TW201800408A

TW201800408A - Mps-1抑制劑

Info

Publication number: TW201800408A
Application number: TW106118459A
Authority: TW
Inventors: 賀爾格保羅森; 拉斯波默; 吉多貝克; 湯瑪士柔勒; 唐諾比瑞爾; 布瑞塔歐萊尼克; 賽薇雅迪沃瑞斯克; 伍維穆恩斯特; 斯文史譚; 維柏奇荷坎詹斯; 法蘭克修奇
Original assignee: 拜耳製藥公司
Priority date: 2016-06-15
Filing date: 2017-06-05
Publication date: 2018-01-01
Also published as: WO2017216025A1; AR108742A1

Abstract

本發明涵蓋結晶無水(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽及結晶(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物為化合物本身、製備該結晶無水化合物之方法、包含該結晶無水化合物之醫藥組合物及醫藥組合，及該結晶無水化合物用於治療或預防癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌之用途。

Description

MPS-1抑制劑

本發明涵蓋結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙-醯胺4-甲苯磺酸鹽及結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物為化合物本身、製備該結晶無水化合物之方法、包含該結晶無水化合物之醫藥組合物及醫藥組合、及該結晶無水化合物用於治療或預防癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌之用途。

已知(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺係Mps-1激酶之極強效抑制劑。 WO 2013/087579 A1揭示化合物、顯示其醫藥活性之數據及製備(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之方法。 WO 2014/009219 A1揭示製備(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙-醯胺之改良方法。 WO 2014/195408 A1揭示包含主要呈非晶型之(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙-醯胺的醫藥組合物。醫藥化合物之一種重要性質係其相對生物利用度。相同醫藥化合物之不同鹽及結晶型可具有並且據報導確實具有不同相對生物利用度。醫藥上有用之化合物之新的醫藥上可接受之鹽及結晶型的發現提供改良醫藥產品之性能特徵的新機會。其擴大調配科學家可用於設計(例如)具有靶向釋放曲線或其他期望特徵之藥物之醫藥劑型的材料之清單。除相對生物利用度外，醫藥化合物以及含有該化合物之醫藥調配物之穩定性亦係重要性質。此外，載藥量亦係重要性質。錠劑或膠囊(特別是凝膠膠囊)之最大尺寸會受患者吞嚥錠劑或膠囊之能力限制。若載藥量較低，則患者必須服用一個以上錠劑。目標係保持由患者服用之錠劑之量較低。

令人驚訝地且意外地，觀察到(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之無水4-甲苯磺酸鹽之結晶型與游離鹼(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺或其其他鹽相比在其藥理學可用性方面顯示優異性質。

