視期望目標療法而定。研究指示可藉由對治療方案添加第二藥劑來進一步改良糖尿病及高脂血症調節。抗糖尿病劑之實例包括(但不限於)磺醯脲類(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、格列齊特(gliclazide)、格列本脲(glynase)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪(glipizide))、雙胍類(例如二甲雙胍(metformin))、噻唑啉二酮類(例如環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))及相關胰島素敏化劑(例如PPARα、PPARβ及PPARγ之選擇性及非選擇性活化劑)；去氫表雄酮(亦稱為DHEA或其共軛硫酸酯DHEA-SO4 )；抗糖皮質素；TNFα抑制劑；二肽基肽酶IV (DPP4)抑制劑(例如西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))、GLP-1激動劑或類似物(例如依澤那太(exenatide))、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)及伏格列波糖(voglibose))、普蘭林肽(pramlintide) (人類激素澱粉素之合成類似物)、其他胰島素促泌素(例如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)及那格列胺(nateglinide))、胰島素以及上文所述用於治療心臟衰竭及動脈粥樣硬化之治療劑。 本發明化合物可與以下抗肥胖劑中之一或多者、較佳一者至三者組合使用，該等抗肥胖劑選自苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、芬他命(phentermine)、安非拉酮(diethylpropion)、馬吲哚(mazindol)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、非利拉明(phentiramine)、β3 -腎上腺素受體激動劑；西布曲明(sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))及瘦素(leptin)。用於治療肥胖或肥胖相關病症之其他藥劑包括神經胜肽Y、腸抑素(enterostatin)、膽囊收縮素、鈴蟾素、澱粉素、組胺H3 受體、多巴胺(dopamine) D2 受體調節劑、促黑色素細胞激素、促皮質素釋放因子、甘丙胺素(galanin)及γ胺基丁酸(GABA)。 在與本發明化合物組合採用時，上述其他治療劑可(例如)以彼等在Physicians' Desk Reference 中指示、如上述專利中或以其他方式由熟習此項技術者確定之量使用。 具體而言，在以單一劑量單位形式提供時，組合之活性成分之間可能存在化學相互作用。出於此原因，當將本發明化合物及第二治療劑於單一劑量單元中組合時，對其進行調配，以使得儘管活性成分係組合於單一劑量單元中，但使活性成分之間之物理接觸最小化(亦即減小)。例如，可對一種活性成分實施腸包覆。藉由腸包覆一種活性成分，可不僅使所組合活性成分間之接觸最小化，且亦可控制該等組分中之一者在胃腸道中之釋放，使得該等組分中之一者不在胃中釋放而是在腸中釋放。一種活性成分亦可經影響在整個胃腸道內之持續釋放且亦用於使所組合活性成分間之物理接觸最小化之材料包覆。此外，可另外對持續釋放之組分實施腸包覆，以使得僅在腸中釋放此組分。另一方式可涉及調配組合產品，其中一種組分包覆有持續及/或腸釋放聚合物，且另一組分亦包覆有聚合物(例如低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或業內已知之其他適當材料)，從而進一步分離活性組分。聚合物包衣係用於形成阻隔與另一組分相互作用之另一障壁。 在掌握本發明後，熟習此項技術者將易於明瞭可使本發明組合產品中各組分(無論以單一劑型投與抑或在相同時間藉由相同方式以分開形式投與)間之接觸最小化的該等以及其他形式。 本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指本發明化合物及一或多種其他治療劑係同時投與所治療哺乳動物。在組合投與時，每一組分可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，可單獨投與每一組分但時間應足夠接近以便提供期望治療效應。 本發明化合物亦可用作標準或參考化合物，例如在涉及AT1R及AII或血管收縮素II受體之偏向激動劑或β抑制蛋白激動劑之測試或分析中作為品質標準或對照。該等化合物可在商業套組中提供，例如，用於涉及AT1R及AII或血管收縮素II受體之偏向激動劑或β抑制蛋白激動劑或抗心臟衰竭活性之醫藥研究中。例如，本發明化合物可用作分析中之參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物之情形下。在研發新的分析或方案時，可使用本發明化合物來測試其有效性。 本發明化合物亦可用於涉及AT1R及AII或血管收縮素II受體之偏向激動劑或β抑制蛋白激動作用之診斷分析中。 本發明亦涵蓋製品。如本文所使用，製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明製品包含：(a)第一容器；(b)醫藥組合物，其位於第一容器內，其中該組合物包含第一治療劑，該第一治療劑包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)包裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療及/或預防多種與AT1R及AII或血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用相關之疾病或病症(如先前所定義)。在另一實施例中，包裝插頁陳述該醫藥組合物可與第二治療劑組合使用(如先前所定義)以用於治療及/或預防多種與AT1R及AII或血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用相關之疾病或病症。該製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器內且組分(c)位於第二容器內或位於其外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將該組分容納於其邊界內。 第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、輸送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分佈醫藥產品之任一其他容器。 第二容器用於容納第一容器及視情況包裝插頁。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如，紙板或塑膠)、板條箱、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器並無任一物理附接方式下置於第二容器內側。