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TW201811312A - 含抗生素藥物之持續局部遞送 - Google Patents

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TW201811312A
TW201811312A TW106127986A TW106127986A TW201811312A TW 201811312 A TW201811312 A TW 201811312A TW 106127986 A TW106127986 A TW 106127986A TW 106127986 A TW106127986 A TW 106127986A TW 201811312 A TW201811312 A TW 201811312A
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Taiwan
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composite film
film
extended release
release composite
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TW106127986A
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拉菲 查潘尼安
詹姆斯 A 海力威
亞曼達 馬龍
維克 沛可
特洛伊 羅斯
亞茲迪 谷達瑞茲
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加拿大商優普順藥物股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本文闡述延長釋放複合薄膜，其包含塗覆有多孔塗層之載藥膜，該延長釋放複合薄膜能夠局部釋放藥物(例如，抗生素)用於外科手術預防。

Description

含抗生素藥物之持續局部遞送
本揭示內容係關於諸如抗生素之活性醫藥劑(active pharmaceutical agent，API)之持續釋放及其使用方法，包括用於外科手術預防。
外科手術部位感染(surgical site infection，SSI)係手術程序後30天內或若在外科手術時植入假肢材料則90天內在外科手術切口或外科手術切口附近發生之與該程序相關之感染。SSI通常位於切口部位，但亦可延伸至更深之毗鄰組織或結構中。 外科手術部位感染通常係因受污染及骯髒傷口造成，例如穿透性創傷、慢性傷口及在受感染之膽汁或尿存在下進入膽道或泌尿生殖道、呼吸道、胃腸道、膽道或泌尿生殖道之手術前穿孔。SSI亦可發生在其中插入假肢裝置之潔淨手術中。 治療SSI之現行規範為藉由靜脈內(IV)注射抗生素。然而，在許多情形下，IV注射不能在外科手術部位提供足夠高之抗生素濃度。另外，IV注射抗生素亦可導致產生耐抗生素細菌。
本文中所闡述者包括延長釋放複合薄膜，其包含：載藥膜，其具有複數個嵌入聚合物基質中之藥物顆粒；第一多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第一界面；及第二多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第二界面，其中該載藥膜之厚度為約25-500微米，且至少90%之該複數個藥物顆粒之直徑係10-80微米在範圍內，且其中該載藥膜在該載藥膜中包含20-70體積%之該複數個藥物顆粒。 另一實施例提供延長釋放複合薄膜，其包含：載藥膜，其具有複數個嵌入聚合物基質中之藥物顆粒；第一多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第一界面；及第二多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第二界面，其中每一藥物顆粒與至少一個其他藥物顆粒接觸，且其中至少一個藥物顆粒與該第一界面接觸；且至少一個藥物顆粒與該第二界面接觸。 在各個實施例中，藥物顆粒包含一或多種抗生素。 在各個實施例中，藥物顆粒在5-14天或7-14天或7-10天之時期中完全釋放或接近完全釋放(至少90%)。 亦提供提供抗生素預防之方法，其包含將如本文中所闡述之延長釋放複合薄膜插入至外科手術部位，其中該等藥物顆粒包含一或多種抗生素。
