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TW201808930A - 作為抗癌劑之雜環約束型三環磺醯胺 - Google Patents

作為抗癌劑之雜環約束型三環磺醯胺 Download PDF

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TW201808930A
TW201808930A TW105129416A TW105129416A TW201808930A TW 201808930 A TW201808930 A TW 201808930A TW 105129416 A TW105129416 A TW 105129416A TW 105129416 A TW105129416 A TW 105129416A TW 201808930 A TW201808930 A TW 201808930A
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TW105129416A
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麥可 歐米爾
尼須 札維爾
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美國西奈山伊坎醫學院
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Abstract

本發明揭示一類雜環約束型三環化合物之芳基磺醯胺衍生物。該等化合物屬於以下類別：
Figure TW201808930A_A0001
該等化合物藉由調節PP2A而誘導FOXO1轉錄因子易位至細胞核且因此展現抗增殖效應。其適用於治療多種病症，包括作為癌症治療中之療法或與其他藥物組合用於在已產生抗性之情況下恢復對化學療法之敏感性。

Description

作為抗癌劑之雜環約束型三環磺醯胺 【相關申請案之交叉參考】
本申請案主張2015年9月9日申請之美國臨時申請案62/216,172之優先權，該專利之全部揭示內容特在此以引用方式併入本文中。
本發明係關於包含雜環約束型三環磺醯胺之PP2A三環化學調節劑用於治療諸如癌症、神經退化性疾病及其他病症之疾病的用途。
FOXO(O類叉頭轉錄因子)蛋白為一組參與控制多種生理、代謝及發育途徑之轉錄因子。其在許多信號傳導途徑(包括胰島素及生長因子信號傳導)中為下游效應因子；其亦受氧化應激及營養剝奪加以調控。受FOXO活性影響之細胞過程包括細胞週期控制、分化、增殖及細胞凋亡。FOXO介導之過程的失調已牽涉許多病變，尤其包括腫瘤發生、發炎、糖尿病及神經退化性病狀。FOXO轉錄因子之活性部分受控於其亞細胞定位，特定言之其自胞質液至細胞核之定位及其後續轉錄活化。
人類細胞中存在四種FOXO蛋白，命名為FOXO1、FOXO3a、FOXO4及FOXO6，且其活性受控於多種機制，包括穩定性(蛋白水解裂解)、亞細胞定位及轉錄活化。藉由胞質液-細胞核易位來控制該家族中前三個成員之活性。
FOXO1調控在細胞週期及細胞凋亡中起重要作用之許多基因的表現。FOXO之關鍵調控機制為由激酶及磷酸酶催化之可逆磷酸化。FOXO1之磷酸化與14-3-3結合及胞質液定位相關，而脫除磷酸之FOXO1易位至細胞核且具有轉錄活性。
蛋白磷酸酶2A為四種主要絲胺酸蘇胺酸磷酸酶之一並且牽涉對細胞生長及分裂之負控制。蛋白磷酸酶2A全酶為由結構單元A、催化亞單元C及調控亞單元B構成之異源三聚蛋白質。PP2A異源三聚蛋白磷酸酶為具有廣泛受質特異性及多樣化細胞功能之廣布保守磷酸酶。PP2A之標靶為致癌信號傳導級聯之蛋白質，諸如Raf、MEK及AKT。
PP2A直接與FOXO1相互作用且脫除FOXO1之磷酸。抑制PP2A磷酸酶可藉由調控促細胞凋亡蛋白BIM之水準而拯救FOXO1介導之細胞死亡。另外，PP2A直接調控FOXO3a亞細胞定位及轉錄活化。不希望恪守任何特定理論，可能本文中所描述之化合物藉由經由PP2A之活化而作用於FOXO轉錄因子來促進細胞凋亡。
Myc蛋白(c-myc、Mycn及Mycl)靶增殖及細胞凋亡途徑對於癌症進展非常重要，而且其在許多人類癌症中過度表現且失調。藉由蛋白質降解來控制Myc豐度已引起相當大之興趣，且藉由諸多激酶進行Ser-62磷酸化已顯示可使該蛋白質穩定。PP2A負責Ser-62去磷酸化，由此使該蛋白質預致敏以便進行泛素化及降解，因而PP2A充當Myc之負調節因子。
在美國，前列腺癌為男性癌症死亡之第二主要誘因，僅次於肺癌。根據美國癌症學會，每36名男性中大約有1人將死於前列腺癌。雄性激素，尤其是睪固酮，會激起前列腺癌症之生長。藉由降低睪固酮之量及活性，晚期前列腺癌之生長得以減緩。稱為雄性素去除之內分泌療法為轉移性前列腺癌之第一線療法。針對轉移性前列腺癌之雄性素剝奪療法在大多數患者中引起腫瘤消退及症狀改良。然而，儘管血清睪固酮處於性去勢水準，但轉移性前列腺癌仍將不可避免地進展。已批准若干新療法用於性去勢療法抗性前列腺癌(CRPC)患者；然而，無一具有治癒性且腫瘤最終產生抗性。為了對抗CRPC，需要新方法及新穎療法。
乳癌可影響男性及女性兩者。在女性中，乳癌為僅次於皮膚癌之最盛行癌症，其中預計每8名女性中約有1人將在某一時刻發展成侵襲性乳癌。乳癌之一個子組表現雄性素受體(AR)，意味著其可作為該子組中之治療標靶。據發現，約10-20%乳癌，即超過十分之一，為三陰性乳癌。「三陰性乳癌」係指不含有雌性素受體、孕酮受體或人類表皮生長因子受 體2(HER2)之乳癌。此意謂癌症之生長不受激素雌性素及黃體酮支持，亦不因存在過多HER2受體而受到支持。因此，三陰性乳癌不響應於激素療法(諸如他莫西芬(tamoxifen)或芳香酶抑制劑)或靶向HER2受體之療法(諸如賀癌平(Herceptin)(化學名：曲妥珠單抗(trastuzumab)))。儘管此等腫瘤通常可治療，但化學療法無法靶向且反應持續時間較短。對於醫師及研究人員而言，對發現可治療乳癌之新藥物非常感興趣。
本文中所描述之化合物展現抗增殖效應且適用作單一療法用於癌症治療。另外，其可與其他藥物組合用於在已產生抗性之情況下恢復對化學療法之敏感性。
現已發現一類雜環約束型三環芳基磺醯胺衍生物藉由調節PP2A而誘導FOXO1轉錄因子易位至細胞核。本文中所描述之化合物展現抗增殖效應，且適用於治療多種病症，包括作為癌症治療中之單一療法或與其他藥物組合用於在已產生抗性之情況下恢復對化學療法之敏感性。
在第一態樣中，本發明係關於式I之化合物： 其中：D選自一直接鍵、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NRD-及-N(RD)C(=O)-；RD選自氫及(C1-C6)烷基；T為苯環或者五員或六員雜芳族環；U為苯環或者五員或六員雜芳族環； X1、X2、X3及X4在各情況下獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)鹵烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2；R1及R2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫及(C1-C6)烷基；Q選自-O-、S(O)n-及-NR-；n為0、1或2；R選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基；-SO2R3；-SO2N(R3R4)；-C(=O)R5；-C(=O)OR5；或-C(=O)N(R3R4)；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基上之該等取代基選自由以下各項組成之群：羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基及(C1-C4)烷氧基；R3及R4在各情況下獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基及芳基烷基，其中該芳基或該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基或(C1-C4)烷氧基取代；R5選自氫、視情況經取代之(C1-C4)烷基或視情況經取代之芳基，其中該等視情況存在之取代基選自由以下各項組成之群：(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2及雜環；Y選自氫或羥基；V選自苯基、六員雜芳族環、呋喃及噻吩；Z1及Z2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-(C1-C6)鹵烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2；且R6為(C1-C8)烴。
在第二態樣中，本發明係關於以上所描述之化合物用於醫學方面之方法及用途，特定言之用於治療選自以下之疾病：(a)癌症；(b)糖 尿病；(c)自體免疫疾病；(d)年齡發作性蛋白質毒性疾病；(e)情感疾病；(f)尋常性痤瘡；(g)實體器官移植排斥；(h)移植物對抗宿主疾病；i)心肥大；j)病毒感染；及(k)寄生蟲感染。此等方法包括向患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物。
在第三態樣中，本發明係關於一種在癌症治療中恢復對一或多種化學治療劑之敏感性的方法。該方法包括投與有效量之本文中所描述之化合物。
在第四態樣中，本發明係關於一種在患者中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症涉及PP2A影響之信號傳導級聯(諸如PI3K-AKT、MAP激酶及mTOR途徑)失調。此等方法包括向患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物。
在第五態樣中，本發明係關於一種在患者中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症涉及Myc依賴性信號傳導途徑失調。此等方法包括向患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物。
在第六態樣中，本發明係關於包含本文中所描述之化合物的醫藥組合物。
取代基一般在引入時加以定義且在本說明書中及所有獨立技術方案中保留該定義。
在一組合物態樣中，本發明係關於式I化合物： I，其如以上所描述。
在一些實施例中，本發明係關於式IIa或式IIb之化合物：
在一些實施例中，本發明係關於式IIIa、式IIIb、式IIIc或式IIId之化合物： IIIc IIId。
在以下所描述之實施例中，除非另外指示，否則該化合物可具有式I、式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIb、式IIIc或式IIId。
在一些實施例中，D為一直接鍵。在其他實施例中，D為-O-。在其他實施例中，D為-CH2O-。在又其他實施例中，D為-OCH2-。在一些實施例中，D為-C(=O)NRD-。在其他實施例中，D為-N(RD)C(=O)-。
在一些實施例中，RD為氫。在其他實施例中，RD為(C1-C6)烷基。
在一些實施例中，T為苯環。在其他實施例中，T為五員雜芳族環。在其他實施例中，T為六員雜芳族環。
在一些實施例中，U為苯環。在其他實施例中，U為五員雜芳族環。在其他實施例中，U為六員雜芳族環。
在一些實施例中，T及U各自獨立地選自由以下各項組成之群：苯環、呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、哌喃、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻二唑、噻嗪、噻唑、噻吩、三嗪及三唑。在一些實施例中，T及U各自獨立地選自苯環、吡啶、嘧啶、嗒嗪、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯及呋喃。在一些實施例中，T及U中一者為苯環，且T及U中另一者選自苯環、吡啶、嘧啶及噻吩。在其他實施例中，T及U各自獨立地選自苯環及吡啶。在一些實施例中，T及U中至少一者為苯環。在其他實施例中，T及U均為苯環。
在一些實施例中，Y為羥基。在其他實施例中，Y為氫。
在一些實施例中，V為苯基。在其他實施例中，V為噻吩。在其他實施例中，V為呋喃。在又其他實施例中，V為六員雜芳族環。舉例而言，V可為吡啶、嘧啶或嗒嗪。
在一些實施例中，Q為-O-。在其他實施例中，Q為-S-。在其他實施例中，Q為-S(O)-。在其他實施例中，Q為-S(O)2-。在其他實施例中，Q為-NR-。
在一些實施例中，R為氫。在其他實施例中，R為視情況經取代之(C1-C6)烷基。在其他實施例中，R為視情況經取代之(C3-C7)環烷基。 在又其他實施例中，R為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，R為視情況經取代之雜芳基。在此等情況下，可用於(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基之視情況存在之取代基可為羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基及(C1-C4)烷氧基中之一或多者。在一些實施例中，R為視情況經羥基、氟基或(C3-C7)環烷基中之一或多者取代之(C1-C6)烷基。在其他實施例中，R為視情況經羥基或氟基中之一或多者取代之(C1-C3)烷基。在又其他實施例中，R為視情況經羥基、甲基或氟基中之一或多者取代之(C3-C7)環烷基。在其他實施例中，R為視情況經羥基、甲氧基、鹵素、(C1-C3)鹵烷基、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之芳基。在其他實施例中，R為視情況經羥基、氯基、氟基、甲氧基、硝基、胺基、三氟甲基或甲基中之一或多者取代之苯基。在又其他實施例中，R為視情況經羥基、甲氧基、鹵素、(C1-C3)鹵烷基、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之雜芳基。在一些實施例中，R為視情況經一或兩個甲基取代之含氮雜芳基。在一些實施例中，R為-SO2R3。在其他實施例中，R為-SO2NR3R4。在其他實施例中，R為-C(=O)R5。在一些實施例中，R為-C(=O)OR5。在又其他實施例中，R為-C(=O)NR3R4。
在一些實施例中，R3及R4在各情況下獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基及芳基烷基。在一些實施例中，該芳基或該芳基烷基之芳基可視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基或(C1-C4)烷氧基中之一或多者取代。在一些實施例中，R4選自氫及甲基。在其他實施例中，R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、芳基及芳基烷基。在一些此等實施例中，該芳基或該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基及(C1-C4)烷氧基中之一或多者取代。
在一些實施例中，R5選自氫、視情況經取代之(C1-C4)烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，該視情況存在之取代基選自(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2及雜環。在其他實施例中，R5選自視情況經取代之(C1-C4)烷基或視情況經取代之芳基，且該等視情況存在之取代基選自OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2或雜環中之一或多者。
在一些實施例中，R為-C(=O)R5，且R5選自視情況經OR1、NH2、NHMe、N(Me)2及雜環取代之甲基。在其他實施例中，R為-C(=O)OR5，且R5選自由以下各項組成之群：苯基及(C1-C4)烷基，各基團可經OR1取代；在一些此等實施例中，R1為氫，而在其他此等實施例中，R1為(C1-C6)烷基。在其他實施例中，R為-SO2R3，且R3選自氫、(C1-C6)烷基及芳基。在一些此等實施例中，該芳基可經羥基、鹵素、氰基、胺基或(C1-C4)烷氧基取代。在又其他實施例中，R為SO2NR3R4；R3選自氫、(C1-C3)烷基及視情況經取代之芳基；且R4為氫或甲基。在其他實施例中，R為-C(=O)NR3R4；R3選自氫、(C1-C3)烷基及視情況經羥基、鹵素、氰基、胺基或甲氧基取代之芳基；且R4為氫或甲基。
在一些實施例中，X1、X2、X3及X4在各情況下獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)鹵烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2。在一些實施例中，X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者在各情況下獨立地選自鹵素及(C1-C6)鹵烷基，且其餘為氫。在其他實施例中，X1、X2、X3及X4中之一或兩者在各情況下獨立地選自氯基、氟基及(C1-C3)氟烷基，且其餘為氫。
在一些實施例中，R1為氫。在其他實施例中，R1為(C1-C6)烷基。在一些實施例中，R2為氫。在其他實施例中，R2為(C1-C6)烷基。
在一些實施例中，Z1選自氫、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-(C1-C6)鹵烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2。在一些實施例中，Z2選自氫、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-(C1-C6) 鹵烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2。在其他實施例中，Z1及Z2在各情況下獨立地選自氫、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)鹵烷氧基。在一些實施例中，Z1為氫且Z2選自氫、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基及NHBoc。在一些實施例中，Z1為氫且Z2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或NHBoc。在其他實施例中，Z2處於該環V與該磺醯基之連接處的對位。
在一些實施例中，R6為(C1-C8)烴。在其他實施例中，R6為(C1-C6)烷基。在一些實施例中，R6為第三丁基。在其他實施例中，R6為烯丙基。在又其他實施例中，R6為苯甲基。
熟習此項技術者應理解，在一些情況下，R1、R2、R3、R4及R5可能不為氫。舉例而言，當Q為NR，R為-SO2R3，且R3為氫時，所產生之部分將不穩定。氫原子將不適當之情形對於熟習此項技術者將顯而易見。
在一些實施例中，D及Q各自為-O-，且該化合物具有以下各式之一：
在一些實施例中，D為-O-且Q為NR，並且該化合物具有以下各式之一：
在一些實施例中，D為一直接鍵且Q為-O-，並且該化合物具有以下各式之一：
在一些實施例中，D為一直接鍵且Q為NR，並且該化合物具有以下各式之一：
在一些實施例中，Z1為氫且Z2選自氫、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)鹵烷氧基。在其他實施例中，Z1 為氫且Z2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。在其他實施例中，Z1為氫且Z2為三氟甲氧基。
在一些實施例中，在上述亞類中，相對構形使得胺及三環相對於醇(Y)均呈反式，如以上在例如式IIa中所示。在此反式：反式亞組中，化合物可為單一鏡像異構物，如在式IIIa及式IIIc中，或二者之混合物。若為混合物，則該混合物將最通常為外消旋混合物，但其不必如此。生物學活性化合物(諸如本文中所描述之彼等)之實質純單一鏡像異構物相對於其外消旋混合物通常展現諸多優勢。
總之，本發明係關於：
[1].一種化合物，其具有式I、式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIb、式IIIc或式IIId。
[2].根據以上[1]之化合物，其中D為一直接鍵。
[3].根據以上[1]之化合物，其中D為-O-。
[4].根據以上[1]之化合物，其中D為-CH2O-。
[5].根據以上[1]之化合物，其中D為-OCH2-。
[6].根據以上[1]之化合物，其中D為-C(=O)NRD-。
[7].根據以上[1]之化合物，其中D為-N(RD)C(=O)-。
[8].根據以上[1]至[7]中任一者之化合物，其中T及U各自獨立地選自由以下各項組成之群：苯環及吡啶。
[9].根據以上[1]至[7]中任一者之化合物，其中T及U中至少一者為苯環。
[10].根據以上[1]至[7]中任一者之化合物，其中T及U均為苯環。
[11].根據以上[1]至[10]中任一者之化合物，其中Y為羥基。
[12].根據以上[1]至[10]中任一者之化合物，其中Y為氫。
[13].根據以上[1]至[12]中任一者之化合物，其中Q為-O-。
[14].根據以上[1]至[12]中任一者之化合物，其中Q為-NR-。
[15].根據以上[1]至[12]中任一者之化合物，其中Q為-S(O)n-。
[16].根據以上[1]至[15]中任一者之化合物，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者在各情況下獨立地選自鹵素及(C1-C6)鹵烷基，且其餘為氫。
[17].根據以上[1]至[16]中任一者之化合物，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者在各情況下獨立地選自氯基、氟基及(C1-C3)氟烷基，且其餘為氫。
[18].根據以上[1]至[17]中任一者之化合物，其中Z1及Z2在各情況下獨立地選自氫、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)鹵烷氧基。
[19].根據以上[1]至[18]中任一者之化合物，其中Z1為氫且Z2選自氫、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)鹵烷氧基。
[20].根據以上[1]至[19]中任一者之化合物，其中Z1為氫且Z2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[21].根據以上[1]至[20]中任一者之化合物，其中V為苯基。
[22].根據以上[1]至[21]中任一者之化合物，其中Z2處於該環V與該磺醯基之連接處的對位。
本文中所描述之化合物含有三個或更多個不對稱中心，且可因而產生鏡像異構物、非鏡像異構物及就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。本發明意在包括所有此種可能之非鏡像異構物以及其外消旋及光學純形式。可使用同手性合成組元或同手性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構物，或使用習知技術進行光學拆解。當本文中所描述之化合物含有烯雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另外規定，否則其意欲包括(E)-及(Z)-幾何異構物兩者。同樣，意欲包括所有互變異構形式。
本文中所使用之外消旋、雙非外消旋及非外消旋或鏡像異構純化合物的圖解表示為取自Maehr J.Chem.Ed.62,114-120(1985)之表示法的經修改型式：單純線條不提供關於立體化學之資訊，而是僅傳達連接性；斷開實楔形用於表示手性元件之絕對構形；斷開粗實線為指示所顯示之相 對構形而未必指示外消旋特徵的幾何學描述符；且楔形外形線及點狀線或斷開線表示具有不確定絕對構形之鏡像異構純化合物。舉例而言，以下圖解表示
指示以下兩種反式：反式鏡像異構物中之任一者或兩者：
以任何比率存在，自純鏡像異構物至外消旋混合物。以下圖解表示：
指示具有未知絕對立體化學之單一鏡像異構物，亦即，其可為兩種前述結構中之任一者，呈實質純單一鏡像異構物形式。且最終，以下表示：
指示純(1R,2R,6S)-2-胺基-6-(C連接之三環)雜環基-4-醇。出於本發明之目的，「純」或「實質純」鏡像異構物欲意謂該鏡像異構物具有至少95%之所顯示構形及5%或更少之其他鏡像異構物。類似地，「純」或「實質純」非鏡像異構物欲意謂該非鏡像異構物具有至少95%之所顯示相對構形及5%或更少之其他非鏡像異構物。在描述實例之立體化學的文字中，使用化學文摘(Chemical Abstracts)之規定。因而，「(1R,2R,6S)-rel-」指示三個手性中心呈該相對關係，將在結構圖中以粗實線及短劃線加以描繪，而無「rel」之(1R,2R,6S)指示該絕對構形之單一鏡像異構物，將在結構圖中以斷開實楔形加以描繪。
審查後可能發現發明者無法取得本申請案中之某些種類及類別的專利權。在此情況下，排除申請者之申請專利範圍中的種類及類別將被視為專利審查之人為因素且不體現發明者之發明原理或描述，後者涵蓋不屬於公共資產之類別I的所有成員。
如本文中所使用，且如熟習此項技術者應理解，除非進一步明確限制，否則敘述「一種化合物」意欲包括該化合物之鹽。在一特定實施例中，術語「式之化合物」係指該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。當本發明化合物為鹼性時，可由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備鹽。適用於本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、苯甲酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁 酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似物。當化合物含有酸性側鏈時，適用於本發明化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括但不限於由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製造之金屬鹽或由離胺酸、精胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因製造之有機鹽。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括無毒銨陽離子及連接於具有1至20個碳原子之烷基的羧酸根、磺酸根及膦酸根陰離子。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含以上所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
儘管可能式I化合物有可能以原始化學藥品形式投與，但較佳將其以醫藥組合物形式提供。根據另一態樣，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其醫藥學載劑及視情況選用之一或多種其他治療成分。載劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害的意義上必須「可接受」。
調配物包括適於經口、非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內及關節內)、經直腸及局部(包括皮膚、口腔、舌下及眼內)投與者。最適合之途徑可視接受者之病狀及病症而定。調配物可能宜以單位劑型存在且可藉由製藥技術中所熟知的任何方法來製備。所有方法均包括使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽(「活性成分」)與構成一或多種輔助成分之載劑締合的步驟。一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻而又密切地締合且接著在必要時將產物成形為所要調配物來製備。
適用於經口投與之本發明調配物可呈以下形式提供：離散單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或者水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可作為藥團、舐劑或糊劑提供。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓製或模製來 製造。壓製錠劑可藉由在適合之機器中對視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、界面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分進行壓製來製備。模製錠劑可藉由在適合之機器中對經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物進行模製來製造。可視情況對錠劑進行包衣或評分，且可加以調配以便提供其中之活性成分的持續、延遲或控制釋放。
用於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑細菌劑及致使調配物與預定接受者之血液等張的溶質。用於非經腸投與之調配物亦可包括水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於多劑量容器，例如密封安瓿及小瓶之單位劑量中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，從而僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑，例如生理食鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及其類似物。可由先前所描述之種類的無菌粉末、顆粒及錠劑來製備臨時注射溶液及懸浮液。
應認識到，本發明化合物可呈經放射性標記之形式存在，亦即，該等化合物所含有之一或多個原子可含有不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子質量或質量數。氫、碳、磷、氟及氯之放射性同位素分別包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F及36Cl。含有彼等放射性同位素及/或其他原子之其他放射性同位素的化合物在本發明之範疇內。氚化(亦即，3H)及碳14(亦即，14C)放射性同位素由於其易於製備及偵測而尤佳。含有同位素11C、13N、15O及18F之化合物非常適用於質子發射斷層掃描術。經放射性標記之本發明式I化合物及其前藥一般可藉由熟習此項技術者所熟知的方法來製備。可藉由進行實例及流程中所揭示之程序藉由以容易利用之經放射性標記之試劑替代未經放射性標記之試劑而便利地製備此種經放射性標記之化合物。
本文中所提供之化合物可用於在患者中治療癌症，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。在一些實施例中，該癌症之特徵在於PI3K-AKT-FOXO信號傳導途徑失調。舉例而言，該癌症可選自由以下各項組成之群：卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、 肝細胞癌、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、結腸直腸癌及肉瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種額外癌症化學治療劑。在一些實施例中，該一或多種額外癌症化學治療劑為EGFR抑制劑。
在一些實施例中，該癌症為化學療法抗性癌症。在一些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種癌症化學治療劑。在一些實施例中，該一或多種癌症化學治療劑為EGFR抑制劑。
在一些實施例中，投與式I化合物可在患者中恢復對一或多種化學治療劑之敏感性，其中該患者已產生對該一或多種化學治療劑之抗性。更特定言之，可藉由本文中所描述之化合物、組合物及方法加以治療之癌症包括但不限於以下各項：心臟癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤；黏液瘤；橫紋肌瘤；纖維瘤；脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，包括例如支氣管癌，例如鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌及腺癌；肺泡及細支氣管癌；支氣管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；軟骨瘤性錯構瘤；及間皮瘤；胃腸癌，包括例如食道癌，例如鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤；胃癌，例如癌瘤、淋巴瘤及平滑肌肉瘤；胰臟癌，例如導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤性腫瘤及血管活性腸肽瘤；小腸癌，例如，腺癌、淋巴瘤、類癌瘤性腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤；大腸癌，例如腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤；生殖泌尿道癌，包括例如腎癌，例如腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)(腎母細胞瘤)、淋巴瘤及白血病；膀胱癌及尿道癌，例如鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌；前列腺癌，例如腺癌及肉瘤；睪丸癌，例如精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤及脂肪瘤；肝癌，包括例如肝瘤，例如肝細胞癌；膽管癌；肝母細胞瘤；血管肉瘤；肝細胞腺瘤；及血管瘤； 骨癌，包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統癌，包括例如顱骨癌，例如骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤及畸形性骨炎；腦脊髓膜癌，例如腦脊髓膜瘤、腦脊髓膜肉瘤及神經膠瘤病；腦癌，例如星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤及先天性腫瘤；及脊髓癌，例如神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤及肉瘤；婦科癌，包括例如子宮癌，例如子宮內膜癌；子宮頸癌，例如子宮頸癌瘤及腫瘤前子宮頸上皮分化不良；卵巢癌，例如卵巢癌瘤，包括漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤、顆粒卵囊膜細胞瘤、塞-萊二氏細胞腫瘤(Sertoli Leydig cell tumor)、無性細胞瘤及惡性畸胎瘤；外陰癌，例如鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤及黑色素瘤；陰道癌，例如明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤及胚胎性橫紋肌肉瘤；以及輸卵管癌，例如癌瘤；血液學癌症，包括例如血液癌，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)；皮膚癌，包括例如惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺癌，包括例如神經母細胞瘤。
癌症可為可具轉移性或可不具轉移性之實體腫瘤。癌症亦可作為瀰漫性組織存在，如在白血病中。
本文中所描述之化合物亦可與治療癌症(例如藉由化學療 照射或手術)之現有方法組合投與。因而，進一步提供一種治療癌症之方法，其包括向患者投與有效量之根據式I之化合物，其中向該患者投與治療有效量之一或多種其他癌症化學治療劑。
本文中亦提供一種在患者中治療糖尿病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。
本文中進一步提供一種在患者中治療自體免疫疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。該自體免疫疾病可為例如炎性腸病(IBD)。免疫反應受到恆定而嚴密之調節，且維持自身耐受性(亦即，預防自體免疫性)及良性共生腸道菌落耐受性之一個重要細胞組分為調節性T細胞(Treg)。Treg可再分成多種表現型，但最常見者為表現轉錄因子Foxp3之CD4+CD25+ T細胞。Foxp3為FOXO蛋白，尤其FOXO1及FOXO3之直接轉錄靶。因而，天然T細胞中之FOXO蛋白活化促進且引導分化，以維持Treg細胞群體。
急性免疫介導之排斥及慢性免疫介導之排斥為成功實體器官移植之關鍵阻礙。據信，可藉由擴增Treg數目及或功能來預防/克服此等形式之排斥。類似地，用於治療多種惡性及非惡性病狀之同種異體造血細胞移植(Allo-HCT)的常見病態併發症為移植物對抗宿主疾病，其中來自供體之移植免疫細胞會在受體中損傷多個器官(最值得注意的是皮膚、腸及肝臟)。日益增加之實驗及臨床資料指示可駕馭Treg以預防及或治療此疾病過程。
因而，本發明化合物適用於藉由活化FOXO蛋白及誘導T細胞分化成Treg來治療自體免疫及相關疾病。可直接將化合物治療性投與個體，或替代地，可如Taylor等人[Blood 99,3493-3499(2002)]所描述自個體收集T細胞且離體分化成Treg。
本發明之諸多態樣包括治療以Treg功能缺乏為特徵之自體免疫疾病的方法，該等方法包括投與治療適用量之式I化合物。該方法亦可包括自患者提取天然T細胞，藉由用式I化合物(視情況補充有HDACi)處理而使T細胞離體分化成Treg，隨後將Treg投與患者，其中在其投與之前視情況分離式I化合物與Treg。如以上所陳述，可如此治療之自體免疫疾 病包括IBD、實體器官移植排斥及allo-HCT中之GvHD。
在一些實施例中，可將該等化合物投與患者以治療自體免疫病症，例如愛迪生病(Addison’s disease)、肌萎縮性側索硬化、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、糖尿病、嗜伊紅球性筋膜炎、格林-巴利二氏症侯群(Guillain-Barré syndrome，GBS)、葛瑞夫茲氏症(Graves’ disease)、紅斑狼瘡、米勒費雪症候群(Miller-Fisher syndrome)、牛皮癬、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎及血管炎。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可用於在患者中治療疾病或病症，其中該疾病或病症涉及過度或不受調節之細胞增殖，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。本文中亦提供一種在患者中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症涉及pi3K-AKT-FOXO信號傳導途徑失調，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。
本文中進一步提供一種在患者中治療疾病之方法，其中該疾病之特徵在於蛋白質毒性，包括導致神經退化之年齡發作性蛋白質毒性，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。已暗示過度磷酸化Tau為若干神經退化疾病中之病原性蛋白質，且此外，已證明PP2A為逆轉Tau之異常磷酸化的重要磷酸酶；參見例如Ludovic Martin等人，Tau protein phosphatases in Alzheimer’s disease：The leading role of PP2A in Ageing Research Reviews 12(2013)39-49；Miguel Medina及Jesus Avila,Further understanding of tau phosphorylation：implications for therapy in Expert Rev.Neurotherapy,15(1),115-112(2015)；及Michael Voronkov等人，Phosphoprotein phosphatase 2A：a novel druggable target for Alzheimer’s disease in Future Med Chem.2011年5月，3(7)821-833。過度磷酸化α-突觸核蛋白為毒性蛋白質之第二實例，且已再次證明PP2A可逆轉其異常磷酸化狀態；參見例如Kang-Woo Lee等人，Enhanced Phosphatase Activity Attenuates alpha-Synucleinopathy in a Mouse Model in Neurobiology of Disease,2011年5月11日，31(19)6963-6971。在一些實施例中，該疾病選自由以下各項組成之群：阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬 化、額顳葉性癡呆、漸進性核上麻痹、皮質基底核退化症及匹克氏病(Pick’s disease)。
本文中所提供之化合物可進一步用於藉由向患者投與治療有效量之式I化合物而在該患者中治療情感病症之方法中。在一些實施例中，該情感病症為壓力誘導之抑鬱。
本文中亦提供一種藉由向患者投與治療有效量之式I化合物而在該患者中治療尋常痤瘡之方法。
本文中進一步提供一種藉由向患者投與治療有效量之式I化合物而在該患者中治療心肥大之方法。在一些實施例中，該心肥大與選自高血壓、心肌梗塞及心臟瓣膜疾病之疾病相關。
本文中所提供之化合物可進一步用於藉由向患者投與治療有效量之式I化合物而在該患者中治療病毒感染之方法中。可導致欲治療之病毒感染之病毒的實例包括但不限於：多瘤病毒，諸如JC病毒(John Cunningham Virus，JCV)、猿猴病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、1型人類免疫缺乏病毒(HIV-1)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、腺病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)、C型肝炎病毒(HCV)、接觸傳染性軟疣病毒(MCV)；1型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-1)、1型單純皰疹病毒(HSV-1)、細胞巨大病毒(CMV)、B型肝炎病毒、牛乳頭狀瘤病毒(BPV-1)、1型人類嗜T細胞淋巴球病毒、日本腦炎病毒、呼吸道融合病毒(RSV)及西尼羅河病毒。
本文中進一步提供一種藉由向患者投與治療有效量之式I化合物而在該患者中治療寄生蟲感染之方法。可導致欲治療之寄生蟲感染之寄生蟲的實例包括但不限於瘧原蟲屬(Plasmodium)及泰勒原蟲屬(Theileria)。
PP2A酶涉及細胞轉錄、細胞週期及病毒轉化之調節。許多病毒，包括細胞巨大病毒、副流感病毒、DNA腫瘤病毒及HIV-1，利用不同的方法來利用PPA2，以便修飾、控制或使宿主細胞活性失活[Garcia等人，Microbes and Infection,2,2000,401-407]。因此，本文中所提供之化合物可進一步用於藉由向患者投與治療有效量之式I化合物而在該患者中治療病 毒感染之方法中。可導致欲治療之病毒感染之病毒的實例包括但不限於：多瘤病毒，諸如JC病毒(JCV)、猿猴病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、1型人類免疫缺乏病毒(HIV-1)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、腺病毒、埃-巴二氏病毒(EBV)、C型肝炎病毒(HCV)、接觸傳染性軟疣病毒(MCV)；1型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-1)、1型單純皰疹病毒(HSV-1)、細胞巨大病毒(CMV)、B型肝炎病毒、牛乳頭狀瘤病毒(BPV-1)、1型人類嗜T細胞淋巴球病毒、日本腦炎病毒、呼吸道融合病毒(RSV)及西尼羅河病毒。
絲胺酸/蘇胺酸磷酸酶，包括PP2A，涉及突觸可塑性之調節(D.G.Winder及J.D.Sweatt,Nature Reviews Neuroscience，第2卷，2001年7月，第461-474頁)。持續降低之PP2A活性與維持突觸長期增強(LTP)相關，因而，用PP2A活化劑(諸如本文中所描述者)進行治療可逆轉突觸LTP。精神刺激劑藥物(諸如古柯鹼及甲基安非他命)濫用與不利突觸LTP相關(L.Mao等人，Neuron 67,2010年9月9日；及A.Stipanovich等人，Nature第453卷，2008，第879-884頁)，由此可能成為成癮病理學之基礎並且復發，因此，此處所描述之PP2A活化劑可適用於治療精神刺激劑濫用。
突觸結構及信號傳導異常與泛自閉症障礙相關，參見例如Y Chen等人，CTTNBP2,but not CTTNBP2NL,regulates dendritic spinogenesis and synaptic distribution of the striatin-PP2A complex,Molecular Biology of the Cell,23,2012年11月15日，4383-4392。已證明PP2A在樹突棘之正常發育中非常重要，且用本發明化合物治療可改善或逆轉泛自閉症障礙。
縮寫及定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之含義相同的含義。有機化學師(亦即，一般熟習此項技術之人士)所利用之縮寫的詳盡清單出現在Journal of Organic Chemistry之各卷之創刊號中。典型地存在於標題為「Standard List of Abbreviations」之表中的清單以引用之方式併入本文中。為防止本文中所引用之術語存在多個定義，除非另外闡述，否則以此部分中之彼等定義為準。
以下縮寫及術語在通篇中具有所指示之含義： Ac=乙醯基
Aq=水溶液
Boc=第三丁氧基羰基
Bu=丁基
c-=環
DBA=二亞苯甲基丙酮
DCM=二甲烷(dichloromethane/methylene chloride)=CH2Cl2
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
eq.或equiv.=當量
Et=乙基
GC=氣相層析法
h=小時
KHMDS=雙(三甲基矽烷基)胺基鉀
mCPBA=間過氧苯甲酸
Me=甲基
mesyl=甲磺醯基
min.=分鐘
NMO或NMMO=N-甲基嗎啉氧化物
Pg=保護基
Ph=苯基
RT=室溫
sat’d或sat.=飽和
t-或tert=第三
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
tosyl=對甲苯磺醯基
如本文中所使用，術語「包含」及「包括」或其語法變化形 式應被視為說明所陳述之特徵、整數、步驟或組件，但不妨礙添加一或多個額外特徵、整數、步驟、組件或其群組。此術語涵蓋術語「由......組成」及「基本上由......組成」。
片語「基本上由......組成」或其語法變化形式當用於本文中時應被視為說明所陳述之特徵、整數、步驟或組件，但不妨礙添加一或多個額外特徵、整數、步驟、組件或其群組，但僅在該等額外特徵、整數、步驟、組件或其群組實質上不改變所主張之組合物或方法的基本及新穎特徵時。
如本文中所使用之「患者」包括人類及其他動物，尤其是哺乳動物。因而，該等方法適用於人類療法及獸醫應用。在一些實施例中，該患者為哺乳動物，例如靈長類動物。在一些實施例中，該患者為人類。
治療可包括向經診斷患有疾病之患者投與本文中所描述之化合物，且可包括向不具有活動性症狀之患者投與該化合物。相反，治療可包括向處於發生特定疾病之風險下的患者或向報告疾病之一或多種生理症狀的患者投與該等組合物，儘管可能尚未作出此疾病之診斷。
術語「投與」在參考本發明之劑型時係指將該劑型引入需要治療之個體的系統中的行為。當本發明之劑型與一或多種其他活性劑(處於其個別劑型中)組合給與時，「投與」及其變化形式各自應理解為包括並行及/或相繼引入該劑型及其他活性劑。投與所描述之劑型中之任一者包括平行投與、共同投與或相繼投與。在一些情況下，大約同時投與諸多療法，例如彼此相距在數秒至數小時內。
本文中所描述之化合物的「治療有效」量典型地為足以達成所要效應且可根據疾病病狀之性質及嚴重程度以及化合物之效力而變化的量。應瞭解，可採用不同的濃度用於預防而非用於治療活動性疾病。藉由改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀來達成治療益處，從而在患者中觀察到改良，儘管該患者可能仍受潛在疾病困擾。
術語「調節」就FOXO轉錄因子蛋白而言係指活化FOXO轉錄因子蛋白及其與FOXO途徑相關之生物學活性。FOXO轉錄因子蛋白之調節包括上調(亦即，促效、活化或刺激)。FOXO調節劑之作用模式可為 直接的，例如，藉由作為配位體與FOXO轉錄因子蛋白結合。調節亦可為間接的，例如，藉由與否則將結合並活化FOXO轉錄因子蛋白之另一分子結合及/或修飾該另一分子。
在本說明書通篇中，該等術語及取代基保留其定義。
