TW201803856A - 1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽之製造法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種化合物(1)、非晶質形態之化合物(1)於工業上有利之製造法。 本發明係一種1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽之製造法，該1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽以式(1)表示，該製造法之特徵在於：使式(5)(式中，R1
表示第三丁基，R2
表示環己基) 所表示之化合物於異丙醇中與鹼金屬氫氧化物反應，繼而添加氯化鈣水溶液使之反應； 式(1)(式中，R1
及R2
與上述相同)。
Description
本發明係關於一種可用作醫藥之1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽之製造法。
已知有下述式(1)所表示之1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽具有CCK(Cholecystokinin，膽囊收縮素)-A受體拮抗作用或CCK-B受體拮抗作用，且具有強效之胃酸分泌抑制作用，除治療胃潰瘍、胃炎、反流性食道炎、左-艾二氏(Zolinger-Ellison)症候群等以外，其具有鎮痛之誘導、由類鴉片系藥物獲得之鎮痛誘導之增強作用而亦可用作鎮痛藥(專利文獻1及2)。 [化1]
(式中，R1
表示第三丁基，R2
表示環己基) 已知該化合物(1)可如專利文獻1及2中記載般藉由如下方法進行製造。 [化2]
(式中，R1
及R2
與上述相同。TBAB表示溴化四丁基銨) 即，已知有如下方法：使化合物(2)與1-氯頻那酮、碳酸鉀、碘化鉀及溴化四丁基銨(TBAB)反應而獲得化合物(3)。使所獲得之化合物(3)於乙醇中與鹽酸反應後，添加草酸而獲得草酸氯化合物(4)。使所獲得之化合物(4)與3-(N-苯氧基羰基)胺基苯甲酸反應而獲得化合物(5)。繼而，使化合物(5)與乙醇及氨水反應，並與氯化鈣水溶液反應，藉此製造化合物(1)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利第3922024號公報 [專利文獻2]日本專利第3999819號公報
[發明所欲解決之問題] 然而，判明產生如下問題：根據上述專利文獻1及2之製造方法，化合物(1)以結晶之形式獲得或以非晶質(amorphous)之形式獲得而無法以穩定之狀態獲得。因此進行了各種研究，結果判明，若考慮到化合物(1)之生物利用率，則較佳為非晶質，且必須開發出工業上有利地製造化合物(1)之非晶質的方法。 因此，本發明之課題在於提供一種化合物(1)、尤其非晶質形態之化合物(1)之工業上有利之製造法。 [解決問題之技術手段] 因此，本發明者對化合物(1)之新製造條件進行了各種研究，結果發現，於鈣鹽之製造過程中使化合物(5)於異丙醇中與鹼金屬氫氧化物反應，繼而添加氯化鈣水溶液使之反應，藉此，化合物(1)之非晶質穩定而可以高產率獲得。又，發現自化合物(2)製成化合物(5)之製造條件亦藉由改變反應溶劑、反應試劑等而可於不經由草酸鹽之情況下以高產率穩定地獲得高純度之化合物(1)，從而完成了本發明。 即，本發明提供以下之[1]～[11]。 [1]一種1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽之製造法，該1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽以下述式(1)表示，該製造法之特徵在於：使式(5) [化3]
(式中，R1
表示第三丁基，R2
表示環己基) 所表示之化合物於異丙醇中與鹼金屬氫氧化物反應，繼而添加氯化鈣水溶液使之反應； 式(1) [化4]
(式中，R1
及R2
與上述相同)。 [2]如[1]記載之製造法，其中所獲得之1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽為非晶質。 [3]如[1]或[2]記載之製造法，其中鹼金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。 [4]如[1]至[3]中任一項記載之製造法，其中式(5)之化合物使用藉由如下方式獲得者：使式(3) [化5]