根據第一態樣，因此，本發明涵蓋式(I)之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽：

(I)，下文亦稱為「無水甲苯磺酸鹽」或「無水4-甲苯磺酸鹽」，其特徵在於其具有約5.4、15.6、16.5、20.0及24.4之XRPD峰[°2θ] (銅(Cu))。根據第一態樣之實施例，本發明涵蓋該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，其特徵在於其具有約5.4、15.6、16.5、20.0、24.4、24.5及25.0之XRPD峰[°2θ] (銅(Cu))。根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，其特徵在於其具有如本文中實驗部分、實例2中給出之XRPD峰[°2θ] (銅(Cu))。本發明之無水甲苯磺酸鹽之此結晶型顯示高的相對口服生物利用度。此係驚人的，此乃因本發明之無水甲苯磺酸鹽於水及酸性水溶液中之溶解性類似於游離鹼(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺及(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之4-甲苯磺酸鹽之單水合物之水溶性。但本發明之無水甲苯磺酸鹽之相對口服生物利用度顯著高於該游離鹼之相對口服生物利用度(參見本文中實驗部分、實例7)。根據第二態樣，本發明涵蓋製備如申請專利範圍中所定義之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之方法，該方法包含以下步驟： a) 提供(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙-醯胺於懸浮劑中之懸浮液，該懸浮劑含有小於2 體積%水； b) 視情況將懸浮液加熱至介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度；其中T _B 係該懸浮劑在正常條件下之沸點； c1) 向步驟b)獲得之懸浮液中添加一份對甲苯磺酸； c2) 向步驟c1)獲得之懸浮液中添加一或多種晶種； c3) 重複步驟c1)及視情況重複步驟c2)一或多次直至添加該對甲苯磺酸之總量為止； d) 攪拌懸浮液，特別是介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度下； e) 視情況將懸浮液冷卻至低於50℃之溫度； g) 自液相分離由此形成之(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙-醯胺4-甲苯苯磺酸鹽，藉此提供如申請專利範圍中所定義之該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽。在步驟a)中，提供(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺及對甲苯磺酸於懸浮劑中之懸浮液。 (2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺可如WO 2013/087579 A1或WO 2014/009219 A1中所述製備。對甲苯磺酸有市售。對甲苯磺酸可以其無水形式(CAS登記號104-15-4)使用。令人驚訝的是，觀察到對甲苯磺酸亦可以其單水合物形式(CAS登記號6192-52-5)使用。亦可使用含有對甲苯磺酸之無水形式及單水合物之混合物。在具體實施例中，對甲苯磺酸將以其單水合物形式(CAS登記號6192-52-5)使用。根據第二態樣之實施例，該對甲苯磺酸係對甲苯磺酸單水合物。可使用過化學計量量之對甲苯磺酸：對於每一莫耳(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺，使用1.05至1.5莫耳對甲苯磺酸或對甲苯磺酸水合物(1:1)；更佳使用1.1至1.3莫耳。適宜懸浮劑係(例如)丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、四氫呋喃(THF)、該等試劑之混合物或諸如此類。根據第二態樣之另一實施例，該對甲苯磺酸係於溶劑中之溶液中添加，該溶劑係該懸浮劑。根據第二態樣之另一實施例，該懸浮劑係丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、四氫呋喃(THF)或其混合物。在第二態樣之特定實施例中，該懸浮劑係酮，例如丙酮、MEK或MIBK或其混合物；更佳地，懸浮劑係MEK。懸浮劑可能含有水。水含量應低於2重量%。若水含量較高，則可能以特定量形成(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺(如上文文獻所定義之式(II)化合物)之4-甲苯磺酸鹽之單水合物以及其他水合物。懸浮劑之量通常對於每一莫耳(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]-三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺在10莫耳至200莫耳範圍內，對於每一莫耳(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]-三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺在30至150莫耳範圍內，更佳對於每一莫耳(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺在50至100莫耳範圍內，最佳對於每一莫耳(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺在60至80莫耳範圍內。在步驟b)中，視情況將懸浮液加熱至介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度。T _B 係在正常條件下懸浮劑之沸點。在正常條件下MEK之沸點係79.64℃。因此，當使用MEK作為懸浮劑時，較佳將懸浮液加熱至介於64.64℃與79.64℃之間之溫度。在正常條件下丙酮之沸點係56℃。因此，當使用丙酮作為懸浮劑時，較佳將懸浮液加熱至介於41℃與56℃之間之溫度。原則上，亦可不在正常條件下但在增加或減小壓力條件下實施本發明之方法。在增加或減小壓力之情形下，應相應地調節較佳溫度範圍。在步驟c)中，添加對甲苯磺酸。如上文所提及，對甲苯磺酸可以其無水形式、以單水合物形式或以無水形式與單水合物之混合物形式使用。出於簡化目的，在下文提及對甲苯磺酸時，將包括所有該等形式。特別是，對甲苯磺酸係以溶液形式添加。較佳地，用於溶解對甲苯磺酸之溶劑與懸浮劑相同。在第二態樣之特定實施例中，逐份添加對甲苯磺酸。較佳地，以兩份至五份形式向懸浮液中添加對甲苯磺酸之總量；更佳以兩份至三份形式。通常，向步驟b)獲得之加熱懸浮液中添加對甲苯磺酸。然而，原則上，亦可在加熱製程期間已經向步驟a)之懸浮液或各別懸浮液中添加所有或部分對甲苯磺酸。如上文所提及，向懸浮液中添加一或多種晶種。晶種係具有如圖2中所示之晶體形式之(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之4-甲苯磺酸鹽的晶體。為得到如圖1中所示之晶體形式無需添加一或多種晶種。但在添加晶種時，可遠更可靠地運行該製程。此外，在添加晶種時，晶體-粒徑分佈較佳且可更有效地得到控制。在無晶種情況下，可自鹽突然沈澱之超飽和溶液生成超飽和溶液。在該情形下，生成更微細粒子，其更難以自液相分離且密封更多懸浮劑。因此，需要添加晶種以獲得更改良之結晶型。如上文關於第二態樣所提及，將步驟c)分成以下子步驟c1)、c2)及c3)： c1) 向步驟b)獲得之懸浮液中添加一份對甲苯磺酸； c2) 向步驟c2)獲得之懸浮液中添加一或多種晶種； c3) 重複步驟c1)及/或步驟c2)一或多次直至添加對甲苯磺酸之總量為止。對甲苯磺酸之總量係對甲苯磺酸之化學計量或過化學計量量，其用於將2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺轉變成(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之4-甲苯磺酸鹽。因此，對甲苯磺酸之總量係在1至1.5莫耳/莫耳2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之範圍內。在第二態樣之特定實施例中，對甲苯磺酸之總量係以兩份至五份、更佳以兩份或三份添加，藉由添加一或多種晶種分開。根據第二態樣之另一實施例，該等步驟c1)、c2)及c3)由步驟c1)、c2)、c3)、c4)及c5)替代： c1) 向在步驟b)後獲得之懸浮液添加第一份對甲苯磺酸，第一份具有對甲苯磺酸之總量之10重量%至30重量%之量Q ¹ ； c2) 向步驟c1)獲得之懸浮液中添加一或多種晶種； c3) 向步驟c2)獲得之懸浮液添加第二份對甲苯磺酸，第二份具有對甲苯磺酸之總量之10重量%至100重量%之量Q² ； c4) 向步驟c3)獲得之懸浮液中添加一或多種晶種； c5) 若需要，向步驟c4)獲得之懸浮液添加第三份對甲苯磺酸，第三份具有對甲苯磺酸之總量之量Q³ = (100重量% -Q ¹ -Q ² )。通常，在每一子步驟後添加懸浮液。或者，在子步驟期間之全部時間攪拌懸浮液。在步驟d)中，較佳於介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度下攪拌步驟c)獲得之懸浮液；其中T _B 係在正常條件下懸浮劑之沸點。藉助調節溫度，可控制結晶過程。在步驟d)期間，2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺轉變成(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之4-甲苯磺酸鹽(鹽形成)。通常，4-甲苯磺酸鹽於懸浮劑中之溶解性不同於游離鹼於懸浮劑中之溶解性。舉例而言，在使用MEK、MIBK或丙酮作為懸浮劑時，4-甲苯磺酸鹽之溶解性低於游離鹼之溶解性。因此，懸浮液之濁度可用於監測鹽形成：當懸浮液之濁度無暫時變化時，鹽形成完成。在使用THF作為懸浮劑時，可獲得澄清溶液而非懸浮液。在此情形中，必須採取其他製程控制措施(例如拉曼光譜法(Raman spectroscopy))。通常，10至180分鐘、特別是90至120 分鐘後完成鹽形成。在鹽形成完成後，將懸浮液冷卻至可自液相分離期望產物(4-甲苯磺酸鹽)之溫度(步驟e))。在步驟g)中，自液相分離期望產物(4-甲苯磺酸鹽)。步驟g)中無水4-甲苯磺酸鹽之分離可藉由(例如)過濾、洗滌及乾燥進行。洗滌較佳係使用懸浮劑、較佳丙酮、MEK或MIBK來實施。較佳地，乾燥係於約20℃至約70℃之溫度下進行。較佳地，乾燥係在約30分鐘至約5小時之時段、若需要更長時間內進行。視情況，乾燥係藉由減壓進行。較佳地，壓力係約0.1毫巴至約100毫巴、更佳約1毫巴至約10毫巴。較佳地，在乾燥係藉由減壓進行時，其係在約30分鐘至約5小時之時段內進行。若(例如由於懸浮劑中之水含量較高)單水合物4-甲苯磺酸鹽形成至特定程度，則可藉由在(無水)懸浮劑中、特別於高溫下攪拌將其轉化成無水4-甲苯磺酸鹽。