C1至C20烴包括烷基、環烷基、多環烷基、烯基、炔基、芳基及其組合。實例包括苯甲基、苯乙基、環己基甲基、金剛烷基、樟腦基及萘乙基。烴基係指由氫及碳作為僅有元素組分構成之任何取代基。脂族烴為非芳族烴；其可為飽和或不飽和、環狀、直鏈或分支鏈。脂族烴之實例包括異丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、環戊基、降冰片基等。芳族烴包括苯(苯基)、萘(萘基)、蒽等。
除非另外規定，否則烷基(或伸烷基)意欲包括直鏈或分支鏈飽和烴結構及其組合。烷基係指1至20個碳原子，較佳1至10個碳原子，更佳1至6個碳原子之烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。
環烷基為烴之子組且包括3至8個碳原子之環烴基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、降冰片基及其類似基團。
除非另外規定，否則「碳環」意欲包括環系統，其中環原子均為碳但可具有任何氧化態。因而，(C3-C10)碳環係指非芳族及芳族系統，包括諸如環丙烷、苯及環己烯之系統；(C8-C12)碳多環係指諸如降冰片烷、十氫萘、茚烷及萘之系統。碳環在不另外限制時係指單環、雙環及多環。
雜環意謂脂族或芳族碳環殘基，其中一至四個碳由選自由以下各項組成之群的雜原子置換：N、O及S。氮及硫雜原子可視情況氧化，且氮雜原子可視情況四級銨化。除非另外規定，否則雜環可為非芳族(雜脂族)或芳族(雜芳基)。雜環之實例包括吡咯啶、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧雜環戊烯(當作為取代基存在時，通常稱為亞甲基二氧基苯基)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二噁烷、四氫呋喃及其類似物。雜環基殘基之實例包括哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻 唑基、奎寧環基、異噻唑啶基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基(歷史上亦稱為噻吩基(thiophenyl))、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、噁二唑基、三唑基及四氫喹啉基。
烷氧基係指經由氧與母體結構連接之具有直鏈或分支鏈構形之1至20個碳原子、較佳1至10個碳原子、更佳1至6個碳原子之基團。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及其類似基團。低碳烷氧基係指含有一至四個碳之基團。出於本申請案之目的，烷氧基及低碳烷氧基包括亞甲二氧基及伸乙二氧基。
術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘原子。在一個實施例中，鹵素可為氟或氯原子。
除非另外規定，否則醯基係指甲醯基以及經由羰基官能基與母體結構連接之具有1、2、3、4、5、6、7及8個碳原子之直鏈、分支鏈、環狀構形、飽和、不飽和及芳族基團及其組合。實例包括乙醯基、苯甲醯基、丙醯基、異丁醯基及其類似基團。低碳醯基係指含有一至四個碳之基團。雙鍵氧當係指取代基本身時稱為「側氧基」。
如本文中所使用，術語「視情況經取代」可與「未經取代或經取代」互換使用。術語「經取代」係指規定基團中之一或多個氫原子經規定基團置換。舉例而言，經取代之烷基、芳基、環烷基、雜環基等係指烷基、芳基、環烷基或雜環基，其中各殘基中之一或多個H原子經以下各項置換：鹵素、鹵烷基、烷基、醯基、烷氧基烷基、羥基低碳烷基、羰基、苯基、雜芳基、苯磺醯基、羥基、低碳烷氧基、鹵烷氧基、氧雜烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(=O)O-烷基]、烷氧基羰基胺基[HNC(=O)O-烷基]、胺基羰基(亦稱為胺甲醯基)[-C(=O)NH2]、烷基胺基羰基[-C(=O)NH-烷基]、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、(烷基)(芳基)胺基烷基、烷基胺基烷基(包括環烷基胺基烷基)、二烷基胺基烷基、二烷基胺基烷氧基、雜環基烷氧基、巰基、烷硫基、亞碸、碸、磺醯基胺基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯基胺基烷基、醯基胺基烷氧基、醯基胺基、脒基、芳基、苯甲基、雜環基、雜環基烷基、苯氧基、苯甲氧基、雜芳基氧基、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、氧雜烷基、胺基磺醯基、三苯甲基、脒基、 胍基、脲基、苯甲氧基苯基及苯甲氧基。「視情況經取代」中所提及之取代基中亦包括「側氧基」；熟習此項技術者應瞭解，由於側氧基為二價基團，故存在其將不適合作為取代基之情形(例如，在苯基上)。在一個實施例中，1、2或3個氫原子經規定基團置換。在烷基及環烷基之情況下，超過三個氫原子可由氟置換；實際上，所有可用氫原子均可由氟置換。在較佳實施例中，取代基為鹵素、鹵烷基、烷基、醯基、羥基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基羰基氧雜烷基、羧基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基芳基磺醯基、芳基磺醯基胺基及苯甲氧基。
取代基Rn一般在引入時加以定義且在本說明書通篇中及所有獨立技術方案中保留該定義。
實例
化合物之製備可涉及對各種化學基團之保護及去保護。對保護及去保護之需要及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地決定。 適用於該目的之基團論述於化學領域之標準教科書中，諸如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts[John Wiley & Sons,New York,1999]；Protecting Group Chemistry，第1版，Oxford University Press,2000；及March’s Advanced Organic chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版，Wiley-Interscience Publication,2001。
本文中所描述之諸多化合物可藉由美國臨時申請案US 62/201,819中所示之流程來製備，該案以引用之方式併入本文中。一般而言，可藉由以下方式來製備化合物： (a)使式XII化合物與式XIII化合物 (其中R7為(C1-C4)烷基)在鈀催化劑存在下反應，以獲得式XIV之產物 用四氧化鋨氧化式XIV之產物以獲得順式二醇XV，或用間氯過苯甲酸氧化，繼而使所得環氧化物水解以獲得反式二醇XVI：
若在初始步驟中使用手性鈀催化劑來製造XIV，則因而可控制所有下游產物之立體化學。
可使式XV/XVI之二醇
與亞硫醯氯或磺醯氯(諸如甲磺醯氯)反應，以獲得磺醯化產物；且可使該磺醯化產物與鹼金屬疊氮化物反應以獲得式VI之3-疊氮基-4-羥基-5-(雜芳基)雜環：
可還原該疊氮化物以獲得相應胺XVIII：
適宜還原劑為三苯膦，但可採用熟習此項技術者已知的諸多程序將疊氮化物還原成胺。可使胺XVIII與適當磺醯氯反應，以獲得本文中所描述之產物，其中Y為OH且Q為氧。當Q為NR時，可用與以上相同之方式但在R為初始保護基(諸如t-Boc或Cbz)的情況下製造該等化合物。在合成完畢之後，接著使該保護基裂解，且藉由本領域中熟知的程序使所得NH與所需之任何醯化或烷基化劑縮合。可藉由缺電子芳族系統(諸如4-硝基苯基)或親電子雜芳族系統(諸如4-嘧啶基系統)之SNAr取代反應來達成向環氮上引入芳基或雜芳基部分。更一般而言，可藉由鈀介導之N-芳基胺化來達成環氮之芳基化或雜芳基化：布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)，參見例如N.Marion等人，「Modified(NHC)Pd(allyl)Cl(NHC)N-Heterocyclic Carbene)Complexes for Room-Temperature Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig Reactions」J.Am.Chem.Soc.2006,128,4101，或J.P.Wolfe等人，「Rational Development of Practical Catalysts for Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation」。適用於本發明化合物之實例示於以下流程中：
當Q為硫時，該環將以碸氧化狀態開始，或當使烯丙基烯烴二羥基化時，其將氧化成碸。上述流程產生(1S,2S,3R)-rel構形之磺醯胺產物。當需要具有其他相對構形之產物時，可用諸如間氯過苯甲酸及熟習此項技術者所熟知的其他試劑之試劑來氧化該環烯，且所得環氧化物以反式開環。
當需要Y為氫之化合物時，可用諸如9-BBN及其類似物之空間受阻硼氫化劑來處理烯烴XIV，隨後用諸如N-甲基嗎啉-N-氧化物或過氧化氫水溶液之氧化劑將烷基硼氧化成醇。將該醇中間物轉化成離去基，諸如甲磺酸酯基，且用疊氮化物置換。此物質藉由還原及與適當芳基磺醯氯反應而前往目標化合物。以下流程說明此方法：
或者，Y=H之化合物可經由如例如W.Hartwig,「Modern Methods For The Radical Deoxgenation of Alcohols」,Tetrahedron第39卷，第16期，第2609頁(1983)中所描述之自由基介導之去氧方法來獲取。適用於本發明化合物之此轉化類型之一個實例(Barton-McCombie條件)顯示如下：
以下呈現例示性合成：碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯之合成。
3,6-二氫-2H-哌喃-3-醇為已知化合物且根據Katcher等人，J.Am.Chem.Soc.,2010,132(49)，第17402-17404頁來合成。其可轉化成碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯：在-78℃下向3,6-二氫-2H-哌喃-3-醇1(1.00g，9.98mmol)於THF(33mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，3.95mL，9.98mmol)。將所得溶液升溫至0℃且攪拌5min，隨後添加含二碳酸二第三丁酯(2.38g，10.9mmol)之THF(17mL)。將反應物升溫至室溫，攪拌40h。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，且藉由急驟層析(SiO2，0%-3%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯2(1.39g，70%)。TLC溶劑：7：1己烷-乙酸乙酯(對甲氧基苯甲醛用於染色)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 6.04(1H,d,J=10.2Hz),5.94-5.92(1H,m),4.88(1 H,bs),4.19-4.16(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.93-3.91(1H,m),3.80(1H,dd,J=12.6,1.8Hz),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 153.2,132.4,122.4,82.4,67.5,65.1,41.7,27.9。
可用類似流程，使用丙-2-烯-1-硫醇來獲取類似基於硫之雜環，其中視情況氧化成亞碸或碸：
得到碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯之替代途徑將經由阿赫馬托維奇呋喃甲醇重排(Achmatowicz furanylcarbinol rearrangement)來建立哌喃環系統且進行官能基相互轉化，如以下流程中所示：
步驟1：在0℃下將m-CPBA(3000g，17.4mol，1.72當量)添加至呋喃甲醇(1000g，10.2mol，1.0當量)於DCM(15L)中之溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌3h。過濾固體且在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之中間物A(630g，~54%)。步驟2：在N2下將化合物A(630g，5.52mol，1.0當量)於DCM中之溶液冷卻至-78℃。接著添加一份2,6-二甲基吡啶(828g，7.73mol，1.4當量)，隨後緩慢添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(1750g，6.62mol，1.2當量)。允許反應物經4h緩慢升溫至0℃。接著藉由添加約6L水來淬滅反應物。用10%檸檬酸及鹽水洗滌有機相。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾並冷凝，得到黃色油，在矽膠上(PE：EA=40：1~20：1)進行純化，得到呈黃色油狀之經TBS保護之中間物(900g，~71.4%)。將此中間物送往步驟3：將含此中間物(675.0g，2.96mol，1.0當量)及CeCl3．7H2O(1101g，2.96mol，1.0當量)之MeOH冷卻至-20℃。接著逐份添加NaBH4(123g，3.25mol，1.1當量)。在-20℃下將混合物攪拌30min且用丙酮(~1350mL)淬滅，並且在室溫(RT)下攪拌1h。在減壓下移除溶劑。添加鹽水且將漿液轉移至分液漏斗。用DCM萃取混合物(形成稠乳液)三次。經Na2SO4乾燥所合併之有機層，過濾並冷凝，得到呈褐色油狀之粗中間物B(424g，~62%)。步驟4：向中間物B(424g，1.84mol，1.0當量)及TEA(372g，3.68mol，2.0當量)於DCM(4L)中之溶液中添加乙酸酐(939g，9.2mol，5.0當量)，且在室溫下將溶液攪拌隔夜。添加MeOH(95mL)且在室溫下將混合物攪拌30min，隨後添加水並轉移至分液漏斗。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並冷凝。在矽膠管柱上(PE：EA=30：1~15：1~10：1)純化粗物質，得到呈淺黃色油狀之乙醯化中間物(320g，~64%)。在步驟5中還原此中間物：將此中間物(320g，1.17mol，1.0當量)溶解於DCM(3L)中，置於氮氣氛圍下，且冷卻至-30℃(乾冰/丙酮)。接著經由注射器緩慢添加三乙基矽烷(272g，2.34mol，2.0當量)，隨 後逐滴添加BF3．Et2O(179ml，1.2當量)。將反應物保持在氮氣下且允許緩慢升溫。在1h之後，藉由添加飽和碳酸氫鈉來淬滅反應混合物。在轉移至分液漏斗之後，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並冷凝。在矽膠管柱上純化粗物質(PE：EA=20：1~10：1~5：1)。蒸發清潔溶離份得到呈無色油狀之中間物C(140g，產率~84%)。步驟6：向中間物C(140g，0.98mol，1.0當量)於甲醇中之溶液中添加含30%甲醇鈉(35mL)之甲醇。允許在室溫下攪拌溶液。在30min之後，TLC顯示完全轉化成產物。蒸發溶劑得到呈無色油狀之3,6-二氫-2H-哌喃-3-醇(100g，~83%)。在步驟7中對此物進行Boc活化：向含此物(100g，1.0當量)之THF中添加K2CO3(140g，1.01mol，1.23當量)、Boc2O(210g，0.96mol，1.17當量)及DMAP(7g，0.06mol)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在減壓下蒸發溶劑之後，藉由急驟層析(PE：EA=30：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯(105g，~64%)。
用於合成實例1之流程：
實驗：
外消旋-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-9H-咔唑：
將20mL Biotage®微波反應小瓶(小瓶A)中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.103g，0.100mmol)及三苯膦(0.078g，0.300mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水二氯甲烷(6.0mL)，且在室溫(RT)下將混合物攪拌60min。將單獨的20mL Biotage®微波反應小瓶(小瓶B)中裝入9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)及經脫氣之無水二氯甲烷(5.0mL)，隨後裝入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(2.00mL，2.00mmol，1M THF溶液)，且在室溫下將混合物攪拌60min。在攪拌60min之後，向小瓶A中添加外消旋-碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.480g，2.40mmol)，將所有其內含物轉移至小瓶B，且在室溫下將反應混合物攪拌18h。此時將反應混合物蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2；1%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.148g，30%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.12(2H,d,J=7.8Hz),7.60(2H,d,J=6.6Hz),7.45(2H,t,J=7.2Hz),7.26(2H,d,J=7.2Hz),6.23(1H,d,J=10.2Hz),6.16(1H,d,J=10.2Hz),5.46(1H,br s),4.47(1H,d,J=19.2Hz),4.37(1H,d,J=16.8Hz),4.19-4.11(2H,m)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 140.2,129.6,126.5,125.8,123.5,120.5,119.3,110.1,66.3,65.4,49.0；LCMS m/z 250.1226([M+H+],C17H16NO要求值250.1227)。
外消旋-(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
用兩批0.130g外消旋-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-9H-咔唑來進行反應：在室溫下將外消旋-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-9H-咔唑(0.130g，0.521mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(0.067g，0.573mmol)及四氧化鋨(0.052mL，0.005mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(1.00mL)及水(0.10mL)中之溶液攪拌15h。用固體亞硫酸氫鈉處理來自兩個批次之反應混合物，攪拌1h，蒸發至矽膠上，且藉由急驟層析(SiO2，0%-70%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物(0.037g，11%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.11(2H,br s),7.55-7.46(2H,m),7.27(2H,t,J=7.8Hz),5.04(1H,d,J=3.6Hz),4.78(1H,d,J=10.2Hz),4.28-4.21(3H,m),4.09-4.08(1H,m),3.79(1H,d,J=12.6Hz),2.75(1H,br s),2.20(1H,br s)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 141.9,138.7,126.3,125.8,121.0,120.3,111.2,109.1,70.8,69.0,68.8,67.1,54.4；LCMS m/z 284.1285([M+H+],C17H18NO3要求值284.1282)。
外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物：
將外消旋-(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.257g，0.907mmol)於二氯甲烷(2.00mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(1.00mL，7.26mmol)處理，接著逐滴添加亞硫醯氯(0.197mL，2.72mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌2h，分配在二氯甲烷與水之間。濃縮有機層以得到殘餘物，進行管柱層析(SiO2，17%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.277g，93%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ，作為硫非鏡像異構物之混合物，8.14(2H,d,J=7.8Hz),7.48-7.47(2H,m),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.28(2H,m),5.76-5.74 & 5.55-5.53(1H,m),5.72-5.68 & 4.79-4.74(1H,m),5.23 & 4.81(1H,d,J=4.8Hz),4.33-4.24(1H,m),4.19-4.05(3H,m)；LCMS m/z 330.0782([M+H+],C17H16NO4S要求值330.0795)。
外消旋-(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
用疊氮化鈉(0.066g，1.00mmol)處理外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.277g，0.841mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持14h。用飽和NH4Cl水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，藉由管柱層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物(0.140g，54%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.11(2H,dd,J=24.0,7.8Hz),7.53-7.49(3H,m),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.29=7.27(2H,m),4.71-4.65(2H,m),4.25(1H,t,J=11.4Hz),4.14(1H,dd,J=12.0,5.4Hz),4.01-3.99(1H,m),3.80-3.76(1H,m),3.39(1H,t,J=11.4Hz),2.15(1H,br s)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 141.6,138.3,126.5,125.9,124.6,123.1,121.1,120.4,120.1,119.9,111.1,109.0,72.7,69.1,67.1,62.8,57.9；LCMS m/z 309.1345([M+H+],C17H17N4O2要求值309.1347)。
外消旋-N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例1)：
將外消旋-(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.130g，0.422mmol)於THF(1.40mL)中之溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.121g，0.464mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌13h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲 烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到稍粗外消旋-(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.120g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將外消旋-(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.120g，0.425mmol)於DMF(1.40mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.236mL，1.70mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.079mL，0.468mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌1h。使混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物(0.157g，74%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.09(1H,d,J=6.6Hz),8.02(1H,d,J=6.0Hz),7.85(2H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,d,J=7.2Hz),7.38-7.33(3H,m),7.25-7.21(4H,m),5.44(1H,br s),4.52(2H,br s),4.18(1H,br s),4.12-4.10(1H,m),3.93(1H,d,J=10.2Hz),3.38(2H,br s),2.19(1H,br s)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 152.5,141.5,138.2,137.9,129.5,126.4,125.8,124.5,122.9,121.0,120.3,120.0,119.8,111.2,109.0,70.7,70.0,67.0,58.0,56.4；LCMS m/z 507.1189([M+H+],C24H22F3N2O5S要求值507.1197)。
用於合成(實例3)之流程：
用於(實例3)之實驗：
(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
將20mL Biotage®微波反應小瓶中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.103g，0.100mmol)及(R,R)-DACH-苯基Trost配位體(0.207g，0.300mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水二氯甲烷(6.0mL)，且在室溫下將混合物攪拌30min。向該小瓶中添加外消旋碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.960g，4.80mmol)，且將內含物轉移至含有含3,6-二氟-9H-咔唑(0.406g，2.00mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(5.0mL)的單獨20mL Biotage®微波反應小瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌10天。此時將反應混合物蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯/己烷)，得到稍粗(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3,6-二氟-9H-咔唑(0.251g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
在室溫下將(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3,6-二氟-9H-咔唑(0.251g，0.879mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(0.226g，1.93mmol)及四氧化鋨(0.160mL，0.017mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(1.00mL)及水(0.20mL)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉處理反應混合物，攪拌1h，蒸發至矽膠上，且藉由急驟層析(SiO2，0%-70%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.250g，39%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.69(2H,d,J=6.6Hz),7.46(2H,dd,J=9.0,3.6Hz),7.22(2H,bs),4.95(1H,td,J=10.8,5.4Hz),4.70(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.26-4.17(3H,m),4.09(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.78(1H,d,J=13.2Hz),2.63(1H,bs),2.16(1H,bs)；LCMS m/z 320.1075([M+H+],C17H16F2NO3要求值320.1093)。以此方式產生之物質展現[α]D=-36.0°(c=0.25,CH3OH)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
將(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.250g，0.783mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺處理，接著經較長時間段緩慢添加亞硫醯氯(0.170mL，2.35mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌1h，分配在二氯甲烷與水之間。濃縮有機層以得到殘餘物，進行管柱層析(SiO2，17%乙酸乙酯/己烷)，得到稍粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.223g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
用疊氮化鈉(0.170g，1.83mmol)處理(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.223g，0.610mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持14h。用飽和NH4Cl水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，藉由管柱層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.128g，48%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.69(2H,ddd,J=25.8,8.4,2.4Hz),7.46-7.42(2H,m),7.27-7.18(2H,m),4.64-4.57(2H,m),4.23-4.19(2H,m),4.05(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.83-3.79(1H,m),3.41(1H,t,J=11.4Hz),2.18(1H,bs)；LCMS m/z 345.1149([M+H+],C17H15F2N4O2要求值345.1158)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例3)：
將3-疊氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.128g，0.372mmol)於THF(2.25mL)中之溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.107g，0.408mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到稍粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.109g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.109g，0.342mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.190mL，1.37mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.063mL，0.377mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌36h。使混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.068g，34%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,d,J=7.2Hz),7.67(1H,dd,J=9.0,4.2Hz),7.54(1H,dd,J=9.0,4.2Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.20(2H,t,J=8.4Hz),4.61(1H,td,J=11.4,6.0Hz),4.44(1H,t,J=9.6Hz),4.24(1H,t,J=12.0Hz),4.03(1H,dd,J=10.8,4.2Hz),3.92(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.50-3.42(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 129.3,120.8,114.0,113.8,113.4,113.3,112.2,110.5,106.0,105.9,105.3,70.4,70.0,66.8,58.6,56.9；LCMS m/z 543.0990([M+H+],C24H20F5N2O5S要求值543.1008)。以此方式產生之物質展現[α]D=-40.0°(c=0.25,CH3OH)。分析型手性HPLC>99%亦證實鏡像異構物一致性及純度(CHIRALPAK® OZ-H管柱，70：30己烷-EtOH，1.0mL/min，滯留時間：5.74min)。
用於合成實例4之流程：
用於合成實例4之實驗：
(3S,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
將20mL Biotage®微波反應小瓶中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.103g，0.100mmol)及(R,R)-DACH-苯基Trost配位體(0.207g，0.300mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水二氯甲烷(6.0mL)，且在室溫下將混合物攪拌30min。向該小瓶中添加外消旋碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.960g，4.80mmol)，且將內含物轉移至含有含3-氟-9H-咔唑(0.370g，2.00mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(5.0mL)的單獨20mL Biotage®微波反應小瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌10天。此時將反應混合物蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯/己烷)，得到稍粗(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-9H-咔唑(0.403g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
在室溫下將(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-9H-咔唑(0.403g，1.50mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(0.386g，3.30mmol)及四氧化鋨(0.320mL，0.030mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(2.00mL) 及水(0.40mL)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉處理反應混合物，攪拌1h，蒸發至矽膠上，且藉由急驟層析(SiO2，0%-70%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.339g，68%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.04(1H,d,J=6.6Hz),7.75(1H,d,J=6.0Hz),7.53-7.43(3H,m),7.25(1H,t,J=6.6Hz),7.19(1H,bs),4.98(1H,bs),4.72(1H,bs),4.24-4.18(3H,m),4.07(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.76(1H,d,J=13.2Hz),2.69(1H,bs),2.21(1H,bs)；LCMS m/z 302.1180([M+H+],C17H17FNO3要求值302.1187)。以此方式產生之物質展現[α]D=-32.0°(c=0.25,CH3OH)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
將(3S,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.339g，1.12mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺處理，接著經較長時間段緩慢添加亞硫醯氯(0.244mL，3.37mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌1h，分配在二氯甲烷與水之間。濃縮有機層以得到殘餘物，進行管柱層析(SiO2，17%乙酸乙酯/己烷)，得到稍粗(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.224g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
用疊氮化鈉(0.125g，1.93mmol)處理(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.224g，0.645mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持14h。用飽和NH4Cl水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，藉由管柱層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.085g，23%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.05(1H,dd,J=24.0,7.8Hz),7.75(1H,ddd,J=27.0,8.4,2.4Hz),7.53-7.49(2H,m),7.47-7.41(1H, m),7.28-7.19(2H,m),4.71-4.60(2H,m),4.29-4.18(2H,m),4.04(1H,dd,J=12.0,4.8Hz),3.84-3.79(1H,m),3.42(1H,td,J=11.4,4.8Hz),2.18(1H,bs)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 127.1,126.5,120.1,119.9,111.2,109.3,69.1,67.1,58.2,57.9；LCMS m/z 327.1244([M+H+],C17H16FN4O2要求值327.1252)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例4)：
將(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.085g，0.260mmol)於THF(2.25mL)中之溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.075g，0.286mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到稍粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.082g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.082g，0.273mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.151mL，1.09mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.050mL，0.300mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌36h。使混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.056g，41%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(1H,dd,J=35.4,7.8Hz),7.92(2H,d,J=9.0Hz),7.75(1H,ddd,J=45.0,8.4,1.8Hz),7.51-7.38(2H,m),7.32(2H,d,J=7.2Hz),7.25-7.21(2H,m), 7.19-7.09(1H,m),5.21(1H,dd,J=40.8,4.8Hz),4.55-4.44(2H,m),4.23-4.15(2H,m),3.96(1H,dd,J=11.4,4.2Hz),3.46-3.39(2H,m),2.28-2.26(1H,m)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 152.6,137.9,129.6,127.1,126.5,121.4,121.1,120.6,120.1,119.9,114.3,114.1,111.5,111.2,109.7,109.2,70.9,70.1,67.0,58.4,56.4；LCMS m/z 525.1105([M+H+],C24H21F4N2O5S要求值525.1102)。以此方式產生之物質展現[α]D=-12.0°(c=0.25,CH3OH)。分析型手性HPLC>99%亦證實鏡像異構物一致性及純度(CHIRALPAK® OZ-H管柱，70：30己烷-EtOH，1.0mL/min，滯留時間：5.74min)。
用於合成實例5之流程：
用於合成實例5之實驗：
(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
將20mL Biotage®微波反應小瓶中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.103g，0.100mmol)及(R,R)-DACH-苯基Trost配位體(0.207g，0.300mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水二氯甲烷(6.0mL)，且在室溫下將混合物攪拌30min。向該小瓶中添加外消 旋碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.960g,4.80mmol)，且將內含物轉移至含有含3,6-二氟-9H-咔唑(0.472g，2.00mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(5.0mL)的單獨20mL Biotage®微波反應小瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌10天。此時將反應混合物蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯/己烷)，得到稍粗(R)-3,6-二氯-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-9H-咔唑(0.582g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
在室溫下將(R)-3,6-二氯-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-9H-咔唑(0.582g，1.80mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(0.464g，3.96mmol)及四氧化鋨(0.370mL，0.036mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(3.00mL)及水(0.60mL)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉處理反應混合物，攪拌1h，蒸發至矽膠上，且藉由急驟層析(SiO2，0%-70%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.488g，69%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.33(2H,bs),7.78(2H,bs),7.45(2H,bs),4.93(1H,d,J=4.8Hz),4.90-4.85(2H,m),4.54-4.50(1H,m),4.11(1H,t,J=10.8Hz),3.87-3.83(4H,m)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ 126.6,124.2,120.9,71.4,69.7,68.3,66.6,54.9；LCMS m/z 352.0483([M+H+],C17H16Cl2NO3要求值352.0502)。以此方式產生之物質展現[α]D=-12.0°(c=0.25,CH3OH)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
將(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.488g，1.53mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺處理，接著經較長時間段緩慢添加亞硫醯氯(0.334mL，4.60mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌1h，分配在二氯甲烷與水之間。濃縮有機層以得到殘餘物，進行管柱層析(SiO2，17%乙酸乙酯/己烷)，得到稍粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并 [4,5-c]哌喃2-氧化物(0.540g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
