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TW201815795A - 苔蘚蟲素化合物及其製備方法 - Google Patents

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TW201815795A TW106134049A TW106134049A TW201815795A TW 201815795 A TW201815795 A TW 201815795A TW 106134049 A TW106134049 A TW 106134049A TW 106134049 A TW106134049 A TW 106134049A TW 201815795 A TW201815795 A TW 201815795A
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史蒂芬 雷克博斯
馬修 史蒂芬斯
馬修 傑佛瑞
克萊頓 哈德曼
傑克 斯洛恩
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史丹佛大學董事會
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Abstract

提供用於製備多種苔蘚蟲素化合物的方法。該等標的方法提供由可商購的材料以少且無先例的數目的收斂式合成步驟製備以數公克量的苔蘚蟲素1。該等標的方法可在估計材料成本低的情況下規模化且可提供足夠的材料以滿足臨床需要。亦提供可經由該等標的方法合成獲得的多種苔蘚蟲素類似物化合物及其前藥形式以及包括其之醫藥組成物。

Description

苔蘚蟲素化合物及其製備方法
[0001] 本發明提供用於製備多種苔蘚蟲素化合物的方法。亦提供可經由該等方法合成獲得的多種苔蘚蟲素類似物化合物及其前藥形式以及包括其之醫藥組成物。 [交互參照 ] 　　[0002] 本申請案主張2016年10月5日申請之美國臨時專利申請案第62/404,687號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。 [關於聯邦資助研究之聲明 ] 　　[0003] 本發明係在政府支持的情況下、根據美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予之合約CA031841及CA031845進行。政府在本發明中享有某些權利。
[0004] 苔蘚蟲素1為一種海洋天然產物，其為當前在癌症、HIV/AIDS、及阿茲海默氏症之臨床試驗中的有效蛋白激酶C(PKC)調節劑。就HIV而言，全世界有3800萬人受到感染，且每年有120萬例死亡。單獨在美國便有540萬具有阿茲海默氏症的患者，阿茲海默氏症為第三大死亡原因。 　　[0005] 苔蘚蟲素可自海洋生物多室草苔蘚蟲(Bugula neritina )分離(例如，以0.00014%產率)、透過生物合成以少量產生、或藉由全化學合成以少量製備。迄今為止，化學合成各種天然苔蘚蟲素化合物需要約37-90個合成步驟。唯一公開的合成臨床候選苔蘚蟲素1需要57個步驟且以低總體產率(例如，1.1%總體產率)進行(Keck等人,J. Am. Chem. Soc. ,2011 ,133 (4), 第744-747頁)。
[0006] 提供用於製備多種苔蘚蟲素化合物的方法。該等標的方法提供由可商購的材料以少且無先例的數目的收斂式合成步驟製備以數公克量的苔蘚蟲素1。該等標的方法可在估計材料成本低的情況下規模化且可提供足夠的材料以滿足臨床需要。亦提供可經由該等標的方法合成獲得的多種苔蘚蟲素類似物化合物及其前藥形式以及包括其之醫藥組成物。
定義 [0021] 在更詳細地描述例示性實施例之前，闡述以下定義以對說明書中所使用之術語之含義及範疇進行說明並定義。 　　[0022] 除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同的含義。另外，以下為清晰起見且易於參考，某些術語定義如下。 　　[0023] 必須注意的是，除非上下文另外明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。例如，術語「引子」係指一或多個引子，即，單個引子及多個引子。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視需要選用之要素。因此，此陳述意欲充當與敘述申請專利範圍要素關聯使用諸如「唯一」、「僅」及其類似術語之排除性術語或使用「否定性」限制的前提基礎。 　　[0024] 數字範圍包括定義該範圍之數字。 　　[0025] 本文中所述之方法包括多個步驟。各步驟可按需要在步驟之間已逝去預定量時間之後執行。因而，執行各步驟之間的時間可為1秒或更長時間、10秒或更長時間、30秒或更長時間、60秒或更長時間、5分鐘或更長時間、10分鐘或更長時間、60分鐘或更長時間、且包括5小時或更長時間。在某些實施例中，各後續步驟係在前一步驟完成之後立即執行。在其他實施例中，一步驟可在前一步驟完成之後的培養或等待時間例如數分鐘至隔夜等待時間之後執行。在某些情況下，一步驟可使用已儲存任何便利的時間段的材料(例如，先前已使用任何便利的方法製備的中間物材料)執行。 　　[0026] 「烷基」係指具有1至20個碳原子且諸如1至10個碳原子、或1至6、或1至5、或1至4、或1至3個碳原子之單價飽和脂族烴基。此術語包括例如直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH3 -)、乙基(CH3 CH2 -)、正丙基 (CH3 CH2 CH2 -)、異丙基((CH3 )2 CH-)、正丁基 (CH3 CH2 CH2 CH2 -)、異丁基((CH3 )2 CHCH2 -)、第二丁基((CH3 )(CH3 CH2 )CH-)、第三丁基((CH3 )3 C-)、正戊基(CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、及新戊基((CH3 )3 CCH2 -)。 　　[0027] 術語「經取代之烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基鏈中之一或多個碳原子視需要經雜原子諸如諸如-O-、-N-、-S-、-S(O)n -(其中n為0至2)、-NR-(其中R為氫或烷基)置換且具有選自由以下所組成之群之1至5個取代基：烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基醯基、胺基醯基氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、側氧基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜環氧基、硫醇、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -芳基、-SO2 -雜芳基、及-NRa Rb ，其中R'及R"可相同或不同且選自氫、視需要經取代之烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、及雜環。 　　[0028] 「伸烷基」係指具有1至20、且在一些情況下1至10、或1至6、或1至3個碳原子之為直鏈或分支鏈，且視需要間插有選自-O-、-NR10 -、-NR10 C(O)-、-C(O)NR10 -、及其類似基團的一或多個基團的二價脂族烴基。此術語包括例如亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸正丙基 (-CH2 CH2 CH2 -)、伸異丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、 (-C(CH3 )2 CH2 CH2 -)、(-C(CH3 )2 CH2 C(O)-)、 (-C(CH3 )2 CH2 C(O)NH-)、(-CH(CH3 )CH2 -)、及其類似基團。 　　[0029] 「經取代之伸烷基」係指1至3個氫經如在以下「經取代」之定義中對於碳所述之取代基置換的伸烷基。 　　[0030] 術語「烷烴」係指如本文定義之烷基及伸烷基。 　　[0031] 術語「烷基胺基烷基」、「烷基胺基烯基」、及「烷基胺基炔基」係指基團R'NHR"-，其中R'為如本文所定義之烷基，且R"為如本文所定義之伸烷基、伸烯基、或伸炔基。 　　[0032] 術語「烷芳基」或「芳烷基」係指基團-伸烷基-芳基及-經取代之伸烷基-芳基，其中伸烷基、經取代之伸烷基、及芳基係在本文所定義。 　　[0033] 「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基係如本文所定義。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、及其類似基團。術語「烷氧基」亦指基團烯基 -O-、環烷基-O-、環烯基-O-、及炔基-O-，其中烯基、環烷基、環烯基、及炔基係如本文所定義。 　　[0034] 術語「經取代之烷氧基」係指基團經取代之烷基-O-、經取代之烯基-O-、經取代之環烷基-O-、經取代之環烯基-O-、及經取代之炔基-O-，其中經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之環烷基、經取代之環烯基、及經取代之炔基係如本文所定義。 　　[0035] 術語「烷氧基胺基」係指基團-NH-烷氧基，其中烷氧基係在本文所定義。 　　[0036] 術語「鹵烷氧基」係指基團烷基-O-，其中烷基上之一或多個氫原子已經鹵基取代，且包括例如基團諸如三氟甲氧基及其類似基團。 　　[0037] 術語「鹵烷基」係指如上文所述之經取代之烷基，其中烷基上之一或多個氫原子已經鹵基取代。此類基團之實例包括但不限於氟烷基，諸如三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、及其類似基團。 　　[0038] 術語「烷基烷氧基」係指基團-伸烷基-O-烷基、伸烷基-O-經取代之烷基、經取代之伸烷基-O-烷基、及經取代之伸烷基-O-經取代之烷基，其中烷基、經取代之烷基、伸烷基、及經取代之伸烷基係如本文所定義。 　　[0039] 術語「烷基硫基烷氧基」係指基團-伸烷基-S-烷基、伸烷基-S-經取代之烷基、經取代之伸烷基-S-烷基、及經取代之伸烷基-S-經取代之烷基，其中烷基、經取代之烷基、伸烷基、及經取代之伸烷基係如本文所定義。 　　[0040] 「烯基」係指具有2至20個碳原子、且在一些情況下2至10個碳原子諸如2至7個碳原子，且具有至少1個、且在一些情況下1至2個雙鍵不飽和位點之直鏈或分支鏈烴基。此術語包括例如聯-乙烯基、烯丙基、及丁-3-烯-1-基。此術語內包括順式及反式異構物或此等異構物之混合物。 　　[0041] 術語「經取代之烯基」係指如本文所定義之具有選自以下之1至5個取代基或1至3個取代基的烯基：烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、胺基醯基氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、側氧基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜環氧基、硫醇、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、及-SO2 -雜芳基。 　　[0042] 「重烯基(Allenyl)」係指具有2至20個碳原子、且在一些情況下2至10個碳原子諸如2至7個碳原子，且具有與其兩個相鄰碳原子之各者具有雙鍵不飽和的碳原子的直鏈或分支鏈烴基。此術語內包括立體異構物或此等異構物之混合物。 　　[0043] 術語「經取代之重烯基」係指如本文中定義之具有選自以下之1至5個取代基或1至3個取代基的烯基：烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、胺基醯基氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、側氧基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜環氧基、硫醇、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、及-SO2 -雜芳基。 　　[0044] 「炔基」係指具有2至20個碳原子、且在一些情況下2至10個碳原子諸如2至7個碳原子，且具有至少1個、且在一些情況下1至2個參鍵不飽和位點之直鏈或分支鏈單價烴基。此類炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2 C≡CH)。 　　[0045] 術語「經取代之炔基」係指如本文所定義之具有選自以下之1至5個取代基或1至3個取代基的炔基：烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、胺基醯基氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、側氧基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜環氧基、硫醇、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、及-SO2 -雜芳基。 　　[0046] 「炔基氧基」係指基團-O-炔基，其中炔基係如本文所定義。炔基氧基包括例如乙炔基氧基、丙炔基氧基、及其類似基團。 　　[0047] 「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代之烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代之炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、經取代之環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-、經取代之環烯基 -C(O)-、芳基-C(O)-、經取代之芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(O)-、雜環基-C(O)-、及經取代之雜環基-C(O)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。舉例而言，醯基包括「乙醯基」基團CH3 C(O)-。 　　[0048] 「醯基胺基」係指基團-NR20 C(O)烷基、 -NR20 C(O)經取代之烷基、NR20 C(O)環烷基、-NR20 C(O)經取代之環烷基、-NR20 C(O)環烯基、-NR20 C(O)經取代之環烯基、-NR20 C(O)烯基、-NR20 C(O)經取代之烯基、-NR20 C(O)炔基、-NR20 C(O)經取代之炔基、-NR20 C(O)芳基、 -NR20 C(O)經取代之芳基、-NR20 C(O)雜芳基、-NR20 C(O)經取代之雜芳基、-NR20 C(O)雜環、及-NR20 C(O)經取代之雜環，其中R20 為氫或烷基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。 　　[0049] 「胺基羰基」或術語「胺基醯基」係指基團 -C(O)NR21 R22 ，其中R21 及R22 獨立地選自由以下所組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環，且其中R21 及R22 視需要與其結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。 　　[0050] 「胺基羰基胺基」係指基團-NR21 C(O)NR22 R23 ，其中R21 、R22 、及R23 獨立地選自氫、烷基、芳基、或環烷基，或其中兩個R基團接合以形成雜環基。 　　[0051] 術語「烷氧基羰基胺基」係指基團 -NRC(O)OR，其中各R獨立地為氫、烷基、經取代烷基、芳基、雜芳基、或雜環基，其中烷基、經取代烷基、芳基、雜芳基、及雜環基係如本文所定義。 　　[0052] 術語「醯基氧基」係指基團烷基-C(O)O-、經取代之烷基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、經取代之環烷基 -C(O)O-、芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、及雜環基 -C(O)O-，其中烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、雜芳基、及雜環基係如本文所定義。 　　[0053] 「胺基磺醯基」係指基團-SO2 NR21 R22 ，其中R21 及R22 獨立地選自由以下所組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環，且其中R21 及R22 視需要與其結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環基團，且烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。 　　[0054] 「磺醯基胺基」係指基團-NR21 SO2 R22 ，其中R21 及R22 獨立地選自由以下所組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環，且其中R21 及R22 視需要與其結合之原子接合在一起以形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。 　　[0055] 「芳基」或「Ar」係指具有6至18個碳原子之具有單個環(諸如存在於苯基中)或具有多個縮合環之環系統(此類芳族環系統之實例包括萘基、蒽基、及茚滿基)的單價芳族碳環基團，該等縮合環可為或可不為芳族，其限制條件為連接點係透過芳族環之原子來達成。此術語包括例如苯基及萘基。除非另外由芳基取代基之定義約束，否則此類芳基可視需要經選自以下之1至5個取代基或1至3個取代基取代：醯基氧基、羥基、硫醇、醯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、經取代之烷基、經取代之烷氧基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之環烯基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、醯基胺基、烷芳基、芳基、芳基氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、胺基醯基氧基、氧基醯基胺基、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、硫基芳基氧基、硫基雜芳基氧基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、-SO2 -雜芳基、及三鹵甲基。 　　[0056] 「芳基氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基係如本文所定義，包括例如苯氧基、萘氧基、及其類似基團，包括亦如本文所定義之視需要經取代之芳基。 　　[0057] 「胺基」係指基團-NH2 。 　　[0058] 術語「經取代之胺基」係指基團-NRR，其中各R獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代之烯基、環烯基、經取代之環烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、雜芳基、及雜環基，其限制條件為至少一個R不為氫。 　　[0059] 術語「疊氮基」係指基團-N3 。 　　[0060] 「羧基(Carboxyl)」、「羧基(carboxy)」、或「羧酸鹽」係指-CO2 H或其鹽。 　　[0061] 「羧基酯(Carboxyl ester)」或「羧基酯(carboxy ester)」、或術語「羧基烷基(carboxyalkyl)」或「羧基烷基(carboxylalkyl)」係指基團-C(O)O-烷基、 -C(O)O-經取代之烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代之烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代之炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代之芳基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-經取代之環烷基、-C(O)O-環烯基、-C(O)O-經取代之環烯基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代之雜芳基、-C(O)O-雜環、及-C(O)O-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。 　　[0062] 「(羧基酯)氧基」或「碳酸酯」係指基團-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經取代之烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-經取代之烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-經取代之炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經取代之芳基、-O-C(O)O-環烷基、-O-C(O)O-經取代之環烷基、-O-C(O)O-環烯基、-O-C(O)O-經取代之環烯基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-經取代之雜芳基、-O-C(O)O-雜環、及 -O-C(O)O-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。 　　[0063] 「氰基」或「腈」係指基團-CN。 　　[0064] 「環烷基」係指具有3至10個碳原子之具有單環或多環包括稠合環系統、橋接環系統、及螺環系統的環狀烷基。適合環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、及其類似基團。此類環烷基包括例如單個環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、及其類似基團；或多環結構，諸如金剛烷基及其類似基團。 　　[0065] 術語「經取代之環烷基」係指具有選自以下之1至5個取代基或1至3個取代基之環烷基：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、胺基醯基氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、側氧基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜環氧基、硫醇、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、及-SO2 -雜芳基。 　　[0066] 「環烯基」係指具有3至10個碳原子之具有單環或多環，且具有至少一個雙鍵、且在一些情況下1至2個雙鍵的非芳族環狀烷基。 　　[0067] 術語「經取代之環烯基」係指具有選自以下之1至5個取代基或1至3個取代基之環烯基：烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、胺基醯基氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜環氧基、硫醇、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、 -SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、及-SO2 -雜芳基。 　　[0068] 「環炔基」係指具有5至10個碳原子之具有單環或多環，且具有至少一個參鍵的非芳族環烷基。 　　[0069] 「環烷氧基」係指-O-環烷基。 　　[0070] 「環烯基氧基」係指-O-環烯基。 　　[0071] 「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基、及碘基。 　　[0072] 「羥基(Hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指基團-OH。 　　[0073] 「雜芳基」係指在環內具有1至15個碳原子(諸如1至10個碳原子)及1至10個選自由氧、氮、及硫組成之群之雜原子的芳族基團。此類雜芳基可具有單個環(諸如，吡啶基、咪唑基、或呋喃基)或於環系統中多個縮合環(例如，如在諸如吲哚嗪基、喹啉基、苯并呋喃、苯并咪唑基、或苯并噻吩基之基團中)，其中該環系統內之至少一個環為芳族，且該環系統內之至少一個環為芳族，其限制條件為連接點係透過芳族環之原子來達成。在某些實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視需要經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基、或磺醯基部分。此術語包括例如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、及呋喃基。除非另外由雜芳基取代基之定義約束，否則此等雜芳基可視需要經選自以下之1至5個取代基或1至3個取代基取代：醯基氧基、羥基、硫醇、醯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、經取代之烷基、經取代之烷氧基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之環烯基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、醯基胺基、烷芳基、芳基、芳基氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、胺基醯基氧基、氧基醯基胺基、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、硫基芳基氧基、硫基雜芳基氧基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、-SO2 -雜芳基、及三鹵甲基。 　　[0074] 術語「雜芳烷基」係指基團-伸烷基-雜芳基，其中伸烷基及雜芳基係在本文所定義。此術語包括例如吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲哚基甲基、及其類似基團。 　　[0075] 「雜芳基氧基」係指-O-雜芳基。 　　[0076] 「雜環(Heterocycle)」、「雜環(heterocyclic)」、「雜環烷基」、及「雜環基」係指具有單個環或多個縮合環包括稠合環系統、橋接環系統、及螺環系統，且具有3至20個環原子包括1至10個雜原子的飽和或不飽和基團。此等環原子係選自由氮、硫、或氧組成之群，其中在稠合環系統中，一或多個環可為環烷基、芳基、或雜芳基，其限制條件為連接點係透過非芳族環來達成。在某些實施例中，雜環基團之氮及/或硫原子視需要經氧化以提供N-氧化物、-S(O)-、或-SO2 -部分。 　　[0077] 雜環及雜芳基之實例包括但不限於吖呾、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、㖕啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞醯亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑啶、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(亦稱為噻嗎啉基)、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶、四氫呋喃基、及其類似基團。 　　[0078] 除非另外由雜環取代基之定義約束，否則此類雜環基團可視需要經選自以下之1至5個或1至3個取代基取代：烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、胺基醯基氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、側氧基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫基芳氧基、硫基雜芳氧基、硫基雜環氧基、硫醇、硫基烷氧基、經取代之硫基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -芳基、-SO2 -雜芳基、及稠合雜環。 　　[0079] 「雜環基氧基」係指基團-O-雜環基。 　　[0080] 術語「雜環基硫基」係指基團雜環-S-。 　　[0081] 術語「伸雜環基」係指由雜環形成之二價基團，如本文所定義。 　　[0082] 術語「羥基胺基」係指基團-NHOH。 　　[0083] 「硝基」係指基團-NO2 。 　　[0084] 「側氧基」係指原子(=O)。 　　[0085] 「磺醯基」係指基團SO2 -烷基、SO2 -經取代之烷基、SO2 -烯基、SO2 -經取代之烯基、SO2 -環烷基、SO2 -經取代之環烷基、SO2 -環烯基、SO2 -經取代之環烯基、SO2 -芳基、SO2 -經取代之芳基、SO2 -雜芳基、SO2 -經取代之雜芳基、SO2 -雜環、及SO2 -經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。磺醯基包括例如甲基-SO2 -、苯基-SO2 -、及4-甲基苯基-SO2 -。 　　[0086] 「磺醯基氧基」係指基團-OSO2 -烷基、OSO2 -經取代之烷基、OSO2 -烯基、OSO2 -經取代之烯基、OSO2 -環烷基、OSO2 -經取代之環烷基、OSO2 -環烯基、OSO2 -經取代之環烯基、OSO2 -芳基、OSO2 -經取代之芳基、OSO2 -雜芳基、OSO2 -經取代之雜芳基、OSO2 -雜環、及OSO2 經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文所定義。 　　[0087] 術語「胺基羰基氧基」係指基團-OC(O)NRR，其中各R獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、雜芳基、或雜環，其中烷基、經取代之烷基、芳基、雜芳基、及雜環係如本文所定義。 　　[0088] 「硫醇」係指基團-SH。 　　[0089] 「硫酮基(Thioxo)」或術語「硫酮基(thioketo)」係指原子(=S)。 　　[0090] 「烷基硫基」或術語「硫基烷氧基」係指基團-S-烷基，其中烷基係如本文所定義。在某些實施例中，硫可經氧化成-S(O)-。亞碸可以一或多種立體異構物形式存在。 　　[0091] 術語「經取代之硫基烷氧基」係指基團-S-經取代之烷基。 　　[0092] 術語「硫基芳基氧基」係指基團芳基-S-，其中該芳基係如本文所定義，包括亦在本文定義之視需要經取代之芳基。 　　[0093] 術語「硫基雜芳基氧基」係指基團雜芳基-S-，其中雜芳基係如本文所定義，包括亦如本文所定義之視需要經取代之芳基。 　　[0094] 術語「硫基雜環氧基」係指基團雜環基-S-，其中雜環基係如本文所定義，包括亦如本文所定義之視需要經取代之雜環基。 　　[0095] 除本文揭示內容之外，術語「經取代之」當用於修飾指定基團或自由基時亦可意謂該指定基團或自由基之一或多個氫原子各自彼此獨立地經如下所定義之相同或不同取代基置換。 　　