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TW201741308A - 6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑衍生物 - Google Patents

6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑衍生物 Download PDF

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TW201741308A
TW201741308A TW106116180A TW106116180A TW201741308A TW 201741308 A TW201741308 A TW 201741308A TW 106116180 A TW106116180 A TW 106116180A TW 106116180 A TW106116180 A TW 106116180A TW 201741308 A TW201741308 A TW 201741308A
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TW
Taiwan
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alkyl
hydroxy
methyl
compound
formula
Prior art date
Application number
TW106116180A
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English (en)
Inventor
史達芬 黛斯琳
亞哲里 米勒
菲利普 潘查都
克里斯汀 許密特
尚－路克 史派克林
尚－菲利浦 蘇伊費
Original Assignee
愛杜西亞製藥有限公司
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Publication date
Application filed by 愛杜西亞製藥有限公司 filed Critical 愛杜西亞製藥有限公司
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Abstract

本發明係關於式I抗菌化合物及其鹽：□其中基團M及R1係如申請專利範圍中定義。

Description

6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[D]噻唑衍生物
本發明涉及6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑衍生物，含有其等之醫藥組合物及此等化合物在製造用於治療細菌感染之藥劑中之用途。此等化合物係有用的抗微生物劑，可有效對抗各種人類及獸醫病原體，尤其是革蘭氏陰性好氧菌及厭氧菌。本發明之化合物可視需要與一或更多種有效對抗細菌感染有效之治療劑組合(順序或同時)。
抗生素之集中使用已對微生物造成選擇性進化壓力以產生基於基因之抗性機制。現代醫藥及社會經濟行為加速了抗性發展的問題，這發展係因產生針對病原微生物緩慢生長情勢(例如在人工關節中)及因長期宿主貯體(例如在免疫缺陷病患中)支持所造成。 在醫院環境中，數量不斷增加之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、腸桿菌科(諸如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa ))之菌株(主要感染源)正變得多重耐藥性及因此(若非不可能)難以治療。此在革蘭氏陰性有機體之情況下尤為突出，其中由於已數十年間未批准新穎藥劑及發展管道看起來徒勞無效因此該情況正變得越發令人不安。 因此，存在對解決革蘭氏陰性抗性菌(特定言之抗第三代頭孢菌素及碳青霉烯肺炎克雷伯菌及多重耐藥性綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌)之新穎抗菌化合物之重要醫藥需求。處理對已建立類別之抗生素具有交叉抗性之問題之一種方法係抑制新穎基本目標。在此方面，LpxC(其係脂多糖類(革蘭氏陰性菌之外膜之主要成分)之生物合成中之酶)已獲得一些關注及涉及LpxC抑制劑之數個專利申請案近日已被公開。 例如，WO 2011/045703、WO 2011/073845、WO 2012/120397、WO 2012/137094、WO 2012/137099全部描述基於具有4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基側鏈(或其等效物)之單環形碳環或雜環之抗菌化合物。 WO 2013/170165尤其描述式(A1)抗菌化合物其中A係經取代之烷基，其中至少一個取代基係羥基，或A係經取代之環烷基，其中至少一個取代基係羥基或羥基烷基；G係包含至少一個碳碳雙鍵或碳碳三鍵及/或苯環之基團；D表示選自以下之基團：Q係O或NR，其中R係H或未經取代之(C1 -C3 )烷基；R1 及R2 獨立地係選自由以下組成之群：H及經取代或未經取代之(C1 -C3 )烷基，或R1 及R2 與其等連接之碳原子一起形成未經取代之(C3 -C4 )環烷基或未經取代之4至6員雜環基；及R3 係選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之(C1 -C3 )烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基。 在WO 2015/036964中，吾人已報導具有通式(A2)之抗菌2H-吲唑衍生物：其中 R1 係H或鹵素；R2 係(C3 -C4 )炔氧基或基團M；R3 係H或鹵素；M尤其係下文表示之基團MB ：其中R1B 係3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基烷基、胺基烷基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基或4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基。 在WO 2015/091741中，吾人已報導具有通式(A3)之抗菌1H-吲唑衍生物：其中X係N或CH；R1 係H或鹵素；R2 係(C3 -C4 )炔氧基或基團M；R3 係H或鹵素；M尤其係下文表示之基團MB ：其中R1B 係3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、1-羥基甲基-環丙-1-基或反式-2-羥基甲基-環丙-1-基。 在WO 2015/132228中，吾人已報導具有通式(A4)之抗菌1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物：其中R1 係基團M；M尤其係下文表示之基團MB ：其中R1B 係3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、3-(羥基(C1 -C3 )烷基)氧雜環丁-3-基、羥基(C1 -C3 )烷基、1,2-二羥基乙基、胺基(C1 -C3 )烷基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基雙環[1,1,1]戊-1-基。 