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TW201817716A - 以直接鈴木偶合反應合成６－芳基－４－胺基吡啶甲酸酯和２－芳基－６－胺基嘧啶－４－羧酸酯 - Google Patents

以直接鈴木偶合反應合成６－芳基－４－胺基吡啶甲酸酯和２－芳基－６－胺基嘧啶－４－羧酸酯 Download PDF

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TW201817716A
TW201817716A TW106116875A TW106116875A TW201817716A TW 201817716 A TW201817716 A TW 201817716A TW 106116875 A TW106116875 A TW 106116875A TW 106116875 A TW106116875 A TW 106116875A TW 201817716 A TW201817716 A TW 201817716A
Authority
TW
Taiwan
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catalyst
group
aryl
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
TW106116875A
Other languages
English (en)
Inventor
傑森 S. 費斯克
小永 李
馬克 穆爾費德
羅伯特 S. 鮑曼
喬西恩 歐本海默
後補 後補
馬克 A. 尼茲
里塔姆 恰克拉巴爾提
蕭恩 D. 費斯特
詹姆斯 W. 林格
羅納德 B. 稜
Original Assignee
陶氏農業科學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Application filed by 陶氏農業科學公司 filed Critical 陶氏農業科學公司
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Abstract

本說明書中說明6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，如芳烷基和烷基4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯以及芳烷基和烷基4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯之改良合成方法。該改良方法包括一個直接鈴木偶合反應步驟，其縮減目前化學方法中的保護/去除保護作用，且因而縮減或降低各種原料、設備和周期以及修改其他過程的條件-包括使用粗製AP、使用ABA-diMe，以及改變pH、催化劑濃度、溶劑組成物，和/或分離產物的程序。本發明經擴充至包括2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯的合成。

Description

以直接鈴木偶合反應合成6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-胺 基嘧啶-4-羧酸酯
本申請案係主張根據分別於2016年5月19日和2016年11月3日在美國專利商標局提申的臨時申請案62/338562和62/416811之優先權。其完整揭示內容係以參考方式併在本說明書中。
本說明書說明6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯和2-芳基-4-胺基嘧啶-4-羧酸酯之改良合成法，其中從目前之文獻方法將反應步驟數目減少並對各種反應條件作修改。
6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，如4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯，和6-芳基-4-胺基-5-氟吡啶甲酸酯，如4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯是近來由陶氏益農公司(Dow AgroSciences LLC)研發以及銷售的高價值殺草劑。目前對於6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯和6-芳基-4-胺基-5-氟吡啶甲酸酯的合成涉及經由鈴木偶合反應將分子頭尾部分偶合的多重步驟方法。對於6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的合成，該方法典型地涉及將4-胺基-2-氯吡啶甲酸酯保護起來，例如將4-胺基-2-氯吡啶甲酸酯乙醯化以使其與芳基硼酸進行高產率的鈴木偶合反應。緊接著用 脫乙醯反應進行去除保護，以產生最終所期待的產物。此種方法以目前文獻中對於4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯之反應流程圖為代表，部分顯示在流程圖1中：
此外，未涉及保護胺基團的程序已被用在以流程圖2中所顯示的鈴木偶合反應從4-胺基-6-氯吡啶甲酸酯和6-胺基-2-氯嘧啶-4-羧酸酯分別製備6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯。
流程圖2：6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯的合成
對於顯示在流程圖1中的一連串反應而言，減少反應步驟的數目，藉著縮減或減少原料、單元操作、設備和週期，會減少合成化合物的成本。對顯示在流程圖2中的反應而言，減少鈴木偶合反應步驟所需的鈀催化劑用量也會減少合成該化合物的成本。例如，目前用於從4-胺基-6-氯吡啶甲酸酯生產6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯和從6-胺基-2-氯嘧啶-4-羧酸酯生產2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯之使用於生產的鈴木偶合反應條件需要4%或高於此的鈀催化劑載料以產生所享希望之大於60%的偶合產物。考慮到高的鈀成本與某些鈀催化劑在鈴木偶合反應過程和催化劑回收步驟中不可避免的損失，降低所需鈀催化劑裝載量以生產6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯、6-芳基-4-胺基-5-氟吡啶甲酸酯和2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯之改良鈴木偶合反應的反應條件能顯著減少這些分子類別之生產成本。
本說明書說明6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，如4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯和4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯之改良的合成方法。特定而言，反應條件經鑑認容許未受保護的4-胺基-6-氯吡啶甲酸酯，如4-胺基-3,6-二氯吡啶甲酸甲酯和4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸苄酯，使用少於4%的鈀催化劑，例如自約0.25%至約3%、自約0.25%至約2.5%、自約0.25%至約2.0%、自約0.25%至約1.5%、自約0.25%至約1.0%、或自約0.25%至約0.5%進行直接鈴木偶合反應，以產生高產率(例如，大於60%、65%、70%、75%、80%或85%)的6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，如4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯和4-胺基-3- 氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸芐酯。在某些實施例中，鈀催化劑的濃度約為0.5%。在某些實施例中，鈀催化劑的濃度約為0.5%。
其他生產6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的改良包括：(1)使用粗製不經純化和/或分離的4-胺基-2-氯吡啶甲酸酯；(2)使用(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯替代(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸；以及(3)改變pH、催化劑濃度、溶劑組成和/或產物分離的程序。
最後，反應條件經鑑認容許使用少於4%或更低，如少於約3.5%，如少於約3%，少於約2.5%，少於約2%，少於約1.5%，少於約1%，或約0.5%鈀催化劑載料，使未受保護的6-胺基-2-氯嘧啶-4-羧酸酯進行直接鈴木偶合反應產生高產率(例如大於60%、65%、70%、75%、80%，或85%)的2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯，如6-胺基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯和6-胺基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯。
在某些實施例中，該6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯是一或多種式I的化合物：
其中，Q代表H、鹵基(例如F或Cl)、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C2-C4烯基，或C2-C4鹵烯基；R代表H、烷基(例如C1-6烷基)、芳基，或芳烷基(例如芐基)； X代表H；且芳基代表一個經取代的或未經取代的芳基或雜芳基。
在某些實施例中，該6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯是一或多種式II的化合物： 其中，Q代表H、鹵基(例如F或Cl)、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C2-C4烯基，或C2-C4鹵烯基；R代表H、烷基(例如C1-6烷基)，或芳烷基(例如芐基)；X代表鹵基(例如F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或-NO2；且芳基代表一個經取代或未經取代的芳基或雜芳基。
在某些實施例中，式I和II中的芳基是