用疊氮化鈉(0.264g，4.06mmol)處理(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.540g，1.36mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持14h。用飽和NH4Cl水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，藉由管柱層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.309g，53%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.01(2H,dd,J=24.6,1.8Hz),7.48-7.40(4H,m),4.63(1H,td,J=10.8,5.4Hz),4.56(1H,t,J=9.0Hz),4.22-4.18(2H,m),4.04(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.81-3.77(1H,m),3.41(1H,t,J=12.0Hz),2.23(1H,bs)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 137.1,127.3,126.6,126.0,124.9,123.3,121.0,120.3,112.1,110.4,72.7,69.1,67.1,63.0,58.0；LCMS m/z 377.0550([M+H+],C17H15Cl2N4O2要求值377.0567)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例5)：
將(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.309g，0.819mmol)於THF(2.25mL)中之溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.236g，0.901mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到稍粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.231g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌 喃-4-醇(0.231g，0.657mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.366mL，2.63mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.122mL，0.723mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌36h。使混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.174g，37%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.99-7.95(4H,m),7.42-7.34(5H,m),7.29-7.26(1H,m),5.11(1H,bs),4.48(2H,bs),4.23-4.15(2H,m),4.00-3.98(1H,m),3.47-3.43(2H,m),2.29(1H,bs)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 129.6,127.3,126.6,121.2,120.3,112.1,110.4,71.0,70.1,67.0,58.3,56.5；LCMS m/z 575.0369([M+H+],C24H20Cl2F3N2O5S要求值575.0417)。以此方式產生之物質展現[α]D=+12.0°(c=0.25,CH3OH)。分析型手性HPLC>99%亦證實鏡像異構物一致性及純度(CHIRALPAK® OZ-H管柱，70：30己烷-EtOH，1.0mL/min，滯留時間：6.63min)。
哌喃約束型啡噁嗪之合成
用於合成實例2之流程
用於合成實例2之實驗：
5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：將20mL Biotage®微波反應小瓶(小瓶A)中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.103g，0.10mmol)及三苯膦(0.078g，0.30mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水THF(6.00mL)，且在室溫下將混合物攪拌60min。在單獨的20mL Biotage®微波反應小瓶(小瓶B)中，添加10H-啡噁嗪(0.366g，2.00mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。添加經脫氣之無水THF(5.00mL)，且在室溫下逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀溶液(1.0M THF溶液，1.00mL，2.00mmol)，並且將混合物攪拌60min。此後添加碳酸第三丁酯(5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)酯(0.960g，4.80mmol)，且將小瓶B之內含物轉移至小瓶A中(按此順序)。在室溫下將反應混合物攪拌14h。此時將反應混合物蒸發至矽膠上，且藉由急驟層析法(SiO2，0%-5%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到粗10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-10H-啡噁嗪(0.442g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS m/z 266.1203([M+H+],C17H16NO2要求值266.1176)。
在室溫下將10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-10H-啡噁嗪(0.398g，1.50mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(0.386g，3.30mmol)及四氧化鋨(0.320mL，0.030mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(2.0mL)及水(0.4mL)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉將反應混合物處理1h，添加二氯甲烷及二氧化矽，濃縮混合物且藉由急驟層析法(SiO2，20%-66%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.235g，52%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.00-6.98(2H,m),6.91-6.89(2H,m),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J=8.4,1.2Hz),4.26(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H,bs),3.89(1H,d,J=12.6Hz),3.75(1H,t,J=10.8Hz),3.58(1H,d,J=12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；HRMS對於C17H18NO4[M+H+]之計算值300.1230，實驗值300.1203。以此方式產生之物質展現[α]D=+0.05(c=1.0,CH2Cl2)。
3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：在氬氣下將5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.235g，0.785mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且用三乙胺(0.870mL，6.28mmol)處理。此後經5min非常緩慢地添加亞硫醯氯(0.171mL，2.36mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。使反應混合物分配在二氯甲烷與水之間，濃縮以獲得殘餘物，藉由急驟層析法(SiO2，17%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到粗7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.394g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS m/z 346.0737([M+H+],C17H16NO5S要求值346.0744)。
用疊氮化鈉(0.170g，1.84mmol)處理7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.349g，1.01mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持14h。添加飽和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水(100mL×4)洗滌，濃縮且藉由急驟層析法(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到4-疊氮基-2-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-醇(0.244g，96%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.96(2H,dd,J=8.4,1.8Hz),6.92(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.84(2H,td,J=7.8,1.2Hz),6.76(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.13-4.08(2H,m),3.94(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.78(1H,t,J=11.4Hz),3.67(1H,td,J=10.2,4.8Hz),3.52(1H,ddd,J=9.0,5.4,3.6Hz),3.16(1H,t,J=10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；ESI-HRMS對於C17H17N4O3[M+H+]之計算值 325.1295，實驗值325.1290。
3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：將3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.207g，0.638mmol)於THF(2.25mL)中之溶液冷卻至0℃，用三苯膦(0.184g，0.702mmol)、水(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層析法(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.097g，51%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.97(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.91(2H,td,J=7.8,1.2Hz),6.83(2H,td,J=7.8,1.2Hz),6.76(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.10(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.95-3.88(2H,m),3.81(1H,t,J=11.4Hz),5.13(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.18(1H,t,J=10.8Hz),2.82-2.79(1H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.2,123.5,122.7,118.3,115.6,73.1,70.9,68.7,66.8,55.2；ESI-HRMS對於C17H19N2O3[M+H+]之計算值299.1390，實驗值299.1382。
N-(4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例2)：將3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.095g，0.318mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.177mL，1.27mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.059mL，0.350mmol) 處理。將混合物升溫至室溫且攪拌16h。使混合物分配在水(10mL)與CH2Cl2(10mL)之間。用飽和NaCl水溶液(30mL×5)洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層析法(SiO2，25g，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-(4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.116g，70%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),6.91-6.87(4H,m),6.82(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.06(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),4.00(1H,t,J=9.6Hz),3.85(1H,dd,J=10.2,4.2Hz),3.73(1H,t,J=11.4Hz),3.57(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.23-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.5,122.9,120.8,118.4,115.7,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；ESI-HRMS對於C24H22F3N2O6S[M+H+]之計算值523.1145,實驗值523.1130。
用於合成實例2a之流程
用於合成實例2a之實驗
(3S,4R,5S)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：將20mL Biotage®微波反應小瓶中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.103g，0.10mmol)及(R,R)-DACH-苯基Trost配位體(0.207g，0.30mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水二氯甲烷(6.0mL)，且在室溫下將混合物攪拌60min。向該小瓶中添加碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯(0.960g，4.80mmol)，且將內含物轉移至含有含10H-啡噁嗪(0.366g，2.00mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(5.0mL)的單獨20mL Biotage®微波反應小瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌10天。此時將反應混合物蒸發至矽膠上，且進行急驟層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯-己烷)，得到粗(R)-10-(環己-2-烯-1-基)-10H-啡噁嗪(0.538g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS m/z 266.1155([M+H+],C17H16NO2要求值266.1176)。
在室溫下將(R)-10-(環己-2-烯-1-基)-10H-啡噁嗪(0.538g，2.02mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(0.522g，4.46mmol)及四氧化鋨(0.410mL，0.040mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(2.70mL)及水(0.54mL)中之溶液攪拌60h。用固體亞硫酸氫鈉將反應混合物處理1h，添加二氯甲烷及二氧化矽，濃縮混合物且藉由急驟層析(SiO2，20%-66%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5S)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.492g，82%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99-6.98(2H,m),6.90(2H,td,J=7.2,0.6Hz),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J=7.8,0.6Hz),4.25(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H bs),3.89(1H,d,J=12.6Hz),3.75(1H,t,J=10.8Hz),3.57(1H,d,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；ESI-HRMS對於C17H18NO4[M+H+]之計算值300.1230，實驗值300.1202。以此方式產生之物質展現[α]D=+0.30(c=1.0,CH2Cl2)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃 -4-醇：在氬氣下將(3S,4R,5S)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.462g，1.54mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且用三乙胺(1.69mL，12.3mmol)處理。此後經5min非常緩慢地添加亞硫醯氯(0.335mL，4.62mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。使反應混合物分配在二氯甲烷與水之間，濃縮以獲得殘餘物，藉由急驟層析(SiO2，17%-25%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-4H-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.478g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS m/z 346.0730([M+H+],C17H16NO5S要求值346.0744)。
用疊氮化鈉(0.269g，4.14mmol)處理(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-4H-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.478g，1.38mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持14h。添加飽和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水(100mL×4)洗滌，濃縮且藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.247g，49%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.96(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.92(2H,td,J=7.2,1.2Hz),6.84(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.76(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.13-4.07(2H,m),3.93(1H,J=11.4,5.4Hz),3.77(1H,t,J=11.4Hz),3.67(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.53-3.49(1H,m),3.16(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；ESI-HRMS對於C17H17N4O3[M+H+]之計算值325.1295，實驗值325.1284。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例2a)：將(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.246g，0.758mmol)於THF(2.70mL)中之 溶液冷卻至0℃，用三苯膦(0.219g，0.834mmol)、水(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之CH2Cl2且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.226g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS對於C17H19N2O3[M+H+]之計算值299.1390，實驗值299.3586。
將(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.226g，0.758mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.422mL，3.03mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.141mL，0.834mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌16h。使混合物分配在水(10mL)與CH2Cl2(10mL)之間。用飽和NaCl水溶液(30mL×5)洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層析(SiO2，25g，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.195g，49%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.922-6.88(4H,m),6.82(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.07(1H,dd,J=11.4,4.2Hz),4.00(1H,t,J=9.6Hz),3.85(1H,dd,J=9.6,3.0Hz),3.73(1H,t,J=12.0Hz),3.58(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.23-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.4,122.8,120.8,118.4,115.6,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；ESI-HRMS對於C24H22F3N2O6S[M+H+]之計算值523.1145，實驗值523.1147。以此方式產生之物質展現[α]D=+0.17(c=1.0,CH2Cl2)。分析型手性HPLC>99%亦證實鏡像異構物一致性及純度(CHIRALPAK® OZ-H管柱，70：30己烷-EtOH，1.0mL/min，滯留時間：5.53min)。
用於合成實例2b之流程
用於合成實例2b之實驗
(3R,4S,5R)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：將20mL Biotage®微波反應小瓶中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.103g，0.10mmol)及(S,S)-DACH-苯基Trost配位體(0.207g，0.30mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水二氯甲烷(6.0mL)，且在室溫下將混合物攪拌60min。向該小瓶中添加碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯(0.960g，4.80mmol)，且將內含物轉移至含有含10H-啡噁嗪(0.366g，2.00mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(5.0mL)的單獨20mL Biotage®微波反應小瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌10天。此時將反應混合物蒸發至矽膠上，且進行急驟層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯-己烷)，得到粗(S)-10-(環己-2-烯-1-基)-10H-啡噁嗪(0.550g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS m/z 266.1465([M+H+],C17H16NO2要求值266.1176)。
在室溫下將(S)-10-(環己-2-烯-1-基)-10H-啡噁嗪(0.550g， 2.07mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(0.534g，4.56mmol)及四氧化鋨(0.420mL，0.040mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(2.75mL)及水(0.55mL)中之溶液攪拌60h。用固體亞硫酸氫鈉將反應混合物處理1h，添加二氯甲烷及二氧化矽，濃縮混合物且藉由急驟層析(SiO2，20%-66%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4S,5R)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.483g，81%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99-6.98(2H,m),6.90(2H,td,J=7.8,1.2Hz),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.25(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H,bs),3.89(1H,d,J=12.6Hz),3.75(1H,t,J=10.8Hz),3.57(1H,d,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；ESI-HRMS對於C17H18NO4[M+H+]之計算值300.1230，實驗值300.1227。以此方式產生之物質展現[α]D=-0.36(c=1.0,CH2Cl2)。
(3S,4S,5R)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：在氬氣下將(3R,4S,5R)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.453g，1.51mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且用三乙胺(1.67mL，12.1mmol)處理。此後經5min非常緩慢地添加亞硫醯氯(0.329mL，4.54mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。使反應混合物分配在二氯甲烷與水之間，濃縮以獲得殘餘物，藉由急驟層析(SiO2，17%-25%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到粗(3aR,7R,7aS)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-4H-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.496g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS m/z 346.0545([M+H+],C17H16NO5S要求值346.0744)。
用疊氮化鈉(0.280g，4.32mmol)處理(3aR,7R,7aS)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-4H-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.496g，1.44mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持 14h。添加飽和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水(100mL×4)洗滌，濃縮且藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3S,4S,5R)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.180g，38%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.97-6.95(2H,m),6.93-6.91(2H,m),6.86-6.83(2H,m),6.76(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.13-4.08(2H,m),3.94(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.78(1H,t,J=11.4Hz),3.67(1H,td,J=11.4,5.4Hz),3.54-3.50(1H,m),3.16(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；ESI-HRMS對於C17H17N4O3[M+H+]之計算值325.1295，實驗值325.1292。
N-((3S,4S,5R)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺：將(3S,4S,5R)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.165g，0.508mmol)於THF(2.00mL)中之溶液冷卻至0℃，用三苯膦(0.146g，0.559mmol)、水(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之CH2Cl2且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到粗(3S,4R,5R)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.151g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。LCMS對於C17H19N2O3[M+H+]之計算值299.1390，實驗值299.1397。
將(3S,4R,5R)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.151g，0.506mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.282mL，2.02mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.094mL，0.556mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌16h。使混合物分配在水(10mL)與CH2Cl2(10mL)之間。用飽和NaCl水溶液(30mL×5)洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層析(SiO2，25g，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3S,4S,5R)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基) 四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.140g，53%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.95-6.87(4H,m),6.83-6.80(2H,m),6.74-6.73(2H,m),4.06(1H,dd,J=10.8,4.8Hz),4.00(1H,t,J=9.6Hz),3.85(1H,dd,J=9.6,3.0Hz),3.73(1H,t,J=11.4Hz),3.58(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.24-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.5,122.9,123.5,122.9,120.8,118.4,115.7,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；ESI-HRMS對於C24H22F3N2O6S[M+H+]之計算值523.1145，實驗值523.1146。以此方式產生之物質展現[α]D=-0.23(c=1.0,CH2Cl2)。分析型手性HPLC>99%亦證實鏡像異構物一致性及純度(CHIRALPAK® OZ-H管柱，70：30己烷-EtOH，1.0mL/min，滯留時間：6.43)。
實例2a之公克規模合成
(3S,4R,5S)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：將350mL chem.glass®壓力容器中裝入Pd2．dba3．CHCl3(1.58g，1.53mmol)及(R,R)-DACH-苯基Trost配位體(3.17g，4.59mmol)。密封容器，排空且用氬氣回填三次。添加經脫氣之無水二氯甲烷(85.0mL)，且在室溫下將混合物攪拌60min。向該小瓶中添加碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯(14.7g，73.4mmol)，且將內含物轉移至含有含10H-啡噁嗪(5.60g，30.6mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(85.0mL)的單獨20mL Biotage®微波反應小瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌10天。此時將反應混合物蒸發至矽膠上，且進行急驟層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯-己烷)，得到粗(R)-10-(環己-2-烯-1-基)-10H-啡噁嗪(8.57g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
分兩批進行該反應：
批次1：在室溫下將(R)-10-(環己-2-烯-1-基)-10H-啡噁嗪 (4.56g，17.2mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(4.43g，37.8mmol)及四氧化鋨(3.50mL，0.344mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(2.00mL)及水(0.40mL)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉將反應混合物處理1h，添加二氯甲烷及二氧化矽，濃縮混合物以製造矽膠填料。
批次2：在室溫下將(R)-10-(環己-2-烯-1-基)-10H-啡噁嗪(4.01g，15.1mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(3.90g，33.3mmol)及四氧化鋨(3.07mL，0.302mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(2.00mL)及水(0.40mL)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉將反應混合物處理1h，添加二氯甲烷及二氧化矽，濃縮混合物以製造矽膠填料。
合併來自批次1及批次2之矽膠填料且藉由急驟層析(SiO2，20%-66%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5S)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(9.14g，92%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99-6.98(2H,m),6.90(2H,td,J=7.2,0.6Hz),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J=7.8,0.6Hz),4.25(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H bs),3.89(1H,d,J=12.6Hz),3.75(1H,t,J=10.8Hz),3.57(1H,d,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；ESI-HRMS對於C17H18NO4[M+H+]之計算值300.1230，實驗值300.1202。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
分兩批進行該反應：
批次1：在氬氣下將(3S,4R,5S)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(4.45g，3.95mmol)於二氯甲烷(50.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且用三乙胺(21.5mL，155mmol)處理。此後經10min非常緩慢地添加亞硫醯氯(4.21mL，58.2mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。使 反應混合物分配在二氯甲烷與水之間，濃縮以獲得殘餘物。
批次2：在氬氣下將(3S,4R,5S)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(3.95g，13.2mmol)於二氯甲烷(50.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且用三乙胺(14.6mL，105mmol)處理。此後經10min非常緩慢地添加亞硫醯氯(2.87mL，39.6mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。使反應混合物分配在二氯甲烷與水之間，濃縮以獲得殘餘物。
合併來自批次1及批次2之殘餘物，且藉由急驟層析法(SiO2，17%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-4H-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(7.45g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
分兩批進行該反應：
批次1：用疊氮化鈉(4.22g，64.7mmol)處理(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-4H-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(7.45g，21.5mmol)於DMF(11.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至100℃後維持14h。添加飽和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水(100mL×4)洗滌，濃縮且藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.08g)。回收4.53g起始物質硫化物，將其用於批次2中。
批次2：用疊氮化鈉(2.56g，39.3mmol)處理(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-4H-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(4.53g，13.1mmol)於DMF(9.0mL)中之溶液，且在微波中加熱至110℃後維持4h；自該小瓶中釋出壓力且在微波中在110℃下將其再加熱12h。添加飽和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水(100mL×4)洗滌，濃縮且藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.67g)。
來自批次1及批次2之合併產率得到標題化合物之產率為52%(4.75g)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.96(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.92(2H,td,J=7.2,1.2Hz),6.84(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.76(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.13-4.07(2H,m),3.93(1H,J=11.4,5.4Hz),3.77(1H,t,J=11.4Hz), 3.67(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.53-3.49(1H,m),3.16(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；ESI-HRMS對於C17H17N4O3[M+H+]之計算值325.1295，實驗值325.1284。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺：分兩批進行該反應：
批次1：將(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.08g，6.40mmol)於THF(22.5mL)中之溶液冷卻至0℃，用三苯膦(1.85g，7.05mmol)、水(0.009mL，0.512mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥以獲得殘餘物。
批次2：將(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.67g，8.23mmol)於THF(29.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三苯膦(2.38g，9.06mmol)、水(0.012mL，0.650mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥以獲得殘餘物。
將來自批次1及批次2之合併殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中，且藉由急驟層析法(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(3.95g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.00g，6.70mmol)於DMF(20.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(3.73mL，26.8mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(1.25mL，7.37mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌16h。使混合物分配在水與CH2Cl2之間。用飽和NaCl水溶液(30mL×5)洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純 化，得到N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(3.16g，80%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.922-6.88(4H,m),6.82(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.07(1H,dd,J=11.4,4.2Hz),4.00(1H,t,J=9.6Hz),3.85(1H,dd,J=9.6,3.0Hz),3.73(1H,t,J=12.0Hz),3.58(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.23-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.4,122.8,120.8,118.4,115.6,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；ESI-HRMS對於C24H22F3N2O6S[M+H+]之計算值523.1145,實驗值523.1149。以此方式產生之物質展現[α]D=+13.0(c=1.0,CH3OH)。
哌啶約束
實驗：
外消旋-(3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(SM-2)：
在-78℃下向5-羥基-5,6-二氫吡啶-1(2H)甲酸第三丁酯1(10.0g，50.1mmol)於THF(160mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，19.8mL，2.50mmol)。將所得溶液升溫至0℃且攪拌5min，隨後添加含二碳酸二第三丁酯(12.0g，55.1mmol)之THF(80.0mL)。將反應物升溫至室溫，攪拌16h。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，且藉由急驟層析法(SiO2，0%-3%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之稍粗5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯2(15.3g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將350mL chem.glass®壓力容器中裝入Pd2．dba3．CHCl3(1.11g，1.07mmol，5mol%)及三苯膦(0.841g，3.21mmol，15mol%)。密封容器，排空且用氬氣回填三次。添加經脫氣之無水二氯甲烷(60.0mL)，且在 室溫下將混合物攪拌60min。依序添加外消旋碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯(15.3g，51.1mmol)及含10H-啡噁嗪(3.92g，21.4mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(50.0mL)。密封反應混合物且在室溫下攪拌90h。此時將反應混合物蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯/己烷)，得到粗5-(10H-啡噁嗪-10-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯3(8.10g)，不進行純化便送至下一步驟。
