本發明係基於發明人之出人意料的發現，即當以特定濃度及/或以特定時間間隔提供抗P-選擇素抗體時，其具有減少或預防鐮狀細胞疾病患者之鐮狀細胞疼痛危象的非凡能力。 鐮狀細胞疼痛危象與通常可能持續長達數週之劇痛相關聯。復發之鐮狀細胞疼痛危象可導致組織及/或器官損害，且在一些情況下引起過早死亡。 本發明人已展示，藉由如本文中所描述以速效劑量繼之以維持劑量之方式，以1 mg/kg至20 mg/kg之濃度向鐮狀細胞疾病患者提供抗P-選擇素抗體危紮單抗，鐮狀細胞疼痛危象之年率平均顯著降低至少30%至70%，且在一些情況下甚至完全消除。 本發明人已發現，以2.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量範圍及以2至4週(+/-3天)之間的劑量時間間隔使用SelG1抗體對鐮狀細胞疾病患者之治療特別有效。 另外，指示鐮狀細胞疾病之嚴重度及狀態之其他因子在用本發明所描述之抗P-選擇素抗體危紮單抗治療的患者中得到改善。本發明人已出人意料地發現，本文中所描述之治療提供以下其他優點： •使第一次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間平均延長2至4個月之間，以使得第一次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間為普通時間長度之三倍； •使第二次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間平均延長1至3個月之間，以使得第二次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間為普通時間長度之兩倍； •使患者住院之天數平均減少至少40%。 另外，本發明人已出乎意料地發現，本文中所描述之抗P-選擇素抗體危紮單抗即使在長期治療療法之療程期間亦不觸發免疫原性反應。基於抗體之療法通常與諸如中和抗體之形成的免疫原性反應相關聯。此類抗體可與治療性抗體反應且消除其活性以及對患者構成重大的安全風險。對於需要進行長期治療之慢性疾病(諸如鐮狀細胞疾病)，中和抗體之形成特別令人關注。然而，出人意料地，在此情況下本發明人已發現，抗P-選擇素抗體危紮單抗在患者體內不產生免疫原性反應，從而使其特別適合於諸如鐮狀細胞疾病之慢性疾病的長期治療。 羥基尿素為近20年來用於鐮狀細胞疾病之唯一可商購的治療。然而，服用羥基尿素之許多患者仍然經歷鐮狀細胞疼痛危象、發生終末器官損害且減少預期壽命。另外，對羥基尿素之依從性仍為難題且一些患者由於安全問題不願服用此藥物。此外，使用羥基尿素之治療僅批准用於治療HbSS基因型之患者的血管堵塞，但不用於諸如HbSC、HbSβ
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-地中海型貧血及HbSβ
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+地中海型貧血之其他基因型。具有此等其他基因型之鐮狀細胞患者仍不能受至適當治療。 因此，本文中所描述之治療提供長期以來對鐮狀細胞疾病患者之治療所需之改善。另外，如本文中所表明，其可視需要與聯合羥基尿素治療組合使用，且展示益處。 因此，本發明藉助於抗P-選擇素抗體之特定劑量方案為所有類型之鐮狀細胞疾病患者提供所需治療，本文展示該特定劑量方案出人意料地且有效地減少鐮狀細胞疼痛危象，而無任何非所要免疫原性反應。 抗P-選擇素抗體或其結合片段 如本文中所使用之術語「抗P-選擇素抗體或其結合片段」係指包含P-選擇素結合域之抗體或其結合片段。抗體(或其結合片段)與P-選擇素之結合抑制P-選擇素與PSGL-1之結合且由此減少P-選擇素/PSGL-1複合物之形成。適宜地，相較於合適對照(例如不存在抗P-選擇素抗體或其結合片段之樣本)，抗P-選擇素抗體或其結合片段可將P-選擇素/PSGL-1複合物之形成降低至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更多。 另外或替代地，抗P-選擇素抗體或其結合片段可解離預形成的P-選擇素/PSGL-1複合物。在合適實施例中，抗體或其結合片段可解離至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更多的預形成P-選擇素/PSGL-1複合物。如前所述，此特性可與合適對照(例如不存在抗P-選擇素抗體或其結合片段之樣本)相比較。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段為危紮單抗或其結合片段。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段可在任何合適抗原決定基處結合P-選擇素。適宜地，抗P-選擇素抗體或其結合片段可結合發現於P-選擇素類凝集素域中之抗原決定基。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段在SEQ ID NO: 1之胺基酸位置1至35處結合P-選擇素。適宜地，抗P-選擇素抗體或其結合片段在SEQ ID NO: 1之胺基酸位置4至23處結合P-選擇素。更適宜地，抗P-選擇素抗體或其結合片段在SEQ ID NO: 1之胺基酸位置4、14、17、21及22處結合P-選擇素。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含具有選自由以下組成之群的CDR序列之輕鏈可變區：KASQSVDYDGHSYMN (SEQ ID NO: 2)、AASNLES (SEQ ID NO: 3)及QQSDENPLT (SEQ ID NO: 4)。 在下文陳述人類化抗體SelG1之特定特徵，該人類化抗體SelG1為本發明之方法及醫學用途中所採用之合適抗體。 在合適實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段可包含具有胺基酸序列之輕鏈可變CDR，該胺基酸序列與選自由以下組成之群的序列的不同之處不多於四個胺基酸殘基、不多於三個胺基酸殘基、不多於兩個胺基酸殘基或不多於一個胺基酸殘基：KASQSVDYDGHSYMN (SEQ ID NO: 2)、AASNLES (SEQ ID NO: 3)及QQSDENPLT (SEQ ID NO: 4)。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5。適宜地，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含由SEQ ID NO: 5組成之輕鏈可變區。 在合適實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含或其組成為與SEQ ID NO: 5至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的多肽。