TW201808937A - 針對疼痛具有多模態活性的四氫哌喃和噻喃衍生物 - Google Patents
針對疼痛具有多模態活性的四氫哌喃和噻喃衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201808937A TW201808937A TW106116769A TW106116769A TW201808937A TW 201808937 A TW201808937 A TW 201808937A TW 106116769 A TW106116769 A TW 106116769A TW 106116769 A TW106116769 A TW 106116769A TW 201808937 A TW201808937 A TW 201808937A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- compound
- alkyl
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 55
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 150000004882 thiopyrans Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 577
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 104
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 274
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 233
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 232
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 206
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 206
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 159
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 142
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 130
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 126
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 121
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 108
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 98
- -1 2-methylprop-1-enyl Chemical group 0.000 claims description 89
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 81
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 61
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 51
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 39
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 32
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 32
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 44
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 40
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 40
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 40
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 36
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 36
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 35
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 35
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 35
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 34
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 34
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 22
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Chemical group 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 19
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 19
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N (1R)-1,13-dimethyl-10-prop-2-enyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol hydrochloride Chemical compound CC1C2CC3=C([C@@]1(CCN2CC=C)C)C=C(C=C3)O.Cl ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YZGYKWJZOBALKZ-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CCN(C(O)=O)C1 YZGYKWJZOBALKZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- YYCPQEKHXOHJNG-LBPRGKRZSA-N (3s)-n-benzyl-n-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN([C@@H]1CNCC1)CC1=CC=CC=C1 YYCPQEKHXOHJNG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PVXRGTWRJQHSMO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-iodopiperidine Chemical compound C1CC(I)CCN1CC1=CC=CC=C1 PVXRGTWRJQHSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMWGYNCAGXLKEQ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(2-iodoethoxy)propane Chemical compound ICC(C)OCCI FMWGYNCAGXLKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAUKKFMRLMOULV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopiperidine Chemical compound IN1CCCCC1 GAUKKFMRLMOULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZKOHFVJCKMHYSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC(CC#N)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZKOHFVJCKMHYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYHMWJJNWZWCH-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrCC1=CC=CC=N1 QJYHMWJJNWZWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVPNKWZLRHWGP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NCC.C(C)NCC Chemical compound C(C)(C)NCC.C(C)NCC BOVPNKWZLRHWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000836994 Homo sapiens Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FLZDRQXGVYVYSL-VAWYXSNFSA-N N#CC(C)C\N=N\CC(C)C#N Chemical compound N#CC(C)C\N=N\CC(C)C#N FLZDRQXGVYVYSL-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N N-formylnornicotine Natural products O=CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- SIISYXWWQBUDOP-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanethione Chemical compound N=1C=CNC=1C(=S)C1=NC=CN1 SIISYXWWQBUDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- QIYMNRAEMIOSIN-UHFFFAOYSA-N butyl 4-iodopiperidine-1-carboxylate Chemical group CCCCOC(=O)N1CCC(I)CC1 QIYMNRAEMIOSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021473 hassium Inorganic materials 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000005367 kimax Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CC JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- DREZSGMJZREOGS-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-3-[benzyl(methyl)amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN([C@@H]1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 DREZSGMJZREOGS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KWQRKOSMSFLBTJ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明涉及具有針對西格馬(σ)受體和μ-類鴉片受體二者的雙重藥理學活性的四氫哌喃和噻喃衍生物，涉及此類化合物之製備方法，涉及包含它們的醫藥組成物，並且涉及它們在療法中之用途，特別是用於治療疼痛。
Description
本發明涉及具有針對西格馬(σ)受體和μ-類鴉片受體(MOR或mu-類鴉片受體)的雙重藥理學活性之化合物，並且更具體地，涉及具有此藥理學活性的四氫哌喃和噻喃衍生物；涉及此類化合物之製備方法；涉及包含它們之醫藥組成物；並且涉及它們在療法中之用途，特別是用於治療疼痛。
充分的疼痛管理構成了一項重要的挑戰，因為目前可用的治療在許多情況下僅提供適度改善，這使得許多患者的疼痛未被減輕[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)(Turk DC，Wilson HD，Cahana A，慢性非癌性疼痛的治療，柳葉刀377，2226-2235(2011))]。疼痛影響很大一部分的人口，其估算患病率為20%左右，並且它的發病率(特別是在慢性疼痛的情況下)由於人口老齡化而不斷增加。此外，疼痛明顯與共病(如抑鬱、焦慮和失眠)有關，這導致重要的生產力損失以及社會經濟負擔[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)(Goldberg DS，McGee SJ，疼痛--全球公共衛生優先事項，BMC公共衛生，11，770(2011))]。現有的疼痛療法包括非甾體抗炎藥物(NSAID)、類鴉片激動劑、鈣離子通道阻斷劑和抗抑鬱藥，但是鑒於它們的安全率，它們還遠非最適的療法。它們全都顯示出有限的功效和一系列妨礙其應用的繼發效應，尤其是在慢性環境下。
如上所述，可供用於治療疼痛的治療類型很少，而類鴉片藥物係當中最有效的，尤其是在應對重度疼痛狀況時。它們藉由三種不同類型的類鴉片受體(μ、κ和γ)發揮作用，該等受體係跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)。主要的鎮痛作用仍歸因於μ-類鴉片受體(MOR)的啟動。然而，MOR激動劑的普遍施用由於其重要的副作用(如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐和生理依賴性)而受到限制[Meldrum,M.L.(Ed.).Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management,Vol 25.IASP Press,Seattle,2003(Meldrum，M.L.(編輯)，類鴉片藥物和疼痛緩解：歷史展望，疼痛研究和管理上的進展，第25卷，IASP出版社，西雅圖，2003)]。此外，MOR激動劑對於治療慢性疼痛不是最適的，如藉由嗎啡對抗慢性疼痛病症時減弱的效力所指示的。相對於它對抗急性疼痛的高效力，這對於神經源性或炎症性起源的慢性疼痛病症尤其得以證明。慢性疼痛可以導致MOR下調的發現可以為長期治療情況下嗎啡功效的相對缺乏提供分子基礎[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain：Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)(Dickenson，A.H.，Suzuki，R.，神經性疼痛中的類鴉片藥物：來自動物研究的線索，歐洲疼痛雜誌，9，113-6(2005))]。此外，用嗎啡進行長時間治療可能導致對其鎮痛效果的耐受性，這最有可能是由於治療誘導的MOR下調、內化及其他調節機制。其結果係，為了維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，長期治療可導致劑量給藥的顯著增長，但是MOR激動劑狹窄的治療窗最終導致不可接受的副作用和差的患者順應性。
西格馬-1(σ1)受體於35年前被發現並且最初被指定為類鴉片家族的新亞型，但是後來基於對SKF-10,047的鏡像異構物的研究，確立起來它的獨立性。σ1受體與鎮痛的最初聯繫係由Chien和Pasternak建立起來的[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett. 190,137-9(1995)(Chien CC，Pasternak GW，西格瑪拮抗劑增強大鼠的類鴉片鎮痛作用，神經科學快報，190，137-9(1995))]，基於以下發現，他們將其描述為內生的抗類鴉片系統：σ1受體激動劑抵抗類鴉片受體介導的鎮痛，同時σ1受體拮抗劑(如氟哌啶醇)增強鎮痛。
很多另外的臨床前證據已經表明σ1受體在治療疼痛中的明顯作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1受體：A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)(Zamanillo D，Romero L，Merlos M，Vela JM，西格瑪1受體：一種新的疼痛治療靶標，歐洲藥理學雜誌，716，78-93(2013))]。σ1受體敲除小鼠(其沒有顯示出顯而易見的表型並且能察覺正常的感官刺激)的發展係這項努力中的關鍵里程碑。在生理條件下，發現σ1受體敲除小鼠對機械刺激和熱刺激的響應不能與WT小鼠區別開來，但是當超敏反應發揮作用時，對於發展疼痛行為它們顯示出具有比WT小鼠更高的耐受性。因此，在σ1受體敲除小鼠中，辣椒素不會誘發機械性超敏反應，福馬林誘導的疼痛的兩相均有減少，並且在部分坐骨神經結紮之後或在用紫杉醇處理之後(該等係神經性疼痛的模型)，冷和機械性超敏反應高度減弱。該等作用中的許多藉由σ1受體拮抗劑的使用得到證實並且導致一種化合物S1RA在用於治療不同疼痛情況的臨床試驗中有所進展。化合物S1RA表現出使在神經損傷(即，神經性疼痛病症)之後神經性疼痛和快感缺失狀況的實質性降低，並且如在操作性自我給予模型(神經受損的小鼠，而非假手術的小鼠)中所展示的，獲得操作性反應從而得到它(據推測得到疼痛緩解)，這指示σ1受體拮抗作用緩解神經性疼痛並且還處理一些與疼痛狀態相關的共病(即，快感缺失，抑鬱症的核心症狀)。
疼痛本質上係多模態的，因為在幾乎所有疼痛狀態中，涉及若干傳遞質、信號傳導途徑和分子機制。因此，單模態的療法無法提供完全的疼痛 緩解。當前，組合現有療法係常用的臨床實踐，並且很多努力的方向係評價臨床研究中可用藥物的最佳組合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain：a call for more clinical studies.J.Pain 12,157-166(2011)(Mao J，Gold MS，Backonja M，用於慢性疼痛的組合藥物療法：呼籲更多的臨床研究，疼痛雜誌，12，157-166(2011))]。因此，迫切需要創新治療法以解決這一未滿足的醫療需求。
如前所述，類鴉片藥物係當中最有效的鎮痛藥，但是它們也產生各種不良作用，這就嚴重限制了它們的用途。
因此，仍然需要尋找在疼痛治療中具有替代的或改善的藥理學活性的化合物，該等化合物既有效又顯示出所希望的選擇性，並且具有良好的“可藥性(drugability)”特性，即與給予、分散、新陳代謝和排泄相關的良好藥物特性。
因此，可以將技術問題由此歸結為尋找在疼痛治療中具有替代的或改善的藥理學活性的化合物。
鑒於當前可用的療法和臨床實踐的現有結果，本發明藉由組合成結合至兩種不同的與疼痛治療相關的受體的單一化合物而提供了解決方案。這主要藉由提供根據本發明的化合物來實現，該等化合物結合至μ-類鴉片受體和σ1受體二者。
在一個方面中，本發明的主要目的是針對用於在治療疼痛中使用的具有結合至σ1受體和μ-類鴉片受體的雙重活性的四氫哌喃和噻喃衍生物。
因為本發明的目的在於提供一種化合物或一系列化學上相關的化合物，該等化合物充當σ1受體和μ-類鴉片受體的雙配位基，一非常較佳的實施 方式係如果該化合物具有針對兩種受體較佳的是<1000nM，更較佳的是<500nM，甚至更較佳的是<100nM的表示為Ki的結合。
更具體地說，本發明的主要方面涉及具有通式(I)之化合物，
其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m、n、p和q係如下在詳細說明書中所定義的。
在另一個方面中，本發明涉及具有通式(I-a)之化合物，
其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m、n、p和q係如下在詳細說明書中所定義的。
在另一個方面中，本發明涉及具有通式(I-b)之化合物，
其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m、n、p和q係如下在詳細說明書中所定義的。
本發明的另外的目的涉及用於製備具有通式(I)、(I-a)或(I-b)之化合物之方法。
本發明的仍另外的目的涉及一些中間體化合物用於製備具有通式(I)、(I-a)或(I-b)之化合物之用途。
包含具有化學式(I)、(I-a)或(I-b)之化合物的醫藥組成物也是本發明的目的。
最後，本發明的目的是化合物作為藥物並且更具體地說用於治療疼痛和疼痛相關病症之用途。
本發明針對具有針對西格馬(σ)受體和μ-類鴉片受體二者的雙重藥理學活性的結構不同的四氫哌喃和噻喃衍生物的家族，由此藉由提供此類雙重化合物而解決了上述鑒定替代的或改善的疼痛治療的問題。
本發明針對用於在治療疼痛中使用的具有結合至σ1受體和μ-類鴉片受體的雙重活性的化合物。
因為本發明的目的在於提供一種化合物或一系列化學上相關的化合物，該等化合物充當σ1受體和μ-類鴉片受體的雙配位基，一較佳的實施方式係如果該化合物具有針對兩種受體較佳的是<1000nM，更較佳的是<500nM，甚至更較佳的是<100nM的表示為Ki的結合。
申請人已經出人意料地發現，提供用於治療疼痛和疼痛相關障礙的新的有效且替代的的問題可以藉由使用多模態平衡鎮痛方法來解決，該方法將兩種不同的協同活性組合在單一藥物中(即雙配位基，其係雙功能的並且結合至μ-類鴉片受體和σ1受體)，由此藉由σ1啟動來增強類鴉片鎮痛作用，而不增加不希望的副作用。這支持了雙重MOR/σ1受體化合物的治療價值，由此該σ1受體結合組分充當MOR結合組分的內在佐劑。
這種解決方案提供了兩種機制互相補充的優勢，以便使用基於增強鎮痛所需更低且更好的耐受劑量來治療疼痛和慢性疼痛，而避免μ-類鴉片受體激動劑的不良事件。
具有與μ-類鴉片受體和σ1受體二者結合的雙重化合物藉由與現有的類鴉片療法相比達到優異的鎮痛作用(相對于僅類鴉片組分的效力有所增強)，降低的副作用範圍(相比于僅類鴉片組分，安全係數有所增加)顯示出高價值的治療潛力。
有利的是，根據本發明的雙重化合物將另外顯示出一種或多種以下功能：σ1受體拮抗作用和μ-類鴉片受體激動作用。儘管如此，應當指出，“拮 抗作用”和“激動作用”這兩種功能還按它們的效果細分為子功能，像部分激動作用或反激動作用。因此，應該在相對較寬的頻寬之內考慮雙重化合物的功能。
指名的受體之一的拮抗劑阻斷或抑制激動劑介導的應答。已知的子功能是中性拮抗劑或反激動劑。
指名的受體之一的激動劑增加該受體的活性高於其基礎水平。已知的子功能是完全激動劑或部分激動劑。
此外，這兩種機制互相補充，因為MOR激動劑在神經性疼痛治療中僅略微有效，而σ1受體拮抗劑在臨床前神經性疼痛模型中顯示出出色的效果。因此，σ1受體組分為類鴉片藥物抗性疼痛增加了獨特的鎮痛作用。最後，該雙重方法在慢性疼痛治療中比MOR激動劑具有明顯優勢，因為基於增強鎮痛所需更低且更好的耐受劑量，而沒有MOR激動劑的不良事件。
使用設計的多重配位基的另一個優勢係藥物-藥物相互作用的風險較混合物或多組分藥物更小，由此涉及更簡單的藥代動力學和更小的患者間變異性。另外，此方法可借由處理較複雜的病因而相對於單機制藥物改善患者順應性和加寬治療應用。它也被視為改善使用“一種藥物-一種靶標(one drug-one target)”方法所獲得的研發輸出(R&D output)的一種方式，近年來一直飽受爭議[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)(Bornot A，Bauer U，Brown A，Firth M，Hellawell C，Engkvist O，從藥物化學和生物學結合的角度來看雙重作用調節劑的系統性開發，藥物化學雜誌，56，1197-1210(2013))]。
在其更廣泛的方面中，本發明針對具有通式(I)之化合物：
其中 R1係或； m係1、2或3；n係0、1或2；p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳；X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； Y係-S-或-O-；R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，R3和R3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；並且其中 選自