在室溫下將5-(10H-啡噁嗪-10-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯3(8.10g，22.2mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(5.73g，48.9mmol)及四氧化鋨(9.90mL，0.978mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(48.6mL)及水(6.10mL)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉溶液處理反應混合物，攪拌1h，蒸發至矽膠上且藉由急驟層析法(SiO2，0%-70%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物SM-2(7.20g，85%(經兩個步驟，自啡噁嗪))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.01(2H,bs),6.90(2H,bs),6.82-6.75(4H,m),4.36-4.12(3H,m),3.99-3.96(2H,m),3.14(1H,d,J=11.4Hz),3.04-2.91(1H,m),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 156.5,149.6,135.3,123.5,122.7,118.2,115.6,80.1,69.5,61.7,48.8,45.9,45.1,27.4；LCMS m/z 399.1914([M+H+],C22H27N2O5要求值399.1915)。
藉由製備型手性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H溶離(己烷：乙醇：甲醇90：8：2)將6.12g外消旋-(3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(SM-2)拆解成其鏡像異構物，得到2.9g第一溶離鏡像異構物，命名為SM-2a(99.7% ee)及2.8g第二溶離鏡像異構物，命名為SM-2b(99.8% ee)，兩者均呈灰白色發泡體形式獲得。藉由分析型手性HPLC，使用CHIRALPAK® IF-34.6mm直徑×150mm長度，3微米粒度管柱，以移動相90：10：0.1己烷-EtOH-二乙胺及流速1.0mL/min來證實光學純度。SM-2a在7.0min溶離且SM-2b在8.4min溶離，二者均具有>99% ee。
SM-2a展現旋光度[α]D=-37.0(c=1.0,CH3OH)及[α]D=-33.0(c=1.0,CH2Cl2)。
SM-2b展現旋光度[α]D=+37.0(c=1.0,CH3OH)及[α]D=+32.0(c=1.0,CH2Cl2)。
亦可經由不對稱合成來獲得(3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：
在-78℃下向5-羥基-5,6-二氫吡啶-1(2H)甲酸第三丁酯1(0.500g，2.50mmol)於THF(8.0mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.99mL，2.50mmol)。將所得溶液升溫至0℃且攪拌5min，隨後添加含二碳酸二第三丁酯(0.600g，2.76mmol)之THF(4.0mL)。將反應物升溫至室溫，攪拌17h。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，且藉由急驟層析(SiO2，0%-3%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之粗5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯2(0.825g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將5mL Biotage®微波反應小瓶中裝入Pd2．dba3．CHCl3(0.025g，0.024mmol)及(R,R)-DACH-苯基Trost配位體(0.052g，0.075mmol)。密封小瓶，排空且用氬氣回填三次。向此小瓶中添加經脫氣之無水二氯甲烷(1.25mL)，且在室溫下將混合物攪拌30min。向該小瓶中添加外消旋碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯(0.359g，1.20mmol)，且將內含物轉移至含有含10H-啡噁嗪(0.092g，0.50mmol)之經脫氣之無水二氯甲烷(1.50mL)的單獨5mL Biotage®微波反應小瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌10天。此時將反應混合物蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2；0%-5%乙酸乙酯/己烷)，得到粗(R)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.141g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
在室溫下將(R)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.126g，0.346mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(0.089g，0.761mmol)及四氧化鋨(0.080mL，0.007mmol，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(2.0mL)及水(0.40mL)中之溶液攪拌42h。用固體亞硫酸氫鈉溶液 處理反應混合物，攪拌1h，蒸發至矽膠上且藉由急驟層析(SiO2，0%-70%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(R)-5-(10H-啡噁嗪-10-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯SM-2b(0.091g，51%(經兩個步驟，自啡噁嗪))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.02(2H,bs),6.91(2H,bs),6.83-6.76(4H,bs),4.34-4.12(3H,m),4.00-3.97(2H,m),3.19-3.15(1H,m),3.06-2.93(1H,m),1.46(9H,bs)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 147.5,134.1,128.1,123.4,121.8,115.5,114.8,80.5,53.8,43.4,42.7,42.0,40.7,27.4；LCMS m/z 399.1909([M+H+],C22H27N2O5要求值399.1915)。分析型手性HPLC>99%顯示一致性及光學純度(使用CHIRALPAK® IF-34.6mm直徑×150mm長度×3微米粒度管柱，利用移動相90：10：0.1己烷-EtOH-二乙胺，以流速1.0mL/min，利用來自以上程序之物質，在8.4min時溶離，亦即，鑑別獲自以上拆解之鏡像異構物SM-2b)。
在類似於以上程序之程序中使用(S,S)-DACH-苯基Trost配位體將產生另一鏡像異構物：SM-2a。
藉由與如專利申請PCT/US2015/019770中所描述使用碳酸第三丁酯環己-2-烯-1-基酯作為親電子劑及啡噁嗪作為親核劑之DACH-苯基Trost配位體鈀介導之不對稱烯丙基化方法之已知立體化學結果的類似度來指定絕對立體化學。
實例16、實例17及實例18之合成
實驗：
外消旋-(3R,4R,5S)-3-疊氮基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6)：
將含外消旋-(3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4(1.00g，2.5mmol)及三乙胺(2.77mL，20.0mmol)之二氯甲烷(20.0mL)冷卻至0℃。緩慢添加亞硫醯氯(0.544mL，7.50mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌2h，分配在二氯甲烷與水之間。濃縮有機層且藉由急驟層析法(SiO2，17%乙酸乙酯-己烷)純化所獲得之殘餘物，得到粗外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物5(0.373g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
在Biotage Initiator®微波反應器中在100℃下將5mL Biotage®微波反應小瓶中之外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫 -[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物5(0.373g，0.839mmol)、疊氮化鈉(0.164g，2.52mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液加熱12h。用飽和NH4Cl水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，藉由管柱層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物6(0.205g，33%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99(2H,bs),6.94-6.80(6H,m),4.33-4.13(2H,m),3.48-3.35(2H,m),3.25-3.24(2H,m),2.78-2.65(1H,m),1.47(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,149.6,123.5,123.1,118.3,115.8,81.0,72.6,66.5,63.7,45.9,27.3；LCMS m/z 424.1987([M+H+],C22H26N5O4要求值424.1980)。
外消旋-(3S,4R,5R)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例16)：
將外消旋-(3R,4R,5S)-3-疊氮基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯6(0.205g，0.372mmol)於THF(2.25mL)中之溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.140g，0.533mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析法(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到稍粗外消旋-(3R,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯7(0.321g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
將外消旋-(3R,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯7(0.321g，0.807)於DMF(2.60mL)中之溶液冷卻至0℃，用Et3N(0.449mL，3.23mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.150mL，0.888mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌16h。使混合物分配在水(10mL)與CH2Cl2(10mL)之間。用飽和鹽水(30mL×5)洗滌有機層以移除DMF，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層 析(SiO2，0%-33%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物實例16(0.183g，61%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),6.95-6.76(8H,m),4.29-4.03(3H,m),3.42(1H,bs),3.16(1H,t,J=12.6Hz),3.10-3.08(1H,m),2.73-2.60(1H,m),1.43(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 155.0,151.8,149.4,140.4,134.9,129.2,123.5,123.0,120.9,118.4,115.7,80.7,70.3,66.9,65.9,57.0,27.3；LCMS m/z 622.1839([M+H+],C29H31F3N3O7S要求值622.1830)。
外消旋-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例17)：
在室溫下將外消旋-(3S,4R,5R)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯實例16(0.153g，0.246mmol)、三氟乙酸(0.117mL，1.52mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液攪拌16h。添加二氯甲烷(5mL)且在旋轉蒸發器上在45℃下濃縮混合物以移除三氟乙酸。再添加二氯甲烷及二氧化矽且濃縮混合物以製造乾燥填料，藉由急驟層析法(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到標題化合物實例17(0.090g，70%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),6.94-6.73(8H,m),3.94(1H,t,J=9.6Hz),3.52-3.48(1H,m),3.15(2H,dd,J=10.8,4.2Hz),3.02-3.00(1H,m),2.92(1H,t,J=12.0Hz),2.41(1H,t,J=12.6Hz)；δ 151.8,149.5,140.6,135.1,129.3,123.4,122.7,120.8,118.4,115.6,71.1,68.1,58.4,50.3；LCMS m/z 522.1302([M+H+],C24H23F3N3O5S要求值522.1306)。
外消旋-N-((3R,4R,5S)-1-乙醯基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例18)：
在室溫下將外消旋-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺實例17(0.035g，0.067mmol)、乙醯氯(0.006mL，0.080mmol)及三乙胺(0.023mL，0.167mmol)於二氯甲烷(1.20mL)中之溶液攪拌24h。用飽和NaHCO3水溶液洗滌反應物。濃縮有機層以得到殘餘物。在含1N NaOH(0.2mL)之EtOH(0.2mL)中將殘餘物在室溫下攪拌56h，隨後在100℃下攪拌3h。藉由急驟層析法(SiO2，0%-33%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到標題化合物實例18(0.020g，53%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.01(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),6.97-6.73(8H,m),4.73-4.57(1H,m),4.12-3.93(2H,m),3.54-3.42(1H,m),3.09-3.07(3H,m),2.05(3H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 170.7,151.8,149.3,140.1,134.9,129.4,123.5,122.7,120.9,117.8,115.7,70.1,65.4,57.2,50.4,43.5,19.8；LCMS m/z 564.1412([M+H+],C26H25F3N3O6S要求值564.1411)。
實例16b、實例17b、實例18b、實例20b及實例19b之合成
用於合成實例16b、實例17b、實例18b、實例20b及實例19b之流程
實驗：
(3S,4S,5R)-3-疊氮基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (2)：
將含(3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯SM-1(2.85g，7.15mmol)及主乙胺(7.92mL，57.2mmol)之二氯甲烷(80.0mL)冷卻至-78℃。緩慢添加亞硫醯氯(0.778mL，10.7mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌15min，升溫至0℃，攪拌2h，分配在二氯甲烷與水之間。濃縮有機層且藉由急驟層析(SiO2，17%-25%乙酸乙酯-己烷)純化所獲得之殘餘物，得到粗(3aR,7R,7aS)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物1(2.87g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
在Biotage Initiator®微波反應器中在100℃下將20mL Biotage®微波反應小瓶中之(3aR,7R,7aS)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物1(2.87g，6.46mmol)、疊氮化鈉(1.26g，19.4mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液加熱12h。用飽和NH4Cl水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，藉由管柱層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物2(1.57g，52%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99(2H,d,J=7.2Hz),6.93(2H,t,J=7.2Hz),6.86(2H,br s),6.79(2H,br s),4.33-4.26(1H,m),4.13-4.08(2H,m),3.48(1H,br s),3.39-3.35(1H,m),3.22(1H,br s),2.74-2.64(1H,m),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,149.6,134.9,123.5,123.1,118.3,115.8,81.0,72.6,66.5,65.6,63.7,46.4,45.9,45.7,45.1,27.3；LCMS m/z 424.1983([M+H+],C22H26N5O4要求值424.1980)。
(3S,4R,5R)-3-胺基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3)：
將(3S,4S,5R)-3-疊氮基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯2(1.54g，3.63mmol)於THF(16.5mL)中之溶液冷卻至0℃，用PPh3(1.05g，4.00mmol)、H2O(0.005mL，0.291mmol)處理，且在室溫下攪拌23h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到標題化合物3(1.35g，94%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.00(2H,d,J=7.8Hz),6.92(2H,t,J=7.2Hz),6.85(2H,br s),6.79(2H,br s),4.34-4.28(1H,m),4.14(1H,d,J=10.8Hz),3.92(1H,t,J=9.0Hz),3.45(1H,br s),3.23(1H,t,J=12.0Hz),2.66-2.58(2H,m),1.45(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 135.1,123.5,122.9,122.6,118.3,117.9,115.7,80.6,73.5,66.7,65.8,54.6,45.3,27.3；LCMS m/z 398.2074([M+H+],C22H28N3O4要求值398.2075)。
(3R,4S,5S)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例16b)：
將(3S,4R,5R)-3-胺基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯3(1.35g，3.39)於DMF(11.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用Et3N(1.89mL，13.5mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.633mL，3.72mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌15h。使混合物分配在水與CH2Cl2之間。用飽和鹽水(30mL×5)洗滌有機層以移除DMF，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層析(SiO2，0%-33%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物實例16b(1.74g，82%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),6.95-6.89(4H,m),6.84(2H,br s),6.77(2H,br s),4.28-4.24(1H,m),4.14(1H,d,J=10.2Hz), 4.02(1H,br s),3.42(1H,br s),3.16(1H,t,J=12.6Hz),3.10-3.05(1H,m),2.73-2.59(1H,m),1.44(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.4,140.4,134.9,129.2,123.5,122.8,120.9,117.9,115.7,80.7,70.3,66.9,65.9,57.0,45.2,27.3；LCMS m/z 622.1831([M+H+],C29H31F3N3O7S要求值622.1830)。以此方式產生之物質展現[α]D=-20.0°(c=1.0,CH3OH)。
N-((3S,4S,5R)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例17b)：
在室溫下將(3R,4S,5S)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯實例16b(1.60g，2.57mmol)、三氟乙酸(1.22mL，15.9mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液攪拌44h。添加二氯甲烷且在旋轉蒸發器上在45℃下濃縮混合物以移除三氟乙酸。再添加二氯甲烷及二氧化矽且濃縮混合物以製造乾燥填料，藉由急驟層析法(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到標題化合物實例17b(1.31g，98%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.93(2H,d,J=7.8Hz),6.87(2H,t,J=8.4Hz),6.81(2H,t,J=7.8Hz),6.73(2H,d,J=7.8Hz),3.97(1H,t,J=9.6Hz),3.53(1H,td,J=11.4,4.2Hz),3.23-3.19(2H,m),3.08(1H,dd,J=12.6,4.2Hz),2.98(1H,t,J=12.6Hz),2.50(1H,t,J=12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.5,140.4,134.9,129.3,123.5,122.9,120.9,118.5,115.7,70.8,67.5,57.8,49.8,47.1；LCMS m/z 522.1305([M+H+],C24H23F3N3O5S要求值522.1306)。以此方式產生之物質展現[α]D=-3.0°(c=1.0,CH3OH)。
N-((3S,4S,5R)-1-乙醯基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例18b)：
將N-((3S,4S,5R)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺實例17b(0.200g，0.384mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)於二氯甲烷(3.60mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加乙醯氯(0.025mL，0.345mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，在0℃下攪拌30min，在室溫下攪拌2h，在旋轉蒸發器上在45℃下濃縮以移除乙醯氯。藉由急驟層析(SiO2，0%-66%乙酸乙酯-己烷)純化所獲得之殘餘物，與1：1乙酸乙酯-己烷一起濕磨，得到呈白色粉末狀之標題化合物實例18b(0.110g，51%)。1H NMR(600MHz,MeOD)報告為旋轉異構物之2：1混合物δ 8.02-7.99(2H,m),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.95-6.73(11H,m),1H(4.72,dt,J=11.4,2.4Hz；4.62-4.55,m),4.11-4.08(1H,m),4.04-4.00(1H,m),3.95-3.93(1H,m),3.53-3.51(1H,m),1H(3.42,td,J=11.4,4.2Hz；2.44,t,J=11.4Hz),3.14-3.03(3H,m),3H(2.05,s；2.04,s)；LCMS m/z 564.1407([M+H+],C26H25F3N3O6S要求值564.1411)。以此方式產生之物質展現[α]D=-34.0°(c=1.0,CH3OH)。
(3R,4S,5S)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸甲酯(實例20b)：
將N-((3S,4S,5R)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺實例17b(0.200g，0.384mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)於二氯甲烷(3.60mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加氯甲酸甲酯(0.027mL，0.345mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，在0℃下攪拌30min，在室溫下攪拌30min，在旋轉蒸發器上濃縮。藉由急驟層析(SiO2，0%-66%乙酸乙酯-己烷)純化所獲得之殘餘物，與9：1乙酸乙酯-己烷一起濕磨，得到呈白色粉末狀之標題化合物實例20b(0.130g，59%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),6.92-6.88(4H,m),6.82(2H,d,J=7.8Hz),6.75(2H,d,J=7.8Hz),4.32-4.23(1H,m),4.02(2H,t,J=10.2Hz),3.69(3H,s),3.47(1H,td,J=15.6,4.8Hz),3.22-3.11(2H,m),2.72(1H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.4,140.3,134.9,129.3,123.5,122.8,120.9,118.0,115.7,70.3,65.9,56.8,52.4,45.6；LCMS m/z 580.1363([M+H+],C26H25F3N3O7S要求值580.1360)。以此方式產生之物質展現[α]D=-28.0°(c=1.0,CH3OH)。
N-((3S,4S,5R)-4-羥基-1-甲基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例19b)：
在40℃下將甲醛(0.032mL，0.384mmol，37重量%)於三氟乙醇(2.50ml)中之溶液攪拌5min。此後，添加N-((3S,4S,5R)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺實例17b(0.200g，0.384mmol)，且在40℃下將混合物再攪拌5min。此後添加硼氫化鈉(0.017g，0.461mmol)且在密封容器中在80℃下將反應物攪拌2h。濃縮反應混合物且藉由急驟層析法(SiO2，0%-66%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物實例19b(0.119g，58%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.43(2H,d,J=8.4Hz),6.94(2H,d,J=7.8Hz),6.89(2H,d,J=7.2Hz),6.75(2H,d,J=7.8Hz),3.85(1H,t,J=10.2Hz),3.59(1H,td,J=11.4,4.2Hz),3.23(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.04(1H,d,J=9.6Hz),2.89(1H,dd,J=11.4,2.4Hz),2.45(1H,t,J=11.4Hz),2.27(3H,s),2.00(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,148.7,140.4,135.0,129.3,123.4,122.9,120.8,118.7,115.6,70.4,66.7,60.0,57.0,56.8,44.3；LCMS m/z 536.1460([M+H+],C25H25F3N3O5S要求值536.1462)。以此方式產生之物質展現[α]D=+8.0°(c=1.0,CH3OH)。
實例16a、實例17a、實例18a、實例20a及實例19a之合成
用於合成實例16a、實例17a、實例18a、實例20a及實例19a之流程
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5)：
將含(3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲 酸第三丁酯SM-2b(2.75g，6.90mmol)及三乙胺(7.65mL，55.2mmol)之二氯甲烷(80.0mL)冷卻至-78℃。緩慢添加亞硫醯氯(0.751mL，10.4mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌15min，升溫至0℃，攪拌2h，分配在二氯甲烷與水之間。濃縮有機層且藉由急驟層析(SiO2，17%-25%乙酸乙酯-己烷)純化所獲得之殘餘物，得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物4(2.47g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
在Biotage Initiator®微波反應器中在100℃下將20mL Biotage®微波反應小瓶中之(3aS,7S,7aR)-7-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物4(2.47g，5.56mmol)、疊氮化鈉(1.08g，16.7mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液加熱4h，釋出壓力，用新蓋帽密封小瓶，繼續在100℃下再加熱12h。用飽和NH4Cl水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮，藉由管柱層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物5(1.65g，57%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99-6.79(8H,m),4.33--4.07(3H,m),3.48(1H,br s),3.37(1H,br s),3.21(1H,br s),2.73-2.63(1H,m),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,149.6,134.9,123.5,123.1,118.3,115.8,81.0,72.6,66.5,65.6,63.7,46.4,45.9,45.7,45.1,27.3；LCMS m/z 424.4([M+H+],C22H26N5O4要求值424.2)。
(3R,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6)：
將(3R,4R,5S)-3-疊氮基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯5(1.54g，3.63mmol)於THF(16.5mL)中之溶液冷卻至0℃， 用PPh3(1.05g，4.00mmol)、H2O(0.005mL，0.291mmol)處理，且在室溫下攪拌23h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之二氯甲烷中且藉由急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到標題化合物6(1.35g，94%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.00-6.79(8H,m),4.34-4.28(1H,m),4.15(1H,br s),3.92(1H,t,J=9.0Hz),3.45(1H,br s),3.22(1H,t,J=12.6Hz),2.67(2H,br s),1.45(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 155.0,149.6,135.1,132.5,131.9,128.7,123.5,122.9,118.3,117.9,115.7,80.6,73.5,66.7,65.8,54.6,45.3,27.3；LCMS m/z 398.5([M+H+],C22H28N3O4要求值398.2)。
(3S,4R,5R)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例16a)：
將(3R,4S,5S)-3-胺基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯6(1.35g，3.39)於DMF(11.0mL)中之溶液冷卻至0℃，用Et3N(1.89mL，13.5mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.633mL，3.72mmol)處理。將混合物升溫至室溫且攪拌30h。使混合物分配在水與CH2Cl2之間。用飽和鹽水(30mL×5)洗滌有機層以移除DMF，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由急驟層析(SiO2，0%-33%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物實例16a(1.96g，93%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=6.6Hz),7.43(2H,d,J=7.8Hz),6.94-6.77(8H,m),4.28-4.24(1H,m),4.13(1H,br s),4.02(1H,br s),3.41(1H,br s),3.17(1H,t,J=12.6Hz),3.10-3.05(1H,m),2.73-2.59(1H,m),1.44(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.4,146.7,140.5,134.9,129.2,123.5,120.9,118.4,118.0,115.7,80.7,70.3,66.8,65.9,56.9,45.3,27.3；LCMS m/z 622.4([M+H+], C29H31F3N3O7S要求值622.2)。以此方式產生之物質展現[α]D=+15.0°(c=1.0,CH3OH)。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例17a)：
在室溫下將(3S,4R,5R)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯實例16a(1.80g，2.89mmol)、三氟乙酸(1.37mL，17.9mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液攪拌44h。添加二氯甲烷且在旋轉蒸發器上在45℃下濃縮混合物以移除三氟乙酸。再添加二氯甲烷及二氧化矽且濃縮混合物以製造乾燥填料，藉由急驟層析法(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到標題化合物實例17a(1.49g，99%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.01(2H,d,J=7.2Hz),7.42(2H,d,J=7.8Hz),6.94(2H,d,J=7.2Hz),6.89(2H,t,J=7.8Hz),6.83(2H,t,J=7.2Hz),6.75(2H,d,J=7.8Hz),3.97(1H,t,J=9.6Hz),3.56-3.55(1H,m),3.25-3.23(2H,m),3.13-3.11(1H,m),3.01(1H,t,J=12.0Hz),2.54(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.6,140.4,134.9,129.3,123.5,123.0,120.8,118.6,115.7,70.8,67.4,57.6,49.6,46.9；LCMS m/z 522.4([M+H+],C24H23F3N3O5S要求值522.1)。以此方式產生之物質展現[α]D=+3.0°(c=1.0,CH3OH)。
N-((3R,4R,5S)-1-乙醯基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例18a)：
將N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺實例17a(0.250g，0.479mmol)及三乙胺(0.100mL，0.718mmol)於二氯甲烷(4.50mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加乙醯氯(0.030mL，0.431mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，在0℃下攪拌30min，在室溫下攪拌2h，在旋轉蒸發器上在45℃下濃縮以移除乙醯氯。藉由急驟層析(SiO2，0%-66%乙酸乙酯-己烷)純化所獲得之殘餘物，與1：1乙酸乙酯-己烷一起濕磨，得到呈白色粉末狀之標題化合物實例18a(0.138g，55%)。1H NMR(600MHz,MeOD)報告為旋轉異構物之2：1混合物δ 8.02-7.99(2H,m),7.41(2H,d,J=7.8Hz),6.96-6.76(11H,m),1H(4.71,d,J=10.8Hz；4.59,d,J=10.2Hz),4.12-4.08(1H,m),4.03-3.99(1H,m),3.93(1H,d,J=12.0Hz),3.56-3.51(1H,m),1H(3.44-3.40,m；2.44,t,J=12.0Hz),3.15-3.04(3H,m),3H(2.03,s；2.00,s)；LCMS m/z 564.3([M+H+],C26H25F3N3O6S要求值564.1)。以此方式產生之物質展現[α]D=+30.0°(c=1.0,CH3OH)。
(3S,4R,5R)-4-羥基-3-(10H-啡噁嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺 基)哌啶-1-甲酸甲酯(實例20a)：
將N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺實例17a(0.200g，0.384mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)於二氯甲烷(3.60mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加氯甲酸甲酯(0.027mL，0.345mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，在0℃下攪拌30min，在室溫下攪拌30min，在旋轉蒸發器上濃縮。藉由急驟層析(SiO2，0%-66%乙酸乙酯-己烷)純化所獲得之殘餘物，與9：1醚-己烷一起濕磨，得到呈白色粉末狀之標題化合物實例20a(0.124g，56%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.99(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,br s),6.90-6.72(8H,m),4.30-4.22(1H,m),4.05-4.02(2H,m),3.69(3H,s),3.48(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.18-3.13(2H,m),2.71(1H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 156.1,151.8,149.3,140.2,134.9,129.4,123.5,122.8,120.9,117.9,115.7,70.3,65.7,56.8,52.4,45.6；LCMS m/z 580.4([M+H+],C26H25F3N3O7S要求值580.1)。以此方式產生之物質展現[α]D=+23.0°(c=1.0,CH3OH)。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-1-甲基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(實例19a)：
在40℃下將甲醛(0.032mL，0.384mmol，37重量%)於三氟乙醇(2.50ml)中之溶液攪拌5min。此後，添加N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺實例17a(0.200g，0.384mmol)，且在40℃下將混合物再攪拌5min。此後添加硼氫化鈉(0.017g，0.461mmol)且在密封容器中在80℃下將反應物攪拌2h。濃縮反應混合物且藉由急驟層析法(SiO2，0%-66%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到標題化合物實例19a(0.141g，69%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.40(2H,d,J=7.8Hz),6.97(2H,d,J=7.8Hz),6.87(2H,t,J=7.2Hz),6.81(2H,t,J=7.2Hz),6.74(2H,t,J=7.2Hz),3.86(1H,t,J=10.2Hz),3.60(1H,td,J=11.4,4.2Hz),3.25(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.02(1H,d,J=9.6Hz),2.89(1H,d,J=11.4Hz),2.43(1H,t,J=11.4Hz),2.23(3H,s),2.00(1H,t,J=10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.6,140.3,135.0,129.4,123.5,122.9,120.9,118.6,115.7,70.3,66.6,60.0,57.1,56.8,44.3；LCMS m/z 536.4([M+H+],C25H25F3N3O5S要求值536.1)。以此方式產生之物質展現[α]D=-11.0°(c=1.0,CH3OH)。
程序A：用於合成3-(帶氮親核劑)環烷-1,2-二醇之典型程序：
程序A.1：向配備磁性攪拌棒之烘乾微波小瓶中添加Pd2．dba3．CHCl3(5mol%)及配位體(15mol%)。將系統排空且用氬氣填充(3×)，並且添加經脫氣之無水DCM(0.40M)。在室溫下將此小瓶攪拌60min。添加親電子劑。添加處於經脫氣之無水DCM(0.33M)中之含氮親核劑。在室溫下將反應混合物攪拌規定時間。在反應時間完畢之後，將混合物蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2；乙酸乙酯/己烷)，得到環烯基-N-親核劑。
程序A.2：在室溫下將環烯基-N-親核劑(1.00當量)、4-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(2.20當量)及四氧化鋨(0.02當量，2.5%第三丁醇溶液)於第三丁醇(0.50M)及水(2.5M)中之溶液攪拌36h。用固體亞硫酸氫鈉溶液處理反應混合物，攪拌1h，蒸發至矽膠上且進行管柱層析(SiO2，0%-70%乙酸乙酯/己烷)，得到3-(帶氮親核劑)環烷-1,2-二醇。
合成中所使用之Trost配位體：
程序B：用於合成3-疊氮基-5-(帶氮親核劑)四氫-環烷-4-醇之典型程序：
程序B.1：在氬氣下將3-(帶氮親核劑)環烷-1,2-二醇於二氯甲烷中之溶液冷卻至-78℃且用三乙胺處理。此後經5min非常緩慢地添加亞硫醯氯。將反應混合物升溫至0℃/室溫，且攪拌30min/1h/2h。使反應混合物分配在二氯甲烷與水之間，濃縮以獲得殘餘物，藉由急驟層析(SiO2；乙酸乙酯/己烷)加以純化，得到7-(帶氮親核劑)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]環烷2-氧化物。
程序B.2：用疊氮化鈉處理7-(帶氮親核劑)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]環烷2-氧化物於DMF中之溶液且在Biotage Initiator®微波反應器中加熱至100℃/110℃後維持規定時間。添加飽和NH4Cl水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水(100mL×4)洗滌，濃縮且藉由急驟層析(SiO2；乙酸乙酯/己烷)加以純化，得到3-疊氮基-5-(帶氮親核劑)四氫-環烷-4-醇。
程序C：用於合成N-(4-羥基-5-(帶氮親核劑)四氫-環烷-3-基)-芳基磺醯 胺之典型程序：
程序C.1：將3-疊氮基-5-(帶氮親核劑)四氫-環烷-4-醇於THF中之溶液冷卻至0℃，用三苯膦、水處理，且在室溫下攪拌14h。將溶液濃縮至乾燥，溶解於最少量之CH2Cl2且藉由急驟層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到3-胺基-5-(帶氮親核劑)四氫-環烷-4-醇。
程序C.2：將3-胺基-5-(帶氮親核劑)四氫-環烷-4-醇於DMF中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺及芳基磺醯氯處理。將混合物升溫至室溫且攪拌16h。使混合物分配在水(10mL)與CH2Cl2(10mL)之間。用飽和NaCl水溶液(30mL×5)洗滌有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少量之CH2Cl2中且藉由層析法(SiO2，乙酸乙酯-己烷/SiO2，丙酮-己烷/HPLC)加以純化，得到N-(4-羥基-5-(帶氮親核劑)四氫-環烷-3-基)-芳基磺醯胺。
