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TW201803853A - ２，６－二甲基嘧啶酮衍生物的鹽及其用途 - Google Patents

２，６－二甲基嘧啶酮衍生物的鹽及其用途 Download PDF

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TW201803853A
TW201803853A TW106124794A TW106124794A TW201803853A TW 201803853 A TW201803853 A TW 201803853A TW 106124794 A TW106124794 A TW 106124794A TW 106124794 A TW106124794 A TW 106124794A TW 201803853 A TW201803853 A TW 201803853A
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ray powder
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powder diffraction
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TW106124794A
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English (en)
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林潤鋒
陳亮
王曉軍
張英俊
健存 張
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廣東東陽光藥業有限公司
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Abstract

本發明涉及2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的鹽及其用途。本發明還涉及包含所述鹽或它們的組合的藥物組合物。本發明所提出的2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的鹽或包含所述鹽的藥物組合物可用於治療和預防組織或器官纖維化疾病。

Description

2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的鹽及其用途
本發明屬於藥物領域，涉及2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的鹽及其用途，具體涉及3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(式(I)所示化合物)的鹽及其用途，進一步涉及包含所述的鹽的藥物組合物。所述的鹽或所述藥物組合物用於治療和預防組織或器官纖維化疾病。本發明化合物的鹽可以為晶型、部分晶型、多晶型或無定形形式。
纖維化(Fibrosis)是指在一個器官或組織為修復或反應過程而過度地形成纖維結締組織的過程。器官組織纖維化輕者稱為纖維化，重者引起組織結構破壞而發生器官硬化。組織纖維化不僅發生在肺、肝、心臟、腎臟等器官，還可累及人體幾乎所有的器官和系統，全球約有1/3的人死於組織纖維化以及由其產生的器官衰竭。
專利WO 2014012360和CN 103570630揭露了具有抗纖維化作用的氮雜環衍生物，其中，化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(式(I)所示化合物)能有效地阻止或治療人體或動物的組織纖維化病變。
Figure TW201803853AD00001
藥物多晶型是藥物研發中的常見現象，是影響藥物品質的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面 可能會有顯著不同，也會對藥物的穩定性、生物利用度及療效等方面產生不同的影響。因此，在藥物研發中，應全面考慮藥物的多晶型問題。
無定形是物質多晶型現象中的一種形式，是一種非晶型狀態。無定形藥物的各種理化性質及臨床藥效特徵常有別於一般的晶型藥物。因此，在固體藥物的多晶型研究中，對無定形物質的深人探討同樣有著重要意義。
化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(式(I)所示化合物)為淡黃色油狀物，為了改善化合物的穩定性和生物利用度，本發明對式(I)所示化合物的鹽、及其鹽的晶型進行了研究，進而提出了式(I)所示化合物的藥學上可接受的酸加成鹽及其組合物。本發明所述的鹽或藥物組合物具有較好的生物活性、較小的毒副作用和較好的穩定性，從而具有更優良的成藥性。
具體而言，本發明涉及式(I)所示化合物的酸加成鹽及其藥物組合物，以及所述化合物的鹽或所述藥物組合物在製備用於治療或預防組織纖維化疾病的藥物中的用途。本發明的酸加成鹽可以為晶型、部分晶型、多晶型或無定形形式；另一方面，本發明的酸加成鹽還可以為溶劑化物形式，例如水合物形式。
一方面，本發明提供了一種式(I)所示化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，
Figure TW201803853AD00002
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。
在另一些實施例中，本發明所述的無機酸鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、高氯酸鹽、過硫酸 鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、偏磷酸鹽或它們的任意組合。
在另一些實施例中，本發明所述的有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、檸檬酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、丙炔酸鹽、2-丁炔酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乙烯基乙酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、己二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基乙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、異抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、L-天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、乙醯乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硼酸鹽、氯代苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、衣康酸鹽、樟腦磺酸鹽、左旋樟腦磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、氨基磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、環戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、丙烯酸鹽、環戊烷丙酸鹽、甘油磷酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、三甲基乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、苯二甲酸鹽、戊二酸鹽、羥基馬來酸鹽、羥基苯甲酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、異丁酸鹽、新戊酸鹽、苦味酸鹽、硬脂酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、醯化氨基酸鹽、海藻酸鹽、4-乙醯氨基苯磺酸鹽、葵酸鹽、膽酸鹽、辛酸鹽、壬酸鹽、環拉酸鹽、酞酸鹽、鹽酸半胱氨酸鹽、山梨酸鹽、帕莫酸鹽、黏酸鹽、鹽酸甘氨酸鹽、萘二磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二鹽酸胱氨酸鹽、十一酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯基丁酸鹽、4-羥基丁酸鹽、聚乙烯硫酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、戊酸鹽或它們的任意組合。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型I，所述鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.68±0.2°,10.88±0.2°,17.30±0.2°,22.20±0.2°,26.67±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型I，所述鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.68±0.2°,10.88±0.2°,11.53±0.2°,12.43±0.2°,17.30±0.2°,17.65±0.2°,19.43±0.2°,21.83±0.2°,22.20±0.2°,22.90±0.2°,25.51±0.2°,26.67±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型I，所述鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.68±0.2°,7.25±0.2°,10.88±0.2°,11.53±0.2°,12.43±0.2°,12.74±0.2°,13.63±0.2°,14.47±0.2°,14.77±0.2°,15.23±0.2°,16.82±0.2°,17.30±0.2°,17.65±0.2°,18.16±0.2°,19.43±0.2°,20.19±0.2°,21.41±0.2°,21.83±0.2°,22.20±0.2°,22.90±0.2°,23.28±0.2°,23.79±0.2°,24.13±0.2°,24.64±0.2°,24.99±0.2°,25.51±0.2°,25.97±0.2°,26.67±0.2°,27.30±0.2°,27.73±0.2°,28.86±0.2°,29.33±0.2°,29.88±0.2°,31.02±0.2°,31.81±0.2°,32.39±0.2°,32.83±0.2°,34.05±0.2°,34.48±0.2°,35.69±0.2°,36.56±0.2°,37.07±0.2°,37.83±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型I，所述鹽酸鹽晶型I具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型I，所述鹽酸鹽晶型I的傅立葉紅外光譜在606,656,721,756,819,878,911,964,981,1028,1078,1101,1117,1153,1166,1198,1215,1265,1290,1343,1366,1397,1435,1455,1464,1512,1538,1592,1616,1633,1665,1694,1738,1822,1957,2342,2355,2555,2724,2754,2857,2930,2956,3024,3046,3183,3256,3324,3374,3419,3432,3453,3459,3479,3493和3500cm-1處有吸收峰；吸收峰存在±2cm-1的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型I，所述鹽酸鹽晶型I具有基本上如圖2所示的傅立葉紅外光譜。