另一選擇為，包裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，較佳地，包裝插頁經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法進行物理附接。另一選擇為，其可毗鄰或接觸第二容器外側且無物理附接。 包裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊將通常由管控出售製品之區域之管理機構(例如，美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，包裝插頁特定列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。包裝插頁可由任一材料製得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含有之資訊。較佳地，包裝插頁係上面形成(例如，印刷或施加)期望資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。 在下文闡述實例性實施例之過程中將明瞭本發明之其他特徵，給出該等實例性實施例以用於闡釋本發明且並非意欲限制本發明。

Claims (30)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽，(I) 或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為或； W為N或CR16 ； W’在每次出現時獨立地選自N、O、S及CR16 ，其中至少一個W’不為CR16 ，且最多僅一個W’經選擇為O或S； R1 及R2 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基烷基及C3 -C6 環烷基； 另一選擇為，R1 及R2 與其所附接之原子一起接合在一起以形成C3 -C6 環烷基或具有1至2個雜原子之4至6員雜環，該環烷基或該雜環經0至4個F及0至1個OH取代； R16 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra )2 、C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基、C1 -C3 -烷氧基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C3 -鹵烷氧基、C3 -C6 -環烷基及C3 -C6 -鹵環烷基 Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -羥基烷基及C3 -C6 -環烷基； 或兩個Ra 連同其所附接之氮原子一起接合以形成含有0至2個選自N、O及S之額外雜原子之5至6員雜環； Y為5-四唑基、SO3 H、PO2 H、PO3 H2 、COOR、 或； R在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 烷基、雜環-C1 -C6 烷基，其中該雜環係具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團，該芳基及該雜環各自經0至3個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷基、鹵基、OH或C1 -C3 氟烷基； Rs 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C3 烷基、C6-10 芳基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基、雜芳基、雜芳基-C1 -C6 -烷基、雜環基、雜環-C1 -C6 -烷基，其中該雜芳基係5至10員基團且該雜環係各自具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員環； Z在每次出現時獨立地選自鍵、O、S、N(Rz )、C(Rz )2 、C=O、C(=O)N(Rz )、N(Rz )C(=O)、C(Rz )2 C(Rz )2 、OC(Rz )2 、SC(Rz )2 、N(Rz )C(Rz )2 、C(Rz )2 O、C(Rz )2 S、C(Rz )2 N(Rz )； Rz 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，同一原子或毗鄰原子上之兩個Rz 基團可接合以形成C3 -C6 -環烷基或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之4至7員雜環； G係選自具有1至4個選自N、O及S之原子之4至11員雜環、C3 -C8 -環烷基、C6 -C10 -芳基或具有1至4個選自N、O及S之原子之5至10員雜芳基；其中該雜環、該環烷基、該芳基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、SRx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 (Rx )； Rx 為H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、苯基、CH2 -苯基； 環B為或； 基團C為 或R3 為C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵烷基、C1-6 -羥基環烷基、C1-6 -鹵環烷基、COOR、CON(Rz )2 或； R4 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 烷基、C1- 4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C1-6 -環烷基、C1-6 -鹵環烷基、C1- 6 -烷氧基環烷基或C1-6 -羥基環烷基； R5 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；C1-6 烷氧基烷基、可經1至3個鹵素取代之C1-6 -環烷基-C0-4 -烷基或C1-3 -烷氧基； R6 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 -烷基、C1-4 -鹵烷基、C1-4 -烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C1-6 -環烷基、C1-6 -鹵環烷基、C1-6 -烷氧基環烷基或C1-6 -羥基環烷基；且 R7 及R8 獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，R7 及R8 連同其所附接之原子一起可接合以形成C3 -C6 -環烷基、C3 -C6 -鹵環烷基、C3 -C6 -羥基環烷基或具有1至2個選自N、O或S之雜原子且可能進一步經1至4個F、OH、C1-4 -烷基、C1- 4 -鹵烷基C1-4 -烷氧基烷基、C1-4 -羥基烷基取代之4至7員雜環， 前提係該等式(I)化合物不為 。