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TW201808956A - 抗微生物劑及製造和彼用彼之方法 - Google Patents

抗微生物劑及製造和彼用彼之方法 Download PDF

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TW201808956A
TW201808956A TW106115159A TW106115159A TW201808956A TW 201808956 A TW201808956 A TW 201808956A TW 106115159 A TW106115159 A TW 106115159A TW 106115159 A TW106115159 A TW 106115159A TW 201808956 A TW201808956 A TW 201808956A
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Taiwan
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alkyl
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tautomer
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TW106115159A
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English (en)
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艾琳 杜菲
阿修克 巴塔查傑
左坦恩 康尤
約瑟芬 艾波里多
Original Assignee
梅林塔療法公司
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

本發明概括關於抗微生物化合物之領域及製造和使用彼之方法。該等化合物用於治療和預防人類和動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險及延遲該微生物感染之發作。
在一些實施態樣中，本發明提供式(I)化合物：

Description

抗微生物劑及製造和彼用彼之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張在2017年4月14日提出申請之美國臨時申請案第62/485,760號、在2017年1月9日提出申請之美國臨時申請案第62/444,278號、在2016年9月9日提出申請之美國臨時申請案第62/385,771號及在2016年5月6日提出申請之美國臨時申請案第62/333,049號之權益，將所有該等以彼之完整內容併入本文以供參考。
本發明關於用於治療和預防微生物感染及降低該微生物感染之風險的抗微生物化合物，且更特別關於吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-酮。
自從在1920年代發現青黴素及在1940年代發現鏈黴素以來，已發現或尤其經設計用作為抗生素的許多新型化合物。曾經認為感染性疾病可使用此等治療劑完全控制或根 除。然而，此等觀點受到挑戰，因為抵抗目前有效的治療劑之細胞株或微生物持續進化。幾乎每一種經開發於臨床用途的抗生素最終遭遇抗藥性細菌出現的問題。例如，已發展出抗藥性革蘭氏(Gram)陽性細菌株，諸如二甲苯青黴素(methicillin)抗藥性葡萄球菌、青黴素抗藥性鏈球菌及萬古黴素(vancomycin)抗藥性腸球菌。抗藥性細菌可使感染的患者引起嚴重且甚至致命的結果。參見例如Lowry,F.D.之“Antimicrobial Resistance：The Example of Staphylococcus aureus,”J.Clin.Invest.,vol.111,no.9,pp.1265-1273(2003)；及Gold,H.S.和Moellering,R.C.,Jr.之“Antimicrobial-Drug Resistance,”N.Engl.J.Med.,vol.335,pp.1445-53(1996)。
新型抗細菌劑的發現及發展已為許多醫藥公司數十年來的主要焦點。不過，在最近幾年已自此研究及藥物發展領域退出，導致非常少的新型抗生素進入市場。此新型抗生素的缺乏特別感到不安，尤其當對目前治療法的細菌抗藥性正在醫院及社區兩者環境中增加時。
一種發現新型抗微生物化合物之方法在於設計細菌核糖體功能調節劑，例如抑制劑。抗微生物化合物可藉由調節或抑制細菌核糖體功能而干擾必需過程，諸如RNA轉譯及蛋白質合成，藉此提供抗微生物效應。事實上，已知一些抗生素化合物(諸如紅黴素、克林達黴素(clindamycin)及利奈唑德(linezolid))與核糖體結合。
本發明概括關於抗微生物化合物領域及製造和使用彼之方法。該等化合物及彼之互變異構物用於治療和預防人類和動物的微生物感染，降低該微生物感染之風險及延遲該微生物感染之發作。本發明亦提供該等化合物及互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本文提供式(I)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代； R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經ORa3取代；R7係選自H和C1-6烷基；或R6和R7與彼等連接的碳原子及連接該兩個碳原子的氮原子一起形成下式之環： R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；X係選自O和NRN；RN係選自H和C1-4烷基；RA為H；RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成含有1或2個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基環，其中該5至6員雜環烷基隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基、C2-6烯基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R10係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，該C1-4烷基隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R11為H或C1-3烷基，其中該C1-3烷基隨意地經OH取代；且 各Ra1、Ra2和Ra3獨立地選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基。
在一些實施態樣中，本文提供(II)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨 意地經ORa3取代；R7係選自H和C1-6烷基；或R6和R7與彼等連接的碳原子及連接該兩個碳原子的氮原子一起形成下式之環： R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；X係選自O和NRN；RN係選自H和C1-4烷基；RA為H；RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成含有1或2個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基環，其中該5至6員雜環烷基隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R10係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，該C1-4烷基隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；且各Ra1、Ra2和Ra3獨立地選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基。
在一些實施態樣中，本文提供包含式I或式II化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之 鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
在一些實施態樣中，本文提供治療微生物感染之方法，其包含對需要該治療之個體投予有效量的如本文所提供之式I或式II化合物或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之組成物。
在一些實施態樣中，本文提供預防微生物感染之方法，其包含對需要該預防之個體投予有效量的如本文所提供之式I或式II化合物或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之組成物。
在一些實施態樣中，本文提供降低微生物感染風險之方法，其包含對需要該降低之個體投予有效量的如本文所提供之式I或式II化合物或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之組成物。
在一些實施態樣中，本文提供延遲微生物感染發作之方法，其包含對需要該延遲之個體投予有效量的如本文所提供之式I或式II化合物或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之組成物。
在一些實施態樣中，本文提供治療微生物感染之方法，其包含對需要該治療之個體投予有效量的如本文所提供之式I或式II化合物或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之組成物。
在一些實施態樣中，本文提供式I或式II化合物或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療、預防或降低個體的微 生物感染。
在一些實施態樣中，本文提供式I或式II化合物或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其係用於治療、預防或降低個體的微生物感染。
另外，本發明提供合成前述化合物和其互變異構物及該化合物和互變異構物的醫藥上可接受之鹽的方法。在合成之後，可將有效量的化合物或其互變異構物及該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽中之一或多者與醫藥上可接受之載劑調配，用作為抗微生物劑，特別作為抗細菌劑投予人類或動物。在特定的實施態樣中，本發明化合物用於治療和預防微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作，或用於製造用於治療和預防微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之藥劑。
因此，化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或彼之調配物可例如經口、非經腸、靜脈內、耳、眼、鼻或局部路徑投予，以提供人類或動物有效量的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
本發明之前述及其他態樣和實施態樣可藉由參考下列的詳細說明及申請專利範圍而更完整地瞭解。
詳細說明
本發明係利用以結構為基礎之藥物設計方法以發現及 發展新型抗微生物劑。此方法係以核糖體的高解析X-射線晶體開始，以設計具有特殊的化學結構、核糖體結合特徵及抗微生物活性之抗微生物化合物的新類別。此以結構為基礎之藥物發現方法說明於以下發表中：Franceschi,F.和Duffy,E.M.之“Structure-based drug design meets the ribosome”,Biochemical Pharmacology,vol.71,pp.1016-1025(2006)。
基於此以結構為基礎之藥物設計方法，本發明說明用於治療人類和動物的細菌感染之抗微生物化合物的新化學類別。不受理論的限制，咸信該等化合物係藉由與核糖體結合以抑制細菌核糖體功能。本發明之抗微生物化合物可利用該等核糖體結合部位提供比目前可用的抗生素化合物更好的活性，尤其對抗抗藥性細菌株。
本發明因此滿足了對新型抗微生物劑之重要的持續需求，特別為具有對抗抗藥性病原細菌有機體的活性之抗微生物劑。
本發明提供可用作為抗微生物劑，更特別作為抗細菌劑之化合物或其互變異構物家族。
本發明亦包括該化合物和互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物或其互變異構物及該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽可具有不對稱中心。含有不對稱取代之原子的本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽可經分離呈光學活性 或外消旋形式。在本技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由分解外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成。烯烴、C=N雙鍵及類似者的許多幾何異構物亦可存在於本文所揭示之化合物或其互變異構物及該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽中，且所有此等穩定的異構物涵蓋於本發明中。本發明化合物或其互變異構物及該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的順式和反式幾何異構物經說明且可分離成異構物混合物或單獨的異構物形式。意欲涵蓋結構的所有手性、非鏡像、外消旋及幾何異構物形式，除非特定指出特殊的立體化學或異構物形式。用於製備本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的所有方法及其中所製備之中間物被認為是本發明的一部分。所顯示或所述之化合物的所有互變異構物亦被認為是本發明的一部分。此外，本發明亦包括本文所揭示之化合物的代謝物。
本發明亦包括經同位素標記之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其與本發明所揭示之化學式中所列舉的那些化合物相同，但是一或多個原子經具有原子量或質量數不同於自然中最常發現的原子量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的同位素之實例包括氫、碳、氮及氟的同位素，諸如3H、11C、14C及18F。
含有前述同位素及/或其他原子之同位素的本發明化 合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽係在本發明之範圍內。經同位素標記之本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽(例如併入放射活性同位素(諸如3H及14C)的那些化合物)可用於藥物及/或基質組織分布檢定中。氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素係由於彼等容易製備及可檢測性而特別佳。11C及18F同位素係在PET(正子斷層造影術)中特別有用。PET可用於腦成像。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可供給由於更大的代謝穩定性之治療優勢，亦即增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此可在一些情況中較佳。經同位素標記之具有本文所揭示之化學式的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽通常可藉由以輕易可取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑而製得，如本文所揭示之程序、流程及/或實施例所述。在一個實施態樣中，本文所揭示之化合物或其互變異構物及該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽未經同位素標記。
當任何變體(例如R)在本文所揭示之任何成分或化學式中出現一次以上時，則其在各出現場合的定義與其在每次其他出現場合的定義無關。因此，例如若基團顯示經一或多個R部分取代時，則R在各出現場合係獨立地選自R之定義。亦可允許取代基及/或變體之組合，但只要此等組合得到在選定之原子正常價數內穩定的化合物。
顯示虛線代表化學鍵的化學結構表明鍵可隨意地存 在。例如，緊鄰實線單鍵所繪製之虛線表明該鍵可為單鍵或雙鍵。
當至取代基的鍵經顯示與連接環中的兩個原子之鍵交叉時，則此取代基可與環上的任何原子鍵結。當取代基經陳列而未表明此取代基係經由何原子與給出化學式之化合物的其餘部分鍵結時，則此取代基可經由此取代基中的任何原子鍵結。可允許取代基及/或變體之組合，但只要此等組合得到穩定的化合物。
在其中本發明化合物或其互變異構物或該化合物或其互變異構物的或醫藥上可接受之鹽含有氮原子的例子中，若適當時，該等氮原子可藉由以氧化劑(例如間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物。因此，若適當時，所顯示且主張之氮原子被認為涵蓋所顯示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的N-氧化物。
一種發展改進之抗增生劑及抗感染劑之方法係提供核糖體功能調節劑(例如抑制劑)。
核糖體為存在於原核生物及真核生物二者中的核糖核蛋白。核糖體為負責蛋白質合成之細胞器。在基因表現期間，核糖體轉譯在信使RNA中編碼之遺傳訊息至蛋白質中(Garrett等人之(2000)“The Ribosome：Structure,Function,Antibiotics and Cellular Interactions,”American Society for Microbiology,Washington,D.C.)。
核糖體包含兩個不相等的核糖核蛋白次單元。較大的次單元(亦稱為〝大核糖體次單元〞)為較小的次單元(亦稱為〝小核糖體次單元〞)約2倍大小。小核糖體次單元結合信使RNA(mRNA)且媒介在mRNA與轉送RNA(tRNA)反密碼子之間的交互作用，轉譯保真性係取決於此交互作用。大核糖體次單元催化胜肽鍵形成，亦即蛋白質合成的胜肽基轉移酶反應，且包括至少三個不同的tRNA結合部位，已知為胺醯基、胜肽基及出口部位。胺醯基部位或A-部位容納進入的胺醯基-tRNA，其捐助其胺基酸至生長胜肽鏈。A-部位的A空間亦重要。胜肽基部位或P-部位容納胜肽基-tRNA複合物，亦即具有其胺基酸的tRNA，其為生長胜肽鏈的一部分。出口或E-部位係在給予其胺基酸至生長多胜肽鏈之後容納去醯化之tRNA。
1. 定義
〝異構現象〞意指具有相同的分子式，但是彼等原子的本性或鍵結順序或彼等原子在空間中排列不同的化合物。彼等原子在空間中排列不同的異構物被稱為〝立體異構物〞。彼此不為鏡像的立體異構物被稱為〝非鏡像異構物〞，而鏡像不可重疊的立體異構物被稱為〝鏡像異構物〞或有時被稱為光學異構物。與四個不相同的取代基鍵結之碳原子被稱為〝手性中心〞。
〝手性異構物〞意指具有至少一個手性中心的化合物。具有一個手性中心的化合物具有對立手性的兩種鏡像 異構物形式且可以個別的鏡像異構物或以鏡像異構物之混合物存在。含有等量的對立手性之個別鏡像異構物形式的混合物被稱為〝外消旋性混合物〞。具有超過一個手性中心的化合物具有2n-1個鏡像異構物對，其中n為手性中心數量。具有超過一個手性中心的化合物可以個別的非鏡像異構物或以稱為〝非鏡像異構物混合物〞的非鏡像異構物之混合物存在。當有一個手性中心存在時，則立體異構物可以該手性中心的絕對組態(R或S)特徵化。絕對組態係指與手性中心連接的取代基之空間排列。在考量下與手性中心連接的取代基係依照Cahn,Ingold and Prelog之順序法則(Cahn等人之Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘誤表511；Cahn等人之Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人之Experientia 1956,12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)分等級。
〝幾何異構物〞意指彼等的存在歸因於雙鍵周圍旋轉受阻的非鏡像異構物。該等組態係根據Cahn-Ingold-Prelog法則在彼之名字上以字首順式和反式，或Z和E區別，其表明基團係在分子雙鍵的同側或對立側上。
再者，在本申請案中所討論的化合物包括其所有的阻轉異構物。〝阻轉異構物〞為其中兩種異構物的原子在空間中排列不同的立體異構物類型。阻轉異構物的存在歸因於大基團在中心鍵周圍旋轉受阻所引起的限制旋轉。此等阻轉異構物通常係以混合物存在，然而，由於層析技術的 最新進展，已有可能在選擇性情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
一些本發明些化合物可以互變異構物形式存在，亦意欲將其包含在本發明之範圍內。〝互變異構物〞係指其結構在原子排列上顯著不同，但是以輕易且快速平衡存在的化合物。應瞭解可將本發明化合物描述為不同的互變異構物。亦應瞭解當化合物具有互變異構物形式時，意欲使所有的互變異構物形式在本發明之範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構物形式。
本發明化合物及醫藥上可接受之鹽可以一或多種互變異構物形式存在，包括烯醇與亞胺形式及酮基與烯胺形式，以及彼之幾何異構物和混合物。所有的此等互變異構物形式包括在本發明之範圍內。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。在固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。即使可以一種互變異構物說明，但是本發明包括本文所揭示之化合物的所有互變異構物。
