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TW201808935A - 吡咯啶衍生物 - Google Patents

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TW201808935A
TW201808935A TW106124551A TW106124551A TW201808935A TW 201808935 A TW201808935 A TW 201808935A TW 106124551 A TW106124551 A TW 106124551A TW 106124551 A TW106124551 A TW 106124551A TW 201808935 A TW201808935 A TW 201808935A
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森田直英
石川健宏
吉田正子
森山彰博
和南城勲
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日商橘生藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供一種具有CGRP受體拮抗作用、可用於治療牽涉到CGRP受體之各種疾病的新穎化合物。亦即，本發明係關於下式(I)所示吡咯啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽。式中，W表示環、X表示碳原子等、Y1~Y4表示碳原子等、R1~R7表示烷基等。本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽係具有優越之CGRP受體拮抗作用，可用於治療牽涉到CGRP受體之各種疾病的治療藥。

Description

吡咯啶衍生物
本發明係關於可用作為醫藥品的吡咯啶衍生物。
更詳言之，本發明係關於具有抑鈣素基因系胜肽(CGRP)受體拮抗作用、可用於作為牽涉到CGRP受體之各種疾病之治療藥的吡咯啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽。
CGRP為由37個胺基酸所構成的神經胜肽，具有血管擴張作用等。作為其受體，已知有由抑鈣素受體樣受體(CLR)及受體活性調節蛋白質1(RAMP1)所構成的異二聚體(CGRP受體)。CGRP受體存在於三叉神經脊束尾側亞核、三叉神經節、腦幹部之血管周圍。CGRP之增加認為將引起觸覺痛(allodynia)(非專利文獻1)。
近年來，CGRP受體拮抗藥(例如Olcegepant、Telcagepant等)已開發作為偏頭痛之急性期治療藥(非專利文獻2)。又，CGRP受體拮抗藥(例如Telcagepant、LY2951742等)亦報告有偏頭痛之預防(偏頭痛發作之發病抑制)效果(非專利文獻3及4)。因此，CGRP受體係作為偏頭痛之急性期治療藥、及偏頭痛之預防藥之目標而受到矚目。
然而，上述CGRP受體拮抗藥亦有開發中止之藥劑。從而，目前仍追求著具有效性及安全性的新穎之CGRP受體拮抗藥。
專利文獻1及非專利文獻5記載有含吡咯啶環的化合物。又，有關CGRP受體拮抗藥之文獻可列舉專利文獻2及3，於該文獻記載有含吡咯啶環之化合物。另一方面，專利文獻4記載有屬於酪胺酸激酶抑制劑的雜環化合物。
然而，上述文獻中對於本案發明之吡咯啶衍生物並未記載或教示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利第6,531,474號說明書
專利文獻2：美國專利公開第2010/0179166號說明書
專利文獻3：美國專利公開第2011/0105549號說明書
專利文獻4：美國專利公開第2013/0345192號說明書
[非專利文獻]
非專利文獻1：永田，「日本頭痛學會誌」，2012年，第39卷，p.16-20
非專利文獻2：Edvinsson等人，「Neurotherapeutics」，2010年，第7卷，第2號，p.164-175
非專利文獻3：Tony等人，「Neurology」，2014年，第83卷，p.958-966
非專利文獻4：Dodick等人，「Lancet Neurol」，2014年，第13卷，p.885-892
非專利文獻5：Roman S. Erdmann等人，「Bioorganic & Medicinal Chemistry」，2013年，第21卷，p.3565-3568
本發明之課題在於提供一種具有CGRP受體拮抗作用、可用於治療牽涉到CGRP受體之各種疾病的新穎化合物。
本發明係關於下式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽。
亦即，本發明係關於下述[1]~[15]等。
[1]一種式(I)所示化合物：
[式中，環W係選自由以下(a)~(d)所構成之群的基：(a)C3-6之環烷基、(b)亦可具有選自取代基群A之任意基的苯基、(c)亦可具有選自取代基群A之任意基的6員環芳香族雜環、及(d)亦可具有選自取代基群A之任意基的5員環芳香族雜環；X係選自由以下(a)~(g)所構成之群之基： (a)亦可具有選自取代基群B之任意基的碳原子、(b)亦可具有選自取代基群C之任意基的氮原子、(c)氧原子、(d)-(C=O)-、(e)硫原子、(f)-SO-、及(g)-SO2-；Y1、Y2、Y3及Y4分別獨立為=CH-、=CR8-或氮原子；R8為鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、羥基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、或-CO2Rc；Ra及Rb分別獨立為氫原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、或羥基C1-6烷基；Rc為氫原子或C1-6烷基；R1為選自由以下(a)~(j)所構成之群之基：[化2] 及(j)氰基；(式中，加註＊之鍵結係與式(I)之吡咯啶環的鍵結部位；X1係選自由以下(a)~(e)所構成之群之基：(a)亦可具有選自取代基群C之任意基的氮原子、(b)氧原子、(c)硫原子、(d)-SO-、及(e)-SO2-；R1a及R1b係分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或鹵素C1-6烷氧基；R1c為選自由以下(a)~(r)所構成群之基：(a)亦可具有選自取代基群D之任意基的C1-6烷基、(b)亦可具有選自取代基群E之任意基的苯基、(c)亦可具有選自取代基群E之任意基的6員環芳香族雜環、(d)亦可具有選自取代基群E之任意基的5員環芳香族雜環、(e)氫原子、 (f)鹵原子、(g)C1-6烷氧基、(h)鹵素C1-6烷氧基、(i)C1-6烷基氫硫基、(j)C1-6烷基亞磺醯基、(k)C1-6烷基磺醯基、(l)C3-6環烷基、(m)羥基、(n)氰基、(o)C2-7醯基、(p)C2-6烯基、(q)C2-6炔基、及(r)-NRaRb；R1d為C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NRaRb、或亦可具有選自取代基群E之任意基的苯基；R1e為氫原子、C1-6烷基、或鹵素C1-6烷基；m為1~4之整數；n及p分別獨立為1~3之整數；)R2、R3a、R3b、R4a、R4b及R5分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、羥基、氰基、或-NRaRb；R6為氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、鹵素C1-6烷基、或羥基C1-6烷基； R7為氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、或鹵素C1-6烷基；取代基群A為由鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、羥基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、及-CO2Rc所構成之群；取代基群B為由鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、及羥基所構成之群；取代基群C為由C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、及C3-6環烷基所構成之群；取代基群D為由鹵原子、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、羥基、氰基、及-NRaRb所構成之群；取代基群E為鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、羥基、及氰基所構成之群。]或其藥理學上所容許之鹽。
[2]如[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R5為氫原子。
[3]如[1]或[2]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R3a、R3b、R4a及R4b分別獨立為氫原子。
[4]如[1]~[3]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環W為C3-6環烷基、或亦可具有選自取代基群A之任意基的苯基；取代基群A係與上述[1]同義。
[5]如[1]~[4]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，X為選自由以下(a)~(c)所構成之群之基：(a)亦可具有選自取代基群B之任意基的碳原子、(b)亦可具有選自取代基群C之任意基的氮原子、及(c)氧原子；取代基群B及取代基群C係與上述[1]同義。
[6]如[1]~[5]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2為氫原子。
[7]如[1]~[6]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為選自由以下(a)~(d)及(g)所構成之群之基： 及
(式中，＊、X1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、m、n及p係分別與上述[1]同義。)
[8]如[1]~[7]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，式：[化5]
所示基係選自由以下(a)~(f)所構成之群之基； 及 (式中，R8a為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或鹵素C1-6烷基；R8b為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；加註＊＊之鍵結為與X之鍵結部位，加註＊＊＊之鍵結為與式(I)之羰基的鍵結部位。)
[9]如[1]~[8]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，X1為氧原子；R1a及R1b分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或鹵素C1-6 烷基；R1c為選自由以下(a)~(1)所構成群之基：(a)亦可具有選自取代基群D1之任意基的C1-6烷基、(b)唑基、(c)氫原子、(d)鹵原子、(e)C1-6烷氧基、(f)C1-6烷基氫硫基、(g)C1-6烷基磺醯基、(h)羥基、(i)氰基、(j)C2-7醯基、(k)C2-6烯基、及(l)-NRaaRbb；R1d為C1-6烷基或苯基；R1e為氫原子或C1-6烷基；取代基群D1為由鹵原子及羥基所構成之群；Raa及Rbb分別獨立為氫原子或C1-6烷基。
[10]如[1]~[9]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R6為氫原子、甲基、乙基、異丙基、羥基甲基、或單氟甲基。
[11]如[1]~[10]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R7為氫原子或甲基。
[12]如[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其為式(IA)所示：[化8]
[式中，R9及R10分別獨立為氫原子、氟原子、或氯原子；Xa為-CH2-或-O-；式：
所示之基為選自由以下(a)~(h)所構成之群之基： 及 (式中，加註＊＊之鍵結為與Xa之鍵結部位，加註＊＊＊之鍵結為與式(IA)之羰基的鍵結部位；)R1f為選自由以下(a)~(g)所構成之群之基： 及 (式中，加註＊之鍵結為與式(IA)之吡咯啶環的鍵結部位；)R6a為氫原子、甲基、或乙基。]
[13]一種下式所示之化合物：
或其藥理學上所容許之鹽。
[14]一種醫藥組成物，係含有[1]~[13]中任一項之化合物或其藥 理學上所容許之鹽、及醫藥品添加物。
[15]如[14]之醫藥組成物，其係偏頭痛之治療用醫藥組成物。
又，作為一實施態樣，本發明係關於偏頭痛之治療方法，其包含將上述[14]之醫藥組成物對患者投予必要量。
又，作為一實施態樣，本發明係關於上述[1]~[13]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽的使用，其用於製造偏頭痛之治療用的醫藥組成物。
本發明之化合物係具有優越的CGRP受體拮抗作用。從而，本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽可用作牽涉到CGRP受體之各種疾病的治療藥。
以下更詳細說明本發明之實施形態。
本發明中，在未特別限定之下，各用語具有以下意義。
所謂「鹵原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂「C1-6烷基」係意指碳數1~6之直鏈狀或分枝狀的烷基。可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
所謂「C2-6烯基」係意指碳數2~6之直鏈狀或分枝狀的烯基。可舉例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基等。
「C2-6炔基」係意指碳數2~6之直鏈狀或分枝狀之炔基。可舉 例如乙炔基、2-丙炔基等。
所謂「C2-7醯基」係意指碳數2~7之直鏈狀或分枝狀之醯基。可舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基等。
所謂「C1-6烷氧基」係意指碳數1~6之直鏈狀或分枝狀之烷氧基。可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
所謂「C1-6烷基氫硫基」係意指由(C1-6烷基)-S-所示之基。可舉例如甲基氫硫基、乙基氫硫基、丙基氫硫基、丁基氫硫基、戊基氫硫基、己基氫硫基等。
「C1-6烷基亞磺醯基」係意指由(C1-6烷基)-SO-所示之基。可舉例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、己基亞磺醯基等。
「C1-6烷基磺醯基」係意指由(C1-6烷基)-SO2-所示之基。可舉例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基等。
所謂「羥基C1-6烷基」係意指經1~3個羥基取代的C1-6烷基。可舉例如羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1,1-二甲基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丙基等。
所謂「鹵素C1-6烷基」係意指經1~3個同種或不同種之鹵原子取代的C1-6烷基。可舉例如氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基等。
所謂「鹵素C1-6烷氧基」係意指經1~3個同種或異種之鹵原子取代的C1-6烷氧基。可舉例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
所謂「C3-6環烷基」係意指碳數3~6個之飽和脂環烴 基。可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
所謂「5員環芳香族雜環」係意指於環內含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1~4個雜原子的5員環之芳香族雜環基。可舉例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基等。
所謂「6員環芳香族雜環」係意指於環內含有1~4個氮原子的6員環之芳香族雜環基。可舉例如吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基等。
所謂「亦可具有選自取代基群A之任意基的苯基」係意指亦可具有選自取代基群A之相同或不同基1~5個的苯基。較佳係無取代之苯基、或具有上述基1個或2個的苯基。
所謂「亦可具有選自取代基群A之任意基的6員環芳香族雜環」係意指亦可具有選自取代基群A之相同或不同基1~4個的6員環芳香族雜環。較佳係無取代之6員環芳香族雜環、或具有上述基1個或2個的6員環芳香族雜環。
所謂「亦可具有選自取代基群A之任意基的5員環芳香族雜環」係意指亦可具有選自取代基群A之相同或不同基1~3個的5員環芳香族雜環。較佳係無取代之5員環芳香族雜環、或具有上述基1個或2個的5員環芳香族雜環。
所謂「亦可具有選自取代基群B之任意基的碳原子」係意指亦可具有選自取代基群B之相同或不同基1個或2個的碳原子。較佳係-CH2-、或具有上述基1個的碳原子。
所謂「亦可具有選自取代基群C之任意基的氮原子」係意指亦 可具有選自取代基群C之基1個的氮原子。較佳係-NH-、或具有上述基1個的氮原子。
所謂「亦可具有選自取代基群D之任意基的C1-6烷基」係意指亦可具有選自取代基群D之相同或不同基1~6個的C1-6烷基。較佳係無取代之C1-6烷基、或具有上述基1個或2個的C1-6烷基。
所謂「亦可具有選自取代基群E之任意基的苯基」係意指亦可具有選自取代基群E之相同或不同基1~5個的苯基。較佳係無取代之苯基、或具有上述基1個或2個的苯基。
所謂「亦可具有選自取代基群E之任意基的6員環芳香族雜環」係意指亦可具有選自取代基群E之相同或不同基1~4個的6員環芳香族雜環。較佳係無取代之6員環芳香族雜環、或具有上述基1個或2個的6員環芳香族雜環。
所謂「亦可具有選自取代基群E之任意基的5員環芳香族雜環」係意指亦可具有選自取代基群E之相同或不同基1~3個的5員環芳香族雜環。較佳係無取代之5員環芳香族雜環、或具有上述基1個或2個的5員環芳香族雜環。
所謂「亦可具有選自取代基群D1之任意基的C1-6烷基」係意指亦可具有選自取代基群D1之相同或不同基1~6個的C1-6烷基。較佳係無取代之C1-6烷基、或具有上述基1個或2個的C1-6烷基。
以下本文中及表中之簡稱，分別為以下意義。
CAN：硝酸銨銫(IV)
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
EDC‧HCl：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽
HOBT：1-羥基苯并三唑
LAH：氫化鋰鋁
LDA：二異丙基醯胺鋰
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮
TBME：第三丁基甲基醚
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基 自由基
THF：四氫呋喃
T3P(註冊商標)：丙基膦酸酐(環狀三聚物)
DMP：戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)
DME：1,2-二甲氧基乙烷
CDI：1,1’-羰基二咪唑
TBAF：四丁基氟化銨
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
HMPA：六甲基磷酸三醯胺
胺基矽膠：胺基丙基化矽膠
ODS管柱層析：十八基矽基化矽膠管柱層析
Ref.No.：參考例編號
Ex.No.：實施例編號
Str.：化學構造式
Physical data：物性值
rac：消旋物(又，表中「racemate」係意指相對立體配置經特定之消旋體。)
Ki：平衡解離常數
IC50：50%抑制濃度
1H-NMR：氫核磁共振光譜
DMSO-d6：二甲基亞碸-d6
CDCl3：氯仿-d1
MS：質譜儀
HRMS：高解析質譜儀
ESI：電灑游離法
ESI_APCI：電灑游離法-大氣壓化學游離法之多重游離法
calcd for：計算值
Found：實測值
EDTA：乙二胺四醋酸
HEPES：2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]乙烷磺酸
MEM：最小必須培養基
DMEM：杜爾貝寇改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
式(I)所示之化合物中，於存在1個或其以上之不對稱碳原子的情況，本發明係涵括各個不對稱碳原子為R配置之化合物、S配置之化合物及此等之任意組合之化合物。又，此等之消旋化合物、消旋混合物、單一之鏡像異構物及非鏡像異構物混合物亦涵括於本發明範圍中。
式(I)所示之化合物中，於存在順-反異構物的情況， 本發明亦包括其順-反異構物之任一者。
式(I)所示之化合物中，於存在互變異構物的情況，本發明亦包括其互變異構物之任一者。可舉例如以下式(II)所示之式(I)的互變異構物。
本發明中，立體化學之決定可依本技術領域周知之方法進行。
式(I)所示之化合物亦可視需要依常法作成其藥理學上所容許之鹽。作為此種鹽，可舉例如酸加成鹽或與鹼之鹽。
作為酸加成鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸的酸加成鹽，與甲酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸的酸加成鹽。
作為與鹼之鹽，可舉例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等無機鹼之鹽，與N-甲基-D-還原葡糖胺、N,N’-二苄基乙二胺、三乙基胺、哌啶、啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸、膽鹼等有機鹼的鹽。
在式(I)所示之化合物或其藥理學上所容許之鹽以例如結晶型式存在的情況，本發明亦包括任意之結晶形。例如，藥理學上所容許之鹽中亦包括與水或乙醇等作為醫藥品所容許之溶媒 的溶媒合物、與適當之共結晶形成劑(Coformer)的共結晶等。
作為一實施態樣，式(I)及(IA)所示化合物中，較佳為例如以下式(I-I)及(IA-I)所示之化合物。
式中記號係分別與上述[1]或[12]記載同義。
作為一實施態樣，上式(IA-I)所示化合物中，更佳為例如以下式(IA-I-I)或(IA-I-II)所示化合物。
式中記號係分別與上述[12]之記載同義。
又，作為一實施態樣，本發明係關於選自由以下化合物所構成之群之化合物或其藥理學上所容許之鹽。
[化18]
又，作為一實施態樣，本發明係關於選自由以下化合物所構成之群之化合物或其藥理學上所容許之鹽。
[化19]
式(I)所示之化合物可依照例如流程1~9(Scheme 1~9)所示方法或根據其之方法、或者文獻記載之方法或根據其之方法進行製造。
式(I)所示之化合物可依照例如流程1記載之步驟1-1或步驟1-2之方法進行製造。
[化20]
式中之環W、X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6及R7係與上述同義。
步驟1-1(Process 1-1)
將化合物(1-1)於惰性溶媒中、縮合劑及鹼存在下，與化合物(1-2)反應，藉此亦可製造化合物(I)。作為惰性溶媒，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、THF、乙腈、此等之混合溶媒等。作為縮合劑可舉例如EDC‧HCl、T3P等。作為鹼可舉例如三乙基胺、DIPEA等。又，視需要亦可使用HOBT、DMAP等添加劑。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。反應亦可使用微波反應裝置(Biotage)進行。
步驟1-2(Process 1-2)
與步驟1-1同樣地，將化合物(1-3)與化合物(1-4)進行反應，藉此亦可製造化合物(I)。
化合物(1-3)例如可依照流程2記載之步驟2-1~2-4之方法進行製造。
式中之環W、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5及R6係與上述同義。
步驟2-1(Process 2-1)
將化合物(2-1)於水中、鹼存在下，與化合物(2-2)反應，藉此亦可製造化合物(2-3)。作為鹼可舉例如三乙基胺等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
又，化合物(2-3)亦可依照日本專利公報第2514855號說明書記載之方法進行製造。
步驟2-2(Process 2-2)
將化合物(2-3)於惰性溶媒中或無溶媒下，與草醯氯或亞硫醯氯反應，藉此亦可製造化合物(2-4)。作為惰性溶媒，可舉例如二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷等。又，視需要亦可使用DMF等添加劑。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~1日。
步驟2-3(Process 2-3)
將化合物(1-1)於惰性溶媒中、鹼存在下，與化合物(2-4)反應，藉此亦可製造化合物(2-5)。作為惰性溶媒，可舉例如二氯甲烷、THF、此等之混合溶媒等。作為鹼可舉例如三乙基胺、DIPEA、2,6-二甲吡啶等。反應溫度通常為-20℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟2-4(Process 2-4)
將化合物(2-5)於惰性溶媒中，與肼一水合物反應，藉此亦可製造化合物(1-3)。作為惰性溶媒，可舉例如乙烷、THF、乙腈、此等之混合溶媒等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
化合物(1-2)可依照例如流程3記載之步驟3-1~3-2之方法進行製造。
[化22]
式中之X、Y1、Y2、Y3、Y4、R6及R7係與上述同義。PG1為保護基。
步驟3-1(Process 3-1)
將化合物(1-4)於惰性溶媒中、縮合劑及鹼存在下，與化合物(3-1)反應，藉此亦可製造化合物(3-2)。作為惰性溶媒，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、THF、乙腈、此等之混合溶媒等。作為縮合劑可舉例如EDC‧HCl、T3P等。作為鹼可舉例如三乙基胺、DIPEA等。又，視需要亦可使用HOBT、DMAP等添加劑。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟3-2(Process 3-2)
將化合物(3-2)於惰性溶媒中進行鹼水解，藉此亦可製造化合物(1-2)。作為惰性溶媒，可舉例如水、甲醇、乙醇、THF、乙腈、此等之混合溶媒等。作為鹼可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰 等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。又，亦可取代鹼水解，而藉由酸水解、或氫化分解製造化合物(1-2)。
化合物(4-7)例如可依照流程4記載之步驟4-1~4-6之方法進行製造。
式中之環W係與上述同義。X1P為氯原子、溴原子或碘原子。R1P係C1-6烷基。
步驟4-1(Process 4-1)
將化合物(4-1)於惰性溶媒中，與格任亞試劑(4-8)反應，藉此亦可製造化合物(4-2)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、此等之混合溶媒等。反應溫度通常為-78℃至室溫。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~1日。
步驟4-2(Process 4-2)
將化合物(4-2)於惰性溶媒中、酸存在下，進行閉環反應，藉此亦可製造化合物(4-3)。作為惰性溶媒，可舉例如醋酸乙酯、1,4-二烷、此等之混合溶媒等。作為酸可舉例如氯化氫等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟4-3(Process 4-3)
將化合物(4-3)於氫環境下、惰性溶媒中、觸媒存在下，進行接觸還原，藉此亦可製造化合物(4-4)。作為惰性溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、THF、此等之混合溶媒等。作為觸媒可舉例如鈀碳粉末、鉑碳粉末等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟4-4(Process 4-4)
將化合物(4-4)於惰性溶媒中、鹼存在下，與二碳酸二第三丁酯反應，藉此亦可製造化合物(4-5)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、二氯甲烷、此等之混合溶媒等。作為鹼可舉例如三乙基胺、DIPEA等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟4-5(Process 4-5)
將化合物(4-5)於惰性溶媒中，與格任亞試劑(4-9)反應，藉此亦可製造化合物(4-6)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、此等之混合溶媒等。反應溫度通常為-78℃至室溫。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~1日。
步驟4-6(Process 4-6)
將化合物(4-6)於惰性溶媒中、酸性條件下進行反應，藉此亦可製造化合物(4-7)。作為惰性溶媒，可舉例如醋酸乙酯、1,4-二烷、二氯甲烷、THF、此等之混合溶媒等。作為酸可舉例如氯化氫、三氟醋酸等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
化合物(5-5)例如可依照流程5記載之步驟5-1~5-5之方法進行製造。
[化24]
式中之環W、X1P係與上述同義。R2P為C1-6烷基。
步驟5-1(Process 5-1)
將化合物(4-5)於惰性溶媒中、鹼存在下，與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽反應，藉此亦可製造化合物(5-1)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、此等之混合溶媒等。作為鹼可舉例如異丙基氯化鎂等。反應溫度通常為-78℃至室溫。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~1日。
步驟5-2(Process 5-2)
將化合物(5-1)於惰性溶媒中，與格任亞試劑(5-6)反應，藉此亦可製造化合物(5-2)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、此 等之混合溶媒等。反應溫度通常為-20℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟5-3(Process 5-3)
將化合物(5-2)於惰性溶媒中，與磷偶極體進行威悌反應，藉此亦可製造化合物(5-3)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、此等之混合溶媒等。反應溫度通常為-20℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。將三苯基鏻鹽於惰性溶媒中，與鹼進行反應，藉此亦可製造磷偶極體。作為三苯基鏻鹽，可舉例如甲基三苯基溴化鏻等。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、此等之混合溶媒等。作為鹼可舉例如雙(三甲基矽基)醯胺鉀、丁基鋰等。反應溫度通常為-20℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~1日。
步驟5-4(Process 5-4)
將化合物(5-3)於惰性溶媒中、鈷觸媒及苯基矽烷存在下，與對甲苯磺酸基氰化物反應，藉此亦可製造化合物(5-4)。作為惰性溶媒，可舉例如乙醇等。作為鈷觸媒，可舉例如1,1,2,2-四甲基-1,2-乙烷二胺基-N,N’-雙(3,5-二第三丁基亞柳基)-鈷(II)等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟5-5(Process 5-5)
將化合物(5-4)於惰性溶媒中、酸性條件下進行反應，藉此亦可製造化合物(5-5)。作為惰性溶媒，可舉例如醋酸乙酯、1,4-二烷、二氯甲烷、THF、此等之混合溶媒等。作為酸可舉例如氯化氫、三氟醋酸等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
化合物(6-7)例如可依照流程6記載之步驟6-1~6-6之方法進行製造。
式中之環W係與上述同義。R3P及R4P係分別獨立為氫原子或C1-6烷基，R3P及R4P亦可鍵結並與鄰接之碳原子一起形成環。
步驟6-1(Process 6-1)
將化合物(6-1)於惰性溶媒中、酸觸媒存在下，與乙二醇進行反應，藉此亦可製造羧酸衍生物。作為惰性溶媒，可舉例如苯、甲苯等。作為酸觸媒可舉例如對甲苯磺酸等。反應溫度通常為室溫至迴 流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。將羧酸衍生物於惰性溶媒中、還原劑存在下進行還原反應，藉此亦可製造化合物(6-2)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、1,4-二烷、二乙基醚、甲醇、乙醇、此等之混合溶媒等。作為還原劑可舉例如氫化鋰鋁、氫化硼鋰、氫化硼鈉等。反應溫度通常為-20℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-2(Process 6-2)
將化合物(6-2)於惰性溶媒中、硝酸基自由基氧化觸媒及再氧化劑存在下，進行氧化反應，藉此亦可製造化合物(6-3)。作為惰性溶媒，可舉例如二氯甲烷、碳酸氫鈉水溶液、此等之混合溶媒等。作為硝酸基自由基氧化觸媒可舉例如TEMPO、2-氮雜金剛烷-N-氧基等。作為再氧化劑可舉例如次氯酸鈉五水合物、二乙酸碘苯等。又，視需要亦可使用四丁基銨硫酸氫鹽或溴化鉀等添加劑。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-3(Process 6-3)
將化合物(6-3)於惰性溶媒中、乙氧化鈦(IV)或脫水劑存在下，與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺進行反應，藉此亦可製造化合物(6-4)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、甲苯、此等之混合溶媒等。作為脫水劑可舉例如硫酸銅(II)、硫酸鎂等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而 異，通常為30分鐘~7日。
步驟6-4(Process 6-4)
將化合物(6-8)於惰性溶媒中，使用強鹼進行脫質子化後，與化合物(6-4)進行反應，藉此亦可製造化合物(6-5)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、二乙基醚、此等之混合溶媒等。作為強鹼可舉例如LDA、雙(三甲基矽基)醯胺鋰等。又，視需要亦可使用六甲基磷酸三醯胺等添加劑。反應溫度通常為-78℃至室溫。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~1日。
步驟6-5(Process 6-5)
將化合物(6-5)於惰性溶媒中、酸存在下，進行閉環反應，藉此亦可製造化合物(6-6)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、醋酸乙酯、1,4-二烷、甲醇、水、此等之混合溶媒等。作為酸可舉例如氯化氫等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-6(Process 6-6)
將化合物(6-6)於氫環境下、惰性溶媒中、觸媒存在下，進行接觸還原，藉此亦可製造化合物(6-7)。作為惰性溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、THF、此等之混合溶媒等。作為觸媒可舉例如鈀碳粉末、鉑碳粉末等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。又，將化合物(6-6)於惰性溶媒中、還原劑存在下進行還原反應， 藉此亦可製造化合物(6-7)。作為惰性溶媒，可舉例如THF、醋酸、甲醇、乙醇、此等之混合溶媒等。作為還原劑可舉例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化硼鈉等。反應溫度通常為-20℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
化合物(7-3)例如可依照流程7記載之步驟7-1之方法進行製造。
式中之Y1、Y2、Y3、Y4及R7係與上述同義。R5P為氫原子或C1-6烷基。
步驟7-1(Process 7-1)
將化合物(7-1)於惰性溶媒中、鹼存在下，與化合物(7-2)進行氧化反應，藉此亦可製造化合物(7-3)。作為惰性溶媒，可舉例如乙醇等。作為鹼可舉例如氫氧化鉀等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
化合物(8-6)例如可依照流程8記載之步驟8-1~8-5之方法進行製造。
式中之Y1、Y2、Y3、Y4及R7係與上述同義。PG2為保護基。
步驟8-1(Process 8-1)
將化合物(8-1)於惰性溶媒中、鹼存在下，與4-甲氧基氯化苯基進行反應，藉此亦可製造化合物(8-2)。作為惰性溶媒，可舉例如DMF、DMA等。作為鹼可舉例如碳酸鉀等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟8-2(Process 8-2)
將化合物(8-2)於惰性溶媒中、鹼存在下，與化合物(8-3)進行反 應，藉此亦可製造化合物(8-4)。作為惰性溶媒，可舉例如DMF、DMA等。作為鹼可舉例如碳酸鉀等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。反應亦可使用微波反應裝置(Biotage)進行。
步驟8-3(Process 8-3)
將化合物(8-4)於惰性溶媒中，與CAN進行反應，藉此亦可製造化合物(8-5)。作為惰性溶媒，可舉例如乙腈、水、此等之混合溶媒等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟8-4(Process 8-4)
將化合物(8-5)於惰性溶媒中進行鹼水解，藉此亦可製造化合物(8-6)。作為惰性溶媒，可舉例如水、甲醇、乙醇、THF、乙腈、此等之混合溶媒等。作為鹼可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。又，亦可取代鹼水解，而藉由酸水解、或氫化分解製造化合物(8-6)。
步驟8-5(Process 8-5)
將化合物(8-4)於惰性溶媒中、酸性條件下進行反應，藉此亦可製造化合物(8-6)。作為惰性溶媒，可舉例如水、醋酸、此等之混合溶媒等。作為酸可舉例如氯化氫、溴化氫等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而 異，通常為30分鐘~3日。
化合物(8-4)及化合物(8-6)例如可依照流程9記載之步驟9-1~9-5之方法進行製造。
式中之Y1、Y2、Y3、Y4、R7及PG2係與上述同義。X2P為氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺醯基氧基。
步驟9-1(Process 9-1)
將化合物(8-2)於惰性溶媒中、鹼存在下，與化合物(9-1)進行氧化反應，藉此亦可製造化合物(9-2)。作為惰性溶媒，可舉例如DMF、DMA等。作為鹼可舉例如碳酸鉀等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常 為30分鐘~3日。反應亦可使用微波反應裝置(Biotage)進行。
步驟9-2(Process 9-2)
將化合物(9-2)於惰性溶媒中、鈀觸媒存在下或非存在下，與無機氰化物進行偶合反應，藉此亦可製造化合物(9-3)。作為惰性溶媒，可舉例如DMF、DMA、NMP、THF、1,4-二烷、甲苯、此等之混合溶媒等。作為鈀觸媒可舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)等。作為無機氰化物，可舉例如氧化鋅、氧化銅等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。反應亦可使用微波反應裝置(Biotage)進行。
步驟9-3(Process 9-3)
將化合物(9-2)於一氧化碳環境下、惰性溶媒中、醇、鹼及鈀觸媒存在下，進行偶合反應，藉此亦可製造化合物(8-4)。作為惰性溶媒，可舉例如DMF、DMA、NMP、THF、1,4-二烷、甲苯、此等之混合溶媒等。作為醇可舉例如甲醇、乙醇等。作為鹼可舉例如三乙基胺、DIPEA等。作為鈀觸媒可舉例如[1,1-雙(二苯基膦基)二茂]二氯鈀(II)等。又，視需要亦可使用1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、DMAP等之添加劑。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟9-4(Process 9-4)
將化合物(9-3)於惰性溶媒中，與CAN進行反應，藉此亦可製造化合物(9-4)。作為惰性溶媒，可舉例如乙腈、水、此等之混合溶 媒等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟9-5(Process 9-5)
將化合物(9-4)於惰性溶媒中進行酸水解反應，藉此亦可製造化合物(8-6)。作為惰性溶媒，可舉例如水、甲醇、乙醇、此等之混合溶媒等。作為酸可舉例如氯化氫等。反應溫度通常為0℃至迴流溫度。反應時間係視使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~7日。又，亦可取代酸水解，而藉由鹼水解製造化合物(8-6)。
上述所示流程係用於製造式(I)所示之化合物或其製造中間體的方法的例示。上述流程亦可進行各種變更成為本領域中具有通常知識者可輕易理解的流程。
上述所示流程中，在視官能基種類而需要保護基的情況，亦可依常法適當組合實施導入及去除之操作。關於保護基之種類、保護及脫保護，可舉例如Theodra W.Greene & Peter G.M.Wuts編著，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition，Wiley-Interscience，2006年記載之方法。
上述所示流程中，在使用微波反應裝置進行反應的情況，視所使用之原料物質、溶媒及機種等而異，但可於壓力範圍：1~30bar、輸出區域：1~400W、反應溫度：室溫~300℃、反應時間：1分鐘~1日之條件下進行反應。
式(I)所示之化合物及其製造中間體係視需要亦可藉由本技術領域中具通常知識者所周知之單離及精製手段的溶媒萃 取、晶析、再結晶、層析、製備高效液體層析等，進行單離及精製。
本發明之化合物由於具有優越的CGRP受體拮抗作用，故可使用作為牽涉到CGRP受體的各種疾病的預防或治療藥。本發明之化合物可使用作為例如「一次性頭痛」(偏頭痛、緊張型頭痛(TTH)、三叉神經.自律神經性頭痛(TACs)、及其他一次性頭痛疾病)的治療藥。又，本發明之化合物亦可使用作為例如「二次性頭痛」(頭頸部外傷‧傷害所造成的頭痛；頭頸部血管障礙所造成之頭痛；非血管性頭蓋內疾病所造成之頭痛；因物質或其脫離所造成之頭痛；因感染症所造成之頭痛；恆定障礙所造成之頭痛；頭蓋骨、頸、眼、耳、鼻、副鼻腔、齒、口或其他顏面‧頸部之構成組織之障礙所造成之頭痛或顏面痛；以及精神疾病所造成之頭痛)、「疼痛性腦神經病變、及其他顏面痛」、「其他頭痛性疾病」等之治療藥。上述頭痛等可由例如國際頭痛分類第3版beta版(ICHD-3β)進行分類。
作為一實施態樣，本發明之化合物亦可使用作為偏頭痛之急性期治療藥。在使用作為急性期治療藥的情況，可於頭痛發生時投予本發明之化合物。在效果不足的情況，可追加投予本發明之化合物。
本發明中，於偏頭痛之治療時，除了偏頭痛之急性期之治療，亦包括偏頭痛之預防療法(偏頭痛發作之發病抑制)。在使用作為預防療法藥的情況，以抑制偏頭痛發作為目的，可對偏頭痛患者投予本發明之化合物。
作為一實施態樣，本發明之化合物尤其可使用作為偏頭痛之急性期治療藥及預防療法藥。又，本發明之化合物亦可期待 作為因頭痛群或藥劑使用過多所造成之頭痛(藥物過度使用性頭痛)(MOH)之治療藥。
作為一實施態樣，本發明之化合物係藉由優越的CGRP受體拮抗作用，而可使用作為畏光及厭光症(參照日本專利特表2014-515375)；神經性病變疼痛及觸覺痛(參照日本專利特表2014-517699)；膀胱痛及間質性膀胱炎(參照日本專利特開2011-046710)；過敏性腸症候群(IBS)(參照日本專利特表2014-517699)；過活動膀胱(參照日本專利特表2014-517699)；腹瀉(參照日本專利特表2014-517845)；或骨關節炎(OA)(參照日本專利特表2013-532143)之治療藥。
本發明之化合物的CGRP受體拮抗作用可依照本發明技術領域中已知方法進行確認。可舉例如CGRP受體結合親和性檢定、CGRP受體機能性檢定(cAMP activity assay)、對絨猴等之顏面血流的評價等。又，本發明之化合物之藥效持續性(持續之拮抗作用)，可藉由本發明技術領域中已知之in vivo試驗的PD解析手法等進行評價。
本發明之醫藥組成物係配合用法而使用各種劑型者。作為此種劑型，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿顆粒劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑，依經口或非經口進行投予。
本發明之醫藥組成物係含有式(I)所示之化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組成物係使用式(I)所示之化合物或其藥理學上所容許之鹽、及至少1種醫藥品添加物而調製。本發明之 醫藥組成物係配合其劑型，藉由製劑學之公知手法，與適當之賦型劑、崩解劑、結合劑、滑澤劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解輔助劑等之醫藥品添加物適當混合、稀釋或溶解而可調製。
在將本發明之醫藥組成物使用於治療的情況，屬於其有效成分之式(I)所示之化合物或其藥理學上所容許之鹽的投予量，係由患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程度等而適當決定。對成人之投予量，係在經口投予的情況下可於例如0.1~1000mg/日、0.01~100mg/日、0.1~100mg/日或1~100mg/日之範圍決定，1日投予量可分為1次、2次、3次或4次投予。又，於非經口投予的情況，可於例如0.1~1000mg/日、0.01~100mg/日、0.1~100mg/日或0.1~10mg/日之範圍決定，1日投予量可分為1次、2次、3次或4次投予。
作為一實施態樣，式(I)所示之化合物或其藥理學上所容許之鹽亦可與CGRP受體拮抗藥以外之其他藥劑組合使用。作為於偏頭痛之急性期治療中可組合使用的其他藥劑，可舉例如乙醯胺酚、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、麥角胺製劑、翠普登(triptans)系藥劑、止吐劑、鎮靜麻醉藥、皮質類固醇等。又，作為於偏頭痛之預防療法中可組合使用的其他藥劑，可舉例如抗癲癇藥、抗憂鬱藥、β阻斷劑、鈣拮抗藥、血管張力素受體拮抗藥(ARB)/血管張力素轉化酶抑制藥(ACE)等。
在將式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽與其他藥劑組合使用的情況，可將一同含有此等有效成分之製劑進行投予，或作成將此等有效成分分別製劑化之製劑而進行投予。在分別 製劑化的情況，可將其等製劑分別或同時投予。又，式(I)所示之化合物或其藥理學上所容許之鹽的投予量，亦可配合組合使用之其他藥劑的投予量而適當減量。