相關申請案之交叉參考 本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張於2016年8月17日提出申請之美國臨時專利申請案第62/376,204號之權益，該申請案係以全文引用的方式併入本文中。 本文中闡述能夠在一段時間內持續且局部釋放藥物之延長釋放之載藥複合薄膜。儘管許多活性醫藥劑(API)可適當地調配成本文中所闡述之載藥複合薄膜，但載抗生素之複合薄膜尤其適宜作為用於外科手術程序之抗生素預防。通常，可將複合薄膜置於外科手術部位處且抗生素以受控方式立即釋放且釋放持續5-14天或較佳7-14天或較佳7-10天。有利地，複合薄膜係由可生物降解之聚合物或聚合物摻合物形成，其在藥物釋放完成之後完全降解。 藥物釋放機制部分地係基於藥物顆粒(例如，藥物晶體)之溶解及隨後所溶解藥物自聚合物基質之擴散。為確保藥物顆粒之完全釋放，藥物裝載高於某一臨限值(即，滲透臨限值)，藉此藥物顆粒彼此連續接觸(即，每一顆粒與至少一個其他顆粒接觸)。不與任何其他藥物顆粒接觸之藥物顆粒易於陷於聚合物基質中且將不會釋放直至聚合物基質腐蝕或降解為止。對於高於滲透臨限值之藥物顆粒而言，溶解及擴散之過程在整個聚合物基質中產生多孔網絡，由此使藥物顆粒能夠在一段時間內完全釋放。 除了藥物顆粒之溶解特徵以外，其他因素亦影響釋放之速率或時期。特別地，聚合物基質可進一步包含在聚合物基質內產生額外孔隙率之致孔劑。聚合物基質亦可包含促進所嵌入藥物顆粒之吸水及水合之親水性嵌段疏水性聚合物或共聚物。此外，可藉由利用額外之多孔聚合物塗層塗覆載藥聚合物基質進一步控制並延長釋放時期。 圖1A示意性地顯示根據實施例之延長釋放複合薄膜。圖1B顯示橫斷面視圖。如圖1A中所示，延長釋放複合薄膜(100)包含載藥膜(110)，載藥膜(110)具有複數個嵌入聚合物基質(120)中之藥物顆粒(在圖1B中顯示為114、114a、114b、114c)；第一多孔塗層(130)，其與載藥聚合膜(110)接觸以提供第一界面(134)；及第二多孔塗層(140)，其與載藥聚合膜(110)接觸以提供第二界面(144)，其中載藥膜(110)之厚度為(例如)約50-500微米，且至少90%之複數個藥物顆粒(114)之直徑係在(例如) 25-70微米範圍內，且其中複數個藥物顆粒在載藥膜中佔約20-70體積%。 在各個實施例中，聚合物基質、第一聚合物及第二聚合物係可生物降解之彈性體，產生柔韌之複合薄膜。在藥物釋放完成之後，彈性體通常完全降解或腐蝕，從未避免需要去除藥物耗盡之複合薄膜。 如本文中更詳細地論述，載藥膜通常為約50-1500微米或約100-1000微米或約25-500微米或更通常而言約100-500微米厚，該厚度係第一界面(134)與第二界面(144)之間之最短距離「D」。第一多孔塗層及第二多孔塗層之d1與d2之合併厚度通常不超過D之40%。例如，參見圖1B。延長釋放複合薄膜之總厚度及可撓性無特定限制。在一些實施例中，複合薄膜較佳與置放部位(例如，外科手術部位)符合。對複合薄膜之大小(即，除厚度以外之尺寸)並無限制，其可端視外科手術部位而定切割並成形為適當大小。在各個實施例中，所有或大多數(90%或更多)之藥物顆粒係在5-14天內或較佳7-14天內或較佳7-10天內釋放。 該等要素在下文中更詳細地論述。載藥膜 載藥膜係延長釋放複合薄膜之藥物儲存器，亦稱為複合薄膜之核心。有利地，載藥膜經構築以容許所裝載藥物之持續及完全釋放(100%)或接近完全釋放(至少90%)。在某一藥物裝載程度(例如，20-70% v/v)下，如圖1B中所示，複數個藥物顆粒(114)各自與至少一個其他藥物顆粒接觸，且至少一個藥物顆粒(114a)到達第一界面(134)且至少一個藥物顆粒(114c)到達第二界面(144)。藥物顆粒之分佈可隨機且可形成顆粒島。 在此顆粒分佈程度下，由於在界面及多孔塗層(130及140)之孔(132、142)處存在藥物顆粒，因此在接觸水性介質(例如，外科手術部位處之流體)後藥物立即釋放。在圖1B中，示意性地顯示孔(132及142)以指示自界面至複合薄膜之外部之流體通路。當聚合物基質內之藥物顆粒(114b)溶解並自聚合物基質擴散穿過在溶解及擴散期間連續產生之孔網絡時，藥物釋放亦持續。藥物顆粒 藥物顆粒係包括一或多種活性醫藥成分(API)之固體微粒原料藥。儘管任何API適用於本揭示內容，但抗生素藥物尤其適宜，此乃因可將大劑量之抗生素藥物載入複合薄膜中，且局部溶解控制釋放在持續釋放時期期間實質上穩定。 因此，在各個實施例中，藥物顆粒係諸如頭孢若林、萬古黴素(vancomycin)及甲硝唑之抗生素之顆粒。頭孢若林係用於治療外科手術部位傷口感染中之革蘭氏(Gram)陽性菌之主要抗生素。進行心臟瓣膜置換外科手術之患者除了頭孢若林以外亦利用萬古黴素進行治療。在GI外科手術中，廣泛使用甲硝唑來治療革蘭氏陰性細菌。其他抗生素可包括(例如)克林黴素(clindamycin)、利福平(rifampin)、頭孢西丁(cefoxitin)、慶大黴素(gentamicin)、胺苄青黴素(ampicillin)、舒巴坦(sulbactam)、氟康唑(fluconazole)、氨曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)/克拉維酸(clavulanate)、胺苄青黴素/舒巴坦、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢若林(cephazolin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、哌拉西林(piperacillin)/他唑巴坦(tazobactam)、甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺甲噁唑、左氧氟沙星(levofloxacin)、青黴素(penicillin)及諸如此類。 在各個其他實施例中，藥物或API可係抗癌劑或止痛劑(例如局部麻醉劑)。 在其他實施例中，藥物或API可係抗生素與止痛劑之組合，或抗癌劑與止痛劑之組合。 溶解速率部分地取決於藥物或API之溶解度。