互變異構物為平衡存在且可輕易地從一種異構物形式轉換成另一種形式的二或多種結構異構物中之一者。此反應導致伴隨有相鄰的共軛雙鍵位移之氫原子正式遷移。在其中可能有互變異構化作用的溶液中，可達成互變異構物的化學平衡。互變異構物的真實比率係取決於許多因素而定，包括溫度、溶劑及pH。以互變異構化作用可互相轉換的互變異構物概念被稱為互變異構現象。
在有可能的互變異構現象的各種類型之中，常觀察到 兩種類型。在酮基-烯醇互變異構現象中發生電子及氫原子的同步位移。由葡萄糖及其他糖類展現之環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的醛基(-CHO)與相同分子中的羥基(-OH)之一反應而出現，給出其環(成環狀)形式。
互變異構化作用可藉由鹼：1.去質子化；2.形成非定域化陰離子(例如烯醇鹽)；3.在陰離子的不同位置上質子化；酸：1.質子化；2.形成非定域化陽離子；3.在與陽離子相鄰的不同位置上去質子化而催化。
常見的互變異構物對包括：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、在雜環系環中的醯胺-醯亞胺酸互變異構現象(例如在核鹼基中的鳥嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)、胺-烯胺及烯胺-烯胺。包括以例證為目的的下列實例，且本發明不限於此等實例：
如本文所使用之術語〝經取代之〞意指在選定之原子上(經常為碳、氧或氮原子)的任何一或多個氫經選自指定的基團置換，其先決條件為不超過選定之原子的正常價數，且取代導致穩定的化合物。當取代基為酮基或側氧基 (亦即=O)時，則置換在原子上的2個氫原子。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰的環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N、N=N等)。
如本文所使用之〝烷基〞意欲包括具有指定的碳原子數之支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者。例如，C1-4烷基意欲包括C1、C2、C3和C4。C1-6烷基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基，且C1-8意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8。烷基的一些實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、正庚基和正辛基。
如本文所使用之〝烯基〞意欲包括直鏈或支鏈組態且可出現在沿著鏈之任何穩定點上的一或多個不飽和碳-碳鍵之烴鏈，諸如乙烯基和丙烯基。例如，C2-6烯基意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基，且C2-8烯基意欲包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8。
如本文所使用之〝伸烷基〞意欲包括二基的部分，亦即具有兩個連接點。此等伸烷基部分為二基的非限制性實例-CH2CH2-，亦即經由各末端碳原子與分子其餘部分共價鍵結之C2烷基。伸烷二基亦已知為〝伸烷基(alkylenyl)〞。伸烷基可在一或數個位置上飽和或不飽和(例如含有-CH=CH-或-C≡C-次單元)。在一些實施態樣中，伸烷基包括1至9個碳原子(例如1至6個碳原子，1至4個碳原子，或1至2個碳原子)。伸烷基的一些實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸 異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸第二戊基和伸新戊基。
如本文所使用之〝環烷基〞意欲包括飽和或不飽和非芳族環基團，諸如環丙基、環丁基或環戊基。C3-8環烷基意欲包括C3、C4、C5、C6、C7和C8環烷基。環烷基可包括多個螺旋環或稠合環。
如本文所使用之術語〝雜環烷基〞係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S，或Se)之飽和或不飽和非芳族3至8員單環、7至12員雙環(稠合、橋連或螺旋環)或11至14員三環系環系統(稠合、橋連或螺旋環)，除非另有其他指定。含有稠合芳族環之雜環烷基可通過任何環形成原子(包括稠合芳族環的環形成原子)連接。在一些實施態樣中，雜環烷基為具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子且具有一或多個氧化環員之單環4至6員雜環烷基。在一些實施態樣中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子且具有一或多個氧化環員之單環或雙環4至10員雜環烷基。雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、哌基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、環氧乙烷基、吖呾基、氧呾基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡喃基、嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺旋 [3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺旋[3.3]庚烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺旋[4.5]癸烷基及類似者。
如本文所使用之〝胺〞或〝胺基〞係指未經取代之-NH2，除非另有其他指定。
如本文所使用之〝鹵基〞或〝鹵素〞係指氟、氯、溴及碘取代基。
如本文所使用之〝鹵烷基〞意欲包括經一或多個鹵素取代之具有特定的碳原子數之支鏈及直鏈飽和脂族烴基團二者(例如-CvFwH2v-w+1，其中v=1至3及w=1至(2v+1))。鹵烷基的實例包括但不限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
如本文所使用之術語〝鹵烷氧基〞係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷氧基。鹵烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用之〝烷氧基(alkoxyl)〞或〝烷氧基(alkoxy)〞係指通過氧橋連接之具有指定的碳原子數之如上文所定義之烷基。C1-6烷氧基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。C1-8烷氧基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、第二戊氧基、正庚氧基和正辛氧基。
如本文所使用之〝芳基〞包括具有至少一個芳族環且 不含任何雜原子於環結構中的具有芳族性之基團，包括〝共軛〞或多環系統。芳基可為單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)。術語〝Cn-m芳基〞係指具有n至m個環碳原子之芳基。在一些實施態樣中，芳基具有6至10個碳原子。在一些實施態樣中，芳基為苯基或萘基。
如本文所使用之術語〝芳族雜環(aromaticheterocycle)〞、〝芳族雜環系(aromaticheterocyclic)〞或〝雜芳基〞環意欲指穩定的5、6、7、8、9、10、11或12員單環或雙環芳族環，其係由碳原子及一或多個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子(例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子)所組成。在雙環芳族雜環系或雜環或雜芳基環的例子中，兩個環中僅一個必須為芳族(例如2,3-二氫吲哚)，儘管兩個皆可為芳族(例如喹啉)。亦可將第二個環稠合或橋連，如上文以雜環所定義。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或如定義之另一取代基)。氮及硫雜原子可隨意地氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p=1或2)。在特定的化合物中，S與O原子在芳族雜環中的總數不超過1個。
芳族雜環、芳族雜環系或雜芳基的實例包括但不限於吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並苯硫基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、苯並噁二唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋咕基、咪唑基、咪唑酮基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、3H-吲哚 基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、甲基苯並三唑基、甲基呋喃基、甲基咪唑基、甲基噻唑基、萘啶基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噁噻基、啡噁基、酞基、喋啶基、嘌呤基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶酮基、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉基、喹噁啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、苯硫基、三基、三唑並嘧啶基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基。
術語〝羥烷基〞意指如上文所定義之烷基，其中烷基經一或多個OH基團取代。羥烷基的實例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
如本文所使用之術語〝氰基〞意指具有藉由參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，亦即C≡N。
如本文所使用之〝側氧基〞意指〝=O〞基團。
如本文所使用之詞語〝醫藥上可接受〞係指在健全的醫學判斷範圍內適合與人類和動物組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有相 稱合理的利益/風險比的那些化合物或其互變異構物或其鹽、材料、組成物及/或劑型。
如本文所使用之〝醫藥上可接受之鹽〞係指所揭示之化合物或其互變異構物的衍生物，其中親體化合物或其互變異構物係藉由製成親體化合物或其互變異構物的其酸或鹼鹽而修飾。醫藥上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼或有機鹽；及類似者。醫藥上可接受之鹽包括例如自無毒性無機或有機酸所形成之親體化合物或其互變異構物的習知之無毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知的無毒性鹽包括但不限於那些自選自下列的無機和有機酸所衍生之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、雙碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙二醇對胺苯胂酸、己基間苯二酚酸、哈胺酸(hydrabamic)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘息酸(napsylic)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹽基性酢酸(subacetic)、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸和甲苯磺酸。
本發明的醫藥上可接受之鹽可以習知的化學方法自含有鹼性或酸性部分之親體化合物或其互變異構物合成。此 等醫藥上可接受之鹽通常可藉由令該等化合物或其互變異構物的游離酸或鹼形式與化學劑量之適當的鹼或酸在水或有機溶劑中或在二者之混合物中反應而製備；通常以非水性介質較佳，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合的鹽名單於Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA,p.1445(1990)中發現。
如本文所使用之〝穩定的化合物〞及〝穩定的結構〞意謂著表明具有足夠的強度得以自反應混合物分離成有用的純度且調配成有效力的治療劑之化合物。
如本文所使用之術語〝治療〞意指提供治療性干預而使感染痊癒或改善。在一些實施態樣中，〝治療〞係指以治療為目的投予如本文所提供的化合物或醫藥組成物。術語〝治療性治療(therapeutic treatment)〞係指對已遭受疾病之患者投予治療，因此引起治療有益效應，諸如改善現有的症狀、改善症狀潛在的代謝原因、延後或預防病症的進一步發展及/或降低將或預料會發展之症狀的嚴重性。
如本文所使用之術語〝預防〞意指完全或幾乎完全停止感染發生，例如當患者或個體易受感染或在得到感染的風險下時。預防亦可包括抑制，亦即遏阻感染發生。
如本文所使用之術語〝降低風險〞意指降低感染發生的可能性或機率，例如當患者或個體易受感染或在得到感染的風險下時。
如本文所使用之〝不飽和〞係指具有至少一種不飽和 程度(例如至少一個多重鍵)之化合物且包括部分及完全不飽和化合物。
如本文所使用之術語〝有效量〞係指當作為抗微生物劑單獨或組合投予時有效的本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽(包括化合物及/或其互變異構物及/或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的組合)的量。例如，有效量係指在給予接受的患者或個體足以引誘出生物活性(例如抗感染活性，諸如抗微生物活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性或抗寄生蟲活性)之組成物中、調配物中或醫療裝置上存在的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的量。
術語〝預防有效量〞意指當作為抗微生物劑單獨或組合投予時預防上有效的本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽(包括化合物及/或其互變異構物及/或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的組合)的量。例如，預防有效量係指在給予接受的患者或個體足以阻止或降低由於手術程序或侵入性醫療程序的感染風險之組成物中、調配物中或醫療裝置上存在的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的量。
如本文所使用之術語ESBL為廣效性β-內醯胺酶。術語KPC為克雷伯氏肺炎桿菌碳青黴烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase)。
如本文所使用之術語急性細菌皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)包含複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)及複雜性皮膚及軟組織感染(cSSTI)，彼等可交換使用。術語非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uCSSSI)及非複雜性皮膚及軟組織感染(uCSSTI)可交換使用。
如本文所使用之術語〝spp.〞為物種的縮寫。
如本文所使用之術語〝本發明之式〞或〝本文所揭示之式〞包括下式中之一或多者：(I)、(A)、(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ic)、(I-A)、(Ib-2)、(Ic-2)、(Id-2)和(Id)。
如本文所使用之術語〝本發明化合物〞或〝本文所揭示之化合物〞包括本發明的一或多種式之化合物或本文明確揭示之化合物。
本文所使用之所有百分比及比率係以重量計，除非另有其他指示。
在整個說明中，當以具有、包括或包含特定的組份說明組成物時，或當以具有、包括或包含特定的方法步驟說明方法時，則設想本發明組成物亦於本質上由所列舉之組份所組成或由所列舉之組份所組成，且本發明之方法亦於本質上由所列舉之處理步驟所組成或由所列舉之處理步驟所組成。再者，應瞭解步驟的次序或進行特定作用的次序無關緊要，只要本發明仍維持可操作。而且，可同時進行二或多個步驟或作用。
2. 本發明化合物
在一些實施態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經ORa3取代；R7係選自H和C1-6烷基；或R6和R7與彼等連接的碳原子及連接該兩個碳原子的氮 原子一起形成下式之環： R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；X係選自O和NRN；RN係選自H和C1-4烷基；RA為H；RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成含有1或2個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基環，其中該5至6員雜環烷基隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基、C2-6烯基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R10係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，該C1-4烷基隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R11為H或C1-3烷基，其中C1-3烷基隨意地經OH取代；且各Ra1、Ra2和Ra3獨立地選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基。
在一些實施態樣中，本發明提供式(II)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基和S(O)2Rb2；R5係選自H和鹵基；R6係選自H、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經ORa3取代；R7係選自H和C1-6烷基；或R6和R7與彼等連接的碳原子及連接該兩個碳原子的氮原子一起形成下式之環： R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基；X係選自O和NRN；RN係選自H和C1-4烷基；RA為H；RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基環，其中該5至6員雜環烷基隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R10係選自H、C1-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，該C1-4烷基隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；且各Ra1、Ra2和Ra3獨立地選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R1為H。在一些實施態樣中，R1為鹵基。在一些實施態樣中，R1係選自H和氟。在一些實施態樣中，R1為氟。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R2為鹵基。在一些實施態樣中，R2為C1-4鹵烷基。在一些實 施態樣中，R2為C1-4鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基。例如，R2可選自H和氯。在一些實施態樣中，R2係選自氯、三氟甲基和三氟甲氧基。在一些實施態樣中，R2係選自H和三氟甲基。在一些實施態樣中，R2為氯。在一些實施態樣中，R2為H。在一些實施態樣中，R2為三氟甲基。在一些實施態樣中，R2為三氟甲氧基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R1為鹵基且R2為鹵基。在一些實施態樣中，R1為鹵基且R2為C1-4鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R1為H且R2為C1-4鹵烷基。在一些實施態樣中，R1為H且R2為H。在一些實施態樣中，R1為氟且R2為氯。在一些實施態樣中，R1為氟且R2為三氟甲氧基。在一些實施態樣中，R1為H且R2為三氟甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R3係選自H和C1-4鹵烷基。在一些實施態樣中，R3為C1-4鹵烷基。在一些實施態樣中，R3係選自H和三氟甲基。在一些實施態樣中，R3為三氟甲基。在一些實施態樣中，R3為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R1為H，R2為H及R3為C1-4鹵烷基。例如，R1可為H，R2可為H且R3可為三氟甲基。在一些實施態樣中，R1為鹵基，R2為鹵基且R3為H。例如，R1可為氟，R2可為氯且R3可為H。在一些實施態樣中，R1為H，R2為C1-4鹵烷基且R3為H。例如，R1可為H，R2可為三氟甲基且R3可為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，W為N。在一些實 施態樣中，W為CR4。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R4係選自H、鹵基和S(C1-4烷基)。在一些實施態樣中，R4係選自鹵基和S(C1-4烷基)。在一些實施態樣中，R4為H。在一些實施態樣中，R4為鹵基。在一些實施態樣中，R4為S(C1-4烷基)。在一些實施態樣中，R4係選自H、氟和甲硫基。在一些實施態樣中，R4係選自氟和甲硫基。在一些實施態樣中，R4為氟。在一些實施態樣中，R4為甲硫基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R5係選自H和鹵基。例如，R5可選自H和氟。在一些實施態樣中，R5為鹵基。例如，R5可為氟。在一些實施態樣中，R5為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6係選自H、C2-6烯基和C1-6羥烷基。在一些實施態樣中，R6為C2-6烯基。在一些實施態樣中，R6為C1-6羥烷基。在一些實施態樣中，R6係選自H、乙烯基和羥甲基。在一些實施態樣中，R6為乙烯基。在一些實施態樣中，R6為羥甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R7係選自H和甲基。在一些實施態樣中，R7為甲基。在一些實施態樣中，R7為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6為C2-6烯基且R7為H。例如，R6可為乙烯基且R7可為H。在一些實施態樣中，R6為C1-6羥烷基且R7為H。例如，R6可為羥甲基且R7可為H。在一些實施態樣中，R6為H且R7為C1-6烷基。例如，R6可為H且R7可為甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，連接R6的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R6的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。在一些實施態樣中，在與R6結合之碳原子上的立體化學係如以下所示：