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 基團C為或。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1 及R2 係H； R3 為H、C1-2 羥基烷基、CO2 H、CO2 -C1-6 -烷基、CONH2 、CONH(C1-6 -烷基)、CON(C1 6 烷基)2 或； R4 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-2 羥基烷基； R5 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或O(C1-6 烷基)； R6 係氫或C1-4 烷基； R7 及R8 係H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或C1-3 羥基烷基 另一選擇為，R7 及R8 連同其所附接之原子一起接合以形成C3 C6 環烷基或C4 -C7 -雜環；且 R為H、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基或。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 基團C為或； R1 及R2 係H； R3 為羥基烷基、CO2 H或； R4 為C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 羥基烷基；且 R5 為乙基、正丙基或正丁基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 G係選自具有1至3個選自N、O及S之原子之5至10員雜環、苯基或具有1至3個選自N、O及S之原子之C6 -C10 -雜芳基；其中該雜環、該苯基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 Rx 、S(O)2 N(Rx )2 、N(Rx )S(O)2 (Rx )或N(Rx )S(O)2 Rx ； Rx 為H、C1-6 烷基、CF3 、苯基、CH2 苯基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 環B為或， 其任一者視情況經0至2個F取代， Y為COOH、COOMe、COOEt、、5-四唑基、SO3 H、 或。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽， 其中Y為COOH、5-四唑基、SO3 H、；且Rs = C1-6 烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基或(CH2 Ph)。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 環A為或；且 Ra 為H或F。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 G係選自苯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、異吲哚啉基、吡咯啶基；其任一者經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 Rx 、S(O)2 N(Rx )2 、N(Rx )S(O)2 (Rx )或N(Rx )S(O)2 Rx ； Rx 為H、C1-3 烷基、CF3 、苯基、CH2 苯基。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 Y為COOH、5-四唑基、；且 Rs 為C1-6 烷基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 環B為或，其任一者經0至2個F取代。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 環B為或環A為或Z為鍵或NRa ； G為異吲哚啉基-1,3-二酮、吡咯啶-2,5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基，其任一者可經0至3個選自以下之取代基取代：=O、C1-4 烷基、-O-Rx 、C1-4 鹵烷基、-C(O)NRx 、N(Rx )2 及F； R5 係C3-4 烷基； R6 係C3-4 烷基； Ra 為氫、C1-4 烷基及C1-2 鹵烷基；且 Y為四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2 NHCOO-正丁基。
  13. 一種式(I)化合物或其鹽，(I) 其中 環A為或； W為N或CR16 ； W’在每次出現時獨立地選自N、O、S及CR16 ，其中至少一個W’不為CR16 ，且最多僅一個W’經選擇為O或S； R1 及R2 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基烷基及C3 -C6 環烷基； 另一選擇為，R1 及R2 與其所附接之原子一起接合在一起以形成C3 -C6 環烷基或具有1至2個雜原子之4至6員雜環，該環烷基或該雜環經0至4個F及0至1個OH取代； R16 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra )2 、C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基、C1 -C3 -烷氧基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C3 -鹵烷氧基、C3 -C6 -環烷基及C3 -C6 -鹵環烷基 Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -羥基烷基及C3 -C6 -環烷基； 或兩個Ra 連同其所附接之氮原子一起接合以形成含有0至2個選自N、O及S之額外雜原子之5至6員雜環； Y為5-四唑基、SO3 H、PO2 H2 、PO3 H2 、COOR、 或； R在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 烷基、雜環-C1 -C6 烷基，其中該雜環係具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團，該芳基及該雜環各自經0至3個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷基、鹵基、OH或C1 -C3 氟烷基； Rs 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C3 