式(I)所示之化合物亦可適當轉換為前驅藥而使用。例如，式(I)所示之化合物之前驅藥係使用相當之鹵化物等之前驅藥化試劑，藉由常法，對式(I)之選自羥基或胺基之至少1種以上之任意基，依常法適當導入構成前驅藥之基後，配合需要，依常法適當進行單離精製，則亦可製造。作為構成前驅藥之基，可舉例如「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷p.163-198記載之基。
[實施例]
以下根據實施例更詳細說明本發明，但本發明並不限定於其內容。
參考例1-1-A
(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-(3-氟苯基)-5-側氧基戊酸乙酯
於氬環境下，對(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯(12.86g)之THF(260mL)溶液，於-40℃滴下3-氟苯基溴化鎂(1.0mol/L，THF溶液)(100mL)，將此混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。於室溫攪拌2小時後，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對水層藉醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~60/40)進行精製，獲得標題化合物(16.76g)。
參考例1-1-B
(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
於參考例1-1-A(16.76g)之醋酸乙酯(80mL)溶液中，依室溫加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(80mL)，將此混合物攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣以醋酸乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層。對水層藉醋酸乙酯萃取2次，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮而獲得粗製(2R)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(11.47g)。於所得化合物之乙醇(140mL)溶液中，於冰冷下加入5%鉑-碳(1.10g)。將此混合物於氫環境下、依室溫攪拌13小時。將反應混合物進行矽藻土(Celite，註冊商標)過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=53/47~32/68)進行精製，得到標題化合物(8.86g)。
參考例1-1-C
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
於參考例1-1-B(8.86g)及三乙基胺(7.81mL)之THF(110mL)溶液中，加入二碳酸二第三丁酯(8.97g)之THF(10mL)溶液，將此混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~50/50)進行精製，得到標題化合物(12.63g)。
參考例1-1-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽
於氬環境下，於參考例1-1-C(2.0g)之THF(40mL)溶液中，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(10mL)，將此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮而獲得粗製(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.33g)。於所得化合物之醋酸乙酯(10mL)溶液中，加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(20mL)，將此混合物依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(1.66g)。MS(ESI_APCI,m/z)：224(M+H)+
參考例1-2-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例1-1-C(600mg)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(347mg)之THF(10ml)懸濁液，依-15℃加入異丙基氯化鎂(2.0mol/L，THF溶液)(3.56mL)，將此混合物於同溫度攪拌40分鐘。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。藉飽和食鹽水洗淨有機層後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(542mg)。
參考例1-2-B
(2R,5S)-2-乙醯基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，於參考例1-2-A(542mg)之THF(8mL)溶液中，於 冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(1.02mL)，將此混合物於室溫攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。對此混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮而獲得粗製標題化合物(497mg)。
參考例1-2-C
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於甲基三苯基溴化鏻(4.07g)之THF(22mL)懸濁液中，依室溫滴下雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.0mol/L，THF溶液)(10.9mL)，將此混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物，於冰冷下滴下參考例1-2-B(1.40g)之THF(5mL)溶液。將此混合物於冰冷下攪拌1小時、於室溫下攪拌2小時。對反應混合物，於冰冷下加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯萃取2次。對合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(1.25g)。
參考例1-2-D
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶
於參考例1-2-C(40.0mg)之甲醇(0.6mL)及THF(0.6mL)溶液中，於冰冷下加入5%鉑-碳(4.0mg)。將此混合物於氫環境下以室溫攪拌4小時。將反應混合物以矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮，得到粗製(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(40.4mg)。將所得化合物及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(0.8mL) 的混合物，於室溫攪拌1.5小時。將此反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，對此混合物藉二氯甲烷萃取。將有機層於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(27.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：208(M+H)+
參考例1-3-A
1,1,2,2-四甲基-1,2-乙烷二胺基-N,N’-雙(3,5-二第三丁基亞柳基)-鈷(II)
於氬環境下，將N,N’-雙(3,5-二第三丁基亞柳基)-1,1,2,2-四甲基乙二胺(500mg)之乙醇(20mL)懸濁液回流10分鐘。加入醋酸鈷(II)(161mg)後，將此混合物迴流2小時。冷卻至室溫後，濾取析出物。將所得固體以乙醇洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(303mg)。參考文獻：Gaspar,Boris；Carreira,Erick M.,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4519-4522.
參考例1-3-B
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例1-3-A(0.179g)之乙醇(20mL)溶液，加入參考例1-2-C(3.0g)之乙醇(80mL)溶液及對甲苯磺醯基氰化物(5.34g)。於氬環境下，對此混合物加入苯基矽烷(1.57mL)。於室溫攪拌4小時後，對反應混合物於冰冷下加入飽和氯化銨水溶液及水。於室溫攪拌40分鐘後，將此混合物以矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，獲得標題化合物(2.20g)。
參考例1-3-C
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於參考例1-3-B(2.85g)之二氯甲烷(15mL)溶液中，加入三氟醋酸(15mL)，將此混合物攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣以二氯甲烷及水稀釋。於此混合物加入碳酸鉀，使水層成為鹼性。分離有機層。對水層藉二氯甲烷進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)進行精製，獲得標題化合物(1.54g)。MS(ESI_APCI,m/z)：233(M+H)+
參考例1-4-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(甲基氫硫基)丙烷-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例1-3-A(3.1mg)之乙醇(0.5mL)溶液，依序加入參考例1-2-C(50mg)、4-甲基苯磺酸基硫基酸S-甲基(105mg)及苯基矽烷(0.028mL)，將此混合物攪拌2小時。對反應混合物加入飽和食鹽水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~85/15)進行精製，獲得標題化合物(46.2mg)。
參考例1-4-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(甲基氫硫基)丙烷-2-基]吡咯啶
將參考例1-4-A(44.0mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(0.5mL)之混合物，於室溫攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，對此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，獲得標題化合物(14.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：254(M+H)+
參考例1-5-A
(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-(3-氯苯基)-5-側氧基戊酸乙酯
於氬環境下，對1-氯-3-碘苯(2.89mL)之THF(60mL)溶液，於-40℃滴下異丙基氯化鎂(2.0mol/L，THF溶液)(11.6mL)，將此混合物於同溫度攪拌15分鐘。於反應混合物依-40℃滴下(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯(3.0g)之THF(20mL)溶液，將此混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。於室溫攪拌3小時後，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~60/40)進行精製，獲得標題化合物(3.97g)。
參考例1-5-B
(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-A而使用參考例1-5-A，藉由與參考例1-1-B 相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-5-C
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例1-5-B，藉由與參考例1-1-C相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-5-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽
於氬環境下，於參考例1-5-C(200mg)之THF(3mL)溶液中，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(0.376mL)，將此混合物於冰冷下攪拌30分鐘。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，將此混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮而獲得粗製(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(220mg)。將所得化合物(156mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(1mL)的混合物依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(125mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：240(M+H)+
參考例1-6-A
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-1-C而使用參考例1-5-C，藉由與參考例1-2-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-6-B
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-乙烯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例1-6-A(300mg)之THF(6mL)溶液，於冰冷下加入LAH(37.0mg)，將此混合物於冰冷下攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下依序加入THF(6mL)及硫酸鈉十水合物(3.0g)。於室溫攪拌1小時後，將此混合物過濾，濾液於減壓下濃縮而得到粗製(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲醯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(288mg)。對甲基三苯基溴化鏻(639mg)之THF(6.4mL)懸濁液，於冰冷下加入正丁基鋰(1.63mol/L，正己烷溶液)(1.0mL)。冰冷下攪拌15分鐘後，對此混合物加入上述所得粗製(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲醯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之THF(1.6mL)溶液。將此混合物於冰冷下攪拌10分鐘、室溫下攪拌40分鐘。對反應混合物加入水，將此混合物以二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~80/20)進行精製，獲得標題化合物(99.1mg)。
參考例1-6-C
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例1-6-B(99mg)之乙醇(2mL)溶液，依序加入對甲苯磺醯基氰化物(185mg)、苯基矽烷(0.051mL)及參考例1-3-A(5.9mg)，將此混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~65/35)進行精製，獲得標題化合物(89.7mg，非鏡像異構物混 合物)。
參考例1-6-D
2-[(2R,5S)-5-(-3-氯苯基)吡咯啶-2-基]丙腈
將參考例1-6-C(89.7mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(2mL)的混合物，於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，得到標題化合物(55.6mg，非鏡像異構物混合物)。MS(ESI_APCI,m/z)：235(M+H)+
參考例1-7-A
(2R,5S)-2-乙醯基-5-(3-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-A而使用參考例1-6-A，藉由與參考例1-2-B相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-7-B
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-B而使用參考例1-7-A，藉由與參考例1-2-C相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-7-C
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例1-7-B(1.58g)之乙醇(50mL)溶液，加入參考例 1-3-A(0.089g)及對甲苯磺醯基氯化物(2.67g)。於氬環境下，對此混合物加入苯基矽烷(0.79mL)。於室溫攪拌2小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。於室溫攪拌20分鐘後，將此混合物以矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，獲得標題化合物(1.39g)。
參考例1-7-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於參考例1-7-C(1.39g)之二氯甲烷(8mL)溶液中，加入三氟醋酸(8mL)，將此混合物攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣以二氯甲烷及水稀釋。於此混合物加入碳酸鉀，使水層成為鹼性。分離有機層。對水層藉二氯甲烷進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)進行精製，獲得標題化合物(0.758g)。MS(ESI_APCI,m/z)：249(M+H)+
參考例1-8-A
3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙烷-1-醇
將4-(3-氯苯基)-4-側氧基丁酸(500mg)、乙二醇(1.30mL)及對甲苯磺酸一水合物(44.7mg)之甲苯(10mL)溶液，使用迪安-史塔克裝置迴流80分鐘。冷卻至室溫後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以 無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於THF(10mL)。於此混合物於冰冷下逐次少量加入LAH(179mg)，將此混合物於冰冷下攪拌20分鐘。將反應混合物以THF(10mL)稀釋，冰冷下逐次少量加入硫酸鈉十水合物(1.0g)。於室溫攪拌30分鐘後，過濾此混合物，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(549mg)。
參考例1-8-B
(S)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]亞丙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺酸醯胺
於氬環境下，對參考例1-8-A(549mg)、TEMPO(7.1mg)及四丁基銨硫酸氫鹽(15.4mg)之二氯甲烷(5.5mL)溶液，於冰冷下加入次氯酸鈉五水合物(410mg)，將此混合物於冰冷下攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。攪拌數分鐘後，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙醛(580mg)。於氬環境下，將所得化合物、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(329mg)及乙氧化鈦(IV)(0.725mL)之THF(11mL)溶液，於室溫攪拌3小時。對反應混合物加入飽和食鹽水(1.1mL)及醋酸乙酯(11mL)。攪拌5分鐘後，將此混合物以矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，獲得標題化合物(532mg)。
參考例1-8-C
(S)-N-[(1R)-3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]-1-(1-氰基環丙基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於氬環境下，對雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0mol/L，THF溶液)(2.0mL)之二乙醇醚(6mL)溶液，於冰冷下加入環丙烷甲腈(0.152mL)之THF(1.2mL)溶液，將此混合物於冰冷下攪拌10分鐘。對反應混合物於冰冷下加入參考例1-8-B(200mg)之THF(1.2mL)溶液。於冰冷下攪拌1小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。將有機層分離，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=60/40~0/100)進行精製，獲得標題化合物(100mg)。
參考例1-8-D
1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]環丙烷-1-甲腈
將參考例1-8-C(100mg)之THF(1mL)及濃鹽酸(1mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物於冰冷下加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(2.5mL)及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮得到粗製1-[(2R)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-基]環丙烷-1-甲腈(53.7mg)。於氬環境下，對所得化合物之乙醇(2mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(54.0mg)。將此混合物於氫環境下，依室溫攪拌4小時。將反應混合物以矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~60/40)進行精製，獲得標題化合物(29.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：247(M+H)+
參考例1-9-A
(S)-N-[(1R)-3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]-1-(1-氰基環丁基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
取代環丙烷甲腈而使用環丁烷甲腈，藉由與參考例1-8-C相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-9-B
1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]環丁烷-1-甲腈
取代參考例1-8-C而使用參考例1-9-A，藉由與參考例1-8-D相同的方法，得到標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：261(M+H)+
參考例1-10-A
(2R)-5-(3,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
於氬環境下，對3,5-二氟碘苯(1.12g)之THF(8mL)溶液，於冰鹽浴下加入異丙基氯化鎂(2.0mol/L，THF溶液)(2.1mL)，將此混合物於冰鹽浴下攪拌30分鐘。對反應混合物依-40℃滴下(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯(0.546g)之THF(13mL)溶液，將此混合物於同溫度下攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取3次。對合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基戊酸乙酯(0.911g)。對所得化合物之醋酸乙酯(21mL)溶液，加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(10.6mL)，將此混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物緩慢 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~70/30)進行精製，獲得標題化合物(0.505g)。
參考例1-10-B
(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
將參考例1-10-A(505mg)、10%鉑-碳(50.0mg，濕重)及乙醇(7mL)之混合物，於氫環境下，依室溫攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~65/35)進行精製，獲得標題化合物(390mg)。
參考例1-10-C
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例1-10-B，藉由與參考例1-1-C相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-10-D
(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-1-C而使用參考例1-10-C，藉由與參考例1-2-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例-1-10-E
(2R,5S)-2-乙醯基-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例1-10-D(531mg)之THF(7mL)溶液，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(1.43mL)，將此混合物依室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~65/35)進行精製，獲得標題化合物(444mg)。
參考例1-10-F
(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-B而使用參考例1-10-E，藉由與參考例1-2-C相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-10-G
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-7-B而使用參考例1-10-F，藉由與參考例1-7-C相同的方法，得到標題化合物。
參考例1-10-H
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
將參考例1-10-G(278mg)、4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(4mL)及醋酸乙酯(4mL)的混合物，於室溫攪拌5小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取3次。將 合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)進行精製，獲得標題化合物(131mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：251(M+H)+
參考例2-1-A
3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二羥嗒-4-基)甲基]苯甲酸
將4,5-二氫-6-甲基-3(2H)嗒酮(8.35g)、4-甲醯基-3-甲基苯甲酸甲酯(13.27g)及氫氧化鉀(12.54g)的乙醇(446mL)溶液的混合物，依70℃攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下加入1mol/L鹽酸，將此混合物作成為酸性。於冰冷下攪拌30分鐘後，濾取析出之固體，得到標題化合物(6.98g)。MS(ESI_APCI,m/z)：259(M+H)+
參考例2-2-A
4-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
對4-溴-6-甲基-2H-嗒-3-酮(31.12g)的DMF(150mL)溶液，加入碳酸鉀(34.13g)及4-甲氧基氯化苄基(24.66mL)，將此混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物於冰冷下加入水(310mL)。於冰冷下攪拌1小時後，濾取析出之固體。將所得固體以水洗淨後，依40℃於減壓下乾燥，得到標題化合物(44.95g)。
參考例2-2-B
3-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}側氧基)苯甲酸甲酯
將參考例2-2-A(3.02g)、3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(6.65g)、碳酸 鉀(8.10g)及DMF(78mL)的混合物，於微波照射下，以150℃攪拌30分鐘。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~40/60)進行精製，獲得標題化合物(2.25g)。
參考例2-2-C
3-氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
將參考例2-2-B(2.25g)、濃鹽酸(18mL)及醋酸(15mL)之混合物，依100℃攪拌1小時。對反應混合物加入二氯甲烷及水。於冰冷下攪拌1小時後，濾取析出之固體。將所得固體以水洗淨後，依40℃於減壓下乾燥，得到標題化合物(0.942g)。MS(ESI_APCI,m/z)：265(M+H)+
參考例2-3-A
4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
將參考例2-2-A(2.70g)、4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.18g)、碳酸鉀(2.41g)及DMF(70mL)的混合物，依150℃攪拌30分鐘。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~40/60)進行精製，獲得標題化合物(2.53g)。
參考例2-3-B
3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
將參考例2-3-A(2.53g)、濃鹽酸(22mL)及醋酸(18mL)之混合物，依100℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入二氯甲烷及水。於冰冷下攪拌1小時後，分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣以二乙基醚洗淨，得到標題化合物(1.42g)。MS(ESI_APCI,m/z)：261(M+H)+
參考例2-4-A
3-氯-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸乙酯
將參考例2-2-A(200mg)、3-氯-4-羥基苯甲酸乙酯(156mg)、碳酸鉀(215mg)及DMF(4mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時、160℃攪拌1小時。對反應混合物加入水及飽和食鹽水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~50/50)進行精製，獲得標題化合物(140mg)。
參考例2-4-B
3-氯-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸乙酯
對參考例2-4-A(139mg)之乙腈(8mL)及水(1.6mL)溶液，加入CAN(533mg)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~20/80)進行精製，獲得標題化合物(78.9mg)。
參考例2-4-C
3-氯-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
對參考例2-4-B(78.9mg)之THF(2mL)、甲醇(1mL)及水(0.115mL)的溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.385mL)，將此混合物依室溫攪拌2小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.450mL)。依室溫攪拌10分鐘後，將此混合物於減壓下濃縮。對殘渣加水(4mL)，過濾懸濁液。將所得固體以水洗淨後，依60℃於減壓下乾燥，標題化合物(51.2mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：281(M+H)+
參考例2-5-A
4-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
將參考例2-2-A(2.0g)、6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(1.28g)、碳酸鉀(1.79g)及DMF(20mL)的混合物，依150℃攪拌1小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層依序以水洗淨2次、及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~40/60)進行精製，獲得標題化合物(2.42g)。
參考例2-5-B
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
於氬環境下，將參考例2-5-A(2.42g)、氰化鋅(2.05g)、肆(三苯 基膦)鈀(0)(0.671g)及DMF(30mL)之混合物，依120℃攪拌1小時。對反應混合物加入水及醋酸乙酯。將此混合物以矽藻土過濾。對濾液加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水洗淨2次再以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=60/40~30/70)進行精製，獲得標題化合物(1.83g)。
參考例2-5-C
6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲腈
對參考例2-5-B(1.83g)之乙腈(25mL)溶液加入CAN(13.84g)之水(25mL)溶液，將此混合物依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨。對水層加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液，將此混合物以二氯甲烷萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣加入乙醇，將此混合物磨碎。濾取所得固體，以乙醇洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(0.743g)。
參考例2-5-D
6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-羧酸
將參考例2-5-C(1.0g)及濃鹽酸(15mL)之混合物依100℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，濾除不溶物。將濾液於減壓下濃縮。對殘渣加入水(25mL)及2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。濾取析出物，以水洗淨後，於減壓下乾燥，得到 標題化合物(618mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：262(M+H)+
參考例2-6-A
4-[(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用6-溴-4-甲基吡啶-3-酮，藉由與參考例2-2-B相同的方法，得到標題化合物。
參考例2-6-B
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例2-6-A(1.24g)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.244g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.331g)、三乙基胺(1.25mL)、DMAP(0.109g)及乙醇(12.5mL)之NMP(12.5mL)溶液，於一氧化碳環境下，依110℃攪拌整夜。對反應混合物加入[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.244g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.331g)、三乙基胺(1.25mL)及DMAP(0.109g)，將此混合物於一氧化碳環境下，依110℃攪拌4小時。對反應混合物加入水及飽和食鹽水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~10/90)進行精製，獲得標題化合物(0.719g)。
參考例2-6-C
4-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-羧酸乙酯
於參考例2-6-B(0.719g)之乙腈(36mL)及水(7.2mL)溶液中，加入CAN(2.89g)，將此混合物依室溫攪拌整夜。對反應混合物加入水及飽和氯化銨水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，獲得標題化合物(0.433g)。
參考例2-6-D
4-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-羧酸
於參考例2-6-C(433mg)之水(4.3mL)懸濁液中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.25mL)，將此混合物依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸(2.30mL)。將此混合物於減壓下濃縮。對殘渣加水(6mL)，過濾懸濁液。將所得固體以水洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(282mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：262(M+H)+
參考例2-7-A
6-氟-5-甲基吡啶-3-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對2-氟-3-甲基吡啶-5-羧酸(400mg)之甲苯(6mL)及第三丁基醇(3mL)溶液中，依100℃加入N,N-二甲基甲醯胺二第三丁醛(1.90mL)，將此混合物依同溫度攪拌3小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入水及飽和食鹽水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管 柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)進行精製，獲得標題化合物(318mg)。
參考例2-7-B
4-(苄基氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
取代4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯而使用苄基醇，藉由與參考例2-3-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例2-7-C
4-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
對參考例2-7-B(771mg)之醋酸乙酯(35mL)懸濁液，加入10%鈀-碳(300mg，濕重)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌2小時。將反應混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(538mg)。
參考例2-7-D
6-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-5-甲基吡啶-3-羧酸第三丁酯
將參考例2-7-A(145mg)、參考例2-7-C(154mg)、碳酸鉀(139mg)及DMF(3mL)之混合物，於微波照射下，依80℃攪拌30分鐘、依120℃攪拌30分鐘、依150℃攪拌1小時。對反應混合物加入水及飽和食鹽水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)進行精製，獲得標題化合物(172mg)。
參考例2-7-E
5-甲基-6-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-3-羧酸第三丁酯
取代參考例2-4-A而使用參考例2-7-D，藉由與參考例2-4-B相同的方法，得到標題化合物。
參考例2-7-F
5-甲基-6-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽
將參考例2-7-E(96.6mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(3mL)之混合物，於室溫攪拌5.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(87.9mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：262(M+H)+
參考例2-8-A
4-(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
將參考例2-2-A(754mg)、4-溴-2-氟-6-甲基酚(500mg)、碳酸鉀(675mg)及DMA(9mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣加醋酸乙酯(4mL)，過濾懸濁液。將所得固體以醋酸乙酯洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(613mg)。
參考例2-8-B
3-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯
將參考例2-8-A(600mg)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(113mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(154mg)、三乙基胺(0.585mL)、DMAP(50.5mg)及乙醇(5mL)之NMP(5mL)溶液，於一氧化碳環境下，依110℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將此混合物攪拌整夜。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=75/25~50/50)進行精製，獲得標題化合物(342mg)。
參考例2-8-C
3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸乙酯
對參考例2-8-B(0.345g)之乙腈(17mL)及水(3.4mL)溶液，加入CAN(1.33g)，將此混合物依室溫攪拌5小時。對反應混合物加入水及飽和氯化銨水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣加入THF(2mL)，過濾懸濁液。將所得固體以THF洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(0.115g)。
參考例2-8-D
3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
對參考例2-8-C(115mg)之THF(2mL)、甲醇(1mL)及水(0.54mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.560mL)，將此混合物依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.650mL)。依室溫攪拌10分鐘後，將此混合物於減壓下濃縮。對殘渣加水(2mL)，過濾懸濁液。將所得固體以水洗淨後，依50℃於減壓下乾燥，獲得標題化合物(96.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：279(M+H)+
參考例2-9-A
3-甲醯基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg)、六亞甲基四胺(193mg)及三氟醋酸(5mL)之混合物迴流8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，獲得標題化合物(179mg)。
參考例2-9-B
4-羥基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
對參考例2-9-A(175mg)及濃鹽酸(1滴)之甲醇(10mL)溶液，於冰冷下加入10%鈀-碳(90.0mg，濕重)。將此混合物於氫環境下，依室溫攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)進行精製，獲得標題化合物(135mg)。
參考例2-9-C
3-甲氧基-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯
取代6-溴-2-甲基吡啶-3-醇而使用參考例2-9-B，藉由與參考例2-5-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例2-9-D
5-甲氧基-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
於參考例2-9-C(0.170g)之乙腈(4mL)懸濁液中，加入CAN(1.10g)之水(2mL)溶液，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入水及1mol/L硫代硫酸鈉水溶液。將此混合物藉二氯甲烷萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，獲得標題化合物(0.020g)。
參考例2-9-E
3-甲氧基-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