在一些實施態樣中，在與R6結合之碳原子上的立體化學係如以下所示：
在一些實施態樣中，連接R7的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R7的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。
在一些實施態樣中，在與R7結合之碳原子上的立體化學係如以下所示：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，在與R7結合之碳原子上的立體化學係如以下所示：
在一些實施態樣中，R6和R7形成下式之環：
在一些實施態樣中，R6和R7形成下式之環：
在一些實施態樣中，R6和R7形成下式之環： 其中#表示與含W之環連接的環碳。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7形成下式之環： 其中#表示與含W之環連接的環碳。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R8係選自H和3-氟丙基。在一些實施態樣中，R8為H。在一些實施態樣中，R8為C1-4鹵烷基。例如，R8可為3-氟丙基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，X為O。在一些實施態樣中，X為NRN。在一些實施態樣中，X係選自O、NH和N-(甲基)。在一些實施態樣中，X係選自O和NH。在一 些實施態樣中，X為NH。在一些實施態樣中，X為N-(甲基)。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RN係選自H和甲基。在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RN為H。在一些實施態樣中，RN為甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RA為H且RB為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成隨意地經鹵基取代之5員雜環烷基。在一些實施態樣中，RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成隨意地經鹵基取代之6員雜環烷基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式之環： 其中Y係選自O、S和NH。在一些實施態樣中，Y為O。在一些實施態樣中，Y為S。在一些實施態樣中，RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RA和RB與彼等連 接的氮原子一起形成下式之環：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R9係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6羥烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代。在一些實施態樣中，R9係選自C1-6烷基、C1-6羥烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代。在一些實施態樣中，R9為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R9為C2-6烯基。在一些實施態樣中，R9為C1-6羥烷基。在一些實施態樣中，R9為C3-5環烷基。在一些實施態樣中，R9為經C1-6烷氧基或S(C1-6烷基)取代之烷基。在一些實施態樣中，R9為經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R9為經S(C1-6烷基)取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R9為隨意地經S(C1-6烷基)取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R9係選自甲基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基。在一些實施態樣中，R9係選自甲基、羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基。在一些實施態樣中，R9係選自甲基和羥甲基。在一些實施態樣中，R9係選自甲基和甲氧基甲基。在一些實施態樣中，R9係選自甲基和甲硫基甲基。在一些實施態樣中，R9係選自甲基、乙烯基和環丙基。在一些實施態樣中，R9係選自甲基和環丙基。在一些實施態樣中，R9為甲基。在一些實施態樣中，R9為乙烯基。在一些實施 態樣中，R9為C1-6羥甲基。在一些實施態樣中，R9為甲氧基甲基。在一些實施態樣中，R9為甲硫基甲基。在一些實施態樣中，R9為環丙基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R10係選自H、C1-4烯基、C1-4鹵烷基、C3-5環烷基和C1-4烷基，該C1-4烷基隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代。在一些實施態樣中，R10係選自H、烯丙基、氟甲基、環丙基、甲氧基甲基、胺基甲基、(N-吖呾基)甲基、氧呾基-甲基、環丙基-甲基、乙烯基、丙基和異丙基。在一些實施態樣中，R10為H。在一些實施態樣中，R10為C1-4烷基。在一些實施態樣中，R10為甲基。在一些實施態樣中，R10為乙基。在一些實施態樣中，R10為正丙基。在一些實施態樣中，R10為異丙基。
在式(I)的一些實施態樣中，R11為H或C1-3烷基，其中C1-3烷基隨意地經OH取代。在一些實施態樣中，R11為H。在一些實施態樣中，R11為C1-3烷基，其中C1-3烷基隨意地經OH取代。例如，R11可為-CH2OH。在一些實施態樣中，R11為CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，連接R9的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R9的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。在一些實施態樣中，在與R9結合之碳原子上的立體化學係如以下所示： 。在一些實施態樣中，在與R9結合之碳原子上的立體化學係如以下所示：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，連接R10的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R10的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。在一些實施態樣中，在與R10結合之碳原子上的立體化學係如以下所示：
在一些實施態樣中，在與R10結合之碳原子上的立體化學係如以下所示：
在式(I)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；W為CR4且R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基； R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和C1-6羥烷基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和C1-4鹵烷基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；R9係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6羥烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R11為H。
在式(I)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；R3係選自H和三氟甲基；W為CR4且R4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和羥甲基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和3-氟丙基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；R9係選自甲基、C1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、乙烯基和環丙基；R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R11為H。
在式(I)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；W為CR4且R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和C1-6羥烷基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和C1-4鹵烷基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基、C1-6羥烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代：；R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R11為H。
在式(I)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；W為CR4且R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和C1-6羥烷基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和C1-4鹵烷基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基、C1-6羥烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代：；R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R11為H。
在式(I)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；R3係選自H和三氟甲基；W為CR4且R4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟； R6係選自H、乙烯基和羥甲基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和3-氟丙基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自甲基、C1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基；R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R11為H。
在式(I)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；R3係選自H和三氟甲基；W為CR4且R4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲 基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和羥甲基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和3-氟丙基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自甲基、C1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基；R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R11為H。
在式(I)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自氯和三氟甲基； R3為H；W為CR4且R4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5為H；R6和R7形成下式之環： X為NH；RA為H且RB為H；且R9係選自甲基和甲硫基甲基；R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R11為H。
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；W為CR4且R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和C1-6羥烷基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和C1-4鹵烷基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基、C1-6羥烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；且R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；W為CR4且R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟； R6係選自H、乙烯基和C1-6羥烷基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和C1-4鹵烷基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自C1-6烷基、C1-6羥烷基和C3-5環烷基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；且R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；R3係選自H和三氟甲基；W為CR4且R4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲 基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和羥甲基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和3-氟丙基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自甲基、C1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基；且R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；R3係選自H和三氟甲基；W為CR4且R4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲 基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6係選自H、乙烯基和羥甲基；R7係選自H和甲基；或R6和R7形成下式之環： R8係選自H和3-氟丙基；RN係選自H和甲基；RA為H且RB為H；或RA和RB與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R9係選自甲基、C1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基；且R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自氯和三氟甲基；R3為H； W為CR4且R4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5為H；R6和R7形成下式之環： X為NH；RA為H且RB為H；且R9係選自甲基和甲硫基甲基；且R10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片 段：係選自下列片段中任一者：
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片 段：係選自下列片段中任一者：和
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片 段：為
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片 段：為
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片 段：係選自下列片段中任一者：
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 係選自下列片段中任一者：
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片 段：係選自下列片段中任一者：
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片段 係選自下列片段中任一者：和