(式中，R1
及R2
與上述相同) 所表示之化合物於芳香族烴溶劑中與鹽酸反應而獲得式(6) [化6]
(式中，R1
及R2
與上述相同) 所表示之化合物，繼而於三級胺之存在下使之與3-苯氧基羰基胺基苯甲酸進行反應。 [5]如[4]記載之製造法，其中芳香族烴溶劑係選自甲苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯及硝基苯中之溶劑。 [6]如[4]或[5]記載之製造法，其中三級胺係選自三乙基胺、三甲基胺及二異丙基乙基胺中之三烷基胺。 [7]如[4]至[6]中任一項記載之製造法，其中式(3)之化合物使用藉由使式(2) [化7]
(式中，R2
與上述相同) 所表示之化合物於芳香族烴溶劑中在鹼金屬氫氧化物之存在下與1-鹵代頻那酮反應而獲得者。 [8]如[7]記載之製造法，其中芳香族烴溶劑係選自甲苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯及硝基苯中之溶劑。 [9]如[7]或[8]記載之製造法，其中鹼金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。 [10]如[7]至[9]中任一項記載之製造法，其中1-鹵代頻那酮為1-氯頻那酮或1-溴頻那酮。 [11]如[4]至[10]中任一項記載之製造法，其中將式(2)→式(3)→式(6)→式(5)之化合物為止之反應無單離操作而連續地進行。 [發明之效果] 根據本發明方法，可以高純度且高產率於工業上有利地製造化合物(1)、尤其化合物(1)之非晶質。
若由自作為原料之化合物(2)製成化合物(1)之反應式表示本發明方法，則如下所述。 [化8]
(式中，R1
及R2
與上述相同) 以下，對每個反應步驟進行說明。 原料化合物之化合物(2)可藉由專利文獻1及2記載之方法而製造。將式(1)～式(6)之化合物分別記載為化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(6)、化合物(5)。 [化合物(2)→化合物(3)] 使化合物(2)於芳香族烴溶劑中在鹼金屬氫氧化物之存在下與1-鹵代頻那酮反應，藉此獲得化合物(3)。專利文獻1及2中記載之方法中，該反應係於二甲基亞碸溶劑中在碳酸鉀之存在下進行反應，但藉由反應溶劑使用芳香族烴，並使用鹼金屬氫氧化物作為鹼，而以低溫且短時間進行反應，從而工業上變得有利。 作為1-鹵代頻那酮，較佳為1-氯頻那酮、1-溴頻那酮。作為芳香族烴溶劑，可列舉：甲苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯、硝基苯等，就獲取之容易性、經濟性、通用性之方面而言，更佳為甲苯、二甲苯，進而較佳為甲苯。又，作為鹼金屬氫氧化物，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，就獲取之容易性、經濟性之方面而言，更佳為氫氧化鈉。 又，於該反應中，較佳為使用四級銨鹽等相轉移觸媒。作為四級銨鹽，可列舉溴化四丁基銨等四烷基銨鹽。 於該反應中，相對於化合物(2)1莫耳，較佳為使用1-鹵代頻那酮1～1.5莫耳。又，四級銨鹽只要相對於化合物(2)1莫耳使用0.03莫耳以上即可。該反應可使化合物(2)、1-鹵代頻那酮及四級銨鹽懸浮於芳香族烴溶劑中，於10℃以下添加鹼金屬氫氧化物水溶液而進行。反應時間為0.5～2小時便充足。如此，藉由使用廉價且能夠容易獲取之芳香族烴溶劑，並使用鹼金屬氫氧化物作為鹼，能夠於低溫下進行反應，且反應時間亦縮短。 反應結束後，化合物(3)由於溶解於芳香族烴溶劑中，故而可分取有機層，供至後續反應。 [化合物(3)→化合物(6)] 藉由使化合物(3)於芳香族烴溶劑中與鹽酸反應，而獲得化合物(6)。專利文獻1及2中記載之方法中，該反應係藉由使化合物(3)於乙醇溶劑中與鹽酸反應而進行，就反應系之著色、雜質問題之方面而言，無法將化合物(4)之游離體(化合物(6))用於後續步驟，必須以草酸鹽之形態(式(4)之化合物)予以單離。相對於此，根據本發明方法，藉由於芳香族烴溶劑中與鹽酸反應，能夠於低溫下進行反應，反應系不會著色且雜質減少，因此獲得化合物(4)之游離體(化合物(6))而非製成草酸鹽。 