對參考例2-9-D(19.0mg)之甲醇(1mL)溶液，依室溫加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.10mL)，將此混合物依60℃攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加水(2mL)及2mol/L鹽酸(0.150mL)。於室溫攪拌10分鐘後，濾取析出物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(15.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)： 291(M+H)+
參考例3-1-A
2-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
於氬環境下，對N-酞醯氯(1.18g)之二氯甲烷(22mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(0.670mL)及DMF(0.050mL)，將此混合物依室溫攪拌40分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。對所得化合物及參考例1-1-D(1.0g)之THF(26mL)懸濁液，於冰冷下加入DIPEA(2.0mL)，將此混合物以室溫攪拌3小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~30/70)進行精製，獲得標題化合物(1.51g)。
參考例3-1-B
2-胺基-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]乙烷-1-酮
對參考例3-1-A(1.51g)之乙醇(60mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(2.30mL)，將此混合物依室溫攪拌整夜。過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=92/8)進行精製，獲得標題化合物(0.870g)。MS(ESI_APCI,m/z)：281(M+H)+
參考例3-2-A
2-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
將(R)-2-酞醯亞胺丙酸(50.0mg)之亞硫醯氯(2mL)溶液回流2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中加入二乙基醚，將此混合物在減壓下濃縮。對所得化合物及參考例1-1-D(30.0mg)之THF(2mL)懸濁液，加入DIPEA(0.20mL)，將此混合物於室溫攪拌2日。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~30/70)進行精製，獲得標題化合物(42.0mg)。
參考例3-2-B
(2R)-2-胺基-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-1-基]丙烷-1-酮
對參考例3-2-A(42.0mg)之乙醇(4mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.124mL)，將此混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=90/10)進行精製，獲得標題化合物(25.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：295(M+H)+
參考例3-3A
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於(R)-2-酞醯亞胺丙酸(283mg)之二氯甲烷(5mL)溶液，於冰冷 下依序加入草醯氯(0.145mL)及DMF(0.005mL)，將此混合物依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對參考例1-3-C(150mg)及DIPEA(0.338mL)之THF(5mL)溶液，於冰冷下加入上述所得化合物之二氯甲烷(2.5mL)溶液，將此混合物以室溫攪拌1小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~40/60)進行精製，獲得標題化合物(215mg)。
參考例3-3-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例3-3-A(212mg)之乙醇(10mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.306mL)，將此混合物依50℃攪拌4小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯。於室溫攪拌5分鐘後，過濾此混合物，濾液於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下進行濃縮而獲得粗製標題化合物(107mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：304(M+H)+
參考例3-4-A
(S)-N-[(2R)-4-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]-1-氰基-1,1-二甲基丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將4-(3-氯苯基)-4-側氧基丁酸(15.0g)、乙二醇(39.50mL)及對甲 苯磺酸一水合物(1.34g)之甲苯(150mL)溶液，使用迪安-史塔克裝置迴流80分鐘。冷卻至室溫後，對反應混合物加入水，分離有機層。對水層藉醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。於氬環境下，將LAH(5.36g)之THF(255mL)懸濁液冷卻至-15℃。於此混合物滴下上述所得化合物之THF(53mL)溶液。於冰冷下攪拌30分鐘後，對反應混合物於冰冷下滴下水(5.4mL)。對此混合物依序加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(5.4mL)、水(16.2mL)及矽藻土。於室溫攪拌30分鐘後，過濾此混合物，以醋酸乙酯洗淨。對濾液加入水及飽和食鹽水，分離有機層。對水層藉醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。於氬環境下，對所得化合物、TEMPO(0.220g)、溴化鉀(0.840g)、二氯甲烷(68mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(68mL)之混合物，於冰冷下滴下次氯酸鈉五水合物(12.77g)、水(38.8mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(8.6mL)之混合物。將此混合物於冰冷下攪拌30分鐘。對此混合物於冰冷下加入次氯酸鈉五水合物(2.32g)之水(7mL)溶液。於冰冷下攪拌30分鐘後，對反應混合物於冰冷下加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(95mL)。於室溫攪拌10分鐘後，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。對水層藉醋酸乙酯-正己烷溶液(4：1)進行萃取2次，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到粗製3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙醛(15.63g)。對所得化合物(13.63g)及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(6.86g)之甲苯(136mL)溶液，加入硫酸銅(II)(5.42g)，將此混合物依60℃攪拌3.5小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，以醋酸乙酯洗淨。濾液於 減壓下濃縮，將殘渣溶解於THF中。將此混合物於減壓下濃縮，得到粗製(S)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]亞丙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21.42g)。於氬環境下，對LDA(1.13mol/L，正己烷-THF溶液)(175mL)之THF(195mL)溶液，於冰冷下滴下異丁腈(17.80mL)。將此混合物於冰冷下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至-75℃後，滴下上述所得(S)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]亞丙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之THF(44mL)溶液。將此混合物依同溫度攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取2次。對有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以40℃溶解於TBME(290mL)。對此混合物依40℃加入庚烷(290mL)。將此混合物依同溫度攪拌10分鐘、依室溫攪拌1.5小時、於冰冷下攪拌1.5小時。濾取析出之固體，以TBME-庚烷溶液洗淨後，依40℃於減壓下乾燥，得到標題化合物(13.95g)。
參考例3-4-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對參考例3-4-A(15.94g)之THF(32mL)懸濁液，於冰冷下加入濃鹽酸(32mL)，將此混合物依室溫攪拌50分鐘。將反應混合物冷卻至-15℃後，加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(85mL)。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對水層藉醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到粗製2-[(2R)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氫 -2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈(9.76g)。將所得化合物及醋酸(22.60mL)之THF(49mL)溶液加熱至35℃。對此混合物逐次少量加入三乙醯氧基氫硼化鈉(12.58g)，將此混合物依45℃攪拌2小時。將反應混合物以醋酸乙酯(115mL)稀釋，於冰冷下滴下5mol/L氫氧化鈉水溶液(120mL)。將有機層分離。對水層藉醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈(10.44g)。於氬環境下，對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(13.0g)之二氯甲烷(130mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(7.65mL)及DMF(0.130mL)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入甲苯，將此混合物依50℃於減壓下濃縮，得到粗製(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯氯(15.91g)。於氬環境下，將上述所得2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈及2,6-二甲吡啶(9.20mL)之二氯甲烷(99mL)溶液冷卻至-15℃。對此混合物滴下上述所得(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯氯之二氯甲烷(65mL)溶液。將此混合物於冰冷下攪拌2小時。對反應混合物於冰冷下加入1mol/L鹽酸(158mL)、二氯甲烷、水及飽和食鹽水。分離有機層。對水層以二氯甲烷進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣加入乙醇(69mL)，將此混合物依60℃攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，將此混合物攪拌整夜。過濾懸濁液，將所得固體以乙醇洗淨後，依60℃於減壓下乾燥，得到標題化合物(14.38g)。
參考例3-4-C
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例3-4-B(13.37g)之乙醇(334mL)懸濁液，加入肼一水合物(約80%)(18.60mL)，將此混合物依60℃攪拌5小時。冷卻至30℃後，過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對水層藉醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下進行濃縮而獲得粗製標題化合物(9.26g)。MS(ESI_APCI,m/z)：320(M+H)+
參考例3-5-A
2-[(2R,5S)-1-[2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代(R)-2-酞醯亞胺丙酸而使用N-酞醯基甘胺酸，藉由與參考例3-3-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例3-5-B
2-[(2R,5S)-1-(2-胺基乙醯基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例3-3-A而使用參考例3-5-A，藉由與參考例3-3-B相同的方法，得到標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：290(M+H)+
參考例3-6-A
(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丁酸
於N-乙氧基羰基酞醯亞胺(5.0g)及(R)-(-)-2-胺基丁酸(2.35g)之水(10mL)懸濁液中，於冰冷下緩慢加入三乙基胺(3.18mL)，將此混合物依室溫攪拌3.5小時。對反應混合物於冰冷下加入濃鹽酸(4.0mL)。對此混合物加入水與醋酸乙酯，分離有機層。將有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以醋酸乙酯稀釋，對此混合物加入水及2mol/L鹽酸(10mL)。分離有機層。將有機層依序以水洗淨3次、以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以醋酸乙酯稀釋，對此混合物加入水及2mol/L鹽酸(10mL)。分離有機層。將有機層依序以水洗淨6次並以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到粗製標題化合物(4.14g)。
參考例3-6-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丁醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代(R)-2-酞醯亞胺丙酸而使用參考例3-6-A，藉由與參考例3-3-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例3-6-C
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丁醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例3-3-A而使用參考例3-6-B，藉由與參考例3-3-B 相同的方法，得到標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：318(M+H)+
參考例3-7-A
(2R)-2-胺基-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]丙烷-1-酮
對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(219mg)、DMF(1滴)及二氯甲烷(7mL)之混合物，於冰冷下加入草醯氯(0.172mL)。於冰冷下攪拌1小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得化合物、參考例1-5-D(141mg)、三乙基胺(0.285mL)及二氯甲烷(3mL)之混合物，依室溫攪拌整夜。對反應混合物加水。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~20/80)進行精製，得到2-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。對所得化合物之乙醇(5mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.230mL)，將此混合物依40℃攪拌2小時。過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣加入2mol/L氫氧化鈉水溶液，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(199mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：311(M+H)+
參考例3-8-A
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]丙腈
於氬環境下，對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(156mg)之二氯甲烷 (4mL)，於冰冷下依序加入草醯氯(0.082mL)及DMF(0.010mL)，將此混合物依室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮。對所得化合物及參考例1-6-D(55.7mg，非鏡像異構物混合物)之THF(2mL)懸濁液，加入DIPEA(0.250mL)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加水，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]丙腈。對所得化合物之乙醇(6mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.190mL)，將此混合物依35℃攪拌3小時。過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(76.1mg，非鏡像異構物混合物)。MS(ESI_APCI,m/z)：306(M+H)+
參考例3-9-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代(R)-2-酞醯亞胺丙酸及參考例1-3-C而使用N-酞醯基甘胺酸及參考例1-7-D，藉由與參考例3-3-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例3-9-B
2-[(2R,5S)-1-(2-胺基乙醯基)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例3-3-A而使用參考例3-9-A，藉由與參考例3-3-B相同的方法，得到標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：306(M+H)+
參考例3-10-A
1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]環丙烷-1-甲腈
於氬環境下，對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(52.6mg)之二氯甲烷(2mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(0.028mL)及DMF(0.005mL)，將此混合物依室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮。對所得化合物及參考例1-8-D(29.7mg)之THF(2mL)懸濁液，加入DIPEA(0.084mL)，將此混合物依室溫攪拌整夜。對反應混合物加水，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]環丙烷-1-甲腈。對所得化合物之乙醇(3mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.100mL)，將此混合物依40℃攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯，過濾此混合物。濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(35.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：318(M+H)+
參考例3-11-A
1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]環丁烷-1-甲腈
取代參考例1-8-D而使用參考例1-9-B，藉由與參考例3-10-A相同的方法，得到標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：332(M+H)+
參考例3-12-A
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對N-酞醯基甘胺酸(59.3mg)及DMF(1滴)之二氯甲烷(1mL)懸濁液，於冰冷下加入草醯氯(0.037mL)，將此混合物於冰冷下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得化合物、參考例1-10-H(40.2mg)、三乙基胺(0.089mL)及二氯甲烷(1.6mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。對反應混合物加水。將此混合物藉二氯甲烷進行萃取3次。將合併之有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(72.9mg)。
參考例3-12-B
2-[(2R,5S)-1-(2-胺基乙醯基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例3-3-A而使用參考例3-12-A，藉由與參考例3-3-B相同的方法，得到標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：308(M+H)+
參考例3-13-A
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例1-3-C而使用參考例1-10-H，藉由與參考例3-3-A相同的方法，得到標題化合物。
參考例3-13-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例3-3-A而使用參考例3-13-A，藉由與參考例3-3-B相同的方法，得到標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：322(M+H)+
參考例4-1-A
2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)醋酸乙酯
對參考例2-1-A(9.35g)、甘胺酸乙基鹽酸鹽(7.58g)、HOBT(5.88g)、三乙基胺(20.20mL)及DMF(120mL)之混合物，加入EDC‧HCl(10.42g)。將此混合物依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~40/60)進行精製，得到標題化合物(5.96g)。
參考例4-1-B
2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)醋酸
對參考例4-1-A(5.96g)、THF(30mL)及甲醇(30mL)之混合物，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(4.75mL)。依室溫攪拌整夜後，反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入水及2mol/L鹽酸(4.75mL)。濾取析出之固體，得到標題化合物(5.15g)。MS(ESI_APCI,m/z)：314(M-H)-
將代表性之參考例之化學構造式示於以下表。
實施例1A-1
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯醯胺
對參考例1-2-D(26.0mg)、參考例4-1-B(43.5mg)及DIPEA(0.066mL)之1,2-二氯乙烷(1.3mL)溶液加入T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.147mL)，將此混合物依50℃攪拌4.5小時。對反應混合物加水，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(36.2mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H34FN4O3(M+H)+：505.2609,Found：505.2614
實施例1A-2
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯醯胺
將參考例1-3-C(67.0mg)、參考例4-1-B(100mg)、T3P(50%醋酸 乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.339mL)及DIPEA(0.151mL)之1,2-二氯乙烷(3mL)溶液於微波照射下，依110℃攪拌1小時，並依130℃攪拌4小時。對反應混合物加水，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，接著藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(46.0mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H33FN5O3(M+H)+：530.2562,Found：530.2562
實施例1A-3
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(甲基氫硫基)丙烷-2-基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯醯胺
取代參考例1-3-C而使用參考例1-4-B，藉由與實施例1A-2相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H36FN4O3S(M+H)+：551.2487,Found：551.2480
實施例1A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯醯胺
將參考例1-7-D(50.0mg)、參考例4-1-B(88.8mg)、T3P(50%醋 酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.24mL)及DIPEA(0.105mL)之1,2-二氯乙烷(1mL)溶液於微波照射下，依130℃攪拌4小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~94/6)進行精製，得到標題化合物(44.8mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H33ClN5O3(M+H)+：546.2266,Found：546.2267
實施例2A-1
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯醯胺
對參考例3-1-B(20.0mg)、參考例2-1-A(22.1mg)、EDC‧HCl(27.4mg)、HOBT(19.3mg)及三乙基胺(0.050mL)之乙腈(2mL)溶液，於室溫攪拌整夜。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~94/6)進行精製，得到標題化合物(28.0mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H34FN4O4(M+H)+：521.2559,Found：521.2560
實施例2A-2
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2- 側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-5-B(30.0mg)、參考例2-3-B(28.5mg)、HOBT(18.1mg)及三乙基胺(0.029mL)之DMF(1mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(29.8mg)，將此混合物依室溫攪拌13小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水洗淨2次及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(40.0mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H31FN5O4(M+H)+：532.2355,Found：532.2344
實施例2A-3
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例3-5-B及參考例2-3-B而使用參考例3-9-B及參考例2-5-D，藉由與實施例2A-2相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C28H30ClN6O4(M+H)+：549.2012,Found：549.2006
實施例2A-4
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基) 氧基]苯醯胺
對參考例3-12-B(49.4mg)、參考例2-3-B(45.9mg)、EDC‧HCl(46.1mg)、HOBT(26mg)、三乙基胺(0.034mL)及DMF(1mL)之混合物，於50℃攪拌3小時。冷卻至近室溫後，對反應混合物加水。對此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨3次後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(69.0mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H30F2N5O4(M+H)+：550.2260,Found：550.2259
實施例2B-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-4-C(212mg)、參考例2-3-B(225mg)、HOBT(134mg)及三乙基胺(0.183mL)之DMF(4mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(191mg)，將此混合物依室溫攪拌5小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水洗淨3次及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，接著藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(307mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H33ClN5O4(M+H)+：562.2216,Found：562.2218
實施例2B-2
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
對參考例3-4-C(160mg)、參考例2-5-D(157mg)、HOBT(102mg)及三乙基胺(0.138mL)之DMF(2.5mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(144mg)，將此混合物依室溫攪拌4小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水洗淨2次及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(220mg)。HRMS(ESI)calcd for C29H32ClN6O4(M+H)+：563.2168,Found：563.2166
實施例2B-3
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯醯胺
對參考例2-1-A(39.5mg)、參考例3-2-B(25.0mg)、EDC‧HCl(32.5mg)、HOBT(22.9mg)、三乙基胺(0.059mL)及DMF(1mL)之混合物，於室溫攪拌整夜。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(18.6mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H36FN4O4(M+H)+：535.2715,Found：535.2690
實施例2B-4
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-3-B(30.0mg)、參考例2-2-C(27.6mg)、HOBT(17.3mg)及三乙基胺(0.027mL)之DMF(1mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(28.4mg)，將此混合物依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(39.0mg)。HRMS(ESI)calcd for C29H30F2N5O4(M+H)+：550.2260,Found：550.2257
實施例2B-5
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-3-B(11.6mg)、參考例2-3-B(10.0mg)、HOBT(6.70mg)及三乙基胺(0.011mL)之DMF(0.6mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(11.0mg)，將此混合物依室溫攪拌4小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機 層依序以水及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(15.9mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H33FN5O4(M+H)+：546.2511,Found：546.2507
實施例2B-6
3-氯-N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-3-B(10.8mg)、參考例2-4-C(10.0mg)、HOBT(6.20mg)及三乙基胺(0.010mL)之DMF(0.6mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(10.2mg)，將此混合物依室溫攪拌4小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(15.8mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H30ClFN5O4(M+H)+：566.1965,Found：566.1965
實施例2B-7
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-4-C(47.0mg)、參考例2-2-C(40.9mg)、HOBT(25.6mg)及三乙基胺(0.041mL)之DMF(1.5mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(42.4mg)，將此混合物依室溫攪拌13小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(59.6mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H30ClFN5O4(M+H)+：566.1965,Found：566.1946
實施例2B-8
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-4-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
對參考例2-6-D(19.9mg)、參考例3-4-C(22.2mg)、EDC‧HCl(26.7mg)、HOBT(18.8mg)及三乙基胺(0.078mL)之DMF(2mL)溶液，依室溫攪拌7小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(20mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H32ClN6O4(M+H)+：563.2168,Found：563.2170
實施例2B-9
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例2-3-B(50.2mg)、參考例3-7-A(50.0mg)、EDC‧HCl(61.3mg)、HOBT(43.6mg)及三乙基胺(0.135mL)之DMF(2mL)溶液，依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(49.9mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H34ClN4O5(M+H)+：553.2212,Found：553.2204
實施例2B-10
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺之異構物A(isomer A)及異構物B(isomer B)
對參考例2-3-B(77.7mg)、參考例3-8-A(76.1mg)、EDC‧HCl(94.8mg)、HOBT(67.4mg)及三乙基胺(0.21mL)之DMF(2mL)溶液，依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，分別得到先洗提出之標題化合物之異構物A(9.4mg)、及後洗提出之標題化合物之異構物B(44.8mg)。
isomer A：HRMS(ESI)calcd for C29H31ClN5O4(M+H)+：548.2059, Found：548.2048
isomer B：HRMS(ESI)calcd for C29H31ClN5O4(M+H)+：548.2059,Found：548.2054
實施例2B-11
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-5-甲基-6-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺
對參考例2-7-F(27.9mg)、參考例3-4-C(30.0mg)、EDC‧HCl(35.7mg)、HOBT(25.4mg)及三乙基胺(0.079mL)之DMF(2mL)溶液，依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(18.9mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H32ClN6O4(M+H)+：563.2168,Found：563.2182
實施例2B-12
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基環丙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例2-3-B(43.0mg)、參考例3-10-A(35.0mg)、EDC‧HCl(41.9mg)、HOBT(29.8mg)及三乙基胺(0.092mL)之DMF(1mL)溶液，依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙 酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(32.9mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H31ClN5O4(M+H)+：560.2059,Found：560.2061
實施例2B-13
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基環丁基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
對參考例2-5-D(28.3mg)、參考例3-11-A(30.0mg)、EDC‧HCl(26.0mg)、HOBT(18.3mg)及三乙基胺(0.063mL)之DMF(1mL)溶液，依室溫攪拌整夜。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(29.9mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H32ClN6O4(M+H)+：575.2168,Found：575.2160
實施例2B-14
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例2-8-D(17.9mg)、參考例3-7-A(20.0mg)、EDC‧ HCl(24.5mg)、HOBT(17.4mg)及三乙基胺(0.072mL)之DMF(1mL)溶液，依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(20.7mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H33ClFN4O5(M+H)+：571.2118,Found：571.2115
實施例2B-15
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
對參考例2-5-D(16.8mg)、參考例3-7-A(20.0mg)、EDC‧HCl(24.5mg)、HOBT(17.4mg)及三乙基胺(0.072mL)之DMF(1mL)溶液，依室溫攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(17.7mg)。
HRMS(ESI)calcd for C28H33ClN5O5(M+H)+：554.2165,Found：554.2164
實施例2B-16
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒 -4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-13-B(20.4mg)、參考例2-3-B(18.2mg)、EDC‧HCl(15.8mg)、HOBT(11.1mg)及三乙基胺(0.013mL)之DMF(1mL)溶液，依50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨3次後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~80/20)進行精製，接著藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=90/10~10/90)進行精製，得到標題化合物(17.0mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H32F2N5O4(M+H)+：564.2417,Found：564.2429
實施例2B-17
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例2-8-D(25.0mg)、參考例3-3-B(30.0mg)、EDC‧HCl(20.7mg)、HOBT(24.0mg)及三乙基胺(0.05mL)之DMF(2mL)溶液，依室溫攪拌5小時。對反應混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(27.4mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H32F2N5O4(M+H)+：564.2417,Found：564.2409
實施例2B-18
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲氧基-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-4-C(14.4mg)、參考例2-9-E(13.7mg)、HOBT(9.0mg)及三乙基胺(0.012mL)之DMF(0.6mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(12.9mg)，將此混合物依室溫攪拌5小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水洗淨2次及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(22.1mg)。
HRMS(ESI)calcd for C31H35ClN5O5(M+H)+：592.2321,Found：592.2314
實施例2B-19
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-4-C(26.5mg)、參考例2-8-D(15.4mg)、HOBT(10.5mg)及三乙基胺(0.031mL)之DMF(1mL)溶液，加入EDC‧HCl(14.8mg)，將此混合物依室溫攪拌4小時。對反應混合物加水，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取3次。對合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(21.3mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H32ClFN5O4(M+H)+：580.2121,Found：580.2117
實施例2C-1
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁烷-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
對參考例3-6-C(30.0mg)、參考例2-2-C(26.3mg)、HOBT(16.5mg)及三乙基胺(0.026mL)之DMF(1mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(27.3mg)，將此混合物依室溫攪拌4小時。對反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉醋酸乙酯進行萃取。對有機層依序以水洗淨3次及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(38.3mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H32F2N5O4(M+H)+：564.2417,Found：564.2430
實施例2C-2
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯醯胺