程序D：用於合成N-4-羥基-5-(帶氮親核劑)哌啶-3-基)-4-芳基磺醯胺之典型程序：將4-羥基-3-(帶氮親核劑)-5-(芳基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷中之溶液冷卻至0℃，用三氟乙酸處理且在室溫下攪拌規定時間。用飽和NaHCO3水溶液淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層與二氧化矽一起濃縮以製造乾燥填料，藉由急驟層析法(SiO2，乙酸乙酯-己烷，二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到N-4-羥基-5-(帶氮親核劑)哌啶-3-基)-4-芳基磺醯胺。
第I組(磺醯胺變異體)：
N-(4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(59)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.060g，0.201mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.111mL，0.805mmol)及1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-磺醯氯(0.050g，0.201mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，10%-50%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-磺醯胺59(0.080g，78%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.27(1H,s),7.87(1H,s), 6.93-6.88(4H,m),6.83(2H,t,J=7.2Hz),6.74(2H,d,J=7.8Hz),4.11-4.06(2H,m),4.02(1H,t,J=9.6Hz),3.93-3.91(1H,m),3.76(1H,t,J=12.0Hz),3.60(1H,td,J=12.0,5.4Hz),3.25-3.18(3H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.5,139.4,135.1,133.8,123.5,122.8,118.4,115.7,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3,52.5,52.3,52.0,51.8；以此方式產生之物質展現[α]25D=-14.0°(c=1.0,CH2Cl2)。LCMS m/z 511.3([M+H+],C22H22F3N4O5S要求值511.1)。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺(60)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.060g，0.201mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.111mL，0.805mmol)及苯磺醯氯(0.025mL，0.201mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，10%-50%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺60(0.031g，35%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.89(2H,d,J=7.8Hz),7.60-7.58(1H,m),7.54-7.52(2H,m),6.92-6.88(4H,m),6.83(2H,t,J=8.4Hz),6.74(2H,d,J=7.8Hz),4.05(1H,dd,J=10.8,4.2Hz),4.00(1H,t.J=9.6Hz),3.75-3.69(2H,m),3.57(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.21-3.17(1H,m),3.12(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 132.4,128.9,126.8,123.5,122.9,118.7,115.8,70.0,68.7,67.1,65.4,57.1；以此方式產生之物質展現[α]25D=+26.0°(c=1.0,CH2Cl2)。LCMS m/z 439.4([M+H+],C23H23N2O5S要求值439.1)。
4-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺(61)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.060g，0.201mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.111mL，0.805mmol)及4-氯苯-1-磺醯氯(0.042g，0.201mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，10%-50%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到4-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺61(0.056g，59%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.85(2H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),6.92-6.88(4H,m),6.82(2H,t,J=7.8Hz),6.74(2H,d,J=7.8Hz),4.06(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.99(1H,t,J=9.0Hz),3.83(1H,d,J=7.2Hz),3.73(1H,t,J=11.4Hz),3.57(1H,dd,J=10.2,7.2Hz),3.20-3.14(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.6,140.2,138.4,135.1,129.0,128.6,123.5,122.9,118.5,115.6,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+24.0°(c=1.0,CH2Cl2)。LCMS m/z 473.0([M+H+],C23H22ClN2O5S要求值473.0)。
實例66及實例67
(4-(N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(實例66)：
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10- 基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.160g，0.536mmol)在DMF(1.75)中與Et3N(0.298mL，2.14mmol)及(4-(氯磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.172g，0.589mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-50%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到呈白色粉末狀之(4-(N-(4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯實例66(0.249g，84%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),6.92-6.88(4H,m),6.82(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.05(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.98(1H,t,J=9.6Hz),3.76-3.75(1H,m),3.70(1H,t,J=12.0Hz),3.57(1H,td,J=11.4,5.4Hz),3.17-3.10(2H,m),1.52(9H,br s)；ESI-HRMS對於C28H32N3O7S[M+H+]之計算值554.1956，實驗值554.1950。
4-胺基-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺(實例67)：在室溫下將(4-(N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.201g，0.363mmol)及三氟乙酸(0.172mL，2.25mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液攪拌20h。添加約5mL DCM，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。向有機層中添加二氧化矽且濃縮混合物以製造乾燥填料，藉由急驟層析法(SiO2，50g，33%-75%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到呈白色粉末狀之4-胺基-N-(4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)實例67(0.081g，49%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.55(2H,d,J=8.4Hz),6.93-6.88(4H,m),6.83(2H,td,J=9.6,1.8Hz),6.74(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.67(2H,d,J=8.4Hz),4.04(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.97(1H,t,J=9.0Hz),3.75-3.68(2H,m),3.56(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.11-3.07(2H,m)；ESI-HRMS對於C23H24N3O5S[M+H+]之計算值454.1432，實驗值454.1432。
實例68及實例69
(3-(N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌 喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(實例68)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.160g，0.536mmol)在DMF(1.75)中與Et3N(0.298mL，2.14mmol)及(3-(氯磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.172g，0.589mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，25%-75%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到呈白色粉末狀之(3-(N-(4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯實例68(0.230g，78%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.02(1H,s),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,t,J=8.4Hz),6.92-6.87(4H,m),6.81(2H,td,J=7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.05(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),4.00(1H,t,J=9.6Hz),3.76(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.71(1H,t,J=11.4Hz),3.58(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.24-3.20(1H,m),3.13(1H,t,J=11.4Hz),1.51(9H,br s)；ESI-HRMS對於C28H32N3O7S[M+H+]之計算值554.1956，實驗值554.1952。
3-胺基-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺(實例69)：在室溫下將(3-(N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.200g，0.361mmol)及三氟乙酸(0.200mL，2.60mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液攪拌3h。添加約5mL DCM，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。向有機層中添加二氧化矽且濃縮混合物以製造乾燥填料，藉由急驟層析(SiO2，50g，33%-75%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到呈白色粉末狀之3-胺基-N-(4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺實例69(0.160g，98%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.21(1H,t,J=7.8Hz),7.16(1H,br s),7.11(1H,d,J=7.8Hz),6.93-6.88(4H,m),6.86-6.81(3H,m),6.75-6.74(2H,m),4.05(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.99(1H,t,J=9.6Hz),3.72-3.69(2H,m),3.58(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.20-3.16(1H,m),3.09(1H,t,J=11.4Hz)；ESI-HRMS對於C23H24N3O5S[M+H+]之計算值454.1432，實驗值454.1430。
實例65及實例64
2-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺(實例65)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.075g，0.251mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.140mL，1.00mmol)及2-氯苯-1-磺醯氯(0.037mL，0.276mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-25%丙酮-己烷)加以純化，得到2-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺實例65(0.049g，42%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.05(1H,br s),7.55-7.54(2H,m),7.448-7.443(1H,m),6.91-6.83(5H,m),6.723-6.721(2H,m),5.51(1H,br s),4.09(1H,br s),3.79-3.75(3H,m),3.52(1H,sr s),3.33-3.31(2H,m)；以此方式產生之物質展現[α]25D=+14.0°(c=1.0,CH3OH)。HRMS m/z 473.0934([M+H+],C23H22ClN2O5S要求值473.0933)。
3-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺(實例64)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.075g，0.251mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.140mL，1.00mmol)及3-氯苯-1-磺醯氯(0.058g，0.276mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-25%丙酮-己烷)加以純化，得到3-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺實例64(0.057g，48%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.89(1H,br s),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),6.92-6.88(4H, m),6.82(2H,t,J=7.2Hz),6.74(2H,d,J=7.8Hz),4.06(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.99(1H,t,J=9.6Hz),3.81(1H,dd,J=10.2,4.2Hz),3.72(1H,t,J=11.4Hz),3.58(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.23-3.14(2H,m)；以此方式產生之物質展現[α]25D=+20.0°(c=1.0,CH3OH)。LCMS m/z 473.1022([M+H+],C23H22ClN2O5S要求值473.0933)。
實例62及實例63
5-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)噻吩-2-磺醯胺(實例62)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.075g，0.251mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.140mL，1.00mmol)及5-氯噻吩-2-磺醯氯(0.036mL，0.278mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-25%丙酮-己烷)加以純化，得到5-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)噻吩-2-磺醯胺實例62(0.038g，32%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.47(1H,br s),7.02(1H,br s),6.93-6.91(4H,m),6.84(2H,br s),6.75(2H,d,J=7.2Hz),4.07(1H,br s),4.01-4.00(1H,m),3.87-3.85(1H,m),3.74(1H,t,J=11.4Hz),3.61(1H,br s),3.26-3.17(2H,m)；以此方式產生之物質展現[α]25D=+8.0°(c=0.5,CH3OH)。LCMS m/z 479.0615([M+H+],C21H20ClN2O5S2要求值479.0497)。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(實例63)：使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.075g，0.251 mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.140mL，1.00mmol)及6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯氯(0.067g，0.276mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-33%丙酮-己烷，17：1：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺實例63(0.052g，41%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 9.12(1H,br s),8.46(1H,br s),7.93(1H,d,J=6.6Hz0,6.89-6.74(8H,m),4.14(1H,br s),3.98-3.96(2H,m),3.74-3.72(1H,m),3.57(1H,br s),3.34(1H,br s),3.2691H,br s)；以此方式產生之物質展現[α]25D=-2.0°(c=0.5,CH3OH)。LCMS m/z 508.1671([M+H+],C23H21F3N3O5S要求值508.1149)。
如流程A.1中所示，可藉由使用(3S,4R,5R)-3-胺基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇及經適當取代之雜環基磺醯氯來獲得相對的鏡像異構物系列中的相關哌喃(Q=O)。
如流程A.2中所示，使用rel-(3S,4R,5R)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇之任一鏡像異構物系列來進行三環基部分為經適當取代之咔唑的化合物的合成。
流程A.3
如流程A.3中所示，使用rel-(3S,4R,5R)-3-胺基-4-羥基-5-(10H-啡噁嗪-10-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯或rel-(3S,4R,5R)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯之任一鏡像異構物系列及經適當取代之雜環基磺醯氯來獲得具有哌啶約束(Q=NH)之化合物。
第II組(經取代之啡噁嗪)：
(3S,4R,5S)-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.502g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.678g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.678g，2.03mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.654g，89%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.15(1H,bs),7.08(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),6.92(1H,td,J=7.2,1.2Hz),6.85-6.81(2H,m),6.75(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.21(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.10-4.05(2H,m),3.93-3.89(2H,m),3.76-3.72(1H,m),3.55(1H,d,J =12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.9,148.6,136.8,133.8,125.9,125.7,125.5,125.3,125.2,124.0,123.2,119.7,118.4,115.9,115.8,114.4,71.1,70.1,68.54,68.53,62.6；以此方式產生之物質展現[α]25D=+31.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：254nm),tR=5.50min。HRMS m/z 368.1100([M+H+],C18H17F3NO4要求值368.1104)，
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.517g，1.40mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中與三乙胺(1.55mL，11.2mmol)及亞硫醯氯(0.306mL，4.22mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，10%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.555g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.555g，1.34mmol)在DMF(3.0mL)中與疊氮化鈉(0.262g，4.03mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.370g，67%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.13-7.10(2H,m),6.97-6.93(2H,m),6.88-6.84(2H,m),6.78(1H,d,J=8.4Hz),4.10-4.05(2H,m),3.94(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.77(1H,t,J=11.4Hz),3.66(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.55-3.50(1H,m),3.13(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 152.0,148.7,136.6,133.5,126.0,125.8,125.6,125.4,125.2,124.1,123.5,120.0,118.6,116.1,115.9,114.7,72.1,68.6,66.7,64.2；LCMS m/z 393.1([M+H+],C18H16F3N4O3要求值393.1)。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(8)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.370g，0.943mmol)在THF(4.0mL)中與三苯膦(0.272g，1.04mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.336g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.336g，0.917mmol)在DMF(3.0mL)中與三乙胺(0.510mL，3.66mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.171mL，1.01mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺8(0.082g，15%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.11-7.10(2H,m),6.94-6.93(2H,m),6.87-6.84(2H,m),6.77(1H,d,J=7.8Hz),4.09(1H,dd,J=10.8,4.2Hz),3.96(1H,t,J=10.2Hz),3.86(1H,dd,J=10.2,4.2Hz),3.76(1H,t,J=11.4Hz),3.59(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.26-3.22(1H,m),3.18(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 152.1,151.8,148.7,140.3,136.5,133.6,129.3,125.8,125.6,124.0,123.4,120.8,120.0,118.6,116.0,115.9,114.8,70.3,70.0,68.6,67.3,57.2；以此方式 產生之物質展現[α]25D=+6.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=4.85min。LCMS m/z 591.1([M+H+],C25H21F6N2O6S要求值591.1)。
(3S,4R,5S)-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使2-氟-10H-啡噁嗪(0.402g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-氟-10H-啡噁嗪(0.650g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-氟-10H-啡噁嗪(0.650g，2.29mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.556g，89%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99(1H,dd,J=7.8,0.6Hz),6.92-6.89(1H,m),6.83(1H,td,J=7.8,1.2Hz),6.77(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),6.74(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.71(1H,dd,J=8.4,5.4Hz),6.52(1H,td,J=8.4,2.4Hz), 4.29(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.10-4.06(2H,m),3.95(1H,bs),3.90(1H,d,J=14.4Hz),3.81-3.77(1H,m),3.61(1H,d,J=12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 160.0,158.4,149.1,145.2,137.0,134.1,132.6,129.4,128.2,123.5,122.9,117.9,115.8,115.7,107.8,107.6,105.0,104.8,71.0,70.2,68.5,68.1,61.9；以此方式產生之物質展現[α]25D=+38.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：89% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：230nm),tR=8.43min(次要)，7.02min(主要)；HRMS m/z 318.1135([M+H+],C17H17FNO4要求值318.1136)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.535g，1.68mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中與三乙胺(1.86mL，13.4mmol)及亞硫醯氯(0.182mL，2.52mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，10%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.580g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.556g，1.53mmol)在DMF(2.0mL)中與疊氮化鈉(0.262g，4.03mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.321g，58%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.97(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.93(1H,td,J=7.8,1.8Hz),6.87(1H,td,J=7.8,1.8Hz),6.77-6.71(3H,m),6.55(1H,td,J=8.4,3.0Hz),4.16-4.12(1H,m),4.08(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.95(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.83(1H,t,J=11.4Hz),3.69(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.56-3.52(1H,m), 3.20(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 160.0,158.4,149.2,145.3,133.8,123.5,123.2,118.0,116.0,115.9,115.8,108.1,108.0,105.2,105.0,71.9,68.5,68.2,66.1,64.2；HRMS m/z 343.1205([M+H+],C17H16FN4O3要求值343.1201)。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(7)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.020g，0.058mmol)在THF(0.50mL)中與三苯膦(0.017g，0.064mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.016g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.037g，0.116mmol)在DMF(3.0mL)中與三乙胺(0.030mL，0.464mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.022mL，0.128mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(2-氟-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺7(0.026g，36%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.99(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.92-6.88(2H,m),6.84-6.81(1H,m),6.73(1H,d,J=8.4Hz),6.70-6.67(2H,m),6.52(1H,td,J=8.4,3.0Hz),4.06-4.01(2H,m),3.85(1H,dd,J=10.2,4.2Hz),3.76(1H,t,J=12.0Hz),3.62-3.58(1H,m),3.26-3.18(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 159.9,158.4,151.8,149.2,145.3,140.4,136.5,133.9,129.3,123.5,123.1,120.8,118.0,116.0,115.9,115.7,108.1,108.0,105.2,105.1,70.3,69.8,68.2,66.6,57.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+5.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC 分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=6.04min。LCMS m/z 541.1101([M+H+],C24H21F4N2O6S要求值541.1051)。
(3S,4R,5S)-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使3-氯-10H-啡噁嗪(0.435g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-3-氯-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-10H-啡噁嗪(0.357g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-3-氯-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-10H-啡噁嗪(0.357g，1.19mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.336g，85%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.98-6.97(1H,m),6.94-6.90(2H,m),6.88(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.84-6.81(1H,m),6.75-6.74(2H,m),4.23(1H,dd,J=10.8,3.6Hz),4.09-4.01(2H,m),3.92-3.88(2H,m),3.76(1H,t,J=10.8 Hz),3.58(1H,d,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.9,148.7,134.9,134.4,126.9,123.8,123.1,122.7,118.8,118.1,115.6,71.0,70.2,68.5,68.4,62.5；以此方式產生之物質展現[α]25D=+28.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：254nm),tR=8.82min；HRMS m/z 334.0838([M+H+],C17H17ClNO4要求值334.0841)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.316g，0.946mmol)在二氯甲烷(12.0mL)中與三乙胺(1.05mL，7.57mmol)及亞硫醯氯(0.103mL，1.42mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌2h。急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.343g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，(3aS,7S,7aR)-7-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.343g，0.903mmol)在DMF(2.0mL)中與疊氮化鈉(0.176g，2.71mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.124g，37%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.96-6.91(2H,m),6.89(2H,br s),6.84(1H,td,J=8.4,2.4Hz),6.76-6.75(2H,m),4.09-4.06(2H,m),3.93(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.78(1H,t,J=12.0Hz),3.64(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.53-3.48(1H,m),3.16(1H,t,J=10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.9,148.7,134.7,134.1,127.2,123.9,123.2,123.0,119.0,118.3,115.8,71.9,68.6,68.5,66.5,64.3；LCMS m/z 359.0([M+H+],C17H16ClN4O3要求值359.0)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(13)：
使用典型程序C.1，(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.116g，0.323mmol)在THF(3.50mL)中與三苯膦(0.093g，0.356mmol)及(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.186g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.186g，0.560mmol)在DMF(1.80mL)中與三乙胺(0.312g，2.24mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.160mL，0.616mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-33%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3-氯-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺13(0.045g，13%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),6.90-6.81(5H,m),6.75-6.73(2H,m),4.06(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.96(1H,t,J=9.6Hz),3.85(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),3.74(1H,t,J=11.4Hz),3.56(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.23-3.16(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,150.0,148.8,140.3,134.6,134.1,129.3,127.2,123.9,123.1,123.0,121.3,120.8,119.0,118.3,115.8,70.3,69.7,68.6,67.1,57.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=-8.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：98% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=7.18min(次要)，5.79min(主要)。HRMS m/z 557.0758([M+H+],C24H21ClF3N2O6S要求值557.0756)。
(3S,4R,5S)-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.508g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.716g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.716g，2.14mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.704g，96%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,d,J=7.8Hz),6.93-6.90(2H,m),6.84-6.81(1H,m),6.75(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),4.34(1H,dd,J=10.8,3.0Hz), 4.16(10.8,4.8Hz),4.10(1H,d,J=4.8Hz),3.95-3.93(1H,m),3.91-3.86(2H,m),3.64-3.62(1H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 148.7,148.2,139.3,134.2,123.9,122.9,120.6,117.2,116.8,115.7,112.2,71.0,70.2,68.1,67.9,61.4；以此方式產生之物質展現[α]25D=+24.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：98% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：230nm),tR=9.52min(次要)，7.55min(主要)；HRMS m/z 368.1108([M+H+],C18H17F3NO4要求值368.1105)。
((3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.684g，1.86mmol)在二氯甲烷(24.0mL)中與三乙胺(2.06mL，14.9mmol)及亞硫醯氯(0.202mL，2.79mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，10%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.686g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.686g，1.66mmol)在DMF(2.0mL)中與疊氮化鈉(0.324g，4.98mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.434g，59%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz),6.96-6.92(3H,m),6.86-6.83(1H,m),6.76(1H,d,J=7.2Hz),4.20(1H,t,J=10.2Hz),4.10(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.96(1H,dd,J=11.4,4.8 Hz),3.90(1H,t,J=11.4Hz),3.77(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.56-3.51(1H,m),3.22(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 148.7,148.2,139.0,133.9,124.0,123.2,120.7,117.4,117.0,115.9,112.4,71.4,68.5,68.2,65.4,64.3；LCMS m/z 392.1224([M+H+],C18H16F3N4O3要求值393.1170)。