其中Rn選自未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基。
在一個實施方式中，本發明針對具有通式(I-a)之化合物：
其中 R1係或； m係1、2或3；n係0、1或2；p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳；X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； Y係-S-或-O-；R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，R3和R3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；並且其中 選自
其中Rn選自未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基。
在一個實施方式中，本發明針對具有通式(I-b)之化合物：
其中 R1係或； m係1、2或3；n係0、1或2；p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳；X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； Y係-S-或-O-；R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，R3和R3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；並且其中 選自
其中Rn選自未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基。
根據本發明的以上該等化合物視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個實施方式中，根據本發明的該等化合物視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或 呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽的形式。
在又一個實施方式中，以下附帶條件適用：R1不是-CH2NH2。
在又一個實施方式中，以下附帶條件適用：R1不是-CN。
在又一個實施方式中，排除以下化合物：
在又一個實施方式中，排除以下化合物：
在一個另外的實施方式中，W係N或CH。
在一個另外的實施方式中，W係N。
在一個另外的實施方式中，W係CH。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係具有通式(I’)之化合物
其中，R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、m、n和q係如在說明書中所定義的。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係具有通式(I2’)之化合物
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、m、n和q係如在說明書中所定義的。
在又一個實施方式中，對於上文描述的具有通式(I)之化合物，其中
該等化合物因此係具有通式(I3’)之化合物
其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m、n和q係如在說明書中所定義的；較佳的是，具有通式(I3’)之化合物係具有通式(I4’)之化合物
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m和q係如在說明書中所定義的；較佳的是，具有通式(I4’)之化合物係具有通式(I4b’)之化合物
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、X、W和m係如在說明書中所定義的。
在又一個實施方式中，對於上文描述的具有通式(I)之化合物，其中
該等化合物因此係具有通式(I5’)之化合物
其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、Rn、X、Y、W、m、n和q係如在說明書中所定義的；較佳的是，具有通式(I5’)之化合物係具有通式(I6’)之化合物
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m和q係如在說明書中所定義的；在又一個實施方式中，對於上文描述的具有通式(I)之化合物，其中
該等化合物因此係具有通式(I7’)之化合物
其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、Rn、X、Y、W、m、n和q係如在說明書中所定義的，較佳的是，具有通式(I7’)之化合物係具有通式(I8’)之化合物
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、Rn、X、Y、W、m和q係如在說明書中所定義的。
在又一個實施方式中，對於上文描述的具有通式(I)之化合物，其中
該等化合物因此係具有通式(I9’)之化合物
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m和q係如在說明書中所定義的；在又一個實施方式中，對於上文描述的具有通式(I)之化合物，其中
該等化合物因此係具有通式(I11’)之化合物
(I11’)；其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m、n和q係如在說明書中所定義的；較佳的是，具有通式(I11’)之化合物係具有通式(I12’)之化合物
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W、m和q係如在說明書中所定義的；為了清楚起見，還參考以下關於烷基等或芳基等的取代的定義中的以下陳述，“其中當不同的自由基R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn同時存在於化學式I中時，它們可以是相同的或不同的”。此陳述反映在以下起源於並落入通式(I4’)連同化學式(I)之通式(I4a’)中。
其中R1、R2、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、X、Y、W和q係如在說明書中所定義的。另外，將m’(係0或1)、R5”和R5'''加入。因此，如上所述，此陳述反映在R5”和R5'''係或可以是與R5和R5’不同或相同，並且-相應地-為0或1的m’自然起源於m(在通式(I)或(I4’)中係1或2)。
對於通式像通式(I)以及上述其他通式(I’)至(I12’)，細節上作必要的修改將同樣適用。
為了清楚起見，因為具有通式(I-a)、(I-b)、(I’)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I5’)、(I6’)、(I7’)、(I8’)、(I9’)、(I10’)、(I11’)、(I12’)、(I4a’)或(I4b’)之化合物被包括在通式(I)中，當那些基團存在於所提及的馬庫什(Markush)通式中時，在本說明書中描述的並且涉及具有通式(I)之化合物的所有基團和定義也適用於具有通式(I-a)、(I-b)、(I’)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I5’)、(I6’)、(I7’)、(I8’)、(I9’)、(I10’)、(I11’)或(I12’)、(I4a’)和(I4b’)之化合物以及所有合成中間體。
為了清楚起見，在本說明書中描述的並且涉及具有通式(I)、(I’)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I5’)、(I6’)、(I7’)、(I8’)、(I9’)、(I10’)、(I11’)或(I12’)之化合物以及具有部分(Q)之所有合成中間體的所有化合物
也可以涉及展示出立體化學像(Q1)或(Q2)之化合物
為了清楚起見，馬庫什通式(I)
等同於
其中僅-C(R5R5’)-和-C(R3R3’)-被包括在括弧中並且m或n分別意指-C(R5R5’)-或-C(R3R3’)-重複的次數。這同樣將適用于馬庫什通式(I’)、(I-a)、(I-b)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I4a’)、(I4b’)、(I5’)、(I6’)、(I7’)、(I8’)、(I9’)、(I10’)、(I11’)或(I12’)以及所有合成中間體(適用時)。因此通常，(適用時)在所有馬庫什通式(I)、(I’)、(I-a)、(I-b)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I4a’)、(I4b’)、(I5’)、(I6’)、(I7’)、(I8’)、(I9’)、(I10’)、(I11’)或(I12’)以及所有合成中間體(適用時)中，m和n分別意指-C(R5R5’)-或-C(R3R3’)-重複的次數。
另外，並且為了清楚起見，應當進一步理解的是，如果n係0，那麼R2自然仍存在于馬庫什通式(I’)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I4a’)、(I4b’)、(I5’)、(I6’)、(I7’)、(I8’)、(I9’)、(I10’)、(I11’)或(I12’)中。
本發明的另一個另外的實施方式涉及化合物 (4-(4-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌-1-基)四氫-2H-哌喃 -4-基)(吡啶-2-基)甲酮；化合物206)和 (4-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)四氫-2H-哌喃 -4-基)(吡啶-2-基)甲酮；化合物207)。
根據本發明的該等化合物206和207視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽的形式。
在本發明的上下文中，烷基被理解為意指飽和的、直鏈的或支鏈的烴，其可以是未經取代的或被取代一次或若干次。它包括例如-CH3和-CH2-CH3。在該等自由基中，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，並且C1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基自由基較佳的是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果經取代的話，還有CHF2、CF3或CH2OH等。較佳的是，在本發明的上下文中，烷基被理解為C1-8烷基像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基；較佳的是C1-6烷基像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基；更較佳的是C1-4烷基像甲基、乙基、丙基或丁基。
烯基被理解為意指不飽和的、直鏈的或支鏈的烴，其可以是未經取代的或被取代一次或若干次。它包括基團像例如-CH=CH-CH3。烯基自由基較佳的是乙烯基(vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。較佳的是，在本發明的上下文中，烯基係C2-10-烯基或C2-8-烯基像乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或係C2-6-烯基像乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、或己烯；或係C2-4-烯基像乙烯、丙烯、或丁烯。
炔基被理解為意指不飽和的、直鏈的或支鏈的烴，其可以是未經取代的或被取代一次或若干次。它包括基團像例如-C=C-CH3(1-丙炔基)。較佳的是，在本發明的上下文中，炔基係C2-10-炔基或C2-8-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或係C2-6-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔；或係C2-4-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔。
在本發明的上下文中，關於烷基(也適用於烷基芳基、烷基雜環基或烷基環烷基)、烯基、炔基和O-烷基，除非另外定義，否則術語經取代的被理解為意指碳原子上的至少一個氫自由基被鹵素(F、Cl、Br、I)、-NRcRc'''、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-C(O)ORc、-CN、-C(O)NRcRc’、鹵代烷基、鹵代烷氧基或-OC1-6烷基替代，Rc係由R11、R12、R13表示的(Rc’係由R11’、R12’、R13’表示的；Rc”係由R11”、R12”、R13”表示的；Rc'''係由R11'''、R12'''、R13'''表示的；Rc''''係由R11''''、R12''''、R13''''表示的)，其中R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn係如在說明書中所定義的，並且其中當不同的自由基R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn同時存在於化學式I中時，它們可以是相同的或不同的。
最較佳的是，在本發明的上下文中，關於烷基(也適用於烷基芳基、烷基雜環基或烷基環烷基)、烯基、炔基或O-烷基，經取代的被理解為任何烷基(也適用於烷基芳基、烷基雜環基或烷基環烷基)、烯基、炔基或O-烷基(如果經取代的話)被以下各項中的一種或多種取代：鹵素(F、Cl、Br、I)、 -ORc、-CN、-SRc’-S(O)Rc、-S(O)2Rc、鹵代烷基、鹵代烷氧基或-OC1-6烷基，Rc係由R11、R12、R13表示的(Rc’係由R11’、R12’、R13’表示的；Rc”係由R11”、R12”、R13”表示的；Rc'''係由R11'''、R12'''、R13'''表示的；Rc''''係由R11''''、R12''''、R13''''表示的)，其中R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn係如在說明書中所定義的，並且其中當不同的自由基R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn同時存在於化學式I中時，它們可以是相同的或不同的。
在相同分子上以及在相同碳原子上的多於一個的替代可以具有相同或不同的取代基。這包括例如在相同的C原子上(如在CF3的情況下)或在相同分子的不同位置處(如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情況下)被置換的3個氫。
在本發明的上下文中，鹵代烷基被理解為意指被鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的烷基。它包括例如-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CCl3、-CF3和-CH2-CHCI2。較佳的是，在本發明的上下文中，鹵代烷基被理解為鹵素取代的C1-4-烷基(表示鹵素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基)。因此，鹵素取代的烷基自由基較佳的是甲基、乙基、丙基、和丁基。較佳的實例包括-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、和-CF3。
在本發明的上下文中，鹵代烷氧基被理解為意指被鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的-O-烷基。它包括例如-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2、-OCCl3、-OCF3和-OCH2-CHCI2。較佳的是，在本發明的上下文中，鹵代烷基被理解為鹵素取代的-OC1-4-烷基(表示鹵素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基)。因此，鹵素取代的烷基自由基較佳的是O-甲基、O-乙基、O-丙基、和O-丁基。較佳的實例包括-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2、和-OCF3。
在本發明的上下文中，環烷基被理解為意指飽和與不飽和(但不是芳香族)環烴(在環中沒有雜原子)，其可以是未經取代的或被取代一次或 若干次的。此外，C3-4-環烷基表示C3-或C4-環烷基，C3-5-環烷基表示C3-、C4-或C5-環烷基，C3-6-環烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-環烷基，C3-7-環烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C3-8-環烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環烷基，C4-5-環烷基表示C4-或C5-環烷基，C4-6-環烷基表示C4-、C5-或C6-環烷基，C4-7-環烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C5-6-環烷基表示C5-或C6-環烷基並且C5-7-環烷基表示C5-、C6-或C7-環烷基。實例係環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基，以及還有金剛烷基。較佳的是，在本發明的上下文中，環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；或係C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；或係C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其是環戊基或環己基。
芳基被理解為意指5至18員單環或多環系統，其具有至少一個芳香族環，但即使在僅一個環中也沒有雜原子。實例係苯基、萘基、熒蒽基、茀基、萘滿基、二氫茚基、9H-茀基或蒽基自由基，其可以是未經取代的或取代一次或若干次的。最較佳的是，在本發明的上下文中，芳基被理解為苯基、萘基或蒽基，較佳的是苯基。
雜環基自由基或基團(在下文也稱為雜環基)被理解為意指5至18元單或多雜環的環系統，其中至少一個飽和或不飽和的環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫。雜環基團也可以被取代一次或若干次。
實例包括非芳香族雜環基，如四氫哌喃、氮雜環庚烷(oxazepane)、啉、哌啶、吡咯啶，以及雜芳基，如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、酞、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑和喹唑啉。
如在此所理解的，雜環基內的亞組包括雜芳基和非芳香族雜環基。
- 雜芳基(等同於雜芳香族自由基或芳香族雜環基)係具有一個或多個環的芳香族5至18員單環或多環的雜環的環系統，其中至少一個芳香族5至18元環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個環的芳香族5至18員單環或多環的雜環的環系統，其中至少一個芳香族環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫，更較佳的是選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、酞、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、唑、噻吩和苯并咪唑；
- 非芳香族雜環基係具有一個或多個環的5至18員雜環的環系統，其中至少一個環-這個(或該等)環則不是芳香族的-在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫，較佳的是具有一個或兩個環的5至18員單環或多環的雜環的環系統，其中一個或兩個環-這一個或兩個環則不是芳香族的-在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫，更較佳的是選自奧沙西泮、吡咯啶、哌啶、哌、四氫哌喃、啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶(oxopyrrolidine)、苯并二、氧雜環丁烷，尤其是苯并二、啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶、氧雜環丁烷和吡咯啶。
較佳的是，在本發明的上下文中，雜環基被定義為具有一個或多個飽和或不飽和環的5至18員單環或多環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫。較佳的是，它係具有一個或兩個飽和或不飽和環的5至18員單環或多 環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫。
雜環基的較佳的實例包括氧雜環丁烷、氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、酞、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、吡、吲唑、苯并二、噻唑、苯并噻唑、啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氮雜環庚烷、氧雜環丁烷和吡咯啶。
在本發明的上下文中，側氧基吡咯啶被理解為意指吡咯啶-2-酮。
關於芳香族雜環基(雜芳基)、非芳香族雜環基、芳基和環烷基，當環系統同時落入上述環定義的兩個或更多個內時，那麼如果至少一個芳香族環含有雜原子，首先將環系統定義為芳香族雜環基(雜芳基)。如果芳香族環沒有含有雜原子，那麼如果至少一個非芳香族環含有雜原子，該環系統被定義為非芳香族雜環基。如果非芳香族環沒有包含雜原子，那麼如果它含有至少一個芳基環，該環系統被定義為芳基。如果不存在芳基，那麼如果存在至少一個非芳香族環烴，該環系統被定義為環烷基。
在本發明的上下文中，烷基芳基被理解為意指藉由C1-6-烷基(參見上文)連接到另一個原子的芳基基團(參見上文)，其可以是支鏈或直鏈的，並且係未經取代的或被取代一次或若干次的。較佳的是，烷基芳基被理解為意指藉由1至4個(-CH2-)基團連接至另一個原子的芳基基團(參見上文)。最較佳的是，烷基芳基係苄基(即-CH2-苯基)。
在本發明的上下文中，烷基雜環基被理解為意指藉由C1-6-烷基(參見上文)連接到另一個原子的雜環基基團(參見上文)，其可以是支鏈或直鏈的，並且係未經取代的或被取代一次或若干次的。較佳的是，烷基雜環基被理解為意指藉由1至4個(-CH2-)基團連接至另一個原子的雜環基基團(參見上文)。最較佳的是，烷基雜環基係-CH2-吡啶。
在本發明的上下文中，烷基環烷基被理解為意指藉由C1-6-烷基(參見上文)連接到另一個原子的環烷基基團(參見上文)，其可以是支鏈或直鏈的，並且係未經取代的或被取代一次或若干次的。較佳的是，烷基環烷基被理解為意指藉由1至4個(-CH2-)基團連接至另一個原子的環烷基基團(參見上文)。最較佳的是，烷基環烷基係-CH2-環丙基。
較佳的是，芳基係單環芳基。更較佳的是，芳基係5、6或7員單環芳基。甚至更較佳的是，芳基係5或6員單環芳基。
較佳的是，雜芳基係單環雜芳基。更較佳的是，雜芳基係5、6或7員單環雜芳基。甚至更較佳的是，雜芳基係5或6員單環雜芳基。
較佳的是非芳香族雜環基係單環非芳香族雜環基。更較佳的是，非芳香族雜環基係4、5、6或7員單環非芳香族雜環基。甚至更較佳的是，非芳香族雜環基係5或6員單環非芳香族雜環基。
較佳的是，環烷基係單環環烷基。更較佳的是，環烷基係3、4、5、6、7或8員單環環烷基。甚至更較佳的是，環烷基係3、4、5或6員單環環烷基。