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含具有選自由以下組成之群的CDR序列之重鏈可變區：SYDIN (SEQ ID NO: 6)、WIYPGDGSIKYNEKFKG (SEQ ID NO: 7)及RGEYGNYEGAMDY (SEQ ID NO: 8)。 在合適實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段可包含具有胺基酸序列之重鏈可變CDR，該胺基酸序列與選自由以下組成之群的序列的不同之處不多於四個胺基酸殘基、不多於三個胺基酸殘基、不多於兩個胺基酸殘基或不多於一個胺基酸殘基：SYDIN (SEQ ID NO: 6)、WIYPGDGSIKYNEKFKG (SEQ ID NO: 7)及RGEYGNYEGAMDY (SEQ ID NO: 8)。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 9。適宜地，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含由SEQ ID NO: 9組成之重鏈可變區。 在合適實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含或其組成為與SEQ ID NO: 9至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的多肽。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含基本上分別由以下組成或分別由以下組成之三個CDR：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 8，該輕鏈可變區包含基本上分別由以下組成或分別由以下組成之三個CDR：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 4。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段包含輕鏈可變區及重鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5、基本上由SEQ ID NO: 5組成或由SEQ ID NO: 5組成，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 9、基本上由SEQ ID NO: 9組成或由SEQ ID NO: 9組成)。 在合適實施例中，該抗體或其結合片段可進一步包含恆定區。恆定區可包含輕鏈恆定區及/或重鏈恆定區。 輕鏈恆定區可包含人類κ鏈或人類λ鏈。替代地，輕鏈恆定區可由人類κ鏈組成或由人類λ鏈組成。適宜地，人類κ鏈可根據SEQ ID NO:10。替代地，人類κ鏈可與SEQ ID NO:10至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。 重鏈恆定區可選自由以下組成之群：IgG、IgA、IgD、IgE及IgM。免疫球蛋白恆定區可進一步經分類為同型。由此，重鏈恆定區可選自由以下組成之群：IgG
2
、IgG
1
、IgG
3
及IgG
4
。 在一個實施例中，重鏈恆定區可包含IgG。更適宜地，重鏈恆定區可包含IgG
2
。 替代地，重鏈恆定區可由IgG組成。更適宜地，重鏈恆定區可由IgG
2
構成。適宜地，IgG
2
可根據SEQ ID NO: 11。替代地，IgG
2
可與SEQ ID NO: 11至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。舉例而言，本發明中所採用的IgG
2
序列可包含根據SEQ ID NO: 11之IgG
2
序列中之五個或小於五個、四個或小於四個、三個或小於三個、兩個或小於兩個或一個或小於一個突變。適宜地，本發明中所採用之IgG
2
序列可包含根據SEQ ID NO: 11之序列中的一個突變。在此類實施例中，本發明中所採用之IgG
2
適宜具有根據SEQ ID NO: 23之序列。根據SEQ ID NO: 23之IgG
2
可為合意的，以便進一步減少補體活化。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體包含與SEQ ID NO: 12至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致之輕鏈。適宜地，抗P-選擇素抗體包含根據SEQ ID NO: 12之輕鏈。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體包含與SEQ ID NO: 13至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致之重鏈。適宜地，抗P-選擇素抗體包含根據SEQ ID NO: 13之重鏈。 在合適實施例中，抗P-選擇素抗體包含與SEQ ID NO: 12至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致之輕鏈，及與SEQ ID NO: 13至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致之重鏈。適宜地，抗P-選擇素抗體包含根據SEQ ID NO: 12之輕鏈，及根據SEQ ID NO: 13之重鏈。 在本發明之上下文中，如本文中所使用之術語「結合片段」係指抗體的能夠結合P-選擇素抗原決定基之一部分。 在一個實施例中，結合片段可包含抗原結合及/或可變區。僅舉例而言，合適結合片段可選自由以下組成之群：Fab、Fab'、F(ab')2、Fv及scFv。合適結合片段可藉由此項技術中已知之各種方法產生。舉例而言，Fab'片段可藉由抗體之木瓜蛋白酶分解來產生。舉例而言，F(ab')2片段可藉由抗體之胃蛋白酶分解來產生。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段(較佳為危紮單抗或其結合片段)具有極低之免疫原性。更適宜地，抗P-選擇素抗體(較佳為危紮單抗)不具有免疫原性或具有低免疫原性。如本文中所使用之術語免疫原性係指抗體或其結合片段在個體體內觸發抵抗抗體或其結合片段之中和抗體產生的能力。 如在本說明書中別處所提及，中和抗體之產生極不合意，因為其可中和治療性抗體(或其結合片段)而使治療性抗體無效。中和抗體之產生可導致個體中之治療性抗體之位準降低。由此，將瞭解，個體(例如個體之血清樣本)中之治療性抗體之恆定位準或量可指示無此類中和抗體產生，且由此治療性抗體幾乎不具有或不具有免疫原性。