在WO 2015/173329中，吾人已報導具有通式(A5)之抗菌喹唑啉-4(3H)-酮衍生物：其中R1 係H或鹵素；R2 係基團M；R3 係H或鹵素；M尤其係下文表示之基團MB ：其中R1B 係羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1 -C3 )烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基或3-羥基甲基雙環[1,1,1]戊-1-基。 在另一先前、仍未公開之專利申請案中，吾人已報導具有通式(A6)之抗菌苯并噻唑衍生物：其中 R1 係基團M，藉此M尤其係下文表示之基團MB ：其中R1B 係羥基(C1 -C4 )烷基、二羥基(C2 -C4 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、二(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、順式-1-氟-2-(羥基甲基)環丙-1-基、順式-2-氟-2-(羥基甲基)環丙-1-基、2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)-環丁-1-基、順式-3-(羥基甲基)-1-羥基-環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基氧雜環丁-3-基-(C1 -C3 )烷基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-羥基甲基-氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-羥基甲基雙環[1,1,1]戊-1-基、4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基、(3R,6S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-6-基、哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁-3-基或1-甘胺醯基氮雜環丁-3-基。 在WO 2011/073845、WO 2012/120397或WO 2013/170165中，揭示其他LpxC抑制劑，尤其具有通式(A7)之化合物：其中R可尤其係苯基乙炔基或苯乙烯基。 另外，在Montgomery等人，J. Med. Chem. (2012), 55(4), 1662-1670中仍揭示其他LpxC抑制劑，尤其具有式(A8)之化合物
本發明提供新穎抗菌6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑衍生物，即本文描述之式I化合物。
下文中呈現本發明之各種實施例： 1)在第一實施例中，本發明係關於式I化合物：其中 M係基團(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基，或M表示下文表示之基團MA 、MB 、MC 、MD 、ME 及MF 中之一者：其中 XA1 表示甲基-d、甲基-d2、(C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基、ω-羥基(C2 -C4 )烷基、2,3-二羥基丙-1-基、3-羥基-2-(羥基甲基)丙-1-基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、硫雜環丁-3-基、1,1-二氧代硫雜環丁-3-基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基、3-(ω-羥基(C1 -C3 )烷基)環丁-1-基、四氫哌喃-4-基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基； XA21 及XA22 各獨立地表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XA3 表示H、(C1 -C3 )烷基或鹵素； XB1 表示(C1 -C4 )烷基、ω-羥基(C2 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、氧雜環丁-3-基或四氫哌喃-4-基； XB21 及XB22 各獨立地表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XB31 及XB32 各獨立地表示H、鹵素、羥基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XB4 表示H、鹵素、羥基或(C1 -C3 )烷基； XC1 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、ω-羥基(C2 -C3 )烷基、氧雜環丁-3-基或四氫哌喃-4-基； XC2 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XC3 表示H、鹵素(尤其氟)、羥基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XC4 表示H、(C1 -C3 )烷基、鹵素或羥基； XD1 表示H、(C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基或ω-羥基(C2 -C4 )烷基； XD2 及XD3 各獨立地表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XE1 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、1,2-二羥基乙基或羥基(C1 -C3 )烷基； XF1 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、1,2-二羥基乙基或羥基(C1 -C3 )烷基；及 V或W中之一者表示-O-、-CH(OH)-或-CH2 -，及另一者表示-CH2 -； R1 表示H、PO3 H2 、SO3 H、膦醯氧基甲基或下文表示之基團L：其中R2 表示(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、[二(C1 -C4 )烷基胺基](C1 -C4 )烷基、膦醯氧基(C1 -C4 )烷基、膦醯氧基甲氧基、2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基、(2-(膦醯氧基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基(尤其2-(2-(膦醯氧基)-苯基)-乙基)或[2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基]-(C1 -C4 )烷基； 及係關於此等式I化合物之鹽(特定言之醫藥上可接受之鹽)。 