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型II，所述鹽酸鹽晶型I1的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.12±0.2°,8.83±0.2°,15.56±0.2°,19.69±0.2°,25.24±0.2°,26.35±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型II，所述鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.12±0.2°,8.83±0.2°,12.27±0.2°,13.97±0.2°,15.56±0.2°,16.51±0.2°,17.24±0.2°,18.48±0.2°,19.69±0.2°,22.68±0.2°,25.24±0.2°,26.35±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型II，所述鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.12±0.2°,8.83±0.2°,12.27±0.2°,13.54±0.2°,13.80±0.2°,13.97±0.2°,15.56±0.2°,16.51±0.2°,17.24±0.2°,18.48±0.2°,19.69±0.2°,21.81±0.2°,22.68±0.2°,23.80±0.2°,24.70±0.2°,25.24±0.2°,25.72±0.2°,26.35±0.2°,26.66±0.2°,27.17±0.2°,27.50±0.2°,28.12±0.2°,29.03±0.2°,30.43±0.2°,31.03±0.2°,31.56±0.2°,37.58±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型II，所述鹽酸鹽晶型II具有基本上如圖3所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型II，所述鹽酸鹽晶型II的傅立葉紅外光譜在667,727,757,882,969,1026,1039,1081,1109,1159,1199,1291,1365,1396,1439,1457,1478,1509,1545,1593,1611,1666,1729,2524,2550,2581,2684,2871,2934,2955,3010,3257和3377cm-1處有吸收峰；吸收峰存在±2cm-1的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型II，所述鹽酸鹽晶型II具有基本上如圖4所示的傅立葉紅外光譜。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型III，所述鹽酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.46±0.2°,10.25±0.2°,13.62±0.2°,17.26±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型III，所述鹽酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.46±0.2°,10.25±0.2°,13.62±0.2°,17.26±0.2°,20.56±0.2°,24.10±0.2°,26.44±0.2°,26.66±0.2°,27.35±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型III，所述鹽酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.46±0.2°,6.80±0.2°,10.25±0.2°,11.51±0.2°,11.93±0.2°,12.77±0.2°,13.62±0.2°,14.77±0.2°,17.26±0.2°,18.95±0.2°,19.83±0.2°,20.56±0.2°,21.64±0.2°,22.57±0.2°,23.09±0.2°,24.10±0.2°,26.44±0.2°,26.66±0.2°,27.35±0.2°,28.41±0.2°,29.09±0.2°,30.50±0.2°,31.67±0.2°,34.16±0.2°,37.13±0.2°,39.38±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型III，所述鹽酸鹽晶型III具有基本上如圖12所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型I，所述硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.35±0.2°,6.61±0.2°,16.50±0.2°,21.43±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型I，所述硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.35±0.2°,6.61±0.2°,13.20±0.2°,16.50±0.2°,19.03±0.2°,21.43±0.2°,23.19±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型I，所述硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.35±0.2°,6.61±0.2°,7.89±0.2°,9.90±0.2°,10.45±0.2°,12.74±0.2°,13.20±0.2°,14.86±0.2°,15.22±0.2°,16.50±0.2°,16.87±0.2°,17.30±0.2°,18.40±0.2°,19.03±0.2°,19.43±0.2°,19.65±0.2°,20.56±0.2°,20.87±0.2°,21.43±0.2°,21.74±0.2°,23.19±0.2°,23.45±0.2°,23.80±0.2°,24.60±0.2°,25.29±0.2°,25.90±0.2°,26.07±0.2°,26.40±0.2°,27.26±0.2°,28.22±0.2°,28.47±0.2°,30.82±0.2°,31.75±0.2°,33.80±0.2°,34.55±0.2°,36.77±0.2°,37.30±0.2°,39.02±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型I，所述硫酸鹽晶型I具有基本上如圖5所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的硫酸鹽無定形，所述硫酸鹽無定形具有基本上如圖6所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型I，所述對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.55±0.2°,13.74±0.2°,20.08±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.99±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型I，所述對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.55±0.2°,13.74±0.2°,13.96±0.2°,17.18±0.2°,17.44±0.2°,19.83±0.2°,20.08±0.2°,20.31±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.99±0.2°,26.83±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型I，所述對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.55±0.2°,8.18±0.2°,8.68±0.2°,9.37±0.2°,9.60±0.2°,9.97±0.2°,10.80±0.2°,11.05±0.2°,12.80±0.2°,13.18±0.2°,13.74±0.2°,13.96±0.2°,15.48±0.2°,16.41±0.2°,17.18±0.2°,17.44±0.2°,17.87±0.2°,18.18±0.2°,18.97±0.2°,19.83±0.2°,20.08±0.2°,20.31±0.2°,20.95±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.47±0.2°,22.99±0.2°,23.79±0.2°,24.02±0.2°,24.86±0.2°,25.44±0.2°,26.27±0.2°,26.83±0.2°,27.32±0.2°,27.65±0.2°,28.10±0.2°,29.06±0.2°,30.39±0.2°,30.87±0.2°,31.57±0.2°,32.04±0.2°,33.18±0.2°,36.87±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型I，所述對甲苯磺酸鹽晶型I具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型I，所述對甲苯磺酸鹽晶型I的差示掃描量熱圖包含231.51℃±3℃的吸熱峰。