其中，W代表H、F、Cl、C1-3烷基，或C1-3烷氧基；Y代表鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、-CN，或-NO2；且Z代表H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-3鹵 烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或-NR1R2，其中R1和R2獨立為氫、C1-C3烷基，或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，式I和II中的芳基是
其中，W1代表H或F；W2代表H、F、Cl、C1-3烷基，或C1-3烷氧基；Y代表鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、-CN，或-NO2；Z代表H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或-NR1R2，其中R1和R2獨立為氫、C1-C3烷基，或C1-C3鹵烷基；或Y和Z或Z和W2合在一起是一個五或六員的芳香或非芳香的、碳環或雜環的環。此種芳基的特定實例可在國際專利申請案WO/2014/151005和WO/2014/151009中找到，其以參考方式併在本說明書中且包括但不限於以下的實例A1-A36：
R5，若應用於A基團，其為氫、鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、環丙基、鹵環丙基、C2-C4烯基、C2-C4鹵烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵基硫烷基,胺基、C1-C4烷胺基、C2-C4鹵烷胺基、OH，或CN；R6、R6'和R6"，若適用於A基團，其獨立為氫、鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、環丙基、鹵環丙基、C2-C4烯基、C2-C4鹵烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵基硫烷基、胺基、C1-C4烷胺基或C2-C4鹵烷胺基、OH、CN，或N02；R7和R7'獨立為氫、鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、環丙基、鹵環丙基、C2-C4烯基、C2-C4鹵烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵基硫烷基、胺基、C1-C4烷胺基、C1-C4鹵烷胺基，或苯基；R8是氫、Ci-C6烷基、Ci-C6鹵烷基、C3-C6烯基、C33-C6鹵烯基、C3-C6炔基、甲醯基、C1-C3烷基羰基、C1-C3C1-C3鹵烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺甲醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6三烷基矽基，或苯基。
在其他的實施例中，芳基定義如上，其中Y和Z或Z和W2合在一起形成一個五員的非芳香雜環。此種芳基的特定實例可在國際專利申請案 No.WO/2014/151008號中找到，其以參考資料併在本說明書中。
在某些實施例中，該化合物是式I化合物，其中該芳基是4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基，或其酯，如甲酯。在其他實施例中，該化合物是式II化合物，其中X是氟且芳基是4-氯-2-氟-3甲氧基苯基，或其酯，如苄酯。在其他的實施例中，該化合物是式II化合物，其中X是氟且芳基是7-氟吲哚或其酯，如甲酯。
在某些實施例中，該2-芳基-4-胺基嘧啶是一或多種式III化合物：
其中，Q代表H、鹵基(例如F或Cl)、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C2-C4烯基，或C2-C4鹵烯基；R代表H、烷基(例如C1-6烷基)，或芳烷基(例如芐基)；且芳基代表一個經取代的或未經取代的芳基或雜芳基。
在某些實施例中，式III中的芳基為
其中，W代表H、F、Cl、C1-3烷基，或C1-3烷氧基； Y代表鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、-CN，或-NO2；且Z代表H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C11-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或-NR1R2，其中R1和R2獨立為氫、C1-C3烷基，或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，式III中的芳基為
其中，W1代表H或F；W2代表H、F、Cl、C1-3烷基，或C1-3烷氧基；Y代表鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、-CN，或-NO2；Z代表H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或-NR1R2，其中R1和R2獨立為氫、C1-C3烷基，或C1-C3鹵烷基；或Y和Z或Z和W2合在一起是一個五或六員的芳香或非芳香的、碳環或雜環的環。
在其他的實施例中，芳基定義如上，其中Y和Z或Z和W2合在一起形成一個五員或六員的芳香或非芳香的、碳環或雜環的環。此種芳基的 特定實例可在國際專利申請案WO/2014/151005和WO/2014/151009中找到，其以參考方式併在本說明書中且包括但不限於如以上定義之實例A1-A36。
在其他的實施例中，芳基定義如上，其中Y和Z或Z和W2合在一起形成一個五員的非芳香雜環。此種芳基的特定實例可在國際專利申請案No.WO/2014/151008中找到，其以參考方式併在本說明書中。
反應條件經鑑認為容許未受保護的4-胺基-6-氯吡啶甲酸酯，如4-胺基-3,6-二氯吡啶甲酸甲酯與4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸芐酯進行直接鈴木偶合反應，以產生高產率(例如大於60%、70%、80%，或90%)的6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，如4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯和4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸芐酯。其他對於6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的改良包括使用不經純化之粗製4-胺基-2-氯吡啶甲酸酯、使用(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯而不用(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸，以及改變pH、催化劑濃度、溶劑組成物，和/或分離產物的程序。最後，反應條件經鑑認為容許未受保護的6-胺基-2-氯嘧啶-4-羧酸酯進行直接鈴木偶合反應，以產生高產率(例如大於60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%)的2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯，如6-胺基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯和6-胺基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯。
I. 定義
「胺基吡啶」或「胺基嘧啶」或「AP」用於本說明書中係指經取代或未經取代的4-胺基-6-氯吡啶甲酸酯(或其酯)或6-胺基嘧啶-4-羧酸(或其酯)。「經取代的」用於本說明書中關於吡啶或嘧啶，係指一或多個在吡啶或嘧啶環上的取代基。適當的取代基實例包括但不限於例如，羥基、硝基、氰基、甲醯基、鹵基(例如Cl、Br、I和F)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基C1-C6鹵基硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、C1-C6鹵胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵烷基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、鹵烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基和C1-C6二鹵烷胺基羰基。在某些實施例中，4-胺基吡啶-2-羧酸或其酯在5-位置上經氟取代。
「酯」用於本說明書中係指-(C=O)OR基團，其中R是烷基、鹵烷基、烯基、炔基，或芳烷基。在某些實施例中，AP被用作該酯，如甲酯或苄酯。
「芳基硼酸」或「ABA」用於本說明書中係指一經取代或未經取代的芳香碳環基團，如苯基硼酸(「PBA」)或雜芳基硼酸(「HBA」)。「經取代的」用於本說明書中係指一或多個在苯基或雜芳基(例如7-氟吲哚)環上的取代基。適當之取代基實例包括但不限於：羥基,硝基、氰基、甲醯基,鹵基(例如Cl,Br,I和F)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6鹵基硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、C1-C6鹵胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵烷基羰基, 胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、鹵烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基和C1-C6二鹵烷胺基羰基。在某些實施例中，該ABA是4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸或(7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸。