應瞭解片段-CO-NH-O-R1 中之基團-O-R1 (當存在於基團M中時，其中R1 不為H，或羥基之衍生物)諸如膦醯氧基、(二(C1 -C4 )烷基胺基)-(C1 -C3 )烷基-羰氧基(例如，二甲基胺基乙醯氧基)、[(2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基]-羰氧基、[2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基]-羰氧基或[(2-膦醯氧基-苯基)-(C1 -C4 )烷基]-羰氧基(例如[2-(2-膦醯氧基-苯基)-乙基]-羰氧基)表示分別相應-CO-NH-OH基團，相應羥基之前藥。-CO-NH-OH或羥基之內文中之術語前藥因此較佳係指上文提及之基團。 特定言之： v 前藥基團(二(C1 -C4 )烷基胺基)-(C1 -C3 )烷基-羰氧基(當R2 表示[二(C1 -C4 )烷基胺基](C1 -C4 )烷基)時出現)尤其係指二甲基胺基乙醯氧基； v 前藥基團[2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基]-羰氧基(當R2 表示2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基時出現)尤其係指下文表示之基團中之一者：v 前藥基團[(2-膦醯氧基-苯基)-(C1 -C4 )烷基]-羰氧基(當R2 表示(2-(膦醯氧基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基時出現)尤其係指下文表示之基團中之一者：除非另有明確規定之定義提供更廣泛或狹窄之定義，否則下列段落提供用於根據本發明之化合物之各種化學部分之定義及意欲在整個說明書及請求專利範圍中一致應用： v 術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，及較佳係指氟或氯，及最佳係指氟。 v 術語「烷基」(單獨使用或組合使用)係指含有一至四個碳原子之直鏈或支鏈烷基。術語「(Cx -Cy )烷基」 (x及y各係整數)係指含有x至y個碳原子之直鏈或支鏈烷基。例如，(C1 -C4 )烷基含有一至三個碳原子。(C1 -C4 )烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。 v 術語「鹵烷基」(單獨使用或組合使用)係指如之前定義之烷基，其中一或更多個氫原子(及可能所有)已經如之前定義之鹵素原子置換。術語「(Cx -Cy )鹵烷基」 (x及y各係整數)係指含有x至y個碳原子之鹵烷基。例如，(C1 -C3 )鹵烷基含有一至三個碳原子。(C1 -C3 )鹵烷基之實例係氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟-乙基、2-氯-乙基、2-溴-乙基、3-氟-丙基、3-氯-丙基、3-溴-丙基、4-氟-丁基、4-氯-丁基及4-溴-丁基。 v 本文之術語「ω-鹵(Cx -Cy )烷基」 (x及y各係整數)(單獨使用或組合使用)係指如之前定義之鹵烷基，其含有x至y個碳原子且其中僅一個氫原子已經鹵素原子置換及已經鹵素基團置換之該氫原子始終源自於烷基之一個甲基部分(即，該ω-鹵(Cx -Cy )烷基始終使得其含有-CH2 X基團，其中X係鹵素)。例如，ω-鹵(C2 -C4 )烷基係如之前定義之鹵烷基，其含有二至四個碳原子且其中僅一個氫原子已經鹵素原子置換及已經鹵素原子置換之該氫原子始終源自於(C2 -C4 )烷基之一個甲基部分。ω-鹵(C2 -C4 )烷基之實例包括(但不限於)2-氟-乙基、2-氯-乙基、2-溴-乙基、3-氟-丙基、3-氯-丙基、3-溴-丙基、4-氟-丁基、4-氯-丁基及4-溴-丁基。 v 術語「羥基烷基」(單獨使用或組合使用)係指如之前定義之烷基，其中一個氫原子已經羥基置換。術語「羥基(Cx -Cy )烷基」 (x及y各係整數)係指如定義之羥基烷基，其含有x至y個碳原子。例如，羥基(C1 -C3 )烷基係如之前定義之羥基烷基，其含有一至三個碳原子。羥基(C1 -C3 )烷基之實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基及3-羥基-丙基。 v 術語「ω-羥基(Cx -Cy )烷基」 (x及y各係整數)(單獨使用或組合使用)係指如之前定義之羥基烷基，其含有x至y個碳原子且其中已經羥基置換之該氫原子始終源自於烷基之一個甲基部分(即，該ω-羥基(Cx -Cy )烷基始終使得其含有-CH2 OH基團)。例如，ω-羥基(C2 -C4 )烷基係如之前定義之羥基烷基，其含有二至四個碳原子且其中已經羥基置換之該氫原子始終源自於(C2 -C4 )烷基之一個甲基部分。ω-羥基(C2 -C4 )烷基之實例包括(但不限於)2-羥基-乙基、3-羥基-丙基及4-羥基-丁基。 v 術語「膦醯氧基烷基」(單獨使用或組合使用)係指如之前定義之烷基，其中一個氫原子已經膦醯氧基置換。術語「膦醯氧基(Cx -Cy )烷基」 (x及y各係整數)係指如定義之膦醯氧基烷基，其含有x至y個碳原子。例如，膦醯氧基(C2 -C4 )烷基係如之前定義之膦醯氧基烷基，其含有二至四個碳原子。 v 本文之術語「ω-膦醯氧基(Cx -Cy )烷基」 (x及y各係整數)係指如之前定義之膦醯氧基，其含有x至y個碳原子且其中已經膦醯氧基置換之氫原子始終源自於烷基之一個甲基部分(即，該ω-膦醯氧基(Cx -Cy )烷基始終使得其含有-CH2 -OP(O)(OH)2 基團)。例如，ω-膦醯氧基(C2 -C4 )烷基係如之前定義之膦醯氧基烷基，其含有二至四個碳原子且其中已經膦醯氧基置換之氫原子始終源自於(C2 -C4 )烷基之一個甲基部分。ω-羥基(C2 -C4 )烷基之實例包括(但不限於)2-膦醯氧基-乙基、3-膦醯氧基-丙基及4-膦醯氧基-丁基。 v 術語「環烷基」(單獨使用或組合使用)係指含有3至6個碳原子之飽和環烴部分。術語「(Cx -Cy )環烷基」 (x及y各係整數)係指如之前定義之環烷基，其含有x至y個碳原子。例如，(C3 -C6 )環烷基含有三至六個碳原子。(C3 -C6 )環烷基之典型實例包括(但不限於)環丙基及環戊基。 v 術語「抗喹諾酮」當用於本文中時係指一種對具有至少16 mg/L之最小抑制濃度(該最小抑制濃度係用描述於「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」, Approved standard，第7版，臨床及實驗室標準研究所(CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006)中之標準方法進行量測)之賽普沙辛(ciprofloxacin)具有抗性之細菌菌株。 v 術語「抗碳青霉烯」當用於本文中時係指對具有至少16 mg/L之最小抑制濃度(該最小抑制濃度係用描述於「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」, Approved standard，第7版，臨床及實驗室標準研究所(CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006)中之標準方法進行量測)之亞胺培南(imipenem)具有抗性之細菌菌株。 v 術語「多重耐藥性」當用於本文中時係指對選自在個別臨床折點間具有最小抑制濃度(MIC)之三種不同抗菌類別之至少三種抗生素化合物具有抗性之細菌菌株，藉此該等三種不同抗菌類別係在以下間進行選擇：盤尼西林、盤尼西林與β-内醯胺酶抑制劑之組合、頭孢菌素、碳青霉烯、單菌黴素、氟喹諾酮、胺基糖苷、膦酸、四環素及多黏菌素。