[0096] 除本文關於個別術語所揭示之基團之外，除非另外指定，否則用於取代指定基團或自由基中之飽和碳原子上之一或多個氫(單個碳上之任何兩個氫可經=O、=NR70 、=N-OR70 、=N2 、或=S置換)的取代基為-R60 、鹵基、=O、-OR70 、-SR70 、-NR80 R80 、三鹵甲基、-CN、 -OCN、-SCN、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-SO2 R70 、 -SO2 O- M+ 、-SO2 OR70 、-OSO2 R70 、-OSO2 O- M+ 、 -OSO2 OR70 、-P(O)(O- )2 (M+ )2 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、 -P(O)(OR70 )2 、-C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、 -C(O)O- M+ 、-C(O)OR70 、-C(S)OR70 、-C(O)NR80 R80 、 -C(NR70 )NR80 R80 、-OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OC(O)O- M+ 、-OC(O)OR70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、 -NR70 C(S)R70 、-NR70 CO2 - M+ 、-NR70 CO2 R70 、 -NR70 C(S)OR70 、-NR70 C(O)NR80 R80 、-NR70 C(NR70 )R70 、及-NR70 C(NR70 )NR80 R80 ，其中R60 選自由以下組成之群：視需要經取代之烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各R70 獨立地為氫或R60 ；各R80 獨立地為R70 ，或可替代地，兩個R80' 連同其所鍵結之氮原子一起形成5-、6-、或7-員雜環烷基，其可視需要包括1至4個選自由O、N及S組成之群之相同或不同的額外雜原子，其中N可具有-H或C1 -C3 烷基取代；且各M+ 為具有正電荷之相對離子。各M+ 可獨立地為例如鹼離子，諸如K+ 、Na+ 、Li+ ；銨離子，諸如+ N(R60 )4 ；或鹼土離子，諸如[Ca2+ ]0.5 、[Mg2+ ]0.5 、或[Ba2+ ]0.5 (下標0.5意謂此類二價鹼土離子之一個相對離子可為本發明化合物之離子化形式，且另一典型的相對離子為諸如氯根之相對離子，或本文所揭露之兩個離子化化合物可充當此類二價鹼土離子之相對離子，或本發明之雙重離子化化合物可充當此類二價鹼土離子之相對離子)。作為具體實例，-NR80 R80 意謂包括-NH2 、-NH-烷基、N -吡咯啶基、N -哌嗪基、4N -甲基-哌嗪-1-基、及N -嗎啉基。 　　[0097] 除本文揭示內容之外，除非另外指定，否則「經取代之」烯烴、炔烴、芳基、及雜芳基中之不飽和碳原子上之氫之取代基為：-R60 、鹵基、-O- M+ 、-OR70 、 -SR70 、-S- M+ 、-NR80 R80 、三鹵甲基、-CF3 、-CN、 -OCN、-SCN、-NO、-NO2 、-N3 、-SO2 R70 、-SO3 - M+ 、 -SO3 R70 、-OSO2 R70 、-OSO3 - M+ 、-OSO3 R70 、 -PO3 -2 (M+ )2 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )2 、 -C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-CO2 - M+ 、-CO2 R70 、 -C(S)OR70 、-C(O)NR80 R80 、-C(NR70 )NR80 R80 、 -OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OCO2 - M+ 、-OCO2 R70 、 -OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、-NR70 C(S)R70 、 -NR70 CO2 - M+ 、-NR70 CO2 R70 、-NR70 C(S)OR70 、 -NR70 C(O)NR80 R80 、-NR70 C(NR70 )R70 、及 -NR70 C(NR70 )NR80 R80 ，其中R60 、R70 、R80 、及M+ 係如先前所定義，其限制條件為在經取代之烯烴或炔烴之情況下，取代基非為-O- M+ 、-OR70 、-SR70 、或-S- M+ 。 　　[0098] 除本文關於個別術語所揭示之基團之外，除非另外指定，否則「經取代之」雜芳基及環雜芳基中之氮原子上之氫之取代基為-R60 、-O- M+ 、-OR70 、-SR70 、 -S- M+ 、-NR80 R80 、三鹵甲基、-CF3 、-CN、-NO、-NO2 、 -S(O)2 R70 、-S(O)2 O- M+ 、-S(O)2 OR70 、-OS(O)2 R70 、 -OS(O)2 O- M+ 、-OS(O)2 OR70 、-P(O)(O- )2 (M+ )2 、 -P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )(OR70 )、-C(O)R70 、 -C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-C(O)OR70 、-C(S)OR70 、 -C(O)NR80 R80 、-C(NR70 )NR80 R80 、-OC(O)R70 、 -OC(S)R70 、-OC(O)OR70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、 -NR70 C(S)R70 、-NR70 C(O)OR70 、-NR70 C(S)OR70 、 -NR70 C(O)NR80 R80 、-NR70 C(NR70 )R70 、及 -NR70 C(NR70 )NR80 R80 ，其中R60 、R70 、R80 、及M+ 係如先前所定義。 　　[0099] 除本文揭示內容之外，在某一實施例中，經取代之基團具有1、2、3、或4個取代基，1、2、或3個取代基，1或2個取代基，或1個取代基。 　　[0100] 應理解在以上所定義之所有經取代之基團中，藉由用其自身之進一步取代基定義取代基所達成之聚合物(例如，經取代之芳基具有經取代之芳基作為取代基，該取代基自身經經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步經經取代之芳基取代等)不欲包括在本文中。在此類情況下，此類取代之最大數目為三。舉例而言，本文所明確涵蓋之經取代之芳基之連續取代限於經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基。 　　[0101] 除非另外指示，否則對未在本文中明確定義之取代基之命名係藉由依次命名官能基之末端部分及鄰近於連接點之官能基來達成。舉例而言，取代基「芳基烷基氧基羰基」係指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。 　　[0102] 關於本文所揭示之含有一或多個取代基之任何基團，當然應理解此類基團不含有在空間上不切實際及/或在合成上非可行之任何取代或取代樣式。此外，標的化合物包括由取代此等化合物產生之所有立體化學異構物。 　　[0103] 術語「合成等效物」或「反應等效物」由熟習此項技術(尤其是逆合成之技術)者充分理解，如對與給定「合成組元」對應之化合物的參考(E.J. Corey, Pure App. Chem., 1967, 14: 30-37)。任何給定合成組元可具有複數種合成等效物。術語「合成組元」係指包括欲合成之目標分子之被視為合成程序之基礎的核心組成部分的化合物。舉例而言，合成組元可指由逆合成分析所鑒別之片段或與可能的合成程序相關的合成建構組元。術語「合成等效物」係指可用作合成策略中之目標中間物或起始材料之替代物而無需實質上改變策略及程序的化合物。應理解，合成等效物可藉由在所關注之基本目標骨架之片段上包括目標中間物或起始材料之官能基或前驅物或其經保護之形式之相同排列而與目標中間物或起始材料相關。合成等效物可指具有類似化學性質的不同官能基。合成組元可指由逆合成分析例如目標分子之碳-碳鍵之斷開所得到之片段。合成等效物可指目標分子之合成程序中所使用之實際基質。在一些情況下，術語合成組元及合成等效物係指相同分子。在一些情況下，術語合成組元係指允許複數種合成合成等效物之合成片段。合成等效物之定義包括以下化合物，其中所關注之化合物之在該化學反應中欲使用之條件下具有不穩定性或反應性的部分由可在該化學反應之後裂解去除的適當保護基保護或掩蔽。在一些情況下，該定義包括以下化合物，其中所關注之化合物之部分用經設計以在該化學反應期間裂解去除以原位 提供不穩定或反應性基團的保護基保護或掩蔽。 　　[0104] 「前部分」係指當用於掩蔽活性劑內之官能基時將活性劑轉化成前藥的保護基之形式。 　　[0105] 術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂可為向患者諸如哺乳動物投與所接受之鹽(具有相對離子之鹽對於既定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性)。此類鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機或有機鹼以及醫藥學上可接受之無機或有機酸。「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之醫藥學上可接受之鹽，該等鹽衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子且僅例如包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨、及其類似鹽；且當該分子含有鹼性官能基時，該等鹽為有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、及其類似鹽，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、及磷酸，以及有機酸諸如對甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、及乙酸，以及相關無機及有機酸。此類醫藥學上可接受之鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽(例如，3-己炔-l,6-二酸鹽)、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、對酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽、馬尿酸鹽、葡萄酸鹽、乳糖酸鹽、及其類似鹽。在某些具體實施例中，醫藥學上可接受之酸加成鹽包括用礦酸諸如鹽酸及氫溴酸形成之鹽以及用有機酸諸如反丁烯二酸及順丁烯二酸形成之鹽。 　　[0106] 術語「其鹽」意謂當酸之質子經陽離子諸如金屬陽離子或有機陽離子及其類似物置換時形成之化合物。當適用時，鹽為醫藥學上可接受之鹽，但此不為不欲向患者投與之中間化合物之鹽所需。舉例而言，本發明化合物之鹽包括其中化合物由無機或有機酸質子化以形成陽離子之鹽，其中無機或有機酸之共軛鹼作為鹽之陰離子組分。 　　[0107] 「溶劑合物」係指藉由組合溶劑分子與溶質之分子或離子形成之複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物、或兩者之混合物。溶劑之一些實例包括但不限於甲醇、N ,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸、及水。當溶劑為水時，形成之溶劑合物為水合物。 　　[0108] 「立體異構物」係指具有相同原子連接性，但在空間中之原子排列不同之化合物。立體異構物包括順反式異構物、E 及Z 異構物、鏡像異構物、及非鏡像異構物。 　　[0109] 「互變異構物」係指分子之僅在原子之電子鍵結方面及/或在質子之位置方面不同之替代性形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物、或含有-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、及四唑。一般熟習此項技術者將認識到其他互變異構環原子排列為可能的。 　　[0110] 應瞭解術語「或其鹽或溶劑合物或立體異構物」意欲包括鹽、溶劑合物、及立體異構物之所有排列，諸如標的化合物之立體異構物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。 　　[0111] 「醫藥學有效量」及「治療有效量」係指化合物足以治療指定病症或疾病或其一或多種症狀及/或預防該疾病或病症之發生的量。關於致腫瘤增生性病症，醫藥學或治療有效量包含尤其足以造成腫瘤萎縮或降低腫瘤生長速率的量。 　　[0112] 「患者」係指人類及非人類受試者，尤其哺乳動物受試者。 　　[0113] 如本文所用之術語「治療(treating或treatment)」意謂治療患者諸如哺乳動物(特別是人類)之疾病或醫學病狀，其包括：(a)預防該疾病或醫學病狀發生，諸如防治性治療受試者；(b)改善該疾病或醫學病狀，諸如消除患者之該疾病或醫學病狀或導致患者之該疾病或醫學病狀之消退；(c)例如藉由減緩或遏止患者之該疾病或醫學病狀之進展來遏制該疾病或醫學病狀；或(d)減輕患者之該疾病或醫學病狀之症狀。 　　[0114] 說明書通篇可出現術語之其他定義。 　　[0115] 如上文所概述，提供用於製備多種苔蘚蟲素化合物之方法。該等標的方法提供由可商購的材料以少且無先例的數目的收斂式合成步驟製備以數公克量的苔蘚蟲素1。該等標的方法可在估計材料成本低的情況下規模化且可提供足夠的材料以滿足臨床需要。亦提供可經由該等標的方法合成獲得的多種苔蘚蟲素類似物化合物及其前藥形式以及包括其之醫藥組成物。 　　[0116] 在更詳細地描述各種實施例之前，應理解本揭示內容之教示不限於所述之特定實施例，且因此當然可有所變化。也應理解本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，並且不意欲具有限制性，因為本教示之範疇將僅受限於隨附申請專利範圍。 　　[0117] 本文所使用之章節標題僅出於組織目的且不應解釋為以任何方式限制所描述之標的物。儘管本教示係結合各種實施例描述，但不意欲本教示限於此類實施例。相反，本教示涵蓋各種替代物、修改形式、及等效物，如熟習此項技術者將瞭解。 　　[0118] 除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本揭露所屬之技術者通常所理解相同的含義。儘管類似或等效於本文所述之方法及材料的任何方法及材料皆亦可用於實施或測試本教示，但現描述一些例示性方法及材料。 　　[0119] 任何公開案之引用係指其揭示先於申請日期的揭露且不應該理解為承認本申請專利範圍無權先於依靠之前發明之該公開案。此外，所提供之公開日期可不同於可能獨立確認之實際公開日期。 　　[0120] 在閱讀本揭露後，如對熟習此項技術者而言顯而易見，本文所描述與說明之各個別實施例具有離散組分及特徵，離散組分及特徵易於與任何其他若干實施例之特徵分離或組合，而不脫離本教示之範疇或精神。任何經描述之方法可以描述事件的順序或邏輯上可能的任何其他順序進行。 　　[0121] 本文所提及之所有專利及公開案，包括此類專利及公開案內所揭示之所有順序，均明確地以引用方式併入。 　　[0122] 在進一步描述本發明時，首先更詳細地描述用於製備多種苔蘚蟲素化合物之合成方法。接著，描述所關注之苔蘚蟲素類似物化合物。然後，評述適用於苔蘚蟲素化合物的所關注之方法。亦描述適用於標的方法的醫藥組成物。製備方法 [0123] 如上文所概述，本揭露提供用於製備多種苔蘚蟲素化合物包括先導治療化合物苔蘚蟲素1之方法。當前苔蘚蟲素1之供應經幾乎或完全被耗盡，且其未來基於習知方法的供應尚不確定。標的方法提供可規模化合成苔蘚蟲素1及多種苔蘚蟲素類似物化合物。標的方法中所使用之合成方法提供苔蘚蟲素1之第一公克及多公克全化學合成、以及展現獨特的且治療顯著的特性及功能的多種類似物化合物之合成方法。標的方法所提供之苔蘚蟲素1之一種例示性合成途徑包括總計33個步驟或更少步驟，約莫是習知合成中所需的57個步驟的一半。標的方法所提供之苔蘚蟲素1之一種例示性收斂式合成包括29個步驟，其中最長的線性順序為19個步驟且總體產率為4.8%(每個步驟之平均產率＞80%)。標的方法所提供之合成途徑涉及概念新穎的逆合成鍵斷開，以及特定反應中間物、特定合成方法、特定保護基化學與策略、及/或特定純化策略之組合，其實例以長度之形式描述於本文中。標的方法中解決此等鍵斷開的特定性質及獨特的步驟順序提供優於習知方法的合成步驟之大大減少。 　　[0124] 如本文中所使用，術語「苔蘚蟲素化合物」係指具有基本苔蘚蟲素藥效基團之化合物，其係基於苔蘚蟲素天然產物且在一些情況下具有特徵為以下之骨架：大環含內酯之環，包括三個嵌入六員環(例如，指定為A、B、及C環之四氫哌喃環)；及編號為C1至C26碳原子之排列，如下文所示之苔蘚蟲素1結構中所例示。該骨架之內酯係藉由C1羰基與C25羥基之氧之間的鍵定義。苔蘚蟲素1 　　[0125] 苔蘚蟲素骨架可包括C16與C17之間的烯烴及在位置C13及C21處的環外烯烴。苔蘚蟲素骨架可例如在C3、C5、C7、C9、C11、C15、C19、C20、及C23、C25、及/或C26處包括立構中心之特定排列。多種取代基及衍生基團(例如，酯或醚基團)可包括在(例如，如本文中所述之)標的苔蘚蟲素化合物中。起初自海洋苔蘚蟲分離之天然存在之苔蘚蟲素包括約21種已知化合之家族。術語「苔蘚蟲素化合物」意謂包括：天然存在之苔蘚蟲素化合物，諸如苔蘚蟲素1；以及「苔蘚蟲素類似物化合物」，其包括保留生物活性所需之官能基的所關注之非天然存在之苔蘚蟲素類似物及衍生物化合物。 　　[0126] 術語「苔蘚蟲素化合物」意謂包括具有相同基本苔蘚蟲素藥效基團的化合物，即提供其結合功能的三個氫鍵予體及受體之三維空間排列，連同提供其與膜之締合以及其所衍生之功能的脂質結構域。此苔蘚蟲素藥效基團或PKC藥效基團模型係由Wender小組於1986年介紹(參見例如，Wender, PNAS, 1986, 83, 4214-4218)，並於1988年擴大至苔蘚蟲素(參見例如，Wender, PNAS, 1988, 85, 7197-7201)，從而引起第一苔蘚蟲素類似物之設計(例如，Wender, JACS, 1998, 120, 4534-4535；及Wender, PNAS, 1998, 95, 6624-6629，其揭示內容以全文引用方式併入本文中)。藥效基團模型描述於美國專利第8,735,609號中，其揭示內容以全文應用方式併入本文中。苔蘚蟲素化合物可廣泛描述為具有兩個主要區域，該兩個主要區域在本文中稱為「識別結構域」(或藥效基團區域)及相對親脂性「間隔結構域」(或接頭區域)。識別結構域含有類似於跨過C17穿過C26至C1之結構特徵的結構特徵，其包括原態(native)苔蘚蟲素大環之部分由原子C19至C23所形成之C環、及在C1與C25之間的內酯鍵聯。另一方面，間隔結構域接合對應於原態苔蘚蟲素大環之C1至C17的原子以實質上維持C1與C17原子之間的相對距離以及C1C2及C16C17鍵之方向性。除其維持識別結構域為活性構形的功能之外，間隔結構域提供一部分，該部分可易於根據任何便利的合成技術衍生以提供具有改良的體內穩定性及藥理學特性(例如，藉由調節副作用概況)同時保留生物活性的類似物。苔蘚蟲素家族之接頭區域可顯著變化以提供保留類苔蘚蟲素泛PKC同功型結合選擇性及親和力的類似物以及展現針對僅一或多種PKC同功型的選擇性及親和力的其他類似物。因此，可使用廣泛多種接頭來保留苔蘚蟲素1之PKC結合活性或產生補充的PKC選擇性。此類選擇性影響PKC之易位及其治療活性以及脫靶效應。在一些情況下，苔蘚蟲素化合物包括接頭部分L，其為含有6至14個鏈原子之連續鏈之線性、環狀、或多環接頭部分，其一個實施例定義從C25經由C1至C17的最短路徑。距離「d」應為約2.5至5.0埃、較佳約3.5至4.5埃、且最佳約4.0埃，諸如約3.92埃(如例如藉由NMR光譜法所實驗確定)。因此，L可僅僅由將C17經由C1連接至C25的線性原子鏈組成，或可替代地，可含有幫助將C17經由C1連接至C25的一或多個環結構。在某些情況下，接頭區域包括內酯基團(-C(═O)O-)或內醯胺基團(-C(═O)NH-)，其藉由類似於天然存在之苔蘚蟲素中所存在之C1內酯部分來連接至識別區域之C25。此外，接頭可包括類似於天然存在之苔蘚蟲素中所見之C3羥基的羥基，以允許在接頭之C3羥基與識別區域之C19羥基(且視需要與原態B環之氧)之間形成分子內氫鍵。在一些實施例中，接頭終止於-CH(OH)CH2 C(═O)O-，以用於經由酯(或當環化時，內酯)鍵聯接合至識別區域之C25。說明苔蘚蟲素藥效基團之例示性結構示出於圖10及繪示接頭結構域的下文中：。 　　[0127] 應理解，對於本文所述之任何苔蘚蟲素化合物及其合成前驅物，可使用編號方案來指代如上文針對基本苔蘚蟲素骨架所述之大環及連接取代基之原子的原子。所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於以下中之任一者：天然存在之苔蘚蟲素，例如，苔蘚蟲素1、苔蘚蟲素2、及苔蘚蟲素3；及苔蘚蟲素類似物，諸如US 8,735,609、US 7,256,286、US 8,816,122、及US 9,096,550中所述者，其揭示內容以引用方式併入本文中。 　　[0128] 一般而言，標的方法提供若干顯著的方法創新，其包括但不限於： 　　(a)首類不對稱烯丙基化反應，其用於以與現有官能基相容的方式設置苔蘚蟲素骨架之C11立構中心； 　　(b)通用的一步方法，其用於由1,5-酮醛合成掌性哌喃基模體；及 　　(c)首類保護基，其用於以與現有官能基相容的方式掩蔽敏感性官能基，包括但不限於苔蘚蟲素1之C20二烯酸酯。 　　[0129] 使用標的製備方法進行的合成可以任何便利的苔蘚蟲素化合物、及其前驅物或衍生物為目標。在一些實施例中，該方法為製備式(XXIV)之苔蘚蟲素化合物的方法：其中： 　　W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷基、經取代之烷基、或含有氧或氮原子之碳鏈、及/或包括環及經取代之環的環烷基、環烯基、及其類似基團(例如，PEG或經修飾之PEG基團)； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為=O、=CR5 R6 、或=NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為-OR8 或 -N(R7 )2 ； 　　X1 為H或OR11 ； 　　Y1 為H或OR12 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、鹵素(例如，F)、烷基氧基羰基(例如，-CO2 Me)、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　R11 為H、醯基、經取代之醯基、烷基、經取代之烷基、或CO-芳基、或CO-雜芳基、及其經取代之形式； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分；且 　　R16 為H、烷基、經取代之烷基、或CO-芳基、或CO-雜芳基、及其經取代之形式。 　　[0130] 在式(XXIV)之某些實施例中，指定為「b」之共價鍵為雙鍵，且Z2 為CR5 R6 (例如，CHCO2 Me)或NR7 。在某些情況下，Z2 為CR5 R6 。在某些情況下，Z2 為CHCO2 R'，其中R'為烷基(例如，甲基)。在某些情況下，Z2 為CR5 R6 。在某些情況下，Z2 為CFCO2 R'，其中R'為烷基(例如，甲基)。在某些情況下，Z2 為NR7 。在某些情況下，Z2 為NH。在某些情況下，Z2 為N-烷基。在某些情況下，C13連接至表示Z2 之兩個基團，諸如兩個-OR基團，其中R=烷基、芳基、雜烷基、或雜芳基，該等基團為經取代或未經取代的。 　　[0131] 在式(XXIV)之某些實施例中，指定為「b」之共價鍵為單鍵，且Z2 為OR8 或N(R7 )2 。在某些情況下，Z2 為OR8 。在某些情況下，Z2 為OH。在某些情況下，Z2 為 O-醯基或O-(經取代之醯基)。在某些情況下，Z2 為N(R7 )2 。在某些情況下，Z2 為NH2 。在某些情況下，Z2 為N(烷基)2 。 　　[0132] 在式(XXIV)之某些實施例中，X1 為OR11 。在式(XXIV)之某些實施例中，X1 為OR11 ，其中R11 為醯基或經取代之醯基。在一些情況下，R11 為乙醯基。在式(XXIV)之某些實施例中，X1 為H。在式(XXIV)之某些實施例中，Y1 為OR12 。在式(XXIV)之某些實施例中，Y1 為OR12 ，其中R12 為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R12 為甲基。在式(XXIV)之某些實施例中，Y1 為H。在式(XXIV)之某些實施例中，R16 為烷基或經取代之烷基。在式(XXIV)之某些實施例中，R16 為甲基。 　　[0133] 在式(XXIV)之某些實施例中，W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷基、或經取代之烷基。在式(XXIV)之某些實施例中，W1 含有氧或氮原子之碳鏈、及/或包括環及經取代之環的環烷基、環烯基、及其類似基團(例如，PEG或經修飾之PEG基團)。在式(XXIV)之某些實施例中，W1 為烯基或經取代之烯基。在式(XXIV)之某些實施例中，W1 為-CH=CHCH=CHR4 ，其中R4 為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，W1 為 -CH=CHCH=CH-C3 H7 。 　　[0134] 苔蘚蟲素化合物可經由合成策略製備，該合成策略涉及平行合成北半球(Northern Hemisphere)片段(參見例如，圖1)及南半球(Southern Hemisphere)片段(參見例如，圖2)，接著進行片段偶合(參見例如，圖3)步驟，且在一些情況下進行臭氧分解步驟。 　　[0135] 應理解，本文所述之片段合成方法亦可藉由以下執行，在所描繪之步驟順序中的任何便利的點處例如，在(例如，圖1或圖2之)步驟2、步驟3、步驟4、步驟5、步驟6、步驟7、步驟8、步驟9、步驟10、步驟11、步驟12、或步驟13處進入合成並進行至順序結束，從而繞過所述之一或多個較早步驟。在此類情況下，在製備成替代起始材料、中間化合物之一(例如，如圖1或圖2中所描繪之中間化合物之一(或其類似物))中可利用任何便利的替代習知方法。標的方法意謂涵蓋得到標的苔蘚蟲素化合物之北部及南部片段的標的合成步驟之任何順序及組合。 　　[0136] 在一些情況下，南部片段可根據圖2之標的方法以步驟2開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟3開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟4開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟5開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟6開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟7開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟8開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟9開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟10開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟11開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟12/13開始製備。 　　[0137] 在一些情況下，北部片段可根據圖1中所描繪之標的方法以步驟2開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟3開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟4開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟5開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟6開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟7開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟8開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟9開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟10開始製備。 　　[0138] 多種化合物可用作根據標的方法製備北半球片段的起始材料。應理解，本文所述之方法及程序可經調適以利用任何便利的化合物作為起始材料。標的方法意謂包括製備北部及/或南部片段的方法，其中本文所述之一多個(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多個)個別步驟(例如，圖1及2中所表示之一或多個步驟)經調適並組合以產生該等片段。在一些情況下，儘管該策略允許保護基有所變化，但是該標的方法提供保護步驟及官能基之整合，使得例如南部片段合成之步驟7中C20之醯化之改變將妨礙合成之最終階段中所使用之異構化；換言之，合成之早期部分中C20基團之選擇影響合成結束及中間所有步驟的反應。因此，亦包括製備北部及南部片段之方法，其中本文所述之任一中間化合物均可用作起始材料，且其可經由任何便利的替代方法製備。在一些情況下，北半球片段係由可商購之起始材料諸如3,3-二乙氧基丙酸乙酯及乙酸第三丁酯製備。在一些情況下，自此等試劑完成北部片段的總合成步驟計數為15個步驟或更少步驟，諸如14個步驟或更少步驟、13個步驟或更少步驟、12個步驟或更少步驟、11個步驟或更少步驟、10個步驟或更少步驟、9個步驟或更少步驟、或甚至更少步驟。在一些情況下，自此等試劑完成北部片段的總合成步驟計數為10個步驟或更少步驟，諸如10個步驟、9個步驟等。 　　[0139] 在一些實施例中，該方法包含由式(I)之起始材料、或其合成等效物或合成組元製備式(Xa)化合物：其中： 　　P1 及P2 獨立地為H或羥基保護基； 　　X為H、烷基、經取代之烷基(例如，-CH2 SiR3 )、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基(例如，-NR2 ，其中R為烷基、經取代之烷基、或H)、或鹵素(例如，F、Br、Cl、或I)； 　　R1 -R3 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為烷基或經取代之烷基；且 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基。在一些情況下，式(Xa)化合物具有式(X)。 　　[0140] 在一些實施例中，該方法包含由式(I)之起始材料製備式(X)化合物：其中： 　　P1 及P2 獨立地為H或羥基保護基； 　　各R及R1 -R3 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為烷基或經取代之烷基；且 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基。 　　[0141] 在式(I)之某些實施例中，各R1 及R2 為烷基。在式(I)之某些情況下，各R1 及R2 為乙基。在式(X)之某些實施例中，R11 為醯基或經取代之醯基。在式(X)之某些情況下，R11 為乙醯基。在式(X)之某些情況下，各R為烷基。在式(X)之某些情況下，各R為甲基。在式(X)之某些情況下，P1 及P2 各自獨立地為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在某些情況下，P2 為三乙基矽基(TES)。 　　[0142] 可執行任何便利數目的步驟以由式(I)之起始材料製備式(X)化合物。在一些情況下，利用20個合成步驟或更少合成步驟，諸如15個合成步驟或更少合成步驟、14個合成步驟或更少合成步驟、13個合成步驟或更少合成步驟、12個合成步驟或更少合成步驟、11個合成步驟或更少合成步驟、10個合成步驟或更少合成步驟、或甚至更少合成步驟。如本文所使用，「合成步驟」係指由起始材料產生產物的一鍋合成程序，該產物在程序結束時(例如，在移除試劑及雜質的處理程序之後)經分離且視需要經純化(例如，經由層析法)並表徵。