在各個實施例中，藥物或API之溶解度係在0.05 mg/ml至100 mg/ml範圍內。 儘管不一定，但藥物顆粒通常係結晶的。結晶藥物顆粒亦稱為藥物晶體。市售藥物顆粒可已呈結晶形式。在一些實施例中，藥物晶體係重結晶之產物，該製程產生可容易地微粉化並分級之純藥物。 在其他實施例中，藥物顆粒係藉由將API與一或多種可溶之醫藥上惰性之成分組合複合或調配之固體顆粒。醫藥上惰性成分可用作促進溶解或流體吸收或參與成孔過程之釋放調節劑。醫藥上惰性之成分除了調節釋放以外或替代調節釋放，亦可用作調節藥物顆粒之大小或藥物裝載量之填充劑、黏合劑、基質形成劑或增積劑。醫藥上惰性之成分之實例包括(但不限於)乳糖、蔗糖、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其他親水性組分。 給定藥物顆粒之大小或直徑係指其最長尺寸。在各個實施例中，所有或幾乎所有(多於90%)之藥物顆粒或藥物晶體之直徑為80微米或更小。在其他實施例中，所有藥物顆粒或藥物晶體之直徑為50微米或更小。在其他實施例中，藥物顆粒不小於20微米或不小於10微米。較小晶體(小於20或10微米)不容易彼此接觸，且將陷於聚合物基質中。因此，在某些實施例中，聚合物基質中少於10%之藥物顆粒小於20微米。在其他實施例中，聚合物基質中少於5%之藥物顆粒小於20微米。在某些實施例中，藥物顆粒之直徑係在10-80微米範圍內。 較窄之粒度分佈較佳。通常，結晶化藥物(例如，甲硝唑)可經微粉化(例如，使用研杵及研缽)並篩分以提供具有較窄粒度分佈之藥物晶體。粒度分佈可表示為平均直徑及標準偏差，或藉由特定範圍內之顆粒百分比表示。在某些實施例中，至少90%之裝載於聚合物基質中之藥物顆粒之直徑為10-80微米或更佳地20-50微米。在其他實施例中，複數個藥物顆粒之平均直徑為40微米且標準偏差小於平均直徑之50%。藥物顆粒之大小可基於膜厚度設計。藥物顆粒或藥物晶體之直徑可藉由使用各種篩孔大小篩分來控制且可借助掃描電子顯微鏡(SEM)直接量測。圖2A係具有複數個嵌入聚合物基質(210)中之藥物顆粒(214)之載藥膜(200)之SEM影像。不存在多孔塗層。藥物顆粒之直徑顯示在20-50微米範圍內。 藥物顆粒係以足以使得所有藥物顆粒能夠完全釋放(100%)或接近完全釋放(至少90%)之量裝載於聚合物基質中。圖2B係圖2A之載藥膜(200)在藥物完全釋放之後之SEM影像。為避免藥物顆粒陷於聚合物基質內，藥物顆粒之量應最低達到滲透臨限值，此意味著每一藥物顆粒與至少一個其他藥物顆粒接觸，且至少一個藥物顆粒到達聚合物基質之外表面(參見圖1B之載藥膜與多孔塗層之間之界面)。藥物顆粒所佔據之體積對應於藥物顆粒釋放之後聚合物基質中產生之總孔隙率。 因此，在各個實施例中，藥物顆粒之體積百分比係載藥膜之約20-70%。體積百分比(或「v/v%」)係指載藥膜之總體積內之所有藥物顆粒之總體積之百分比。在各個實施例中，藥物顆粒之體積百分比係載藥膜之約20-60%、20-50%、20-40%。 如本文中所使用，「約」係指值在指定值±30%範圍內。例如，片語「約10微米」包括10微米±30%之範圍，即7-13微米。聚合物基質 聚合物基質係其中併入藥物顆粒之支架。聚合物基質包含一或多種可生物降解之聚合物。聚合物之實例包括(但不限於)聚三亞甲基碳酸酯、聚D,L-交酯、聚交酯乙交酯(即聚(乳酸-共-乙醇酸) (PLGA))、聚己內酯、聚己二酸酐、聚癸二酸、聚乙烯醇及其共聚物或三元共聚物。 彈性體由於其橡膠狀及柔韌特徵而尤其適宜。由彈性體形成之膜或薄膜容易符合投與部位(例如外科手術部位)。適宜彈性體之玻璃轉變(Tg)溫度通常低於37℃。 在某些實施例中，聚合物基質係由聚三亞甲基碳酸酯或包含其之嵌段共聚物形成。聚三亞甲基碳酸酯(pTMC)之Tg為-12.57℃且藉由經由氧化及/或酶水解之表面腐蝕降解，而不產生酸降解產物。pTMC之降解時間隨其分子量而變化。舉例而言，在大鼠中皮下植入之分子量為150 +/- 50 kDa之pTMC薄膜將在一個月內降解。 儘管聚合物基質在內源酶存在下降解或腐蝕，適宜聚合物之降解時期通常遠長於藥物釋放時期。因此，藥物顆粒自聚合物基質之釋放主要係由於所溶解藥物擴散穿過聚合物基質內之多孔網絡，而非聚合物基質之腐蝕。 在一些實施例中，聚合物基質僅在藥物顆粒溶解並擴散時變得多孔。在其他實施例中，聚合物基質可額外包含致孔劑，其係在聚合物基質內產生孔但不具醫藥活性之物質。致孔劑可係鹽或糖(例如，右旋糖)之水溶性顆粒，其如同藥物顆粒一般溶解並擴散但本身不具醫藥活性。 微粒致孔劑之存在可調節藥物裝載之量及隨後之投用及釋放時期。當存在致孔劑時，致孔劑與藥物顆粒之合併體積應在載藥膜之總體積之20-70% (v/v)範圍內以確保顆粒達到滲透臨限值。 在其他實施例中，聚合物基質可係天然多孔的，此意味著其係固有多孔的，與藥物顆粒或微粒致孔劑之溶解及擴散所產生之孔無關。天然多孔聚合物基質可藉由摻和可生物降解之聚合物(例如pTMC)與水溶性聚合物(例如聚乙二醇(PEG))來製備。通常，PEG具有20 kDa或更小之較低分子量。如本文中所使用，「摻和」意指兩種或更多種聚合物或物質物理組合，而不形成化學鍵。 圖3A係由pTMC與PEG之聚合物摻合物形成之多孔聚合物基質或膜(300)之SEM影像。不存在藥物顆粒。膜可藉由將聚合物摻合物共溶並於模具中澆注形成。