關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，除非另外定義，否則經取代的被理解為意指芳基或烷基-芳基、環烷基或烷基-環烷基、雜環基或烷基-雜環基的環系統被以下各項中的一種或多種取代：鹵素(F、Cl、Br、I)、-Rc、-ORc、-CN、-NO2、-NRcRc'''、 -C(O)ORc、NRcC(O)Rc’、-C(O)NRcRc’、-NRcS(O)2Rc’、=O、-OCH2CH2OH、-NRcC(O)NRc’Rc”、-S(O)2NRcRc’、-NRcS(O)2NRc’Rc”、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc或C(CH3)ORc；NRcRc'''，其中Rc、Rc’、Rc”和Rc'''獨立地是H或飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的、經取代的或未經取代的C1-6-烷基；飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的、經取代的或未經取代的C1-6-烷基；飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的、經取代的或未經取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的、經取代的或未經取代的-S-C1-6-烷基；飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的、經取代的或未經取代的-C(O)-C1-6-烷基-基團；飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的、經取代的或未經取代的-C(O)-O-C1-6-烷基-基團；經取代的或未經取代的芳基或烷基-芳基；經取代的或未經取代的環烷基或烷基-環烷基；經取代的或未經取代的雜環基或烷基-雜環基，Rc係R11、R12或R14之一(Rc’係R11’、R12’或R14’之一；Rc”係R11”、R12”或R14”之一；Rc'''係R11'''、R12'''或R14'''之一；Rc''''係R11''''、R12''''或R14''''之一)，其中R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn係如在說明書中所定義的，並且其中當不同的自由基R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn同時存在於化學式I中時，它們可以是相同的或不同的。
最較佳的是，在本發明的上下文中，關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，經取代的被理解為任何芳基、環烷基和雜環基被以下各項中的一種或多種取代(也適用於烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基)：鹵素(F、Cl、Br、I)、-Rc、-ORc、-CN、-NO2、-NRcRc'''、NRcC(O)Rc’、-NRcS(O)2Rc’、=O、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或C(CH2)ORc；未經取代或被ORc或鹵素(F、Cl、Br、I)中的一種或多種取代的-OC1-4烷基，-CN，或未經取代或被ORc或鹵素(F、Cl、Br、I)中的一種或多種取代的-C1-4烷基，Rc係R11、R12或R14之一(Rc’係R11’、R12’或R14’之一；Rc”係R11”、R12”或R14”之一；Rc'''係R11'''、R12'''或R14'''之一；Rc''''係R11''''、R12''''或R14''''之一)，其中R1至R14'''' 以及Rx、Rx’和Rn係如在說明書中所定義的，並且其中當不同的自由基R1至R14''''以及Rx、Rx’和Rn同時存在於化學式I中時，它們可以是相同的或不同的。
此外，關於環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基雜環基)即非芳香族雜環基(包括非芳香族烷基-雜環基)，除非另外定義，否則經取代的也被理解為意指環烷基或烷基-環烷基、非芳香族雜環基或非芳香族烷 基-雜環基的環系統被(導致螺環結構)或=O取代。
此外，關於環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基雜環基)即非芳香族雜環基(包括非芳香族烷基-雜環基)，除非另外定義，否則經取代的也被理解為意指環烷基或烷基-環烷基、非芳香族雜環基或非芳香族烷基-雜環基的環系統的取代係螺環取代的或係被=O取代的。
此外，關於環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基雜環基)即非芳香族雜環基(包括非芳香族烷基-雜環基)，除非另外定義，否則經取代的也被理解為意指環烷基或烷基-環烷基、非芳香族雜環基或非芳香族烷基-雜環基的環系統被=O取代。
環系統係由所連接的原子的至少一個環組成的系統，而且還包括所連接的原子的兩個或更多個環接合的系統，其中“接合”意指各自的環共用一個(像螺環結構)、兩個或更多個原子，該等原子係兩個接合的環的一個或多個成員。
術語“離去基團”意指在鍵異裂中離開的帶有一對電子的分子片段。離去基團可為陰離子或中性分子。常見的陰離子離去基團係鹵化物如Cl-、Br-和I-，以及磺酸酯如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。
術語“鹽”應被理解為意指根據本發明使用的活性化合物的任何形式，其中其採取離子形式或帶電荷，並與反離子(陽離子或陰離子)偶聯或 在溶液中。這也應當理解為活性化合物與其他分子和離子的複合物，特別是經由離子相互作用的複合物。
在本發明的上下文中，術語“生理學上可接受的鹽”意指如果適當地用於治療(特別是如果在人和/或哺乳動物上使用或應用)，生理上耐受的任何鹽(大部分時間意味著不是有毒的，特別是不由反離子引起的)。
該等生理學上可接受的鹽可以用陽離子或鹼形成，並且在本發明的上下文中被理解為意指根據本發明使用的至少一種化合物(通常為(去質子化的)酸)作為陰離子與至少一種(較佳的是無機的)陽離子的鹽，該陽離子係生理上耐受的(尤其是如果用於人和/或哺乳動物上的話)。特別較佳的是鹼金屬和鹼土金屬的鹽，以及具有NH4的那些，但尤其是(單)鈉或(二)鈉、(單)鉀或(二)鉀、鎂或鈣鹽。
生理學上可接受的鹽也可以用陰離子或酸形成，並且在本發明的上下文中被理解為意指根據本發明使用的至少一種化合物作為陽離子與至少一種陰離子的鹽，該等陰離子係生理上耐受的(尤其是如果用於人和/或哺乳動物上的話)。特別地，在本發明的上下文中，這應當理解為與生理上耐受的酸形成的鹽，即特定活性化合物與生理上耐受的無機或有機酸形成的鹽，尤其是如果用於人和/或哺乳動物上的話。特定酸的生理上耐受的鹽的實例係以下各項的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
本發明的化合物能以結晶形式或以游離化合物像游離鹼或游離酸的形式存在。
作為根據本發明的化合物(像根據上文定義的通式I之化合物)的溶劑化物的任何化合物應理解為也被包括在本發明的範圍內。溶劑化方法在本領域中通常是已知的。合適的溶劑化物係藥學上可接受的溶劑化物。根據本 發明的術語“溶劑化物”應被理解為意指根據本發明的活性化合物的任何形式，其中該化合物已經經由非共價結合附接到另一個分子(最可能是極性溶劑)。特別較佳的實例包括水合物和醇化物，像甲醇化物或乙醇化物。
作為根據本發明的化合物(像根據上文定義的通式I之化合物)的前藥的任何化合物應理解為也被包括在本發明的範圍內。術語“前藥”以其最廣泛的含義使用，並且包括在體內轉化為本發明化合物的那些衍生物。此類衍生物容易被熟習該項技術者想到，並且取決於分子中存在的官能團，包括但不限於本發明化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、胺基甲酸酯和醯胺。生產給定作用化合物的前藥的眾所周知的方法的實例係熟習該項技術者已知的，並且可以例如在以下文獻中找到：Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor & Francis(April 2002)[Krogsgaard-Larsen等人，“藥物設計和發現教科書”，泰勒與法蘭西斯出版社，2002年4月]。
作為根據本發明的化合物(像根據上文定義的通式I之化合物)的N-氧化物的任何化合物應理解為也被包括在本發明的範圍內。
除非另有說明，否則本發明的化合物還意在包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氫，或用13C-或14C-富集的碳替代碳或用15N-富集的氮替代氮之外，具有本發明結構的化合物係在本發明的範圍內。
具有化學式(I)之化合物及其鹽或該等化合物的溶劑化物較佳的是處於藥學上可接受的形式或基本上純的形式。藥學上可接受的形式尤其意指除了正常藥物添加劑如稀釋劑和載體之外具有藥學上可接受的純度水平，並且不包括在正常劑量水平下被認為有毒性的物質。藥物物質的純度水平較佳的是 高於50%，更較佳的是高於70%，最較佳的是高於90%。在較佳的實施方式中，係高於95%的具有化學式(I)之化合物或其鹽。這也適用於其溶劑化物或前藥。
在更具體的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物
係如下化合物，其中 R1係或； m係1、2或3；n係0、1或2；p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳；X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Y係-S-或-O-；R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；其中R1’中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11； 另外，R1’中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R1’中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR11、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基,-SR11,-S(O)R11、和-S(O)2R11；其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc； R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，其中R2中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R12、-OR12、-NO2、-NR12R12'''、NR12C(O)R12’、-NR12S(O)2R12’、-S(O)2NR12R12’、-NR12C(O)NR12’R12”、-SR12、-S(O)R12、S(O)2R12、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12’、-OCH2CH2OH、-NR12S(O)2NR12’R12”和-C(CH3)2OR12； 另外，R2中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R2中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR12、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR12、-S(O)R12、和-S(O)2R12；其中R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；R3和R3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基； R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；並且其中 選自
其中Rn選自未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；除了R1’或R2中所定義的那些之外，該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR13、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR13、-S(O)R13、和-S(O)2R13；其中R13和R13’獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、和未經取代的C2-6炔基；除了R1’或R2中所定義的那些之外，該芳基、雜環基或環烷基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R14、-OR14、-NO2、-NR14R14'''、NR14C(O)R14’、-NR14S(O)2R14’、-S(O)2NR14R14’、-NR14C(O)NR14’R14”、-SR14、-S(O)R14、S(O)2R14、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14’、-OCH2CH2OH、-NR14S(O)2NR14’R14”和C(CH3)2OR14；另外，其中除了R1’或R2中所定義的那些之外，環烷基或非芳香族雜環基， 如果被取代，也可以是被或=O取代； 其中R14、R14’和R14”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的環烷基和未經取代的雜環基；並且其中R14'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc。
根據本發明的該等較佳的化合物視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在一個另外的實施方式中，W係N或CH。
在一個另外的實施方式中，W係N。
在一個另外的實施方式中，W係CH。
在一個另外的實施方式中， R1係或；並且 R1”選自未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；其中R1”中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11； 另外，R1’中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中m係1、2或3；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中n係0、1或2；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中p係0、1或2； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中q係0或1；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中W係氮或碳；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中W係氮；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中W係碳；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中X係鍵；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中X係-C(RxRx')-；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中X係C=O；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中X係-O-；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中 R1係或； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R3和R3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R3和R3’獨立地選自氫和經取代的或未經取代的C1-6烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R4和R4’獨立地選自氫和經取代的或未經取代的C1-6烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R4”和R4'''獨立地選自氫和經取代的或未經取代的C1-6烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基和經取代的或未經取代的C2-6烯基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R5和R5’獨立地選自氫和經取代的或未經取代的C1-6烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R6和R6’獨立地選自氫和-OR9；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基以及經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中 R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫和未經取代的C1-6烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中 R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R13和R13’獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、和未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R14、R14’和R14”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的環烷基和未經取代的雜環基；並且其中R14'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R14、R14’和R14”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的環烷基和未經取代的雜環基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中R14'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中Rn選自未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中Rn係未經取代的C1-6烷基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中 選自
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的實施方式中，根據本發明的具有通式(I)之化合物係如下化合物，其中 R1係或； m係1、2或3；n係0、1或2；p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳；X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；Y係-S-或-O-；R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；其中 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係乙基、甲基、或異丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；更較佳的是，該C2-6-烯基係乙烯基；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該芳基選自苯基、萘基、或蒽；較佳的是萘基和苯基；更較佳的是苯基；和/或該雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；更較佳的是選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、酞、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二、咔唑和喹唑；更較佳的是，該雜環基係吡啶；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基； 更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更較佳的是，該環烷基係環丙基；和/或R2選自氫，經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基、乙基、異丙基、異丁基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；更較佳的是，該C2-6-烯基係2-甲基丙-1-烯基；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該芳基選自苯基、萘基和蒽；較佳的是萘基或苯基；更較佳的是苯基；和/或該雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；更較佳的是選自咪唑、、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯 并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、酞、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二、咔唑和喹唑；更較佳的是，該雜環基係吡啶；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；和/或R3和R3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；其中 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更較佳的是，該環烷基係環戊基；和/或R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或 該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更較佳的是，該環烷基係環戊基；和/或R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔； 和/或R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基以及經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；其中 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R13和R13’獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、和未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或R14、R14’和R14”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的環烷基和未經取代的雜環基；並且R14'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；其中 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該芳基選自苯基、萘基和蒽；較佳的是萘基或苯基；和/或該雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；更較佳的是選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、酞、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二、咔唑和喹唑；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；和/或 Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或Rn選自未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；較佳的是，該C1-6烷基係甲基； 和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R1’中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係乙基、甲基、或異丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；更較佳的是，該C2-6-烯基係乙烯基；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該芳基選自苯基、萘基、或蒽；較佳的是萘基和苯基；更較佳的是苯基；和/或該雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該 