臨床折點係根據藉由臨床及實驗室標準研究所(Wayne, PA, USA)公開之最新可用列表定義。因此，臨床折點係在給定時間下，認為細菌易於對或對由相應之抗生素或抗生素組合進行之治療具有抗性之MIC水平。 視需要及為權宜之計，認為上下文中對式I化合物之任何提及亦係指式I化合物之鹽，尤其式I化合物之醫藥上可接受之鹽。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留標的化合物之所需生物活性且顯示最小非所需毒性效應之鹽。此等鹽視該標的化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽。就參考而言，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.」，P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Wiley-VCH (2008)及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」，Johan Wouters and Luc Quéré (編), RSC Publishing (2012)。 在本文中，藉由波浪線中斷之鍵顯示經繪製至分子剩餘部分之基團之結合點。例如，下文繪製之基團：其中XD1 、XD2 及XD3 中之各者表示H係2-氮雜環丁-1-基。 另外，如本文使用之術語「室溫」係指25℃之溫度。 除非關於溫度使用，否則放置於數值「X」前之術語「約」在本申請案中係指自X減X之10%延伸至X加X之10%之區間，及較佳係指自X減X之5%延伸至X加X之5%之區間。在溫度之特定情況下，放置於溫度「Y」前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至溫度Y加10℃之區間，及較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。 2)本發明特定言之係關於根據實施例1)之式I化合物，其等亦係式ICE 化合物：其中 M係基團(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基，或M表示下文表示之基團MA 、MB 、MC 、MD 及ME 中之一者： 其中 XA1 表示((C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基、ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基或ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基； XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H、(C1 -C4 )烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XA3 表示H； XB1 表示(C1 -C4 )烷基； XB21 及XB22 中之各者表示H； XB31 及XB32 中之各者表示H； XB4 表示鹵素； XC1 表示(C1 -C4 )烷基； XC2 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基； XC3 表示H； XC4 表示H或鹵素； XD1 表示(C1 -C4 )烷基； XD2 表示H及XD3 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基； XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及 V及W中之各者表示-CH2 -； R1 表示H或下文表示之基團L：其中R2 表示(2-(膦醯氧基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基(尤其2-(2-(膦醯氧基)-苯基)-乙基)； 及係關於式ICE 化合物之鹽(特定言之醫藥上可接受之鹽)。 3)實施例1)或2)之一個特定子實施例係關於如實施例1)或2)中定義之式I化合物，其中R1 表示H。 4)實施例1)或2)之另一子實施例係關於如實施例1)或2)定義之式I化合物，其中R1 不表示H。 5)根據本發明之一個主要實施例，如實施例1)至4)定義之式I化合物將使得M係基團(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基。 6)較佳地，如實施例5)中定義之式I化合物將使得M係基團1-(甲基胺基)環丙基。 7)根據本發明之另一實施例，如實施例1)至4)中定義之式I化合物將使得M係基團MA 。 8)較佳地，如實施例7)中定義之式I化合物將使得： v XA1 表示(C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基、ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基或ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基； v XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H或(C1 -C4 )烷基或羥基(C1 -C3 )烷基；及 v XA3 表示H。 9)更佳地，如實施例7)中定義之式I化合物將使得： v XA1 表示ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基或3-羥基環丁-1-基； v XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H或甲基；及 v XA3 表示H。 10)甚至更佳地，如實施例7)中定義之式I化合物將使得： v XA1 表示ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基或3-羥基環丁-1-基； v XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H或甲基；及 v XA3 表示H。 11)根據本發明之另一主要實施例，如實施例1)至4)中定義之式I化合物將使得M係基團MB 。 12)較佳地，如實施例11)中定義之式I化合物將使得： v XB1 表示(C1 -C4 )烷基； v XB21 及XB22 中之各者表示H； v XB31 及XB32 中之各者表示H；及 v XB4 表示鹵素。 13)更佳地，如實施例11)中定義之式I化合物將使得： v XB1 表示甲基； v XB21 及XB22 中之各者表示H； v XB31 及XB32 中之各者表示H；及 v XB4 表示鹵素。 14)甚至更佳地，如實施例11)中定義之式I化合物將使得： v XB1 表示甲基； v XB21 及XB22 中之各者表示H； v XB31 及XB32 中之各者表示H；及 v XB4 表示氟。 15)根據本發明之又另一主要實施例，如實施例1)至4)中定義之式I化合物將使得M係基團MC 。 