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TW201811368A - 穩定的液體抗流感病毒抗體醫藥調配物 - Google Patents

穩定的液體抗流感病毒抗體醫藥調配物 Download PDF

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Abstract

本發明係有關一種穩定的液體抗流感病毒抗體醫藥調配物，尤指一種包括下列各物之穩定液體醫藥調配物：(A)一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物；(B)表面活性劑；(C)糖或其衍生物；以及(D)胺基酸。所述包括有根據本發明之抗流感病毒抗體的穩定液體醫藥調配物於儲存在低溫(5℃)、常溫(25℃)及高溫(40℃)下是高度穩定的，具有極佳的長期(12個月)儲存穩定性，且可經靜脈給藥、肌肉內給藥、透皮給藥、皮下給藥、腹膜內給藥、局部給藥或其組合。

Description

穩定的液體抗流感病毒抗體醫藥調配物
本發明係有關一種包括有抗流感病毒抗體之穩定液體醫藥調配物。
流行性感冒是一種在每年冬季流行之流感病毒感染引起的呼吸道疾病。尤其長者或嬰兒極易罹患流行性感冒。流感病毒分為三種類型：A型、B型及C型流感病毒。在這些類型中，A型及B型流感病毒會影響人類或動物。根據病毒表面上的抗原血球凝集素(HA)及神經胺酸酶(NA)，A型流感病毒可細分為不同的亞型(H1N1、H3N2等)，而B型流感病毒未再被分類成亞型。通過目前已知的A型流感病毒17種HA亞型與10種NA亞型的組合，可能會產生各種亞型的病毒。
流感病毒基因係由數個片段所組成。於單一宿主同時受到二或多種不同流感病毒的感染時，可能會通過基因的重新排列而產生新的流感病毒亞型。這樣的抗原移變是無法預測的，當前的疫苗因而無法防禦。因此，為針對此類新流感病毒提供保護，急需有可針對更廣泛的流感病毒之治療劑。
韓國專利申請案第10-2011-0020061及10-2012-0107512號中所揭露之做為流感病毒新穎治療劑的抗體顯示了針對主要的第1群種系族群(H1、H2、H5及H9)及第2群種系族群(H3及H7)的中和作用。再者，韓國專利申請案第10-2014-0036601號揭露了一種含有上述韓國專利申請案所揭之二或多種不同抗體之組成物，其顯示出針對第1群及第2群種系族群之流感病毒的預防及治療效果。
為了使用具有極佳治療與預防效果之抗流感病毒抗體做為液體醫藥調配物，有必要開發出抗體在低溫(5℃)、常溫(25℃)及高溫(40℃)下為穩定的之穩定調配物，同時將抗體的聚集和降解情形減到最低程度。
因為抗體係比傳統有機或無機的藥物更大且更複雜，抗體組成物會有特殊的問題。抗體的穩定性會受到諸如離子強度、pH、溫度、重複循環的冷凍/解凍、抗體濃度與剪力等因素的影響。由於物理的不穩定性(包含變性、聚集(可溶性和不溶性聚集體的形成)、沉澱及吸附)以及化學的不穩定性(包含外消旋作用、β-消除反應或二硫化物交換、水解，脫醯胺作用及氧化作用)，可能會失去具活性的抗體。這些不穩定性中的任一者係可潛在性地導致抗體副產物或衍生物的形成，這些抗體副產物或衍生物具有較低的生物活性、增強的毒性及/或增強的免疫原性。
儘管先前技術指出許多適宜應用來產生穩定的液體抗體醫藥調配物的賦形劑例子，但這實際上因為抗體有其特有的物理/化學特性，並不可能預測應該添加來克服一個特定抗體在開發調配物中可能有的特定不穩定性問題之賦形劑種類與數量。再者，難以找尋到在包括有一特定抗體的組成物中保持該特定抗體的化學及生物穩定性之最佳條件，諸如抗體濃度、pH及/或其他賦形劑濃度。
此外，與調配單一抗體相比，找尋適宜賦形劑與最佳條件來調配二或多種不同抗體並展現其穩定性係有著倍數的困難性，因為應該要驗證每一種抗體的穩定性以及含有該等抗體之組成物的穩定性。
到目前為止，尚未發現有公開了包括有抗流感病毒抗體之穩定液體醫藥調配物的先前技術文獻。
因此，包括有抗流感病毒抗體之穩定液體醫藥調配物是有需要的，且需要有一種用於診斷、預防或治療更多種多樣的流感病毒亞型之含有單一抗流感病毒抗體或者含有二或多種不同抗流感病毒抗體之組成物，且該組成物即使長期儲存時也是穩定的。
因此，本發明人為解決上述問題做了努力，且發現到被證實對流感病毒有預防性或治療性效果的一個抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物在低溫(5℃)、常溫(25℃)及高溫(40℃)下是穩定的，並且具有長期儲存穩定性，從而完成本發明。
因此，本發明之目的在提供一種包括有一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物的穩定液體醫藥調配物。
本發明之另一目的在提供一種包括有一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物的穩定液體醫藥調配物，其同時於儲存在低溫(5℃)、常溫(25℃)及高溫(40℃)下是高度穩定的，且具有極佳的長期(12個月)儲存穩定性。
本發明之又一目的在提供一種包括有一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物的穩定液體醫藥調配物，其係可經靜脈給藥、肌肉內給藥、透皮給藥、皮下給藥、腹膜內給藥、局部給藥或其組合。
為達上述之目的，本發明提供一種穩定的液體醫藥調配物，其包括：(A)一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物；(B)表面活性劑；(C)糖或其衍生物；以及(D)胺基酸。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體或該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)可包括一結合至A型流感病毒之血球凝集素(HA)蛋白中之抗原決定區的抗體。
於本發明之一實施例中，該抗體係可結合至A型流感病毒之血球凝集素(HA)蛋白的抗原決定區的主幹區。
於本發明之一實施例中，該抗體的抗原決定區可包括：i)選自由HA1多肽之第18、25、27、32、33、38、40、54、55、278、291、292、310、311、312、318個胺基酸殘基所組成之群組的任一或多個胺基酸殘基； 以及ii)選自由HA2多肽之第18、19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、58、60、99個胺基酸殘基所組成之群組的任一或多個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第18、38、40、291、292、318個胺基酸殘基。再者，該抗原決定區可包括HA2多肽之第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA1多肽之第18、38、40、291、292、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第278、318個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA2多肽之第38、39、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及/或HA2多肽上的胺基酸殘基，並進一步包括鄰近該第一單體之第二單體的HA1多肽第25、32、33個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第278、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第38、39、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及HA2多肽上的胺基酸殘基，並進一步包括鄰近該第一單體之第二單體的HA1多肽第25、32、33個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第278、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第38、39、41、42、45、48、49、52、53、58、99個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及HA2多肽上的胺基酸殘基，並可進一步包括鄰近該第一單體之第二單體的HA1多肽第25、27、32、33個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之 第54、55、278、291、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、60個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及HA2多肽上的胺基酸殘基，並可進一步包括鄰近該HA第一單體之HA第二單體的HA1多肽第25、32、33、310、311、312個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體(A)可包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：1之CDR1區域、SEQ ID NO：2之CDR2區域與SEQ ID NO：3之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：4之CDR1區域、SEQ ID NO：5之CDR2區域與SEQ ID NO：6之CDR3區域之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：7之CDR1區域、SEQ ID NO：8之CDR2區域與SEQ ID NO：9之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：10之CDR1區域、SEQ ID NO：11之CDR2區域與SEQ ID NO：12之CDR3區域之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：13之CDR1區域、SEQ ID NO：14之CDR2區域與SEQ ID NO：15之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：16之CDR1區域、SEQ ID NO：17之CDR2區域與SEQ ID NO：18之CDR3區域之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：19之CDR1區域、SEQ ID NO：20之CDR2區域與SEQ ID NO：21之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：22之CDR1區域、SEQ ID NO：23之CDR2區域與SEQ ID NO：24之CDR3區域之抗體；v)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：25之CDR1區域、SEQ ID NO：26之CDR2區域與SEQ ID NO：27之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：28之CDR1區域、SEQ ID NO：29之CDR2區域與SEQ ID NO：30之CDR3區域之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：31之CDR1區域、SEQ ID NO：32之CDR2區域與SEQ ID NO：33之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：34之CDR1區域、SEQ ID NO：35之CDR2區域與SEQ ID NO：36之CDR3區域之抗體；以及vii)一個其所 包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：37之CDR1區域、SEQ ID NO：38之CDR2區域與SEQ ID NO：39之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：40之CDR1區域、SEQ ID NO：41之CDR2區域與SEQ ID NO：42之CDR3區域之抗體。