烷基、C6-10 芳基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基、雜芳基、雜芳基-C1 -C6 -烷基、雜環基、雜環-C1 -C6 -烷基，其中該雜芳基及該雜環各自為具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團； Z在每次出現時獨立地選自鍵、O、S、N(Rz )、C(Rz )2 、C=O、C(=O)N(Rz )、N(Rz )C(=O)、C(Rz )2 C(Rz )2 、OC(Rz )2 、SC(Rz )2 、N(Rz )C(Rz )2 、C(Rz )2 O、C(Rz )2 S、C(Rz )2 N(Rz )； Rz 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，同一原子或毗鄰原子上之兩個Rz 基團可接合以形成C3 -C6 -環烷基或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之4至7員雜環； G係選自具有1至4個選自N、O及S之原子之4至11員雜環、C3 -C8 -環烷基、C6 -C10 -芳基或具有1至4個選自N、O及S之原子之5至10員雜芳基；其中該雜環、該環烷基、該芳基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、SRx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 (Rx )； Rx 為H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、苯基、CH2 -苯基； 環B為或； 基團C為IE或IF； R5 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基C1-6 烷氧基烷基、經1至3個鹵素取代之C3- 6 -環烷基C0-4 -烷基或C1-3 -烷氧基； R6 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 烷基、C1- 4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -鹵環烷基、C3- 6 -烷氧基環烷基或C3-6 -羥基環烷基； R9 為COOR、CON(Rz )2 ；且 r為0至3； 前提係該等式(I)化合物不為 或。
  14. 如請求項13之化合物或其鹽，其中 R5 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或O(C1-6 烷基)； R9 為CO2 H、CO2 - C1-6 -烷基、CO2 NH2 、CO2 NH(C1-6 -烷基)、CO2 N(C1-6 -烷基)2 ； 且 R6 係氫或C1-4 烷基。
  15. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 G係選自具有1至3個選自N、O及S之原子之5至10員雜環、苯基或具有1至3個選自N、O及S之原子之C6 -C10 -雜芳基；其中該雜環、該苯基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 Rx ； Rx 為H、C1-6 烷基、CF3 、苯基、CH2 苯基。
  16. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 環B為或， 其任一者視情況經0至2個F取代。
  17. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 環B為或， 其任一者視情況經0至2個F取代， Y為COOH、COOMe、COOEt、、5-四唑基、SO3 H、 或。
  18. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 其中Y為COOH、5-四唑基、SO3 H、；且 R = C1-6 烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基或(CH2 Ph)。
  19. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 環A為或；且 Ra 為H或F。
  20. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 G係選自苯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、異吲哚啉基、吡咯啶基；其任一者經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、OH、ORx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 Rx ； Rx 為H、C1-3 烷基、CF3 、苯基、CH2 苯基。
  21. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 Y為羧基、5-四唑基、；且 R為C1-6 烷基。
  22. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中 環B為或，其任一者經0至2個F取代。
  23. 如請求項13之化合物或其鹽，其中 環B為或環A為或Z為鍵或NRa ； G為異吲哚啉基-1,3-二酮、吡咯啶-2,5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基，其任一者可經0至3個選自以下之取代基取代：=O、C1-4 烷基、-O-Rx 、C1-4 鹵烷基、-C(O)NRx 、-N(Rx )2 及F； R5 係C3-4 烷基； R6 係C3-4 烷基； Ra 為氫、C1-4 烷基及C1-2 鹵烷基；且 Y為四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2 NHCOO-正丁基。
  24. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自實例1至462。
  25. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種如請求項1至23中任一項之化合物中之至少一者或其鹽之用途，其用於製造用以治療或預防可由血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用調節之疾病或病症之藥劑，其中該疾病或病症係射血分數正常型心臟衰竭、射血降低型心臟衰竭及/或腎病。
  27. 一種如請求項23之化合物或其鹽之用途，其用於製造用以治療或預防可由血管收縮素II受體之偏向激動作用或β抑制蛋白激動作用調節之疾病或病症之藥劑，其中該藥劑係與至少一種其他類型之治療劑組合投與。