在又一態樣中，本發明係關於製備如申請專利範圍中所定義之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并-[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之方法，該方法包含以下步驟： A) 提供(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]-三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之4-甲苯磺酸鹽之單水合物於懸浮劑中之懸浮液； B) 較佳將步驟a)之懸浮液加熱至介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度； C) 較佳於介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度下攪拌懸浮液； D) 視情況將懸浮液冷卻至低於50℃之溫度； E) 自液相分離無水4-甲苯磺酸鹽。先前部分中關於步驟a)、b)、d)、e)及g)闡述之任何事情皆將類似地適於步驟A)、B)、C)、D)及E)。在已實施本發明方法中之任一者後，少量(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之4-甲苯磺酸鹽之所生成結晶型可有效地用作製備下一批料之晶種。提供製備結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之方法，該方法包含以下步驟： a) 提供(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺於懸浮劑中之懸浮液； b) 較佳將懸浮液加熱至介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度；其中T _B 係在正常條件下懸浮劑之沸點； c) 向懸浮液中添加對甲苯磺酸； d) 較佳於介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度下攪拌懸浮液； e) 視情況將懸浮液冷卻至低於50℃之溫度； g) 自液相分離4-甲苯磺酸鹽。所述無水4-甲苯磺酸鹽之結晶型可用於製備用於治療癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌之醫藥組合物。根據另一態樣，本發明涵蓋包含如申請專利範圍中所定義之無水4-甲苯磺酸鹽之結晶型及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。根據另一態樣，本發明涵蓋包含根據本發明方法製備之如申請專利範圍中所定義之無水4-甲苯磺酸鹽之結晶型及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。本發明之無水4-甲苯磺酸鹽可具有全身及/或局部活性。出於此目的，其可以適宜方式，例如經口、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、經陰道、經皮(dermal)、穿皮(transdermal)、經結膜、經耳途徑或以植入物或支架投與。對於該等投與途徑，可以適宜投與形式投與本發明之無水4-甲苯磺酸鹽。對於經口投與，可將本發明之無水4-甲苯磺酸鹽調配為業內已知之劑型，快速及/或以改良方式遞送本發明之無水4-甲苯磺酸鹽，例如錠劑(無包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/薄片、膜/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可向該等劑型中納入呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明之無水4-甲苯磺酸鹽。適於其他投與途徑之實例係用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、霧化器]、滴鼻劑、鼻溶液及鼻噴霧；用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑/膜/薄片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼用軟膏劑、洗眼藥、眼用膜劑、滴耳劑、噴耳劑、耳用粉劑、洗耳劑、耳用塞子；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、乳液、軟膏劑、乳霜、經皮治療系統(例如貼劑)、牛乳、膏糊、發泡體、可撒施粉末、植入物或支架。可將本發明之無水4-甲苯磺酸鹽納入所述投與形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥上適宜之賦形劑混合來實現。醫藥上適宜之賦形劑尤其包括 ● 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(例如Avicel^® )、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(例如Di-Cafos^® ))， ● 軟膏基質(例如石油膠、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， ● 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)， ● 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， ● 表面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如Lanette^® )、去水山梨醇脂肪酸酯(例如Span^® )、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如Tween^® )、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如Cremophor^® )、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) (例如Pluronic^® )， ● 緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺基丁三醇、三乙醇胺)， ● 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， ● 吸附劑(例如高度分散之二氧化矽)， ● 黏度增加劑、凝膠形成劑、增稠劑或黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素-鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如Carbopol^® )、海藻酸鹽、明膠)， ● 崩解劑(例如經改質澱粉、羧甲基纖維素-鈉、羥乙酸澱粉鈉(例如Explotab^® )、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素-鈉(例如AcDiSol^® ))， ● 流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高度分散之二氧化矽(例如Aerosil^® ))， ● 用於快速或以改良方式溶解之膜或擴散膜之包衣材料(例如糖、蟲膠)及膜形成劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon^® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如Eudragit^® ))， ● 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， ● 合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit^® )、聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon^® )、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， ● 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， ● 滲透增強劑， ● 穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙基酯)， ● 防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、鄰乙汞硫基苯酸鈉、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)， ● 著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)， ● 調味劑、甜味劑、矯味劑及/或氣味掩蔽劑。此外，本發明係關於包含本發明之無水4-甲苯磺酸鹽、通常以及一或多種醫藥上適宜之賦形劑的醫藥組合物，及其根據本發明之用途。該等組合物可用以藉由投與有需要之患者而達成期望之藥理學效應。出於本發明目的，患者係需要治療特定病況或疾病之哺乳動物(包括人類)。醫藥上可接受之賦形劑較佳係如下賦形劑：在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒且無害以便可歸因於賦形劑之任何副效應不會損害活性成分之有益效應。醫藥有效量較佳係對所治療之特定病況產生效果或施加影響之量。對於經口投與而言，可將活性成分調配成固體或液體製劑，例如膠囊、丸劑、錠劑、喉錠、菱形錠、熔融物、粉劑、溶液、懸浮液或乳劑，且可根據業內已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。在較佳實施例中，醫藥組合物係立即釋放調配物。「立即釋放」(下文亦縮寫為「IR」)係指自攝取在小於1小時、通常介於約0.1與約1小時之間及小於約0.75小時之時段內將活性成分(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺實質上完全釋放至患者之胃腸道中的組合物。該遞送速率使得藥物得以與經口溶液生物等效之方式由胃腸道吸收。在較佳實施例中，醫藥組合物係藉由濕式粒化或直接壓縮、較佳藉由直接壓縮製得之IR-錠劑。在應用濕式粒化時，觀察到無水甲苯磺酸鹽一定程度地解離成各別酸及鹼。藉由添加羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可增加調配物中無水甲苯磺酸鹽之穩定性。醫藥組合物較佳包含崩解劑。較佳地，崩解劑選自由以下組成之群：交聯羧甲基纖維素鈉及羥乙酸澱粉鈉。在較佳實施例中，崩解劑係佔組合物之1 %至10 % w/w、或2 %至8 % w/w、或3 %至7 % w/w之交聯羧甲基纖維素鈉。醫藥組合物較佳包含表面穩定劑、較佳纖維素穩定劑。纖維素穩定劑之實例包括(但不限於)羥丙基纖維素(HPC)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在較佳實施例中，表面穩定劑係佔組合物之1 %至10 % w/w、或2 %至7 % w/w、或3 %至5 % w/w之羥丙基甲基纖維素。在另一較佳實施例中，組合物進一步包含一或多種潤滑劑，其中一或多種潤滑劑佔組合物之至多約5重量%。較佳地，一或多種潤滑劑係各自個別地選自由以下組成之群：月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯及聚乙二醇。在較佳實施例中，一種潤滑劑係硬脂酸鎂，其中組合物包含0.1 %至1.5 % w/w硬脂酸鎂。在另一較佳實施例中，一種潤滑劑係月桂基硫酸鈉，其中組合物包含0.1 %至1.5 % w/w月桂基硫酸鈉。在較佳實施例中，IR-錠劑含有甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。醫藥組合物可包含殘餘量之溶劑、特別是水。