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體(A)可包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：43之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：44之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：45之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：46之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：47之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：48之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：49之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：50之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；v)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：51之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：52之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：53之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：54之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；以及vii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：55之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：56之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體(A)可包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：57 之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：58之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：59之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：60之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：61之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：62之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：63之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：64之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；v)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：65之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：66之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：67之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：68之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；以及vii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：69之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：70之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)可包括：i)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：1之CDR1區域、SEQ ID NO：2之CDR2區域與SEQ ID NO：3之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：4之CDR1區域、SEQ ID NO：5之CDR2區域與SEQ ID NO：6之CDR3區域之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：7之CDR1區域、SEQ ID NO：8之CDR2區域與SEQ ID NO：9之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：10之CDR1區域、SEQ ID NO：11之CDR2區域與SEQ ID NO：12之CDR3區域之抗體。
於本發明之一實施例中，該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)可包括：i)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：43之 多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：44之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：45之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：46之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)可包括：i)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：57之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：58之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：59之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：60之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體(A)可包括：MHAA4549A抗體(Genentech有限公司)；MEDI8852抗體(Medimmune有限公司)；CR6261抗體、CR8020抗體、CR9114抗體、CR8033抗體與CR8071抗體，其係可購自Crucell公司；F10抗體(達納法柏(Dana-Farber)癌症研究所)；VIS410抗體(Visterra)；TCN-032抗體(Theraclone Sciences有限公司)；及/或FI6抗體(瑞士聯邦理工學院(IRB))。
於本發明之一實施例中，該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)係為一個含兩種不同抗體之混合物，且所述兩種不同抗體之間的混合比例係可為9：1至1：9。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體或所述二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)的濃度係可為10至150mg/mL。
於本發明之一實施例中，該表面活性劑(B)可包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。
於本發明之一實施例中，該表面活性劑(B)可包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其中之二或多種 以上的混合物。
於本發明之一實施例中，該表面活性劑(B)可包括聚山梨醇酯80。
於本發明之一實施例中，該表面活性劑(B)的濃度係可為0.01至1.0%(w/v)。
於本發明之一實施例中，該糖(C)可包括單醣、雙醣、寡醣、多醣或其中之二或多種以上的混合物。
於本發明之一實施例中，該糖衍生物(C)可包括糖醇、糖酸或其混合物。
於本發明之一實施例中，該糖(C)可包括單醣、雙醣、寡醣、多醣或其中之二或多種以上的混合物，且該糖衍生物(C)可包括糖醇、糖酸或其混合物。
於本發明之一實施例中，該糖或其衍生物(C)可包括山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或其中之二或多種以上的混合物。
於本發明之一實施例中，該糖或其衍生物(C)的濃度係可為0.1至15%(w/v)。
於本發明之一實施例中，該胺基酸(D)可包括游離胺基酸、胺基酸鹽或其混合物。
於本發明之一實施例中，該胺基酸(D)可包括天冬胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸或其鹽類。
於本發明之一實施例中，該胺基酸(D)可包括組胺酸、組胺酸鹽或其混合物。
於本發明之一實施例中，該胺基酸(D)的濃度係可為1至20mM。
於本發明之一實施例中，該穩定液體醫藥調配物的pH值係可為5.5至6.5。
於本發明之一實施例中，該穩定液體醫藥調配物於40±2℃下儲存6週後測量時可具有95%或更高的抗體單體純度。
於本發明之一實施例中，該穩定液體醫藥調配物於5±3℃下儲存3個月或更久後測量時係具有95%或更高的抗體單體純度。
於本發明之一實施例中，該穩定液體醫藥調配物於5±3℃下儲存6個月或更久後測量時係具有95%或更高的抗體單體純度。
於本發明之一實施例中，該穩定液體醫藥調配物係經靜脈給藥、肌肉內給藥、透皮給藥、皮下給藥、腹膜內給藥、局部給藥或其組合。
於本發明之一實施例中，該穩定液體醫藥調配物係充填於一預填充注射筒內。
於本發明之一實施例中，該預填充注射筒係包含在一個自動注射器內。
於本發明之一實施例中，套組可包括該穩定液體醫藥調配物及一容器。
於本發明之一實施例中，該穩定液體醫藥調配物係可用於診斷、預防或治療流感病毒。
於本發明之一實施例中，其提供一種用於製備該穩定液體醫藥調配物的方法。
根據本發明之包括有抗流感病毒抗體的穩定液體醫藥調配物於儲存在低溫(5℃)、常溫(25℃)及高溫(40℃)下是高度穩定的，並具有極佳的長期(12個月)儲存穩定性，且可經靜脈給藥、肌肉內給藥、透皮給藥、皮下給藥、腹膜內給藥、局部給藥或其組合。
穩定的液體醫藥調配物
根據本發明之穩定液體醫藥調配物可包括：(A)一抗流感病 毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物；(B)表面活性劑；(C)糖或其衍生物；以及(D)胺基酸。
(A)一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物
如本文中所用，術語「抗體」係以其最廣泛的意義來使用，且可包含多株抗體、單株抗體、重組抗體、單鏈抗體、雜合抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體及其片段。其他具有變化結構之天然產生抗體(例如駱駝抗體)係亦包含在此定義中。術語「完整的抗體」係指由四個多肽鏈(藉雙硫鍵交互連接的兩個重鏈及兩個輕鏈)所組成的免疫球蛋白分子。抗原結合蛋白片段特別包含了Fab、F(ab')、F(ab')2、Fv、dAb、Fd、互補決定區(CDR)片段、單鏈抗體(scFv)、二價單鏈抗體、單鏈噬菌體抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、(多)肽，其含有至少一個足以賦予結合到該(多)肽等等之專一性抗原的免疫球蛋白片段。每一重鏈係由重鏈可變區和重鏈固定區所組成。該重鏈固定區是由三個結構域(CH1、CH2和CH3)構成。每一輕鏈是由一輕鏈可變區和一輕鏈固定區構成。該輕鏈固定區是由一結構域(CL)構成。重鏈可變區和輕鏈可變區可進而細分為被稱作互補決定區(CDR)的高可變性區域，被稱為架構區(FR)之較保留不變區域穿插。每一重鏈可變區和輕鏈可變區是由三個CDR和四個FR組成，其從胺基端到羧基端以如下順序安排：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。
在本發明中，該等可變結構域的互補決定區(CDR)係使用一根據Kabat等人(參見Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest(5th),National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))所設計系統之習用方法來判定。使用在本發明中的CDR編號係根據Kabat法來進行，但本發明亦涵蓋該等包括有由其他方法所判定之CDR的抗體，所述其他方法包含IMGT法、Chothia法及AbM法等等。