組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；更較佳的是選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、酞、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二、咔唑和喹唑；更較佳的是，該雜環係吡啶；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更較佳的是，該環烷基係環丙基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R2中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基、乙基、異丙基、異丁基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；更較佳的是，該C2-6-烯基係2-甲基丙-1-烯基；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔； 和/或該芳基選自苯基、萘基和蒽；較佳的是萘基或苯基；更較佳的是苯基；和/或該雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；更較佳的是選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、酞、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二、咔唑和喹唑；更較佳的是，該雜環基係吡啶；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R3中， 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R4和R4’中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更較佳的是，該環烷基係環戊基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R4”和R4'''中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更較佳的是，該環烷基係環戊基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R5和R5’中， 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R6和R6’中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R7中， 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R8中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R9和R9’中， 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R11、R11’和R11”中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；更較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R11'''中， 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R12、R12’和R12”中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R12'''中， 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R13和R13’中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R14、R14’和R14”中， 該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；和/或該芳基選自苯基、萘基和蒽；較佳的是萘基或苯基；和/或該雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有一個或多個雜原子，該等雜原子選自下組，該組由以下各項組成：氮、氧和/或硫；更較佳的是選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、酞、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二、咔唑和喹唑；和/或該環烷基係C3-8環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基；較佳的是C3-7環烷基像環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更較佳的是來自C3-6環烷基像環丙基、環丁基、環戊基或環己基； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的R14'''中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的Rn中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；較佳的是，該C1-6烷基係甲基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的Rx中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中在如本發明的任何實施方式中所定義的Rx’中，該C1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基和2-甲基丙基；和/或該C2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；和/或該C2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中n係0、1或2；較佳的是，n係0；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中m係1、2或3；較佳的是，m係1或2；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中p係0、1或2；較佳的是，p係0或1；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中q係0或1；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中W係氮或碳；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；較佳的是，X係鍵或-O-；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之另一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中Y係-S-或-O-；較佳的是，Y係-O-；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；較佳的是，X係鍵或-O-；和/或m係1、2或3；較佳的是，m係1或2；和/或n係0、1或2；較佳的是，n係0；和/或p係0、1或2；較佳的是，p係0或1；和/或q係0或1；較佳的是，q係1；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中
W係氮或碳；較佳的是，W係氮；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中
W係氮或碳；較佳的是，W係氮，並且Rn係未經取代的C1-6烷基，較佳的是未經取代的甲基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中
W係氮或碳；較佳的是，W係氮，並且Rn係未經取代的C1-6烷基，較佳的是未經取代的甲基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中
W係氮或碳；較佳的是，W係氮；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係如下化合物，其中
W係氮或碳；較佳的是，W係氮；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的另一個較佳的實施方式中，根據通式(I)，該化合物係具有化學式(I3’)的化合物
其中 R1係或； m係1、2或3；n係0、1或2；p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳； X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Y係-S-或-O-；R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；其中R1’中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11； 另外，R1’中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R1’中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR11、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基,-SR11,-S(O)R11、和-S(O)2R11；其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基； 並且其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，其中R2中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R12、-OR12、-NO2、-NR12R12'''、-NR12C(O)R12’、-NR12S(O)2R12’、-S(O)2NR12R12’、-NR12C(O)NR12’R12”、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12’、-OCH2CH2OH、-NR12S(O)2NR12’R12”和-C(CH3)2OR12； 另外，R2中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R2中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR12、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR12、-S(O)R12、和-S(O)2R12；其中R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；R3和R3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基， 可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係具有化學式(I4’)之化合物，
其中 R1係或； m係1、2或3；n係0、1或2；p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳；X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Y係-S-或-O-； R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；其中R1’中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11； 另外，R1’中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R1’中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR11、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基,-SR11,-S(O)R11、和-S(O)2R11；其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，其中R2中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R12、-OR12、-NO2、-NR12R12'''、-NR12C(O)R12’、-NR12S(O)2R12’、-S(O)2NR12R12’、-NR12C(O)NR12’R12”、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、 -CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12’、-OCH2CH2OH、-NR12S(O)2NR12’R12”和-C(CH3)2OR12； 另外，R2中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R2中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR12、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR12、-S(O)R12、和-S(O)2R12；其中R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R5和R5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基； R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係具有化學式(I4a’)之化合物，
其中 R1係或； M’係0、1或2；n係0、1或2； p係0、1或2；q係0或1；W係氮或碳；X係鍵、-C(RxRx’)-、C=O或-O-；其中Rx選自鹵素、-OR7、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Rx’選自氫、鹵素、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R7選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；Y係-S-或-O-；R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；其中R1’中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11； 另外，R1’中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代； 其中R1’中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR11、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基,-SR11,-S(O)R11、和-S(O)2R11；其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，其中R2中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R12、-OR12、-NO2、-NR12R12'''、-NR12C(O)R12’、-NR12S(O)2R12’、-S(O)2NR12R12’、-NR12C(O)NR12’R12”、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12’、-OCH2CH2OH、-NR12S(O)2NR12’R12”和-C(CH3)2OR12； 另外，R2中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R2中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR12、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR12、-S(O)R12、和-S(O)2R12；其中R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基； 並且其中R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基，可替代地，R4”和R4'''可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；R5、R5’、R5”和R5'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；R6和R6’獨立地選自氫、-OR9、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；其中R9和R9’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的根據通式(I)之又一個較佳的實施方式中，該化合物係具有化學式(I4b’)之化合物，
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在較佳的實施方式中R1係選自以下各項的經取代的或未經取代的基團：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、環丙基、苯基、吡啶、苄基、-CH(OH)-吡啶、-C(O)-吡啶和-C(O)-苯基。
在較佳的實施方式中R1’係選自以下各項的經取代的或未經取代的基團：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、環丙基、苯基和吡啶。
在較佳的實施方式中R2係選自以下各項的經取代的或未經取代的基團：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2-甲基丙-1-烯基、CH2C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2F、苯基和吡啶；更較佳的是選自以下各項的未經取代的基團：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2-甲基丙-1-烯基、苯基和吡啶。
在另一個較佳的實施方式中，R2係選自以下各項的經取代的或未經取代的基團：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2-甲基丙-1-烯基、CH2C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2F、苯基、吡唑-1-苯基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基和吡啶；更較佳的是選自以下各項的經取代的或未經取代的基團：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2-甲基丙-1-烯基、苯基和吡啶；甚至更較佳的是選自以下各項的經取代的或未經取代的基團：異丙基、異丁基、苯基和吡啶。
在較佳的實施方式中 R2係選自以下各項的經取代的或未經取代的基團： 和；較佳的是，R2係選自以下各項的 未經取代的基團：
在較佳的實施方式中R3係氫或經取代的或未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R3’係氫。
在較佳的實施方式中R3係氫或經取代的或未經取代的甲基，而R3’係氫。
在較佳的實施方式中R3係經取代的或未經取代的甲基，而R3’係氫。
在較佳的實施方式中R3和R3’兩者都係氫。
在較佳的實施方式中R4係氫或經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4係氫或未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R4’係氫或經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4’係氫或未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R4和R4’兩者都係氫。
在較佳的實施方式中R4和R4’兩者都係經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4和R4’兩者都係未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R4係經取代的或未經取代的甲基，較佳的是未經取代的甲基，而R4係氫。
在較佳的實施方式中R4係氫，而R4’係經取代的或未經取代的甲基，較佳的是未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中 R4和R4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基；或可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的C3-6環烷基；較佳的是經取代的或未經取代的環戊基和/或R4”和R4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基和經取代的或未經取代的C2-6炔基。
在較佳的實施方式中R4和R4’兩者都係經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4和R4’兩者都係未經取代的甲基。
或R4和R4’與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環戊基，較佳的是未經取代的環戊基。
在較佳的實施方式中R4和R4’兩者都係經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4和R4’兩者都係未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R4和R4’與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環戊基，較佳的是未經取代的環戊基。
在較佳的實施方式中R4”係氫或經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4”係氫或未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中 R4'''係氫或經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4'''係氫或未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R4”和R4'''兩者都係氫。
在較佳的實施方式中R4”和R4'''兩者都係經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R4”和R4'''兩者都係未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R4”和R4'''與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環戊基，較佳的是未經取代的環戊基。
在較佳的實施方式中R4”係經取代的或未經取代的甲基，較佳的是未經取代的甲基，而R4'''係氫。
在較佳的實施方式中R4”係氫，而R4'''係經取代的或未經取代的甲基，較佳的是未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R5係氫或經取代的或未經取代的甲基；較佳的是，R5係氫或未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R5’係氫。
在較佳的實施方式中R5係氫或經取代的或未經取代的甲基，而R5’係氫；較佳的是，R5係氫或未經取代的甲基，而R5’係氫。
在較佳的實施方式中R5係經取代的或未經取代的甲基，而R5’係氫；較佳的是，R5係未經取代的甲基，而R5’係氫。
在較佳的實施方式中R5和R5’兩者都係氫。
在較佳的實施方式中R6係氫或-OH。
在較佳的實施方式中R6’係氫。
在較佳的實施方式中R6係氫或-OH，而R6’係氫。
在較佳的實施方式中R6係-OH，而R6’係氫。
在較佳的實施方式中R6和R6’兩者都係氫。
在較佳的實施方式中R9係氫。
在較佳的實施方式中R11係氫或經取代的或未經取代的甲基，更較佳的是氫或未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中R12係氫。
在較佳的實施方式中Rn係經取代的或未經取代的甲基，較佳的是未經取代的甲基。
在較佳的實施方式中X係鍵或-O-。
在較佳的實施方式中Y係-O-。
在較佳的實施方式中W係氮或碳。
在另一個較佳的實施方式中，n係0。
在另一個較佳的實施方式中，m係1、2或3；在另一個較佳的實施方式中，m係1或2；在另一個較佳的實施方式中，p係0或1。
在另一個較佳的實施方式中，q係0或1。
在具體的實施方式中鹵素係氟或氯。
在具體的實施方式中鹵代烷基係-CF3。