藉由術語恆定意指個體內之治療性抗體之位準在維持階段期間不會波動大於5%、大於10%、大於15%、大於20%、大於25%、大於30%、大於35%、大於45%或大於50%。 P-選擇素媒介之病症的治療及/或預防 在本發明之上下文中，術語「P-選擇素媒介之病症及/或症狀」係指與P-選擇素/PSGL-1複合物之位準的提高相關聯之病症及/或症狀。如在本說明書中別處所提及，抗P-選擇素抗體或其結合片段具有減少P-選擇素/PSGL-1複合物之形成之能力。其亦可具有解離預形成P-選擇素/PSGL-1複合物之能力。因此，將瞭解，抗P-選擇素抗體或其結合片段之使用允許藉由抑制新的P-選擇素/PSGL-1複合物之形成來預防P-選擇素媒介之病症及/或症狀。亦應瞭解，抗P-選擇素抗體或其結合片段之使用允許藉由解離預形成P-選擇素/PSGL-1複合物來治療現存的P-選擇素媒介之病症及/或症狀。適宜地，P-選擇素/PSGL-1複合物之形成及此類複合物之解離的減少發生在細胞間相互作用期間。因此，適合由本文中所描述之抗P-選擇素抗體或其結合片段預防之病症及/或症狀為與在細胞間相互作用中P-選擇素/PSGL-1複合物之位準提高相關聯之病症。 P-選擇素/PSGL-1複合物之水平的增加可在廣泛範圍的病症及/或症狀中觀察到。特定而言，其係在患有發炎性及/或血栓性病症及/或症狀之個體或個體的樣本中觀察到。由此，抗P-選擇素抗體或其結合片段可用於治療諸如選自由以下組成之群的發炎性及/或血栓性病症之病症：鐮狀細胞疾病、鐮狀細胞疼痛危象、關節炎(例如，類風濕性關節炎、骨關節炎及牛皮癬性關節炎)、移植物排斥反應、移植物抗宿主疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、皮炎、敗血症、腎炎、紅斑狼瘡、硬皮病、鼻炎、全身性過敏反應、糖尿病、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、血栓、腫瘤轉移、過敏性反應、甲狀腺炎、缺血性再輸注損傷(例如，由於心肌梗塞、中風或器官移植)、癌症(例如，多發性骨髓瘤)及與擴展性外傷或慢性發炎(諸如與例如結核桿菌感染或全身發炎性反應症候群相關聯之IV型遲發性過敏反應)或多重器官衰竭相關聯之病狀。 患有鐮狀細胞疾病之個體可經歷鐮狀細胞疼痛危象。抗P-選擇素抗體或其結合片段在治療及預防此類個體之鐮狀細胞疼痛危象方面可具有特定效用。適宜地，抗P-選擇素抗體或其結合片段可用於治療及/或預防具有選自由以下組成之群的基因型的患有鐮狀細胞疾病之個體的鐮狀細胞疼痛危象：HbSS、HbSC、HbSβ
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-地中海型貧血及HbSβ
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+地中海型貧血。 P-選擇素媒介之病症及/或症狀(諸如與鐮狀細胞疾病相關聯之疼痛危象)的成功治療及/或預防可由以下參數中之一或多者表明，該等參數中之每一者能夠藉由本發明之方法或醫學用途來達成。與鐮狀細胞疾病相關聯之疼痛危象之成功治療及/或預防可藉由達成將第一次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間延長2至4個月之間，適宜地3個月或大於3個月之能力來表明。與鐮狀細胞疾病相關聯之疼痛危象之成功治療及/或預防可藉由達成延長第一次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間之能力來表明，該平均時間為適當對照組之時間長度的三倍。與鐮狀細胞疾病相關聯之疼痛危象之成功治療及/或預防可藉由達成將第二次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間延長1至3個月之間，適宜地2個月或大於2個月之能力來表明。與鐮狀細胞疾病相關聯之疼痛危象之成功治療及/或預防可藉由達成延長第二次鐮狀細胞疼痛危象發作之平均時間之能力來表明，該平均時間為適當對照組之時間長度的兩倍。與鐮狀細胞疾病相關聯之疼痛危象之成功治療及/或預防可藉由達成將患者住院之天數減少40%或大於40%之能力來表明。 個體 術語「個體」係指患有P-選擇素媒介之病症及/或症狀之人類。適宜地，個體可患有鐮狀細胞疾病。 在一個實施例中，可向個體提供作為針對P-選擇素媒介之病症之一線治療的抗P-選擇素抗體或結合片段。在此類實施例中，在根據本發明之治療開始之前，尚未向個體提供針對P-選擇素媒介之病症的任何其他治療。 在另一實施例中，在根據本發明之治療開始之前，個體可能已接受針對P-選擇素媒介之病症及/或症狀之另一治療。 在另一實施例中，在治療開始之前的最後12個月內，個體可具有至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個SCPC事件。 提供 如本文中所使用之術語「提供」涵蓋個體接受治療有效量之抗P-選擇素抗體或其結合片段之任何技術。舉例而言，提供可涵蓋向個體投與抗P-選擇素抗體或其結合片段。 應理解，存在可向個體提供抗P-選擇素抗體或其結合片段之多種途徑。此類合適途徑可選自由以下組成之群：靜脈內、經口、非經腸、腹膜內、肌肉內、血管內、鼻內、腹膜內、經直腸、皮下、透皮(transdermal)及經皮(percutaneous)。更適宜地，可藉由靜脈內途徑向個體提供抗P-選擇素抗體或其結合片段。在一個實施例中，靜脈內途徑為注射。 抗P-選擇素抗體或其結合片段可在任何合理的遞送時間內提供至個體。舉例而言，合適遞送時間可選自以下之間的任何時間：1分鐘至2小時、5分鐘至90分鐘、15分鐘至70分鐘、20分鐘至1小時或30分鐘至50分鐘。在一個實施例中，可在30分鐘之遞送時間內向個體提供抗P-選擇素抗體或其結合片段。 遞送時間適宜地適用於藉由注射、較佳地靜脈內注射來提供抗P-選擇素抗體或其結合片段。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段可在30分鐘內藉由靜脈內注射提供至個體。 在一實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段可與第二治療組合提供至個體。第二治療可選自用於P-選擇素媒介之病症之任何其他已知的治療，例如：羥基尿素及/或紅血球生成素。組合治療對治療P-選擇素媒介之病症具有協同效應。 在一個實施例中，抗P-選擇素抗體或其結合片段與羥基尿素組合提供。 抗P-選擇素抗體或其結合片段可以任何形式提供至個體。適宜地，其可以醫藥組合物之形式提供。用於調配抗P-選擇素抗體或結合片段之醫藥組合物之合適的醫藥學上可接受之載體、稀釋劑及賦形劑在本說明書中之別處加以定義。 速效階段及維持階段 本發明之某些態樣涉及在速效階段向個體提供抗體或結合片段，較佳為危紮單抗或其結合片段，繼之以在維持階段進一步提供抗體或結合片段，較佳為危紮單抗或其結合片段。在此類實施例中，個體在速效階段期間於指定時間段內接受第一量之抗體或結合片段，且接著在維持階段期間於指定時間段(適宜為相同的指定時間段)內接受較低量之抗體或結合片段。