根據本發明之抗體係包含該等抗體的功能性變異體。若該等變異體能夠與本發明之抗體競爭專一性地結合至流感病毒，抗體的功能性變異體即被視為是所述根據本發明之抗體的功能性變異體。功能性變異 體包含(但不限於)在初級結構序列中大致相似的衍生物。或者，功能性變異體係可為與親本抗體的胺基酸序列相比時，包括有一個含有一或多個胺基酸之取代、插入、缺失或其組合之胺基酸序列的抗體。再者，功能性變異體可包括胺基酸序列在胺基端或羧基端或在這兩端截斷。與親本抗體相比，根據本發明之功能性變異體可具有相同的或不同的、較高的或較低的結合親和力，但其仍能夠結合流感病毒。意欲落入本發明範疇內之功能性變異體係與本文中所揭露之抗體有約50-99%、約60-99%、約80-99%、約90-99%、約95-99%或約97-99%的胺基酸序列一致性。可使用熟習此項技藝者已知的電腦演算法(特別諸如Gap或Bestfit)以與待比較的胺基酸序列進行最佳化的比對，並界定出相似或一致的胺基酸殘基。功能性變異體可藉由本領域中已知的一般分子生物學方法來改變親本抗體或其一部分而獲得，所述方法包含PCR、寡核苷酸定向誘變及定點誘變，或者可藉由有機合成法而獲得，但不限於此。
取決於其重鏈的恆定域(或恆定區)，本發明之「抗體」係可被分配到不同的類別，但不限於此。例如，有五個主要的抗體類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM；且其中的數個類別再進一步細分成子類(同種型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。
本發明之「抗原決定區」為一個靶向該抗原之抗體所結合的抗原區域，且其包含與抗體直接接觸之特定胺基酸，但不限於此。例如，該抗原決定區可包含具化學活性的表面分子群集，諸如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基，且可具有特定的三維結構特性及/或特定的電荷特性。
如本文中所用，術語「A型流感病毒」係指屬於正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)家族的有套膜病毒，且具有一個由八個反義單股RNA(核糖核酸)節段所組成的基因體。這些流感病毒被歸類為A型、B型及C型，且根據其主要表面蛋白HA(血球凝集素)及NA(神經胺酸酶)而將A型流感病毒進一步分為亞型。迄今已報導有17種HA與10種NA。
如本文中所用，術語「血球凝集素」(下文中係稱為「HA」)係指流感病毒的套膜醣蛋白。HA介導了流感病毒吸附並穿透到宿主細胞 內。迄今已經有17種HA亞型被報導出來。
本文中所述之「H1亞型」包含H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5、H1N6、H1N7、H1N8、H1N9及H1N10。
本文中所述之「H2亞型」包含H2N1、H2N2、H2N3、H2N4、H2N5、H2N6、H2N7、H2N8、H2N9及H2N10。
本文中所述之「H5亞型」包含H5N1、H5N2、H5N3、H5N4、H5N5、H5N6、H5N7、H5N8、H5N9及H5N10。
本文中所述之「H9亞型」包含H9N1、H9N2、H9N3、H9N4、H9N5、H9N6、H9N7、H9N8、H9N9及H9N10。
本文中所述之「H3亞型」包含H3N1、H3N2、H3N3、H3N4、H3N5、H3N6、H3N7、H3N8、H3N9及H3N10。
本文中所述之「H7亞型」包含H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N5、H7N6、H7N7、H7N8、H7N9及H7N10。
於本發明之一實施例中，「抗體」可包含一種結合到流感病毒或中和流感病毒之抗體。
於本發明之一實施例中，「抗體混合物」可包括二或多種不同的抗流感病毒抗體。
於本發明之一實施例中，所述抗流感病毒抗體或所述二或多種不同的抗流感病毒抗體之混合物可包括一種結合到A型流感病毒的抗體。
於本發明之另一實施例中，所述抗流感病毒抗體或所述二或多種不同的抗流感病毒抗體之混合物可包括一種結合到A型流感病毒之血球凝集素(HA)蛋白的抗體。於本發明之又一實施例中，所述抗流感病毒抗體或所述二或多種不同的抗流感病毒抗體之混合物可包括一種結合到A型流感病毒之血球凝集素(HA)蛋白之主幹區或其抗原決定區的抗體。
於本發明之一實施例中，該抗體的抗原決定區可包括：i)選自由HA1多肽之第18、25、27、32、33、38、40、54、55、278、291、292、310、311、312、318個胺基酸殘基所組成之群組的任一或多個胺基酸殘基； 以及ii)選自由HA2多肽之第18、19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、58、60、99個胺基酸殘基所組成之群組的任一或多個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第18、38、40、291、292、318個胺基酸殘基。再者，該抗原決定區可包括HA2多肽之第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA1多肽之第18、38、40、291、292、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第18、19、20、21、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第278、318個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA2多肽之第38、39、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及/或HA2多肽上的胺基酸殘基，並可進一步包括鄰近該第一單體之第二單體的HA1多肽第25、32、33個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第278、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第38、39、41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及HA2多肽上的胺基酸殘基，並進一步包括鄰近該第一單體之第二單體的HA1多肽第25、32、33個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之第278、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第38、39、41、42、45、48、49、52、53、58、99個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及HA2多肽上的胺基酸殘基，並可進一步包括鄰近該第一單體之第二單體的HA1多肽第25、27、32、33個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗原決定區可包括HA1多肽之 第54、55、278、291、318個胺基酸殘基，且包括HA2多肽之第19、20、21、38、39、41、42、45、46、48、49、52、53、56、57、60個胺基酸殘基。該抗原決定區可包括HA第一單體之HA1多肽及HA2多肽上的胺基酸殘基，並可進一步包括鄰近該HA第一單體之HA第二單體的HA1多肽第25、32、33、310、311、312個胺基酸殘基。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體可包含多株抗體、單株抗體、重組抗體、單鏈抗體、雜合抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體及其片段。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體可包含人類抗體。於本發明之又一實施例中，該抗流感病毒抗體可包含在IgG類抗體之中。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體可包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：1之CDR1區域、SEQ ID NO：2之CDR2區域與SEQ ID NO：3之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：4之CDR1區域、SEQ ID NO：5之CDR2區域與SEQ ID NO：6之CDR3區域之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：7之CDR1區域、SEQ ID NO：8之CDR2區域與SEQ ID NO：9之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：10之CDR1區域、SEQ ID NO：11之CDR2區域與SEQ ID NO：12之CDR3區域之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：13之CDR1區域、SEQ ID NO：14之CDR2區域與SEQ ID NO：15之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：16之CDR1區域、SEQ ID NO：17之CDR2區域與SEQ ID NO：18之CDR3區域之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：19之CDR1區域、SEQ ID NO：20之CDR2區域與SEQ ID NO：21之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：22之CDR1區域、SEQ ID NO：23之CDR2區域與SEQ ID NO：24之CDR3區域之抗體；v)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：25之CDR1區域、SEQ ID NO：26之CDR2區域與SEQ ID NO：27之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：28之CDR1區域、SEQ ID NO：29之CDR2區域與SEQ ID NO：30之CDR3區域之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：31之CDR1區域、SEQ ID NO：32之CDR2區域與SEQ ID NO：33之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：34之CDR1區域、SEQ ID NO：35之CDR2區域與SEQ ID NO：36之CDR3區域之抗體；以及vii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：37之CDR1區域、SEQ ID NO：38之CDR2區域與SEQ ID NO：39之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：40之CDR1區域、SEQ ID NO：41之CDR2區域與SEQ ID NO：42之CDR3區域之抗體。