16)較佳地，如實施例15)中定義之式I化合物將使得： v XC1 表示(C1 -C4 )烷基； v XC2 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基； v XC3 表示H；及 v XC4 表示H或鹵素。 17)更佳地，如實施例15)中定義之式I化合物將使得： v XC1 表示甲基； v XC2 表示H； v XC3 表示H；及 v XC 表示鹵素。 18)甚至更佳地，如實施例15)中定義之式I化合物將使得： v XC1 表示甲基； v XC2 表示H； v XC3 表示H；及 v XC4 表示氟。 19)根據本發明之又另一主要實施例，如實施例1)至4)中定義之式I化合物將使得M係基團MD 。 20)較佳地，如實施例19)中定義之式I化合物將使得： v XD1 表示(C1 -C4 )烷基； v XD2 表示H；及 v XD3 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基。 21)更佳地，如實施例19)中定義之式I化合物將使得： v XD1 表示甲基； v XD2 表示H；及 v XD3 表示羥基(C1 -C3 )烷基。 22)甚至更佳地，如實施例19)中定義之式I化合物將使得： v XD1 表示甲基； v XD2 表示H；及 v XD3 表示羥基甲基或2-羥基-乙基(尤其羥基甲基)。 23)根據本發明之又另一主要實施例，如實施例1)至4)中定義之式I化合物將使得M係基團ME 。 24)較佳地，如實施例23)中定義之式I化合物將使得： v XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及 v V及W中之各者表示-CH2 -。 25)更佳地，如實施例23)中定義之式I化合物將使得： v XE1 表示羥基甲基或2-羥基-乙基(尤其羥基甲基)；及 v V及W中之各者表示-CH2 -。 26)根據本發明之又另一主要實施例，如實施例1)、3)或4)中定義之式I化合物將使得M係基團MF 。 27)特定言之，如實施例26)中定義之式I化合物將使得V及W中之各者表示-CH2 -。 28)本發明之另一實施例係關於如實施例1)或2)中定義之式I化合物，其中： v M係基團(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基，或M表示基團MA 、MB 、MC 、MD 及ME 中之一者，其中： ™ XA1 表示((C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基、ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基；XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H、(C1 -C4 )烷基或羥基(C1 -C3 )烷基；及XA3 表示H； ™ XB1 表示(C1 -C4 )烷基；XB21 及XB22 中之各者表示H；XB31 及XB32 中之各者表示H；及XB4 表示鹵素； ™ XC1 表示(C1 -C4 )烷基；XC2 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基；XC3 表示H；及XC4 表示H或鹵素； ™ XD1 表示(C1 -C4 )烷基；XD2 表示H；及XD3 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基； ™ XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及V及W中之各者表示-CH2 -；及 v R1 表示H。 29)較佳地，根據實施例28)之式I化合物將使得： v M係基團(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基；或 v M表示基團MA ，其中XA1 表示ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基；XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H或(C1 -C4 )烷基；及XA3 表示H；或 v M表示基團MC ，其中XC1 表示(C1 -C4 )烷基；XC2 表示H；XC3 表示H；及XC4 表示鹵素； v M表示基團MD ，其中XD1 表示(C1 -C4 )烷基；XD2 表示H；及XD3 表示羥基(C1 -C3 )烷基； v M表示基團ME ，其中XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及V及W中之各者表示-CH2 -。 30)更佳地，根據實施例28)之式I化合物將使得： v M係基團1-(甲基胺基)環丙基；或 v M表示基團MA ，其中XA1 表示ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、3-羥基環丁-1-基；XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H或(C1 -C4 )烷基；及XA3 表示H；或 v M表示基團MC ，其中XC1 表示(C1 -C4 )烷基；XC2 表示H；XC3 表示H；及XC4 表示鹵素； v M表示基團MD ，其中XD1 表示(C1 -C4 )烷基；XD2 表示H；及XD3 表示羥基(C1 -C3 )烷基； v M表示基團ME ，其中XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及V及W中之各者表示-CH2 -。 31)本發明之又另一實施例係關於如實施例1)或2)中定義之式I化合物，其中： v M表示基團MA ，其中XA1 表示ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基；XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H、(C1 -C4 )烷基或羥基(C1 -C3 )烷基；及XA3 表示H；及 v R1 表示H； 或 v M係基團4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基，或M表示基團MA 、MB 、MC 、MD 及ME 中之一者，其中： ™ XA1 表示((C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基、ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基；XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H、(C1 -C4 )烷基或羥基(C1 -C3 )烷基；XA3 表示H； ™ XB1 表示(C1 -C4 )烷基；XB21 及XB22 中之各者表示H；XB31 及XB32 中之各者表示H；XB4 表示鹵素； ™ XC1 表示(C1 -C4 )烷基；XC2 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基；XC3 表示H；XC4 表示H或鹵素； ™ XD1 表示(C1 -C4 )烷基；XD2 表示H及XD3 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基； ™ XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及 ™ V及W中之各者表示-CH2 -；及 v R1 表示基團L，其中R2 表示(2-(膦醯氧基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基(尤其2-(2-(膦醯氧基)-苯基)-乙基)。 