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型I，所述對甲苯磺酸鹽晶型I具有基本上如圖8所示的差示掃描量熱圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽無定形，所述對甲苯磺酸鹽無定形具有基本上如圖9所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，所述馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.10±0.2°,16.33±0.2°,20.45±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，所述馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.10±0.2°,8.16±0.2°,16.33±0.2°,17.72±0.2°,20.45±0.2°,21.58±0.2°,24.63±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，所述馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.10±0.2°,8.01±0.2°,8.16±0.2°,12.23±0.2°,13.94±0.2°,14.31±0.2°,15.32±0.2°,16.33±0.2°,16.82±0.2°,17.72±0.2°,18.38±0.2°,18.39±0.2°,19.14±0.2°,19.77±0.2°,20.45±0.2°,20.95±0.2°,21.58±0.2°,22.34±0.2°,23.87±0.2°,24.63±0.2°,25.56±0.2°,26.43±0.2°,27.51±0.2°,28.24±0.2°,28.78±0.2°,29.62±0.2°,30.13±0.2°,30.93±0.2°,33.01±0.2°,35.58±0.2°,37.37±0.2°。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，所述馬來酸鹽晶型I具有基本上如圖10所示的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，所述馬來酸鹽晶型I的差示掃描量熱圖包含116.28℃±3℃的吸熱峰。
在一些實施例中，本發明所述的酸加成鹽為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，所述馬來酸鹽晶型I具有基本上如圖11所示的差示掃描量熱圖。
一方面，本發明還提供一種藥物組合物，其包含式(I)所示化合物的任意一種酸加成鹽或它們的組合；所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。在一些實施例中，本發明所述藥物組合物中的酸加成鹽可以為所述鹽的任意一種結晶形式，具體可以為所述鹽的任意一種晶型、無定形或它們的任意組合。在一些實施例中，本發明所述藥物組合物包含式(I)所示化合物的任意一種酸加成鹽、或本發明所述的任意一種晶型或無定形、或所述鹽、晶型和無定形的任意組合。
另一方面，本發明還涉及所述式(I)所示化合物的酸加成鹽或其組合或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於預防、治療或減輕人或動物的組織或器官纖維化疾病。進一步地，所述用途包括給予人或動物本發明所述的酸加成鹽或所述的藥物組合物的有效治療劑量。
在一些實施方案中，本發明所述的組織或器官纖維化疾病為腎間質纖維化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、手術後黏連、良性前列腺肥大症、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發性硬化症，胰腺纖維化，肝硬化，肌肉瘤，神經纖維瘤，肺間質纖維化，糖尿病腎病，阿爾茨海默病或血管纖維化疾病。
在另一些實施例中，本發明的肺纖維化包括特發性肺纖維化(IPF)。
在另一些實施例中，本發明所述的手術後黏連是指疤痕癒合。
本發明還涉及所述式(I)所示化合物的酸加成鹽或其組合或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於預防、治療或減輕患者的糖尿病腎病或阿爾茨海默病。
本發明一方面涉及預防、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病的方法，包括使用本發明所述的酸加成鹽或其組合或所述的藥物組合物藥學上可接受的有效劑量對患者進行給藥。
本發明另一方面涉及所述式(I)所示化合物的酸加成鹽或其組合或所述藥物組合物用於預防、治療或減輕人或動物的組織或器官纖維化疾病。
另一方面，本發明還涉及式(I)所示化合物的酸加成鹽及其晶型的製備方法。
本發明所述的酸加成鹽的晶型可以通過常規的製備方法製備得到，其中，本發明中某些晶型還可以通過晶型轉變的方法製備得到。
本發明所述的無定形可以通過噴霧乾燥的方法製備得到。本發明所述的噴霧乾燥製備無定形的產率受儀器進風口溫度、出風口溫度、噴霧過程中體系壓力等因素的影響，而進風口溫度、出風口溫度、噴霧過程中體系壓力等與儀器的型號、所使用的溶劑等因素相關。
本發明所述的鹽的製備方法中所使用的溶劑沒有特別限制，任何在程度上能溶解起始原料並且不影響其性質的溶劑均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動，等同替換，或等同於本發明所描述的溶劑，溶劑組合，及溶劑組合的不同比例，均視為本發明的包含範圍。本發明給出了各反應步驟所使用之較佳的溶劑。
本發明所述的鹽的製備實驗將在實施例部分進行了詳細描述。同時，本發明提供了所述鹽的活性測試實驗(如藥代動力學實驗)、溶解度實驗、穩定性實驗和引濕性實驗等。由實驗結果可知，本發明所述的鹽具有較好的生物活性(例如，較好的藥代動力學性質)，且其溶解性好，穩定性高，適合製藥用途。
其中，關於引濕性特徵描述與引濕性增重的界定(中國藥典2015年版附錄9103藥物引濕性試驗指導原則，實驗條件：25℃±1℃，80%±2%相對濕度)如下表所述：引濕性特徵描述與引濕性增重的界定
Figure TW201803853AD00003
本發明所述的鹽不易受高濕度影響而潮解，方便藥物的長期貯存放置。
本發明所述的鹽或其藥物組合物的毒副作用小，發明人通過實驗發現，根據本發明實施例的鹽酸鹽或其藥物組合物在犬中毒副作用小，該毒副作用包括引起嘔吐等副作用。
定義和一般術語
除非另有說明，本發明使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員所通常理解的具有相同含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。儘管在本發明的實踐或者測試中可以使用與本發明所述相似或者相同的任何方法和物質，但是本發明中描述的是較佳的方法、設備和物質。
「藥學上可接受的酸加成鹽」是指本發明式(I)所示化合物與藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽，包括但不限於本發明所述的各種有機酸鹽和無機酸鹽。
「式(I)所示化合物的酸加成鹽」是指式(I)所示化合物(游離鹼)與各種適合的有機酸或無機酸反應形成的鹽，包括但不限於本發明所述的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽等。其中，所述的「式(I)所示化合物的酸加成鹽」包括該鹽的無定形形式或結晶形式，包括其溶劑化物形式(例如，水合物形式)，還包括該鹽的多晶型形式。例如，式(I)所示化合物的鹽酸鹽包括該類鹽的無定形形式、各種結晶形式、各種溶劑化物、各種水合物，還包括該類鹽的多晶型形式。
「晶型」或「結晶形式」是指具有高度規則化學結構的固體，包括，但不限於，單組分或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。物質的結晶形式可通過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限於，熔體結晶、熔體冷卻、溶劑結晶、在限定的空間中結晶，例如，在奈米孔或者毛細管中，在表面或者範本上結晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結晶反分子的存在下結晶、去溶劑、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華、反應結晶、反溶劑添加、研磨和溶劑滴研磨等。
「無定形」或「無定形形式」是指物質的質點(分子、原子、離子)在三維空間排列無週期性時形成的物質，其特徵是具有漫射之不具尖峰的X射線粉末衍射圖。無定形是固體物質的一種特殊的物理形式，其局部有序的結構特徵，提示其與晶型物質有著千絲萬縷的聯繫。物質的無定形形式可通過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限於，驟冷法、反溶劑絮凝法、球磨法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、濕法製粒法和固體分散體技術等等。
「溶劑」是指一種物質(典型地是一種液體)，該物質能夠完全地或部分地溶解另一種物質(典型地是一種固體)。用於本發明實施的溶劑包括但並不限於，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、它們的混合物等等。
「反溶劑」是指促進產物(或產物前體)從溶劑中沉澱的流體。反溶劑可以包括冷氣體、或通過化學反應促進沉澱的流體、或降低產物在溶劑中的溶解度的流體；其可以是與溶劑相同的液體但是處於不同溫度，或者它可以是與溶劑不同的液體。
「溶劑化物」是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶劑的化合物，所述溶劑可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁 醇、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯以及它們的混合物等等。溶劑化物的一個具體例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶劑。
晶型或無定形可以通過多種技術手段進行鑑別，例如X射線粉末衍射(XRPD)、紅外吸收光譜法(IR)、熔點法、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光譜、X射線單晶衍射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射線粉末衍射(XRPD)可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態等資訊，是鑑別晶型的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決於晶型的結構，對實驗細節相對不敏感，而其相對峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施方案中，本發明的晶型的特徵在於具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發明附圖中提供的XRPD圖所示。同時，XRPD圖譜的2θ的量度可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，XRPD圖譜的2θ的量度可能會略有差別，因此所述2θ的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，衍射峰存在±0.2°的誤差容限。