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體可包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：43之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：44之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：45之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：46之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：47之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：48之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：49之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：50之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；v)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：51之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：52之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：53之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：54之多肽序列之重鏈可變 區有95%或更高的序列一致性之抗體；以及vii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：55之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：56之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，該抗流感病毒抗體可包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：57之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：58之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：59之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：60之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：61之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：62之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：63之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：64之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；v)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：65之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：66之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：67之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：68之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；以及vii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：69之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：70之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物可包括：i)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：1之CDR1區域、SEQ ID NO：2之CDR2區域與SEQ ID NO：3之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：4之CDR1區域、SEQ ID NO：5之CDR2區域與SEQ ID NO：6之CDR3區域之抗體；以及ii)一個其所 包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：7之CDR1區域、SEQ ID NO：8之CDR2區域與SEQ ID NO：9之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：10之CDR1區域、SEQ ID NO：11之CDR2區域與SEQ ID NO：12之CDR3區域之抗體。
於本發明之一實施例中，該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)可包括：i)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：43之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：44之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：45之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：46之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物可包括：i)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：57之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：58之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：59之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：60之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體。
於本發明之一實施例中，當所述含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)為兩種不同抗體之混合物時，該二個不同抗體間的混合比例係可為9：1至1：9。於本發明之另一實施例中，該混合比例係可為4：1至1：4。於本發明之又一實施例中，該混合比例係可為1：1。若該混合比例在此範圍之內，該液體醫藥調配物即可展現出極佳的穩定性。該混合比例可自由控制在一本質上對所述根據本發明之穩定液體醫藥調配物之穩定性不會產生不利影響的範圍內。
於本發明之一實施例中，所述抗流感病毒抗體或所述含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物的濃度係可為5至200mg/mL。於本 發明之另一實施例中，該濃度係可為10至150mg/mL。於本發明之又一實施例中，該濃度係可為20至100mg/mL。若該濃度在此範圍之內，該液體醫藥調配物即可展現出極佳的長期穩定性。該濃度可自由控制在一本質上對所述根據本發明之穩定液體醫藥調配物之穩定性不會產生不利影響的範圍內。
(B)表面活性劑
使用於本發明之表面活性劑實例包含(但不限於)聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如聚山梨酯)、聚氧乙烯烷基醚(例如Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(例如Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆、普洛尼克(Pluronic))、十二烷基硫酸鈉(SDS)等等。
於本發明之一實施例中，該表面活性劑可包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆或其混合物。於本發明之另一實施例中，該表面活性劑可包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其中之二或多種以上的混合物。於本發明之另一實施例中，該表面活性劑(B)可包括聚山梨醇酯80。
於本發明之一實施例中，該表面活性劑的濃度係可為0.001至10%(w/v)。於本發明之另一實施例中，該表面活性劑的濃度係可為0.01至1.0%(w/v)。於本發明之又一實施例中，該表面活性劑的濃度係可為0.05至0.5%(w/v)。若該濃度在此範圍之內，該液體醫藥調配物即可展現出極佳的穩定性。該濃度可自由控制在一本質上對所述根據本發明之穩定液體醫藥調配物之穩定性不會產生不利影響的範圍內。
(C)糖或其衍生物
使用於本發明中的「糖」可包括單醣、雙醣、寡醣、多醣，或其兩者以上之混合物。單醣的實例包含(但不限於)葡萄糖、果糖、半乳糖等等。雙醣的實例包含(但不限於)蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖等等。寡醣的實例包含(但不限於)果寡醣、半乳寡醣、甘露寡醣等等。多醣的實例包含(但不限於)澱粉、糖原、纖維素、幾丁質、果膠等等。
使用於本發明中的「糖衍生物」可包括糖醇、糖酸，或其混合物。糖醇的實例包含(但不限於)甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核醣醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽三糖醇、麥芽四糖醇、聚醣醇等等。糖酸的實例包含(但不限於)醛糖酸(甘油酸等)、酮醣酸(神經胺酸等)、醣醛酸(葡萄醣醛酸等)、醛醣二酸(酒石酸等)等等。
於本發明之一實施例中，該糖可包括單醣、雙醣、寡醣、多醣或其中之二或多種以上的混合物，且該糖衍生物可包括糖醇、糖酸或其混合物。於本發明之一實施例中，該糖或其衍生物可包括山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或其中之二或多種以上的混合物。
於本發明之一實施例中，該糖或其衍生物(C)的濃度係可為0.01至30%(w/v)。於本發明之另一實施例中，該糖或其衍生物(C)的濃度係可為0.1至15%(w/v)。於本發明之又一實施例中，所述濃度係可為1.0至10%(w/v)。若該濃度在此範圍之內，該液體醫藥調配物即可展現出極佳的穩定性。所述糖或其衍生物的濃度可自由控制在一本質上對所述根據本發明之穩定液體醫藥調配物之穩定性不會產生不利影響的範圍內。
(D)胺基酸
本發明中所使用的「胺基酸」可包括游離胺基酸、胺基酸鹽或其混合物。如本文中所用，術語「游離胺基酸」係指一個游離狀態的胺基酸，其中在胺基酸分子之間不存有肽鍵，或者在胺基酸分子與其他分子之間不存有酯鍵。胺基酸的實例包含(但不限於)天冬胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸等。胺基酸鹽的實例包含(但不限於)天冬胺酸鹽、組胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽等。
於本發明之一實施例中，該胺基酸可包括天冬胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸或其鹽類。於本發明之另一實施例中，該胺基酸可包括組胺酸、組胺酸鹽或其混合物。
於本發明之又一實施例中，該胺基酸可包括組胺酸與組胺 酸-HCl之混合物。
於本發明之一實施例中，該胺基酸可包括胺基酸、胺基酸鹽或其混合物。
於本發明之又一實施例中，該胺基酸係可為一緩衝液。
術語「緩衝液」係指一將由酸或鹼所引起的pH變化降至最低程度之中和物質，其並甚至在缺少pH調整劑的情況下將pH維持在一特定範圍中。
於本發明之一實施例中，該胺基酸的濃度係可為0.1至40mM。於本發明之另一實施例中，所述濃度係可為1至20mM。於本發明之又一實施例中，所述濃度係可為5至15mM。若該濃度在此範圍之內，該液體醫藥調配物即可展現出極佳的穩定性。所述胺基酸的濃度可自由控制在一本質上對所述根據本發明之穩定液體醫藥調配物之穩定性不會產生不利影響的範圍內。
(E)pH
根據本發明之穩定液體醫藥調配物的pH值係可為5.5至6.5。若pH值在此範圍之內，該液體醫藥調配物即可展現極佳的長期穩定性。該液體醫藥調配物的pH值係可使用所述胺基酸或緩衝液來調整。換言之，若該液體醫藥調配物含有少量的胺基酸或緩衝液，其可展現出上述範圍中的pH值，而不必使用單獨的pH調節劑。
於本發明之另一實施例中，可使用一額外的pH調節劑來調整pH值。pH調節劑的實例包含(但不限於)酸、鹼(例如氫氧化鈉)等等。
(F)其他成分
本發明之穩定液體醫藥調配物可進一步在一範圍內包括本領域中已知不會對所述抗體活性及調配物穩定性產生不利影響的添加劑。
於本發明之另一實施例中，該添加劑可包含(但不限於)額外的緩衝液、稀釋劑、助溶劑、pH調節劑、鎮定劑、其他無機或有機鹽、 抗氧化劑、含水載體或其混合物等等。於本發明之又一實施例中，本發明之液體醫藥調配物可進一步包括含水載體、抗氧化劑、或其二或多種之混合物。該含水載體可包括一醫藥學上可接受(對人給藥石係安全且無毒的)且有益於製備液體醫藥調配物的載體。
(G)「穩定的」液體醫藥調配物
在本發明之「穩定的」液體醫藥調配物中之「穩定的」一用詞意指根據本發明的抗體，在生產和/或儲存期間，基本上保有其物理穩定性和/或化學穩定性和或生物穩定性。用於測量抗體穩定性的各種分析技術在本技藝中很容易獲得。
於本發明中，「物理穩定性」可藉由本技藝中已知的方法評估，其包括測量樣品對光之明顯衰減(吸光值，或光密度)。此一光衰減的測量係關該調配物之混濁度。此外，對於物理穩定性而言，高分子量成份的含量、低分子量成份的含量、完整蛋白質的量、顯微鏡下才可見的顆粒之數目等等可被測量。