取代參考例2-2-C而使用參考例2-3-B，藉由與實施例2C-1相同之方法，得到標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C31H35FN5O4(M+H)+：560.2668,Found： 560.2671
實施例之化學構造式、物性值及Ki值(參照試驗例1)表示於下表。
參考例5-1-A
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-苯基吡咯啶-2-羧酸甲酯
對(2R,5S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯啶-2-羧酸(1.50g)及碳酸鉀(1.42g)之DMF(30mL)懸濁液，加入碘甲烷(0.480mL)，將此混合物於室溫攪拌整夜。對反應混合物加入水、己烷及二乙基醚。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~60/40)進行精製，得到標題化合物(1.63g)。
參考例5-1-B
(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-(羥基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-羧酸甲酯
於氬環境下，對參考例5-1-A(1.63g)之THF(28mL)溶液，依-78℃加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0mol/L，THF溶液)(5.90mL)，將此混合物依-40℃攪拌40分鐘。對此混合物依-78℃加入甲酸乙酯(0.865mL)。於-78℃攪拌2小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及醋酸乙酯。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲醯基-5-苯基吡咯啶-2-羧酸甲酯。對所得化合物之甲醇(30mL)溶液加入氫化硼鈉(0.242g)。依室溫攪拌20分鐘後，將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯、飽和氯化銨水溶液及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~60/40)進行精製，得到標題化合物(0.710g)。
參考例5-1-C
(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-羧酸甲酯
於氬環境下，對參考例5-1-B(200mg)及碘甲烷(0.0450mL)之DMF(3mL)溶液，於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(29.0mg)。將此混合物緩慢升溫至室溫，攪拌整夜。對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)進行精製，得到標題化合物(229mg)。
參考例5-1-D
(2R，5S)-2-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例5-1-C(229mg)之THF(4mL)溶液，於冰冷下加入LAH(54.7mg)，將此混合物於同溫度攪拌1.5小時。對反應混合物於冰冷下依序加入THF(4mL)及硫酸鈉十水合物(500mg)。依室溫攪拌1小時後，過濾此混合物，將濾液於減壓下濃縮得到標題化合物(168mg)。
參考例5-1-E
(2S,5S)-2-甲醯基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例5-1-D(168mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中，加入DMP(311mg)，將此混合物於室溫攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(2mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)。於室溫 攪拌1小時後，對此混合物加入醋酸乙酯及飽和食鹽水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(163mg)。
參考例5-1-F
(2R,5S)-2-乙烯基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對甲基三苯基溴化鏻(223mg)之THF(2mL)懸濁液，於冰冷下加入第三丁基鋰(2.65mol/L，正己烷溶液)(0.240mL)。於冰冷下攪拌15分鐘後，對此混合物加入參考例5-1-E(100mg)之THF(1mL)溶液。將此混合物於冰冷下攪拌10分鐘、依室溫攪拌50分鐘。對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(99.8mg)。
參考例5-1-G
(2R,5S)-2-乙醯基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯啶鹽酸鹽
將參考例5-1-F(99.8mg)及4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(2.0mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(80.8mg)。
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.05-2.45(4H,m),3.38(3H,s),3.60(2H,s),4.70-4.84(1H,m),5.38-5.52(2H,m),6.11(1H,dd,J=11.0,17,5Hz),7.37-7.54(5H,m),8.70-9.00(1H,br),9.69-9.95(1H,br)
參考例5-2-A
(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
將參考例1-1-B(111mg)、溴化烯丙基(0.079mL)、碳酸鉀(161mg)及乙腈(1mL)之混合物，依50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~60/40)進行精製，得到標題化合物(131mg)。
參考例5-2-B
(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-甲醯胺
取代參考例1-1-C而使用參考例5-2-A，藉由與參考例1-2-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-2-C
1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙烷-1-酮
取代參考例1-10-D而使用參考例5-2-B，藉由與參考例1-10-E相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-2-D
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將參考例5-2-C(80.0mg)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(39.2mg)、乙氧化鈦(IV)(0.135mL)及THF(2mL)之混合物，於微波 照射下，依130℃攪拌1小時。對此混合物加入氫化硼鈉(12.3mg)。依室溫攪拌1小時後，對反應混合物依序加入丙酮(1mL)、甲醇(1mL)及飽和食鹽水(1mL)。藉矽藻土過慮此混合物。將濾液以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~0/100)進行精製，得到標題化合物(65.8mg)。
參考例5-2-E
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將參考例5-2-D(65.0mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(10.6mg)、1,3-二甲基巴比妥酸(86.4mg)及1,2-二氯乙烷(5mL)之混合物，依60℃攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(125mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：313(M+H)+
參考例5-3-A
(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3-氟苯基)-2-(羥基甲基)吡侶啶-2-羧酸乙酯
取代參考例5-1-A而使用參考例1-1-C，藉由與參考例5-1-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-3-B
(2S,5S)-2-[(苄基氧基)甲基]-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
於氬環境下，將參考例5-3-A(270mg)、溴化苄基(0.120mL)及 四丁基碘化銨(380mg)之DMF(6mL)溶液，於室溫攪拌5分鐘。對此混合物於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(45.0mg)。將此混合物緩慢升溫至室溫，攪拌整夜。對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(267mg)。
參考例5-3-C
(2R,5S)-2-[(苄基氧基)甲基]-5-(3-氟苯基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-1-C而使用參考例5-3-B，藉由與參考例5-1-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-3-D
(2S,5S)-2-[(苄基氧基)甲基]-5-(3-氟苯基)-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-1-D而使用參考例5-3-C，藉由與參考例5-1-E相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-3-E
(2R,5S)-2-[(苄基氧基)甲基]-2-乙烯基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-1-E而使用參考例5-3-D，藉由與參考例5-1-F相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-3-F
(2R,5S)-2-[(苄基氧基)甲基]-2-乙烯基-5-(3-氟苯基)吡咯啶鹽酸鹽
取代參考例5-1-F而使用參考例5-3-E，藉由與參考例5-1-G相同之方法獲得標題化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.10-2.35(3H,m),3.68-3.78(2H,m),4.63(2H,s),4.76-4.90(1H,m),5.38-5.52(2H,m),6.15(1H,dd,J=11.0,17.7Hz),7.20-7.55(9H,m),8.86-9.10(1H,br),9.92-10.16(1H,br)
參考例5-4-A
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基]-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺
對參考例5-2-D(287mg)及DMF(4mL)之混合物，於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(39.0mg)。依室溫攪拌30分鐘後，對此混合物加入碘甲烷(0.0761mL)。依室溫攪拌30分鐘後，對反應混合物加入水及二乙基醚。分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(60.5mg)。
參考例5-4-B
[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基](甲基)胺
對參考例5-4-A(298mg)及甲醇(3mL)之混合物，加入4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(0.5mL)。依室溫攪拌1小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液。分離有機 層，於減壓下濃縮得到標題化合物(187mg)。
參考例5-4-C
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
將參考例5-4-B(50.0mg)、二碳酸二第三丁酯(62.4mg)及THF(10mL)之混合物，依50℃攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~30/70)進行精製，得到標題化合物(55.0mg)。
參考例5-4-D
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
取代參考例5-2-D而使用參考例5-4-C，藉由與參考例5-2-E相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：323(M+H)+
參考例5-5-A
N-[(1S)-1-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯
將N-第三丁氧基羰基-L-纈胺酸(300mg)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(208mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(1.62mL)、DIPEA(0.960mL)及1,2-二氯甲烷(7mL)的混合物，依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~50/50)進行精製，得到標題化合物(403mg)。
參考例5-5-B
N-[(3S)-6-(3-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基己-5-烯-3-基]胺甲酸第三丁酯
對1-乙烯基-3-氟苯(663mg)及THF(2mL)之混合物，依-78℃加入正丁基鋰(2.65mol/L，正己烷溶液)(1.98mL)。依-78℃攪拌30分鐘後，對此混合物加入參考例5-5-A(359mg)之THF(3mL)溶液。依-78℃攪拌1小時、依-20℃攪拌1小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~0/100)進行精製，得到標題化合物(72.0mg)。
參考例5-5-C
5-(3-氟苯基)-3-側氧基-2-(丙烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，將參考例5-5-B(70.0mg)、氯化(I)金(5.1mg)及THF(1.5ml)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~0/100)進行精製，得到標題化合物(66.6mg)。
參考例5-5-D
rac-(2S,5S)-5-(3-氟苯基)-2-異丙基-3-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例5-5-C(280mg)之甲醇(5mL)溶液，於冰冷下加入10% 鈀-碳(112mg，濕重)。將此混合物於氫環境下，依室溫攪拌3小時。藉矽藻土過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(192mg)。
參考例5-5-E
rac-(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-5-D(152mg)之乙醇(5mL)溶液，於冰冷下加入氫化硼鈉(35.8mg)，將此混合物依室溫攪拌50分鐘。對反應混合物緩慢加入飽和氯化銨水溶液後，加入水。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(157mg)。
參考例5-5-F
rac-(2S,3S,5S)-3-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-5-E(33.0mg)及DMF(2mL)之混合物，於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(5.0mg)。於室溫攪拌30分鐘後，對此混合物加入溴化苄基(0.016mL)。於室溫攪拌整夜後，對此混合物加入氫化鈉(60%)(5.0mg)及溴化苄基(0.0160mL)。將此混合物依50℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入水及二乙基醚。分離有機層。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~0/100)進行精 製，得到標題化合物(29.0mg)。
參考例5-5-G
rac-(2S,3S,5S)-3-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶鹽酸鹽
對參考例5-5-F(29.0mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物，加入4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(0.5mL)。將此混合物於室溫攪拌1小時、依40℃攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮得到粗製標題化合物(31.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：314(M+H)+
參考例5-6-A
(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例5-3-E(254mg)之乙醇(5mL)溶液中，加入10%鈀-碳(132mg，濕重)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌1小時。以矽藻土過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~50/50)進行精製，得到標題化合物(195mg)。
參考例5-6-B
(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-1-D而使用參考例5-6-A，藉由與參考例5-1-E相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-6-C
(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之異構物A及異構物B
於氬環境下，對參考例5-6-B(60.0mg)之THF(2mL)溶液，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(0.200mL)，將此混合物依同溫度攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及醋酸乙酯。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~60/40)進行精製，分別獲得先洗提出之標題化合物之異構物A(16.0mg)及之後洗提出之標題化合物之異構物B(43.4mg)。
參考例5-6-D
1-[(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙烷-1-醇鹽酸鹽
將參考例5-6-C之異構物B(43.4mg)及4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(2mL)之混合物，依室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮得到粗製標題化合物(40.4mg)。
參考例5-7-A
(2R,5S)-2-胺甲醯基-5-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對(2R,5S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯啶2-羧酸(274mg)、氯化銨(201mg)、EDC‧HCl(360mg)及HOBT(140mg)之DMF(3mL)懸濁液，加入DIPEA(1.35mL)，將此混合物依室溫攪拌整夜。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及醋酸乙酯。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=75/25~30/70)進行精製， 得到標題化合物(254mg)。
參考例5-7-B
(2R,5S)-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
將參考例5-7-A(40.0mg)及4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(2mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(30.0mg)。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.98-2.24(2H,m),2.29-2.43(2H,m),4.27-4.39(1H,m),4.59-4.71(1H,m),5.76(2H,s),7.37-7.58(5H,m),7.76(1H,brs),8.06(1H,brs)
參考例5-8-A
(2R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-[(二甲基胺基)亞甲基]-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯
將(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯(2.00g)及第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(2.16g)之DME(20mL)溶液，迴流14小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入正己烷(20mL)，濾取析出之固體。將所得固體以正己烷洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(2.30g)。
參考例5-8-B
(2R,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯
對參考例5-8-A(2.30g)之2-丙醇(25mL)及醋酸乙酯(5.0mL)溶液，於冰冷下加入10%鈀-碳(0.929g，濕重)，將此混合物於氫環境下，依室溫攪拌3日。藉矽藻土過濾反應混合物，將濾液於減壓下 濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~40/60)進行精製，得到標題化合物(1.81g)。
參考例5-8-C
(2R,4S)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯及(2R,4R)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
於氬環境下，對參考例5-8-B(1.81g)之THF(30mL)溶液，依-40℃滴下苯基溴化鎂(1.0mol/L，THF溶液)(13.3mL)，將此混合物依同溫度攪拌2小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，對此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=94/6~73/27)進行精製，得到(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲基-5-側氧基-5-苯基戊酸乙酯(1.69g)。對所得化合物之醋酸乙酯(15mL)溶液，依室溫加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(15mL)，將此混合物攪拌14小時。將反應混合物於減壓下濃縮。藉醋酸乙酯稀釋殘渣，對此混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~75/25)進行精製，分別獲得先洗提出之(2R,4S)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(400mg)及之後洗提出之(2R,4R)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(394mg)。
參考例5-8-D
(2R,4S,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯啶-2-羧酸乙酯
對(2R,4S)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(395mg)之甲醇(10mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(40.0mg)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌12小時。藉矽藻土過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=65/35~34/66)進行精製，得到標題化合物(256mg)。
參考例5-8-E
(2R,4S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-5-苯基吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例5-8-D，藉由與參考例1-1-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-8-F
(2S,3S,5R)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例5-8-E(340mg)之THF(5mL)溶液，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(1.70mL)。將此混合物依室溫攪拌40分鐘。對反應混合物緩慢加入飽和氯化銨水溶液後，加入水。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到粗製標題化合物(325mg)。
參考例5-8-G
2-[(2R,4S,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇
將參考例5-8-F(320mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(3mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~60/40)進行精製，得到標題化合物(152mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：220(M+H)+
參考例5-9-A
(2R,4R,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代(2R,4S)-4-甲基-5-苯-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯而使用(2R,4R)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯，藉由與參考例5-8-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-9-B
(2R,4R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-5-苯基吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例5-9-A，藉由與參考例1-1-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-9-C
(2S,3R,5R)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-8-E而使用參考例5-9-B，藉由與參考例5-8-F相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-9-D
2-[(2R,4R,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇
取代參考例5-8-F而使用參考例5-9-C，藉由與參考例5-8-G相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：220(M+H)+
參考例5-10-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
將參考例1-3-C(418mg)、濃硫酸(2.89mL)及水(9mL)之混合物進行迴流24小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入乙醇後，將此混合物於減壓下濃縮。重複相同操作4次。對殘渣加入乙醇(15ml)。將此混合物迴流8小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣以醋酸乙酯及水稀釋後，藉碳酸鉀中和。分離有機層。將水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(486mg)。
參考例5-10-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙烷-1-醇
對參考例5-10-A(23.0mg)之THF(1mL)溶液，於冰冷下加入LAH(12.5mg)，將此混合物依同溫度攪拌40分鐘。對反應混合物於冰冷下依序加入THF(2mL)及硫酸鈉十水合物(200mg)。依室溫攪拌30分鐘後，過濾此混合物，將濾液於減壓下濃縮得到標題化合物(14.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：238(M+H)+
參考例5-11-A
(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-側氧基-5-苯基戊酸乙酯
取代3-氟苯基溴化鎂而使用苯基溴化鎂，藉由與參考例1-1-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-11-B
(2R,5S)-5-苯基吡咯啶-2-羧酸乙酯
於參考例5-11-A(33.5g)之醋酸乙酯(180mL)溶液，依室溫加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(200mL)，將此混合物依同溫度攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到(2R)-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(21.5g)。對所得化合物之乙醇(300mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(2.10g)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌整夜。藉矽藻土過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=76/24~55/45)進行精製，得到標題化合物(16.1g)。
參考例5-11-C
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-苯基吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例5-11-B，藉由與參考例1-1-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-11-D
(2R,5S)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-1-C而使用參考例5-11-C，藉由與參考例1-2-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-11-E
(2R,5S)-2-乙醯基-5-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-A而使用參考例5-11-D，藉由與參考例1-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-11-F
(2S,5R)-2-苯基-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對甲基三苯基溴化鏻(1.86g)之THF(25mL)懸濁液，於冰冷下加入正丁基鋰(1.6mol/L，正己烷溶液)(3.10mL)。於冰冷下攪拌40分鐘後，對此混合物加入參考例5-11-E(0.756g)之THF(8mL)溶液。將此混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物注入至水中，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(0.306g)。
參考例5-11-G
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-苯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-6-B而使用參考例5-11-F，藉由與參考例1-6-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-11-H
2-甲基-2-[(2R,5S)-5-苯基吡咯啶-2-基]丙腈
將參考例5-11-G(161mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(1.5mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~75/25)進行精製，得到標題化合物(64.8mg)。
MS(ESI_APCI,m/z)：215(M+H)+
參考例5-12-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例1-3-A(9.1mg)之甲醇(3mL)溶液，於冰冷下依序加入參考例1-2-C(152mg)之甲醇(1.8mL)溶液、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸酯(226mg)及1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(0.176ml)。將此混合物於冰冷下攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(23.1mg)。
參考例5-12-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶
將參考例5-12-A(32.6mg)、4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(1mL)及醋酸乙酯(1mL)之混合物，依室溫攪拌2.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(17.4mg)。
MS(ESI_APCI,m/z)：238(M+H)+
參考例5-13-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-10-A(219mg)及三乙基胺(0.164mL)之THF(2mL)溶液，加入二碳酸二第三丁酯(222mg)之THF(2mL)溶液。將此混合物依50℃攪拌13小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於THF(1mL)，於冰冷下加入LAH(89.1mg)。於冰冷下攪拌30分鐘後，對反應混合物依序加入THF(4mL)及硫酸鈉十水合物(1.00g)。依室溫攪拌1小時後，過濾此混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)進行精製，得到標題化合物(231mg)。
參考例5-13-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸 第三丁酯
對參考例5-13-A(93.6mg)之二氯甲烷(2mL)溶液，加入DMP(152mg)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。對反應混合物加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(2mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(4mL)，將此混合物依室溫攪拌10分鐘。將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(92.3mg)。
參考例5-13-C
(2R,5S)-2-[(3E)-5-乙氧基-2-甲基-5-側氧基戊-3-烯-2-基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對氫化鈉(約60%)(15.0mg)之THF(3mL)懸濁液，於冰冷下滴下膦酸基醋酸三乙酯(0.0830mL)，將此混合物於同溫度攪拌20分鐘。於氬環境下，對此混合物於冰冷下滴下參考例5-13-B(93.0mg)之THF(1mL)溶液。依室溫攪拌2小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(78.7mg)。
參考例5-13-D
(2R,5S)-2-(5-乙氧基-2-甲基-5-側氧基戊烷-2-基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-13-C(76.0mg)之甲醇(0.9mL)及THF(0.9mL)溶液， 於冰冷下加入5%鉑-碳(15.0mg)。將此混合物於氫環境下，依室溫攪拌1小時。藉矽藻土過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(59.5mg)。
參考例5-13-E
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(5-羥基-2-甲基戊烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-13-D(55.9mg)之THF(1.4mL)溶液，於冰冷下加入LAH(15.6mg)，將此混合物依同溫度攪拌40分鐘。對反應混合物於冰冷下依序加入THF(1.4mL)及硫酸鈉十水合物(200mg)。於室溫攪拌30分鐘後，過濾此混合物，將濾液於減壓下濃縮得到粗製標題化合物(50.1mg)。
參考例5-13-F
4-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-4-甲基戊烷-1-醇
將參考例5-13-E(49.1mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷熔液(1mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮得到粗製標題化合物(35.6mg)。
MS(ESI_APCI,m/z)：266(M+H)+
參考例5-14-A
(2R,5S)-5-(3-甲基苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
於氬環境下，對(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯(2.00g)之THF(40mL)溶液，依-78℃加入間甲苯基氯化鎂(1.0mol/L，二乙基醚溶液)(15.6mL)。將此混合物-40℃攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液(16mL)及水(8.0mL)。依室溫攪拌整夜後，對此混合物加入醋酸乙酯、飽和氯化銨水溶液及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮獲得粗製(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-(3-甲基苯基)-5-側氧基戊酸乙酯(3.22g)。對所得化合物之醋酸乙酯(27mL)溶液，加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯(27mL)，將此混合物依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮而獲得粗製(2R)-5-(3-甲基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.18g)。對所得化合物之乙醇(27mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(0.180g)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌整夜。藉矽藻土過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=86/14~65/35)進行精製，得到標題化合物(1.45g)。
參考例5-14-B
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3-甲基苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例5-14-A，藉由與參考例1-1-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-14-C
(2R,5S)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-(3-甲基苯基)吡咯啶-1-羧酸 第三丁酯
取代參考例1-1-C而使用參考例5-14-B，藉由與參考例1-2-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-14-D
(2R,5S)-2-乙醯基-5-(3-甲基苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-A而使用參考例5-14-C，藉由與參考例1-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-14-E
(2S,5R)-2-(3-甲基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-B而使用參考例5-14-D，藉由與參考例1-2-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-14-F
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-甲基苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-6-B而使用參考例5-14-E，藉由與參考例1-6-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-14-G
2-甲基-2-[(2R,5S)-5-(3-甲基苯基)吡咯啶-2-基]丙腈
取代參考例5-11-G而使用參考例5-14-F，藉由與參考例5-11-H相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：229(M+H)+
參考例5-15-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁-3-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對甲基三苯基溴化鏻(232mg)之THF(2mL)懸濁液，依室溫滴下雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.0mol/L，THF溶液)(0.626mL)，將此混合物攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下滴下參考例5-13-B(87.5mg)之THF(1mL)溶液。將此混合物於冰冷下攪拌1小時、室溫下攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(51.3mg)。
參考例5-15-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁-3-烯-2-基)吡咯啶
取代參考例5-13-E而使用參考例5-15-A，藉由與參考例5-13-F相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：234(M+H)+
參考例5-16-A
(2R,5S)-2-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例5-10-A(400mg)、二碳酸第三丁酯(375mg)、三乙基胺(0.399mL)及THF(15mL)之混合物，依50℃攪拌整夜。將反應混合 物於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~30/70)進行精製，得到標題化合物(547mg)。
參考例5-16-B
2-[(2R,5S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙酸
將參考例5-16-A(547mg)、氫氧化鋰一水合物(604mg)、THF(4mL)、甲醇(4mL)及水(4mL)之混合物依60℃攪拌6小時。對此混合物加入氫氧化鋰一水合物(604mg)。將此混合物依50℃攪拌整夜後，冷卻至室溫。對反應混合物加入2mol/L鹽酸(14.5mL)。將此混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯及水。分離有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(517mg)。
參考例5-16-C
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例5-16-B(344mg)、碘甲烷(0.122mL)、碳酸鉀(202mg)及DMF(14mL)之混合物，依室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入水及二乙基醚。分離有機層。以水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(354mg)。
參考例5-16-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯
將參考例5-16-C(354mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(5mL) 的混合物，依室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(246mg)。
參考例5-16-E
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯
將參考例5-16-D(246mg)、氯甲酸苄酯(0.143mL)、三乙基胺(0.194mL)及THF(5mL)之混合物，依50℃攪拌1小時。對反應混合物加入醋酸乙酯及1mol/L鹽酸。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~20/80)進行精製，得到標題化合物(316mg)。
參考例5-16-F