差示掃描量熱(DSC)是在程式控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物(常用α-Al2O3)之間的能量差隨溫度變化的一種技術。DSC曲線的吸熱峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明所述晶型的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，其基本上如本發明附圖中提供的DSC圖所示。同時，DSC圖譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，DSC圖譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，吸熱峰存在±3°的誤差容限。
差示掃描量熱(DSC)還可用於檢測分析晶型是否有轉晶或混晶現象。
化學組成相同的固體，在不同的熱力學條件下，常會形成晶體結構不同的同質異構體，或稱為變體，這種現象稱為同質多晶或同質多相現象。當溫度和壓力條件變化時，變體之間會發生相互轉變，此現象稱為晶型轉變。由於晶型轉變，晶體的力學、電學、磁學等性能會發生巨大的變化。當晶型轉變的溫度在可測範圍內時，在差示掃描量熱(DSC)圖上可觀察到這一轉變過程，其特徵在於，DSC圖具有反映這一轉變過程的放熱峰，同時具有兩個或多個吸熱峰，分別為轉變前後的不同晶型的特徵吸熱峰。
熱重分析(TGA)是在程式控制下，測定物質的品質隨溫度變化的一種技術，適用於檢查晶體中溶劑的喪失或樣品昇華、分解的過程，可推測晶體中含結晶水或結晶溶劑的情況。TGA曲線顯示的品質變化取決於樣品製備和儀器等許多因素；不同儀器以及不同樣品之間，TGA檢測的品質變化略有差別。本發明所述的無定形的特徵在於TGA檢測的失重範圍為1.75%-4.10%。根據本試驗所用的儀器狀況，品質變化存在±0.1%的誤差容限。
拉曼光譜(Roman)是用來研究分子的振動模式、旋轉模式和在一系統裡的其他低頻模式的一種分光技術。同一分子的不同空間結構(不同晶型或無定形)，具有不同的拉曼活性，因此應用拉曼光譜可以測定和鑑別晶型或無定形。拉曼光譜的峰位置主要與物質的結構相關，對於實驗細節相對不敏感，而峰強度取決於樣品的製備和儀器等因素。因而，本發明的晶型或無定形的特徵在於具有特徵峰位置的拉曼光譜圖，其基本上如本發明附圖中提供的拉曼光譜圖所示。同時，拉曼光譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，拉曼光譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述拉曼光譜的峰位置或峰強度的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，吸收峰存在±2cm-1的誤差容限。
在同一分子的不同空間結構中，某些化學鍵的鍵長、鍵角會有所不同，致使其振動-轉動躍遷能級不同，與其相應的紅外光譜的某些主要特徵如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強度等也會出現差異，因此紅外光譜可用於藥物多晶型研究。本發明的晶型或無定形的特徵在於具有特徵峰位置的傅立葉紅外(FT-IR)光譜圖，其基本上如本發明附圖中提供的傅立葉紅外光譜圖所示。同時，傅立葉紅外光譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，傅立葉 紅外光譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述傅立葉紅外光譜的峰位置或峰強度的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，吸收峰存在±2cm-1的誤差容限。
在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ值均以度(。)為單位。
術語「基本上如圖所示」是指X-射線粉末衍射圖或DSC圖或拉曼光譜圖或紅外光譜圖中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在其圖中。
當提及譜圖或/和出現在圖中的資料時，「峰」指本領域技術人員能夠識別的不會歸屬於背景雜音的一個特徵。
本發明涉及所述的3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的酸加成鹽的各種新晶型，它們以基本上純淨的結晶形態存在。
本發明還涉及所述的3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的各種酸加成鹽的無定形，所述無定形可以通過噴霧乾燥製備。
「基本上純淨的」是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
「基本上不含」是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於4%，或少於3%，或少於2%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
XRPD圖中的「相對強度」(或「相對峰高」)是指X-射線粉末衍射圖(XRPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。
在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用「大約」或「約」等字眼時，表示在給定的值或範圍的10%以內，適當地在5%以內，特別是在1%以內。或者，對於本領域普通技術人員而言，術語「大約」或「約」表示在平均值的可接受的標準誤差範圍內。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地公開，其中「+/-」是指加或減。
本發明中「室溫」指的是溫度由大約10℃到大約40℃。在一些實施例中，「室溫」指的是溫度由大約20℃到大約30℃；在另外一些實施例中，「室溫」指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本發明化合物的酸加成鹽的組合物，製劑，給藥和用途
本發明的藥物組合物的特點包括式(I)所示化合物的酸加成鹽和藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發明的藥物組合物中化合物的酸加成鹽的量能有效地、可探測地治療或減輕患者組織或器官纖維化的疾病。
像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York。綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接-受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物或其酸加成鹽不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑；鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；緩衝物質如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；鹽或 電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽；膠體矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸緩衝溶液；和其他無毒之合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂；著色劑；釋放劑；包衣衣料；甜味劑；調味劑；香料；防腐劑和抗氧化劑。
本發明的藥物組合物可以是膠囊，片劑，丸劑，粉劑，粒劑和水製懸浮液或溶液；可以通過如下途徑給藥：口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經直腸給藥，經鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。
口服給藥可以用如下形式給藥：片劑、丸劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或懸浮液、糖漿、和酏劑等；外用方式給藥可以通過如下形式給藥：軟膏劑、凝膠、含藥膠布等。
本發明藥物組合物可以無菌可注射溶液或懸浮液形式進行非腸胃給藥，也可腸胃外或腹腔內給藥。也可在適當混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)的水中製備這些活性化合物(作為游離鹼或藥學上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中製備分散液。在常規儲存和使用條件下，這些製劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射的藥物形式包括：無菌水溶液或分散液和無菌粉(用於臨時製備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況下，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易於注射器排出流體。在製造和儲存條件下必須是穩定的，且必須能防止微生物(如細菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質，其中 含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。
本發明化合物或其鹽或本發明的藥物組合物可以以局部方式施用，而不以系統方式施用。例如通常以稀釋製劑或持續釋放製劑的形式將化合物直接注射至器官內。此外，含有本發明化合物或其鹽的藥物組合物可以在靶向藥物傳遞系統中使用，例如在用器官特異性抗體包衣的脂質體遞送。所述脂質體將靶向所述器官並被該器官選擇性攝取。此外，含有本發明化合物的組合物可以以快速釋放製劑、延時釋放製劑或即時釋放製劑的形式提供。
對於吸入施用，本發明的化合物或其鹽可以是氣溶膠、氣霧劑或粉末形式。本發明化合物或其鹽的藥物組合物可以方便地以氣溶膠噴霧劑形式遞送，所述氣溶膠噴霧劑可以裝在壓力容器或霧化器中，使用合適的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在壓力氣溶膠的情況下，劑量單位可以通過提供閥以遞送計量的量的方式來測定。例如，以膠囊劑和藥筒為例，用於吸入器或吹藥器的明膠可以製備為含有所述化合物與適當粉末基質例如乳糖或澱粉的粉末混合物。