如圖3A中所示，膜係多孔的，其中孔分佈在整個膜中。 可使用基於氣體之技術、重量分析或流體再飽和技術量測孔隙率(即膜內所有孔之體積百分比)。更具體而言，使用DSC之熱分析可用於評估由pTMC與PEG之摻合物形成之膜之孔隙率及孔連通性。圖3B顯示體積比為60/40之pTMC與PEG之摻合物之DSC譜圖。DSC譜圖中之峰對應於PEG (60.71℃)及pTMC (-14.48℃至-15.48℃)之熔點(Tm)。 當在水性介質中水合時，水溶性PEG自聚合物基質浸出且在聚合物基質內產生額外多孔網絡。因此，如同微粒致孔劑，PEG亦用作致孔劑(即，聚合致孔劑)。圖4A係PEG浸出之後之多孔聚合物基質(300)之SEM影像。如所顯示，與圖3A中之彼等孔相比，圖4A中之孔已擴大。 圖4B顯示PEG浸出後之pTMC之聚合物基質之DSC譜圖。如所顯示，PEG之量已實質上降低且浸出PEG之百分比可藉由水合之前及之後PEG及pTMC之各別峰之面積來確定。 由於水合所致之PEG之吸熱焓之降低(Tm ，峰 = 60.71℃)可用作所去除PEG百分比以及孔隙率及孔連通性程度之指示。如表1中所示，在體積比為60/40之pTMC與PEG之聚合物摻合物中，水合後幾乎所有之PEG浸出；而在具有較少PEG含量之聚合物摻合物中，一些PEG仍困陷。 表1 在其他實施例中，將pTMC與包含至少兩種可生物降解之聚合物之嵌段共聚物摻和。通常，一種可生物降解之聚合物係親水性聚合物(例如，PEG)。另一種可生物降解之聚合物可係疏水性聚合物，例如聚(D,L乳酸) (PLDDA)。其自身可係共聚物，例如PLGA。更具體而言，嵌段共聚物可係(例如) b-PLGA-共-PEG、b-PLDDA-共-PEG或b-pTMC-共-PEG。嵌段共聚物由於親水性嵌段PEG促進水吸收至聚合物基質中。如同pTMC，經摻和之聚合物或共聚物在藥物顆粒釋放之後最終降解。 嵌段共聚物可以5% (以重量計)直至80% (以重量計)之量摻和。該量直接影響水吸收或擴散至聚合物基質中之速率，其進而可控制藥物溶解及藥物釋放之速率，以及釋放時期之長度。在各個實施例中，嵌段共聚物之量可為5-70%、30-70%、40-70%、50-70%或60-70% (以重量計)。 可進一步微調嵌段共聚物之組成或以其他方式調節水吸收之速率。舉例而言，可調整共聚物(例如，PEG及PLGA)之莫耳比或各別分子量以增加或降低水擴散之速率。通常，較高比率之PEG或較低分子量之PEG可使得水吸收或擴散更快。在具體實施例中，嵌段共聚物可係b-PLGA-共-PEG，其中PLGA嵌段之分子量為75kDa且PEG嵌段之分子量為5kDa。 通常將嵌段共聚物與pTMC充分摻和以提供均質摻合物。圖5A顯示與摻和有b-PLGA-共-PEG之pTMC之聚合物基質(80:20重量比)相比，pTMC聚合物基質之DSC譜圖。圖5B顯示圖5A之兩種聚合物基質之熱重譜。聚合物摻合物顯示為均質摻合物。將藥物顆粒裝載至聚合物基質中 如本文中所論述，聚合物基質(無論係單一聚合物或聚合物摻合物或共聚物)係容納藥物顆粒之儲存器。將藥物顆粒以一定體積百分比裝載至聚合物基質中以確保在釋放期間極少(少於10%)或無所裝載之藥物顆粒陷於聚合物基質內部。額外微粒致孔劑可存在於聚合物基質中以調節藥物裝載量。 藥物顆粒可藉由以下方式併入至聚合物基質中：首先製備如本文中所論述之聚合物及具有適當大小及粒度分佈之藥物顆粒之溶液。對溶劑無特定限制，前提係其不溶解藥物顆粒。通常，溶劑係極性有機溶劑，包括(例如)二氯甲烷或氯仿。 然後藉由音波處理及/或機械混合將聚合物溶液混合以獲得均質懸浮液。將懸浮液傾倒至惰性材料(例如，玻璃)之模具中。隨著溶劑去除，載藥聚合物膜形成。 在替代實施例中，在無溶劑或低溶劑條件下，可將藥物顆粒及聚合物或聚合物摻合物混合並擠出為片或膜。擠出可在室溫或升高溫度(熱熔)下實施，前提係藥物顆粒在熱熔條件下熱穩定。 載藥膜之厚度可藉由擠出參數來控制，或在溶劑澆注之情形下，藉由添加至模具中之聚合物/藥物懸浮液之量或濃度或藉由使用微米可調式薄膜澆注刀來控制。在各個實施例中，載藥膜係約25-500微米厚或100-500微米厚。在更具體之實施例中，載藥膜係約100-300微米厚。 如本文中所論述，欲裝載之複數個藥物顆粒具有較窄之粒度分佈，例如，至少90%之該等藥物顆粒之直徑係在20-50微米寬範圍內。藥物裝載程度係約20-70體積%。為裝載藥物顆粒(或藥物顆粒與微粒致孔劑(例如糖顆粒)之組合)，顆粒之重量百分比可藉由慮及藥物與聚合物基質之各別密度而自目標體積百分比得出。在各個實施例中，載藥膜中藥物顆粒之重量百分比係約25-55% (wt%)。多孔塗層 將載藥膜夾在兩個多孔聚合物塗層之間，該等塗層用於進一步控制藥物釋放，即，藉由減緩自載藥膜之藥物釋放來控制。至少一些分散於載藥膜中之藥物顆粒到達膜與多孔塗層之間之各別界面。多孔塗層中之孔產生用於藥物顆粒與其中放置複合薄膜之組織環境(例如，外科手術部位)之間之流體交流之通路。 每一多孔塗層係由天然多孔聚合物或包含聚合物及致孔劑之聚合物摻合物形成。類似於多孔聚合物基質，致孔劑可係微粒(例如，鹽或糖晶體)或水溶性聚合物(例如PEG、HPMC或果膠)。聚合物可與載藥膜之聚合物基質相同或不同。在較佳實施例中，多孔塗層之聚合物與聚合物基質之聚合物相同，藉此產生黏合性複合薄膜。 多孔塗層可藉由將聚合物摻合物之溶液刷塗或噴塗於載藥膜之表面上來形成。