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(I-A)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA和RB係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(A)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Ia)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Ia-1)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5和R9係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Ia-2)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽,其中R6和R7係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Ib)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7和R8係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Ic)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7和R8係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Id)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7和R8係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Ib-2)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7和R8係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式(Ic-2)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7和R8係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供式 (Id-2)化合物： 或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7和R8係如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供在表1中所列示之化合物中任一者或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供在表1a中所列示之化合物中任一者或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供在表1b中所列示之化合物中任一者或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，本發明提供在表1c中所列示之化合物中任一者或其互變異構物或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於結合核糖體之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。在一些實施態樣中，核糖體為細菌核糖體。
在一些實施態樣中，本發明關於包含本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及遞輸方式。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之疾病狀態，降低該疾病狀態之風險或延遲該疾病狀態之發作的方法，其包含對需要該治療、預防、降低或延遲之人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之方法，其包含對需要該治療、預防、降低或延遲之人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作。在另一態樣中，本發明關於用於製造藥劑以治療個體之微生物感染的化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於製造藥劑以預防個體之微生物感染的化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於製造藥劑以降低 個體之微生物感染風險的化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於製造藥劑以延遲個體之微生物感染發作的化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於治療人類或動物之微生物感染的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於預防人類或動物之微生物感染的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於降低人類或動物之微生物感染風險的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於延遲人類或動物之微生物發作的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，如本文所述之微生物感染係由一 或多種選自由下列所組成之群組的微生物所引起：糞腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、雷伯氏肺炎桿菌、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、腸桿菌屬(Enterobacter species)和大腸桿菌(Escherichia coli)。此微生物群組通常可被稱為ESKAPE病原體。在一些實施態樣中，微生物感染係由抵抗至少一種抗細菌劑之微生物所引起。例如，微生物可被分類成多重抗藥性或廣泛抗藥性(extremely-drug resistant)。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之方法，其包含將有效量的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，其中該微生物感染係由下列微生物中之一或多者所引起：不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)(鮑氏不動桿菌)、狄氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、克氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koser)、砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、鸚鵡熱披衣菌(Chlamydia psittaci)、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)、獸類披衣菌(Chlamydia pecorum)、豬披衣菌(Chlamydia suis)、鼠型沙眼披衣菌 (Chlaymdia muridarum)、鸚鵡熱披衣菌(Chlamydophila psittaci)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、獸類披衣菌(Chlamydophila pecorum)、梭狀梭狀芽孢桿菌(Clostridium clostridioforme)、產氣莢膜桿菌(Clostridium perfringens)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、糞腸桿菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)(萬古黴素易感性和抗藥性分離物)、大腸桿菌(包括ESBL和KPC產生之分離物)、遲緩真桿菌(Eubacterium lentum)、梭桿菌屬(Fusobacterium spp.)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)(包括β-內醯胺酶陽性分離物)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、雷伯氏肺炎桿菌(包括ESBL和KPC產生之分離物)、產酸克雷伯士菌(Klebsiella oxytoca)(包括ESBL和KPC產生之分離物)、嗜肺性退伍軍人菌(Legionella pneumophilia)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)(包括淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)ATCC49266、淋病雙球菌255123、淋病雙球菌255124、淋病雙球菌255125、淋病雙球菌255126、淋病雙球菌255127、淋病雙球菌J9104300210、淋病雙球菌J9107400107、淋病雙球菌J9109510210、淋病雙球菌J9108110210)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)、不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、二路 普雷沃爾菌(Prevotella bivia)、奇異變型桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、普羅非登斯菌(Providencia stuartii)、綠膿桿菌、沙雷氏桿菌(Serratia marcescens)、咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus)、金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、星座鏈球菌(Streptococcus constellatus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(青黴素易感性和抗藥性分離物)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)或化膿性鏈球菌。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中該感染係由一或多種選自下列的微生物所引起或涉及該等微生物：不動桿菌屬(鮑氏不動桿菌)、狄氏擬桿菌、脆弱擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、克氏檸檬酸桿菌、砂眼披衣菌、鸚鵡熱披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、豬披衣菌、鼠型沙眼披衣菌、鸚鵡披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜桿菌、產 氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、糞腸桿菌、腸球菌屬、大腸桿菌、遲緩真桿菌、梭桿菌屬、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、雷伯氏肺炎桿菌、產酸克雷伯士菌、嗜肺性退伍軍人菌、黏膜炎莫拉氏菌、摩氏摩根菌、黴漿菌屬、淋病雙球菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、奇異變型桿菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌、普羅非登斯菌、綠膿桿菌、沙雷氏桿菌、咽峽炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無乳鏈球菌、星座鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和化膿性鏈球菌。
在一些實施態樣中，本發明關於其中該感染係由選自下列的好氧及兼性革蘭氏陽性(aerobic and facultative gram-positive)微生物中之一或多者所引起或涉及該等微生物之方法：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌和表皮葡萄球菌。
在一些實施態樣中，本發明關於其中該感染係由選自下列的好氧及兼性革蘭氏陰性微生物中之一或多者所引起或涉及該等微生物之方法：大腸桿菌、流感嗜血桿菌、雷伯氏肺炎桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、砂眼披衣菌、鸚鵡熱披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、豬披衣菌、鼠型沙眼披衣菌、鸚鵡披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、淋病雙球菌、沙雷氏桿菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、奇異變型桿菌、克氏檸檬酸桿菌、副流感嗜血桿菌、產酸克雷伯 士菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌和普羅非登斯菌。
在一些實施態樣中，本發明關於其中感染係由一或多種選自下列的厭氧性微生物所引起或涉及該等微生物之方法：脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、普通擬桿菌、產氣莢膜桿菌和梭桿菌屬。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物腸球菌屬係選自萬古黴素易感性分離物和萬古黴素抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物大腸桿菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物流感嗜血桿菌為β-內醯胺酶陽性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物雷伯氏肺炎桿菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物產酸克雷伯士菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物金黃色葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素 抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物表皮葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物肺炎鏈球菌係選自青黴素易感性分離物和青黴素抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物淋病雙球菌係選自易感性和抗藥性分離物(包括例如頭孢曲松(ceftriaxone)抗藥性、環丙沙星(ciprofloxacin)抗藥性和阿奇黴素(azithromycin)抗藥性分離物)之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中該微生物感染係由一或多種能夠用作為生物武器的微生物所引起或涉及該微生物，例如其中一或多種微生物係選自炭疽桿菌(Bacillus anthracis)和多重抗藥性(MDR)炭疽桿菌、土倫病法蘭西斯氏菌(Franciscella tularensis)、鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)、鼻疽伯克霍得菌(Burkholderia mallei)和類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)。
在一些實施態樣中，本發明關於用於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該 微生物感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中該微生物感染係由一或多種下列微生物所引起或涉及該微生物：炭疽桿菌和多重抗藥性(MDR)炭疽桿菌、土倫病法蘭西斯氏菌、鼠疫耶氏菌、鼻疽伯克霍得菌和類鼻疽伯克氏菌。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防人類或動物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作，其中微生物感染係選自由下列所組成之群組：皮膚感染、革蘭氏陽性感染、革蘭氏陰性感染、院內感染肺炎(nosocomial pneumonia)、社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia)、後病毒肺炎、醫院獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎、呼吸道感染(諸如慢性呼吸道感染(CRTI))、急性骨盆器官感染、複雜性皮膚及皮膚結構感染、皮膚及軟組織感染(SSTI)(包括非複雜性皮膚及軟組織感染(uSSTI)和複雜性皮膚及軟組織感染)、腹部感染、複雜性腹腔內感染、尿道感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、動靜脈廔管感染、血管通路感染、腦膜炎、手術 預防性(surgical prophylaxis)、腹膜感染、骨感染、關節感染、二甲苯青黴素抗藥性金黃色葡萄球菌感染、萬古黴素抗藥性腸球菌感染、利奈唑德抗藥性有機體感染、淋病、披衣菌屬(chlamydia)和結核病。
本發明化合物可用於例如治療患有由適應之微生物的易感性分離物所引起的中度至嚴重感染之患者。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之複雜性腹腔內感染、降低該複雜性腹腔內感染之風險或延遲該複雜性腹腔內感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防人類或動物之複雜性腹腔內感染、降低該複雜性腹腔內感染之風險或延遲該複雜性腹腔內感染之發作。
在一些實施態樣中，複雜性腹腔內感染係選自由於大腸桿菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、咽峽炎鏈球菌、星座鏈球菌、糞腸桿菌、奇異變型桿菌或產氣莢膜桿菌之多重微生物感染，諸如膿瘍。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物的複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI，亦已知為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染或ABSSSI)、降低該複雜性皮膚 及皮膚結構感染之風險或延遲該複雜性皮膚及皮膚結構感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防複雜性皮膚及皮膚結構感染、降低該複雜性皮膚及皮膚結構感染之風險或延遲該複雜性皮膚及皮膚結構感染之發作。
在一些實施態樣中，複雜性皮膚及皮膚結構感染係選自由於金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、雷伯氏肺炎桿菌、奇異變型桿菌、脆弱擬桿菌、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcusspecies)、不解糖卟啉單胞菌或二路普雷沃爾菌的無骨髓炎之糖尿病足部感染。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物的社區獲得性肺炎(CAP)、降低該社區獲得性肺炎之風險或延遲該社區獲得性肺炎之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防社區獲得性肺炎、降低該社區獲得性肺炎之風險或延遲該社區獲得性肺炎之發作。
在一些實施態樣中，社區獲得性肺炎係由於肺炎鏈球 菌(青黴素易感性和抗藥性分離物)，包括伴隨發生的菌血症、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離物)、黏膜炎莫拉氏菌或非典型細菌(如黴漿菌屬)的例子。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物的複雜性尿道感染(cUTI)、降低該複雜性尿道感染之風險或延遲該複雜性尿道感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防複雜性尿道感染、降低該複雜性尿道感染感染之風險或延遲該複雜性尿道感染感染之發作。
在一些實施態樣中，複雜性尿道感染係選自由於大腸桿菌、伴隨發生的菌血症或雷伯氏肺炎桿菌之腎小管炎。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物的急性骨盆器官感染、降低該急性骨盆器官感染之風險或延遲該急性骨盆器官感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防急性骨盆器官感染、降低該急性骨盆器官感染之風險或延遲該急性骨盆器官感染之發作。
在一些實施態樣中，急性骨盆器官感染係選自產後子 宮內膜炎、敗血性流產和術後婦科感染，且該感染係由於選自無乳鏈球菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌、不解糖卟啉單胞菌、消化鏈球菌屬和二路普雷沃爾菌之微生物。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物的院內獲得性肺炎(HAP)/呼吸器相關性肺炎(VAP)、降低該院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎之風險或延遲該院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎、降低該院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎之風險或延遲該院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎之發作。
在一些實施態樣中，院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎係由於選自肺炎鏈球菌(青黴素易感性和抗藥性分離物)、金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、雷伯氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離物)和嗜肺性退伍軍人菌之微生物。
本發明化合物或互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽亦可用於預防(prevention、prophylaxis)或降低手術部位感染。在一些實施態樣中，本發明化合物或互變異構物或該化合物或互變異構物的醫 藥上可接受之鹽可用於選擇性結腸直腸手術後。