2-[(2R,5S)-1-[(苄基氧基)羰基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙酸
取代參考例5-16-A而使用參考例5-16-E，藉由與參考例5-16-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-16-G
(2R,5S)-2-{1-[(2,2-二甲氧基乙基)胺甲醯基]-1-甲基乙基}-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯
對參考例5-16-F(50.0mg)、胺基乙醛二甲基縮醛(0.0279mL)、HOBT(43.8mg)及DMF(2mL)之混合物，加入EDC‧HCl(62.2mg)。 將此混合物於室溫攪拌1小時、依40℃攪拌2小時、依60℃攪拌整夜。對反應混合物加入水及醋酸乙酯。分離有機層，依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(55.0mg)。
參考例5-16-H
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[(2-側氧基乙基)胺甲醯基]乙基}吡咯啶-1-羧酸苄酯
將參考例5-16-G(55.0mg)、水(1.5mL)、濃鹽酸(1mL)及THF(3mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入水及醋酸乙酯。分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(43.2mg)。
參考例5-16-I
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(1,3-唑-2-基)丙烷-2-基]吡咯啶-1-羧酸苄酯
將參考例5-16-H(43.2mg)、三苯基膦(39.9mg)、碘(38.6mg)、三乙基胺(0.0424mL)及二氯甲烷(3mL)之混合物，依室溫攪拌2小時。對反應混合物加入亞硫酸鈉水溶液及二氯甲烷。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~50/50)進行精製，得到標題化合物(25.0mg)。
參考例5-16-J
2-{2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]丙烷-2-基}-1,3-唑
將參考例5-16-I(25.0mg)、5%鉑-碳(30.0mg，濕重)及乙醇(5mL)之混合物於氫環境下，依室溫攪拌2小時。過濾反應混合物，濾除不溶物。將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(16.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：275(M+H)+
參考例5-17-A
1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]環戊烷-1-醇
於氬環境下，對鎂(49.7mg)之THF(3mL)懸濁液加入1,4-二溴丁烷(0.120mL)及微量之碘，將此混合物依室溫攪拌1小時。對此混合物於冰冷下滴下參考例1-1-C(100mg)之THF(1.6mL)溶液。將此混合物依室溫攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢加入飽和氯化銨水溶液。對此混合物加入水及醋酸乙酯。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羥基環戊基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(134mg)。將所得化合物及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(2mL)之混合物，依室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯、碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~50/50)進行精製，得到標題化合物(46.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：250(M+H)+
參考例5-18-A
2-[(2R,5S)-5-甲基-5-苯基吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇
於氬環境下，對(2R)-5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯 (492mg)之THF(10mL)溶液，依-40℃加入甲基鋰(1.13mol/L，二乙基醚溶液)(8.00mL)，將此混合物依-40℃攪拌1小時後，於冰冷下攪拌2小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水及醋酸乙酯。分離有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~10/90)進行精製，得到標題化合物(128mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：220(M+H)+
參考例5-19-A
(2R,5S)-5-環己基吡咯啶-2-羧酸乙酯
於氬環境下，對(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯(6.17g)之THF(120mL)溶液，依-78℃加入環己基溴化鎂(1.0mol/L，THF溶液)(48.0mL)。將此混合物依-40℃攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液(90mL)及水(45mL)，將此混合物依室溫攪拌5小時。對此混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-環己基-5-側氧基戊酸乙酯(9.13g)。對所得化合物之醋酸乙酯(90mL)溶液，加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(90mL)，將此混合物依室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製(2R)-5-環己基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(5.29g)。對所得化合物之乙醇(90mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(0.530g)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌整夜。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~20/80)進行精製， 得到標題化合物(2.04g)。
參考例5-19-B
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-環己基吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例5-19-A，藉由與參考例1-1-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-19-C
(2S,5R)-2-環己基-5-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例5-19-B(0.900g)之THF(18mL)溶液，於冰冷下加入LAH(0.262g)，將此混合物依同溫度攪拌50分鐘。對反應混合物依序加入THF(18mL)、及硫酸鈉十水合物(2.6g)。於室溫攪拌30分鐘後，過濾此混合物，濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物(0.958g)。
參考例5-19-D
(2S,5R)-2-環己基-5-甲醯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-19-C(0.783g)之二氯甲烷(16mL)溶液加入DMP(1.64g)，將此混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(4mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(4mL)、水(4mL)及二氯甲烷。攪拌10分鐘後，對此混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(0.789g)。
參考例5-19-E
(2S,5R)-2-環己基-5-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例5-19-D(0.789g)之THF(16mL)溶液，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(1.90ml)，將此混合物依室溫攪拌1小時。對反應混合物緩慢加入飽和氯化銨水溶液。對此混合物加入水及醋酸乙酯。分離有機層。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮獲得標題化合物(0.782g)。
參考例5-19-F
(2R,5S)-2-乙醯基-5-環己基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-19-C而使用參考例5-19-E，藉由與參考例5-19-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-19-G
(2S,5R)-2-環己基-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-B而使用參考例5-19-F，藉由與參考例1-2-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-19-H
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-環己基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-6-B而使用參考例5-19-G，藉由與參考例1-6-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-19-I
2-[(2R,5S)-5-環己基吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈鹽酸鹽
取代參考例5-1-F而使用參考例5-19-H，藉由與參考例5-1-G相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：221(M+H)+
參考例5-20-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙酸 乙酯
對參考例5-10-A(100mg)及碳酸鉀(297mg)之乙腈(3.5mL)懸濁液，加入溴化烯丙基(0.137mL)，將此混合物依50℃攪拌20小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(103mg)。
參考例5-20-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙烷-1-醇
取代參考例5-10-A而使用參考例5-20-A，藉由與參考例5-10-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-20-C
2-[(2R，5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙醇
取代參考例5-13-A而使用參考例5-20-B，藉由與參考例5-13-B 相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-20-D
3-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-3-甲基丁烷-2-醇
於氬環境下，對參考例5-20-C(55.0mg)之THF(2mL)溶液，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(0.133mL)，將此混合物依同溫度攪拌20分鐘。對反應混合物緩慢加入飽和氯化銨水溶液。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於1,2-二氯乙烷(2mL)。對此混合物依序加入1,3-二甲基巴比妥酸(93.5mg)及肆(三苯基膦)鈀(0)(23.1mg)。於氬環境下，將此混合物依50℃攪拌3小時。對反應混合物加入碳酸鉀水溶液。攪拌數分鐘後，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，獲得粗製標題化合物(83.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：252(M+H)+
參考例5-21-A
4-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁醯胺
對4-苄基氧基丁酸(3.50g)之二氯甲烷(70mL)溶液，加入CDI(3.79g)。依室溫攪拌10分鐘後，對此混合物加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.28g)。將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，獲得粗製標題化合物(4.62g)。
參考例5-21-B
4-(苄基氧基)-1-(3-氟苯基)丁烷-1-酮
於氬環境下，對參考例5-21-A(4.27g)之THF(90ml)溶液，依-10℃滴下3-氟苯基溴化鎂(1.0mol/L，THF溶液)(90mL)，將此混合物依同溫度攪拌70分鐘。對反應混合物依-5℃加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(3.90g)。
參考例5-21-C
2-[3-(苄基氧基)丙基]-2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷
將參考例5-21-B(2.60g)、乙二醇(2.13mL)及對甲苯磺酸一水合物(0.0908g)之甲苯(50mL)溶液，使用迪安-史塔克裝置迴流4小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，獲得粗製標題化合物(3.32g)。
參考例5-21-D
3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙烷-1-醇
對參考例5-21-C(3.02g)之乙醇(20ml)及THF(20mL)溶液，於冰冷下加入10%鈀-碳(0.600g，濕重)。將此混合物於氫環境下，依室 溫攪拌1.5小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮，獲得粗製標題化合物(2.12g)。
參考例5-21-E
3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙醇
對參考例5-21-D(1.32g)之二氯甲烷(30mL)溶液，於冰冷下加入DMP(2.72g)，將此混合物依同溫度攪拌1.5小時。對反應混合物加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)及水，將此混合物依室溫攪拌20分鐘。將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(0.869g)。
參考例5-21-F
(S)-N-{3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]亞丙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
對參考例5-21-E(150mg)及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(97.3mg)之THF(3.4mL)溶液，加入乙氧化鈦(IV)(0.196mL)，將此混合物依室溫攪拌17小時。對反應混合物依序加入飽和食鹽水(0.196ml)及醋酸乙酯(6.8mL)。攪拌數分鐘後，藉矽藻土過濾此混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(168mg)。
參考例5-21-G
(S)-2-甲基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丁烷-2-基]丙烷-2-亞磺醯胺
於氬環境下，對參考例5-21-F(138mg)及四丁基銨二氟三苯基矽酸酯(250mg)之THF(4.2mL)懸濁液，依-10℃加入(三氟甲基)三甲基矽烷(0.075mL)。一邊將此混合物歷時3小時緩慢升溫至0℃、一邊攪拌。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(43.6mg)。
參考例5-21-H
(2R)-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯
對參考例5-21-G(40.0mg)之THF(2mL)及甲醇(2mL)溶液，加入2mol/L鹽酸(0.500mL)。將此混合物依50℃攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(15.7mg)。
參考例5-21-I
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯啶
對參考例5-21-H(15.0mg)之乙醇(1mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(6.0mg)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌4小時。藉矽藻 土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮，獲得標題化合物(14.2mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：234(M+H)+
參考例5-22-A
rac-(2S,5S)-3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
參考例5-5-D(30.0mg)之二氯甲烷(1mL)溶液，於冰冷下加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.038mL)，將此混合物依室溫攪拌整夜。對此混合物於冰冷下加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.038mL)，再將此混合物依室溫攪拌整夜。再對此混合物於冰冷下加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.038mL)，再將此混合物依室溫攪拌整夜。對此反應混合物於冰冷下緩緩加水。對此混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及碳酸鉀。將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(12.8mg)。
參考例5-22-B
rac-(2S,5S)-3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶
取代參考例5-13-E而使用參考例5-22-A，藉由與參考例5-13-F相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：244(M+H)+
參考例5-23-A
rac-(2S,3R,5S)-3-(乙醯基氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶 -1-羧酸第三丁酯
對參考例5-5-E(92.4mg)及三苯基膦(97.4mg)之THF(3mL)溶液，於冰冷下加入偶氮二羧酸二異丙酯(約1.9mol/L，甲苯溶液)(0.195mL)。於冰冷下攪拌20分鐘後，對此混合物加入醋酸(0.021mL)。依室溫攪拌2小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(29.6mg)。
參考例5-23-B
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基乙酸酯
取代參考例5-13-E而使用參考例5-23-A，藉由與參考例5-13-F相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：266(M+H)+
參考例5-24-A
rac-(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-5-E(50.0mg)之DMF(1.5mL)溶液，於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(9.0mg)。於冰冷下攪拌20分鐘後，對此混合物加入碘甲烷(0.014mL)。依室溫攪拌2小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(34.8mg)。
參考例5-24-B
rac-(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶
取代參考例5-13-E而使用參考例5-24-A，藉由與參考例5-13-F相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：238(M+H)+
參考例5-25-A
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-23-A(85.0mg)之甲醇(1mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.345mL)，將此混合物依40℃攪拌1小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.383mL)。對此混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層。對水層藉由二氯甲烷進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(79.8mg)。
參考例5-25-B
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-5-E而使用參考例5-25-A，藉由與參考例5-24-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-25-C
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶
取代參考例5-13-E而使用參考例5-25-B，藉由與參考例5-13-F 相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：238(M+H)+
參考例5-26-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-19-B而使用參考例1-1-C，藉由與參考例5-19-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-26-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲醯基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-19-C而使用參考例5-26-A，藉由與參考例5-19-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-26-C
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-26-B(176mg)及(三氟甲基)三甲基矽烷(0.107mL)之THF(2mL)溶液，加入TBAF(約1mol/L，THF溶液)(0.018mL)，將此混合物依室溫攪拌1小時。對此混合物加入TBAF(約1mol/L，THF溶液)(1.20mL)。依室溫攪拌整夜後，對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水及二氯甲烷。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~55/45)進行精製，得到標題化合物(164mg)。
參考例5-26-D
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-26-C(164mg)及DMAP(110mg)之甲苯(3.3mL)溶液，加入氯硫羰基甲酸苯酯(0.086mL)，將此混合物依室溫攪拌整夜。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)進行精製。將所得化合物(54.0mg)溶解於甲苯(2mL)，將此混合物經氬置換後，加溫至80℃。對此混合物逐次少量加入氫化三丁基錫(0.115mL)及2,2’-偶氮雙(異丁腈)(17.8mg)之甲苯(1mL)懸濁液。將此混合物以80℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(19.2mg)。
參考例5-26-E
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶鹽酸鹽
取代參考例5-1-F而使用參考例5-26-D，藉由與參考例5-1-G相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：248(M+H)+
參考例5-27-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基]乙醯胺
將參考例5-2-D(200mg)、4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(2mL)及醋酸乙酯(6mL)之混合物，依室溫攪拌13小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣溶 解於THF(2mL)。對此混合物於冰冷下依序加入DIPEA(0.148mL)及乙醯氯(0.052mL)。依室溫攪拌1小時後，對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~50/50)進行精製，得到標題化合物(59.0mg)。
參考例5-27-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]乙醯胺
於氬環境下，將參考例5-27-A(58.0mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(23.0mg)及1,3-二甲基巴比妥酸(93.6mg)之1,2-二氯乙烷(2mL)溶液，於50℃攪拌1小時。對反應混合物加入二氯甲烷(5mL)，接著加入碳酸鉀(275mg)之水(3mL)溶液。攪拌數分鐘後，分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(50.0mg)。
MS(ESI_APCI,m/z)：251(M+H)+
參考例5-28-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-甲基乙醯胺
對參考例5-27-A(68.0mg)之DMF(1.5mL)溶液，於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(15.0mg)。冰冷下攪拌30分鐘後，對此混合物加入碘甲烷(0.029mL)。依室溫攪拌6小時後，對此混合物於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(15.0mg)。冰冷下攪拌30分鐘後，對此混合物加 入碘甲烷(0.029mL)。依室溫攪拌14小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(65.0mg)。
參考例5-28-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-甲基乙醯胺
取代參考例5-27-A而使用參考例5-28-A，藉由與參考例5-27-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：265(M+H)+
參考例5-29-A
(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例1-2-B(445mg)之二氯甲烷(15mL)溶液，於冰冷下滴下雙(2-甲氧基乙基)胺基氟化亞硫酸(2.67mL)，將此混合物依室溫攪拌100小時。將反應混合物注入至冰水中，對此混合物加入碳酸鉀(10.0g)。暫時攪拌此混合物後，藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(125mg)。
參考例5-29-B
(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶
取代參考例5-13-E而使用參考例5-29-A，藉由與參考例5-13-F 相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：230(M+H)+
參考例5-30-A
(S)-N-[(1R)-3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]-1-(3-氰基氧環丁烷-3-基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於氬環境下，對LDA(1.13mol/L，THF溶液)(0.550mL)之THF(3mL)溶液，依-78℃加入氧環丁烷-3-甲腈(0.048mL)之THF(0.6mL)溶液。依同溫度攪拌30分鐘後，對此混合物依-78℃加入參考例1-8-B(100mg)之THF(0.6mL)溶液。依-78℃攪拌2小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=60/40~0/100)進行精製，得到標題化合物(29.1mg)。
參考例5-30-B
3-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]氧環丁烷-3-甲腈
將參考例5-30-A(29.1mg)、THF(1mL)及濃鹽酸(1mL)之混合物依室溫攪拌30分鐘。對反應混合物於冰冷下加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，攪拌此混合物。對此混合物加入二氯甲烷及水。分離有機層，於減壓下濃縮，得到粗製3-[(2R)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-基]氧環丁烷-3-甲腈(21.4mg)。於氬環境下，對所得化合物之乙醇(3mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(40.0mg)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌3小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋 酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(10.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：263(M+H)+
參考例5-31-A
(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡咯啶-2-甲腈
取代參考例5-16-C而使用參考例1-6-A，藉由與參考例5-16-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-31-B
(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-甲醯胺
將參考例5-31-A(200mg)、溴化烯丙基(0.126mL)、碳酸鉀(257mg)及乙腈(3.0mL)之混合物，依50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，濾除不溶物。濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~0/100)進行精製，得到標題化合物(209mg)。
參考例5-31-C
1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙烷-1-酮
取代參考例1-10-D而使用參考例5-31-B，藉由與參考例1-10-E相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-31-D
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基] 乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
取代參考例5-2-C而使用參考例5-31-C，藉由與參考例5-2-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-31-E
(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙烷-1-胺
將參考例5-31-D(80.0mg)及4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(1mL)之混合物，依室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，於減壓下濃縮，得到標題化合物(51.0mg)。
參考例5-31-F
1-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基]吡咯啶-2-酮
對參考例5-31-E(32.0mg)、三乙基胺(0.019mL)及THF(1mL)之混合物，於冰冷下加入4-氯丁基氯(0.015mL)。攪拌30分鐘後，過濾反應混合物，濾除不溶物。濾液於減壓下濃縮。對殘渣及THF(1mL)之混合物，冰冷下加入第三丁氧基鋰(67.8mg)。依室溫攪拌1小時後，對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。對有機層以飽和食鹽水洗淨，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~0/100)進行精製，得到標題化合物(20.0mg)。
參考例5-31-G
1-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]乙基]吡咯啶-2-酮
取代參考例5-2-D而使用參考例5-31-F，藉由與參考例5-2-E相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：293(M+H)+
參考例5-32-A
(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-8-E而使用參考例1-10-C，藉由與參考例5-8-F相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-32-B
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇
將參考例5-32-A(528mg)及4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(5.0mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到標題化合物(315mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：242(M+H)+
參考例5-33-A
4-(苄基氧基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基丁烷-1-酮
於氬環境下，將參考例5-21-B(500mg)、NBS(65.4mg)及DMSO(3.65mL)之混合物，依60℃攪拌24小時。冷卻至室溫後， 對反應混合物加入醋酸乙酯、1mol/L硫代硫酸鈉水溶液及水。分離有機層。將有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)進行精製，得到標題化合物(242mg)。
參考例5-33-B
3-(苄基氧基)-1-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙烷-1-醇
將參考例5-33-A(0.870g)、乙二醇(1.70mL)及對甲苯磺酸一水合物(0.0574g)之甲苯(17.4mL)溶液，使用迪安-史塔克裝置回流2小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=75/25~50/50)進行精製，得到標題化合物(0.985g)。
參考例5-33-C
3-[(第三丁氧二甲基矽基)氧基]-1-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙烷-1-醇
於氬環境下，對參考例5-33-B(0.984g)之乙醇(9.8mL)溶液，於冰冷下加入10%鈀-碳(0.246g，濕重)。將此混合物於氫環境下，依室溫攪拌1.5小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮，得到粗製1-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙烷-1,3-二醇(0.882g)。對所得化合物及第三丁基二甲基氯矽烷(0.468g)之DMF(7.2mL)溶液，加入咪唑(0.241g)。將此混合物依室溫攪拌4小時。對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。將有機層以水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~60/40)進行精製，得到標題化合物(1.05g)。
參考例5-33-D
[3-(苄基氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙氧基](第三丁基)二甲基矽烷
於氬環境下，對參考例5-33-C(1.05g)、溴化苄基(0.460mL)及四丁基碘化銨(1.42g)之DMF(21mL)溶液，於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(155mg)。將此混合物緩慢升溫至室溫，攪拌整夜。對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=92/8~80/20)進行精製，得到標題化合物(1.06g)。
參考例5-33-E
3-(苄基氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙烷-1-醇
於氬環境下，對參考例5-33-D(1.06g)之THF(10.5mL)溶液，加入TBAF(約1mol/L，THF溶液)(3.60mL)，將此混合物依室溫攪拌6小時。對反應混合物加入醋酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~50/50)進行精製，得到標題化合物(0.790g)。
參考例5-33-F
3-(苄基氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙醇
取代參考例5-21-D而使用參考例5-33-E，藉由與參考例5-21-E相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-33-G
(S)-N-[3-(苄基氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
取代參考例5-21-E而使用參考例5-33-F，藉由與參考例5-21-F相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-33-H
(S)-N-[(2R)-4-(苄基氧基)-1-氰基-4-[2-(3-氟苯基)-1,3-二戊烷-2-基]-1,1-二甲基丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於氬環境下，對異丁腈(0.290mL)之THF(14mL)溶液，依-78℃滴下LDA(1.13mol/L，THF溶液)(3.0mL)。依-78℃攪拌5分鐘後，對此混合物加入HMPA(1.10mL)。依-78℃攪拌15分鐘後，對此混合物加入參考例5-33-G(700mg)之THF(7mL)溶液。依-78℃攪拌40分鐘後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。對此混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~40/60)進行精製，得到標題化合物(830mg)。
參考例5-33-I
2-[(2R,4R)-4-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，將參考例5-33-H(937mg)、THF(4.7mL)及濃鹽酸(4.7mL)之混合物，依45℃攪拌1.5小時。再將此混合物依60℃攪拌4小時、依70℃攪拌4小時。對反應混合物於冰冷下加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)，攪拌此混合物。對此混合物加入醋酸乙酯後，分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~65/35)進行精製，分別得到先洗提出之2-[(2R,4S)-4-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈(115mg)及之後洗提出之標題化合物(273mg)。
參考例5-33-J
2-[(2R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例5-33-I(29.9mg)之甲醇(1.2mL)溶液，加入癸硼烷(8.2mg)，將此混合物依室溫攪拌2小時。對反應混合物加入醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~60/40)進行精製，得到標題化合物(25.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：339(M+H)+
參考例5-34-A
(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基戊酸乙酯
於氬環境下，對鎂(434mg)及THF(2mL)之混合物加入微量碘。將此混合物加溫至60℃後，滴下4-溴-2-氯-1-氟苯(3.58g)之THF(6.5mL)溶液(於滴下期間，溫度保持於65℃)。將此混合物依60℃攪拌30分鐘後，冷卻至室溫而得到(3-氯-4-氟苯基)溴化鎂。於氬環境下，對(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸乙酯(2.00g)之THF(25mL)溶液，依-40℃加入上述所得(3-氯-4-氟苯基)溴化鎂。將此混合物依-40℃攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液(20mL)及水(10mL)。依室溫攪拌2小時後，對此混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~60/40)進行精製，得到標題化合物(2.79g)。
參考例5-34-B
(2R,5S)-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
對參考例5-34-A(2.79g)之醋酸乙酯(16.8mL)溶液，依室溫加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(16.8mL)，將此混合物於同溫度攪拌2小時。對反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到(2R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.81g)。對10%鉑-碳(0.360g，濕重)之乙醇(18mL)懸濁液，於 冰冷下加入上述所得化合物之乙醇(9mL)溶液。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌3.5小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(1.20g)。
參考例5-34-C
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例5-34-B，藉由與參考例1-1-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-34-D
(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-1-C而使用參考例5-34-C，藉由與參考例1-2-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-34-E
(2R,5S)-2-乙醯基-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例5-34-D(1.30g)之THF(13mL)溶液，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(2.20mL)，將此混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製標題化合物(1.22g)。
參考例5-34-F
(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-B而使用參考例5-34-E，藉由與參考例1-2-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-34-G
(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-7-B而使用參考例5-34-F，藉由與參考例1-7-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-34-H
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例5-11-G而使用參考例5-34-G，藉由與參考例5-11-H相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：267(M+H)+
參考例5-35-A
(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-(5-氯-2-氟苯基)-5-側氧基戊酸乙酯
取代4-溴-2-氯-1-氟苯而使用2-溴-4-氯-1-氟苯，藉由與參考例5-34-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-35-B
(2R,5S)-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例5-34-A而使用參考例5-35-A，藉由與參考例5-34-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-35-C
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
取代參考例1-1-B而使用參考例5-35-B，藉由與參考例1-1-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-35-D
(2R,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-1-C而使用參考例5-35-C，藉由與參考例1-2-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-35-E
(2R,5S)-2-乙醯基-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例5-34-D而使用參考例5-35-D，藉由與參考例5-34-E相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-35-F
(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-B而使用參考例5-35-E，藉由與參考例1-2-C 相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-35-G
(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例5-35-F(230mg)、參考例1-3-A(10.8mg)、對甲苯磺酸基氰化物(325mg)及乙醇(3.0mL)的混合物，加入苯基矽烷(0.095mL)。於氬環境下，將此混合物依室溫攪拌整夜。過濾反應混合物，濾除不溶物。濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(159mg)。
參考例5-35-H
2-[(2R,5S)-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例1-7-C而使用參考例5-35-G，藉由與參考例1-7-D相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：267(M+H)+
參考例5-36-A
(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-(3-氯-5-氟苯基)-5-側氧基戊酸乙酯
取代3-氟苯基溴化鎂而使用3-氯-5-氟苯基溴化鎂，藉由與參考例1-1-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-36-B
(2R)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
對參考例5-36-A(2.35g)之醋酸乙酯(8mL)溶液，於室溫加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(4.8mL)，將此混合物依同溫度攪拌3小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~60/40)進行精製，得到標題化合物(1.44g)。
參考例5-36-C
(2R,5S)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
將參考例5-36-B(1.14g)、10%鉑-碳(0.114g，濕重)及乙醇(11.5mL)之混合物，於氫環境下以室溫攪拌3小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~70/30)進行精製，得到標題化合物(0.710g)。
參考例5-36-D
(2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯啶-2-羧酸乙酯
對參考例5-36-C(0.887g)之THF(8mL)溶液，依室溫加入三乙基胺(0.683mL)及二碳酸二第三丁酯(0.783g)，將此混合物攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~70/30)進行精製，得到標題化合物(1.24g)。
參考例5-36-E
(2R,5S)-2-乙醯基-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例5-36-D(1.21g)之THF(8.4mL)溶液，依-50℃加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.637g)。對此混合物依-50℃滴下異丙基氯化鎂(2.0mol/L，THF溶液)(6.53mL)。將此混合物於冰鹽浴下攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。對合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到粗製(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.42g)。於氬環境下，對所得化合物之THF(13mL)溶液，於冰冷下加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(2.18mL)。於冰冷下攪拌1小時後，對此混合物加入甲基溴化鎂(3.0mol/L，二乙基醚溶液)(0.500mL)。於冰冷下暫時攪拌後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。依室溫攪拌30分鐘後，對此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=90/10~40/60)進行精製，得到標題化合物(0.920g)。
參考例5-36-F
(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-2-B而使用參考例5-36-E，藉由與參考例1-2-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-36-G
(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
取代參考例1-7-B而使用參考例5-36-F，藉由與參考例1-7-C相同之方法獲得標題化合物。
參考例5-36-H
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例1-7-C而使用參考例5-36-G，藉由與參考例1-7-D相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：267(M+H)+
參考例5-37-A
[4-(苄基氧基)丁氧基](第三丁基)二苯基矽烷
對4-苄基氧基-1-丁醇(1.94mL)之二氯甲烷(50mL)溶液，於冰冷下加入第三丁基二苯基氯矽烷(3.42mL)、三乙基胺(2.31mL)及DMAP(0.0136g)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加水，藉由二氯甲烷進行萃取。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~85/15)進行精製，得到標題化合物(4.20g)。
參考例5-37-B
4-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]丁烷-1-醇
於氬環境下，對參考例5-37-A(4.20g)之乙醇(42mL)溶液，於冰冷下加入10%鈀-碳(420mg，濕重)及醋酸(2.41g)。將此混合物於氫 環境下依室溫攪拌4小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙醇(42mL)。對此混合物加入10%鈀-碳(420mg，濕重)及醋酸(2.41g)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌整夜。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(1.39g)。
參考例5-37-C
4-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]丁醇
於氬環境下，對參考例5-37-B(1.39g)、TEMPO(0.0133g)、溴化鉀(0.0507g)、二氯甲烷(6mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(6mL)之混合物，於冰冷下滴下次氯酸鈉五水合物(0.771g)之水(4mL)溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)之混合物。將此混合物於冰冷下攪拌30分鐘。對此反應混合物加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(5mL)。依室溫攪拌5分鐘後，對此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到標題化合物(1.30g)。
參考例5-37-D
(S)-N-{4-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]亞丁基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
對參考例5-37-C(1.30g)及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.483g)之甲苯(13mL)溶液，加入硫酸銅(II)(0.382g)，將此混合物依60℃攪拌4小時。過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮，得到標 題化合物(1.69g)。
參考例5-37-E
(S)-N-[(2R)-5-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-1-氰基-1,1-二甲基戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於氬環境下，對LDA(1.13mol/L，THF溶液)(12.2mL)，於冰冷下加入異丁腈(1.24mL)。將此混合物於冰冷下攪拌10分鐘。冷卻至-78℃後，對此混合物滴下參考例5-37-D(1.69g)之THF(3.5mL)溶液。將此混合物依-78℃攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。對合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析進行精製，得到標題化合物(1.35g)。
參考例5-37-F
(3R)-3-胺基-6-羥基-2,2-二甲基己腈
於氬環境下，對參考例5-37-E(1.35g)之THF(2.7mL)懸濁液，於冰冷下緩慢加入濃鹽酸(2.27mL)。將此混合物依室溫攪拌1小時。對反應混合物於冰鹽浴下加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(5.4mL)。對此混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯。分離水層。將水層於減壓下濃縮。對殘渣加入二氯甲烷及無水硫酸鎂。攪拌20分鐘後，過濾此混合物，濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.414g)。
參考例5-37-G
N-[(2R)-1-氰基-5-羥基-1,1-二甲基戊烷-2-基]胺甲酸第三丁酯
對參考例5-37-F(414mg)之THF(3mL)溶液，加入二碳酸二第三丁酯(637mg)之THF(1mL)溶液。依室溫攪拌1小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~30/70)進行精製，得到標題化合物(357mg)。
參考例5-37-H
(2R)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
對參考例5-37-G(250mg)之二氯甲烷(3mL)溶液，於冰冷下加入2-羥基-2-偶氮金剛烷(15.0mg)及碘化苯二乙酸酯(691mg)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入硫代硫酸鈉水溶液，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(230mg)。
參考例5-37-I
2-[(2R)-5-(3-溴苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對1-溴-3-碘苯(0.112mL)之THF(1.0mL)溶液，依-40℃滴下異丙基氯化鎂(2.0mol/L，THF溶液)(0.415mL)。依-40℃攪拌10分鐘後，對此混合物緩慢加入參考例5-37-H(104mg)之THF(1.0mL)溶液。依同溫度攪拌20分鐘後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。依室溫攪拌整夜後，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃 縮，得到粗製N-[(2R)-5-(3-溴苯基)-1-氰基-1,1-二甲基-5-側氧基戊烷-2-基]胺甲酸第三丁酯(213mg)。將所得化合物及4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(2mL)之混合物依室溫攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層分離。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20)進行精製，得到標題化合物(100mg)。
參考例5-37-J
2-[(2R,5S)-5-(3-溴苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例5-37-I(100mg)之THF(1mL)及醋酸(0.197mL)溶液，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(109mg)，將此混合物依45℃攪拌1.5小時。對反應混合物於冰冷下緩慢加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(1.0mL)。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(110mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：293(M+H)+
參考例5-38-A
(S)-N-{[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]亞甲基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於氬環境下，對參考例5-31-B(1.00g)之THF(10mL)溶液，於冰冷下加入氯氫化二茂鈦(1.50g)。依室溫攪拌1.5小時後，對此混合物加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.784g)。依60℃攪拌3.5小 時後，藉醋酸乙酯稀釋反應混合物，藉矽藻土過濾此混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(0.652g)。
參考例5-38-B
(S)-N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於氬環境下，對參考例5-38-A(534mg)及四丁基銨二氟三苯基矽酸酯(899mg)之THF(10mL)懸濁液，於冰冷下加入(三氟甲基)三甲基矽烷(0.269mL)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對此混合物於冰冷下加入四丁基銨二氟三苯基矽酸酯(899mg)及(三氟甲基)三甲氧矽烷(0.269mL)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(425mg)。
參考例5-38-C
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙醯胺
對參考例5-38-B(425mg)之甲醇(3mL)溶液，加入4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(3mL)，將此混合物依室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣、吡啶(0.243mL)及三乙基胺(0.420mL)之二氯甲烷(10mL)溶液，於冰冷下加入醋酸酐(0.142mL)，將此混 合物依室溫攪拌5小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。對合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)進行精製，得到標題化合物(283mg)。
參考例5-38-D
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙醯胺
對參考例5-38-C(180mg)之DMF(2mL)溶液，於冰冷下加入氫化鈉(約60%)(31.0mg)。依同溫度攪拌30分鐘後，對此混合物加入碘甲烷(0.062mL)。依室溫攪拌1.5小時後，對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~60/40)進行精製，得到標題化合物(175mg)。
參考例5-38-E
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙醯胺
取代參考例5-27-A而使用參考例5-38-D，藉由與參考例5-27-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：335(M+H)+
參考例5-39-A
[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基](2,2,2-三氟乙基)胺
對參考例5-31-D(200mg)之甲醇(1mL)溶液，加入4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(1mL)，將此混合物依室溫攪拌2.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入THF(2mL)及DMF(1mL)。對此混合物於冰冷下加入DIPEA(0.579mL)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.234mL)。將此混合物依室溫攪拌19小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，對此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(125mg)。
參考例5-39-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺
將參考例5-39-A(125mg)、醋酸酐(1mL)及DMAP(13.2g)之混合物，依80℃攪拌2小時。對反應混合物加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~50/50)進行精製，得到標題化合物(100mg)。
參考例5-39-C
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟 乙基)乙醯胺
取代參考例5-27-A而使用參考例5-39-B，藉由與參考例5-27-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：349(M+H)+
參考例5-40-A
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙醯胺
取代參考例5-27-A而使用參考例5-38-C，藉由與參考例5-27-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：321(M+H)+
參考例5-41-A
(R)-N-[(2S)-4-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]-1-氰基-1,1-二甲基丁烷2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
對3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]丙醇(7.38g)之甲醇(57mL)溶液，加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(3.72g)及硫酸銅(II)(2.93g)。將此混合物依室溫攪拌1.5小時後，以60℃攪拌3小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮，得到粗製(R)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]亞丙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11.0g)。於氬環境下，對LDA(1.08mol/L，THF溶液)(100mL)及THF(100mL)之混合物，於冰鹽浴下加入異丁腈(9.64mL)。將此混合物冷卻至-78℃後，加入上述所得(R)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二戊烷-2-基]亞丙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之THF(20mL)溶液。依同溫度攪拌1小時後，對反應混合物加入氯化銨水溶液。依室溫攪拌10分鐘後，對此混合物加入醋酸乙酯。分離有機層。對有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣加入TBME(50mL)，將此混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入TBME(70mL)及庚烷(35mL)。將此混合物依室溫攪拌1小時後，於冰冷下攪拌1小時。濾取析出之固體後，依60℃於減壓下乾燥，得到標題化合物(6.63g)。
參考例5-41-B
2-[(2S)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例5-41-A(6.60g)及乙腈(16.5mL)之懸濁液，依45℃加入6mol/L鹽酸(2.72mL)，將此混合物依同溫度攪拌2小時。對反應混合物於冰冷下加入醋酸異丙酯及5mol/L氫氧化鈉水溶液(6.21mL)。將此混合物以碳酸氫鉀水溶液作成為pH10以上。分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨2次後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣及乙腈(16.5mL)之混合物，加入6mol/L鹽酸(2.72mL)。依45℃攪拌2小時後，對此混合物加入濃鹽酸(1.0mL)。將此混合物依45℃攪拌2小時。對反應混合物於冰冷下加入醋酸異丙酯。將此混合物藉2mol/L氫氧化鈉水溶液作成為pH10以上。分離有機層。對有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(3.99g)。
參考例5-41-C
2-[(2S,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
將參考例5-41-B(1.00g)、硼烷-2-甲基吡啶複合物(0.867g)、醋酸(15mL)及甲醇(15mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入6mol/L鹽酸(20mL)，將此混合物攪拌30分鐘。將此混合物 藉5mol/L氫氧化鈉水溶液作成為鹼性。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~65/35)進行精製，接著藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(0.157g)。MS(ESI_APCI,m/z)：249(M+H)+
參考例6-1-A
6-側氧基-1,4,5,6-四氫嗒-3-羧酸
對2-側氧基戊二酸(2.00g)之乙醇(10mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(1.20mL)，將此混合物以60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，冰冷反應混合物。濾取析出之固體。將所得固體以二乙基醚洗淨，得到標題化合物(2.04g)。
參考例6-1-B
2,3,4,5-四氫嗒-3-酮
將參考例6-1-A(2.00g)依220℃加熱25分鐘。冷卻至室溫後，得到標題化合物(1.19g)。
參考例6-1-C
4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒-3-酮
將參考例6-1-B(0.963g)、4-溴-2-甲基苄醛(1.95g)及氫氧化鉀(0.5mol/L，乙醇溶液)(60mL)之混合物，依70℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入二氯甲烷及2mol/L鹽酸(30mL)。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(0.514g)。
參考例6-1-D
3-甲基-4-[(3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
將參考例6-1-C(514mg)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(150mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(204mg)、三乙基胺(1.10mL)、DMAP(67.3mg)及乙醇(8mL)之NMP(8mL)溶液，於一氧化碳環境下，依110℃攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~30/70)進行精製，得到標題化合物(315mg)。
參考例6-1-E
3-甲基-4-[(3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲酸
對參考例6-1-D(315mg)之THF(8mL)、甲醇(4mL)及水(0.25mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.75mL)。將此混合物依50℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入2mol/L鹽酸(1.90mL)及水(8mL)，將此混合物依室溫攪拌30分鐘。濾取析出之固體。將所得固體以水洗淨後，依40℃於減壓下乾燥，得到標題化合物(277mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：243(M-H)-
參考例6-2-A
3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
對參考例2-1-A(200mg)之乙醇(4mL)懸濁液，加入濃硫酸 (0.100mL)，將此混合物迴流3小時。對反應混合物加入二氯甲烷及水，攪拌此混合物。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(218mg)。
參考例6-2-B
3-甲基-4-(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-羰基)苯甲酸乙酯
於氬環境下，將參考例6-2-A(50.0mg)及二鉻酸鈉二水合物(208mg)之醋酸(4mL)懸濁液，依125℃攪拌24小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸、水及二氯甲烷。分離有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=92/8)進行精製，得到標題化合物(9.8mg)。
參考例6-2-C
3-甲基-4-(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-羰基)苯甲酸
對參考例6-2-B(14.0mg)之THF(1mL)、甲醇(0.5mL)及水(0.4mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.100mL)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.200mL)。將此混合物於減壓下濃縮。將殘渣依60℃於減壓下乾燥2小時後，以室溫於減壓下乾燥整夜，得到粗製標題化合物(23.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：271(M-H)-
參考例6-3-A
3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)乙烯基]苯甲酸乙酯
於氬環境下，對甲基三苯基溴化鏻(107mg)之THF(2.0mL)懸濁液，依室溫加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.0mol/L，THF溶液)(0.270mL)，將此混合物依同溫度攪拌40分鐘。對反應混合物於冰冷下加入參考例6-2-B(20.0mg)。將此混合物於冰冷下攪拌40分鐘，依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入二氯甲烷、飽和氯化銨水溶液及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(15.0mg)。
參考例6-3-B
3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)乙基]苯甲酸乙酯
對參考例6-3-A(15.0mg)之乙醇(2mL)懸濁液，加入10%鈀-碳(30.0mg，濕重)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌1.5小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(14.0mg)。
參考例6-3-C
3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)乙基]苯甲酸
對參考例6-3-B(14.0mg)之THF(1mL)、甲醇(0.5mL)及水(0.43mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.070mL)。依室溫攪拌整夜後，對此混合物加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.070mL)。將此混合物依45℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.200mL)。依室溫攪拌30分鐘後，將此混合物於減壓下濃縮。將殘渣依50℃於減壓下乾燥4小時，得到粗製標題化合物(27.1mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：271(M-H)-
參考例6-4-A
4-[羥基(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]-3-甲基苯甲酸乙酯
對參考例6-2-B(40.0mg)之乙醇(3mL)溶液，於冰冷下加入氫化硼鈉(15.1mg)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。對反應混合物加入二氯甲烷、水、飽和氯化銨水溶液。分離有機層。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=95/5)進行精製，得到標題化合物(19.5mg)。
參考例6-4-B
4-[羥基(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]-3-甲基苯甲酸
取代參考例6-3-B而使用參考例6-4-A，藉由與參考例6-3-C相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：273(M-H)-
參考例6-5-A
4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用4-羥基苯甲酸甲酯，藉由與參考例2-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-5-B
4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
將參考例6-5-A(1.12g)、CAN(4.86g)、乙腈(52mL)及水(11mL) 之混合物，依室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入醋酸乙酯及水。分離有機層。對有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣加入二乙基醚，過濾此混合物。濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(0.556g)。
參考例6-5-C
4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
將參考例6-5-B(551mg)、2mol/L氫氧化鈉水溶液(3.20mL)及甲醇(7mL)之混合物，於微波照射下，依120℃攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入水、2mol/L鹽酸(3.20mL)及二氯甲烷。將此混合物於減壓下濃縮。對殘渣以水洗淨，得到標題化合物(439mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：247(M+H)+
參考例6-6-A
5-氟-4-甲基嘧啶-2-甲腈
於氬環境下，將2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(0.532g)、氰化鋅(1.27g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.419g)及DMF(10mL)之混合物，依120℃攪拌1.5小時。對反應混合物加入醋酸乙酯後，藉矽藻土過濾此混合物。對濾液加水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)進行精製，得到標題化合物(0.393g)。
參考例6-6-B
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-4-甲基嘧啶-2-甲腈
將參考例6-6-A(293mg)、參考例2-7-C(300mg)、碳酸鉀(253mg)及DMF(4mL)之混合物，依60℃攪拌18小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層依序以水洗淨2次再以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~0/100)進行精製，得到標題化合物(273mg)。
參考例6-6-C
4-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]嘧啶-2-甲腈
取代參考例2-9-C而使用參考例6-6-B，藉由與參考例2-9-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-6-D
4-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]嘧啶-2-羧酸
將參考例6-6-C(148mg)及2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.50mL)之混合物，依60℃攪拌1小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸(1.50mL)。將此混合物藉2mol/L鹽酸作成為酸性(pH達2~3為止)。將此混合物於0℃攪拌15分鐘後，濾取析出之固體。將所得固體以水洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(126mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：261(M-H)-
參考例6-7-A
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯
取代參考例2-7-A而使用5-氯-6-甲基吡-2-羧酸甲酯，藉由與參考例2-7-D相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-7-B
6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡-2-羧酸甲酯
取代參考例2-4-A而使用參考例6-7-A，藉由與參考例2-4-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-7-C
6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡-2-羧酸
取代參考例6-2-B而使用參考例6-7-B，藉由與參考例6-2-C相同之方法獲得標題化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.38(3H,s),2.66(3H,s),7.39(1H,s),8.61(1H,s)
參考例6-8-A
2-苄基-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
對6-甲基-3(2H)嗒酮(2.00g)及碳酸銫(8.87g)之DMF(36mL)懸濁液，加入溴化苄基(2.97mL)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層 依序以水洗淨2次及以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(2.08g)。
參考例6-8-B
4-胺基-2-苄基-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
將參考例6-8-A(2.06g)及肼一水合物(10mL)之混合物，於微波照射下，依200℃攪拌12小時。對反應混合物加入飽和食鹽水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(1.54g)。
參考例6-8-C
4-[(2-苄基-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)胺基]-3-甲基苯甲酸乙酯
將參考例6-8-B(667mg)、[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]硼酸(721mg)、醋酸銅(II)(506mg)、三乙基胺(0.518mL)、分子篩4A(800mg)及二氯甲烷(18mL)之混合物，依室溫攪拌13小時。對反應混合物於冰冷下加水。藉矽藻土過濾此混合物。對濾液加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~65/35)進行精製，得到標題化合物(192mg)。
參考例6-8-D
3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
對參考例6-8-C(90.0mg)之甲苯(2.5mL)溶液，加入氯化鋁(264mg)，將此混合物依90℃攪拌2小時。將反應混合物藉二氯甲烷稀釋後，依0℃加水。將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。對合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣加入二乙基醚(5mL)後，濾取析出之固體。將所得固體以二乙基醚洗淨，於減壓下乾燥，得到標題化合物(57.2mg)。
參考例6-8-E
3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)胺基]苯甲酸
取代參考例2-9-D而使用參考例6-8-D，藉由與參考例2-9-E相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：260(M+H)+
參考例6-9-A
3-(1,3-二戊烷-2-基)-4-羥基苯甲酸甲酯
於氬環境下，3-甲醯基-4-羥基苯甲酸甲酯(200mg)、鄰甲酸三乙酯(0.190mL)之乙二醇(1.0mL)懸濁液，加入四丁基三溴化銨(5.4mg)，將此混合物依室溫攪拌整夜。對反應混合物加入醋酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。分離有機層。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(196mg)。
參考例6-9-B
3-(1,3-二戊烷-2-基)-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用參考例6-9-A，藉由與參考例2-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-9-C
3-甲醯基-4-({2-[(4-甲氧基苯基)]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
對參考例6-9-B(20.0mg)之THF(1mL)溶液，加入2mol/L鹽酸(1mL)，將此混合物依室溫攪拌90分鐘。對反應混合物加入二氯甲烷及2mol/L鹽酸，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮，得到標題化合物(17.1mg)。
參考例6-9-D
3-(羥基甲基)-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
於氬環境下，對參考例6-9-C(16.6mg)之甲醇(2mL)懸濁液，於冰冷下加入氫化硼鈉(3.4mg)，將此混合物依同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物加入二氯甲烷及2mol/L鹽酸，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮，得到標題化合物(16.5mg)。
參考例6-9-E
3-(氟甲基)-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
於氬環境下，對參考例6-9-D(15.5mg)之二氯甲烷(1mL)溶液， 於冰鹽浴下加入(二乙基胺基)三氟化硫(0.007mL)，將此混合物依同溫度攪拌1小時。對反應混合物加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到標題化合物(14.3mg)。
參考例6-9-F
3-(氟甲基)-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
對參考例6-9-E(14.3mg)之乙腈(1mL)及水(0.2mL)溶液，加入CAN(57.1mg)，將此混合物依室溫攪拌5小時。對反應混合物加入二氯甲烷及水，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=40/60~0/100)進行精製，得到標題化合物(6.5mg)。
參考例6-9-G
3-(氟甲基)-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
取代參考例6-2-B而使用參考例6-9-F，藉由與參考例6-2-C相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：279(M+H)+
參考例6-10-A
4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用4-羥基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯，藉由與參考例2-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-10-B
3,5-二甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
將參考例6-10-A(308mg)之醋酸(1.5mL)懸濁液加熱至65℃後，加入濃鹽酸(1.5mL)。將此混合物依110℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加水(7.5mL)。將此混合物於冰冷下攪拌後，濾取析出物，獲得標題化合物(198mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：275(M+H)+
參考例6-11-A
4-(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用4-溴-3-氟-2-甲基酚，藉由與參考例2-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-11-B
2-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
取代參考例2-8-A而使用參考例6-11-A，藉由與參考例2-8-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-11-C
2-氟-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
取代參考例6-10-A而使用參考例6-11-B，藉由與參考例6-10-B 相同之方法獲得標題化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.11(3H,d,J=2.0Hz),2.18(3H,s),6.73(1H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.70-7.78(1H,m),13.02(1H,brs),13.12-13.32(1H,br)
參考例6-12-A
3-甲氧基-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，藉由與參考例2-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-12-B
3-甲氧基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
取代參考例6-10-A而使用參考例6-12-A，藉由與參考例6-10-B相同之方法獲得標題化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.13(3H,s),3.83(3H,s),6.37(1H,s),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.61(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),7.67(1H,d,J=1.8Hz),12.91(1H,brs),13.00-13.40(1H,br)
參考例6-13-A
4-(4-溴-5-氟-2-甲基苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用4-溴-5-氟-2-甲基酚，藉由與參考例2-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-13-B
2-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)-5-甲基苯甲酸乙酯
取代參考例2-6-A而使用參考例6-13-A，藉由與參考例2-6-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-13-C
2-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
取代參考例6-10-A而使用參考例6-13-B，藉由與參考例6-10-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：279(M+H)+
參考例6-14-A
4-(2,6-二氟-4-碘苯氧基)2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫嗒-3-酮
取代3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯而使用2,6-二氟-4-碘酚，藉由與參考例2-2-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-14-B
3,5-二氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基}氧基)苯甲酸乙酯
取代參考例2-6-A而使用參考例6-14-A，藉由與參考例2-6-B相同之方法獲得標題化合物。
參考例6-14-C
3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲酸
取代參考例6-10-A而使用參考例6-14-B，藉由與參考例6-10-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：281(M-H)-
參考例7-1-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)丙基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]乙醯胺
對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(55.5mg)之二氯甲烷(2mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(0.028mL)及DMF(0.0015mL)，將此混合物依室溫攪拌40分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。對參考例5-27-B(46.7mg)及DIPEA(0.066mL)之THF(2mL)溶液，於冰冷下加入上述所得化合物之二氯甲烷(1mL)溶液。將此混合物依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。對有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=100/0~95/5)進行精製，得到標題化合物(37.6mg)。
參考例7-1-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]乙醯胺
對參考例7-1-A(36.0mg)之乙醇(1.6mL)溶液加入肼一水合物(約80%)(0.050mL)，將此混合物依50℃攪拌3.5小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入醋酸乙酯(5mL)。依室溫攪拌5分鐘後，過濾此混合物，濾液於減壓下濃縮，獲得粗製標題化合物(26.3mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：322(M+H)+
參考例7-2-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)丙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-甲基乙醯胺
取代參考例5-27-B而使用參考例5-28-B，藉由與參考例7-1-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-2-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-甲基乙醯胺
取代參考例7-1-A而使用參考例7-2-A，藉由與參考例7-1-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：336(M+H)+
參考例7-3-A
2-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(153mg)之二氯甲烷(3.5mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(0.078mL)及DMF(0.005mL)，將此混合物依室溫攪拌40分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。對參考例5-29-B(80.0mg)及DIPEA(0.182mL)之THF(2mL)溶液，於冰冷下加入上述所得化合物之二氯甲烷(1mL)溶液。將此混合物依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。對此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~65/35)進行精製，得到標 題化合物(126mg)。
參考例7-3-B
(2R)-2-胺基-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]丙-1-酮
取代參考例7-1-A而使用參考例7-3-A，藉由與參考例7-1-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：301(M+H)+
參考例7-4-A
(2R)-3-(苄基氧基)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙酸
對鄰-苄基-N-(第三丁氧基羰基)-D-絲胺酸(1.00g)之醋酸乙酯(10mL)溶液，加入4mol/L氯化氫-醋酸乙酯溶液(20mL)，將此混合物依室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣及三乙基胺(0.480mL)之水(9.6mL)懸濁液，依序加入N-乙氧基羰基酞醯亞胺(717mg)及三乙基胺(0.480mL)。將此混合物依室溫攪拌整夜。對反應混合物加入醋酸乙酯、2mol/L鹽酸及水。分離有機層。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(1.38g)。
參考例7-4-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基-3-(苄基氧基)丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對參考例7-4-A(130mg)之二氯甲烷(3mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(0.046mL)及DMF(0.005mL)，將此混合物依室溫攪拌2.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣及參考 例1-7-D(50.1mg)之THF(2mL)懸濁液，加入DIPEA(0.140mL)。將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入二氯甲烷及水。分離有機層。對有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製2-[(2R,5S)-1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈。對所得化合物之乙醇(4mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.081mL)，將此混合物依室溫攪拌整夜。過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(19.3mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：426(M+H)+
參考例7-5-A
3-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]氧環丁烷-3-甲腈
取代參考例1-8-D而使用參考例5-30-B，藉由與參考例3-10-A相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：334(M+H)+
參考例7-6-A
1-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]乙基]吡咯啶-2-酮
取代參考例1-5-D而使用參考例5-31-G，藉由與參考例3-7-A相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：364(M+H)+
參考例7-7-A
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對參考例7-4-A(392mg)之二氯甲烷(4mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(0.155mL)及DMF(0.004mL)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對參考例1-7-D(200mg)及DIPEA(0.315mL)之THF(2mL)溶液，於冰冷下加入上述所得化合物之THF(1mL)溶液。將此混合物依室溫攪拌2小時。對反應混合物加入水及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=75/25~40/60)進行精製，得到標題化合物(220mg)。
參考例7-7-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-3-羥基丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對參考例7-7-A(220mg)之二氯甲烷(4.4mL)溶液加入氯化鈦(IV)(0.220mL)，將此混合物依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸、二氯甲烷及甲醇，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=60/40~0/100)進行精製，得到標題化合物(126mg)。
參考例7-7-C
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2S)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-3-氟丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對參考例7-7-B(96.6mg)之二氯甲烷(5mL)溶液， 於冰鹽浴下加入(二乙基胺基)三氟化硫(0.054mL)之二氯甲烷(0.5mL)溶液，將此混合物於同溫度攪拌80分鐘。對反應混合物加入二氯甲烷及飽和氯化銨水溶液。分離有機層。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~30/70)進行精製，得到標題化合物(70.6mg)。
參考例7-7-D
2-[(2R,5S)-1-[(2S)-2-胺基-3-氟丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例7-7-C(70.6mg)之乙醇(2mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.094mL)，將此混合物依45℃攪拌2小時。對反應混合物加入醋酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(56.2mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：338(M+H)+
參考例7-8-A
2-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3,5二氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
取代參考例1-3-C而使用參考例5-32-B，藉由與參考例3-3-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-8-B
(2R)-2-胺基-1-[(2S,5R)-2-(3,5二氟苯基-)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]丙烷-1-酮
取代參考例3-3-A而使用參考例7-8-A，藉由與參考例3-3-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：313(M+H)+
參考例7-9-A
2-[(2R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-1-[2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代(R)-2-酞醯亞胺丙酸及參考例1-3-C而使用N-酞醯基甘胺酸及參考例5-33-J，藉由與參考例3-3-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-9-B
2-[(2R,4R,5R)-1-(2-胺基乙醯基)-4-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例7-9-A(28.0mg)之乙醇(2mL)溶液，加入肼一水合物(0.052mL)，將此混合物依45℃攪拌2小時。對反應混合物加入醋酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(20.2mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：396(M+H)+
參考例7-10-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(246mg)之二氯甲烷(2.5mL)溶液，於冰 冷下依序加入草醯氯(0.145mL)及DMF(0.0025mL)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對參考例5-34-H(200mg)及2,6-二甲吡啶(0.174mL)之二氯甲烷(2mL)溶液，於冰冷下加入上述所得化合物之二氯甲烷(1mL)溶液。將此混合物依同溫度攪拌1小時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸及二氯甲烷。分離有機層。對水層藉由二氯甲烷進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。對有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=65/35~25/75)進行精製，得到標題化合物(338mg)。
參考例7-10-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例7-10-A(338mg)之乙醇(13.6mL)懸濁液，加入肼一水合物(0.355mL)，將此混合物依60℃攪拌2小時。對反應混合物加入醋酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(248mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：338(M+H)+
參考例7-11-A
2-[(2R,5S)-5-(5-氯-2-氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例5-34-H而使用參考例5-35-H，藉由與參考例7-10-A 相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-11-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例7-1-A而使用參考例7-11-A，藉由與參考例7-1-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：338(M+H)+
參考例7-12-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例1-3-C而使用參考例5-36-H，藉由與參考例3-3-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-12-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例7-10-A而使用參考例7-12-A，藉由與參考例7-10-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：338(M+H)+
參考例7-13-A
2-[(2R,5S)-5-(3-溴苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例1-3-C而使用參考例5-37-J，藉由與參考例3-3-A 相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-13-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-溴苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例3-3-A而使用參考例7-13-A，藉由與參考例3-3-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：364(M+H)+
參考例7-14-A
2-[(2R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例5-34-H而使用參考例5-33-.J，藉由與參考例7-10-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-14-B
2-[(2R,4R,5R)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-4-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例7-10-A而使用參考例7-14-A，藉由與參考例7-10-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：410(M+H)+
參考例7-15-A
2-[(2R,4R,5R)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]-5-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
對參考例7-14-A(89.8mg)之乙醇(3mL)溶液，於冰冷下加入10% 鈀-碳(90.0mg，濕重)。將此混合物於氫環境下、依室溫攪拌4小時後，依45℃攪拌4小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(27.9mg)。
參考例7-15-B
2-[(2R,4S,5R)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-4-疊氮-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對參考例7-15-A(14.4mg)及三苯基膦(25.2mg)之THF(1mL)溶液，依序加入偶氮二羧酸二乙酯(40%甲苯溶液)(0.044mL)及二苯基疊氮化磷醯(0.021mL)。將此混合物依室溫攪拌2小時。將反應混合物藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~20/80)進行精製，得到2-[(2R,4S,5R)-4-疊氮-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈。對所得化合物之乙醇(2mL)溶液，加入肼一水合物(0.031mL)，將此混合物依45℃攪拌2.5小時。對反應混合物加入醋酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(24.7mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：345(M+H)+
參考例7-16-A
2-[(2R,4S,5R)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-4-氟-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
於氬環境下，對參考例7-15-A(20.0mg)之二氯甲烷(0.4mL)溶液，依-78℃加入(二乙基胺基)三氟化硫(0.018mL)之二氯甲烷(0.2mL)溶液。將此混合物依-78℃攪拌10分鐘後，依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入甲醇(0.2mL)。攪拌10分鐘後，對此混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=70/30~30/70)進行精製，得到2-[(2R,4S,5R)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]-4-氟-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈。對所得化合物之乙醇(2mL)懸濁液，加入肼一水合物(0.025mL)，將此混合物依45℃攪拌2小時。對反應混合物加入醋酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(16.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：322(M+H)+
參考例7-17-A
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙醯胺
對(R)-2-酞醯亞胺丙酸(108mg)之二氯甲烷(3mL)溶液，於冰冷下依序加入草醯氯(0.085mL)及DMF(0.003mL)，將此混合物依室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對參考例5-38-E(110mg)及2,6-二甲吡啶(0.076mL)之二氯甲烷(2mL)溶液，依-15℃加入上述所得化合物之二氯甲烷(1mL)溶液。將此混合物於冰冷下攪拌5小 時。對反應混合物加入2mol/L鹽酸及水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=40/60~0/100)進行精製，得到標題化合物(141mg)。
參考例7-17-B
N-{1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙醯胺
對參考例7-17-A(140mg)之乙醇(5mL)溶液，加入肼一水合物(0.131mL)。將此混合物依60℃攪拌2小時後，依室溫攪拌整夜。對反應混合物加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取4次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(97.3mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：406(M+H)+
參考例7-18-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺
取代參考例5-38-E而使用參考例5-39-C，藉由與參考例7-17-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-18-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺
取代參考例7-17-A而使用參考例7-18-A，藉由與參考例7-17-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：420(M+H)+
參考例7-19-A
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙醯胺
取代參考例5-38-E而使用參考例5-40-A，藉由與參考例7-17-A相同之方法獲得標題化合物。
參考例7-19-B
N-{1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙醯胺
取代參考例7-17-A而使用參考例7-19-A，藉由與參考例7-17-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：392(M+H)+
參考例7-20-A
2-[(2S,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
(R)-2-酞醯亞胺丙酸(200mg)、DMF(1滴)及二氯甲烷(3mL)之混合物，於冰冷下滴下草醯氯(0.118mL)。依室溫攪拌1小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。對參考例5-41-C(50.0mg)、2,6-二甲吡啶(0.047mL)及醋酸異丙酯(0.5mL)之混合物，於冰冷下，加入上述所 得化合物(71.6mg)之醋酸異丙酯(1mL)溶液。將此混合物於冰冷下攪拌30分鐘後，依室溫攪拌1小時。對此混合物加入三乙基胺(0.050mL)。攪拌1小時後，對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=85/15~0/100)進行精製，得到標題化合物(15.0mg)。
參考例7-20-B
2-[(2S,5S)-1-[(2R)-2-胺基丙醯基]-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-基]-2-甲基丙腈
取代參考例7-10-A而使用參考例7-20-A，藉由與參考例7-10-B相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：320(M+H)+
參考例7-21-A
2-{2-[(2S,5R)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-2-甲基-2-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
對參考例5-18-A(99.0mg)及2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙醯氯(121mg)之THF(4mL)懸濁液，加入DIPEA(0.157mL)，將此混合物依室溫攪拌2小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及醋酸乙酯。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=60/40~20/80)進行精製，得到標題化合物(87.5mg)。
參考例7-21-B
2-胺基-1-[(2S,5R)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-2-甲基-2-苯基吡咯啶-1-基]乙烷-1-酮
對參考例7-21-A(100mg)之乙醇(3mL)溶液，加入肼一水合物(約80%)(0.155mL)。將此混合物依40℃攪拌1小時後，依室溫攪拌整夜。過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(93.1mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：277(M+H)+
參考例8-1-A
(2R)-3-甲基-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)丁酸甲酯
將參考例2-1-A(75.0mg)、將D-纈胺酸甲基鹽酸鹽(68.2mg)、EDC‧HCl(77.9mg)、HOBT(47.1mg)及三乙基胺(0.245mL)之DMF(2mL)溶液，依40℃攪拌整夜。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)進行精製，得到標題化合物(59.3mg)。
參考例8-1-B
(2R)-3-甲基-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)丁酸
對參考例8-1-A(59.3mg)之THF(2mL)、甲醇(1mL)及水(0.18mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.320mL)，將此混合物依40℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.640mL)。攪拌10分鐘後，將此混合物於減壓下濃縮，得到粗製 標題化合物(102mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：358(M+H)+
參考例8-2-A
(2R)-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)丁酸第三丁酯
將參考例2-1-A(75.0mg)、(2R)-2-胺基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(79.6mg)、EDC‧HCl(77.9mg)、HOBT(47.1mg)及三乙基胺(0.245mL)之DMF(2mL)溶液，依室溫攪拌整夜。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。將有機層分離，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)進行精製，得到標題化合物(79.3mg)。
參考例8-2-B
(2R)-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)丁酸
對參考例8-2-A(79.3mg)之二氯甲烷(2mL)溶液，加入三氟乙酸(1mL)，將此混合物依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘渣加入甲苯，將此混合物於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(83.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：344(M+H)+
參考例9-1-A
N-{2-[(2R,5S)-2-乙醯基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-1-G(40.0mg)、參考例4-1-B(52.2mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.185mL)及DIPEA(0.124mL)之1,2-二氯乙烷(1mL)溶液，於微波照射下，依130℃攪拌1小時。對反應混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製。對精製後所得化合物加入二乙基醚(4mL)。濾取析出之固體，得到標題化合物(40.6mg)。
參考例9-2-A
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}乙基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-2-E(57.7mg)、參考例4-1-B(58.2mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.210mL)及DIPEA(0.257mL)之1,2-二氯乙烷(5mL)溶液，於微波照射下，依130℃攪拌30分鐘。對反應混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~30/70)進行精製，得到標題化合物(26.7mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：610(M+H)+
參考例9-3-A
N-{2-[(2R,5S)-2-[(苄基氧基)甲基]-2-乙醯基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-3-F(35.2mg)、參考例4-1-B(33.5mg)、T3P(50%醋 酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.120mL)及DIPEA(0.079mL)之1,2-二氯乙烷(2mL)溶液，於微波照射下，依110℃攪拌30分鐘，依140℃攪拌1小時。對反應混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~93/7)進行精製，接著藉製備級薄層層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=95/5)進行精製，得到標題化合物(16.4mg)。
參考例9-4-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-[2-({3-甲基4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)乙醯基]吡咯啶-2-基]乙基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
將參考例5-4-D(49.0mg)、參考例4-1-B(57.2mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.177mL)及DIPEA(0.140mL)之1,2-二氯乙烷(3mL)溶液，依60℃攪拌整夜。對反應混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~30/70)進行精製，得到標題化合物(22.0mg)。
參考例9-4-B
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(甲基胺基)乙基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺鹽酸鹽
將參考例9-4-A(20.0mg)、4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(0.5mL) 及甲醇(2mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到粗製標題化合物(24.3mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：520(M+H)+
參考例9-5-A
rac-N-{2-[(2S,3S,5S)-3-(苄基氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-4-D而使用參考例5-5-G，藉由與參考例9-4-A相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：611(M+H)+
參考例9-6-A
N-{2-[(2S,5S)-2-乙醯基-2-乙基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-6-D(40.4mg)、參考例4-1-B(48.9mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.174mL)及DIPEA(0.116mL)之1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液，於微波照射下，依130℃攪拌1小時，依150℃攪拌1小時。對反應混合物加入水及二氯甲烷。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~92/8)進行精製，接著藉製備級薄層層析(洗提溶媒：二氯甲烷/甲醇=16/1)進行精製，得到標題化合物(8.0g)。
參考例9-7-A
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-20-D(50.1mg)、參考例4-1-B(69.3mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.235mL)及DIPEA(0.105mL)之1,2-二氯苯(1.5mL)溶液，於微波照射下，依90℃攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)進行精製，得到標題化合物(11.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：549(M+H)+
參考例9-8-A
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-[2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)乙醯基]-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基乙酸酯
取代參考例5-20-D而使用參考例5-23-B，藉由與參考例9-7-A相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：563(M+H)+
參考例9-9-A
N-[(2R)-3-(苄基氧基)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-{(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基}苯甲醯胺
將參考例7-4-B(19.3mg)、參考例2-3-B(24.3mg)、EDC‧ HCl(17.9mg)、HOBT(12.7mg)及三乙基胺(0.052mL)之DMF(1mL)溶液，依室溫攪拌整夜。對反應混合物加入醋酸乙酯及水。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到標題化合物(17.5mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：666(M-H)-
參考例9-10-A
N-{2-[(2R,3R,5R)-3-(苄基氧基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例7-4-B而使用參考例7-9-B，藉由與參考例9-9-A相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：636(M-H)-
參考例9-11-A
N-[(2R)-1-[(2R,3R,5R)-3-(苄基氧基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例7-4-B而使用參考例7-14-B，藉由與參考例9-9-A相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：650(M+H)-
參考例9-12-A
N-[(2R)-1-[(2R,3S,5R)-3-疊氮-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例7-4-B而使用參考例7-15-B，藉由與參考例9-9-A相同之方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：587(M+H)+
以下表進一步表示具代表性之參考例之化學構造式。
實施例3A-1
N-{2-[(2S,3S,5R)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-8-G(65.8mg)、參考例4-1-B(122mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.352mL)及DIPEA(0.157mL)之1,2-二氯甲烷(3mL)溶液，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)進行精製，得到標題化合物(115mg)。
實施例3A-2
N-{2-[(2S,3R,5R)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-8-G而使用參考例5-9-D，藉由與實施例3A-1相 同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-3
N-{2-[(2R,5S)-2-氰基-5-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-7-B(30.0mg)、參考例4-1-B(45.9mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.275mL)及DIPEA(0.161mL)之1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液，於微波照射下，依110℃攪拌30分鐘。對反應混合物加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：二氯甲烷/甲醇=100/0~92/8)進行精製，得到標題化合物(31.3mg)。
實施例3A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-8-G而使用參考例5-10-B，藉由與實施例3A-1相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-5
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例1-3-C而使用參考例5-11-H，藉由與實施例1A-2 相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-6
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-8-G而使用參考例5-12-B，藉由與實施例3A-1相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-7
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(5-羥基-2-甲基戊烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-13-F(35.6mg)、參考例4-1-B(55.0mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.158mL)及DIPEA(0.070mL)之1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，得到2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)醋酸4-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-[2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯基}甲醯胺)乙醯基]吡咯啶-2-基]-4-甲基戊酯(17.5mg)。對所得化合物(15.7mg)之THF(0.5mL)及甲醇(0.5mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.030mL)，將此混合物依50℃攪 拌2.5小時。冷卻至室溫後，對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.060mL)。對此混合物加入醋酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層。對水層藉由醋酸乙酯進行萃取，將萃取物與上述有機層合併。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(5.6mg)。
實施例3A-8
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-甲基苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例1-3-C而使用參考例5-14-G，藉由與實施例1A-2相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-9
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁-3-烯-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-15-B(33.0mg)、參考例4-1-B(62.2mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.166mL)及DIPEA(0.074mL)之1,2-二氯苯(1mL)溶液，於微波照射下，依130℃攪拌3小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)進行精製，得到標題化合物 (43.8mg)。
實施例3A-10
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(1,3-唑-2-基)丙烷-2-基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-15-B而使用參考例5-16-J，藉由與實施例3A-9相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-11
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羥基環戊基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例5-17-A(20.0mg)、參考例4-1-B(35.4mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.094mL)及DIPEA(0.042mL)之1,2-二氯苯(1mL)溶液，於微波照射下，依90℃攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~94/6)進行精製，得到標題化合物(33.7mg)。
實施例3A-12
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-環己基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯 甲醯胺
將參考例5-19-I(51.7mg)、參考例4-1-B(88.6mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.235mL)及DIPEA(0.140mL)之1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液，於微波照射下，依130℃攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷。分離有機層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~94/6)進行精製，接著藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~10/90)進行精製，得到標題化合物(26.2mg)。
實施例3A-13
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-15-B而使用參考例5-21-I，藉由與實施例3A-9相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-14
rac-N-{2-[(2S,5S)-3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-15-B而使用參考例5-22-B，藉由與實施例3A-9相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-15