「芳基硼酸二烷酯」或「ABA-diMe」用於本說明書中係指經取代或未經取代的芳香碳環基團，如苯基硼酸酯(「PBA-diMe」)或雜芳基硼酸酯(「HBA-diMe」)。「經取代的」用於本說明書中係指一或多個在苯基環上的取代基。適當之取代基實例包括但不限於：羥基、硝基、氰基、甲醯基、鹵基(例如Cl、Br、I和F)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6鹵基硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、C1-C6鹵胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵烷基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、鹵烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基和C1-C6二鹵烷胺基羰基。在某些實施例中，ABA-diMe是(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯或7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚。
本說明書中使用「烷基」一詞係指飽和的、直鏈或分支的飽和烴分子部分。除非另有指明，否則吾人意指C1-C20(例如C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4)烷基之基團。烷基基團的實例包括但不限於：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基 丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基-丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基，和1-乙基-2-甲基-丙基。。烷基取代基可以未經取代或經一或多個化學分子部分取代。適當的取代基實例包括但不限於：羥基,硝基、氰基、甲醯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6鹵基硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、C1-C6鹵胺甲醯基,羥基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵烷基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、鹵烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基和C1-C6二鹵烷胺基羰基，假若該取代基是立體相容的且滿足化學鍵結與應變能的規則。在某些實施例中，該取代基包括氰基和C1-C6烷氧基。
本說明書所使用「鹵烷基」一詞係指直鏈或分支的烷基基團，在這些基團中氫原子可部分或完全被鹵原子取代。除非另有指明，否則吾人意指C1-C20(例如C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4)烷基基團。實例包括但不限於：氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。鹵烷基取代基可為未經取代的或經一或多個化學分子部分取代。適當之取代基實例包括，例如：羥基,硝基、氰基、甲醯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6鹵基硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6鹵烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、C1-C6鹵胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵烷基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基,鹵烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基和C1-C6二鹵烷胺基羰基，假若該取代基是立體相容的且滿足化學鍵結與應變能的規則。在某些實施例中，該取代基包括氰基和C1-C6烷氧基。
本說明書使用「烯基」一詞係指包含一雙鍵之未飽和的、直鏈的，或分支的烴分子部分。除非另有指明，否則吾人意指C2-C20(例如C2-C12,C2-C10,C2-C8,C2-C6,C2-C4)烯基。烯基可包含多於一個未飽和鍵。實例包括但不限於：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基,5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基,2,2-二甲基-3-丁烯基,2,3-二甲基-1-丁烯基,2,3-二甲基-2-丁烯基, 2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。「乙烯基」一詞係指具有結構-CH=CH2的基團；1-丙烯基係指具有結構-CH=CH-CH3的基團；且2-丙烯基係指具有結構-CH2-CH=CH2的基團。烯基取代基可以未經取代或經一或多個化學分子部分取代。適當之取代基的實例包括但不限於：羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6鹵基硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、C1-C6鹵胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵烷基羰基,胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、鹵烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基和C1-C6二鹵烷胺基羰基，假若該取代基是立體相容的且滿足化學鍵結與應變能的規則。在某些實施例中，該取代基包括氰基和C1-C6烷氧基。
「鹵烯基」一詞用於本說明書中係指經一或多個鹵原子取代之如以上定義的烯基。
本說明書所使用「炔基」一詞代表包含三鍵之直鏈或分支的烴分子部分。除非另有指明，否則意指C2-C20(例如C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、C2-C4)炔基。炔基可包含多於一個不飽和鍵。實例包括但不限於：C2-C6-炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基,4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙 炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基,4-己炔基,5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基,4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基,4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。炔基取代基可以未經取代或經一或多個化學分子部分取代。適當取代基的實例包括但不限於：羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6鹵基硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、C1-C6鹵胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵烷基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、鹵烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基和C1-C6二鹵烷胺基羰基，假若該取代基是立體相容的且滿足化學鍵結與應變能的規則。在某些實施例中，該取代基包括氰基和C1-C6烷氧基。
本說明書所使用「芳基」一詞以及衍生物之詞如芳氧基，係指包含6到14個碳原子之單價芳香碳環基的基團。芳基基團可包括單環或多重之縮合的環。在某些實施例中，芳基包括C6-C10芳基。芳基的實例包括但不限於：苯基、二苯基、萘基、四氫萘基、苯基環丙基和茚基。在某些實施例中，芳基可為苯基、茚基或萘基。「雜芳基」一詞以及衍生物之詞如「雜芳氧基」，係指包含一或多個雜原子(即N、O或S)的五或六員芳香環；這些雜芳香還可融合至其他芳香系統。該芳基或雜芳基取代基可以未經取代或經一個或多於一個化學分子部分取代。適當取代基的實例包括但不限 於：羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6醯基、C1-C6硫烷基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6胺甲醯基、羥基羰基、C1-C6烷基羰基胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、C1-C6二烷胺基羰基，假若該取代基是立體相容的且滿足化學鍵結與應變能的規則。在某些實施例中，該取代基包括鹵基、C1-C2烷基和C1-C2鹵烷基。在某些實施例中，該取代基包括鹵基、C1-C2烷基和C1-C2鹵烷基。
本說明書所使用「芳烷基」一詞係指經一未經取代或經取代的芳基所取代的烷基。C7-C10芳烷基係指碳原子在該基團中的總數為7到10的基團，但並不包括存在於該芳基之任何取代基的碳原子。
本說明書所使用烷氧基係指式R-O-的基團，其中R是如上文定義的烷基。除非另有指明，否則烷氧基中R意指C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基，或C1-C3基。實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基-乙氧基、丁氧基、1-甲基-丙氧基、2-甲基-丙氧基、1,1-二甲基-乙氧基、戊氧基、1-甲基-丁氧基、2-甲基-丁氧基、3-甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基-丙氧基、己氧基、1,1-二甲基-丙氧基、1,2-二甲基-丙氧基、1-甲基-戊氧基、2-甲基-戊氧基、3-甲基-戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基-丁氧基、1,2-二甲基-丁氧基、1,3-二甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丁氧基、2,3-二甲基-丁氧基、3,3-二甲基-丁氧基、1-乙基-丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基-丙氧基、1,2,2-三甲基-丙氧基、1-乙基-1-甲基-丙氧基、和1-乙基-2-甲基-丙氧基。
本說明書所使用鹵烷氧基係指式R-O-的基團，其中R是如上文定義的鹵烷基。除非另有指明，否則吾人意指其中R為C1-C8烷基的鹵烷氧基。實 例包括但不限於：氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。