應獲得用於細菌學檢查之適當的樣本，以分離及辨識致病有機體且測定彼等對於本發明化合物的易感性。在得知該等測試結果之前，實驗性地開始以本發明化合物或互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的治療法；一旦取得結果，則應據此調整抗微生物治療法。
為了降低抗藥性細菌的發展且維持本發明化合物或互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及其他抗細菌藥物的有效性，應只使用化合物或互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽治療或預防經證實或高度懷疑由易感性細菌所引起之感染。當取得培養及易感性資訊時，在選擇或修飾抗細菌治療法時考量該等資訊。在缺少該等數據時，區域性流行病學及易感性型態(susceptibility pattern)可助於治療法的經驗選擇。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物中由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作。
在一些實施態樣中，好氧或兼性革蘭氏陽性微生物係選自：金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、肺炎鏈球菌(青黴素易感性和抗藥性分離物)、腸球菌屬(萬古黴素易感性和抗藥性分離物)、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌和表皮葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物中由於好氧及兼性革蘭氏陰性微生物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防由於好氧或兼性革蘭氏陰性微生物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作。
在一些實施態樣中，好氧及兼性革蘭氏陰性微生物係選自：大腸桿菌[包括廣效性β-內醯胺酶(ESBL)和雷伯氏肺炎桿菌(KPC)產生之分離物]、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離物)、雷伯氏肺炎桿菌(包括ESBL和KPC產生之分離物)、弗氏檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、沙雷氏桿菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、奇異變型桿菌、克氏檸檬酸桿菌、副流感嗜血桿菌、產酸克雷伯士菌(包括ESBL和KPC產牛 之分離物)、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌和普羅非登斯菌。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物中由於厭氧性微生物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該感染之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療、預防由於厭氧性微生物之微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作。
在一些實施態樣中，厭氧性微生物係選自：脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、普通類桿菌(Bacteroidesvulgate)、產氣莢膜桿菌和梭桿菌屬。
在一些實施態樣中，本發明關於治療人類或動物之微生物感染或降低該微生物感染之風險之方法，其包含對人類或動物投予有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療和預防微生物感染、降低該微生物感染之風險或延遲該微生物感染之發作。
在一些實施態樣中，微生物為嗜肺性退伍軍人菌。
在一些實施態樣中，微生物腸球菌屬係選自萬古黴素易感性分離物和萬古黴素抗藥性分離物。在一些實施態樣中，微生物大腸桿菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物。在一些實施態樣中，微生物流感嗜血桿菌為β-內醯胺酶陽性分離物。在一些實施態樣中，微生物雷伯氏肺炎桿菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物。在一些實施態樣中，微生物產酸克雷伯士菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物。在一些實施態樣中，微生物金黃色葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素抗藥性分離物。在一些實施態樣中，微生物表皮葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素抗藥性分離物。在一些實施態樣中，微生物肺炎鏈球菌係選自青黴素易感性分離物和青黴素抗藥性分離物。
在一些實施態樣中，本文所揭示之方法或用途為治療經受手術程序或侵入性醫療程序之個體的方法或用途。此等個體可被認為需要治療由於手術程序或侵入性醫療之感染、降低該程序感染之風險或預防該感染之方法。此等個體亦可被認為需要手術前預防。
在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之方法、用途或化合物，其中化合物或其互變異構物或該化合物或 互變異構物的醫藥上可接受之鹽的量包含0.1mg至1500mg。
在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之方法、用途或化合物，其中化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽係經耳、經眼、經鼻、經口、非經腸、局部或經靜脈內投予。
在一些實施態樣中，本發明關於合成本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的方法。
在一些實施態樣中，本發明關於含有本文所揭示之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的醫療裝置。在一些實施態樣中，裝置為支架。
3. 本發明化合物之合成
本發明化合物可使用先前技術認可的技術合成，諸如那些在US 2012-0220566、WO 2012/173689或PCT/US2014/054869中所述之技術，將每一該等內容以彼之完整內容併入本文以供參考。因此獲得的化合物可進一步純化，例如藉由快速管柱層析術、高性能液相層析術、結晶或任何已知的純化方法。
在一個實施態樣中，本發明化合物可根據下列的合成流程1至3合成：
參考流程1，將(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1)與醛(2)反應以得到3。將3與烯丙基溴處理以獲得4。將4以碘丙烯酸酯5處理以得到6，將其以鹼(諸如碳酸銫)處理以供給7。將7以還原劑(諸如DIBAL)還原成8。將8與疊氮化物(諸如疊氮磷酸二苯酯(DPPA))反應以供給中間物9。將9以酸(諸如水性HCl)處理且將所得混合物以Cbz-Cl處理以得到10。將10以三苯膦處理，隨後以Boc酐處理以提供11。將11以雙頻哪醇合二硼烷及Pd(II)試劑(諸如PdCl2(dppf).CH2Cl2)處理而轉化成12。將12以5-碘胞嘧啶及Cu(II)試劑(諸如單水合乙酸銅)處理，隨後以苯甲酸酐處理以提供13。將13與炔烴14在例如N,N-二異丙基乙胺、Pd(PPh3)4及CuI的存在下於DMF中進行薗頭(Sonogashira)偶合(如本文流程4中所揭示之方式製備)，隨後以甲醇處理以給予化合物15。將中間物15以酸(諸如HCl)處理以形成單鹽16。添加18至16中以給出式I化合物。可使用2’代 替2開始類似的流程以獲得其中W為N之式I化合物，如下所示。
參考流程2，將無水乙醇中的氯乙腈(1)以HCl處理以供給2。將2添加至3(如本文流程3中所示方式合成)中以得到4。將4以5處理以供給6，以其原樣子用於下一步驟。將6以酸(諸如HBr/AcOH)去保護以供給式I化合物。
流程2之中間物3可以例如流程3中所示方式製備。
將市場上可取得的D-天門冬素水合物以對-溴苯甲醯氯處理以供給23。將中間物23以還原劑(諸如BH3.THF)複合物還原且將產物以boc-酐處理以給出24。將24以氧化劑(諸如吡啶.SO3複合物)在DMSO中氧化以給出25。將溴化甲基三苯基膦鹽以鹼(諸如第三丁醇鉀)處理且將25添加至所得混合物中以得到26。將26以類似於上述流程1中轉化11成為16的方式轉化成中間物3。
流程1的中間物14可以例如流程4中所示方式製備。
中間物14可以類似於PCT/US2014/054869中所述之方式製備。
不意欲限制在上述流程中所示之特定方法及化合物。在本文流程中的化學結構描述特此以本文化合物式中的對應位置之化學基團定義(部分、原子等)相稱定義之變體，無論是否以相同的可變名稱辨識(亦即R1、R2、R3等)。用於合成另一化合物之化合物結構中的化學基團之適用性係在一般熟習本技術領域者的知識範圍。
合成本文之式的化合物之額外方法及彼之合成前驅物(包括那些未明確地顯示於本文流程中的路徑內之前驅物)係在一般熟習本技術之化學家的措施範圍內。在用於合成可用的化合物之合成化學轉變及保護基團方法(保護及去保護)為本技術中已知且包括例如那些於Larock R,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；Fieser L等人之Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及Paquette L,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及彼等後續的版本中所述者。
4. 本發明化合物的特徵
以上述方法設計、選擇及/或最優化之化合物在一經生產時可使用那些熟習本技術領域者已知的各種檢定法特徵化，以測定化合物是否具有生物活性。例如，可將分子 以習知檢定法特徵化，包括但不限於那些下述檢定法，以測定該等分子是否具有預期的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高產出量篩選加速使用此等檢定法的分析。結果有可能快速篩選本文所揭示之分子作為例如抗癌、抗細菌、抗真菌、抗寄生蟲或抗病毒劑之活性。亦有可能使用本技術中已知的技術檢定化合物如何與核糖體或核糖體次單元交互作用及/或有效作為蛋白質合成調節劑(例如，抑制劑)。用於進行高產出量篩選的通用方法說明於例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；及美國專利案號5,763,263號中。高產出量檢定法可使用一或多種不同的檢定技術，包括但不限於那些下述者。
(1)表面結合研究。各種結合檢定法可用於篩選新型分子之結合活性。一種方法包括表面電漿子共振(SPR)，可使用其評估關注之分子關於核糖體、核糖體次單元或其片段之結合性質。
SPR方法係即時測量在通過產生量子-機械表面電漿子的二或多種巨分子之間的交互作用。一種裝置(來自Pharmacia Biosensor,Piscataway,N.J.的BIAcore Biosensor RTM)提供多色光之聚焦光束至金膜(提供作為可棄式生物感應器〝晶片〞)與可由使用者調節的緩衝間隔之間的界面。將由羧酸化聚葡萄糖(提供關注之分析物共價固定的基質)所組成之100奈米厚的〝水凝膠〞與金膜連接。當聚 焦光與金膜的游離電子團交互作用時，則增強電漿子共振。使所得反射光於光譜上耗損波長，最優地釋放共振。BIAcore係藉由分離反射之多色光成為其組份波長(藉助於稜鏡)且測定經耗損之頻率而建立光學界面，其精確地記述所產生之表面電漿子共振的表現。當如上文設計時，則電漿子共振(且因此耗損光譜)對漸逝場(其大致對應於水凝膠的厚度)之質量具有易感性。若交互作用配對的一種組份經固定至水凝膠且交互作用夥伴係通過緩衝間隔提供，則在兩種組份之間的交互作用可以漸逝場中的質量累積及其對應之電漿子共振效應(如以耗損光譜所測量)為基礎即時測量。此系統容許快速且敏感的即時測量分子交互作用，不需要標記任一種組份。
(2)螢光極化。螢光極化(FP)為一種可輕易地應用於蛋白質-蛋白質、蛋白質-配體或RNA-配體交互作用之測量技術，以導出兩種分子之間的締合反應之IC50及Kd。在此技術中，將關注之分子之一與螢光團共軛。這通常為系統中較小的分子(在此例子中為關注之化合物)。將含有配體-探針共軛物及核糖體、核糖體次單元或其片段二者之樣品混合物以垂直的極化光激發。光係由探針螢光團吸收且在短時間之後再發射。測量發射光之極化程度。發射光之極化係取決於許多因素而定，但是最重要是溶液的黏度及螢光團的視分子量。以適當的控制使發射光之極化程度的變化僅取決於螢光團的視分子量變化，其依次取決於探針-配體共軛物是否不存於溶液中或與受體結合。以FP為基礎 之結合檢定法具有許多重要的優勢，包括在真正的均質平衡條件下測量IC50及Kd，分析速度與自動化之便利設施，及在混濁的懸浮液與有色溶液中的篩選能力。
(3)蛋白質合成。除了以前述的生化檢定法特徵化以外，亦設想關注之化合物可以核糖體或核糖體次單元之功能活性調節劑(例如蛋白質合成抑制劑)特徵化。
此外，更特定的蛋白質合成抑制檢定法可藉由以下方式進行：將化合物投予整個有機體、組織、器官、細胞器、細胞、細胞或次細胞萃取物或純化之核糖體製劑且藉由測定例如其抑制蛋白質合成之抑制常數(IC50)以觀察其藥理及抑制性質。可進行併入3H白胺酸或35S甲硫胺酸或類似的實驗以研究蛋白質合成活性。在關注之分子存在下的細胞中之蛋白質合成量或速度的變化表明分子為蛋白質合成調節劑。蛋白質合成速度及量的降低表明分子為蛋白質合成抑制劑。
(4)抗微生物檢定法及其他評估。此外，可基於細胞水平檢定化合物的抗增生或抗感染性質。例如，在標的有機體為微生物時，關注之化合物的活性可藉由關注之微生物在含有或缺少化合物之培養基中的生長來檢定。生長抑制可為分子可作為蛋白質合成抑制劑起作用的指標。更特定言之，關注之化合物對抗細菌病原體的活性可藉由化合物抑制限定之人類病原體菌株生長的能力來證明。出於此目的，可將細菌株小組聚集以包括各種標的病原體物種，一些含有經特徵化之抗藥機制。使用此等有機體小組容許 測定不僅關於效力及光譜，且亦以排除抗藥機制之觀點的結構-活性關係。
(5)轉譯-僅用於核糖體蛋白質生產之檢定法係使用純化之70S核糖體，相應於含有支持蛋白質轉譯所必要之生物分子及mRNA編碼之螢火蟲螢光素酶或另一蛋白質報導體的S100萃取物。所得發光信號係與蛋白質轉譯成比例且以發光檢定盤讀取機(亦即Victor2V Multilabel Reader)測定。此檢定法係在檢定中不同濃度之可能的轉譯抑制劑進行。利用適當的軟體(亦即具有單位點結合競爭模式的MDL Assay Explorer)使用所得數據計算化合物之IC50抑制值。
可測定本發明化合物的試管內活性。通常進行抗微生物測試以測定最小抑制濃度(MIC)。最小抑制濃度(MIC)係根據臨床及實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)所概述之程序以100微升之最終體積的微稀釋法測定。參考菌株的性能標準係在相同的實驗設計內評定以維持定量控制。參見例如臨床實驗室標準協會：用於好氧生長之細菌的稀釋抗微生物易感性試驗之方法M7-A8。核准之標準-第八版；Wayne,PA：CLSI；2008年12月；及臨床實驗室標準協會：用於抗微生物易感性測試M100-S20的性能標準；核准之標準-第二十版；Wayne,PA：CLSI；2010年六月。
例如，瓊脂-稀釋MIC檢定法可使用下列程序運作。將欲測試之分離物的純培養物在35℃至36.5℃下在富含CO2 (5%)氛圍中於巧克力瓊脂上生長16至18小時。將單離的菌落(或來自培養盤上生長不密集區域的細胞)使用棉籤或細菌學用迴圈懸浮於5毫升食鹽水中。接著調整懸浮液密度以含有與0.5 McFarland BaSO4混濁度標準物相比的108菌落形成單位(CFU)/ml。接著將此懸浮液在MH培養液中經以1：10稀釋以給出107CFU/ml。使用多通道吸管分配0.002mL細菌懸浮液滴於培養基表面上，亦即104CFU。接種每一含有培養基之抗生素組的培養盤加上巧克力瓊脂或GCS培養基之培養盤(作為測定所有分離物生長的對照物)。將接種之培養盤在室溫下經約15分鐘空氣乾燥。接著將培養盤倒置且在35℃至36.5℃下在富含CO2(5%)氛圍中培育24小時。接著就生長檢查培養盤。
可進行的另一試管內檢定法為時間-殺菌動力學檢定法。可使用此檢定法以時間-殺菌方法測定殺細菌活性，如以臨床實驗室標準協會所述。例如，將欲測試之化合物以2X至32X之MIC濃度(例如使用本文所述之檢定法測定)添加至試驗燒瓶中。一旦溶解時，將化合物在Giolitti Cantoni(GC)培養液中稀釋成具有25x所欲最終濃度的1毫升體積；準備含有1毫升GC培養液而沒有化合物的燒瓶作為生長對照物。製備試驗有機體的0.5 McFarland等效物，在預溫熱的GC培養液中以1：200稀釋，且在暴露於試驗化合物之前，在富含5% CO2之氛圍中於35℃下培育30分鐘。在預培育30分鐘之後，移出24毫升且就25毫升最終體積而添加至各試驗燒瓶中。自生長對照燒瓶移出樣品，在 磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)中稀釋且覆蓋在巧克力瓊脂(CA)上以確認約5×105CFU/mL之接種物。接著在1、2、4、6、8和24小時自所有燒瓶移出樣品，在PBS中稀釋且覆蓋在CA上以測定在各燒瓶中的存活細胞數。將培養盤計數量在富含5% CO2之氛圍中於35℃下培育48小時且計算菌落數。接著以培養盤計數製圖。
化合物的抗微生物及其他藥物性質可在哺乳動物活體內檢定法進一步評估，諸如小鼠或兔腹膜炎感染模式、皮膚及軟骨組織模式(常被稱為大腿模式)或小鼠肺炎模式。有那些熟習本技術領域者已知的敗血症或器官感染模式。該等效力模式可用作為評估方法的一部分且可在人類中用作為潛在效力之指南。端點可自減少細菌載量改變至致命率。就後者的終點而言，結果常以PD50值或保護50%之動物免於死亡之藥物劑量表示。
為了進一步評定化合物的似藥物性質，亦可使用重組的人類酵素系統或更複雜的系統(如人類肝微粒體)測量細胞色素P450酵素及第II期代謝酵素活性之抑制量度。再者，亦可評定作為該等代謝酵素活性之基質的化合物。該等活性可用於測定化合物引起藥物-藥物交互作用或產生保留或具有沒用的抗微生物活性之代謝物的潛力。
為了取得具有經口生物利用率之化合物的潛力評估，亦可進行溶解度及Caco-2檢定法。後者為來自人類上皮的細胞系，其容許測量藥物攝取及通過常在配備有1微米薄膜的24槽孔微滴定盤之槽孔內生長的Caco-2細胞單層。可 在單層的底側面上測量游離藥物濃度，以評定可通過腸單層之藥物量。必須適當的控制以確保單層完整性及間隙接點的緊密性。可使用此相同的系統取得以P-糖蛋白質媒介之流出量的評估。P-糖蛋白質為定域至細胞頂膜的幫浦，形成極化單層。此幫浦可取消跨越Caco-2細胞膜的主動或被動攝取，導致較少的藥物通過腸上皮層。該等結果常連同溶解度測量一起進行且已知該兩種因素促成在哺乳動物中的經口生物利用率。使用傳統的藥物動力學實驗在動物及最終在人類中的經口生物利用率之測量係測定絕對經口生物利用率。
亦可使用實驗結果建立有助於預測促成似藥物性質之物理-化學參數的模式。當驗證此種模式時，可歸納出增加模式可預測性的可信度之實驗方法。
(6)動物藥理學及毒物學。可在熟知的動物模式中評估本發明化合物的效力。下表提供用於各種感染適應症的代表性動物模式。
用於複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)之動物模式：
在嗜中性球低下症的雌性CD-1小鼠之大腿中的克雷伯氏肺炎桿菌1705966之鼠類皮膚及軟組織感染模式
此模型可用於評定本發明化合物在使用雌性ICR(CD-1)小鼠的克雷伯氏肺炎桿菌1705966嗜中性球低下症之小鼠大腿感染模型中的效力。
研究設計：物種：雌性ICR(CD-1)小鼠，8至9週齡，重25至29g。
接種原：克雷伯氏肺炎桿菌17059663係自冷凍菌種(stock)劃線(streak)至血瓊脂(Blood agar)上(胰蛋白酶大豆 瓊脂+5%羊血)(BD，#221261)且在35℃下經隔夜培育。在隔夜培育之後，將足以測量OD625=0.990之細菌(約1個全接種環)自盤養盤轉移且稀釋至10ml預溫熱之Mueller-Hinton培養液中。將此培養物進一步以1：1000稀釋至預溫熱之MH培養液中且在35℃下以搖動生長約2小時。以0.1mL的1：1000稀釋之培養物注射至吸入麻醉劑異氟醚(isoflurane)之各小鼠的兩個尾骨大腿肌。
在第4天(150毫克/公斤)及第1天(100毫克/公斤)經腹膜內(I.P.)投予之環磷醯胺單水合物誘發嗜中性球低下症。
媒劑：0.9%氯化鈉
配量：在細菌接種後2及8小時以0.2ml體積之適當劑量的欲測試之化合物給予治療組的各小鼠。
時間點：對照組：0、2、6和24小時
治療組：24小時
取樣：在每一時間點以2或3隻小鼠經由CO2安樂死且切除及均質化彼之尾骨大腿肌。將大腿肌放入Stomacher過濾袋中的5ml無菌PBS中且以MicroBiomaster80(Brinkmann)經60秒標準設定均質化，且依照標準程序在96槽孔盤中進行1：10稀釋。將各稀釋液的25ul等分試樣以 及均質物放置在血瓊脂盤上且在35℃下培育，以測定經一段時期的CFU/毫升。在經隔夜培育之後，計數菌落。
用於敗血症之動物模式：
鼠科腹膜炎模式(大腸桿菌、克雷伯氏肺炎、糞腸球菌、MRSA)
使用此模式評估在使用雌性Swiss Webster小鼠的腹膜炎模式中以本發明化合物皮下治療(SC)對大腸桿菌ATCC 25922生長之效應。
對照組：陰性：僅接種原
接種原媒劑腹膜內