32)較佳地，根據實施例31)之式I化合物將使得： v M表示基團MA ，其中XA1 表示ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基；XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H或甲基；及XA3 表示H；及R1 表示H；或 或 v M係基團MA ，其中XA1 表示ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基或3-羥基環丁-1-基；XA21 及XA22 中之一者表示H及另一者表示H或甲基；及XA3 表示H；及R1 表示基團L，其中R2 表示(2-(膦醯氧基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基(尤其2-(2-(膦醯氧基)-苯基)-乙基)。 33)更佳地，根據實施例31)之式I化合物將使得： v M表示基團MA ，其中XA1 表示ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基，XA21 及XA22 中之各者表示H及XA3 表示H；及R1 表示H；或 或 v M係基團MA ，其中XA1 表示ω-羥基(C2 -C4 )烷基，XA21 及XA22 中之各者表示H及XA3 表示H；及R1 表示基團L，其中R2 表示2-(2-(膦醯氧基)-苯基)-乙基。 34)甚至更佳地，根據實施例31)之式I化合物將使得： v M表示基團MA ，其中XA1 表示2-膦醯氧基-乙基，XA21 及XA22 中之各者表示H及XA3 表示H；及R1 表示H；或 或 v M係基團MA ，其中XA1 表示3-羥基丙基，XA21 及XA22 中之各者表示H及XA3 表示H；及R1 表示基團L，其中R2 表示2-(2-(膦醯氧基)-苯基)-乙基。 35)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至34)中任何一者定義之式I化合物及係關於如實施例1)至34)中任何一者定義之經同位素標記，尤其經2 H (氘)標記之式I化合物，該等化合物係與如實施例1)至34)中任何一者定義之式I化合物相同，除當XA1 不表示甲基-d或甲基-d2時外，一或更多個原子已各經具有相同原子序數但原子質量不同於自然中通常發現之原子質量之原子置換。經同位素標記，尤其經2 H (氘)標記之式I化合物及其鹽(特定言之醫藥上可接受之鹽)係因此在本發明之範圍內。氫經較重同位素2 H (氘)置換可導致較大之代謝穩定性，其導致(例如)增加之活體內半衰期；減少之劑量需求或改善之安全概況。在本發明之一個變體中，式I化合物未經同位素標記，或其等可僅經一或更多個氘原子標記。經同位素標記之式I化合物可用類似於下文描述之方法，但使用合適之試劑或初始材料之適當同位素變化進行製備。 36)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)或2)之式I化合物，其選自由以下組成之群： -(2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(6-((1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺； -(2R)-4-羥基哌啶-1-羧酸5-(2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯； -(2R)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸5-(2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯； -(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(R)-二氫磷酸2-(3-((2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酯； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-(((2S)-1-甲基氮雜環丁-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(6-((1-(氧雜環丁-3-基甲基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(3-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(3-羥基環丁基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-(((3-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-二甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羥基甲基)-1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基胺基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羥基甲基)-1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羥基甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；及 -(2R)-二氫磷酸2-(3-((4-(5-((1-(3-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺基)氧基)-3-側氧基丙基)苯酯； 及係關於此等化合物之鹽(特定言之醫藥上可接受之鹽)。 37)本發明進一步係關於式I化合物之群，其等選自由實施例36)中列舉之化合物組成之群，此外，該等化合物之群對應於實施例1)至34)中任何一者，及本發明係關於此等化合物之鹽(特定言之醫藥上可接受之鹽)。此外，本發明係關於選自由實施例36)中列舉之化合物組成之群之任何個別式I化合物，及本發明係關於此等個別化合物之鹽(特定言之醫藥上可接受之鹽)。 根據本發明，即根據上文實施例1)至37)中任何一者之式I化合物顯示抗菌活性，尤其抗革蘭氏陰性有機體及係因此適用於治療哺乳動物，尤其人類中之細菌感染。該等化合物亦可用於獸醫應用，諸如治療家畜及伴侶動物中之感染。其等可進一步構成用於保存無機及有機材料(特定言之有機材料之所有類型，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材)之物質。 本發明之式I化合物可因此用於治療或預防由發酵性或非發酵性革蘭氏陰性菌引起之感染性失調症，尤其彼等由易於及多重耐藥性革蘭氏陰性菌引起者。