通常，殘餘水分含量介於0與5重量%之間，較佳介於0與2重量%之間。本發明之醫藥組合物係以一或多種醫藥劑量單元形式投與患者，醫藥劑量單元通常係錠劑或膠囊。儘管醫藥劑量單元之總重量可視需要變化，但出於實際原因，單一經口劑量單元之總重量較佳在50 mg至1000 mg、特別是50 mg至400 mg範圍內，且更特別是50、60、70、80、90 mg。在較佳實施例中，含有(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之4-甲苯磺酸鹽之醫藥劑量單元係錠劑。根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合、特別是藥劑，其包含： ● 一或多種第一活性成分，特別是如申請專利範圍中所定義之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，及 ● 一或多種其他活性成分，特別是用於治療及/或預防癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌。本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者已知使用，該組合可為固定組合、非固定組合或部分套組。本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者已知使用且定義為如下組合：其中例如第一活性成分(例如如申請專利範圍中所定義之本發明之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽)及又一活性成分一起存於一個單位劑量中或一個單一實體中。「固定組合」之一個實例係其中第一活性成分及又一活性成分混合存在以供同時投與(例如存於調配物中)之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係其中第一活性成分及又一活性成分並非以混合物形式存於一個單位中之醫藥組合。本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所知來使用，且定義為其中第一活性成分及又一活性成分在於一個以上單元中之組合。非固定組合或部分套組之一個實例係其中第一活性成分及又一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組份可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。如申請專利範圍中所定義之本發明之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽可以單一醫藥劑形式投與或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良效應。本發明亦涵蓋該等醫藥組合。舉例而言，如申請專利範圍中所定義之本發明之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽可與已知藥劑組合用於治療及/或預防癌症。用於治療及/或預防癌症之藥劑之實例包括： 131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿雷替尼(alectinib)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己基酯(hexyl aminolevulinate)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、阿奈曲單抗拉坦辛(anetumab ravtansine)、血管收縮肽II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、巴利昔單抗(besilesomab)、貝林司他(belinostat)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、布利莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、甲川氯(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、庫盤尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達雷木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、環氧乳醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、環氧乳醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、地妥昔單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星 + 雌酮、四氫大麻酚(dronabinol)、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、泛艾黴素(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依泊亭β (epoetin beta)、依泊亭ζ (epoetin zeta)、依他鉑(eptaplatin)、埃雷布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌氮芥(estramustine)、炔雌醇、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、釓特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、顆粒球群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane) (123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、阿西咗脒(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索氯林(lasocholine)、雷利竇邁(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、香菇多醣(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氯沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、大麻隆(nabilone)、那比西莫(nabiximol)、那法瑞林(nafarelin)、那若松+ 戊唑辛(naloxone + pentazocine)、那曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈昔木單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、耐立膦酸(neridronic acid)、奈妥匹坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、尼沃魯單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃魯單抗(nivolumab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊亭β (甲氧基PEG-依泊亭β)、派姆單抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑辛(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、必醫你舒(picibanil)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯基吡咯啶酮 + 玻尿酸鈉、多醣-K、泊馬竇邁(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉妥木單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、羥乙磷酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅納吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西布(roniciclib)、來西決南釤(153Sm) (samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普魯塞-T (sipuleucel-T)、西左非蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼得吉(sonidegib)、索拉菲尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔裡莫拉維克病毒(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那敏(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(technetium (99mTc) nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟 + 吉瑪瑞西(gimeracil) + 歐特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、特拉嗎竇(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine) + 替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微珠粒、淨司他汀(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。根據另一態樣，本發明涵蓋如申請專利範圍中所定義之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之用途，其用於治療或預防癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌。根據另一態樣，本發明涵蓋如申請專利範圍中所定義之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之用途，其用於製備用於預防或治療癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌之藥劑。根據另一態樣，本發明涵蓋治療癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌之方法，該方法包含向有需要之患者投與如申請專利範圍中所定義之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽、或包含如申請專利範圍中所定義之該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之醫藥組合物、或包含如申請專利範圍中所定義之該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)-苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之醫藥組合。實驗部分 概述下表列示本段落中及實例部分中所使用之縮寫。