本發明化合物或其鹽還可以製備為直腸組合物例如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣溶膠、栓劑、凝膠栓劑(jelly suppository)或保留灌腸劑(retention enma)，其中含有常規的栓劑基質例如可哥脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在組合物的栓劑形式中，低熔點蠟例如但不限於脂肪酸甘油酯任選與可哥脂的混合物首先被熔化。
此外，本發明化合物或其鹽還可與其他治療纖維化的藥物聯用。具體包括，但不限於，Ivacaftor、羅氟斯特、吡非尼酮、尼達尼布、美格魯特、洛沙坦、干擾素、阿拉法-鏈道酶、Veldona、ataluren、皮質激素、氨甲喋呤、他克莫司等。
可以根據常規方式用一種或多種生理學可接受的載體製備藥物組合物，其中包括可幫助將活性化合物或其鹽加工為可藥用製劑的賦形劑和輔劑。所選擇的施用途徑決定適當的劑型。任何熟知的技術、載體和賦形劑都可以根據現有技術中的理解適當的使用。含有本發明化合物或其鹽的藥物組合物 可以根據常規方法製備，例如通過常規的混合、溶解、製粒、製錠、研磨、乳化、包囊、包封或壓製過程製備。含有本發明化合物或其鹽的藥物組合物可以以治療有效量的藥物組合物形式、以本領域已知的常規形式和途徑施用，包括但不限於：靜脈內、口服、經直腸、氣霧劑、非胃腸途徑、經眼、經肺、透皮、經陰道、經耳、經鼻和局部施用。
藥物組合物將包含至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑和游離酸、游離鹼或可藥用鹽形式之本發明的化合物或其鹽作為活性成分。此外，藥物組合物還可包括其它醫學或藥學活性劑、載體、輔劑、例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽或緩衝劑。此外，藥物組合物還可含有其它有治療價值的物質。
含有本發明所述化合物或其鹽的組合物的製備方法包括將化合物與一種或多種惰性的可藥用賦形劑或載體一起製備為固體、半固體或液體形式。固體組合物包括但不限於散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。液體組合物包括其中溶解有化合物的溶液劑、含有化合物的乳劑、含有包含本文公開化合物的脂質體、膠團或納米粒子的溶液劑。半固體組合物包括但不限於凝膠劑、混懸劑和乳膏劑。組合物可以是液體溶液劑或混懸劑形式、適合於在使用前溶解或懸浮在液體中的固體形式或乳劑形式。這些組合物還可以含有少量無毒的輔劑，例如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
本發明的化合物或其鹽較佳按製劑配方製備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術語「劑量單位型」在此處是指患者得到適當治療所需藥物的物理分散單位。然而，應瞭解本發明的化合物或其鹽、或本發明的藥物組合物每日總的用法將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準對於任何一個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和病症的嚴重性，具體化合物或其鹽的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣，給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率，治療的持續時間，藥物應用於聯合用藥或與有特效的化合物聯用，以及其他一些藥學領域公知的因素。
所用的活性成分的有效劑量可隨所用的化合物或其鹽、給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發明的化合物或其鹽每天以約0.25-1000mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg/kg，較佳約為2-80mg/kg的活性化合物。適用於內服的劑量形式，包含與固態或液態藥學上可接受的載體密切混合的約0.25-500mg的活性化合物。可調節此劑量方案以提供最佳治療應答。另外，由於治療狀況的不同，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例減少。
本發明涉及的化合物或所述的鹽、藥物組合物能有效用於預防、處理、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病，特別是能有效治療腎間質纖維化，腎小球硬化，肝纖維化，肺纖維化，特發性肺纖維化，腹膜纖維化，心肌纖維化，皮膚纖維化，手術後黏連，良性前列腺肥大症，骨骼肌纖維化，硬皮病，多發性硬化症，胰腺纖維化，肝硬化，肌肉瘤，神經纖維瘤，肺間質纖維化，糖尿病腎病，阿爾茨海默病或血管纖維化的疾病。
圖1為式(I)所示化合物之鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖2為式(I)所示化合物之鹽酸鹽晶型I的傅立葉紅外(FT-IR)光譜圖；圖3為式(I)所示化合物之鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖4為式(I)所示化合物之鹽酸鹽晶型II的傅立葉紅外(FT-IR)光譜圖；圖5為式(I)所示化合物之硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖6為式(I)所示化合物之硫酸鹽無定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖7為式(I)所示化合物之對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖8為式(I)所示化合物之對甲苯磺酸鹽晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖；圖9為式(I)所示化合物之對甲苯磺酸鹽無定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖10為式(I)所示化合物之馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖； 圖11為式(I)所示化合物之馬來酸鹽晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖；以及圖12為式(I)所示化合物之鹽酸鹽晶型III的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。
本發明所用X射線粉末衍射分析方法為：Empyrean衍射儀，使用Cu-Kα輻射(45KV,40mA)獲得X射線粉末衍射圖。在單晶矽樣品架上將粉末狀樣品製備成薄層，放在旋轉樣品臺上，在3°-40°的範圍內以0.0168°步長進行分析。使用Data Collector軟體收集資料，HighScore Plus軟體處理資料，Data Viewer軟體讀取資料。
本發明所用差示掃描量熱(DSC)分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TA Q2000模件進行差示掃描量熱。收集資料並使用TA Instruments Thermal Solutions軟體進行分析。將約1-5mg樣品準確地稱重到帶有蓋子的特製鋁坩堝中，使用10℃/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約300℃進行樣品分析。在使用期間，將DSC小室用乾燥氮氣吹掃。
本發明所用傅立葉紅外(FT-IR)分析方法為：採用德國布魯克TENSOR27紅外光譜儀測試，OPUS軟體進行資料分析。KBr壓片，掃描次數：16次，波數範圍：4000~600cm-1，解析度：2cm-1。
本發明的溶解度採用Aglient 1200高效液相色譜儀DAD/VWD檢測器測定，色譜柱型號為Agilent XDB-C18(4.6×50mm，5μm)。檢測波長為266nm，流速為1.0mL/min，柱溫為35℃，流動相A：乙腈-0.01M醋酸銨=10：90(V：V)，分析方法：乙腈-流動相A=70：30(V：V)，執行時間：10分鐘。
具體實施方式
式(I)所示化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的具體合成方法參照專利申請CN 103570630 A中的實施例24。
實施例1 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型I 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型I的製備
方法一：將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(5.01g)溶解在甲基叔丁基醚(200.0mL)中，滴加自製的鹽酸乙酸乙酯溶液(5.0mL,15.55mmol)，滴畢室溫反應過夜，抽濾，濾餅50℃真空乾燥6.5小時，然後用乙酸乙酯(30.0mL)和乙醇(10.0mL)的混合溶液打漿24小時，過濾，濾餅50℃真空乾燥過夜，得到白色固體(3.75g,68.6%)。
方法二：將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.4g)溶解在乙酸乙酯(8.0mL)中，滴加自製的鹽酸乙酸乙酯溶液(0.4mL，1.24mmol)，然後再加入乙酸乙酯(8.0mL)，室溫反應5小時，抽濾，濾餅室溫真空乾燥，得到白色固體(0.372g,85.27%)。
方法三：將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(5.24g)溶解在異丙醇(40.0mL)中，加入鹽酸鹽晶型I的晶種(200mg，製備方法參見方法一或方法二)，滴加鹽酸異丙醇溶液(1.9g,15.6mmol)，室溫攪拌過夜析晶，抽濾，濾餅用異丙醇(5.0mL×2)洗滌，室溫真空乾燥過夜，得到白色固體(5.29g,92.9%)。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型I的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：3.68°,7.25°,10.88°,11.53°,12.43°,12.74°,13.63°,14.47°,14.77°,15.23°,16.82°,17.30°,17.65°,18.16°,19.43°,20.19°,21.41°,21.83°,22.20°,22.90°,23.28°,23.79°,24.13°,24.64°,24.99°,25.51°,25.97°,26.67°,27.30°,27.73°,28.86°,29.33°,29.88°,31.02°,31.81°,32.39°,32.83°,34.05°,34.48°,35.69°,36.56°,37.07°和37.83,存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TENSOR 27紅外光譜儀檢測，在606,656,721,756,819,878,911,964,981,1028,1078,1101,1117,1153,1166,1198,1215,1265,1290,1343,1366,1397,1435,1455,1464,1512,1538,1592,1616,1633,1665,1694,1738,1822,1957,2342,2355,2555,2724,2754,2857,2930,2956,3024,3046,3183,3256,3324,3374,3419,3432,3453,3459,3479,3493和3500cm-1處有吸收峰，存在±2cm-1的誤差容限。