rac-N-{2-[(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-15-B而使用參考例5-24-B，藉由與實施例3A-9相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-16
rac-N-{2-[(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-15-B而使用參考例5-25-C，藉由與實施例3A-9相同之方法獲得標題化合物。
實施例3A-17
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5-19-I而使用參考例5-26-E，藉由與實施例3A-12相同之方法獲得標題化合物。
實施例3B-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例1-1-D(61.9mg)、參考例8-2-B(68-1mg)、T3P(50%醋酸乙酯溶液，約1.7mol/L)(0.235mL)及DIPEA(0.345mL)之1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液，於微波照射下，依90℃攪拌1小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液、水及二氯甲烷，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)進行精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(36.0mg)。
實施例3C-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例8-2-B而使用參考例8-1-B，藉由與實施例3B-1相同之方法獲得標題化合物。
實施例4A-1
N-{2-[(2S,5R)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-2-甲基-2-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
將參考例7-21-B(68.1mg)、參考例2-1-A(88.9mg)、EDC‧HCl(75.5mg)、HOBT(49.9mg)及三乙基胺(0.172mL)之DMF(2mL)溶液，依40℃攪拌1.5小時。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/ 甲醇=100/0~94/6)進行精製，接著藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~10/90)進行精製，得到標題化合物(43.0mg)。
實施例4A-2
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-羰基)苯甲醯胺
取代參考例2-1-A及參考例3-2-B而使用參考例6-2-C及參考例3-1-B，藉由與實施例2B-3相同之方法獲得標題化合物。
實施例4A-3
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)乙基]苯甲醯胺
取代參考例2-1-A及參考例3-2-B而使用參考例6-3-C及參考例3-1-B，藉由與實施例2B-3相同之方法獲得標題化合物。
實施例4A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-[羥基(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]-3-甲基苯甲醯胺
取代參考例2-1-A及參考例3-2-B而使用參考例6-4-B及參考例3-1-B，藉由與實施例2B-3相同之方法獲得標題化合物。
實施例4A-5
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-3-B而使用參考例2-2-C，藉由與實施例2A-2相同之方法獲得標題化合物。
實施例4A-6
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-3-B及參考例3-5-B而使用參考例2-2-C及參考例3-9-B，藉由與實施例2A-2相同之方法獲得標題化合物。
實施例4A-7
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例3-5-B而使用參考例3-9-B，藉由與實施例2A-2相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-1
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒 -4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例3-2-B而使用參考例3-3-B，藉由與實施例2B-3相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C31H35FN5O3(M+H)+：544.2718,Found：544.2719
實施例4B-2
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例2-1-A及參考例3-2-B而使用參考例6-1-E及參考例3-3-B，藉由與實施例2B-3相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H33FN5O3(M+H)+：530.2562,Found：530.2565
實施例4B-3
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(N-甲基乙醯胺)乙基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對參考例2-1-A(61.7mg)、參考例7-2-B(40.0mg)、HOBT(24.1mg)及三乙基胺(0.050mL)之乙腈(1.5mL)懸濁液，加入EDC‧HCl(45.7mg)，將此混合物依室溫攪拌6小時。對反應混合物加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於 減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(53.6mg)。
HRMS(ESI)calcd for C32H38FN5NaO4(M+Na)+：598.2800,Found：598.2800
實施例4B-4
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-4-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]嘧啶-2-甲醯胺
取代參考例2-5-D而使用參考例6-6-D，藉由與實施例2B-2相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C28H31ClN7O4(M+H)+：564.2121,Found：564.2120
實施例4B-5
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基環丁基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考例3-11-A，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C31H33ClN5O4(M+H)+：574.2216,Found：574.2215
實施例4B-6
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(3-氰基氧環丁烷-3-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考例7-5-A，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H31ClN5O5(M+H)+：576.2008,Found：576.2007
實施例4B-7
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
對參考例2-3-B(19.5mg)、參考例7-6-A(18.2mg)、HOBT(8.1mg)及三乙基胺(0.064mL)及DMF(2mL)之混合物，加入EDC‧HCl(14.4mg)，將此混合物依室溫攪拌2小時，依40℃攪拌3小時，依50℃攪拌整夜。對反應混合物加入水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~30/70)進行精製，得到標題化合物(9.5mg)。
HRMS(ESI)calcd for C32H36ClN5NaO5(M+Na)+：628.2297,Found：628.2297
實施例4B-8
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基) 乙基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例2-3-B而使用參考例2-5-D，藉由與實施例4B-7相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C31H36ClN6O5(M+H)+：607.2430,Found：607.2431
實施例4B-9
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)胺基]苯甲醯胺
取代參考例2-5-D而使用參考例6-8-E，藉由與實施例2B-2相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H34ClN6O3(M+H)+：561.2375,Found：561.2372
實施例4B-10
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例3-4-C而使用參考例3-3-B，藉由與實施例2B-2相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H32FN6O4(M+H)+：547.2464,Found：547.2462
實施例4B-11
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(3-氰基氧環丁烷-3-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-8-D及參考例7-5-A，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H30ClFN5O5(M+H)+：594.1914,Found：594.1912
實施例4B-12
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-(氟甲基)-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-8-D及參考例3-4-C而使用參考例6-9-G及參考例3-7-A，藉由與實施例2B-19相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H33ClFN4O5(M+H)+：571.2118,Found：571.2119
實施例4B-13
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3,5-二甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-5-D及參考例3-4-C而使用參考例6-10-B及參考 例3-7-A，藉由與實施例2B-2相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H36ClN4O5(M+H)+：567.2369,Found：567.2366
實施例4B-14
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2-氟-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D而使用參考例6-11-C，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H32ClFN5O4(M+H)+：580.2121,Found：580.2122
實施例4B-15
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲氧基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D而使用參考例6-12-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H33ClN5O5(M+H)+：578.2165,Found：578.2164
實施例4B-16
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1- 基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D而使用參考例6-13-C，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H32ClFN5O4(M+H)+：580.2121,Found：580.2121
實施例4B-17
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D而使用參考例6-14-C，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H29ClF2N5O4(M+H)+：584.1871,Found：584.1871
實施例4B-18
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考例3-2-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H34FN4O5(M+H)+：537.2508,Found：537.2507
實施例4B-19
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
對參考例2-5-D(23.2mg)、參考例7-10-B(25.0mg)、HOBT(13.0mg)、三乙基胺(0.052mL)之乙腈(2mL)溶液，加入EDC‧HCl(18.4mg)，將此混合物依室溫攪拌6小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=95/5~90/10)進行精製，得到標題化合物(17.7mg)。
HRMS(ESI)calcd for C29H31ClFN6O4(M+H)+：581.2074,Found：581.2071
實施例4B-20
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-5-D而使用參考例2-8-D，藉由與實施例4B-19相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H31ClF2N5O4(M+H)+：598.2027,Found：598.2028
實施例4B-21
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例2-3-B及參考例7-6-A而使用參考例2-5-D及參考例7-11-B，藉由與實施例4B-7相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H31ClFN6O4(M+H)+：581.2074,Found：581.2072
實施例4B-22
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-3-B及參考例7-6-A而使用參考例2-8-D及參考例7-11-B，藉由與實施例4B-7相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H31ClF2N5O4(M+H)+：598.2027,Found：598.2028
實施例4B-23
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-3-B及參考例7-6-A而使用參考例6-14-C及參考例7-11-B，藉由與實施例4B-7相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H28ClF3N5O4(M+H)+：602.1776, Found：602.1777
實施例4B-24
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
對參考例7-12-B(23.2mg)之DMF(1mL)溶液，於室溫依序加入參考例2-3-B(19.7mg)、HOBT(12.1mg)及三乙基胺(0.014mL)。對此混合物加入EDC‧HCl(17.1mg)。依室溫攪拌4小時後，對反應混合物加入水及醋酸乙酯，暫時攪拌此混合物。分離有機層。將有機層以水洗淨3次後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~80/20)進行精製，得到標題化合物(29.2mg)。
HRMS(ESI)calcd for C30H32ClFN5O4(M+H)+：580.2121,Found：580.2122
實施例4B-25
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯
取代參考例2-3-B而使用參考例2-5-D，藉由與實施例4B-24相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H31ClFN6O4(M+H)+：581.2074,Found：581.2071
實施例4B-26
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-3-B而使用參考例2-8-D，藉由與實施例4B-24相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H31ClF2N5O4(M+H)+：598.2027,Found：598.2026
實施例4B-27
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-3-B而使用參考例6-14-C，藉由與實施例4B-24相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H28ClF3N5O4(M+H)+：602.1776,Found：602.1774
實施例4B-28
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-5-D而使用參考例2-3-B，藉由與實施例4B-19 相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H32ClFN5O4(M+H)+：580.2121,Found：580.2121
實施例4B-29
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-5-D而使用參考例6-14-C，藉由與實施例4B-19相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C29H28ClF3N5O4(M+H)+：602.1776,Found：602.1775
實施例4B-30
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-溴苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-8-D及參考例7-13-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H32BrFN5O4(M+H)+：626.1601,Found：626.1601
實施例4B-31
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[2,2,2-三氟-1-(N-甲基乙醯胺) 乙基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考例7-17-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C31H34ClF3N5O5(M+H)+：648.2195,Found：648.2194
實施例4B-32
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[2,2,2-三氟-1-(N-甲基乙醯胺)乙基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-5-D及參考例7-17-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H33ClF3N6O5(M+H)+：649.2148,Found：649.2146
實施例4B-33
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-[N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺]乙基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-5-D及參考例7-18-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C31H35ClF3N6O5(M+H)+：663.2304,Found：663.2301
實施例4B-34
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-乙醯胺乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例7-2-B而使用參考例7-1-B，藉由與實施例4B-3相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-35
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-1-A及參考例3-2-B而使用參考例6-5-C及參考例3-3-B，藉由與實施例2B-3相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-36
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-5-D及參考例3-4-C而使用參考例2-2-C及參考例7-3-B，藉由與實施例2B-2相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-37
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1- 側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-5-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考例7-3-B，藉由與實施例2B-2相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-38
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡-2-甲醯胺
取代參考例2-6-D而使用參考例6-7-C，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-39
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考例7-8-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-40
N-[(2R)-1-[(2R,3S,5R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-8-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考 例7-16-A，藉由與實施例2B-19相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-41
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-[N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺]乙基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-3-B及參考例7-18-B，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-42
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-乙醯-2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例2-3-B及參考例3-4-C而使用參考例2-5-D及參考例7-19-B，藉由與實施例2B-1相同之方法獲得標題化合物。
實施例4B-43
N-[(2R)-1-[(2S,5S)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
將參考例2-3-B(6.3mg)、參考例7-20-B(7.0mg)、EDC‧HCl(5.0mg)、HOBT一水合物(3.7mg)及DMF(1mL)之混合物，依50℃攪拌2小時。對反應混合物加水，將此混合物藉由醋酸乙酯進行萃取。對有機層以水洗淨，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱 層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~30/70)進行精製，得到標題化合物(11.3mg)。
實施例4C-1
N-[(2S)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-氟-1-側氧基丙烷-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]吡啶-2-甲醯胺
取代參考例2-6-D及參考例3-4-C而使用參考例2-5-D及參考例7-7-D，藉由與實施例2B-8相同之方法獲得標題化合物。
實施例5A-1
N-{2-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-胺基乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺鹽酸鹽
將參考例9-2-A(25.0mg)、4mol/L氯化氫-1,4-二烷溶液(0.030mL)及甲醇(1mL)之混合物，依室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(25.1mg)。
實施例5A-2
N-{2-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-(二甲基胺基)乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對實施例5A-1(14.5mg)、37%甲醛(0.012mL)、三乙基胺(0.004mL)、醋酸(0.009mL)及THF(2mL)之混合物，加入三乙醯氧基 硼氫化鈉(22.7mg)。依室溫攪拌30分鐘後，對反應混合物加入碳酸氫鈉水溶液。攪拌10分鐘後，對此混合物加入二氯甲烷。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~70/30)進行精製，得到標題化合物(6.9mg)。
實施例5A-3
N-{2-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-乙醯胺乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對實施例5A-1(14.5mg)、三乙基胺(0.013mL)及THF(2mL)之混合物，於冰冷下加入乙醯氯(0.006mL)。依室溫攪拌30分鐘，對反應混合物加入碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~30/70)進行精製，得到標題化合物(8.3mg)。
實施例5A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(苯基甲醯胺)乙基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代乙醯氯而使用氯化苄基，藉由與實施例5A-3相同之方法獲得標題化合物。
實施例5A-5
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(N-甲基乙醯胺)乙基]吡咯啶 -1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例5A-1而使用參考例9-4-B，藉由與實施例5A-3相同之方法獲得標題化合物。
實施例5A-6
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲磺醯基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對實施例1A-3(9.7mg)之二氯甲烷(0.6mL)溶液，於冰冷下加入3-氯過苯甲酸(約70%)(11.0mg)，將此混合物於同溫度下攪拌1小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，對此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)進行精製，得到標題化合物(6.1mg)。
實施例5A-7
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對實施例3A-9(33.0mg)之THF(0.6mL)及甲醇(0.6mL)溶液，於冰冷下加入5%鉑-碳(7.0mg)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌1.5小時。藉矽藻土過濾反應混合物。濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(28.1mg)。
實施例5A-8
N-{2-[(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對參考例9-3-A(14.0mg)之乙醇(2mL)溶液，加入10%鈀-碳(4.9mg，濕重)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌1小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(6.7mg)。
實施例5A-9
N-{2-[(2S,5S)-2-乙基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例9-3-A而使用參考例9-1-A，藉由與實施例5A-8相同之方法獲得標題化合物。
實施例5A-10
N-{2-[(5S)-2,2-二乙基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例9-3-A而使用參考例9-6-A，藉由與實施例5A-8相同之方法獲得標題化合物。
實施例5A-11
rac-N-{2-[(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
取代參考例9-3-A而使用參考例9-5-A，藉由與實施例5A-8相同之方法獲得標題化合物。
實施例5A-12
rac-N-{2-[(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對參考例9-8-A(19.0mg)之甲醇(1mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.050mL)。依40℃攪拌2小時後，對反應混合物加入2mol/L鹽酸(0.060mL)。將此混合物於減壓下濃縮。對殘渣加水，將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣藉胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇=100/0~85/15)進行精製，得到標題化合物(15.1mg)。
實施例5A-13
N-{2-[(2R,3R,5R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
對參考例9-10-A(17.0mg)之乙醇(2mL)溶液，於冰冷下加入10% 鈀-碳(20.0mg，濕重)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌4小時。藉矽藻土過濾反應混合物，濾液於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(7.1mg)。
實施例5A-14
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基-3-側氧基丁烷-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)甲基]苯甲醯胺
對參考例9-7-A(12.0mg)之二氯甲烷(0.6mL)溶液，於冰冷下加入DMP(13.0mg)。依室溫攪拌1.5小時後，對此混合物加入DMP(2.8mg)。依室溫攪拌1.5小時後，對反應混合物加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(0.5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)及水，將此混合物依室溫攪拌10分鐘。將此混合物藉由二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=90/10~10/90)進行精製，得到標題化合物(5.4mg)。
實施例5B-1
N-[(2R)-1-[(2R,3R,5R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例9-10-A而使用參考例9-11-A，藉由與實施例5A-13相同之方法獲得標題化合物。
HRMS(ESI)calcd for C30H33FN5O5(M+H)+：562.2460,Found： 562.2463
實施例5B-2
N-[(2R)-1-[(2R,3S,5R)-3-胺基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
取代參考例9-10-A而使用參考例9-12-A，藉由與實施例5A-13相同之方法獲得標題化合物。
實施例5C-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-羥基-1-側氧基丙烷-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)氧基]苯甲醯胺
於氬環境下，對參考例9-9-A(17.5mg)之二氯甲烷(2mL)溶液，於冰冷下加入氯化鈦(IV)(0.029mL)。將此混合物於冰冷下攪拌100分鐘，依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入二氯甲烷及2mol/L鹽酸，攪拌此混合物。分離有機層，於減壓下濃縮。將殘渣藉ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=70/30~20/80)進行精製，得到標題化合物(5.2mg)。
以下表進一步表示實施例之化學構造式、物性值及Ki值(參照試驗例1)。
[表17]
試驗例1
於SK-N-MC細胞膜藉由幅射性配位體之結合評價進行對CGRP受體的結合親和性之決定
化合物對人類CGRP受體之結合親和性試驗，係藉由於人類神經胚細胞瘤細胞株SK-N-MC細胞膜中幅射性標記配位體[125I]-CGRP之結合的阻礙而實施。
幅射性同位素結合評價中，係使用由內因性表現CGRP受體之SK-N-MC細胞(參照Muff et al.,Ann N Y Acad Sci.1992；657：106-116)所調製的細胞膜。幅射性配位體結合試驗係使用96孔微量盤，依各孔之總容量200μL進行。將溶解於二甲基亞碸(DMSO)、經序列稀釋的化合物2.5μL，於由50mM之Tris-HCl、5mM之MgCl2及0.1%牛血清白蛋白所構成之試驗緩衝液(pH7.4)中與SK-N-MC細胞膜(各孔之膜蛋白40μg)、[125I]-CGRP(Perkin Elmer NEX354，最終濃度150pM)混合。評價盤係於室溫下，於盤振盪機 上一邊振盪一邊培養90分鐘。培養係藉由通過事先浸漬了0.3%聚乙烯亞胺(PEI)之GF/C玻璃纖維過濾盤(Merck Millipore)、進行過濾而使其停止。過濾盤係藉由經冰冷之試驗緩衝液300μL洗淨4次。使過濾盤乾燥後，對各孔添加100μL之閃爍液(Perkin Elmer,MicroScint-20)，藉由閃爍計數器TopCount NXT(Perkin Elmer)計算幅射活性。非特異性之結合活性係於1.25μM之未標記人類α-CGRP(Bachem)之存在下所決定。幅射活性係使用下式，轉換為特異性結合之百分比。
式中，Y為所實測之幅射活性，Ymax為總結合活性，Ymin為非特異性之結合活性。
用於阻礙50%幅射性配位體之結合所必要的化合物的濃度(IC50)，係由此等數據使用Prism(GraphPad Inc.)所決定。接著將IC50值使用下述Cheng-Prusoff式轉換為平衡解離常數(Ki)(參照Cheng and Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099-3108)。
式中，[L]為幅射性配位體之濃度，Kd為對藉由使用[125I]-CGRP所進行之飽和結合試驗所同定的幅射性配位體之受體所觀察到的解離常數。
如表4至表8、及表17及表31所示般，本發明之化 合物明顯表示對人體CGRP受體的高結合親和性。
試驗例2
藉由於SK-N-MC細胞中CGRP誘導型cAMP生成之阻礙所進行的機能性受體拮抗的決定
將內因性表現CGRP受體之人類神經胚細胞瘤細胞株SK-N-MC細胞(參照Muff et al.,Ann N Y Acad Sci.1992；657：106-116)，於含有10%FBS、1mM之丙酮酸鈉、非必須胺基酸、0.5U之盤尼西林及0.5μg之鏈黴素之MEM中培養。藉由胰蛋白酶-EDTA處理採集此等細胞，獲得於試驗緩衝液(含有0.1%之牛血清白蛋白、30μM之咯利普蘭(Rolipram)、L-丙胺醯-L-麩醯胺酸及25mM之HEPES，且不含酚紅的DMEM)中之細胞懸濁液。
cAMP生成試驗係使用96孔微量盤(NUNC)依各孔中之總容量100μL進行，cAMP生成量係使用HTRF cAMP HiRange套組(Cisbio)決定。若簡潔敘述，將含有15000個細胞之50μL之SK-N-MC細胞懸濁液添加至各孔後，添加25μL試驗化合物溶液，依37℃培養30分鐘。接著，添加25μL之人類α-CGRP(Bachem，最終濃度3nM)，再依37度培養15分鐘。反應係藉由與細胞溶解度(Cisbio)依37度培養30分鐘使其停止。所得之細胞溶解液係依照製造業者之說明書於384孔白色微量盤(CORNING)內處理，接著使用微量盤分析儀(Infinity M1000，Tecan)測定螢光。所得數據係使用標準曲線轉換為各樣本之cAMP含量。數據係以對照值之百分比計使用Prism(Graph Pad Software Inc.)相對於試驗化合物濃度進行繪圖，得到以下所示IC50值。
如上表所示，本發明之化合物明顯顯示了人類CGRP受體拮抗作用。
(產業上之可利用性)
本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽，由於具有優越的CGRP受體拮抗作用，故可用於作為牽涉到CGRP受體之各種疾病之治療藥。

Claims (15)

  1. 一種式(I)所示化合物： [式中，環W係選自由以下(a)~(d)所構成之群的基：(a)C3-6之環烷基、(b)亦可具有選自取代基群A之任意基的苯基、(c)亦可具有選自取代基群A之任意基的6員環芳香族雜環、及(d)亦可具有選自取代基群A之任意基的5員環芳香族雜環；X係選自由以下(a)~(g)所構成群之基：(a)亦可具有選自取代基群B之任意基的碳原子、(b)亦可具有選自取代基群C之任意基的氮原子、(c)氧原子、(d)-(C=O)-、(e)硫原子、(f)-SO-、及(g)-SO2-；Y1、Y2、Y3及Y4分別獨立為=CH-、=CR8-或氮原子；R8為鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C3-6環烷基、羥基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、或-CO2Rc；Ra及Rb分別獨立為氫原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、或羥基C1-6烷基；Rc為氫原子或C1-6烷基；R1為選自由以下(a)~(j)所構成群之基： 及(j)氰基；(式中，加註＊之鍵結係與式(I)之吡咯啶環的鍵結部位；X1係選自由以下(a)~(e)所構成群之基：(a)亦可具有選自取代基群C之任意基的氮原子、(b)氧原子、(c)硫原子、(d)-SO-、及(e)-SO2-；R1a及R1b係分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或鹵素C1-6烷氧基；R1c為選自由以下(a)~(r)所構成群之基： (a)亦可具有選自取代基群D之任意基的C1-6烷基、(b)亦可具有選自取代基群E之任意基的苯基、(c)亦可具有選自取代基群E之任意基的6員環芳香族雜環、(d)亦可具有選自取代基群E之任意基的5員環芳香族雜環、(e)氫原子、(f)鹵原子、(g)C1-6烷氧基、(h)鹵素C1-6烷氧基、(i)C1-6烷基氫硫基、(j)C1-6烷基亞磺醯基、(k)C1-6烷基磺醯基、(l)C3-6環烷基、(m)羥基、(n)氰基、(o)C2-7醯基、(p)C2-6烯基、(q)C2-6炔基、及(r)-NRaRb；R1d為C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NRaRb、或亦可具有選自取代基群E之任意基的苯基；R1e為氫原子、C1-6烷基、或鹵素C1-6烷基；m為1~4之整數；n及p分別獨立為1~3之整數；) R2、R3a、R3b、R4a、R4b及R5分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、羥基、氰基、或-NRaRb；R6為氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、鹵素C1-6烷基、或羥基C1-6烷基；R7為氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、或鹵素C1-6烷基；取代基群A為由鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、羥基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、及-CO2Rc所構成之群；取代基群B為由鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、及羥基所構成之群；取代基群C為由C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、及C3-6環烷基所構成之群；取代基群D為由鹵原子、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、羥基、氰基、及-NRaRb所構成之群；取代基群E為鹵原子、C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷氧基、C3-6環烷基、羥基、及氰基所構成之群；]或其藥理學上所容許之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R5為氫原子。
  3. 如請求項2之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R3a、 R3b、R4a及R4b為氫原子。
  4. 如請求項3之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環W為C3-6環烷基、或亦可具有選自取代基群A之任意基的苯基；取代基群A係與請求項1同義。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，X為選自由以下(a)~(c)所構成之群之基：(a)亦可具有選自取代基群B之任意基的碳原子、(b)亦可具有選自取代基群C之任意基的氮原子、及(c)氧原子；取代基群B及取代基群C係與請求項1同義。
  6. 如請求項5之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2為氫原子。
  7. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為選自由以下(a)~(d)及(g)所構成之群之基： 及 (式中，＊、X1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、m、n及p係分別與 請求項1同義)。
  8. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，式： 所示基係選自由以下(a)~(f)所構成之群之基； 及 (式中，R8a為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或鹵素C1-6烷基；R8b為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；加註＊＊之鍵結為與X之鍵結部位，加註＊＊＊之鍵結為與式(I)之羰基的鍵結部位)。
  9. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，X1為氧原子；R1a及R1b分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或鹵素C1-6烷基；R1c為選自由以下(a)~(l)所構成之群之基：(a)亦可具有選自取代基群D1之任意基的C1-6烷基、(b)唑基、(c)氫原子、(d)鹵原子、(e)C1-6烷氧基、(f)C1-6烷基氫硫基、(g)C1-6烷基磺醯基、(h)羥基、(i)氰基、(j)C2-7醯基、(k)C2-6烯基、及(l)-NRaaRbb；R1d為C1-6烷基或苯基；R1e為氫原子或C1-6烷基；取代基群D1為由鹵原子及羥基所構成之群；Raa及Rbb分別獨立為氫原子或C1-6烷基。
  10. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R6為氫原子、甲基、乙基、異丙基、羥基甲基、或單氟甲基。
  11. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R7為 氫原子或甲基。
  12. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其為式(IA)所示： [式中，R9及R10分別獨立為氫原子、氟原子、或氯原子；Xa為-CH2-或-O-；式： 所示之基為選自由以下(a)~(h)所構成之群之基：[化10] 及 (式中，加註＊＊之鍵結為與Xa之鍵結部位，加註＊＊＊之鍵結為與式(IA)之羰基的鍵結部位；)R1f為選自由以下(a)~(g)所構成群之基： 及[化13] (式中，加註＊之鍵結為與式(IA)之吡咯啶環的鍵結部位；)R6a為氫原子、甲基、或乙基]。
  13. 一種下式所示化合物： 或其藥理學上所容許之鹽。
  14. 一種醫藥組成物，係含有請求項1至13中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽、及醫藥品添加物。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其係偏頭痛之治療用醫藥組成物。
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