HPLC 方法 1 ：固定相：YMC Triart C18 (150 mm長度，3.0 mm ID，3 µm/12 nm粒徑)；移動相A：0.58 g磷酸氫二銨 + 0.66 g磷酸二氫銨 / 1 L水；移動相B：乙腈；於210 nm下UV檢測；爐溫度：40℃，注射體積：5.0 µL，流速：於0.8 mL/min下15.0 min，0.8 mL/min → 1.2 mL/min (2.3 min)，於1.2 mL/min下7.7 min保持時間；2個步驟中線性梯度：40 % B → 66 % B (13.0 min)，66 % B → 85 % B (2.0 min)，於85 % B下10 min保持時間；HPLC 方法 2 ：固定相：Chiracel OD-RH (150 mm長度，4.6 mm ID，5 µm粒徑)；移動相A：1.0 mL三氟乙酸 / 1 L水；移動相B：乙腈；於210 nm下UV檢測；爐溫度：20℃，注射體積：10.0 µL，流速：1.0 mL/min；梯度：於60 % B等度(isocratic)(25 分鐘)；(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺之鏡像異構純度。HPLC 方法 3 ：固定相：Acclaim Trinity P1 (50 mm長度，3.0 mm ID，3 µm粒徑)；移動相A：7.70 g乙酸銨 + 1.9 mL冰乙酸 / 1 L水；移動相B：乙腈；於220 nm下UV檢測；爐溫度：40℃，注射體積：6.0 µL，流速：0.8 mL/min；梯度：於35 % B等度(isocratic)(8 分鐘)；4-甲苯磺酸之分析在21.2-25.9 %範圍內(Rt = 3.4 min，針對適宜4-甲苯磺酸參考標準測定)。X 射線結晶學 ：在自動化STOE粉末繞射儀上使用鍺單色化CuKα₁ -輻射以透射模式實施X射線粉末繞射(XRPD)之數據收集。藉由40 kV及40 mA操作具有銅陽極之X射線管。在2°≤ 2θ ≤ 40° 2θ ≤ 35° (步寬0.5°)之間實施2θ掃描。使用STOE WinX^pow 軟體包實施數據獲取及評估。熟習此項技術者應瞭解，可獲得具有量測誤差之X射線繞射圖案，其取決於所用量測條件。特別地，通常已知X射線繞射圖案中之強度可視所用材料之晶體習性及量測條件而波動。應進一步理解，相對強度亦可視實驗條件而變化，且因此不應考慮強度之確切等級。另外，在指定溫度下習用X射線繞射圖案之繞射角θ之量測誤差通常為± 0.1，且該量測誤差程度應考慮上述繞射角。因此，術語「約」在本文中提及X射線粉末繞射圖案使用時意指本發明之晶體形式不限於提供X射線繞射圖案與本文揭示之附圖中繪示之X射線繞射圖案完全相同之晶體形式。提供X射線繞射圖案與附圖中揭示之X射線繞射圖案實質上相同之任何晶體形式皆屬本發明範疇內。確認化合物之多晶型相同但X射線繞射圖不完全相同之能力係在熟習此項技術者之範圍內。熱重法 熟習此項技術者應瞭解，可在取決於所採用量測條件之量測誤差下獲得熱分析數據。特別是，熔點受如粒徑、化學純度、物理純度、量測條件(例如加熱速率及儀器設定)等參數影響。實例 1 ： 結晶無水 (2R )-2-(4- 氟苯基 )-N -[4-(2-{[2- 甲氧基 -4-( 甲基磺醯基)苯基 ] 胺基 }[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺 4- 甲苯 - 磺酸鹽之製備 ：方法 1 ( 未加晶種 )