在某些情況下，單個合成步驟可包括原位 製備中間物，該中間物本身未經分離。應理解，在本文所述之合成方案中，指示起始材料及產物之箭頭可指代單個合成步驟或多個合成步驟。 　　[0143] 在一些情況下，式(X)化合物可指代目標苔蘚蟲素化合物之北半球片段。圖1繪示可使用的一種可能的步驟順序(例如，步驟1至步驟10)。在某些情況下，該方法包括由式(I)之起始材料經由圖1中所例示之類型的十個合成步驟製備式(X)化合物。應理解，基於本揭露，圖中所描繪之合成策略、保護基、試劑、及反應條件之變化為可能的。 　　[0144] 在一些實施例中，製備北半球片段之方法包括由式(I)化合物例如經由與MeCO2 R4 的克來森縮合製備式(II)化合物：其中各R1 及R4 獨立地為烷基或經取代之烷基；且R2 為H、烷基、或經取代之烷基。在一些情況下，該方法步驟包括在鹼之存在下(I)與MeCO2 R4 的交叉克來森縮合反應。在一些情況下，此結構係以單個步驟得到，與用於習知程序的2-3個步驟相反。在一些情況下，各R1 為烷基或經取代之烷基，諸如乙基。在一些情況下，R2 為烷基或經取代之烷基，諸如乙基。在一些情況下，R4 為烷基或經取代之烷基，諸如第三丁基。在某些情況下，R1 及R4 經選擇以提供烯醇酯交換之遏制。一般而言，使用相對空間大的R1 及R4 基團，例如，乙基、丙基、異丙基、或第三丁基。在該方法之某些情況下，在處理期間，執行粗產物之酸洗滌以移除污染性鹼性雜質。 　　[0145] 在一些實施例中，製備北半球片段之方法包括由式(II)化合物製備式(III)化合物：其中，各R1 及R4 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基，且P1 為羥基保護基。在一些情況下，該方法包括：第一步，使用低催化劑裝載量進行C3酮之立體選擇性野依(Noyori)還原；及第二步，其包括進行C3羥基保護，接著進行C5羧醛之酸性水解。在式(III)之某些情況下，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些情況下，各R1 為烷基或經取代之烷基，諸如乙基。在一些情況下，R4 為烷基或經取代之烷基，諸如甲基或第三 丁基。醛(III)可經由任何便利的替代方法製備。 　　[0146] 在一些實施例中，該方法包含由式(III)化合物製備式(X)化合物：其中： 　　P1 及P2 獨立地為H或羥基保護基； 　　各R及R4 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為烷基或經取代之烷基；且 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基。 　　[0147] 在式(III)之某些情況下，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些情況下，R4 為烷基或經取代之烷基，諸如甲基或第三丁基。應理解，在標的方法之某些實施例中，式(III)化合物、或合成前驅物或等效物合成組元可經由任何便利的方法(例如，藉由調適Tet. Lett. 2009, 50, 2094-2096；J. Nat. Prod. 2012, 75, 181- 188；Bulletin of the Chemical Society of Japan 1989, 62, 3513-3517；Tet. Lett. 1998, 39, 249-252；及/或J. Org. Chem. 2007, 72 , 9736-9745中所述之方法)製備，且用作製備北部片段之起始材料。 　　[0148] 在一些實施例中，製備北半球片段之方法包括由式(III)及(IV)化合物例如經由立體選擇性醛醇反應製備式(V)化合物：其中，各R1 及R4 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基，且P1 為羥基保護基。在式(III)及(V)之某些情況下，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些情況下，各R1 為烷基或經取代之烷基，諸如乙基。在一些情況下，R4 為烷基或經取代之烷基，諸如甲基或第三丁基。在一些情況下，式(V)化合物可製備成在C5處具有至少2:1非鏡像異構物比率(dr)，諸如在C5處具有諸如3:1、4:1、5:1、9:1、19:1、或更大dr。在一些情況下，式(V)化合物可在足以由式(III)化合物達成按莫耳濃度計70%產率或更大(諸如80%或更大、85%或更大、或90%或更大)的條件下製備。在一些情況下，式(V)化合物可在足以在C5處具有2:1 dr之情況下達成86%產率之條件下製備。在一些情況下，式(V)化合物與其半縮酮異構物平衡。所關注之反應條件包括但不限於在合適的溶劑諸如乙醚於烴熔劑中之混合物(例如，大約20%乙醚/烴)中將起始材料與試劑Et2 B-OTf/DIPEA(二異丙基乙胺)接觸。在一些情況下，反應程序包括特定的試劑添加順序，例如，首先將Et2 B-OTf添加至化合物(IV)中，並且在攪拌大約10分鐘之後，添加DIPEA。然後，攪拌該混合物並添加化合物(III)。該反應可使用乙醚於烴熔劑中之混合物(例如，大約20% v/v)在低溫(例如，-78℃或-98℃)下執行。在一些情況下，該反應可用MeOH在低於-60℃之溫度下淬滅。在一些情況下，進行該反應之後可有特定的顏色變化。例如，在將Et2 B-OTf添加至化合物(IV)中之後，反應混合物可變成淺黃色，在後續添加DIPEA之後，反應混合物逐漸變成橙紅色，且在添加化合物(III)之後，反應混合物變成深黃色。在該方法之某些情況下，立體選擇性醛醇反應係在非為習知帕特森(Paterson)醛醇或向山(Mukaiyama)條件的反應條件下執行。在某些情況下，習知帕特森醛醇條件引起式(IV)化合物之C9羰基之反應。在一些情況下，習知向山及金屬-烯醇酯條件引起dr差的複雜混合物。然而，本文所述之複合醛醇反應以單個步驟將背部片段之大部分集合在一起，其提供總體低的步驟計數且允許多公克規模之生產量。式(IV)化合物可由可商購之起始材料經由任何便利的方法製備。 　　[0149] 在一些實施例中，製備北半球片段之方法包括由式(V)化合物製備式(VI)化合物：其中，各R1 、R3 、R4 、及R12 P1 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基；且P1 為羥基保護基。此轉化可以兩個步驟經由高非立體選擇性(艾文思-薩克塞納(Evans-Saksena))酮反應(例如，使用在混合溶劑系統諸如丙酮、乙腈、及乙酸中使用還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)，接著進行形成哌喃之環化成苔蘚蟲素A環(例如，使用脫水劑諸如原甲酸三甲酯)來執行。在某些情況下，式(VI)化合物可製備成在C7處具有至少15:1非鏡像異構物比率(dr)。在式(VI)之某些情況下，R12 為烷基或經取代之烷基，諸如甲基。在式(V)及(VI)之某些情況下，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些情況下，各R1 為烷基或經取代之烷基，諸如乙基。在一些情況下，R4 為烷基或經取代之烷基，諸如甲基或第三丁基。 　　[0150] 在一些實施例中，製備北半球片段之方法包括由式(VI)化合物製備式(VII)化合物：其中，P1 為H或羥基保護基；R12 為烷基或經取代之烷基；R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基；且各R1 及R3 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基。在式(VI)及(VII)之某些情況下，各R1 及R3 為甲基。在式(VI)及(VII)之某些情況下，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些情況下，此轉化係經由一燒瓶(one-flask)C7醇乙醯化及化學選擇性C11羧醛水解以產生式(VII)化合物。在某些情況下，標的方法之反應條件提供在C9縮酮之存在較少取代之C11羧醛之選擇性水解。 　　[0151] 應理解，式(VI)及(VII)化合物之少量合成等效物為可能的。例如，C11羧醛之合成等效物包括但不限於環狀羧醛、1,3-二硫環己烷、I,3-二硫戊環、硫羧醛(thioacetal)、肟、及亞胺。起到保護式(VII)中C11處之醛的任何基團為可能的。 　　[0152] 在式(VII)之一些實施例中，R3 及R12 獨立地為烷基，R11 為醯基，且P1 為矽基醚保護基。在式(VII)之一些實施例中，R3 及R12 各自為甲基，R11 為乙醯基，且P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。 　　[0153] 在一些實施例中，製備北半球片段之方法包括將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應以立體選擇性地產生式(IX)化合物：其中：R為烷基或經取代之烷基；R3 為H、烷基、或經取代之烷基；各X為脫離基(例如，鹵素)；P1 為H或羥基保護基；R12 為烷基或經取代之烷基；且R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基。標的方法提供以單個步驟的立體選擇性烯丙基化反應；在一些情況下，其使用掌性二胺基苯酚控制劑。在一些情況下，二胺基苯酚控制劑為萊頓氏(Leighton's)掌性二胺控制劑。在式(VII)至(IX)之某些情況下，各R及R3 為甲基。在式(VII)至(IX)之某些情況下，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在式(VIII)及(IX)之一些情況下，各X為氯基。 　　[0154] 在式(IX)之一些實施例中，各R、R3 、及R12 獨立地為烷基，R11 為醯基，且P1 為矽基醚保護基。在式(IX)之一些實施例中，各R、R3 、及R12 為甲基，R11 為乙醯基，且P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。 　　[0155] 式(IX)化合物可使用標的方法在足以產生9:1或更大比率(諸如19:1或更大、49:1或更大、99:1或更大、或甚至更大)的式(IX)化合物之(11S )-非鏡像異構物與(11R )-非鏡像異構物的條件下製備。可使用任何便利的方法評定組成物中存在之非鏡像異構體之比率，諸如1 H NMR光譜法。 　　[0156] 式(IX)化合物可使用標的方法在足以由式(VII)化合物獲得70%或更大產率(按莫耳濃度計)諸如75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大產率、或甚至更大產率的條件下製備。在一些情況下，式(IX)化合物可使用標的化合物在足以獲得84%產率及在C11處之10:1 dr的條件下製備。式(IX)化合物可使用標的方法在足以達成以下的條件下製備：(a)避免使式(VIII)寡聚；(b)避免使C9縮酮離子化；及/或(c)避免在處理期間使新形成的烯丙基矽烷原去矽化。例如，例示性反應條件在本文描述於實例章節中。 　　[0157] 在一些實施例中，製備北半球片段之方法包括由式(IX)化合物製備式(X)化合物：其中：各R為烷基或經取代之烷基；R3 為H、烷基、或經取代之烷基；P1 及P2 獨立地為羥基保護基；R12 為烷基或經取代之烷基；且R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基。此轉化可經由C11羥基保護方法，接著進行化學選擇性C1酯水解(或反之亦然)執行。在一些情況下，C11羥基保護(例如，矽化)及C1酯水解係以任一次序進行。在一些情況下，C11矽化及C1酯水解係以一燒瓶步驟套疊。在式(X)之某些情況下，P2 為矽基醚保護基。在某些情況下，P2 為三乙基矽基(TES)。在式(X)之某些情況下，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些情況下，式(X)化合物係由式(I)化合物以10個步驟製備。在一些情況下，式(X)化合物係由式(I)化合物以13%或更大總體產率(諸如14%或更大、諸如15%或更大、16%或更大、或甚至更大)製備。 　　[0158] 應理解，式(X)化合物可為其合成等效物。例如，式(X)化合物中之C1酸可為經保護之衍生物。在一些情況下，C1酸係用易變保護基保護，使得在C1處之自由酸在式(X)化合物及式(XX)化合物之後續偶合期間原位 生成。 　　[0159] 在一些情況下，式(X)化合物之製備係使用特定反應及/或處理條件執行。在一些情況下，化合物X(攜帶C1羧酸)可易於在酸性條件下以及當純淨儲存(即非以溶液之形式)時分解。已發現，C9甲基縮酮尤其易於在C1酯水解之後水解(即R12 由Me轉化成H)。在一些情況下，此反應之處理包括例如在溫和條件下中和。此外，可執行用緩衝(例如，pH 7.0)矽膠之層析法。在某些條件下，已發現，C7醯基尤其易於水解(即R11 C(O)Me基團轉化成H)。在一些情況下，反應係用氫氧化三甲錫執行，且僅運作至部分轉化以使C7乙酸酯之伴隨裂解最小。在一些情況下，該反應係用氫氧化三甲錫執行，且在完全轉化成C1羧酸之後，在相同反應燒瓶中進行乙醯化反應(例如用乙酐及DMAP)以將C7再酯化且提供式(X)化合物。 　　[0160] 南半球片段可由可商購之起始材料諸如3,4-二氫-2H-哌喃及溴化異戊二烯(prenyl bromide)製備。在一些情況下，自此等試劑完成南部片段的總合成步驟計數為20個步驟或更少步驟，諸如19個步驟或更少步驟、18個步驟或更少步驟、17個步驟或更少步驟、16個步驟或更少步驟、15個步驟或更少步驟、14個步驟或更少步驟、13個步驟或更少步驟、或甚至更少步驟。在一些情況下，自此等試劑完成南部片段的總合成步驟計數為13個步驟或更少步驟。在一些情況下，自此等試劑完成南部片段的總合成步驟計數為12個步驟。多種化合物可用作根據標的方法製備南半球片段的起始材料。所關注之起始材料包括但不限於以下化合物、或其合成前驅物或合成組元中之一者：其中R為H或任何便利的羥基取代基(例如，烷基或經取代之烷基)，且LG為任何便利的脫離基(即亞硫酸氫鹽加成物)。應理解，本文所述之方法及程序可經調適以利用任一起始材料。標的方法意謂包括製備北部及/或南部片段的方法，其中本文所述之一多個(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多個)個別步驟(例如，圖1及2中所表示之一或多個步驟)經調適並組合以產生該等片段。因此，亦包括製備北部及南部片段之方法，其中本文所述之任一中間化合物均可用作起始材料，且其可經由任何便利的替代方法製備。 　　[0161] 在一些實施例中，該方法包含由式(XI)之起始材料製備式(XX)化合物：其中： 　　Z1 為炔基或重烯基； 　　R12 及R16 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為烷基或經取代之烷基；且 　　P3 為H或羥基保護基。 　　[0162] 在一些實施例中，該方法包含由式(XI)之起始材料製備式(XX)化合物：其中： 　　Z1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷基、經取代之烷基、或含有氧或氮原子之碳鏈、及/或包括環及經取代之環的環烷基、環烯基、及其類似基團(例如，PEG或經修飾之PEG基團)； 　　R12 及R16 獨立地為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為烷基或經取代之烷基；且 　　P3 為H或羥基保護基。在一些實施例中，Z1 為如本文所定義之W1 。 　　[0163] 應理解，式(XX)化合物可為其合成等效物。例如，式(XX)化合物中之C25自由醇可為經保護之衍生物。在一些情況下，C25醇係用易變保護基保護，使得在C25處之自由醇在式(XX)化合物及式(X)化合物之後續偶合期間原位 生成。 　　[0164] 在式(XX)之一些實施例中，Z1 為炔基。在式(XX)之某些情況下，Z1 為α-β-炔烴或經取代之α-β-炔烴。在式(XX)之一些情況下，Z1 為β-γ-炔烴或經取代之β-γ-炔烴。在式(XX)之一些實施例中，Z1 為重烯基。在式(XX)之某些情況下，Z1 為α-β-γ-重烯或經取代之α-β-γ-重烯。在式(XX)之一些實施例中，Z1 包含4-10個碳，諸如4、5、6、7、8、9、或10個碳原子。在式(XX)之一些實施例中，Z1 為：。 　　[0165] 在式(XX)之一些實施例中，R12 為H。在式(XX)之一些情況下，R13 為烷基。在式(XX)之一些情況下，R13 為甲基。在式(XX)之一些情況下，R16 為烷基。在式(XX)之一些情況下，R16 為甲基。在式(XX)之某些情況下，P3 為矽基醚保護基。在某些情況下，P3 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在某些情況下，P3 為第三丁基二甲基矽基(TBS)。 　　[0166] 可執行任何便利數目的步驟以由式(XI)之起始材料製備式(XX)化合物。在一些情況下，可利用20個合成步驟或更少合成步驟，諸如15個合成步驟或更少合成步驟、14個合成步驟或更少合成步驟、13個合成步驟或更少合成步驟、12個合成步驟或更少合成步驟、或甚至更少合成步驟。在一些情況下，式(XX)化合物可指代目標苔蘚蟲素化合物之南半球片段。圖2繪示可使用的一種可能的步驟順序(例如，步驟1至步驟13)。在某些情況下，該方法包括由式(XI)之起始材料經由圖2中所例示之類型的13個合成步驟製備式(XX)化合物。在一些情況下，式(XX)化合物係由式(XI)化合物以13個步驟製備。在一些情況下，式(XX)化合物係由式(XI)化合物以16%或更大總體產率(諸如17%或更大、諸如18%或更大、20%或更大、或甚至更大)製備。應理解，基於本揭露，圖中所描繪之合成策略、保護基、試劑、及反應條件之變化為可能的。 　　[0167] 在一些實施例中，製備南半球片段之方法包括由式(XI)化合物製備式(XII)化合物：[0168] 在一些情況下，標的方法提供3,4-二氫-2H-哌喃與溴化異戊二烯之異戊二烯化以得到線性辛烯基二醇，接著進行二醇之雙氧化以形成辛烯基酮醛(XII)。在一些情況下，標的方法提供3,4-二氫-2H-哌喃之水解(例如，在溫和pH下)，接著例如與溴化異戊二烯進行原位異戊二烯化。在某些情況下，該方法包括在約3與5之間的溫和pH(諸如在約 pH 3與4之間、或在約3.5與4之間)下執行之異戊二烯化。在某些情況下，所獲得之反應產率好於使用習知方法所達成之反應產率，且該材料可用於下一步驟而無需純化。在一些情況下，任何便利的氧化劑可用於雙氧化步驟中，其針對一級及二級醇具有可比的氧化速率以避免氧化內酯化。在某些情況下，在進一步使用之前將產物(XII)純化。在某些情況下，雙氧化反應係對大於25 g的起始材料進行且以大於80%產率進行。 　　[0169] 在某些實施例中，製備南半球片段之方法包括由式(XII)化合物製備式(XIV)化合物：其中R12 為H、烷基、或經取代之烷基；且R13 為烷基(例如，呈包含至少兩個碳的烷基)或經取代之烷基。在某些情況下，R12 為烷基或經取代之烷基，諸如甲基。可利用任何便利的方法由式(XII)製備式(XIV)化合物。在一些實施例中，使用以下方法，該方法包括進行非選擇性線性巴豆基化，接著進行所得醇之氧化，且進行立體選擇性還原以設定式(XIV)化合物之C23立構中心。在一些情況下，C23立構中心經設定具有化學選擇性及鏡像選擇性(例如大於98% ee)。在某些情況下，可使用複分解反應併入所關注之R13 基團。 　　[0170] 在某些實施例中，製備南半球片段之方法包括由式(XII)及(XIII)化合物經由中間物(XIVa)製備式(XIVb)化合物：。 　　其中R12 為H、烷基、或經取代之烷基。在某些情況下，R12 為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R12 為甲基。式(XIVb)化合物之製備可經由多反應順序執行，例如，其涉及醛之立體選擇性巴豆基化、使用與先前反應中所使用相同的酸及溶劑的形成哌喃之環化、及透過環氧化/甲醇解順序的哌喃之加氧。標的方法提供在單個燒瓶中將此等反應組合在一起，因此使總體步驟計數減少且使處理及轉移中材料之浪費及損失最少。在某些情況下，粗製式(XIVa)化合物可經氧化成式(XIVb)化合物。在一些情況下，可採用溫和氧化劑，諸如戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷。在一些情況下，式(XIV)化合物係由式(XI)化合物以4個步驟製備，且為需要層析純化之順序中之第一中間物。 　　[0171] 在某些情況下中，製備南半球片段之方法包括由式(XIVb)化合物經由複分解反應製備式(XIV)化合物：其中R12 為H、烷基、或經取代之烷基；且R13 為烷基(例如，呈包含至少兩個碳的烷基)或經取代之烷基。在某些情況下，R12 為烷基或經取代之烷基，諸如甲基。 　　[0172] 在某些情況下，製備南半球片段之方法包括由式(XIV)化合物製備式(XV)化合物：其中R12 為H、烷基、或經取代之烷基；R13 為烷基(例如，甲基或包含至少兩個碳的烷基)或經取代之烷基；且R16 為H、烷基、或經取代之烷基。該轉化可經由與乙醛酸枝、乙醛酸酯之半羧醛、及/或乙醛酸酯羧醛的醛醇反應來達成以安裝式(XV)之環外烯酸酯。在一些情況下，僅形成E -異構物。在該方法之一些情況下，少量甲醇用於醛醇反應中，且乙醛酸酯在使用之前經新鮮蒸餾以消除聚合物材料。在式(XIV)及(XV)之某些情況下，R13 為甲基。在式(XIV)及(XV)之某些情況下，R13 為包含至少兩個碳的烷基或經取代之烷基。在式(XIV)及(XV)之某些情況下，R12 為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R12 為甲基。在某些情況下，R16 為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R16 為甲基。 　　[0173] 在某些情況下，製備南半球片段之方法包括由式(XV)化合物製備式(XVI)化合物：其中Z1 為炔基或重烯基；R12 為烷基或經取代之烷基；R13 為烷基(例如，甲基或包含至少兩個碳的烷基)或經取代之烷基；且R16 為H、烷基、或經取代之烷基。式(XVI)化合物之製備可經由將哌喃基酮立體選擇性盧奇(Luche)還原成醇，接著用所關注之Z1 酐將所得哌喃基醇酯化來執行。在某些情況下，酐為辛炔酸酐。該酐可在用於反應之前經純化以得到改良的產率。在一些情況下，該炔酸酯(alkynoate)為「經掩蔽之二烯酸酯」，其提供後續的所關注之氧化轉變。如本文所使用，經掩蔽之二烯酸酯為二烯酸酯之合成前驅物。任何便利的基團可用作經掩蔽之二烯酸酯。在一些情況下，酯化反應之謹慎的溫度控制(例如，-20℃)以及DMAP加成之速率可用於防止反應性酐/DMAP加成物之分解。在式(XV)及(XVI)之某些情況下，R13 為甲基。在式(XV)及(XVI)之某些情況下，R13 為包含至少兩個碳的烷基或經取代之烷基。在式(XV)及(XVI)之某些情況下，R12 為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R12 為甲基。在式(XV)及(XVI)之某些情況下，R16 為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R16 為甲基。在式(XVI)之一些實施例中，Z1 為炔基。在式(XVI)之某些情況下，Z1 為α-β-炔烴或經取代之α-β-炔烴。在式(XVI)之一些情況下，Z1 為β-γ-炔烴或經取代之β-γ-炔烴。在式(XVI)之一些實施例中，Z1 為重烯基。在式(XVI)之某些情況下，Z1 為α-β-γ-重烯或經取代之α-β-γ-重烯。在式(XVI)之一些實施例中，Z1 包含4-10個碳，諸如4、5、6、7、8、9、或10個碳原子。在式(XVI)之一些實施例中，Z1 為：。 　　[0174] 在某些情況下，製備南半球片段之方法包括由式(XVI)化合物製備式(XVII)化合物其中Z1 為炔基或重烯基；R12 為烷基或經取代之烷基；R13 為烷基(例如，甲基或包含至少兩個碳的烷基)或經取代之烷基；且R16 為H、烷基、或經取代之烷基。標的方法可提供經由立體選擇性、區域選擇性、及化學選擇性烯烴(C25-C26)二羥基化製備式(XVI)化合物以得到二醇中間物，其然後經保護成例如丙酮化物(式XVII)。在一些情況下，二醇係在無管柱純化之情況下利用。應理解，多種保護基可經調適用於標的方法以保護二醇中間物。標的方法步驟提供分子中四個π系統中之一者的選擇性合成以得到高非鏡像異構物比率(例如，約11:1或更高)之所需產物。 　　[0175] 在某些情況下，製備南半球片段之方法包括由式(XVII)化合物例如經由臭氧分解製備式(XVIII)化合物：其中Z1 為炔基或重烯基；R12 為烷基或經取代之烷基；R13 為烷基(例如，甲基或包含至少兩個碳的烷基)或經取代之烷基；且R16 為H、烷基、或經取代之烷基。標的方法步驟提供以末端烯烴之選擇性裂解進行而不顯著影響分子中其他π系統的臭氧分解。在一些情況下，標的方法提供按莫耳濃度計60%或更大產率的式(XVIII)化合物，諸如70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、或甚至更大產率。在一些情況下，標的化合物提供按莫耳濃度計93%產率的式(XVIII)化合物。 　　[0176] 在某些情況下，製備南半球片段之方法包括由式(XVIII)化合物例如經由醛同類化及C25/26二醇脫保護製備式(XIX)化合物：其中Z1 為炔基或重烯基；R12 為烷基或經取代之烷基；R13 為烷基(例如，甲基或包含至少兩個碳的烷基)或經取代之烷基；且R16 為H、烷基、或經取代之烷基。醛同類化反應可使用任何便利的試劑例如有機鋅試劑諸如EtO-CH=CH-ZnMe2 Li、中性乙烯基鋅試劑、或有機鈰試劑來執行。在某些實施例中，醛同類化反應係在提供高濃度試劑的特定溶劑混合物中執行。在某些情況下，該反應係使用相對於醛五當量或更多(諸如6或更多、7或更多、8或更多、或10或更多)的鋅酸鹽試劑執行。在某些情況下，醛同類化及C25/C26二醇脫保護係在一個燒瓶中執行。在某些情況下，醛同類化及C25/26二醇脫保護係在兩個分開的反應燒瓶中執行。 　　[0177] 在一些情況下，式(XIX)化合物經由區域選擇性醇保護轉化成式(XX)化合物例如以用矽基醚諸如TBS保護C26羥基。在某些情況下，反應產物之純化係使用經中和之二氧化矽執行以保護分解。在某些實施例中，此步驟係視需要的且可避免的，其取決於執行立體選擇性普林斯(Prins)大環化(下文描述)的時間。 　　[0178] 圖3繪示可應用以將任何便利的苔蘚蟲素化合物之北半球片段及南半球片段偶合的一個例示性策略。一般而言，片段可經由北部片段之C1酸與南部片段之C25醇之間的山口(Yamaguchi)酯化來偶合。然後可將大環經由立體選擇性普林斯大環化來環化。在某些情況下，偶合策略可為逆轉的，例如首先執行普林斯大環化，接著進行大環內酯化。在一些情況下，標的方法涉及特別溫和且提供反應之可調能力的特定大環化反應條件。然後所得B環環外烯烴可經由化學計量臭氧分解反應轉化成酮，該反應在一些情況下在兩種其他π系統之存在下選擇性地進行。所得B環環外烯烴可經由任何便利的氧化裂解反應轉化成酮。 　　[0179] 應理解，南部片段之在C25處之自由羥基可在山口酯化反應或立體選擇性普林斯大環化之反應條件下原位 生成。因此，C25羥基可為經保護之羥基。亦應理解，北部片段中之C1酸可在山口酯化反應或立體選擇性普林斯大環化之反應條件下原位 生成。因此，C1酸可為經保護之酸，例如酯。在一些情況下，保護基若存在於C25及/或C1處，則為在溫和反應條件下簡單地移除的易變基團。在一些實施例中，該方法進一步包括：(c)經由酯化及大環化將北半球片段及南半球片段偶合以產生大環化合物；及(d)由該大環化合物經由臭氧分解反應製備式(XXIV)化合物：其中：W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷基、經取代之烷基、或保護基；當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為=CR5 R6 或=NR7 ；當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為-OR8 或-N(R7 )2 ；X1 為H或OR11 ；Y1 為H或OR12 ；R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、鹵素(例如，F)、烷基氧基羰基(例如，-CO2 Me)、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基；R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基；R12 為H、烷基、或經取代之烷基；R13 為烷基或經取代之烷基；R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分；且R16 為H、烷基、或經取代之烷基。 　　[0180] 在式(XXIV)之某些實施例中，W1 為炔基或經取代之炔基。在W1 為炔基或經取代之炔基某些情況下，該方法進一步包括將W1 之炔基異構化成二烯。任何便利的方法及條件可用於將W1 異構化成所關注之含二烯之基團(例如，如本文所述)。在式(XXIV)之某些實施例中，W1 為保護基，其可自C20羥基移除，之後安裝所關注之W1 基團，諸如烯基或經取代之烯基酯，例如，含二烯之酯，諸如辛二烯酸酯。 　　[0181] 在某些實施例中，該方法進一步包括：(c)經由酯化及大環化將北半球片段(例如，式(X)化合物)及南半球片段(例如，式(XX)化合物)偶合以產生大環化合物；及(d)由該大環化合物經由臭氧分解反應製備式(XXII)化合物：其中： 　　R4 為烷基或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為=CR5 R6 或=NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為-OR8 或 -N(R7 )2 ； 　　P1 及P3 獨立地為H或羥基保護基； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、鹵素(例如，F)、烷基氧基羰基(例如，-CO2 Me)、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　R11 為H、醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基。 　　[0182] 在式(XXII)之某些實施例中，R4 為C3 H7 。在式(XXII)之某些實施例中，P1 為矽基醚保護基。在某些情況下，P1 為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)。在某些情況下，P1 為H。在式(XXII)之某些實施例中，P3 為矽基醚保護基。在某些情況下，P3 為TBS。在某些情況下，P3 為TES。在某些情況下，P3 為H。在式(XXII)之某些實施例中，R11 為醯基或經取代之醯基。在式(XXII)之某些實施例中，R11 為乙醯基。在式(XXII)之某些實施例中，R12 為烷基或經取代之烷基。在式(XXII)之某些實施例中，R12 為甲基。在式(XXII)之某些實施例中，R16 為烷基或經取代之烷基。在式(XXII)之某些實施例中，R16 為甲基。 　　[0183] 圖6A至圖6C繪示可經調適以安裝多種Z2 取代基的一些例示性方法。在一些情況下，藉由更改化合物6與7(圖6A)之間的順序，在C13位置之變化性可易於例如透過烯化或亞胺形成來實現。在一些情況下，C13酮可還原成醇，且隨後經醯化或醚化。在某些情況下，C13酮可經由用任何便利的胺基反應物的還原胺化經修飾。 　　[0184] 在式(XXII)之某些實施例中，指定為「b」之共價鍵為雙鍵，且Z2 為CR5 R6 (例如，CHCO2 Me)或NR7 。在某些情況下，Z2 為CR5 R6 。在某些情況下，Z2 為CHCO2 R'，其中R'為烷基(例如，甲基)。在某些情況下，Z2 為CFCO2 R'，其中R'為烷基(例如，甲基)。在某些情況下，Z2 為NR7 。在某些情況下，Z2 為NH。在某些情況下，Z2 為N-烷基。 　　[0185] 在式(XXII)之某些實施例中，指定為「b」之共價鍵為單鍵，且Z2 為OR8 或N(R7 )2 。在某些情況下，Z2 為OR8 。在某些情況下，Z2 為OH。在某些情況下，Z2 為O-醯基或O-(經取代之醯基)。