陽性：環丙沙星
研究設計：物種：雌性Swiss Webster小鼠
接種：藉由以下方式製得大腸桿菌ATCC 25922：將1ml(4/6/07)菌種添加至9ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：10)，接著將1ml(1：10)添加至9ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：100)，接著將1ml(1：100)添加至9ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：1000)，接著將2.5ml(1：1000)添加至122.5ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：50,000)，每隻小鼠以1ml於腹膜內接種(IP)。
投予途徑：SC
配量：用於本發明化合物之媒劑：食鹽水或在水中的10% Captisol中的50mM磷酸鈉緩衝液，pH=7.2。
劑量投予：在細菌接種後30分鐘開始Q3H×3
研究期間：24小時。0.25%啤酒酵母萃取液(BYE)：以11/12/09(批號2158K，MP Biomedicals)製備之稀釋液2%，25ml 2%+175ml 1x PBS。
結果測量：來自腹膜洗液及脾臟均質物的菌落形成單元，及來自洗液、脾臟均質物及血漿之藥物濃度。
在小鼠以CO2麻醉的同時經由心臟穿刺收集血液。將全血樣本放入肝素化微量離心管中且保持在濕冰上，直到離心為止(4分鐘，@ 14,000rpm)。將血漿轉移至乾冰上的96深槽孔架且儲存在-20℃下。在收集血液之後，立即以25G針頭注射2ml無菌PBS(磷酸鹽緩衝之食鹽水)至腹膜腔中。溫和地按摩下腹部且開出小切口以容許進入腹膜腔。使用無菌技術收集腹膜洗液，以1：10連續稀釋，覆蓋在血瓊脂盤上且在35℃下經隔夜培育。
收穫脾臟，且將其放入Stomacher過濾袋中的1ml無菌PBS中且以MicroBiomaster80(Brinkmann)經60秒標準設定均質化，且進行1：10稀釋。將25ul各稀釋液以及均質物放置在血瓊脂盤上且在35℃下培育，以測定經一段時期的CFU/毫升。在經隔夜培育之後，計數菌落。
其他的動物模式
同樣地可將其他的動物感染模式用於醫院獲得性肺炎 (HAP)/呼吸器相關性肺炎(VAP)、複雜性尿道感染(cUTI)和嗜中性球低下發燒。
5. 調配物及投予
本發明組成物及方法可藉由使用遞輸工具(例如任何適合的載劑)遞輸本發明化合物而予以實施。活性化合物劑量、投予模式及適合的載劑使用係取決於意欲之患者或個體及靶定之微生物(例如標的細菌有機體)而定。根據本發明之化合物於人類醫療用途及獸醫用途二者之調配物通常包括此等化合物與醫藥上可接受之載劑的締合。
載劑應為〝可接受的〞，其意義為與本發明化合物可相容且對接受者無害。在此方面，醫藥上可接受之載劑意欲包括與藥物投予可相容的任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、延遲吸收劑及類似者。補助性活性化合物(根據本發明所辨識或設計者及/或本技術所知者)亦可合併入組成物中。在一些實施態樣中，一些調配物係藉由使化合物與液體載劑或細碎的固體載劑或二者締合且接著若必要時將產物定形成所欲調配物而製得。
本發明之醫藥組成物應調配成與其意欲之投予途徑可相容。溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝液，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽； 及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以酸或鹼調整，諸如氫氯酸或氫氧化鈉。
用於非經腸投予之調配物亦可包括用於經頰投予之甘胺膽酸鹽、經直腸投予之甲氧基水楊酸鹽或經陰道投予之檸檬酸。非經腸製劑可密封於由玻璃或塑膠製成的安瓶、可棄式注射器或多重劑量小瓶中。用於直腸投予之栓劑亦可藉由令藥物與無刺激的賦形劑混合而製得，諸如椰子油、其他的甘油酯或在室溫下為固體及在體溫下為液體的其他組成物。調配物亦可包括例如聚烷二醇(諸如聚乙二醇)、植物來源油和氫化萘。用於直接投予之調配物可包括甘油和其他高黏性組成物。其他可能有用於該等藥物之非經腸載劑包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入的灌注系統和脂質體。用於吸入投予之調配物可含有例如作為賦形劑的乳糖，或可為含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胺膽酸鹽和脫氧膽酸鹽之水性溶液，或呈鼻滴劑形式投予之油性溶液，或作為鼻內施予之凝膠。保留灌腸(retention enema)亦可用於直腸遞輸。
適合於經口投予的本發明調配物可呈下列形式：離散單元，諸如膠囊、明膠膠囊、囊袋、錠劑、喉錠或菱形錠，各者含有預定量藥物；粉末或顆粒調配物；呈水性液體或非水性液體的溶液或懸浮液；或水包油型乳液或油包水型乳液。藥物亦可呈球劑、膏劑或糊劑形式投予。錠劑可藉由壓製或模製藥物與隨意的一或多種附加成分而製成。壓製之錠劑可藉由在適合的機器中壓製以結合劑、潤 滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑隨意地混合之呈自由流動形式的藥物(諸如粉末或顆粒)而製得。模製之錠劑可藉由在適合的機器中模製粉末狀藥物與經惰性液體稀釋劑濕潤之適合的載劑之混合物而製成。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用載劑。以經口治療投予為目的，可以賦形劑併入活性化合物。用作為漱口劑的使用液體載劑製備之經口組成物包括在液體載劑中的化合物，並經口施予且漱口及吐出或吞下。可包括醫藥上可相容的結合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部分。錠劑、丸粒、膠囊、喉錠及類似者可含有下列成分中之任一者或具類似性質的化合物：結合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橘子調味料。
適合於可注射使用的醫藥組成物包括無菌水溶液(在可溶於水時)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液或無菌粉末。用於靜脈內投予之適合的載劑包括生理食鹽水、制菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany,NJ)或磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)。其在製造及儲存條件下應為穩定的且應以對抗微生物(諸如細菌和真菌)之污染作用予以保存。載劑可為溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)及彼等 之適合的混合物之分散介質。適當的流動性可藉由例如使用包膜(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持必需的粒徑及藉由使用界面活性劑而維持。在許多例子中，較佳的是包括等張劑於組成物中，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)和氯化鈉。可注射組成物的延長吸收可藉由包括延長吸收之劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)於組成物中而達成。
無菌可注射溶液可藉由令必需量的活性化合物與依要求的上文列舉的成分之一或組合併入適當的溶劑中，接著過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由令活性化合物併入含有基本的分散介質及來自那些上文列舉之必需的其他成分之無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其得到活性成分加上來自其先前無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。
適合於關節內投予之調配物可呈藥物的無菌水性製劑形式，該藥物可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質體調配物或生物可降解的聚合物系統亦可用於呈示關節內及經眼投予二者之藥物。
適合於局部投予之調配物(包括眼睛治療)包括液體或半液體製劑，諸如擦劑、洗劑、凝膠、敷料、水包油型或油包水型乳液(諸如乳霜)、軟膏或糊劑；或溶液或懸浮液(諸如滴劑)。用於局部投予皮膚表面之調配物可藉由令藥物以皮膚可接受之載劑分散而製得，諸如洗劑、乳霜、軟 膏或皂。有用的是能夠在皮膚上形成膜或層以定域化施予且禁止移動之載劑。用於內部組織表面的局部投予之劑可分散於液體組織黏著劑或已知增強對組織表面吸附的其他物質中。例如，可使用羥丙基纖維素或纖維蛋白原/凝血酶溶液獲利。另一選擇地，可使用組織包膜溶液，諸如含果膠調配物。
可以噴霧罐、噴灑器或霧化器分配之吸入粉末(自推進(self-propelling)或噴霧調配物)用於吸入性治療。此等調配物可呈用於自粉末吸入裝置的肺部投予之細粉末形式或為自推進式粉末分配調配物。在自推進式溶液及噴霧調配物的例子中，該效應可藉由選擇具有所欲噴霧特徵的閥(亦即能夠產生具有所欲粒徑的噴霧)或藉由併入活性成分作為具有粒徑受控制的懸浮粉末而達成。以吸入投予之化合物亦可自含有適合的推進劑(例如氣體，諸如二氧化碳)之加壓容器或分配器或自噴灑器以氣懸噴霧形式遞輸。
全身性投予亦可為經黏膜或經皮方式。可將適合於欲滲透之障壁的滲透劑用於經黏膜或經皮投予之組成物中。此等滲透劑可包括例如用於經黏膜投予之洗滌劑和膽鹽。經黏膜投予可通過使用鼻噴霧劑或栓劑而達成。用於經皮投予之活性化合物通常調配成軟膏、油膏、凝膠或乳霜。
活性化合物可以防止化合物免於自身體快速排除之載劑製備，諸如控制型釋放調配物，包括植入物及微膠囊化遞輸系統。可使用生物可降解的生物可相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和 聚乳酸。亦可使用脂質體懸浮液作為醫藥上可接受之載劑。
經口或非經腸組成物可經調配成容易投予及劑量均勻的劑量單元形式。劑量單元形式係指適合於欲治療之個體的單元劑量之物理離散單元；各單元含有經計算與必需的醫藥載劑締合以產生所欲治療效應之預定量的活性化合物。本發明之劑量單元形式的規格係由活性化合物的獨特特徵和欲達成之治療效應及在化合用於治療個體的此等活性化合物之技術中固有的限制所規定且直接取決於該等規定。此外，可以週期性快速濃注投予，或可藉由自外部貯槽(例如靜脈輸注袋)經靜脈內、肌肉內或腹膜內投予而進行更連續投予。
在希望黏著於組織表面時，組成物可包括分散在纖維蛋白原-凝血酶或其他生物黏著劑中的藥物。接著可將化合物塗搽、噴霧或以其他方式施予所欲組織表面。另一選擇地，藥物可經調配而以例如有效量非經腸或經口投予人類或其他動物，例如提供適當的藥物濃度至標的組織經足以誘發所欲效應的時間之量。
在活性化合物欲用作為移植程序的一部分時，其可在自捐贈者移除組織或器官前提供至欲移植之活組織或器官。可提供化合物至捐贈宿主。另一選擇地或另外，一旦自捐贈者移除時，可將器官或活組織放入含有活性化合物的保存溶液中。在所有的例子中，活性化合物可直接投予所欲組織，如注射至組織，或可使用本文所揭示之方法及 調配物中任一者經口或非經腸投予而全身性提供。在藥物包含組織或器官保存溶液的一部分時，可使用任何市場上可取得的保存溶液獲利。例如，在本技術中已知有用的溶液包括柯林斯(Collins)溶液、威斯康辛(Wisconsin)溶液、貝爾澤(Belzer)溶液、優柯林斯(Eurocollins)溶液及乳酸化林格(Ringer)氏溶液。
活性化合物的有效劑量通常係在約0.1至約100mg/kg體重/天的範圍內，更佳為約1.0至約50mg/kg體重/天。所投予的量亦可能取決於如手術或侵入性醫療程序、患者的整體健康狀態、所遞輸之化合物的相關生物效力、藥物的調配物、在調配物中存在的賦形劑和其類型及投予路徑之類的變數而定。亦應瞭解可增加所投予之初始劑量超過上限值以迅速地達成所欲血液濃度或組織濃度，或初始劑量可小於最優值。
活性化合物的非限制性劑量包含每一配量約0.1至約1500mg。
如一般熟習本技術領域者所瞭解，通常當劑量係以醫藥活性說明時，則劑量係基於親體或活性部分給出。因此，若使用親體或活性部分的鹽、水合物或其他形式時，則進行化合物重量的對應調整，儘管劑量仍以所遞輸之親體或活性部分為基礎述及。作為非限制性實例，若關注之親體或活性部分為具有250之分子量的單羧酸且若希望以相同的劑量遞輸酸之單鈉鹽，則進行調整以確認單鈉鹽將具有約272之分子量(亦即減去1個H或1.008之原子質量單 元及加上1個Na或22.99之原子質量單元)。因此，250mg劑量之親體或活性化合物將對應於約272mg單鈉鹽，其亦將遞輸250mg親體或活性化合物。換言之，約272mg單鈉鹽將等於250mg劑量之親體或活性化合物。
圖1提供例證以物種測試之所有腸道菌屬(Enterobacteriaceae)(n=68)的RX-04A-D之MIC分布的條形圖。
圖2 提供例證以CPE(n=36)的RX-04A之MIC分布的條形圖。
圖3 提供例證以MCR-1分離物(n=14)的RX-04A之MIC分布的條形圖。
圖4 提供例證以鮑氏不動桿菌(A.baumannii)分離物(n=10)的RX-04A-D之MIC分布的條形圖。
圖5 提供例證以綠膿桿菌(P.aeruginosa)(n=20)的RX-04A-D之MIC分布的條形圖。
調配物實施例 IA. 用於靜脈內投予之調配物
用於靜脈內投予之此調配物係由以下方式調配：將注射用水加熱至約60℃。接下來添加檸檬酸鈉、檸檬酸及右旋糖且攪拌，直到溶解為止。將抗微生物化合物溶液或水性漿液添加至先前的混合物中且攪拌，直到溶解為止。將混合物以攪拌冷卻至25℃。測量且若必要時調整pH。最後，若必要時，使混合物以注射用水達到所欲體積。將混合物過濾，填充至所欲容器中(小瓶、注射器、灌注容器等)，完全包裹及最終經濕熱滅菌。
此調配物可用於快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
IB. 用於靜脈內投予之調配物
用於靜脈內投予之此調配物係利用在5%右旋糖中的6.5nM酒石酸緩衝液且具有4.4之pH。此調配物可用於快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
II. 用於重組之冷凍乾燥物
另一選擇地，抗微生物化合物可以冷凍乾燥物提供，其可在靜脈內或肌肉內投予前重組。
用於50ml(灌注)投予體積的重組溶液：5%水性葡萄糖溶液。
用於15ml(快速濃注)投予體積的重組溶液：3.3%水性葡萄糖溶液。
前述冷凍乾燥物可用於重組且以快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
III. 用於重組之冷凍乾燥物
用於50ml(灌注)投予體積的重組溶液：4%水性葡萄糖溶液。
用於15ml(快速濃注)投予體積的重組溶液：2%水性葡萄糖溶液。
前述冷凍乾燥物可用於重組且以快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
IV. 用於重組之冷凍乾燥物
用於15ml(快速濃注)投予體積的重組溶液：3.3%水性葡萄糖溶液。
前述冷凍乾燥物可用於重組且以快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
V. 用於經口投予之錠劑
將抗微生物化合物(相當於所欲遞輸強度的化合物中 任一者，例如每一錠劑50至1500mg)與1/3之微晶纖維素NF及1/2之無水乳糖NF在帶狀摻合器中以20RPM預混合5分鐘。將剩餘2/3之微晶纖維素NF及剩餘1/2之無水乳糖NF添加至預混合物中。將其以20RPM摻合10分鐘。將交聯羧甲基纖維素鈉添加至摻合之粉末中且以20RPM混合5分鐘。最後將硬脂酸鎂以通過90網目篩添加至混合物中且以20RPM再摻合5分鐘。將潤滑之混合物壓縮以提供500mg活性成分之錠劑。
該等錠劑可用於經口投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
6. 實施例
核磁共振(NMR)光譜係在Bruker Avance 300或Avance 500光譜儀上，或在一些例子中於GE-Nicolet 300光譜儀上獲得。一般反應溶劑為高性能液相層析術(HPLC)等級或美國化學協會(ACS)等級，且如自製造商獲得的無水物，除非另有其他註記。〝層析術〞或〝以矽膠純化〞係指使用矽膠之快速(flash)管柱層析術(EM Merck，矽膠60，230-400網目)，除非另有其他註記。
本發明化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽可使用適合於當下的特殊情況之已知的化學轉變而製得。
在下列的合成實施例之實驗細節中所使用的一些縮寫經定義如下：h或hr=小時；min=分鐘；mol=莫耳 (mole)；mmol=毫莫耳；M=莫耳(molar)；μM=微莫耳；g=克；μg=微克；rt=室溫；L=公升；mL=毫升；Et2O=二乙醚；THF=四氫呋喃；DMSO=二甲基亞碸；EtOAc=乙酸乙酯；Et3N=三乙胺；i-Pr2NEt或DIPEA=二異丙基乙胺；CH2Cl2=二氯甲烷；CHCl3=氯仿；CDCl3=氘化氯仿；CCl4=四氯化碳；MeOH=甲醇；CD3OD=氘化甲醇；EtOH=乙醇；DMF=二甲基甲醯胺；BOC=第三丁氧基羰基；CBZ=苯甲氧基羰基；TBS=第三丁基二甲矽基；TBSCl=第三丁基二甲矽基氯化物；TFA=三氟乙酸；DBU=二氮雜雙環十一碳烯；TBDPSCl=第三丁基二苯基氯矽烷；胡尼格(Hunig)氏鹼=N,N-二異丙基乙胺；DMAP=4-二甲基胺基吡啶；CuI=碘化銅(I)；MsCl=甲烷磺醯氯；NaN3=疊氮化鈉；Na2SO4=硫酸鈉；NaHCO3=碳酸氫鈉；NaOH=氫氧化鈉；MgSO4=硫酸鎂；K2CO3=碳酸鉀；KOH=氫氧化鉀；NH4OH=氫氧化銨；NH4Cl=氯化銨；SiO2=二氧化矽；Pd-C=鈀/碳；Pd(dppf)Cl2=二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)。
依照本發明合成之例示性化合物列示於表1、1a、1b及1c中。所示之粗體或破折號鍵表明在手性中心之特定的立體化學，而波浪鍵表明取代基可在任一方向上或化合物為彼之混合物。
可製備、調配及遞輸本發明化合物之鹽。為了方便起見，通常顯示化合物而未表明特定的鹽形式。 本發明化合物可使用那些熟習本技術領域者熟知的合成化學技術製成。
實施例1：化合物1至23之合成
化合物1至23可根據類似於流程1-4-3所述及用於化合物17之方法和程序製得。化合物17係根據下文所述之合成程序合成：化合物17之合成：
實驗程序：將4-溴苯甲醛2(100.0g，540.5mmol)在室溫下以小部分添加至CH2Cl2(495mL)中的(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺1(65.51g，540.5mmol)之溶液中。將混合物在氬氣下攪拌，直到所有的固體溶解為止，且接著以小部分添加Cs2CO3(176.1g，540.5mmol)。將混合物攪拌且加熱至溫和回流(42-43℃)。在16h之後，將其冷卻至0- 5℃且在15℃下緩慢地添加水(500mL)。將混合物在15-20℃下攪拌10min，將相分離且將有機相以水(250mL)清洗。隨後將有機層在真空中濃縮至約250g，添加更多無水CH2Cl2(300mL)，將混合物濃縮至固定質量且在室溫下乾燥，以給出成為淡黃色油的亞磺醯基亞胺3(156.4g，99%)。
將氯化鋰(25.3g，595.8mmol)在35℃下經2min添加至DMF(450mL)中的亞磺醯基亞胺3(85.87g，297.9mmol)之溶液中。隨後將混合物冷卻至25℃且添加H2O(4.56g，0.85莫耳當量)。將混合物在20-25℃下攪拌5min且接著添加新鮮活化之鋅粉(38.95g，595.8mmol)。立即於隨後開始逐滴添加烯丙基溴(72.1g，595.8mmol)，該添加係在55℃下於10min內完成。接下來經20min冷卻調整，使溫度維持在45-60℃的範圍內。接著移除冷卻浴且將混合物在30-45℃下攪拌40-60min。在反應完成之後，將混合物冷卻至10-15℃且添加IPAC(560mL)，隨後在25℃下逐滴添加H2O(400mL)。將其冷卻至15-20℃且在25℃下逐滴添加1N HCl/H2O(550mL，6.4Vol，0.92當量/鋅)。隨後添加IPAC(200mL)且將混合物攪拌20min(pH=6)。將相分離，將有機相以5% EDTA溶液(pH=7.5；400mL)及接著以水(2×500mL)清洗。將有機相在真空中濃縮至固定質量；以供給化合物4(98.02g，以1H-NMR含有2.8wt% IPAC；95.27g，97%產率)。
將化合物4(85.0g，257.4mmol)溶解在THF(210mL) 中。將溶液在氬氣下裝載於3L反應器中，攪拌且在15-17℃下冷卻(水浴)。在17-20℃下於20min內逐滴添加在THF中的9-BBN溶液(0.5M；927mL，463.3mmol)。將混合物在20-22℃下攪拌50min。接著在22℃下經10min逐滴添加K3PO4/H2O溶液(在水中的2.0M；258mL)。將混合物攪拌5min且經5min添加在THF(50mL，無水)中的(Z)-3-碘丙烯酸第三丁酯5之溶液(核對流程2之合成)(75.2g，296.0mmol)。添加Pd(PPh3)4(7.4g，6.43mmol)且將混合物在50-55℃下攪拌3h。將混合物冷卻至室溫；在氬氣下逐滴添加水(250mL)。將相分離，將有機相濃縮且將殘餘物分溶在IPAC(600mL)與H2O(400mL)之間。將有機層以水(2×400mL)清洗且在真空中濃縮成濃稠油(208g)。將此材料在以30%-55% EtOAc/庚烷(20L)的梯度溶析之矽膠(230至400網目，1.5kg)柱塞上純化，以HPLC分析為基礎鑑定流份。此給出成為淺棕色濃稠油的丙烯酸6(103.0g，82.6%)。