在又一個較佳的實施方式中，具有通式(I)之化合物選自以下各項：
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在又一個較佳的實施方式中，具有通式(I)之化合物選自以下各項：
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在另一個較佳的另外的實施方式中，具有通式(I)之化合物選自以下各項：
視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中，R1’選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；其中R1’中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、 -CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11； 另外，R1’中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R1’中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR11、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基，-SR11,-S(O)R11、和-S(O)2R11；其中R11、R11’和R11”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R11'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的具有通式(I)之化合物的另一個實施方式中，R2選自經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C2-6烯基、經取代的或未經取代的C2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基，其中R2中的所述環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R12、-OR12、-NO2、-NR12R12'''、NR12C(O)R12’、-NR12S(O)2R12’、-S(O)2NR12R12’、-NR12C(O)NR12’R12”、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、 -CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12’、-OCH2CH2OH、-NR12S(O)2NR12’R12”和-C(CH3)2OR12； 另外，R2中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以是被或 =O取代；其中R2中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR12、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR12、-S(O)R12、和-S(O)2R12；其中R12、R12’和R12”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基和未經取代的C2-6炔基；並且其中R12'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的具有通式(I)之化合物的另一個實施方式中，除了R1’或R2中所定義的那些之外，該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR13、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR13、-S(O)R13、和-S(O)2R13；其中R13和R13’獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、和未經取代的C2-6炔基；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在本發明的具有通式(I)之化合物的另一個實施方式中， 除了R1’或R2中所定義的那些之外，該芳基、雜環基或環烷基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R14、-OR14、-NO2、-NR14R14'''、-NR14C(O)R14’、-NR14S(O)2R14’、-S(O)2NR14R14’、-NR14C(O)NR14’R14”、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14’、-OCH2CH2OH、-NR14S(O)2NR14’R14”和-C(CH3)2OR14；另外，其中除了R1’或R2中所定義的那些之外，環烷基或非芳香族雜環基， 如果被取代，也可以是被或=O取代； 其中R14、R14’和R14”獨立地選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的環烷基和未經取代的雜環基；並且其中R14'''選自氫、未經取代的C1-6烷基、未經取代的C2-6烯基、未經取代的C2-6炔基和-Boc；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R1’，R1’中的環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項中的一種或多種取代的：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、 -S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R1’，R1’中的該環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被-CF3取代視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R1’， R1’中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以被或=O取代； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R1’， R1’中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR11、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基，-SR11’-S(O)R11、和-S(O)2R11；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R2，R2中的該環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R12、-OR12、-NO2、-NR12R12'''、-NR12C(O)R12’、-NR12S(O)2R12’、-S(O)2NR12R12’、-NR12C(O)NR12’R12”、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12’、-OCH2CH2OH、-NR12S(O)2NR12’R12”和-C(CH3)2OR12；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R2，R2中的該環烷基、芳基或雜環基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：氟、氯、-甲氧基、-CN、-CF3和-OCF3；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R2， R2中的環烷基或非芳香族雜環基，如果被取代，也可以被或=O取代； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R2，R2中的該烷基、烯基或炔基如果被取代，那麼被選自-OR12、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR12、-S(O)R12、和-S(O)2R12中的一個或多個取代基所取代；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於本發明的任何實施方式的R2，R2中的該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OH、氟和-CF3； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於除了在本發明的任何實施方式的R1’或R2中定義的那些之外的烷基，除了R1’或R2中所定義的那些之外，該烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：-OR13、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR13、-S(O)R13、和-S(O)2R13；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於除了在本發明的任何實施方式的R1’或R2中定義的那些之外的環烷基、芳基或雜環基，除了R1’或R2中所定義的那些之外，該芳基、雜環基或環烷基，如果被取代，是被選自以下各項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R14、-OR14、-NO2、-NR14R14'''、-NR14C(O)R14’、-NR14S(O)2R14’、-S(O)2NR14R14’、-NR14C(O)NR14’R14”、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14’、-OCH2CH2OH、-NR14S(O)2NR14’R14”和-C(CH3)2OR14；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或 非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的較佳的實施方式中並且關於除了在本發明的任何實施方式的R1’或R2中定義的那些之外的環烷基、芳基或雜環基，除了R1’或R2中所定義的那些之外，該環烷基或非芳香族雜環基，如果被 取代，也可以是被或=O取代； 視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的實施方式中，鹵素係氟、氯、碘或溴，較佳的是氟或氯；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的實施方式中，鹵代烷基係-CF3；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
在根據本發明的具有通式(I)之化合物的另一個實施方式中，鹵代烷氧基係-OCF3；視情況呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋體的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、或其對應的溶劑化物的形式。
因為本發明的目的在於提供一種化合物或一系列化學上相關的化合物，該等化合物充當σ1受體和μ-類鴉片受體的雙配位基，一個非常較佳的實施方式係其中該等化合物選自充當σ1受體和μ-類鴉片受體的雙配位基的化合物，並且尤其是具有針對兩種受體較佳的是<1000nM，更較佳的是<500nM，甚至更較佳的是<100nM的表示為Ki的結合的化合物。
在下文中，使用短語“本發明的化合物”。這應被理解為如上所述的根據本發明的根據通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I’)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I5’)、(I6’)、(I7’)、(I8’)、(I9’)、(I10’)、(I11’),(I12’)、(I4a’)或(I4b’)之任何化合物。
由上述化學式(I)表示的本發明的化合物可以包括鏡像異構物(取決於手性中心的存在)或同分異構物(取決於多重鍵(例如，Z、E)的存在)。單一的同分異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物落入本發明的範圍內。
總之，該等方法描述於以下實驗部分。起始材料係可商購的或可以藉由常規方法來製備。
本發明的較佳的方面還係藉由遵循方案1用於生產根據化學式(I)之化合物的方法。
本發明的較佳的方面係藉由遵循方案1用於生產根據化學式(I)之化合物的方法，其中R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、X、Y和W係如在說明書中所定義的。
為了清楚起見，表述“根據化學式(I)之化合物，其中R1等係如在說明書中所定義的”(就如在申請專利範圍中發現的表述“例如如在申請專利範圍1至10中任一項所定義的具有化學式(I)之化合物”)將係指“根據化學式(I)之化合物”，其中(還自所引用的申請專利範圍)應用了各自取代基R1等的定義。此外，這還將意味著，儘管(尤其是關於申請專利範圍)還在說明書中定義的一個或多個放棄聲明(或在任何引用的申請專利範圍像例如申請專利範圍1中使用的)將適用於限定各自化合物。因此，在例如申請專利範圍1中發現的放棄聲明還將用於定義“如申請專利範圍1至10中任一項所定義的具有化學式(I)之”化合物。
在下面描述的所有方法和用途中和在方案1中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、X、Y和W的值係如在說明書中所定義的，L係離去基團如鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，Z係氯或溴，M係
並且PG係保護基團，如苄基和三級丁氧基羰基。
本發明的較佳的實施方式係用於生產根據化學式(I)之化合物的方法，其中(a)當R1係-C(O)R1’時，所述方法包括將具有化學式IIb之化合物
用鋰鹽進行處理，該鋰鹽產生自具有通式IIIa之化合物Z-R1' IIIa與有機鋰試劑，並且在水性無機酸的存在下將所獲得的亞胺中間體化合物水解成具有化學式I之酮化合物，或(b)當R1係-C(R6R6’)pR1’時，所述方法包括使具有通式IIb之化合物
與具有化學式IIIb之格氏試劑進行反應Z-Mg-R1 IIb,或(c)所述方法包括使具有通式VII之化合物
與具有通式VIIIa之化合物藉由烷基化反應在無機或有機鹼的存在下進行反應
或與具有通式VIIIb之化合物藉由還原胺化反應在還原劑的存在下進行反應
與具有通式VIIIc之化合物藉由縮合反應進行反應
或d)當W係碳時，所述方法包括使具有化學式V之氰基衍生物
與具有化學式VIb之化合物
在萘基鋰的存在下進行還原烷基化。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(I)之化合物的方法，當R1係-C(O)R1’時，
所述方法包括將具有化學式IIb之化合物
用鋰鹽進行處理，該鋰鹽產生自具有通式IIIa之化合物Z-R1' IIIa與有機鋰試劑，並且在水性無機酸的存在下將所獲得的亞胺中間體化合物水解成具有化學式I之酮化合物。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(I)之化合物的方法，當R1係-C(R6R6’)pR1’時，
所述方法包括使具有通式IIb之化合物
與具有化學式IIIb之格氏試劑進行反應Z-Mg-R1 IIIb。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(I)之化合物的方法，
所述方法包括使具有通式VII之化合物
與具有通式VIIIa之化合物藉由烷基化反應在無機或有機鹼的存在下進行反應
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(I)之化合物的方法，
所述方法包括使具有通式VII之化合物
與具有通式VIIIb之化合物藉由還原胺化反應在還原劑的存在下進行反應
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(I)之化合物的方法，
所述方法包括使具有通式VII之化合物
與具有通式VIIIc之化合物藉由縮合反應進行反應
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(I)之化合物的方法，當W係碳時，
所述方法包括使具有化學式V之氰基衍生物
與具有化學式VIb之化合物
在萘基鋰的存在下進行還原烷基化。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(IV)之化合物的方法，當R1係-C(O)R1’時，
所述方法包括將具有化學式IIa之化合物
用鋰鹽進行處理，該鋰鹽產生自具有通式IIIa之化合物Z-R1' IIIa與烷基鋰(具體是正丁基鋰(nBuLi))，並且在水性無機酸的存在下將所獲得的亞胺中間體化合物水解成具有化學式I之酮化合物。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(IV)之化合物的方法，當R1係-C(R6R6’)pR1’時，
所述方法包括使具有通式IIa之化合物
與具有化學式IIIb之格氏試劑進行反應Z-Mg-R1 IIIb。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(IV)之化合物的方法，當W係碳時，
所述方法包括使具有化學式V之氰基衍生物
與具有化學式VIa之化合物
在萘基鋰的存在下進行還原烷基化。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(VII)之化合物的方法
所述方法包括將具有化學式IV之化合物去保護
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(IIa)之化合物的方法，較佳的是其中W係碳，
所述方法包括使具有化學式V’的化合物
與具有化學式VIa之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，其中M係
R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、X和Y係如在以上申請專利範圍中所定義的，L係離去基團如鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽、Z係氯或溴，並且PG係保護基團。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(IIb)之化合物的方法，較佳的是其中W係碳，
所述方法包括使具有化學式V’的化合物
與具有化學式VIb之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，其中M係
R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、X和Y係如在以上申請專利範圍中所定義的，L係離去基團如鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽、Z係氯或溴，並且PG係保護基團。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(IIa)之化合物的方法，其中W係碳，
所述方法包括使具有化學式IX之化合物
與具有化學式Xa之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，其中M係
R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、X和Y係如在以上申請專利範圍中所定義的，L係離去基團如鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽、Z係氯或溴，並且PG係保護基團。
在具體的實施方式中，有用於生產具有化學式(IIb)之化合物的方法，較佳的是其中W係碳，
所述方法包括使具有化學式IX之化合物
與具有化學式Xb之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，其中M係
R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、X和Y係如在以上申請專利範圍中所定義的，L係離去基團如鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽、Z係氯或溴，並且PG係保護基團。
在具體的實施方式中，有用於製備具有化學式(I)之化合物的方法，較佳的是其中W係碳，並且其中所述具有化學式(I)之化合物製備自中間體(IIa)
該中間體獲得自具有化學式V’的化合物
與具有化學式VIa之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，或其中所述具有化學式(I)之化合物製備自中間體(IIb)
該中間體獲得自具有化學式V’之化合物
與具有化學式VIb之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，或 其中所述具有化學式(I)之化合物製備自中間體(IIa)
該中間體獲得自具有化學式IX之化合物
與具有化學式Xa之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，或其中所述具有化學式(I)之化合物製備自中間體(IIb)
該中間體獲得自具有化學式IX之化合物
與具有化學式Xb之化合物
在鹼較佳的是二異丙基胺基鋰的存在下進行反應，其中M係
R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、X和Y係如在以上申請專利範圍中所定義的，L係離去基團如鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽、Z係氯或溴，並且PG係保護基團。
使用用中間體V’或IX代替V的改進的方法的優勢係：-中間體IIa和IIb的合成以一步而非四步進行。
-容易製備所有可能的非鏡像異構物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(IIa)或(IIb)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(IIIa)之化合物，Z-R1' IIIa被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(IIIb)之化合物，Z-Mg-R1 IIIb 被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(IV)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(V)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(VIa)或(VIb)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(VII)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(VIIIa)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(VIIIb)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(VIIIc)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(V’)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(IX)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(Xa)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
在另一個具體的實施方式中，具有化學式(Xb)之化合物，
被用於製備具有化學式(I)之化合物。
如果希望的話，所獲得的反應產物可以藉由常規方法(如結晶和層析)進行純化。在用於製備本發明的化合物的以上所述的方法產生立體異構物的混合物的情況下，該等同分異構物可以藉由常規技術(如製備型層析)進行分離。如果存在手性中心，可以將化合物製備成外消旋形式，或單個的鏡像異構物可以藉由對映特異性合成或藉由拆分來製備。
本發明的化合物的一種較佳的藥學上可接受的形式係結晶形式，包括在醫藥組成物中的這樣的形式。在本發明的化合物的鹽以及溶劑化物的情況下，另外的離子和溶劑部分必須也是無毒的。本發明的化合物可以呈現不同的多晶形式，目的是本發明包括所有此類形式。