實施例2 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型II 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型II的製備
室溫下將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型I(10g)加入到乙酸(40mL)中，加熱至80℃，固體完全溶解，保溫2.0小時，將反應體系緩慢降至室溫並攪拌過夜析晶，抽濾，濾餅用少量乙酸(2.0mL)洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體(4.2g,42%)。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型II的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：6.12°,8.83°,12.27°,13.54°,13.80°,13.97°,15.56°,16.51°,17.24°,18.48°,19.69°,21.81°,22.68°,23.80°,24.70°,25.24°,25.72°,26.35°,26.66°,27.17°,27.50°,28.12°,29.03°,30.43°,31.03°,31.56°和37.58°,存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TENSOR 27紅外光譜儀檢測，在667,727,757,882,969,1026,1039,1081,1109,1159,1199,1291,1365,1396,1439,1457,1478,1509,1545,1593,1611,1666,1729,2524,2550,2581,2684,2871,2934,2955,3010,3257和3377cm-1處有吸收峰，存在±2cm-1的誤差容限。
實施例3 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型Ⅲ 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型Ⅲ的製備
將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(193mg)加入到N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶液(V：V=4：1,2.0mL)中，冷卻至-15℃，然後滴加鹽酸異丙醇(90μL,Wt=30%)和N-甲基吡咯烷酮與水的混合 溶液(V：V=4：1,0.5mL)，抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚(1.0mL×3)洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體(142mg,67.4%)。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 鹽酸鹽晶型Ⅲ的鑑定
通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：3.46°,6.80°,10.25°,11.51°,11.93°,12.77°,13.62°,14.77°,17.26°,18.95°,19.83°,20.56°,21.64°,22.57°,23.09°,24.10°,26.44°,26.66°,27.35°,28.41°,29.09°,30.50°,31.67°,34.16°,37.13°和39.38°,存在±0.2°的誤差容限。
實施例4 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 硫酸鹽晶型I 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 硫酸鹽晶型I的製備
將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.602g)溶解在乙酸乙酯(8.0mL)中，加入濃硫酸(0.5mL)，室溫反應過夜，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，得到白色固體(0.64g,85.45%)。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮硫酸鹽晶型I的鑑定
通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：3.35°,6.61°,7.89°,9.90°,10.45°,12.74°,13.20°,14.86°,15.22°,16.50°,16.87°,17.30°,18.40°,19.03°,19.43°,19.65°,20.56°,20.87°,21.43°,21.74°,23.19°,23.45°,23.80°,24.60°,25.29°,25.90°,26.07°,26.40°,27.26°,28.22°,28.47°,30.82°,31.75°,33.80°,34.55°,36.77°,37.30°和39.02°,存在±0.2°的誤差容限。
實施例5 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 硫酸鹽無定形 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 硫酸鹽無定形的製備
將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.42g)溶解在乙酸乙酯(3.0mL)中，滴加濃硫酸(0.1mL)，室溫反應過夜，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體(0.428g,81.92%)。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 硫酸鹽無定形的鑑定
通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：其X射線粉末衍射基本上如圖6所示。
實施例6 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 對甲苯磺酸鹽晶型I 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 對甲苯磺酸鹽晶型I的製備
將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.201g)溶解在丁酮(5.0mL)中，加入對甲苯磺酸一水合物(0.238g)，室溫反應過夜，抽濾，濾餅用正庚烷洗滌，得到白色固體(0.23g,61.6%)。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 對甲苯磺酸鹽晶型I的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：6.55°,8.18°,8.68°,9.37°,9.60°,9.97°,10.80°,11.05°,12.80°,13.18°,13.74°,13.96°,15.48°,16.41°,17.18°,17.44°,17.87°,18.18°,18.97°,19.83°,20.08°,20.31°,20.95°,21.32°,22.17°,22.47°,22.99°,23.79°,24.02°,24.86°,25.44°,26.27°,26.83°,27.32°,27.65°,28.10°,29.06°,30.39°,30.87°,31.57°,32.04°,33.18°和36.87°,存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含231.51℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
實施例7 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 對甲苯磺酸鹽無定形 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 對甲苯磺酸鹽無定形的製備
將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 對甲苯磺酸鹽晶型I(3.0g)溶解在無水甲醇(30mL)中，加熱溶解，置於噴霧乾燥器進樣口，進樣噴霧，得到白色固體粉末。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 對甲苯磺酸鹽無定形的鑑定
通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：其X射線粉末衍射基本上如圖9所示。
實施例8 3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 馬來酸鹽晶型I 1.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 馬來酸鹽晶型I的製備
將3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(407mg)溶解在乙酸乙酯(1.5mL)中，然後加入馬來酸(129mg)，室溫反應過夜，減壓除去溶劑，固體用正庚烷(6.0mL)打漿2.5小時，抽濾，濾餅用正庚烷洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體(0.45g,85.79%)。
2.3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮 馬來酸鹽晶型I的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：4.10°,8.01°,8.16°,12.23°,13.94°,14.31°,15.32°,16.33°,16.82°,17.72°,18.38°,18.39°,19.14°,19.77°,20.45°,20.95°,21.58°,22.34°,23.87°,24.63°,25.56°,26.43°,27.51°,28.24°,28.78°,29.62°,30.13°,30.93°,33.01°,35.58°和37.37°,存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含116.28℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