  28. 一種如請求項1至23中任一項之化合物中之至少一者或其鹽之用途，其用於製造用以治療或預防疾病或病症之藥劑，其中該疾病或病症係射血分數正常型心臟衰竭、射血降低型心臟衰竭及/或腎病。
  29. 如請求項27之用途，其中該藥劑係與至少一種其他類型之治療劑組合投與。
  30. 一種式(X)化合物或其鹽，(X) 或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為或； W為N或CR16 ； W’在每次出現時獨立地選自N、O、S及CR16 ，其中至少一個W’不為CR16 ，且最多僅一個W’經選擇為O或S； R1 及R2 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基烷基及C3 -C6 環烷基； 另一選擇為，R1 及R2 與其所附接之原子一起接合在一起以形成C3 -C6 環烷基或具有1至2個雜原子之4至6員雜環，該環烷基或該雜環經0至4個F及0至1個OH取代； R16 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra )2 、C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基、C1 -C3 -烷氧基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C3 -鹵烷氧基、C3 -C6 -環烷基及C3 -C6 -鹵環烷基 Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -羥基烷基及C3 -C6 -環烷基； 或兩個Ra 連同其所附接之氮原子一起接合以形成含有0至2個選自N、O及S之額外雜原子之5至6員雜環； Y為5-四唑基、SO3 H、PO2 H、PO3 H2 、COOR、 或； R在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C6-10 -芳基-C1 -C6 烷基、雜環-C1 -C6 烷基，其中該雜環係具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員基團，該芳基及該雜環各自經0至3個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷基、鹵基、OH或C1 -C3 氟烷基； Rs 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C3 烷基、C6-10 芳基、C6-10 -芳基-C1 -C6 -烷基、雜芳基、雜芳基-C1 -C6 -烷基、雜環基、雜環-C1 -C6 -烷基，其中該雜芳基係5至10員基團且該雜環係各自具有1至3個選自N、O或S之雜原子之4至10員環； Z在每次出現時獨立地選自鍵、O、S、N(Rz )、C(Rz )2 、C=O、C(=O)N(Rz )、N(Rz )C(=O)、C(Rz )2 C(Rz )2 、OC(Rz )2 、SC(Rz )2 、N(Rz )C(Rz )2 、C(Rz )2 O、C(Rz )2 S、C(Rz )2 N(Rz )； Rz 在每次出現時獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -烷氧基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C10 -環烷基、5至10員雜環-C1 -C6 -烷基、5至10員雜環、C3 -C10 -環烷基-C1 -C6 -烷基、具有1至2個選自N、O或S之雜原子之4至7員雜環基，或另一選擇為，同一原子或毗鄰原子上之兩個Rz 基團可接合以形成C3 -C6 -環烷基或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之4至7員雜環； G係選自具有1至4個選自N、O及S之原子之4至11員雜環、C3 -C8 -環烷基、C6 -C10 -芳基或具有1至4個選自N、O及S之原子之5至10員雜芳基；其中該雜環、該環烷基、該芳基及該雜芳基經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -羥基烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基、CH2 -苯基、OH、ORx 、SRx 、N(Rx )2 、CO(Rx )、CON(Rx )2 、CO2 Rx 、N(Rx )CO2 (Rx )、N(Rx )CO(Rx )、N(Rx )CON(Rx )2 、S(O)2 (Rx )、S(O)2 N(Rx )2 或N(Rx )S(O)2 (Rx )； Rx 為H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、苯基、CH2 -苯基； 環B為或； 基團C為 或R3 為C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵烷基、C1-6 -羥基環烷基、C1-6 -鹵環烷基、COOR、CON(Rz )2 、5至6員雜芳基或； R4 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 烷基、C1- 4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -鹵環烷基、C3- 6 -烷氧基環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基或C3-6 -羥基環烷基； R5 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；C1-6 烷氧基烷基、可經1至3個鹵素取代之C3-6 -環烷基-C0-4 -烷基或C1-3 -烷氧基； R6 為H、F、Cl、Br、CF3 、CN、N(Rz )2 、CON(Rz )2 、C1-4 -烷基、C1-4 -鹵烷基、C1-4 -烷氧基烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -鹵環烷基、C1-6 -烷氧基-C3 -C6 -環烷基或C3-6 -羥基環烷基；且 R7 及R8 獨立地選自H、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C3 -C6 -環烷基，或另一選擇為，R7 及R8 連同其所附接之原子一起可接合以形成C3 -C9 環烷基、C3 -C9 -鹵環烷基、C3 -C9 -羥基環烷基或具有1至2個選自N、O或S之雜原子之4至7員雜環，該環烷基及該雜環中之每一者視情況經1至4個F、OH、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基C1-4 烷氧基烷基或C1-4 羥基烷基取代且可與6員芳基或5至6員雜芳基環稠合， 前提係該等式(X)化合物不為 。
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