於本發明中，「化學穩定性」可藉由本領域中已知的方法來評估，且此方法可包括偵測及定量該抗體的化學變化形式。此外，在化學穩定性方面，可藉由(例如)離子交換層析法來測量電荷變化(例如：因為去醯胺化或氧化所造成)。對於化學穩定性而言，可測量電荷變異體(酸性或鹼性波峰)。通過離子交換層析法的電荷改變測量係可根據酸性或鹼性波峰來進行。
如本文中所用，術語「儲存穩定性」係指該抗體縱使在變化的天氣條件下、高溫與相對濕度高的環境下及切應力作用的環境(例如在運輸期間)下，基本上仍保有其生物學活性。可藉由用於在高溫與相對濕度高的環境中測量抗體生物活性之各種分析技術來長期測量儲存穩定性一段時間。
於本發明中，可藉由本領域中已知的方法來評估生物活性。在這類方法中，可藉ELISA(酵聯免疫吸附分析)來測量抗原結合親 和力。
於本發明之一實施例中，該液體醫藥調配物係可長時間穩定的。
於本發明之一實施例中，術語「穩定的」液體醫藥調配物係指一可滿足一或多個下列標準條件之液體醫藥調配物。
外觀分析
- 於封閉條件下在溫度40±2℃及相對濕度75±5%下儲存6星期之後保有其透明外觀之液體醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後保有其透明外觀之液體醫藥調配物；
pH
- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後所測得的pH值為6.0±0.5之液體醫藥調配物；
無菌條件
- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後，於隔離器中的培養基中未顯示有微生物生長之液體醫藥調配物；
抗體濃度
- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存6星期之後以HIC-HPLC測量時，單一抗體的濃度為50±5.0mg/mL、或者構成一抗體混合物之各個單一抗體的濃度為25±2.5mg/mL且該抗體混合物的濃度為50±5.0mg/mL之液體醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度25±2℃及相對溼度60±5%下儲存6星期之後以HIC-HPLC測量時，單一抗體的濃度為50±5.0mg/mL、或者構成一抗體混合物之各個單一抗體的濃度為25±2.5mg/mL且該抗體混合物的濃度為50±5.0mg/mL之液體醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度40±2℃及相對溼度75±5%下儲存6星期之後以 HIC-HPLC測量時，單一抗體的濃度為50±5.0mg/mL、或者構成一抗體混合物之各個單一抗體的濃度為25±2.5mg/mL且該抗體混合物的濃度為50±5.0mg/mL之液體醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後以HIC-HPLC測量時，單一抗體的濃度為50±5.0mg/mL、或者構成一抗體混合物之各個單一抗體的濃度為25±2.5mg/mL且該抗體混合物的濃度為50±5.0mg/mL之液體醫藥調配物；
完整的免疫球蛋白G之含量(完整的IgG%)
- 於封閉條件下在溫度40±2℃及相對溼度75±5%下儲存6星期之後以晶片型CE-SDS測量時，完整的免疫球蛋白G之含量(完整的IgG%)為95.0至100%之液體醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後以非還原型CE-SDS測量時，完整的免疫球蛋白G之含量(完整的IgG%)為90.0至100%之液體醫藥調配物；
完整重鏈與輕鏈之含量(完整的HC+LC%)
- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後以還原型CE-SDS測量時，完整重鏈與輕鏈之含量(完整的HC+LC%)為95.0至100%之液體醫藥調配物；
抗體單體含量
- 於封閉條件下在溫度40±2℃及相對溼度75±5%下儲存6星期之後以SEC-HPLC測量時，抗體單體含量為95.0至100%之液體醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後以SEC-HPLC測量時，抗體單體含量為95.0至100%之液體醫藥調配物；
A型流感病毒HA的結合親和力
- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存6星期之後以CELISA(細胞酵聯免疫吸附分析)或ELISA測量時，HA的結合親和力為70至130%之液體 醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度25±2℃及相對溼度60±5%下儲存6星期之後以CELISA或ELISA測量時，HA的結合親和力為70至130%之液體醫藥調配物；- 於封閉條件下在溫度40±2℃及相對溼度75±5%下儲存6星期之後以CELISA或ELISA測量時，HA的結合親和力為70至130%之液體醫藥調配物；及- 於封閉條件下在溫度5±3℃下儲存12個月之後以CELISA或ELISA測量時，HA的結合親和力為70至130%之液體醫藥調配物；
穩定的液體醫藥調配物之製備方法
本發明之穩定液體醫藥調配物係可使用任何已知方法而製備，不限於一特定方法。
於本發明之一實施例中，所述穩定的液體醫藥調配物係可藉一包括下列步驟之方法而製備：i)添加胺基酸至一含有糖或其衍生物之溶液以製備一混合溶液；ii)以一含有抗體的溶液來交換步驟i)中之混合溶液間的緩衝溶液，以製備一含有抗體的混合溶液；iii)添加表面活性劑至步驟ii)中之含有抗體的混合溶液。
「術語」緩衝溶液係指一個包括有緩衝液且可將由酸或鹼所引起的pH變化降至最低程度的物質。
於本發明之一實施例中，製備包括有含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物的穩定液體醫藥調配物係可藉由根據上述製備方法來製備含有各種抗體之穩定液體醫藥調配物並接著混合所製備的醫藥調配物，或者藉由製備一抗體混合物並接著使用根據上述製備方法所製備的抗體混合物來製備一穩定的液體醫藥調配物。
於本發明之一實施例中，所述用於製備該調配物之方法可包括或不包括冷凍乾燥步驟。
於本發明之另一實施例中，當所述製備方法不包括冷凍步 驟時，其可進一步包括一個以滅菌等方式處理所製備的液體醫藥調配物之步驟，並接著立即將該液體醫藥調配物放置在一個密閉容器中。
於本發明之又一實施例中，當所述製備方法包括冷凍步驟時，所述製備方法可進一步包括一個冷凍乾燥或者以冷凍乾燥並儲存所製備的液體醫藥調配物，並接著補充或替換因冷凍乾燥及/或儲存所移除或改性的成分之步驟。替代性地，所述製備方法可包括一個僅冷凍乾燥或者僅冷凍乾燥並儲存本發明之液體醫藥調配物的成分，而排除因冷凍乾燥及/或儲存所可能移除或改性的成分，並接著加入被排除的成份之步驟。
液體醫藥調配物的使用
根據本發明之穩定液體醫藥調配物係可用於診斷、預防或治療流感病毒感染。於本發明之一實施例中，本發明之穩定液體醫藥調配物係可用於診斷、預防或治療由流感病毒感染所引起的疾病。於本發明之另一實施例中，由流感病毒感染所引起的疾病包含(但不限於)肺炎及中耳炎等。
於本發明之一實施例中，所述穩定的液體醫藥調配物係可經靜脈給藥、肌肉內給藥、透皮給藥、皮下給藥、腹膜內給藥、局部給藥或其組合。
於本發明之一實施例中，所述穩定的液體醫藥調配物給藥一次或數次。
於本發明之一實施例中，該液體醫藥調配物中之包含該抗體的其他成份濃度係如上所述，且該液體醫藥調配物的總體積係可為0.1至100ml。
本發明之液體醫藥調配物的劑量及給藥時間係可依疾病種類、疾病的嚴重性及病程、病患的健康情形和對治療的反應、以及施行治療之醫師判斷而改變，且並不限於一特定劑量及給藥時間。
診斷、預防或治療之方法
本發明亦提供一種用於診斷、預防或治療流感病毒感染之 方法，該方法包括對一患者施予一包括下列各物之穩定液體醫藥調配物：(A)一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物；(B)表面活性劑；(C)糖或其衍生物；以及(D)胺基酸。
於本發明之一實施例中，所述用於預防或治療之方法可包括將該醫藥調配物與熟習此項技藝者已知的治療劑一起給藥。於本發明之另一實施例中，所述用於預防或治療之方法可進一步包括施予一抗病毒藥物。
於本發明之又一實施例中，該抗病毒藥物係可為抗流感病毒單株抗體、抗流感病毒多株抗體、DNA聚合酶抑制劑、siRNA試劑或治療性疫苗，但不限於此。
穩定化的方法
本發明亦提供一種在液體醫藥調配物穩定抗體之方法，該方法包括製備一包括下列各物之穩定液體醫藥調配物：(A)一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物；(B)表面活性劑；(C)糖或其衍生物；以及(D)胺基酸。
套組
本發明亦提供一種套組，其包括有一包括下列各物之穩定液體醫藥調配物：(A)一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物；(B)表面活性劑；(C)糖或其衍生物，及(D)胺基酸；以及一容置該穩定液體醫藥調配物於一密封狀態之容器。
於本發明之一實施例中，該容器可由如玻璃、聚合物(塑膠)、金屬等所形成，但不限於此。於本發明之一實施例中，該容器係可為瓶子、小藥瓶、注射筒、或試管，但不限於此。
於本發明之一實施例中，該容器係可為一個玻璃或聚合物的小藥瓶，或一個玻璃或聚合物之預填充注射筒。
於本發明之一實施例中，容器的內部可不塗覆矽油。若塗 覆有矽油，則該調配物的穩定性可能降低。該容器可為單劑或者多劑的容器。
上述小藥瓶、藥匣、預填充注射筒、自動注射器等的特定產品形式，以及將該穩定液體醫藥調配物充填到小藥瓶、藥匣、預填充注射筒、自動注射筒等的方法係可容易取得，或者藉由任一熟習本發明所屬技術領域者來實施。例如，美國專利第4,861,335號及第6,331,174號等揭露了特定產品形式的預填充注射筒以及填充該預填充注射筒的方法。例如，美國專利第5,085,642號及第5,681,291號等揭露了特定產品形式的自動注射器以及該自動注射器的組裝方法。上述用於本發明之小藥瓶、藥匣、預填充注射筒、自動注射筒等係可為市售產品，或者是考量到該穩定液體醫藥調配物之物理性質、施予該調配物的區域、調配物之劑量等等而特別製造的產品。
於本發明之一實施例中，該套組可進一步包括提供該穩定液體醫藥調配物之使用方法、該調配物之儲存方法或其二者的說明。該調配物的使用方法包含了診斷、預防或治療流感病毒感染的方法，且可包含給藥的途徑、調配物的劑量以及給藥的時間。
於本發明之一實施例中，就商業觀點和使用者觀點，該套組可包括其他所需的器具。於本發明之一實施例中，所述其他器具係包含針頭、注射筒等。
於本發明之一實施例中，該套組可進一步包括一醫藥學上可接受的賦形劑。術語「醫藥學上可接受的賦形劑」係指任何與一活性分子(諸如抗體)結合以製備可接受的或方便的劑型之惰性物質。該醫藥學上可接受的賦形劑係為一種在所施用的劑量與濃度下對接受者無毒之賦形劑，且其可與包括有單株抗體的調配物的其他成分相容。
於下文中，本發明將參照實例進行說明。然而，應瞭解這些實例僅是為了說明的目的，而非意圖限制本發明的範疇。本發明中所引用的技術文獻，以及申請人所申請之韓國專利申請案第10-2011-0020061、10-2012-0107512、10-2014-0036601號，係以引用方式併入本文中。
實例
使用於以下實驗例中之抗流感病毒抗體的鑑定、選殖、生產及定性係詳細描述於韓國專利申請案第10-2011-0020061及10-2012-0107512號中，且二或多種抗流感病毒抗體之混合物係詳細描述於韓國專利申請案第10-2014-0036601號中。
於下列實驗例中，由韓國專利申請案第10-2011-0020061號之實例4的11個抗體中所選出的3個抗體，以及由韓國專利申請案第10-2012-0107512號之實例4的6個抗體中所選出的4個抗體，於下文中係稱為「抗體1」、「抗體2」、「抗體3」、「抗體4」、「抗體5」、「抗體6」或「抗體7」，且其係做為抗流感病毒抗體。此外，使用了包括有上述7個抗體中之二或多個抗體的抗體混合物。
用於以下實驗例中的液體醫藥調配物之物理穩定性、化學穩定性及生物穩定性係使用以下方法測量。
以下列測量方法所測量的物理穩定性、化學穩定性及生物活性包含了測量環境與條件所導致的測量誤差。
- 抗體濃度
各個單一抗體及抗體混合物的濃度(mg/mL)係使用HIC(疏水性交互作用層析)-HPLC測量。
- 外觀分析
基於所儲存調配物的外觀來測量該調配物溶液的透明度。
- pH的測量
使用pH測定計來測量溶液的pH值。
- 無菌試驗
測量在一分離器內之調配物溶液中的微生物生長程度。
- 完整免疫球蛋白的含量(Intact IgG%)
使用晶片型毛細電泳-十二烷基硫酸鈉(CE-SDS)或非還原型CE-SDS來測量完整免疫球蛋白的含量(intact IgG%)。
- 完整重鏈與輕鏈之含量(完整的HC+LC%)
使用還原型毛細電泳-十二烷基硫酸鈉(Reduced CE-SDS)測量完整重鏈與輕鏈之含量(完整的HC+LC%)。