未加晶種：將10 g (17.9 mmol) (2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺懸浮於2-丁酮(100 ml)中並加熱至65℃。於65℃下添加4.08 g (21.4 mmol) 2-丁酮(20 ml)中之4-甲苯磺酸單水合物。將懸浮液溶解並自溶液沈澱產物。將混合物於65℃下攪拌21小時。在2小時內將混合物冷卻至20℃。於20℃下攪拌2小時後，藉由抽吸過濾分離沈澱並用100 ml 2-丁酮(每次)洗滌兩次。在真空(約60毫巴)中於50℃下將產物乾燥7小時。分離出12.4 g (理論值之95%)。熱重法顯示，在自32.0℃加熱至150℃時，0.2重量%之重量損失。圖1顯示結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之x射線繞射圖。表1：X射線粉末繞射數據-最強反射系統適合性測試之標準物質：矽，Si (NIST 640b)； ref-nr. 489 SF XRD01 峰清單：

實例 2 ： 結晶無水 (2R )-2-(4- 氟苯基 )-N -[4-(2-{[2- 甲氧基 -4-( 甲基磺醯基)苯基 ] 胺基 }[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺 4- 甲苯磺酸鹽之製備 ：方法 2 ： 加晶種 將10 g (17.9 mmol) (2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺懸浮於2-丁酮(110 ml)中並加熱至65℃。於65℃下經90分鐘之時段添加4.08 g (21.4 mmol) 2-丁酮(20 ml)中之4-甲苯磺酸單水合物。在添加5 ml此溶液後，即在開始投用後20分鐘，利用甲苯磺酸鹽無水物鹽對反應混合物(懸浮液)加晶種。在15分鐘後、即投用總共9 ml後重複加晶種。將懸浮液加熱至70℃並保持10 分鐘且隨後在2小時內冷卻至20℃。在攪拌過夜後，藉由過濾分離產物。分離出11.9 g (理論值之91%)。熱重法顯示，在自32.2℃加熱至150℃時，0.2重量%之重量損失。藉由Karl-Fischer方法測定水含量為0.1%。 HPLC方法1：RT= 10.52 min (2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺 HPLC方法2：RT= 14.5 min；100%鏡像異構純度；(R)-鏡像異構物。 HPLC方法3：RT= 3.01 min；4-甲苯磺酸¹ H-NMR(DMSO-d6): δ = 1.43 (3H), 2.29 (3H), 3.20 (3H), 3.88 (1H), 4.00 (3H), 7.10-7.21 (4H), 7.41-7.51 (5H), 7.56 (1H), 7.70-7.78 (5H), 7.98 (1H), 8.51 (1H), 8.72 (1H), 9.16 (1H), 10.22 (1H) ppm。圖2顯示結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之x射線繞射圖。表2：X射線粉末繞射數據-最強反射系統適合性測試之標準物質：矽，Si (NIST 640b)； ref-nr. 489 SF XRD01 峰清單：

實例 3 ：結晶 (2R )-2-(4- 氟苯基 )-N -[4-(2-{[2- 甲氧基 -4-( 甲基磺醯基)苯基 ] 胺基 }[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺 4- 甲苯 - 磺酸鹽單水合物之製備：方法 1 ：未加晶種

將10 g (17.9 mmol) (2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺懸浮於2-丁酮(100 ml)及水(2.4 ml)中並加熱至65℃。於65℃下添加4.08 g (21.4 mmol) 2-丁酮(20 ml)中之4-甲苯磺酸單水合物。溶解懸浮液並自溶液沈澱產物。將混合物於65℃下攪拌21小時且隨後在2小時內冷卻至20℃。於20℃下攪拌2小時後，藉由抽吸過濾分離沈澱並用100 ml 2-丁酮(每次)洗滌兩次。在真空(約60毫巴)中於50℃下將產物乾燥7小時。分離出11.4 g (理論值之85%)。熱重法顯示，在自32.6℃加熱至100℃時，2.2重量%之重量損失。 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 1.43 (3H), 2.29 (3H), 3.20 (3H), 3.87 (1H), 4.00 (3H), 4.40-4.95 (寬單, 水) 7.09-7.21 (4H), 7.41-7.50 (5H), 7.55 (1H), 7.69-7.78 (5H), 7.97 (1H), 8.51 (1H), 8.67 (1H), 9.15 (1H), 10.21 (1H) ppm。圖3顯示結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物(式(II)化合物，本文中亦稱為「單水合物甲苯磺酸鹽」)之x射線繞射圖：

(II) 系統適合性測試之標準物質：矽，Si (NIST 640b)； ref-nr. 489 SF XRD01 峰清單：

實例 4 ：結晶 (2R )-2-(4- 氟苯基 )-N -[4-(2-{[2- 甲氧基 -4-( 甲基磺醯基)苯基 ] 胺基 }[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺 4- 甲苯 - 磺酸鹽單水合物之製備 ：方法 2 ： 加晶種