或者，可將載藥膜可浸於聚合物摻合物之溶液中。多孔塗層之厚度可藉由浸漬或塗覆溶液中聚合物之濃度來控制。亦可重複進行浸漬或塗覆以增加塗層之厚度。在各個實施例中，載藥膜之每一側上之多孔塗層之厚度不超過載藥膜厚度之20%或不超過10%或不超過5%。 多孔塗層中致孔劑之量確定孔隙率，其進而影響藥物釋放。在各個實施例中，多孔塗層具有15-40%之孔隙率或25-35 v/v%之孔隙率。在具體實施例中，多孔塗層係60/40 (v/v)之pTMC與PEG之聚合物摻合物。在其他具體實施例中，多孔塗層係pTMC與右旋糖顆粒之聚合物摻合物。自複合薄膜之藥物釋放 本文中所闡述之複合薄膜經構築以展現獨特地適於將一或多種API高度局部化延長遞送6小時至最長2-3個月之時期之持續釋放曲線。 持續釋放特徵係尤其藉由以下因素來確定：藥物溶解性、聚合物基質之孔隙率、親水性嵌段共聚物之量、聚合膜中之藥物裝載量及多孔塗層之厚度及孔隙率。對於抗生素而言，各個實施例提供 5-14天或較佳7-14天或較佳7-10天之持續釋放。 活體外藥物釋放特徵可提供重要見解且可與活體內藥物釋放相關。活體外藥物釋放通常評估為隨時間而變之自複合薄膜釋放藥物之量。藥物釋放量可使用1 H-NMR或HPLC基於峰積分之絕對值來量化。 為評估藥物釋放特徵，首先使用藥物之峰特徵及已知藥物濃度產生峰積分(NMR或HPLC波譜中)與藥物濃度之標準曲線。圖6A顯示根據抗生素藥物甲硝唑之1 H-NMR峰之峰積分之甲硝唑之標準曲線。 以給定時間間隔取出水性釋放介質中之釋放藥物之樣品並經受1 H-NMR或HPLC進行定量。可藉由比較峰積分與標準曲線來確定釋放量。釋放係在重水及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)緩衝液中進行。 或者，亦可使用DSC譜圖及峰強度來量化藥物釋放。圖6B顯示載甲硝唑之pTMC之DSC譜圖。譜圖顯示155℃之Tm下之對應於甲硝唑之強信號。圖6C顯示藥物釋放完成之後之DSC譜圖，如在155℃下不存在峰所證明。 天然多孔聚合物基質中之藥物釋放通常快於自非多孔聚合物基質之釋放。圖7顯示與自多孔pTMC/PEG基質之釋放相比，甲硝唑自pTMC基質之藥物釋放。如所顯示，自多孔聚合物基質(pTMC/PEG)之抗生素藥物釋放更快且在5小時內達到接近完成。相比之下，自pTMC基質之藥物釋放較慢且需要較長時間(約10-20小時)以完全釋放。 通常多孔塗層顯著阻礙自載藥膜之藥物釋放。與自無多孔塗層之載藥膜之藥物釋放(例如，參見圖7)相比，本文中所揭示之複合薄膜能經數天時期釋放藥物。圖8顯示自兩種複合薄膜之藥物釋放且達成持續釋放達約150-240小時(與無多孔塗層情形下之10-20小時相比)。使用方法及投與途徑 本文中所闡述之載藥複合薄膜適於置於其中藥物高度局部化且延長釋放有益之組織環境中。在尤佳實施例中，複合薄膜裝載有一或多種抗生素之晶體並用於外科手術預防。具體而言，將複合薄膜在外科手術之後且在切口縫合之前置於外科手術部位處。在經外科手術部位之流體水合後，抗生素立即釋放且該釋放可持續7-10天，此時期係外科手術預防使用抗生素之關鍵時期。實例 ： 實例1 載藥膜 將甲硝唑重結晶並使用50 µm篩分級。將所得甲硝唑晶體懸浮於具有pTMC (MW=150 +/- 50 kDa)之二氯甲烷中並澆注成薄膜。 甲硝唑之裝載量為33.3重量% (即，甲硝唑與pTMC之總重量之甲硝唑之重量百分比)。鑒於甲硝唑(1.45 g/cm3 )與pTMC (1.24 g/cm3 )之密度，甲硝唑晶體之相應體積百分比係30%v/v。 實例2 載藥多孔膜 亦以與實例1類似之製程製備載甲硝唑之天然多孔膜。具體而言，將甲硝唑晶體懸浮於60/40 (v/v)之pTMC與PEG (8 kDa)中並澆注成多孔薄膜。圖9顯示在藥物釋放之前及之後載甲硝唑多孔聚合物基質(pTMC/PEG)之DSC譜圖。完全或接近完全藥物釋放係藉由不存在甲硝唑(Tm=155℃)之峰特徵來證明。另外，釋放後PEG之峰特徵(Tm=60℃)亦消失，此指示PEG亦自聚合物基質浸出。 實例3 具有PEG致孔劑之複合薄膜 實例1之載藥膜經多孔塗層塗覆。製備pTMC及PEG (以重量計40/60)之溶液以形成40wt% PEG之多孔塗層。多孔塗層係藉由用pTMC/PEG溶液刷塗載藥膜或藉由將載藥膜浸入聚合物溶液中來形成。複合薄膜之總厚度係約250 µm，包括各自約5至10 µm厚之多孔塗層(浸漬之後厚度總共增加10%)。 圖10顯示具有含PEG致孔劑之多孔塗層之複合薄膜。左圖係複合薄膜之橫截面之視圖(即，厚度維度)；而右圖係複合薄膜之塗層表面。可觀察到，由於pTMC與PEG之聚合物摻合物之均質性(即，pTMC與PEG之聚合物鏈穿插並形成單相)，塗層表面具有光滑外觀。 實例4 具有右旋糖致孔劑之複合薄膜 實例1之載藥膜經多孔塗層塗覆。製備pTMC與右旋糖晶體之溶液以形成33.3 wt%之右旋糖致孔劑之多孔塗層。多孔塗層係藉由用pTMC/右旋糖溶液刷塗載藥膜或藉由將載藥膜浸入聚合物溶液中來形成。複合薄膜之總厚度係175 µm。多孔塗層各自係約5-10 µm厚。 圖11顯示具有含右旋糖致孔劑之多孔塗層之複合薄膜。左圖係複合薄膜之橫截面之視圖(即，厚度維度)；而右圖係複合薄膜之塗層表面。可觀察到，由於pTMC與右旋糖顆粒之聚合物摻合物之異質性，塗層表面具有粗糙(光滑度小於PEG/pTMC塗層)外觀。 