- 流感病毒的結合親和力
酵聯免疫吸附分析(ELISA)或細胞酵聯免疫吸附分析(CELISA)來測量對於流感病毒HA的結合親和力(%)。
- 抗體單體的含量
使用尺寸排阻HPLC來測量抗體單體的含量(波峰後；%)。
實驗例1：實例1至9及比較例1至21之調配物的製備
為了選擇出包括有一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物的最佳化液體醫藥調配物，候選液體醫藥調配物成分係以下列方式而施用於做為單一抗體的抗體1或抗體2，或施用於做為抗體混合物之抗體1與抗體2的1：1混合物，從而製備實例1至9及比較例1至21之調配物。
使用每一種緩衝液而製備出一個具有對應於最佳緩衝能力之pH值的緩衝溶液，並添加糖、糖醇或氯化鈉於其中。接著，將一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物添加至所述含有緩衝液與糖、糖醇或氯化鈉之溶液中，並添加一表面活性劑至該溶液以達到所要濃度，藉以製備候選液體醫藥調配物。
所述候選液體醫藥調配物中之各成分的具體含量係顯示於下表1之中，且該候選液體醫藥調配物之總體積為4mL。
實驗例2：實例1至9及比較例1至21之間的穩定性比較
實例1至9及比較例1至21之調配物係儲存在5±3℃、25±2℃/相對溼度60±5%、及40±2℃/相對溼度75±5%之下。於儲存在上述各溫度與濕度條件之下的2週、4週及6週之後，測量各調配物的穩定性。
為了比較實例1至9及比較例1至21之調配物之間的穩定性，進行外觀分析、抗體濃度測量、完整免疫球蛋白G含量的測量、抗體單體含量的測量、及結合親和力(ELISA與CELISA)的測量。
包括有抗體1或抗體2做為單一抗體之實例與比較例的調配物係顯示出與該等包括有抗體1及抗體2之混合物之實例與比較例調配物相同的傾向。因此，代表實例1、4、7之調配物與包括有抗體混合物之 比較例1、4、7、10、13、16、19之調配物的穩定性測量結過係描述於說明書中。
(1)外觀分析
對實例1、4、7以及比較例1、4、7、10、13、16、19之調配物進行外觀分析，以判定目測觀察到的顆粒與透明度。根據以下標準進行評估：透明=不混濁的調配物；非常略微乳白色=沒有明顯顯示可見顆粒但混濁的調配物；略微乳白色=沒有明顯顯示可見顆粒但非常渾濁的調配物；乳白色=顯示像凝膠一樣形式的調配物。
如下表2中可見，在40±2℃/相對溼度75±5%下，包括有醋酸鹽緩衝液(pH 4.0)與140mM氯化鈉之比較例4調配物係於4週之後膠化，使得其無法進行分析(不可達狀態(IS))。在所有的溫度條件下，實例1、4、7以及比較例1、7、10、13、16、19之調配物並未顯示出可見顆粒的存在達6週，但是包括有氯化鈉之比較例1、4、10、16的調配物顯示出非常略微乳白色的外觀或略微乳白色的外觀，反之包括有山梨醇之實例1、4、7以及比較例7、13、19的調配物則顯示出透明狀外觀。
因此，在所有的溫度條件下，包括有山梨醇之調配物會保持其透明的外觀，但包括有氯化鈉的調配物則不。
在隨後的實驗中，對實例1、4、7以及比較例1、7、10、13、16、19之調配物進行分析，而排除了已膠化的比較例4調配物。
(2)抗體濃度
以HIC(疏水性交互作用層析)-HPLC對實例1、4、7以及比較例1、7、10、13、16、19之調配物測量其抗體混合物中之抗體1與抗體2每一者的濃度。
結果是，可以看出在所有的溫度條件下並沒有變化(數據未顯示)。
(3)完整的免疫球蛋白G含量(%)
使用晶片型CE-SDS分析系統Labchip GXII對實例1、4、7以及比較例1、7、10、13、16、19之調配物測量其完整的免疫球蛋白G含量。
如下表3中可見，在40±2℃/相對溼度75±5%下六週後，包括有組胺酸緩衝液之實例1、4、7及比較例1的調配物，以及包括有磷酸鹽緩衝液之比較例16、19的調配物，其顯示出95%或更高的純度，其中包括有醋酸鹽緩衝液之比較例7、10的調配物則顯示出低於95%的純度。
因此，可以看到，在高溫條件下以CE-SDS測量時，包括有組胺酸緩衝液或磷酸鹽緩衝液之調配物會維持95%或更高的完整免疫球蛋白G含量且因而對於降解是穩定的，但包括有醋酸鹽緩衝液之調配物則不。如本文中所用，術語「降解」係表示蛋白質的性質在高於人體溫度的溫度(在本發明中為40±2℃)下改變。
(4)抗體單體的含量(%)
使用SEC-HPLC對實例1、4、7以及比較例1、7、10、13、16、19之調配物測量其抗體單體的含量。
結果是，如下表4中可見，在40±2℃/相對溼度75±5%下六週後，包括有組胺酸緩衝液(pH 6.0)與5%山梨醇之實例1、4、7的調配物顯示出95%或更高的純度，然而包括有醋酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液之比較例1、7、10、13、16、19的調配物則顯示出低於95%的純度。此外，可見到包括有醋酸鹽緩衝液(pH 4.0)之比較例7的調配物於層析圖中比主波峰晚出現的片段比例較高，且包括有磷酸鹽緩衝液之比較例16、17的調配物於層析圖中比主波峰早出現的聚集體比例較高(數據未顯示)。
因此，可以看到在高溫條件下以SEC-SDS測量時，包括有組胺酸緩衝液之調配物會維持95%或更高的抗體單體含量且因而對於降解是穩定的，但包括有醋酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液之調配物則不。再者，可以看到，與實例1、4、7以及比較例1、7、13、19之包括有山梨醇的調配物相比，包括有氯化鈉之比較例1、10、16的調配物係顯示出較低的單體含量，這表示氯化鈉對於降解係比山梨醇更具穩定性。
(5)結合親和力的測量
使用ELISA及CELISA對實例1、4、7以及比較例1、7、10、13、16、19之調配物測量其抗體結合親和力。
使用表現H1(H1N1)或H3(H3N2)亞型HA之CHO細胞，以CELISA對抗體1及抗體2每一者測量其結合親和力，並以ELISA對抗體1與抗體2之混合物測量其對於H5(H5N1)亞型HA之結合親和力。
結果是，可以看到在所有的溫度條件下，其對HA的結合親和力為70至130%(數據未顯示)。
實驗例3：對於調配物成分的種類及濃度之額外實驗 (1)抗體
如在實驗例2之實例1、4、7中所確認到的，所述包括有抗體1與抗體2之混合物的調配物是穩定的。在實驗例2之抗體濃度的測量、完整免疫球蛋白G含量的測量、抗體單體含量的測量以及結合親和力(ELISA及CELISA)的測量中，其評估了抗體1及抗體2每一者的穩定度。結果是，其顯示單一抗體之抗體1或抗體2的穩定度顯示出了與所述抗體混合物相同的傾向。
此外，於實例1之抗體混合物濃度被改變為150mg/ml，並進行了外觀分析及抗體濃度的測量等。結果是，其顯示出該調配物是穩定的(數據未顯示)。
(2)表面活性劑
如在實驗例2之實例1、4、7中所確認到的，所述包括有表面活性劑的調配物是穩定的。為檢驗該等調配物於其包括有其它表面活性劑時是否也是穩定的，以聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188來替換實例1、4、 7之調配物中的表面活性劑，並於6週之後分析該等調配物的外觀。結果是，該等調配物皆為穩定的(數據未顯示)。
此外，實例1之調配物中的聚山梨醇酯80濃度被改為0.01%及1.0%，並進行外觀分析及抗體濃度的測量等等。結果是，其顯示出該調配物是穩定的(數據未顯示)。
(3)糖或其衍生物
如在實驗例2之實例1、4、7中所確認到的，所述包括有糖及其衍生物的調配物是穩定的。為檢驗該等調配物於其包括有其它種糖或其衍生物時是否也是穩定的，以甘露醇、海藻糖或蔗糖來替換實例1、4、7之調配物中的山梨醇，並於6週之後分析該等調配物的外觀。結果是，該等調配物皆為穩定的(數據未顯示)。
此外，實例1之調配物中的山梨醇濃度被改為0.1%及15%，並進行外觀分析及抗體濃度的測量等等。結果是，其顯示出該調配物是穩定的(數據未顯示)。
(4)胺基酸
如在實驗例2之實例1、4、7中所確認到的，所述包括有胺基酸的調配物是穩定的。為檢驗該等調配物於其包括有其它種胺基酸或胺基酸鹽時是否也是穩定的，添加天冬胺酸、離胺酸或精胺酸於實例1、4、7之調配物中，並於6週之後分析該等調配物的外觀。結果是，該等調配物皆為穩定的(數據未顯示)。再者，以組胺酸-HCl替換實例1、4、7之調配物中的組胺酸，並於6週之後分析該等調配物的外觀。結果是，該等調配物皆為穩定的(數據未顯示)。
此外，實例1之調配物中的組胺酸濃度被改為1mM及20mM，並進行外觀分析及抗體濃度的測量等等。結果是，其顯示出該調配物是穩定的(數據未顯示)。
實驗例4：穩定的液體醫藥調配物之判定 (1)實驗例2及3的結果分析
外觀分析的比較結果教示了包括有山梨醇之調配物係比包括有氯化鈉之調配物更為穩定。完整抗體含量的比較結果教示了包括有組胺酸緩衝液或磷酸鹽緩衝液之調配物對於降解係比包括有醋酸鹽緩衝液之調配物更為穩定。單體含量的比較結果教示了該包括有組胺酸緩衝液之調配物對於降解係比包括有醋酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液之調配物更為穩定。全部的分析實驗結果教示了調配物穩定性並不會因表面活性劑聚山梨醇酯80的濃度而有所改變。
(2)小結
不僅在外觀分析方面，實驗例2中之抗體濃度的測量、完整免疫球蛋白G含量的測量、抗體單體含量的測量及結合親和力(ELISA及CELISA)的測量顯示出實例1、4、7之調配物皆為穩定的。這類包括有用於所述單一抗流感病毒抗體或者所述含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物的組胺酸緩衝液及山梨醇的調配物顯示出其為穩定的液體醫藥調配物。
在液體醫藥調配物中的表面活性劑的作用為抑制表面吸附或抗體聚集。然而，一般而言，表面活性劑本身為聚合物時係可能有被降解的傾向，隨著儲存時間增加而減少其含量。因此，考量到表面活性的降解速率，必須讓表面活性劑應以高濃度使用，使得其對於表面吸附與抗體聚集的抑制劑作用將會維持很長一段時間。因此，在候選液體醫藥調配物之中，具有最高表面活性劑含量(0.1%)之調配物係被判定為最佳的(數據未顯示)。
因此，包括有10mM組胺酸(pH 6.0)、5%山梨醇及0.1%聚山梨醇酯80之實例1調配物係經長期穩定性的測試。
實驗例5：將穩定的液體醫藥調配物施用於其他抗流感單一抗體與抗體混合物
實例1之穩定液體醫藥調配物的成分係施用於抗體3至7以及其混和物，並以與實驗例2相同的方式儲存在5±3℃、25±2℃/相對 溼度60±5%、及40±2℃/相對溼度75±5%之下。於每一溫度與濕度條件下的2週、4週及6週之後，分析該等調配物的穩定性。結果是，其顯示出所有單一抗體以及抗體混合物的穩定性係如實例1之穩定性般而維持住(數據未顯示)。
實驗例6：實例1之調配物的長期穩定性評估
實例1之調配物的長期穩定性評估係根據國際醫藥法規協會(ICH)所規定之準則(Guideline Q5C Quality of Biotechnological Products：Stability Testing of Biotechnological or Biological Products and ICH Guideline Q1A(R2)：Stability Testing of New Drug Substances and Drug Products)進行。
將根據實驗例1的方法製備之50mL的實例1穩定液體醫藥調配物於5±3℃下儲存在一個密閉容器之中。在此溫度下，測量該調配物之穩定性歷時12個月。
為評估實例1之調配物的長期穩定性，進行了外觀分析、pH測量、無菌測試、抗體濃度測試、利用非還原型CE-SDS之完整免疫球蛋白G含量測試、利用還原型CE-SDS之完整重鏈與輕鏈含量測試、抗體單體含量測試及結合親和力測試(H5N1 ELISA、H1N1 CELISA及H3N2 CELISA)。其結果係顯示於以下的表5至14。
(1)外觀分析
如上表5所示，實例1之調配物在5±3℃下維持了其透明外觀12個月而沒有外觀變化，表示其是穩定的。
(2)pH測量
如上表6所示，實例1之調配物在5±3℃下維持了其pH值12個月而沒有變化，表示其是穩定的。
(3)無菌測試
如上表7所示，實例1之調配物在5±3℃下維持了其無菌條件12個月，表示其是穩定的。
(4)抗體濃度(mg/mL)
如上表8所示，實例1之調配物在5±3℃下保持其抗體濃度12個月而沒有變化，表示其是穩定的。
(5)完整的免疫球蛋白G含量(完整的IgG%)
如上表9所示，實例1之調配物在5±3℃下顯示了97%或更高的高度完整免疫球蛋白G含量歷時12個月，表示其是穩定的。
(6)完整的重鏈與輕鏈含量(完整的HC+LC%)
如上表10所示，實例1之調配物在5±3℃下顯示了98%或更高的高度完整重鏈與輕鏈含量歷時12個月，表示其是穩定的。
(7)抗體單體含量(%)
如上表11所示，實例1之調配物在5±3℃下顯示了98%或更高的高度抗體單體含量歷時12個月，表示其是穩定的。
(8)結合親和力(%)
H5N1 ELISA、H1N1 CELISA及H3N2 CELISA的結果係顯示於下表12及13中。