作為芳香族烴溶劑，可使用與獲得上述化合物(3)之反應中使用之溶劑相同者。具體而言，可列舉：甲苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯、硝基苯等，就獲取之容易性、經濟性、通用性之方面而言，較佳為甲苯、二甲苯，更佳為甲苯。 再者，含有化合物(3)之芳香族烴溶液可直接使用上述反應混合物。 鹽酸較佳為相對於化合物(2)1莫耳使用5～10莫耳。作為使用之鹽酸，較佳為濃鹽酸。 反應只要於30℃以下向包含化合物(3)之芳香族烴溶液中滴加鹽酸，並反應0.5～2小時即可。 反應結束後只要分取水層，使用氫氧化鈉等鹼進行中和，並利用芳香族烴溶劑進行萃取而去除溶劑即可。 [化合物(6)→化合物(5)] 藉由使化合物(6)於三級胺之存在下使之與3-苯氧基羰基胺基苯甲酸反應而獲得化合物(5)。該反應藉由添加少量之水而得到促進，可於低溫下以高產率獲得化合物(5)。 作為三級胺，較佳為三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等三烷基胺，尤佳為三乙基胺。較佳為相對於化合物(2)1莫耳，使用三級胺1.5～3莫耳、3-苯氧基羰基胺基苯甲酸1.0～1.5莫耳、水1.0～20莫耳。 反應較佳為將化合物(6)、三級胺、3-苯氧基羰基胺基苯甲酸及水進行混合，於35～55℃下進行0.5～6小時。 獲得化合物(2)→化合物(3)→化合物(6)→化合物(5)之反應可均於芳香族烴溶劑中進行，且於各反應結束後可不進行任何單離操作而連續地進行。 反應結束後可藉由結晶化、再結晶等而將生成之化合物(5)單離。 [化合物(5)→化合物(1)] 藉由使化合物(5)於異丙醇中與鹼金屬氫氧化物反應，繼而添加氯化鈣水溶液使之反應，而獲得化合物(1)。藉由於異丙醇中使鹼金屬氫氧化物反應，而顯著提高化合物(1)之產率，另外穩定地獲得化合物(1)之非晶質。 作為鹼金屬氫氧化物，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，就獲取容易性、經濟性、通用性之方面而言，較佳為氫氧化鈉。 相對於化合物(5)1莫耳，鹼金屬氫氧化物較佳為使用1.0～1.1莫耳，氯化鈣較佳為使用0.5～1.5莫耳。又，鹼金屬氫氧化物較佳為以水溶液之形式使用。 反應只要於化合物(5)中添加異丙醇及鹼金屬氫氧化物水溶液並於0～30℃(較佳為0～10℃)下使化合物(5)溶解即可。繼而，於0～30℃(較佳為0～10℃)下添加氯化鈣水溶液，並於40～60℃(較佳為45～55℃)下反應2小時即可。 藉由調節此處之異丙醇/水比，可穩定地獲得非晶質。此時之IPA/水比較佳為1/2.5以下，更佳為1/2.5～1/10，進而較佳為1/2.75～1/8，進而較佳為1/2.75～1/5。 反應結束後藉由冷卻、過濾、洗淨，可獲得高純度之化合物(1)之非晶質。與結晶相比，化合物(1)之非晶質其生物利用率良好，具有同樣之穩定性等，作為醫藥品原料尤其有用。 [實施例] 繼而，列舉實施例對本發明更詳細地說明。 實施例1 (1)於(R)-(-)-2-氧代-3-第三丁氧基羰基胺基-5-環己基-1,3,4,5-四氫-2H-1,5-苯并二氮呯(化合物(2))310.0 g、1-氯頻那酮139.3 g、溴化四丁基銨8.3 g之甲苯1432 ml懸浮液中，於10℃以下滴加30%氫氧化鈉水溶液461 g。攪拌1小時後去除水層。向甲苯層中添加水620 ml使之分液，將甲苯層用於後續步驟。 (2)於30℃以下，向前步驟中獲得之甲苯層中滴加鹽酸628.9 g。攪拌30分鐘後進行分液，並分取水層。利用30%氫氧化鈉水溶液908.5 g予以中和，利用甲苯1432 ml進行萃取。利用20%氯化鈉水溶液620 g將甲苯層分液後，減壓蒸餾去除甲苯。獲得(R)-(-)-1-第三丁基羰基甲基-2-氧代-3-胺基-5-環己基-1,3,4,5-四氫-2H-1,5-苯并二氮呯(化合物(6))。 (3)向前步驟中獲得之(R)-(-)-1-第三丁基羰基甲基-2-氧代-3-胺基-5-環己基-1,3,4,5-四氫-2H-1,5-苯并二氮呯(化合物(6))中添加3-苯氧基羰基胺基苯甲酸221.8 g、三乙基胺174.5 g、水77.7 g，於45-50℃下攪拌2小時。