將化合物6(101.0g，220.3mmol)溶解在二甲基乙醯胺(605mL)中。將溶液在氬氣下裝載於3L反應器中且添加Cs2CO3(358.4g，1.10mol)。將混合物在室溫下攪拌10min且接著在50-52℃下加熱8h，隨後在室溫下攪拌14h。接著將混合物冷卻至5-10℃且添加IPAC(600mL)，隨後在30℃下添加H2O(600mL)且接著經5min添加飽和NH4Cl/H2O(600mL)，得到pH 8.5溶液。將混合物在室溫下攪拌10min且將相分離。將有機相以水(2×500mL，2× 5Vol)清洗且在真空中濃縮，以給出成為黃褐色固體的粗製產物7(111.0g)。將此樣品在60℃下溶解在IPAC(200mL)中，添加庚烷(250mL)，將混合物冷卻至室溫，以化合物7(0.2g)接種且在室溫下攪拌14h。將產物過濾，以庚烷清洗且在40℃下乾燥，以供給產物7(40.94g，白色針狀物)。
將THF(360mL)中的哌啶7(71.7g，156.4mmol)之溶液在氬氣下放入3L反應器中。在23-28℃下經40min逐滴添加DIBALH/THF(1.0M；469mL，469mmol)。隨後將混合物在22-27℃下攪拌3h且接著將其冷卻至0-5℃，且在15℃下緩慢地添加IPAC(940mL)。將混合物攪拌10min且接著將其在20℃下緩慢地添加至含有在水(1.0L)中的四水合酒石酸鉀鈉(460g；1.63mol)之溶液(最初冷卻至5-10℃)的5L反應器中。在添加之後，移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌3h。將相分離，將有機相在真空中濃縮至320g，在此操作期間發生大量沉澱。將混合物留置(不攪拌)在室溫下14h，將固體過濾，以IPAC(50mL)清洗且在50℃下乾燥，以供給醇8(53.5g，88%)。
將醇8(108.1g，278.35mmol)在氬氣下放入3L反應器中，添加甲苯(540mL)且將懸浮液在30-32℃下攪拌10min。隨後在30-32℃下於10min內逐滴添加DPPA(72.2mL，334.0mmol)。將混合物在此溫度範圍下攪拌5min且接著在32-42℃下經10min逐滴添加DBU(49.95mL，334.0mmol)。將混合物攪拌及在50-60℃下溫和地加熱30min， 接著將溫度增加至80℃且在此水平下維持3hr。將混合物冷卻至室溫，添加IPAC(500mL)及水(500mL)，將混合物攪拌5min且接著將相分離(水相pH=約11)。將有機相依序以：1M檸檬酸/H2O(600mL)、2M K2CO3/H2O(500mL)及H2O(500mL)清洗。將相分離，評定有機相的pH在約7.0。將有機相在真空中濃縮成160g；理論產量115.1g；粗製化合物9之HPLC分析顯示96.5%純度(面積%)，樣品亦含有約45g甲苯；將此材料直接用於下一步驟中。
將粗製化合物9(160g，粗製物；此相當於約115g，278.2mmol)在氬氣下懸浮於MeOH(920mL)中，將混合物在22-23℃下(水浴)攪拌。在30℃下於10min內逐滴添加37% HCl/H2O(76.6mL，918.1mmol)。將混合物在24-30℃下攪拌1hr，接著添加水(100mL)且將混合物在真空中濃縮至350g(胺之HCl鹽，白色固體)。添加四氫呋喃(500mL)且將混合物在真空中濃縮至370g(濃稠漿液)，添加THF(500mL)且將混合物在真空中濃縮至605g(漿液)。將此漿液放入3L反應器中，以四氫呋喃(500mL)稀釋，將混合物冷卻至0-5℃且在12℃下經20min添加2.0M K2CO3/H2O溶液(417mL，834.6mmol)。將混合物進一步冷卻至0-5℃且在5℃下經10min逐滴添加在THF(50mL)中的氯甲酸苯甲酯(51.6mL，361.7mmol)之溶液。將混合物在5℃下攪拌2h接著添加3-二甲基胺基-1-丙胺(14.0mL，111.3mmol)且將混合物在5℃下攪拌40min。接著添加IPAC(800mL)，將相分離，將有機相以5% NaCl/H2O (600mL)、1.5M檸檬酸/H2O(2×600mL)及水(800mL)清洗。將有機相在真空中濃縮至固定質量，得到成為淡黃色濃稠油的粗製苯甲基胺甲酸疊氮乙酯10(138.4g；HPLC面積%純度=83%；此樣品含有約11mol%第三丁基亞磺酸甲酯)。
苯甲基胺甲酸疊氮乙酯10(138.3g，粗製物，此相當於約123.3g；278.2mmol)在氬氣下溶解在THF(830mL)中且添加水(138mL)，隨後添加Ph3P(106.2g，404.9mmol)。將混合物在22-26℃下攪拌30min且接著在55-60℃下加熱4hr。將反應混合物在真空中濃縮至460g，添加2-me-THF(500mL)且將溶液轉移至3L 3頸檔板式反應器中。添加水(200mL)，將混合物冷卻至0-5℃且在5℃下緩慢地添加1.0N HCl/H2O(300mL)，達成約1.0之pH。添加更多水(100mL)及庚烷(300mL)，將相分離。將有機相棄置且將水相以IPAC(700mL)與庚烷(100mL)之混合物清洗幾次。將所得水相(約800mL)在氬氣下放入5L 3頸反應器中，添加THF(650mL)，將混合物冷卻至0-5℃且以10N NaOH/H2O(10.5mL)鹼化成pH=約9。隨後添加2M K2CO3/H2O(270mL，540mmol，約2當量)，將混合物冷卻至0-5℃且添加固體Boc2O(62.2g，285mmol，1.05當量)。將混合物在0-5℃下攪拌1.5h，接著添加3-二甲基胺基-1-丙胺(11.9mL，94.5mmol)且將混合物在5℃下攪拌40min。添加甲苯(1.0L)且將相分離。將有機相以1.5M檸檬酸/H2O(2×800mL)及水(800mL)清洗且接著濃縮至 固定質量(140.8g；淡黃色油)。將此樣品在矽膠柱塞(1.5kg)上使用20至23% EtOAc/庚烷之梯度純化，以供給成為無色玻璃狀固體的Boc-胺乙基Cbz-哌啶11(116.0g)。
將溴化物11(116.0g，224.2mmol)在氬氣下溶解在DMSO(465ml)中，將溶液在氬氣下放入3L 3頸反應器中，添加雙(頻哪醇合)二硼(66.6g，262.3mmol)。攪拌混合物，直到固體完全溶解為止，添加乙酸鉀(88.0g，897mmol)且將混合物攪拌10min。隨後引入Pd-dppf-CH2Cl2(5.50g，6.73mmol，3%)且將混合物在85-89℃下加熱5h。將混合物冷卻至室溫，添加IPAC(1.0L)及H2O(1.0L)，將混合物冷卻回到20-25℃，添加食鹽水(800mL)及5% EDTA溶液(pH=7.5；800mL)，將混合物攪拌5min且將相分離。將有機相以5% EDTA溶液(pH=7.5；400mL)及水(500mL)清洗且接著將其在真空中濃縮成棕色油(171g)。將此材料在矽膠(230-400網目，1.5kg)上使用20%至25% EtOAc/庚烷之梯度純化，以供給成為無色半固體的硼酸酯12(108.3g，85.6%)。
將化合物12(5.64g，10mmol)溶解在甲醇-水(145：37ml)混合物中，將5-碘胞嘧啶(3.35g，14mmol)添加至其中，隨後分別添加單水合乙酸銅(1.99g，10mmol)及四甲基乙二胺(TMEDA)(2.32g，20mmol)。將混合物在室溫下於大氣下攪拌14h，在此時以LCMS顯示12完全消耗。將揮發物蒸發。將100ml水添加至混合物中且將殘餘物以乙酸乙酯(70ml×2)萃取。將合併的有機相以水(25 ml)、14%氫氧化銨(25ml)、水(25ml)及食鹽水(25ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以獲得灰白色固體。將此固體溶解在50ml乙酸乙酯中，將苯甲酸酐(3.20g，14mmol)添加至其中且將反應留置在80℃下攪拌4h。LCMS顯示完成中間物胺之苯甲醯化。將溶劑蒸發且將殘餘物以使用0%至100%之於庚烷中的乙酸乙酯之梯度溶劑系統的快速層析術純化。將所欲流份濃縮，以供給成為白色固體的6.17g(產率79%)13。
將無水DMF(27.5ml)中的13(2.14g，2.75mmol)及炔烴14(1.02g，2.75mmol)之溶液脫氣且以氬氣吹洗兩次。將N,N-二異丙基乙胺(1.07g，8.25mmol)添加至此溶液中，隨後添加Pd(PPh3)4(0.160g，0.137mmol)及CuI(0.053g，0.275mmol)。將混合物在70℃下攪拌12h，在此時以LCMS顯示起始材料完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫，然後添加甲醇(27.5ml)且在80℃下加熱3h。LCMS顯示完成去苯甲醯化且形成15。將反應混合物冷卻至室溫且將揮發物蒸發。將水(50ml)添加至反應混合物中且將反應以乙酸乙酯(50ml×2)萃取。將合併的有機相以水(25ml)、14%氫氧化銨(25ml)、水(25ml)及食鹽水(25ml)清洗。將其經硫酸鈉乾燥，濃縮且在16CV中以使用0%至10%之於二氯甲烷中的甲醇(含有0.2%飽和氫氧化銨)之梯度溶劑系統的快速層析術純化。將所欲產物流份濃縮，以供給成為黃色固體的2.10g(產率83%)15。
將在1,4-二噁烷中的4N HCl溶液(10ml)逐滴添加至DCM(10ml)中的15(0.30g,0.366mmol)之溶液中。將反應留置於室溫下攪拌1.5h，在此時以LCMS顯示反應完成。將揮發物蒸發且將殘餘物6以原樣子進行下一步驟。將殘餘物16溶解在MeOH(10ml)中，將反應脫氣，以氬氣沖洗且冷卻至0℃。將TEA(0.510ml，3.66mmol)添加至反應混合物中，隨後逐滴添加在MeOH(2ml)中的2-第三丁氧基羰基胺基乙醯亞胺酸乙酯18(0.296mg，1.50mmol)之溶液。在1h之後，完成反應，如以LCMS所示。將揮發物蒸發且溶解在MeOH(5ml)中，且接著以33wt% HBr/AcOH(10ml)處理。在1h之後，完成反應。將揮發物蒸發。將此樣品以製備性HPLC純化：Dynamax 41.4mm，C-18 prep HPLC單元(防護+管柱)，將其以20%-80%(MeOH/H2O+0.15% TFA)之溶劑梯度經45min溶析。將純流份合併且以EtOH濃縮至乾燥。將此樣品以1N HCl/H2O(5mL)及EtOH(70mL)處理且濃縮。重複此操作；將因此獲得的固體自H2O-MeCN(4：1)凍乾，以供給成為黃色粉末的化合物17(105mg，40%產率)。HPLC面積%=99.72%。分析數據：H2O(KF)：3.78%，C：46.67%；H：5.56%；N：12.92%；F：2.67%；Cl：26.94%；Br<0.01%。MS(ESI)m/z[M+H]+ 607.4。
中間物5之合成：
將丙炔酸20(20g)添加至水(90mL)中的57% HI(60mL)之溶液中。將所得混合物在50℃下加熱24h。將混合物冷卻至室溫且添加MTBE(100mL)。將兩層分開。將水層以MTBE(100mL)萃取。將合併的有機相以2M NaS2O3(2×50mL)、5% NaCl清洗且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且濃縮至乾燥，以供給米黃色固體產物21(49g，87%)。將TfOH(1.8g)添加至CH2Cl2(144mL，3vol.)中的(Z)-3-碘-丙烯酸21(48g)及t-BuOAc(140g)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1h。認為反應完成了(酸：HPLC面積%：20.27%)。將溶液以2M K2CO3(242mL)中和。添加庚烷(144mL)。將兩層分開。將水層以庚烷(144mL)萃取。將合併的有機相以水(144mL)清洗且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且濃縮至乾燥，以供給油產物5(49g，80%，HPLC面積%：98.22%)。
實施例2-抗微生物活性
測試本發明化合物的抗微生物活性。該等數據呈示於表2中。化合物1-23係使用標準的微稀釋檢定法進行對抗大腸桿菌(Eschericia coli)(大腸桿菌(E.coli)株ATCC25922及對抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(金黃色葡 萄球菌(S.aureus))株11540之測試，以測定最小抑制濃度(MIC)。該等數據係藉以〝+〞表明化合物具有16微克/mL或更低的MIC值及〝-〞表明化合物具有大於16微克/mL的MIC值呈示。熟習本技術領域者應認知可評定化合物對抗其他的細菌有機體，且對抗大腸桿菌及金黃色葡萄球菌之活性的數據呈示為例證及不意欲以任何方式限制本發明的範圍。可評定本發明化合物對抗一系列的其他微生物，其係取決於希望收集的性能活性而定。此外，〝+〞及〝-〞的呈示及16微克/mL之截止值的選擇亦為例證及不意欲以任何方式限制本發明的範圍。例如，〝-〞不意謂著表明化合物必然缺少活性或效用，而只是其對抗適應之微生物的MIC值大於16微克/mL。
實施例3-對抗CHO細胞系之細胞毒性
測試本發明化合物對抗中國倉鼠卵巢(CHO)細胞之細胞毒性。將包括適用的標準偏差的該等數據呈示於表3中。
檢定盤設置
檢定法係藉由令CHO-K1接種在含有13.33%胎牛血清(PBS)之F12K培養基中進行。將37.5μl細胞懸浮液以9,500個細胞/槽孔之濃度覆蓋於384槽孔黑色透明底部檢定盤的各列(column)中，除了負對照列(沒有細胞)以外，且容許經2小時黏附。接著自175cm2燒瓶取出培養基且將細胞單層以10mL磷酸鹽緩衝之食鹽水PBS清洗。接著添加3mL CellstripperTM且將燒瓶在37℃下培育約5min。以攪動解離細胞且將含有10% FBS之7mL F12K培養基添加至燒瓶中。藉由濕磨燒瓶物獲得均勻的細胞懸浮液。將等分的細胞懸浮液在具有0.4%錐蟲藍之PBS中稀釋，以血球計數器計數細胞。通常使用100μl細胞懸浮液對1800μl PBS對100μl錐蟲藍之比。
計算含有接種盤所必要之細胞數的細胞懸浮液體積 (含有3.8×106個細胞的15.2mL)且轉移至具有適當的培養基體積的50mL離心管中。將37.5μl細胞添加至384槽孔盤的各槽孔中，除了負對照列(沒有細胞)以外。接著準備細胞毒性100倍稀釋盤：以手動吸取18μl 100% DMSO至兩列空的低容積稀釋盤中。將來自平移盤的2μl 50mM化合物1-23溶液以手動吸取至100倍稀釋盤之對應列中。將10μl 100% DMSO以手動吸取至100倍稀釋盤之所有剩餘列中。
預先準備4倍細胞毒性盤：將48μl F12K培養基(沒有DMSO及沒有FBS)吸取至矩陣384槽孔盤的各槽孔中。將100倍稀釋盤中的試驗樣品混合且稀釋。各化合物重複進行十個2倍稀釋。接著384環管陣列(cannula array)轉移2μl至細胞毒性4倍稀釋盤中的48μl培養基中。接著將陣列混合且將來自細胞毒性4倍稀釋盤的12.5μl樣品轉移至37.5μl細胞及培養基中。在此程序中的樣品於此時最後的最高濃度為50μM，以10個隨後的1：2稀釋至0.05nm。最後的DMSO濃度為1%及最後的FBS濃度為10%。
環己醯亞胺係作為對照物運作。特別將環己醯亞胺自100mM儲液稀釋成0.1mM(1：100)且添加至細胞毒性100倍盤中。在添加至細胞盤時，以1μM至1nM之範圍內的環己醯亞胺運作。
充當為負對照物的不同於上文述及者之列被用於僅添加培養基的細胞對照槽孔。
接著將盤在37℃及5% CO2下培育24小時。在覆蓋樣 品之後，立即觀察細胞毒性4倍盤之化合物溶解度。以先前所使用的兩列準備100倍稀釋盤：吸取含有200μM測試樣品的18μl 100% DMSO。在24小時培育期之後，將4μl Cell Titer blue使用多通道矩陣吸管添加至各槽孔中。將盤放回培育器中且再培育5小時。在Wallac Victor微量盤讀取機上測量螢光(530nm激發波長/590nm發射波長)。
細胞存活率係在5小時培育之後以刃天青(Cell Titer BlueTM)經螢光方式評定，該刃天青係以活細胞還原成螢光試鹵靈。
數據的統計處理及解釋
測定負對照物之平均螢光以獲得平均空白螢光。自所有試驗劑獲得的螢光值減去平均空白螢光。所得值為經校正之螢光值。試驗劑的經校正之螢光值除以平均校正之媒劑對照值(0μM試驗劑)且以存活百分比表示。各槽孔之殺細胞百分比係藉由自100%減去存活百分比來計算。平均殺細胞百分比係藉由平均各試驗劑濃度之重複槽孔來測定。IC50係自平均殺細胞百分比相對於試驗劑濃度之作圖來測定。發現大多數的IC50值大於50微莫耳。
實施例4-吡咯並胞嘧啶蛋白合成抑制劑對抗多重抗藥性革蘭氏陰性細菌之活性
測試包括本發明化合物編號8(RX-04D)的四種化合物對抗(i)具有碳青黴烯酶之多重抗藥性腸道菌屬和不動桿菌 屬；(ii)具有MCR-1之腸道菌屬；及(iii)具有改變的流出量之綠膿桿菌(見表4和5)。在此例子中，MCR-1具有相關性，因為其活性降低脂多醣之負電荷，潛在影響多元分子之結合，諸如本文所測試之化合物以及多黏菌素。
四種測試之化合物及比較物(愛黴素(amikacin)、喜非平(cefepime)、可利斯汀(colistin)、美羅培南(meropenem)和老虎黴素(tigecyline))的MIC係使用預製備之培養盤(Trek Diagnostic Systems)(CLSI核准之標準M7-A10)以CLSI培養液微稀釋測定。碳青黴烯酶及mcr-1基因係以PCR或定序檢測。在綠膿桿菌分離物中的流出量係以抗菌譜數據之說明性讀數推斷。
68個腸道菌屬之MIC為單峰，類似物RX-04A和RX-04B在1mg/L具有高峰及RX-04C和RX-04D在2mg/L具有高峰(圖1)。關於最高活性的所測試之類似物RX-04A，67/68(>98%)之MIC為0.25-2mg/L。關於所有測試之化合物，MIC係以大腸桿菌最低及以黏質沙雷氏菌最高(以一種沙雷氏菌屬(Serratia)觀察到從8至大於16mg/L之MIC)。35/36 (97%)之CPE的RX-04A之MIC係在大腸桿菌ATCC 25922之MIC的4倍範圍內(圖2)。類似物RX-04B-D同樣具有小的MIC差異。所有MCR-1分離物(n=14)的RX-04A之MIC係在大腸桿菌ATCC 25922的2倍範圍內(圖3)。類似物RX-04B-D同樣具有小的MIC差異。獲取的mcr-1不提高大腸桿菌DH10B之RX-04 MIC(表6)。
RX-04類似物A-C之MIC分布係以10個鮑氏不動桿菌跨於1至8mg/L。RX-04A具有最低的MIC，以7/10之值係於1至2mg/L，D為最低活性的類似物(圖4)。具有OXA-23碳青黴烯酶之鮑氏不動桿菌的MIC主要高於碳青黴烯易感性分離物，但是數量不多且3/5之OXA-23分離物屬於相同的譜系(International Clone II；其他2種為獨特的脈衝型(pulsotype))。RX-04A再為對抗綠膿桿菌分離物之最高活性的類似物，19/20 95%)之分離物具有1至4mg/L的MIC。類似物C和D之幾乎一半(48%)的MIC為16mg/L(圖5)。所有的類似物對具有‘正常’相對於低流出量的綠膿桿菌傾向較高的MIC，但是對那些具有提高流出量的綠膿桿菌不具有更高的MIC。
四種類似物具有對抗腸道菌屬及非發酵物的廣泛活性。RX-04A為最高活性的類似物，對腸道菌屬和鮑氏不動桿菌主要具有1至2mg/L之MIC及對綠膿桿菌具有1至4mg/L之MIC。在腸道菌屬之中，大腸桿菌為最高易感性物種及黏質沙雷氏菌為最低易感性物種。碳青黴烯酶生產物和MCR-1分離物之MIC僅比高易感性對照物高2-4倍。獲取的MCR-1不影響對該等基本分子的易感性，儘管有效的表面電荷。RX-04A之MIC在具有提高流出量的綠膿桿菌分離物中未增加。對抗多重抗藥性鮑氏不動桿菌的MIC略微提高。吡咯並胞嘧啶顯示對抗此挑戰性多重抗藥性革蘭氏陰性細菌群之有希望的活性。
併入以供參考
出於各種目併入本文所述及之專利文件及科學論文之各者的完整揭示內容以供參考。
等效範圍
本發明可以不違背其精神或基本特徵的其他特定形式體現。前述實施態樣因此在各方面被認為是例證而不是對本文所述之本發明的限制。本發明的範圍因此以隨附之申請專利範圍而不以前述說明規定，且意欲將申請專利範圍的等效意義及範圍內的所有變化納入本文中。

Claims (64)

  1. 一種式(I)化合物： 或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R 1係選自H和鹵基；R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基和OR a1；R 3係選自H、C 1-6烷基和C 1-4鹵烷基；W係選自N和CR 4；R 4係選自H、鹵基、OR a2、SR a2、5至6員雜環烷基、S(O) 2R b2、C 1-6烷基和C 2-6烯基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自OR a2之取代基取代；R 5係選自H、鹵基、C 1-6烷基和C 2-6烯基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自OR a2之取代基取代；R 6係選自H、C 1-6烷基和C 2-6烯基，其中該C 1-6烷基隨意地經OR a3取代； R 7係選自H和C 1-6烷基；或R 6和R 7與彼等連接的碳原子及連接該兩個碳原子的氮原子一起形成下式之環： R 8係選自H、C 1-6烷基和C 1-4鹵烷基；X係選自O和NR N；R N係選自H和C 1-4烷基；R A為H；R B為H；或R A和R B與彼等連接的氮原子一起形成含有1或2個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基環，其中該5至6員雜環烷基隨意地經鹵基取代；R 9係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基和C 3-5環烷基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自OR a3和SR a3之取代基取代：R 10係選自H、C 2-4烯基、C 1-4鹵烷基和C 1-4烷基，該C 1-4烷基隨意地經選自胺基、C 1-4烷氧基、C 3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R 11為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基隨意地經OH取代；各R a1、R a2和R a3獨立地選自H、C 1-6烷基和C 1-4鹵烷基。