如上表12所示，實例1之調配物在5±3℃下12個月之後顯示了其對A型流感病毒HA H5N1亞型有70%至130%的結合親和力，表示其是穩定的。
如表13中可見，實例1之調配物在5±3℃下12個月之後顯示了其對A型流感病毒HA H1N1亞型有70%至130%的結合親和力，表示其是穩定的。
如上表14所示，實例1之調配物在5±3℃下12個月之後顯示了其對A型流感病毒HA H3N2亞型有70%至130%的結合親和力，表示其是穩定的。
基於上述穩定性評估結果，將評估24個月之後的長期穩定性數據。
<110> 賽特瑞恩股份有限公司
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 抗體6輕鏈CDR3
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<212> DNA
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<223> 抗體1重鏈CDR1
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<212> DNA
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<220>
<223> 抗體2重鏈CDR1
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<223> 抗體3重鏈CDR2
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<223> 抗體4輕鏈CDR2
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<223> 抗體4重鏈CDR2
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<220>
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<212> DNA
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<223> 抗體5重鏈CDR1
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<220>
<223> 抗體6輕鏈CDR3
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<220>
<223> 抗體6重鏈CDR1
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<211> 51
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<220>
<223> 抗體6重鏈CDR2
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<211> 51
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<220>
<223> 抗體6重鏈CDR3
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<220>
<223> 抗體7輕鏈CDR1
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<211> 27
<212> DNA
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<220>
<223> 抗體7輕鏈CDR3
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<212> DNA
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<220>
<223> 抗體7重鏈CDR1
<400> 110
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<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體7重鏈CDR2
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<212> DNA
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<220>
<223> 抗體7重鏈CDR3
<400> 112
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<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體1輕鏈可變區
<400> 113
<210> 114
<211> 426
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體1重鏈可變區
<400> 114
<210> 115
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體2輕鏈可變區
<400> 115
<210> 116
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體2重鏈可變區
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<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體3輕鏈可變區
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<211> 417
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體3重鏈可變區
<400> 118
<210> 119
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體4輕鏈可變區
<400> 119
<210> 120
<211> 438
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體4重鏈可變區
<400> 120
<210> 121
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體5輕鏈可變區
<400> 121
<210> 122
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體5重鏈可變區
<400> 122
<210> 123
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體6輕鏈可變區
<400> 123
<210> 124
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體6重鏈可變區
<400> 124
<210> 125
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體7輕鏈可變區
<400> 125
<210> 126
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體7重鏈可變區
<400> 126
<210> 127
<211> 705
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體1輕鏈
<400> 127
<210> 128
<211> 1419
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體1重鏈
<400> 128
<210> 129
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體2輕鏈
<400> 129
<210> 130
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體2重鏈
<400> 130
<210> 131
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體3輕鏈
<400> 131
<210> 132
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體3重鏈
<400> 132
<210> 133
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體4輕鏈
<400> 133
<210> 134
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體4重鏈
<400> 134
<210> 135
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體5輕鏈
<400> 135
<210> 136
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體5重鏈
<400> 136
<210> 137
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體6輕鏈
<400> 137
<210> 138
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體6重鏈
<400> 138
<210> 139
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體7輕鏈
<400> 139
<210> 140
<211> 1371
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體7重鏈
<400> 140

Claims (28)

  1. 一種穩定的液體醫藥調配物，包括：(A)一抗流感病毒抗體或者一個含二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物；(B)表面活性劑；(C)糖或其衍生物；以及(D)胺基酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗流感病毒抗體(A)係結合至A型流感病毒的血球凝集素(HA)蛋白中的抗原決定區，其中該抗原決定區係包括HA1多肽之第318個胺基酸殘基且包括HA2多肽之第41、42、45、48、49、52、53個胺基酸殘基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗流感病毒抗體(A)係包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：1之CDR1區域、SEQ ID NO：2之CDR2區域與SEQ ID NO：3之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：4之CDR1區域、SEQ ID NO：5之CDR2區域與SEQ ID NO：6之CDR3區域之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：7之CDR1區域、SEQ ID NO：8之CDR2區域與SEQ ID NO：9之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：10之CDR1區域、SEQ ID NO：11之CDR2區域與SEQ ID NO：12之CDR3區域之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：13之CDR1區域、SEQ ID NO：14之CDR2區域與SEQ ID NO：15之CDR3區域，且 其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：16之CDR1區域、SEQ ID NO：17之CDR2區域與SEQ ID NO：18之CDR3區域之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：19之CDR1區域、SEQ ID NO：20之CDR2區域與SEQ ID NO：21之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：22之CDR1區域、SEQ ID NO：23之CDR2區域與SEQ ID NO：24之CDR3區域之抗體；v)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：25之CDR1區域、SEQ ID NO：26之CDR2區域與SEQ ID NO：27之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：28之CDR1區域、SEQ ID NO：29之CDR2區域與SEQ ID NO：30之CDR3區域之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：31之CDR1區域、SEQ ID NO：32之CDR2區域與SEQ ID NO：33之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：34之CDR1區域、SEQ ID NO：35之CDR2區域與SEQ ID NO：36之CDR3區域之抗體；以及vii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：37之CDR1區域、SEQ ID NO：38之CDR2區域與SEQ ID NO：39之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：40之CDR1區域、SEQ ID NO：41之CDR2區域與SEQ ID NO：42之CDR3區域之抗體。