於反應液中添加乙醇1375 ml、水930 ml，於30℃以下滴加鹽酸62.9 g。將析出之結晶離心分離。 於60℃下將所獲得之結晶加熱溶解於乙醇4714 ml，滴加水2790 ml而使結晶析出。進行冷卻而析出結晶，將析出之結晶離心分離、減壓乾燥，從而獲得(R)-(-)-3-[3-(1-第三丁基羰基甲基-2-氧代-5-環己基-1,3,4,5-四氫-2H-1,5-苯并二氮呯-3-基)脲基]苯甲酸(化合物(5))0.5乙醇合物1水合物430.2 g。 (4)使(R)-(-)-3-[3-(1-第三丁基羰基甲基-2-氧代-5-環己基-1,3,4,5-四氫-2H-1,5-苯并二氮呯-3-基)脲基]苯甲酸(化合物(5))0.5乙醇合物1水合物430.3 g懸浮於異丙醇(IPA)1645 ml中，於10℃以下滴加氫氧化鈉31.6 g/水934 ml溶液進行溶解(a)。 將氯化鈣二水合物112.7 g溶解於水3012 ml。於10℃以下，向其中滴加(a)之溶液。滴加後升溫至50℃，並攪拌2小時，然後冷卻至10℃以下。將析出之粉末離心分離，利用IPA 658 ml/水2065 ml混合液、繼而水4303 ml進行洗淨並減壓乾燥，從而獲得(R)-(-)-3-[3-(1-第三丁基羰基甲基-2-氧代-5-環己基-1,3,4,5-四氫-2H-1,5-苯并二氮呯-3-基)脲基]苯甲酸鈣(化合物(1))432.6 g。(7%含水)測定粉末X射線繞射光譜，結果所獲得之化合物(1)為非晶質。 實施例2 實施例1之步驟(4)中，改變溶劑、氫氧化鈉量而進行研究。 首先，判明於IPA/水比為1/2.5～1/10、較佳為1/2.75～1/8、更佳為1/2.75～1/5之時可穩定獲得化合物(1)之非晶質。 其次，判明於氫氧化鈉量相對於化合物(1)為1.0～1.10莫耳、氯化鈣量相對於化合物(1)為0.5～1.5莫耳時，可以高產率獲得化合物(1)。 又，判明於步驟(4)中化合物(1)與氫氧化鈉之反應溫度為20℃以下、更佳為10℃以下、進而較佳為0～10℃時，不生成雜質。
無
Claims (11)
- 一種式(1)所示之1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽之製造法，該製造法之特徵在於：使式(5) [化1](式中，R1 表示第三丁基，R2 表示環己基) 所表示之化合物於異丙醇中與鹼金屬氫氧化物反應，繼而添加氯化鈣水溶液使之反應； 式(1) [化2](式中，R1 及R2 與上述相同)。
- 如請求項1之製造法，其中所獲得之1,5-苯并二氮呯化合物鈣鹽為非晶質。
- 如請求項1或2之製造法，其中鹼金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
- 如請求項1之製造法，其中式(5)之化合物係使用藉由如下方式獲得者：使式(3) [化3](式中，R1 及R2 與上述相同) 所表示之化合物於芳香族烴溶劑中與鹽酸反應而獲得式(6) [化4](式中，R1 及R2 與上述相同) 所表示之化合物，繼而於三級胺之存在下使之與3-苯氧基羰基胺基苯甲酸進行反應。
- 如請求項4之製造法，其中芳香族烴溶劑係選自甲苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯及硝基苯中之溶劑。
- 如請求項4之製造法，其中三級胺係選自三乙基胺、三甲基胺及二異丙基乙基胺中之三烷基胺。
- 如請求項4之製造法，其中式(3)之化合物使用藉由使式(2) [化5](式中，R2 與上述相同) 所表示之化合物於芳香族烴溶劑中在鹼金屬氫氧化物之存在下與1-鹵代頻那酮反應而獲得者。
- 如請求項7之製造法，其中芳香族烴溶劑係選自甲苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯及硝基苯中之溶劑。
- 如請求項7之製造法，其中鹼金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
- 如請求項7之製造法，其中1-鹵代頻那酮為1-氯頻那酮或1-溴頻那酮。
- 如請求項4至10中任一項之製造法，其中將式(2)→式(3)→式(6)→式(5)之化合物為止之反應無單離操作而連續地進行。
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