實例5 藥物釋放之量化 於2 ml埃彭道夫(Eppendorf)管中於重水中實施釋放實驗，將管置於設置為37℃之振盪器(Thermo Fisher)中並以650 rpm攪動。頻繁更換釋放介質以避免飽和。 在1、2、4、7、24、48、72、144及240小時時，取出2 ml之釋放介質樣品。藉由1 H NMR量測每一時間間隔之藥物釋放量；且藉由與標準曲線比較使用峰積分來確定藥物量(例如，圖5)。 亦使用藉由HPLC之定量來評估PBS緩衝液中隨時間而變之藥物釋放，且產生類似結果。 實例6 自經PTMC/PEG塗覆之複合薄膜之藥物釋放 藉由1 H NMR來評估甲硝唑自經PEG/pTMC多孔塗層塗覆之具有甲硝唑/pTMC膜之載甲硝唑複合薄膜之累積釋放。載甲硝唑pTMC膜樣品係自含有33.3 w/w%甲硝唑之理論負載之更大膜切割。未經塗覆及經塗覆之TMC膜二者均自相同膜剖切。多孔PEG/pTMC塗層含有40 w/w%之PEG。塗層不含任何甲硝唑。塗層係藉由浸塗或刷塗形成。 圖12顯示在pH 7.4之PBS中釋放之未經塗覆之載甲硝唑膜、經浸塗之載甲硝唑複合薄膜及經刷塗之載甲硝唑複合薄膜之兩種樣品(S1及S2)之累積釋放數據。如所顯示，與未經塗覆之載甲硝唑膜之少於10小時相比，經塗覆之複合薄膜提供甲硝唑之更久延長釋放(超過7天)。 圖14A及14B顯示與釋放後相比，複合薄膜水合及藥物釋放前之各別DSC譜圖。如所顯示，對應於PEG (塗層中)之峰及膜中之藥物在釋放後消失。 實例7 自經PTMC/右旋糖塗覆之複合薄膜之藥物釋放 藉由1 H NMR來評估甲硝唑自經pTMC /右旋糖多孔塗層塗覆之具有甲硝唑/pTMC膜之載甲硝唑複合薄膜之累積釋放。圖13顯示與具有pTMC/PEG多孔塗層之複合薄膜相比，複合薄膜之累積釋放。如所顯示，pTMC/右旋糖塗層使釋放減緩之程度小於具有pTMC/PEG塗層之複合材料。 圖15A及15B顯示與釋放後相比，複合薄膜水合及藥物釋放前之各別DSC譜圖。如所顯示，對應於右旋糖(塗層中)之峰及膜中之藥物在釋放後消失。 實例8 致孔劑含量對藥物釋放之影響 圖16顯示藥物釋放可受多孔塗層中所存在之致孔劑之量影響。與實例6中所顯示之結果一致，在與未經塗覆之載藥膜相比時，具有多孔塗層(40% PEG或60% PEG)之複合薄膜展現較慢之釋放。圖16進一步顯示自具有不同塗層之複合薄膜之釋放可端視多孔塗層中致孔劑之量而顯著不同。更具體而言，與具有60% PEG之多孔塗層之複合薄膜相比，具有40% PEG之多孔塗層之複合薄膜顯示更慢之釋放。結果指示，在較高之PEG含量(60%)及較高之孔隙率下，多孔塗層阻礙藥物釋放之程度小於較低PEG含量(40%)之多孔塗層。 實例9 多孔塗層之厚度對藥物釋放之影響 圖17A顯示，在相同致孔劑百分比含量(40%)下，多孔塗層之厚度可影響藥物釋放。具體而言，多孔塗層愈厚(3×浸塗)，多孔塗層阻礙藥物釋放愈多。 對於由與30% PEG摻和之pTMC形成之多孔塗層，圖17B顯示類似趨勢。所示之百分比係塗層厚度相對於載藥膜厚度之百分比，其中0%意味著載藥膜未經塗覆。與圖17A中所顯示之結果類似，隨著塗層厚度增加，藥物釋放減緩。 實例10 聚合物基質之孔隙率對載頭孢若林膜中藥物釋放之影響 頭孢若林(1.1 g)係在由鋁箔覆蓋之燒杯中自丙酮與水(50:50 v/v, 100 ml)之混合物重結晶。首先將頭孢若林在40℃下在攪拌下完全溶解。在回至室溫後，使溶劑穿過鋁箔中所製之孔緩慢蒸發。2-3天之後，分離重結晶之頭孢若林晶體，乾燥，碾磨並通過53 µm或75 µm篩。 將重結晶之頭孢若林裝載於兩種類型之聚合物基質中以測定膜聚合物組合物對藥物釋放之影響。更具體而言，在藉助＜75 µm篩篩分之後，將頭孢若林晶體以33.3% w/w含量裝載於(1) pTMC聚合物基質及(2) 80:20 (以重量計) pTMC與b-PLGA-共-PEG之聚合物摻合物中(PLGA之MW = 75kDa，PEG之MW =5kDa)。 測試兩個載頭孢若林膜在PBS緩衝液中之藥物釋放達12天。 圖18(A)及18(B)分別顯示藥物釋放之前及12天後之載頭孢若林pTMC膜。如所顯示，大部分藥物晶體保持陷於膜中。 圖18(C)及18(D)分別顯示藥物釋放之前及12天後之載頭孢若林之pTMC及b-PLGA-共-PEG摻合物膜。如所顯示，12天之後，幾乎所有之藥物晶體已釋放，留下極少或無晶體陷於膜中。 圖19顯示與自pTMC與b-PLGA-共-PEG之聚合物摻合物之頭孢若林釋放相比，自pTMC膜之頭孢若林釋放百分比(兩個樣品)。圖19在數量上展示，儘管具有相同之藥物負載(33% w/w)，12天之後多於95%之頭孢若林已自聚合物摻合物基質釋放；而相同時期(12天)之後，多於一半之頭孢若林晶體仍保持陷於pTMC基質中。 因此，已展示，包含親水性水溶性或可生物降解之聚合物或嵌段共聚物之聚合物基質可顯著增加藥物釋放之速率及程度。嵌段共聚物(例如PEG或b-PLGA-共-PEG、b-pTMC-共-PEG、b-PLLDA-共-PEG)能夠改良聚合物基質內之水吸收及流體擴散，使得藥物完全或接近完全釋放而困陷之藥物晶體極少。 實例11 具有多孔塗層之載頭孢若林複合薄膜 將實例10之載頭孢若林膜(重量比為80:20之pTMC與b-PLGA-共-PEG之聚合物摻合物)進一步以pTMC與b-PLGA-共-PEG聚合物摻合物之薄層塗覆於膜之兩側上。