此革蘭氏陰性菌之實例包括不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)，諸如鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )或溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus )、伴放線菌放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans )；無色桿菌屬(Achromobacter spp.)，諸如氧化木糖無色桿菌(Achromobacter xylosoxidans )或無色桿菌腸球菌(Achromobacter faecalis )；氣單胞菌屬(Aeromonas spp.)，諸如嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophila )；類桿菌屬(Bacteroides spp.)，諸如脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis )、多形擬桿菌(Bacteroides theataioatamicron )、吉氏類桿菌(Bacteroides distasonis )、卵形類桿菌(Bacteroides ovatus )或普通類桿菌(Bacteroides vulgatus )、漢塞巴爾通體(Bartonella hensenae )；博多特氏菌屬(Bordetella spp.)，諸如百日咳博多特氏菌(Bordetella pertussis )；包柔氏螺旋體屬(Borrelia spp.)，諸如伯氏包柔氏螺旋體(Borrelia burgdorferi )；布魯氏菌屬(Brucella spp.)，諸如馬爾他布魯氏桿菌(Brucella melitensis )；伯克氏菌屬(Burkholderia spp.)，諸如洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia )、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei )或鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei )；彎曲桿菌屬(Campylobacter spp.)，諸如空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni )、胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus )或結腸彎曲桿菌(Campylobacter coli )、西地西菌屬(Cedecea )；衣原體屬(Chlamydia spp.)，諸如肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae )、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis )；枸櫞酸桿菌屬(Citrobacter spp.)，諸如異型枸櫞酸桿菌(Citrobacter diversus ) (克氏枸櫞酸桿菌(koseri ))或弗氏枸櫞酸桿菌(Citrobacter freundii )、貝氏柯克斯體(Coxiella burnetii )；愛德華氏菌屬(Edwardsiella spp.)，諸如遲緩愛德華菌(Edwarsiella tarda )、卡芬埃利希體(Ehrlichia chafeensis )、嚙蝕艾肯氏菌(Eikenella corrodens )；腸桿菌屬(Enterobacter spp.)，諸如陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae )、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes )、聚團腸桿菌(Enterobacter agglomerans )、大腸桿菌(Escherichia coli )、假鼻疽桿菌(Francisella tularensis )；梭桿菌屬(Fusobacterium spp.)；流感嗜血桿菌(Haemophilus spp.)，諸如B型流感嗜血桿菌(Haemophil us influenzae ) (β-内醯胺酶陽性及陰性)或杜克雷嗜血桿菌(Haemophil us ducreyi )、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )、金格桿菌(Kingella kingae )；肺炎克雷伯菌屬(Klebsiella spp.)，諸如產酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca )、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae ) (包括彼等編碼超廣譜β-内醯胺酶(下文「ESBL」)者)、碳青霉烯酶(KPC)、頭孢噻肟酶-慕尼克(cefotaximase-Munich) (CTX-M)、金屬-β-内醯胺酶及向當前可用頭孢菌素賦予抗性之AmpC-型β-内醯胺酶、頭孢菌素、碳青霉烯、β-内醯胺及β-内醯胺/β-内醯胺酶抑制劑組合)、鼻硬結克雷伯菌(Klebsiella rhinoscleromatis )或臭鼻克雷伯菌(Klebsiella ozaenae )、嗜肺軍團桿菌(Legionella pneumophila )、溶血葡萄球菌(Mannheimia haemolyticus )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis ) (β-内醯胺酶陽性及陰性)、摩氏摩根菌(Morganella morganii )；奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)，諸如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae )或腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis )；巴氏桿菌屬(Pasteurella spp.)，諸如多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida )、類志賀鄰單胞菌(Plesiomonas shigelloides )；牙齦卟啉單胞菌屬(Porphyromonas spp.)，諸如不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica )；普氏菌屬(Prevotella spp.)，諸如人體普氏菌(Prevotella corporis )、中間普氏菌(Prevotella intermedia )或牙髓卟啉單胞菌(Prevotella endodontalis )；變形桿菌屬(Prote us spp.)