本說明書所使用硫烷基係指其中R係如以上定義之烷基的式R-S-基團。除非另有指明，否則吾人意指其中R是C1-C8烷基的硫烷基。實例包括但不限於：甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基-丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二-甲基丙硫基、1-乙基丙硫基,己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基-戊硫基、4-甲基-戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基。
本說明書所使用鹵基硫烷基係指如上文定義的硫烷基，其中碳原子部分或完全經鹵原子取代。除非另有指明，否則意指R是C1-C8烷基的鹵基硫烷基。實例包括但不限於：氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟-甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基,五氟乙硫基和1,1,1-三氟丙-2-硫基。 本說明書所使用之「直接鈴木偶合反應」或「直接偶合」意指胺基吡啶或胺基嘧啶(AP)與一芳基硼酸(ABA)或芳基硼酸二烷酯(ABA-diMe)不經胺基團被保護和去除保護(如乙醯化和去乙醯化)步驟的反應。
II. 直接鈴木偶合
目前文獻中用於製備6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-胺基嘧啶-4-羧酸酯，如4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸的芳烷酯和烷酯，以及4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸的芳烷酯和烷酯的方法是多重步驟的方法且包括保護和去除保護的步驟。該方法顯示在上文流程圖1中。本說明書中說明的改良方法縮減了保護和去除保護的步驟，因此縮減或減少各種原料、所需設備和週期。其他對於6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯生產的改良則包括：(1)使用粗製不經純化和/或分離的AP；(2)使用ABA-diMe替代ABA；以及(3)改變pH、催化劑濃度、溶劑組成和/或產物分離的程序。一個經改良之反應流程圖實例顯示在以下流程圖3中： 流程圖3：6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯之合成的改良方法
A. 使用粗製的AP和/或ABA-diMe於直接偶合
目前生產6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，如4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯的方法涉及在經分離、經保護的AP和ABA之間進行鈀催化的鈴木偶合反應，接著將偶合產物予以去除保護。在產生ABA的過程進行期間，產生有作為中間產物的ABA-diMe以及副產物LiOMe，其需在被充入隨後的偶合反應之前先中和。因為AP的酯化是藉由硫酸催化的，所以硫酸可作為中和LiOMe的酸。因此，吾人發現粗製的AP和粗製的ABA-diM可被直接使用於直接偶合反應，以在經最佳化的條件下得到良好產率。產率典型上大於50%，較好是大於55%，例如約60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大，或85%或更大。
B. 直接偶合反應的pH
鈴木偶合反應的pH會影響反應產率。調整所給AP的pH可顯著改良反應產率。在某些實施例中，pH約自7-12，較好是約自7-10，更好是約自8-10。在某些實施例中，pH約自7至約8、約自8至約9，或約自9至約10。調整反應混合物的pH會改良4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸芳烷酯和烷酯以及4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸芳烷酯和烷酯在直接鈴木偶合反應中的總產率，但不會顯著影響反應程度。pH可用一或多種鹼調整。在某些實施例中，pH是用碳酸鉀和碳酸氫鉀的混合物調整的。在其他實施例中，pH僅用碳酸鉀或僅用碳酸氫鉀調整。pH亦可用一或多種鹼與二氧化碳和水的組合來調整。亦可使用其他無機鹼如碳酸鈉(包括碳酸氫鹽)、乙酸鉀、乙酸鈉、鹼性磷酸鉀鹽(單、二 和三鹼鹽)、四硼酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氟化銫和氟化鉀以及有機鹼如四乙胺、三異丙胺、二異丙胺、二乙胺和二異丙基乙胺。在另一實施例中，該反應混合物可用二氧化碳預先處理，以在鈴木偶合反應之前調整pH。或者，可在CO2存在下進行鈴木偶合反應，例如將CO2氣泡充入反應混合物中。
C. 催化劑的選擇與濃度
鈴木偶合反應涉及使用催化劑，包括配體。適當的催化劑包括鈀(II)催化劑(例如乙酸鈀(II)Pd(OAc)2、氯化鈀(II)(PdCl2))和Pd(PPh3)4；鎳催化劑，如NiCl2(dppf)和G3DenP-Ni；鐵催化劑；銅催化劑；以及釕催化劑。催化劑的濃度可改變。在某些實施例中，該濃度少於4%、較好是少於3%、較好是大約2%。在某些實施例中，該催化劑的濃度相對於限制試劑係為自約0.2%至約2.0%，較好0.4%至約1.0%，更好約0.5%。在某些實施例中，該鈀催化劑是乙酸鈀(II)。用於催化劑系統的適當配體包括但不限於：三烷基膦類和三芳基膦類。這些包括但不限於：參-三級丁膦、三環己膦、雙-三級丁基苯膦、二環己基苯膦、三苯膦、4-二苯膦基甲基交叉連接的聚苯乙烯樹脂、二苯膦基苯-3-磺酸鈉與2%DVB、參(對-甲苯基)膦、(±)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-二萘基。配體濃度可改變。在某些實施例中，配體濃度相對於限制試劑係為自約0.4%至約8.0%，較好0.5%至約6.0%較好0.5%至約4.0%，較好0.5%至約2%，更好是約1.0%。在某些實施例中，該配體是三苯膦(PPh3)。
D. 溶劑對直接偶合的影響
如上文所討論，鈴木偶合反應可在粗製的AP上進行而不經保護和 去除保護的步驟。然而，反應速率可能緩慢，甚至在最佳化pH下，反應時間仍久。該AP之直接偶合途徑是在包含甲基異丁基酮(MIBK)、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈(MeCN)和甲醇(MeOH)的有機溶劑混合物中進行的。改良的直接偶合條件被發現存在於包括如MIBK、MeCN、MeOH和水之溶劑混合物的系統。其他可在使用AP之直接偶合反應中有效的溶劑系統包括諸如MIBK酮類和/或諸如苯甲醇的醇類和/或諸如甲苯的芳香溶劑。
另一對於溶劑系統的改良是從反應混合物中縮減水。該經改良的合成途徑包括在粗製的AP和ABA或粗製的ABA-diME之間於非水溶液條件下進行鈴木偶合反應。「非水溶液的」用在本說明書上下文中意指該鹼係以固態而非水溶液添加，並且未添加水到反應混合物以調節濃度。雖然反應溶劑和/或試劑(例如粗製的AP-Me)在使用前先被乾燥，但是可能殘留有水。此殘留水可存在於「非水溶液的」系統。示例的非水溶液系統係展示於實例5中。
實例
實例1：直接鈴木偶合
4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯
將4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)(8.00g,36.19mmol)、25.55wt%的4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(33.30g,41.60mmol)溶液、乙腈(23.9mL)和水(28.0mL)添加到一圓底燒瓶。將燒瓶內容物噴氮除氣30分鐘，也對47wt%的K2CO3水溶液(26.6g,90.50mmol)分別噴氮除氣。在裝填K2CO3溶液之後，將三苯膦(0.190g,0.724mmol)和乙酸鈀(0.081g,0.362mmol)添加到該燒瓶中。在50℃加熱反應22小時。22小時之後，使反應加熱至 65℃並進行相分離。對有機相進行分析得到產率為81.4%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
4-胺基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1-(三異丙基矽基)-1H-茚-6-基)吡啶甲酸甲酯
在一圓底燒瓶中，將4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(AP)(0.5g,2.17mmol)、7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚(ABA-diMe)(1.1g,2.61mmol)、甲醇(1.0g,31.0mmol)、4-甲基-2-戊酮(1.2g,11.6mmol)、乙腈(1.3g,30.7mmol)和水(1.9g,104.5mmol)混合。將混合物噴氮除氣30分鐘後，以一份方式添加三苯膦(0.02g,0.09mmol)和乙酸鈀(0.01g,0.04mmol)。將反應加熱至50℃並攪拌1小時，在此時添加47wt%的K2CO3溶液(0.13g,0.44mmol)。將反應另外攪拌2小時，在此時添加另外的47wt%K2CO3溶液(0.15g,0.51mmol)。將反應另外攪拌2小時，在此時添加另外的47wt%K2CO3溶液(0.29g,0.99mmol)。22小時以後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率72.1%之4-胺基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1-(三異丙基矽基)-1H-茚-6-基)吡啶甲酸甲酯。
6-胺基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯
在一圓底燒瓶中，將甲基6-胺基-2,5-二氯嘧啶-4-羧酸酯(AP)(3.0g,13.5mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(ABA)(3.4g,16.2mmol)、甲醇(3.0g,94.3mmol)、4-甲基-2-戊酮(3.5g,35.2mmol)和乙腈(7.8g,191.0mmol)混合。在一單獨的小瓶中將水(29.0g)和碳酸氫鉀(3.4g,34.0mmol)混合產生10.5wt%鹼溶液。將反應混合物和鹼溶液均以氮除氣30分鐘。對該反應混合物添加鹼溶液(13.8g,14.5mmol)、三苯膦(0.14g,0.54mmol)和乙酸鈀(0.06g, 0.27mmol)。將反應加熱至50℃。22小時之後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率68.1%的6-胺基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯。