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗流感病毒抗體(A)係包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：43之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：44之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：45之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：46之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：47之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：48之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：49之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：50之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；v)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：51之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：52之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：53之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：54之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；以及vii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：55之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：56之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗流感病毒抗體(A)係包括選自由下列組成之群組的任一抗體：i)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：57之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：58之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；ii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：59之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：60之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；iii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：61之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：62之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；iv)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：63之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：64之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；v)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：65之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：66之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；vi)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：67之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：68之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；以及 vii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：69之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：70之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)係包括：i)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：1之CDR1區域、SEQ ID NO：2之CDR2區域與SEQ ID NO：3之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：4之CDR1區域、SEQ ID NO：5之CDR2區域與SEQ ID NO：6之CDR3區域之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈可變區包括有SEQ ID NO：7之CDR1區域、SEQ ID NO：8之CDR2區域與SEQ ID NO：9之CDR3區域，且其所包括的重鏈可變區包括有SEQ ID NO：10之CDR1區域、SEQ ID NO：11之CDR2區域與SEQ ID NO：12之CDR3區域之抗體。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)係包括：i)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：43之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：44之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈可變區與SEQ ID NO：45之多肽序列之輕鏈可變區有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈可變區與SEQ ID NO：46之多肽序列之重鏈可變區有95%或更高的序列一致性之抗體。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)係包括：i)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：57之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：58之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體；以及ii)一個其所包括的輕鏈與SEQ ID NO：59之多肽序列之輕鏈有95%或更高的序列一致性，且其所包括的重鏈與SEQ ID NO：60之多肽序列之重鏈有95%或更高的序列一致性之抗體。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)係為一個含兩種不同抗體之混合物，且所述兩種不同抗體的比例為9：1至1：9。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗流感病毒抗體或所述二或多種不同抗流感病毒抗體之混合物(A)的濃度為10至150mg/mL。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該表面活性劑(B)係包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該表面活性劑(B)係包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其中之二或多種以上的混合物。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該表面活性劑(B)係包括聚山梨醇酯80。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該表面活性劑(B)的濃度為0.01至1.0%(w/v)。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該糖(C)係包括單醣、雙醣、寡醣、多醣或其中之二或多種以上的混合物，且該糖衍生物(C)係包括糖醇、糖酸或其混合物。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該糖或其衍生物(C)係包括山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或其中之二或多種以上的混合物。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該糖或其衍生物(C)的濃度為0.1至15%(w/v)。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該胺基酸(D)係包括游離胺基酸、胺基酸鹽或其混合物。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該胺基酸(D)係包括天冬胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸或其鹽類。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該胺基酸(D)係包括組胺酸、組胺酸鹽或其混合物。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其中該胺基酸(D)的濃度為1至20mM。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其係具有5.5至6.5的pH值。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其於40±2℃下儲存6週後測量時係具有95%或更高的抗體單體純度。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之穩定的液體醫藥調配物，其於5±3℃下儲存12個月後測量時係具有95%或更高的抗體單體純度。
  25. 如申請專利範圍第1項至第24項中之任一項所述之穩定的液體醫藥調配物，其係經靜脈給藥、肌肉內給藥、透皮給藥、皮下給藥、腹膜內給藥、局部給藥或其組合。
  26. 一種預填充注射筒，其係經填充以如申請專利範圍第1項至第24項中之任一項所述之穩定液體醫藥調配物。
  27. 一種自動注射器，其包含如申請專利範圍第26項所述之預填充注射筒。
  28. 一種套組，其包括：如申請專利範圍第1項至第25項中之任一項所述之穩定液體醫藥調配物；以及一容器。
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