在某些情況下，Z2 為N(R7 )2 。在某些情況下，Z2 為NH2 。在某些情況下，Z2 為N(烷基)2 。 　　[0186] 任何便利的保護及脫保護步驟可包括於標的方法中以暫時保護所關注之官能基，諸如羥基或羧酸。在一些情況下，標的方法進一步包含使經保護之羥基脫保護以產生具有自由羥基之苔蘚蟲素化合物。在某些情況下，C26羥基為經保護的(例如，使用矽基醚保護基)，且該方法包括C26羥基之脫保護。 　　[0187] 在一些情況下，標的方法進一步包括將前部分安裝於苔蘚蟲素化合物以產生該化合物之前藥型式(例如，如本文所述)。「前部分」係指當用於掩蔽活性劑內之官能基時將活性劑轉化成前藥的保護基之形式。在一些情況下，該方法包括用前部分(即，-OH®-OP)保護苔蘚蟲素化合物(或其前驅物，例如，如本文所述)之任何便利的羥基。在某些情況下，-OP為醚。在某些情況下，-OP為碳酸酯。在某些情況下，-OP為磷酸酯。在某些情況下，-OP為烷氧基磷酸酯。在某些情況下，-OP為酯。在某些實施例中，P為醯基或經取代之醯基。在某些實施例中，P為 -C(O)R10 ，其中R10 、R20 、及R30 各自獨立地選自：氫、未經取代或經取代之C1-6 鹵基烷基、未經取代或經取代之 C1-6 烷基、未經取代或經取代之C3-6 環烷基、未經取代或經取代之C2-6 烯基、未經取代或經取代之C2-6 炔基、未經取代或經取代之C6-10 芳基、未經取代或經取代之5-至10-員雜芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-4 烷基、未經取代或經取代之芳基-C1-4 烷基、未經取代或經取代之芳氧基 -C1-4 烷基、未經取代或經取代之聚乙二醇。在某些情況下，P係選自以下基團中之一者：-COCH3 、-COC2 H5 、 -COC(CH3 )3 、-CO2 CH(CH3 )2 、-CO2 CH3 、及-CO2 C2 H5 。在某些情況下，P包含聚乙二醇基團。在某些情況下，P包含脂質，諸如脂肪酸或膽固醇。在一些情況下，P可包括肽、氧化還原易變基團、光化學易變基團、酶可移除基團(即可藉由選自蛋白酶、酯酶、及磷酸酶之酶移除)、或抗體(例如，抗體-藥物結合物)。 　　[0188] 在該方法之某些實施例中，大環化合物具有式(XXI)：。 　　[0189] 在該方法之某些實施例中，大環化合物具有下式：。 　　[0190] 在該方法之某些實施例中，苔蘚蟲素化合物具有式(XXIII)之結構；其中：R13 為烷基或經取代之烷基；且R14 為H、羥基保護基、或前部分(例如，P，如本文中所述)。 　　[0191] 在式(I)至(XXIV)之一些情況下，R16 為甲基。在式(I)至(XXIV)之一些情況下，R14 為H或前部分。在式(I)至(XXIV)之一些情況下，R13 為甲基。在式(I)至(XXIV)之一些情況下，R12 為甲基。在式(I)至(XXIV)之一些情況下，R12 為H。在式(I)至(XXIV)之一些情況下，R11 為乙醯基。在式(I)至(XXIV)之一些情況下，R4 為C3 H7 。在式(I)至(XXIV)之一些情況下，P1 為H。在標的方法之某些實施例中，所產生之苔蘚蟲素化合物為苔蘚蟲素1。苔蘚蟲素化合物 [0192] 本文描述多種新穎的苔蘚蟲素化合物，其可經由標的方法獲得。在一些情況下，標的苔蘚蟲素化合物具有如體外 及體內 蛋白激酶C調節劑的活性。在一些情況下，苔蘚蟲素化合物具有PKC同功型選擇性。在某些情況下，苔蘚蟲素化合物結合至PKC之C1結構域。在某些情況下，標的苔蘚蟲素化合物具有如包括C1結構域的傳訊蛋白質靶標之調節劑的活性。任何便利的含C1結構域之蛋白質可作為標的苔蘚蟲素化合物調節的靶標。所關注之例示性含C1結構域之蛋白質包括但不限於PKC、PKD、嵌合蛋白(chimaerin)、二醯基甘油激酶、Unc-13及Munc-13、鳥嘌呤核苷酸交換因子、肌強直性營養不良激酶相關之Cdc42結合激酶、及其類似蛋白質。 　　[0193] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於C7酯之變化的那些化合物(參見例如，圖4)。藉由更改化合物1與2(圖4)之間的順序，可藉由改變用於酯化的酐、或例如用任何數目的溴化烷基或其他便利的醚化試劑執行醚化來將任何數目的酯或醚取代基安裝於C7位置。在一些情況下，標的化合物例如在C7及C9位置具有A環功能性，其與靶標天然存在之苔蘚蟲素諸如苔蘚蟲素1相同。 　　[0194] 在一些實施例中，苔蘚蟲素化合物具有式(XXIVb)：其中： 　　W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷基、或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為=CR5 R6 或=NR7 ；當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為-OR8 或 -N(R7 )2 ； 　　X1 為H或OR11 ； 　　Y1 為H或OR12 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基(例如，-CO2 Me)、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為烷基或經取代之烷基； 　　R14 及R15 獨立地為H或前部分；且 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基。 　　[0195] 在式(XXIVb)之一些實施例中，苔蘚蟲素化合物具有式(XXIIb)：其中： 　　R4 為烷基或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為=CR5 R6 或=NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為-OR8 或 -N(R7 )2 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基(例如，-CO2 Me)、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　R11 為H、醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R14 及R15 獨立地為H或前部分；且 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基。 　　[0196] 在式(XXIIb)之一些實施例中，苔蘚蟲素化合物具有式(XXIIIb)：。 　　[0197] 在式(XXIIb)及(XXIVb)之一些情況下，R16 為甲基。在式(XXIIb)、(XXIIIb)、及(XXIVb)之一些情況下，R14 為H或前部分。在式(XXIIb)、(XXIIIb)、及(XXIVb)之一些情況下，R13 為甲基。在式(XXIIb)及(XXIVb)之一些情況下，R12 為甲基。在式(XXIIb)及(XXIVb)之一些情況下，R12 為H。在式(XXIIb)、(XXIIIb)、及(XXIVb)之一些情況下，R11 為乙醯基。在式(XXIIb)、(XXIIIb)、及(XXIVb)之一些情況下，R11 為H。在式(XXIIb)及(XXIIIb)之一些情況下，R4 為C3 H7 。在式(XXIIb)、(XXIIIb)、及(XXIVb)之一些情況下，R15 為H。 　　[0198] 在一些實施例中，苔蘚蟲素化合物為天然存在之苔蘚蟲素之類似物，其具有式(XXXI)：其中： 　　R4 為烷基或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為CR5 R6 或NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為OR8 或N(R7 )2 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、鹵素、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分； 　　或其溶劑合物、水合物、或前藥形式、及/或其鹽。 　　[0199] 在式(XXXI)之一些情況下，R4 為丙基。在式(XXXI)之一些情況下，R11 為烷基或經取代之烷基。在式(XXXI)之一些情況下，R11 為醯基或經取代之醯基。在式(XXXI)之一些情況下，R12 為烷基或經取代之烷基。 　　[0200] 在式(XXXI)之一些情況下，指定為「b」之共價鍵為雙鍵，且Z2 為NR7 ，其中R7 為H、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基。在某些情況下，Z2 為CFCO2 R'，其中R'為烷基(例如，甲基)。在式(XXXI)之一些情況下，指定為「b」之共價鍵為單鍵，且Z2 為OR8 或N(R7 )2 ，其中R7 及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基(例如，-CO2 Me)、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基。 　　[0201] 在一些情況下，R13 為包含至少2個碳之烷基或經取代之烷基。在式(XXXI)之一些情況下，R4 為經取代之烷基。在式(XXXI)之一些情況下，R14 為前部分。 　　[0202] 應理解，任何苔蘚蟲素類似物化合物、及其製備方法(例如，如本文所述)可經調適以包括主鏈(C1-C26)之脂族(sp3混成)碳，其藉助於後期(例如，在合成步驟順序即將結束時)C-H氧化反應經烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、疊氮基、或鹵素(例如，F、Cl)取代。在一些情況下，標的方法進一步包括後期C-H氧化反應以在骨架之C1-C26位置中之一者安裝所關注之取代基。 　　[0203] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於C19半縮酮之變化的化合物(參見例如，圖5)。藉由更改化合物3與5(圖5)之間的步驟順序，可例如藉由改變由甲醇轉變成任何便利的醇溶劑中所使用之溶劑安裝任何數目的縮酮。 　　[0204] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於在C13位置發生變化的化合物(參見例如，圖6A及圖6B)。藉由更改化合物6與7之間的步驟順序或以結構6A(圖6A及圖6B)開始，在C13位置之變化性可例如透過烯化或亞胺形成來實現。在一些情況下，C13酮可還原成醇，且隨後經醯化或醚化。在某些情況下，C13酮可經由用任何便利的胺基反應物的還原胺化經修飾。在一些情況下，可獲得C13烯酸酯之E 異構物。在某些情況下，C13酮經修飾以形成螺環。在某些情況下，C13酮經修飾以形成磷酸酯、雜基團、或有機硒基團。 　　[0205] 在一些實施例中，苔蘚蟲素化合物為天然存在之苔蘚蟲素之類似物，其具有式(XXXII)：[0206] 在C13位置之變化性可藉由更改結構6B(圖6C)之C13烯烴獲得。在一些情況下，C13烯烴例如經烷基或鹵素基團取代。在一些情況下，C13烯烴可經還原且視需要例如經烷基、烷氧基、鹵素基團、及其類似基團進一步取代。在一些情況下，在C13位置的烯烴可經修飾以例如透過環氧化反應、環丙烷化反應、氮丙啶形成、硫環丙烷形成、環加成形成、或螺環形成來形成碳環或雜環。在一些情況下，形成具有3個碳原子或更多，諸如4個碳原子或更多，諸如5個碳原子或更多，諸如6個碳原子或更多，或甚至更多之碳環。在一些情況下，形成三員雜環。在一些情況下，形成較大雜環，諸如四員雜環、五員雜環、六員雜環、或甚至更大雜環。 　　[0207] 參考圖6A、圖6B、及圖6C，基團「X」包括但不限於以下基團及原子：烷基、經取代之烷基、鹵化物、碳原子、雜原子(例如O、N、S、及其類似原子)、雜烷基例如胺、烷氧基、或硫基、有機硒、磷酸酯等。基團「Y」包括但不限於以下基團及原子：胺、烷氧基、鹵化物、碳原子、雜原子(例如O、N、S、及其類似原子)。基團R'包括但不限於以下基團：烷基、經取代之烷基、磷酸酯、雜基團等。基團R"包括但不限於以下基團：烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、鹵化物、羥基、烷氧基。術語「n」應理解為整數例如1、2、3、4等。 　　[0208] 在一些實施例中，苔蘚蟲素化合物為天然存在之苔蘚蟲素之類似物，其具有式(XXXIII)：其中： 　　W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜環、經取代之雜環、或含有氧或氮原子之碳鏈、及/或包括環或經取代之環的環烷基、環烯基、及其類似基團(例如，PEG或經修飾之PEG基團)； 　　X1 為H或OR11 ； 　　X2 及X3 獨立地選自H、鹵素、烷基、經取代之烷基、烷氧基、胺、經取代之胺、醯胺、經取代之醯胺、醯基、羥基、雜烷基、雜芳基、經取代之雜烷基、經取代之雜芳基、磷酸酯、有機硒、硫基、經取代之硫基，或X2 及X3 組合以形成碳環或雜環例如環丙烷、環氧化物、氮丙啶、硫環丙烷、4員螺環、5員螺環、或6員螺環； 　　Y1 為H或OR12 ； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分；或其溶劑合物、水合物、或前藥形式、及/或其鹽。 　　[0209] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於在C12或C14位置、或C12及C14位置發生變化的化合物。B環中之變化性可藉由更改結構6、6A、或6B(圖6A、圖6B、及圖6C)中之C12或C14碳、或C12及C14碳。在一些情況下，C12碳經烷基化。在一些情況下，C14碳經烷基化。在一些情況下，C12碳經鹵素取代。在一些情況下，C14碳經鹵素取代。在一些情況下，C12或C14位置獨立地經選自由以下所組成之群的基團取代：經取代之烷基、烷氧基、胺、經取代之胺、醯胺、經取代之醯胺、醯基、羥基、雜烷基、雜芳基、經取代之雜烷基、經取代之雜芳基、磷酸酯、磷醯基、硫酸酯、磺醯基、有機硒、硫基、經取代之硫基。 　　[0210] 在一些實施例中，苔蘚蟲素化合物為天然存在之苔蘚蟲素之類似物，其具有式(XXXIV)：其中： 　　W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜環、經取代之雜環、或含有氧或氮原子之碳鏈、及/或包括環或經取代之環的環烷基、環烯基、及其類似基團(例如，PEG或經修飾之PEG基團)； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為CR5 R6 或NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為OR8 、磷酸酯、磷醯基、硫基、硫酸酯、磺醯基、有機硒基團、或N(R7 )2 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、鹵素、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　X1 為H或OR11 ； 　　X4 及X5 獨立地選自H、鹵素、烷基、經取代之烷基、烷氧基、胺、經取代之胺、醯胺、經取代之醯胺、醯基、羥基、雜烷基、雜芳基、經取代之雜烷基、經取代之雜芳基、磷酸酯、有機硒、硫基、經取代之硫基； 　　Y1 為H或OR12 ； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基， 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分； 　　或其溶劑合物、水合物、或前藥形式、及/或其鹽。 　　[0211] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於在C26位置發生變化的化合物(參見例如，圖7及圖8)。藉由更改所揭示之用於合成南半球片段的標記方法，可引入在C26醇的變化。在標的苔蘚蟲素化合物之一些情況下，在C26位置的羥基為化合物活性所必需的。在一些情況下，在C26位置的變化提供所關注之苔蘚蟲素化合物之前藥形式，其中該前藥形式能夠體內 轉化成自由C26羥基。 　　[0212] 在一些實施例中，標的化合物以前藥形式提供。「前藥」係指需要在體內轉變以釋放活性劑的活性劑之衍生物。在某些實施例中，轉變為酶轉變。儘管非必須，前藥經常不具有藥理學活性直到轉化成活性劑。「前部分」係指當用於掩蔽活性劑內之官能基時將活性劑轉化成前藥的保護基之形式。在一些情況下，前部分將經由體內 酶或非酶手段所裂解之鍵連接至藥物。標的化合物之任何便利的前藥形式可例如根據Rautio等人所述之策略及方法製備。(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270(2008年2月))。 　　[0213] 苔蘚蟲素化合物之前藥包括在C26處之特定苔蘚蟲素類似物(參見例如，圖7，化合物8及9)。合成南半球片段之標的方法可提供例如用酯衍生C26醇。在一些情況下，在C26位置引入酯基團可使所得苔蘚蟲素衍生物失活。在某些實施例中，C26酯基團可例如化學地(例如，在特定pH下，經由光化學手段)或生物地(例如，經由內源性酯酶)裂解以釋放具有C26羥基之苔蘚蟲素化合物。此前藥策略可提供容易地更改所關注之苔蘚蟲素化合物以改良其藥理學特性，諸如PK(藥物動力學)及ADME(吸收、分佈、代謝、及排泄)特性，同時維持苔蘚蟲素之活性，苔蘚蟲素在化合物投與之後呈自由藥物逐漸釋放。 　　[0214] 可裂解鍵聯可包括可水解地、酶促地、或以其他方式體內 裂解的基團。非活性基團可在烷基(例如，經選擇以提供特定裂解速率)至寡肽或脂質(例如，以增強細胞吸收)範圍內。修飾可包括但不限於酯、碳酸酯、胺甲酸酯、及醚，其所有可含有烷基、烯基、炔基、胺、羥基、胍基團、碳環、及雜環。 　　[0215] 在一些實施例中，苔蘚蟲素1經修飾以形成式(XXXV)之結構：其中R17 係選自酯、碳酸酯、胺甲酸酯、及醚，其等所有可視需要經選自以下之一或多個基團取代：烷基、烯基、炔基、胺、羥基、二硫化物、胍、碳環、及雜環。在一些情況下，在C7處之乙酸酯基團經H原子、酯、碳酸酯、胺甲酸酯、或醚置換，其等所有可視需要經選自以下之一或多個基團取代：烷基、烯基、炔基、胺、羥基、二硫化物、胍、碳環、及雜環(例如參見圖7，其中如圖7中所描繪之「R」係如本文中針對R17 所定義)。 　　[0216] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於在C26甲基位置發生變化的化合物。製備南半球片段之標的方法可經調適以製備在C26甲基位置具有任何便利的C26取代基的類似物。圖8繪示經由複分解反應將中間物10轉化成11來在C26甲基位置引入多種R2 基團的例示性策略。任何便利的交叉複分解程序可經調適用於標的方法以在所關注之合成中間物(例如，中間物10，圖8)之C26甲基位置引入R2 基團。 　　[0217] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於在C20酯位置發生變化的化合物。任何便利的酯基團可安裝於C20羥基(例如，如本文所述)。圖9繪示例示性合成策略。在一些情況下，酯基團為辛二烯酸酯基團之含炔烴之前驅物，諸如存在於苔蘚蟲素1之C20酯位置的辛二烯酸酯。藉由將南半球順序從12更改成14，類似物可透過用廣泛多種酯基團酯化13來製備(圖9)。應理解，在一些情況下，本文所述之任何酯基團可稱為C20羥基之對應醯基或經取代之醯基取代基。在一些情況下，酯基團為烷基或經取代之烷基酯。在一些情況下，酯基團為芳基或經取代之芳基酯。在一些情況下，酯基團為烯基或經取代之烯基酯。在一些情況下，酯基團為炔基或經取代之炔基酯。 　　[0218] 所關注之苔蘚蟲素化合物包括但不限於特徵在於在C21烯酸酯位置發生變化的化合物。任何便利的酯基團可安裝於C20羥基(例如，如本文所述)。舉例而言，在圖2步驟5中，可使用多種反應物代替乙醛酸甲酯以在C21位置安裝多種基團。任何便利的乙醛酸酯可用於標的方法，包括但不限於乙醛酸烷基酯，諸如乙醛酸乙酯。 　　[0219] 本揭露之態樣包括苔蘚蟲素化合物、其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、及/或其溶劑合物、水合物、及/或前藥形式。此外，應理解，本文所述之具有一或多個掌性中心的任何化合物中，若絕對立體化學未經明確指示，則各中心可獨立地為R組態、或S組態、或其混合物。應理解，鹽、溶劑合物、水合物、前藥、及立體異構物之任何排列意謂由本揭露所涵蓋。 　　[0220] 在一些實施例中，標的苔蘚蟲素化合物、或其前藥形式係以醫藥學上可接受之鹽之形式提供。含有胺、亞胺、或含氮基團之化合物可本質上呈鹼性且因此可與任何數目的無機及有機酸反應以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。 　　[0221] 在一些實施例中，標的化合物、其前藥、立體異構物、或鹽係以溶劑合物(例如，水合物)之形式提供。如本文所用之術語「溶劑合物」係指由一或多個分子的溶質(例如其前藥或醫藥學上可接受之鹽)及一或多個分子的溶劑形成之複合物或聚集體。此類溶劑合物通常為具有實質上固定莫耳比率的溶質及溶劑的晶形固體。代表性溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、及其類似溶劑。當溶劑為水時，形成之溶劑合物為水合物。效用 [0222] 如本文所述之苔蘚蟲素化合物及其製備方法可適用於多種應用，包括治療、診斷、及研究應用，其中所關注之含C1結構域之蛋白質之條件為所需的。 　　[0223] 苔蘚蟲素1適用於治療無有效療法的疾病，包括根除HIV/AIDS及阿茲海默氏症。最近完成針對用苔蘚蟲素1治療阿茲海默氏症的150名患者2B期臨床試驗。全合成之標的方法提供補充世界苔蘚蟲素供應的有益、可規模化、可再現、且經濟的方式以供持續的臨床使用。 　　[0224] 特定言之，所關注之應用包括但不限於： 　　[0225] 1)供應苔蘚蟲素作為首見的根除HIV/AIDS的小分子治療劑。超過3700萬男性、女性、及兒童感染有HIV且終身必須接受每日用藥以阻止疾病之進展。根除可對其生命有改革性影響，使其避免與長期化療相關聯之花費及健康問題。此外，因為大部分經感染之個體及尤其新興國家中之個體無法可靠地獲得用藥或非為順應的，所以根除成為解決此全球問題的主要策略。苔蘚蟲素已顯示呈單一試劑且與其他潛伏逆轉劑組合從經感染之細胞排出潛伏HIV。病毒之潛伏性性質導致患者終身需要用所有已知的當前療法治療，該等療法僅靶向活性病毒。苔蘚蟲素為靶向基因編碼之潛伏性病毒(慢性感染之根本原因)的先導化合物。因此，苔蘚蟲素可由於其新穎的作用模式而消除潛伏性病毒。此與當前高活性抗逆轉錄病毒療法(highly active anti-retroviral therapy, HAART)組合未根除HIV的最有前途的策略。由於此活性，苔蘚蟲素最近處於HIV潛伏逆轉治療的I期臨床試驗中。 　　[0226] 2)供應苔蘚蟲素作為首見的治療阿茲海默氏症(AD)的小分子治療劑，該疾病在美國為第三大死亡原因(當考慮到漏報時)。苔蘚蟲素之獨特活性涉及在腦中誘導突觸新生，以及使與AD相關聯之澱粉樣蛋白斑及τ蛋白纏結減少。小鼠模型指示，此等作用顯著增強學習與記憶，恢復疾病之動物模型中之正常功能。此等臨床前結果足夠引人注意，導致苔蘚蟲素進入阿茲海默氏症臨床試驗，接著2B期臨床試驗以用於治療AD。 　　[0227] 3)供應苔蘚蟲素作為首見的癌症免疫療法之小分子療法，其為持久的特定癌症治療的一種發展快速且改革性的方法。特定言之，苔蘚蟲素使癌細胞更具免疫性，從而增強免疫細胞識別並殺死癌細胞的能力。此舉有可能達成癌症治療之改革性方法，其中小的非毒性分子將癌細胞轉化成可由自身免疫系統之特異性、選擇性、及能力(power)消除的細胞。癌症在發達國家中為首要死亡原因且在其他國家中為快速上升的問題。癌症免疫療法為解決此全球問題的最有前途的方法之一。PKC調節劑提供藉由透過誘導抗原表現及外化使癌細胞免疫性更大來增強免疫療法功效的可能。因此，此等癌細胞變得更易於由吾等與生俱來的免疫系統或單株抗體清除。小分子增強免疫療法可為一種清除癌細胞的非毒性方式。PKC調節劑在人類癌細胞株中且離體 在患者細胞中展現免疫刺激活性。將癌細胞轉化成免疫刺激細胞的分子如苔蘚蟲素可改良免疫療法，且甚至使用吾等與生俱來的免疫系統(其經常藉由細胞毒性療法而退化)用於癌細胞清除。關於此臨床機會的本研究補充了吾等HIV根除研究，因為兩者均涉及誘導CD69。 　　[0228] 4)供應苔蘚蟲素作為首見的神經退化性罕見病之小分子治療劑，該等疾病包括但不限於尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、脆弱X染色體症候群(Fragile X disease)、及夏馬杜三氏病(Charcot-Marie Tooth syndrome)。 　　[0229] 5)中風在美國為長期失能之首要原因。唯一緊急治療為溶血栓藥(即組織纖維蛋白溶酶原活化劑)，但此等治療限於症狀發作＜4.5 h；在該時間窗(window of time)之後，溶血栓藥實際上使存活結果惡化。在中風之小鼠模型中，苔蘚蟲素將該機會窗(window of opportunity)延長至缺血性事件之後24 h；特定言之，苔蘚蟲素改良存活，減小梗塞體積及萎縮，且改良中風之後21天的神經功能。此外，持續供應苔蘚蟲素為繼續研究此重要但未滿足的醫療需要的關鍵。 　　[0230] 6)供應苔蘚蟲素作為任何適應症之治療劑，在該適應症中涉及其結合蛋白、含C1結構域之靶蛋白(例如，如本文所述)諸如PKC。因為苔蘚蟲素為最有效且生物活性PKC調節劑(作為活化劑或抑制劑)之一，其為此類適應症之先導化合物。舉例而言，罕見病夏馬杜三氏病中涉及PKC途徑。舉例而言，多種所關注之傳訊過程例如二醯基甘油(DAG)傳訊途徑中涉及含C1結構域之靶蛋白。舉例而言，屈公(chikingunya)病毒中涉及含C1結構域之靶蛋白。 　　[0231] 7)提供最時間及成本有效的苔蘚蟲素類似物之合成。儘管天然產物具有治療意義，但是多種苔蘚蟲素類似物可再現且甚至改良苔蘚蟲素之生物活性。多種類似物在HIV潛伏逆轉研究(包括但不限於人源化小鼠模型及自HIV陽性患者取得之離體 樣品)中顯示改良的毒性概況、PKC同功型選擇性、及更正的讀數。由於此類類似物與苔蘚蟲素1具有藉由類似性，標的方法為類似物之快速且可規模化的合成提供平台。在一些情況下，標的苔蘚蟲素化合物展現針對特定PKC同功型的選擇性。在某些情況下，選擇性係針對習知PKC同功型。在某些情況下，選擇性係針對新穎的PKC同功型。在某些情況下，選擇性係針對α PKC同功型。在某些情況下，選擇性係針對βI PKC同功型。在某些情況下，選擇性係針對βII PKC同功型。在某些情況下，選擇性係針對γ PKC同功型。在一些實施例中，可影響標的化合物之PKC同功型選擇性的結構特徵包括但不限於在苔蘚蟲素類似物之北半球中(例如對應於苔蘚蟲素1之C-1至C-17受抑制之區域)之特徵及存在或不存在C-26甲基。此等特徵與藥效基團模型(例如，如本文所述)一致，其中在C1、C19、及C26處官能基之變化影響PKC結合親和力以及對所關注之不同PKC同功型之選擇性親和力。在一些情況下，儘管提出該化合物之南部片段區域與PKC接觸，但北部片段用於構形上控制南部片段中之結合要素，同時影響PKC-配位體複合物在細胞膜中之深度及定向。 　　[0232] 術語「特異性結合」或「選擇性結合」係指化合物優先結合存在於不同非靶蛋白之均勻混合物中的特定靶蛋白(例如，PKC同功型)。一般而言，特異性結合相互作用將在樣品中之靶蛋白與非靶蛋白之間進行辨別，通常大於約10至100倍或更多(例如，大於約1000倍)。通常，捕獲劑/分析物複合物中捕獲劑與分析物之間的親和力(當其特異性結合時)為至少10-8 M、至少10-9 M、在一些情況下至少10-10 M。 　　[0233] 8)苔蘚蟲素及其類似物為所尋求的用於生命科學研究的研究工具。其非常昂貴且僅可以多公克量自習知來源獲得。標的方法提供此等化合物作為可大量且在大大降低的成本下獲得的研究工具。使用方法 [0234] 亦提供使用標的苔蘚蟲素化合物及醫藥製劑的治療方法。罹患本文所述之任何病症(包括異常細胞增殖及涉及含C1結構域之蛋白質的其他病症，諸如PKC相關之病症)的宿主(包括哺乳動物且特別是人類)可藉由可選地在醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之存在下向宿主投與有效量的如本文所述之苔蘚蟲素化合物、或其醫藥學上可接受之前藥、酯、溶劑合物、水合物、及/或鹽來治療。活性材料可藉由任何適當途徑投與，例如，經口、腸胃外、肌肉內、靜脈內、皮內、皮下、經皮、經支氣管、經咽喉、鼻內、局部、經直腸、腦池內、陰道內、腹膜內、經頰、鞘內、或作為口腔及鼻腔噴霧。 　　[0235] 活性化合物以足以向宿主遞送治療有效量的化合物以例如體內治療異常細胞增殖而不會在所治療之宿主中造成嚴重的毒性作用的量包括於醫藥上可接受之載劑或稀釋劑中。應理解，對於任何特定受試者，可根據個體需要及投與組成物或監督組成物之投與者之專業判斷隨時間調整具體給藥方案。活性成分可一次投與，或可分成許多較小劑量以在不同的時間間隔下投與。 　　[0236] 如本文所用之醫藥上可接受之前藥或其鹽代表本揭露之化合物之在合理醫學判斷之範疇內適合用於與宿主(諸如人類及哺乳動物)之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應、及類似者，符合合理的效益/風險比，且對其預期用途有效的那些化合物。本揭露之前藥可例如藉由在血液中水解來快速地體內 轉變成活性親體化合物。 　　[0237] 據認為，所關注之苔蘚蟲素化合物藉由調節各種含C1結構域之蛋白質諸如蛋白激酶C(PKC)之活性及細胞定位來起作用。PKC家族分為三個子類：習知同功型(α、βI、βII、γ)、新穎同功型(δ、ε、η、θ)、及非典型同功型。該等子類係基於其活化所需之因子進行分類。習知家族之成員(cPKC)(其由PKCα、PKCβI、PKCβII、及PKCγ組成)係藉由鈣及二醯基甘油(DAG)之組合來活化。新穎家族(nPKC)(其由PKCδ、PKCε、PKCθ、及PKCθ組成)不需要鈣來活化但響應於DAG。非典型家族之成員(aPKC)不響應於鈣或DAG。在此三者中，所關注之苔蘚蟲素化合物可結合習知及新穎子類(總計八種同功型)之C1結構域。 　　[0238] 習知及新穎PKC併入調節結構域及催化結構域。調節結構域負責控制激酶之活性狀態。催化結構域含有ATP及受質結合位點，且催化磷酸酯基團之轉移。當PKC為非活性時，其以閉鎖構形(closed conformation)存在，其中假受質序列佔據受質結合位點，防止下游靶標進入。此外，PKC之非活性形式定位於與酶之活性形式不同的細胞區室，保持其自其相關靶蛋白空間移除。據信，苔蘚蟲素化合物藉由結合蛋白質之一個C1結構域來活化PKC。此結合可導致PKC自細胞液易位至細胞膜且暴露蛋白質之受質結合位點。膜締合及易位進一步受活性激酶與同功型特異性受體蛋白(RACK)之相互作用影響。與靶向PKC之ATP結合位點且僅用作抑制劑的分子相反，靶向C1結構域的分子可經設計以抑制或活化酶活性。在一些情況下，苔蘚蟲素化合物可選擇性地調節此等八種同功型之一或子集且提供選擇調節活性，在許多類型的治療介入中提供較大範圍的功效，及較大的功能選擇性，因為C1結構域不存在於激酶家族之每個成員中。 　　[0239] 蛋白激酶C介導透過肌醇磷脂分解進行的信號轉導途徑之一個臂。此途徑涉及廣泛的細胞效應物(包括生長因子及致癌基因)之作用，且直接影響其他轉導途徑諸如環狀AMP第二傳訊者系統之轉導途徑。因此，使用標的苔蘚蟲素化合物調節PKC活性可為許多治療領域中之醫藥介入提供方法。PKCδ為各種凋亡途徑之關鍵參與者，且可影響癌細胞之轉移潛力，且PKCε亦顯示涉及癌症發展。PKCβ1亦為凋亡途徑之必需參與者。本文揭示可選擇性調節特定類別的PKC同功酶的類似物。 　　[0240] 在一個態樣中，本揭露之化合物適用於哺乳動物受試者中之抗癌劑。舉例而言，可使用本揭露之化合物的代表性癌症病狀及細胞類型包括黑色素瘤、骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、直腸癌、腎癌、前列腺癌、頭部癌、頸部癌、胃癌、食道癌、肛門癌、或子宮頸癌、卵巢癌、乳癌、腹膜癌、及非小細胞肺癌。標的苔蘚蟲素化合物似乎藉由與其他抗癌化合物之機制不同的機制起作用，且因此可與其他抗癌藥物及療法組合協同地經由多機制方法用於治療癌症。 　　[0241] 在一些態樣中，本揭露之化合物可用於加強哺乳動物受試者之免疫系統，其中本揭露之化合物以一量向受試者投與，該量有效增加免疫系統之調節PKC途徑(藉由抑制或活化)所需的一或多種組分。