  2. 一種式(II)化合物： 或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R 1係選自H和鹵基；R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基和OR a1；R 3係選自H、C 1-6烷基和C 1-4鹵烷基；W係選自N和CR 4；R 4係選自H、鹵基、OR a2、SR a2、5至6員雜環烷基、S(O) 2R b2、C 1-6烷基和C 2-6烯基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自OR a2之取代基取代；R 5係選自H、鹵基、C 1-6烷基和C 2-6烯基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自OR a2之取代基取代；R 6係選自H、C 1-6烷基和C 2-6烯基，其中該C 1-6烷基隨意地經OR a3取代；R 7係選自H和C 1-6烷基；或R 6和R 7與彼等連接的碳原子及連接該兩個碳原子的氮 原子一起形成下式之環： R 8係選自H、C 1-6烷基和C 1-4鹵烷基；X係選自O和NR N；R N係選自H和C 1-4烷基；R A為H；R B為H；或R A和R B與彼等連接的氮原子一起形成含有1或2個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基環，其中該5至6員雜環烷基隨意地經鹵基取代；R 9係選自C 1-6烷基和C 3-5環烷基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自OR a3和SR a3之取代基取代；R 10係選自H、C 2-4烯基、C 1-4鹵烷基和C 1-4烷基，該C 1-4烷基隨意地經選自胺基、C 1-4烷氧基、C 3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；且各R a1、R a2和R a3獨立地選自H、C 1-6烷基和C 1-4鹵烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 1係選自H和氟。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 1為氟。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R 2係選自H、鹵基、C 1-4鹵烷基和C 1-4鹵烷氧基。
  6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R 2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基。
  7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R 2為氯。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R 3係選自H和C 1-4鹵烷基。
  9. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R 3係選自H和三氟甲基。
  10. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R 3為H。
  11. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中W為N。
  12. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中W為CR 4。
  13. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中R 4係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基，C 1-4鹵烷氧基、S(C 1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O) 2C 1-4烷基。
  14. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中R 4係選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、S(C 1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O) 2C 1-4烷基。
  15. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中R 4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O) 2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基。
  16. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中R 4係選自氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O) 2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基。
  17. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中R 4為H。
  18. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中W為CR 4且R 4係選自H、鹵基和S(C 1-6烷基)。
  19. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其 中W為CR 4且R 4係選自H、氟和甲硫基。
  20. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R 5係選自H和氟。
  21. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R 5為H。
  22. 根據申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，其中R 6係選自H、乙烯基和C 1-6羥烷基。
  23. 根據申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，其中R 6係選自H、乙烯基和羥甲基。
  24. 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，其中R 7係選自H和甲基。
  25. 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，其中R 7為H。
  26. 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，其中R 6和R 7形成下式之環：
  27. 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，其中R 6和R 7形成下式之環： 其中#表示與含W之環連接的環碳。
  28. 根據申請專利範圍第1至25及27項中任一項之化合物，其中R 8係選自H和3-氟丙基。
  29. 根據申請專利範圍第1至25及27項中任一項之化合物，其中R 8為H。
  30. 根據申請專利範圍第1至25及27項中任一項之化合物，其中R 8為C 1-4鹵烷基。
  31. 根據申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物，其中X為O。
  32. 根據申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物，其 中X為NR N。
  33. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R N為H。
  34. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R N為甲基。
  35. 根據申請專利範圍第1至34項中任一項之化合物，其中R A為H且R B為H。
  36. 根據申請專利範圍第1至34項中任一項之化合物，其中R A和R B與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代。
  37. 根據申請專利範圍第1至34項中任一項之化合物，其中R A和R B與彼等連接的氮原子一起形成下式之環：
  38. 根據申請專利範圍第1至37項中任一項之化合物，其中R 9係選自C 1-6烷基、C 1-6羥烷基和C 3-5環烷基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自C 1-6烷氧基和S(C 1-6烷基)之取代基取代。
  39. 根據申請專利範圍第1至37項中任一項之化合物，其中R 9係選自甲基、C 1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基。
  40. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 9為C 2-6烯基。
  41. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中R 9為乙烯基。
  42. 根據申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物，其中R 10為H。
  43. 根據申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物，其中R 10為隨意地經選自胺基、C 1-4烷氧基、C 3- 5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代之C 1-4烷基。
  44. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自H、鹵基、C 1-4鹵烷基和C 1-4鹵烷氧基；R 3係選自H和C 1-4鹵烷基；W為CR 4，且R 4係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、S(C 1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O) 2C 1-4烷基；R 5係選自H和氟；R 6係選自H、乙烯基和C 1-6羥烷基；R 7係選自H和甲基；或R 6和R 7形成下式之環： R 8係選自H和C 1-4鹵烷基；R N係選自H和甲基；R A為H且R B為H；R 9係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6羥烷基和C 3-5環烷基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自C 1-6烷氧基和S(C 1-6烷基)之取代基取代；R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R 11為H。
  45. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自H、鹵基、C 1-4鹵烷基和C 1-4鹵烷氧基；R 3係選自H和C 1-4鹵烷基；W為CR 4，且R 4係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、S(C 1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O) 2C 1-4烷基；R 5係選自H和氟；R 6係選自H、乙烯基和C 1-6羥烷基；R 7係選自H和甲基；或R 6和R 7形成下式之環： R 8係選自H和C 1-4鹵烷基；R N係選自H和甲基；R A為H且R B為H；或R A和R B與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R 9係選自C 1-6烷基、C 1-6羥烷基和C 3-5環烷基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自C 1-6烷氧基和S(C 1-6烷基)之取代基取代；R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R 11為H。
  46. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自H、鹵基、C 1-4鹵烷基和C 1-4鹵烷氧基；R 3係選自H和C 1-4鹵烷基；W為CR 4，且R 4係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、S(C 1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O) 2C 1-4烷基；R 5係選自H和氟；R 6係選自H、乙烯基和C 1-6羥烷基；R 7係選自H和甲基；或R 6和R 7形成下式之環： R 8係選自H和C 1-4鹵烷基；R N係選自H和甲基；R A為H且R B為H； R 9係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6羥烷基和C 3-5環烷基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自C 1-6烷氧基和S(C 1-6烷基)之取代基取代；且R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
  47. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自H、鹵基、C 1-4鹵烷基和C 1-4鹵烷氧基；R 3係選自H和C 1-4鹵烷基；W為CR 4，且R 4係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、S(C 1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O) 2C 1-4烷基；R 5係選自H和氟；R 6係選自H、乙烯基和C 1-6羥烷基；R 7係選自H和甲基；或R 6和R 7形成下式之環： R 8係選自H和C 1-4鹵烷基；R N係選自H和甲基；R A為H且R B為H；或R A和R B與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R 9係選自C 1-6烷基、C 1-6羥烷基和C 3-5環烷基，其中該C 1-6烷基隨意地經選自C 1-6烷氧基和S(C 1-6烷基)之取代基取代；且R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
  48. 根據申請專利範圍第44至47項中任一項之化合物，其中R 6和R 7形成下式之環： 其中#表示與含W之環連接的環碳。
  49. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；R 3係選自H和三氟甲基；W為CR 4，且R 4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O) 2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R 5係選自H和氟；R 6係選自H、乙烯基和羥甲基； R 7係選自H和甲基；或R 6和R 7形成下式之環： R 8係選自H和3-氟丙基；R N係選自H和甲基；R A為H且R B為H；R 9係選自甲基、C 1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、乙烯基和環丙基；R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R 11為H。
  50. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自H、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；R 3係選自H和三氟甲基；W為CR 4，且R 4係選自H、氟、氯、甲硫基、甲氧基、甲基、S(=O) 2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R 5係選自H和氟；R 6係選自H、乙烯基和羥甲基；R 7係選自H和甲基；或R 6和R 7形成下式之環： R 8係選自H和3-氟丙基；R N係選自H和甲基；R A為H且R B為H；或R A和R B與彼等連接的氮原子一起形成下式中任一者之環： 其中式(i)至(iii)中任一者隨意地經鹵基取代；R 9係選自甲基、C 1-6羥甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和環丙基；且R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
  51. 根據申請專利範圍第50或51項之化合物，其中R 6和R 7形成下式之環： 其中#表示與含W之環連接的環碳。
  52. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自氯和三氟甲基；R 3為H；W為CR 4，且R 4係選自H和氟；R 5為H；R 6和R 7形成下式之環： 其中#表示與含W之環連接的環碳；X為NH；R A為H且R B為H；R 9係選自甲基和甲硫基甲基；R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；且R 11為H。
  53. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中：R 1係選自H和氟；R 2係選自氯和三氟甲基；R 3為H；W為CR 4，且R 4係選自H和氟；R 5為H； R 6和R 7形成下式之環： 其中#表示與含W之環連接的環碳；X為NH；R A為H且R B為H；R 9係選自甲基和甲硫基甲基；且R 10係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
  54. 根據申請專利範圍第1和2項中任一項之化合物，其具有式(A)： 其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  55. 根據申請專利範圍第1和2項中任一項之化合物，其具 有式(Ia)： 或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  56. 根據申請專利範圍第1和2項中任一項之化合物，其具有式(Ib)至(Id)： 或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  57. 一種式(I)或式(II)化合物，其係選自表1、表1a、表1b或表1c中所列之化合物中任一者或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  58. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至57 項中任一項之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  59. 一種治療微生物感染之方法，其包含對需要該治療之個體投予有效量的根據申請專利範圍第1至57項中任一項之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或根據申請專利範圍第58項的醫藥上可接受之組成物。
  60. 一種預防微生物感染之方法，其包含對需要該預防之個體投予有效量的根據申請專利範圍第1至57項中任一項之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或根據申請專利範圍第58項的醫藥上可接受之組成物。
  61. 一種降低微生物感染風險之方法，其包含對需要該降低之個體投予有效量的根據申請專利範圍第1至57項中任一項之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽或根據申請專利範圍第58項的醫藥上可接受之組成物。
  62. 一種延遲微生物感染發作之方法，其包含對需要該延遲之個體投予有效量的根據申請專利範圍第1至57項中任一項之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的 醫藥上可接受之鹽或根據申請專利範圍第58項的醫藥上可接受之組成物。
  63. 一種根據申請專利範圍第1至57項中任一項之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療、預防或降低個體的微生物感染。
  64. 根據申請專利範圍第1至57項中任一項之化合物或其互變異構物或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其係用於治療、預防或降低個體之微生物感染。
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