塗層包含與聚合物基質相同之聚合物摻合物，其中有額外量之PEG致孔劑。製備三種類型之具有不同PEG致孔劑含量(30%、50%及70%)之塗層摻合物。每一塗層不多於載藥聚合物基質重量之10%。 實施藥物溶解測試，且結果示於圖20中。如所顯示，自未經塗覆之聚合物基質之藥物釋放在最初快速且迅速達到接近完全釋放。相比之下，與未經塗覆之膜相比，自經塗覆之複合薄膜(塗層中具有70% PEG)之藥物釋放顯示輕度減緩，此指示塗層阻礙藥物自膜釋放。對於具有最低量之PEG致孔劑(30%)之複合薄膜而言，藥物釋放顯著減緩，此指示較少量之致孔劑進一步阻礙藥物擴散。由此展示，載藥膜上之聚合物塗層能夠減緩藥物釋放。可調整聚合物塗層內致孔劑之量以進一步調節藥物釋放之速率。 本說明書中所提及及/或本申請案數據表單中所列示之所有以上美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物均係以全文引用的方式併入本文中。
100‧‧‧延長釋放複合薄膜
110‧‧‧載藥膜、載藥聚合膜
114‧‧‧藥物顆粒
114a‧‧‧藥物顆粒
114b‧‧‧藥物顆粒
114c‧‧‧藥物顆粒
120‧‧‧聚合物基質
130‧‧‧第一多孔塗層、多孔塗層
132‧‧‧孔
134‧‧‧第一界面
140‧‧‧第二多孔塗層、多孔塗層
142‧‧‧孔
144‧‧‧第二界面
200‧‧‧載藥膜
210‧‧‧聚合物基質
214‧‧‧藥物顆粒
300‧‧‧多孔聚合物基質或膜、多孔聚合物基質
D‧‧‧最短距離
d1‧‧‧厚度
d2‧‧‧厚度
以下各圖陳述實施例，其中相同參考數字表示相同部件。實施例係藉助所有附圖中之實例來說明且不限於所有附圖，其中： 圖1A示意性地顯示根據實施例之延長釋放複合薄膜。 圖1B顯示延長釋放複合薄膜之橫斷面視圖。 圖2A係載藥膜之SEM影像。 圖2B係藥物釋放之後之載藥膜之SEM影像。 圖3A係藉由pTMC與PEG之聚合物摻合物形成之多孔聚合物膜之SEM影像。 圖3B顯示體積比為60/40之pTMC與PEG之摻合物之DSC譜圖。 圖4A係PEG浸出之後之多孔聚合物基質之SEM影像。 圖4B顯示PEG浸出之後之pTMC聚合物基質之DSC譜圖。 圖5A顯示pTMC及與嵌段共聚物摻和之pTMC之各別DSC譜圖。 圖5B顯示圖5A之兩種聚合物基質之熱重譜。 圖6A顯示根據抗生素藥物甲硝唑(metronidazole)之峰積分之甲硝唑之標準曲線。 圖6B顯示載甲硝唑之pTMC之DSC譜圖。 圖6C顯示藥物釋放之後之DSC譜圖。 圖7顯示甲硝唑自pTMC基質及多孔pTMC/PEG基質之藥物釋放。 圖8顯示自兩種複合薄膜之藥物釋放。 圖9顯示在藥物釋放之前及之後載甲硝唑多孔聚合物基質(pTMC/PEG)之DSC譜圖。 圖10顯示具有含PEG致孔劑之多孔塗層之複合薄膜。 圖11顯示具有含右旋糖致孔劑之多孔塗層之複合薄膜。 圖12顯示與自具有pTMC/PEG多孔塗層之複合薄膜之藥物釋放相比，未經塗覆之載甲硝唑膜之累積釋放數據。 圖13顯示與具有pTMC/PEG多孔塗層之複合薄膜相比，具有pTMC/右旋糖多孔塗層之複合薄膜之累積釋放。 圖14A及14B顯示與釋放後複合薄膜相比，具有pTMC/PEG多孔塗層之釋放前複合薄膜之各別DSC譜圖。 圖15A及15B顯示與釋放後複合薄膜相比，具有pTMC/右旋糖多孔塗層之釋放前複合薄膜之各別DSC譜圖。 圖16顯示多孔塗層中不同致孔劑含量對藥物釋放之影響。 圖17A及17B顯示多孔塗層之不同厚度對藥物釋放之影響。 圖18A及18B分別顯示藥物釋放之前及釋放開始後12天之載頭孢若林(cefazolin-loaded)之pTMC膜。 圖18C及18D分別顯示藥物釋放之前及釋放開始後12天之載頭孢若林之pTMC與b-PLGA-共-PEG摻合物膜。 圖19顯示與自pTMC與b-PLGA-共-PEG之聚合物摻合物之頭孢若林釋放相比，自pTMC膜之頭孢若林釋放百分比。 圖20顯示與自經塗覆之複合薄膜之頭孢若林釋放相比，自未經塗覆之聚合物基質之頭孢若林釋放百分比。

Claims (23)

  1. 一種延長釋放複合薄膜，其包含： 載藥膜，其具有複數個嵌入聚合物基質中之藥物顆粒； 第一多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第一界面；及 第二多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第二界面， 其中，該載藥膜之厚度為約25微米至500微米，且至少90%之該複數個藥物顆粒之直徑係在10微米至80微米範圍內，且其中該載藥膜在該載藥膜中包含20體積%至70體積%之該複數個藥物顆粒。
  2. 如請求項1之延長釋放複合薄膜，其中至少一個藥物顆粒與該第一界面接觸；且至少一個藥物顆粒與該第二界面接觸。
  3. 如請求項1或請求項2之延長釋放複合薄膜，其中該第一多孔塗層包含第一聚合物及第一致孔劑；且該第二多孔塗層包含第二聚合物及第二致孔劑。
  4. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該聚合物基質、該第一聚合物及該第二聚合物相同或不同，且獨立地係彈性體。