實施例9 本發明所述鹽的藥代動力學實驗
本發明所述的式(I)所示化合物(化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮)、不同鹽的晶型分別灌裝膠囊，用於口服給藥。
取6-10kg雄性Beagle大隨機分組，每組3隻，一組口服給予式(I)所示化合物，其它組分別口服給予不同的鹽，給藥劑量均為5mg/kg。給藥後按時間點0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,12和24h採血。根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用Agilent 6430型LC-MS/MS，在MRM模式下測定血漿樣 品中供試樣品的濃度，並進行定量分析。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNonLin 6.3軟體非房室模型法計算藥動學參數。實驗結果如表1所示。
Figure TW201803853AD00004
實驗結論：由表1可知，與游離狀態的3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(即式(I)所示化合物)相比，本發明式(I)所示化合物成鹽後在比格犬體內的暴露量均較大，其中，實施例1(鹽酸鹽晶型I)、實施例2(鹽酸鹽晶型II)、實施例6(對甲苯磺酸鹽晶型I)和實施例8(馬來酸鹽晶型I)的暴露量相對較高。
實施例10 本發明所述鹽的穩定性實驗
(1)高溫實驗：取供試樣品適量放入扁形稱量瓶中，攤成
Figure TW201803853AD00005
5mm厚的薄層，60℃溫度下放置10天，於第5、10天取樣，觀察樣品顏色變化，HPLC檢測樣品純度。實驗結果見表2。
Figure TW201803853AD00006
Figure TW201803853AD00007
(2)高濕實驗：取一批供試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成
Figure TW201803853AD00008
5mm厚的薄層，25℃、RH 90%±5%條件下放置10天，於第5、10天取樣，觀察樣品顏色變化，HPLC檢測樣品純度。實驗結果見表3。
Figure TW201803853AD00009
實驗結論：由表2、表3實驗結果可知，在高溫(60℃)、高濕(25℃,RH90%±5%)條件下，本發明所述鹽的外觀和純度均無明顯變化，穩定性效果好，適合製藥用途。
實施例11 本發明所述鹽的引濕性實驗
取供試品適量，採用動態水分吸附儀測試其引濕性。實驗結果證明，本發明所述的鹽不易受高濕度影響而潮解。
以上所述內容僅為本發明構思下的基本說明，而依據本發明的技術方案所作的任何等效變換，均應屬於本發明的保護範圍。
在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域 的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

Claims (13)

  1. 一種式(I)所示化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，
    Figure TW201803853AC00001
  2. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為無機酸鹽或有機酸鹽；其中，該無機酸鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、高氯酸鹽、過硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、偏磷酸鹽或它們的任意組合；以及該有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、檸檬酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、丙炔酸鹽、2-丁炔酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乙烯基乙酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、己二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基乙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、異抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、L-天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、乙醯乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硼酸鹽、氯代苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、衣康酸鹽、樟腦磺酸鹽、左旋樟腦磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、氨基磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、環戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、丙烯酸鹽、環戊烷丙酸鹽、甘油磷酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、三甲基乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、 2-乙醯氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、苯二甲酸鹽、戊二酸鹽、羥基馬來酸鹽、羥基苯甲酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、異丁酸鹽、新戊酸鹽、苦味酸鹽、硬脂酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、醯化氨基酸鹽、海藻酸鹽、4-乙醯氨基苯磺酸鹽、葵酸鹽、膽酸鹽、辛酸鹽、壬酸鹽、環拉酸鹽、酞酸鹽、鹽酸半胱氨酸鹽、山梨酸鹽、帕莫酸鹽、黏酸鹽、鹽酸甘氨酸鹽、萘二磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二鹽酸胱氨酸鹽、十一酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯基丁酸鹽、4-羥基丁酸鹽、聚乙烯硫酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、戊酸鹽或它們的任意組合。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為鹽酸鹽晶型I，該鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.68±0.2°,10.88±0.2°,17.30±0.2°,22.20±0.2°,26.67±0.2°；或該鹽為鹽酸鹽晶型II，該鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.12±0.2°,8.83±0.2°,15.56±0.2°,19.69±0.2°,25.24±0.2°,26.35±0.2°；或該鹽為鹽酸鹽晶型III，該鹽酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.46±0.2°,10.25±0.2°,13.62±0.2°,17.26±0.2°；或該鹽為硫酸鹽晶型I，該硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.35±0.2°,6.61±0.2°,16.50±0.2°,21.43±0.2°；或該鹽為對甲苯磺酸鹽晶型I，該對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.55±0.2°,13.74±0.2°,20.08±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.99±0.2°；或該鹽為馬來酸鹽晶型I，該馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.10±0.2°,16.33±0.2°,20.45±0.2°。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為鹽酸鹽晶型I，該鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.68± 0.2°,10.88±0.2°,11.53±0.2°,12.43±0.2°,17.30±0.2°,17.65±0.2°,19.43±0.2°,21.83±0.2°,22.20±0.2°,22.90±0.2°,25.51±0.2°,26.67±0.2°；或該鹽為鹽酸鹽晶型II，該鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.12±0.2°,8.83±0.2°,12.27±0.2°,13.97±0.2°,15.56±0.2°,16.51±0.2°,17.24±0.2°,18.48±0.2°,19.69±0.2°,22.68±0.2°,25.24±0.2°,26.35±0.2°；或該鹽為鹽酸鹽晶型III，該鹽酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.46±0.2°,10.25±0.2°,13.62±0.2°,17.26±0.2°,20.56±0.2°,24.10±0.2°,26.44±0.2°,26.66±0.2°,27.35±0.2°；或該鹽為硫酸鹽晶型I，該硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.35±0.2°,6.61±0.2°,13.20±0.2°,16.50±0.2°,19.03±0.2°,21.43±0.2°,23.19±0.2°；或該鹽為甲苯磺酸鹽晶型I，該對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.55±0.2°,13.74±0.2°,13.96±0.2°,17.18±0.2°,17.44±0.2°,19.83±0.2°,20.08±0.2°,20.31±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.99±0.2°,26.83±0.2°；或該鹽為馬來酸鹽晶型I，該馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.10±0.2°,8.16±0.2°,16.33±0.2°,17.72±0.2°,20.45±0.2°,21.58±0.2°,24.63±0.2°。