N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(15)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.430g，1.09mmol)在THF(12.0mL)中與三苯膦(0.314g，1.19mmol)及水(0.002mL，0.110mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.632g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.316g，0.862mmol)在DMF(2.79mL)中與三乙胺(0.480mL，3.45mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.161mL，0.948mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-4-羥基-5-(3-(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺15(0.203g，63%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,d,J=7.8Hz),6.99(1H,d,J=7.8Hz),6.94-6.91(3H,m),6.85-6.82(1H,m),6.75(1H,d,J=7.8Hz),4.11-4.06(2H,m),3.90-3.86(2H,m),3.69(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.24(2H,d,J=7.2Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,148.8,148.3,140.3,139.0,133.9,129.3,124.1,123.9,123.2,120.8,120.6,117.4,117.1,115.9,112.4,70.3,69.2,68.2,60.2,57.3；以此 方式產生之物質展現[α]25D=+13.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=4.85min。LCMS m/z 591.1098([M+H+],C25H21F6N2O6S要求值591.1020)。
(3S,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使3,7-二氯-10H-啡噁嗪(0.504g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-3,7-二氯-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-10H-啡噁嗪(0.785g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-3,7-二氯-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-10H-啡噁嗪(0.785g，2.34mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.685g，93%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.95-6.89(4H,m),6.779-6.775(2H,m),4.20(1H,dd,J=10.8,3.0Hz),4.08(1H,dd,J=10.8,4.2Hz),4.02(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.92-3.88(2H,m),3.77(1H,t,J=11.4Hz),3.59(1H,d,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.1,134.0,127.1,123.5, 118.8,115.8,71.0,70.2,68.4,68.3,62.5；以此方式產生之物質展現[α]25D=+28.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：230nm),tR=12.05min；HRMS m/z 368.0448([M+H+],C17H16Cl2NO4要求值368.0451)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.660g，1.79mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中與三乙胺(1.98mL，14.3mmol)及亞硫醯氯(0.195mL，2.69mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，10%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.734g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.734g，1.77mmol)在DMF(4.0mL)中與疊氮化鈉(0.345g，5.31mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.374g，53%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.92(4H,br s),6.78(2H,br s),4.10-4.03(2H,m),3.94(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),3.80(1H,t,J=11.4Hz),3.63(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.53-3.49(1H,m),3.18(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 149.2,133.7,127.4,123.6,119.0,115.9,71.7,68.55,68.53,66.5,64.2；LCMS m/z 393.1724([M+H+],C17H15Cl2N4O3要求值393.0516)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(12)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.374g，0.951mmol)在THF(4.0mL)中與三苯膦(0.274g，1.05mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.357g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.238g，0.648mmol)在DMF(2.10mL)中與三乙胺(0.361mL，2.59mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.121mL，0.713mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺12(0.122g，33%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.90-6.85(4H,m),6.77(2H,br s),4.06(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),3.91(1H,t,J=9.6Hz),3.85-3.84(1H,m),3.75(1H,t,J=11.4Hz),3.55(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.24-3.16(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,149.2,140.3,133.6,129.3,127.4,123.5,120.8,119.0,115.9,70.2,69.6,68.5,67.1,57.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+13.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=6.10min。LCMS m/z 591.0248([M+H+],C24H20Cl2F3N2O6S要求值591.0366)。
(3S,4R,5S)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.638g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.733g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.733g，1.82mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.712g，82%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.00(2H,s),4.40(1H,dd,J=10.8,3.0Hz),4.24(1H,td,J=11.4,4.8Hz),4.13(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.98-3.93(3H,m),3.69(2H,d,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 147.8,138.1,124.3,121.1,116.7,112.5,71.0,70.2,67.6,67.5,60.9；以此方式產生之物質展 現[α]25D=+30.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：230nm),tR=7.99min；HRMS m/z 436.0978([M+H+],C19H16F6NO4要求值436.0979)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.680g，1.56mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中與三乙胺(1.73mL，12.5mmol)及亞硫醯氯(0.169mL，2.34mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.719g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.719g，1.49mmol)在DMF(4.0mL)中與疊氮化鈉(0.291g，4.48mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.487g，68%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.25-7.23(2H,m),7.13-7.12(2H,m),7.05-7.03(2H,m),4.26(1H,t,J=9.0Hz),4.14(1H,dd,J=10.8,4.2Hz),4.02-3.98(2H,m),3.88(1H,dd,J=10.8,4.8Hz),3.60-3.56(1H,m),3.33-3.27(1H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 147.9,124.8,124.6,121.2,116.9,112.7,71.0,68.5,67.6,64.7,64.3；LCMS m/z 461.0223([M+H+],C19H15F6N4O3要求值461.1043)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(14)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.486g，1.06mmol)在THF(5.30mL)中與三苯膦(0.305g，1.16mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.669g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.334g，0.769mmol)在DMF(2.50mL)中與三乙胺(0.428mL，3.08mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.143mL，0.846mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺14(0.118g，34%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.98(2H,d,J=7.8Hz),7.39(2H,d,J=9.4Hz),7.19(2H,d,J=7.8Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,br s),4.13-4.10(2H,m),3.96-3.88(2H,m),3.76(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.28-3.27(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,147.9,140.3,129.3,126.7,125.0,124.9,124.8,124.6,124.3,123.1,121.1,120.8,116.9,112.7,70.3,68.8,67.8,65.4,57.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+21.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=4.40min。LCMS m/z 659.1741([M+H+],C26H20F9N2O6S要求值659.0893)。
(3S,4R,5S)-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序，使3-氟-10H-啡噁嗪(0.402g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-10H-啡噁嗪(0.570g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序，將(R)-10-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-10H-啡噁嗪(0.570g，2.01mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.583g，92%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.99-6.98(1H,m),6.90(1H,td,J=7.8,1.2Hz),6.82(1H,td,J=7.8,0.6Hz),6.77(1H,dd,J=10.2,2.4Hz),6.72(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),6.70-6.68(1H,m),6.51(1H,td,J=8.4,3.0Hz),4.28(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),4.10-4.05(2H,m),3.94-3.89(2H,m),3.80-3.77(1H,m),3.60(1H,d,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 160.0,158.4,149.1,145.2,136.9,134.1,123.5,122.9,117.8,115.8,115.7,115.6,107.8,107.6,105.0,104.8, 71.0,70.2,68.5,68.1,61.9；以此方式產生之物質展現[α]25D=+39.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：96% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：230nm),tR=8.17min(次要)，6.85min(主要)；HRMS m/z 318.1137([M+H+],C17H17FNO4要求值318.1137)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，(3S,4R,5S)-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.558g，1.76mmol)在二氯甲烷(23.0mL)中與三乙胺(1.95mL，14.1mmol)及亞硫醯氯(0.191mL，2.64mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌2h。急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.610g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.610g，1.68mmol)在DMF(4.0mL)中與疊氮化鈉(0.327g，5.04mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.388g，65%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 6.97(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.93(1H,td,J=7.8,1.2Hz),6.86(1H,td,J=7.8,1.2Hz),6.77-6.71(3H,m),6.55(1H,td,J=10.8,2.4Hz),4.14(1H,t,J=10.2Hz),4.09(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.95(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),3.83(1H,t,J=11.4Hz),3.69(1H,td,J=10.8,5.4Hz),3.56-3.52(1H,m),3.20(1H,t,J=10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 160.0,158.4,149.2,145.3,136.7,133.8,123.5,123.2,118.1,116.0,115.9,115.8,108.1,108.0,105.2,105.0,71.9,68.5,68.2,66.1,64.3；LCMS m/z 343.0754([M+H+],C17H16FN4O3要求值343.120)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(11)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.374g，1.09mmol)在THF(4.0mL)中與三苯膦(0.315g，1.20mmol)及水(0.002mL，0.110mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.331g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.165g，0.522mmol)在DMF(1.70mL)中與三乙胺(0.291mL，2.91mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.097mL，0.574mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺11(0.119g，40%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.99(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),6.92-6.88(2H,m),6.85-6.82(1H,m),6.74-6.68(3H,m),6.53(1H,td,J=8.4,1.8Hz),4.07-4.01(2H,m),3.86-3.84(1H,m),3.77(1H,t,J=11.4Hz),3.60(1H,td,J=10.8,5.4Hz),3.26-3.18(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 159.9,158.4,151.8,149.2,145.3,140.4,136.5,133.9,129.3,123.5,123.1,120.8,118.0,116.0,115.9,115.7,108.1,108.0,105.3,105.1,70.3,69.8,68.2,66.6,57.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+13.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH，1.0mL/min,UV：230nm),tR=6.04min。LCMS m/z 541.0242([M+H+],C24H21F4N2O6S要求值541.1051)。
第III組(哌喃-咔唑)：
(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-9H-咔唑(0.234g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-9H-咔唑(0.234g，0.939mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃 -3,4-二醇(0.129g，23%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.06(2H,d,J=7.8Hz),7.66(2H,bs),7.41(2H,t,J=7.8Hz),7.18(2H,t,J=7.8Hz),5.06(1H,td,J=11.4,5.4Hz),4.76(1H,dd,J=10.8,3.0Hz),4.23(1H,t,J=11.4Hz),4.04-4.02(2H,m),3.90(1H,dd,J=10.8,4.8Hz),3.81(1H,d,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 125.4,123.3,119.8,118.8,111.2,109.3,71.1,69.7,68.4,66.8,54.1；以此方式產生之物質展現[α]25D=+9.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min),tR=7.16min。HRMS m/z 284.1283([M+H+],C17H18NO3要求值284.1282)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.109g，0.385mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中與三乙胺(0.426mL，3.08mmol)及亞硫醯氯(0.042mL，0.577mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，20%-33%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.123g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.123g，0.373mmol)在DMF(2.0mL)中與疊氮化鈉(0.327g，5.04mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.079g，67%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.08(2H,dd,J=21.6,7.2Hz),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.46-7.40(2H,m),7.21-7.20(2H,m),4.73-4.71(1H,m),4.65(1H,t,J=9.6Hz),4.33(1H,t,J=11.4Hz),4.09(1H,dd,J=10.8,4.2Hz),3.93(1H,dd, J=10.8,4.2Hz),3.75-3.71(1H,m),3.47(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 141.9,138.7,125.7,125.3,124.3,122.9,120.1,119.5,119.1,119.0,111.3,109.0,71.9,68.7,66.8,63.7,57.8；LCMS m/z 309.0([M+H+],C17H17N4O2要求值309.1)。
N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(50)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.079g，0.256mmol)在THF(2.0mL)中與三苯膦(0.074g，0.282mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.068g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.068g，0.240mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.134mL，0.963mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.044mL，0.264mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺50(0.018g，14%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.08(1H,d,J=7.8Hz),8.03-8.02(3H,m),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.41-7.38(4H,m),7.20-7.16(2H,m),4.67-4.63(1H,m),4.55(1H,t,J=9.0Hz),4.28(1H,t,J=11.4Hz),4.05-4.03(1H,m),3.90(1H,dd,J=10.8,4.8Hz),3.51-3.43(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,141.8,140.5,138.6,129.3,125.7,125.2,124.3,122.8,120.8,120.2,119.5,119.0,118.9,111.2,109.0,70.5,69.9,66.8,58.3,56.9；以此方式產生之物質展現[α]25D=-22.2°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH, 1.0mL/min,UV：254nm),tR=5.75min。LCMS m/z 507.1([M+H+],C24H22F3N2O5S要求值507.1)。
(3S,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇：
使用典型程序A.1，使3,6-二甲基-9H-咔唑(0.390g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到粗(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3,6-二甲基-9H-咔唑(0.347g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-9-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3,6-二甲基-9H-咔唑(0.347g，1.25mmol)轉化成(3S,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.157g，25%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.80(2H,bs),7.44(2H,bs),7.18(2H,bs),4.93-4.88(1H,m),4.60(1H,bs),4.06-3.92(3H,m),3.78(1H,bs),3.65-3.63(1H,m),2.45(6H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 127.9,126.6,123.5,119.7,110.3,109.1,71.1,69.6,68.5,66.8,54.1,20.3；以此方式產生之 物質展現[α]25D=+16.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：280nm),tR=7.68min；HRMS m/z 312.1594([M+H+],C19H22NO3要求值312.1595)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.141g，0.453mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中與三乙胺(0.502mL，3.62mmol)及亞硫醯氯(0.042mL，0.675mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，17%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.120g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-3aH-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]哌喃2-氧化物(0.120g，0.335mmol)在DMF(2.0mL)中與疊氮化鈉(0.065g，1.01mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.079g，52%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.83(2H,d,J=22.8Hz),7.55(1H,d,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=7.2Hz),7.22(2H,dd,J=16.8,7.2Hz),4.60(2H,br s),4.25(1H,t,J=10.8Hz),4.07-4.06(1H,m),3.88-3.86(1H,m),3.70(1H,br s),3.43(1H,t,J=11.4Hz),2.48(6H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 140.5,137.2,128.17,128.11,126.8,126.4,124.3,122.8,120.0,119.4,110.9,108.6,72.0,68.7,66.9,63.7,57.8,20.15,20.10；LCMS m/z 337.0([M+H+],C19H21N4O2要求值337.1)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(51)：
使用典型程序C.1，(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.079g，0.234mmol)在THF(2.0mL)中與三苯膦(0.068g，0.258mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.060g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.060g，0.193mmol)在DMF(1.0mL)中與三乙胺(0.107mL，0.773mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.036mL，0.212mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-20%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺51(0.017g，14%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,br s),7.79(1H,br s),7.52(1H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,d,J=8.4Hz),7.20(2H,t,J=6.6Hz),4.57-4.48(2H,m),4.21(1H,t,J=10.8Hz),4.03-4.02(1H,m),3.85(1H,dd,J=10.8,4.8Hz),3.47-3.42(2H,m),2.46(6H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,140.5,140.4,137.1,129.3,128.1,128.0,126.8,126.3,124.3,122.7,120.8,120.0,119.3,110.8,108.6,70.5,70.0,66.8,58.3,56.9,20.11,20.0；以此方式產生之物質展現[α]25D=-8.8°(c=0.34,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK OZ-H,70：30己烷-EtOH，1.0mL/min,UV：254nm),tR=5.80min。LCMS m/z 535.0([M+H+],C26H26F3N2O5S要求值535.1)。
第IV組(哌啶-咔唑)：
(R)-5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：
使用典型程序A.1，使9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(1.44g，4.80mmol)在(R,R)-L1配位體存在下反應10天，得到呈白色固體狀之5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.448g，64%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ(旋轉異構物之混合物)8.07(2H,d,J=7.8Hz),7.58(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,br s),7.18(2H,t,J=7.2Hz),6.24-6.13(2H,m),5.44-5.40(1H,m),4.32-4.02(3H,m),[1H,3.83(br s),3.52(br s)],[9H,1.46(br s),1.08(br s)]；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 140.5,129.0,127.4,126.3,125.4,123.4,119.8,119.0,109.8,49.8,49.5,44.7,43.4,42.8,42.4,27.4,26.9；HRMS m/z 249.1385([M+H+-100],C17H18NO3要求值249.1387)。
(3S,4R,5S)-3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：使用典型程序A.2，將5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.430g，1.23mmol)轉化成(3S,4R,5S)-3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.401g，85%)，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ(旋轉異構物之混合物)8.08-8.07(2H,m),7.72-7.59(2H,m),7.41-7.38(2H,m),7.20-7.18(2H,m),4.96-4.95(1H,m),4.74-4.72(1H,m),4.37-4.30(1H,m),4.18-4.10(2H,m),[1H,3.68-3.66(m),3.19(br s)],[9H,1.50(br s),1.44(br s)]；以此方式產生之物質展現[α]25D=+19.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA-3,80：20：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min),tR=1.60min；HRMS m/z 283.1442([M+H+],C17H19N2O2要求值283.1442)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.404g，1.06mmol)在二氯甲烷(13.5mL)中與三乙胺(1.17mL，8.48mmol)及亞硫醯氯(0.115mL，1.58mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌2h。急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.305g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.305 g，0.712mmol)在DMF(3.0mL)中與疊氮化鈉(0.138g，2.14mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.200g，47%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.09(2H,dd,J=21.6,7.8Hz),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.43-7.40(2H,m),7.21(2H,t,J=7.2Hz),4.62(1H,t,J=10.2Hz),4.57(1H,td,J=15.0,10.2Hz),4.30(1H,br s),4.15-4.07(1H,m),3.80(1H,br s),3.61-3.57(1H,m),2.93(1H,br s),1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,141.8,138.6,125.7,125.4,124.3,122.9,120.2,119.6,119.1,111.3,108.8,81.0,72.7,63.2,57.3,27.3；LCMS m/z 308.0300([M-Boc+H+],C17H18N5O要求值308.1506)。
(3S,4R,5R)-3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(52a)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.190g，0.466mmol)在THF(2.05mL)中與三苯膦(0.135g，0.512mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.195g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.195g，0.511mmol)在DMF(1.65mL)中與三乙胺(0.285mL，2.04mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.095mL，0.562mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-25%丙酮-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5R)-3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯52a(0.117g，41%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz, MeOD)δ 8.10(1H,d,J=7.8Hz),8.06-8.03(3H,m),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.44-7.38(4H,m),7.21-7.17(2H,m),4.54-4.47(2H,m),4.33(1H,br s),4.10(1H,br s),3.72(1H,br s),2.99-2.91(1H,m),1.47(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,151.8,150.0,141.7,140.5,138.5,129.3,128.1,125.7,125.3,124.3,122.8,121.3,121.0,120.9,120.2,119.6,119.0,111.2,109.5,89.5,80.8,70.6,57.5,56.6,27.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+18.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：98% ee(CHIRALPAK IA,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=4.49min(次要)，5.34(主要)。LCMS m/z 506.1358([M-Boc+H+],C24H23F3N3O4S要求值506.1356)。
N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(41a)及N-((3R,4R,5S)-5-(3-(第三丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(53a)：
使用典型程序D，使(3S,4R,5R)-3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯52a(0.090g，0.148mmol)在二氯甲烷(0.20mL)中與三氟乙酸(0.070mL，0.921mmol)反應18h。依序藉由急驟層析(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)及半製備型HPLC(XDB-C18，ACN-H2O)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺41a(0.045g，60%)及N-((3R,4R,5S)-5-(3-(第三丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺53a(0.011g，13%)。41a：1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.33(1H,br s),8.10(1H,d,J=7.2Hz),8.05-8.02(3H,m),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.42-7.41(4H,m),7.22-7.17(2H,m),4.68(1H,br s),4.52(1H,t,J=9.6Hz),3.73(1H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.24(1H,br s),3.00(1H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,141.7, 140.3,138.4,129.3,125.7,125.3,124.4,122.8,120.8,120.3,119.6,119.1,111.0,109.0,69.8,57.5,56.5,49.0,45.2；HRMS m/z 506.1356([M+H+],C24H23F3N3O4S要求值506.1356)。53a： 1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.36(1H,br s),8.11-8.02(4H,m),7.66-7.60(1H,m),7.51-7.47(2H,m),7.42-7.39(4H,m),7.20-7.15(1H,m),4.62(1H,br s),4.49(1H,br s),3.68(1H,br s),3.46-3.43(2H,m),3.19(1H,br s),2.96(1H,br s),1.42(9H,br s)；HRMS m/z 562.1982([M+H+],C28H31F3N3O4S要求值562.1982)。
(S)-5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：
使用典型程序，使9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)與5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.44g，4.80mmol)在(S,S)-L1存在下反應10天，得到(S)-5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)- 甲酸第三丁酯(0.450g，65%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ，報告為旋轉異構物之混合物δ 8.07(2H,d,J=7.8Hz),7.58(2H,d,J=7.8Hz),7.37(2H,br s),7.18(2H,t,J=7.2Hz),2H[6.24(br s)；6.13(br s)],5.44-5.39(1H,m),4.32-4.01(3H,m),1H[3.52(br s)；3.30(br s)],9H[1.46(br s)；1.07(br s)]；LCMS m/z 249.1408([M+H+-Boc],C17H17N2要求值249.1387)。
(1S,2R,3S)-3-(10H-啡噁嗪-10-基)環戊烷-1,2-二醇：
使用典型程序A.2，將(S)-5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.430g，1.23mmol)轉化成(3R,4S,5R)-3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.421g，89%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ，報告為旋轉異構物之混合物δ 8.08-8.07(2H,m),7.71-7.59(2H,m),7.41-7.37(2H,m),7.20-7.18(2H,m),4.96-4.95(1H,m),4.71(1H,d,J=9.6Hz),4.36-4.08(3H,m),3.71-3.65(1H,m),3.28-3.18(1H,m),9H[1.50(br s)；1.43(br s)]；以此方式產生之物質展現[α]25D=-3.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA-3,80：20：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：254nm),tR=2.36min；LCMS m/z 283.1349([M+H+-Boc],C17H19N2O2要求值283.1442)。
(3S,4S,5R)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序B.1，使(3R,4S,5R)-3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.455g，1.18mmol)在二氯甲烷(15.0mL)中與三乙胺(1.31mL，9.44mmol)及亞硫醯氯(0.129mL，1.78mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌1h。急驟層析(SiO2，0%-75%乙酸乙酯-己烷)得到粗 (3aR,7R,7aS)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.295g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aR,7R,7aS)-7-(9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.295g，0.688mmol)在DMF(3.0mL)中與疊氮化鈉(0.134g，2.07mmol)在110℃下反應4h，(自該小瓶中釋出壓力)，接著在110℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3S,4S,5R)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.175g，36%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.09(2H,dd,J=21.6,7.8Hz),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.43-7.40(2H,m),7.21(2H,t,J=7.2Hz),4.62(1H,t,J=10.2Hz),4.57(1H,td,J=15.0,10.2Hz),4.30(1H,br s),4.14-4.07(1H,m),3.79(1H,br s),3.61-3.57(1H,m),2.93(1H,br s),1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,141.8,138.6,125.7,125.4,124.3,122.9,120.2,119.6,119.1,111.3,108.8,81.0,72.7,63.2,57.3,27.3；LCMS m/z 308.1300([M-Boc+H+],C17H18N5O要求值308.1506)。