將6 g (10.7 mmol) (2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺懸浮於2-丁酮(60 ml)及水(1.4 ml)中並加熱至70℃。製備2.4 g (12.9 mmol) 4-甲苯磺酸單水合物於2-丁酮(9.7 ml)中之溶液並在90 分鐘內將其添加至懸浮液中。在添加10% (1.2 g)溶液後，向懸浮液中添加10 mg晶種(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物。在完成添加甲苯磺酸單水合物溶液後，於70℃下繼續攪拌1小時。在2小時內將混合物冷卻至室溫並於此溫度下攪拌16小時。藉由抽吸過濾分離沈澱並用60 ml 2-丁酮(每次)洗滌兩次。在真空(約60毫巴)中於50℃下將產物乾燥5小時。分離出6.5 g (理論值之81 %)。熱重法顯示，在自31.6℃加熱至125℃時，2.4重量%之重量損失。圖4顯示加晶種獲得之結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物之x射線繞射圖。實例 5 ： 結晶無水 (2R )-2-(4- 氟苯基 )-N -[4-(2-{[2- 甲氧基 -4-( 甲基磺醯基)苯基 ] 胺基 }[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺 4- 甲苯 - 磺酸鹽 ( 「 無水甲苯磺酸鹽 」 ) 之穩定性評價 將6.55 g結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽、3.2 g羥丙基甲基纖維素(HPMC)及0.5 g十二烷基硫酸鈉(SDS)混合於75.17 g水中。將懸浮液於室溫(20℃至25℃)下攪拌48小時。結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽穩定。未形成單水合物甲苯磺酸鹽，即結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物。實例 6 ： 含有結晶無水 (2R )-2-(4- 氟苯基 )-N -[4-(2-{[2- 甲氧基 -4-( 甲基磺醯基)苯基 ] 胺基 }[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺 4- 甲苯磺酸鹽之醫藥組合物之製備 藉助流化床粒化器將實例5 (85.42 g)之懸浮液噴在由36 g乳糖單水合物、38.5 g Avicel PH 101及4.5 g Ac-Di-Sol組成之混合物上。向81,16 g所得混合物中添加0.68 g硬脂酸鎂。壓製180 mg重量(算術平均值)之錠劑。實例 7 ： 口服生物利用度 根據WO 2014/195408，為研究無水甲苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽單水合物之相對生物利用度並比較游離鹼，在經口投與水性甲基纖維素懸浮液之Wistar大鼠中執行研究。將其每一者參考PEG400/EtOH/Solutol HS 15 (70/5/25)中之游離鹼之調配物。在研究中，向雄性Wistar大鼠(每一n = 4)以1.9 mg/kg投與0.5% 甲基纖維素(Tylose^® )(w/v)之微晶水性懸浮液及參考溶液(PEG400/EtOH/Solutol = 70/5/25)。經由留置頸靜脈導管收集約0.4 mL全血。將血樣離心(約5分鐘)以獲得血漿，隨後將其轉移至經適當標記之小瓶並冷凍儲存(-20℃)直至用於母體藥物之分析。經由LC/MS/MS針對母體藥物濃度及藥物動力學參數使用ToxKin分析血漿試樣。在投與該等調配物後，血漿濃度-時程幾乎平行運行(圖5及6)。在分別投與游離鹼之甲基纖維素懸浮液、游離鹼參考溶液、甲苯磺酸鹽單水合物懸浮液及無水甲苯磺酸鹽懸浮液後4小時觀察到峰血漿濃度。 C_max,norm [0.237 (參考溶液)、0.0191 (游離鹼甲基纖維素懸浮液)、0.173 (甲苯磺酸鹽單水合物甲基纖維素懸浮液) kg/L]及AUC_norm [3.63 (參考溶液)、0.316 (游離鹼甲基纖維素懸浮液)及2.43 (甲苯磺酸鹽單水合物懸浮液) kg·h/L]在該等調配物之間不同，相應相對生物利用度分別總計100%、8.7%及66.9%。無水甲苯磺酸鹽與參考溶液之比較提供以下數據： C_max,norm [0.289 (參考溶液)、0.129 (無水甲苯磺酸甲基纖維素懸浮液) kg/L]及AUC_norm [3.74 (參考溶液)及2.62 (無水甲苯磺酸鹽懸浮液) kg·h/L]在兩種調配物之間不同，相應相對生物利用度分別總計100%及70.0%。向Wistar大鼠投與(A) 式(I)化合物、(B) 式(II)化合物及(C) 游離鹼((2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并-[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺)於水性甲基纖維素溶液(0.5%)中之懸浮液。結果概述於下表中：

實例 8 ： 表觀溶解 速率如先前所述(Muenster U等人European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 102 (2016) 191-201.)使用USPIV流通小室測定表觀溶解速率(ADR)：使用配備有400 µl小室之微型流通小室(USP設備IV，Sotax，Basel, Switzerland)測定ADR。在用玻璃珠及API填充小室之前，將Whatman玻璃微纖維過濾器膜(Whatman, Kent, United Kingdom)放置於小室底部上。隨後，小室體積之30%填充有0.1 mm玻璃珠(Fisher Scientific, Germany)。在其頂部上放置1 mg API，參考游離鹼。隨後由0.1 mm玻璃珠之薄層覆蓋API，之後用1 mm玻璃珠(Sartorius, Germany)填充小室體積之另一30%。隨後，用刮勺混合API、0.1 mm玻璃珠及1 mm玻璃珠之混合物直至根據目視檢查達到均質性。隨後向其餘空閒小室空間填充0.1 mm玻璃珠，且在頂部用與覆蓋小室底部所用相同之Whatman玻璃微纖維過濾器膜覆蓋小室。隨後將流通小室在水浴中平衡至37℃。最後，向流通小室施加使用水性介質(磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝液，pH 6.8，50 mOsm/kg；乙酸鹽緩衝液，pH 4.5，滲透度，75 mOsm/kg；0.1 M HCl，pH 1，空腹狀態模擬腸液(FaSSIF；www.biorelevant.com)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF；www.biorelevant.com)之2 ml/min之流速，且直至開始實驗後14分鐘收集各自4 ml之2分鐘部分。藉由HPLC (HP1100, Waldbronn, Böblingen, Germany)測定每一部分中之溶解化合物之量。14分鐘後各別部分之累積API量報告於下表中。