本發明的另一個方面涉及醫藥組成物，該醫藥組成物包含如上所述的根據本發明的根據通式I之化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物以及藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物。因此，本發明提供了醫藥組成物，該等醫藥組成物包含本發明的化合物、或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，連同藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物，用於向患者給予。
醫藥組成物的實例包括用於口服、局部給予或腸胃外給予的任何固體(片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組成物。
在較佳的實施方式中，醫藥組成物處於口服形式，要麼是固體要麼是液體。用於口服給藥的適合的劑型可以是片劑、膠囊劑、糖漿劑或溶液，並且可含有本領域中已知的常規賦形劑如粘合劑例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學上可接受的潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。
固體口服組成物可以藉由共混、填充或壓片的常規方法製備。重複的共混操作可以用於利用大量填充劑將活化劑遍及該等組成物進行分配。此類操作係本領域內常規的。可以例如藉由濕法或乾法製粒並且視情況根據正常藥學實踐中熟知的方法特別是用腸溶包衣進行包衣來製備片劑。
醫藥組成物還可以被適配用於腸胃外給予，例如以適當單位劑型的無菌溶液、懸浮液或凍乾產品。可以使用適當的賦形劑，如膨脹劑(bulking agent)、緩衝劑或表面活性劑。
所提到的配製物將使用標準方法(如在西班牙和美國藥典以及類似的參考文獻中描述或提及的那些)來製備。
本發明的化合物或組成物的給予可以是藉由任何合適的方法，如靜脈內輸注、口服製劑、以及腹膜內和靜脈內給予。因為用於患者的方便性和有待治療的疾病的慢性特性，口服給予係較佳的。
通常，本發明的化合物的有效的給予量將取決於所選擇的化合物的相對功效、正在進行治療的障礙的嚴重性和患者的體重。然而，活性化合物 將典型地被給予一天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，其中典型的總的每日劑量在從0.1至1000mg/kg/天的範圍內。
本發明的化合物和組成物可以與其他藥物一起使用以提供聯合治療。其他藥物可以形成相同組成物的一部分，或可作為單獨的組成物提供用於在相同時間或在不同時間給予。
本發明的另一個方面涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或同分異構物在藥物的製造中之用途。
本發明的另一個方面涉及根據以上所述的根據通式I之本發明的化合物、或其藥學上可接受的鹽或同分異構物，作為用於治療疼痛的藥物。較佳的是，疼痛係中度至重度疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏。這可以包括機械異常性疼痛或熱痛覺過敏。
本發明的另一個方面涉及本發明的化合物在製造用於治療或預防疼痛的藥物中之用途。
在較佳的實施方式中，疼痛選自中度至重度疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏，還較佳的是包括機械異常性疼痛或熱痛覺過敏。
本發明的另一個方面涉及治療或預防疼痛之方法，該方法包括向對這樣的治療有需要的患者給予治療有效量的如上所定義的化合物或其醫藥組成物。可以被治療的疼痛綜合征有中度至重度疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏，而這還可以包括機械異常性疼痛或熱痛覺過敏。
下文借助於實例來闡述本發明。僅以舉例的方式給出該等例證，並且不限制本發明的總體精神。
方案1或方案1’中描述了用於製備具有通式I之化合物的方法，其中R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、W、X和Y具有上文所定義的含義。
其中，L係離去基團如鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽並且Z係氯或溴，M係方案1的方形框中指示的基團並且PG係保護基團如苄基或三級丁氧基羰基。
如下所述進行該方法：
步驟1：藉由使具有通式IIa或IIb之化合物與具有化學式IIIa或IIIb之化合物進行反應來製備具有通式IV或I之化合物。取決於R1的含義，適用不同的反應條件：
a)當R1係-COR1’時，用鋰鹽(原位產生自具有通式IIIa之化合物與nBuLi)在適合的溫度下(包括在-78℃與室溫之間，較佳的是在室溫下)，在適合的溶劑中(較佳的是在四氫呋喃中)處理具有通式IIa或IIb之化合物。在隨後的反應中，將所獲得的亞胺中間體化合物在水性無機酸(如HCl)的存在下水解成具有化學式IV或I之酮化合物。
b)當R1係-C(R6’R6’)p-R1’時，使具有通式IIa或IIb之化合物與具有化學式IIIb之格氏試劑進行反應，得到具有通式IV或I之化合物。在適合的溫度下(包括在0℃與室溫之間)，在適合的溶劑中(較佳的是在四氫呋喃中)進行此反應。
另外，具有化學式IV或I之化合物(其中W係碳)可以藉由使具有化學式V之氰基衍生物與具有化學式VIa或VIb之化合物在適合的溶劑(如四氫呋喃)中並在適合的溫度下(包括在-40℃與室溫之間)在萘基鋰的存在下進行還原烷基化來獲得。
對於具有通式IV之化合物(其中P係保護基團)，為了獲得具有化學式I之化合物需要兩個另外的步驟：
步驟2：藉由將具有化學式IV之化合物去保護來製備具有化學式VII之化合物。如果保護基團係苄基，那麼去保護係在適合的溫度下(包括在室溫與回流溫度之間)，在Pd的存在下並且在適合的溶劑(如甲醇或乙醇)中，視情況在酸(如乙酸或鹽酸)的存在下，在包括1與10巴之間的壓力下，用氫在氫化條件 下來進行。替代性氫化條件包括在適合的溫度下(包括在室溫與回流溫度之間，較佳的是在回流溫度下)，在適合的溶劑(如二氯乙烷)中，用作為氫源的甲酸二氯乙酯進行處理。如果保護基團係Boc，在適合的溫度下(包括在室溫與回流溫度之間)，在適合的溶劑(如二氯甲烷)中，在無機酸(如HCl或三氟乙酸)的存在下進行去保護。
步驟3：可以藉由與適合的試劑(如具有化學式VIIIa-c的那些)進行反應，使用不同條件(取決於試劑性質)從具有化學式VII之去保護的化合物來製備具有通式I之化合物。因此：在適合的溫度下(包括在室溫與回流溫度之間，較佳的是加熱)，在無機鹼(如K2CO3或Cs2CO3)或有機鹼(如三乙胺或二異丙基乙胺)(較佳的是K2CO3)的存在下，在適合的溶劑(如乙腈、二氯甲烷、1,4-二、乙醇或二甲基甲醯胺，較佳的是在乙腈中)中進行與具有化學式VIIIa之化合物的烷基化反應，或者可替代地，在微波反應器中進行此反應。此外，可以使用活化劑，如NaI或KI。
在適合的溫度下(包括在室溫與回流溫度之間，較佳的是在微波反應器中)，在適合的溶劑(較佳的是甲醇)中，在還原試劑(較佳的是三乙醯氧基硼氫化鈉)的存在下進行與具有化學式VIIIb之化合物的還原胺化。
在適合的溫度下(包括在室溫與回流溫度之間，較佳的是加熱)，在適合的溶劑(如乙醇、異丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇，較佳的是乙醇)中，視情況在有機鹼(如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下進行具有通式VII之在化合物與具有化學式VIIIc之化合物之間的縮合反應，或可替代地，可以在微波反應器中進行該反應。
由步驟1至3描述的方法代表用於製備具有化學式I之化合物的通用途徑。此外，可以使用熟習該項技術者已知的反應使存在於任意位置的官能團相互轉化。
具有化學式IIa、IIb、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VIIIa、VIIIb和VIIIc的化合物(其中R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R4”、R4'''、R5、R5’、R6、R6’、m、n、p、q、W、Y和X具有如上文所定義的含義)係可商購的或者可以藉由文獻目錄中描述的常規方法來製備。藉由方便取代的酮與胺基化合物的斯特雷克爾胺基酸反應(Strecker reaction)來製備化合物IIa或IIb(其中W係氮)。化合物IIa或IIb(其中W係碳)的製備包括在強鹼(如LDA)的存在下用適當的酮處理方便取代的腈化合物，對所得三級醇進行脫水以及對所產生的烯烴進行最終還原。另外，化合物IIa或IIb(其中W係碳)可以藉由在強鹼(較佳的是二異丙基胺基鋰)的存在下用適當的碘代哌啶處理氰基衍生物來獲得。具有化學式V之氰基化合物可以藉由方便取代的腈與適合的R1-CN衍生物在強鹼的存在下進行反應來製備。
實例
中間體和實例
在實例中使用以下縮寫：
ACN：乙腈
AcOH：乙酸
AcOEt：乙酸乙酯
BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Conc：濃縮的
CH：環己烷
DCM：二氯甲烷
DCE：1,2-二氯乙烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMF：二甲基甲醯胺
DMPU：N,N'-二甲基丙烯基脲
DMSO：二甲亞碸
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
Ex：實例
h：小時
HOBt：羥基苯并三唑
HPLC：高效液相層析
INT：中間體
LDA：二異丙基胺基鋰
LiHMDS：雙(三甲基矽基)胺基鋰
MeOH：甲醇
MS：質譜法
Min：分鐘
Quant：定量
Ret：保留
rt：室溫
Sat：飽和的
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
Wt：重量
Xamphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基口山口星
以下方法被用於獲得HPLC-MS數據：
A：柱Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm，1.7μm；流速0.61mL/min；A：NH4HCO3 10mM；B：ACN；梯度：0.3min在98% A，2.52min內98% A至5% A，1.02min在5% A，0.34min內5% A至98% A，0.57min在98% A
B：柱：Aqcuity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm；流速600μl/min；A：NH4HCO3 10mM；B：ACN；梯度：0.3min在90% A，2.7min內90% A至5% A，0.7min在5% A，0.1min內5% A至90% A，1.2min在90% A
C：柱：Gemini-NX 30 x 4.6mm，3um；流速：2.0mL/min；A：NH4HCO3 pH 8；B：ACN；梯度：0.5min在95% A，6.5min內95% A至0% A，1min在0% A；40℃；大約溶解的樣品1mg/mL，在NH4HCO3 pH 8/can中
D：柱Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm，1.7μm；流速0.61mL/min；A：NH4HCO3 10mM；B：ACN；梯度：0.3min在98% A，2.7min內98% A至0% A，2min在0% A，0.2min內0% A至98% A，0.55min在98% A
E：柱Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm，1.7μm；流速0.5mL/min；A：NH4HCO3 10mM；B：ACN；梯度：4min內90% A至5% A，1min在5% A，0.1min內5% A至90% A，1.9min在90% A
中間體1A.4-(4-苄基哌
-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈。
在2L圓底燒瓶中，將2,2-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(10.4g，0.08mol)連同焦亞硫酸鈉(7.7g，0.04mol)一起溶解于水(500mL)中。允許將混合物在室溫下攪拌1.5h，然後添加苄基哌(14.2g，0.08mol)。將混合物攪拌2h並且將氰化鉀(8.42g，0.13mol)添加到反應混合物中。在室溫下攪拌2天之後，將形成的固體過濾並乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(15.4g，產率61%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，1.98min；ESI+-MS m/z,314.1(M+1)。
使用適合的起始材料，將此方法用於製備中間體1B-O：
中間體1P.4-(1-苄基哌啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈。
a)三級丁基-4-(4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-羥基哌啶-1甲酸酯。
在氮氣氛下，向乾THF(41mL)中的在-78℃下冷卻的四氫-2H-哌喃-4-甲腈(4.85g，43.6mmol)的溶液中滴加LDA溶液(30.5mL，1.5M，在THF/乙苯/庚烷的混合物中，45.8mmol)。將混合物在-50℃下攪拌45min，並且然後將它在-78℃下冷卻。添加乾THF(5.2mL)中的4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.69g，43.6mmol)的溶液，並且將反應混合物在-78℃下攪拌2h。然後，添加NH4Cl飽和水溶液並且將混合物用EtOAc萃取。將有機相合併，經MgSO4乾 燥，過濾並且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由快速矽膠層析(梯度DCM至MeOH：DCM(1：9))純化，以給出標題化合物(7.11g，53%產率)。
HPLC-MS(方法C)：Ret，3.18min；ESI+-MS m/z,255(M+H-56)。
b)4-(4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯。
向甲苯(71mL)中的步驟a中獲得的產物(6.10g，19.7mmol)的溶液中添加(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙銨氫氧化物內鹽(“伯吉斯試劑”，7.03g，29.5mmol)，並且將混合物在氮氣氛下在90℃下加熱過夜。然後將它冷卻至室溫並且添加水和DCM。將水相用DCM反萃取。將有機相合併，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以給出標題化合物(6.14g粗產物，5.75g理論重量；定量產率)。
HPLC-MS(方法C)：Ret，3.91min；ESI+-MS m/z,237.1(M+H-56)。
c)4-(4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
在1巴的H2下，將在EtOH(115mL)中的步驟b中獲得的粗產物(6.14g粗品，19.7mmol)與鈀(1.23g，5% wt在炭上，濕的)的混合物在室溫下攪拌過夜。然後，將固體用矽藻土墊過濾掉，並且將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速矽膠層析(梯度DCM至MeOH：DCM(1：9))純化，以給出標題化合物(4.04g，70%產率)。
HPLC-MS(方法C)：Ret，3.79min；ESI+-MS m/z,239.1(M+H-56)。
d)4-(哌啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈三氟乙酸鹽。
向DCM(40mL)中的步驟c中獲得的產物(4.0g，13.6mmol)的溶液中添加TFA(10.4mL，136mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌1h。將溶劑蒸發至乾燥，以給出作為粗產物的標題化合物(7.18g，4.19g理論重量，定量產率)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
HPLC-MS(方法C)：Ret，0.98min(峰對應於TIC譜，UV檢測器在210nm下沒有檢測到峰)ESI+-MS m/z,195.1(M+H)。
e)標題化合物。
向乾THF(92mL)中的步驟d中獲得的粗產物(7.18g粗品，13.6mmol)和苯甲醛(1.3mL，17.7mmol)的溶液中添加AcOH(1.73mL，30.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，並且然後分部分地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.99g，40.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後，小心地添加濃NH4OH(50mL)，並且將它用EtOAc萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由快速矽膠層析(梯度DCM至MeOH：DCM(1：4))純化，以給出標題化合物(1.75g，45%產率)。
HPLC-MS(方法C)：Ret，3.83min；ESI+-MS m/z,252.2(M+H)。
使用適合的起始材料，將此方法用於製備INT 1Q：
用於獲得中間體1Q的替代性方法。4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈。
在氮氣氛下，向乾THF(15mL)中的在-0℃下冷卻的2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈(800mg，5.7mmol)的溶液中滴加二異丙基胺基鋰(2M，在THF中，4.02mL，8mmol)的溶液。將混合物在室溫下攪拌40min。然後將它再次冷卻至0℃，並且添加乾THF(15mL)和DMPU(3.1mL，25.6mmol)中的1-苄基-4-碘代哌啶(1.73g，5.7mmol)的溶液。允許反應混合物達到室溫並攪拌過夜。將溶劑蒸發並且將殘餘物用水和AcOEt稀釋，萃取若干次，並且將有機相合併並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。將溶劑蒸發並且將由此獲得的殘餘物藉由快速矽膠層析(梯度DCM至DCM：MeOH(80：20)從0至10%)純化，以給出標題化合物(800mg，45%產率)。
HPLC-MS(方法B)：Ret，2.05min；ESI+-MS m/z,312.3(M+H)。
使用適合的四氫哌喃衍生物作為起始材料，將此方法用於製備中間體1R：
中間體1S.
中間體1S. 4-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈(非鏡像異構物混合物)
在0℃下，向THF(40mL)中的2-(1-苄基哌啶-4-基)乙腈(300mg，1.4mmol)的溶液中滴加LDA(2.8mL，4.2mmol，1.5M，在THF中)的溶液， 並且允許將混合物在室溫下攪拌40min。然後，在0℃下添加THF(20mL)和DMPU(0.6mL，3.5mmol)中的1-碘代-2-(2-碘代乙氧基)丙烷(500mg，1.47mmol)的溶液，並且允許混合物緩慢達到室溫並攪拌16h。將溶劑在真空下除去，並且將粗產物用EtOAc萃取，用NH4Cl並用NaHCO3的溶液洗滌。將有機層在真空下濃縮，並且將粗品藉由快速矽膠層析(洗提液環己烷/EtOAc，從90/10至0/100)純化。將標題化合物(63mg，產率15%)分離為四個非鏡像異構物的混合物(兩個層析峰)。
HPLC-MS(方法B)：非鏡像異構物1：Ret，2.07min；ESI+-MS m/z,299(M+H)。非鏡像異構物2：Ret，2.14min；ESI+-MS m/z,299(M+H)。
使用適合的起始材料，根據中間體1A中所描述的程式來製備中間體1T-1Y。
中間體2A.2-(2,2-二甲基-4-(哌啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶
a)2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈。
在氮氣氛下，向乾THF(9mL)中的在-78℃下冷卻的2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈(1.82g，13.1mmol)和2-氰基吡啶(1.36g，13.1mmol)的溶液中滴加LiHMDS溶液(14.4mL，1M在THF中，14.4mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌2小時。添加NH4Cl飽和水溶液並且將它用EtOAc萃取3次。將有機相合併，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由快速矽膠層析(梯度環己烷至EtOAc(9：1))純化，以給出標題化合物(2.02g，71%產率)。
HPLC保留時間(方法C)：3.11min；MS：217.1(M+H)。
b)4-(2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
在氬氣氛下，向乾THF(18.5mL)中的在-40℃下冷卻的步驟a中所獲得的產物(0.4g，1.85mmol)的溶液中滴加萘基鋰溶液(11.1mL，0.5M在THF中，5.55mmol；如以下文獻中所描述的製備：Tetrahedron Lett.1997,38,2253(四面體快報，1997，38，2253))並且將它在-40℃下攪拌40min。在-40℃下，添加乾THF(5mL)中的4-碘代哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.3g，7.4mmol)的溶液，並且將混合物在-40℃下再攪拌1h並且然後在室溫下攪拌過夜。添加NH4Cl飽和水溶液並且將它用DCM萃取3次。將有機相合併，經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由快速矽膠層析(梯度DCM至MeOH：DCM(1：9)) 純化並且然後藉由C18快速層析(梯度水性NH4HCO3(pH 8)至乙腈)進一步純化，以給出標題化合物(190mg，27%產率)。
HPLC保留時間(方法A)：4.57min；MS：375.2(M+H)。
c)標題化合物。
遵循在INT 1P步驟d中描述的程式實現Boc去保護。
HPLC保留時間(方法A)：2.22min；MS：275.2(M+H)。
使用適合的起始材料，將此方法用於製備INT 2B：
實例1.(4-(4-苄基哌
-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
a)(4-(4-苄基哌-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲亞胺。
在氬氣氛下，將THF中的2-溴代吡啶(4.6mL，0.048mol)冷卻至-78℃並且在此溫度下添加n-BuLi(1.6M，31mL，0.049mol)。將反應在此溫度下保持30min，並且添加THF中的4-(4-苄基哌-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈(INT 1A，5g，0.016mol)的溶液。允許反應緩慢達到室溫並攪拌過夜。將混合物用NH4Cl淬滅並用醚萃取。將合併的有機級分經硫酸鈉乾燥。過濾之後將溶劑在減壓下除去，以給出呈油狀物的粗標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
HPLC-MS(方法A)：Ret，1.97min；ESI+-MS m/z,394.3(M+1)。
b)：標題化合物。
將步驟a中獲得的粗亞胺(6.3g，0.02mol)溶解於THF(250mL)中並且添加3N HCl(大約124mL)。將反應進行攪拌，直到實現到酮的安全轉化(HPLC分析)。將混合物用10% NaOH使呈鹼性並用醚萃取兩次。將合併的有機相經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，以給出棕色油狀物。將粗品藉由快速矽膠層析(洗提液CH：AcOEt，梯度至80：20)純化，以給出標題化合物(經兩步，4.7g，產率75%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.29min；ESI+-MS m/z,394.3(M+1)。
實例2和3.(R)和(S)(4-(4-苄基哌
-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
藉由製備型HPLC分離Ex 1的鏡像異構物，使用Chiralpak AS-H柱，流速12mL/min A：正庚酮(n-Heptano)；B：(IPA+0.33% DEA)98/2 v/v，室溫，以給出：
實例4-22.