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為鹽酸鹽晶型I，該鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.68±0.2°,7.25±0.2°,10.88±0.2°,11.53±0.2°,12.43±0.2°,12.74±0.2°,13.63±0.2°,14.47±0.2°,14.77±0.2°,15.23±0.2°,16.82±0.2°,17.30±0.2°,17.65±0.2°,18.16±0.2°,19.43±0.2°,20.19±0.2°,21.41±0.2°,21.83±0.2°,22.20±0.2°,22.90±0.2°,23.28±0.2°,23.79±0.2°,24.13±0.2°,24.64±0.2°,24.99±0.2°,25.51±0.2°,25.97± 0.2°,26.67±0.2°,27.30±0.2°,27.73±0.2°,28.86±0.2°,29.33±0.2°,29.88±0.2°,31.02±0.2°,31.81±0.2°,32.39±0.2°,32.83±0.2°,34.05±0.2°,34.48±0.2°,35.69±0.2°,36.56±0.2°,37.07±0.2°,37.83±0.2°；或該鹽為鹽酸鹽晶型II，該鹽酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.12±0.2°,8.83±0.2°,12.27±0.2°,13.54±0.2°,13.80±0.2°,13.97±0.2°,15.56±0.2°,16.51±0.2°,17.24±0.2°,18.48±0.2°,19.69±0.2°,21.81±0.2°,22.68±0.2°,23.80±0.2°,24.70±0.2°,25.24±0.2°,25.72±0.2°,26.35±0.2°,26.66±0.2°,27.17±0.2°,27.50±0.2°,28.12±0.2°,29.03±0.2°,30.43±0.2°,31.03±0.2°,31.56±0.2°,37.58±0.2°；或該鹽為鹽酸鹽晶型III，該鹽酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.46±0.2°,6.80±0.2°,10.25±0.2°,11.51±0.2°,11.93±0.2°,12.77±0.2°,13.62±0.2°,14.77±0.2°,17.26±0.2°,18.95±0.2°,19.83±0.2°,20.56±0.2°,21.64±0.2°,22.57±0.2°,23.09±0.2°,24.10±0.2°,26.44±0.2°,26.66±0.2°,27.35±0.2°,28.41±0.2°,29.09±0.2°,30.50±0.2°,31.67±0.2°,34.16±0.2°,37.13±0.2°,39.38±0.2°；或該鹽為硫酸鹽晶型I，該硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.35±0.2°,6.61±0.2°,7.89±0.2°,9.90±0.2°,10.45±0.2°,12.74±0.2°,13.20±0.2°,14.86±0.2°,15.22±0.2°,16.50±0.2°,16.87±0.2°,17.30±0.2°,18.40±0.2°,19.03±0.2°,19.43±0.2°,19.65±0.2°,20.56±0.2°,20.87±0.2°,21.43±0.2°,21.74±0.2°,23.19±0.2°,23.45±0.2°,23.80±0.2°,24.60±0.2°,25.29±0.2°,25.90±0.2°,26.07±0.2°,26.40±0.2°,27.26±0.2°,28.22±0.2°,28.47±0.2°,30.82±0.2°,31.75±0.2°,33.80±0.2°,34.55±0.2°,36.77±0.2°,37.30±0.2°,39.02±0.2°；或該鹽為對甲苯磺酸鹽晶型I，該對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.55±0.2°,8.18±0.2°,8.68±0.2°,9.37±0.2°,9.60±0.2°,9.97±0.2°,10.80±0.2°,11.05±0.2°,12.80±0.2°,13.18±0.2°,13.74±0.2°,13.96± 0.2°,15.48±0.2°,16.41±0.2°,17.18±0.2°,17.44±0.2°,17.87±0.2°,18.18±0.2°,18.97±0.2°,19.83±0.2°,20.08±0.2°,20.31±0.2°,20.95±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.47±0.2°,22.99±0.2°,23.79±0.2°,24.02±0.2°,24.86±0.2°,25.44±0.2°,26.27±0.2°,26.83±0.2°,27.32±0.2°,27.65±0.2°,28.10±0.2°,29.06±0.2°,30.39±0.2°,30.87±0.2°,31.57±0.2°,32.04±0.2°,33.18±0.2°,36.87±0.2°；或該鹽為馬來酸鹽晶型I，該馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.10±0.2°,8.01±0.2°,8.16±0.2°,12.23±0.2°,13.94±0.2°,14.31±0.2°,15.32±0.2°,16.33±0.2°,16.82±0.2°,17.72±0.2°,18.38±0.2°,18.39±0.2°,19.14±0.2°,19.77±0.2°,20.45±0.2°,20.95±0.2°,21.58±0.2°,22.34±0.2°,23.87±0.2°,24.63±0.2°,25.56±0.2°,26.43±0.2°,27.51±0.2°,28.24±0.2°,28.78±0.2°,29.62±0.2°,30.13±0.2°,30.93±0.2°,33.01±0.2°,35.58±0.2°,37.37±0.2°。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為鹽酸鹽晶型I，該鹽酸鹽晶型I的傅立葉紅外光譜在606,656,721,756,819,878,911,964,981,1028,1078,1101,1117,1153,1166,1198,1215,1265,1290,1343,1366,1397,1435,1455,1464,1512,1538,1592,1616,1633,1665,1694,1738,1822,1957,2342,2355,2555,2724,2754,2857,2930,2956,3024,3046,3183,3256,3324,3374,3419,3432,3453,3459,3479,3493和3500cm-1處有吸收峰；或該鹽為鹽酸鹽晶型II，該鹽酸鹽晶型II的傅立葉紅外光譜在667,727,757,882,969,1026,1039,1081,1109,1159,1199,1291,1365,1396,1439,1457,1478,1509,1545,1593,1611,1666,1729,2524,2550,2581,2684,2871,2934,2955,3010,3257和3377cm-1處有吸收峰。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為對甲苯磺酸鹽晶型I，該對甲苯磺酸鹽晶型I的差示掃描量熱圖包含231.51℃±3℃的吸熱峰；或該鹽為馬來酸鹽晶型I，該馬來酸鹽晶型I的差示掃描量熱圖包含116.28℃±3℃的吸熱峰。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為鹽酸鹽晶型I，該鹽酸鹽晶型I具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖；或該鹽為鹽酸鹽晶型II，該鹽酸鹽晶型II具有基本上如圖3所示的X射線粉末衍射圖；或該鹽為鹽酸鹽晶型III，該鹽酸鹽晶型III具有基本上如圖12所示的X射線粉末衍射圖；或該鹽為硫酸鹽晶型I，該硫酸鹽晶型I具有基本上如圖5所示的X射線粉末衍射圖；或該鹽為對甲苯磺酸鹽晶型I，該對甲苯磺酸鹽晶型I具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖；或該鹽為馬來酸鹽晶型I，該馬來酸鹽晶型I具有基本上如圖10所示的X射線粉末衍射圖；或該鹽為硫酸鹽無定形，該硫酸鹽無定形具有基本上如圖6所示的X射線粉末衍射圖；或者，該鹽為對甲苯磺酸鹽無定形，該對甲苯磺酸鹽無定形具有基本上如圖9所示的X射線粉末衍射圖。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為鹽酸鹽晶型I，該鹽酸鹽晶型I具有基本上如圖2所示的傅立葉紅外光譜；或該鹽為鹽酸鹽晶型II，該鹽酸鹽晶型II具有基本上如圖4所示的傅立葉紅外光譜。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之酸加成鹽，其中，該鹽為對甲苯磺酸鹽晶型I，該對甲苯磺酸鹽晶型I具有基本上如圖8所示的差示掃描量熱圖；或該鹽為馬來酸鹽晶型I，該馬來酸鹽晶型I具有基本上如圖11所示的差示掃描量熱圖。
  11. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之酸加成鹽或其組合；任選地，該藥物組合物進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。
  12. 一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之酸加成鹽或其組合或申請專利範圍第11項所述之藥物組合物於製備藥物的用途，該藥物係用於預防、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中，該組織或器官纖維化疾病為腎間質纖維化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、特發性肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、手術後黏連、良性前列腺肥大症、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發性硬化症、胰腺纖維化、肝硬化、肌肉瘤、神經纖維瘤、肺間質纖維化、糖尿病腎病、阿爾茨海默病或血管纖維化疾病。
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