(3R,4S,5S)-3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(52b)：
使用典型程序C.1，使(3S,4S,5R)-3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.175g，0.429mmol)在THF(1.90mL)中與三苯膦(0.124g，0.472mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3S,4R,5R)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.140g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3S,4R,5R)-3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)-4- 羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.140g，0.367mmol)在DMF(1.20mL)中與三乙胺(0.203mL，1.46mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.068mL，0.403mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%丙酮-己烷)加以純化，得到(3R,4S,5S)-3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯52b(0.166g，64%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.10(1H,d,J=7.8Hz),8.06-8.03(3H,m),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.44-7.38(4H,m),7.21-7.17(2H,m),4.54-4.47(2H,m),4.33(1H,br s),4.10(1H,br s),3.72(1H,br s),2.99-2.90(1H,m),1.47(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,151.8,141.7,140.6,138.5,129.2,125.7,125.2,124.3,122.8,121.3,120.9,120.2,119.5,119.1,119.0,111.2,109.0,80.8,70.6,57.5,56.6,43.8,27.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=-13.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：96% ee(CHIRALPAK IA,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=5.34min(次要)，4.48(主要)。LCMS m/z 506.1359([M-Boc+H+],C24H23F3N3O4S要求值506.1356)。
N-((3S,4S,5R)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(41b)及N-((3S,4S,5R)-5-(3-(第三丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(53b)：
使用典型程序D，使(3R,4S,5S)-3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯52b(1.31g，0.216mmol)在二氯甲烷(0.20mL)中與三氟乙酸(1.02mL，1.34mmol)反應18h。依序藉由急驟層析(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)及半製備型HPLC(XDB-C18，ACN-H2O)加以純化，得到N-((3S,4S,5R)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺41b(0.042g，38%)及N-((3S,4S,5R)-5-(3-(第三丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌 啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺53b(0.027，22%)。41b：1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.31(1H,br s),8.10(1H,d,J=7.8Hz),8.05-8.02(3H,m),7.69(1H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.42-7.40(4H,m),7.22-7.17(2H,m),4.69-4.66(1H,m),4.52(1H,t,J=9.6Hz),3.73(1H,t,J=12.0Hz),3.51-3.44(2H,m),3.23(1H,d,J=9.6Hz),3.00(1H,t,J=11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,141.7,140.3,138.4,129.3,125.7,125.3,124.4,122.8,120.8,120.3,119.6,119.2,111.0,109.0,69.8,57.5,56.5,49.0,45.2；LCMS m/z 506.1365([M+H+],C24H23F3N3O4S要求值506.1356)。53b： 1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.36(1H,br s),8.11-8.09(1H,m),8.06-8.02(3H,m),7.66-7.60(1H,m),7.52-7.47(2H,m),7.42-7.36(4H,m),7.19-7.15(1H,m),4.60(1H,br s),4.497-4.490(1H,m),3.68-3.64(1H,m),3.45-3.41(2H,m),3.19(1H,br s),2.94(1H,br s),1.42(9H,br s)；HRMS m/z 562.1979([M+H+],C28H31F3N3O4S要求值562.1982)。
(3S,4R,5S)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序A.1，使3,6-二氟-9H-咔唑(0.609g，3.00mmol)與5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.15g，7.20mmol)在(R,R)-L1存在下反應10天，得到粗(R)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.33g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.666g，1.73mmol)轉化成(3S,4R,5S)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.409g，65%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ，報告為旋轉異構物之混合物δ7.78-7.72(3H,m),7.57(1H,br s),7.20(2H,br s),4.65-4.61(1H,m),4.28(1H,br s),4.17-4.09(2H,m),3.78-3.50(2H,m),3.30-3.20(2H,m),9H[1.49(br s)；1.45(br s)]；以此方式產生之物質展現[α]25D=+17.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA-3,80：20：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：254nm),tR=1.64min；HRMS m/z 363.1157([M+H+-t-Bu],C18H17F2N2O4要求值363.1151)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.382g，0.912mmol)在二氯甲烷(11.6mL)中與三乙胺(1.01mL，7.29mmol)及亞硫醯氯(0.098mL，1.37mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌30min。急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.420g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.420g，0.904mmol)在DMF(2.0mL)中與疊氮化鈉(0.176g，2.71mmol)在100℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.245g，61%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.82-7.73(3H,m),7.54-7.53(1H,m),7.23-7.20(2H,m),4.54-4.53(2H,m),4.30(1H,br s),4.15-4.08(1H,m),3.78-3.71(1H,m),3.59(1H,br s),3.00-2.93(1H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 158.2,158.1,156.6,156.5,154.9,139.2,135.8,124.4,122.9,114.0,113.8,113.6,113.4,112.48,112.43,110.2,106.1,105.9,105.5,105.3,81.1,72.8,63.1,57.5,48.2,27.3；HRMS m/z 388.1220([M-t-Bu+H+],C18H16F2N5O3要求值388.1216)。
(3S,4R,5R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(54)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.227g，0.512mmol)在THF(2.45mL)中與三苯膦(0.148g，0.563mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.216g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.216g，0.517mmol)在DMF(1.67mL)中與三乙胺(0.288mL，2.07mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.096mL，0.568mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-25%丙酮-己烷)加以純化， 得到(3S,4R,5R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯54(0.174g，53%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)，報告為旋轉異構物δ 8.04(2H,d,J=9.0Hz),7.80(1H,d,J=7.2Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.67(1H,d,J=6.0Hz),7.49-7.48(1H,m),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.20(2H,t,J=7.8Hz),3H[4.60(br s),4.48-4.41(m)],4.32(1H,br s),4.09(1H,br s),3.67(1H,br s),2.98(1H,br s),1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 158.2,158.0,156.6,156.5,154.9,151.8,140.5,139.1,135.7,129.2,124.5,122.8,120.9,124.5,122.8,120.9,119.6,114.0,113.8,113.5,113.3,112.3,110.4,106.1,105.9,105.4,105.2,80.9,70.7,57.8,56.5,27.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+15.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：94% ee(CHIRALPAK IA,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=4.45min(次要)，5.24(主要)。HRMS m/z 586.1073([M+H+],C25H21F5N3O6S要求值586.1066)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(55)：
使用典型程序D，使(3S,4R,5R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯54(0.080g，0.124mmol)在二氯甲烷(0.30mL)中與三氟乙酸(0.058mL，0.768mmol)反應18h。藉由急驟層析(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺55(0.056,84%)。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.02(2H,d,J=9.0Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,dd,J=9.0,3.6Hz),7.49 (1H,dd,J=9.0,3.6Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,t,J=9.0Hz),4.60(1H,br s),4.49(1H,td,J=11.4,4.8Hz),4.36(1H,t,J=9.6Hz),3.45(1H,J=12.6Hz),3.35(1H,td,J=10.8,4.8Hz),3.20-2.99(1H,m),2.69(1H,J=12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 158.0,157.9,156.5,156.4,151.8,140.7,139.2,135.8,129.2,124.4,122.7,120.8,113.9,113.7,113.4,113.2,112.3,112.2,110.4,110.3,106.0,105.8,105.2,105.1,70.9,59.7,58.2,50.4,46.6；LCMS m/z 542.8352([M+H+],C24H21F5N3O4S要求值542.1168)。
(3S,4R,5S)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序A.1，使3,6-二氯-9H-咔唑(0.708g，3.00mmol)與5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.15g，7.20mmol)在(R,R)-L1存在下反應10天，得到粗(R)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.28g)，不進行進一步純化便送至下 一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.644g，1.44mmol)轉化成(3S,4R,5S)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.646g，95%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ，報告為旋轉異構物之混合物δ 8.10(2H,br s),7.74-7.58(2H,br s),7.41(2H,br s),4.64-4.63(1H,m),4.29(1H,br s),4.18-4.08(3H,m),3.77-3.52(1H,m),3.28-3.21(1H,m),9H[1.50(br s)；1.45(br s)]；以此方式產生之物質展現[α]25D=+24.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA-3,80：20：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：254nm),tR=1.83min；LCMS m/z 395.0596([M+H+-t-Bu],C18H17Cl2N2O4要求值395.0560)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.646g，1.43mmol)在二氯甲烷(18.3mL)中與三乙胺(1.58mL，11.4mmol)及亞硫醯氯(0.212mL，2.14mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌30min。急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.678g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.678g，1.36mmol)在DMF(3.0mL)中與疊氮化鈉(0.266g，4.09mmol)在100℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三 丁酯(0.445g，65%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.13-8.09(2H,m),7.76(1H,d,J=9.0Hz),7.56(1H,d,J=9.0Hz),7.45-7.41(2H,m),4.60-4.50(2H,m),4.29(1H,br s),4.10-4.09(1H,m),3.72(1H,br s),3.61-3.57(1H,m),2.94(1H,br s),1.49(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,140.8,137.5,126.4,126.0,125.1,125.0,124.6,123.1,120.2,119.6,112.8,110.7,81.1,72.7,63.1,57.5,27.3；HRMS m/z420.0626([M-t-Bu+H+],C18H16Cl2N5O3要求值420.0625)。
(3S,4R,5R)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(56)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.425g，0.892mmol)在THF(4.60mL)中與三苯膦(0.257g，0.981mmol)及水(0.002mL，0.110mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.389g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.389g，0.859mmol)在DMF(2.77mL)中與三乙胺(0.479mL，3.44mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.160mL，0.945mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，10%丙酮-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5R)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯56(0.315g，52%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.11-8.04(4H,m),7.68(1H,br s),7.49-7.41(5H,m),4.61(1H,br s),4.46-4.40(2H,m),4.31(1H,br s),4.09(1H,br s),3.66(1H,br s),2.98(1H,br s)m 1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.8,151.8,140.7, 140.5,137.3,129.2,126.4,125.9,125.0,124.7,123.1,120.9,120.2,119.5,112.7,110.8,81.0,70.6,57.8,56.5,44.7,43.7,27.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+21.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=5.66min。LCMS m/z 618.0447([M-t-Bu+H+],C25H21Cl2F3N3O6S要求值618.0475)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(44)：
使用典型程序D，使(3S,4R,5R)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯56(0.160g，0.237mmol)在二氯甲烷(0.50mL)中與三氟乙酸(0.112mL，1.47mmol)反應18h。藉由急驟層析(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺44(0.107g，79%)。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.09(1H.br s),8.04-8.01(3H,m),7.66(1H,d,J=9.0Hz),7.50(1H,d,J=9.0Hz),7.40(4H,t,J=9.6Hz),4.60(1H br s),4.49(1H,td,J=11.4,4.8Hz),4.33(1H,t,J=9.6Hz),3.44(1H,t,J=12.6Hz),3.35(1H,td,J=11.4,4.8Hz),3.19-3.17(1H,m),3.00(1H,dd,J=12.6,3.6Hz),2.68(1H,t,J=12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,140.8,140.7,137.4,129.2,126.3,125.8,124.8,124.7,124.5,123.0,120.8,120.1,119.4,112.7,110.8,70.8,59.7,58.2,50.4,46.5；LCMS m/z 575.0924([M+H+],C24H21Cl2F3N3O4S要求值575.0577)。
3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序A.1，使9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(1.44g，4.80mmol)在三苯膦配位體存在下反應10天，得到粗5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.210g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.210g，0.602mmol)轉化成3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.140g，18%(經兩個步驟))，其呈白色固體形式獲得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ(旋轉異構物之混合物)8.08-8.07(2H,m),7.72-7.59(2H,m),7.41-7.37(2H,m),7.20-7.18(2H,m),4.97-4.95(1H,m),4.72-4.71(1H,m),4.36-4.29(1H,m),4.18-4.16(2H,m),[1H,3.72-3.64(m),3.18(br s)],[9H,1.50(br s),1.43(br s)]；HPLC分析：(CHIRALPAK IA-3,80：20：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min),tR=2.37min(次要)，1.60min(主 要)；HRMS m/z 283.1441([M+H+],C17H19N2O2要求值283.1442)。
3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序B.1，使3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.329g，0.860mmol)在二氯甲烷(11.0mL)中與三乙胺(0.953mL，6.88mmol)及亞硫醯氯(0.093mL，1.29mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌30min。急驟層析(SiO2，0%-50%乙酸乙酯-己烷)得到粗7-(9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.307g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使7-(9H-咔唑-9-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.307g，0.716mmol)在DMF(2.0mL)中與疊氮化鈉(0.139g，2.14mmol)在100℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.185g，53%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.09(2H,dd,J=21.0,7.2Hz),7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.43-7.42(2H,m),7.21(2H,br s),4.64-4.30(2H,m),4.30(1H,br s),4.07(1H,br s),3.79(1H,br s),3.59(1H,br s),2.95(1H,br s),1.48(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 155.0,141.8,138.6,125.7,125.4,124.3,122.9,120.2,119.6,119.1,111.3,108.8,81.1,72.7,63.2,57.3,27.3；LCMS m/z 352.1497([M-t-Bu+H+],C18H18N5O3要求值352.1405)。
3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(52)：
使用典型程序C.1，使3-疊氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.185g，0.454mmol)在THF(2.0mL)中與三苯膦(0.130g，0.499mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：1：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序C.2，使3-胺基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.075g，0.196mmol)在DMF(0.63mL)中與三乙胺(0.109mL，0.786mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.036mL，0.216mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，17%-25%丙酮-己烷)加以純化，得到3-(9H-咔唑-9-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯52(0.097g，71%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.05-8.04(3H,m),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.42-7.37(4H,m),7.20-7.17(2H,m),4.55-4.47(2H,m),4.33(1H,br s),4.08(1H,br s),3.69(1H,br s),2.98(1H,m),1.45(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 154.9,151.8,141.7,140.5,138.5,129.3,125.7,125.3,124.4,122.8,120.9,120.2,119.6,119.1,119.0,111.2,109.0,80.9,70.6,57.6,56.6,44.9,43.8,27.4；HRMS m/z 550.1262([M-t-Bu+H+],C25H23F3N3O6S要求值550.1255)。
第V組(經取代之啡噁嗪-哌啶)：
(3S,4R,5S)-3-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序A.1，使3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪(0.957g，3.00mmol)與5-((第三丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.15g，7.20mmol)在(R,R)-L1存在下反應10天，得到粗(R)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.45g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序A.2，將(R)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.725g，1.44mmol)轉化成(3S,4R,5S)-3-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.623g，78%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ，報告為旋轉異構物之混合物δ 7.23-7.21(2H,m),7.18-7.12(2H,m),7.02(2H,br s),4.36(2H,dd,J=10.8,3.0Hz),2H[4.23-4.17(m)；4.14-4.10(m)],4.02-3.99(1H,m),3.48-3.44(1H,m),1H[3.15(d,J=13.8Hz)；3.05(d,J= 13.8Hz)],1.50(9H,br s)；以此方式產生之物質展現[α]25D=+51.0°(c=0.25,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IF-3,90：10：0.1己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：254nm),tR=3.87min；HRMS m/z 479.1047([M+H+-t-Bu],C20H17F6N2O5要求值479.1037)。
(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使用典型程序B.1，使(3S,4R,5S)-3-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.605g，1.13mmol)在二氯甲烷(14.4mL)中與三乙胺(1.25mL，9.04mmol)及亞硫醯氯(0.122mL，1.69mmol)反應。在0℃下將混合物攪拌30min。急驟層析(SiO2，0%-75%乙酸乙酯-己烷)得到粗(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.559g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。
使用典型程序B.2，使(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)四氫-[1,3,2]二氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯2-氧化物(0.559g，0.962mmol)在DMF(3.0mL)中與疊氮化鈉(0.187g，2.88mmol)在100℃下反應12h。藉由急驟層析(SiO2，6%-13%乙酸乙酯-己烷)加以純化，得到(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.264g，42%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.25-7.23(2H,m),7.13(2H,br s),7.05(2H,br s),4.34-4.17(3H,m),3.69(1H,td,J=12.0,4.2Hz),3.51-3.41(2H,m),2.88-2.77(1H,m),1.52(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 147.9,124.9,124.6,123.1,121.2,116.5,112.8,81.2,71.4,63.7,46.4,45.3,44.5,27.3；LCMS m/z 504.1097([M-t-Bu+H+],C20H16F6N5O4要求值504.1101)。
(3S,4R,5R)-3-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(57)：
使用典型程序C.1，使(3R,4R,5S)-3-疊氮基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.244g，0.436mmol)在THF(2.63mL)中與三苯膦(0.126g，0.478mmol)及水(0.001mL，0.055mmol)反應。急驟層析(SiO2，100%己烷，50%乙酸乙酯-己烷，5%甲醇-二氯甲烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)得到粗(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.213g)，不進行進一步純化便送至下一步驟。使用典型程序C.2，使(3R,4S,5S)-3-胺基-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.213g，0.399mmol)在DMF(1.29mL)中與三乙胺(0.223mL，1.59mmol)及4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(0.074mL，0.439mmol)反應。藉由急驟層析(SiO2，10%丙酮-己烷)加以純化，得到(3S,4R,5R)-3-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯57(0.179g，54%(經兩個步驟))。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.99(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.07-7.02(4H,m),4.60(1H,br s),4.31(1H,br s),4.17(1H,br s),3.61-3.58(1H,m),3.38(1H,m),3.12(1H,br s),2.84(1H,br s),1.48(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.9,147.8,140.4,129.2,124.9,124.6,123.1,121.2,120.9,116.5,112.8,81.0,69.2,64.3,57.1,48.3,44.7,27.3；以此方式產生之物質展現[α]25D=+10.0°(c=1.0,CH3OH)。HPLC分析：>99% ee(CHIRALPAK IA,70：30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV：230nm),tR=4.97min。LCMS m/z 702.0925([M-t-Bu+H+],C27H21F9N3O7S要求值702.0591)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(58)：
使用典型程序D，使(3S,4R,5R)-3-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯57(0.080g，0.105mmol)在二氯甲烷(0.30mL)中與三氟乙酸(0.050mL，0.654mmol)反應18h。藉由急驟層析(SiO2，50%乙酸乙酯-己烷，17：2：1二氯甲烷：甲醇：35%氫氧化銨)加以純化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-雙(三氟甲氧基)-10H-啡噁嗪-10-基)-4-羥基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺58(0.039,56%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.99(2H,d,J=9.0Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,br s),4.60(1H,br s),4.06(1H,t,J=9.6Hz),3.68-3.67(1H,m),3.19(3H br s),3.06-3.04(1H,m),2.51(1H,t,J=12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 151.8,147.8,140.6,129.3,124.9,124.8,124.5,124.3,123.1,121.1,120.8,116.6,112.6,69.8,66.2,58.6,50.2；LCMS m/z 658.7123([M+H+],C26H21F9N3O5S要求值658.1053)。
替代環氧化途徑
一般流程1
產生本申請案中所描述之PP2A調節劑之替代途徑概述於流程1中，其中首先在鈀催化劑存在下使雜環烯丙基碳酸酯與經保護之芳基磺醯胺反應。此可在藉由使用諸如Trost-DACH雙膦之手性配位體來控制新形成之手性中心的情況下進行。因而，在手性鈀催化劑存在下使類型(i)之試劑與視情況經保護之芳基磺醯胺(ii)(例如，4-三氟甲氧基苯磺醯胺)反應，以獲得類型(iii)之經鏡像異構物增濃之烯丙基芳基磺醯胺。保護基Pg包括但不限於苯甲基及經取代之苯甲基或烷氧基羰基，諸如Boc或Cbz。經保護之烯丙基磺醯胺(iii)可能以非非鏡像選擇性方式進行環氧化，以獲得環氧化物之非鏡像異構混合物(iv)，藉由層析技術加以分離；或替代地，立體選擇性環氧化將優先提供一種非鏡像異構物。環氧化試劑包括過氧酸，諸如mCPBA；二氧環丙烷，諸如二甲基二氧環丙烷；氧氮環丙烷，諸如3-苯基-2-甲苯磺醯基-1,2-氧氮環丙烷；或氫過氧化物，諸如具有過渡金屬離子催化作用之過氧化第三丁醇。藉由在非質子性溶劑中在諸如胺化鈉、氫化鈉或第三丁醇鉀之鹼存在下用諸如視情況經取代之咔唑或啡噁嗪之三環部分進行處理，隨後在適於Pg之原始選擇的條件下脫去保護基而將化合物 (iv)之任一異構物轉化成PP2A活化劑。或者，非鏡像異構混合物(iv)可前往在前末端苯甲基保護階段分離之異構物或最終去保護產物。此方法之特定實例示於流程2中。
(R)-N-苯甲基-N-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(iii)之合成：
使用典型程序，使N-苯甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.200g，0.603mmol)與碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)酯(0.289g，1.45mmol)在(R,R)-L1存在下反應10天，得到(R)-N-苯甲基-N-(3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(0.228g，92%)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.32(2H,d,J=7.2Hz),7.26-7.20(3H,m),5.93(1H,d,J=10.2Hz),5.41(1H,d,J=10.2Hz),4.66-4.63(1H,m),4.48-4.44(2H,m),3.98-3.91(2H,m),3.70(1H,dd,J=12.0,4.2Hz),3.55(1H,dd,J=12.0 3.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 152.0,140.0,138.6,132.0,129.3,127.9,127.0,123.0,121.2,119.6,68.1,64.5,51.6,48.3；HPLC分析：(CHIRALPAK IA-3,70：30己烷-EtOH-二乙胺，1.0mL/min,UV：254nm),tR=2.72min(次要)，5.10min(主要)；HPLC分析：>94%ee。以此方式產生之物質展現[α]25D=-93.0°(c=1.0,CH3OH)；HRMS m/z 414.0989([M+H+],C19H19F3NO4S要求值414.0988)。
使用O’Brein等人，Organic Letters，第5卷，第4955-4957頁， 中所報導之條件來進行中間物(iii)之反式立體選擇性環氧化，得到環氧化物中間物(iv)-異構物2。在存在介於1與24小時之間的50℃至100℃加熱的情況下，在甲苯中，在諸如NaNH2之鹼存在下用咔唑進行環氧化物開環。藉由用諸如鈀/碳或氫氧化鈀之催化劑進行氫解來進行苯甲基之去保護，得到PP2A調節劑。
此合成方法亦可用於合成其他系統，包括含有如流程3中所示之雜芳族三環部分的彼等系統。
環狀碸，Q=SO2
3,6-二氫-2H-噻哌喃-3-醇之合成描述於Evans等人，J.Am.Chem.Soc.2000，第122卷，第7095-7920頁中。此物質可轉化成如已描述之碳酸第三丁酯(3,6-二氫-2H-噻哌喃-3-基)酯且以兩種方式用於合成PP2A調節劑。第一種如流程4中之實例所示，其中條件類似於針對哌喃所描述者，但在二羥基化步驟中可採用額外氧化劑以實現環硫之氧化。在二羥基化步驟中亦可使用較長反應時間或加熱。
流程4
產生環狀碸之第二種途徑如流程5中所示；再次，在環氧化步驟中可使用額外氧化劑或較長反應時間以實現環硫之氧化。
細胞活力分析(IC50測定)
根據Denizot,F.及R.Lang,Journal of Immunological Methods, 1986.89(22)：第271-277頁來進行細胞活力分析。將H1650肺癌細胞以150,000個細胞/孔塗鋪於12孔盤中。塗鋪後二十四小時，如所描述用逐漸增加濃度之藥物及對照來處理細胞。藥物處理之後四十八小時，用100μL溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)處理細胞且在37℃下培育2小時。隨後用300μL正丙醇替換MTT溶液且再等分至96孔盤中。使用96孔盤讀數器在600nm下以一式三份進行各溶液之分光光度分析。結果示於表1中：
群落形成分析
用於菌落形成分析之方案遵循Sangodkar等人，J Clin Invest 2012；122：2637-51。
細胞培養及染色：對於A549luc及H1650細胞，將500個細胞接種至6孔盤之各孔中且允許附著24小時，隨後進行藥物處理。次日，用適當劑量之藥物或相等體積之DMSO處理細胞(針對各條件處理兩個重複實驗)。對於各條件，在初始處理之後四天，用含有相等藥物劑量之新鮮培養基替換已消耗之培養基。在初始處理之後7(A549luc)或8(H1650)天收集細胞。簡而言之，自各孔中吸出培養基且用冰冷PBS將細胞洗滌兩次，接著允許培養盤在室溫下乾燥4小時。在由含10%甲醇及10%冰醋酸之蒸餾水組成之固定溶液中將細胞固定一小時，接著在1%(w/v)結晶紫溶解於甲醇中之溶液中染色隔夜。次日，自各孔中吸出染色溶液且用蒸餾水輕緩地洗滌培養盤以移除過量染色劑，隨後進行群落計數。在ChemiDoc XRS+(Bio-Rad)上對群落進行成像且將影像輸出為8位TIFF文檔。使用ImageJ中之Colony Counter插件對群落進行計數，其中群落大小定義為介於4至400個方形像素之間，且最小真圓度設定在0.6。對重複孔取平均值以針對各條件獲得單一值。可單獨分析A549luc細胞之結果(群落數)及H1650細胞之結果(群落數)。
活體內癌症模型
為了評估化合物之活體內效應，產生肺癌細胞株H358之皮下異種移植物。將細胞(5×106個)注入6至8週齡雄性BALB/c nu/nu小鼠(Charles River，Wilmington，MA)之右肋部。每週兩次藉由測徑規量測來評定腫瘤體積。基於200mm3/組之初始腫瘤體積平均值將小鼠隨機分至處理組。用5mg/kg實例2a BID藉由經口管飼法給與小鼠。在研究持續期間每週兩次量測小鼠腫瘤。每週記錄小鼠體重且處理期間之小鼠體重百分比計算為：各時間點之體重/初始體重×100。觀測動物之毒性徵象(黏液性腹瀉、腹部僵硬及體重損失)且未觀測到不利徵象。在處理第17天時，相對於媒劑對照(C)，化合物對腫瘤(T)生長顯示統計上顯著之抑制，如以下表A中所示。如根據以下表B中所示之化合物處理組相對於媒劑對照組之動物體重所判斷，未觀測到統計上顯著之毒性。
表A
實例17b之活體內資料
為了在活體內評估實例17b之效力，使用H358細胞株，利用異種移植模型。將H358細胞(1×107個)注入6至8週齡雄性BALB/c nu/nu小鼠之右肋部。基於初始腫瘤體積將小鼠隨機分至處理組。每週兩次藉由測徑規量測來評定腫瘤體積，直至體積達到200mm3之平均值。用媒劑對照或實例17b(5mg/kg)BID藉由經口管飼法對小鼠進行處理。開始處理程序，且在研究持續期間每隔一天量測小鼠腫瘤。每週記錄小鼠體重且處理期間之小鼠體重百分比計算為：各時間點之體重/初始體重×100。觀測動物之毒性徵象(黏液性腹瀉、腹部僵硬及體重損失)且未觀測到不利徵象。在處理第32天時，相對於媒劑對照(C)，化合物對腫瘤(T)生長顯示統計上顯著之抑制，如以下表C中所示。如根據以下表D中所示之化合物處理組相對於媒劑對照組之動物體重所判斷，未觀測到統計上顯著之毒性。
本發明之各種實施例可描述於下文中：
[1].一種式I化合物，
其中：D選自一直接鍵、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NRD-及-N(RD)C(=O)-；RD選自氫及(C1-C6)烷基；T為苯環或者五員或六員雜芳族環；U為苯環或者五員或六員雜芳族環； X1、X2、X3及X4在各情況下獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)鹵烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2；R1及R2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫及(C1-C6)烷基；Q選自-O-、S(O)n-及-NR-；n為0、1或2；R選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基；-SO2R3；-SO2N(R3R4)；-C(=O)R5；-C(=O)OR5；或-C(=O)N(R3R4)；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基上之該等取代基選自由以下各項組成之群：羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基及(C1-C4)烷氧基；R3及R4在各情況下獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基及芳基烷基，其中該芳基或該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基或(C1-C4)烷氧基取代；R5選自氫、視情況經取代之(C1-C4)烷基或視情況經取代之芳基，其中該等視情況存在之取代基選自由以下各項組成之群：(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2及雜環；Y選自氫或羥基；且Z1及Z2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2。