舉例而言，加強免疫系統可藉由T細胞、抗體產生細胞、腫瘤壞死因子、介白素、干擾素、及其類似物之位準增加來證明。有效劑量可與抗癌用途之劑量相當，且可藉助於各種免疫反應分析方案進行優化(例如，參見美國專利第5,358,711號)。標的化合物可例如針對將要經歷抗癌療法的受試者預防性地投與，以及例如針對罹患微生物感染的受試者、燒傷者、具有神經內分泌病、糖尿病、貧血、輻射治療、或抗癌化療的受試者治療性地投與。本揭露之化合物之免疫刺激活性在抗癌化合物中為不常見的，且為抗癌應用提供雙重效益。首先，免疫刺激活性使本揭露之化合物與對具有類似抗癌活性但缺乏免疫刺激活性的化合物而言可能的相比以較大劑量使用並達較長時間段。其次，當以組合療法使用時，本揭露之化合物可抵消其他藥物或治療方案至免疫抑制作用。 　　[0242] 在一些實施例中，異常細胞增殖之病症為腫瘤及癌症、牛皮蘚、自體免疫病症、由腎膈細胞之異常增殖所致之病症(包括人類腎病，諸如腎小球性腎炎、糖尿病腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管症候群、移植排斥、及腎小球病)、風濕性關節炎、畢賽氏症候群(Behcet's syndrome)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、缺血性心臟病、透析後症候群、白血病、血管炎、再狹窄、神經性病變疼痛、慢性缺氧性肺性高血壓、脂質組織細胞增生症、急性及慢性腎病、動脈粥瘤、動脈再狹窄、自體免疫病、或伴有視網膜血管增殖的眼部疾病(例如，糖尿病性視網膜病)。 　　[0243] 可使用本揭露之化合物的其他應用領域包括聯想記憶儲存之病症。已觀察到PKC傳訊途徑調節阿茲海默氏症(AD)之神經退化性病理生理學中之點。苔蘚蟲素-1已經臨床研究，且已證明具有認知恢復及抗憂鬱作用。這可歸因於神經毒性澱粉樣蛋白產生及積累減少、選擇PKC同功型之活化、合成涉及長時間記憶的蛋白質之誘導、及PKC活性之應力誘導之抑制之恢復。本揭露之化合物可在調節所涉及之特定PKC同功型方面具有更多選擇性活性且相對於天然產物毒性降低，並且不具有腫瘤促進能力(不同於其他類別的PKC調節劑化合物)，因此提供作為治療AD、憂鬱症、及其他認知及記憶病症之治療劑的效用。 　　[0244] 本揭露之化合物可用於抗病毒劑抗增殖療法，其藉由活化PKC以使患病細胞易於由第二治療劑(例如在艾司坦-巴爾病毒相關之鼻咽癌(NPC)之情況下，更昔洛韋(ganclicovir)及/或輻射)殺死。這對於其他病毒感染諸如HIV及HSV之組合療法而言可為富有成效的方法。組合療法 [0245] 本揭露之苔蘚蟲素化合物可與治療癌症的其他化學治療劑組合使用。在一些實施例中，組合可提供協同治療作用。據信，協同作用由使用透過不同機制途徑起作用的兩種治療劑的作用引起。例如，Taxol及苔蘚蟲素類似物化合物當於相同組成物中或分開地一起向受試者投與時，可防止贅瘤細胞如同僅使用透過單一機制途徑起作用或僅結合於贅瘤細胞之一個位點的單一試劑可能發生的那樣易於產生抗性。隨後本發明之化合物與Taxol之間，例如，或與用於治療癌症及其他增殖性及免疫相關病症的其他類別的化學治療劑的相互作用中可提供協同作用。 　　[0246] 本揭露之化合物可以組合形式或與輻射及化療治療(包括誘導性化療、初步性(新輔助性)化療、及輔助性輻射治療及輔助性化療兩者)交替使用。此外，輻射及化療通常指示為在治療癌症中手術的輔助。輔助性環境中輻射及化療之目標為減小復發風險，並當原發腫瘤已受到控制時增強無疾病存活。通常當疾病為轉移性時，化療被用作肺癌及乳癌之治療輔助。輔助性輻射療法經指示於若干疾病包括肺癌及乳癌中。本揭露之化合物在治療癌症中與放療及/或化療組合的手術之後亦為可用的。本揭露之化合物可在投與一或多種額外活性劑之前、同時(在相同組成物中)、或之後投與。 　　[0247] 可與本揭露之蛋白激酶C調節劑組合使用的活性劑包括但不限於烷化劑、抗代謝物、激素、及拮抗劑、其他類別的蛋白激酶C調節劑、微管穩定劑、放射性同位素、抗體、以及天然產物、及其組合。舉例而言，本揭露之化合物可與抗體(諸如多柔比星及其他蒽環黴素類似物)、氮芥(諸如環磷醯胺)、嘧啶類似物(諸如5-氟尿嘧啶)、順鉑、羥基脲、及其類似者一起投與。作為另一實例，在混合腫瘤(諸如乳房之腺癌)之情況下，其中腫瘤包括促性腺激素依賴性細胞及促性腺激素非依賴性細胞，該化合物可結合亮丙瑞林(leuprolide)或戈舍瑞林(goserelin) (LH-RH之合成肽類似物)投與。其他抗贅瘤方案包括使用本揭露之化合物與另一治療模式，例如，手術或輻射，在本文亦稱為「輔助性抗贅瘤模式」。 　　[0248] 可用於與本揭露之化合物(在本揭露之組成物及方法中)組合之活性劑之更具體實例包括但不限於：烷化劑，諸如氮芥(例如，甲基二(氯乙基)胺 (mechlorethanmine)、環磷醯胺、依弗醯胺、黴法蘭、及氯芥苯丁酸)；硝脲(nitrosureas)、烷基磺酸酯，諸如硫酸布他卡因(busulfan)；三嗪，諸如達卡巴仁(dacarbazine, DTIC)；抗代謝物；葉酸類似物，諸如胺甲喋呤及三甲曲沙(trimetrexate)；嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶、氟去氧尿苷、吉西他濱(gemcitabin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside, AraC, cytarabine)、5-氮雜胞苷、及2,2'-二氟去氧胞苷；嘌呤類似物，諸如6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、2'-去氧助間型黴素(2'-deoxycoformycin)(噴司他丁)、紅羥基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、及2-氯去氧腺苷(克拉曲濱(cladribine)、2-CdA)；天然產物，包括抗有絲分裂藥，諸如紫杉醇(Taxol®)、長春花屬生物鹼(例如，長春花鹼(VLB)、長春新鹼、及溫諾平(vinorelbine))、Taxotere®(多西他賽(docetaxel))、喜樹鹼、益斯得錠(estramustine)、磷酸益斯得錠、秋水仙鹼、苔蘚蟲素、考布他汀(combretastatin)(例如，磷酸考布他汀A-4、考布他汀A-1、及考布他汀A-3、以及其磷酸酯)、尾海兔素10-15、鬼臼毒素、及表鬼臼毒素(epipodophylotoxins)(例如，依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))；抗生素，諸如放線菌素D、柔紅黴素(daunomycin, rubidomycin)、阿黴素(doxorubicin, adriamycin)、米托蒽醌、艾達黴素、博來黴素(bleomycins)、普卡黴素 (plicamycin)(光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C、放線菌素、及妥布黴素(tobramycin)；酶，諸如L-天門冬醯胺酶；抗體，諸如HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(Trastruzumab))、RITUXAN®(利妥昔單抗(Rituximab))、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、ZEVALIN®(替伊莫單抗(ibritumomab yiuxetan))、MYLOTARGT®(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、及CAMPATH®(阿來組單抗(alemtuzumab))；生物反應改質劑，諸如干擾素-α、IL-2、G-CSF、及GM-CSF；分化劑；視黃酸衍生物；放射增敏劑，諸如甲硝唑、醚醇硝唑(misonidazole)、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)、RSU 1069、E09、RB 6145、SR4233、菸鹼醯胺、5-溴去氧尿苷、5-碘去氧尿苷、及溴去氧胞苷；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；蒽醌；米托蒽醌(mitoxantrone)；經取代之脲，諸如羥基脲；甲肼衍生物，諸如N-甲肼(MIH)及丙卡巴肼(procarbazine)；腎上腺皮質抑制劑，諸如米托坦(mitotane)(o,p'-DDD)、胺基導眠能；細胞介素，諸如干擾素α、β、及γ、及介白素2(IL-2)；激素及激素拮抗劑，包括副腎皮質類固醇/拮抗劑，諸如強體松(prednisone)及其等效物，地塞米松(dexamethasone)、及胺基導眠能；黃體素，諸如羥助孕酮己酯、乙酸羥助孕酮、及乙酸美皆斯妥(megesterol acetate)；雌激素，諸如乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、炔雌醇(ethynyl estradiol)、及其等效物；抗雌激素，諸如他莫昔芬(tamoxifen)；雄激素，諸如丙酸睪固酮及氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)及其其等效物；抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)；促性腺釋放激素類似物，諸如亮丙瑞林；非類固醇抗雄激素，諸如氟他胺；及光敏劑，諸如血紫質及其衍生物、Photofrin®、苯卟啉(benzoporphyrin)及其衍生物、Npe6、錫本紫質(tin etioporphyrin, SnET2)、脫鎂葉綠酸-α(pheoboride-α)、細菌葉綠素-α、萘酞菁、酞青素、及鋅酞青素。 　　[0249] 在某些實施例中，本揭露之化合物與選自諸如以下群之第二試劑組合或與其交替投與：長春新鹼、順鉑、阿糖胞苷、紫杉烷、依達曲沙(edatrexate)、L-丁硫胺酸亞碸(L-buthionine sulfoxide)、噻唑呋林(tiazofurine)、硝酸鎵、多柔比星、依託泊苷、鬼臼毒素、環磷醯胺、喜樹鹼、尾海兔素、及奧瑞斯他汀-PE(auristatin-PE)，例如，且亦可與輻射療法組合使用。在一些實施例中，組合療法需要選自以下之試劑之共投與：阿糖胞苷、紫杉醇、順鉑、及長春新鹼。在某些實施例中，本揭露之化合物與紫杉醇組合或與其交替投與。在另一實施例中，該化合物與順鉑組合或與其交替投與。在又一實施例中，本揭露之化合物與長春新鹼組合或與其交替投與。在另一實施例中，本發明之化合物與阿糖胞苷組合或與其交替投與。 　　[0250] 在一些實施例中，與本揭露之化合物不同的具有經由免疫抑制機制的治療活性的第二試劑與本揭露之化合物組合或與其交替投與。在其他實施例中，具有經由免疫抑制機制的治療活性的第二試劑與本揭露之化合物組合或與其交替投與。在一些實施例中，該投與第二試劑在投與本揭露之化合物之前、之後、或同時。在一些實施例中，投與本發明之化合物係經由經口、靜脈內、動脈內、肌肉內、局部、腹膜內、腸胃外、經皮、經眼、或鞘內途徑。在一些實施例中，第二試劑經由與本揭露之化合物相同的投與途徑投與。在標的方法之一些實施例中，第二治療劑之投與係經由與本揭露之化合物不同的投與途徑。投與第二治療劑可在投與本揭露之化合物之前、同時、在相同組成物中、或之後執行。 　　[0251] 對於HIV/AIDS，其透過蛋白激酶C(PKC)-NF-kB傳訊途徑並選擇性地誘導儲存細胞(reservoir cell)之轉錄活化，苔蘚蟲素為所有潛伏逆轉劑(LRA)包括HDAC及布羅莫域抑制劑中最有前途的((a)Bullen, C.K.; Laird, G. M.; Durand, C. M.; Siliciano, J. D.; Siliciano, R. F. 「New ex vivo approaches distinguish effective single agents for reversing HIV-1 latency in vivo」 Nature Medicine 2014, 20(4), 425-429；(b)Archin, N.; Marsh Sung, J.; Garrido, C.; Soriano-Sarabia, N.; Margolis, D. 「Eradicating HIV- 1 infection: seeking to clear a persistent pathogen.」 Nat. Rev. Microbiol . 2014, 12 , 750-764；(c)Barouch, D.; Deeks, S. 「Immunologic strategies for HIV -1 remission and eradication.」 Science 2014, 345 ,169-174；(d)Siliciano, J.; Siliciano, R. 「Recent developments in the search for a cure for HIV-1 infection: Targeting the latent reservoir for HIV- 1.」 J. Allergy Clin Immunol. 2014, 134, 12-19；(e)Chan, C. N.; Dietrich, I.; Hosie, M.; Willet, B. 「Recent developments inhuman immunodeficiency virus-1 latency research.」 J. Gen. Virol. 2013, 94 , 917-932)。其亦下調HIV受體CD4及CXCR4之表現，抑制新的感染。苔蘚蟲素已顯示展現與HDAC抑制劑及布羅莫域抑制劑(例如二硫龍、JQ1、帕比司他(panobinostat)、羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、苔蘚蟲素、血桐鹼(prostratin)、艾斯曲丁(acetritin))之協同作用，以增強離體潛伏逆轉作用(Siliciano, J. Clin. Invest., 2015, 125, 1901, J Clin Invest. 2015;125(5):1901-1912. doi:10.1172/JCI80142. Nature Medicine 22, 807-811(2016)doi:10.1038/nm.4124)。醫藥製劑 [0252] 亦提供醫藥製劑。醫藥製劑為包括存在於醫藥學上可接受之媒劑中之苔蘚蟲素化合物(例如標的化合物中之一或多者，單獨地或在一或多種額外活性劑之存在下)之組成物。「醫藥上可接受之媒劑」可為聯邦或州政府之管理機構核准或列於美國藥典或其他通常公認之藥典中用於哺乳動物諸如人類的媒劑。術語「媒劑」係指本揭露之化合物與之一起調配用於向哺乳動物投與的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載劑。此類醫藥媒劑可為液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物、或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、及其類似者。醫藥媒劑可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素、及其類似者。此外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑、及著色劑。 　　[0253] 當向哺乳動物投與時，本揭露之苔蘚蟲素化合物及組成物以及醫藥上可接受之媒劑、賦形劑、或稀釋劑可為無菌的。在一些情況下，當靜脈內投與標的化合物時，採用水性介質作為媒劑，諸如水、鹽水溶液、以及右旋糖及甘油水溶液。 　　[0254] 醫藥組成物可採取膠囊、錠劑、丸劑、丸粒、口含錠、粉劑、顆粒劑、糖漿、酏劑、溶液、懸浮液、乳液、栓劑、或其持續釋放調配物、或合適於向哺乳動物投與之任何其他形式。在一些情況下，醫藥組成物根據常規程序經調配以供呈經調適用於經口或靜脈內向人類投與的醫藥組成物投與。合適的醫藥媒劑及其調配方法之實例描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro編, Mack Publishing Co. Easton, Pa., 第19版, 1995, 第86、87、88、91、及92章中，其以引用方式併入本文。賦形劑之選擇可部分由特定化合物，以及由投與該組成物所使用之特定方法來確定。因此，標的醫藥組成物有廣泛多種的合適調配物。 　　[0255] 標的化合物之投與可為全身性的或局部的。在某些實施例中，向哺乳動物投與將導致本揭露之苔蘚蟲素化合物之全身性釋放(例如，至血流中)。投與方法可包括經腸途徑，諸如經口、經頰、舌下、及經直腸；局部投與，諸如經皮及皮內；以及腸胃外投與。合適腸胃外途徑包括經由皮下注射針或導管注射，例如，靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、腹膜內、動脈內、心室內、鞘內、及前房內注射；及非注射途徑，諸如陰道內、經直腸、或經鼻投與。在某些實施例中，本揭露之苔蘚蟲素化合物及組成物係皮下投與。在某些實施例中，本揭露之苔蘚蟲素化合物及組成物係經口投與。在某些實施例中，可能需要將本揭露之一或多種化合物局部投與至需要治療的區域。這可例如藉由在手術期間局部輸注、局部應用(例如，在手術之後結合創口敷料)、藉由注射、藉助於導管、藉助於栓劑、或藉助於植入物來達成，該植入物為多孔、非多孔、或凝膠狀材料，包括膜(諸如矽橡膠膜)或纖維。 　　[0256] 對於治療眼睛病症，本揭露之醫藥調配物可例如藉由點眼劑、結膜下注射、結膜植入、玻璃體內注射、玻璃貼內植入、筋膜下(sub-Tenon's)注射、或筋膜下植入來投與。 　　[0257] 苔蘚蟲素化合物可藉由將其溶解、懸浮、或乳化於水性或非水性溶劑(諸如植物油或其他類似油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸之酯、或丙二醇)中；且必要時，與習知添加劑(諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑、及防腐劑)一起調配成注射用製劑。 　　[0258] 標的苔蘚蟲素化合物亦可調配用於經口投與。對於經口醫藥調配物，合適賦形劑包括醫藥級載劑，諸如甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、澱粉、纖維素、明膠、硬脂酸鎂、糖精鈉、及/或碳酸鎂。為了用於經口液體調配物，該組成物可製備成溶液、懸浮液、乳液、或糖漿，其以合適於在水性載劑(諸如，例如，鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘油、或乙醇，在一些情況下水或生理鹽水)中水合的固體或液體形式供應。需要時，該組成物亦可含有少量非毒性輔助物質諸如潤濕劑、乳化劑、或緩衝液。在一些實施例中，合適於經口投與之調配物可包括(a)液體溶液，諸如有效量溶解於稀釋劑(諸如水或鹽水)中的化合物；(b)膠囊、藥囊、或錠劑，其各自含有預定量的活性成分(呈固體或顆粒形式)；(c)於適當液體中之懸浮液；及(d)合適乳液。錠劑形式可包括以下之一或多者：乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶型纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑、及藥理學上相容之賦形劑。口含錠形式可包括活性成分於調味劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中，以及軟錠(pastille)，其包括活性成分於惰性基質中，諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠、乳液、凝膠、及其類似者，除活性成分之外亦含有如本文所述之賦形劑。 　　[0259] 在一些實施例中，合適於腸胃外投與之調配物包括水性及非水性等張無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、及使調配物與預定接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、及防腐劑。調配物可於單位劑量或多劑量密封容器(諸如安瓿及小瓶)中提供，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其僅需要在臨使用前添加無菌液體賦形劑，例如注射用水。臨時注射溶液及懸浮液可由先前所述種類的無菌粉劑、顆粒、及錠劑製備。 　　[0260] 合適於局部投與之調配物可提供為霜劑、凝膠、糊劑、或泡沫，其除活性成分之外亦含有如為適當之載劑。在一些實施例中，局部調配物含有選自以下之一或多種組分：結構化劑、增稠劑、或膠凝劑及軟化劑或潤滑劑。通常採用之結構化劑包括長鏈醇(諸如硬酯醇)、及甘油醚或酯、及寡(環氧乙烷)醚或其酯。增稠劑及膠凝劑包括例如丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯之聚合物、聚丙烯醯胺、及天然存在之增稠劑(諸如瓊脂、鹿角菜膠、明膠、及瓜爾膠)。軟化劑之實例包括三酸甘油酯、脂肪酸及醯胺、蠟(諸如蜂蠟、鯨蠟、或棕櫚蠟)、磷脂(諸如卵磷脂)、及固醇及其脂肪酸酯。局部調配物可進一步包括其他組分，例如，收斂劑、芳香劑、顏料、皮膚滲透增強劑、防曬劑(例如，防曬霜)等。 　　[0261] 可提供用於經口或經直腸投與之單位劑量形式諸如糖漿、酏劑、及懸浮液，其中各劑量單位(例如，一茶匙、一湯匙、錠劑量、或栓劑量)含有預定量的含有一或多種抑制劑之組成物。類似地，用於注射或靜脈內投與之單位劑量形式可包括呈於無菌水、生理鹽水、或另一醫藥學上可接受之載劑中的溶液的抑制劑於組成物中。 　　[0262] 如本文所用，術語「單位劑量形式」係指合適作為單位劑量用於人類及動物受試者的物理離散單元，各單元含有經計算足以產生所要作用之量的預定量之本揭露化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、或媒劑。本揭露之新穎單位劑量形式的規格視以下而定：所採用之特定化合物及欲達成之作用，及宿主中與各化合物有關之藥效學。在醫藥劑量形式中，化合物可以自由基質、其醫藥上可接受之鹽之形式投與，或其亦可單獨或與其他醫藥學上活性化合物結合以及組合使用。 　　[0263] 劑量水準可隨具體苔蘚蟲素化合物、遞送媒劑之性質、及其類似者而變化。給定化合物之所需劑量可易於藉由多種手段確定。定。在本揭露之導航下文中，向動物(特別是人類)投與之劑量應足以在合理的時間框內(例如，如本文更詳細所述)在動物中實現預防性或治療性反應。劑量將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之強度、動物之病狀、及動物之體重、以及疾病之嚴重程度及疾病之階段。劑量大小亦將藉由可伴隨特定化合物之投與之任何不良副作用之存在、性質、及程度來確定。實例 [0264] 提供以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何製備及使用本發明物之完全揭露及描述，且以下實例不欲限制發明者視為其發明物之事物的範疇，亦不欲表示以下實驗為進行之所有或僅有實驗。已努力確保關於所用數值(例如量、溫度等)之準確性，但應慮及一些實驗誤差及偏差。 實例1：合成策略 　　[0265] 苔蘚蟲素為具有3個嵌入哌喃基環、11個掌性中心、及5個雙鍵的大環內酯。本文所述之苔蘚蟲素之全合成係使用同時形成苔蘚蟲素之B環的酯化/大普林斯環化策略，透過接合構成「北部片段」(含有苔蘚蟲素之A環)及「南部片段」(含有苔蘚蟲素之C環)的兩種相當複雜的前驅物來實現。各片段經獨立地組裝，從而提供並行的節省時間的合成。南部片段係以13個或更少諸如12個或更少合成操作(步驟)產生，且北部片段係以10個或更少步驟，諸如9個或更少步驟產生。合成之片段偶合及完成包括另外6個步驟。因此，最長線性順序為19個步驟，使得總體效果很好地在現代工業規模合成之能力內。 　　[0266] 南部片段之合成之化學起始試劑為可商購之3,4-二氫-2H-哌喃及溴化異戊二烯基。自此等試劑完成南部片段之總步驟計數為13個步驟(總體產率為約16%)。南部片段之合成順序係為如下(參見描繪以下步驟之圖2)： 　　[0267] 步驟1)將3,4-二氫-2H-哌喃與溴化異戊二烯基異戊二烯化以得到線性辛烯基二醇。儘管已以各種形式報導此反應，但是吾等已藉由維持嚴格控制初始水解反應之pH(3.5-4)來消除副反應形成，優化所使用之溴化烯丙基之當量數，且執行酸性處理以用於進一步消除副產物來改良最佳報導之產率。嚴格來說，由此反應順序產生之粗製材料可直接用於下一操作，而無需進一步純化。 　　[0268] 步驟2)將該二醇雙氧化以形成辛烯基酮醛。反應條件經開發以提供一級及二級醇之同時氧化，而無任何顯著競爭內酯形成。 　　[0269] 步驟3)進行一燒瓶多反應順序，其涉及立體選擇性巴豆基化該醛，進行立體選擇性哌喃形成環化以形成C環(例如，使用與巴豆基化相同的酸及溶劑)，以及透過環氧化/甲醇解順序將哌喃加氧。儘管環化/環氧化之一般順序在若干苔蘚蟲素家族合成中為常見的，但此三操作順序為第一次此等反應(特別是，具有＞99% ee的薄荷酮媒介之對掌體選擇性巴豆基化)在單個燒瓶中偶合在一起，因此減少總體步驟計數並最小化材料在處理及轉移中的浪費及損失。此為經報導用於獲得天然苔蘚蟲素C環之經策略官能化之前驅物的最短路徑(三個步驟)。 　　[0270] 步驟4)透過使用氧化C20醇非鏡像異構物的溫和氧化成功地達成將二級哌喃基醇氧化成酮。 　　[0271] 步驟5)進行與乙醛酸甲酯的醛醇反應，以安裝環外烯酸酯。當使用新鮮蒸餾之乙醛酸酯獲得最佳結果。 　　[0272] 步驟6)將哌喃基酮立體選擇性盧奇還原成醇。 　　[0273] 步驟7)將所得哌喃基醇與辛炔酸酐酯化(經2個步驟，大約90%)。此為良好的多樣化成類似物結構的點，因為C20酯非為高PKC結合親和力所必須，但可在同功型選擇性、膜締合、亞細胞定位、及/或其他藥理學特性中起作用。炔酸酯提供用作「經掩蔽之」二烯酸酯的關鍵中間物，從而實現後續的氧化反應而不影響側鏈。優化反應濃度、時間、及溫度以得到高產率的產物。習知酯化策略(例如碳二亞胺、/鏻試劑、混合酐)無法乾淨地或有效地遞送產物。 　　[0274] 步驟8)進行立體選擇性、區域選擇性、及化學選擇性烯烴二羥基化以得到順式二醇。Wender小組為唯一的執行後期夏普萊斯(Sharpless)二羥基化以安裝C25及C26二醇的小組，且此特定基質為獨特的，其中分子中僅四分之一的π系統在短時間段內反應以得到高非鏡像異構物比率(約11:1)的所需產物，而無可偵測的過度氧化產物。 　　[0275] 步驟9)進行所得粗製二醇之丙酮化物保護。 　　[0276] 步驟10)進行臭氧分解以將烯烴轉化成醛。類似的臭氧分解反應已經保單，但吾等產率經實質上改良(＞90%對比於46%)。臭氧分解以所需末端烯烴之選擇性裂解進行，而不影響其他π系統。此為結果及選擇性尚未預測的若干關鍵轉變之一。 　　[0277] 步驟11/12)進行醛同類化及C25/26丙酮化物脫保護。除吾等之外，尚無其他小組報導在此同類化策略之情況下取得成功。此由於醛周圍的空間阻礙而為主要的挑戰。優化鋅酸鹽之反應濃度及當量數以達成高產率。 　　[0278] 步驟13)進行區域選擇性醇保護。當步驟11-13在結束時以僅一次管柱純化操作時執行該途徑，其由於此等中間物為酸易變的而為有利的，且最終化合物可使用中和(pH 7緩衝)二氧化矽純化。最終中間物含有醛及醇，其用於後續操作中以完成苔蘚蟲素之全合成。 　　[0279] 應理解，上文所述之方法可藉由以下執行，在步驟順序中的任何便利的點處例如，在步驟2、步驟3、步驟4、步驟5、步驟6、步驟7、步驟8、步驟9、步驟10、步驟11、步驟12、或步驟13處進入合成並進行至順序結束，從而繞過所述之一或多個第一步驟。在此類情況下，在製備成起始材料、中間化合物之一(例如，圖2中所描繪之中間化合物之一(或其類似物))中可利用任何便利的替代習知方法。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟2開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟3開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟4開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟5開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟6開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟7開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟8開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟9開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟10開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟11開始製備。在一些情況下，南部片段可根據標的方法以步驟12/13開始製備。 　　[0280] 北部片段之合成之化學起始試劑為可商購之3,3-二乙氧基丙酸乙酯及乙酸第三丁酯。自此等試劑完成北部片段之總步驟計數為10個步驟(總體產率為約13%)。北部片段之合成順序係為如下(參見描繪以下步驟之圖1)： 　　[0281] 步驟1)進行克來森縮合以得到酮酸酯。儘管克來森縮合良好記載於文獻中，但是兩種可烯醇化之偶合搭配物之間的交叉克來森縮合為罕見的。特定言之，吾等發現在親電子劑(即3,3-二乙氧基)及親核劑(第三丁基)上空間上大的取代基可抑制烯醇酯交換。進一步，使用過量烯醇酯並將反應混合物升溫至室溫提供高產率反應。最後，吾等發現，粗製材料之酸洗滌消除對後續催化還原有害的任何鹼性雜質。在一些情況下，可利用替代習知方法以獲得步驟1)之產物。 　　[0282] 步驟2)進行C3酮之立體選擇性野依還原。在一些情況下，可利用替代習知方法以獲得步驟2)之產物。 　　[0283] 步驟3)進行C3醇之矽基保護，接著進行酸性處理以水解C5羧醛。應注意，此順序之步驟1-3可在一週內由單個化學家以30 g規模執行，其在順序結束時僅需要單次層析純化；此順序亦比文獻中先前報導之習知過程短2-4個步驟。 　　[0284] 步驟4)進行立體選擇性醛醇反應，其將複雜性可比的兩種片段偶合。吾等發現，習知帕特森醛醇及向山條件在有效遞送所需的1,3-反產物(1,3-anti product)。對於前者，發生C9羰基還原，且對於後者，所測試之多種路易斯酸引起在最佳1:1 d.r下的複合混合物。其他金屬媒介之反應(Li、Zn、Sm)引起醯基重拍，同樣選擇性差。因此，吾等開發一種受質控制之反應，其中(a)溶劑組成(約20%乙醚於烴中)及(b)三氟甲磺酸硼上之烷基取代基(即二乙基)對於獲得高產率的所需非鏡像異構物為重要的。此高複雜性遞增的反應為減少總體步驟計數及以單個步驟將大部分背部片段放在一起至關重要的。 　　[0285] 步驟5)於丙酮、乙腈、及乙酸之混合溶劑系統中使用三乙醯氧基硼氫化鈉進行高非立體選擇性(艾文思-薩克塞納)酮還原。應注意，使用習知的乙腈及乙酸之條件僅得到中等選擇性。添加丙酮作為共溶劑減少分子內還原事件以大大增強d.r。另外，吾等發現，吾等用實驗穩定、低成本的替代物三乙醯氧基硼氫化鈉取代三乙醯氧基硼氫化四丁基銨。因此，吾等新開發之反應條件代表了在結構複雜的環狀受質上達成高非鏡像選擇性及實用性中顯著的方法優勢。 　　[0286] 步驟6)進行哌喃形成環化以形成苔蘚蟲素之A環。將原甲酸三甲酯用作脫水劑以驅動環化完成。 　　[0287] 步驟7)進行一燒瓶C7醇乙醯化及化學選擇性C9縮醛水解。吾等採用提供在C7縮酮之存在下具有較少取代之C9縮醛之選擇性水解的條件。 　　[0288] 步驟8)使用掌性二胺基苯酚控制劑進行高立體選擇性烯丙基化反應。吾等為以單個步驟達成此挑戰性烯丙基矽烷部分之安裝的第一小組；與之相反，習知方法採取三個步驟執行相同轉變。習知烯丙基化方法(布朗氏(Brown's)、凱克氏(Keck's)、山本氏(Yamamoto's))無法遞送產物。 　　[0289] 步驟9)進行C11醇之矽基保護。 　　[0290] 步驟10)進行化學選擇性酯水解至C1羧酸。在一些情況下，氫氧化三甲錫為C1與C7酯之間的此化學選擇性裂解的較佳選擇。北部片段之總體產率大於10%(例如13%)。最終中間物含有烯丙基矽烷及羧酸，其用於後續反應中以完成苔蘚蟲素。 　　[0291] 應理解，上文所述之方法可藉由以下執行，在步驟順序中的任何便利的點處例如，在步驟2、步驟3、步驟4、步驟5、步驟6、步驟7、步驟8、步驟9、或步驟10處進入合成並進行至順序結束，從而繞過所述之一或多個第一步驟。