TW201808284A

TW201808284A - 用於治療或預防高尿酸血症或痛風的化合物及其用途

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Publication number: TW201808284A
Application number: TW105131659A
Authority: TW
Inventors: 東方史; 傅長金; 承曦; 朱江華; 文杰; 顧杰
Original assignee: 大陸商江蘇新元素醫藥科技有限公司
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2018-03-16
Also published as: SI3348557T1; US20180282321A1; DK3348557T3; IL257960A; PL3348557T3; KR102109061B1; MX2018003006A; CY1123137T1; PT3348557T; EA037280B1; HRP20201094T1; CA2998034A1; AU2016320073B2; MX375068B; JP6635527B2; CN106432229B; BR112018004863A2; WO2017041732A1; US10399971B2; EA201890694A1

Abstract

本發明公開了一種用於治療或預防高尿酸血症或痛風的化合物，其為通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應用於促尿酸排泄以治療或預防高尿酸血症或痛風。

Description

用於治療或預防高尿酸血症或痛風的化合物及其用途

本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種（4-羥基苯基）（咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基）甲酮類衍生物及其組合物和在藥物方面的用途。

痛風（Gout）是由於人體內嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙導致高尿酸血症（Hyper- uricemia）所引起的慢性代謝性疾病，以尿酸鹽沉積在關節等部位而引起的劇烈疼痛為主要特徵。當體內血清尿酸水平超過6.8 mg/dL時，尿酸鹽將在人體組織的滑膜液、外周關節的軟骨、耳朵的耳廓和手肘的鷹嘴囊等處出現尿酸單鈉鹽結晶沉積。當有此類症狀時，即可診斷為痛風(Terkeltaub RA. Crystal Deposition Diseases. In: Goldman L, Aus-iello D, eds. The Cecil Textbook of Medicine, 23rd ed. Philadelphia, PA:Saunders Elsevier Co; 2008:2069- 2075)（Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010, 375(9711):318-328）。

痛風在普通人群中的發病率在1%-2%左右，發達國家發病率較高，2007-2008年的一份調查報導稱，美國痛風病人已達830萬。中國近十幾年的痛風發病率直線上升，據報導稱中國痛風患者人數已超5000萬，且男性痛風患者人數遠高於女性。

目前治療痛風的藥物主要有抗急性痛風性關節炎藥、抑制尿酸生成藥以及促進尿酸排泄藥。抗急性痛風藥主要有秋水仙鹼、非固醇體抗炎藥、促腎上腺皮質激素和糖皮質激素等。抑制尿酸生成藥主要有別嘌呤醇和非布索坦。其作用機理是藉由抑制嘌呤向尿酸轉化所需的黃嘌呤氧化酶，以減少尿酸的生成。促進尿酸排泄藥主要有丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬隆等。

急性痛風發作的治療只能控制症狀、減輕患者疼痛，無法降低體內血尿酸水平。其中秋水仙鹼毒性很大，常伴有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等常見的不良反應。臨床上常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇使用劑量大，對一些人可引發致命性的Stevens Johnson綜合症（皮膚重症多形紅斑），也常伴有胃部不適、噁心、腹瀉、頭疼、發熱、食欲不振、體重減輕、排尿疼、血尿等副作用。另一黃嘌呤氧化酶抑制劑為非布索坦，於2009年在歐美上市，其療效雖然優於別嘌呤醇，但也有十分嚴重的心血管和胃腸道不適副作用，同時會導致頭疼及一定的肝損傷。苯溴馬隆促尿酸排泄作用十分優異，但有很大的肝臟毒性。丙磺舒和苯磺唑酮促尿酸排泄的作用十分差、使用劑量大，副作用大。

促尿酸排泄作用機理為抑制尿酸在近端小管的重吸收，增加尿酸的腎臟排泄而降低血尿酸濃度。人體約70%的尿酸經腎臟排泄，而高尿酸血症患者中約有80-85%是由於尿酸排泄障礙所致（Cheeseman C. Solute carrier family 2, member 9 and uric acid homeostasis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2009, 18(5):428-432）。促尿酸排泄藥在高尿酸血症和痛風的治療中佔有十分重要的地位。位於近曲小管上皮細胞膜的人尿酸陰離子轉運蛋白1（human urate anion transporter 1, hURAT1)是有機陰離子轉運體（OAT）超家族成員，由SLC22A12基因編碼，其cDNA存在多種突變，易引起尿酸代謝異常，一項Meta分析表明該基因對血尿酸水平有0.13%的變數貢獻（So A, Thorens B. Uric acid transport and disease. Journal of Clinical Investigation. 2010, 120(6):1791-1799）。該基因編碼的URAT1在尿酸從細胞內重吸收到腎小管腔內的過程中發揮重要作用，是人體內主要的尿酸重吸收蛋白，控制著約90%以上的腎小球濾過後尿酸的重吸收。因此，抑制URAT1轉運作用可降低尿酸重吸收，促進尿酸在腎臟的排泄，而達到降低體內血尿酸水平的效果 (Michael FW, Jutabha P, Quada B. Developing potent human uric acid transporter 1（hURAT1）inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2011,54:2701-2713)。

目前市場主要使用的URAT1抑制劑為苯溴馬隆，其化學名稱為（3,5-二溴-4-羥苯基）（2-乙基-3-苯並呋喃基）甲酮，由法國Snaofi-Synthelabo公司研製，並於1976年上市。該藥是目前世界市場最有效的促尿酸排泄藥，已使用近40年。但苯溴馬隆有很大的肝臟毒性，沒能進入美國市場，2003年已從大部分歐洲國家撤出(Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN, et al. Benzbromarone withdrawn from the European market: another case of "absence of evidence is evidence of absence". Clinical Experimental Rheumatology, 2004, 22(5): 651)。其另一缺點是對肝臟CYP2C9酶有較強的抑制作用。但因市場缺乏好的抗痛風藥物，仍然有中國、德國、日本、巴西、紐西蘭等20多個國家在廣泛使用。苯溴馬隆

研究表明，苯溴馬隆肝毒性主要是由人體肝臟代謝所引起。該藥物易被肝臟的CYP2C9氧化代謝成6-羥基苯溴馬隆，再進一步被P450s酶系代謝成兩種鄰苯雙醌類產物，此類物質化學性質活潑，可藉由與蛋白質或多肽的半胱氨酸殘基上的巰基共軛加成，使蛋白質變性失活，從而導致肝毒性。（Matthew G. McDonald, Rettie AE. Sequential metabolism and bioactivation of the hepatotoxin benzbromarone: formation of glutathione adducts from a catechol intermediate. Chemical Research in Toxicology. 2007, 20 (12):1833-1842）。苯溴馬隆還有其它一些副作用，如腹瀉、胃部不適、噁心等消化系統症狀；斑疹、潮紅、瘙癢等皮膚過敏症。

無論是促尿酸排泄藥物還是抑制尿酸生成藥物在臨床應用中均存在很大的毒副作用，因此，研究開發高效、低毒的抗痛風藥物具有十分重要的意義。

本發明的目的是在習知技術的基礎上，設計並提供一種具有抑制URAT1轉運尿酸能力、促進尿酸排泄的（4-羥基苯基）（咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基）甲酮類衍生物。體內、體外試驗結果表明，與苯溴馬隆相比較，本發明提供的化合物能夠明顯提高對URAT1的抑制效果，同時還可顯著增加在小鼠體內的尿酸排泄；並可降低對正常肝臟細胞的毒性。大鼠急性毒性試驗的口服最大耐受劑量結果表明，本發明提供的化合物的毒性遠遠低於苯溴馬隆。顯示本發明提供的化合物具有更優異的促尿酸排泄作用和更高的安全性。

本發明的另一目的是提供一種含有（4-羥基苯基）（咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基）甲酮類衍生物的藥物組合物。

本發明的第三個目的是提供上述（4-羥基苯基）（咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基）甲酮類衍生物在預防或治療高尿酸血症、腎病或痛風方面的用途。

本發明的目的可以藉由以下措施達到：

一種通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、取代或非取代的C_1-5 烷基、取代或非取代的C_1-3 烷氧基、取代或非取代的C_1-3 烷硫基中的一種或多種；

R³ 選自取代或非取代的下述基團：C_1-4 烷基或C_3-4 環烷基，其取代基選自氘、鹵素、C_1-2 烷基或C_3-4 環烷基；

R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、取代或非取代的C_1-3 烷基、取代或非取代的C_1-3 烷氧基、取代或非取代的C_1-3 烷硫基中的一種或幾種；

R¹ 、R² 、R⁴ 或R⁵ 中的取代基選自氘、鹵素、C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。

本發明中的R¹ 、R² 、R⁴ 或R⁵ 基團，可以各自選擇所限定的基團中的一個，也可以選擇所限定的基團的中兩個或兩個以上。當R¹ 、R² 、R⁴ 或R⁵ 基團選擇兩個或兩個以上時，這兩個或兩個以上的基團分別在所對應的苯基或咪唑並[1,2-a]吡啶基的不同位點。例如當R⁴ 採用兩個基團時，這兩個基團可以分別在4-羥基苯基的2位和3位。

在一種較佳方案中，R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基或者取代或非取代的下述基團：C_1-5 烷基、C_1-3 烷氧基或C_1-3 烷硫基。其取代基選自氘、鹵素、C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。

在另一種較佳方案中，R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、取代或非取代的C_1-3 烷基、取代或非取代的C_1-3 烷氧基中的一種或幾種；其取代基選自氘、鹵素、C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。

在一種更佳方案中，R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基或C_1-3 烷氧基中的一種或幾種。

在另一種更佳方案中，R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基等。

在一種較佳方案中，R³ 選自取代或非取代的下述基團：C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基；其取代基選自氘、鹵素、C_1-2 烷基或C_3-4 環烷基。

在一種更較佳方案中，R³ 選自C_2-3 烷基或C_3-4 環烷基。

在另一種更佳方案中，R³ 選自乙基或環丙基。

在一種較佳方案中，R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基或者取代或非取代的下述基團：C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基或C_1-3 烷硫基。其取代基選自氘、鹵素、C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。

在另一種較佳方案中，R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、乙烯基、乙炔基、取代或非取代的C_1-2 烷基、取代或非取代的C_1-2 烷氧基、取代或非取代的C_1-2 烷硫基中的一種或幾種；其取代基選自氘、鹵素、C_1-2 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。

在一種更佳方案中，R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-2 烷基、C_1-2 鹵代烷基、C_1-2 烷氧基或C_1-2 烷硫基中的一種或幾種。

在另一種更佳方案中，R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲硫基、乙硫基中的一種或幾種。

在另一種更佳方案中，R⁴ 選自鹵素中的一種或幾種，R⁵ 選自氰基。

在一種較佳方案中，本發明化合物藥學上可接受的鹽可選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丙烯酸鹽、草酸鹽、（D）或（L）蘋果酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等。

本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物選自： (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基-3,5-二碘苯基)甲酮， (3-氯-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-氯-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 3-氯-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈， (3-溴-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基-3-碘-5-甲基苯基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基-3-碘苯基)甲酮， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈， (3-氯-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-溴- 5-氯-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-氯-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-甲基苯甲腈， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]甲酮， [3-溴-4-羥基-5-(三氟甲基)苯基](2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-碘苯甲腈， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-3-氟-2-羥基苯甲腈， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(2-乙硫基-4-羥基苯基)甲酮， (3-溴-5-氯-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-溴-5-氟-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3-氟-4-羥基-5-碘苯基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (6-溴-2-乙基-7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-7-三氟甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 3-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲腈， (2-氘-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-氘-3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (6-氘-2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮， (2-環丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮， 3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈鹽酸鹽， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-碘苯甲腈鹽酸鹽。

本發明化合物可按下述合成方法製備：

通式一：

該通式中將2-氨基吡啶類化合物跟醯氯反應製成醯胺後與取代的溴代苯乙酮反應得到相應的咪唑並[1,2-a]吡啶類化合物，該化合物可能為最終產物，或經過去甲基、鹵化反應或其它反應得到相應的目標產物。

通式二：

該通式中將取代的苯乙酮跟相應的酯反應，得到1.3-二酮類化合物，該化合物跟相應的2-氨基吡啶反應，得到咪唑並[1,2-a]吡啶類化合物，該化合物經過去甲基、鹵化反應或其它反應得到相應的目標產物。

合成方法中各基團的定義如上所述。

除非另有說明，下列用在申請專利範圍和說明書中的術語有如下含義：

“氫”，是指氕（1H），它是氫元素的主要穩定同位素。

“氘”，是指氫的一種穩定形態同位素，也被稱為重氫，其元素符號為D。

“鹵素”，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

“烷基”，表示1-20個碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團（本說明書中提到的數字範圍，例如“1-20”，是指該基團，此時為烷基，可以含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至包括20個碳原子）。含1-4個碳原子的烷基稱為低級烷基。當低級烷基沒有取代基時，稱其為未取代的低級烷基。更佳的是，烷基是有2-5個碳原子的中等大小的烷基。本發明中的烷基例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基為有2-4個碳原子的低級烷基，例如乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。

“烷氧基”，表示-O-（未取代的烷基）和-O-（未取代的環烷基）基團，其進一步表示-O-（未取代的烷基）。代表性實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。

“烷硫基”，表示-S-（未取代的烷基）和-S-（未取代的環烷基）基團，其進一步表示-S-（未取代的烷基）。代表性實施例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。

“烯基”，表示具有C=C雙鍵的不飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團；本發明中的烯基較佳為採用C_2-7 烯基，進一步較佳為C_2-6 烯基或C_2-4 烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙-1-烯-2-基等。

“炔基”，表示具有C≡C三鍵的不飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團；本發明中的炔基較佳為採用C_2-7 炔基，進一步較佳為C_2-6 炔基或C_2-4 炔基，例如乙炔基、丙炔基、炔丙基、丙-1-炔-2-基等。

“環烷基”，表示具有3個以上C原子的單環或雙環烷基，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基、二環庚基。

“氰基”，表示-CN基團。

“藥學上可接受的鹽”，是包含通式（I）的化合物與有機酸或無機酸形成的鹽，表示保留母體化合物的生物有效性和性質的那些鹽。這類鹽包括：

（1）與酸成鹽，藉由母體化合物的游離鹼與無機酸或有機酸的反應而得，無機酸例如（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸例如（但不限於）乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

（2）存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子代替或者與有機鹼配位化合所生成的鹽，金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，有機鹼例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

“藥物組合物”，指的是在此描述的一種或多種化合物或者它們的藥學上可接受的鹽和前藥與其它的化學成分，例如藥學上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。

在下文中，除非特別地限制，作為治療劑活性成分的式（I）化合物包括它們的所有藥學上可接受的鹽，它們應當理解為落入本發明的範圍內。在本說明書中，僅僅為了方便，將它們簡稱為“式（I）的化合物”。

本發明包括一種藥物組合物，其包含本發明中任一所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其易水解的前藥酯作為活性成分，輔以藥學上可接受的輔劑。

本發明的上述的式（I）化合物在下面的實施例中已證實，它們能夠明顯提高對URAT1的抑制效果，顯著增加在小鼠體內的尿酸排泄，並且毒性遠遠低於苯溴馬隆。因此，本發明提供的化合物具有更優異的促尿酸排泄作用和更高的安全性。基於這些性能，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應用於製備促尿酸排泄藥物方面，用來治療與尿酸排泄障礙相關的疾病，特別是應用於治療或預防高尿酸血症、腎病或痛風藥物方面，具有良好的應用前景。

實施例 1 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 4 ）的合成

步驟A：將2-氨基吡啶（2.0 g，21.3 mmol）和三乙胺（2.58 g，25.5 mmol）溶解於二氯甲烷（20 mL），然後在冰水浴下滴加丙醯氯（2.07 g，22.4 mmol），所得混合物自然升溫到室溫並繼續攪拌過夜。加入水（40 mL），用二氯甲烷（40 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:15 ~ 1:10洗脫），得到N -(吡啶-2-基)丙醯胺（1 ）（2.74 g）。收率為85.6%。

步驟B：將含有化合物1 （300 mg，2.0 mmol）、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮（460 mg，2.0 mmol）和甲苯（10 mL）的混合物在迴流下攪拌48小時。冷卻到室溫，加入水（30 mL），用飽和碳酸鉀水溶液調節pH值至8 ~ 9。用二氯甲烷（40 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:30 ~ 1:1洗脫），得到(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮（2 ）（254 mg）。收率為45.3%。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.18 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.74-7.69 (m，3H)，7.58-7.55 (m，1H)，7.17-7.14 (m，1H)，7.09 (d，J = 8.5 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.11 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：281.1 [M+H]⁺ 。

步驟C：在冰水浴下，將1.0 M三溴化硼甲苯溶液（0.6 mL）滴加到化合物2 （80 mg，0.285 mmol）的無水二氯甲烷（6 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水（30 mL）中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7 ~ 8。用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:20 ~ 1:1洗脫），得到(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基苯基)甲酮（3）（67 mg）。收率為88.3%。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 10.29 (s，1H)，9.11 (d，J = 6.6 Hz，1H)，7.71 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.62-7.51 (m，3H)，7.15-7.11 (m，1H)，6.90 (d，J = 8.4 Hz，2H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.12 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：267.2 [M+H]⁺ 。

步驟D：將溴（90 mg，0.563 mmol）的醋酸（1 mL）溶液滴加到化合物3 （67 mg，0.252 mmol）和乙酸鈉（62 mg，0.755 mmol）的醋酸（5 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中滴加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，直到顏色褪去。減壓蒸除溶劑，然後加入水（30 mL），用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7 ~ 8。用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:10 ~ 1:1洗脫），得到(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（4 ）（48 mg）。收率為44.9%。¹ H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.19 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.87 (s，2H)，7.75 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.63-7.58 (m，1H)，7.22-7.17 (m，1H)，2.44 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：422.9 [M+H]⁺ 。

實施例 2 ： (2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(4- 羥基 -3,5- 二碘苯基 ) 甲酮（ 5 ）的合成

將含有化合物3（556 mg，2.09 mmol）、甲醇（40 mL）、乙酸鈉（367 mg，4.58 mmol）和碘（1.17 g，4.61 mmol）的混合物在迴流下攪拌1小時。然後加入含有氫氧化鈉（151 mg，3.78 mmol）的水（20 mL）溶液，繼續迴流1小時。冷卻到室溫，加入飽和亞硫酸氫鈉溶液（50 mL），過濾，收集固體。固體用乙酸乙酯溶解，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基-3,5-二碘苯基)甲酮（5）（924 mg）。收率為85.3%。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.17 (d，J = 6.9 Hz，1H)，8.05 (s，2H)，7.75 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.64-7.58 (m，1H)，7.22-7.17 (m，1H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：518.8 [M+H]⁺ 。

實施例 3 ： (3- 氯 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 8 ）和 (3- 氯 -4- 羥基 -5- 碘苯基 )(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 9 ）的合成

步驟A：在0 ~ 5 ℃下，將溴乙醯溴（6.8 g，33.7 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液經過約20分鐘滴加到2-氯苯甲醚（4.0 g，28.1 mmol）和三氯化鋁（4.12 g，30.9 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液中。加畢，所得混合物在該溫度下繼續攪拌1.5小時。將反應液分批倒入冰水（100 mL）中，用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，合併的有機相依次用水（30 mL）、飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL×2）、水（30 mL）和飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。有機相再藉由短矽膠柱過濾。減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚/二氯甲烷重結晶，得到2-溴-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮（6 ）（3.37 g）。收率為45.5%。

步驟B：將含有化合物1 （780 mg，5.23 mmol）、化合物6 （1.37 g，5.20 mmol）和甲苯（20 mL）的混合物在迴流下攪拌24小時。冷卻到室溫，加入水（50 mL），用飽和碳酸鉀水溶液調節pH值至8 ~ 9。用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:20 ~ 1:5洗脫），得到(3-氯-4-甲氧基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（7 ）（510 mg）。收率為31.2%。

步驟C：在冰水浴下，將1.0 M三溴化硼甲苯溶液（3.2 mL）滴加到化合物7 （500 mg，1.59 mmol）的無水二氯甲烷（15 mL）溶液中，然後自然升溫到室溫攪拌過夜。將反應物倒入冰水（40 mL）中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7 ~ 8。用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:5 ~ 3:1洗脫），得到(3-氯-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（8 ）（380 mg）。收率為79.5%。MS (EI，m/z)：301.7 [M+H]⁺ 。

步驟D：將含有化合物8 （378 mg，1.26 mmol）、甲醇（30 mL）、乙酸鈉（114 mg，1.39 mmol）和碘（351 mg，1.38 mmol）的混合物在迴流下攪拌1小時。然後加入含有氫氧化鈉（45 mg，1.13 mmol）的水（13 mL）溶液，繼續迴流1小時。冷卻到室溫，加入飽和亞硫酸氫鈉溶液（30 mL），過濾，收集固體。固體用乙酸乙酯溶解，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到(3-氯-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（9）（430 mg）。收率為85.3%。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.04 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.95 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.71-7.68 (m，2H)，7.54-7.51 (m，1H)，7.13-7.10 (m，1H)，2.49-2.47 (m，2H)，1.18 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：426.9 [M+H]⁺ 。

實施例 4 ： 3- 氯 -5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-2- 羥基苯甲腈（ 10 ）的合成

將含有化合物9 （393 mg，0.921 mmol）、氰化亞銅（124 mg，1.38 mmol）和DMF（5 mL）的混合物在130 ℃攪拌過夜。冷卻到室溫，加入水（30 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併的有機相依次用水（20 mL×2）和飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，先用乙酸乙酯:石油醚＝2:1 ~ 5:1，然後用乙酸乙酯:甲醇＝30:1洗脫），得到3-氯-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈（10）。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.11 (d，J = 6.3 Hz，1H)，7.94-7.90 (m，2H)，7.80-7.77 (m，1H)，7.68-7.63 (m，1H)，7.26-7.21 (m，1H)，2.50-2.48 (m，2H)，1.17 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：324.0 [M-H]^- 。

實施例 5 ： (3- 溴 -4- 羥基 -5- 碘苯基 )(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 11 ）的合成

化合物11的製備方法參見實施例3，其中實施例3步驟A中的2-氯苯甲醚用2-溴苯甲醚替代。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.16 (d，J = 6.9 Hz，1H)，8.03 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.87 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.74 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.62-7.56 (m，1H)，7.20-7.16 (m，1H)，2.43 (t，J = 7.5 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：470.9 [M+H]⁺ 。

實施例 6 ： (2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(4- 羥基 -3- 碘 -5- 甲基苯基 ) 甲酮（ 12 ）的合成

化合物12 的製備方法參見實施例3，其中實施例3步驟A中的2-氯苯甲醚用2-甲基苯甲醚替代。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.91 (s，1H)，9.14 (dd，J = 0.9，6.9 Hz，1H)，7.88 (s，1H)，7.74-7.71 (m，1H)，7.59-7.51 (m，2H)，7.18-7.13 (m，1H)，2.44 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.30 (s，3H)，1.17 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：406.9 [M+H]⁺ 。

實施例 7 ： (2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(4- 羥基 -3- 碘苯基 ) 甲酮（ 13 ）的合成

化合物13 的製備方法參見實施例3中的步驟A、B和C，其中實施例3步驟A中的2-氯苯甲醚用2-碘苯甲醚替代。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.16 (s，1H)，9.13 (d，J = 7.0 Hz，1H)，8.02 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.71 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.61 (dd，J = 2.0，8.0 Hz，1H)，7.57-7.54 (m，1H)，7.16-7.13 (m，1H)，7.01 (d，J = 8.5 Hz，1H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.15 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：392.9 [M+H]⁺ 。

實施例 8 ： 5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-2- 羥基苯甲腈（ 14 ）的合成

化合物13 和氰化亞銅在DMF中反應得化合物14 。具體實驗操作參見實施例4。

¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.91 (s，1H)，9.19 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.98 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.85 (dd，J = 2.0，8.5 Hz，1H)，7.74 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.61-7.57 (m，1H)，7.19-7.15 (m，2H)，2.43 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.13(t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：292.0 [M+H]⁺ 。

實施例 9 ： (3- 氯 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 17 ）和 (3- 溴 -5- 氯 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 18 ）的合成

步驟A：將2-氨基-5-氟吡啶（2.5 g，22.3 mmol）和三乙胺（2.71 g，26.8 mmol）溶解於二氯甲烷（25 mL），然後在冰水浴下滴加丙醯氯（2.17 g，23.5 mmol），所得混合物自然升溫到室溫並繼續攪拌過夜。加入水（40 mL），用二氯甲烷（40 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脫），得到N -(5-氟吡啶-2-基)丙醯胺（15 ）（3.04 g）。收率為81.1%。

步驟B：將含有化合物15 （960 mg，5.71 mmol）、化合物6 （1.50 g，5.69 mmol）和二甲苯（30 mL）的混合物在迴流下攪拌過夜。冷卻到室溫，加入水（30 mL），用飽和碳酸鉀水溶液調節pH值至8 ~ 9。用二氯甲烷（40 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:30 ~ 1:1洗脫），得到 (3-氯-4-甲氧基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（16 ）（270 mg）。收率為14.3%。

步驟C：在冰水浴下，將1.0 M三溴化硼甲苯溶液（2.4 mL）滴加到化合物16 （262 mg，0.787 mmol）的無水二氯甲烷（10 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水（30 mL）中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7 ~ 8。用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:6 ~ 4:1洗脫），得到(3-氯-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（17 ）（90 mg）。收率為35.9%。MS (EI，m/z)：339.7 [M+H]⁺ 。

步驟D：將溴（25 mg，0.156 mmol）的醋酸（1 mL）溶液滴加到化合物17 （41 mg，0.129 mmol）和乙酸鈉（26 mg，0.317 mmol）的醋酸（5 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物中滴加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，直到顏色褪去。減壓蒸除溶劑，然後加入水（20 mL），用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7 ~ 8。用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:6 ~ 1:3洗脫），得到(3-溴-5-氯-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（18 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.06 (s，1H)，9.22-9.21 (m，1H)，7.86-7.83 (m，2H)，7.76-7.70 (m，2H)，2.43 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.16 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：398.9 [M+H]⁺ 。

實施例 10 ： (3- 氯 -4- 羥基 -5- 碘苯基 )(2- 乙基 -6- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 19 ）的合成

將含有化合物17 （41 mg，0.129 mmol）、甲醇（10 mL）、乙酸鈉（12 mg，0.146 mmol）和碘（36 mg，0.142 mmol）的混合物在迴流下攪拌1小時。然後加入含有氫氧化鈉（5 mg，0.125 mmol）的水（3 mL）溶液，繼續迴流1小時。冷卻到室溫，加入飽和亞硫酸氫鈉溶液（10 mL），過濾，收集固體。固體用乙酸乙酯溶解，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到(3-氯-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（19 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.13 (s，1H)，7.97 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.83-7.80 (m，1H)，7.71 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.69-7.65 (m，1H)，2.46 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：444.9 [M+H]⁺ 。

實施例 11 ： 5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-2- 羥基 -3- 甲基苯甲腈（ 24 ）的合成

步驟A：將乙酸-(2-甲基)苯酯藉由重排反應得到的3-甲基-4-羥基苯乙酮（20 ）（4.95 g，33.0 mmol）、甲醇（80 mL）、乙酸鈉（2.98 g，36.3 mmol）和碘（9.21 g，36.3 mmol）的混合物在迴流下攪拌1小時。然後加入含有氫氧化鈉（1.19 g，29.7 mmol）的水（55 mL）溶液，繼續迴流1小時。減壓蒸除大部分溶劑，過濾，收集固體。固體用乙酸乙酯（200 mL）溶解，然後依次用飽和亞硫酸氫鈉溶液（40 mL）和飽和食鹽水（40 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得到1-(4-羥基-3-碘-5-甲基苯基)乙酮（21 ）（7.91g）。收率為86.8%。

步驟B：將含有化合物21 （3.90 g，14.1 mmol）、氰化亞銅（1.90 g，21.2 mmol）和DMF（25 mL）的混合物在130 ℃攪拌過夜。冷卻到室溫，加入水（100 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併的有機相依次用水（30 mL×2）和飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:15 ~ 1:3洗脫），得到5-乙醯基-2-羥基-3-甲基苯甲腈（22 ）（2.07 g）。收率為83.8%。

步驟C：將溴（548 mg，3.43 mmol）的甲醇（4 mL）溶液滴加到化合物22 （500 mg，2.85 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌6小時。加入水（50 mL），用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得到5-(2-溴-乙醯基)-2-羥基-3-甲基苯甲腈（23 ）（800 mg）。該化合物不經純化直接用於下一步反應。

步驟D：將含有化合物23 粗產物（800 mg）、化合物1 （600 mg，3.99 mmol）和甲苯（15 mL）的混合物在迴流下攪拌過夜。冷卻到室溫，加入甲醇（15 mL）和碳酸鉀（1.10 g，8.00 mmol），所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水（40 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:30 ~ 1:1洗脫），得到5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-甲基苯甲腈（24 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 10.99 (s，1H)，9.15 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.79 (s，1H)，7.74-7.72 (m，2H)，7.60-7.55 (m，1H)，7.19-7.14 (m，1H)，2.43 (q，J = 7.5 Hz，2H)，2.26 (s，3H)，1.14 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：306.1 [M+H]⁺ 。

實施例 12 ： (2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )[4- 羥基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲酮（ 28 ）和 [3- 溴 -4- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ](2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 29 ）的合成

步驟A：將含有甲醇鈉（288 mg，5.33 mmol）、1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮（1.0 g，4.85 mmol）和DMF（5 mL）的混合物在在冰水浴下攪拌2小時，然後自然升溫到室溫攪拌過夜。加入水（30 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併的有機相依次用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:40洗脫），得到1-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮（25 ）（950 mg）。收率為89.8%。

步驟B和C的實驗操作分別參見實施例11中的步驟C和D。

步驟D：將60%氫化鈉（69 mg，1.73 mmol）分批加入到乙硫醇（107 mg，1.73 mmol）的DMF（5 mL）溶液中，攪拌約5分鐘後再將化合物27 （200 mg，0.574 mmol）的DMF（3 mL）溶液加入上述反應混合物中，所得混合物在120 ℃攪拌2小時。冷卻到室溫，加入水（40 mL），用2 M鹽酸調節pH值至8 ~ 9。然後用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併的有機相依次用水（30 mL）和飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:1洗脫），得到(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]甲酮（28 ）（120 mg）。收率為62.6%。

¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 11.55 (s，1H)，9.17 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.86 (d，J = 6.0 Hz，2H)，7.75 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.63-7.57 (m，1H)，7.21-7.16 (m，1H)，2.43 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.15 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：335.1 [M+H]⁺ 。

步驟E：將溴（55 mg，0.344 mmol）的醋酸（1 mL）溶液滴加到化合物28 （96 mg，0.287 mmol）和乙酸鈉（59 mg，0.719 mmol）的醋酸（5 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物中滴加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，直到顏色褪去。減壓蒸除溶劑，然後加入水（20 mL），用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7 ~ 8。用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:5 ~ 3:2洗脫），得到[3-溴-4-羥基-5-(三氟甲基)苯基](2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（29 ）（85 mg）。收率為71.9%。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.19 (d，J = 6.5 Hz，1H)，8.15 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.77 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.66-7.62 (m，1H)，7.24-7.21 (m，1H)，2.41 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.16 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：413.0 [M+H]⁺ 。

實施例 13 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 30 ）的合成

化合物30 的製備方法參見實施例1，其中實施例1步驟A中的2-氨基吡啶用2-氨基-5-甲基吡啶替代。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.04 (s，1H)，7.87 (s，2H)，7.69 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.52 (d，J = 9.0 Hz，1H)，2.42-2.38 (m，5H)，1.15 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：436.9 [M-H]^- 。

實施例 14 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 甲氧基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 33 ）的合成

步驟A：將溴（960 mg，6.0 mmol）的醋酸（5 mL）溶液滴加到2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮（639 mg，2.98 mmol）和乙酸鈉（740 mg，9.02 mmol）的醋酸（10 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入水（40 mL），過濾，收集固體。固體用乙酸乙酯溶解，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2到-溴-1-(3,5-二溴-4-羥基苯基)乙酮（31 ）（890 mg）。收率為80.1%。

步驟B：將2-氨基-5-甲氧基吡啶（1.0 g，8.05 mmol）和三乙胺（981 mg，9.69 mmol）溶解於二氯甲烷（8 mL），然後在冰水浴下滴加丙醯氯（777 mg，8.40 mmol），所得混合物自然升溫到室溫並繼續攪拌過夜。加入水（40 mL），用二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:30 ~ 1:8洗脫），所得產物再用石油醚重結晶，得到N -(5-甲氧基吡啶-2-基)丙醯胺（32 ）（349 mg）。收率為24.1%。

步驟C：將含有化合物31 （790 mg，2.12 mmol）、化合物32 （340 mg，1.89 mmol）和甲苯（20 mL）的混合物在迴流下攪拌48小時。冷卻到室溫，加入水（50 mL），用飽和碳酸鉀水溶液調節pH值至8 ~ 9。用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:10 ~ 2:5洗脫），得到(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（33 ）（87 mg）。收率為10.1%。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 8.71 (s，1H)，7.79(s，2H)，7.64 (d，J = 10.0 Hz，1H)，7.34 (d，J =10.0 Hz，1H)，3.81 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.16 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：452.9 [M-H]^- 。

實施例 15 ： 3- 溴 -5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-2- 羥基苯甲腈（ 38 ）的合成

步驟A：在冰水浴下，將4-甲氧基苯乙酮（44 g，293 mmol）加到含有1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽（104 g，294 mmol）、碘（38.6 g，152 mmol）和乙腈（440 mL）的混合物中。加畢，所得混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水（1350 mL），有大量固體析出。過濾，乾燥，得到3-碘-4-甲氧基苯乙酮（34 ）（70 g）。收率為86.5%。

步驟B：將含有化合物34 （70.0 g，254 mmol）、氰化亞銅（34.0 g，380 mmol）和DMF（400 mL）的混合物在130 ℃攪拌過夜。冷卻到室溫，經矽藻土過濾後，加入水（1600 mL），用乙酸乙酯（800 mL×3）萃取，合併的有機相依次用水（400 mL×2）和飽和食鹽水（400 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得到5-乙醯基-2-甲氧基苯甲腈（35 ）（50.0 g）。該化合物不經進一步處理直接用於下一步反應。

步驟C：將溴（49.0 g，307 mmol）的甲醇（50 mL）溶液滴加到化合物35 粗產物（45.0 g）的甲醇（250 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（900 mL），過濾，乾燥，得到5-(2-溴-乙醯基)-2-羥基-3-甲基苯甲腈（36 ）（41.0 g）。步驟B和C兩步反應總收率為70.6%。

步驟D：將含有化合物36 （41.0 g，161 mmol）、化合物1 （24.0 g，161 mmol）和甲苯（600 mL）的混合物在迴流下攪拌48小時。冷卻到室溫，加入水（400 mL），用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至7~ 8。用乙酸乙酯（600 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:30 ~ 2:1洗脫），得到5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-甲氧基苯甲腈（37 ）（25.7 g）。收率為52.3%。

步驟E：在冰水浴下，將60%氫化鈉（4.8 g，120 mmol）分批加入到乙硫醇（8.4 mL）的THF（30 mL）溶液中，攪拌約5分鐘後過濾，收集濾餅。再將該濾餅加入到含有化合物37 （9.0 g，29.5 mmol）和DMF（25 mL）的混合物中，所得混合物在60 ℃攪拌2小時。冷卻到室溫，經矽藻土過濾後，加入水（100 mL），用2 M檸檬酸水溶液調節pH值至5 ~ 6。過濾，濾餅用乙腈重結晶，得到5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈（14 ）（7.2 g）。收率為83.8%。

步驟F：將NBS（5.28 g，29.7 mmol）分批加入到化合物14 （7.2 g，24.7 mmol）的DMF（70 mL）溶液中，加畢，所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入水（210 mL），過濾，濾餅用水（100 mL×3）洗滌，再用乙腈重結晶，得到3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈（38 ）（7.0 g）。收率為76.8%。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.01 (d，J = 6.9 Hz，1H)，8.02 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.78-7.75 (m，1H)，7.65-7.59 (m，1H)，7.22-7.17 (m，1H)，2.58-2.50 (m，2H)，1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：368.0 [M-H]^- 。

實施例 16 ： 5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-2- 羥基 -3- 碘苯甲腈（ 39 ）的合成

將化合物14 和碘在甲醇中進行碘代反應，得到5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-碘苯甲腈（39 ），具體實驗操作參見實施例10。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.04 (d，J = 7.0 Hz，1H)，8.23 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，7.77 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.66-7.63 (m，1H)，7.23-7.21 (m，1H)，2.56-2.50 (m，2H)，1.20 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：416.0 [M-H]^- 。

實施例 17 ： 5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-3- 氟 -2- 羥基苯甲腈（ 40 ）的合成

化合物40 的製備方法參見實施例11中的步驟A、B和C以及實施例14中的步驟C，其中實施例11步驟A中的3-甲基-4-羥基苯乙酮用3-氟-4-羥基苯乙酮替代，實施例14步驟C中的化合物32 用化合物1 替代。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.18 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.83-7.75 (m，3H)，7.64-7.59 (m，1H)，7.23-7.18 (m，1H)，2.46-2.41 (m，2H)，1.15 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：310.1[M+H]⁺ 。

實施例 18 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 丙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 41 ）的合成

化合物41 的製備方法參見實施例1，其中實施例1步驟A中的丙醯氯用丁醯氯替代。

¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 10.81 (s，1H)，9.18 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.86 (s，2H)，7.73 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.61-7.58 (m，1H)，7.19-7.17 (m，1H)，2.38 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.68-1.63 (m，2H)，0.76 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：436.9 [M-H]^- 。

實施例 19 ： (2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(2- 乙硫基 -4- 羥基苯基 ) 甲酮（ 44 ）的合成

化合物44 的製備方法參見實施例12中的步驟B、C和D，其中實施例12步驟B中的化合物25 用1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮替代。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 10.08 (s，1H)，9.42 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.74 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.63-7.59 (m，1H)，7.27-7.20 (m，2H)，6.88 (d，J = 2.0 Hz，1H)，6.68 (dd，J = 2.0，8.0 Hz，1H)，2.88 (q，J = 7.5 Hz，2H)，2.26 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.16 (t，J = 7.5 Hz，3H)，1.05 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：325.1 [M-H]^- 。

實施例 20 ： (3- 溴 -5- 氯 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 45 ）的合成

以化合物8 為原料，化合物45 的製備方法參見實施例9中的步驟D。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.19 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.83 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.76-7.74 (m，2H)，7.61-7.58 (m，1H)，7.20-7.17 (m，1H)，2.43 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.16 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：379.0 [M-H]^- 。

實施例 21 ： (3- 溴 -5- 氟 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 48 ）的合成

步驟A：將NBS（977 mg，5.49 mmol）分批加入到3-氟-4-羥基苯乙酮（806 mg，5.23 mmol）的DMF（10 mL）中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併的有機相依次用水（30 mL×3）和飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到3-溴-5-氟-4-羥基苯乙酮（46 ）（1.0 g）。收率為82.0%。

步驟B：將溴（824 mg，5.16 mmol）的甲醇（5 mL）溶液滴加到化合物46 （1.0 g，4.29 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（60 mL），用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脫），得到2-溴-1-(3-溴-5-氟-4-羥基苯基)乙酮（47 ）（940 mg）。收率為70.2%。

步驟C：將含有化合物15 （210 mg，1.25 mmol）、化合物47 （300 mg，0.962 mmol）和N-甲基吡咯烷酮（10 mL）的混合物在150 ℃攪拌過夜。冷卻到室溫，加入水（50 mL），用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7 ~ 8，再用2 M檸檬酸水溶液調節pH值至5 ~ 6。用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:25 ~ 1:5洗脫），得到(3-溴-5-氟-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（48 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.44 (s，1H)，9.24-9.22 (m，1H)，7.88-7.85 (m，1H)，7.75-7.71 (m，2H)，7.63-7.60 (m，1H)，2.47 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：379.0 [M-H]^- 。

實施例 22 ： (2- 乙基 -6- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(3- 氟 -4- 羥基 -5- 碘苯基 ) 甲酮（ 51 ）的合成

以化合物15 為原料，化合物51 的製備方法參見實施例9中的步驟B和C以及實施例10。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 11.44 (s，1H)，9.19-9.17 (m，1H)，7.86-7.81 (m，2H)，7.73-7.66 (m，1H)，7.60-7.56 (m，1H)，2.49-2.41 (m，2H)，1.16 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：427.1 [M-H]^- 。

實施例 23 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 羥基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 52 ）的合成

以化合物33 為原料，化合物52 的製備方法參見實施例1中的步驟C。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 10.00 (s，1H)，8.92 (s，1H)，7.84 (s，2H)，7.63 (d，J = 9.6 Hz，1H)，7.31-7.29 (m，1H)，2.37 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.13 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：441.0 [M+H]⁺ 。

實施例 24 ： (6- 溴 -2- 乙基 -7- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 ) 甲酮（ 56 ）的合成

步驟A：在-10~0 ℃下，將60%氫化鈉（1.68 g，42 mmol）分批加入到對甲氧基苯乙酮（3.0 g，20.0 mmol）的DMF（15 mL）溶液中。加完後在該溫度下繼續攪拌40分鐘，然後滴入丙酸乙酯（2.04 g，20 mmol）。加畢，自然升溫到室溫攪拌過夜。加入水（60 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脫），得到1-(4-甲氧基苯基)戊烷-1.3-二酮（53 ）（3.16 g）。收率為76.6%。

步驟B：將2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶（187 mg，1.0 mmol）和化合物53 （247 mg，1.20 mmol）溶解於THF（6 mL），然後在冰水浴下依次加入碘苯二乙酸（386 mg，1.20 mmol）和三氟化硼乙醚（28 mg，0.2 mmol），加畢，自然升到室溫攪拌過夜。加入水（30 mL），用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至7 ~ 8，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脫），得到(6-溴-2-乙基-7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮（54 ）（120 mg）。收率為32.2%。

步驟C和D的實驗操作參見實施例1中的步驟C和D，得到(6-溴-2-乙基-7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮（56 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.35 (s，1H)，7.86 (s，2H)，7.80 (s，1H)，2.50-2.41 (m， 5H)，1.16 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：518.9 [M+H]⁺ 。

實施例 25 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -7- 三氟甲基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 57 ）的合成

化合物57 的製備方法參見實施例24中的步驟B和實施例1中的步驟C和D，其中實施例24步驟B中的2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶用2-氨基-4-三氟甲基吡啶替代。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.23 (d，J = 7.2 Hz，1H)，8.27 (s，1H)，7.93 (s，2H)，7.45 (dd，J = 2.0，7.2 Hz，1H)，2.50-2.48 (m，2H)，1.20 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：492.9 [M+H]⁺ 。

實施例 26 ： 3-(3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )-2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲腈（ 58 ）的合成

化合物58 的製備方法參見實施例24中的步驟B和實施例1中的步驟C和D，其中實施例24步驟B中的2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶用2-氨基-5-氰基吡啶替代。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.56-9.55 (m，1H)，7.92-7.89 (m，3H)，7.86-7.83 (m，1H)，2.48-2.46 (m，2H)，1.22-1.17 (m，3H)。MS (EI，m/z)：450.0 [M+H]⁺ 。

實施例 27 ： (2- 氘 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 62 ）和 (2- 氘 -3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮（ 63 ）的合成

步驟A：向含有2-溴-4-甲氧基苯乙酮（1.28 g，5.59 mmol）、DMF（10 mL）和重水（0.5 mL）的混合物中加入5%鈀碳（100 mg），所得混合物在氘氣下常壓攪拌過夜。藉由矽澡土過濾後，加入水（40 mL），用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合併的有機相用水（10 mL×4）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得到2-氘-4-甲氧基苯乙酮（59 ）（910 mg）。收率為100%。

步驟B的實驗操作參見實施例15中的步驟C。步驟C、D和E的實驗操作參見實施例1中的步驟B、C和D，得到(2-氘-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（62），¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 11.20 (s，1H)，9.16 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.85 (s，1H)，7.74 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.61-7.56 (m，2H)，7.19-7.15 (m，1H)，7.11-7.09 (m，1H)，2.46 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.15 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：268.2 [M+H]⁺ ；以及(2-氘-3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮（63），¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.19 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.88 (s，1H)，7.76 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.63-7.59 (m，1H)，7.21-7.18 (m，1H)，2.44 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：426.0 [M+H]⁺ 。

實施例 28 ： (6- 氘 -2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 ) 甲酮（ 69 ）的合成

步驟A：將含有2-氨基-5-溴吡啶（5.19 g，30.0 mmol）、二異丙基乙胺（8.58 g，66.4 mmol）、4-二甲氨基吡啶（366 mg，3.0 mmol）、二碳酸二叔丁酯（14.4 g，66.0 mmol）和二氯甲烷（100 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:50洗脫），再用石油醚重結晶，得到亞氨基二碳酸[2-(4-溴-2-吡啶基)-1,3-二(1,1-二甲基乙基)]酯（64 ）（5.38 g）。收率為48.0%。

步驟B：將化合物64 （5.59 g，15.0 mmol）懸浮在DMF（25 mL）中，加入重水（0.5 mL）及5%鈀碳（200 mg），所得混合物在氘氣下常壓攪拌48小時。藉由矽澡土過濾後，加入水（100 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併的有機相用水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:40 ~ 1:1洗脫），得到亞氨基二碳酸[2-(4-氘-2-吡啶基)-1,3-二(1,1-二甲基乙基)]酯（65 ）（2.70 g）。收率為60.9%。

步驟C：將含有化合物65 （2.69 g，9.11 mmol）、三氟乙酸（4 mL）、水（0.5 mL）和二氯甲烷（20 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（30 mL），用2 M 氫氧化鈉溶液調節pH值至8 ~ 9，然後用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:10 ~ 1:1洗脫），得到2-氨基-4-氘吡啶（66 ）（676 mg）。收率為78.0%。

步驟D、E和F的實驗操作參見實施例25中的步驟B、C和D，得到(6-氘-2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮（69 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.20-9.19 (m，1H)，7.88 (s，2H)，7.77-7.75 (m，1H)，7.64-7.59 (m，1H)，2.43 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.16 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：426.0 [M+H]⁺ 。

實施例 29 ： (2- 環丙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )(3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 ) 甲酮（ 73 ）的合成

步驟A和B的實驗操作參見實施例24中的步驟A和B，其中實施例24步驟A中的丙酸乙酯用環丙基甲酸乙酯替代，步驟B中的2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶用2-氨基吡啶替代，得到(2-環丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮（73 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.24-9.23 (m，1H)，7.81-7.79 (m，2H)，7.68-7.65 (m，1H)，7.58-7.56 (m，1H)，7.16-7.09 (m，3H)，3.87 (s，3H)，1.56-1.54 (m，1H)，1.08-1.06 (m，2H)，0.88-0.85 (m，2H)。

步驟C的實驗操作參見實施例15中的步驟E，得到(2-環丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基苯基)甲酮（72 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.17-9.16 (m，1H)，7.72-7.70 (m，2H)，7.66-7.64 (m，1H)，7.55-7.51 (m，1H)，7.14-7.10 (m，1H)，6.91-6.89 (m，2H)，1.62-1.60 (m，1H)，1.07-1.05 (m，2H)，0.88-0.85 (m，2H)。

步驟D的實驗操作參見實施例15中的步驟F，得到(2-環丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮（73 ）。¹ H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.25-9.23 (m，1H)，7.97 (s，2H)，7.70-7.68 (m，1H)，7.61-7.57 (m，1H)，7.20-7.16 (m，1H)，1.58-1.55 (m，1H)，1.13-1.10 (m，2H)，0.94-0.89 (m，2H)。MS (EI，m/z)：437.0 [M+H]⁺ 。

實施例 30 ： 3- 溴 -5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-2- 羥基苯甲腈鹽酸鹽（ 74 ）的合成

將含有化合物38 （970 mg，2.62 mmol）和乙酸乙酯（200 mL）的混合物加熱到迴流並繼續攪拌20分鐘，得到澄清溶液。然後冷卻到室溫，通入氯化氫氣體約5分鐘，有大量不溶物析出，過濾，收集濾餅，得到白色固體3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈鹽酸鹽（74 ）（794 mg）。收率為74.5%。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.12 (d，J = 6.9 Hz，1H)，8.22 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.09 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.99-7.91 (m，2H)，7.50-7.45 (m，1H)，2.57 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.23 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：368.0 [M-H]^- 。

實施例 31 ： 5-(2- 乙基咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 羰基 )-2- 羥基 -3- 碘苯甲腈鹽酸鹽（ 75 ）的合成

化合物39 為起始原料，化合物75 的製備方法參見實施例30。¹ H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.11 (d，J = 6.9 Hz，1H)，8.41 (d，J = 1.8 Hz，1H)，8.11 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.02-7.95 (m，2H)，7.54-7.49 (m，1H)，2.59 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：416.0 [M-H]^- 。

實施例 32: 化合物對 HEK293 轉染細胞株中 hURAT1 轉運尿酸的抑制試驗

一、試劑名稱及來源 :

苯溴馬隆購自Sigma-Aldrich Co. LLC；質粒pCMV6-hURAT1購自Origene Technologies, Inc；G418購自生工生物工程股份有限公司；HEK293細胞株購自中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心；多聚賴氨酸購自Sigma-Aldrich Co. LLC；¹⁴ C-尿酸購自美國American Radiolabeled Chemicals, Inc；葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈣、KH₂ PO₄ 、MgSO₄ 、葡萄糖和HEPES購自國藥集團化學試劑有限公司；DMEM培養基、胎牛血清購自Thermo Fisher Scientific Inc；

二、試驗方法和結果 :

1. 構建高表達hURAT1的HEK293穩轉細胞株：採用質粒pCMV6-hURAT1轉染進入HEK293細胞內，再經過G418（終濃度500 µg/mL）抗性篩選獲得穩轉細胞株，其高表達hURAT1轉運膜蛋白，可用於體外hURAT1轉運尿酸的抑制試驗（Weaver YM, Ehresman DJ, Butenhoff JL, et al. Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths. Toxicological Sciences, 2009, 113(2):305-314）。

2. 包被24孔板：按200 µl/孔加入0.1 mg/mL多聚賴氨酸，放置過夜。移去多聚賴氨酸，用無菌水清洗並徹底晾乾，待用。

3. 將HEK293-hURAT1穩轉細胞按2×10⁵ 個/孔接入包被過的24孔板中，在37 ℃、5% CO₂ 的條件下培養3天。

4. HBSS的配製：按125 mM 葡萄糖酸鈉、4.8 mM 葡萄糖酸鉀、1.3 mM 葡萄糖酸鈣、1.2 mM KH₂ PO₄ 、1.2 mM MgSO₄ 、5.6 mM葡萄糖、25 mM HEPES的終濃度稱取各試劑，再加入去離子水定容至相應體積，並充分混合均勻，即得pH 7.4的HBSS溶液，置冰箱中-20 ℃保存。

5. 實驗當天，從冰箱中取出HBSS，水浴加熱至37 ℃。再取出24孔細胞培養板，用HBSS清洗2遍細胞並吸淨，再按160 µl/孔加入HBSS，並按20 µl/孔加入終濃度為500 nM試驗化合物，做為試驗化合物孔；按180 µl/孔加入HBSS但不加試驗化合物，做為空白對照孔。放置室溫下10 min。

6. 按20 µl/孔加入終濃度為50 µM的¹⁴ C尿酸，放置室溫下20 min。

7. 吸淨每孔溶液，用預冷的HBSS清洗細胞並吸淨。最後加入0.2 M NaOH溶解細胞，收集細胞碎片並加入適量閃爍液，然後置PerkinElmer MicroBeta Trilux 1450液體閃爍分析儀上檢測同位素¹⁴ C尿酸的放射強度（CPM值）。

8. 在HEK293轉染細胞株中，化合物對hURAT1轉運尿酸的抑制率計算公式如下所示，試驗化合物的CPM值以CPM（試驗化合物）表示；空白對照的CPM值以CPM（空白對照）表示。試驗化合物均設三次重複，試驗結果取平均值，並計算標準差SD。試驗結果見表1。

三、試驗結果

試驗化合物與苯溴馬隆相比較，在濃度為500 nM下，化合物4 、 5 、 9 、 11 、 12 、 18 、 19 、 29 、 30 、 33 、 38 、 39 、 41 、 45 、 51 、 52 、 56 、 69 、 74 和75 對HEK293轉染細胞中hURAT1轉運尿酸具有十分良好的抑制作用。

表 1. 試驗化合物和苯溴馬隆對 HEK293 轉染細胞株中 hURAT1 轉運尿酸的抑制率

實施例 33: 化合物對人正常肝細胞 L-02 和 WRL-68 的細胞毒性試驗

已有研究表明苯溴馬隆具有嚴重的肝臟毒性，因此，本實施例以苯溴馬隆作為陽性對照，測試了本發明提供的化合物對兩株人正常肝細胞L-02和WRL-68的細胞毒性作用。

一、試驗材料名稱及來源 :

人正常肝細胞L-02購自武漢普諾賽生物科技有限公司；人正常肝細胞WRL-68由南京大學生命科學院惠贈；苯溴馬隆、Resazurin、亞甲基藍購自Sigma-Aldrich Co. LLC；鐵氰化鉀、亞鐵氰化鉀購自阿拉丁試劑股份有限公司；DMEM培養基、無酚紅DMEM、胎牛血清購自Thermo Fisher Scientific Inc；青黴素、鏈黴素購自碧雲天生物技術有限公司。

二、實驗方法

1. 人正常肝細胞L-02和WRL-68用DMEM培養基（含10% 胎牛血清，100 U/mL青黴素，0.1 mg/mL）培養，置37 ℃、5% CO₂ 培養箱培養至細胞密度達90%左右。

2. 按1×10³ /孔細胞數接種於96孔板中，置37 ℃、5% CO₂ 培養箱培養24 h。

3. 用DMEM培養基配製不同濃度梯度的試驗化合物或對照藥物苯溴馬隆，並按100 µL /孔加入，做為試驗化合物孔或對照藥物孔；按100 µL /孔加入DMEM培養液，做為陰性對照孔。置37 ℃、5% CO₂ 培養箱中培養120 h 。

4. 將Resazurin (15 mg/50 mL, 200×)、亞甲基藍 (25 mg/10 mL, 1000×)、鐵氰化鉀(0.329 g/100 mL, 100×) 和亞鐵氰化鉀 (0.422 g/100 mL, 100×) 用PBS（0.1 M、pH=7.4）稀釋混合，配製成10×Alamar Blue 溶液，再用無酚紅DMEM培養基稀釋成1×Alamar Blue 溶液，臨用前配製。

5. L-02和WRL-68細胞分別用PBS（0.1 M、pH=7.4）清洗2次，按100 µL /孔加入Alamar Blue 溶液；在無細胞的孔中加入100 µL /孔 Alamar Blue溶液，做為空白對照孔。將96孔板置37 ℃、5% CO₂ 培養箱中培養3h。

6. 用酶標儀Victor X4 (Perkin Elmer) 在Ex 530/Em 590 nm處檢測細胞螢光值。試驗化合物孔的螢光值以F_{（試驗化合物）} 表示；空白對照孔的螢光值以F（空白對照）表示；陰性對照孔的螢光值以F_{（陰性對照）} 表示。按以下公式計算不同藥物濃度下的細胞存活率，每個濃度重複測定3次，得出平均值和標準差。

7. 利用Prism Graph 軟體分別計算出試驗化合物對L-02細胞和WRL-68細胞的半數抑制濃度（IC₅₀ ）。

三、實驗結果

化合物4 、 5 、 9 、 18 、 33 、 38 、 39 、 45 、 51 、 52 、 56 、 69 、 74 和75 對正常肝細胞L-02和 WRL-68的IC₅₀ 均大於100 µM；而苯溴馬隆對於L-02和WRL-68細胞的IC₅₀ 分別為40.17 µM和45.54 µM。結果表明，這些化合物對肝細胞的體外毒性遠低於苯溴馬隆。

實施例 34: 化合物 74 促高尿酸血症小鼠尿酸排泄的試驗研究

一、試驗材料

1. 受試藥物

化合物74 在臨用前用0.5% CMC-Na研磨配成相應濃度的混懸液；苯溴馬隆為原料藥，購自綿陽凱新醫藥科技有限公司，批號：BXML-201506005，臨用前用0.5% CMC-Na研磨配成相應濃度的混懸液。

2. 試驗動物

動物：清潔級昆明種小鼠，雄性，25~30g，4~5周齡。由上海斯萊克動物實驗中心提供，許可證號為SCXK(滬)2012-2002，實驗動物品質合格證明為2015000522173。

3. 試驗試劑

酵母浸出粉購自北京奧博星生物有限公司；腺嘌呤、氧嗪酸鉀購自阿拉丁試劑股份有限公司；羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na) 購自國藥集團化學試劑有限公司；尿酸檢測試劑盒（磷鎢酸法）購自南京建成生物工程有限公司。

二、試驗方法

1. 試劑準備

稱取適量腺嘌呤和酵母浸出粉，加入一定量的雙蒸水，加熱攪拌，得濃度為0.6 g/mL 酵母浸出粉和12 mg/mL腺嘌呤的造模混合液；在臨用前稱取適量氧嗪酸鉀，加入一定量的0.5% CMC-Na，充分攪拌均勻，得濃度為20 mg/mL的氧嗪酸鉀混懸液。

2. 試驗分組與給藥方式

取昆明種雄性小鼠24隻，隨機分為空白對照組、模型組、苯溴馬隆組和化合物74 組，每組6隻。禁食2-3小時後，模型組、苯溴馬隆組和化合物74 組按10 g/kg體重的酵母浸出粉和200 mg/kg體重的腺嘌呤灌胃造模混合液（0.6 g/mL 酵母浸出粉和12 mg/mL腺嘌呤混合液）；空白對照組灌胃相同體積的生理鹽水。2.5小時後，苯溴馬隆組、化合物74 組分別按15 mg/kg體重灌胃苯溴馬隆混懸液（1.5 mg/mL）、化合物74 混懸液（1.5 mg/mL）；空白對照組和模型組灌胃相同體積的0.5% CMC-Na，連續給藥7 d。最後一天，按上述給予造模混合劑2小時後，模型組、苯溴馬隆組和化合物74 組按250 mg/kg體重腹腔注射氧嗪酸鉀混懸液（20 mg/ml）；空白對照組腹腔注射相同體積的0.5% CMC-Na。0.5小時後按上述灌胃試驗藥物。

3. 樣品收集與分析

尿樣收集：最後一天給藥後將試驗小鼠置代謝籠中，正常飲食，收集24 h尿液。取出收集管，計量尿液體積，再於3000 rpm離心20 min，收集上清，置-20℃保存。尿樣中尿酸水平檢測：採用尿酸試劑盒（磷鎢酸法）檢測樣本中尿酸濃度。

三、試驗結果

促小鼠尿酸排泄結果見表2。化合物74 與苯溴馬隆均能顯著地促進高尿酸血症小鼠的尿酸排泄，且化合物74 促尿酸排泄能力顯著高於苯溴馬隆。與高血尿酸模型組相比，化合物74 促尿酸排泄量增加約46.77%，而苯溴馬隆促尿酸排泄量增加約25.35%。

表 2. 化合物 74 與苯溴馬隆灌胃給藥促小鼠尿酸排泄試驗

與空白對照相比，^## P＜0.01；與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；

與苯溴馬隆組相比，^▲ P＜0.05。

實施例 35: 化合物 74 的大鼠單次給藥急性毒性試驗研究

一、試驗材料

1. 受試藥物

化合物74 ，臨用前以0.5% CMC-Na研磨配成相應濃度的混懸液；苯溴馬隆，為原料藥，白色粉末，購自綿陽凱新醫藥科技有限公司，批號：BXML-201506005，臨用前以0.5% CMC-Na研磨配成相應濃度的混懸液。

大鼠急性毒性預實驗中，化合物74 的最高給藥劑量達5.0 g/kg時，未出現死亡，因此，化合物74 正式試驗的給藥劑量定為5.0 g/kg。苯溴馬隆的大鼠急性毒性預實驗給藥劑量摸索至0.14 g/kg時，大鼠未出現死亡。苯溴馬隆正式試驗的給藥劑量定為0.14 g/kg。

2 ．試驗動物及飼養條件

SD大鼠，SPF級，體重：120~180g，5~6周齡。由武漢大學動物實驗中心提供，實驗動物生產許可證號：SCXK（鄂）2014-0004，合格證號：42000500007670。

二、試驗方法與結果

取SD大鼠30隻，隨機分為給藥組A1、B1和空白對照組，每組10隻，雌雄各半，禁食6小時後分別按20 mL/kg體重的給藥體積單次給藥。給藥組A1、B1和空白對照組分別灌胃給予化合物74 混懸液、苯溴馬隆混懸液和0.5% CMC-Na溶液。各組大鼠給藥劑量及死亡率見表3。各給藥組給藥後均未見即時毒性反應，24小時後至十四天的觀察期均未見延時毒性反應，動物狀態良好，體重增加，大鼠全部存活，體重變化見表4。化合物74 和苯溴馬隆的大鼠急性毒性試驗的最大耐受劑量分別為5.0 g/kg和0.14 g/kg。

表 3. 正式試驗中 SD 大鼠給藥劑量及死亡率

表 4. 正式試驗各藥物對 SD 大鼠體重的影響

“增減率”是指第14天與第0天相比，“+”表示體重增加。

實施例 36: 化合物 74 的 SD 大鼠體內藥物代謝動力學研究

一、試驗材料

1. 試驗化合物 74 溶液的配製

用於灌胃的試驗化合物配製：分別稱取適量化合物74 固體粉末，加入約70%的0.5% CMC-Na，渦旋攪拌至混懸液分散均勻，最後定容至相應體積。

用於靜脈注射的試驗化合物配製：分別稱取適量化合物74 固體粉末，加入一定量的DMSO，渦旋攪拌至溶解，再加入羥丙基-β-環糊精的水溶液(20%, w/v)，充分混合均勻，並定容至相應體積。

2 ．試驗動物

SD大鼠，雄性，SPF級。購自 Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd ., (上海)。

二、試驗方法

1. 給藥劑量及方式

試驗動物在灌胃給藥前禁食過夜（10~14小時）。給藥4小時後再給予食物，期間自由飲水。具體給藥劑量及方式見下表5。

表 5. 化合物對 SD 大鼠的給藥劑量和方式

2. 操作

分別於給藥前和給藥後（5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時和24小時），採集SD大鼠頸靜脈血樣（250 µL/樣本），並置於含有抗凝劑肝素鈉的離心管中，2-8℃，8000 rpm離心6分鐘分離血漿。取50 µL血漿樣本，加入250 μL IS溶液（200 ng/mL甲苯磺丁脲）中。渦旋1分鐘後，以15000 rpm離心5分鐘，取200 μL置96孔板中進行LC/MS/MS分析，檢測血漿樣本中化合物74 的含量。對化合物74 分析方法的線性範圍為1.0-1000 ng/mL，定量下限為1.0 ng/mL。

3. 藥物代謝動力學分析

非房室模型相關參數由WinNonlin® Professional 5.2軟體計算獲得。

生物利用度 F% = (Dose_(IV) × AUC_(0-t)(PO) ) / (Dose_(PO) × AUC_(0-t)(IV) ) × 100%

三、試驗結果

依據上述方法獲得的化合物74 的SD大鼠藥物代謝動力學參數如表6所示。本發明化合物74的藥物代謝動力學相關參數優秀，生物利用度高。

表 6. 口服或靜脈注射給予化合物 74 的 SD 大鼠藥物代謝動力學參數

*: 由 AUC_(0-t) 計算獲得

無

Claims

一種通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， [通式（I）]; R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、取代或非取代的C_1-5 烷基、取代或非取代的C_1-3 烷氧基、取代或非取代的C_1-3 烷硫基中的一種或多種； R³ 選自取代或非取代的下述基團：C_1-4 烷基或C_3-4 環烷基，其取代基選自氘、鹵素、C_1-2 烷基或C_3-4 環烷基； R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、取代或非取代的C_1-3 烷基、取代或非取代的C_1-3 烷氧基、取代或非取代的C_1-3 烷硫基中的一種或幾種； R¹ 、R² 、R⁴ 或R⁵ 中的取代基選自氘、鹵素、C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、取代或非取代的C_1-3 烷基、取代或非取代的C_1-3 烷氧基中的一種或幾種；其取代基選自氘、鹵素、C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。
如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R¹ 或R² 分別獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基或C_1-3 烷氧基中的一種或幾種。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R³ 選自取代或非取代的下述基團：C_1-3 烷基、C_3-4 環烷基；其取代基選自氘、鹵素、C_1-2 烷基或C_3-4 環烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、乙烯基、乙炔基、取代或非取代的C_1-2 烷基、取代或非取代的C_1-2 烷氧基、取代或非取代的C_1-2 烷硫基中的一種或幾種；其取代基選自氘、鹵素、C_1-2 烷基、C_3-4 環烷基或C_1-3 烷氧基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R⁴ 或R⁵ 分別獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-2 烷基、C_1-2 鹵代烷基、C_1-2 烷氧基及C_1-2 烷硫基中的一種或幾種。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物選自： (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基-3,5-二碘苯基)甲酮， (3-氯-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-氯-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 3-氯-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈， (3-溴-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基-3-碘-5-甲基苯基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羥基-3-碘苯基)甲酮， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈， (3-氯-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-溴- 5-氯-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-氯-4-羥基-5-碘苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-甲基苯甲腈， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]甲酮， [3-溴-4-羥基-5-(三氟甲基)苯基](2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-碘苯甲腈， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-3-氟-2-羥基苯甲腈， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(2-乙硫基-4-羥基苯基)甲酮， (3-溴-5-氯-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (3-溴-5-氟-4-羥基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-乙基-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3-氟-4-羥基-5-碘苯基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (6-溴-2-乙基-7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮， (3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-7-三氟甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， 3-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲腈， (2-氘-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (2-氘-3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮， (6-氘-2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮， (2-環丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮， 3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈鹽酸鹽， 5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基-3-碘苯甲腈鹽酸鹽。
一種藥物組合物，其以申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔劑。
一種申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備促尿酸排泄藥物的用途。
一種申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療或預防高尿酸血症、腎病或痛風藥物的用途。