6-胺基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯
在一圓底燒瓶中，將甲基6-胺基-2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-羧酸酯(AP)(0.98g,4.7mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(ABA)(1.0g,4.8mmol)、甲醇(1.3g,40.6mmol)、4-甲基-2-戊酮(1.1g,11.0mmol)和乙腈(2.6g,63.3mmol)混合。在一單獨的小瓶中將水(9.7g)和碳酸氫鉀(1.1g,11.0mmol)混合產生10.2wt%鹼溶液。將反應混合物和鹼溶液均以氮除氣30分鐘。對該反應混合物添加鹼溶液(5.2g,5.3mmol)、三苯膦(0.05g,0.19mmol)和乙酸鈀(0.02g,0.09mmol)。將反應加熱至50℃。22小時之後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率75.6%的6-胺基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯。
4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸芐酯
在一圓底燒瓶中，將4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(AP)(1.5g,4.8mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(ABA)(1.1g,5.3mmol)、甲醇(1.0g,31.0mmol)、4-甲基-2-戊酮(1.2g,11.6mmol)、乙腈(2.8g,68.2mmol)和水(4.2g)混合。將混合物噴氮除氣30分鐘，而後添加47wt%碳酸鉀(0.45g,1.5mmol)、三苯膦(0.05g,0.19mmol)和乙酸鈀(0.02g,0.10mmol)。將反應加熱至60℃並攪拌30分鐘，在此時添加47wt%K2CO3溶液(0.47g,1.6mmol)。將反應另外攪拌30分鐘，在此時添加另外的47wt%K2CO3溶液(0.10g,0.3mmol)。將反應另外攪拌30分鐘，在此時添加另外的47wt%K2CO3溶液(0.10g,0.3mmol)。2.5小時 之後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率67.9%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸芐酯。
4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
在一圓底燒瓶中，將4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(AP)(3.1g,13.0mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(ABA)(3.0g,14.5mmol)、甲醇(2.7g,84.3mmol)、4-甲基-2-戊酮(3.1g,31.0mmol)、乙腈(7.6g,185.1mmol)和水(11.3g)混合。將混合物噴氮除氣30分鐘，而後以一份方式添加47wt%碳酸鉀(1.2g,4.1mmol)、三苯膦(0.07g,0.27mmol)和乙酸鈀(0.03g,0.13mmol)。將反應加熱至60℃並攪拌30分鐘，在此時添加47wt%K2CO3溶液(1.2g,4.1mmol)。將反應另外攪拌30分鐘，在此時添加另外的47wt%K2CO3溶液(0.8g,2.7mmol)。將反應另外攪拌30分鐘，在此時添加另外的47wt%K2CO3溶液(0.6g,2.0mmol)。5.5小時以後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率88.1%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯。
實例2用粗製的AP和/或ABA-diMe進行直接偶合
在一圓底燒瓶中，將174.0g粗製的4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP Me)溶液(其相應於38.5g,174mmol的AP-Me)減壓蒸餾成糊狀物。將糊狀物倒入有保溫外套的1公升反應器中並且用乙腈(112.0g,2728mmol)潤洗。1HNMR分析混合物指出有574.2所期待的1037mmol甲醇。添加甲醇(15.1g,471.3mmol)、水(189.0g)和K2CO3溶液(47wt%,11.6g,39.4mmol)以達到中性pH，然後添加4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(36.9g,178.4mmol)(以HPLC確認有1.01莫耳當量的ABA)以及4-甲基-2-戊酮(38.7g,386.4mmol)。將混合 物噴氮除氣經45分鐘，而後添加另外的47wt%K2CO3溶液(16.0g,54.4mmol)、三苯膦(0.46g,1.8mmol)和乙酸鈀(0.20g,0.9mmol)。將反應加熱至60℃。在達到60℃之後，將另外的47wt%K2CO3溶液，在30分鐘(16.0g,54.4mmol)、60分鐘(12.2g,41.5mmol)和90分鐘(9.0g,30.6mmol)添加。19小時以後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率80.3%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
在一有保溫外套的反應器中添加179.8g粗製的4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)溶液(其相應於40.5g,183.2mmol的AP-Me)，接著添加4-甲基-2-戊酮(225g,2250mmol)和12wt%碳酸氫鉀(54.6g,65.4mmol)以達到中性pH。添加鹽溶液至該中和過的溶液中然後進行相分離。把有機相減壓蒸餾至30.6wt%AP-Me。添加乙腈(118.3g,2882mmol)、甲醇(18.5g,577mmol)和4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(41.1g,201.1mmol)並將混合物噴氮除氣經45分鐘。對該反應器添加除氣過的23wt%碳酸氫鉀(45.1g,540mmol)、三苯膦(0.47g,1.8mmol)和乙酸鈀(0.20g,0.9mmol)溶液。將反應加熱至50℃。21小時之後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率94.6%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
對一粗製的AP-Me溶液(41.4g，其相應於8.8g,40mmol的AP-Me)進料添加1.7g硫酸(98%)。對該混合物進料，緩緩添加73.4g的ABA-diMe溶液(檢驗為13.4wt%ABA)。用轉動式蒸發器將溶劑移除直到殘留物約為55g。對該油狀混合物添加26.2g的MeCN、10g的MIBK和44g水。對該混合物添加15.8g的47wt%碳酸鉀。將糊狀物噴氮除氣20分鐘，接著添加3.6g47wt%碳酸鉀、乙酸鈀(45mg)和三苯膦(105mg)。將反應混合物將熱至55℃。 在混合物達到55℃之後一小時和兩小時，添加另外兩份3.6g的47wt%的碳酸鉀溶液。混合物在55℃進行另外12小時反應，而後進行過濾以移除固體。
4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯之加工過程(in-process)產率為60%
實例3呈pH函數之直接偶合
將4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)(8.00g,36.19mmol)、25.55wt%的4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(33.30g,41.60mmol)溶液、乙腈(23.9mL)和水(28.0mL)添加到一圓底燒瓶。將燒瓶內容物噴氮除氣30分鐘，也對47wt%的K2CO3水溶液(26.6g,90.50mmol)分別噴氮除氣。裝填K2CO3溶液(混合物的pH~11.5)之後，將三苯膦(0.190g,0.724mmol)和乙酸鈀(0.081g,0.362mmol)添加到該燒瓶中。將反應在50℃加熱22小時。22小時以後，將反應加熱至65℃並進行相分離。對有機相進行分析得到產率81.4%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)溶液(32.0g)、4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)(7.50g，純度95.99%,33.9mmol)和乙腈(29.3mL,23.0g)添加到一圓底燒瓶中。所得到的溶液為橘紅色。在一100mL瓶中製備K2CO3(3.91g)和KHCO3(5.66g)溶於水(40.1mL)中的溶液。該反應器和水溶液鹼瓶噴氮除氣經30分鐘。然後將K2CO3-KHCO3溶液用注射器加到反應器中(混合物為pH~9)，接著以一次方式添加三苯膦(0.178g,0.02eq.)和乙酸鈀(0.076g,0.01eq.)。將混合物在50℃攪拌至隔夜並用GC以及LC監測。18小時之後終止反應。把熱溶液作相分離後，對有機相進行分析得到加工過程產率為90.8%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)溶液(348.0g，其相應於75.9g,343.3mmol的AP-Me)減壓蒸餾成糊狀物。添加乙腈(225.5g,5493mmol)、水(347.4g)和K2CO3溶液(47wt%,21.9g,74.5mmol)以達到中性的pH，然後添加4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(79.4g,383.8mmol)和MIBK(83.4g)。將混合物噴氮除氣經45分鐘，而後添加另外的47wt%K2CO3溶液(30.5g,103.7mmol)、三苯膦(1.35g,5.1mmol)和乙酸鈀(0.58g,2.6mmol)。將反應加熱至55℃。