使用針對實例1的製備描述的方法並且使用對應的中間體1A-1Q作為起始材料製備實例4-22：
實例27和28.(2S,4R)和(2R,4S)4-(4-苄基哌
-1-基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
藉由製備型HPLC分離實例25的鏡像異構物，使用Chiralpak IC柱，流速12mL/min A：正庚烷；B：(EtOH+0.33% DEA)90/10 v/v，室溫，以給出實例27和28：
實例29.1-苄基-4-(9-乙基-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)哌
。
將THF(3mL)中的9-(4-苄基哌-1-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-甲腈(INT 1D，70mg，0.206mmol)的溶液冷卻至0℃並且添加乙基溴化鎂(3M在乙醚中，206μL,0.619mmol)。允許所得混合物升溫並在氬氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應藉由添加NH4Cl的飽和溶液淬滅。將產物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(70mg，產率96%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.72min；ESI+-MS m/z,343.3(M+1)。
使用適當的鎂試劑和相應的中間體1作為起始材料，此方法被用於製備實例30-47。
實例48.2-(2,2-二甲基-4-(4-苯乙基哌
-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇。
在氬氣氛下，將1-(2,2-二甲基-4-乙烯基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-苯乙基哌(Ex 45，340mg，1.03mmol)溶解於Schlenk管中的THF(30mL)中。然後，滴加9-BBN溶液(7.76mL，3.1mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應冷卻至0℃並且添加NaOH(10%，2mL)，隨後添加H2O2溶液(30%，1mL)，並且將反應在室溫下攪拌3h。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取(3x)。將合併的有機級分經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出油狀物，將其藉由快速矽膠層析(洗提液DCM：MeOH)純化，以給出標題化合物(135mg，產率38%)。
HPLC-MS(方法E)：Ret，3.5min；ESI+-MS m/z,347.3(M+1)。
實例49.1-(4-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-苯乙基哌
。
向無水DMF(1mL)中的2-(2,2-二甲基-4-(4-苯乙基哌-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(Ex.48，46mg，1.13mmol)的溶液中添加NaH(60%在礦物油中，17mg，0.4mmol)，並且將懸浮液在室溫下攪拌20min。然後，添加Me2SO4(37μl，0.4mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水和飽和NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc萃取並用飽和NaCl水溶液洗滌兩次。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速矽膠層析(洗提液DCM：MeOH梯度至90：10)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(4mg，產率8%)。
HPLC-MS(方法D)：Ret，2.13min；ESI+-MS m/z,361.3(M+1)。
實例50.(2,2-二甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌
-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
a)(2,2-二甲基-4-(哌-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮鹽酸鹽。
向DCM(75mL)中的(4-(4-苄基哌-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(Ex 1，1.05g，2.67mmol)的溶液中添加二氯甲酸乙酯(600μL，5.561mmol)，並且將反應混合物加熱至回流持續3h。冷卻至室溫之後，在減壓下除去所有揮發物。然後添加MeOH，並且將反應混合物再次 加熱至回流持續2h。冷卻回室溫之後，除去溶劑並且將由此獲得的棕色固體用醚洗滌若干次並在真空中乾燥(712mg，產率73%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，1.12min；ESI+-MS m/z,304.1(M+1)。
b)標題化合物。
將2-(溴代甲基)吡啶鹽酸鹽(97mg，0.47mmol)添加到ACN(8mL)中的步驟a獲得的化合物(106mg，0.31mmol)和K2CO3(215mg，1.56mmol)的溶液中。將反應混合物在65℃下攪拌過夜並且然後將它冷卻至室溫。添加AcOEt(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)並且將各相分離。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速矽膠層析(洗提液DCM：MeOH梯度至80：20)純化，以給出呈油狀物的標題化合物(72mg，產率60%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，1.82min；ESI+-MS m/z,395.2(M+1)
使用適當的烷基化劑和對應的苄基實例或INT 2作為起始材料，此方法被用於製備實例51-111。
*在微波照射條件下，在90℃下，使用EtOH和TEA，藉由添加乙烯基試劑來獲得Ex 55-56-57-84-85-87。
實例112和113. (S)和(R)1-(4-乙基-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-苯乙基哌
。
藉由手性製備型HPLC從實例52獲得實例112和113。柱：Chiralpak IA；溫度：環境；流速：13mL/min；流動相：正庚烷/(EtOH+0.33% DEA)97/3 v/v。
實例112 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.39min；ESI+-MS m/z,331.3(M+1)。
實例113 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.39min；ESI+-MS m/z,331.3(M+1)。
實例114和115. (S)和(R)(4-(1-異戊基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
藉由手性製備型HPLC從實例76獲得實例114和115。柱：Chiralpak AD-H；溫度：環境；流速：11mL/min；流動相：正庚烷/(EtOH+0.33% DEA)98/2 v/v。
實例114 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.12min；ESI+-MS m/z,373.3(M+1)。
實例115 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.12min；ESI+-MS m/z,373.3(M+1)。
實例116.(4-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙氧基)乙基)哌
-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
在0℃下，將Deoxo-Fluor(雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫，50%在甲苯中，132μL)滴加到甲苯(4mL)中的(4-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)乙基)哌-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(實例70，65mg，0.15mmol)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h並且在室溫下攪拌過夜。然後，將溶劑在真空中濃縮並且將殘餘物分配在DCM與0.1N NaOH溶液之間。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(柱X-Bridge C18，ACN：NH4HCO3 10mM從(2：98至95-5)，流速20ml/min，室溫)純化，以給出標題化合物(14mg，產率17%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，1.99min；ESI+-MS m/z,422.2(M+1)。
使用實例90作為起始材料，此方法被用於製備實例117。還分離了實例118。
實例119.1-(9-苯基-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌
。
a)1-(9-苯基-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)哌。
使用1-苄基-4-(9-苯基-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)哌(Ex 26)作為起始材料，遵循Ex 50步驟a中描述的程式獲得標題化合物。
HPLC-MS(方法A)：Ret，1.51min；ESI+-MS m/z,301.2(M+1)。
b)標題化合物。
在氬氣氛下，將步驟a獲得的化合物(18mg，0.06mmol)引入處理小瓶中，並且溶解於MeOH(2mL)中。添加煙鹼醛(19mg，0.18mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，並且將小瓶用隔膜密封。使懸浮液在120℃下經受30min微波照射條件下並且然後冷卻。將粗產物蒸發至乾燥並且然後懸浮在水性NaHCO3中。將混合物用DCM萃取，並且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析(梯度DCM至DCM：MeOH(70：30))純化，以給出標題化合物(3mg，產率10%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.12min；ESI+-MS m/z,392.3(M+1)。
使用適合的醛或酮和對應的苄基實例或INT 2作為起始材料，此方法被用於製備實例120-128。
實例129.(4-(4-苄基哌
-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇。
在0℃下，向EtOH(10mL)中的(4-(4-苄基哌-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(Ex 1，161mg，0.409mmol)的溶液中添加四氫硼酸鈉(31mg，0.818mmol)。將反應在室溫下攪拌2h，將它用水淬滅並在室溫下攪拌2天。然後，添加DCM並且將水層分離並用DCM萃取若干次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈固體的標題化合物(140mg，86%產率)。
HPLC-MS(方法B)：Ret，2.19min；ESI+-MS m/z,396.2(M+1)。
使用對應的實例21和22作為起始材料，此方法被用於製備Ex 130-131：
實例132和133.(S)和(R)(4-(4-異戊基哌
-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
藉由手性製備型HPLC從實例64獲得實例132和133。柱：Chiralpak IA；溫度：環境；流速：12mL/min；流動相：正庚烷/(EtOH+0.33% DEA)90/10 v/v。
實例75 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.27min；ESI+-MS m/z,374.2(M+1)。
實例76 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.27min；ESI+-MS m/z,374.2(M+1)。
使用實例65作為起始材料，此方法被用於製備Ex 134和135：
實例136和137.(S)和(R)(4-(4-(2-異丁氧基乙基)哌
-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
藉由手性製備型HPLC從實例66獲得實例136和137。柱：Chiralpak IC；溫度：環境；流速：12mL/min；流動相：正庚烷/(IPA+0.33% DEA)90/10 v/v。
實例79 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.22min；ESI+-MS m/z,404.2(M+1)。
實例80 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.22min；ESI+-MS m/z,404.2(M+1)。
實例138.(4-((S)-3-(苄基(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
a)(S)3-(甲基磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。
將Et3N(5.58mL，40mmol)添加到乾DCM(35mL)中的(S)3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3g，16.02mmol)的溶液中。將溶液冷卻至0℃，攪拌10min並且然後，添加甲磺醯氯(2.1mL，27.24mmol)並且將反應混合物在0℃下進行攪拌。1h之後，允許將反應混合物加溫至室溫並攪拌0.5h。將混合物傾倒進冰水中並用DCM稀釋。將有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以給出呈粗黃色油狀物的標題化合物(4.25g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.49(s,9 H)2.08-2.21(m,1 H)2.29(br.s.,1 H)3.07(s,3 H)3.36-3.64(m,3 H)3.65-3.75(m,1 H)5.28(tt,J=4.23,2.08Hz,1 H))
b)(S)3-(苄基(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。
在氮下，將步驟a獲得的化合物(4.25g，16.02mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(6.20mL，48.07mmol)的混合物在100℃下攪拌並加熱3h。將殘餘物分配在DCM/水之間。將水相進一步用二氯甲烷萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發。將由此獲得的粗產物藉由矽膠快速層 析(梯度CH：AcOEt從(100：0)至(70：30))純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2.93g，63%產率)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.20min；ESI+-MS m/z,291(M+1)。
c)(S)N-苄基-N-甲基吡咯啶-3-胺。
向DCM(20mL)中的步驟b獲得的化合物(2.5g，8.71mmol)的懸浮液中添加TFA(16.7mL，218mmol)並且將混合物在室溫下攪拌1h。將溶劑濃縮掉並且將粗殘餘物用H2O(30mL)稀釋，用10% NaOH水溶液調至pH 12並用DCM(30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(1.66g，定量產率)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，1.01min；ESI+-MS m/z,191(M+1)。
d)4-((S)-3-(苄基(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈使用步驟c中獲得的化合物作為起始材料，遵循INT 1中描述的程式獲得標題化合物。
e)標題化合物。
使用步驟d中獲得的化合物作為起始材料，遵循Ex 1中描述的程式獲得標題化合物。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.33min；ESI+-MS m/z,408.2(M+1)。
使用(R)3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯作為起始材料，此方法被用於製備實例139。
實例140和141.((S)-4-((S)-3-(苄基(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮和((R)-4-((S)-3-(苄基(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
藉由製備型HPLC分離實例138的非鏡像異構物，使用Chiralpak IC柱，流速12mL/min A：正庚烷B：(IPA+0.33% DEA)95/5 v/v，室溫，以給出：
實例142和143.((R)-4-((R)-3-(苄基(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮和((S)-4-((R)-3-(苄基(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。
藉由製備型HPLC分離實例139的非鏡像異構物，使用Chiralpak IC柱，流速12mL/min A：正庚酮(n-Heptano)；B：(IPA+0.33% DEA)95/5 v/v，室溫，以給出：
使用適合的中間體1作為起始材料，根據實例1中描述的程式製備實例144-155。獲得作為非鏡像異構物混合物或外消旋體的化合物，並且藉由製備型HPLC分離，以給出最終實例。HPLC條件係：Chiralpak Ic柱，，流速10或11或12mL/min，A：正庚烷B：(IPA+0.33% DEA)95/5 v/v或A：ACN B：(IPA +5% DEA)98/2 v/v或A：正庚烷B：(EtOH+0.33% DEA)90/10 v/v，室溫。對於實例146和147，條件係：Lux C4柱，流速21mL/min，A：ACN B：(IPA+0.1% NH3)90/10 v/v，室溫。
使用適合的中間體29作為起始材料，根據實例1中描述的程式製備實例156-166。
實例167. 1-苄基-4-(4-乙基-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶
a)1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙亞胺。
在氬氣氛下，將4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈(INT 1Q，375mg，1.2mmol)溶解於THF中並冷卻至0℃。在此溫度下，添加甲基鋰(1.6M在醚中，7.5mL，12mmol)。允許反應緩慢達到室溫並攪拌過夜。將混合物用NH4Cl淬滅並且在真空下除去揮發物。將粗殘餘物用AcOEt萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟(337mg，68%純度，產率58%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret 2.04min；ESI+-MS m/z,329(M+1)。
b)1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙酮。
將步驟a中獲得的粗亞胺(337mg，0.7mmol)溶解於THF(10mL)中並且添加3N HCl(大約4mL)。將反應混合物進行攪拌，直到實現到酮的安全轉化(HPLC分析)。將混合物用10% NaOH使呈鹼性並用AcOEt萃取兩次。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析(洗提液DCM/MeOH，從0至35% MeOH)純化，以給出標題化合物(210mg，產率91%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.38min；ESI+-MS m/z,330(M+1)。
c)1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇。
在0℃下，將LiAlH4(1M在THF中，1.9mL，1.9mmol)的溶液滴加到乾THF(6mL)中的步驟b獲得的化合物(210mg，0.64mmol)的溶液中。允許混合物達到室溫並攪拌過夜。然後，將溶液在0℃下用NaOH(2.5M，2mL) 淬滅，過濾並用更多的THF(4 x 10mL)洗滌。將濾液蒸發至乾燥，以給出標題化合物(203mg，產率96%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.08min；ESI+-MS m/z,332(M+1)。
d)O-(1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯。
在kimax管中，將最少量醚中的步驟c獲得的化合物(200mg，0.6mmol)、硫代羰基二咪唑醯胺(thiocarbonyldiimidazolide)(323mg，1.8mmol)、和4-(二甲基胺基)吡啶(22mg，0.18mmol)的溶液蒸發至乾燥。將所得固體在氮氣氛下在50℃-55℃下加熱2.5h。然後，將殘餘物藉由柱層析(DCM/MeOH，從0至10%)純化，以給出標題化合物(203mg，產率76%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.84min；ESI+-MS m/z,442.6(M+1)。