在此類情況下，在製備成起始材料、中間化合物之一(例如，圖1中所描繪之中間化合物之一(或其類似物))中可利用任何便利的替代習知方法。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟2開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟3開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟4開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟5開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟6開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟7開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟8開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟9開始製備。在一些情況下，北部片段可根據標的方法以步驟10開始製備。 　　[0292] 應理解，上文所述之方法步驟可指代為步驟a、步驟b、步驟c等等。且照此，應理解為等效於步驟1、步驟2、步驟3等等。例如，圖1中所概述之合成描繪為步驟a-步驟j。應理解，步驟a-步驟j為與上文參考圖1所論述之步驟1-步驟10等效且順序次序相同。 最後階段： 　　[0293] 為了完成苔蘚蟲素1之合成，將北部片段及南部片段經由C1酸與C25醇之間的山口酯化來聯合(圖3)。然後將大環經由立體選擇性普林斯大環化來形成。應注意，吾等小組已開發出實現此轉變的個別溫和的條件，其導致吾等途徑之實用性及可調能力。然後將所得B環環外烯烴經由化學計量臭氧分解反應轉化成酮，該反應在兩種其他Π系統之存在下選擇性地進行。 　　[0294] 苔蘚蟲素之C20辛二烯酸酯係透過容易的辛炔酸酯異構化反應，在室溫下於合適溶劑(例如，苯)中使用三苯基膦及苯酚或2,4,6-三甲基苯酚來合成(圖3)。事實上，炔酸酯部分代表用於在苔蘚蟲素合成中掩蔽二烯酸酯部分之官能基的新穎保護基，否則該官能基將干擾合成中所採用之若干氧化化學物質。然後將B環之環外烯酸甲酯使用富士掌性膦酸酯或更加受阻的掌性BINOL磷酸酯安裝，接著進行全域脫保護以得到苔蘚蟲素1。在一些情況下，B環之環外烯酸甲酯係使用3,3'-二甲基-BINOL膦酸酯安裝，其相較於未經取代之BINOL膦酸酯得到顯著更高的Z:E 比率(例如11:1相對於3:1Z:E )。 　　[0295] 此處所概述之步驟已經驗證、複製，且在一些情況下，規模化至多公克量。將終產物藉由逆相HPLC純化以提供合適於後續生物評估的＞99.5%純材料。此外，此途徑適用於合成多種多樣的苔蘚蟲素類似物化合物文庫。許多表現出優異活性的經簡化之類似物可藉由此途徑以顯著較少的步驟獲得。位置諸如但不限於C13(例如，圖6A、圖6B、及圖6C)、C12及/或C14(圖6C)、C20(例如，圖9), C21、C26(例如，圖7及8)、及/或C7(例如，圖4)中之非藥效基團要素可易於簡單地藉由改變此處所示之反應之起始試劑來改變。最後，苔蘚蟲素化合物之前藥變異體(其可具有較寬的治療窗及減少的全身毒性)亦可經由標的方法使用單個步驟，後期對C26醇進行修飾來簡單獲得。總之，標的方法提供了苔蘚蟲素1及苔蘚蟲素之多種類似物之獨特地短、成本有效、且實用的合成供應。 實例1：例示性合成程序 南部片段: 　　[0296] 1)向配備有磁攪拌棒的一頸250 mL圓底燒瓶中添加飽和溶液NH4 Cl(23 mL)及0.01 M HCl(1.2 mL)以獲得3.5-4之間的pH。在1 min內經由注射器添加3,4-二氫-2H-哌喃(2.35 mL，25.76 mmol，1當量)，在此期間溶液變得不透明，其具有油狀液滴。對於第一小時，pH經監測且調整以維持3.5-4之間的穩定pH(總體上，添加0.8 mL 0.01 M HCl)。3,4-二氫-2H-哌喃向2-羥基-四氫哌喃之水解藉由TLC監測並在18 h之後確定為完成(備註1)。將現均相反應混合物用冰浴(0℃)冷卻。添加THF(20 mL)，接著一次性添加鋅粉末(5.73 g，88.2 mmol，3.4當量)，且在約10 min內經由注射器添加溴化異戊二烯基(5.09 mL，44.1 mmol，1.7當量)於Et2 O(約2 mL)中之溶液。在劇烈攪拌5 min之後，TLC分析指示2-羥基-四氫哌喃之完全轉化及所需異戊二烯化二醇之形成。將反應混合物經由旋轉蒸發器直接濃縮以移除THF。將所得水性混合物用10% HCl(100 mL)稀釋以水解任何C23-四氫哌喃-保護之產物(備註2)。1.5 h之後，將反應混合物經棉花塞過濾(用大量水洗滌)以移除鋅。然後將濾液轉移至分液漏斗。將水層用EtOAc(200 mL，然後10x50 mL)萃取，直至水層之TLC不再顯示產物。將合併之有機層用飽和水性NaHCO3 及鹽水(100 mL)之1:1混合物洗滌。然後將此水層用EtOAc(8x50 mL)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾、且濃縮。將此油狀物用CH2 Cl2 (10 mL)稀釋並再濃縮(重複5X以促進EtOAc移除)以得到呈黏性、混濁、淺黃色油狀物之粗製異戊二烯化二醇(4.25 g，24.4 mmol，94%產率，基於定量1 H-NMR)。粗製異戊二烯化二醇為90-94%之間純，如藉由定量1 H-NMR使用酞酸二甲酯作為內標所確定。在實踐中，此材料足以乾淨以用於後續的斯文(Swern)氧化(步驟2)；然而，粗製異戊二烯化二醇可使用兩個程序之一純化：(A)藉由蒸餾(bp 85-95℃，在約1 mmHg下)純化以得到純度為96%(qNMR)之澄清無色材料；(B)藉由矽膠急驟管柱層析法純化以得到純度為＞99%(qNMR)之材料。備註1：2-羥基-四氫哌喃之資料：TLC R f = 0.36(50% EtOAc/Hex)，綠色斑點於茴香醛中； 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )診斷峰δ 4.90(t,J = 5.5, 5.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.95(m, 1H), 3.58 - 3.49(m, 1H)。備註2：對於較大規模(250 mmol)反應，吾等觀察到少量(通常＜3%)的C23-四氫哌喃-保護之二醇。C23-四氫哌喃-保護之二醇之資料：TLC R f = 0.76於50% EtOAc/Hex中； 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )：診斷峰δ 5.81(dd,J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.01(m, 2H), 4.59 - 4.55(m, 1H)。 　　[0297] 2)向配備有磁攪拌棒、加料漏斗、及內部反應溫度計之火焰乾燥之三頸2 L圓底燒瓶中添加CH2 Cl2 (約800 mL，0.2 M)及草醯氯(40.5 mL，463 mmol，3當量)。將反應混合物用乾冰/丙酮浴(-78℃)冷卻。經由加料漏斗(注意 ：氣體逸出)，在維持內部溫度低於-65℃之速率下逐滴添加DMSO(43.85 mL，617 mmol，4當量)之CH2 Cl2 (50 mL)溶液(約35 min)。在-78℃下25 min之後，經由加料漏斗，在維持內部溫度低於-65℃之速率下逐滴添加步驟1之異戊二烯化二醇(26.6 g，154 mmol，1當量)之CH2 Cl2 (100 mL)溶液(約15 min)。在此添加之時程期間，溶液變成不透明且乳白色。在-78℃下劇烈攪拌2 h之後，經由加料漏斗，在維持內部溫度低於-65℃之速率下逐滴添加三乙胺(172 mL，1.23 mol，8當量)(約25 min)。在添加完成之後，將反應混合物自冰浴移除且攪拌直至內部溫度達到 -30℃(約15 min)。然後將反應混合物傾倒至含有1M HCl(1.2L)及戊烷(800 mL)之分液漏斗中。將層分離，且用戊烷(2x500 mL)萃取水層。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮以得到橙色油狀物(87%產率，藉由使用內標的定量1 H-NMR，備註1)。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(25% Et2 O/戊烷)完成，得到呈稻草色油狀物之酮醛產物(20.9 g，81%產率)(備註2)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。備註1：儘管出現粗製1 H-NMR，但是粗製酮醛產物應經層析純化以移除1 H-NMR-沉默雜質。備註2：粗製酮醛產物亦可藉由蒸餾(bp 73-75℃，在約3 mmHg下)純化，得到以70%產率之純酮醛產物(10.0 g規模)。 　　[0298] 3)向配備有回流冷凝器及磁攪拌棒之火焰乾燥之三頸1 L圓底燒瓶中順序地添加步驟2之酮醛(3.03 g，18.0 mmol，1當量)、氯仿(180 ml，0.1 M)、野上氏(Nokami's)巴豆基轉移試劑(7.58 g，36.0 mmol，2當量)、及p -TsOH-H2 O(342 mg，1.80 mmol，10 mol%)。將巴豆基化反應攪拌22 h，在此期間溶液逐漸變成深黃色/橙色。在22 h之後，TLC分析指示酮醛起始材料之轉化完成。分兩步添加4Å粉末狀分子篩(27 g)，接著添加p -TsOH-H2 O(342 mg，1.80 mmol，10 mol%)。然後將燒瓶放置於70℃油浴中。在回流5 h之後，巴豆基化之醇向二氫哌喃加成物之環化脫水完成，如藉由TLC(二氫哌喃加成物：TLC Rf = 0.5，於100%戊烷中)所確定。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻，且一次性添加固體NaHCO3 (3.03 g，36.0 mmol，2當量)，接著添加甲醇(60 mL)。一次性添加MMPP-6H2 O(80%純，5.02 g，8.11 mmol，0.45當量)。在0℃下40 min之後，將反應混合物傾倒至含有Et2 O(1L)及飽和水性NaHCO3 (750 mL)之分液漏斗中(備註：分子篩沉降至底部水層)。將層分離，且用Et2 O(500 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到呈黃色/橙色油狀物之粗製C20醇(約2:1 dr，在C20)。將此粗製材料立即用於下一步驟而不純化，因為C20醇將在儲存時分解。 　　[0299] 4)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之三頸500 mL圓底燒瓶中添加戴斯-馬丁高碘烷(95%純，12.12 g，27.03 mmol，1.5當量)及CH2 Cl2 (140 mL)。將所得澄清且無色溶液用冰浴(0℃)冷卻。經由注射器添加吡啶(14.5 mL，180 mmol，10當量)，接著添加步驟3之粗製C20醇(假定18.0 mmol，1當量)之CH2 Cl2 溶液(20 mL，洗滌兩次，最終濃度為約0.1 M)。使反應混合物及冰浴升溫至室溫。19.5 h之後，TLC分析指示C20醇向對應C20酮之轉化完成。將現橙色溶液傾倒至含有CH2 Cl2 (1L)、飽和水性硫基硫酸鈉(400 mL)、及鹽水(200 mL)之分液漏斗。將層分離，且用CH2 Cl2 (500 mL)萃取水層。將合併之有機層順序地用飽和水性NaHCO3 (500 mL)(注意 ：氣體逸出)、1M HCl(500 mL)、水(500 mL)、及鹽水(500 mL)洗滌。然後將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(0-10% Et2 O/石油醚)完成，得到4:1莫耳比率的C20酮產物及異薄荷酮(備註1)。然後將此混合物放置在真空(約1 mmHg)下達兩天，以移除異薄荷酮，得到呈黃色油狀物之C20酮產物之純樣品(3.12 g，20:1 dr，在C19，69%合併產率，經2個步驟)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。備註1：巴豆基轉移試劑由於巴豆基化反應而轉化成薄荷酮。然後將一些此薄荷酮差向異構成異薄荷酮，其與C20酮產物部分共溶離。 　　[0300] 5)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸100 mL圓底燒瓶中添加步驟4之C20酮(1.51 g，5.97 mmol，1當量)及THF(33 mL，0.18 M)。在劇烈攪拌之情況下，一次性添加碳酸鉀(4.52 g，32.7 mmol，5.5當量)。經由注射器向所得懸浮液中添加乙醛酸甲酯(2M THF，15 mL，30 mmol，5當量)(添加時間為1 min)，接著經由注射器添加甲醇(11 mL)(添加時間為1 min)。最終反應混合物由4.4:1 THF/MeOH之約0.1 M溶液組成。在添加甲醇之後，懸浮液變成亮黃色，在反應之時程內緩慢加深至橙色。在1 h之後，TLC分析指示C20酮之轉化完成。將反應混合物傾倒至含有飽和水性NH4 Cl(250 mL)之分液漏斗中。將層分離，且用1:1 Et2 O/戊烷(3x250 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮以得到粗製黃色油狀物。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(5% EtOAc/戊烷)完成，得到呈霓虹黃油狀物之C21(E )-烯酸酯(1.61 g，84%產率)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 　　[0301] 6)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸50 mL圓底燒瓶中添加步驟5之C21(E )-烯酸酯(400 mg，1.24 mmol，1當量)及甲醇(15 mL，0.08 M)。將反應混合物用乙腈/乾冰浴(-50℃)冷卻。一次性添加CeCl3 -7H2 O(231 mg，0.62 mmol，0.5當量)。10 min之後，一次性添加NaBH4 (94 mg，2.48 mmol，2當量)。在-50℃下再20 min之後，初始黃色溶液變成無色，且TLC顯示C20酮向C20醇之轉化完成。將反應混合物藉由移除冰浴來升溫至室溫且傾倒至含有Et2 O(30 mL)及飽和水性NH4 Cl/鹽水/水之3:2:1混合物(40 mL)之分液漏斗(注意：劇烈鼓泡)。將層分離，且用Et2 O(3x30 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到呈無色油狀物之粗製C20醇(400 mg)。 　　[0302] 7)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之8打蘭小瓶中添加步驟6之粗製C20醇(302 mg，0.93 mmol，1當量)、CH2 Cl2 (2.3 mL，0.4 M)、及2-辛炔酸酐(732 mg，2.79 mmol，3當量)。將反應混合物冷卻至-20℃。經由注射器在約3 min內逐滴添加DMAP(113 mg，0.93 mmol，1當量)之CH2 Cl2 (約500 µL)溶液，得到深橙色溶液。1.5 h之後，冷卻浴已自然升溫至0℃，且TLC顯示C20醇之轉化完成及C20辛炔酸酯之形成。將反應混合物藉由添加飽和水性NH4 Cl(5 mL)來在0℃下淬滅。將層分離，且用EtOAc(3x5 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到橙色油狀物。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(10-20% Et2 O/戊烷)完成，得到呈黏性黃色油狀物之C20辛炔酸酯(391 mg，＞20:1 dr，在C20，94%產率，經2個步驟)(備註1)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。備註1：吾等已觀察到，當對NMR分析使用非中和CDCl3 時，C20酯可分解。因此，於中和CDCl3 或C6 D6 中取得NMR。 　　[0303] 8)將配備有磁攪拌棒之500 mL圓底燒瓶順序地裝填有K2 OsO2 (OH)4 (20 mg，0.054 mmol，1 mol%)、K3 Fe(CN)6 (5.37 g，16.32 mmol，3當量)、K2 CO3 (2.26 g，16.32 mmol，3當量)、MeSO2 NH2 (518 mg，5.44 mmol，1當量)、(DHQD)2 PHAL(212 mg，0.27 mmol，5 mol%)、及1:1t BuOH/H2 O(110 mL，0.05 M)。將反應混合物在氮氣下劇烈攪拌30 min，其後停止攪拌。單獨地，將配備有磁攪拌棒之500 mL圓底燒瓶裝填有步驟7之C20辛炔酸酯(2.43 g，5.44 mmol，1當量)且用冰浴(0℃)冷卻。向含有C20辛炔酸酯之燒瓶中傾倒預混合之鋨溶液。將所得雙相混合物在0℃下劇烈攪拌，並藉由TLC監測完成。100 min之後，將反應混合物傾倒至含有水(150 mL)及EtOAc(150 mL)之分液漏斗中。將層分離，且用EtOAc(150 mL)萃取水層。將合併之有機層用以硫酸鉀飽和之3%硫酸(w/v)之溶液(100 mL)(參見備註1)、鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO4 簡單乾燥，過濾，且濃縮，以得到呈含有剩餘鋨之紫色/棕色油狀物之粗製C25/C26二醇。將此粗製材料立即用於下一步驟而不純化，因為C25/C26二醇將在儲存時分解。備註1：吾等發現，剩餘(DHQD)2 PHAL抑制後續的酸催化之所同化步驟。因此，吾等採用簡單的硫酸/硫酸鉀洗滌以將剩餘配位體從粗製產物移除。然而，吾等注意到，延長暴露於酸將導致C25/C26二醇之分解。 　　[0304] 9)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之100 mL圓底燒瓶中添加步驟8之粗製C25/C26二醇(假定5.44 mmol，1當量)及CH2 Cl2 (55 mL，0.1 M)。向所得溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(2.7 mL，21.764 mmol，4當量)，接著添加PPTS(137 mg，0.54 mmol，10 mol%)。40 min之後，TLC分析指示C25/C26二醇之轉化完成及C25/C26丙酮化物產物之形成。將反應混合物傾倒至含有飽和水性NaHCO3 (100 mL)之分液漏斗中。將層分離，且用CH2 Cl2 (2x100 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(15-20% Et2 O/戊烷)完成，得到2.03 g(72%產率)非鏡像異構純C25/C26丙酮化物及464 mg混合異構物(1.21:1 dr)，總體得到2.49 g C25/C26丙酮化物(10.9:1 dr，88%合併產率，經2個步驟)。進一步層析法提供非鏡像異構純產物。C25/C26丙酮化物之化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 　　[0305] 10)向配備有500 mL加套加料漏斗及磁攪拌棒之火焰乾燥之三頸2L圓底燒瓶中添加步驟9之C25/C26二醇(3.65 g，7.01 mmol，1當量)及CH2 Cl2 (70 mL，0.1 M)。將反應混合物用乾冰/丙酮浴(-78℃)冷卻。將CH2 Cl2 (500 mL)添加至加套加料漏斗中，亦將其用乾冰/丙酮冷卻。飽和臭氧溶液(約0.025M CH2 Cl2 )係藉由在加料漏斗中將臭氧(約4 LPM，以70 V製備)鼓泡穿過CH2 Cl2 中直至持續亮藍色(約10 min)來製備，此時將溶液之頂部空間用氧氣吹掃，且將加料漏斗用隔板密封並在氮氣氣氛下保持達反應之剩餘時間。然後將新鮮製備之臭氧溶液在約2h內逐滴添加至反應混合物中：將反應在添加0.9當量臭氧時藉由TLC監測且經確定未完成；然後以0.1當量部分添加額外的臭氧，直至所有起始材料耗盡(約1.8當量，500 mL)。後續，將反應混合物用異丙醇(500 mL)稀釋，且藉由一次性添加硫脲(3.34 g，70.1 mmol，10當量)來淬滅。將反應混合物藉由移除乾冰浴來升溫至室溫。16 h之後，過氧化物測試條之分析指示臭氧化物之還原完成。將反應混合物傾倒至含有Et2 O(800 mL)及H2 O(1.1 L)之分液漏斗中。將層分離，且用Et2 O(2x600 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(1 L)洗滌，且將合併之水層用Et2 O(500 mL)回萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(10-40% Et2 O/戊烷)完成，得到呈澄清無色油狀物之C17醛產物(3.42 g，93%產率)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 　　[0306] 11)在氬氣下向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之8打蘭小瓶中添加順 -1-溴-2-乙氧基伸乙基(95%純，257 µL，2.30 mmol，8當量)及Et2 O(957 µL，0.3 M)。將反應混合物用乾冰/丙酮浴(-78℃)冷卻。在1 min內經由注射器沿小瓶側面逐滴添加t -BuLi(1.55 M戊烷，2.96 mL，4.59 mmol，16當量)。澄清無色溶液逐漸變成混濁的白色懸浮液。在-78℃下30 min之後，經由注射器沿小瓶側面添加Me2 Zn(0.75 M甲苯，3.37 mL，2.53 mmol，8.8當量)(3 min)。懸浮固體逐漸開始聚集。在-78℃下1 h之後，經由注射器沿小瓶側面添加前一步驟之C17醛(150 mg，0.29 mmol，1當量)於Et2 O(2.9 mL，0.1 M)中之溶液(3 min)。溶液變成淺黃色，且白色固體逐漸進入溶液中。在-78℃下1.5 h之後，將反應混合物藉由經由注射器在5 min內添加1 M HCl(18 mL，相對於鋅酸鹽8當量)來淬滅。將反應混合物藉由移除乾冰浴來在約30 min內升溫至室溫，且劇烈攪拌18 h，此時TLC分析指示1,2-加成加成物(TLC Rf = 0.25，20% EtOAc/Hex，紫色斑點於茴香醛 中)完全轉化成所需烯醇產物。將層分離，且用Et2 O(3x50 mL)萃取水層。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由pH 7緩衝矽膠急驟管柱層析法(30% Et2 O/Hex)完成，得到呈灰白色泡沫之烯醇產物(122 mg，78%產物)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 　　[0307] 12)向配備有磁攪拌棒之8打蘭小瓶順序地一次性添加步驟11之烯醇(54 mg，0.10 mmol，1當量)、4:1 MeCN/H2 O(5 mL，0.02 M)、及p -TsOH-H2 O(186 mg，1.0 mmol，10當量)。將無色反應混合物在室溫下攪拌28 h，於45℃油浴中攪拌45 min，然後在室溫下再攪拌18 h，此時反應混合物藉由TLC為一個斑點(備註1)。將反應混合物在0℃下藉由經由吸管添加飽和水性NaHCO3 (5 mL)來淬滅，且用EtOAc(4x15 mL)萃取，直至水層之TLC不再顯示產物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。純化係藉由pH 7緩衝矽膠層析法 (80-100% EtOAc/Hex)完成，得到呈白色非晶固體之所需三元醇產物(42 mg，88%產率)(備註2、3)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。備註1：藉由TLC，將C25/C26在室溫下在數小時內水解，同時C19-OMe需要延長之反應時間：具有C19-OMe之C25/C26丙酮化物水解產物，TLC Rf = 0.38(80% EtOAc/Hex，UV活性，紫色斑點於茴香醛 中)；三元醇產物，TLC Rf = 0.24(80% EtOAc/Hex，UV活性，紫色斑點於茴香醛 中)。備註2：緩衝矽膠係藉由將10重量% pH 7磷酸鹽緩衝液至二氧化矽並旋轉約12 hr來製備。若暴露於長矽膠管柱，三元醇產物將分解。備註3：三元醇產物將在數週至數月之時程內緩慢聚合，甚至當在-20℃下儲存於苯中時亦如此。因此，其C26醇應儘快經矽基保護。 　　[0308] 13)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之1打蘭小瓶中添加步驟12之三元醇產物(61 mg，0.12 mmol，1當量)及DMF(650 μL，0.2 M)。一次性添加咪唑(22 mg，0.33 mmol，2.5當量)，接著添加TBS-Cl(29 mg，0.19 mmol，1.5當量)。將反應混合物攪拌1.5 h，此時TLC分析指示起始材料之轉化完成。將反應混合物傾倒至含有飽和水性NH4 Cl(10 mL)及EtOAc(15 mL)之分液漏斗中。將層分離，且用EtOAc(10 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(2x10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。然後將合併之水層用EtOAc(2x15 mL)回萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由pH 7緩衝矽膠層析法(100%戊烷以溶離TBS矽醇，然後40% EtOAc/戊烷以溶離產物)完成，得到呈灰白色泡沫之C26 TBS醚產物(56 mg，75%產率)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 北部片段： 　　[0309] 1')向配備有加料漏斗及磁攪拌棒之火焰乾燥之三頸1L圓底燒瓶中添加3,3-二甲基-2,4-戊二酮(10 g，78 mmol，1當量)及CH2 Cl2 (195 mL，0.4 M)。將反應混合物用冰/丙酮浴(-10℃)冷卻。經由注射器在1 min內添加三乙胺(25 mL，179 mmol，2.3當量)，接著經由加料漏斗在15 min內逐滴添加TMS-OTf(31.1 mL，172 mmol，2.2當量)。使反應混合物及冰浴在2 h內升溫至室溫。溶液逐漸變成深橙色。再15 h之後，等分試樣1 H-NMR指示3,3-二甲基-2,4-戊二酮轉化成對應雙-烯醇矽烷完成。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：診斷峰，3,3-二甲基-2,4-戊二酮之單-烯醇矽烷 δ 4.27(d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.15(d,J = 2.1 Hz, 1H); 3,3-二甲基-2,4-戊二酮之雙-烯醇矽烷 δ 4.17(d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.02(d,J = 1.5 Hz, 1H)。將反應混合物用乾冰/丙酮浴(-78℃)冷卻。經由注射器在1 min內添加原甲酸三乙酯(15.5 mL，93.6 mmol，1.2當量)，接著經由注射器在5 min內逐滴添加BF3 -OEt2 (11.6 mL，1.2當量)；此時，溶液變成較亮黃色/橙色。在-78℃下1.5 h之後，TLC指示雙-烯醇矽烷之轉化完全及羧醛加成物之形成。經由注射器在5 min內添加絕對乙醇(50 mL)，接著添加濃HCl(約12 M，600 µL)。將反應混合物在-78℃下攪拌10 min，然後用冰/水浴升溫至0℃。在0℃下10 min之後，TLC分析指示羧醛加成物之轉化完成及所需β-二酮產物之形成。將反應混合物藉由添加飽和水性NaHCO3 (300 mL)來淬滅，並用CH2 Cl2 (2x400 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到深橙色油狀物。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(1.5 L 10-20% EtOAc/Hex)完成，得到呈淺黃色油狀物之β-二酮產物(14.03 g，78%產率)。產物之化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 　　[0310] 1)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸250 mL圓底燒瓶中添加二異丙基胺(17.3 mL，123 mmol，4.1當量)及THF(60 mL，0.5 M)。將反應混合物用乾冰/丙酮浴 (-78℃)冷卻。經由注射器在10 min內逐滴添加n-BuLi(2.5M Hex，48 mL，121.5 mmol，4當量)。在-78℃再15 min之後，經由注射器沿燒瓶側面添加乙酸第三丁酯(17.2 mL，121.5 mmol，4.05當量)(10 min)。在-78℃下再45 min之後，經由注射器沿燒瓶側面添加乙基-3,3-二乙氧基丙酸酯(5.8 mL，30 mmol，1當量)(10 min)。將反應混合物藉由移除乾冰浴來升溫至室溫。90 min之後，將反應混合物在0℃下藉由添加飽和水性NH4 Cl(60 mL)來淬滅，並用CH2 Cl2 (3x60 mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。將粗製材料放置在真空(約1 mmHg)下於50℃油浴中達12 h，以移除乙醯乙酸第三丁酯。將所得材料(8.6 g粗重量；8:1莫耳比率的所需β-酮酸酯產物及3°醇副產物)分成兩個相等部分(4.3 g)以供下一步驟(野依)。 　　[0311] 2)向火焰乾燥之一頸50 mL圓底燒瓶中添加步驟1之粗製β-酮酸酯(4.3 g，16.4 mmol，假定1當量)及甲醇(16.4 mL，1.0 M)。將溶液藉由用氬氣噴射10 min來脫氣，然後經由注射器直接轉移至配備有磁攪拌棒之帕爾(Parr)設備之金屬圓筒。一次性添加(R )-BINAP-RuCl2 (55 mg，0.06 mmol，0.4 mol%)。在劇烈攪拌之情況下，將帕爾設備用H2 填充至200 psi且排空(重複5X)。然後將設備加壓至650 psi並放置於45℃油浴中。48 h之後，使設備冷卻至室溫並洩壓。等分試樣1 H-NMR指示β-酮酸酯起始材料之轉化完全。將溶液經由注射器轉移至配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸50 mL圓底燒瓶。逐滴添加濃硫酸(66 µL，1.2 mmol，7.5 mol%)，且將反應混合物放置於60℃油浴中。10 h之後，轉酯化成甲酯完成，如藉由等分試樣1 H-NMR所確定。將反應混合物在0℃下藉由添加飽和水性NaHCO3 (60 mL)來淬滅，且用CH2 Cl2 (4x60 mL)萃取，直至水層之TLC不再顯示產物。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮以得到粗製ß-羥基甲酯。然後將此粗製材料(3.3 g粗重量)分成兩個部分以供下一步驟(TBDPS保護)。 　　[0312] 3)向配備有內部反應溫度計及磁攪拌棒之火焰乾燥之二頸50 mL圓底燒瓶中添加步驟2之粗製ß-羥基甲酯(1.0 g，5.3 mmol，假定1當量)及CH2 Cl2 (10.6 mL，0.5 M)。一次性添加咪唑(541 mg，8.0 mmol，1.5當量)，接著經由注射器逐滴添加TBDPS-Cl(1.38 mL，5.3 mmol，1當量)。在4 h之後，TLC分析指示起始材料之轉化完成。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻並藉由以維持內部溫度低於5℃之速率下添加水(5.8 mL)接著添加三氟乙酸(5.8 mL)(約1 min)。在0℃下3 h之後，等分試樣1 H-NMR指示C5羧醛之水解完成。將層分離，且用CH2 Cl2 (3x10 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和水性NaHCO3 (20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(5-10% EtOAc/Hex以溶離矽醇，然後10-20% EtOAc/Hex以溶離產物)完成，得到呈黏性無色油狀物之C5醛產物(1.2 g)。將粗製ß-羥基甲酯(2.3 g)之剩餘物同樣加工以得到額外的2.3 g C5醛(3.5 g合併重量，55%產率，經3個步驟)(備註1)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。備註1：吾等已觀察到，C5醛緩慢分解，甚至當在 -20℃下儲存於苯基質中時亦如此。因此，C5醛儘快用於下一步驟(醛醇)。 　　4)製備三氟甲磺酸二乙基硼(己烷溶液)：在1 min內經由注射器向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸200 mL圓底燒瓶中添加三乙硼烷(1 M己烷，29 mL，29 mmol，1當量)。在1 min內經由玻璃 注射器逐滴添加三氟甲酸(2.55 mL，29 mmol，1當量)。將反應混合物攪拌60 min且立即使用而不純化。備註1：三氟甲酸不溶於己烷，但在若干分鐘之時程內，自乙烷之形成觀察到氣體逸出，且溶液變得均質且淡黃色。備註2：醛醇關鍵地取決於三氟甲酸及三氟甲酸二乙基硼之量。 　　[0313] 醛醇: 向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之二頸500 mL圓底燒瓶中添加步驟1'之β-二酮(6.8 g，29.6 mmol，2當量)及Et2 O(59 mL，0.25 M)。將反應混合物用乾冰/丙酮浴(-78℃)冷卻。10 min之後，在10 min內經由注射器逐滴添加三氟甲磺酸二乙基硼(新鮮製備之己烷溶液，29 mmol，1.95當量)。反應混合物變成淺黃色。10 min之後，在10 min內經由注射器逐滴添加許尼希氏鹼(Hunig's base)(5.16 mL，29.6 mmol，2當量)。反應混合物逐漸變成橙紅色。在-78℃下40 min之後，MeOD淬滅實驗之1 H-NMR分析指示定量烯醇化(備註1)。在30 min內經由注射器沿燒瓶內側添加正戊烷(120 mL)，且將反應混合物用液體N2 /MeOH浴冷卻(-95℃，備註2)。10 min之後，在5 min內逐滴添加步驟3之C5醛(5.7 g，14.8 mmol，1當量)於正戊烷(20 mL)中之溶液。在-95℃下4 h之後，等分試樣1 H-NMR指示C5醛之轉化完成。將反應混合物藉由以維持內部溫度低於-60℃之速率經由吸管(約15 min)添加甲醇(74 mL；5 mL MeOH/1 mmol醛)來淬滅(此時，內部反應溫度係藉由將溫度計直接放置於溶液中來監測)。將反應混合物在約15 min內藉由移除冷卻浴來升溫至-20℃的，然後傾倒至含有Et2 O(100 mL)及pH 7.4緩衝液(100 mL)之冷(0℃)錐形瓶中。攪拌10 min之後，將層分離，且用Et2 O(5x200 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由pH 7緩衝矽膠急驟管柱層析法(7x13 cm)完成，收集30 mL流份，並用CH2 Cl2 (1 L)接著33-50% Et2 O/Hex(1.5L)溶離，得到羥基-酮醛醇產物及其半縮酮異構物之混合物(7.8g，2:1 dr在C5，86%合併產率)(備註3、4)。開放及閉合異構物之此混合物用於下一步驟而不分離，因為其處於平衡中。在順序之稍後期(C11矽化之後)將C5非鏡像異構物分離。然而，一小部分材料係藉由矽膠層析法純化以得到半縮酮異構物之樣品以供表徵。備註1：將反應混合物之100 µL等分試樣在-78℃下用MeOD快速淬滅。將所得混合物濃縮並藉由1 H-NMR於CDCl3 中分析。備註2：在-78℃下反應之非鏡像選擇性為約1.6-1.8:1 dr(在C5)。備註3：羥基-酮醛醇產物緩慢環化成其半縮酮異構物，設置當在-20℃下儲存於苯基質中亦如此。因此，此醛醇反應之產物通常分離成平衡異構物之混合物，且用於下一步驟而不分離。備註5：步驟1'之未反應β-二酮及醛醇產物之半縮酮異構物在矽膠上具有類似的滯留因子，且難以藉由層析法分離。然而，混合物可一起用於步驟5及6中，因為β-二酮在反應條件下為惰性的；隨後，化合物可易於分離。 　　[0314] 5)製備NaBH(OAc)3 溶液：經由注射器向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸250 mL圓底燒瓶中添加丙酮(75 mL)，接著經由注射器添加乙酸(75 mL)。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻。在10 min內分四份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(23.8 g，112 mmol，5當量)。將反應混合物劇烈攪拌20 min，此期間溶液變得均質，且立即使用而不純化。 　　[0315] 還原：向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸1 L圓底燒瓶中添加步驟4之羥醛產物(13.8 g，22.4 mmol，1當量，備註1)。將燒瓶用冰浴(0℃)冷卻。經由注射器添加乙腈(37 mL)，接著經由注射器添加乙酸(37 mL)。20 min之後，經由氮氣正壓插管沿燒瓶側面添加NaBH(OAc)3 (150 mL新鮮製備溶液)(20 min)。最終反應混合物由1:2:3 MeCN/丙酮/AcOH之0.1 M溶液組成。使反應混合物及冰浴在2 h內升溫至15℃。再6 h之後，將反應混合物用冰浴冷卻，且添加額外的NaBH(OAc)3 (9.5 g，2當量)，此時呈兩種固體部分經5 min。再次使反應混合物在2 h內升溫至15℃。再10 h(總反應時間為20 h)之後，等分試樣1 H-NMR 指示起始材料之轉化完成。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻，然後傾倒至含有50% Et2 O/石油醚(400 mL)之冷(0℃)2 L錐形瓶中。將反應混合物藉由在15 min內添加飽和水性羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)(250 mL)來在0℃下淬滅。在劇烈攪拌10 min之後，在30 min內添加飽和水性NaHCO3 (500 mL)，直至停止鼓泡(注意 ：生成大量二氧化碳)。將層分離，且用80% Et2 O/石油醚(4x250 mL)萃取水層，直至水層之TLC顯示無剩餘產物。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到粗製C7醇，將其用於下一步驟而不純化(開放異構物與閉合異構物之間的平衡使純化及1 H-NMR分析複雜)。 　　[0316] 6)想配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸1 L圓底燒瓶中添加粗製C7醇(假定22.4 mmol，1當量)及4:1 MeOH/CH(OMe)3 (125 mL，0.18 M)。將燒瓶用冰浴(0℃)冷卻，且一次性添加PPTS(5.6 g，6.2 mmol，1當量)。使反應混合物及冰浴在2 h內升溫至15℃。再22 h之後，等分試樣1 H-NMR指示起始材料之轉化完成。將反應混合物用冰浴冷卻，用冷(0℃)50% Et2 O/石油醚(500 mL)稀釋，然後藉由在15 min內添加飽和水性NaHCO3 (250 mL)來淬滅。將層分離，且用80% Et2 O/石油醚(4x250 mL)萃取水層，直至水層之TLC顯示無剩餘產物。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(7x15 cm)完成，收集30 mL流份，且用10% EtOAc/石油醚(500 mL)、15% EtOAc/PE(500 mL)、20% EtOAc/PE(500 mL)、30% EtOAc/PE(500 mL)、40% EtOAc/PE(1 L)溶離，得到呈黏性無色油狀物之C11羧醛產物(11.5 g，＞15:1 dr在C7，85%合併產率)(備註1)。備註1：此反應順序(步驟5/6)係用獲自醛醇步驟之非鏡像異構物之2:1混合物進行；在C11矽化(步驟9)之後執行非鏡像異構物之完全分離。然而，自矽膠管柱收集之前流份富含所需的醛醇加成物。因此，此材料經再純化以得到C11羧醛產物之樣品以供表徵。 　　[0317] 7)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸500 mL圓底燒瓶中順序添加步驟6之C11羧醛產物(10.0g，16.6 mmol，1當量，備註1)、CH2 Cl2 (166 mL，0.1 M)、及DMAP(203 mg，1.66 mmol，10 mol%)。將反應混合物用乙腈/乾冰浴(-40℃)冷卻。經由注射器在5 min內添加2,4,6-柯林鹼(19.7 mL，149 mmol，9當量)，接著經由注射器添加乙酐(1.7 mL，18.2 mmol，1.1當量)(添加時間為2 min)。在-40℃下4 h之後，等分試樣1 H-NMR指示C7-醇24 之轉化完成(診斷峰C9 -OMe)。經由注射器沿燒瓶側面逐滴添加TES-OTf(20.6 mL，91.2 mmol，5.5當量)(添加時間為5 min)。溶液逐漸變成粉紅/棕色。在-40℃下2 h之後，將小反應等分試樣用H2 O淬滅，並藉由1 H-NMR分析，其指示C11羧醛向對應醛之轉化完成(診斷峰C11 H)。因此，將反應混合物之剩餘物藉由在10 min添加H2 O(166 mL)來淬滅。將現冷凍溶液放置於冰浴(0℃)中。在0℃下劇烈攪拌2 h之後，等分試樣1 H-NMR指示C11羧醛之水解完成。將層分離，且用CH2 Cl2 (3x250 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮至約100 mL。此時，添加5% EtOAc/Hex(250 mL)以沉澱柯林鹼-三氟甲磺酸鹽。將所得懸浮液濃縮至約30 mL。將上清液經由吸管轉移至漿料填充之矽膠管柱(7x18 cm)之頂部，使用若干次徹底的洗滌(備註2)，將其用5-40% EtOAc/Hex(2.5 L)溶離以得到呈黏性無色油狀物之C11醛產物(7.7 g，78%產率)(備註1)。備註1：此反應係用獲自醛醇步驟之非鏡像異構物之2:1混合物進行；在C11矽化(步驟9)之後執行非鏡像異構物之完全分離。然而，小部分經非鏡像異構富集以得到C11醛之樣品以供表徵。備註2：將剩餘柯林鹼-三氟甲磺酸鹽溶解於CH2 Cl2 中且藉由TLC分析以確定所有粗製材料經轉移至矽膠管柱。 　　[0318] 8)製備二胺基苯酚及DBU溶液：向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸100 mL圓底燒瓶中添加二胺基苯酚(6.17 g，21.2 mmol，1.2當量)及CH2 Cl2 (30 mL，0.6 M)。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻，且經由注射器在5 min內逐滴添加DBU(9.53 mL，63.7 mmol，3.6當量)。將反應混合物攪拌5 min並立即使用。 　　[0319] 烯丙基化：向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸250 mL圓底燒瓶中添加三氯矽烷溶液(7.4 g於40 mL CH2 Cl2 中，28.3 mmol，1.6當量)。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻，且經由注射器逐滴添加新鮮製備之二胺基苯酚/DBU溶液(添加時間為5 min)。使反應混合物藉由移除冰浴來升溫至室溫。30 min之後，將反應混合物用液體N2 /MeOH浴冷卻(-95℃，備註1)。經由注射器沿燒瓶側面添加步驟7之C11醛產物(10.6 g，17.7 mmol，1當量，備註2)於CH2 Cl2 (20 mL；最終體積89 mL CH2 Cl2 ，0.2 M)中之溶液(5 min)。在2 h之後，TLC分析指示起始材料之轉化完成。將反應混合物用己烷(20 mL)稀釋，且用經由注射器(5 min)逐滴添加之TBAF(1M THF，17.7 mL，1當量)，接著由在5 min內添加之pH 7.4緩衝液(100 mL)淬滅。使反應混合物藉由移除冷卻浴來升溫至0℃。15 min之後，將層分離，且用CH2 Cl2 (5x200mL)萃取水層，直至水層之TLC不再顯示產物。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮至約30 mL(剩餘溶劑實現另外黏性粗製反應混合物之簡單轉移)。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(7x15 cm)完成，收集30 mL流份，且用10% Et2 O/石油醚(1 L)、20% Et2 O/PE(1 L)、30% Et2 O/PE(1 L)、40% Et2 O/PE(1 L)溶離，得到呈無色油狀物之產物28 (10.8g，10:1 dr在C11處，84%合併產率)(備註2)。對於二胺基苯酚之回收，參見備註3。備註1：在-78℃下反應之非鏡像選擇性為大致8:1 dr(在C11處)。 　　[0320] 備註2：此反應(步驟8)係用獲自醛醇步驟之非鏡像異構物之2:1混合物進行；在C11矽化(步驟9)之後執行非鏡像異構物之完全分離。然而，小部分經純化以得到烯丙基化產物樣品以供表徵。 　　[0321] 備註3：約50%二胺基苯酚藉由以下回收：(a)用80-100% EtOAc/Hex沖洗矽膠管柱，且(b)在0℃下用1 M NaOH進行反應處理，接著用CH2 Cl2 徹底萃取來處理水層。將合併之固體自熱己烷再結晶。 　　[0322] 9)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸250 mL圓底燒瓶中添加步驟8之烯丙基化產物(10g，13.8 mmol，1當量，備註1)及CH2 Cl2 (92 mL，0.15 M)。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻。一次性添加咪唑(5.6 g，82.5 mmol，6當量)，接著經由注射器在3 min內逐滴添加TES-Cl(3.46 mL，20.6 mmol，1.5當量)。在3 h之後，TLC分析指示起始材料之轉化完全。藉由在10 min內逐滴添加pH 7.4緩衝液(100 mL)來淬滅反應混合物。將層分離，且用CH2 Cl2 (5x150 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(7.5x15 cm)完成，用10-20% Et2 O/石油醚(3 L)溶離，得到呈無色油狀物之C11 TES醚產物(11.1 g，96%產率)(備註1)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 　　[0323] 備註1：此反應(步驟9)，以及步驟4之後的所有先前反應，均用獲自醛醇步驟(步驟4)之非鏡像異構物之2:1混合物進行。在C11矽化之後執行非鏡像異構物之完全分離，因為發現非鏡像異構物為在此階段最易於分離。所需非鏡像異構物之純化係經由使用梯度溶離(5-10-15-20% Et2 O於石油醚中)之矽膠急驟管柱層析法完成。通常使用9x40 cm管柱對約5公克材料進行純化，得到約33%所需非鏡像異構物、約50%非鏡像異構物之混合物、及約17%非所需非鏡像異構物。獲得＞95%之質量回收，且使混合材料反復地再經歷純化。 　　[0324] 10)在氮氣氣氛手套箱中，將配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸100 mL圓底燒瓶裝填有Me3 Sn-OH(2.15 g，11.90 mmol，3.5當量)。將燒瓶自手套箱移除並放置於氬氣氣氛下(氣球)。經由注射器添加前一步驟之C11 TES醚(2.86 g，3.40 mmol，1當量)於甲苯(30 mL，0.11 M)中之溶液，且將所得混合物放置於85℃油浴中，得到混濁溶液。在85℃下14 h之後，TLC及等分試樣1 H-NMR指示起始材料之轉化完成及C1酸產物之形成(連同約30% C7-des-OAc化合物)。為了將C7 des-乙酸酯再酯化，使反應混合物冷卻至室溫。一次性添加DMAP(2.49 g，20.4 mmol，6當量)，且將所得懸浮液用冰浴(0℃)冷卻。經由注射器逐滴添加乙酐(1.60 mL，17.0 mmol，5當量)。在0℃下15 min之後，添加飽和水性NaHCO3 (30 mL)，且使所得雙相混合物藉由移除冰浴來升溫至室溫。在劇烈攪拌4 h之後，將反應混合物傾倒至含有飽和水性NH4 Cl(200 mL)之分液漏斗中。將層分離，且用EtOAc(3x100 mL)萃取水層，直至水層之TLC不再顯示產物。將合併之有機層經MgSO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(2 L 10-50% Et2 O/戊烷)完成，得到呈白色泡沫之C1酸產物(2.48 g，88%產率)(備註1)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。備註1：發現C1酸傾向於C9-OMe水解。因此，將化合物在-20℃下於苯中冷凍或立即用於下一步驟(山口酯化)。於中和CDCl3 或C6 D6 中取得NMR。 最後階段： 　　[0325] 1)向火焰乾燥之500 mL圓底燒瓶中添加北部片段(2.72 g，3.28 mmol，1當量)於無水甲苯(131 mL，0.025 M)中之溶液。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻。然後經由注射器在30秒內逐滴添加三乙胺(2.75mL，19.7 mmol，6當量)，接著經由注射器在15秒內逐滴添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(924 µL，5.91 mmol，1.8當量)。在室溫下在氮氣下將反應攪拌2小時，其後反應因鹽變得渾濁。然後，將反應混合物再冷卻至0℃。單獨地，將火焰乾燥之250 mL圓底燒瓶裝填有南部片段(2.00 g，3.28 mmol，1當量)及DMAP(1.20 g，9.85 mmol，3當量)於甲苯(131 mL，0.025 M)中之溶液。將南部片段之溶液音波處理以確保均質，然後經由注射器在10 min內轉移至含有北部片段之燒瓶中。將反應混合物藉由移除冰浴來升溫至室溫。溶液變成黃橙色且甚至更混濁。在45 min之後，TLC分析指示南部片段之轉化完成。將反應混合物冷卻至0℃且藉由在5 min內緩慢添加H2 O(200 mL)來淬滅。將層分離，且用20% EtOAc/Hex(5x100 mL)萃取水層。經合併之有機層用Na2 SO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由pH 7.0緩衝矽膠急驟管柱層析法(5.5x10 cm)完成，收集20 mL流份，且用5% EtOAc/Hex(500mL)、10% EtOAc/Hex(500 mL)、及20% EtOAc/Hex(500 mL)溶離，以得到3.82 g(82%)呈灰白色泡沫之產物酯。 　　[0326] 2)將步驟1之產物酯(3.82 g，2.69 mmol，1當量)添加至配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸500 mL圓底燒瓶中，接著添加甲醇(135 mL，0.02 M)及原甲酸三甲酯(2.69 mL，2% MeOH體積)。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻，然後一次性添加PPTS(203 mg，0.81 mmol，30 mol%)。使反應及冰浴在1.5 h內在攪拌至情況下升溫至室溫。再20 h之後，將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻，用己烷(100 mL)稀釋，且用飽和水性NaHCO3 (50 mL)接著用水(100 mL)淬滅。在層之萃取及分離之後，然後用25% EtOAc/Hex(5x100 mL)再萃取水層，直至水層之TLC不再顯示產物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾、且濃縮。然後使粗製油狀物經歷矽膠管柱層析法(5.5x9 cm，2L 10-35% EtOAc/Hex)以得到2.49 g(76%)呈白色泡沫之產物大環內酯及C26-des -TBS大環(320 mg，11%)。 　　3)製備飽和臭氧溶液(約0.03 M CH2 Cl2 )：將配備有磁攪拌棒之一頸500 mL圓底燒瓶裝填有CH2 Cl2 (約250 mL)並用乾冰/丙酮浴(-78℃)冷卻。將臭氧(約4 LPM，用70 V製備)鼓泡通過溶液，直至持續亮藍色(約15 min)，此時將溶液之頂部空間用O2 吹掃且用隔板密封。 　　[0327] 臭氧分解：向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸500 mL圓底燒瓶中添加步驟2之大環內酯產物(1.26 g，1.04 mmol，1當量)及甲醇(83 mL，0.0125 M)。在攪拌5 min之後，將均質反應混合物用乾冰/丙酮浴(-78℃)冷卻。溶液變成輕微混濁。經由注射器沿燒瓶側面緩慢添加臭氧(約0.03M CH2 Cl2 ，3 mL，0.09當量)(添加時間為約1 min)。5 min之後，將反應藉由TLC監測且經確定未完成(備註1)。然後以3 mL(0.09當量)部分之形式添加額外臭氧，直至起始材料不再由UV顯現(備註2)。臭氧溶液之總量為66 mL(約1.9當量)；添加此溶液所需之總時間為約3 h。將反應混合物藉由一次性添加三苯基膦(545 mg，2.08 mmol，2當量)來淬滅。5 min之後，將反應混合物藉由移除乾冰浴來升溫至室溫。80 min之後，TLC及過氧化物測試條指示中間過氧化物之轉化完成(備註1)。將反應混合物濃縮至約10 mL(備註3)且藉由pH 7.0緩衝矽膠急驟管柱層析法(5.5x11.5 cm，2L 5-40% EtOAc/Hex)直接純化，得到未反應烯烴(141 mg)及呈白色泡沫之C13-酮產物(1.01 g，80%產率，90% brsm)(備註4)。 　　[0328] 備註1：25% EtOAc/Hex之TLC溶離液與TLC毛細管之剩餘MeOH/CH2 Cl2 [0329] -起始材料：R f = 0.74(UV活性，深紫色斑點於茴香醛 中) 　　[0330] -中間過氧化物：R f = 0.52(UV活性，黃色斑點於茴香醛 中) 　　[0331] -C13-酮產物：R f = 0.63(UV活性，黃色斑點於茴香醛 中) 　　[0332] 備註2：為了使過度氧化產物最少，此反應僅進行至部分轉化。特定言之，僅添加臭氧，若大環內酯起始材料可由UV顯現(TLC)；然而，當TLC板用茴香醛 染色處理並加熱時，起始材料仍存在。 　　[0333] 備註3：粗製反應混合物不應充分濃縮，因為此動作可促進由三苯基膦之共軛加成所致的副產物形成。類似地，粗製混合物應盡可能地經純化以移除三苯基膦。 　　[0334] 備註4：發現所有最後階段中間物(即山口酯化後)傾向於C9-OMe水解。因此，於中和CDCl3 或C6 D6 中取得NMR。 　　[0335] 4)將步驟3之C13酮(2.0 g，1.65 mmol，1當量)添加至配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸100 mL圓底燒瓶於苯(16.5 mL，0.1 M)中。將燒瓶用冰浴(0℃)冷卻。一次性順序地添加三苯基膦(2.16 g，8.23 mmol，5當量)及2,4,6-三甲基苯酚(1.12 g，8.23 mmol，5當量)。使反應混合物及冰浴在1小時內升溫至室溫。在室溫下再攪拌18小時之後，TLC分析指示起始材料之轉化完成。然後將全部反應混合物直接裝載至pH 7.0緩衝矽膠管柱(5x8 cm，500 mL 5% EtOAc/Hex以溶離三苯基膦及2,4,6-三甲基苯酚，然後1.5 L 10-35% EtOAc/Hex)中，得到呈白色泡沫之順 -反 -二烯酸酯(114 mg，6%)及反 -反 -二烯酸酯(1.8 g，90%)(上文備註4)。進一步層析法提供異構純產物。 　　[0336] 5)向配備有磁攪拌棒之火焰乾燥之一頸250 mL圓底燒瓶中添加於THF(25 mL，0.04 M)中之掌性膦酸酯試劑(6.05 g，14 mmol，14當量)。將反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器在1 min內向此溶液中逐滴添加NaHMDS(13 mL，1 M於THF中之溶液，13 mmol，13當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後經由注射器在1 min內逐滴添加步驟4之C13-酮(1.22 g，1 mmol，1當量)於THF(12 mL，最終體積50 mL THF，0.02 M)中之溶液。在-78℃下5 min之後，將燒瓶轉移至4℃冷卻室。溶液逐漸變成黃色/橙色。在4℃下70小時之後(備註5)，將反應混合物在4℃下藉由添加飽和水性NH4 Cl(10 mL)並用Et2 O(100 mL)稀釋來淬滅。將相分離，且用Et2 O(5x50 mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至約15 mL(備註6)。將粗產物經由矽膠急驟管柱層析法(2 L 25-35% Et2 O/Hex以溶離產物，然後750 mL EtOAc以溶離未反應膦酸酯)純化，得到C13烯酸酯產物(1.17 g，92%產率，呈11.6:1 Z:E混合物在C13處)及未反應膦酸酯(3.72 g，66%回收產率)(備註7)。進一步層析法得到大於30:1 Z:E比率之產物烯酸酯。 　　[0337] 備註5：較短反應時間(例如36-48 h)可藉由增加掌性膦酸酯試劑之當量來獲得，然而，選擇性輕微下降與此變化相伴(例如使用NaHMDS(15.5當量)及掌性膦酸酯試劑(17當量)得到8.5:1 Z:E之烯酸酯產物，90%合併產率，以500 mg規模)。 　　[0338] 備註6：剩餘THF實現未反應膦酸酯之容易轉移。此外，需要時，少量DCM可用於將粗產物充分轉移至矽膠管柱上。此外，反應混合物可藉由以下「乾式裝載」：(a)將粗製混合物溶解於EtOAc中且添加約10x其重量於矽膠中；(b)經由旋轉蒸發器濃縮所得溶液，其中棉花塞在碰撞阱(bump trap)中以使矽膠損失最小；及(c)將吸收化合物之二氧化矽轉移至具有25% Et2 O/Hex之漿料填充之管柱之頂部。 　　[0339] 備註7：在一些較大規模反應上，未達成步驟4之C13-酮之充分轉化(通常，仍有2-3%未反應起始材料)。在此等情況下，自管柱收集之反流份含有起始材料及產物。與其經由層析法分離此混合物，不如可更便利地將若干流份之樣品匯合在一起且使合併之混合物第二次經歷步驟5之反應條件。 　　[0340] -滯留因子；25% EtOAc/Hex之TLC溶離液 　　[0341] -步驟4之C13酮：R f = 0.29(UV活性，黃色/棕色斑點於茴香醛 中)。 　　[0342] -步驟5之(Z)-烯酸酯產物：R f = 0.35(UV活性，深紫色斑點於茴香醛中)。 　　[0343] 6)向配備有磁攪拌棒之50 mL聚丙烯Falcon管中添加步驟5之C13烯酸酯(170 mg，30:1Z:E 在C13處，0.134 mmol，1當量)於THF(7.1 mL)中之溶液。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻。經由塑膠魯爾鎖注射器沿管側面在約1.5 min內添加HF•Pyr(3.55 mL，30% HF，70% Pyr)，得到1:2:2 HF-pyr/THF/吡啶混合物之0.0075 M溶液。將反應混合物放置於40℃油浴中。在40℃下19.5 h之後，TLC分析指示起始材料之轉化完全。然後經由注射器沿管側面在約1 min內添加水(3.55 mL)。在40℃下再2.5 h之後(備註8)，使反應混合物冷卻至室溫，且藉由直接將溶液緩慢注射至含有飽和水性NaHCO3 (130 mL，在使用之前於冰上冷凍)及EtOAc(50 mL)之分液漏斗中之水層中來淬滅。將falcon管用額外飽和水性NaHCO3 (10 mL)及EtOAc(3x10 mL)洗滌。在停止鼓泡之後，將層分離，且用EtOAc(2x50 mL)萃取水層。將合併之有機層用1 M HCl(110 mL，在使用之前於冰上冷凍)洗滌以移除吡啶，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。粗製材料藉由矽膠急驟管柱層析法(裝載有DCM，然後10-35-45% EtOAc/戊烷)純化以得到96.2 mg(80%)苔蘚蟲素1，其仍呈在C13 處之Z:E 異構物之混合物(18:1 Z:E)。然後將此混合物藉由逆相HPLC純化以得到苔蘚蟲素1。 　　[0344] PFA圓底燒瓶中之程序：將配備有磁攪拌棒之100 mL PFA圓底燒瓶(Chemglass LifeSciences)裝填有步驟5之C13烯酸酯(552 mg，9.2:1 Z:E在C13處，0.434 mmol，1當量)、THF(23 mL)、及吡啶(23 mL)。將反應混合物用冰浴(0℃)冷卻。經由塑膠魯爾鎖注射器沿燒瓶側面添加HF-吡啶(11.5 mL)(添加時間為約1.5 min)，得到1:2:2 HF -pyr/THF/吡啶之約0.0075 M溶液。將反應混合物放置於40℃油浴中。在40℃下20 h之後，TLC分析指示步驟5之C13烯酸酯之轉化充分。經由注射器沿燒瓶側面添加水(11.5 mL)(約1 min)。在40℃下再2.5 h之後(備註8)，使反應混合物冷卻至室溫，且藉由直接將溶液緩慢注射至含有飽和水性NaHCO3 (410 mL，在使用之前於冰上冷凍)及EtOAc(150 mL)之分液漏斗中之水層中來淬滅(注意：生成大量二氧化碳)。將燒瓶用額外飽和水性NaHCO3 (30 mL)及EtOAc(3x20 mL)洗滌。在停止鼓泡之後，將層分離，且用EtOAc(2x150 mL)萃取水層。將合併之有機層用1 M HCl(340 mL，在使用之前於冰上冷凍)洗滌以移除吡啶，用額外飽和水性NaHCO3 (50 mL)、及鹽水(100 mL)洗滌。然後將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(10-35-45% EtOAc/戊烷)完成，得到呈白色固體之苔蘚蟲素1(304 mg，8.7:1Z:E 在C13處，77%合併產率)。 　　[0345] 備註8：最初形成C9-F中間物，其在40℃下用水攪拌2.5 h之後水解。19 FNMR顯示在急驟管柱層析法之後無對應於C9-F中間物之峰：19F-NMR(377 MHz, CDCl3)δ -128.0。 　　[0346] 製備型HPLC：苔蘚蟲素1(呈C13烯酸酯異構物之約10:1Z:E 混合物)藉由使用具有設定成在256 nm及214 nm下偵測的Agilent ProStar 325偵測器之Varian ProStar 210溶劑遞送系統的製備型HPLC進一步純化。分離係使用Grace Alltima C18逆相管柱(10 μm粒徑，280 mm x 22 mm)執行。流動相為在30 min自75% MeCN/H2 O至95% MeCN/H2 O，接著100% MeCN達10 min的梯度溶離(流速為12 mL/min)。將樣品溶解於2:1 MeCN/MeOH(最終濃度50 mg/mL)。每次操作將約50 mg(1 mL)材料裝載於管柱上，各操作產生約40 mg苔蘚蟲素1，其中分離出C13烯酸酯異構物。首先藉由旋轉蒸發，然後藉由冷凍乾燥，將流份濃縮以產生呈白色輕粉末之苔蘚蟲素1，純度＞99.5%。代表性HPLC層析圖顯示於圖11A、圖11B、及圖11C中。參考此等圖，圖11A顯示合成苔蘚蟲素1連同E烯酸酯異構物。圖11B顯示HPLC純化之合成苔蘚蟲素1之跡線。圖11C顯示苔蘚蟲素1之NCI樣品之跡線。 結晶及X射線結晶學程序 　　[0347] C47 H68 O17 ·MeOH1.55 之單晶(苔蘚蟲素1甲醇溶劑合物)係藉由將樣品溶解於二氯甲烷(約23 mg/ml)，小心地使等體積甲醇在溶液之頂部成層，且使溶劑在數天之時程內緩慢蒸發來製備。