在達到55℃一小時之後添加另外的47wt%K2CO3溶液(30.5g,103.7mmol)(混合物的pH~7-8)，然後在達到55℃兩小時之後再次添加(30.5g,103.7mmol)。21小時之後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率74.9%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製AP-Me進料(其包含8.8g,40mmol的AP-Me)中和並用甲基異丁基酮(MIBK)萃取。將溶劑用轉動式蒸發器部分移除並將殘留物用乙腈(26.2g,16eq.)和MIBK(9.9g,2.46eq.)再溶解。將ABA(9.4g,1.15eq.)、甲醇(4.2g,3.3eq.)和水(19.5g，將KF稀釋到23wt%)添加到反應燒瓶中。將混合物噴氮除氣經30分鐘，接著添加KF(5.8g,2.5eq.)、乙酸鈀(45mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至50℃並使用LC監測。24小時後將反應終止，產生加工過程產率69.8%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(其包含2.2g,10mmol的AP-Me)中和並且用MIBK萃取。將溶劑用轉動式蒸發器部分移除並將殘留物用MeCN(6.6g,16eq.)和MIBK(5.9g,2.46eq)再溶解。將ABA(2.35g,1.15eq.)、MeOH(1g,3.3eq.)和水 (7.8g，將47wt%K2CO3稀釋成12wt%)添加到該反應燒瓶中。將混合物噴氮除氣經30分鐘，接著添加47%K2CO3(0.88g,0.302eq.)、乙酸鈀(11mg)和三苯膦(26mg)。然後將反應混合物加熱至50℃並保持在該溫度。反應溫度達到50℃之後，於一小時和兩小時後用注射器分別添加第二份和第三份47% K2CO3(0.88g)。9小時後將反應終止，得到加工過程產率88.3%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(其包含2.2g,10mmol的AP-Me)中和並且用MIBK萃取。將溶劑用轉動式蒸發器部分移除並將殘留物用MeCN(6.6g,16eq.)和MIBK(5.9g,2.46eq.)再溶解。將ABA(2.35g,1.15eq.)、MeOH(1g,3.3eq.)和水(7.8g，以稀釋47wt%K2CO3至12wt%)添加到該反應燒瓶中。將混合物噴氮除氣經30分鐘，接著添加47%K2CO3(0.88g,0.302eq.)、乙酸鈀(11mg)和三苯膦(26mg)。然後將反應混合物加熱至50℃並保持在該溫度。在反應溫度達到50℃之後，在一小時和兩小時之後用注射器分別添加第二份和第三份47%K2CO3(0.88g)。達到50℃之後4小時添加0.2g的47%K2CO3。用LC監測該反應。8.5小時之後終止該反應，產生加工過程產率89.7%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)(8.00g,36.2mmol)、4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(8.6g,41.6mmol)、乙腈(23.8g)、MIBK(8.6g)、甲醇(3.7g)、K2CO3水溶液(47wt%,11.2g,38.1mmol)和水(11.5g)添加到一圓底燒瓶中。該混合物的pH為~10.5。將燒瓶內容物用二氧化碳(CO2)除氣直到溶液達到pH8.6的穩定狀態。然後將三苯膦(0.1g,0.36mmol)和乙酸鈀(0.04g,0.18mmol)添加到該燒瓶。在55℃加熱反應24小時。24小時之後， 將反應加熱至65℃並進行相分離。對有機相進行分析得到產率86.4%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
實例4直接偶合催化劑
將4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)溶液(32.0g)、4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)(7.50g，純度95.99%,33.9mmol)和乙腈(29.3mL,23.0g)添加到一圓底燒瓶中。在一100mL燒瓶中製備K2CO3(3.91g)和KHCO3(5.66g)溶於水(40.1mL)的溶液。反應器與水溶液鹼瓶均噴氮除氣30分鐘。然後用注射器將K2CO3-KHCO3溶液加到反應器中，接著以一份方式添加三苯膦(0.178g,0.02eq.)和乙酸鈀(0.076g,0.01eq.)。在50℃攪拌混合物至隔夜。18小時後終止該反應。將熱溶液相分離後，對有機相進行分析得到加工過程產率90.8%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)溶液(348.0g，其相應於75.9g,343.3mmol的AP-Me)減壓蒸餾成糊狀物。添加乙腈(225.5g,5493mmol)、水(347.4g)和2CO3水溶液(47wt%,21.9g,74.5mmol)以達到中性的pH，然後添加4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(79.4g,383.8mmol)和MIBK(83.4g)。將混合物噴氮除氣經45分鐘而後添加另外的47wt%K2CO3溶液(30.5g,103.7mmol)、三苯膦(1.35g,5.1mmol)和乙酸鈀(0.58g,2.6mmol)。將反應加熱至55℃。在達到55℃一小時之後添加另外的47wt%K2CO3溶液(30.5g,103.7mmol)，然後在達到55。兩小時之後再次添加(30.5g,103.7mmol)。21小時後將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率74.9%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(41.4g，其相應於8.8g,40.0mmol的AP-Me)減 壓蒸餾以去除~2/3的甲醇直到殘留物的重量達到20.5g。將濃稠的糊狀物保留並且用26.2g乙腈再溶解。將ABA(9.4g,1.15eq.)、MIBK(9.8g)和水(40.4g)添加到該AP-Me溶液。添加3.37g的47wt%K2CO3溶液並將產生的混合物噴氮除氣經30分鐘。在噴氮除氣之後，將3.56g的47%K2CO3添加至該混合物，接著以一份方式添加乙酸鈀(47mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。在反應溫度達到55℃之後，於一小時和兩小時後分別用注射器添加另外兩份47%K2CO3(3.56g)。反應溫度達到55℃之後四小時，用注射器添加另一份47%K2CO3(3.56g)。9小時後終止反應，得到加工過程產率90.4%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
在一圓底燒瓶中，將粗製的4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP Me)溶液(348.0g，其相應於77.2g,349.0mmol的AP-Me)減壓蒸餾成糊狀物。將糊狀物倒入有保溫外套的1公升反應器中，並且用乙腈(224.0g,5456mmol)潤洗。1HNMR分析混合物指出在1047有所期待的1117mmol甲醇。添加甲醇(2.2g,68.7mmol)、水(378.0g)和K2CO3溶液(47wt%,23.5g,79.9mmol)以達到中性pH，然後添加4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(78.7g,380.4mmol)和4-甲基-2-戊酮(82.7g,825.7mmol)。將混合物噴氮除氣經45分鐘，而後添加另外的47wt%K2CO3溶液(31.9g,108.5mmol)、三苯膦(0.46g,1.8mmol)和乙酸鈀(0.20g,0.9mmol)。將反應加熱至60℃。將另外的47wt% K2CO3溶液，在達到60℃之後60分鐘(31.9g,108.5mmol),120分鐘(24.5g,83.3mmol)和240分鐘(18.1g,61.6mmol)添加。20小時之後，將反應加熱至65℃然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率79.4%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
實例5溶劑對直接偶合的影響
將粗製的AP-Me進料(41.4g，其相應於8.8g,40.0mmol的AP-Me)蒸餾以去除~2/3甲醇，直到殘留物重量達20.5g。保留濃稠的糊狀物並用26.2g的MeCN(16eq.)將其再溶解。將ABA(9.4g,1.15eq.)、MIBK(9.8g)、MeOH(4.3g)和水(40.4g)添加到AP-Me溶液。添加3.2g之47wt%K2CO3溶液，並將得到的混合物噴氮除氣經30分鐘。除氣之後，將3.56g的47%K2CO3添加到該混合物，接著以一份方式添加乙酸鈀(47mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。反應溫度達到55℃之後，在一小時和兩小時之後用注射器添加第二份和第三份47% K2CO3(3.56g)。9小時後終止反應，得到加工過程產率91.8%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(41.4g，其相應於8.8g,40.0mmol的AP-Me)蒸餾以去除~2/3甲醇，直到殘留物重量達21.2g。保留濃稠的糊狀物並用13.1g的MeCN(8eq.)和23.1g的MIBK將其再溶解。將ABA(9.4g,1.15eq)和水(40.4g)添加到該AP-Me溶液中。添加3.2g的47wt%K2CO3溶液並將所得到的混合物噴氮除氣經30分鐘。除氣之後，將3.56g之47%K2CO3添加到該混合物，接著以一份方式添加乙酸鈀(47mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。反應溫度達到55℃之後，在一小時和兩小時之後用注射器分別添加第二份和第三份47%K2CO3(3.56g)。反應達到55℃之後，用LC監測反應。24小時後終止反應，得到加工過程產率70.4%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(41.4g，其相應於8.8g,40.0mmol的AP-Me)蒸 餾以去除~2/3甲醇，直到殘留物重量達20g。保留濃稠的糊狀物並用26.2gMeCN(16eq.)將其再溶解。將ABA(9.4g,1.15eq)和水(40.4g)添加到該AP-Me溶液。添加3.2g之47wt%K2CO3溶液並將所得到的混合物噴氮除氣30分鐘。除氣之後，將3.56g之47%K2CO3添加到該混合物，接著以一份方式添加乙酸鈀(47mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。反應溫度達到55℃之後，在一小時和兩小時之後用注射器分別添加第二份和第三份47%K2CO3(3.56g)。用LC監測反應。24小時後終止反應，得到加工過程產率77.2%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(41.4g，其相應於8.8g,40.0mmol的AP-Me)蒸餾以去除~2/3甲醇，直到殘留物重量達21.5g。保留濃稠的糊狀物並用36.2g MIBK、ABA(9.4g,1.15eq)和水(40.4g)將其再溶解。添加3.2g之47wt%K2CO3溶液並將所得到的混合物噴氮除氣30分鐘。除氣之後，將3.56g之47%K2CO3添加到該混合物，接著以一份方式添加乙酸鈀(47mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。反應溫度達到55℃之後，在一小時和兩小時之後用注射器分別添加第二份和第三份47% K2CO3(3.56g)。反應達到55℃之後，用LC監測反應。24小時後終止反應，得到加工過程產率78.1%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
在一圓底燒瓶中，將174.0g粗製的4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP Me)溶液(其相應於38.5g,174.0mmol的AP-Me)減壓蒸餾成糊狀物。添加4-甲基-2-戊酮(MIBK)(~120g)再次減壓蒸餾該溶液成糊狀物。添加另外 的MIBK(~120g)並將溶液最後一次減壓蒸餾成糊狀物。添加乙腈(112.0g,2728mmol)，並以1HNMR分析混合物指出其不含甲醇。將混合物倒入有保溫外套的1公升反應器中並且用另外的乙腈(35.1g,855mmol)潤洗。添加水(189g)和K2CO3溶液(47wt%,11.9g,40.5mmol)以達到中性pH，然後添加4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(39.6g,91.4mmol)。將混合物噴氮除氣經45分鐘，而後添加另外的47wt%K2CO3溶液(16.0g,54.4mmol)、三苯膦(0.46g,1.8mmol)和乙酸鈀(0.20g,0.9mmol)。將反應加熱至60℃。達到60℃之後，將另外的47wt%K2CO3溶液於30分鐘(16.0g,54.4mmol)、60分鐘(12.2g,41.5mmol)和90分鐘(9.0g,30.6mmol)添加。19小時之後，將反應加熱至65℃，然後進行相分離。對有機相進行分析得到產率85.0%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me溶液(22.5wt%,28g，其相應於6.3g,28.5mmol的AP-Me)添加到一圓底燒瓶中。添加ABA(6.7g)、甲醇(10g)和三乙胺(11.5g)。將混合物噴氮除氣經25分鐘，然後添加乙酸鈀(64mg)和三苯膦(150mg)。將混合物加熱至50℃並在18小時之後以GC取樣，得到轉化率為81%。將混合物進一步加熱至65℃，而該轉化在65℃6小時之後為85%。
將粗製的AP-Me溶液(22.5wt%,20g，其包含4.5g,20.4mmol的AP-Me)添加到一圓底燒瓶中。添加ABA(4.8g)、甲醇(10g)和二異丙胺(8.94g)。將混合物噴氮除氣經15分鐘，然後添加乙酸鈀(46mg)和三苯膦(107mg)。將混合物加熱至50℃。22小時後之反應轉化率為84%。
實例6直接偶合前的產物分離
將4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸(AP)(40.0g,193.2mmol)添加到有保溫 外套的反應器中，然後添加甲醇(129.3g,4035mmol)。用另一漏斗滴加濃硫酸(7.1g,72.1mmol)。將所得到的糊狀物加熱至迴流(~65℃)並容許其反應16小時，此時使所得到的澄清溶液冷卻至室溫。將4-甲基-2-戊酮(MIBK)(206.6g,2063mmol)添加到粗製的反應混合物中，接著添加12wt%的碳酸氫鉀(79.6g,95.4mmol)溶液，產生pH~8.0。攪拌15分鐘之後，添加飽和的氯化鈉(59.4g)水溶液並在相分離之前另外攪拌15分鐘。將含有4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)的有機溶液加回有保溫外套的反應器並減壓蒸餾至濃度為35.5wt%AP-Me。將所得到的糊狀物冷卻至常溫，於此時添加4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(ABA)(38.42g,188.5mmol)、甲醇(17.3g,539.6mmol)和乙腈(110.5g,2693mmol)。在一燒瓶中添加水(168.5g)和碳酸氫鉀(42.1g,420.7mmol)。該反應器內容物和水溶液鹼瓶均噴氮除氣45分鐘，於此時將鹼性水溶液添加到該反應器中。以一份方式添加三苯膦(0.441g,1.683mmol)和乙酸鈀(0.189g,0.841mmol)並將反應器內容物在50℃加熱23小時。使反應器溫度增加到65℃，然後將內容物傾倒入一支熱的分離漏斗並進行相分離，產生加工過程產率84.2%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(其包含8.8g,40mmol的AP-Me)用41.4g之MIBK稀釋。用轉動式蒸發器將MeOH、水和MIBK移除，直到殘留物重量達到21.5g。燒瓶中留下一種油狀的混合物，其包含大約10g的MIBK。添加MeCN(26.2g,16eq.)，接著添加ABA固體(9.4g,1.15eq.)、MeOH(4.3g)和水(41.6g)。添加3.37g的47wt%K2CO3溶液，且將所得到的混合物噴氮除氣30分鐘。除氣之後，將3.56g的47%K2CO3添加至該混合物，接著添加乙酸鈀 (47mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。反應溫度達到55℃之後，在一小時和兩小時之後用注射器分別添加第二份和第三份47%K2CO3(3.56g)。16小時後終止反應，得到加工過程產率92.6%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(其包含8.8g,40.0mmol的AP-Me)充入一台轉動式蒸發器以去除~2/3甲醇，直到殘留物重量達到20.5g。保留黏稠的糊狀物並將其再溶解於26.2g的MeCN(16eq.)中。將ABA(9.4g,1.15eq.)、MIBK(9.8g)、MeOH(4.3g)和水(40.4g)添加至該AP-Me溶液。添加3.37g之47wt%K2CO3溶液並將所得到的混合物噴氮除氣30分鐘。除氣之後，將3.56g之47%K2CO3添加至該混合物，接著添加乙酸鈀(47mg)和三苯膦(105mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。反應溫度達到55℃之後，在一小時和兩小時之後用注射器分別添加第二份和第三份47%K2CO3(3.56g)。9小時之後終止反應，得到加工過程產率91.8%的4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。
將粗製的AP-Me進料(189.2g，其包含40.0g,181.0mmol的AP-Me)以轉動式蒸發器蒸餾以去除~2/3甲醇，直到殘留物重量達到86.8g。保留黏稠的糊狀物並裝填11.3g的MeOH，以達到所希望的MeOH濃度。將MeCN(118.7g,16eq.)、ABA固體(42.5g,1.15eq.)、MeOH(19.1g)、MIBK(44.7g)和水(182.9g)添加到混合物中。添加14.5g的47wt%K2CO3溶液並將所得到的混合物噴氮除氣經45分鐘。除氣之後，將16.1g之47%K2CO3添加至該混合物，接著以一份方式添加乙酸鈀(203mg)和三苯膦(474mg)。然後將反應混合物加熱至55℃並保持在該溫度。反應溫度達到55℃之後，在一小時和兩 小時之後用注射器分別添加第二份和第三份47%K2CO3(16.1g)。10小時之後終止反應，得到89.1%的加工過程產率。

Claims (72)

  1. 一種製備下式之6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的方法： 其中，Q代表氫或鹵基；R代表氫、烷基、芳基，或芳烷基；W代表H、鹵基、C 1-4烷基或C 1-3烷氧基；X代表H；Y代表鹵基、C 1-4烷基，或C 1-3烷氧基；以及Z代表H、鹵基、C 1-4烷基，或C 1-3烷氧基；該方法包括以直接鈴木偶合反應在催化劑存在下將胺基吡啶(AP)和苯基硼酸(PBA)偶合，其中該催化劑濃度相對於限制試劑係小於或等於約3%，且6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的產率至少約為60%。
  2. 一種製備下式之6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的方法： 其中， Q代表氫或鹵基；R代表氫、烷基、芳基，或芳烷基；W代表H、鹵基、C 1-4烷基，或C 1-3烷氧基；X代表F、Cl、C 1-4烷基、C 1-3烷氧基，或-NO 2；Y代表鹵基、C 1-4烷基、或C 1-3烷氧基；且Z代表H、鹵基、C 1-4烷基，或C 1-3烷氧基；該方法包括以直接鈴木偶合反應在催化劑存在下將胺基吡啶(AP)和苯基硼酸(PBA)偶合，其中該催化劑濃度相對於限制試劑係小於或等於約3%，且6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的產率至少約為60%。
  3. 如請求項1所述的方法，其中該AP是4-胺基-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(AP-Me)。
  4. 如請求項2所述的方法，其中該AP是4-胺基-3,6-二氯吡啶-5-氟-2-羧酸芐酯(AP-Bz)。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的方法，其中該AP是粗製的。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的方法，其中該PBA是4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸。
  7. 如請求項1-5中任一項所述的方法，其中該PBA是(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的方法，其中該催化劑是一鈀催化劑。
  9. 如請求項8所述的方法，其中該鈀催化劑是一鈀(II)催化劑。
  10. 如請求項9所述的方法，其中該鈀(II)催化劑是乙酸鈀、Pd(OAc) 2。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中該催化劑的濃度相對於限制試劑係為自約0.2%至約2.0%。
  12. 如請求項11所述的方法，其中該催化劑的濃度係自約0.4%至約1.0%。
  13. 如請求項11所述的方法，其中該催化劑的濃度係約0.5%。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約7至約12。
  15. 如請求項14所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約7至約10。
  16. 如請求項14所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約8至約10。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中pH係藉由添加鹼和/或CO 2來調整。
  18. 如請求項17所述的方法，其中該鹼包含K 2CO 3。
  19. 如請求項17或18所述的方法，其中該鹼在直接鈴木偶合反應期間係以多於一份的方式被添加。
  20. 如請求項19所述的方法，其中該等多份係經一段至少兩小時的期間被添加。
  21. 如請求項1-20中任一項所述的方法，其中該直接鈴木偶合反應是在包含甲基異丁基酮、乙腈和甲醇混合物的溶劑系統中進行的。
  22. 如請求項1-17和21中任一項所述的方法，其中該直接鈴木偶合反應是在非水溶液系統中進行的。
  23. 一種以如請求項1-22中任一項所述的方法生產的6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯。
  24. 如請求項23所述的6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，其中該產率大於約60%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%，或95%。
  25. 一種製備下式之6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯的方法： 其中，Q代表H、Cl、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 2-C 4烯基，或C 2-C 4鹵烯基；R代表H、烷基，或芳烷基；X代表H、F、Cl、 1-4烷基、C 1-3烷氧基，或-NO 2；Ar代表一個經取代的或未經取代的芳基或雜芳基；該方法包括以直接鈴木偶合反應在催化劑存在下將胺基吡啶(AP)和芳基硼酸(ABA)偶合。
  26. 如請求項25所述的方法，其中X是F或Cl。
  27. 如請求項26所述的方法，其中X是F。
  28. 如請求項25-27中任一項所述的方法，其中Ar是： 其中，W 1代表H或F；W 2代表H、F、Cl、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基，或C 1-3鹵烷氧基；Y代表鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-CN，或-NO 2；且Z代表H、F、Cl、C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-3鹵烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基，或-NR 1R 2，其中R 1和R 2獨立為氫、C 1-C 3烷基，或C 1-C 3鹵烷基；或Y和Z或Z和W 2合在一起是一個五員的芳香或非芳香的、碳環或雜環的環。
  29. 如請求項25-28中任一項所述的方法，其中該AP是4-胺基-3,6-二氯吡啶-5-氟-2-羧酸芐酯(AP-Bz)。
  30. 如請求項25-28中任一項所述的方法，其中該AP是4-胺基-3,6-二氯吡啶-5-氟-2-羧酸甲酯。
  31. 如請求項25-30中任一項所述的方法，其中該AP是粗製的。
  32. 如請求項25-31中任一項所述的方法，其中該ABA是7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚。
  33. 如請求項25-32中任一項所述的方法，其中該催化劑是一鈀催化劑。
  34. 如請求項33所述的方法，其中該鈀催化劑是一鈀(II)催化劑。
  35. 如請求項34所述的方法，其中該鈀(II)催化劑是乙酸鈀、Pd(OAc) 2。
  36. 如請求項25-35中任一項所述的方法，其中該催化劑的濃度相對於限制試劑係為自約0.2%至約2.0%。
  37. 如請求項36所述的方法，其中該催化劑的濃度係自約0.4%至約1.0%。
  38. 如請求項36所述的方法，其中該催化劑的濃度係約0.5%。
  39. 如請求項25-38中任一項所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約7至約12。
  40. 如請求項39所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約7至約10。
  41. 如請求項39所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約8至約10。
  42. 如請求項25-41中任一項所述的方法，其中該pH係藉由添加鹼和/或CO 2來調整。
  43. 如請求項42所述的方法，其中該鹼包含K 2CO 3。
  44. 如請求項42或43所述的方法，其中該鹼在直接鈴木偶合反應期間係以多於一份的方式被添加。
  45. 如請求項44所述的方法，其中該等多份係經一段至少兩小時的期間被添加。
  46. 如請求項25-45中任一項所述的方法，其中該直接鈴木偶合反應是在由甲基異丁基酮、乙腈和甲醇混合物所組成的溶劑系統中進行的。
  47. 如請求項25-45中任一項所述的方法，其中該直接鈴木偶合反應是在非水溶液系統中進行的。
  48. 一種以如請求項25-47中任一項所述的方法生產的6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯。
  49. 如請求項48所述的6-芳基-4-胺基吡啶甲酸酯，其中該產率大於約60%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%，或95%。
  50. 一種製備下式之2-芳基-6-胺基嘧啶羧酸酯的方法： 其中，Q代表H、Cl、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 2-4烯基，或 2-4鹵烯基；R代表H、烷基，或芳烷基；Ar代表一個經取代的或未經取代的芳基或雜芳基；該方法包括以直接鈴木偶合反應在催化劑存在下將胺基吡啶(AP)和芳基硼酸(ABA)偶合。
  51. 如請求項50所述的方法，其中Ar是： 其中，W 1代表H或F；W 2代表H、F、Cl、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基，或 1-3鹵烷氧基；Y代表鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-CN、或-NO 2；且Z代表H、F、Cl、C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-3鹵烷氧 基、C 1-C 3烷氧基-取代的C 1-C 3烷基，或-NR 1R 2，其中R 1和R 2係獨立為氫、C 1-C 3烷基，或C 1-C 3鹵烷基；或Y和Z或Z和W 2合在一起是一個五員的芳香或非芳香的、碳環或雜環的環。
  52. 如請求項50或51之任一項的方法，其中該AP是6-胺基-2,5-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯或6-胺基-2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯。
  53. 如請求項50-52中任一項所述的方法，其中該AP是粗製的。
  54. 如請求項50-53中任一項所述的方法，其中該ABA是4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸。
  55. 如請求項50-53中任一項所述的方法，其中該ABA是(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯。
  56. 如請求項50-55中任一項所述的方法，其中該催化劑是一鈀催化劑。
  57. 如請求項56所述的方法，其中該鈀催化劑是一鈀(II)催化劑。
  58. 如請求項57所述的方法，其中該鈀(II)催化劑是乙酸鈀、Pd(OAc) 2。
  59. 如請求項50-58中任一項所述的方法，其中該催化劑的濃度相對於限制試劑係為自約0.2%至約2.0%。
  60. 如請求項59所述的方法，其中該催化劑的濃度係自約0.4%至約1.0%。
  61. 如請求項59所述的方法，其中該催化劑的濃度係約0.5%。
  62. 如請求項50-61中任一項所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約7-12。
  63. 如請求項62所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約7至約10。
  64. 如請求項62所述的方法，其中該鈴木偶合反應的pH係自約8至約10。
  65. 如請求項50-64中任一項所述的方法，其中該pH係藉由添加鹼和/或CO 2來調整。
  66. 如請求項65所述的方法，其中該鹼包含K 2CO 3。
  67. 如請求項65或66所述的方法，其中該鹼在直接鈴木偶合反應期間係以多於一份的方式被添加。
  68. 如請求項67所述的方法，其中該等多份係經一段至少兩小時的期間被添加。
  69. 如請求項50-68中任一項所述的方法，其中該直接鈴木偶合反應是在甲基異丁基酮、乙腈，和甲醇的混合物中進行的。
  70. 如請求項50-68中任一項所述的方法，其中該直接鈴木偶合反應是在非水溶液系統中進行的。
  71. 一種以請求項50-70中任一項所述的方法生產的2-芳基-6-胺基嘧啶羧酸酯。
  72. 如請求項71所述的2-芳基-6-胺基嘧啶羧酸酯，其中該產率係大於約60%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%，或95%。
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