e)標題化合物。
向無水甲苯(5mL)中的步驟d獲得的化合物(180mg，0.41mmol)和(E)-3,3'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(AIBN，7mg，0.04mmol)的溶液中添加1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽基)丙矽烷((TMS)3SiH，0.6mL，2mmol)。將溶液用Ar完全脫氣並且將它回流4h。在真空下除去揮發物。將殘餘物在EtOAc(50mL)中萃取，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，並且將有機層乾燥並在真空下濃縮。將粗產物藉由柱層析(在DCM/MeOH中，從0至50%)純化，以給出標題化合物(117mg，產率90%)。
HPLC-MS(方法A)：Ret，2.53min；ESI+-MS m/z,316.2(M+1)。
使用適當的烷基化劑和對應的苄基實例作為起始材料，根據實例50中描述的程式製備實例168-239。
實例240-251
藉由製備型HPLC分離實例26、74、77、168、172和186中的外消旋化合物的鏡像異構物，使用Chiralpak IC柱，流速10或11或12mL/min A：正庚烷B：(IPA+0.33% DEA)70/30或A：正庚烷B：(EtOH+5% DEA)95/5 v/v或A：正庚烷B：(EtOH+0.33% DEA)95/5 v/v或A：正庚烷B：(EtOH+0.33% DEA)90/10 v/v，室溫，以給出：
結合至μ-類鴉片受體和σ
1
-受體的實例的表：
生物活性
藥理學研究
人類σ1受體放射性配位基測定
為了研究測試化合物與人類σ1受體的結合特性，使用經轉染的HEK-293膜和[3H](+)-噴他佐辛(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，NET-1056)作為放射性配位基。在緩衝液或10μM氟哌啶醇不存在或存在下，分別使用7μg的膜懸浮液、5nM的[3H](+)-噴他佐辛進行對於總的及非特異性結合的測定。結合緩衝液包含pH 8的Tris-HCl 50mM。將板在37℃下培養120分鐘。然後在培養期之後，將反應混合物轉移到MultiScreen HTS、FC板(密理博公司(Millipore))、過濾，並且將板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。將過濾器乾燥， 並且在MicroBeta閃爍計數器(珀金埃爾默公司)中使用EcoScint液體閃爍混合物以大約40%的效率計數。
人類μ-類鴉片受體放射性配位基測定
為了研究測試化合物與人類μ-類鴉片受體的結合特性，使用經轉染的CHO-K1細胞膜和[3H]-DAMGO(珀金埃爾默公司，ES-542-C)作為放射性配位基。在緩衝液或10μM納洛酮不存在或存在下，分別使用20μg的膜懸浮液、1nM的[3H]-DAMGO進行對於總的及非特異性結合的測定。結合緩衝液包含pH 7.4的Tris-HCl 50mM、MgCl2 5mM。將板在27℃下培養60分鐘。然後在培養期之後，將反應混合物轉移到MultiScreen HTS、FC板(密理博公司)、過濾，並且將板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。將過濾器乾燥，並且在MicroBeta閃爍計數器(珀金埃爾默公司)中使用EcoScint液體閃爍混合物以大約40%的效率計數。
結果：
因為本發明的目的在於提供一種化合物或一系列化學上相關的化合物，該等化合物充當σ 1受體和μ-類鴉片受體的雙配位基，一個非常較佳的實施方式係其中該等化合物選自充當σ 1受體和μ-類鴉片受體的雙配位基的化合物，並且尤其是具有針對兩種受體較佳的是<1000nM，更較佳的是<500nM，甚至更較佳的是<100nM的表示為Ki的結合的化合物。
以下量度係為了表示與σ 1受體和μ-類鴉片受體的結合而採用的，以Ki表示：
+ Ki-μ和Ki-σ 1均>=500nM
++ 一個Ki<500nM而另一個Ki>=500nM
+++ Ki-μ和Ki-σ 1均<500nM
++++ Ki-μ和Ki-σ 1均<100nM
本申請中製備的所有化合物均表現出與σ 1受體和μ-類鴉片受體的結合，特別是以下示出的結合結果：
Claims (16)
- 一種具有通式(I)之化合物，
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X係鍵或-O-；較佳的是，X係鍵。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 1’選自經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基、經取代的或未經取代的C 2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；較佳的是，R 1’選自經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基、經取代的或未經取代的C 2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；更較佳的是，R 1’係經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的異丙基、經取代的或未經取代的乙烯基、經取代的或未經取代的環丙基、經取代的或未經取代的苯基和經取代的或未經取代的吡啶。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R 2選自經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基、經取代的或未經取代的C 2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；較佳的是，R 2選自經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜環基；更較佳的是，R 2選自經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的2-甲基丙-1-烯基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的異丙基、經取代的或未經取代的異丁基、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH 2C(CH 3) 2OH、經取代的或未經取代的苯基或經取代的或未經取代的吡啶。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 3和R 3’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基和經取代的或未經取代的C 2-6炔基；較佳的是，R 3係經取代的或未經取代的甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 4和R 4’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基和經取代的或未經取代的C 2-6炔基；和/或R 4”和R 4'''獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基和經取代的或未經取代的C 2-6炔基；較佳的是，R 4和R 4’兩者都係氫或經取代的或未經取代的甲基；和/或較佳的是，R 4”和R 4'''兩者都係氫或經取代的或未經取代的甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R 4和R 4’可以與它們所附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的環烷基；較佳的是，經取代的或未經取代的C 3-6環烷基；更較佳的是，經取代的或未經取代的環戊基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 5和R 5’獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C 1-6烷基、經取代的或未經取代的C 2-6烯基、經取代的或未經取代的C 2-6炔基、-CHOR 8和-C(O)OR 8；較佳的是選自氫、經取代的或未經取代的C 1-6烷基；更較佳的是，R 5和R 5’選自氫或經取代的或未經取代的甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項之具有化學式(I)之化合物，其中該化合物選自以下清單： 或
- 一種用於製備如申請專利範圍第1至10項中任一項所定義的具有化學式(I)之化合物的方法，其中a)當R 1係-C(O)R 1’時，所述方法包括將具有化學式IIb之化合物
- 一種具有化學式IIa、IIb、IIIa、IIIIb、IV、V、VIa、VIb、VII、VIIIa、VIIIb或VIIIc之化合物中的一種或多種，
- 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如申請專利範圍第1至10項中任一項所定義的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物。
- 如申請專利範圍第1或2項所定義的具有化學式(I)之化合物，用作藥物。
- 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項所定義的具有化學式(I)之化合物之用途，其係用以製備用於治療疼痛，尤其是中度至重度疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏的藥物。
- 一種用於製備如申請專利範圍第1至10項中任一項所定義的具有化學式(I)之化合物的方法，較佳的是其中W係碳，並且其中所述具有化學式(I)之化合物製備自中間體(IIa)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ??16382222.4 | 2016-05-20 | ||
| EP16382222 | 2016-05-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201808937A true TW201808937A (zh) | 2018-03-16 |
Family
ID=56087221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106116769A TW201808937A (zh) | 2016-05-20 | 2017-05-19 | 針對疼痛具有多模態活性的四氫哌喃和噻喃衍生物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10807970B2 (zh) |
| EP (1) | EP3458450B1 (zh) |
| JP (1) | JP2019516736A (zh) |
| KR (1) | KR20190009792A (zh) |
| CN (1) | CN109153671A (zh) |
| AR (1) | AR108535A1 (zh) |
| AU (1) | AU2017265377A1 (zh) |
| BR (1) | BR112018073253A2 (zh) |
| CA (1) | CA3022492A1 (zh) |
| CO (1) | CO2018011797A2 (zh) |
| ES (1) | ES2823588T3 (zh) |
| IL (1) | IL262883A (zh) |
| MX (1) | MX2018014136A (zh) |
| PH (1) | PH12018502280A1 (zh) |
| SG (1) | SG11201809612SA (zh) |
| TN (1) | TN2018000355A1 (zh) |
| TW (1) | TW201808937A (zh) |
| WO (1) | WO2017198339A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020016315A1 (en) * | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Fused dihydroindazole derivatives having multimodal activity against pain |
| CN120247716A (zh) * | 2022-07-07 | 2025-07-04 | 北京大学 | d-f跃迁稀土Eu(II)配合物、其制备方法及应用 |
| WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| CA2774021A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Adolor Corporation | Use of opioid receptor antagonist for gastrointestinal tract disorders |
| US8461171B2 (en) | 2010-02-09 | 2013-06-11 | QRxPharma Ltd. | Hybrid opioid compounds and compositions |
| US9258524B2 (en) * | 2013-09-30 | 2016-02-09 | International Business Machines Corporation | Streaming playback within a live video conference |
| TN2016000203A1 (en) * | 2013-12-20 | 2017-10-06 | Esteve Labor Dr | Piperazine derivatives having multimodal activity against pain. |
| US9981942B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-05-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Piperidine derivatives having multimodal activity against pain |
| TWI685497B (zh) * | 2014-06-02 | 2020-02-21 | 西班牙商伊史帝夫製藥公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
| JP2018525363A (ja) | 2015-07-29 | 2018-09-06 | ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア | 疼痛に対する多様な活性を有する置換アミド誘導体 |
| CN108135866A (zh) | 2015-09-16 | 2018-06-08 | 哥伦比亚大学董事会 | 羧基二芳基硫氮杂胺作为μ-阿片受体激动剂 |
-
2017
- 2017-05-19 AU AU2017265377A patent/AU2017265377A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-19 JP JP2018560856A patent/JP2019516736A/ja active Pending
- 2017-05-19 US US16/301,508 patent/US10807970B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-05-19 WO PCT/EP2017/000607 patent/WO2017198339A1/en not_active Ceased
- 2017-05-19 TW TW106116769A patent/TW201808937A/zh unknown
- 2017-05-19 MX MX2018014136A patent/MX2018014136A/es unknown
- 2017-05-19 AR ARP170101361A patent/AR108535A1/es unknown
- 2017-05-19 CA CA3022492A patent/CA3022492A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-19 KR KR1020187036981A patent/KR20190009792A/ko not_active Withdrawn
- 2017-05-19 SG SG11201809612SA patent/SG11201809612SA/en unknown
- 2017-05-19 TN TNP/2018/000355A patent/TN2018000355A1/en unknown
- 2017-05-19 CN CN201780031057.XA patent/CN109153671A/zh active Pending
- 2017-05-19 ES ES17725860T patent/ES2823588T3/es active Active
- 2017-05-19 BR BR112018073253-2A patent/BR112018073253A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-05-19 EP EP17725860.5A patent/EP3458450B1/en active Active
-
2018
- 2018-10-26 PH PH12018502280A patent/PH12018502280A1/en unknown
- 2018-10-31 CO CONC2018/0011797A patent/CO2018011797A2/es unknown
- 2018-11-08 IL IL262883A patent/IL262883A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL262883A (en) | 2018-12-31 |
| CO2018011797A2 (es) | 2018-11-30 |
| EP3458450A1 (en) | 2019-03-27 |
| MX2018014136A (es) | 2019-08-22 |
| ES2823588T3 (es) | 2021-05-07 |
| WO2017198339A1 (en) | 2017-11-23 |
| KR20190009792A (ko) | 2019-01-29 |
| AU2017265377A1 (en) | 2018-11-22 |
| US10807970B2 (en) | 2020-10-20 |
| CA3022492A1 (en) | 2017-11-23 |
| CN109153671A (zh) | 2019-01-04 |
| PH12018502280A1 (en) | 2019-07-15 |
| TN2018000355A1 (en) | 2020-06-15 |
| US20190241544A1 (en) | 2019-08-08 |
| JP2019516736A (ja) | 2019-06-20 |
| SG11201809612SA (en) | 2018-12-28 |
| AR108535A1 (es) | 2018-08-29 |
| BR112018073253A2 (pt) | 2019-02-26 |
| EP3458450B1 (en) | 2020-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201718533A (zh) | 針對疼痛具有多模式活性的經取代的醯胺衍生物 | |
| RU2709482C1 (ru) | Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли | |
| CN106414457B (zh) | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的烷基衍生物 | |
| CN106459083B (zh) | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的酰胺衍生物 | |
| TW201632522A (zh) | 針對疼痛具有多模式活性的螺－異喹啉－１，４’－哌啶化合物 | |
| CN106459093A (zh) | 具有多重模式抗疼痛活性的1‑氧杂‑4,9‑二氮杂螺十一烷化合物的烷基与芳基衍生物 | |
| CN105829297B (zh) | 具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶化合物 | |
| TW201808937A (zh) | 針對疼痛具有多模態活性的四氫哌喃和噻喃衍生物 | |
| CN115698008A (zh) | 针对疼痛具有多模态活性的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
| CN107001368A (zh) | 具有多重模式抗疼痛活性的1,9‑二氮杂螺环十一烷化合物 | |
| TWI756196B (zh) | 用於治療藥物濫用和成癮之氧雜二氮雜螺環化合物 | |
| CN114502549B (zh) | 针对疼痛具有多模态活性的高哌嗪基和高哌啶基喹唑啉-4(3h)-酮衍生物 | |
| JP7249428B2 (ja) | 疼痛に対して活性があるピペラジニル及びピペリジニルキナゾリン－４（３ｈ）－オン誘導体 | |
| JP6884973B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
| WO2016096126A1 (en) | 1-methylpyrazole-piperazine compounds having multimodal activity against pain | |
| CN107922384A (zh) | 对疼痛具有多模式活性的酰胺衍生物 | |
| TWI680121B (zh) | 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物 | |
| WO2018153546A1 (en) | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran methanone derivatives having multimodal activity against pain | |
| WO2018108319A1 (en) | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain |