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TW201742863A - 靶向蛋白質之嵌合化合物、組合物、方法及其用途 - Google Patents

靶向蛋白質之嵌合化合物、組合物、方法及其用途 Download PDF

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TW201742863A
TW201742863A TW106116531A TW106116531A TW201742863A TW 201742863 A TW201742863 A TW 201742863A TW 106116531 A TW106116531 A TW 106116531A TW 106116531 A TW106116531 A TW 106116531A TW 201742863 A TW201742863 A TW 201742863A
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TW
Taiwan
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compound
formula
alkyl
Prior art date
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TW106116531A
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凱爾 W H 程
黎 方
羅伯特 蘇利文
保羅 E 艾德曼
法蘭克 默庫里歐
Original Assignee
拜歐斯瑞克斯公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供調節蛋白質功能之嵌合化合物以恢復蛋白質穩態(包括細胞介素、艾俄洛斯(aiolos)及/或伊卡洛斯(ikaros)活性、TNF-α活性、CK1-α活性及細胞-細胞黏附)。本發明提供調節蛋白質介導之疾病(諸如細胞介素介導之疾病、失調症、病症或反應)之方法。本發明提供包括與其他細胞介素及發炎介質組合之組合物。本文提供治療、改善或預防蛋白質介導之疾病、失調症及病症之方法。

Description

靶向蛋白質之嵌合化合物、組合物、方法及其用途
本發明提供化合物、製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藥劑，及使用此等化合物治療、預防或診斷與蛋白質功能障礙相關聯之疾病、失調症或病症之方法。
異常蛋白質功能及/或蛋白質失衡係許多疾病狀態之標誌。例如，免疫系統之功能係藉由促炎性及抗發炎介質或細胞介素之活性之作用精細地平衡。一些細胞介素促進發炎(促炎性細胞介素)，而其他細胞介素抑制促炎性細胞介素(抗炎性細胞介素)之活性。例如，IL-4、IL-10及IL-13係B淋巴細胞之有效活化劑，及亦充當抗炎劑。其等憑藉其等抑制用於促炎性細胞介素(諸如IL-1、TNF及趨化介素)之基因之能力而為抗炎性細胞介素。 此等介質未受調控之活性可導致嚴重炎性病症之發展。例如，自體免疫疾病在免疫系統細胞(淋巴細胞、巨噬細胞)變得對「本身」敏感時出現。淋巴細胞及巨噬細胞在此系統中通常係處於控制下。然而，可發生該系統對自身組織之誤導以對仍無法解釋之觸發物產生反應。一種假定為淋巴細胞識別模仿「自身」之抗原及免疫系統之不同組分之活化之級聯發生，最終導致組織破壞。亦已假定遺傳傾向性造成自體免疫失調症。 腫瘤壞死因子-α (TNF-α)及介白素-1 (IL-1)係介導與傳染劑及其他細胞應激相關聯之炎性反應之促炎性細胞介素。據信此等細胞介素之過量產生成為包括以下之許多炎性疾病之進展之基礎：類風濕性關節炎(RA)、克隆氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病、多發性硬化症、內毒素休克、骨質疏鬆症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、充血性心力衰竭及牛皮癬等等。 TNF-α係由各種經活化之免疫細胞，特定言之單核細胞及巨噬細胞產生。高濃度之TNF-α已參與若干病理學病症，其等包括發炎、感染、自體免疫疾病、癌症發展及若干其他失調症。事實上，人類免疫系統中之幾乎所有參與者已經報告與TNF-α具有一定程度之功能關聯。參見，例如，Wallach, Cytokine，第63卷，225-9 (2013)。TNF可誘導發燒、凋亡性細胞死亡、惡病質、發炎及可抑制腫瘤形成及病毒複製。 IL-1α及IL-1β係藉由結合IL-1受體I型(IL-1RI)活化細胞之促炎性細胞介素。此等蛋白質係已知的最有效之內源性熱原。IL-1α係組成性性表示為形成生物屏障之細胞(諸如上皮細胞、角質細胞及黏膜及內皮細胞及其他器官細胞)之前驅物。IL-1α無需針對活化進行處理及係釋放自受損或正死亡之細胞。相反，IL-1β必須經蛋白水解而裂解為其活性形式。活性IL-1β係主要產生於血液單核細胞、樹突細胞及組織巨噬細胞之子集中(其中其活化及釋放係經嚴格調控)，然而系統性評估可產生IL-1β之其他細胞之研究係有限的。參見，例如，Nold等人，Blood，第113卷，2324-35 (2009)。 來自臨床試驗之近期資料支持使用細胞介素之蛋白質拮抗劑，例如可溶性TNF-α受體融合蛋白(依那西普(etanercept))或單株TNF-α抗體(英夫利昔單抗(infliximab))，以治療類風濕性關節炎、克隆氏病、青少年慢性關節炎及牛皮癬性關節炎。因此，促炎性細胞介素(諸如TNF-α及介白素-1 (IL-I))之減少已變為用於在此等病症中潛在藥物干預之公認治療方法。 此外，IL-2現已經FDA批准以用於治療腎癌及黑色素瘤病患，及用IL-2治療長達148個月以達成持久、徹底之復原。然而，IL-2於血清中之較短半衰期要求注射大量之IL-2以達成治療濃度。為最小化全身性IL-2治療之副作用已作出許多嘗試，(例如)，將IL-2直接引入腫瘤內，然而此使治療複雜化，且在較大程度上係不成功的。 出於各種原因，細胞介素之局部遞送相較於全身性遞送係吸引人的。其利用已經演變以旁分泌或自分泌方式局部發揮作用之細胞介素之自然生物學。局部表現亦已顯著最小化細胞介素之全身性遞送之副作用中之多者。因此，增加IL-2之局部表現之化合物及方法相較於高劑量IL-2治療將具有更佳之耐受性，此將擴大增加IL-2之策略之治療效用。 額外之標靶包括涉及細胞凋亡及細胞存活之若干候選基因，其等包括鋅指轉錄因子艾俄洛斯。艾俄洛斯係表現受限於淋巴系之轉錄因子。艾俄洛斯結合至Bcl-2啟動子，其亦與Bcl-2及Bcl-XL蛋白質相互作用以促進細胞存活。艾俄洛斯表現之上調(例如)可減少受HIV-1感染之細胞之細胞凋亡。 同樣地，艾俄洛斯在肺癌及乳癌中之表現預測顯著減少病患存活。艾俄洛斯減少一大組與黏附相關聯之基因之表現；破壞細胞-細胞及細胞-基質相互作用；促進轉移。艾俄洛斯亦可充當某些轉移性上皮癌中之淋巴細胞模仿之表觀遺傳驅動物。因此，艾俄洛斯之下調可減少或消除轉移。 同樣地，蛋白質之酪蛋白激酶1家族在有絲分裂紡錘體形成、DNA修復及RNA代謝中發揮作用。參見，例如，Knippschild等人，Cell Signal，第17卷，第675至689頁(2005)。人類中存在六種同型：α、γ1、γ2、γ3、δ及ε。已顯示CK1α具有抗細胞凋亡功能；其抑制增加由Fas誘發之細胞凋亡，然而CK1α之過表現延遲BID介導之細胞死亡。參見，例如，Desagher等人，Mol Cell.，第8卷，第601至611頁(2001)。此外，CK1α藉由在死亡誘導之傳訊錯合物(DISC)下修飾TNF受體或FADD以抑制由TRAIL誘發之細胞凋亡。因此，CK1α之下調導致由TRAIL誘導之細胞死亡之增加。CK1α亦藉由與類維生素X受體(RXR)相互作用促進細胞存活。CK1α之下調增加RXR促效劑之細胞凋亡作用。同樣地，蛋白質之伊卡洛斯家族係在白血病中發揮作用之腫瘤抑制物。 破壞疾病之蛋白驅動物之一種機制係減小此等蛋白質之細胞濃度。例如，細胞蛋白之蛋白水解降解對正常細胞功能而言係必不可少的。藉由靶向與特定疾病相關聯之蛋白質操作此方法呈現用於治療疾病之新穎機制。蛋白水解之不可逆性質使得其適用於充當控制單向過程之調節開關。 泛素介導之蛋白水解隨著一或更多個泛素分子結合至特定蛋白質受質開始。泛素化通過泛素-活化酶(E1)、泛素-結合酶(E2)及泛素-蛋白連接酶(E3)之活性發生，繼續作用以將泛素結合至受質蛋白之離胺酸殘基。E3連接酶藉由直接結合至特定受質而向泛素化反應賦予特異性。
已發現本申請案中揭示之化合物發揮意外且非預期之生物效應。特定言之，本申請案中揭示之化合物調節蛋白濃度以恢復蛋白質穩態。一些實施例提供包含靶向基團、連接基團及E1-結合基團之嵌合化合物。一些實施例提供包含靶向基團、連接基團及E2-結合基團之嵌合化合物。一些實施例提供包含靶向基團、連接基團及E3-結合基團之嵌合化合物。一些實施例提供包含靶向基團、連接基團及一或更多個E1-、E2-或E-3-結合基團之組合之嵌合化合物。 一些實施例提供式(I)化合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。 在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)化合物係以外消旋混合物之形式存在。在一些實施例中，式(I)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有R構形。 一些實施例提供包含式(I)化合物之醫藥組合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一個醫藥上可接受之載劑。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)醫藥組合物 係以外消旋混合物之形式。在一些實施例中，式(I)醫藥組合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)醫藥組合物具有R構形。 在一些實施例中，組合物係經調配以用於經口、非經腸、局部、經眼、吸入、經鼻或靜脈內投與。 在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係選自由以下組成之群：抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二治療劑係抗癌劑。 一些實施例提供治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其包括向有此需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，該疾病、失調症或病症係選自由以下組成之群：發炎、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺部疾病、慢性阻塞性肺部疾病、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、器官移植排斥反應及癌症。 在一些實施例中，式(I)化合物係與第二治療劑組合投與。在一些實施例中，該第二治療劑係選自由以下組成之群：抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二治療劑係抗癌劑。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。 在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)化合物係以外消旋混合物之形式。在一些實施例中，式(I)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有R構形。 一些實施例提供抑制細胞介素活性之方法，其等包括使細胞與式(I)化合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物接觸。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。 在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)化合物係以外消旋混合物之形式。在一些實施例中，式(I)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有R構形。 在一些實施例中，式(I)化合物係與第二藥劑組合提供。在一些實施例中，該第二藥劑係選自由以下組成之群：抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二藥劑係抗癌劑。 一些實施例提供引起細胞介素活性之方法，其等包括使細胞與式(I)化合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物接觸。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。 在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)化合物係以外消旋混合物之形式。在一些實施例中，式(I)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有R構形。 在一些實施例中，式(I)化合物係與第二藥劑組合提供。在一些實施例中，該第二藥劑係選自由以下組成之群：抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二藥劑係抗癌劑。 一些實施例提供抑制TNF-α活性之方法，其等包括使細胞與式(I)化合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物接觸。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。 在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)化合物係以外消旋混合物之形式。在一些實施例中，式(I)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有R構形。 在一些實施例中，式(I)化合物係與第二藥劑組合提供。在一些實施例中，該第二藥劑係選自由以下組成之群：抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二藥劑係抗癌劑。 一些實施例提供抑制器官移植排斥反應之方法，其等包括向有此需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。 在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)化合物係以外消旋混合物之形式。在一些實施例中，式(I)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有R構形。 在一些實施例中，式(I)化合物係與第二藥劑組合提供。在一些實施例中，該第二藥劑係選自由以下組成之群：抗炎劑、抗癌劑及免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二藥劑係抗炎劑。 在一些實施例中，有此需要之個體係肝移植接受者、腎移植接受者、心臟移植接受者、皮膚移植接受者或肺移植接受者。 一些實施例提供式(II)化合物：(II)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地係H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基、視需要經取代之C6 至C10 雜芳基或L-Y。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。在一些實施例中，R1 或R2 中之一者必須為L-Y。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H、氘、側氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O或C=S。 在一些實施例中，Q係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O或SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -。 在一些實施例中，t係1、2、3、4、5、6、7或8。 在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -。 在一些實施例中，各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，Y係；；；；；；；；；；或。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。在一些實施例中，R1 係L-Y。 在一些實施例中，Y係，其經衍生以結合至L。在一些實施例中，Y係，其經衍生以結合至L。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(II)化合物係以外消旋混合物之形式存在。在一些實施例中，式(II)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(II)化合物具有R構形。 在一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -。在一些實施例中，t係1、2、3或4。在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。 一些實施例提供治療與介白素、艾俄洛斯、伊卡洛斯、TNF-α、CK1-α或前述中任何一者之組合相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其包括投與治療有效量之式(II)化合物：(II)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地係H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基、視需要經取代之C6 至C10 雜芳基或L-Y。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。在一些實施例中，R1 或R2 中之一者必須為L-Y。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H、氘、側氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O或C=S。 在一些實施例中，Q係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O或SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -。 在一些實施例中，t係1、2、3、4、5、6、7或8。 在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -。 在一些實施例中，各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，Y係；；；；；；；；；；或。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。在一些實施例中，Y係，其經衍生以結合至L。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。在一些實施例中，R1 係L-Y。 在一些實施例中，Y係，其經衍生以結合至L。在一些實施例中，Y係，其經衍生以結合至L。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(II)化合物係以外消旋混合物之形式存在。在一些實施例中，式(II)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(II)化合物具有R構形。 在一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -。在一些實施例中，t係1、2、3或4。在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。在一些實施例中，R1 係L-Y。 在一些實施例中，Y係，其經衍生以結合至L。在一些實施例中，Y係，其經衍生以結合至L。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(II)化合物係以外消旋混合物之形式存在。在一些實施例中，式(II)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(II)化合物具有R構形。 在一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -。在一些實施例中，t係1、2、3或4。在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。 在一些實施例中，該疾病、失調症或病症係選自由以下組成之群：發炎、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺部疾病、慢性阻塞性肺部疾病、阿茲海默症、器官移植排斥反應及癌症。 在一些實施例中，式(II)化合物係與第二治療劑組合投與。在一些實施例中，該第二治療劑係選自由以下組成之群：抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二治療劑係抗癌劑。 一些實施例提供式(III)化合物：(III)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，Q係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O或SO2 。在一些實施例中，Q係CH2 或C=O。 在一些實施例中，n係1或2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，Z3 係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 O-；-R6 S-；R6 S=O；-R6 SO2 -；R6 C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -或-R6 SO2 -NH-。在一些實施例中，Z3 係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -或-SO2 -NH-。 在一些實施例中，L係-(R6 -O-R6 )t -；-(R6 -NH-R6 )t -；-(R6 -S-R6 )t -；-(R6 -(CO)-R6 )t -；-(R6 -(CO2 )-R6 )t -；-(R6 -(NHCO)-R6 )t -；-(R6 -(CONH)-R6 )t -；-(R6 -S-R6 )t -；-(R6 -(SO)-R6 )t -；-(R6 -(SO2 )-R6 )t -；-(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -；-(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -或-(R6 -R7 -R6 )t -。 在一些實施例中，t係1、2、3、4、5、6、7或8。 在一些實施例中，各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 一些實施例提供式(III)化合物：(III)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在此段落之一些實施例中，Q係CH2 或C=O。在此段落之一些實施例中，n係1或2。在此段落之一些實施例中，R5 係H或視需要經取代之C1 至C6 烷基。在此段落之一些實施例中，Z3 係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -或-SO2 -NH-。在此段落之一些實施例中，L係-(R6 -O-R6 )t -；-(R6 -NH-R6 )t -；-(R6 -S-R6 )t -；-(R6 -(CO)-R6 )t -；-(R6 -(CO2 )-R6 )t -；-(R6 -(NHCO)-R6 )t -或-(R6 -(CONH)-R6 )t -。在此段落之一些實施例中，t係1、2、3或4。在此段落之一些實施例中，各R6 係不存在的。在此段落之一些實施例中，各R6 係未經取代之C1 至C6 烷基。在此段落之一些實施例中，R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，如相對於本文之式(II)及(III)使用時，Y係：；；；；；；；；；；或，其經衍生以與L連接。如本文使用，「經衍生」以與L連接係指Y部分與連接子部分L形成新鍵(或新官能基)。此新鍵可為(但不限於)C-醯胺、N-醯胺、C-羧基、O-羧基、醚、經取代之胺、亞磺醯基(sulfinyl)、次磺醯基(sulfenyl)、磺醯基、N-磺醯胺基、S-磺醯胺基、碳-碳鍵(即，烷基、烯基或炔基)、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、硫羰基、羰基、O-硫胺甲醯基及N-硫胺甲醯基。衍生之例示性點包括(但不限於)彼等下文用箭頭顯示者。在一些實施例中，衍生可包括移除官能基以曝露(例如)胺基、羥基或羧基。下文顯示該等基團必需之衍生係在熟習此項技術者之能力內。實施例之特徵之任何一者係適用於本文認定之所有實施例。此外，實施例之特徵之任何一者係獨立地可與本文描述之其他實施例以任何方式部分或完全組合，例如一、二或三或更多個實施例可完全或部分組合。另外，實施例之該等特徵中之任何一者對其他實施例而言可為任選的。方法之任何實施例可包括化合物之另一實施例，及化合物之任何實施例可經組態以進行另一實施例之方法。
一些實施例提供式(I)化合物：(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基及視需要經取代之C3 至C8 碳環基。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自由以下組成之群：H、氘、羥基、鹵素、氰基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、未經取代之C1 至C6 烷氧基、未經取代之C1 至C6 烷基及未經取代之C3 至C8 碳環基。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。在一些實施例中，X係CH2 或C=O。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。在一些實施例中，Q係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 或C=O。在一些實施例中，Q係CH2 或C=O。 在一些實施例中，n係1或2。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。 在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，各R5 獨立地係H。 在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係NO2 。在一些實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係NO2 。在一些實施例中，R1 係CH3 。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲氧基。在一些實施例中，R1 係羥基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基及胺基甲基(-CH2 -NH2 )。 在一些實施例中，式(I)化合物係以外消旋混合物之形式存在。在一些實施例中，式(I)化合物具有S構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有R構形。 在一些實施例中，式(I)化合物係選自： 在此段落之一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 係選自H、氘、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、羥基、鹵素(例如，氟或氯)、視需要經取代之C1 至C6 烷基(例如，視需要經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基或第三丁基，諸如胺基甲基(-CH2 -NH2 )、-CF2 H或苄基)、未經取代之C1 至C6 烷基(例如，未經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基或第三丁基)、視需要經取代之C3 至C6 環烷基(例如，視需要經取代之環丙基、環丁基或環戊基)及未經取代之C3 至C6 環烷基(未經取代之環丙基、環丁基或環戊基)。在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係H、視需要經取代之C1 至C6 烷基或未經取代之C1 至C6 烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係H。在此段落之一些實施例中，R1 及R2 係選自H、氘、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、羥基、鹵素、視需要經取代之C1 至C6 烷基、未經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C6 環烷基及未經取代之C3 至C6 環烷基及R3 及R4 兩者均為H。在此段落之一些實施例中，R1 及R3 係選自H、氘、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、羥基、鹵素、視需要經取代之C1 至C6 烷基、未經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C6 環烷基及未經取代之C3 至C6 環烷基及R2 及R4 兩者均為H。在此段落之一些實施例中，R1 及R4 係選自H、氘、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、羥基、鹵素、視需要經取代之C1 至C6 烷基、未經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C6 環烷基及未經取代之C3 至C6 環烷基及R2 及R3 兩者均為H。在此段落之一些實施例中，R2 及R3 係選自H、氘、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、羥基、鹵素、視需要經取代之C1 至C6 烷基、未經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C6 環烷基及未經取代之C3 至C6 環烷基及R1 及R4 兩者均為H。在此段落之一些實施例中，R2 及R4 係選自H、氘、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、羥基、鹵素、視需要經取代之C1 至C6 烷基、未經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C6 環烷基及未經取代之C3 至C6 環烷基及R1 及R3 兩者均為H。在此段落之一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中僅一者係H。在此段落之一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中兩者係H。在此段落之一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中三者係H。 一些實施例提供式(II)化合物：(II) 一些實施例提供式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 R1 、R2 、R3 及R4 係各獨立地選自L-Y、H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 不能全為H。 在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。在一些實施例中，R1 或R2 中之一者必須為L-Y。在一些實施例中，R1 係L-Y。在一些實施例中，R2 係L-Y。在一些實施例中，R3 係L-Y。在一些實施例中，R4 係L-Y。 在一些實施例中，R2 、R3 及R4 各係H。在一些實施例中，R1 、R3 及R4 各係H。在一些實施例中，R1 、R2 及R4 各係H。在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各係H。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中沒有一者係H。 在一些實施例中，R2 、R3 及R4 各係氘。在一些實施例中，R1 、R3 及R4 各係氘。在一些實施例中，R1 、R2 及R4 各係氘。在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各係氘。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中沒有一者係氘。 在一些實施例中，R2 、R3 及R4 各係鹵素。在一些實施例中，R1 、R3 及R4 各係鹵素。在一些實施例中，R1 、R2 及R4 各係鹵素。在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各係鹵素。在一些實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 中沒有一者係鹵素。 在一些實施例中，R1 係視需要經取代之胺基。在一些實施例中，R1 係未經取代之胺基。在一些實施例中，R1 係硝基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R1 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。 在一些實施例中，R1 係鹵素。在一些實施例中，R1 係氰基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之醯胺基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之酯。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之磺醯基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之磺酸根。 在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R1 係視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R1 係未經取代之醯胺基。在一些實施例中，R1 係未經取代之酯。在一些實施例中，R1 係未經取代之磺醯基。在一些實施例中，R1 係未經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R1 係未經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R1 係未經取代之磺酸根。 在一些實施例中，R1 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R1 係未經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R1 係未經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R1 係羥基。 在一些實施例中，R1 係未經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R1 係未經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R1 係未經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R1 係未經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R1 係未經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R2 係視需要經取代之胺基。在一些實施例中，R2 係未經取代之胺基。在一些實施例中，R2 係硝基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R2 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。 在一些實施例中，R2 係鹵素。在一些實施例中，R2 係氰基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之醯胺基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之酯。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之磺醯基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之磺酸根。 在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R2 係未經取代之醯胺基。在一些實施例中，R2 係未經取代之酯。在一些實施例中，R2 係未經取代之磺醯基。在一些實施例中，R2 係未經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R2 係未經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R2 係未經取代之磺酸根。在一些實施例中，R2 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。 在一些實施例中，R2 係未經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R2 係未經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R2 係未經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R2 係未經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R2 係未經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R2 係未經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R2 係未經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R3 係視需要經取代之胺基。在一些實施例中，R3 係未經取代之胺基。在一些實施例中，R3 係硝基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R3 係鹵素。在一些實施例中，R3 係氰基。 在一些實施例中，R3 係視需要經取代之醯胺基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之酯。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之磺醯基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之磺酸根。 在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R3 係未經取代之醯胺基。在一些實施例中，R3 係未經取代之酯。在一些實施例中，R3 係未經取代之磺醯基。在一些實施例中，R3 係未經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R3 係未經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R3 係未經取代之磺酸根。 在一些實施例中，R3 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R3 係未經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R4 係視需要經取代之胺基。在一些實施例中，R4 係未經取代之胺基。在一些實施例中，R4 係硝基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R4 係鹵素。在一些實施例中，R4 係氰基。 在一些實施例中，R4 係視需要經取代之醯胺基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之酯。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之磺醯基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之磺酸根。 在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R4 係鹵素。 在一些實施例中，R4 係未經取代之醯胺基。在一些實施例中，R4 係未經取代之酯。在一些實施例中，R4 係未經取代之磺醯基。在一些實施例中，R4 係未經取代之S-磺醯胺基。在一些實施例中，R4 係未經取代之N-磺醯胺基。在一些實施例中，R4 係未經取代之磺酸根。 在一些實施例中，R4 係未經取代之C1 至C6 烷氧基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R4 係未經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，各R5 係獨立地選自H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基及視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R5 係H。在一些實施例中，R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R5 係未經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，R5 係視需要經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R5 係未經取代之C2 至C6 烯基。在一些實施例中，R5 係視需要經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R5 係未經取代之C2 至C6 炔基。在一些實施例中，R5 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R5 係未經取代之C3 至C8 碳環基。在一些實施例中，R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R5 係未經取代之C6 至C10 芳基。在一些實施例中，R5 係視需要經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R5 係未經取代之C3 至C8 雜環基。在一些實施例中，R5 係視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。在一些實施例中，R5 係未經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，各R5 係H。在一些實施例中，各R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係未經取代之C1 至C6 烷基。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C2 至C6 烯基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係未經取代之C2 至C6 烯基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C2 至C6 炔基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係未經取代之C2 至C6 炔基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係未經取代之C3 至C8 碳環基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係未經取代之C6 至C10 芳基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C3 至C8 雜環基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係未經取代之C3 至C8 雜環基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C6 至C10 雜芳基及其他R5 係H。在一些實施例中，一個R5 係未經取代之C6 至C10 雜芳基及其他R5 係H。 在一些實施例中，X係選自C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O及C=S。在一些實施例中，X係C(R5 )2 。在一些實施例中，X係CH(R5 )。在一些實施例中，X係CH2 。在一些實施例中，X係C=O。在一些實施例中，X係C=S。 在一些實施例中，Q係選自C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O、C=S、S=O及SO2 。在一些實施例中，Q係選自CH2 及C=O。在一些實施例中，Q係C(R5 )2 。在一些實施例中，Q係CH(R5 )。在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係C=O。在一些實施例中，Q係C=S。在一些實施例中，Q係S=O。在一些實施例中，Q係SO2 。 在一些實施例中，n係1或2。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，L係連接基團。在一些實施例中，L係烷基連接子。在一些實施例中，L係基於聚乙二醇(PEG)之連接子。L係經連接至Y使得Y對其如本文討論之標靶維持結合親和力。 在一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -。 在一些實施例中，t係1、2、3、4、5、6、7或8。 在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -。 在一些實施例中，各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基。 在一些實施例中，Y係；；；；；；；；；；或，其中Y係經衍生以結合至L。 在一些實施例中，式(II)化合物係選自：在此段落之一些實施例中，R1 係鹵素。在此段落之一些實施例中，R1 係氰基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之胺基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷氧基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在此段落之一些實施例中，R1 係L-Y。在此段落之一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；t係1、2、3或4；及Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。在此段落之一些實施例中，Y係在此段落之一些實施例中，Y係選自(其通過羥基連接至Z2 )；(其通過羧基連接至Z2 )；(通過一經移除N-丙基嗎啉基或在自甲氧基移除甲基後經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羥基連接至Z2 )；(通過一經自甲氧基移除甲基即經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羧基連接至Z2 )；(通過一經水解第三丁酯基即經曝露之羧基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一經移除N-乙基吡咯啶即經曝露之羥基或通過一經移除N-第三丁基即經曝露之磺醯胺連接至Z2 )；或(通過一級胺基連接至Z2 )。 在一些實施例中，式(II)化合物係選自： 在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基或視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係未經取代之C1 至C6 烷基或未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係未經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，R1 係鹵素。在此段落之一些實施例中，R1 係氰基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之胺基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷氧基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在此段落之一些實施例中，R1 係L-Y。在此段落之一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；t係1、2、3或4；及Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。在此段落之一些實施例中，Y係在此段落之一些實施例中，Y係選自(通過羥基連接至Z2 )；(通過羧基連接至Z2 )；(通過一經移除N-丙基嗎啉基或在自甲氧基移除甲基後即經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羥基連接至Z2 )；(通過一經自甲氧基移除甲基即經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羧基連接至Z2 )；(通過一經水解第三丁酯基即經曝露之羧基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一經移除N-乙基吡咯啶即經曝露之羥基或通過一經移除N-第三丁基即經曝露之磺醯胺連接至Z2 )；或(通過一級胺基連接至Z2 )。 在一些實施例中，式(II)化合物係選自： 在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基或視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係未經取代之C1 至C6 烷基或未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係未經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，R1 係鹵素。在此段落之一些實施例中，R1 係氰基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之胺基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷氧基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。在此段落之一些實施例中，R1 係視需要經取代之C3 至C8 碳環基。在此段落之一些實施例中，R1 係L-Y。在此段落之一些實施例中，L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；t係1、2、3或4；及Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。在此段落之一些實施例中，Y係在此段落之一些實施例中，Y係選自(通過羥基連接至Z2 )；(通過羧基連接至Z2 )；(通過一經移除N-丙基嗎啉基或在自甲氧基移除甲基後即經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羥基連接至Z2 )；(通過一經自甲氧基移除甲基即經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羧基連接至Z2 )；(通過一經水解第三丁酯基即經曝露之羧基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一經移除N-乙基吡咯啶即經曝露之羥基或通過一經移除N-第三丁基即經曝露之磺醯胺連接至Z2 )；或(通過一級胺基連接至Z2 )。 在一些實施例中，式(II)化合物係選自：在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基或視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係未經取代之C1 至C6 烷基或未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係未經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，Q及X兩者均為C=O。在此段落之一些實施例中，Q及X兩者均為CH2 。在此段落之一些實施例中，Q係C=O及X係CH2 。在此段落之一些實施例中，X係C=O及Q係CH2 。在此段落之一些實施例中，R6 係不存在的。在此段落之一些實施例中，R6 係未經取代之C1 至C6 烷基。 在此段落之一些實施例中，Z2 係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-及-(CO)NH-；-NH-SO2 -或-SO2 -NH-。 在此段落之一些實施例中，Y係選自(通過羥基連接至Z2 )；(通過羧基連接至Z2 )；(通過一經移除N-丙基嗎啉基或在自甲氧基移除甲基後即經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羥基連接至Z2 )；(通過一經自甲氧基移除甲基即經曝露之羥基連接至Z2 )；(通過羧基連接至Z2 )；(通過一經水解第三丁酯基即經曝露之羧基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一級胺基連接至Z2 )；(通過一經移除N-乙基吡咯啶即經曝露之羥基或通過一經移除N-第三丁基即經曝露之磺醯胺連接至Z2 )；或(通過一級胺基連接至Z2 )。 在一些實施例中，式(II)化合物係選自：在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係視需要經取代之C1 至C6 烷基或視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，各R5 獨立地係未經取代之C1 至C6 烷基或未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係視需要經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，一個R5 係未經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係未經取代之C3 至C6 環烷基。在此段落之一些實施例中，t係2。在此段落之一些實施例中，t係3。在此段落之一些實施例中，t係4。 在此段落之一些實施例中，Q及X兩者均為C=O。在此段落之一些實施例中，Q及X兩者均為CH2 。在此段落之一些實施例中，Q係C=O及X係CH2 。在此段落之一些實施例中，X係C=O且Q係CH2 。在此段落之一些實施例中，Y係(通過羥基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過羧基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過一經移除N-丙基嗎啉基或在自甲氧基移除甲基後即經曝露之羥基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過羥基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過一經自甲氧基移除甲基即經曝露之羥基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過羧基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過一經水解第三丁酯基即經曝露之羧基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過一級胺基衍生以連接至分子之剩餘部分)；(通過一級胺基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過一級胺基衍生以結合至分子之剩餘部分)；(通過一經移除N-乙基吡咯啶即經曝露之羥基或通過一經移除N-第三丁基即經曝露之磺醯胺衍生以結合至分子之剩餘部分)；或(通過一級胺基衍生以結合至分子之剩餘部分)。 在一些實施例中，Y係靶向特定蛋白質及/或蛋白複合物之化合物。在一些實施例中，Y係HSP90抑制劑。在一些實施例中，Y係激酶抑制劑。在一些實施例中，Y係磷酸酶抑制劑。在一些實施例中，Y係靶向雌激素受體之化合物。在一些實施例中，Y係靶向雄激素受體之化合物。在一些實施例中，Y係HDM2/MDM2之抑制劑。在一些實施例中，Y係HDAC抑制劑。在一些實施例中，Y係離胺酸甲基轉移酶之抑制劑。在一些實施例中，Y係一或更多個核心結合因子之抑制劑。 在一些實施例中，Y係靶向BET溴域(bromodomain)之化合物。在一些實施例中，Y係靶向FKBP之化合物。在一些實施例中，Y係靶向RAF受體之化合物。在一些實施例中，Y係靶向芳烴受體之化合物。在一些實施例中，Y係免疫抑制化合物。在一些實施例中，Y係血管生成抑制劑。在一些實施例中，Y係靶向HIV蛋白酶之化合物。在一些實施例中，Y係靶向甲狀腺激素受體之化合物。在一些實施例中，Y係靶向一或更多種連接酶之化合物。 在一些實施例中，Y係靶向HIV整合酶之化合物。在一些實施例中，Y係靶向HCV蛋白酶之化合物。在一些實施例中，Y係靶向醯基-蛋白硫酯酶1之化合物。在一些實施例中，Y係靶向醯基-蛋白硫酯酶2之化合物。在一些實施例中，Y係其中經衍生以結合至L之化合物。 在一些實施例中，Y係Vallee等人，J. Med. Chem. 54: 7206 (2011)中揭示之化合物，其包括(但不限於) (N-[4-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-9H-茀-9-基]-琥珀醯胺)：， 其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由末端醯胺基結合。 在一些實施例中，Y係(8-[(2,4-二甲基苯基)硫基]-3]戊-4-炔-1-基-3H-嘌呤-6-胺)：， 其中連接基團L係(例如)經由末端乙炔基結合。 在一些實施例中，Y係Brough等人，「J. Med. Chem.第51卷，第196頁(2008)中揭示之化合物，其包括(5-[2,4-二羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]異噁唑-3-甲醯胺)，其具有以下結構：， 其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由醯胺基結合。 在一些實施例中，Y係Wright等人，Chem Biol., 11(6):775-85 (2004)中揭示之化合物，其包括：其中連接基團L或係(例如)經由丁基結合。 在一些實施例中，Y係格爾德黴素(geldanamycin) ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-羥基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,-16-四甲基-3,20,22-三側氧基-2-氧雜雙環[16.3.1]或其衍生物(例如，17-烷基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(「17-AAG」)或17-(2-二甲基胺基乙基)胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(「17-DMAG」)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由醯胺基結合)。 在一些實施例中，Y係各通過R (表示連接基團L)或通過另一結合點而經衍生。 在一些實施例中，Y係Millan等人，J. Med. Chem.，第54卷，第7797頁(2011)中揭示之化合物，其包括：(1-乙基-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由異丙基結合；1-(3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由第三丁基結合。 在一些實施例中，Y係Schenkel等人，J. Med. Chem., 54 (24)，第8440-8450頁(2011)中揭示之化合物，其包括：4-胺基-2-[4-(第三丁基胺磺醯基)苯基]-N-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺及4-胺基-N-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺，其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由末端醯胺部分結合。 在一些實施例中，Y係Van Eis等人，Biorg. Med. Chem. Lett. 21(24):7367-72 (2011)中揭示之化合物，其包括：2-甲基-N-1-[3-(吡啶-4-基)-2,6-萘啶-1-基]丙烷-1,2-二胺，其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由末端胺基結合。 在一些實施例中，Y係Lountos等人，J. Struct. Biol.，第176卷，第292頁(2011)中揭示之化合物，其包括：其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由該等末端羥基中之任何一者結合。 在一些實施例中，Y係N-{4-[(1E)-N-(N-羥基甲脒基)乙烷腙基]苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲醯胺或N-{4-[(1E)-N-甲醯胺基乙烷腙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醯胺，其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由末端羥基或腙結合。 在一些實施例中，Y係阿法替尼(afatinib)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由脂族胺基結合)；福他替尼(fostamatinib)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由甲氧基結合)；吉非替尼(gefitinib)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由甲氧基或醚基結合)；樂伐替尼(lenvatinib)(其經衍生，其中(例如)經由環丙基結合連接基團L)；凡德他尼(vandetanib)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由甲氧基或羥基結合)；維羅非尼(vemurafenib)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由磺醯基丙基結合)；格列衛(Gleevec)(其經衍生，其中作為連接基團L之R係(例如)經由醯胺基或經由苯胺胺基結合)；帕唑帕尼(pazopanib)(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分或經由苯胺胺基)；AT-9283(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分)；TAE684(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分)；(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分或苯胺胺基)；(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分或二唑基)；(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分或二唑基)；(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分)；(其經衍生，其中R係連接基團L，其經結合(例如)至苯基部分或喹啉部分上之羥基或醚基)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於R處)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於R處)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於R處)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於R處)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於R處)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於R處)；或(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於R處)。 在一些實施例中，Y係Vassilev等人，Science，第303卷，第844-848頁(2004)及Schneekloth等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，第18卷，第5904-5908頁(2008)中揭示之化合物，其包括洛林素-3 (nutlin-3)、洛林素-2 (nutlin-2)及洛林素-1 (nutlin-1) (如下所示)：(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於甲氧基處或作為羥基)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)於甲氧基或羥基處)；(其經衍生，其中連接基團L係結合(例如)經由甲氧基或作為羥基)；及反式-4-碘- 4’-硼烷基-查耳酮(Chalcone)(其經衍生，其中連接基團L或連接基團L係(例如)經由羥基結合)。 在一些實施例中，Y係下文所示化合物中之一者，其藉由連接基團L(在一些實例中，下文由「R」指示)之結合而經衍生。；；；；；； ；或。 在一些實施例中，Y係阿紮胞苷(azacitidine)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由羥基或胺基結合)。在一些實施例中，Y係地西他濱(decitabine)(經衍生)(4-胺基-1-(2-脫氧-b-D-赤式-戊呋喃糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮)(其經衍生，其中連接基團L係(例如)經由該等羥基中之任何一者結合或結合於胺基處)。 在一些實施例中，Y係GA-1(經衍生)及其衍生物及類似物，其具有如Sakamoto等人，Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics, 2(12):1350-58 (2003)中描述之結構及結合至連接子。 在一些實施例中，Y係雌甾二醇或睪固酮及相關衍生物(其等包括(但不限於)DHT)，其可結合至如Rodriguez-Gonzalez等人，Oncogene, 27, 7201-7211 (2008)及/或Sakamoto等人，Mol Cell Proteomics, 2(12):1350-58 (2003)中通常描述之連接基團L。 在一些實施例中，Y係卵假散囊菌素(ovalicin)、煙麯黴素(fumagillin)、糖皮質激素(glucocorticoid)(包括(但不限於)氫化可體松(hydrocortisone)、強體松(prednisone)、脫氫皮質醇(prednisolone)及甲基脫氫皮質醇)、胺甲喋呤(methotrexate)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、雷帕黴素(rapamycin)、芹黃素(apigenin)或放線菌素(actinomycin)，其等各經衍生，其中其等結合連接基團L。 在一些實施例中，Y係；；；；；；；；；；；；；；；；或，其等各經衍生，其中「R」指定(例如)用於連接基團L或基團結合之位點。 在一些實施例中，Y係Cancer Research (2006), 66(11), 5790-5797中揭示之化合物，其包括(但不限於) Bcr-Abl酪胺酸-激酶抑制劑達沙替尼(dasatinib)，其經衍生，其中R係(例如)經由醚或其他官能基結合之連接基團L。在一些實施例中，Y係Cancer Cell (2007), 11(3), 209-11中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示之表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑，其經衍生，其中R係(例如)經由醚或其他官能基結合之連接基團L。下文此化合物係正置換[段落A]。在一些實施例中，Y係PLoS One (2014), 9(10), e109705/1-e109705/12中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示之AKT激酶抑制劑，其經衍生，其中R係(例如)經由醯胺或其他官能基結合之連接基團L。在一些實施例中，Y係Scientific Reports (2015), 5, 14538中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示之Janus激酶2 (JAK2)激酶抑制劑，其經衍生，其中R係(例如)經由醚或其他官能基結合之連接基團L。在一些實施例中，Y係酪蛋白激酶1α (CK1α)激酶抑制劑，其包括(但不限於)下文顯示之化合物，其經衍生，其中R係(例如)經由醯胺或其他官能基結合之連接基團L。在一些實施例中，Y係Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(14), 5979-5983中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示之MDM2抑制劑，其經衍生，其中R係(例如)經由醯胺或其他官能基結合之連接基團L。 在一些實施例中，Y係Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2015), 112(51), 15713-15718中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示含有溴域之蛋白4 (BRD4)抑制劑，其經衍生，其中R係(例如)經由醯胺或其他官能基結合之連接基團L。在一些實施例中，Y係Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(7), 2779-2796中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示之雄激素受體(AR)調節物，其經衍生，其中R係(例如)經由醚或其他官能基結合之連接基團L。在一些實施例中，Y係Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(3), 788-808中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示之雌激素受體α (ERα)調節物，其經衍生，其中R係結合(例如)至噻唑烷二酮之氮之連接基團L。在一些實施例中，Y係Chemistry & Biology (Cambridge, MA, United States) (2007), 14(10), 1186-1197中揭示之化合物，其包括(但不限於)下文顯示之核心結合因子β (CBFβ)抑制劑，其經衍生，其中R係(例如)經由醯胺或其他官能基結合之連接基團L。一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽及至少一個醫藥上可接受之載劑。一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽及至少一個醫藥上可接受之載劑。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。 一些實施例提供治療、改善或預防與蛋白質誤調控相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽，其中該蛋白質係Y之標靶。例如，若Y靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)，則該等實施例提供治療、改善或預防與FGFR誤調控相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。同樣地，若Y靶向JAK (janus激酶，例如，JAK2)，則該等實施例提供治療、改善或預防與JAK誤調控相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。 一些實施例提供抑制蛋白質活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸，其中該蛋白質係Y之標靶。例如，若Y靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)，則該等實施例提供抑制FGFR活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。同樣地，若Y靶向JAK，則該等實施例提供抑制JAK活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。 一些實施例提供治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。在一些實施例中，該細胞介素係IL-1-α、IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10或其組合。 一些實施例提供治療、改善或預防與TNF-α相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。 一些實施例提供治療、改善或預防與艾俄洛斯或伊卡洛斯相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。 一些實施例提供治療、改善或預防與CK1-α相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。 在一些實施例中，疾病、失調症或病症選自發炎、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺部疾病、慢性阻塞性肺部疾病、阿茲海默症、器官移植排斥反應及癌症。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係與第二治療劑組合投與。 一些實施例提供抑制細胞介素活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係與第二治療劑組合投與。在一些實施例中，該細胞介素係IL-1-α、IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10或其組合。 一些實施例提供抑制TNF-α活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係與第二治療劑組合投與。 一些實施例提供抑制艾俄洛斯活性、伊卡洛斯活性或艾俄洛斯及伊卡洛斯活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係與第二治療劑組合投與。 一些實施例提供抑制CK1-α活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。針對式(I)、式(II)及式(III)化合物之定義係與彼等上文闡述者相同。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係與第二治療劑組合投與。 較佳實施例之化合物中之一或更多者可以醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、活性代謝物、互變異構物或其前藥之形式提供。一些實施例可以包含治療有效量之化合物之醫藥組合物形式提供。在一些實施例中，該醫藥組合物亦含有至少一個醫藥上可接受之非活性成分。該醫藥組合物可經調配以供：靜脈內注射、皮下注射、經口投與、經頰投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經皮投與、眼內投與或經耳投與。該醫藥組合物可呈以下之形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠質、分散液、溶液、乳液、藥膏、洗劑、滴眼液或滴耳液。 除較佳實施例之化合物外，較佳實施例之醫藥組合物亦可進一步包含一或更多種額外之治療活性劑。此等藥劑可包括(但不限於)抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。 本文描述之化合物、方法及組合物之其他標的、特徵及優點將自下列詳細說明書而變得顯而易見。然而，應瞭解詳細說明書及特定實例(雖然指示特定實施例)係藉助於僅闡述而給定，因為在本發明之精神及範圍內之各種變化及修飾對熟習此項技術者而言自此詳細說明書可變得顯而易見。定義 除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。除非另有規定，否則本文參考之所有專利案、申請案、公開申請案及其他公開案係以全文引用之方式併入本文中。除非另有規定，否則在針對本文之術語存在複數個定義之情況下，以彼等此部分中者為準。如用於說明書及隨附申請專利範圍中，除非內文另有明確指示，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個參考對象。除非另有指示，否則採用質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之常用方法。除非另有規定，否則使用「或」或「及」意謂「及/或」。此外，使用術語「包括」及其他形式，諸如「包括」係非限制性的。如用於此說明書中，無論在申請專利範圍之過渡片語抑或主體中，術語「包含」應理解為具有開放性含義。即該等術語應理解為與片語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於方法之內文中時，術語「包含」意謂該方法至少包括列舉之步驟，但可包括額外之步驟。當用於化合物、組合物或裝置之內文中時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或裝置至少包括列舉之特徵或組件，但亦可包括額外之特徵或組件。 本文之章節標題僅出於組織之目的使用且不應視為對本文描述之標的之限制。 如本文使用，常見有機縮寫係如下定義： 本文使用之術語「共投與」及類似術語係廣義術語，及係以一般技術者所知的其等一般及習慣含義(及非限制於特殊或自定義含義)給定，及係指而不限於向單一病患投與所選治療劑，及係意欲包括治療方案，其中藥劑係藉由相同或不同之投與途徑或在相同或不同之時間下投與。 術語「有效量」及「治療有效量」係廣義術語，及係經給定一般技術者所知的其等一般及習慣含義(及非限制於特殊或自定義含義)，及係指(但不限於)正投與之藥劑或化合物之將在某種程度上緩解治療中之疾病或病症中之一或更多者之足夠量。結果可為病情、症狀或疾病之起因之減少及/或緩解或生物系統之任何其他所需改變。例如，用於治療用途之「有效量」係提供疾病症狀之臨床顯著減少所需之包含如本文揭示之化合物之組合物之量。適當之「有效」量在任何個別案例中可使用諸如諸如劑量遞增研究之技術進行測定。在藥物已經美國食品藥品監督管理局(FDA)或國外藥品代理機構批准之情況下，「治療有效量」視需要係指經FDA或其國外藥品代理機構批准用於經識別之疾病或病症之劑量。 如本文使用之術語「醫藥組合」係廣義術語，及係以一般技術者所知的其等一般及習慣含義(及非限制於特殊或自定義含義)給定，及係指(但不限於)由多於一種活性成分之混合或組合產生且包括該等活性成分之固定及非固定組合兩者之產物。術語「固定組合」意謂活性成分(例如，較佳實施例之化合物及共藥劑)均係以單一實體或劑量之形式向病患同時投與。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如，較佳實施例之化合物及共藥劑)係以單獨實體向病患同時、共同或以非特定干預時間限制順序投與，其中此投與在病患之身體中提供兩種化合物之有效濃度。後者亦應用至雞尾酒療法，例如，三種或更多種活性成分之投與。 如本文使用，任何「R」基團，諸如(但不限於)R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R9 及R10 表示可結合至指定原子之取代基。R基團可為經取代或未經取代的。若兩個「R」基團係描述為「一起」，則該等R基團及其等結合之原子可形成環烷基、芳基、雜芳基或雜環。例如(但不限於)，若R2 及R3 ，或R2 、R3 或R4 及其結合之原子係指示為「一起」或「連接在一起」，則意謂其等彼此共價結合以形成環：每當將基團描述為「視需要經取代」時，該基團可未經取代或經一或更多個指定取代基取代。同樣地，在將基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則該取代基可選自一或更多個指定取代基。若未指定取代基，則意謂指定「視需要經取代」或「經取代之」基團可經個別及獨立地選自以下之一或更多個基團個別及獨立地取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、受保護之羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、巰基、烷基硫、芳硫基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、受保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、氰硫基、異氰硫基、硝基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二-取代之胺基及其受保護之衍生物。 如本文使用，其中「a」及「b」係整數之「Ca 至Cb 」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子之數量，或環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜脂環基之環中之碳原子之數量。即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、環炔基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜脂環基之環可含有「a」至「b」(包括「a」及「b」)個碳原子。因此，(例如)，「C1 至C4 烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，即，CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-及(CH3 )3 C-。若未相對於烷基、烯基、炔基、環烷基環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜脂環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中描述之最廣泛範圍。 如本文使用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)之烴基之直鏈或分支烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當其在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指在給定範圍中之各整數；例如，「1至20個碳原子」意謂該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，多達及包括20個碳原子組成，然而本發明之定義亦涵蓋在未指定數值範圍之情況下之術語「烷基」之出現)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小之烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可命名為「C1 -C4 烷基」或類似命名。僅藉助於實例，「C1 -C4 烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，即，該烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型之烷基包括(但不以任何方式受限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「烯基」係指直鏈或分支烴鏈中含有一或更多個雙鍵之如本文定義之烷基。烯基可為未經取代或經取代的。 如本文使用，「炔基」係指直鏈或分支烴鏈中含有一或更多個三鍵之如本文定義之烷基。炔基可為未經取代或經取代的。 如本文使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)之單環或多環形烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中可含有3至8個原子。環烷基可為未經取代或經取代的。典型之環烷基包括(但不以任何方式受限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 如本文使用，「環烯基」係指至少一個環中含有一或更多個雙鍵之單環或多環形烴環系統；然而，若存在多於一個，則該等雙鍵在整個所有環中無法形成完全離域之pi-電子系統(否則該基團將係如本文定義之「芳基」)。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合之方式連接在一起。環烯基可為未經取代或經取代的。 如本文使用，「環炔基」係指至少一個環中含有一或更多個三鍵之單環或多環形烴環系統。若存在多於一個三鍵，則該等三鍵在整個所有環中無法形成完全離域之pi-電子系統。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合之方式連接在一起。環炔基可為未經取代或經取代的。 如本文使用，「碳環基」或「環形烴基」係指所有碳環系統。此等系統可為不飽和的，可包括一些不飽和或可含有一些芳族部分，或係全部芳族的。碳環基可含有3至30個碳原子。碳環基可為未經取代或經取代的。 如本文使用，「芳基」係指在整個至少一個環中具有完全離域之pi-電子系統之碳環形(所有碳)單環形或多環形芳環系統(其包括(例如)稠合、橋接或螺環系統，其中兩個碳環形環共用一個化學鍵，例如，具有一或更多個芳基或非芳基環之一或更多個芳環)。芳基中碳原子之數量可變化。例如，芳基可為C6 -C14 芳基、C6 -C10 芳基或C6 芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「雜環基」係指包括至少一個雜原子(例如，O、N、S)之單環或多環形環系統。此等系統可為不飽和的，可包括一些不飽和或可含有一些芳族部分，或係全部芳族的。雜環基可含有3至30個原子。雜環基可為未經取代或經取代的。 如本文使用，「雜芳基」係指含有一或更多個雜原子(即，除碳外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)及至少一個芳環之單環或多環形芳環系統(具有至少一個具有完全離域之pi-電子系統之環之環系統)。雜芳基之環中之原子之數量可變化。例如，雜芳基可含有環中之4至14個原子、環中之5至10個原子或環中之5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括兩個環(諸如至少一個芳環及至少一個雜芳環，或至少兩個雜芳環)共用至少有一個化學鍵之稠合環系統。雜芳環之實例包括(但不限於)呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉及三嗪。雜芳基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「雜脂環形」或「雜脂環基」係指三、四、五、六、七、八、九、十、多達十八員單環、雙環及三環形環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視需要含有一或更多個以此方式放置之不飽和鍵，然而，完全離域之pi電子系統在整個所有該等環中皆不出現。雜原子係獨立選自：氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或更多個羰基或硫羰基官能基，以便於使定義包括側氧基系統及硫系統，諸如內醯胺、內酯、環醯亞胺、環硫醯亞胺及環胺甲酸鹽。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。另外，雜脂環中之任何氮可經季銨化。雜脂環基或雜脂環形基團可為未經取代或經取代的。此等「雜脂環形」或「雜脂環基」基團之實例包括(但不限於)1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫戊環、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來亞醯胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三氧雜環己烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啉啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啉啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫硫吡喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其等苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、3,4-亞甲二氧基苯基)。 「低碳數伸烷基」係直鏈-CH2 -系鏈基團，其等形成鍵以經由其等末端碳原子連接分子片段。低碳數伸烷基含有1至6個碳原子。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)及伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。低碳數伸烷基可藉由用在「經取代」之定義下列舉之取代基置換低碳數伸烷基之一或更多個氫而經取代。 如本文使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由如上文描述之低碳數伸烷基而經連接之如上文定義之芳基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可為經取代或未經取代的。實例(包括但不限於)苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。 如本文使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由如上文定義之低碳數伸烷基而經連接之如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可為經取代或未經取代的。實例(包括但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基及其等經苯并稠合之類似物。 「(雜脂環基)烷基」係作為取代基經由如上文定義之低碳數伸烷基而經連接之如上文定義之雜環形或雜脂環形基團。(雜脂環基)烷基之低碳數伸烷基及雜環形或雜環基可為經取代或未經取代的。實例(包括但不限於)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氫-2H-硫吡喃-4-基)甲基及(1,3-噻嗪-4-基)甲基。 如本文使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係如上文定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或環炔基。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。烷氧基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「醯基」係指作為取代基經由羰基而經連接之氫、烷基、烯基、炔基或芳基(如上文定義)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「羥基烷基」係指其中氫原子中之一或更多者係經羥基置換之烷基。例示性羥基烷基包括(但不限於)2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或更多者係經鹵素置換之烷基(例如，單-鹵烷基、二-鹵烷基及三-鹵烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。鹵烷基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或更多者係經鹵素置換之烷氧基(例如，單-鹵烷氧基、二-鹵烷氧基及三-鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可為經取代或未經取代的。 如本文使用，「芳氧基」及「芳硫基」係指RO-及RS-，其中R係如上文定義之芳基，諸如(但不限於)苯基。芳氧基及芳硫基兩者均可為取代或未經取代的。 如上文定義，「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。烴硫基可為經取代或未經取代的。 「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與相對於次磺醯基之定義相同。亞磺醯基可為經取代或未經取代的。 「磺醯基」係指「SO2 R」基團，其中R可與相對於次磺醯基之定義相同。磺醯基可為經取代或未經取代的。 如上文定義，「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氣、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。O-羧基可為經取代或未經取代的。 術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與相對於O-羧基之定義相同。酯及C-羧基可為經取代或未經取代的。 「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與相對於O-羧基之定義相同。硫羰基可為經取代或未經取代的。 「三鹵甲烷磺醯基」係指「X3 CSO2 -」基團，其中X係鹵素。 「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X3 CS(O)2 N(RA )-」基團，其中X係鹵素及RA 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。 如本文使用之術語「胺基」係指-NH2 基團。 如本文使用，術語「羥基」係指-OH基團。 「氰基」係指「-CN」基團。 如本文使用之術語「疊氮基」係指-N3 基團。 「異氰酸基」係指「-NCO」基團。 「氰硫基」係指「-CNS」基團。 「異氰硫基」係指「-NCS」基團。 「巰基」係指「-SH」基團。 「羰基」係指C=O基團。 「S-磺醯胺基」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。S-磺醯胺基可為經取代或未經取代的。 「N-磺醯胺基」係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。N-磺醯胺基可為經取代或未經取代的。 「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。O-胺甲醯基可為經取代或未經取代的。 「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。N-胺甲醯基可為經取代或未經取代的。 「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。O-硫胺甲醯基可為經取代或未經取代的。 「N-硫胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。N-硫胺甲醯基可為經取代或未經取代的。 「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。C-醯胺基可為經取代或未經取代的。 如上文定義，「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。N-醯胺基可為經取代或未經取代的。 「脲」基係指「-N(RA RB )-C(=O)-N(RA RB )-」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。脲基可為經取代或未經取代的。 「硫脲」基係指「-N(RA RB )-C(=S)-N(RA RB )-」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基(如上文定義)。硫脲基可為經取代或未經取代的。 如本文使用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7列之放射穩定之原子中之任何一者，諸如氟、氯、溴及碘。 在本文描述之所有定義中，用以定義新術語之術語係如本文先前定義。 在未指定取代基(例如，鹵烷基)之數量時，可存在一或更多個取代基。例如，「鹵烷基」可包括一或更多個相同或不同之鹵素。作為另一實例，「C1 -C3 烷氧基苯基」可包括一或更多個含有一、二或三個原子之相同或不同烷氧基。 如本文使用，除非另有指示，否則用於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮係根據其等常見用法、公認之縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見，Biochem. 11:942-944 (1972))。 如本文使用之術語「保護基」係指添加至分子中以防止該分子中現存基團經非所需化學反應之原子或具有原子之基團。保護基部分之實例係描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons, 1999及於J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973中，其等兩者出於揭示合適之保護基之有限目的而以引用之方式併入本文中。該保護基部分可以此方式進行選擇，其等對某些反應條件穩定及使用此項技術中已知的方法論易於在便利之階段中移除。保護基之非限制性列表包括苄基；經取代之苄基；烷基羰基(例如，第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基(例如，芐氧基羰基或苯甲醯基)；經取代之甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；經取代之乙基醚；經取代之苄基醚；四氫吡喃基醚；矽基醚(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基或第三丁基二苯基矽基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸根(例如，甲氧基甲基碳酸根)；磺酸根(例如，甲苯磺酸根或甲磺酸根)；無環縮酮(例如，二甲基縮醛)；環縮酮(例如，1,3-二噁烷或1,3-二氧雜環戊烷)；無環環縮醛；環縮醛；無環半縮醛；環半縮醛；環二硫縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二噻茂烷)；及三芳基甲基(例如，三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；或4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。 如本文使用之「離去基團」係指在化學反應中可經另一原子或部分取代之任何原子或部分。更具體言之，在一些實施例中，「離去基團」係指在親核取代反應中經取代之原子或部分。在一些實施例中，「離去基團」係結合強酸之鹼基對之任何原子或部分。合適之離去基團之實例包括(但不限於)甲苯磺酸根及鹵素。離去基團之非限制性特性及實例可參見(例如) Organic Chemistry，第2版，Francis Carey (1992)，第328至331頁；Introduction to Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981)，第169至171頁；及Organic Chemistry，第5版，John McMurry (2000)，第398及408頁；其等中之所有係出於揭示離去基團之特性及實例之有限目的而以引用之方式併入本文中。 如本文使用之術語「醫藥上可接受之鹽」係廣義術語，及係以一般技術者所知的一般及習慣含義(且不限於特殊或自定義含義)給定，及係(但不限於)不對所投與之有機體造成顯著刺激且不去除化合物之生物活性及性質之化合物之鹽。在一些實施例中，該鹽係該化合物之酸加成鹽。醫藥上之鹽可藉由使化合物與諸如以下之無機酸反應獲得：氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥上之鹽亦可藉由使化合物與諸如以下之有機酸反應獲得：脂族或芳族羧酸或磺酸，例如，甲酸、乙酸(AcOH)、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、三氟乙酸(TFA)、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。醫藥上之鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成諸如以下之鹽獲得：銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣、鎂或鋁鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲基胺、C1 -C7 烷基胺、環己基胺、二環己基胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇及與胺基酸反應生成之鹽，諸如精胺酸及離胺酸；或無機鹼之鹽，諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或類似物。 如本文使用之術語「溶劑合物」係廣義術語，及係以一般技術者所知的一般及習慣含義(且不限於特殊或自定義含義)給定，及係指(但不限於)意謂溶劑係與化合物以可複製莫耳比率錯合，該比率包括(但不限於)0.5:1、1:1或2:1。因此，術語「醫藥上可接受之溶劑合物」係指以下之溶劑合物：其中該溶劑係不對所投與之有機體造成顯著刺激且不去除化合物之生物活性及性質之化合物之溶劑。 如本文使用之術語「前藥」係廣義術語，及係以一般技術者所知的一般及習慣含義(且不限於特殊或自定義含義)給定，及係指(但不限於)可以活性較小或非活性之形式向病患投與之化合物或醫藥組合物，其然後可經活體內代謝為活性較大之代謝物。在某些實施例中，一經活體內投與，前藥係經化學轉化為該化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥係經一或更多個步驟或方法酶促代謝為該化合物之生物、醫藥或治療活性形式。 應瞭解在具有一或更多個對掌性中心之本文描述之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R構形或S構形或其混合物。因此，本文提供之化合物可為對映異構純、對映異構濃化或可為立體異構混合物，及包括所有非對映異構及對映異構形式。此外，應瞭解在具有產生可定義為E或Z之幾何異構體之一或更多個雙鍵之本文描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。立體異構體係視需要藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體之方法獲得。 同樣地，應瞭解在本文描述之任何化合物中，所有互變異構形式亦意欲包括於本發明中。 每當將取代基繪示為二-自由基(即，具有兩個結合至分子之剩餘部分之結合點)，皆應瞭解該取代基除非另有指示，否則其係以任何方向性構形結合。因此，(例如)，繪示為-AE-或之取代基包括經定向以使得A在分子之最左結合點處結合及其中A在該分子之最右結合點處結合之情況之取代基。 應瞭解在本文揭示之化合物具有空缺化合價之情況下，則該等化合價係用氫及/或氘填充。 應瞭解本文揭示之化合物可經同位素標記或藉由其他方式標記，其等包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。用同位素(諸如氘)之取代可提供自較大代謝穩定性得到之某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或減小之劑量需求。如化合物結構中呈現之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，明確揭示或瞭解氫原子可存在於該化合物中。在氫原子可存在之化合物之任何位置處，該氫原子可為氫之任何同位素，其包括(但不限於)氫-1 (氕)、氫-2 (氘)及氫-3 (氚)。因此，除非內文另有明確指示，否則本文對化合物之參考包含所有可能之同位素形式。 應瞭解本文描述之方法及調配物包括使用較佳實施例之化合物之結晶形式、非晶相及/或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及構象異構體，及具有相同活性類型之此等化合物之代謝物及活性代謝物。構象異構體係構形異構之結構。構形異構現象係分子具有關於旋轉鍵之原子之相同結構式但不同構象(構象異構體)之現象。在特定實施例中，本文揭示之化合物係與醫藥上可接受之溶劑形成溶液合物之形式存在，該等溶劑諸如水、乙醇或類似物。在其他實施例中，本文揭示之化合物係以非溶劑合物形式存在。溶劑合物含有溶劑之化學計量或非化學計量量，及可在在與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或類似物)結晶之過程期間形成。當該溶劑係水時形成水合物，或當該溶劑係醇時形成醇化物。此外，本文提供之化合物可以非溶劑合物及溶劑合物形式存在。一般而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，認為溶劑合物形式等效於非溶劑合物形式。其中可提供較佳實施例之化合物之其他形式可包括非晶形、經研磨之形式及奈米顆粒形式。 同樣地，應瞭解本文揭示之化合物(諸如較佳實施例之化合物)包括呈本文描述之形式(例如，醫藥上可接受之鹽、前藥、結晶形式、非晶形、溶劑合物形式、對映異構體形式、互變異構體形式及類似物)中之任何一者之化合物。額外之治療劑 一些實施例提供包含式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。一些實施例提供包含式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之載劑及第二治療劑之醫藥組合物。一些實施例提供抑制細胞介素活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。一些實施例提供抑制細胞介素活性之方法，其等包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽與第二治療劑之組合接觸。一些實施例提供治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。一些實施例提供治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、失調症或病症之方法，其等包括投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽與第二治療劑之組合。 在一些實施例中，該第二治療劑係抗炎劑。在一些實施例中，該第二治療劑係非甾類抗炎劑。在一些實施例中，該第二治療劑係抗癌劑。在一些實施例中，該第二治療劑係免疫刺激劑。在一些實施例中，該第二治療劑係免疫抑制劑。在一些實施例中，該第二治療劑係抗體。 在一些實施例中，該第二治療劑係選自阿司匹林(aspirin)；二氟尼柳(diflunisal)；雙水楊酯(salsalate)；乙醯胺酚(acetaminophen)；布洛芬(ibuprofen)；右旋布洛芬(dexibuprofen)；萘普生(naproxen)；非諾洛芬(fenoprofen)；酮洛芬(ketoprofen)；右旋酮洛芬(dexketoprofen)；氟比洛芬(flurbiprofen)；奧沙普嗪(oxaprozin)；洛索洛芬(loxoprofen)；吲哚美辛(indomethacin)；托美汀(tolmetin)；舒林酸(sulindac)；依託度酸(etodolac)；酮咯酸(ketorolac)；雙氯芬酸(diclofenac)；醋氯芬酸(aceclofenac)；萘丁美酮(nabumetone)；烯醇酸(enolic acid)；吡羅昔康(piroxicam)；美洛昔康(meloxicam)；替諾昔康(tenoxicam)；屈昔康(droxicam)；氯諾昔康(lornoxicam)；伊索昔康(isoxicam)；甲芬那酸(mefenamic acid)；甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；氟芬那酸(flufenamic acid)；托芬那酸(tolfenamic acid)；磺醯胺(sulfonanilides)；氯尼辛(clonixin)；利克飛龍(licofelone)；地塞米松(dexamethasone)及強體松。 在一些實施例中，第二治療劑係選自甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)；環磷醯胺；美法侖(melphalan)；氮芥苯丁酸(chlorambucil)；異環磷醯胺(ifosfamide)；白消安(busulfan)；N-亞硝基-N-甲基脲(MNU)；卡莫司汀(carmustine) (BCNU)；洛莫司汀(lomustine) (CCNU)；司莫司汀(semustine) (MeCCNU)；福莫司汀(fotemustine)；鏈脲黴素(streptozotocin)；達卡巴嗪(dacarbazine)；米托唑胺(mitozolomide)；替莫唑胺(temozolomide)；噻替派(thiotepa)；絲裂黴素(mytomycin)；亞絲醌(diaziquone) (AZQ)；順鉑(cisplatin)；卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。 在一些實施例中，第二治療劑係選自長春新鹼(vincristine)；長春花鹼(vinblastine)；長春瑞濱(vinorelbine)；長春地辛(vindesine)；長春氟寧(vinflunine)；紫杉醇(paclitaxel)；多西他賽(docetaxel)；依託泊苷(etoposide)；替尼泊苷(teniposide)；托法替尼(tofacitinib)；伊沙匹隆(ixabepilone)；伊立替康(irinotecan)；拓撲替康(topotecan)；喜樹鹼(camptothecin)；阿黴素(doxorubicin)；米托蒽醌(mitoxantrone)及替尼泊苷(teniposide)。 在一些實施例中，第二治療劑係選自放線菌素(actinomycin)；爭光黴素(bleomycin)；普卡黴素(plicamycin)；絲裂黴素(mitomycin)；道諾黴素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊達比星(idarubicin)；吡柔比星(pirarubicin)；阿柔比星(aclarubicin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；胺甲喋呤(methotrexate)；5-氟尿嘧啶；脫氫皮質醇(prednisolone)；亞葉酸(folinic acid)；胺甲喋呤(methotrexate)；美法侖(melphalan)；卡培他濱(capecitabine)；氮芥(mechlorethamine)；尿嘧啶氮芥(uramustine)；美法侖(melphalan)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；異環磷醯胺(ifosfamide)；苯達莫司汀(bendamustine)；6-巰基嘌呤及甲基苄肼(procarbazine)。 在一些實施例中，第二治療劑係選自克拉屈濱(cladribine)；培美曲塞(pemetrexed)；氟達拉濱(fludarabine)；吉西他濱(gemcitabine)；羥基脲；奈拉濱(nelarabine)；克拉屈濱(cladribine)；氯法拉濱(clofarabine)；阿糖胞苷(ytarabine)；地西他濱(decitabine)；阿糖胞苷(cytarabine)；阿糖胞苷脂質體(cytarabine liposomal)；普拉曲沙(pralatrexate)；氟脲苷(floxuridine)；氟達拉濱(fludarabine)；秋水仙鹼(colchicine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；卡巴他賽(cabazitaxel)；拉洛他賽(larotaxel)；奧他賽(ortataxel)；多西他賽(tesetaxel)；胺基蝶呤；培美曲塞(pemetrexed)；普拉曲沙(pralatrexate)；雷替曲塞(raltitrexed)；培美曲塞(pemetrexed)；卡莫氟(carmofur)；及氟脲苷(floxuridine)。 在一些實施例中，第二治療劑係選自阿紮胞苷(azacitidine)；地西他濱(decitabine)；羥基脲；拓撲替康(topotecan)；伊立替康(irinotecan)；貝洛替康(belotecan)；替尼泊苷(teniposide)；阿柔比星(aclarubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊達比星(idarubicin)；胺柔比星(amrubicin)；吡柔比星(pirarubicin)；戊柔比星(valrubicin)；佐柔比星(zorubicin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；匹克生瓊(pixantrone)；氮芥(mechlorethamine)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；潑尼氮芥(prednimustine)；烏拉莫司汀(uramustine)；雌氮芥(estramustine)；卡莫司汀(carmustine)；洛莫司汀(lomustine)；福莫司汀(fotemustine)；尼莫司汀(nimustine)；雷莫司汀(ranimustine)；卡波醌(carboquone)；硫TEPA；三亞胺醌(triaziquone)；及癌寧(triethylenemelamine)。 在一些實施例中，第二治療劑係選自奈達鉑(nedaplatin)；賽特鉑(satraplatin)；甲基芐肼(procarbazine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；替莫唑胺(temozolomide)；六甲蜜胺(altretamine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；脈血生(pipobroman)；放線菌素(actinomycin)；爭光黴素(bleomycin)；普卡黴素(plicamycin)；胺基乙醯丙酸；甲基胺基乙醯丙酸；乙丙昔羅(efaproxiral)；他拉泊芬(talaporfin)；替莫卟吩(temoporfin)；維替泊芬(verteporfin)；夫拉平度(alvocidib)；塞利西利(seliciclib)；帕博西尼(palbociclib)；硼替佐米(bortezomib)；卡非佐米(carfilzomib)；阿那格雷(anagrelide)；馬索羅酚(masoprocol)；奧拉帕尼(olaparib)；貝利司他(belinostat)；帕比司他(panobinostat)；羅米地辛(romidepsin)；伏立諾他(vorinosta)；艾代拉裡斯(idelalisib)；阿曲生坦(atrasentan)；貝沙羅汀(bexarotene)；睪內酯(testolactone)；安吖啶(amsacrine)；曲貝替定(trabectedin)；阿利維A酸(alitretinoin)；維甲酸(tretinoin)；秋水仙胺(demecolcine)；依沙蘆星(elsamitrucin)；依託格魯(etoglucid)；氯尼達明(lonidamine)；硫蒽酮(lucanthone)；米托胍腙(mitoguazone)；米托坦(mitotane)；奧利莫森(oblimersen)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)；及艾瑞布林(eribulin)。 在一些實施例中，第二治療劑係選自硫唑嘌呤(azathioprine)；麥考酚酸(Mycophenolic acid)；來氟米特(leflunomide)；特立氟胺(teriflunomide)；他克莫司；環孢菌素(cyclosporin)；吡美莫司(pimecrolimus)；阿貝莫司(abetimus)；胍立莫司(gusperimus)；來那度胺；泊馬度胺(pomalidomide)；薩利多胺(thalidomide)；阿那白滯素(anakinra)；雷帕黴素(sirolimus)；依維莫司(everolimus)；地磷莫司(ridaforolimus)；西羅莫司脂化物(temsirolimus)；咗他莫司(umirolimus)；咗他莫司(zotarolimus)；依庫麗單抗(eculizumab)；阿達木單抗(adalimumab)；阿非莫單抗(afelimomab)；賽妥珠單抗(certolizumab pegol)；高利單抗(golimumab)；英夫利昔單抗(infliximab)；奈瑞莫單抗(nerelimomab)；美泊利單抗(mepolizumab)；奧馬珠單抗(omalizumab)；法拉莫單抗(faralimomab)；伊斯利莫單抗(elsilimomab)；羅氏單抗(lebrikizumab)；優特克單抗(ustekinumab)；依那西普(etanercept)；奧昔珠單抗(otelixizumab)；替利珠單抗(teplizumab)；維西珠單抗(visilizumab)；克立昔單抗(clenoliximab)；凱利昔單抗(keliximab)；紮木單抗(zanolimumab)；依法利珠單抗(efalizumab)；厄利珠單抗(erlizumab)；阿托珠單抗(obinutuzumab)；利妥昔單抗(rituximab)；及奧瑞珠單抗(ocrelizumab)。 在一些實施例中，第二治療劑係選自帕考珠單抗(pascolizumab)；魯昔單抗(gomiliximab)；魯昔單抗(lumiliximab)；替奈昔單抗(teneliximab)；托利珠單抗(toralizumab)；阿塞珠單抗(aselizumab)；加利昔單抗(galiximab)；加維莫單抗(gavilimomab)；盧利珠單抗(ruplizumab)；貝利木單抗(belimumab)；布裡莫德(blisibimod)；伊匹單抗(ipilimumab)；伊匹單抗(tremelimumab)；柏替木單抗(bertilimumab)；樂德木單抗(lerdelimumab)；美替木單抗(metelimumab)；那他珠單抗(natalizumab)；托珠單抗(tocilizumab)；奧度莫單抗(odulimomab)；巴厘昔單抗(basiliximab)；達利珠單抗(daclizumab)；伊諾莫單抗(inolimomab)；阿佐莫單抗(zolimoma)；阿托木單抗(atorolimumab)；西利珠單抗(cedelizumab)；芳妥珠單抗(fontolizumab)；馬司莫單抗(maslimomab)；莫羅木單抗(morolimumab)；培克珠單抗(pexelizumab)；瑞利珠單抗(reslizumab)；羅維珠單抗(rovelizumab)；西利珠單抗(siplizumab)；他利珠單抗(talizumab)；阿替莫單抗(telimomab)；伐利昔單抗(vapaliximab)；維帕莫單抗(vepalimomab)；阿巴西普(abatacept)；貝拉西普(belatacept)；佩蘇西普(pegsunercept)；阿柏西普(aflibercept)；阿法西普(alefacept)及利納西普(rilonacept)。給藥方案 在一些實施例中，每天投與約1 mg至約5公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約2 mg至約2公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約5 mg至約1公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約10 mg至約800毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約20 mg至約600毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約30 mg至約400毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約40 mg至約200毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約50 mg至約100毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，每週投與約1 mg至約5公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每週投與約2 mg至約2公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每週投與約5 mg至約1公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每週投與約10 mg至約800毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每週投與約20 mg至約600毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每週投與約30 mg至約400毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每週投與約40 mg至約200毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每週投與約50 mg至約100毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，各治療週期投與約1 mg至約5公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，各治療週期投與約2 mg至約2公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，各治療週期投與約5 mg至約1公克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，各治療週期投與約10 mg至約800毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，各治療週期投與約20 mg至約600毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，各治療週期投與約30 mg至約400毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，各治療週期投與約40 mg至約200毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，各治療週期投與約50 mg至約100毫克之式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每天投與至少一次。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每天投與至少兩次。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每天投與至少三次。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每天投與至少四次。 在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每週投與至少一次。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每週投與至少兩次。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每週投與至少三次。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係每週投與至少四次。 在一些實施例中，各治療週期持續1天。在一些實施例中，各治療週期持續2天。在一些實施例中，各治療週期持續3天。在一些實施例中，各治療週期持續4天。在一些實施例中，各治療週期持續5天。在一些實施例中，各治療週期持續6天。在一些實施例中，各治療週期持續7天。在一些實施例中，各治療週期持續8天。在一些實施例中，各治療週期持續9天。在一些實施例中，各治療週期持續10天。在一些實施例中，各治療週期持續11天。在一些實施例中，各治療週期持續12天。在一些實施例中，各治療週期持續13天。在一些實施例中，各治療週期持續14天。 在一些實施例中，各治療週期在式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽之投與間具有至少一天。在一些實施例中，各治療週期在式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽之投與間具有至少兩天。在一些實施例中，各治療週期在式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽之投與間具有至少三天。在一些實施例中，各治療週期在式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽之投與間具有至少四天。在一些實施例中，各治療週期在式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽之投與間具有至少五天。在一些實施例中，各治療週期在式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽之投與間具有至少六天。在一些實施例中，各治療週期在式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽之投與間具有至少七天。 在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約10分鐘靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約20分鐘靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約30分鐘靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約1小時靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約1.5小時靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約2小時靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約2.5小時靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約3小時靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約3.5小時靜脈內提供。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)化合物或前述中任何一者之醫藥上可接受之鹽係歷時約4小時靜脈內提供。 實例 下列實例中進一步詳細揭示額外實施例，其等不應以任何方式限制申請專利範圍之範圍。 本文揭示之化合物之表徵係用Bruker AV-500及Bruker DRX-500 NMR分光計及Perkin Elmer PE-SCIEX API-150質譜分光計進行。合成 5-硝基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物12)將(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(0.398 g, 3.11 mmol)添加至於ACN (20 mL)中之5-硝基異苯并呋喃-1,3-二酮(0.600 g, 3.11 mmol)及AcOH (2 mL)之混合物中。在70℃下將反應混合物攪拌過夜。然後將乙酸鈉(0.382 g, 4.66 mmol)及額外之AcOH (4 mL)添加至該反應混合物中。在70℃下持續加熱1天後，將溶液冷卻至室溫及在真空下蒸發。將殘餘物溶解於EA (150 mL)中及用飽和碳酸氫鈉(2 x 100 mL)清洗。該溶液係於硫酸鎂上乾燥，過濾及在真空下濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物(0.466 g, 49%產率)。MS (M+1) 304。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.65 (d, 1H, J = 0.017), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 0.017), 4.90 (dd, 1H, J = 0.021), 3.24 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.32 (m, 1H)。 2-[(3S)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基]-5-硝基-異吲哚啉-1,3-二酮(化合物13)將過錳酸鉀(0.261 g, 1.65 mmol)添加至於硫酸(0.5 mL)、水(1 mL)及AcOH (1 mL)中之5-硝基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.100 g, 0.330 mmol)之混合物中。在周圍溫度下將所得之混合物攪拌1天。添加EA (100 mL)，及有機層係用水(3 x 50 mL)然後飽和碳酸氫鈉(2 x 50 mL)清洗。該溶液係於硫酸鎂上乾燥，過濾及在真空下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(0.049 g, 47%產率)。MS (M+1) 318。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.17), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 0.16), 5.30 (dd, 1H, J = 0.24), 3.15 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H)。 5-胺基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物14)將5-硝基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.030 g, 0.106 mmol)溶解於乙醇(6 mL)中，然後使氫氣鼓泡通過該溶液10秒鐘。向該溶液中添加10重量%碳載鈀(0.020 g)及使混合物在20至40 psi之氫下氫化3小時。該混合物係濾過矽藻土，及濾液係在真空下濃縮以提供呈淺黃色固體之標題化合物(0.024 g, 89%產率)。MS (M+1) 274。 5-硝基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1-酮(化合物6)在50℃下將2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.00 g, 3.65 mmol)、(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(0.468 g, 3.65 mmol)及三乙胺(1 mL, 7 mmol)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液攪拌1天。然後將該溶液冷卻至室溫，添加水(50 mL)，及使混合物於冰水浴中冷卻10分鐘。過濾所得之沈澱及乾燥以提供呈灰白色固體之標題化合物(0.864 g, 82%產率)。MS (M+Na) 312。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 0.016), 7.93 (d, 1H, J = 0.016), 7.86 (bs, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 0.022), 4.82 (d, 1H, J = 0.036), 4.61 (d, 1H, J = 0.036), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。 2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.219 g, 63%產率)。MS (M+1) 259。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (dd, 2H, J = 0.011), 7.70 (dd, 2H, J = 0.011), 5.97 (bs, 1H), 4.94 (dd, 1H, J = 0.024). 3.31 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。 2-[(3S)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)使用上文描述之方法提供標題化合物。粗產物係藉由矽膠管柱層析術(己烷/EA, 4:1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.068 g, 65%產率)。MS (M+1) 273。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 5.23 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)。 5-胺基-2-[(3S)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)使用上文描述之方法提供呈黃色固體之標題化合物(0.009 g, 33%產率)。MS (M+1) 288。 4-硝基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1-酮(化合物3)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(326 g, 56%產率)。MS (M+Na) 312。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (d, 1H, J = 0.016), 8.15 (d, 1H, J = 0.015), 7.88 (bs, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 0.016), 5.12 (d, 1H, J = 0.038), 4.96 (d, 1H, J = 0.023), 4.92 (d, 1H, J = 0.038), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。 4-胺基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1-酮(化合物4)使用上文描述之方法提供呈淡黃色固體之標題化合物(0.013 g, 73%產率)。MS (M+1) 260。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (bs, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 0.016), 6.86 (d, 1H, J = 0.015), 6.75 (d, 1H, J = 0.015), 5.39 (bs, 2H), 4.88 (d, 1H, J = 0.021), 4.50 (d, 1H, J = 0.034), 4.20 (d, 1H, J = 0.034), 3.23 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。 4-硝基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)使用上文描述之方法提供呈淡黃色固體之標題化合物(0.460 g, 49%產率)。MS (M+Na) 326。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (d, 1H, J = 0.16), 8.31 (d, 1H, J = 0.016), 8.19 (dd, 1H, J = 0.015), 7.95 (bs, 1H), 4.86 (dd, 1H, J = 0.023), 3.23 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.34 (m, 1H)。 5-胺基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1-酮(化合物7)使用上文描述之方法提供呈淺米色固體之標題化合物(0.065 g, 87%產率)。MS (M+1) 260。 4-胺基-2-[(3S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)使用上文描述之方法提供呈黃色固體之標題化合物(0.037 g, 61%產率)。MS (M+Na) 296。 2-[(3S)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基]-4-硝基-異吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)使用上文描述之方法提供標題化合物。獲得粗產物，然後藉由矽膠管柱層析術(DCM/MeOH, 10:1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.025 g, 28%產率)。MS (M+Na) 341。 4-胺基-2-[(3S)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)使用上文描述之方法提供呈淺黃色固體之標題化合物(0.018 g, 94%產率)。MS (M+Na) 310。 2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(化合物11)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.143 g, 25%產率)。MS (M+Na) 245。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (bs, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 0.15), 7.60 (d, 2H, J = 0.008), 7.49 (dd, 1H, J = 0.015, 0.008)。 4-硝基-2-[(3R)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物17)使用本文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.286 g, 54%產率)。MS (M+Na) 326。 2-[(3R)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基]-4-硝基-異吲哚啉-1,3-二酮(化合物18)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.025 g, 24%產率)。MS (M+Na) 342。 4-胺基-2-[(3R)-2-側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物19)使用上文描述之方法提供呈黃色固體之標題化合物(0.022 g, 96%產率)。MS (M+1) 274。[段落A] 4-胺基-2-[(3R)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(化合物20)使用上文描述之方法提供呈黃色固體之標題化合物(0.019 g, 91%產率)。MS (M+Na) 310。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (bs, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 0.014), 7.01 (d, H, J = 0.014), 6.99 (d, H, J = 0.014), 6.48 (bs, 2H), 5.12 (dd, 1H, J = 0.024), 3.10 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.98 (m, 1H)。 (2S)-2-[(3S)-2,7-二側氧基-3-氮呯基]-2,4-二氮雜-2H-茚-1,3-二酮(化合物16)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.229 g, 9%產率)。MS (M+Na) 282。 (2S)-2-[(3S)-2-側氧基-3-氮呯基]-4-甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮(化合物21)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.527 g, 78%產率)。MS (M+1) 273。 (3S)-3-[(2S)-4-甲基-3-側氧基-2H-異吲哚-2-醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物23)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.062 g, 17%產率)。MS (M+Na) 309。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.20 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-硝基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物29)使(3S)-3-[(2S)-4-硝基-2-異吲哚啉醯基]-2-氮雜環庚酮(1.81 g, 6.26 mmol)於具有200滴含水DMSO (藉由向10 mL DMSO中添加2滴水製得)之氟苯(60 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁過碘烷(4.00 g, 9.39 mmol)及在80℃下將反應混合物攪拌2.5小時。一經冷卻至室溫，即添加飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)。在攪拌5分鐘後，將該混合物倒入DCM內及用10%水性硫代硫酸鈉及水性碳酸氫鈉(飽和溶液)之1:1混合物清洗，然後用氯化鈉之飽和溶液清洗。該溶液係於硫酸鎂上乾燥，過濾及在真空下濃縮。所得之粗產物係藉由矽膠層析術[EA/己烷(1:1)至100% EA]純化。回收未反應之初始材料(0.460 g)及分離出呈灰白色固體之標題化合物(0.650 g, 46%產率)。MS (M+Na) 326.2。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 0.016), 8.19 (d, 1H, J = 0.015), 7.84 (t, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物26)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.015 g, 15%產率)。MS (M+23) 281.3。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.49-7.73 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-5-硝基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物27)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.037 g, 35%產率)。MS (M+23) 326.1。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.96-8.54 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-5-胺基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物28)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.007 g, 50%產率)。MS (M+23) 296.2。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-胺基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物30)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.100 g, 83%產率)。MS (M+23) 296.2。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-甲基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物31)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.044 g, 15%產率)。MS (M+23) 295.2。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-甲基-2-異吲哚啉醯基]-2-氮雜環庚酮(化合物32)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.368 g, 30%產率)。MS (M+23) 281.4。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-氯-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物33)使用上文描述之方法提供呈白色固體之標題化合物(0.020 g, 12%產率)。MS (M+23) 315.6。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-甲氧基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物34)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.030 g, 18%產率)。MS (M+1) 289.2。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-5-甲基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物35)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.051g, 21%產率)。MS (M+1) 295.2。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1 H), 7.60 (d, 2H, J= 0.015), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 0.014), 5.20 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-7-甲基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物36)使用上文描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.025 g, 12%產率)。MS (M+1) 295.3。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-硝基-2-異吲哚啉醯基]-2-氮雜環庚酮(化合物3)將2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.00 g, 7.299 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(15 mL)中，接著添加(S)-α-胺基-ω-己內醯胺(0.937 g, 7.299 mmol)。添加TEA (1.47 g, 14.6 mmol)及使反應在50℃下加熱18小時。揮發物然後係在真空下蒸發及添加水(120 mL)。在0℃下攪拌30分鐘後，將所得之固體過濾，用水清洗及乾燥以提供呈灰白色固體之標題化合物(1.88公克，89%產率)。MS (M+Na) 312。 (3S)-3-[(2S)-4-硝基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(化合物29)使(3S)-3-[(2S)-4-硝基-2-異吲哚啉醯基]-2-氮雜環庚酮(1.81 g, 6.26 mmol)於具有200滴DMSO之氟苯(60 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁過碘烷(4.00 g, 9.39 mmol)及在80℃下將反應混合物攪拌2.5小時。一經冷卻至室溫，添加飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)。在攪拌5分鐘後，將該混合物倒入DCM內及用10%水性硫代硫酸鈉及水性碳酸氫鈉之1:1混合物清洗，然後用鹽水清洗。將該溶液乾燥，過濾及濃縮。所得之粗產物係藉由矽膠層析術[EA/己烷(1:1)至100% EA]純化。分離出呈褐色固體之標題化合物(0.650 g, 46%產率)。MS (M+Na) 326.2。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 0.016), 8.19 (d, 1H, J = 0.015), 7.84 (t, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。 (3S)-3-[(2S)-4-(2-氯乙醯基胺基)-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮使(3S)-3-[(2S)-4-胺基-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(50 mg, 0.183 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及三甲胺(25 mg, 0.247 mmol)中漿化。添加氯乙醯氯(31 mg, 0.274 mmol)及在60℃下將反應混合物攪拌18小時。將溶劑蒸發及殘餘物係藉由矽膠層析術[EA/己烷(1:1)至100% EA]純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.025公克，37%產率)。MS (M+Na) 372.7。 5-[(2-氯甲苯胺基)羰基]-2-[2-甲基-6-(4-{2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基}-1-哌嗪基)-4-嘧啶基胺基]-1,3-噻唑向達沙替尼(0.70 g, 1.44 mmol)於二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.55 g, 11.4 mmol)。添加2,2-二甲基丙酸3-溴丙基胺酯(0.608 g, 2.52 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液及將混合物攪拌過夜。然後在真空下移除溶劑及將所得之油溶解於DCM中。溶液然後係用飽和碳酸氫鈉清洗，接著用0.1 N鹽酸鹽溶液，及鹽水清洗。然後將有機溶液乾燥，過濾及在真空下濃縮。所得之油係藉由矽膠層析術(於DCM中之5至10% MeOH)純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(0.601 g, 65%產率)。MS (M+1) 645。 (3S)-3-[(2S)-4-[2-(3-{2-[4-(6-{5-[(2-氯甲苯胺基)羰基]-1,3-噻唑-2-基胺基}-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙氧基}丙基胺基)乙醯基胺基]-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮使5-[(2-氯甲苯胺基)羰基]-2-[2-甲基-6-(4-{2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基}-1-哌嗪基)-4-嘧啶基胺基]-1,3-噻唑(0.125 g, 0.194 mmol)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)之溶液中漿化2小時。在真空下移除揮發物以提供呈TFA鹽之[2-(6-{4-[2-(3-胺基丙氧基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1,3-噻唑-5-基](2-氯甲苯胺基)甲醛。將(3S)-3-[(2S)-4-(2-氯乙醯基胺基)-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮呯二酮(0.025 g, 0.072 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(1.5 mL)中，接著添加[2-(6-{4-[2-(3-胺基丙氧基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1,3-噻唑-5-基](2-氯甲苯胺基)甲醛TFA鹽(0.047 g, 0.072 mmol)及碳酸鉀(0.043 g, 0.316 mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌4小時。在真空下蒸發溶劑及粗殘餘物係用EA及己烷研磨。所得之固體係經過濾及乾燥以提供呈黃色固體之標題化合物(0.030 g, 49%產率)。MS (M+1) 860.2。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.08 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.42 (m, 3H), 4.12 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.43 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.43 (m, 2H)。(S)-3-(1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 37) 在室溫下向2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.985公克，4.52 mmol)於CCl4 (50 mL)中之溶液添加NBS (0.884公克，7.3 mmol)及AIBN (350 mg, 2.13 mmol)。在80℃下將懸浮液攪拌3小時。使反應冷卻至室溫及過濾。在真空下濃縮濾液以提供呈黃色油之2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.17 g, 86%產率)。在室溫下將該油(0.463 g, 1.55 mmol)溶解於DMF (3 mL)中及添加Et3 N (472 mg, 4.67 mmol)及(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(218 mg, 1.70 mmol)。在60℃下將混合物攪拌3小時，冷卻至室溫及在真空下濃縮以提供粗產物，該粗產物係用EA及己烷研磨以提供呈白色固體之(S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(323 mg, 66%產率)。MS (ESI) m/z 313.2 [M+H]+ 。 在室溫下將(S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮(315 mg, 1.00 mmol)溶解於氟苯/DMSO (6 mL/0.6 mL)中及添加戴斯-馬丁試劑(899 mg, 2.12 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。有機層係於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠純化以提供呈白色固體之標題化合物(82 mg, 24%產率)。MS (ESI) m/z 327.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.77 (m, 1 H), 5.29 (m, 1H), 4.71 (s, 2 H), 3.08 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.319-2.26 (s, 1H), 2.15-2.01 (m, 2 H), 1.84 (m, 1H)。(S)-3-(4- 乙基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 38) 在室溫下向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.5 g, 8.11 mmol)於DMF (16 mL)中之溶液添加TEA (2.8公克，27.7 mmol)及(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮HCl (1.34公克，8.16 mmol)。在70℃下將混合物攪拌4小時。將反應冷卻至室溫及自DMF過濾所得之固體。固體係用EA及己烷然後用水清洗。白色固體然後係經乾燥以提供(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(2.08公克，80%產率)。MS (ESI) m/z 324.2 [M+H]+ 。 將(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.600公克，1.85 mmol)溶於甲苯(8 mL)及水(1.8 mL)中。添加乙基硼酸(0.275公克，2當量)，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，以與DCM (0.230公克，0.15當量)及碳酸鉀(0.770公克，5.57 mmol)錯合。在95℃下將反應混合物加熱3小時。反應係濾過矽藻土，然後用EA及水處理。在矽膠上純化提供呈褐色固體之(S)-4-乙基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.230公克，45%產率)。MS (ESI) m/z 273.3 [M+H]+ 。 在室溫下向 (S)-4-乙基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(225 mg, 0.827 mmol)於氟苯/DMSO (6 mL/0.6 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(736 mg, 1.73 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠純化以提供呈白色固體之標題化合物(20 mg, 8%產率)。MS (ESI) m/z 287.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 5.26 (m, 1H), 4.52 (s, 2 H), 3.08 (m, 1H), 2.66 (q, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2 H), 1.83 (m, 1H ), 1.23 (t, 3H)。(S)-3-(4- 環丙基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 39) 將(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.900公克，2.78 mmol)溶於甲苯(12 mL)及水(3 mL)中。添加環丙基硼酸(0.480公克，2當量)，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，以與DCM (0.345公克，0.15當量)及K2 CO3 (1.15公克，8.32 mmol)錯合。在95℃下將反應混合物加熱3小時，濾過矽藻土，及用EA及水萃取。於矽膠上純化提供呈褐色固體之(S)-4-環丙基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.567公克，72%產率)。MS (ESI) m/z 285.3 [M+H]+ 。 在室溫下向 (S)-4-環丙基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(290 mg, 1.02 mmol)於氟苯/DMSO (8 mL/0.8 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(910 mg, 2.14 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。有機層係於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠純化以提供呈白色固體之標題化合物(30 mg, 10%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.30 (m, 1H), 4.60 (s, 2 H), 3.08 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.15-1.80 (m, 4 H), 1.01 (m, 2H ), 0.77 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 299.3 [M+H]+ 。(S)-3-(4- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 40) 在室溫下向 (S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(300 mg, 0.93 mmol)於氟苯/DMSO (8 mL/0.8 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(830 mg, 1.93 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠純化以提供呈白色固體之標題化合物(56 mg, 18%產率)。MS (ESI) m/z 338.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.49 (t, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.46 (d, 2 H), 3.08 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15-1.79 (m, 3 H)。(S)-3-(4- 羥基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 41) 在0℃下向(S)-3-(4-甲氧基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚-2,7-二酮(288 mg, 1.00 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加5 mL三溴化硼(1 M，溶於DCM中)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。該反應用飽和碳酸氫鈉中止，然後用EA萃取。在將有機層濃縮後，粗產物係於矽膠上純化以提供呈白色固體之標題化合物(48 mg, 18%產率)。MS (ESI) m/z 275.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.02 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.39 (d, 2 H), 3.05 (m, 1H), 2.59-1.82 (m, 5 H)。(S)-3-(4-( 二氟甲基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 42) 在0℃下向3-碘-2-甲基苯甲酸(2.0 g, 3.82 mmol)於無水MeOH (10 mL)中之溶液添加亞硫醯氯(681 mg, 5.72 mmol)。然後將反應加熱至80℃，歷時16小時。TLC顯示起始材料係經消耗及存在一個主要點。將反應冷卻至室溫及將溶劑移除。殘餘物用水(20 mL)稀釋及用EA (40 mL)萃取兩次。經組合之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由管柱層析術以石油醚:EA (自0%至8%)於矽膠溶析上純化以提供呈無色油之3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.7 g, 80.4%產率)。MS (ESI) m/z 277.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H)。 在室溫下向3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(15 g, 54.35 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(200 mL)中之溶液添加K4 [Fe(CN)6 ].3H2 O (5.74 g, 13.59 mmol)及碳酸鈉(5.76 g, 54.35 mmol)，接著添加乙酸鈀(1.5 g)。排空懸浮液及用氮置換，然後加熱至120℃，歷時10小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，及濾液係用水(100 mL)稀釋，及用EA (200 mL)萃取兩次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由管柱層析術以石油醚:EA (自50/1至30/1)於矽膠溶析上純化以提供呈白色固體之3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(4.6 g, 48.4%產率)。MS (ESI) m/z 175.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H)。 在0℃下向3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g, 5.71 mmol)於水/吡啶/AcOH (6 mL/12mL/6 mL)中之溶液添加NaH2 PO2 . 2H2 O (3.74 g, 45.7 mmol)及雷尼鎳(300 mg)。在室溫下將所得之懸浮液攪拌16小時，過濾，及將濾液濃縮。殘餘物用水(20 mL)稀釋及用EA (40 mL)萃取兩次。經組合之有機層用1N HCl (20 mL)，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供呈白色固體之3-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(760 mg, 75.24%產率)。MS (ESI) m/z 179.1 [M+H]+ 。 在0℃下向3-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(660 mg, 3.7mmol)於無水DCM (15 mL)中之溶液添加二乙基胺基三氟化硫(DAST) (2.98 g, 18.5 mmol)，在室溫下將所得之溶液攪拌16小時，然後添加水(20 mL)並將懸浮液分離。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供呈黃色油之3-(二氟甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(700 mg, 94.6%產率)。 向3-(二氟甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(700 mg, 3.5 mmol)於四氯甲烷(20 mL)中之溶液添加NBS (685 mg, 3.85 mmol)。將懸浮液加熱至85℃，歷時5分鐘及添加AIBN (180 mg, 1.05 mmol)。使混合物回流4小時，移除溶劑，及殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/ EA (自0%至3%)純化以提供2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯及3-(二氟甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(682 mg)之混合物。1 H NMR顯示比率為2:1。其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3 H)。 在室溫下向2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(682 mg, 1.59 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(203 mg, 1.586 mmol)及TEA (321 mg, 3.172 mmol)，及將混合物加熱至50℃，歷時16小時。將反應冷卻至室溫及移除溶劑。殘餘物係用水(5 mL)稀釋及在0℃下攪拌30 min。濾除所得之固體及用水(5 mL)清洗。在真空中乾燥該固體以提供呈黃色固體之(S)-4-(二氟甲基)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(350 mg, 81.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.77 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 17.6, 206.8 Hz, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.177-2.12 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H),1.87-1.80 (m,1H), 1.54-1.47 (m, 1H)。 使(S)-4-(二氟甲基)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(350 mg, 1.19 mmol)於具有2 mL DMSO及1滴水之氟苯(12 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁試劑(1.06 g, 2.49 mmol)，在80℃下將反應混合物攪拌16小時，及然後冷卻至室溫及添加5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液接著攪拌5 min。該所得之混合物係用DCM (15 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (20 mL)及鹽水清洗。有機層係於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型TLC (EA)純化以提供呈白色固體之標題化合物(50 mg, 19.1%產率)。MS (ESI) m/z 308.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.74 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H),2.06-1.99 (m,1H), 1.88-1.79 (m, 1H)。(S)-3-(1- 側氧基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 43) 將(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(1.00公克，3.09 mmol)溶於甲苯(12 mL)及水(3 mL)中。添加異丙烯基硼酸(1.10公克，2當量)，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，以與DCM (0.380公克，0.15當量)及K2 CO3 (1.30公克，9.41 mmol)錯合。在95℃下加熱反應，歷時16小時，濾過矽藻土，然後用EA及水處理，接著於矽膠上純化以提供呈褐色固體之(S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)異吲哚啉-1-酮(0.532公克，60%產率)。MS (ESI) m/z 285.3 [M+H]+ 。 在室溫下向 (S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)異吲哚啉-1-酮(250 mg, 0.880 mmol)於氟苯/DMSO (8 mL/0.8 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(784 mg, 1.85 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。有機層係於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠純化以提供呈白色固體之標題化合物(22 mg, 10%產率)。MS (ESI) m/z 299.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1 H), 7.53-7.65 (m, 3 H), 5.34 (s, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.61 (s, 2 H), 3.07 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 6 H)。(S)-3-(4- 異丙基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 45) 向(S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)異吲哚啉-1-酮(1.10公克，3.85 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液添加催化量之碳載鈀及在H2 (g)下將反應攪拌18小時。使該反應濾過矽藻土及蒸發溶劑以提供呈白色固體之(S)-4-異丙基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(1.09公克，93%產率)。MS (ESI) m/z 287.3 [M+H]+ 。 向 (S)-4-異丙基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(350 mg, 1.22 mmol)於ACN (16 mL)中之溶液添加21滴含水DMSO。使N2 (g)鼓泡進入該溶液中，歷時2 min，接著添加戴斯-馬丁試劑(1.09公克，2.57 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。有機層係於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上純化以提供呈白色固體之標題化合物(184 mg，產率：50%產率)。MS (ESI) m/z 301.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1 H), 7.53-7.55 (m, 3 H), 5.20 (m, 1H), 4.52 (s, 2 H), 3.08 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14-1.81 (m, 3H), 1.22 (d, 6H)。(S)-3-(4- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 46) 在室溫下向3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.07公克，12.3 mmol)於CCl4 (75 mL)中之溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (2.30公克，12.9 mmol)及AIBN (700 mg, 4.23 mmol)。在80℃下將懸浮液攪拌4小時，冷卻至室溫，及過濾。在真空下濃縮濾液以提供呈黃色油之2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.94公克，97%產率)。 在室溫下向2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.00 g, 4.04 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液添加TEA (1.47 g, 14.5 mmol)及(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮HCl鹽(663 mg, 4.04 mmol)。在70℃下將混合物攪拌3小時，冷卻至室溫及在真空下濃縮以提供粗產物，該粗產物係用DCM萃取及於矽膠上純化以提供呈白色固體之(S)-4-氟-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(558 mg，產率：53%產率)。MS (ESI) m/z 263.3 [M+H]+ 。 向(S)-4-氟-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(280 mg, 1.07 mmol)於ACN (12 mL)中之溶液中添加20滴含水DMSO。使N2 (g)鼓泡進入該溶液，歷時2 min，接著添加戴斯-馬丁試劑(0.952公克，2.24 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。有機層係於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠純化以提供呈白色固體之標題化合物(107 mg, 37%產率)。MS (ESI) m/z 277.3 [M+H]+ 。(S)-3-(5- 氟 -4- 甲基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 47) 在-20℃下向2, 2, 6, 6-四甲基哌啶(7.09 g, 50.22 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加正丁基鋰(31.4 mL, 50.22 mmol)，及將反應冷卻至-50℃。將3-溴-4-氟苯甲酸(5.0 g, 22.8 mmol)添加至THF (20 mL)中。在-50℃下將所得之溶液攪拌1 hr，將碘甲烷(12.9 g, 91.2 mmol)添加至THF (20 mL)中，及將反應混合物升溫至15℃，歷時30分鐘。該反應係用水(10 mL)中止，用1N HCl調整至pH= 3，及用EA (100 mL)萃取兩次。將經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸(5.2 g)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。 在0℃下向3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸(5.2 g, 22.32 mmol)於無水MeOH (100 mL)中之溶液添加亞硫醯氯(5.31g, 44.64 mmol)及使所得之溶液回流2小時。在真空下移除溶劑及殘餘物係藉由管柱層析術於矽膠上使用自0%至2%之EA /石油醚純化以提供呈黃色油之粗3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.86 g)。 向3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.86 g, 15.69 mmol)於四氯甲烷(150 mL)中之溶液添加NBS (3.35 g, 18.83 mmol)。將懸浮液加熱至85℃，歷時5 min及添加AIBN (1.35g, 7.85 mmol)。使混合物回流4小時，然後移除溶劑及殘餘物係藉由管柱層析術於矽膠上使用EA/石油醚(自0%至3%產率)純化以提供呈無色油之3-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.83 g, 36%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (dd, J =2.1, 6.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2 H), 3.96 (s, 3H)。 在室溫下向3-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.83 g, 5.65 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(723 mg, 5.65 mmol)及TEA (1.14 g, 11.3 mmol)。將混合物加熱至50℃，歷時16小時，冷卻至室溫，及移除溶劑。殘餘物係用水(30 mL)稀釋及用EA (50 mL)萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係用EA研磨以提供呈淺黃色固體之(S)-4-溴-5-氟-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(785 mg, 40.9%產率)。MS (ESI) m/z 341.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86-7.84 (m, 1H), 7.77-7.74 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 17.6, 84.0 Hz, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H)。 在室溫下向 (S)-4-溴-5-氟-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(400 mg, 1.18 mmol)於二噁烷/水(30mL/3 mL)中之溶液添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜己環(738 mg, 5.88 mmol)及磷酸鉀(751mg, 3.54 mmol)。懸浮液係用N2 (g)鼓泡2分鐘，然後添加Pd(dppf)Cl2 (173 mg, 0.236 mmol)及將混合物加熱至100℃，歷時16小時。將反應冷卻至室溫及移除溶劑。殘餘物係用水(10 mL)稀釋及用EA (20 mL)萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠管柱層析術以自40%至100%之EA /石油醚純化以提供呈淺黃色固體之(S)-5-氟-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(281 mg, 86.3%產率)。MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 4.4, 12.0Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 17.6, 74.0 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.29-1.26 (m, 1H)。 使(S)-5-氟-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(310 mg, 1.12 mmol)於具有5 mL DMSO及1滴水之氟苯(30 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁試劑(2.38 g, 5.62 mmol)及在80℃下將反應攪拌16小時。將反應冷卻至室溫及添加15 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (20 mL)及鹽水清洗。使有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度進行純化，以提供呈白色固體之標題化合物(40.6 mg, 12.5%產率)。MS (ESI) m/z 291.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.59 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.13- 2.00 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H)。(3S)-3-[(2S)-4- 第二丁基 -2- 異吲哚啉醯基 ]-2,7- 氮雜環庚二酮 ( 化合物 48) 使用上文針對化合物47描述之方法提供呈灰白色固體之標題化合物(0.012 g, 15%產率)。MS (M+1), 315。1H NMR (DMSO-d6) 10.7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.5 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H) 1,9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.9 (m, 6H)。(S)-3-(4-( 二甲基胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 49) 在室溫下向(S)-3-(4-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚-2,7-二酮(0.20 g, 0.73 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加碘甲烷(0.260 g, 1.83 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16 h，用水清洗，及用EA (15 mL x 2)萃取及經組合之有機溶液用鹽水(50 mL)清洗。使有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及在真空下移除溶劑以提供粗產物，該粗產物係藉由於EA中重結晶純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(0.020 g, 9%產率)。MS (ESI) m/z 302.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.7 (m, 1H),5.7 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1 H), 2.9 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.319-2.26 (s, 2H), 2.15-2.01 (m, 1 H), 1.84 (m, 1H)。(S)-2,2,2- 三氟乙酸 (2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 甲銨 ( 化合物 50) 在室溫下向3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0 g, 7.25 mmol)於CCl4 (50 mL)中之溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (1.42 g, 7.97 mmol)。將反應加熱至85℃，歷時5分鐘及添加AIBN (623 mg, 3.63 mmol)。在85℃下將反應攪拌16小時。冷卻至室溫，及濾除固體。濃縮濾液以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠管柱層析術以自0%至3%之EA /石油醚純化以提供呈黃色油之2-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲酯(1.22 g, 47.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz，1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz，1H), 7.04(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。 在室溫下向2-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲酯(1.22 g, 3.45 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(442 mg, 3.45 mmol)。然後添加TEA (697 mg, 6.9 mmol)，及將混合物加熱至60℃，歷時16小時。將反應冷卻至室溫及移除溶劑。殘餘物係用水(100 mL)稀釋。在室溫下將懸浮液攪拌20分鐘。濾除固體及該固體係用EA研磨以提供呈白色固體之(S)-4-碘-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(979 mg, 77.8%產率)。MS (ESI) m/z 371.0[M+H]+ 。 在室溫下向(S)-4-碘-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(1.7 g, 4.59 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(70 mL)中之溶液添加K4 [Fe(CN)6 ].3H2 O (1.94 g, 4.59 mmol)。懸浮液係用N2 (g)鼓泡2 min，添加Pd(dppf)Cl2 (335 mg, 0459 mmol)。在90℃下將反應加熱18小時，冷卻至室溫，及過濾。濾液係用水(40 mL)稀釋，及用EA (50 mL)萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物。該粗產物係藉由矽膠管柱層析術以自40%至100%之EA /石油醚純化以提供呈黃色固體之(S)-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-4-甲腈(481 mg, 39.1%產率)。MS (ESI) m/z 270.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 0.4， 7.6 Hz)，7.88-7.86 (m, 1H), 7.71（t, J = 7.6 Hz，1H），4.94-4.91（m,1H）, 4.85-4.71 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 1H)。 在0℃下向(S)-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-4-甲腈(430 mg, 1.59 mmol)於氟苯/ DMSO (30 mL/ 5 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(1.69 g, 3.99 mmol)。在85℃下將懸浮液加熱18小時，冷卻至室溫，及添加額外之戴斯-馬丁試劑(1.69 g, 3.99 mmol)及在85℃下將懸浮液加熱18小時。將反應冷卻至室溫，過濾，及將濾液添加至30 mL飽和水性硫代硫酸鈉中。在室溫下將懸浮液攪拌30 min及用DCM (50 mL)萃取兩次。經組合之有機層係用1/1 10%硫代硫酸鈉水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL x2)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠管柱層析術用自30%至75%之EA /石油醚溶析純化以提供呈白色固體之(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-甲腈(252 mg, 56%產率)。MS (ESI) m/z 305.9 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.75 (s, 1 H), 8.14 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 0.4，7.6 Hz)，7.74（t, J = 7.6 Hz，1H），5.28 (m, 1H), 4.80 - 4.68（m, 2H）, 3.13-3.05 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H)。 在室溫下向(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-甲腈(80 mg, 0.283 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加雷尼鎳(40 mg)，在H2 (g) (1 atm)下將懸浮液攪拌2小時。添加二碳酸二第三丁酯(Boc2 O) (73.9 mg, 0.339 mmol)，將該懸浮液攪拌2小時，過濾，及濃縮濾液以提供粗產物。藉由矽膠層析術以自30%至75%之EA /石油醚進一步純化以提供呈白色固體之((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甲基)胺甲酸(S)-第三丁酯(40 mg, 36.6%產率)。MS (ESI) m/z 388.2 [M+H]+ 。 在0℃下向((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甲基)胺甲酸(S)-第三丁酯(40 mg, 0.103 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。在室溫下將反應攪拌30 min，移除溶劑，及殘餘物係用水(3 mL)稀釋及用DCM (5 mL)萃取。凍乾水相以提供呈白色固體之標題化合物(18.5 mg, 62.5%產率)。MS (ESI) m/z 288.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.76 (s, 1 H), 8.27(s, 3H), 7.74-7.72 (m, 2H)，7.63-7.59 (m, 1H), 5.31-5.27（m, 1H）, 4.67 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H)。(R)-3-(4- 甲基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 51) 在室溫下向2,3二甲基苯甲酸甲酯(0.5 g, 3.05 mmol)於四氯化碳(25 mL)中之溶液添加NBS (0.569 g, 3.2 mmol)及AIBN (於丙酮中之.05 mL之12%)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，及過濾。在真空下移除溶劑以提供3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸鹽之澄清油，其無需進一步純化即可用於下一步驟中(0.738 g, 98%產率)。MS (ESI) m/z 244.2 [M+H]+ 。 在室溫下向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.730 g, 3.05 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加TEA (0.618 g, 6.1 mmol)及(R)-3-胺基氮雜環庚-2-酮HCl (0.502 g, 3.05 mmol)。在60℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，及將水添加至該反應混合物中，產物係用EA (20 mL)萃取兩次，然後用鹽水(50 mL)清洗，及用硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑，及粗材料係通過矽膠使用於DCM中之10% MeOH純化。組合含有產物之溶離份及在真空下移除溶劑以提供(R)-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.33 g，產率：42%產率)。MS (ESI) m/z 259.3 [M+H]+ 。 在室溫下使(R)-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.130 g, 0.500 mmol)於ACN/DMSO (6 mL/0.6 mL)中之溶液用N2 (g)鼓泡五分鐘，接著添加戴斯-馬丁試劑(0.448 g, 1.06 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，及所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。使有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由矽膠純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.3 g，產率：22%產率)。MS (ESI) m/z 273.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.9 (s, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.4 (m, 1H), 5.6 (m, 1 H), 4.7 (m, 1H), 4.3 (m,1H), 3.7 (m, 1H ), 3.0 (m, 1H), 2.9 (m, 1 H), 2.4 (m, 1H ), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H ), 1.6 (s, 3H)。(S)-N-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 52) 在室溫下向(S)-3-(4-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚-2,7-二酮(0.10 g, 0.37 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加乙酸酐(0.410 g, .41 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時，用水清洗，及用EA (15 mL x 2)萃取及經組合之有機溶液係用鹽水(50 mL)清洗。使有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及在真空下移除溶劑以提供粗產物，該粗產物係藉由於EA中重結晶純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.026 g，產率：26%產率)。MS (ESI) m/z 316.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.7 (m, 1H),5.7 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1 H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.319-2.26 (s, 2H), 2.15-2.01 (m, 1 H), 1.84 (m, 1H)。(S)-3-(1- 側氧基 -4- 丙基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 53) 將(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(1.00公克，3.09 mmol)溶於甲苯(12 mL)及水(3 mL)中。添加異丙基硼酸(1.10公克，2當量)，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，以與DCM (0.380公克，0.15當量)及K2 CO3 (1.30公克，9.41 mmol)錯合。在95℃下將反應混合物加熱16小時，冷卻至室溫，濾過矽藻土，及然後用EA及水萃取。於矽膠上純化以提供呈褐色固體之(S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-丙基異吲哚啉-1-酮(0.532公克，60%產率) (發生重排以提供直鏈類似物)。MS (ESI) m/z 287.3 [M+H]。 向 (S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-丙基異吲哚啉-1-酮(300 mg, 1.04 mmol)於ACN (14 mL)中之溶液添加18滴含水DMSO。使N2 (g)鼓泡進入2 min，接著添加戴斯-馬丁試劑(0.934公克，2.20 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。使有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，使該粗產物於矽膠上純化以提供呈白色固體之標題化合物(207 mg，產率：66%產率)。MS (ESI) m/z 301.3 [M+H]+ 。(S)-3-(4- 環丁基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 54) 將(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.30 g, 0.93 mmol)溶於甲苯(12 mL)及水(3 mL)中及添加環丁基硼酸(0.07 g, 1.39mmol)，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，以與DCM (0.113 g, 0.14 mmol)及K2 CO3 (0.20 g, 1.86 mmol)錯合。在100℃下將反應混合物加熱16小時，濾過矽藻土，及然後用EA及水處理。於矽膠上純化以提供呈褐色固體之(S)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)-4-(環丁基)異吲哚啉-1-酮(0.08公克，29%產率)。MS (ESI) m/z 299.2 [M+H]+ 。 在室溫下使(S)-4-環丁基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(0.08 g, 0.27 mmol)於ACN/DMSO (5 mL/0.5 mL)中之溶液經N2 (g)鼓泡五分鐘，接著添加戴斯-馬丁試劑(0.285 g, 0.67 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫及添加10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。使有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上純化以提供呈白色固體之標題化合物(10 mg，產率：11%產率)。MS (ESI) m/z 313.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1 H), 7.55 -7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 1H ), 5.25 (m, 1H), 4.51 (m, 2 H), 3.7 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.6 (m, 1H ), 2.39 (bm, 3H), 2.2-1.82 (m, 5 H), 1.8 (m, 2H)。(3S)-3-(4-( 第二丁基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 55) 向3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g, 21.83 mmol)於CCl4 (50 mL)中之溶液添加NBS (4.66 g, 26.19 mmol)及在80℃下將懸浮液加熱5 min。添加AIBN (1.88 g, 10.92 mmol)及在80℃下將該懸浮液攪拌16小時。將反應冷卻至室溫，過濾，及濃縮濾液以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用自0%至3%之EA /石油醚純化以提供呈無色油之3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.94 g, 74.1%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。 在0℃下向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0 g, 9.81 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(444 mg, 3.47 mmol)，接著添加TEA (1.98 g, 19.62 mmol)。在50℃下將懸浮液攪拌16小時，冷卻至室溫，及移除溶劑及殘餘物係用水(20 mL)稀釋。在室溫下將懸浮液攪拌30 min，過濾及濾餅係用水清洗，於真空中乾燥以提供呈白色固體之(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(1.93 g, 61.2%產率)。MS (ESI) m/z 325.0 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.2Hz ,1H), 7.47 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 3.3, 14.1Hz, 1H), 4.50 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.28-3.07 (m, 2H), 2.06-1.71 (m, 5H), 1.30-1.22 (m, 1H)。 在室溫下向(S)-4-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(700 mg, 2.17 mmol)於甲苯/水(50 mL/5 mL)中之之懸浮液添加(E)-丁-2-烯-2-基硼酸(474 mg, 2.60 mmol)，接著添加K2 CO3 (749 mg, 5.43 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (318 mg, 0.43 mmol)。在100℃下將混合物加熱18小時，冷卻至室溫，及移除溶劑。使殘餘物於矽膠上使用自0%至6%之MeOH / EA純化以提供呈淺黃色固體之(S,Z)-4-(丁-2-烯-2-基)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(478 mg, 74.0%產率)。MS (ESI) m/z 299.2 [M+H]+ 。 在室溫下向(S,Z)-4-(丁-2-烯-2-基)-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(200 mg, 0.671 mmol)於THF (12 mL)中之溶液添加Pd/C (200 mg)，在25℃下將懸浮液攪拌48小時，用水(10 mL)稀釋，及用EA (20 mL x2)萃取。過濾該懸浮液及濃縮濾液以提供呈無色膠之4-(第二丁基)-2-((S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(191 mg, 94.9%產率)。MS (ESI) m/z 301.2 [M+H]+ 。 向4-(第二丁基)-2-((S)-2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(191 mg, 0.637 mmol) 於氟苯/ DMSO (18 mL/3mL，於DMSO中之1滴水)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(675 mg, 1.592 mmol)。在80℃下將懸浮液加熱18小時，然後添加至飽和水性硫代硫酸鈉(10 mL)中。在0℃下將該懸浮液攪拌5 min，用DCM (30 mL x 2)萃取，及經組合之有機層係用10%硫代硫酸鈉水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液(1/1, 20 mL)，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物。於矽膠EA /石油醚自20%至69%上純化以提供呈白色固體之標題化合物(84 mg, 42.0%產率)。MS (ESI) m/z 315.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.74 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 5.25 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.57 (d, J = 18.0Hz, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J =7.2 Hz, 3H)。(S)-3-(5-( 胺基甲基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 TFA 鹽 ( 化合物 56) 向4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(4.0 g, 22.83 mmol)於CCl4 (150 mL)中之溶液添加NBS (4.88 g, 27.4 mmol)及在80℃下將懸浮液加熱5 min。添加AIBN (1.88 g, 11.42 mmol)及在80℃下將懸浮液攪拌16小時，冷卻至室溫及過濾。濃縮濾液以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用自0%至5%之EA/石油醚純化以提供呈白色固體之2-(溴甲基)-4-氰基苯甲酸甲酯(3.84 g, 66.9%產率)。 在室溫下向2-(溴甲基)-4-氰基苯甲酸甲酯(4.28 g, 16.85 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(2.59 g, 20.22 mmol)，接著添加TEA (3.40 g, 33.7 mmol)。在85℃下將懸浮液攪拌16小時，移除溶劑及殘餘物係用水(20 mL)稀釋。在室溫下將懸浮液攪拌30 min，過濾，及濾餅係用水清洗，在真空中乾燥以提供呈淺黃色固體之(S)-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(2.30 g, 44.2%產率)。MS (ESI) m/z 270.1 [M+H]+ 。 向(S)-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(500 mg, 1.86 mmol)於氟苯/DMSO (30 mL/5mL，於DMSO中之1滴水)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(1.97 g, 4.65 mmol)。在80℃下將懸浮液加熱18小時，然後添加至飽和水性硫代硫酸鈉(20 mL)中。在0℃下將該懸浮液攪拌5 min，用DCM (40 mL x 2)萃取，及經組合之有機層係用10%硫代硫酸鈉水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液(1/1, 50 mL)，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物。該粗產物係用EA (246 mg)研磨為白色固體。濃縮濾液及於矽膠上使用自20%至96%之EA /石油醚純化以提供呈白色固體之(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(49 mg，總計56.0%產率)。MS (ESI) m/z 284.1 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(1.1 g, 3.92 mmol)於THF (70 mL)中之溶液添加雷尼鎳(300 mg)，接著添加二碳酸二第三丁酯(Boc2 O) (1.03 g, 4.71 mmol)。在25℃下在H2 (g) (1 atm)下將懸浮液攪拌14小時。過濾該懸浮液，濾餅係用EA (10 mL)清洗，及濃縮經組合之濾液以提供粗產物。於矽膠上使用自0%至4%之MeOH / DCM純化以提供呈白色固體之((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸(S)-第三丁酯(870 mg, 57.2%產率)。MS (ESI) m/z 388.2 [M+H]+ 。 在0℃下向((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸(S)-第三丁酯(100 mg, 0.258 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL)及在室溫下將該溶液攪拌2小時。移除溶劑及殘餘物係用水(2 mL)稀釋及用DCM (3 mL)萃取。凍乾水層以提供呈白色固體之標題化合物(100 mg, TFA鹽)。MS (ESI) m/z 288.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H)。(S)-3-(6- 氟 -4- 甲基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環庚 -2,7- 二酮 ( 化合物 57) 在0℃下向5-氟-2-甲基苯甲酸(3.0 g, 19.5 mmol) 於硫酸(30 mL)中之溶液分批添加NBS (3.4 g, 19.5 mmol)。在0℃下將混合物攪拌3小時，加熱至室溫，及攪拌16小時。將該混合物緩慢倒入冰水內及用EA (60 mL x 3)萃取，用鹽水(80 mL)清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以提供呈黃色固體之粗3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸(4.2 g粗)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。 在室溫下向3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸(4.2 g粗) 於MeOH (16 mL)中之溶液添加亞硫醯氯(2.5 mL)。在70℃下將反應混合物攪拌3小時，冷卻至室溫及在真空下移除溶劑以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用石油醚/ EA = 50/1純化以提供呈黃色油之3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.3 g，產率：51%產率)。 在室溫下向3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0 g, 8.13 mmol)於CCl4 (20 mL)中之溶液添加NBS (2.2 g, 12.19 mmol)及AIBN ( 533 mg, 3.25 mmol)。在90℃下將懸浮液攪拌16小時，冷卻至室溫，及過濾。在真空下濃縮濾液以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用石油醚/ EA = 50/1純化以提供呈黃色油之3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.5 g，產率：96%)。 在室溫下向3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.0 g, 3.08 mmol)於DMF (14 mL)中之溶液添加TEA (622 mg, 6.16 mmol)及(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(474 mg, 3.70 mmol) (於2 mL DMF中)。在50℃下將混合物攪拌4小時，冷卻至室溫，及過濾。在真空下濃縮濾液以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用石油醚/ EA = 5/1至1/3純化以提供呈白色固體之(S)-4-溴-6-氟-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(430 mg，產率：34%產率)。MS (ESI) m/z 341.0 [M+H]+ 。 在室溫下向 (S)-4-溴-6-氟-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(200 mg, 0.58 mmol)於二噁烷/水(15mL/1.5 mL)中之溶液添加甲基硼酸(369 mg, 2.94 mmol)、磷酸鉀(374 mg, 1.76 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (86 mg, 0.12 mmol)。在真空下令懸浮液脫氣及用氮沖洗兩次。在100℃下將混合物攪拌4小時，冷卻至室溫，過濾及在真空下濃縮以獲得粗產物，該粗產物係於矽膠DCM / MeOH = 50/1至10/1上純化以提供呈黃色固體之(S)-6-氟-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(130 mg，產率：80%產率)。MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-6-氟-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1-酮(160 mg, 0.58 mmol)於氟苯/DMSO (10mL/1 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(615 mg, 1.45 mmol)。在80℃下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，及添加20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (30 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。使有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈白色固體之標題化合物(42 mg, 25%產率)。MS (ESI) m/z 291.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 5.28-5.24 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.10 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.319-2.26 (s, 1 H), 2.15-2.01 (m, 2 H), 1.84 (s, 1 H)。(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-N-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 58) 向4-胺基苯酚(2.8 g, 25.9 mmol)及(3-氯丙基)胺甲酸第三丁酯(5.0 g, 25.9 mmol)於DMF (120 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(2.1 g, 51.8 mmol)。在75℃下將反應混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，在真空下濃縮，及殘餘物係於矽膠上使用於石油醚中之1%至50% EA純化以提供呈棕色固體之(3-(4-胺基苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(4.45 g, 16.71 mmol, 65%產率)。MS (ESI) m/z 167.0 [M-Boc+H]+ 。 向3-胺基-N-(第三丁基)苯磺醯胺(6.1 g, 26.8 mmol)及2,4-二氯-嘧啶(2.0 g, 13.4 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液添加DIEA (3.5 g, 26.8 mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌72小時，冷卻至室溫，在真空下濃縮，及殘餘物係於矽膠上使用於石油醚中之20%至50% EA純化以提供呈黃色固體之N-(第三丁基)-3-((2-氯嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺(2.4 g, 7.04 mmol, 26%產率)。MS (ESI) m/z 340.9 [M+H]+ 。 向(3-(4-胺基苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(1.4 g, 4.1 mmol)及N-(第三丁基)-3-((2-氯嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺(1.1 g, 4.1 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液添加Pd(OAc)2 (91.4 mg, 0.41 mmol)及BINAP (510.0 mg, 0.82 mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，在真空下濃縮，及殘餘物係於矽膠上使用於石油醚中之20%至50% EA純化以提供呈棕色固體之(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(1.65 g, 2.89 mmol, 70%產率)。MS (ESI) m/z 571.1 [M+H]+ 。 在0℃下向(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(1.5 g, 2.6 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (10.0 mL)及在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在真空下移除溶劑，添加於THF (10 mL)中之氨，及所得之混合物係經過濾及乾燥以提供呈棕色固體之3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(1.2 g, 2.55 mmol, 90%產率)。MS (ESI) m/z 471.0 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-4-胺基-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(400.0 mg, 1.39 mmol)及TEA (351.5 mg, 3.48 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液緩慢添加2-氯乙醯氯(314.1 mg, 2.78 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，濃縮，及殘餘物係於矽膠上使用於石油醚中之20%至60% EA純化以提供呈白色固體之(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(422.0 mg, 1.16 mmol, 83%產率)。MS (ESI) m/z 380.9 [M+H2 O]+ 。 向(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(125 mg, 0.34 mmol)及3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(178.0 mg, 0.38 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液添加DIEA (87.7 mg, 0.68 mmol)。將反應攪拌16小時，冷卻至室溫，濃縮，及殘餘物係藉由製備型HPLC (0.5%銨/水及於水中之30% ACN)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(48.1 mg, 0.06 mmol, 18%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.82-8.80 (m, 1 H), 8.14-8.12 (m, 1 H), 8.03-8.01 (m, 2 H), 7.85-7.81 (m, 1 H), 7.59-7.54 (m, 5 H), 7.47-7.40 (m, 3 H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.21-6.20 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 2.8, 11.6 Hz, 1 H), 4.08-4.05 (m, 2 H), 3.37-3.30 (m, 2 H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 2.77-2.74 (m, 2 H), 2.16-2.18 (m, 7 H), 1.12 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z 797.9 [M+H]+ 。(S)-2-((3-((4-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺基 )-6-(3- 嗎啉基丙氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-N-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 59) 在0℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(1.5 g, 3.36 mmol)於無水DCM (200 mL)中之溶液添加AlCl3 (3.59 g, 26.89 mmol)。在40℃下將反應加熱8小時，冷卻至0℃，及添加飽和碳酸氫鈉。分離懸浮液及收集有機層。水層用DCM/MeOH (10:1)萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供呈黃色固體之4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-7-醇(320 mg, 22%產率)。MS (ESI) m/z 433.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.65 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 19.6 Hz, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.76-2.64 (m, 5 H), 2.50-2.44 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 2 H)。 在室溫下向4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-7-醇(300 mg, 0.694 mmol) 於DMF (8 mL)中之溶液添加(3-氯丙基)胺甲酸第三丁酯(201 mg, 1.042 mmol)，接著添加K2 CO3 (191 mg, 1.39 mmol)。在70℃下將懸浮液加熱4小時，冷卻至室溫，及添加水(10 mL)。該懸浮液用DCM (15 mL)萃取兩次，使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以提供呈白色固體之(3-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(116 mg, 28.4%產率)及回收4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-7-醇(147 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.14 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.82-7.80 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.24-4.14 (m, 4 H), 3.61 (s, 4 H), 3.17-3.12 (m, 3 H), 2.56 -2.44 (m, 5 H), 2.02-2.00 (m, 2 H), 1.93-1.89 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H)。 在0℃下向 (3-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(96 mg, 0.163 mmol) 於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl /MeOH (2 mL)，及在室溫下將所得之溶液攪拌1 hr。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供7-(3-胺基丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(85 mg, 100%產率)，其可直接用於下一步驟中。 在室溫下向7-(3-胺基丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(80 mg, 0.163 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加DIEA (42.6 mg, 0.326 mmol)，接著添加(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(65 mg, 0.180 mmol)。在60℃下將所得之溶液加熱16小時，冷卻至室溫，移除溶劑，及殘餘物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化以提供呈白色固體之標題化合物(30 mg, 22.6%產率)。MS (ESI) m/z 816.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.79-7.74 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.07 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1 H), 4.33-4.31 (m, 2 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 3.59-3.50 (m, 5 H), 3.20-3.04 (m, 3 H), 2.86-2.79 (m, 3 H), 2.68-2.58 (m, 3 H), 2.48-2.44 (m, 2 H), 2.38 (s, 4 H), 2.03-1.94 (m, 4 H), 2.76-2.64 (m, 5 H), 2.50-2.44 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 2 H)。(S)-N1-(4-(2-((4-(2- 氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 ) 丁基 )-N4-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 琥珀醯胺 ( 化合物 60) 在室溫下向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(2.0 g, 9.5mmol)於DMF (80 mL)中之溶液添加2-溴乙酸第三丁酯(2.78 g, 14.24 mmol)及Cs2 CO3 (6.20 g, 19 mmol)。在100℃下將混合物加熱16小時，冷卻至室溫，及移除溶劑。殘餘物係用水(50 mL)稀釋及用EA (60 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由層析術於矽膠上用石油醚/ EA (20/1至10/1)溶析純化以提供呈黃色油之2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)乙酸第三丁酯(0.9 g, 29.2%產率)。MS (ESI) m/z 325.1[M+H]+ 。 在0℃下向2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)乙酸第三丁酯(0.9 g, 2.78 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (7 mL)，及然後在室溫下將所得之溶液攪拌4小時。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供粗2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)AcOH (0.6 g, 80.2%產率)，其可直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 269.0 [M+H]+ 。 在室溫下向2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)AcOH (300 mg, 1.12 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁酯(421 mg, 2.24 mmol)，接著添加1-羥基苯并三唑(HOBt) (182 mg, 1.34 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (256 mg, 1.34 mmol)及DIEA (289 mg, 2.24 mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時，及然後添加水(20 mL)及懸浮液係用EA (30 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由層析術於矽膠上用石油醚/ EA (1/1至1/2)溶析純化以提供呈白色固體之(4-(2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(145 mg, 22.2%產率)。MS (ESI) m/z 439.0[M+H]+ 。 在0℃下向(4-(2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(175 mg, 0.4 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (2 mL)，及然後在室溫下將所得之溶液攪拌2小時。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供N-(4-胺基丁基)-2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)乙醯胺(130 mg, 96.2%產率)，其可直接用於下一步驟中。 使於亞硫醯氯(5 mL)中之4-(芐氧基)-4-側氧基丁酸(300 mg, 1.44 mmol)之溶液回流1.5小時。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供呈黃色油之4-氯-4-側氧基丁酸芐酯(320 mg，粗)。 將(S)-3-(4-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚-2,7-二酮(200 mg, 0.732 mmol)溶解於吡啶(3 mL)中及冷卻至0℃及然後緩慢添加4-氯-4-側氧基丁酸芐酯於DCM (1 mL)中之溶液。在室溫下將所得之溶液攪拌16小時，然後移除溶劑及殘餘物係藉由製備型TLC (EA)純化以提供呈白色固體之4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(S)-芐酯(200 mg, 58.9%產率)。MS (ESI) m/z 464.2 [M+H]+ 。 在室溫下向4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(S)-芐酯(170 mg, 0.367 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加Pd-C (10%之內容物，50 mg)。在真空下使懸浮液脫氣及用氫淨化兩次。在室溫下將混合物攪拌2.5小時，過濾，及濃縮濾液以提供呈黃色固體之(S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(150 mg，粗，~100%產率)。MS (ESI) m/z 374.2[M+H]+ 。 在室溫下向(S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(70 mg, 0.187 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加N-(4-胺基丁基)-2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)乙醯胺(63 mg, 0.187 mmol)，然後添加1-羥基苯并三唑(HOBt) (38 mg, 0.281mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (54 mg, 0.281mmol)及DIEA (72 mg, 0.561 mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時。添加水(5 mL)及懸浮液係用DCM (10 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈白色固體之標題化合物(25.5 mg, 19.8%產率)。MS (ESI) m/z 693.9[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.97-7.95 (m, 1 H), 7.88-7.85 (m, 4 H),7.48-7.44 (m, 3 H), 7.38-7.27 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.26 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1 H), 4.48 (q, J =17.6 Hz, 2 H), 3.89 (d, J =5.6 Hz, 2 H), 3.12- 3.01 (m, 5 H), 2.73-2.55 (m, 3 H), 2.43-2.39 (m, 2 H), 3.12-3.01 (m, 5 H), 2.73-2.55 (m, 3 H), 2.43-2.39 (m, 2 H), 2.05-1.82 (m, 4 H), 1.38 (s, 4 H)。(S)-N1-(4-(2-((4-(2- 氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 ) 丁基 )-N4-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 琥珀醯胺 ( 化合物 61) 將(S)-4-胺基-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(350 mg, 1.22 mmol)溶解於吡啶(5 mL)中及冷卻至0℃，及然後添加4-氯-4-側氧基丁酸芐酯之溶液(500 mg, 2.44 mmol)。在105℃攪拌所得之溶液，冷卻至室溫，然後移除溶劑及殘餘物係用水(10 mL)稀釋，用DCM (20 mL)萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係用EA (5 mL)研磨以提供呈淺黃色固體之4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(S)-芐酯(500 mg, 85.9%產率)。 在室溫下向(S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸芐酯(200 mg, 0.419mmol)於THF/DCM (10 mL/ 2 mL)中之溶液添加Pd-C (10%之內容物，50 mg)。過濾懸浮液及濃縮濾液以提供呈黃色固體之(S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(162 mg，粗，~100%產率)。MS (ESI) m/z 388.1[M+H]+ 。 在室溫下向 (S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(92 mg, 0.237mmol) 於DMF (8 mL)中之溶液添加N-(4-胺基丁基)-2-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)胺基)乙醯胺(80 mg, 0.237mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt) (48 mg, 0.356 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (68 mg, 0.356 mmol)及DIEA (91 mg, 0.711mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時，然後添加水(5 mL)及懸浮液係用DCM (10 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由如本文先前描述之製備型HPLC純化，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(34.7 mg, 20.4%產率)。MS (ESI) m/z 707.9[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.46-7.97 (m, 1 H), 7.88-7.83 (m, 4 H), 7.80 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J =7.2 Hz, 1 H),7.48-7.37 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.21 (dd, J =3.2, 12.0 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.14-3.07 (m, 5 H), 2.68-2.65 (m, 3 H), 2.55-2.52 (m, 1 H), 2.50-2.45(m, 2 H), 2.43-2.41 (m, 1 H), 2.13- 1.96(m, 2 H), 1.38 (s, 4 H)。呈黃色固體之 (S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-N-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 乙醯胺 (26.9 mg, 34% 產率 ) 。 ( 化合物 62) 向3-胺基-N-(第三丁基)苯磺醯胺(3.4 g, 14.9 mmol)及2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(608.0 mg, 3.7 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液添加DIEA (955.0 mg, 7.4 mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌72小時，冷卻至室溫，濃縮，及殘餘物係於矽膠上使用於石油醚中之20%至50% EA純化以提供呈黃色固體之N-(第三丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺(544.0 mg, 41%產率)。MS (ESI) m/z 355.0 [M+H]+ 。 向N-(第三丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺(318.0 mg, 0.896 mmol)及(3-(4-胺基苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(239.5 mg, 0.896 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之溶液添加乙酸鈀(20.1 mg, 0.090 mmol)，接著添加BINAP (111.8 mg, 0.180 mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16小時。濃縮該混合物，殘餘物係於矽膠上使用於石油醚中之20%至50% EA純化以提供呈黃色固體之(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(346.3 mg, 66%產率)。MS (ESI) m/z 585.1 [M+H]+ 。 在0℃下向(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(219.3 mg, 0.38 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (2.0 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，在真空下移除溶劑，及添加於THF (5.0 mL)中之氨。過濾所得之混合物並乾燥以得到呈棕色固體之3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(161.6 mg, 89%產率)。MS (ESI) m/z 485.1 [M+H]+ 。 向(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(35.0 mg, 0.1 mmol)及3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(48.4 mg, 0.1 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加DIEA (25.8 mg, 0.2 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，濃縮，及殘餘物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈黃色固體之(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基)-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(26.9 mg, 34%產率)。MS (ESI) m/z 798.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13-8.12 (m, 2 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 7 H), 6.80-6.78 (m, 2 H), 5.24 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1 H), 4.59-4.44 (m, 2 H), 3.10-3.02 (m, 2 H), 2.76-2.71 (m, 2 H), 2.58-2.57 (m, 2 H), 2.51-2.50 (m, 2 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.91-1.85 (m, 3 H), 1.81-1.78 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 1 H) , 1.12 (s, 9 H)。 向(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(102.0 mg, 0.28 mmol)及3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(163.0 mg, 0.34 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液添加DIEA (72.2 mg, 0.56 mmol)。在60℃下將反應攪拌16小時，冷卻至室溫，濃縮，及殘餘物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈黃色固體之標題化合物(26.1 mg, 11%產率)。MS (ESI) m/z 811.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1 H), 8.82-8.80 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.53 (s, 2 H), 8.15-8.12 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85-7.81 (m, 1 H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 4 H), 6.77-6.75 (m, 2 H), 5.18 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.05-4.02 (m, 2 H), 3.41-3.36 (m, 3 H), 3.30-3.27 (m, 2 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.76-2.62 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 1.94-1.83 (m, 4 H), 1.12 (s, 9 H)。(S)-N1-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 )-N4-(4-(2-((1-(4-(3- 側氧基 -9- 苯基 -2,3- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [3,4-f][1,6] 萘啶 -8- 基 ) 苯基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 ) 丁基 ) 琥珀醯胺 ( 化合物 63) 在室溫下向(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁酯(500 mg, 2.657 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TEA (537 mg, 5.314 mmol)及將所得之溶液冷卻至0℃。緩慢添加2-氯乙醯氯(327 mg, 2.923mmol)及將所得之溶液升溫至室溫及攪拌2小時。在真空下移除溶劑及殘餘物係用水(10 mL)稀釋及用DCM (20 mLx2)萃取。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供呈棕色固體之粗產物。該粗產物係用EA (5 mL)研磨及過濾，以提供呈淺黃色固體之(4-(2-氯乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(420 mg, 59.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.72 (s, 1 H), 4, 62(s, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.33 (q, 2 H), 3.17-3.08 (m, 4 H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。 在室溫下向8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮(400 mg, 0.90 mmol)於DMF (9 mL)中之溶液添加(4-(2-氯乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(239 mg, 0.90 mmol)。然後添加DIEA (275 mg, 1.806 mmol)，及將混合物加熱至110℃，歷時16小時，冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，及殘餘物係於矽膠上藉由用DCM/MeOH (自0%至10%)溶析純化以提供呈淺黃色固體之(4-(2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(278 mg, 48.5%產率)。 在0℃下向(4-(2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(278 mg, 0.44 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (2 mL)，及然後在室溫下將所得之溶液攪拌1 hr。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供N-(4-胺基丁基)-2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙醯胺(250 mg, 100%產率)，其可直接用於下一步驟中。 在室溫下向N-(4-胺基丁基)-2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙醯胺(125 mg, 0.23 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加(S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(87 mg, 0.23 mmol)，然後添加1-羥基苯并三唑(HOBt) (47 mg, 0.351mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (67 mg, 0.351mmol)及DIEA (91 mg, 0.702mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時。懸浮液係用EA (15 mL x 2)萃取，經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈白色固體之標題化合物(12.2 mg, 5.86%產率)。MS (ESI) m/z 891.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.78 (s, 1 H), 9.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 11 H), 6.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.26 (dd, J =4.4, 10.8 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J =16.8, 39.2 Hz, 2 H), 3.09 - 3.03 (m, 6 H), 2.68 (s, 2H), 2.65-2.56 (m, 3H), 2.46-2.41 (m, 2 H), 2.26- 2.21 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 2 H), 1.91 (s, 1 H), 1.36 (s, 4H)。(S)-N1-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 )-N4-(4-(2-((1-(4-(3- 側氧基 -9- 苯基 -2,3- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [3,4-f][1,6] 萘啶 -8- 基 ) 苯基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 ) 丁基 ) 琥珀醯胺 ( 化合物 64) 在室溫下向N-(4-胺基丁基)-2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙醯胺(125 mg, 0.23 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加(S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(90 mg, 0.23 mmol)、HOBt (47 mg, 0.351 mmol)、EDCI (67 mg, 0.351mmol)及DIEA (91 mg, 0.702 mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時，然後添加水(10 mL)及懸浮液係用EA (15 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由如本文先前描述之製備型HPLC純化，以提供呈白色固體之標題化合物(17.5 mg, 8.3%產率)。MS (ESI) m/z 905.0[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1 H), 9.70 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 8.36 (s, 1 H), 7.87 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz ,1H), 7.34-7.28 (m, 11 H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz,1H ), 5.19 (dd, J =3.2, 12.0 Hz, 1 H), 3.06- 3.01 (m, 6 H), 2.67-2.61 (m, 5H), 2.44 - 2.40 (m, 2 H), 2.25- 2.22 (m, 3H), 2.12-2.09 (m, 4H), 2.01- 1.94 (m, 2 H), 1.68-1.63 (m, 1 H), 1.35 (s, 4H)。(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-N-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 65) 在0℃下向(S)-3-(4-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚-2,7-二酮(160 mg, 0.586 mmol)於THF/DCM (5 mL/3 mL)中之溶液添加TEA (147 mg, 1.465 mmol)，接著添加2-氯乙醯氯(132 mg, 1.17 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，移除溶劑及殘餘物係於矽膠上藉由自0%至3%之DCM/MeOH純化以提供呈淺黃色固體之(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(170 mg, 83.3%產率)。MS (ESI) m/z 350.1 [M+H]+ 。 在室溫下向3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(125 mg, 0.226 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加DIEA (68 mg, 0.532 mmol)，接著添加(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(99 mg, 0.266 mmol)。在60℃下將反應混合物加熱16小時，冷卻至室溫，然後移除溶劑及殘餘物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈白色固體之標題化合物(20 mg, 9.6%產率)。MS (ESI) m/z 784.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.71(s, 1 H), 9.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59-7.40 (m, 8H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1 H), 4.56 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.33-1.96 (m, 5H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.12 (s, 9H)。(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-N-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 66) 向3-胺基-N-(第三丁基)苯磺醯胺(3.4 g, 14.9 mmol)及2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(608.0 mg, 3.7 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液添加DIEA (955.0 mg, 7.4 mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌72小時，冷卻至室溫，濃縮，及殘餘物係於矽膠上使用20%至50% EA/石油醚純化以提供呈黃色固體之N-(第三丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺(544.0 mg, 41%產率)。MS (ESI) m/z 355.0 [M+H]+ 。 向N-(第三丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺(318.0 mg, 0.896 mmol)及(3-(4-胺基苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(239.5 mg, 0.896 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之溶液添加乙酸鈀(20.1 mg, 0.090 mmol)，接著添加BINAP (111.8 mg, 0.180 mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，濃縮，及殘餘物係於矽膠上使用20%至50% EA/石油醚純化以提供呈黃色固體之(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(346.3 mg, 66%產率)。MS (ESI) m/z 585.1 [M+H]+ 。 在0℃下向(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(219.3 mg, 0.38 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (2.0 mL)及在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，及添加於THF (5.0 mL)中之氨。過濾所得之混合物並乾燥以得到呈棕色固體之3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(161.6 mg, 89%產率)。MS (ESI) m/z 485.1 [M+H]+ 。 向(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(35.0 mg, 0.1 mmol)及3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(48.4 mg, 0.1 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加DIEA (25.8 mg, 0.2 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，濃縮，及殘餘物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈黃色固體之標題化合物(26.9 mg, 34%產率)。MS (ESI) m/z 798.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13-8.12 (m, 2 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 7 H), 6.80-6.78 (m, 2 H), 5.24 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1 H), 4.59-4.44 (m, 2 H), 3.10-3.02 (m, 2 H), 2.76-2.71 (m, 2 H), 2.58-2.57 (m, 2 H), 2.51-2.50 (m, 2 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.91-1.85 (m, 3 H), 1.81-1.78 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 1 H) , 1.12 (s, 9 H)。(2R,3S,4R,5S)-3-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-4- 氰基 -N-(4-((4-((2-((2-((S)-2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 ) 丁基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲氧基苯基 )-5- 新戊基吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 67) 在0℃下向(S)-2-氯-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(50 mg, 0.138 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加DIEA (36 mg, 0.28 mmol)，接著添加(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁酯(29 mg, 0.15 mmol)。在50℃下將反應混合物加熱16小時，冷卻至室溫，移除溶劑，及殘餘物係藉由製備型TLC (石油醚: EA = 1:2)純化以提供呈白色固體之(4-((2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)胺甲酸(S)-第三丁酯(40 mg, 56.3%產率)。MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+ 。 在0℃下向(4-((2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)胺甲酸(S)-第三丁酯(40 mg, 0.096 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)，及在室溫下將所得之溶液攪拌1 hr。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供(S)-2-((4-胺基丁基)胺基)-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(30 mg, 93.7%產率)，其可直接用於下一步驟中。 在室溫下向(S)-2-((4-胺基丁基)胺基)-N-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(30 mg, 0.072 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加4-((2R,3S,4R,5S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(30 mg, 0.048 mmol)、HOBt (9.8 mg, 0.072 mmol)、EDCI (13.8 mg, 0.072 mmol)、DIEA (18.5 mg, 0.144 mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時，用EA (15 mL x 2)萃取，及經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由如本文先前描述之製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((4-((2-((2-((S)-2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)胺甲醯基)-2-甲氧基苯基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(8.6 mg, 10.5%產率)。MS (ESI) m/z 1012.8[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.81 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.27(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz ,1 H), 7.75-7.73 (m, 1 H), 7.59-7.33 (m, 9 H), 5.20-5.16 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.39-4.33 (m, 1 H), 3.99-3.89 (m, 1 H), 3.87 (s, 4 H), 3.28-3.09 (m, 3 H), 2.67-2.56 (m, 5 H), 2.09-1.83 (m, 5 H), 1.67-1.45 (m, 5 H), 1.30-1.25 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.87-0.83 (m, 1 H)。2-((S)-4-(4- 氯苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮雜環庚烯 -6- 基 )-N-(4-(2-((2-((S)-2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 ) 丁基 ) 乙醯胺 ( 化合物 68) 在0℃下向(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁酯(500 mg, 2.65 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液添加TEA (535 mg, 5.30 mmol)，接著添加2-溴化乙醯氯(460 mg, 2.92 mmol)。然後在室溫下將反應攪拌2小時，移除溶劑及殘餘物係用水(10 mL)稀釋。懸浮液係用DCM (20 mL)萃取兩次，使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用自4:1至1:1之石油醚:EA純化以提供呈黃色固體之(4-(2-溴乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(410 mg, 80.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.64 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.35-3.29 (m, 2 H), 3.17- 3.14 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H)。 在85℃下將4-甲氧基異苯并呋喃-1,3-二酮(2.1 g, 11.8 mmol)及(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(1.51 g, 11.8 mmol)於ACN/AcOH (17 mL/ 23 mL)中之懸浮液加熱16小時。將反應冷卻至室溫及添加AcOH (10 mL)及NaOAc (2.6 g, 29.5 mmol)。將該懸浮液加熱至8℃，歷時24小時，冷卻至室溫，及移除溶劑。殘餘物係用水(20 mL)稀釋，攪拌20 min，過濾，及在真空下乾燥濾餅以提供呈淺黃色固體之(S)-4-甲氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.13 g, 67.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.37-3.26 (m, 2 H), 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.17-2.14 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.92-1.88 (m, 1 H), 1.74-1.58 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 289.1 [M+H]+ 。 向(S)-4-甲氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.13 g, 7.4 mmol)於DCM/DMSO (100 mL/10 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁(8.31g, 19.6 mmol)。將懸浮液加熱至80℃，歷時16小時，冷卻至室溫，及添加30 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (50 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (250 mL)及鹽水清洗。使有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物。所得之化合物係用MeOH (20 mL)研磨兩次以提供呈白色固體之(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-甲氧基異吲哚啉-1,3-二酮(1.3 g, 58.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1 H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) 7.51(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J = 2.8, 11.6 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.17-3.06 (m, 1 H), 2.68- 2.61 (m, 1 H), 2.54-2.51 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.85 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 303.1 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-甲氧基異吲哚啉-1,3-二酮(200 mg, 0.66 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加於DCM (3 mL)中之BBr3 (1.65 g, 6.6 mmol)。在室溫下將反應攪拌1 hr，用冰-水中止，及分離有機層及水相係用DCM萃取。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供呈白色固體之(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(170 mg, 89.5%產率)。MS (ESI) m/z 289.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.11 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H), 7.70-7.62 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1 H), 3.15-3.06 (m, 1 H), 2.69- 2.60 (m, 1 H), 2.53-2.50 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.98-1.85 (m, 2 H)。 在室溫下向(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(379 mg, 1.32 mmol)於ACN (30 mL)中之溶液添加(4-(2-溴乙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(447 mg, 1.45 mmol)及DIEA (510 mg, 3.96 mmol)。將懸浮液加熱至80℃，歷時16小時，冷卻至室溫，及移除溶劑。添加水(30 mL)及懸浮液係用EA (40 mL)萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上用石油醚:EA (20%至90%)溶析純化以提供呈黃色固體之(4-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺基)丁基)胺甲酸(S)-第三丁酯(320 mg, 47%產率)。MS (ESI) m/z 517.2 [M+H]+ 。 在0℃下向(4-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺基)丁基)胺甲酸(S)-第三丁酯(100 mg, 0.194 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)，及在室溫下將所得之溶液攪拌2小時。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供(S)-N-(4-胺基丁基)-2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺(81 mg, 100%產率)，其可直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 417.1 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-N-(4-胺基丁基)-2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺(81 mg, 0.195 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜環庚烯-6-基)乙酸(79 mg, 0.195 mmol)、2-(7-Aza-1H-benzo三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU) (112 mg, 0.293 mmol)及DIEA (76 mg, 0.585 mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時，用EA (20 mL x 2)萃取，及經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈白色固體之標題化合物(49.4 mg, 32.3%產率)。MS (ESI) m/z 798.9[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.62 (s, 1 H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.82-7.78 (m, 1 H), 7.49-7.38 (m, 6 H), 5.18 (dd, J = 2.8, 12 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.52-4.48 (m, 1 H), 3.27-3.08 (m, 7 H), 2.69-2.66 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.11-2.04 (m, 1 H), 2.00-1.83 (m, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 1.47 (s, 4 H)。(S)-(R)-1-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基戊醯基 ) 哌啶 -2- 羧酸 3-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1-(3-(4-((4-(2-((2-((S)-2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 ) 丁基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁醯胺基 ) 苯基 ) 丙酯 ( 化合物 69) 在室溫下向(S)-(R)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基戊醯基)哌啶-2-羧酸1-(3-胺基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酯(90 mg, 0.172mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加二氫呋喃-2,5-二酮(103 mg, 1.03 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(21 mg, 0.172 mmol)，及在室溫下將反應攪拌16小時。該反應係用水(10 mL)稀釋及用DCM (20 mL)萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供呈黃色膠之4-((3-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基戊醯基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯基)胺基)-4-側氧基丁酸(110 mg, 100%產率)。MS (ESI) m/z 625.0 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-N-(4-胺基丁基)-2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺(56mg, 0.13 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加4-((3-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基戊醯基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯基)胺基)-4-側氧基丁酸(63 mg, 0.10 mmol)、HOBt (21mg, 0.15 mmol)、EDCI (29 mg, 0.15 mmol)及DIEA (50 mg, 0.39 mmol)。在室溫下將所得之混合物攪拌16小時，然後添加水(10 mL)及懸浮液係用EA (20 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈白色固體之標題化合物(18.3 mg, 17.9%產率)。MS (ESI) m/z 1023.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.81 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 7.93(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.84-7.28 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76-6.74 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1 H), 5.20-5.12 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.29-3.25 (m, 2 H), 3.24-3.22 (m, 4 H), 3.08-3.02 (m, 3 H), 2.67-2.63 (m, 1 H), 2.39-2.36 (m, 2 H), 2.22-2.20 (m, 1 H), 2.13-1.97 (m, 5 H), 1.90-1.88 (m, 1 H), 1.67-1.57 (m, 5 H), 1.42-1.39 (m, 4 H), 1.33-1.29 (m, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.04 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。(S)-(R)-1-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基戊醯基 ) 哌啶 -2- 羧酸 3-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1-(3-(1-((2-((S)-2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 氧基 )-2,18- 二側氧基 -7,10,13- 三氧雜 -3,17- 二氮雜廿一烷醯胺基 ) 苯基 ) 丙酯 ( 化合物 70) 在室溫下向(1-溴-2-側氧基-7,10,13-三氧雜-3-氮雜十六碳-16-基)胺甲酸第三丁酯(184 mg, 0.416 mmol)及(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg, 0.347 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加DIEA (134 mg, 1.04 mmol)。將反應混合物加熱至80℃及攪拌16小時，移除溶劑及殘餘物係於矽膠上使用自30%至100%之石油醚/EA純化以提供呈白色油之(1-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-2-側氧基-7,10,13-三氧雜-3-氮雜十六碳-16-基)胺甲酸(S)-第三丁酯(100 mg, 44.6%產率)。MS (ESI) m/z = 649 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) d: 10.82 (s, 1 H), 7.93 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.51 - 3.40 (m, 12 H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.16 - 3.08 (m, 1 H), 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.70 - 2.61 (m, 1 H), 2.12 - 2.06 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 2 H), 1.92 - 1.85 (m, 1 H), 1.67 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H)。 在0℃下向(S)-(1-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-2-側氧基-7,10,13-三氧雜-3-氮雜十六碳-16-基)胺甲酸第三丁酯(100 mg, 0.1538 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)及將混合物升溫至室溫及攪拌2小時。所需質量值[m/z = 549, M+H+ ]係藉由LC-MS偵測，及殘餘物係在移除溶劑後直接用於下一步驟中。 在室溫下向(S)-N-(3-(2-(2-(3-胺基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺(84 mg, 0.1488 mmol)及4-((3-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基戊醯基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯基)胺基)-4-側氧基丁酸(70 mg, 0.112 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加DIEA (43.29 mg, 0.336 mmol)、HOBt (22.66 mg, 0.168 mmol)及EDCI (32.21 mg, 0.168 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時，用水稀釋及用EA萃取兩次。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型HPLC，使用5微米C18管柱及於水中之0.1% TFA及於乙腈中之0.1% TFA以95%至5%水性TFA之梯度純化，以提供呈白色固體之標題化合物(16 mg, 12.4%產率)。MS (ESI) m/z = 1155 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) d: 10.81 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 7.93 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.51 - 7.39 (m, 3 H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77(s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.64 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.20 - 5.14 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 3.73 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 9 H), 3.24 - 3.16 (m, 6 H), 3.10-3.06 (m, 4 H), 2.71 - 2.66 (m, 3 H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.23 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.12 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.00 (t, J = 9.2 Hz, 3 H), 1.69 - 1.59 (m, 10 H), 1.24 (s, 2 H), 1.16 (d, J = 9.2 Hz, 6 H), 1.04 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。2-((S)-4-(4- 氯苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮雜環庚烯 -6- 基 )-N-(2-(2-((2-((S)-2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 乙醯胺 ( 化合物 71) 在室溫下向(S)-4-胺基-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(105 mg, 0.366 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加(2-(2-溴乙氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(117 mg, 0.439 mmol)，接著添加K2 CO3 (101 mg, 0.732 mmol)。在80℃下將混合物加熱18小時，用水(10 mL)稀釋，及用EA (20 mL x 2)萃取。濃縮經組合之有機層以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用自20%至60%之EA/石油醚純化以提供呈黃色膠之(2-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙基)胺甲酸(S)-第三丁酯(85 mg, 49.1%產率)。MS (ESI) m/z 475.2 [M+1]+ 。 在0℃下向(2-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙基)胺甲酸(S)-第三丁酯(85 mg, 0.179 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 hr，移除溶劑，及在真空下乾燥殘餘物以提供呈黃色膠之(S)-4-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(67 mg, 100%產率)。MS (ESI) m/z 375.2 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-4-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(67 mg, 0.179 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-6-基)乙酸(71.5 mg, 0.179 mmol)，接著添加HATU (102 mg, 0.268 mmol)及DIEA (69 mg, 0.536 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時，移除溶劑及殘餘物係藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(38.1 mg, 28.1%產率)。MS (ESI) m/z 756.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 5.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 5H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 3H), 1.62 (s, 3H)。2-((S)-4-(4- 氯苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮雜環庚烯 -6- 基 )-N-(2-(2-(2-(2-((2-((S)-2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 乙醯胺 ( 化合物 72) 向4-硝基異苯并呋喃-1,3-二酮(3.0 g, 15.54 mmol)於AcOH (70 mL)及ACN (50 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(1.99 g, 15.54 mmol)。在85℃下將混合物攪拌16小時，然後添加NaOAc (3.82 g, 46.62 mmol)及在85℃下將混合物攪拌24小時，然後冷卻至室溫，及在真空下移除溶劑。殘餘物係用水稀釋及攪拌30分鐘。過濾及乾燥所得之固體以提供呈白色固體之(S)-4-硝基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.6 g, 34%產率)。MS (ESI) m/z = 304 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-4-硝基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.6 g, 5.28 mmol)於1,2-二氯乙烷(50 mL)、DMSO (5 mL)及1滴水中之溶液添加戴斯-馬丁(5.6 g, 13.2 mmol)。將反應混合物加熱至80℃，歷時16小時，添加戴斯-馬丁(2.24 g, 5.28 mmol)，及在80℃下將混合物攪拌16小時。將懸浮液冷卻至室溫，過濾及濾液係用飽和水性硫代硫酸鈉處理及在0℃下攪拌30 min。所得之混合物係用DCM萃取兩次及經組合之有機層係用1/1碳酸氫鈉(飽和)/硫代硫酸鈉(10%)及鹽水清洗，乾燥，過濾及濃縮以提供(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-硝基異吲哚啉-1,3-二酮(1.66 g, 99.4%產率)。MS (ESI) m/z = 318 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-硝基異吲哚啉-1,3-二酮(1.46 g, 4.6 mmol)於MeOH (300 mL)及DMF (80 mL)中之溶液添加Pd/C (440 mg)。反應容器係用H2 淨化兩次及在室溫下攪拌2小時，濾過矽藻土，及在減壓下濃縮。殘餘物係用MeOH研磨以提供呈綠色固體之(S)-4-胺基-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(640 mg, 48.5%產率)。MS (ESI) m/z = 288 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-4-胺基-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg, 0.35 mmol)及(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(149 mg, 0.420 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(96.3 mg, 0.700 mmol)。將反應混合物加熱至80℃，歷時16小時，冷卻至室溫及用水中止及用EA萃取兩次。乾燥經組合之有機層，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用自10%至100%之石油/EA純化以提供(S)-(2-(2-(2-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(130 mg, 66.4%產率)。MS (ESI) m/z = 563 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-(2-(2-(2-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(130 mg, 0.231 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL)及將混合物升溫至室溫及攪拌1 hr。移除溶劑及殘餘物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 463 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-4-((2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg, 0.216 mmol)及(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜環庚烯-6-基)乙酸(86.4 mg, 0.216 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加DIEA (70 mg, 0.54 mmol)及HATU (98.4 mg, 0.259 mmol)及將混合物升溫至室溫及攪拌16小時。反應係用水中止及用EA萃取兩次。濃縮經組合之有機層以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型TLC以DCM/MeOH = 10:1純化以提供呈黃色固體之標題化合物(63.7 mg, 35%產率)。MS (ESI) m/z = 845 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) d: 8.27 (s, 1 H), 7.49-7.41 (m, 5 H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.50 (s, 2 H), 5.15 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.89-3.76 (m, 2 H), 3.52-3.42 (m, 13 H), 3.29-3.10 (m, 3 H), 2.69-2.59 (m, 5 H), 2.40 (s, 3 H), 2.08-1.82 (m, 4 H), 1.62 (s, 3 H)。(S)-2-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 氧基 )-N-(6-(2-((1-(4-(3- 側氧基 -9- 苯基 -2,3- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [3,4-f][1,6] 萘啶 -8- 基 ) 苯基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 ) 己基 ) 乙醯胺 ( 化合物 73) 在室溫下向3-甲氧基酞酸(3.0 g, 15.3 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加乙酸酐(10 mL)及在80℃下將反應加熱4小時。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供呈白色固體之4-甲氧基異苯并呋喃-1,3-二酮(2.66 g, 97.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.98-7.94 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 4.01 (s, 3H)。 向(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(1.92 g, 14.94 mmol)於AcOH/ACN (28 mL/21 mL)中之溶液添加4-甲氧基異苯并呋喃-1,3-二酮(2.66 g, 14.94 mmol)。在85℃下將懸浮液加熱18小時，冷卻至室溫及添加NaOAc (3.25 g, 37.35 mmol)，接著添加AcOH (12 mL)。在85℃下將懸浮液加熱24小時，冷卻至室溫，移除溶劑，及殘餘物係用水(30 mL)稀釋。在室溫下將懸浮液攪拌30 min，過濾及濾餅係用EA研磨以提供呈白色固體之(S)-4-甲氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.54 g, 59.3%產率)。MS (ESI) m/z 289.1 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-4-甲氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.54 g, 8.82 mmol) 於1,2-二氯乙烷/DMSO (120 mL/ 12 mL，2滴水)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(10 g, 23.8 mmol)。在80℃下將懸浮液加熱16小時，添加戴斯-馬丁試劑(5.0 g)。及在80℃下將懸浮液繼續攪拌24小時。將反應冷卻至室溫及添加100 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5 min。所得之混合物係用DCM (50 mL x 2)萃取及經組合之溶液係用10%水性硫代硫酸鈉/水性碳酸氫鈉(1:1混合物) (50 mL)及鹽水清洗。使有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係用MeOH研磨以提供呈白色固體之(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-甲氧基異吲哚啉-1,3-二酮(1.56 g, 58.6%產率)。MS (ESI) m/z 303.1 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-甲氧基異吲哚啉-1,3-二酮(500 mg, 1.66 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液添加於DCM (4 mL)中之BBr3 (0.77 mL)，升溫至室溫及攪拌5小時。反應然後係用冰-水中止，用DCM (40 mL x2)萃取及經組合之有機層係用鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物。該粗產物係用EA研磨以提供呈淺黃色固體之(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(240 mg, 50.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.12 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.67-7.63 (dd, J = 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 2 H)。 在室溫下向(S)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(240 mg, 0.833 mmol)於ACN (15 mL)中之溶液添加(6-(2-溴乙醯胺基)己基)胺甲酸第三丁酯(336 mg, 0.999 mmol)及DIEA (215 mg, 1.66 mmol)。在80℃下將混合物加熱16小時，冷卻至室溫，移除溶劑，及殘餘物係於矽膠上使用自20%至80%之EA /石油醚純化以提供呈白色固體之(6-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺基)己基)胺甲酸(S)-第三丁酯(289 mg, 63.8%產率)。MS (ESI) m/z 545.3 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-(6-(2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺基)己基)胺甲酸第三丁酯(100 mg, 0.184 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)及在室溫下將混合物攪拌1 hr。移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供呈無色油之(S)-N-(6-胺基己基)-2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺(80 mg, 100%產率)。MS (ESI) m/z 445.2 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-N-(6-胺基己基)-2-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺(86 mg, 0.193 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加DIEA (50 mg, 0.386 mmol)、2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙酸(90 mg, 0.193 mmol)及HATU (110 mg, 0.290 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時，用水(10 mL)稀釋，及用DCM (15 mL x 2)萃取。使經組合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(23 mg, 13.4%產率)。MS (ESI) m/z 892.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 11 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.01-2.92 (m, 5H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 5 H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.23 (s, 4H), 1.09-1.06 (d, 6H)。(S)-N1-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 )-N4-(2- 側氧基 -1-((1-(4-(3- 側氧基 -9- 苯基 -2,3- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [3,4-f][1,6] 萘啶 -8- 基 ) 苯基 ) 環丁基 ) 胺基 )-6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十七烷 -17- 基 ) 琥珀醯胺 ( 化合物 74) 在0℃下向(2-側氧基-1-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷-17-基)胺甲酸第三丁酯(86 mg, 0.113 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 hr，然後移除溶劑及在真空下乾燥殘餘物以提供呈淡黃色油之N-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)-2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙醯胺(77 mg, 100%產率)。MS (ESI) m/z 685.4[M+H]+ 。 在0℃下向N-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)-2-((1-(4-(3-側氧基-9-苯基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)環丁基)胺基)乙醯胺(65.4 mg, 0.096 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加DIEA (25 mg, 0.192 mmol)、(S)-4-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(40.9 mg, 0.106 mmol)及HATU (60 mg, 0.159 mmol)。在室溫下將所得之溶液攪拌16小時，移除溶劑及殘餘物係藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(55 mg, 54.5%產率)。MS (ESI) m/z 1053.7[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 8.36 (s, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz ,1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s , 4H), 5.00 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 6H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.53-3.37 (m, 16H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 3H)。N-(4-(2-((S)-4-(4- 氯苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮雜 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 丁基 )-3-(2-((S)-2,7- 二側氧基氮雜環庚 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 丙醯胺 ( 化合物 75) 在室溫下向3-碘酞酸(5.0 g, 17.1 mmol)於THF (75 mL)中之溶液添加乙酸酐(25 mL)。將混合物加熱至85℃及攪拌6小時。將反應冷卻至室溫及濃縮以提供呈黃色固體之4-碘異苯并呋喃-1,3-二酮(4.59 g, 98%產率)。MS (ESI) m/z = 275 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) d: 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)。 將4-碘異苯并呋喃-1,3-二酮(2.97 g, 10.84 mmol)及(S)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(1.39 g, 10.84 mmol)於ACN (15 mL)及AcOH (21 mL)之懸浮液加熱至80℃及攪拌過夜。冷卻至室溫，添加乙酸鈉(2.22 g, 27.1 mmol)及AcOH (10 mL)。將反應混合物加熱至80℃及攪拌過夜。TLC顯示起始材料係經消耗及存在新點。一經移除溶劑，殘餘物即係用水(8 mL)稀釋及攪拌30分鐘。該混合物係用EA萃取及濃縮以提供呈白色固體之(S)-4-碘-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.4 g, 57.7%產率)。MS (ESI) m/z = 385 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-4-碘-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.1 g, 5.469 mmol)及丙烯酸苄酯(1.33 g, 8.204 mmol) 於DMF (60 mL)中之溶液添加K2 CO3 (1.51 g, 10.94 mmol)。淨化反應容器及用氮交換兩次及添加Pd(OAc)2 (245.6 mg, 1.094 mmol)。將混合物加熱至120℃，歷時16小時，冷卻至室溫，用水中止，及用EA萃取兩次。乾燥經組合之有機層，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係於矽膠上使用EA/石油醚(10%至100%)純化以提供呈白色固體之(S,E)-3-(1,3-二側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-4-基)丙烯酸芐酯(1.01 g, 44.3%產率)。MS (ESI) m/z = 419 [M+H]+ 。 在0℃下向(S,E)-3-(1,3-二側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)異吲哚啉-4-基)丙烯酸芐酯(1.01 g, 2.416 mmol)於1,2-二氯乙烷(80 mL)、DMSO (8 mL)及2滴水中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(2.05 g, 4.832 mmol)。將混合物加熱至80℃，歷時16小時，冷卻至室溫及添加戴斯-馬丁試劑(1.03 g, 2.416 mmol)，接著在80℃下加熱16小時。將反應冷卻至室溫，過濾，及濾液係用飽和水性硫代硫酸鈉處理及在0℃下攪拌30 min。所得之混合物係用DCM萃取兩次及經組合之有機層係用1/1碳酸氫鈉(飽和)/硫代硫酸鈉(10%)，鹽水清洗，過濾及濃縮以提供呈白色固體之(S, E)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙烯酸芐酯(651 mg, 62.6%產率)。MS (ESI) m/z = 433 [M+H]+ 。 在室溫下向(S, E)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙烯酸芐酯(651 mg, 1.057 mmol)於THF (140 mL)中之溶液添加Pd/C (300 mg)。讓混合物在H2 (g)下反應過夜，過濾及濃縮以提供呈白色固體之(S)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙酸(500 mg, 96.4%產率)。MS (ESI) m/z = 345 [M+H]+ 。 在室溫下向(S)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙酸(100 mg, 0.29 mmol)及(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁酯(54.65 mg, 0.29 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液添加DIEA (75 mg, 0.5814 mmol)及HATU (132.6 mg, 0.3488 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時，用水中止，及用EA (x2)萃取。乾燥經組合之有機層，過濾及濃縮以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型TLC以EA純化以提供呈白色固體之(4-(3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺基)丁基)胺甲酸(S)-第三丁酯(100 mg, 66.9%產率)。MS (ESI) m/z = 515 [M+H]+ 。 在0℃下向(S)-(4-(3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺基)丁基)胺甲酸第三丁酯(80 mg, 0.1556 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL)。將混合物升溫至室溫及攪拌1 hr。起始材料係經完全消耗及所需質量值係偵測自LC-MS。移除溶劑及殘餘物係直接用於下一步驟中。 在室溫下向(S)-N-(4-胺基丁基)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺(64.42 mg, 0.1556 mmol)及(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-6-基)AcOH (62 mg, 0.16 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加二乙基異丙基胺(DIEA) (40 mg, 0.31 mmol)及HATU) (71 mg, 0.19 mmol)。將混合物加熱至20℃，攪拌16小時，用水中止，及用EA (x2)萃取。乾燥，過濾及濃縮經組合之有機層以提供粗產物，該粗產物係藉由製備型TLC以EA純化以提供呈白色固體之標題化合物(23.5 mg, 15.2%產率)。MS (ESI) m/z = 797 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) d: 10.85 (s, 1 H), 8.20 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.84 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.27-3.05 (m, 10 H), 2.69-2.59 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.12-2.08 (m, 1 H), 2.01-1.85 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.39 (s, 4 H)。醫藥組合物 非經腸醫藥組合物 為製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內或類似方式)投與之非經腸醫藥組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物之水溶性鹽/水溶性材料本身/可溶性錯合物溶解於無菌水中及然後與10 mL之0.9%無菌生理鹽水混合。將混合物併入適用於藉由注射投與之單位劑型內。可注射醫藥組合物 為製備可注射調配物，混合0.1 mg至100 mg式I化合物、2.0 mL乙酸鈉緩衝溶液(0.4 M)、HCl (1 N)或NaOH (1 M) (q.s.至合適之pH)、水(蒸餾，無菌) (q.s.至20 mL)。將以上除水外之所有成分組合及視需要攪拌，及視需要稍微加熱。然後添加足夠量之水。經口投與之醫藥組合物 為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與750 mg澱粉混合。將混合物併入經口投與之劑量單位(諸如硬質明膠膠囊)內，或將0.1 mg至100 mg化合物用黏合溶液(諸如澱粉溶液)及合適之稀釋劑(諸如微晶纖維素或類似物)、崩解劑(諸如羧甲基纖維素鈉)粒化，乾燥所得混合物及添加潤滑劑及壓製成適用於經口投與之錠劑內。舌下 ( 硬質口含錠 ) 醫藥組合物 為製備經頰遞送之醫藥組合物(諸如硬質口含錠)，使0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與以下混合：420 mg糖粉/甘露醇/木糖醇或向系統提供溶液之負熱之此等糖、1.6 mL淺色玉米糖漿、2.4 mL蒸餾水及0.42 mL薄荷提取物或其他調味劑。摻合混合物及將該混合物倒入模子內以形成適用於經頰投與之口含錠。快速崩解之舌下錠劑 快速分解之舌下錠劑係藉由混合以下製得：48.5重量%較佳實施例之化合物、20重量%微晶纖維素(KG-802)、24.5重量%甘露醇或經修飾之葡萄糖或有助於經壓製之錠劑較快溶解於口中之組合、5重量%經較低程度取代之羥基丙基纖維素(50 μm)及2重量%硬脂酸鎂。錠劑係藉由直接壓製(AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):E41)製備。將經壓製之錠劑之總重量維持在150 mg。調配物係藉由使用三維手動攪拌器(Inversina®, Bioengineering AG, Switzerland)將以下混合4.5分鐘製備：一定量之較佳實施例之化合物及總量之微晶纖維素(MCC)及甘露醇/經修飾之葡萄糖或組合，及三分之二量之經低程度取代之羥基丙基纖維素(L-HPC)。在混合結束前之30秒鐘內添加所有硬脂酸鎂(MS)及L-HPC量之剩餘三分之一。吸入醫藥組合物 為製備用於吸入遞送之醫藥組合物，使0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與50 mg無水檸檬酸及100 mL之0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入適用於吸入投與之吸入遞送單元(諸如噴霧器)內。噴霧器懸浮液醫藥組合物 在另一實施例中，使較佳實施例之化合物(0.1 mg至100 mg)懸浮於無菌水(100 mL)中；添加Span 85 (1 g)，接著添加葡萄糖(5.5 g)及抗壞血酸(10 mg)。添加殺藻胺(3 mL之1:750水溶液)及用磷酸鹽緩衝劑將pH調整至7。將該懸浮液包裝於無菌噴霧器中。透皮貼劑醫藥組合物 為製備用於透皮遞送之醫藥組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物嵌入於具有單一黏附面之貼劑內或沈積於具有單一黏附面之貼劑上。然後使所得貼劑經由用於透皮投與之黏附面附著於皮膚上。局部凝膠醫藥組合物 為製備醫藥上局部凝膠組合物，使0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與1.75 g羥基丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL豆蔻酸異丙酯及100 mL經淨化之醇USP混合。然後將所得之凝膠混合物併入適用於局部投與之容器(諸如管)內。眼用溶液 為製備醫藥眼用溶液組合物，使0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與於100 mL經淨化之水中之0.9 g之NaCl混合及使用0.2微米過濾器過濾。然後將所得之等滲溶液併入適用於經眼投與之眼用遞送單元(諸如滴眼液容器)內。經鼻噴霧溶液 為製備醫藥經鼻噴霧溶液，使0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與30 mL之0.05M磷酸鹽緩衝劑溶液(pH 4.4)混合。將該溶液放置於經設計以針對各應用遞送100 μl噴霧之經鼻投與器中。基於細胞之分析 西方墨點法方案：使K562、U266及Jurkat細胞系在用鏈黴素、青黴素及10%胎牛血清補充之RPMI 1640中生長。 將細胞以每ml約106 個細胞培養，將DMSO或指定化合物添加至該等細胞中及容許培養指定時間週期。全細胞提取物係用M-Per試劑或IP裂解緩衝劑根據製造商之方案(Pierce)製備。簡而言之，將~5 x 106 個細胞在PBS中清洗一次，將細胞集結粒重懸浮於M-PER溶液或IP裂解緩衝劑中及容許在室溫下培養10 min。細胞碎片係藉由離心移除及將澄清全細胞裂解物轉移至新管中以用於進一步分析。 就西方墨點法分析而言，全細胞提取物係於4-12% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上分離，將其轉移至硝基纖維素中及用指定一級抗體探測。接著清洗細胞膜及用適當之辣根過氧化物酶(HRP)-結合之二級抗體探測。信號係使用WesternBright Sirius試劑(Advansta)偵測。 下列抗體係用於此等研究中： 塞勒布隆兔多株抗體：App. Biol. Materials, # Y055422 I2PP2A小鼠單株抗體：S.C. Biotech. sc-133138。 酪蛋白激酶1-α山羊多株抗體：S.C. Biotech., sc-6477。 酪蛋白激酶1-ε山羊多株抗體：S.C. Biotech., sc-6471 伊卡洛斯兔單株抗體：Cell Signaling, #9034, D10E5 艾俄洛斯兔多株抗體：Cell Signaling, #12720 驢抗山羊IgG-HRP：S.C. Biotech., sc-2056 山羊抗兔IgG-HRP：Cell Signaling, #7074 山羊抗小鼠IgG-HRP：Sigma, A4416 經LPS誘導之PBMC：經冷凍之原代血液單核細胞(PBMC)係購買自AllCells。將細胞快速解凍，用RPMI-1640/10% FBS/1%青黴素/1%鏈黴素清洗1次及以每孔200,000個細胞接種於96孔盤中。細胞係僅用DMSO、泊馬度胺(Pom)、來那度胺(Len)或指定化合物預處理1 hr及然後用指定之100 ng/ml脂多糖(LPS)或250 ng/ml LPS培養18至24小時。上清液係使用Meso Scale分析根據製造商方案來分析IL-1 β、IL-6及TNF α。陰性對照孔係用DMSO處理。化合物活性係經量測為DMSO對照之百分率。 PBMC：AllCells PB003F，正常外周血液MNC 培養基：RPMI 1640/10% FBS/1% Pen-Strep 分析套組：Meso Scale Discovery 4-Plex ProInflam II (IL-1b、IL-6、IL-8、TNFα)、K15053D-2 化合物A：經抗CD3抗體誘導之PBMC：96孔盤係用抗CD3 (OKT-3)抗體預塗佈過夜，以每ml PBS 1 ug抗CD3抗體培養。PBMC係如上文描述製備及接著以每孔300,000至750,000個細胞接種於經抗CD3塗佈之96孔盤中，接著僅添加DMSO、泊馬度胺、來那度胺或指定化合物。在24或72小時後，上清液係使用IL-2 Meso Scale分析根據製造商方案進行分析。陰性對照孔係用DMSO處理。化合物活性係經量測為DMSO對照之百分率。(化合物活性係量測為DMSO-aCD3處理之細胞之倍數變化)。 PBMC：AllCells PB003F，正常外周血液MNC 培養基：RPMI 1640/10% FBS/1% Pen-Strep 抗CD3抗體：eBioscience 16-0037-85, 1 mg/ml 分析套組：Meso Scale Discovery Il2單一Plex - K151QQD-2 例如使用原代血液單核細胞(PBMC)，經冷凍之PBMC係購買自AllCells。細胞係於RPMI中解凍過夜及以每孔100,000至200,000個細胞接種於96孔盤中。細胞係經化合物預處理1 hr及然後用200 µM脂多糖(LPS)誘導18-24小時。培養基中之細胞介素係根據MesoScale方案進行量測。Pom-10係10 µM泊馬度胺；Thal-30係30 µM沙利度胺。陰性對照孔係用DMSO處理。化合物活性係經量測為經LPS誘導之活性之百分率。 例如使用CD14巨噬細胞，經冷凍之CD14+流動之外周血液單核細胞係購買自AllCells。將細胞接種於96孔盤中及用100 µM巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)處理長達1週以使細胞分化為巨噬細胞。細胞係經化合物預處理1 hr及然後用200 µM LPS或20 uM之TNF-α誘導18-24小時。培養基中之細胞介素係根據MesoScale方案進行量測。Pom-10係10 µM泊馬度胺；Thal-30係30 µM沙利度胺。陰性對照孔係用DMSO處理。化合物活性係經量測為經LPS誘導之活性之百分率。圖1及16中顯示IL-1-β活性；圖2及16中顯示IL-6活性；及圖3及16中顯示TNF-α活性。抗 CD3-IL-2 誘導 在4℃下將1 ug/ml於PBS中之抗CD3 (OKT-3)抗體塗佈於96孔盤上過夜。將150,000個PBMC添加至各孔中，接著添加僅DMSO、泊馬度胺(Pom)、沙利度胺(Thal)或化合物1-15、37-43或45-57 (如上文描述)。在48小時後，上清液係使用IL-2 mesoscale分析根據製造商方案進行分析。圖5及16中顯示抗CD3-IL-2活性。艾俄洛斯西方墨點法 U266細胞係用對照(僅DMSO)、泊馬度胺或化合物10處理4小時。細胞係使用MPER (Pierce)裂解及西方墨點法係使用抗艾俄洛斯及抗塞勒布隆抗體於標準西方墨點法方案(參見圖5)中進行。Daudi 細胞增殖 Daudi細胞(伯基特淋巴瘤細胞系)係用指定化合物(10 nM、100 nM、1 µM、10 µM及100 µM)或載劑(DMSO)處理4天，及細胞存活率係使用WST-1四唑鎓試劑(Roche)進行測定，及結果係表現為相對於載劑對照(其設定為100%)之百分率存活率。基於所得之資料，針對各化合物計算IC50 。 小於或等於2 μM之IC50 值係由「A」表示；大於2 μM及小於或等於30 μM之IC50值係由「B」表示；及大於30 μM之IC50值係由「C」表示。 激酶抑制分析 使經激酶標記之T7噬菌體菌株平行生長於24孔盤(24-well blocks)中之自BL21菌株衍生之大腸桿菌宿主中。大腸桿菌生長至對數期及經來自經冷凍之原液之T7噬菌體感染(感染之多重性= 0.4)及隨著搖晃在32℃下培養直至裂解(90至150分鐘)。裂解物係經離心(6,000 x g)及過濾(0.2 µm)以移除細胞碎片。使剩餘之激酶於HEK-293細胞中產生及接著用DNA標記以用於qPCR偵測。將經鏈黴親和素塗佈之磁珠在室溫下用生物素化小分子配體處理30分鐘以產生親和樹脂以供激酶分析。經配位之珠係用過量生物素阻斷及用阻斷緩衝劑(SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT)清洗以移除未結合之配體及減少非特異性噬菌體結合。 結合反應係藉由組合激酶、經配位之親和珠及測試化合物組合於1x結合緩衝劑(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT)中評定。測試化合物係製備成於100% DMSO中之40x原液及經直接稀釋為分析。所有反應係於聚丙烯384孔盤中以0.02 mL之最終體積進行。分析盤係隨著搖晃在室溫下培養1小時及親和珠係用清洗緩衝劑(1x PBS, 0.05% Tween 20)清洗。然後將該等珠重懸浮於溶析緩衝液(1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 µM非生物素化親和配體)中及隨著搖晃在室溫下培養30分鐘。溶析物中之激酶濃度係藉由qPCR量測。化合物係於500 nM下測試。 FGFR：纖維母細胞生長因子受體 非達替尼：儘管揭示內容已詳細闡述及描述於圖式及前述說明中，但此闡述及說明應視為闡述性或例示性而非限制性。揭示內容不限於本文揭示之實施例。熟習此項技術者可自圖式、揭示內容及隨附申請專利範圍之研究中瞭解及實現本文揭示之實施例之變化以實踐已申請之揭示內容。 本文引用之所有參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。至以引用之方式併入之公開案及專利案或專利申請案與本說明書中所含揭示內容相矛盾之程度，則本說明書係意欲取代及/或優先於任何此矛盾材料。 除非另有定義，否則所有術語(包括技術及科學術語)係以一般技術者所知的其等一般及習慣含義給定，且除非本文另有明確定義，否則不限於特殊或自定義含義。應注意當描述本發明之某些特徵或態樣時，特定術語的使用不應暗示該術語係經重新定義而限於包括與該術語相關聯之本發明之特徵或態樣之任何特定特徵。 在提供值之範圍之情況下，應瞭解上限及下限及在該範圍之上限與下限之間之各間隔係包含於本發明之實施例中。 除非另有明確規定，否則本申請案中使用之術語及片語及其變化(尤其在隨附申請範圍中)應視為開放性而非限制性的。作為前述之實例，術語「包括」應解讀為意謂「包括而無限制」、「包括但不限於」或類似語；如本文使用之術語「包含」係與「包括」、「含有」或「表徵為」同義且係包括性或開放性的且不排除額外之、未引用之要素或方法步驟；術語「具有」應瞭解為「至少具有」；術語「包括」應瞭解為「包括但不限於」；術語「實例」係用以提供本討論中項目之例示性實例，而非其詳細或限制性列表；諸如「已知」、「正常」、「標準」及具有類似含義之術語之形容詞不應視為限制本文描述之項目至給定時間週期或在給定時間內可獲得之項目，而是應解讀為涵蓋現在或未來任何時期內皆可獲得或已知的已知、正常或標準技術；及諸如「較佳地」、「較佳」、「所需之」或「所需」之術語及具有類似含義之字詞之使用不應瞭解為暗示某些特徵對本發明之結構或功能而言係關鍵、基本或甚至重要的，而是僅意欲強調可或可不用於本發明之特定實施例中之替代或額外特徵。同樣地，除非另有明確規定，否則以連接詞「及」連接之項目組不應解讀為要求彼等項目中之各者或每一項存在於該組中，而應解讀為「及/或」。同樣地，除非另有明確規定，否則以連接詞「或」連接之項目組不應解讀為要求在該組之間之相互排他性，而應解讀為「及/或」。 關於本文之大體上任何複數及/或單數術語之用途，熟習此項技術者可視內容及/或申請案適當地將複數翻譯為單數及/或將單數翻譯為複數。各種單數/複數排列可出於清晰之目的而經本文明確列舉。不定冠詞「一」或「一個」不排除複數。單一處理器或其他元件可滿足隨附申請專利範圍中引用之若干項目之功能。互相不同的附屬項中引用之某些措施之純粹實施不指示無法有利地使用此等措施之組合。隨附申請專利範圍中之任何參考標誌不應視為限制本發明之範圍。 熟習此項技術者將進一步瞭解若預期特定量所引用之申請專利範圍詳述，則此意圖將明確列舉於申請專利範圍中，及在缺乏此詳述之情況下，不存在此意圖。例如，為有助於瞭解，下列隨附申請專利範圍可含有使用引導片語「至少一個」及「一或更多個」以引入申請專利範圍詳述。然而，此等片語之用途不應視為暗示藉由不定冠詞「一」或「一個」引入之申請專利範圍詳述將含有此申請專利範圍詳述之任何特定申請專利範圍限制於含有僅一個此詳述之實施例，甚至當相同申請專利範圍包括引導片語「一個或更多個」或「至少一個」及諸如「一」或「一個」 (例如，「一」及/或「一個」應通常解釋為意謂「至少一個」或「一或更多個」)之不定冠詞；對用以引入申請專利範圍詳述之定冠詞之用途同樣係適用的。此外，即使明確引用特定量經引入之申請專利範圍詳述，熟習此項技術者仍將認知此詳述通常解釋為至少意謂引用量(例如，「兩種詳述」之赤裸裸之詳述而無其他修飾，通常意謂至少兩種詳述或兩種或更多種詳述)。此外，在彼等其中使用類似於「A、B及C等中之至少一者」之習慣用法之實例中，一般而言，此結構在某種意義上而言，熟習此項技術者將瞭解該習慣用法(例如，「具有A、B及C中之至少一者之系統」將包括但不限於單獨具有A、單獨具有B、單獨具有C、A及B一起、A及C一起、B及C一起及/或A、B及C一起等之系統)。在彼等其中使用類似於「A、B或C等中之至少一者」之習慣用法之實例中，一般而言，此結構在某種意義上而言，熟習此項技術者將瞭解該習慣用法(例如，「具有A、B或C中之至少一者之系統」將包括但不限於單獨具有A、單獨具有B、單獨具有C、A及B一起、A及C一起、B及C一起及/或A、B及C一起等之系統)。熟習此項技術者將進一步瞭解實際上表示兩個或更多個替代術語之任何轉折詞及/或片語，無論是否在說明書、申請專利範圍或圖式中，皆應瞭解為預期具有包括該等術語中之一者、該等術語中之任何一者或兩個術語之可能性。例如，片語「A或B」將瞭解為包括具有「A」或「B」或「A及B」之可能性。 表示本說明書中使用之成分、反應條件及等等之數量之所有數字應瞭解為在所有實例中由術語「約」修飾。因此，除非另有相反指示，否則本文列舉之數值參數係近似值，其等可依賴於試圖獲得之所需性質而變化。至少而非嘗試限制均等論應用於主張本申請案之優先權之任何申請案中之任何申請專利範圍之範疇，應根據有效位數之個數及尋常捨入法來解釋各數值參數。 此外，儘管已藉助於圖式及實例出於清晰及瞭解之目的而在一定程度上詳細地描述前述內容，但熟習此項技術者顯而易見某些變化及修飾可加以實踐。因此，說明及實例不應視為將本發明之範圍限制於本文描述之特定實施例及實例，而應視為亦涵蓋隨本發明之真實範圍及精神而來之所有修飾及替代。