速效階段及維持階段所需之不同量的抗體可藉由提供不同劑量之抗體及/或藉由在該抗體之投與之間採用不同時間間隔來提供。舉例而言，在維持階段期間，抗體可以與在速效階段期間所使用之劑量基本上相同的劑量加以提供，但每一次發生投與之間的時間間隔更長。替代地，速效階段及維持階段中之每一者中的投與間隔時間可相同，但在維持階段期間每一次發生投與時所提供的抗體之劑量可更低。 僅藉助於實例，合適速效階段可涉及以速效階段之每週大約2.5 mg/kg之量向個體提供合適抗體或其結合片段(無論其是每週、每兩週抑或以其他間隔提供)。在本發明之此類實施例中，合適維持階段可涉及以維持階段之每週大約1.25 mg/kg之量向個體提供抗體或其結合片段(例如每兩週或每四週提供)。通常，速效階段之每週所提供的抗體或其結合片段之量可為維持階段之每週所提供之量的大約兩倍。 作為另一實例，合適速效階段可涉及以速效階段之每週大約3.75 mg/kg之量向個體提供合適抗體或其結合片段(無論其是每週、每兩週或以其他間隔提供)。在本發明之此類實施例中，合適維持階段可涉及宜維持階段之每週大約1.875 mg/kg之量向個體提供抗體或其結合片段(例如每兩週或每四週提供)。通常，速效階段之每週所提供的抗體或其結合片段之量可為維持階段之每週所提供之量的大約兩倍。 將瞭解，由於維持階段之長度可比速效階段長得多，個體在維持階段內接受之抗體或結合片段的總量可比在相對較短的速效階段期間所提供的總量多得多。然而，個體在維持階段之設定時間段內將接收到的抗體之量應低於速效階段之相同時間段內將接收到的量。 本發明之此類實施例所需之速效階段及維持階段可藉由使用下文所考慮之速效劑量及維持劑量以及相關聯投與方案來實行。 本發明之各種態樣涉及維持劑量之間的平均時間間隔，且涉及一或多個速效劑量之後的平均時間間隔。將認識到，合適平均時間間隔可藉由改變劑量之數目及維持劑量之間的或速效劑量之後的個別間隔來達成(不論所討論之速效劑量之後為另一速效劑量抑或維持劑量)。以下段落提供可用於達成所要平均時間間隔的合適個別時間間隔之實例。 速效劑量 在本發明之上下文中，術語速效劑量係指在治療之初期期間向個體提供的抗P-選擇素抗體或其結合片段(較佳為危紮單抗或其結合片段)之量。速效劑量之目的在於相比僅使用維持劑量將達到之更快速地在個體中達成抗體或其結合片段之治療位準。另外，速效劑量亦可達成抗體之足夠位準，該位準使得在切換至維持劑量時能夠維持治療位準。另外，速效劑量允許達成抗體或結合片段之相對恆定之治療位準，抗體或結合片段在該位準處於穩態。抗體或結合片段之穩態可被視為抗體或其結合片段之總體攝入量與其消除處於動態平衡之狀態。一旦達成抗體或其結合片段之治療位準，速效劑量即可繼之以複數個維持劑量。 已形成之抗體或其結合片段之治療位準可藉由直接評估治療劑在個體之循環內之濃度來判定。 抗體或其結合片段之治療位準可經由向個體提供一或多個速效劑量來更快速地達成及維持。此等劑量可參考個體之體重計算。適宜地，可向個體提供一個、兩個、三個、四個或更多個速效劑量。更適宜地，可向個體提供兩個速效劑量。速效劑量之濃度可在1 mg/kg與20 mg/kg之間、或1 mg/kg與10 mg/kg之間、或2.5 mg/kg與7.5 mg/kg之間或2.5 mg/kg與5 mg/kg之間。更適宜地，速效劑量之濃度可為2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg。更適宜地，速效劑量之濃度可為2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg。更適宜地，速效劑量之濃度為7.5 mg/kg。最適宜地，速效劑量之濃度為5 mg/kg。 熟習此項技術者將瞭解，速效劑量之數目可取決於速效劑量之濃度。由此若速效劑量之濃度較低，則可需要更大數目之速效劑量，以便達成抗體或其結合片段之治療位準。 同樣地，若速效劑量之濃度增加，則可需要較少速效劑量，以便達成抗體或其結合片段之治療位準。在一些實施例中，可需要僅一個速效劑量。在一個實施例中，速效劑量之間的時間間隔可在1週與4週(+/- 3天)之間，更適宜地在1週與3週(+/- 3天)之間。更適宜地，速效劑量之間的時間間隔可為2週(+/- 3天)。更適宜地，速效劑量之間的時間間隔可為1週(+/- 1天)。適宜地，速效劑量在速效階段期間以規律間隔分配。 增加速效劑量濃度可允許延長速效劑量之間的時間間隔。藉助於實例，速效劑量之間的時間間隔可為3週(+/- 3天)、4週(+/- 3天)、5週(+/- 3天)、6週(+/- 3天)。適宜地，速效劑量之間的時間間隔可為4週(+/- 3天)。 維持劑量 在本發明之上下文中，術語維持劑量係指為了維持抗體或其結合片段之治療位準而向個體提供之抗P-選擇素抗體或其結合片段(較佳為危紮單抗或其結合片段)之量。抗體或其結合片段之此類治療位準係藉由在提供維持劑量之前向患者提供如上文所描述之一或多個速效劑量來更快速地達成且維持。 適宜地，維持劑量在整個維持階段中維持個體內之抗體或結合片段之相對恆定的治療位準。適宜地，抗體或結合片段之維持劑量使個體內之抗體或結合片段在整個維持階段中維持於穩態。 提供維持劑量期間之時間段將取決於維持抗體或其結合片段之治療位準所要的時間長度。該時間長度又將取決於待治療或預防之P-選擇素媒介之病症。藉助於實例，維持劑量可在至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少16個月、至少20個月、至少24個月或更多個月之時間段內加以提供。在一些情況下(例如當待治療之病症為長期病狀時)，維持劑量可提供於個體之整個生命中。 在合適實施例中，當待預防之病症為鐮狀細胞疼痛危象時，可持續至少3個月、至少6個月、至少12個月或更多個月提供維持劑量。更適宜地，可續至少12個月提供維持劑量持。由於鐮狀細胞疾病為長期病狀，維持劑量可提供於個體之整個生命中。 所提供維持劑量之總數將取決於治療之持續時間。該持續時間又將取決於待治療或預防之P-選擇素媒介之病症。維持劑量之總數可為至少3個、至少6個、至少12個或更多個。適宜地，維持劑量之總數在3個與24個之間、在6個與18個之間或在9個與15個之間。在一個實施例中，維持劑量之總數為12個。 適宜地，維持劑量以規律間隔分配在治療之持續時間內。 適宜地，維持劑量之間的時間間隔可為6週(+/- 3天)、5週(+/- 3天)、4週(+/- 3天)、3週(+/- 3天)、2週(+/- 3天)或1週(+/- 3天)。適宜地，維持劑量之間的時間間隔為4週(+/- 3天)。 在合適實施例中，維持劑量之間的時間間隔可長於速效劑量之間的時間間隔。 更適宜地，速效劑量之間的時間間隔可為4週(+/- 3天)。適宜地，當維持劑量之間的時間間隔為4週(+/- 3天)時，速效劑量之間的時間間隔可為2週(+/- 3天)。 在一個實施例中，速效劑量之間的時間間隔可與維持劑量之間的時間間隔相同。 合適維持劑量可參考個體之體重來判定。在合適實施例中，維持劑量之濃度可在1mg/kg至10 mg/kg之間、或在2.5 mg/kg至5 mg/kg之間、或在2.5 mg/kg至7.5 mg/kg之間。更適宜地，維持劑量之濃度可為2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg。更適宜地，維持劑量之濃度可為2.5 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg。更適宜地，維持劑量之濃度為7.5 mg/kg。最適宜地，維持劑量之濃度為5 mg/kg。 在一個實施例中，維持劑量可每4週以2.5 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg之濃度加以提供。 在合適實施例中，維持劑量之濃度在1 mg/kg至10 mg/kg之間或在2.5 mg/kg至5 mg/kg之間或在2.5 mg/kg至7.5 mg/kg之間，且維持劑量之間的時間間隔為4週(+/- 3天)。更適宜地，維持劑量之濃度為2.5 mg/kg或5 mg/kg，且維持劑量之間的時間間隔為4週(+/- 3天)。然而，將瞭解，維持劑量之間的時間間隔可取決於劑量中所含抗體或其結合片段之濃度。由此，若增加維持劑量之濃度，則可增加劑量之間的時間間隔。同樣地，若降低維持劑量之濃度，則可縮短劑量之間的時間間隔。 在一個實施例中，速效劑量之濃度可大於維持劑量之濃度。 最後一次速效劑量與第一次維持劑量之間的時間間隔始終與維持劑量之間的時間間隔相等。在較佳實施例中，此類間隔為4週(+/- 3天)。 判定有效性 在另一態樣中，本發明人已出人意料地發現，向患有P-選擇素媒介之病症之個體提供抗P-選擇素抗體或結合片段(較佳為危紮單抗或其結合片段)可降低來自該個體之樣本中之可溶性P-選擇素之位準。本發明人認為，此發現可具有判定及/或監測抗P-選擇素抗體或其結合片段治療患有P-選擇素媒介之病症及/或症狀(例如鐮狀細胞疼痛危象)之個體之有效性的效用。 可應用上述態樣之方法的合適P-選擇素媒介之病症為存在可溶性P-選擇素之任何P-選擇素媒介之病症。適宜地，該方法可應用於可溶性P-選擇素例如在血小板及/或內皮細胞活化之狀況下升高的任何P-選擇素媒介之病症。此類病症可選自由以下組成之群：鐮狀細胞疾病、高脂質血症、高血壓、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、周邊動脈閉塞疾病、血管成形術後再狹窄(postangioplasty restenosis)及缺血性/再輸注損傷。 因此，本發明係關於一種判定用抗P-選擇素抗體或其結合片段(較佳為危紮單抗或其結合片段)進行治療之有效性之方法，該方法包含以下步驟： •量測來自經提供抗P-選擇素抗體或其結合片段(較佳為危紮單抗或其結合片段)之個體的樣本中之可溶性P-選擇素之位準，及 •將個體之可溶性P-選擇素位準與參考值進行比較，及 •藉此判定該治療之有效性。 在一個實施例中，該方法係用於判定用抗P-選擇素抗體或其結合片段治療患有鐮狀細胞疾病之個體之有效性。 將瞭解，參考值可基於在來自對照個體之一或多個樣本、或來自經診斷患有P-選擇素媒介之病症且其尚未接受治療之個體的一或多個樣本中量測的可溶性P-選擇素之位準。 在一個實施例中，參考值係基於在來自對照個體之一或多個樣本中量測的可溶性P-選擇素位準，該等個體為可溶性P-選擇素位準正常的健康的人。在此類實施例中，若來自P-選擇素媒介之病症經治療之個體的樣本中之可溶性P-選擇素之位準接近來自對照個體之樣本中量測的可溶性P-選擇素位準，則指示治療有效。 同樣地，若在來自P-選擇素媒介之病症經治療之個體的樣本中量測的可溶性P-選擇素位準不接近在來自對照個體之樣本中量測的可溶性P-選擇素位準，則其可指示治療無效。在本發明之上下文中，術語「接近」可視為指代可溶性P-選擇素位準與參考值的差距在至少30%、至少25%、至少20%、至少15%、至少10%、至少5%或更小內。 在另一實施例中，參考值係基於在來自尚未接受治療的患有P-選擇素媒介之病症之個體的樣本中量測之可溶性P-選擇素之位準。適宜地，患有P-選擇素媒介之病症之個體可為接受治療之前的個體本身。在此類實施例中，若在來自P-選擇素媒介之病症經治療之個體的樣本中量測之可溶性P-選擇素位準接近在來自接受治療之前的患有P-選擇素媒介之病症之個體的樣本中量測之可溶性P-選擇素位準，則其可指示治療無效。 同樣地，若在來自P-選擇素媒介之病症經治療之個體的樣本中量測之可溶性P-選擇素之位準低於在來自接受治療之前的患有P-選擇素媒介之病症之個體的樣本中量測之位準，則其可指示治療有效。將瞭解，相較於基於來自接受治療之前的患有P-選擇素媒介之病症之個體之樣品中的可溶性P-選擇素位準之參考值，可溶性P-選擇素位準之任意降低可指示治療有效。適宜地，比參考值低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或更多之可溶性P-選擇素位準可指示治療有效。 在本發明之上下文中，術語樣本係指可偵測可溶性P-選擇素位準之任何合適樣本。適宜地，樣本為選自由以下組成之群的流體樣本：血液樣本(例如，全血樣本、血漿樣本或血清樣本)及尿液樣本。更適宜地，樣本為血清樣本。 在本說明書之整個實施方式及申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則單數涵蓋複數。特定而言，當使用不定冠詞時，除非上下文另有要求，否則本說明書應理解為考慮到複數及單數。 結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文中所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。 本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。讀者關注與結合本申請案之本說明書同時或在此之前申請的且開放對說明書之公眾查閱的所有論文及文獻，且所有此等論文及文獻之內容以引用之方式併入本文中。 在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防個體之P-選擇素媒介之病症的抗P-選擇素抗體或其結合片段，其中該抗體或其結合片段之前兩個劑量隔2週(+/- 3天)提供，之後每4週(+/- 3天)提供其他劑量，其中各劑量在每kg體重2.5 mg (2.5 mg/kg)至20 mg/kg之間，較佳為2.5 mg/kg至10 mg/kg，較佳為2.5 mg/kg至7.5 mg/kg且較佳地，其中最後一次速效劑量與第一次維持劑量之間的時間間隔為4週(+/- 3天)。在一個較佳實施例中，速效劑量為5 mg/kg，維持劑量為5 mg/kg，且最後一次速效劑量與第一次維持劑量之間的時間間隔為4週(+/- 3天)。 在另一態樣中，本發明提供一種降低SCPC之頻率的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之抗P-選擇素抗體或其結合片段，其中該抗體或其結合片段之前兩個劑量隔2週(+/- 3天)提供，之後每4週(+/- 3天)提供其他劑量，其中各劑量在2.5 mg/kg至20 mg/kg之間、或在2.5 mg/kg至10 mg/kg之間、或在2.5 mg/kg至7.5 mg/kg之間。 在一個實施例中，該等劑量中之每一者為2.5 mg/kg。在另一實施例中，該等劑量中之每一者為5 mg/kg。在另一實施例中，該等劑量中之每一者為7.5 mg/kg。當劑量最初為7.5 mg/kg時，出於安全原因，在速效劑量之後的任意時間，通常在最後一次速效劑量之後的1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月或11個月，使得劑量降低至5 mg/kg。安全參數在治療期間由健康護理專業人士加以監測。在此情況下，準則可包括但不限於表7中所指示之彼等準則。
實例 1 方法
1.1 患者 符合條件的是年齡為16歲與65歲之間、患有確認醫學診斷之鐮狀細胞疾病(SCD)的在入選研究的12個月之前曾經歷2次與10次之間的鐮狀細胞疼痛危象(SCPC)的男性或女性患者(HbSS、HbSC、HbSβ
0
-地中海型貧血、HbSβ
+
-地中海型貧血或其他基因型)。服用羥基尿素之患者已服用該藥物持續至少6個月，其中穩定劑量持續至少3個月，且在52週之治療階段期間除安全原因外不應改變劑量。在篩檢問診未服用羥基尿素之患者中，羥基尿素療法不應在整個52週之治療階段開始。患者不能接受慢性紅血球輸注療法。在表1中提供入組及排除準則之全部清單。 1.2 研究設計 研究由30天之篩檢階段、52週之治療階段及6週之追蹤評估階段組成。根據上一年中之歷史SCPC的數目(2至4或5至10)及在研究之治療階段期間伴隨羥基尿素之使用(是或否)，以1:1:1之分級比率集中執行隨機化；藉助於交互網/語音回應系統將患者指派為接受安慰劑，2.5 mg/kg SelG1 (低劑量)或5.0 mg/kg SelG1 (高劑量)。患者在第1天及第15 ± 3天(速效劑量)接受安慰劑輸注或SelG1且接著每4週(維持劑量)接受輸注，經過50週總共14次劑量。 治療階段之最後一次就診發生在第52週。在治療階段期間，在初始劑量(第1天)之前、初始劑量之後的2週(第15天，第2週)、50週中每隔四週及第52週針對各患者完成功效、免疫原性、安全性及藥物動力學/藥效動力學評估。以第1天之劑量開始，在接受研究藥物時，患者經排程以在52週之時間段內就診總共15次。對於追蹤評估階段，患者在第58週 (最後一個治療劑量之後的八週)返回進行評估。 1.3 臨床功效之判定 主要臨床功效評估指標為SCPC之年率。SCPC被定義為急性疼痛發作，除血管閉塞事件外無其他醫學上判定之原因，其需要醫療機構問診及用經口或非經腸麻醉劑或非經腸非類固醇消炎藥治療。急性胸痛症候群、肝隔離症(hepatic sequestration)、脾隔離症及恆久勃起(需要醫療機構問診)亦被視為SCPC。為確保所有地點之一致性，由研究調查者鑑別之所有危象事件由獨立、不知情的危象審查委員會(Crisis Review Committee；CRC)裁定，該委員會由3個專業治療SCD之獨立的血液學家組成(此委員會之成員的完整清單將提供於補充附件中)。基於關於羥基尿素療法之隨機化因素的裁定資料執行主要功效分析且將危象(SCPC)病史分級歸類。 次要功效評估包括住院天數之年率(定義為住院天數乘以365，除以結束日期減去隨機化之日期加一天)、第一及第二次SCPC之時間及非併發SCPC之年率。在52週治療階段期間基於所收集之資料執行所有功效分析。亦評估在基線及第6週、第10週、第14週、第18週、第22週、第26週、第30週、第34週、第38週、第42週、第46週、第50週、第52週及第58週所量測的最低SelG1血清濃度(藥物動力學)，及在相同時間點所量測的P-選擇素/PSGL-1結合之抑制百分比(藥效動力學)。 1.4 安全性評估 直至最終第58週之問診在篩檢階段期間、在52週治療階段期間投與研究藥物之前及之後的特定時間及在追蹤評估階段期間執行安全性評估。安全性評估包括：身體檢查；生命徵象(血壓、脈搏率、呼吸率、氧飽和度及經口體溫)；免疫原性、臨床實驗室測試(化學組、用網狀紅血球計數之全血細胞計數、尿檢、凝血酶原時間/國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間、妊娠測試及結合球蛋白)；12導程心電圖；及報告或觀察之AE。不良事件使用來自藥學管理的標準術語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities；MedDRA) (www.msso.org/MSSOWeb/index.htm)之較佳術語寫碼且經製表為三個治療組的發病率。 1.5 統計分析 每組至少50個患者之樣本大小以0.05之α位準為研究提供大於90%之統計功效，以偵測SCPC之年率降低40% (亦即，自3.0變化至1.8)，假定安慰劑組之SCPC之平均年率為3.0，標準差為1.7。 針對主要評估指標，根據治療意願原則使用關於接受隨機化之所有198個患者之資料執行分析；使用Wilcoxon秩和測試分析高劑量組之SCPC之年率的降低。採用階層式測試程序(α=0.05，高劑量對比安慰劑，若顯著，則低劑量對比安慰劑)且藉由前一年之歷史SCPC (2至4或5至10次)及伴隨羥基尿素使用(是或否)將隨機化分級。為評估治療對非併發SCPC之年率及住院天數之影響，使用Wilcoxon秩和測試。對數秩測試用於比較三個治療組之第一次及第二次SCPC發作之時間。 1.6 判定免疫原性 免疫原性使用AlphaLISA平台評估，其中SelG1直接結合至供體及受體珠粒兩者。患者血清與供體及受體珠粒混合。血清中針對SelG1之抗體之存在將橋連供體及受體珠粒，導致可量測螢光輸出。 1.7 量測可溶性P-選擇素 可溶性P-選擇素(sP-選擇素)之位準在1.25小時之固相ELISA中使用人類sP-選擇素免疫檢定來評估。此檢定採用定量夾心免疫檢定技術。對sP-選擇素具有特異性之單株抗體已預塗在微量盤上。標準物、患者血清樣本及對照物與對sP-選擇素具有特異性之已共軛至辣根過氧化酶的多株抗體一起經吸入孔中。移除未結合的共軛抗體之後，添加受質且顯現與分析物濃度成比例之顏色。
2 結果
2.1 患者 美國、巴西及牙買加的60個地點處之一百九十八個患者(89個男性及109個女性)符合資格準則且經隨機指派在2013年8月與2015年1月之間接受高劑量之SelG1 (67個患者)、低劑量之SelG1 (66個患者)或安慰劑(65個患者)。接受隨機化之患者中，129個完成了該研究。在研究早期停止的患者在三個治療組之間保持平衡。治療意願分析中包括所有198個隨機化患者。三個治療組中之患者之基線特性及實驗室值相似(表2)。 2.2 SelG1之藥物動力學、藥效動力學及免疫原性 在整個研究之治療階段中，每4週(± 3天)投與一次高劑量之SelG1，每兩週2次速效劑量之後，有效阻斷P-選擇素/PSGL-1結合，而低劑量之SelG1表明部分阻斷(圖2)。未在任何經治療患者體內偵測到抗SelG1之抗體。 2.3 臨床功效 2.3.1 主要評估指標 在治療階段結束時，SCPC之中位年率為高劑量組1.63對比安慰劑組2.98 (降低45.3%，P = 0.01) (表3)。藥物作用呈現為劑量依賴性，如低劑量組中之SCPC之中位率為2.01 (對比安慰劑組降低32.6%，P = 0.18)。在研究結束時SCPC率為零之患者數目為高劑量組24/67 (35.8%)，低劑量組12/66 (18.2%)，及安慰劑組11/65 (16.9%)。表4指示無SCPC事件患者亞群之事後分析。用SelG1 5.0 mg/kg治療似乎增加SCD成年患者在治療期間不發生SCPC事件之可能性，即使該等患者在高風險之亞群中。SelG1 5.0 mg/kg亦對在前一年儘管服用HU亦經歷至少兩次SCPC之彼等者有效，表明此劑量作為滿足未滿足之醫療需求之疾病減輕劑係有效的。 主要評估指標結果之穩定性是對符合方案人群(per protocol population)的SCPC之年率之分析來評估。SCPC之中位年率為高劑量組1.04對比安慰劑組2.18 (降低52.3%，P = 0.018)。在整個52週的治療階段中，符合方案人群中不具有SCPC之患者的數目為高劑量組15/40 (37.5%)及安慰劑組5/41 (12.2%)。 SCPC之年率基於伴隨羥基尿素之接受及SCD基因型(HbSS或其他基因型)來評估。使用伴隨羥基尿素之患者的SCPC之中位年率為高劑量組2.43對比安慰劑組3.58 (降低32.1%，P = 0.084)，而不使用伴隨羥基尿素之患者的SCPC之比率為高劑量組1.00對比安慰劑組2.00 (降低50.0%，P = 0.046)。HbSS基因型患者之SCPC之中位年率為高劑量組1.97對比安慰劑組3.01 (降低34.6%，P = 0.060)，且其他基因型(HbSC、HbSβ
0
-地中海型貧血、HbSβ
+
-地中海型貧血及其他基因型)患者的SCPC之比率為高劑量組0.99對比安慰劑組2.00 (降低50.5%，P = 0.22)。不同子群中之高劑量組與安慰劑組之間的差異之幅值類似於主要分析所觀察到的，但通常由於此等子群分析不具有如此功效而不能達成統計顯著性。 2.3.2 次要評估指標 高劑量組及安慰劑組之住院天數的中位年率分別為4.0及6.87；用SelG1治療降低41.8%，但治療差異由於資料之變化(表5)而不顯著(P=0.450)。 用高劑量SelG1治療之患者第一次SCPC發作之中位時間相對於用安慰劑治療之彼等患者明顯更長(4.07個月對比1.38個月，P = 0.001)，第二次SCPC發作之中位時間亦如此(10.32個月對比5.09個月，P = 0.022) (表5)。用5.0 mg/kg SelG1治療，SCPC之頻率降低在治療之2週內顯而易見且在整個52週治療階段中維持該效果(圖1A)。 在幾乎所有經評估亞群中，SelG1 5.0 mg/kg對比安慰劑將第一次SCPC發作之時間延長兩倍或大於兩倍(表6)。兩個SCPC子群(上一年中發生2至4及5至10次SCPC)皆顯現效果。在HbSS基因型之患者中所觀察到的最大治療差異為就所觀察之第一次SCPC發作之時間而言，SelG1 5.0 mg/kg對比安慰劑增加3.7倍(4.1個月對比1.1個月；危害比：0.50)。亦值得注意的是，對於在上一年經歷2至10次SCPC之服用HU之患者的第一次研究SCPC發作之時間，SelG1 5.0 mg/kg對比安慰劑更長(2.4個月對比1.2個月；危害比：0.58)。 總而言之，在大部分所研究亞群(包含具有HbSS基因型之患者)中，相較於安慰劑，用SelG1 5.0 mg/kg治療使患有SCD之成年人在治療期間第一次SCPC發作之時間顯著地延遲，表明疾病減輕之可能性。SelG1 5.0 mg/kg亦對在上一年仍經歷2至10次SCPC之服用HU之彼等個體有效，指示P-選擇素抑制之協同治療效果。 相對於安慰劑，用2.5 mg/kg SelG1治療之患者的第一次及第二次SCPC發作之中位時間亦更長，但此等差異不顯著(圖1A及圖1B、表5)。高劑量組之非併發SCPC之年率對比安慰劑組降低了62.9% (1.08對比2.91之中值，P = 0.015)。 2.3.3 可溶性P-選擇素位準 可溶形式之P-選擇素衍生自生成缺乏跨膜域之同功異型物之替代性mRNA拼接及/或衍生自膜結合型P-選擇素之蛋白質裂解。已提出將可溶性P-選擇素作為用於涉及血小板及/或內皮細胞之活化的多種病理性狀態之有用生物標記。發現用SelG1治療顯著地降低鐮狀細胞疾病患者之可溶性P-選擇素位準。可溶性P-選擇素之降低在經治療患者中所指出的臨床改善中一致(圖3)。 2.4 安全性 55個患者報告嚴重不良事件：高劑量組17人、低劑量組21人及安慰劑組17人(表7)。在有效治療期間發生於至少2個患者之嚴重不良事件為發熱、心內膜炎、流感、肺炎及泌尿道感染。發生於任一有效劑量組中之10%或大於10%患者的不良事件為關節痛、搔癢病、嘔吐、胸痛、腹瀉、道路交通事故、疲勞、肌痛、肌肉骨胳胸痛、腹痛、流感及口咽疼痛。用SelG1治療不存在明顯感染增加。五個患者在研究期間死亡，高劑量組2人，低劑量組1人及安慰劑組2人；無死亡被視為與所研究藥物有關。視為嚴重且危及生命但不引起死亡之三個額外的單次發生的不良事件包括敗血症(安慰劑組)、貧血(低劑量組)及顱內出血(低劑量組)。
3 結論
儘管對SCD之病理生理學之理解增加，但疾病相關之併發症的治療選擇仍然有限。1998年由美國食品及藥物管理局(FDA)審批通過之羥基尿素仍為在減輕SCD之自然病史的經同業互檢之研究中已展示的唯一藥物(Charache S等人，NEJM, 1995)。然而，使用羥基尿素之許多患者仍然經歷急性疼痛發作、發生終末器官損害且減少預期壽命(Steinberg MH等人，JAMA, 2003)。另外，對羥基尿素治療之依從性仍為難題(Candrilli SD等人，Am J hematol，2011)且一些患者由於安全問題不願服用此藥物。最近的藥物試驗未能展示統計學上顯著且臨床上有意義的結果(Heeney MM等人，N Engl J Med, 2016；Machado, RF Blood, 2011；Ataga, KI Br. J. Haematol，2011)，證明疾病病理生理學之複雜性及在SCD中成功開展治療性干預之難度。 在此階段2多國安慰劑對照研究中，吾等觀察到相對於安慰劑治療，用高劑量SelG1治療導致SCPC之年率降低46%。另外，相較於安慰劑，用高劑量治療之患者的第一次及第二次SCPC發作之中位時間長兩至三倍。