數據顯示游離鹼、(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺及兩種鹽形式於pH 1、4.5及6.8下之標準水性介質中之表觀溶解較低(釋放＜ 10µg / 14分鐘)。在觀看FaSSIF及FeSSIF中之表觀溶解使，兩種鹽形式較游離鹼溶解得更快。此觀察最可能解釋在經口施加結晶API懸浮液後，與游離鹼相比，大鼠中兩種鹽形式之增加之口服生物利用度(參見上表)。

圖1顯示結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之x射線繞射圖。圖2顯示結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之x射線繞射圖。圖3顯示結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物(式(II)化合物，本文中亦稱為「單水合物甲苯磺酸鹽」)之x射線繞射圖。圖4顯示加晶種獲得之結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物之x射線繞射圖。圖5顯示在投與調配物後血漿濃度-時程。圖6顯示在投與調配物後血漿濃度-時程。

Claims

一種結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，其特徵在於具有約5.4、15.6、16.5、20.0及24.4之XRPD峰[°2θ] (銅(Cu))。
如請求項1之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，其中其具有約5.4、15.6、16.5、20.0、24.4、24.5及25.0之XRPD峰[°2θ] (銅(Cu))。
一種結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物，其特徵在於具有約5.7、13.9、15.8、18.2及18.4之XRPD峰[°2θ] (銅(Cu))。
如請求項3之結晶(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽單水合物，其中其具有約5.7、13.9、15.8、18.2、18.4、22.8及25.1之XRPD峰[°2θ] (銅(Cu))。
一種製備如請求項1或2之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之方法，該方法包含以下步驟： a) 提供(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺於懸浮劑中之懸浮液，該懸浮劑含有小於2體積%水； b) 視情況將該懸浮液加熱至介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度；其中T _B 係該懸浮劑在正常條件下之沸點； c1) 向步驟b)獲得之懸浮液中添加一部份對甲苯磺酸； c2) 向步驟c1)獲得之懸浮液中添加一或多種晶種； c3) 重複步驟c1)及視情況重複步驟c2)一或多次直至添加該對甲苯磺酸之總量為止； d) 攪拌該懸浮液，特別是介於(T _B - 15 K)與T _B 之間之溫度； e) 視情況將該懸浮液冷卻至低於50℃之溫度； g) 自液相分離由此形成之(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯苯磺酸鹽，藉此提供該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽。
如請求項5之方法，其中該對甲苯磺酸係對甲苯磺酸單水合物。
如請求項5或6之方法，其中該對甲苯磺酸係於溶劑中之溶液形式添加，該溶劑係該懸浮劑。
如請求項5至7中任一項之方法，其中該懸浮劑係丙酮、甲基乙基酮(methyl ethyl ketone；MEK)、甲基異丁基酮(methyl isobutyl ketone；MIBK)、四氫呋喃(THF)或其混合物。
如請求項5至8中任一項之方法，其中步驟c1)、c2)及c3)由步驟c1)、c2)、c3)、c4)及c5)替代： c1) 向步驟b)獲得之懸浮液添加第一部份對甲苯磺酸，該第一部份具有該對甲苯磺酸總量之10重量%至30重量%之量Q ¹ ； c2) 向步驟c1)獲得之懸浮液中添加一或多種晶種； c3) 向步驟c2)獲得之懸浮液添加第二部份對甲苯磺酸，該第二部份具有對甲苯磺酸總量之10重量%至100重量%之量Q² ； c4) 向步驟c3)獲得之懸浮液中添加一或多種晶種； c5) 若需要，向步驟c4)獲得之懸浮液添加第三部份對甲苯磺酸，該第三部份具有對甲苯磺酸總量之量Q³ = (100重量% -Q ¹ -Q ² )。
如請求項1或2之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，其中其係如請求項5至9中任一項之方法製備。
如請求項1或2或如請求項5至9中任一項之方法製備之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，其用於治療或預防癌症，特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1或2或如請求項5至9中任一項之方法製備之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項12之醫藥組合物，其包含甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。
如請求項12或13之醫藥組合物，其用於預防或治療癌症，特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌。
一種醫藥組合，其包含：一或多種第一活性成分，其係如請求項1或2或如請求項5至9中任一項之方法製備之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽，及一或多種其他活性成分，特別是抗癌劑。
一種如請求項1或2或如請求項5至9中任一項之方法製備之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽的用途，其用於治療或預防癌症，特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌。
一種如請求項1或2或如請求項5至9中任一項之方法製備之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之用途，其用於製備用於預防或治療癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌之藥劑。
一種治療癌症、特別是胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌及/或胃癌之方法，該方法包含向有需要之患者投與如請求項1或2或如請求項5至9中任一項之方法製備之結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽、或如請求項12至14中任一項之包含該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之醫藥組合物、或如請求項15或16之包含該結晶無水(2R )-2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺4-甲苯磺酸鹽之醫藥組合。