圖1表示抗CD14巨噬細胞中IL-1-β之活性，CD14巨噬細胞係接種於96孔盤中且用100 ng/mL巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)處理長達1週以使細胞分化為巨噬細胞。細胞經化合物預處理1小時及然後用200 ng/ml LPS或20 ng/ml TNF-α誘導18至24小時。培養基中之細胞介素係根據MesoScale方案進行量測。Pom-10係10 uM泊馬度胺(pomalidomide)；Thal-30係30 uM沙利度胺(thalidomide)。陰性對照孔係用DMSO處理。細胞係用指定化合物(20 uM)處理。化合物活性係經量測為由LPS誘導之活性之百分率。 圖2表示抗CD14巨噬細胞中IL-6之活性，CD14巨噬細胞係接種於96孔盤中且用100 ng/mL巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)處理長達1週以使細胞分化為巨噬細胞。細胞經化合物預處理1小時及然後用200 ng/ml LPS或20 ng/ml TNF-α誘導18至24小時。培養基中之細胞介素係根據MesoScale方案進行量測。Pom-10係10 uM泊馬度胺；Thal-30係30 uM沙利度胺。陰性對照孔係用DMSO處理。細胞係用指定化合物(20 uM)處理。化合物活性係經量測為由LPS誘導之活性之百分率。 圖3表示抗CD14巨噬細胞中TNF-α之活性，CD14巨噬細胞係接種於96孔盤中且用100 ng/mL巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)處理長達1週以使細胞分化為巨噬細胞。細胞經化合物預處理1小時及然後用200 ng/ml LPS誘導18至24小時。培養基中之細胞介素係根據MesoScale方案進行量測。Pom-10係10 uM泊馬度胺；Thal-30係30 uM沙利度胺。陰性對照孔係用DMSO處理。細胞係用指定化合物(20 uM)處理。化合物活性係經量測為由LPS誘導之活性之百分率。 圖4表示PBMC中由抗CD3誘導之IL-2分泌。在4℃下將於PBS中之1 ug/ml抗CD3 (OKT-3)抗體塗佈於96孔盤上過夜。將150,000個PBMC添加至各孔中，接著添加僅DMSO、泊馬度胺(1 uM)。沙利度胺(30 uM)或化合物1-15 (20 uM)。誘導係在48小時後量測。 圖5表示來自經對照(僅DMSO)、泊馬度胺或化合物10在指定濃度下處理4小時後之U266細胞之西方墨點法。細胞係使用MPER (Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗艾俄洛斯及抗塞勒布隆(cereblon)抗體進行。 圖6表示在用對照(僅DMSO或LPS)、化合物A、泊馬度胺、來那度胺(lenalidomide)或化合物1、2、9、10、13、18、20、21、23、26、28、29、30、31、32或33中之一者給藥18小時後，經LPS (100 ng/mL)刺激之人類PBMC中之IL-1-β活性。 圖7表示在用對照(僅DMSO或LPS)、化合物A、泊馬度胺、來那度胺或化合物1、2、9、10、13、18、20、21、23、26、28、29、30、31、32或33中之一者給藥18小時後，經LPS (100 ng/mL)刺激之人類PBMC中之IL-6活性。 圖8表示在用對照(僅DMSO或LPS)、化合物A、來那度胺或化合物1、2、9、10、13、18、20、21、23、26、28、29、30、31、32或33中之一者給藥18小時後，經LPS (100 ng/mL)刺激之人類PBMC中之TNF-α活性。 圖9表示在用對照(僅DMSO)、泊馬度胺、來那度胺或化合物2、10、20、23、26、30、31、32、33或34中之一者處理(誘導後72小時)後，來自抗CD3刺激之人類PBMC之IL-2表現。 圖10表示來自用對照(僅DMSO)、化合物A、泊馬度胺或化合物10、18、20、23、30、31、33、34或35中之一者處理之Jurkat細胞之西方墨點法。細胞係使用MPER (Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗伊卡洛斯、抗酪蛋白激酶1-α及抗GAPDH抗體進行。 圖11表示來自經對照(僅DMSO)、來那度胺或化合物31處理之K562細胞之劑量-反應之西方墨點法。細胞係使用MPER (Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗酪蛋白激酶1-α及抗塞勒布隆抗體進行。 圖12表示來自經化合物31處理之K562細胞之時間-進程之西方墨點法。細胞係使用MPER (Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗酪蛋白激酶1-α及抗酪蛋白激酶1-ε進行。 圖13A表示來自經對照(僅DMSO)、化合物A (10 uM)、泊馬度胺(10 uM)或化合物10及31 (10 uM)處理5小時之Jurkat細胞之西方墨點法。細胞係使用M-PER (Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗伊卡洛斯、抗酪蛋白激酶1-α及抗GAPDH抗體進行。 圖13B表示來自經對照(僅DMSO)、化合物A或化合物31在指定濃度下處理5小時後之Jurkat細胞之西方墨點法。細胞然後係使用M-PER (Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗酪蛋白激酶1-α及抗酪蛋白激酶1-ε進行。 圖13C表示來自經對照(僅DMSO)、泊馬度胺(Pom)、來那度胺(Len)或化合物10在10 uM下處理8小時後之MM1S細胞之西方墨點法。細胞然後係使用M-PER (Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗酪蛋白激酶1、抗伊卡洛斯、抗塞勒布隆及抗β-微管蛋白抗體進行。 圖14A表示PBMC中由抗CD3誘導之IL-2分泌。96孔盤係經抗CD3 (OKT-3)抗體塗佈過夜，用抗CD3抗體以每ml 1 ug於PBS中培養。PBMC (供體1)係如上文描述製備及接著將以每孔300,000至750,000個細胞接種於經抗CD3抗體塗佈之96孔盤內，接著以指定濃度添加僅DMSO、泊馬度胺(Pom)、來那度胺(len)、化合物10或化合物30。在72小時後，上清液係使用IL-2 Meso Scale分析根據製造商方案進行分析。陰性對照孔係用DMSO處理。化合物活性係經量測為DMSO對照之百分率。 圖14B表示PBMC中由抗CD3誘導之IL-2分泌。96孔盤係經抗CD3 (OKT-3)抗體塗佈過夜，用抗CD3抗體以每ml 1 ug於PBS中培養。PBMC (供體2)係如上文描述製備及接著將以每孔300,000至750,000個細胞接種於經抗CD3抗體塗佈之96孔盤內，接著以指定濃度添加僅DMSO、泊馬度胺(Pom)、來那度胺(len)、化合物10或化合物30。在72小時後，上清液係使用IL-2 Meso Scale分析根據製造商方案進行分析。陰性對照孔係用DMSO處理。化合物活性係經量測為DMSO對照之百分率。 圖14C表示在用對照(僅DMSO或LPS)、化合物A或化合物31以指定濃度給藥18小時後，經LPS (100 ng/mL)刺激之人類PBMC中之TNF α活性。 圖14D表示在用對照(僅DMSO或LPS)、化合物A或化合物31以指定濃度給藥18小時後，經LPS (100 ng/mL)刺激之人類PBMC中之IL-6活性。 圖14E表示在用對照(僅DMSO或LPS)、化合物A或化合物31以指定濃度給藥18小時後，經LPS (100 ng/mL)刺激之人類PBMC中之IL-1-β活性。 圖15A及15B表示來自經對照(僅DMSO)或化合物37至43或45至57 (10 uM)中之一者處理5小時之Jurkat細胞之西方墨點法。細胞係使用IP裂解緩衝劑(Pierce)溶解及西方墨點法係使用抗伊卡洛斯、抗酪蛋白激酶1-α及抗β-肌動蛋白抗體進行。 圖16表示相較於經DMSO-LPS處理之對照(對照顯示0%抑制)，針對IL1-β、IL6及TNF-α之百分率抑制值。IL2值表示與經DMSO-aCD3處理之細胞相關之IL2活性之倍數變化(對照顯示1.0之活性)。

Claims (116)

  1. 一種式(II)化合物，(II) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地係H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基、視需要經取代之C6 至C10 雜芳基或L-Y； 各R5 獨立地係H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基或視需要經取代之C3 至C8 碳環基； X係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O或C=S； Q係C=O、C=S、S=O或SO2 ； n係1或2； L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -； t係1、2、3、4、5、6、7或8； Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -； 各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基； R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基； Y係；；；；；；；；；；或； 其中Y係經衍生以結合至L；及R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者不為H。
  2. 如請求項1之化合物，其中Q係選自由S=O及C=O組成之群。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中Q係S=O。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中Q係C=O。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中n係1。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中n係2。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R5 係H。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R5 係視需要經取代之C1 至C3 烷基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中X係CH2 。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中X係C=O。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係L-Y。
  13. 如請求項12之化合物，其中Y係，其經衍生以結合至L。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係NH2 。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係NO2 。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中式(II)化合物係以外消旋混合物之形式存在。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中式(II)化合物具有S構形。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中式(II)化合物具有R構形。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中 L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -； t係1、2、3或4；及 Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。
  20. 一種醫藥組合物，其包含式(II)化合物：(II) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地係H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基、視需要經取代之C6 至C10 雜芳基或L-Y； 各R5 獨立地係H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基或視需要經取代之C3 至C8 碳環基； X係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O或C=S； Q係C=O、C=S、S=O或SO2 ； n係1或2； L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -； t係1、2、3、4、5、6、7或8； Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -； 各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基； R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基； Y係；；；；；；；；；；；或； 及至少一種醫藥上可接受之載劑； 其中Y係經衍生以結合至L；及 其中R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中Q係選自由S=O及C=O組成之群。
  22. 如請求項20至21中任一項之醫藥組合物，其中Q係S=O。
  23. 如請求項20至21中任一項之醫藥組合物，其中Q係C=O。
  24. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中n係1。
  25. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中n係2。
  26. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中R5 係H。
  27. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。
  28. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中R5 係視需要經取代之C1 至C3 烷基。
  29. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中X係CH2 。
  30. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中X係C=O。
  31. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中R1 係NH2 。
  32. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中Y係，其經衍生以結合至L。
  33. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中R2 係NH2 。
  34. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中R2 係NO2 。
  35. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中式(II)醫藥組合物係以外消旋混合物之形式。
  36. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中式(II)醫藥組合物具有S構形。
  37. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中式(II)醫藥組合物具有R構形。
  38. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -； t係1、2、3或4；及 Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。
  39. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中該組合物係經調配用於經口、非經腸、局部、經眼、吸入、經鼻或靜脈內投與。
  40. 如請求項20或21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含第二治療劑。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該第二治療劑係選自由抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑組成之群。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該第二治療劑係抗癌劑。
  43. 一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、失調症或病症之藥劑：(II) 其中： R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地係H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基、視需要經取代之C6 至C10 雜芳基或L-Y； 各R5 獨立地係H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基或視需要經取代之C3 至C8 碳環基； X係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O或C=S； Q係C=O、C=S、S=O或SO2 ； n係1或2； L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -； t係1、2、3、4、5、6、7或8； Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -； 各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基； R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基； Y係；；；；；；；；；；；或； 其中Y係經衍生以結合至L；及 其中R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。
  44. 如請求項43之用途，其中該疾病、失調症或病症係選自由以下組成之群：發炎、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺部疾病、慢性阻塞性肺部疾病、阿茲海默症、器官移植排斥反應及癌症。
  45. 如請求項43至44中任一項之用途，其中式(II)化合物係與第二治療劑組合投與。
  46. 如請求項45之用途，其中該第二治療劑係選自由抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑組成之群。
  47. 如請求項46之用途，其中該第二治療劑係抗癌劑。
  48. 如請求項43或44之用途，其中Q係選自由S=O及C=O組成之群。
  49. 如請求項43或44之用途，其中Q係S=O。
  50. 如請求項43或44之用途，其中Q係C=O。
  51. 如請求項43或44之用途，其中n係1。
  52. 如請求項43或44之用途，其中n係2。
  53. 如請求項43或44之用途，其中各R5 係H。
  54. 如請求項43或44之用途，其中各R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。
  55. 如請求項43或44之用途，其中一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係H。
  56. 如請求項43或44之用途，其中X係CH2 。
  57. 如請求項43或44之用途，其中X係C=O。
  58. 如請求項43或44之用途，其中R1 係NH2 。
  59. 如請求項43或44之用途，其中Y係，其經衍生以結合至L。
  60. 如請求項43或44之用途，其中R2 係NH2 。
  61. 如請求項43或44之用途，其中R2 係NO2 。
  62. 如請求項43或44之用途，其中式(II)化合物係呈外消旋混合物之形式。
  63. 如請求項43或44之用途，其中式(II)化合物具有S構形。
  64. 如請求項43或44之用途，其中式(II)化合物具有R構形。
  65. 如請求項43或44之用途，其中L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -； t係1、2、3或4；及 Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。
  66. 一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於抑制細胞介素活性之藥劑：(II) 其中： R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地係H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基、視需要經取代之C6 至C10 雜芳基或L-Y； 各R5 獨立地係H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基或視需要經取代之C3 至C8 碳環基； X係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O或C=S； Q係C=O、C=S、S=O或SO2 ； n係1或2； L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -； t係1、2、3、4、5、6、7或8； Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -； 各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基； R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基； Y係；；；；；；；；；；；或； 其中Y係經衍生以結合至L；及 其中R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。
  67. 如請求項66之用途，其中Q係選自由S=O及C=O組成之群。
  68. 如請求項66至67中任一項之用途，其中Q係S=O。
  69. 如請求項66至67中任一項之用途，其中Q係C=O。
  70. 如請求項66或67之用途，其中n係1。
  71. 如請求項66或67之用途，其中n係2。
  72. 如請求項66或67之用途，其中各R5 係H。
  73. 如請求項66或67之用途，其中各R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。
  74. 如請求項66或67之用途，其中一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係H。
  75. 如請求項66或67之用途，其中X係CH2 。
  76. 如請求項66或67之用途，其中X係C=O。
  77. 如請求項66或67之用途，其中R1 係NH2 。
  78. 如請求項66或67之用途，其中Y係，其經衍生以結合至L。
  79. 如請求項66或67之用途，其中R2 係NH2 。
  80. 如請求項66或67之用途，其中R2 係NO2 。
  81. 如請求項66或67之用途，其中式(II)化合物係呈外消旋混合物之形式。
  82. 如請求項66或67之用途，其中式(II)化合物具有S構形。
  83. 如請求項66或67之用途，其中式(II)化合物具有R構形。
  84. 如請求項66或67之用途，其中L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -； t係1、2、3或4；及 Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。
  85. 如請求項66或67之用途，其中式(II)化合物係與第二藥劑組合提供。
  86. 如請求項85之用途，其中該第二藥劑係選自由抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑組成之群。
  87. 如請求項86之用途，其中該第二藥劑係抗癌劑。
  88. 一種式(III)化合物：(III) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Q係C=O、C=S、S=O或SO2 ； n係1或2； 各R5 獨立地係H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基或視需要經取代之C3 至C8 碳環基； Z3 係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 S=O；-R6 SO2 -；R6 C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -或-R6 SO2 -NH-； L係-(R6 -O-R6 )t -；-(R6 -NH-R6 )t -；-(R6 -S-R6 )t -；-(R6 -(CO)-R6 )t -；-(R6 -(CO2 )-R6 )t -；-(R6 -(NHCO)-R6 )t -；-(R6 -(CONH)-R6 )t -；-(R6 -S-R6 )t -；-(R6 -(SO)-R6 )t -；-(R6 -(SO2 )-R6 )t -；-(R6 -O-R6 )t -；-(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -；-(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -或-(R6 -R7 -R6 )t -； t係1、2、3、4、5、6、7或8； 各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基； R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基；及 Y係；；；；；；；；；；；或；及其中Y係經衍生以結合至L。
  89. 一種化合物，其係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，或前述中任何一者之醫藥上可接 受之鹽。
  90. 一種如請求項88至89中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療、緩解或預防與細胞介素相關聯之疾病、失調症或病症之藥劑，其中該疾病、失調症或病症係選自由以下組成之群：發炎、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺部疾病、慢性阻塞性肺部疾病、阿茲海默症、器官移植排斥反應及癌症。
  91. 如請求項90之用途，其中式(III)化合物係與第二治療劑組合投與。
  92. 如請求項91之用途，其中該第二治療劑係選自由抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑組成之群。
  93. 如請求項92之用途，其中該第二治療劑係抗癌劑。
  94. 如請求項90至93中任一項之用途，其中 Q係C=O； n係1； R5 係H或未經取代之C1 至C6 烷基； t係1、2、3或4；及 Y係；；；；；；；；；；；或；其中Y係經衍生以結合至L。
  95. 一種(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於誘導IL-2活性之藥劑：(II) 其中： R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地係H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C-醯胺基、視需要經取代之N-醯胺基、視需要經取代之酯、視需要經取代之磺醯基、視需要經取代之S-磺醯胺基、視需要經取代之N-磺醯胺基、視需要經取代之磺酸根、視需要經取代之O-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-硫胺甲醯基、視需要經取代之N-胺甲醯基、視需要經取代之O-胺甲醯基、視需要經取代之脲、視需要經取代之硫脲、視需要經取代之C1 至C6 烷氧基、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基、視需要經取代之C6 至C10 雜芳基或L-Y； 各R5 獨立地係H、氘、視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C2 至C6 烯基、視需要經取代之C2 至C6 炔基或視需要經取代之C3 至C8 碳環基； X係C(R5 )2 、CH(R5 )、CH2 、C=O或C=S； Q係C=O、C=S、S=O或SO2 ； n係1或2； L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -S-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHSO2 )-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(SO2 NH)-R6 )t -Z2 -或-Z1 -(R6 -R7 -R6 )t -Z2 -； t係1、2、3、4、5、6、7或8； Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-S-；S=O；-SO2 -；C=O；-CO2 -；-NH-；-NH(CO)-；-(CO)NH-；-NH-SO2 -；-SO2 -NH-；-R6 CH2 -；-R6 O-；-R6 S-；R6 -S=O；-R6 SO2 -；R6 -C=O；-R6 CO2 -；-R6 NH-；-R6 NH(CO)-；-R6 (CO)NH-；-R6 NH-SO2 -；-R6 SO2 -NH-；-CH2 R6 -；-OR6 -；-SR6 -；S=O-R6 ；-SO2 R6 -；C=O-R6 ；-CO2 R6 -；-NHR6 -；-NH(CO)R6 -；-(CO)NHR6 -；-NH-SO2 R6 -或-SO2 -NHR6 -； 各R6 係不存在或獨立地係C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C6 至C10 芳基、C3 至C8 雜環基或C6 至C10 雜芳基； R7 係視需要經取代之C1 至C6 烷基、視需要經取代之C3 至C8 碳環基、視需要經取代之C6 至C10 芳基、視需要經取代之C3 至C8 雜環基或視需要經取代之C6 至C10 雜芳基； Y係；；；；；；；；；；；或； 其中Y係經衍生以結合至L；及 其中R1 、R2 、R3 及R4 中至少一者係L-Y。
  96. 如請求項95之用途，其中Q係選自由S=O及C=O組成之群。
  97. 如請求項95至96中任一項之用途，其中Q係S=O。
  98. 如請求項95至96中任一項之用途，其中Q係C=O。
  99. 如請求項95或96之用途，其中n係1。
  100. 如請求項95或96之用途，其中n係2。
  101. 如請求項95或96之用途，其中各R5 係H。
  102. 如請求項95或96之用途，其中各R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基。
  103. 如請求項95或96之用途，其中一個R5 係視需要經取代之C1 至C6 烷基及其他R5 係H。
  104. 如請求項95或96之用途，其中X係CH2 。
  105. 如請求項95或96之用途，其中X係C=O。
  106. 如請求項95或96之用途，其中R1 係NH2 。
  107. 如請求項95或96之用途，其中Y係，其經衍生以結合至L。
  108. 如請求項95或96之用途，其中R2 係NH2 。
  109. 如請求項95或96之用途，其中R2 係NO2 。
  110. 如請求項95或96之用途，其中式(II)化合物係呈外消旋混合物之形式。
  111. 如請求項95或96之用途，其中式(II)化合物具有S構形。
  112. 如請求項95或96之用途，其中式(II)化合物具有R構形。
  113. 如請求項95或96之用途，其中L係-Z1 -(R6 -O-R6 )t -Z2 -；-Z1 (R6 -NH-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(NHCO)-R6 )t -Z2 -；-Z1 -(R6 -(CONH)-R6 )t -Z2 -； t係1、2、3或4；及 Z1 及Z2 獨立地係-CH2 -；-O-；-NH-；-NH(CO)-或-(CO)NH。
  114. 如請求項95或96之用途，其中式(II)化合物係與第二藥劑組合提供。
  115. 如請求項114之用途，其中該第二藥劑係選自由抗炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑組成之群。
  116. 如請求項115之用途，其中該第二藥劑係抗癌劑。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022012693A1 (zh) * 2020-07-17 2022-01-20 轶诺(浙江)药业有限公司 一类肠道裂解型共药及其制备和用途

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3099677A4 (en) 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
WO2016191178A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
MX2018003030A (es) * 2015-09-11 2018-04-11 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamida tienotriazolodiazepinas y usos de las mismas.
KR20180049058A (ko) 2015-09-11 2018-05-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 시아노 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
JP7385356B2 (ja) 2015-11-25 2023-11-22 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 二価ブロモドメインインヒビターおよびそれらの使用
CN109475528B (zh) 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
EP3641762B1 (en) 2017-06-20 2026-02-18 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
US10513515B2 (en) * 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN118206529A (zh) 2017-09-04 2024-06-18 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
CN111372585A (zh) 2017-11-16 2020-07-03 C4医药公司 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
AU2018386223A1 (en) * 2017-12-14 2020-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule degraders that recruit DCAFT15
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US11807606B2 (en) 2018-01-25 2023-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sulfonamide derivatives for protein degradation
WO2019173224A1 (en) * 2018-03-05 2019-09-12 Biotheryx, Inc. Deuterated compounds and chimeras and uses thereof
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CN119751456A (zh) 2018-04-16 2025-04-04 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
EP3841098B1 (en) 2018-08-22 2026-01-14 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
WO2020102195A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
ES2995214T3 (en) 2019-03-06 2025-02-07 C4 Therapeutics Inc Heterocyclic compounds for medical treatment
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
SG11202109024YA (en) 2019-04-12 2021-09-29 C4 Therapeutics Inc Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
KR20220023343A (ko) * 2019-05-24 2022-03-02 바이오테릭스, 인코포레이티드 단백질 표적 화합물, 이의 약학 조성물 및 이들의 치료적 적용
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
CN114502158A (zh) 2019-06-28 2022-05-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
JP7757284B2 (ja) 2019-12-20 2025-10-21 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｇｆｒの分解のためのイソインドリノン及びインダゾール化合物
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
KR20230010070A (ko) 2020-02-26 2023-01-17 클루젠 (상하이), 인크. 트로포미오신 수용체 키나제(trk) 분해 화합물 및 사용 방법
BR112022017393A2 (pt) 2020-03-05 2022-10-18 C4 Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um transtorno mediado por brd9, e, uso de um composto
EP4121043A4 (en) 2020-03-19 2024-07-24 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20240025863A1 (en) * 2020-09-16 2024-01-25 Biotheryx, Inc. Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2022087335A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Biotheryx, Inc. Kras protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
CN117203196A (zh) 2020-12-14 2023-12-08 拜欧斯瑞克斯公司 Pde4降解剂、药物组合物和治疗应用
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
WO2022251588A1 (en) * 2021-05-27 2022-12-01 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
CA3174245A1 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Christopher G. Nasveschuk Therapeutics for the degradation of mutant braf
AU2022292649A1 (en) * 2021-06-16 2024-01-04 Biotheryx, Inc. Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2023274246A1 (zh) 2021-06-28 2023-01-05 成都分迪药业有限公司 酰胺类化合物及其用途
JP7744061B2 (ja) * 2021-07-30 2025-09-25 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 二官能性キメラ複素環式化合物及びアンドロゲン受容体分解剤としての使用
MX2024004993A (es) 2021-10-25 2024-05-07 Kymera Therapeutics Inc Agentes degradantes de la proteina tirosina cinasa 2 (tyk2) y usos de los mismos.
MX2024005138A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasa-4 asociada al receptor de la interleucina-1 (irak-4) y sintesis de los mismos.
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US12419962B2 (en) 2022-03-16 2025-09-23 Biotheryx, Inc. Quinazolines, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
KR20250021314A (ko) 2022-06-06 2025-02-12 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 비시클릭-치환된 글루타르이미드 세레블론 결합제
TW202500126A (zh) 2023-05-24 2025-01-01 美商金橘生物科技公司 雜環化合物及其用途
AU2024307234A1 (en) 2023-06-30 2026-01-29 Kumquat Biosciences Inc. Substituted condensed tricyclic amine compounds and uses thereof as ras inhibitors
WO2025053796A1 (en) * 2023-09-04 2025-03-13 National Science And Technology Development Agency Hybrid molecules between pyrimidine derivatives and idasanutlin
WO2025090541A1 (en) * 2023-10-25 2025-05-01 The Regents Of The University Of California Covalent degraders of oncogenic transcription factors
TW202523291A (zh) 2023-11-02 2025-06-16 美商金橘生物科技公司 降解劑及其用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US131926A (en) * 1872-10-08 Improvement in devices for steaming wheat before grinding
EP0471102B1 (de) * 1990-08-14 1994-01-05 Siemens Aktiengesellschaft Getriebesteuerung für ein Kraftfahrzeug
US5552397A (en) 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
JP2000511882A (ja) 1996-04-12 2000-09-12 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー Ａｃｅ阻害剤及び／またはｎｅｐ阻害剤として有用なｎ―ホルミルヒドロキシルアミン化合物
CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 2011-04-20 Celgene Corporation Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
KR100712573B1 (ko) 1998-03-16 2007-05-02 셀진 코포레이션 염증성 사이토카인 억제제용 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그 제조방법 및 그 용도
WO2008070161A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 The Research Foundation Of State University Of New York Azepans and methods for making and using same
PL2928474T3 (pl) * 2012-12-07 2019-05-31 Chemocentryx Inc Laktamy diazolowe
CN104004122B (zh) 2014-05-08 2016-05-11 中国科学院长春应用化学研究所 新型温敏性聚合物及用可再生资源l-赖氨酸制备新型温敏性聚合物的方法
WO2016191178A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
US10406165B2 (en) * 2017-03-14 2019-09-10 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022012693A1 (zh) * 2020-07-17 2022-01-20 轶诺(浙江)药业有限公司 一类肠道裂解型共药及其制备和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US10562917B2 (en) 2020-02-18
US20170333443A1 (en) 2017-11-23
US9938302B2 (en) 2018-04-10
US10144745B2 (en) 2018-12-04
US20170334932A1 (en) 2017-11-23
US20180230167A1 (en) 2018-08-16
US20190276474A1 (en) 2019-09-12
WO2017201069A1 (en) 2017-11-23

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