[2].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為一直接鍵。
[3].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-O-。
[4].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-OCH2-。
[5].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-C(=O)NRD-。
[6].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-N(RD)C(=O)-。
[7].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中T及U各自獨立地選自由以下各項組成之群：苯環及吡啶。
[8].如以上[7]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中T及U中至少一者為苯環。
[9].如以上[8]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中T及U均為苯環。
[10].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Y為羥基。
[11].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Y為氫。
[12].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Q為-O-。
[13].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Q為-NR-。
[14].如以上[13]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R選自氫；視情況經OR1、(C3-C7)環烷基、氟基或苯基中之一或多者取代之(C1-C6)烷基；視情況經羥基、甲基或氟中之一或多者取代之(C3-C7)環烷基；視情況經羥基、甲氧基、鹵素、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之芳基；視情況經羥基、甲氧基、鹵素、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之雜芳基；-SO2R3；-SO2NR3R4；-C(=O)R5；-C(=O)OR5；或-C(=O)NR3R4；R3在各情況下選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、芳基及芳基烷基，其中該芳基及該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基及(C1-C4)烷氧基中之一或多者取代； R4在各情況下選自氫及甲基；R5選自視情況經取代之(C1-C4)烷基或視情況經取代之芳基，其中該等視情況存在之取代基選自OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2或雜環中之一或多者。
[15].如以上[14]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R選自氫；視情況經羥基、甲氧基、氟基或苯基中之一或多者取代之(C1-C3)烷基；視情況經羥基、氟基、甲氧基、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之苯基；或視情況經一或兩個甲基取代之含氮雜芳基。
[16].如以上[14]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-C(=O)R5。
[17].如以上[16]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R5選自(C1-C3)烷基及苯基，各基團可視情況經OR1、NH2、NHMe、N(Me)2或雜環取代。
[18].如以上[14]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-C(=O)OR5。
[19].如以上[18]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R5選自由以下各項組成之群：苯基及(C1-C4)烷基，各基團可經OR1取代。
[20].如以上[14]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-SO2R3。
[21].如以上[20]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R3選自由以下各項組成之群：(C1-C6)烷基、CF3及芳基；其中該芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、胺基或(C1-C4)烷氧基取代。
[22].如以上[14]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為SO2NR3R4。
[23].如以上[22]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R3選自由以下各項組成之群：氫、(C1-C3)烷基及視情況經羥基、鹵素、氰基、胺基或甲氧基取代之芳基；且R4為氫或甲基。
[24].如以上[14]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-C(=O)NR3R4。
[25].如以上[24]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R3選自由以下各項組成之群：氫、(C1-C3)烷基及視情況經羥基、鹵素、氰基、胺基或甲氧基取代之芳基；且R4為氫或甲基。
[26].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Q為-S(O)2-。
[27].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者在各情況下獨立地選自鹵素及鹵基(C1-C6)烷基，且其餘為氫。
[28].如以上[27]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中X1、X2、X3及X4中之一或兩者在各情況下獨立地選自氯基、氟基及氟基(C1-C3)烷基，且其餘為氫。
[29].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z1及Z2在各情況下獨立地選自氫、鹵素、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及鹵基(C1-C6)烷氧基。
[30].如以上[29]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z1為氫且Z2選自氫、鹵素、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及鹵基(C1-C6)烷氧基。
[31].如以上[30]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[32].如以上[31]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2處於該苯基環與該磺醯基之連接處的對位。
[33].如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中該相對立體化學具有式II：
[34].如以上[33]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有式IIIa：
[35].如以上[33]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有式IIIb：
[36].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[37].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[38].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[39].如以上[1]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[40].如以上[36]、[37]、[38]或[39]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z1為氫且Z2選自氫、鹵素、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵基(C1-C6)烷氧基。
[41].如以上[40]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[42].如以上[41]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2為三氟甲氧基。
[43].一種在患者中治療疾病之方法，該疾病選自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自體免疫疾病
(d)年齡發作性蛋白質毒性疾病
(e)情感疾病
(f)尋常性痤瘡
(g)實體器官移植排斥
(h)移植物對抗宿主疾病
(i)心肥大
(j)病毒感染及
(k)寄生蟲感染； 該方法包括向該患者投與治療有效量之如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[44].如以上[43]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該癌症選自由以下各項組成之群：卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肝細胞癌、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、結腸直腸癌及肉瘤。
[45].如以上[43]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療癌症，其中該癌症為化學療法抗性癌症。
[46].如以上[45]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該方法進一步包括投與一或多種其他癌症化學治療劑。
[47].如以上[43]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療年齡發作性蛋白質毒性疾病，其中該疾病選自由以下各項組成之群：阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性側索硬化。
[48].如以上[43]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療病毒感染。
[49].如以上[48]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該病毒感染由選自由以下各項組成之群的病毒引起：流感病毒、HIV-1、HPV、腺病毒、BKV、EBV、JCV、HCV、MCV、多瘤病毒、SV40、HTLV-1、HSV-1、CMV、B型肝炎病毒、BPV-1、1型人類嗜T細胞淋巴球病毒、日本腦炎病毒、RSV及西尼羅河病毒。
[50].如以上[43]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療寄生蟲感染。
[51].如以上[50]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該寄生蟲感染由選自由以下各項組成之群的寄生蟲引起：瘧原蟲屬及泰勒原蟲屬。
[52].一種在癌症治療中恢復對一或多種化學治療劑之敏感性的方法，該方法包括投與有效量之如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[53].一種在患者中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信號傳導途徑失調，該方法包括向該患者投與治療有效量 之如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[54].一種在患者中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症涉及Myc依賴性信號傳導途徑失調，該方法包括向該患者投與治療有效量之如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[55].一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]或者根據本發明之其他實施例之化合物。
本發明之各種實施例可描述於下文中：
[101].一種式I化合物，
其中：D選自一直接鍵、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NRD-及-N(RD)C(=O)-；RD選自氫及(C1-C6)烷基；T為苯環或者五員或六員雜芳族環；U為苯環或者五員或六員雜芳族環；X1、X2、X3及X4在各情況下獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)鹵烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2；R1及R2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫及(C1-C6)烷基；Q選自-O-、S(O)n-及-NR-；n為0、1或2； R選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基；-SO2R3；-SO2N(R3R4)；-C(=O)R5；-C(=O)OR5；或-C(=O)N(R3R4)；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基上之該等取代基選自由以下各項組成之群：羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基及(C1-C4)烷氧基；R3及R4在各情況下獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基及芳基烷基，其中該芳基或該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基或(C1-C4)烷氧基取代；R5選自氫、視情況經取代之(C1-C4)烷基或視情況經取代之芳基，其中該等視情況存在之取代基選自由以下各項組成之群：(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2及雜環；Y選自氫或羥基；V選自苯基、六員雜芳族環、呋喃及噻吩；Z1及Z2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-(C1-C6)鹵烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1及-SO2NR1R2；且R6為(C1-C8)烴。
[102].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為一直接鍵。
[103].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-O-。
[104].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-OCH2-。
[105].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-C(=O)NRD-。
[106].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中D為-N(RD)C(=O)-。
[107].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中T及U各自獨立地選自由以下各項組成之群：苯環及吡啶。
[108].如以上[107]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中T及U中至少一者為苯環。
[109].如以上[108]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中T及U均為苯環。
[110].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Y為羥基。
[111].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Y為氫。
[112].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Q為-O-。
[113].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Q為-NR-。
[114].如以上[113]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R選自氫；視情況經OR1、(C3-C7)環烷基、氟基或苯基中之一或多者取代之(C1-C6)烷基；視情況經羥基、甲基或氟中之一或多者取代之(C3-C7)環烷基；視情況經羥基、甲氧基、鹵素、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之芳基；視情況經羥基、甲氧基、鹵素、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之雜芳基；-SO2R3；-SO2NR3R4；-C(=O)R5；-C(=O)OR5；或-C(=O)NR3R4；R3在各情況下選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、芳基及芳基烷基，其中該芳基及該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)醯基胺基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基及(C1-C4)烷氧基中之一或多者取代；R4在各情況下選自氫及甲基； R5選自視情況經取代之(C1-C4)烷基或視情況經取代之芳基，其中該等視情況存在之取代基選自OR1、NH2、NHMe、N(Me)2或雜環中之一或多者。
[115].如以上[114]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R選自氫；視情況經羥基、甲氧基、氟基或苯基中之一或多者取代之(C1-C3)烷基；視情況經羥基、氟基、甲氧基、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之苯基；或視情況經一或兩個甲基取代之含氮雜芳基。
[116].如以上[114]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-C(=O)R5。
[117].如以上[116]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R5選自(C1-C3)烷基及苯基，各基團可視情況經OR1、NH2、NHMe、N(Me)2或雜環取代。
[118].如以上[114]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-C(=O)OR5。
[119].如以上[118]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R5選自由以下各項組成之群：苯基及(C1-C4)烷基，各基團可經OR1取代。
[120].如以上[114]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-SO2R3。
[121].如以上[120]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R3選自由以下各項組成之群：(C1-C6)烷基、CF3及芳基；其中該芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、胺基或(C1-C4)烷氧基取代。
[122].如以上[114]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為SO2NR3R4。
[123].如以上[122]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R3選自由以下各項組成之群：氫、(C1-C3)烷基及視情況經羥基、鹵素、氰基、胺基或甲氧基取代之芳基；且R4為氫或甲基。
[124].如以上[114]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R為-C(=O)NR3R4。
[125].如以上[124]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中R3選自由以下各項組成之群：氫、(C1-C3)烷基及視情況經羥基、鹵素、氰基、胺基或甲氧基取代之芳基；且R4為氫或甲基。
[126].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Q為-S(O)2-。
[127].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者在各情況下獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基及鹵基(C1-C6)烷基，且其餘為氫。
[128].如以上[127]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中X1、X2、X3及X4中之一或兩者在各情況下獨立地選自氯基、氟基、(C1-C4)烷基及氟基(C1-C3)烷基，且其餘為氫。
[129].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z1及Z2在各情況下獨立地選自氫、鹵素、鹵基(C1-C6)烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基及鹵基(C1-C6)烷氧基。
[130].如以上[129]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z1為氫且Z2選自氫、鹵素、鹵基(C1-C6)烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基及鹵基(C1-C6)烷氧基。
[131].如以上[130]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[132].如以上[131]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2處於該環V與該磺醯基之連接處的對位。
[133].如以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中該相對立體化學具有式IIa或式IIb：
[134].如以上[133]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有式IIIa或式IIIb：
[135].如以上[133]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有式IIIc或式IIId：
[136].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[137].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[138].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[139].如以上[101]或根據本發明之其他實施例之化合物，其具有下式：
[140].如以上[136]、[137]、[138]或[139]或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z1為氫且Z2選自氫、鹵素、鹵基(C1-C6)烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基或鹵基(C1-C6)烷氧基。
[141].如以上[140]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[142].如以上[141]或根據本發明之其他實施例之化合物，其中Z2為三氟甲氧基。
[143].如以上[101]至[142]中之任一者或者根據本發明之其他實施例之化合物，其中V為苯基。
[144].一種在患者中治療疾病之方法，該疾病選自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自體免疫疾病
(d)年齡發作性蛋白質毒性疾病
(e)情感疾病
(f)尋常性痤瘡
(g)實體器官移植排斥
(h)移植物對抗宿主疾病
(i)心肥大
(j)病毒感染及
(k)寄生蟲感染； 該方法包括向該患者投與治療有效量之如以上[101]至[143]中之任一者或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[145].如以上[144]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該癌症選自由以下各項組成之群：卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肝細胞癌、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、結腸直腸癌及肉瘤。
[146].如以上[144]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療癌症，其中該癌症為化學療法抗性癌症。
[147].如以上[146]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該方法進一步包括投與一或多種其他癌症化學治療劑。
[148].如以上[144]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療年齡發作性蛋白質毒性疾病，其中該疾病選自由以下各項組成之群：阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病及肌萎縮性側索硬化。
[149].如以上[144]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療病毒感染。
[150].如以上[149]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該病毒感染由選自由以下各項組成之群的病毒引起：流感病毒、HIV-1、HPV、腺病毒、BKV、EBV、JCV、HCV、MCV、多瘤病毒、SV40、HTLV-1、HSV-1、CMV、B型肝炎病毒、BPV-1、1型人類嗜T細胞淋巴球病毒、日本腦炎病毒、RSV及西尼羅河病毒。
[151].如以上[144]或根據本發明之其他實施例之方法，其用於治療寄生蟲感染。
[152].如以上[151]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該寄生蟲感染由選自由以下各項組成之群的寄生蟲引起：瘧原蟲屬及泰勒原蟲屬。
[153].一種在癌症治療中恢復對一或多種化學治療劑之敏感性的方法，該方法包括投與有效量之如以上[101]至[143]中之任一者或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[154].一種在患者中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信號傳導途徑失調，該方法包括向該患者投與治療有效量之如以上[101]至[143]中之任一者或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[155].一種在患者中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症涉及Myc依賴性信號傳導途徑失調，該方法包括向該患者投與治療有效量之如以上[101]至[143]中之任一者或者根據本發明之其他實施例之化合物。
[156].一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如以上[101]至[143]中之任一項或根據本發明之其他實施例之化合物。
儘管已出於說明之目的而闡述典型實施例，但以上描述及實例不應被認為是對本發明範疇之限制。因此，熟習此項技術者可在不背離本發明之精神及範疇的情況下想到多種修改、改適及替代方案。

Claims (27)

  1. 一種式I化合物， 其中：D選自一直接鍵、-O-、-CH 2O-、-OCH 2-、-C(=O)NR D-及-N(R D)C(=O)-；R D選自氫及(C 1-C 6)烷基；T為苯環或者五員或六員雜芳族環；U為苯環或者五員或六員雜芳族環；X 1、X 2、X 3及X 4在各情況下獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷硫基、-NR 1R 2、-OR 1、-C(O)R 1、-OC(O)R 1、-C(O)NR 1R 2、-C(O)OR 1、-SR 1、-SO 2R 1及-SO 2NR 1R 2；R 1及R 2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫及(C 1-C 6)烷基；Q選自-O-、S(O) n-及-NR-；n為0、1或2；R選自氫、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、芳基或雜芳基；-SO 2R 3；-SO 2N(R 3R 4)；-C(=O)R 5；-C(=O)OR 5；或-C(=O)N(R 3R 4)；其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、芳基或雜芳基上之該等取代基選自由以下各項組成之群：羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 4)二烷基胺基、(C 1-C 4)醯基胺基、(C 1-C 4)烷基磺醯基、(C 1-C 4)烷硫基、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 7)環烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基及(C 1-C 4)烷氧基；R 3及R 4在各情況下獨立地選自氫、(C 1-C 6)烷基、芳基及芳基烷基，其 中該芳基或該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 4)二烷基胺基、(C 1-C 4)醯基胺基、(C 1-C 4)烷基磺醯基、(C 1-C 4)烷硫基、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基或(C 1-C 4)烷氧基取代；R 5選自氫、視情況經取代之(C 1-C 4)烷基或視情況經取代之芳基，其中該等視情況存在之取代基選自由以下各項組成之群：(C 1-C 3)烷基、OR 1、NH 2、NHMe、N(Me) 2及雜環；Y選自氫或羥基；V選自苯基、六員雜芳族環、呋喃及噻吩；Z 1及Z 2在各情況下獨立地選自由以下各項組成之群：氫、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、-(C 1-C 6)鹵烷硫基、-NR 1R 2、-NR 1C(O)R 2、-NR 1C(O)OR 6、-OR 1、-C(O)R 1、-OC(O)R 1、-C(O)NR 1R 2、-C(O)OR 1、-SR 1、-SO 2R 1及-SO 2NR 1R 2；且R 6為(C 1-C 8)烴。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為一直接鍵。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為-O-。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為-OCH 2-。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為-C(=O)NR D-。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為-N(R D)C(=O)-。
  7. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中T及U各自獨立地選自由以下各項組成之群：苯環及吡啶。
  8. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Y為羥基。
  9. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Q為-O-。
  10. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Q為-NR-。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R選自氫；視情況經OR 1、(C 3-C 7)環烷基、氟基或苯基中之一或多者取代之(C 1-C 6)烷基；視情況經羥基、甲基或氟基中之一或多者取代之(C 3-C 7)環烷基；視情況經羥基、甲氧基、鹵素、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之芳基；視情況經羥基、甲氧基、鹵素、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之雜芳基；-SO 2R 3；-SO 2NR 3R 4；-C(=O)R 5；-C(=O)OR 5；或-C(=O)NR 3R 4； R 3在各情況下選自氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、芳基及芳基烷基，其中該芳基及該芳基烷基之芳基視情況經羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 4)二烷基胺基、(C 1-C 4)醯基胺基、(C 1-C 4)烷基磺醯基、(C 1-C 4)烷硫基、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基及(C 1-C 4)烷氧基中之一或多者取代；R 4在各情況下選自氫及甲基；R 5選自視情況經取代之(C 1-C 4)烷基或視情況經取代之芳基，其中該等視情況存在之取代基選自OR 1、NH 2、NHMe、N(Me) 2或雜環中之一或多者。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R選自氫；視情況經羥基、甲氧基、氟基或苯基中之一或多者取代之(C 1-C 3)烷基；視情況經羥基、氟基、甲氧基、硝基、胺基或甲基中之一或多者取代之苯基；或視情況經一或兩個甲基取代之含氮雜芳基。
  13. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Q為-S(O) 2-。
  14. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之零、一或兩者在各情況下獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷基，且其餘為氫。
  15. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Z 1及Z 2在各情況下獨立地選自氫、鹵素、鹵基(C 1-C 6)烷基、-NR 1C(O)OR 6、(C 1-C 6)烷氧基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基。
  16. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中該相對立體化學具有式IIa或式IIb：
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：
  18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：
  19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：
  20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：
  21. 根據申請專利範圍第17項至第20項中任一項之化合物，其中Z 1為氫且Z 2為氫、氟基、氯基、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
  22. 根據申請專利範圍第1至6及17至20項中任一項之化合物，其中V為苯基。
  23. 一種根據申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物之用途，其係製備用於在患者中治療疾病之藥劑，該疾病選自：(a)癌症(b)糖尿病(c)自體免疫疾病(d)年齡發作性蛋白質毒性疾病(e)情感疾病(f)尋常性痤瘡(g)實體器官移植排斥(h)移植物對抗宿主疾病(i)心肥大(j)病毒感染及(k)寄生蟲感染。
  24. 一種根據申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物之用途，其係製備用於在癌症治療中恢復對一或多種化學治療劑之敏感性的藥劑。
  25. 一種根據申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物之用途，其係製備用於在患者中治療疾病或病症之藥劑，其中該疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信號傳導途徑失調。
  26. 一種根據申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物之用途，其 係製備用於在患者中治療疾病或病症之藥劑，其中該疾病或病症涉及Myc依賴性信號傳導途徑失調。
  27. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及根據申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3116857B1 (en) 2014-03-11 2019-02-06 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Constrained tricyclic sulfonamides
JP2017512766A (ja) 2014-03-11 2017-05-25 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ 抗癌剤としてのトリシクリル−２−アミノシクロアルカノール由来スルホンアミド
CA2994830A1 (en) * 2015-08-06 2017-02-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Stereospecific process for 3-heterocyclylcycloaliphatic-1,2-diols
WO2017044567A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
WO2021150700A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
WO2021150697A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
CN112778257A (zh) * 2021-01-21 2021-05-11 香港科技大学 一种将糠醇氧化为二氢吡喃酮类衍生物的绿色方法
US20240174611A1 (en) * 2021-02-08 2024-05-30 Rappta Therapeutics Oy Substituted cyclic modulators of protein phosphatase 2a (pp2a) and methods using same
EP4543863A1 (en) * 2022-06-23 2025-04-30 University Of Ottawa Ferroptosis inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634766A (en) 1983-10-31 1987-01-06 Merck Frosst Canada, Inc. 1,4-diaza-phenothiazines
GB8510680D0 (en) 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
US4882351A (en) 1987-10-14 1989-11-21 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
EP0679641B1 (en) 1993-07-26 2002-10-02 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring
WO1997030038A1 (en) 1996-02-15 1997-08-21 Mitsubishi Chemical Corporation Diarylsultam derivatives
US6333322B1 (en) 1996-03-13 2001-12-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same
US6583138B1 (en) 1998-02-27 2003-06-24 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic-ring condensed benzothiazine compound
WO2002024657A2 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
JP4428053B2 (ja) 2002-02-05 2010-03-10 味の素株式会社 ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
TW200400816A (en) 2002-06-26 2004-01-16 Lilly Co Eli Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
WO2006066879A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Devgen N.V. Compounds with kv4 ion channel activity
IT1362675B (it) 2005-03-15 2009-06-25 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa N-idrossiammidi -sostituiti con gruppi triciclici come inibitori dell'istone deacelitasi,loro preparazione ed impiego in formulazioni farmaceutiche
AP2007004234A0 (en) 2005-04-22 2007-12-31 Alantos Pharm Holding Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
GB0508992D0 (en) 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
WO2008121859A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using tricyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
MX343687B (es) * 2011-05-06 2016-11-16 Zafgen Inc Compuestos sulfonamida tricíclica y métodos para su fabricación y uso.
CA2844985A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Mt. Sinai School Of Medicine Tricyclic compounds as anticancer agents
EP2887803A4 (en) 2012-08-24 2016-08-03 Univ Texas PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS
CN102942562B (zh) 2012-12-05 2014-10-01 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
KR20150119390A (ko) 2013-02-19 2015-10-23 이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이 항암제로서의 삼환식 헤테로사이클
JP2017512766A (ja) * 2014-03-11 2017-05-25 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ 抗癌剤としてのトリシクリル−２−アミノシクロアルカノール由来スルホンアミド
EP3116857B1 (en) 2014-03-11 2019-02-06 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Constrained tricyclic sulfonamides
CA2994830A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Stereospecific process for 3-heterocyclylcycloaliphatic-1,2-diols
WO2017044572A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ring constrained diarylamino sulfonamides as anti-cancer agents
WO2017044567A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
WO2017044575A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Constrained benzhydryl sulfonamides as anticancer and neuroprotective agents
WO2017044571A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic sultam sulfonamides as anticancer and neuroprotective agents

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