此等治療效果在統計學上顯著且具有指示臨床意義之效應值。相較於用安慰劑治療之患者，在用低劑量SelG1治療之彼等患者中觀察到SCPC之年率以及第一次及第二次SCPC發作的時間之較小、不顯著差異，指示劑量依賴性效果且提供P-選擇素阻斷減少SCD中之血管堵塞的進一步確認。 SelG1在此研究中之臨床功效尤其值得注意，此係因為其向儘管使用羥基尿素但仍經歷頻繁急性疼痛發作之SCD患者以及羥基尿素療法失效或拒絕服用羥基尿素之彼等患者提供治療選擇。雖然此研究不能偵測入選人群之子群內之統計學差異，但用高劑量SelG1治療之患者與用安慰劑治療的彼等患者之SCPC之年率的降低幅值在研究期間呈現為在臨床上有意義的(無論使用羥基尿素與否)。因此，SelG1不僅可作為單一藥劑提供治療效益，害可提供添加劑，或可能與羥基尿素組合提供協同作用來降低SCD患者之疼痛發作之頻率。 羥基尿素經批准用於治療HbSS患者之血管堵塞之併發症且尚未在其他基因型中進行充分測試。征選具有所有常見SCD基因型之患者且在SUSTAIN研究中進行治療，在ITT人群之29%中觀測具有除HbSS以外之基因型的患者。用SelG1治療與安慰劑治療的SCPC之年率的降低幅值為HbSS患者34.6%及除HbSS以外之基因型50.5%，指示SELG1有益於具有HbSS及其他SCD基因型之患者。 相較於安慰劑，SelG1在研究期間具有良好耐受性，沒有增加有效治療組中之嚴重不良事件的發生率。發生於有效劑量組中之10%或大於10%患者且比安慰劑組提高至少2倍的不良事件為關節痛、搔癢病、嘔吐、胸痛及腹瀉。不存在明顯感染增加。儘管在研究期間發生五個死亡，但無一者被認為與所研究藥物有關。除不良效果之低發生率外，無患者在研究期間發生抗SelG1之可偵測免疫反應。SelG1之此特性對於在此疾病環境中將其作為慢性療法投與之能力係關鍵的。 總之，P-選擇素抑制劑SelG1以劑量依賴性方式顯著地降低SCD患者之鐮狀細胞疼痛危象之頻率且呈現為安全且具有良好耐受性。無論伴隨羥基尿素使用或SCD基因型如何，觀測到使用SelG1的SCPC之臨床意義降低。每月一次IV劑量之SelG1的P-選擇素之慢性抑制表示針對SCD患者之潛在地新疾病減輕治療選擇，其拓寬針對此種罕見疾病之非常有限的治療性設備。
4 其他臨床研究 4.1 目標
此階段II開放標籤、單組、多中心研究在美國的10至15個地點進行。為使用可評估PK/PD資料鑑別至少27個患者，高達45個患者入選且接受危紮單抗5.0 mg/kg；隨後，作為探索性目標，征選10個額外的患者接受危紮單抗7.5 mg/kg。符合入選條件的是年齡為18至70歲、具有任何基因型的患SCD且在進入研究前一年經歷至少一次血管堵塞(VOC)的患者。僅在患者已使用羥基尿素＞6個月且計劃在研究之持續期間以穩定劑量及排程繼續使用之情況下許可羥基尿素之伴隨使用。危紮單抗在臨床上藉由以下投與：每4週靜脈內輸注，前2週之後以額外速效劑量持續至少2年或直至中止。出於安全原因允許劑量中斷及劑量降低(僅自7.5 mg/kg至5.0 mg/kg)。所有患者在其接受第一劑量(第1週，第1天：給藥前至給藥後24小時，及在第4天、第8天及第15天)及第五劑量(第15週，第1天：給藥前至給藥後24小時，及此後第4天、第8天、第15天、第22天及第29天)時經受完全PK/PD及免疫原性取樣。在直至第51週為止的各額外研究問診時執行給藥前PK、PD及免疫原性評估；自第51週，每24週執行免疫原性評估。最終安全性追蹤問診在研究治療之最後一次劑量後之105天進行。在危紮單抗5.0 mg/kg組中存在至少27個患者具有單次劑量可評估PK曲線、至少五個患者具有單次及多次劑量可評估PK曲線時執行期間分析。
4.3 結果
主要目標在於使用以下來將危紮單抗5.0 mg/kg之PK/PD曲線特徵化：作為PK參數的至第15天之曲線下面積[AUC]、至投藥間隔之末端計算之穩態AUC及所觀測的最大藥物濃度(Cmax)；及作為PD參數的至第15天且處於穩態之AUC。其他PK (例如至C
max
之時間、藥物消除率及半衰期)及PD (例如各時間點之P-選擇素抑制及P-選擇素抑制時間曲線)參數作為次要變數經分析。次要目標在於評估功效、安全性及危紮單抗之耐受性。
表 1 : 入組及 排除準則之清單
*阻隔方法包括使用具有殺精子乳霜或軟膏之子宮帽、或讓其性伴侶使用避孕套。 #完全禁慾在符合患者之偏好的及通常的生活方式時可接受。週期性禁慾(例如，行事曆、排卵、症狀體溫避孕法(symptothermal)、後排卵法(post-ovulation method))及停藥不可接受。
表 2 : ITT 患者群之特性及基線值 表 3 : 鐮 狀細胞疼痛危象之年率 表 4 ：根據 先前 SCPC 事件、基因型及 HU 使用無 SCPC 事件之患者
n=在研究期間未經歷SCPC之亞群中之患者的數目/亞群中之患者之總數。比率以圓括號中之百分數顯示。
表 5 ： 次要評估指標 (ITT 人 群 )
*針對治療期間有效治療組與安慰劑之間的比較，使用分級Wilcoxon秩和測試計算；
四分位數範圍；
針對治療期間高劑量(亦即5.0 mg/kg) SelG1組與安慰劑之間的比較，使用對數秩測試計算；§不可報告。四分位數範圍之75%的值未在52週之研究內達成。
表 6 ： 根據先前的 SCPC 事件、基因型及 HU 使用之第一次 SCPC 發作 ( 數月內 ) 之中位值時間
除非另有說明，否則資料為中位值(四分位數範圍)。n=在研究期間經歷SCPC之亞群中之患者的數目/亞群中之患者之總數。*SelG1 5.0 mg/kg對比安慰劑；
對數秩P值＜0.05。CI，信賴區間；NR，不可報告。HR，危害比。
表 7 ： 安全性
*包括接受至少一個劑量之研究藥物的隨機化患者；
AE係使用來自MedDRA之較佳術語寫碼；
事件發生於任一有效治療組中之至少2個患者；§事件發生於任一有效治療組中之至少10%之患者。 序列
SEQ ID NO: 1
P-選擇素胺基酸序列
SEQ ID NO: 2
CDR輕鏈胺基酸序列
SEQ ID NO: 3
CDR輕鏈胺基酸序列
SEQ ID NO: 4
CDR輕鏈胺基酸序列
SEQ ID NO: 5
成熟輕鏈可變區胺基酸序列
SEQ ID NO: 6
CDR重鏈胺基酸序列
SEQ ID NO: 7
CDR重鏈胺基酸序列
SEQ ID NO: 8
CDR重鏈胺基酸序列
SEQ ID NO: 9
成熟重鏈可變區胺基酸序列
SEQ ID NO:10
人類κ恆定區胺基酸序列
SEQ ID NO: 11
IgG
2
恆定區胺基酸序列
SEQ ID NO: 12
輕鏈成熟胺基酸序列
SEQ ID NO: 13
重鏈成熟胺基酸序列
SEQ ID NO: 14
輕鏈完整胺基酸序列
SEQ ID NO: 15
重鏈完整胺基酸序列
SEQ ID NO: 18
完整輕鏈可變區胺基酸序列
SEQ ID NO: 19
完整重鏈可變區胺基酸序列
SEQ ID NO: 23
具有降低補體活化之一個胺基酸殘基突變之IgG
2
恆定區胺基酸序列