晶體非常易碎且對機械應力敏感。在自母液移除之後觀察到快速的溶劑損失。合適針形晶體經選擇而不進一步切割且安裝於D8Venture繞射計之ParatoneN中。將X射線聚焦於針之尖端。在資料收集期間將晶體保持在100.0 K。在移除晶體之後，可見到嚴重的輻射損傷。將SADABS-2016/2用於吸收校正。最小與最大透射之比率為0.7333，wR2(int)在校正之前為0.1645且在校正之後為0.0906，且將B值用框數之線性相依性進行細化以允許晶體分解。使用Apex3套裝(Bruker-AXS(2016). APEX3. 型號2016.9-0. Madison, Wisconsin)，用ShelXT(G. Sheldrick, SHELXT - Integrated space-group and crystal-structure determination.Acta Cryst .A71 , 3 -8(2015).)結構求解程式使用『固有定相』對結構進行求解。使用Olex2(O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, H. Puschmann, OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program.J. Appl. Cryst . 42, 339-341(2009))，用XL(G. Sheldrick, A short history of SHELX.Acta Cryst. A64 , 112-122(2008))細化包使用最小平方最小化對結構進行細化。弗萊克參數x= 0.11(4)係使用3386個商[(I+)-(I-)]/[(I+)+(I-)]確定(S. Parsons, H. D. Flack, T. Wagner, Use of intensity quotients and differences in absolute structure refinement.Acta Cryst .B69 , 249-259(2013))。胡夫特參數(R. W. W. Hooft, L. H. Straver, A. L. Spek, Determination of absolute structure using Bayesian statistics on Bijvoet differences.J. Appl. Cryst . 41, 96-103(2008))y = 0.09(5)係使用Platon(A. Spek, Structure validation in chemical crystallography.Acta Cryst . D65, 148-155(2009))Bijvoet-Pair分析確定。 　　[0348] 在所有分析方面中，包括NMR、IR、旋光、及高解析度質譜法，由本文所述之方法製備之合成苔蘚蟲素1與NCI(國立癌症協會)所供應之天然苔蘚蟲素1之可靠樣品相同。圖12A(合成)及圖12B(天然)中繪示包含藉由標的方法製備之合成苔蘚蟲素1及天然苔蘚蟲素之1 HNMR跡線。圖13中描繪合成苔蘚蟲素1之X射線晶體結構(注意，為清晰起見省略質子)。 實例2：C13類似物之例示性合成程序 　　[0349] 圖6A至圖6C繪示用於製備苔蘚蟲素化合物之C13取代之類似物之例示性合成方案。一種此類化合物6B1(其中W1 =)係根據以下程序製備。 　　[0350] 製備化合物6B1：向配備有磁攪拌棒之15 mL聚丙烯falcon管中添加化合物6B( 15 mg，0.0124 mmol，1當量)及3:1 THF/H2 O(1 mL)。將falcon管轉移至4℃冷卻室。添加HF-吡啶(0.32 mL)(最終濃度約0.01 M)。96 h之後，將反應混合物升溫至室溫。再64 h(總計約6.5天)之後，將反應混合物藉由將溶液緩慢注射至含有飽和水性NaHCO3 (20mL)及EtOAc(20 mL)之分液漏斗中來淬滅。分離各層且水層用EtOAc(4x20mL)萃取。將合併之有機層用0.5 M HCl(10 mL)洗滌以移除吡啶，且用EtOAc(2x20 mL)反萃取水層。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾、且濃縮。純化係藉由矽膠急驟管柱層析法(25-65% EtOAc/Hex)完成，得到呈白色固體之類似物6B1 (6.6 mg，63%產率)。化合物純度係藉由TLC(一鍋)分析建立。 實例3：PKC結合分析規程 　　[0351] 苔蘚蟲素1及化合物34 及35 之蛋白激酶C(PKC)親和力係經由如下文所述之與3 H-佛波醇-12,13-二丁酸鹽(3 H-PDBu)的競爭執行。 [0352] 此程序需要玻璃纖維過濾方法確定結合之放射性配位體。PKC-β-I及PKC-δ經選擇用於初步評估。前者為習知PKC次家族之成員，而後者為新穎PKC次家族之成員(A.C. Newton. Protein Kinase C: Structure, Function, and Regulation.J. Biol. Chem . 270, 28495-28498(1995))。製備 PKC 結合分析緩衝液 [0353] 向50 mL聚丙烯管中添加Tris-HCl(pH 7.4，1 M，1 mL)、KCl(1 M，2 mL)、CaCl2 (0.1 M，30 μL)、及牛血清白蛋白(40 mg，Sigma-Aldrich)。將此混合物用去離子H2 O稀釋至20 mL且輕輕混合。將緩衝液於冰上儲存直至使用。此等成分之最終濃度顯示於下表中： 製備磷脂醯絲胺酸 (PS) 囊泡溶液 [0354] 對於每兩個分析，將3.5 mg磷脂醯絲胺酸(Avanti Polar Lipids，豬，25 mg/mL CHCl3 溶液)藉由在氮氣流下移除氯仿接著進行減壓來濃縮。將固體PS呈囊泡藉由音波處理六次達30 sec來懸浮於新鮮製備之PKC結合分析緩衝液(3.5 mL)中，其中音波處理之間休息30 sec(Branson音波儀250，功率= 2，50%工作循環)。將所得乳狀混濁混合物(1 mg/mL)於冰上儲存直至使用。製備 PKC 同功型溶液 [0355] 分析PKC係藉由將4 μg等分試樣指示之重組人類PKC同功型(Invitrogen)溶解於11.6 mL PKC結合分析緩衝液(此量足夠用於兩個分析)中來製備。將稀釋之PKC於冰上儲存以供立即使用。製備 3H-PDBu 溶液 [0356] 將3 H-PDBu(American Radiolabeled Chemicals公司；1 mCi/mL丙酮溶液；比活性：20 μCi/mmol)用DMSO稀釋10倍。將所得500 nM儲備溶液用DMSO進一步稀釋至30 nM。製備類似物化合物稀釋液 [0357] 化合物稀釋液係藉由從選擇之「高」濃度連續稀釋3或4倍來製備。對於各類似物化合物，使用七個濃度定義抑制曲線(即對於環外烯烴34 ，所使用之類似物濃度為3000 nM、750nM、188 nM、46.9 nM、11.7 nM、2.93 nM、及0.73 nM)。「主要混合物」溶液 [0358] 向聚丙烯管中添加3.3 mL 1 mg/mL PS囊泡溶液、11 mL PKC同功型溶液、及1.1 mL 30 nM3 H-PDBu 溶液。將所得溶液渦旋以混合並於並上儲存。PKC 結合分析規程 材料： 　　[0359] -玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B)係藉由將其浸泡於水性聚乙亞胺(10體積%，18 mL)於去離子水(600 mL)中之溶液中達≥1 h來製備。 　　[0360] -將500 mL pH 7.4的20 mM Tris「淋洗緩衝液」於冰上冷卻達培育期以及達分析之其餘時間。 　　[0361] 獲得各類似物濃度之一式三份資料點。對於各資料點，將指定濃度的280 μL「主要混合物」溶液及20 μL類似物化合物添加至聚丙烯管中。藉由用未標記之PDBu(20 μL 75 μM儲備液，分析濃度：5 μM)取代類似物化合物來一式三份評定非特異性3 H-PDBu結合。藉由用20 μL DMSO取代類似物化合物一式三份評定最大3 H-PDBu結合。將溶液渦旋以混合，在37℃下孵育10 min，且於冰上孵育至少30 min之後進行過濾。使用Brandel收集器，將各聚丙烯管之分析內容物真空過濾通過浸泡聚乙烯亞胺之過濾器，將其用淋洗緩衝液洗滌(3X)且首先在真空下乾燥5 min，然後在周圍條件下乾燥≥ 2h。所得過濾器之各資料點具有圓形穿孔，將其用鑷子移除並放置於閃爍小瓶中。閃爍小瓶填充有Bio-Safe II閃爍液(5 mL)且使用Beckman LS 6000SC閃爍數計測量放射性。對各一式三份稀釋液之每分鐘計數(cpm)取平均。使用Prism®藉由GraphPad軟體對資料繪圖(cpm對比於log(濃度))，且使用該程式之內建一位點競爭最小平方迴歸函數確定IC50 。使用以下方程式計算Ki 值：Ki = IC50 /(1 +([3 H-PDBu] / Kd)).在相同條件下經由飽和結合測量3 H-PDBu之Kd，且發現PKC β-I為8.8 nM且PKC δ為4.5 nM。使用此方法，發現34 以3.9(2.7-5.9)nM之Ki 結合PKC β-1且以0.76(0.53-1.1)nM結合PKC δ(注意，括號中所表示之誤差範圍指示自非線性迴歸分析之95%信賴區間)。類似地，發現35 以12(8.4-17)nM之Ki 結合PKC β-1且以1.4(1.0-2.0)nM之Ki 結合PKC δ。作為對照，發現苔蘚蟲素1以1.6(1.1-2.3)之Ki 結合PKC β-1且以2.4(1.5-3.6)nM之Ki 結合PKC δ。 　　[0362] 苔蘚蟲素1及類似物34及35之結合資料顯示於下表中：[0363] 儘管已以說明及舉例方式出於清晰理解之目的而在一定程度上詳細地描述前述發明，但一般熟習此項技術者根據本發明之教示而將易瞭解，可在不偏離所附申請專利範圍之精神或範疇的情況下對本發明進行某些改變及修改。 　　[0364] 因此，前文僅說明本發明之原理。應瞭解，熟習此項技術者將能夠設計各種配置，儘管未在文中顯在地描述或展示，但該等配置體現本發明之原理且包括於本發明之精神及範疇內。此外，本文引述之所有實例及條件性語言主要意欲用於輔助讀者理解本發明之原理及發明者所提出之概念以進一步推動此項技術，且應解釋為不限於此等特定引述之實例及條件。此外，本文中引述原理、態樣及本發明之實施例以及其特定實例的所有陳述意欲涵蓋其結構及功能等效物。此外，意欲此等等效物包括執行相同功能而不管結構如何的當前已知之等效物及未來將開發之等效物，亦即，所開發之所有元件。因此，本發明之範疇不意欲限於本文中所展示及描述之例示性實施例。實情為，本發明之範疇及精神由以下體現。 　　[0365] 儘管有隨附申請專利範圍，但亦藉由以下條款來描述本文所闡述之揭露。 　　[0366] 條款1. 一種製備苔蘚蟲素化合物之方法，其中該方法包含： 　　(a) 由式(I)之起始材料、或其合成組元、或其合成等效物製備式(X)化合物：其中： 　　P1 及P2 獨立地為羥基保護基或其合成等效物； 　　各R及R1 -R2 獨立地為烷基或經取代之烷基； 　　R12 為烷基或經取代之烷基；且 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、經取代之烷基、 -CO-芳基、-CO(經取代之芳基)、-CO-雜芳基、或-CO(經取代之雜芳基)；以及 　　(b) 由式(XI)之起始材料、或其合成組元、或其合成等效物製備式(XX)化合物：其中： 　　Z1 為炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、烷基、或經取代之烷基(例如，其在碳鏈中包括一或多個O或N原子，或經環烷基、經取代之環烷基、環狀烯基、經取代之環狀烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、或經取代之雜芳基取代)； 　　R12 、R13 、及R16 獨立地為烷基或經取代之烷基；且 　　P3 為H或羥基保護基。 　　[0367] 條款2. 如條款1之方法，其中步驟(a)包含10個合成步驟或更少步驟。 　　[0368] 條款3. 如條款1至2中任一項之方法，其中步驟(b)包含13個合成步驟或更少步驟；且該式(XI)之起始材料、或其合成組元、或其合成等效物係選自以下中之一者：。 　　[0369] 條款4. 如條款1至3中任一項之方法，其中Z1 包含4-10個碳。 　　　　[0370] 條款5. 如條款4之方法，其中Z1 為：。 　　[0371] 條款6. 如條款1至5中任一項之方法，其進一步包含： 　　(c) 經由酯化及大環化(或反之亦然)將該式(X)化合物及該式(XX)化合物偶合以產生大環化合物；以及 　　(d) 由該大環化合物製備式(XXII)化合物(例如，經由氧化裂解，諸如鋨化/二醇裂解，或臭氧分解反應)：其中： 　　R4 為烷基或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為=CR5 R6 或=NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為-OR8 或-N(R7 )2 ；且 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　P1 及P3 獨立地為H或羥基保護基； 　　R11 為H、醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基。 　　[0372] 條款7. 如條款6之方法，其進一步包含將經保護之羥基脫保護以產生具有自由羥基之苔蘚蟲素化合物。 　　[0373] 條款8. 如條款7之方法，其進一步包含製備該苔蘚蟲素化合物之前藥。 　　[0374] 條款9. 如條款6之方法，其中該大環化合物具有式(XXI)：。 　　[0375] 條款10. 如條款6至9中任一項之方法，其中該苔蘚蟲素化合物具有式(XXIII)之結構；其中： 　　R13 為烷基或經取代之烷基；且 　　R14 為H、羥基保護基、或前部分。 　　[0376] 條款11. 如條款6至9中任一項之方法，其中該苔蘚蟲素化合物具有式(XXXII)之結構：其中： 　　R13 為烷基或經取代之烷基；且 　　R14 為H、羥基保護基、或前部分。 　　[0377] 條款12. 如條款1至10中任一項之方法，其中步驟(a)包含由式(III)化合物製備該式(X)化合物之方法：其中： 　　P1 及P2 獨立地為H或羥基保護基； 　　R4 為H、烷基、或經取代之烷基；各R及R12 為烷基或經取代之烷基；且 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基。 　　[0378] 條款13. 如條款1至11中任一項之方法，其中步驟(a)包含由式(VI)化合物製備式(VII)化合物：其中R3 為H、烷基、或經取代之烷基。 　　[0379] 條款14. 如條款1至13中任一項之方法，其中步驟(a)包含將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應以立體選擇性地產生式(IX)化合物：其中： 　　各R及R3 為烷基或經取代之烷基；且 　　各X為脫離基。 　　[0380] 條款15. 如條款14之方法，其中該式(IX)化合物係在足以產生9:1或更大比率的該式(IX)化合物之(11S )-非鏡像異構物與(11R )-非鏡像異構物的條件下製備。 　　[0381] 條款16. 如條款15之方法，其中該式(IX)化合物係由該式(VII)化合物在足以獲得70%或更大產率的條件下製備。 　　[0382] 條款17. 如條款1至16中任一項之方法，其中步驟(b)包含由式(XII)及(XIII)化合物經由中間物(XIVa)製備式(XIVb)化合物：。 　　[0383] 條款18. 如條款1至17中任一項之方法，其中步驟(b)包含由式(XIVb)化合物經由複分解反應製備式(XIV)化合物：其中R13 為包含至少兩個碳的烷基或經取代之烷基。 　　[0384] 條款19. 一種製備苔蘚蟲素化合物之方法，其係根據圖1至圖9中之任一者。 　　[0385] 條款20. 如條款1至19中任一項之方法，其中該苔蘚蟲素化合物為苔蘚蟲素1。 　　[0386] 條款21. 一種苔蘚蟲素類似物，其具有式(XXXI)：其中： 　　R4 為烷基或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為CR5 R6 或NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為OR8 或N(R7 )2 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分； 　　或其溶劑合物、水合物、或前藥形式、及/或其鹽。 　　[0387] 條款22. 如條款21之苔蘚蟲素類似物，其中R4 為丙基。 　　[0388] 條款23. 如條款19至22中任一項之苔蘚蟲素類似物，其中R11 為醯基或經取代之醯基。 　　[0389] 條款24. 如條款19至23中任一項之苔蘚蟲素類似物，其中R12 為烷基或經取代之烷基。 　　[0390] 條款25. 如條款20至24中任一項之苔蘚蟲素類似物，其中指定為「b」之該共價鍵為雙鍵，且Z2 為NR7 ，其中R7 為H、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基。 　　[0391] 條款26. 如條款20至25中任一項之苔蘚蟲素類似物，其中指定為「b」之該共價鍵為單鍵，且Z2 為OR8 或N(R7 )2 ，其中R7 及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基(例如，-CO2 Me)、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基。 　　[0392] 條款27. 如條款20至26中任一項之苔蘚蟲素類似物，其中R13 為包含至少2個碳之烷基或經取代之烷基。 　　[0393] 條款28. 如條款20至27中任一項之苔蘚蟲素類似物，其中R4 為經取代之烷基。 　　[0394] 條款29. 如條款20至28中任一項之苔蘚蟲素類似物，其中R14 為前部分。 　　[0395] 條款30. 一種苔蘚蟲素類似物，其具有式(XXXIV)：其中： 　　W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜環、經取代之雜環、或含有氧或氮原子之碳鏈、及/或包括環或經取代之環的環烷基、環烯基、及其類似基團(例如，PEG或經修飾之PEG基團)； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為CR5 R6 或NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為OR8 、磷酸酯、磷醯基、硫基、硫酸酯、磺醯基、有機硒基團、或N(R7 )2 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、鹵素、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　X1 為H或OR11 ； 　　X4 及X5 獨立地選自H、鹵素、烷基、經取代之烷基、烷氧基、胺、經取代之胺、醯胺、經取代之醯胺、醯基、羥基、雜烷基、雜芳基、經取代之雜烷基、經取代之雜芳基、磷酸酯、有機硒、硫基、經取代之硫基； 　　Y1 為H或OR12 ； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基， 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分； 　　或其溶劑合物、水合物、或前藥形式、及/或其鹽。 　　[0396] 條款31. 如條款30之苔蘚蟲素化合物，其中該XXXIV之結構為：[0397] 條款32. 一種苔蘚蟲素類似物，其具有式(XXXIII)：其中： 　　W1 為烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜環、經取代之雜環、或含有氧或氮原子之碳鏈、及/或包括環或經取代之環的環烷基、環烯基、及其類似基團(例如，PEG或經修飾之PEG基團)； 　　X1 為H或OR11 ； 　　X2 及X3 獨立地選自H、鹵素、烷基、經取代之烷基、烷氧基、胺、經取代之胺、醯胺、經取代之醯胺、醯基、羥基、雜烷基、雜芳基、經取代之雜烷基、經取代之雜芳基、磷酸酯、有機硒、硫基、經取代之硫基，或X2 及X3 組合以形成碳環或雜環例如環丙烷、環氧化物、氮丙啶、硫環丙烷、4員螺環、5員螺環、或6員螺環； 　　Y1 為H或OR12 ； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分；或其溶劑合物、水合物、或前藥形式、及/或其鹽。 　　[0398] 條款33. 如條款30之苔蘚蟲素類似物，其具有式(XXXV)：其中R17 係選自酯、碳酸酯、胺甲酸酯、及醚，且該R17 基團視需要經選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、胺、羥基、胍基團、碳環、及雜環。 　　[0399] 條款34. 如條款33之苔蘚蟲素類似物，其中在C7處之乙酸酯基團經選自以下之基團置換：H原子、酯、碳酸酯、胺甲酸酯、及醚，其所有可視需要經選自以下之一或多個基團取代：烷基、烯基、炔基、胺、羥基、二硫化物、胍、碳環、及雜環。 　　[0400] 條款35. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如條款20至34中任一項之苔蘚蟲素類似物及醫藥學上可接受之媒劑。 　　[0401] 條款36. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如條款20至34中任一項之苔蘚蟲素類似物、醫藥學上可接受之媒劑、及選自由以下所組成之群的一或多種試劑：化學治療劑、抗生素、烷化劑、抗代謝物、激素、拮抗劑、其他類型的蛋白激酶C調節劑、微管穩定劑、放射性同位素、抗體、其他天然產物、HDAC抑制劑、布羅莫域抑制劑、及其組合。 　　[0402] 條款37. 如條款36之醫藥組成物，其中一或多種試劑係選自阿糖胞苷、紫杉醇、順鉑、及長春新鹼。 　　[0403] 條款38. 如條款35之醫藥組成物，其中一或多種試劑係選自二硫龍、JQ1、帕比司他、羅米地辛、伏立諾他、苔蘚蟲素、血桐鹼、及艾斯曲丁。 　　[0404] 條款39. 一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的如條款35至38中任一項之醫藥組成物。 　　[0405] 條款40. 如條款39之方法，其中該癌症係選自由以下所組成之群：黑色素瘤、骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、直腸癌、腎癌、前列腺癌、頭部癌、頸部癌、胃癌、食道癌、肛門癌、或子宮頸癌、卵巢癌、乳癌、腹膜癌、及非小細胞肺癌。 　　[0406] 條款41. 一種增強免疫系統之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的如條款35至38之醫藥組成物。 　　[0407] 條款42. 一種治療聯想記憶儲存之病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的如條款35至38之醫藥組成物。 　　[0408] 條款43. 如條款42之方法，其中該聯想記憶儲存之病症係選自由以下所組成之群：阿茲海默氏症及憂鬱症。 　　[0409] 條款44. 一種治療病毒感染之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的如條款35至38之醫藥組成物。 　　[0410] 條款45. 如條款44之方法，其中該病毒感染係選自由以下所組成之群：艾司坦-巴爾病毒、HIV、及HSV。
[0007] 當結合隨附圖式來閱讀時，根據以下詳細描述最佳地理解本發明。該專利或申請文件含有以彩色執行的至少一個圖式。應強調，根據慣例，圖式之各種特徵未按比例繪製。相反，為清晰起見，任意地擴大或縮小各種特徵之尺寸。圖式中包括以下各圖。應理解，以下所述之圖式僅出於說明目的。圖式不意欲以任何方式限制本教示之範疇。 　　[0008]圖 1 描繪用於製備苔蘚蟲素化合物之北半球(Northern Hemisphere)片段之例示性反應方案。 　　[0009]圖 2 描繪用於製備苔蘚蟲素化合物之南半球(Southern Hemisphere)片段之例示性反應方案。 　　[0010]圖 3 描繪用於由北半球片段及南半球片段製備苔蘚蟲素化合物之例示性反應方案。 　　[0011]圖 4 繪示用於製備苔蘚蟲素化合物之C7酯類似物之例示性合成方案。 　　[0012]圖 5 繪示用於製備苔蘚蟲素化合物之C19縮酮類似物之例示性合成方案。 　　[0013]圖 6A 至圖 6C 繪示用於製備苔蘚蟲素化合物之C13取代之類似物、以及C12及C14取代之類似物(圖6C)之例示性合成方案。 　　[0014]圖 7 繪示用於製備苔蘚蟲素化合物之C26酯類似物、包括前藥化合物之例示性合成方案。 　　[0015]圖 8 繪示用於製備苔蘚蟲素化合物之C26烷基類似物之例示性合成方案。 　　[0016]圖 9 繪示用於製備苔蘚蟲素化合物之C20酯類似物之例示性合成方案。 　　[0017]圖 10 顯示具有氫鍵予體及受體之空間排列的三種結構之對準，其繪示苔蘚蟲素藥效基團。 　　[0018]圖 11A 顯示合成苔蘚蟲素1連同E烯酸酯異構物；圖 11B 顯示HPLC純化之合成苔蘚蟲素1之跡線；且圖 11C 顯示苔蘚蟲素1之NCI樣品之跡線。 　　[0019]圖 12A 顯示苔蘚蟲素1之天然樣品(3 mg於1 mL CDCl3 中)之1 H NMR跡線；且圖 12B 顯示藉由標的方法製備之合成苔蘚蟲素1(3 mg於1 mL CDCl3 中)之1 H NMR跡線。 　　[0020]圖 13 顯示藉由x射線繞射所確定之藉由標的方法所製備之合成苔蘚蟲素1之晶體結構(為清晰起見省略質子原子)。

Claims (20)

  1. 一種製備苔蘚蟲素化合物之方法，其中該方法包含： (a) 由式(I)之起始材料、或其合成組元、或其合成等效物製備式(X)化合物：其中： 　　P1 及P2 獨立地為羥基保護基或其合成等效物； 　　各R及R1 -R2 獨立地為烷基或經取代之烷基； 　　R12 為烷基或經取代之烷基；且 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、經取代之烷基、 -CO-芳基、-CO(經取代之芳基)、-CO-雜芳基、或-CO(經取代之雜芳基)；以及 　　(b) 由式(XI)之起始材料、或其合成組元、或其合成等效物製備式(XX)化合物：其中： 　　Z1 為炔基、經取代之炔基、重烯基、經取代之重烯基、烷基、或經取代之烷基(例如，其在碳鏈中包括一或多個O或N原子，或經環烷基、經取代之環烷基、環狀烯基、經取代之環狀烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、或經取代之雜芳基取代)； 　　R12 、R13 、及R16 獨立地為烷基或經取代之烷基；且 　　P3 為H或羥基保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟(a)包含10個合成步驟或更少步驟；步驟(b)包含13個合成步驟或更少步驟；且該式(XI)之起始材料、或其合成組元、或其合成等效物係選自以下中之一者：。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中Z1 包含4-10個碳。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中Z1 為：。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含： 　　(c) 經由酯化及大環化(或反之亦然)將該式(X)化合物及該式(XX)化合物偶合以產生大環化合物；以及 　　(d) 由該大環化合物製備式(XXII)化合物(例如，經由氧化裂解，諸如鋨化/二醇裂解，或臭氧分解反應)：其中： 　　R4 為烷基或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為=CR5 R6 或=NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為-OR8 或 -N(R7 )2 ；且 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　P1 及P3 獨立地為H或羥基保護基； 　　R11 為H、醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R16 為H、烷基、或經取代之烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其進一步包含將經保護之羥基脫保護以產生具有自由羥基之苔蘚蟲素化合物。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其進一步包含製備該苔蘚蟲素化合物之前藥。
  8. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該大環化合物具有式(XXI)：。
  9. 如申請專利範圍第5項至第8項中任一項之方法，其中該苔蘚蟲素化合物具有式(XXIII)之結構；其中： 　　R13 為烷基或經取代之烷基；且 　　R14 為H、羥基保護基、或前部分。
  10. 如申請專利範圍第5項至第8項中任一項之方法，其中該苔蘚蟲素化合物具有式(XXXII)之結構：其中： 　　R13 為烷基或經取代之烷基；且 　　R14 為H、羥基保護基、或前部分。
  11. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中步驟(a)包含由式(III)化合物製備該式(X)化合物之方法：其中： 　　P1 及P2 獨立地為H或羥基保護基； 　　R4 為H、烷基、或經取代之烷基；各R及R12 為烷基或經取代之烷基；且 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中步驟(a)包含由式(VI)化合物製備式(VII)化合物：其中R3 為H、烷基、或經取代之烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中步驟(a)包含將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應以立體選擇性地產生式(IX)化合物：其中： 　　各R及R3 為烷基或經取代之烷基；且 　　各X為脫離基。
  14. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中步驟(b)包含由式(XII)及(XIII)化合物經由中間物(XIVa)製備式(XIVb)化合物：。
  15. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中步驟(b)包含由式(XIVb)化合物經由複分解反應製備式(XIV)化合物：其中R13 為包含至少兩個碳的烷基或經取代之烷基。
  16. 一種製備苔蘚蟲素化合物或其前驅物之方法，其中該方法包含根據圖1至圖9中所描繪之步驟中之任一者的一個或多個步驟。
  17. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中該苔蘚蟲素化合物或其前驅物為苔蘚蟲素1。
  18. 一種苔蘚蟲素類似物，其具有式(XXXI)：其中： 　　R4 為烷基或經取代之烷基； 　　當指定為「b」之共價鍵為雙鍵時，Z2 為CR5 R6 或NR7 ； 　　當指定為「b」之共價鍵為單鍵時，Z2 為OR8 或N(R7 )2 ； 　　R5 、R6 、R7 、及R8 各自獨立地為H、烷基氧基羰基、經取代之烷基氧基羰基、烷基、或經取代之烷基； 　　R11 為醯基、經取代之醯基、烷基、或經取代之烷基； 　　R12 為H、烷基、或經取代之烷基； 　　R13 為H、烷基、或經取代之烷基；且 　　R14 及R15 獨立地為H、羥基保護基、或前部分； 　　或其溶劑合物、水合物、或前藥形式、及/或其鹽。
  19. 如申請專利範圍第18項之苔蘚蟲素類似物，其中R14 為前部分。
  20. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第17項至第19項中任一項之苔蘚蟲素類似物及醫藥學上可接受之媒劑。
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