  5. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該聚合物基質、該第一聚合物及該第二聚合物相同或不同且係獨立地選自由以下各項組成之群：聚三亞甲基碳酸酯、聚D,L-交酯、聚交酯乙交酯、聚己內酯、聚己二酸酐、聚癸二酸、聚乙烯醇、其共聚物及三元共聚物。
  6. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該第一致孔劑及該第二致孔劑相同或不同且獨立地係水溶性聚合物或鹽或糖之顆粒。
  7. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該聚合物基質進一步包含致孔劑。
  8. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該第一多孔塗層及該第二多孔塗層各自不超過該載藥膜厚度之30%、或不超過20%、或不超過10%。
  9. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該第一多孔塗層及該第二多孔塗層各自不超過該載藥膜重量之30%、或不超過20%、或不超過10%。
  10. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該載藥膜之該聚合物基質包含pTMC。
  11. 如請求項10之延長釋放複合薄膜，其中該聚合物基質進一步包含聚乙二醇(PEG)或PLGA-共-PEG之嵌段共聚物、或PLDDA-共-PEG之嵌段共聚物或嵌段共聚物pTMC-共-PEG。
  12. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該第一多孔塗層及該第二多孔塗層各自包含pTMC及PEG，其中PEG佔該多孔塗層之約20-70% w/w。
  13. 如請求項12之延長釋放複合薄膜，其中該第一多孔塗層及該第二多孔塗層進一步包含b-PLGA-共-PEG、或b-PLLDA-共-PEG或b-PTMC-PEG。
  14. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該等藥物顆粒包含一或多種抗生素。
  15. 如請求項14之延長釋放複合薄膜，其中該抗生素係頭孢若林(cefazolin)、萬古黴素(vancomycin)、甲硝唑(metronidazole)、克林黴素(clindamycin)、利福平(rifampin)、頭孢西丁(cefoxitin)、慶大黴素(gentamicin)、胺苄青黴素(ampicillin)、舒巴坦(sulbactam)、氟康唑(fluconazole)、氨曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)/克拉維酸(clavulanate)、胺苄青黴素/舒巴坦、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢若林(cephazolin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、甲硝唑、青黴素(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)/他唑巴坦(tazobactam)、甲氧苄啶(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)或其組合。
  16. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中所有或至少90%之該等藥物顆粒係在將該延長釋放複合薄膜置於外科手術部位後7至10天之時期後釋放。
  17. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中所有或至少90%之該等藥物顆粒係在將該延長釋放複合薄膜置於植入部位後6小時至最長3個月範圍內之時期後釋放。
  18. 如請求項1或2之延長釋放複合薄膜，其中該等藥物顆粒包含一或多種抗癌劑或止痛劑或其組合。
  19. 一種延長釋放複合薄膜，其包含： 載藥膜，其具有複數個嵌入聚合物基質中之藥物顆粒； 第一多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第一界面；及 第二多孔塗層，其與該載藥聚合膜接觸並形成第二界面， 其中，每一藥物顆粒與至少一個其他藥物顆粒接觸，且其中至少一個藥物顆粒與該第一界面接觸；且至少一個藥物顆粒與該第二界面接觸。
  20. 如請求項19之延長釋放複合薄膜，其中該等藥物顆粒之直徑係在10微米至80微米範圍內且該載藥膜係25微米至500微米厚。
  21. 如請求項19至20中任一項之延長釋放複合薄膜，其中所有或至少90%之該等藥物顆粒係在於植入部位植入該延長釋放複合薄膜之6小時至3個月範圍內之時期後釋放。
  22. 如請求項19或20之延長釋放複合薄膜，其中所有該等藥物顆粒係在於外科手術部位植入該延長釋放複合薄膜之7至14天後釋放。
  23. 一種如請求項1至16或19至22中任一項之延長釋放複合薄膜之用途，其用於製造用於在外科手術程序之後抗生素預防之藥劑。
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