，諸如奇異變形桿菌(Prote us mirabilis )、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、彭氏變形桿菌(Prote us penneri )或產黏變形桿菌(Prote us myxofaciens )、不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica )、類志賀鄰單胞菌(Plesiomonas shigelloides )；普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)，諸如斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii )、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)或產鹼普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens )；假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)，諸如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa ) (包括抗頭孢他啶、抗頭孢匹羅及抗頭孢吡肟綠膿桿菌、抗碳青霉烯綠膿桿菌或抗喹諾酮綠膿桿菌)或螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens )、普氏立克次體(Ricketsia prowazekii )；沙門氏菌屬(Salmonella spp.)，諸如傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi )或甲型副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi )、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens )；志賀氏菌屬(Shigella spp.)，諸如福氏志賀菌(Shigella flexneri )、波伊德氏志賀菌(Shigella boydii )、宋內志賀菌(Shigella sonnei )或痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae )、念珠狀鏈桿菌(Streptobacillus moniliformis )、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia )；密螺旋體屬(Treponema spp.)、弧菌屬(Vibrio spp.)，諸如霍亂弧菌(Vibrio cholerae )、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus )、創傷弧菌(Vibrio vulnificus )、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus )；耶爾森氏鼠疫桿菌屬(Yersinia spp.)，諸如小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica )、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis )或假結核耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis )。 根據本發明之式I化合物係因此適用於治療由發酵性或非發酵性革蘭氏陰性菌引起之各種感染，尤其諸如以下之感染：醫院內獲得性肺炎(與由嗜肺軍團桿菌、B型流感嗜血桿菌或肺炎衣原體引起之感染相關聯)；泌尿道感染；全身性感染(菌血症及膿毒症)；皮膚及軟組織感染(包括燒傷病患)；外科手術感染；腹腔內感染；肺部感染(包括彼等於患有囊性纖維化患者中者)；幽門螺旋桿菌(及相關胃併發症之緩解，諸如消化性潰瘍疾病、胃癌變等)；感染性心內膜炎；糖尿病足部感染；骨髓炎；中耳炎；與由B型流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌引起之感染相關聯之鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎及乳突炎；與由溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum )引起之感染相關聯之咽炎、風濕熱及腎小球腎炎；與由沙眼衣原體、杜克雷嗜血桿菌、梅毒密螺旋體(Treponema pallidum )、解脲尿支原體(Ureaplasma urealyticum )或淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrheae )引起之感染相關聯之性傳播疾病；與由回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis )引起之感染相關聯之全身性發熱症候群；與由伯氏包柔氏螺旋體引起之感染相關聯之萊姆病；與由沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌或流感嗜血桿菌引起之感染相關聯之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與由空腸彎曲桿菌引起之感染相關聯之腸胃炎；與由百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis )引起之感染相關聯之持續性咳嗽及與由類桿菌屬引起之感染相關聯之氣性壞疽。可根據本發明之方法治療或預防，與此等感染相關聯之其他細菌感染及失調症係於J. P. Sanford等人，「The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy」，第26版，(Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)中被提及。 前文所列感染及病原體應僅視為實例及不以任何方式限制本發明。 根據本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽因此係用於製備藥劑，及係適用於預防或治療細菌感染，特定言之，適用於預防或治療由革蘭氏陰性菌，尤其由多重耐藥性革蘭氏陰性菌引起之細菌感染。 根據本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可因此尤其適用於製備藥劑，及係適用於預防或治療由革蘭氏陰性菌引起之細菌感染，該革蘭氏陰性菌係選自由以下組成之群：伯克氏菌屬(例如，洋蔥伯克氏菌)、枸櫞酸桿菌屬、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌及綠膿桿菌(尤其適用於預防或治療由大腸桿菌細菌、肺炎克雷伯菌細菌或綠膿桿菌細菌引起之細菌感染，及特定言之適用於預防或治療由喹諾酮抗性、碳青霉烯抗性或多藥抗性肺炎克雷伯菌細菌介導之細菌感染)。 根據本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可更尤其適用於製備藥劑，及係適用於預防或治療由革蘭氏陰性菌引起之細菌感染，該革蘭氏陰性菌係選自由以下組成之群：枸櫞酸桿菌屬、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌及綠膿桿菌細菌(尤其適用於由選自由以下組成之群之革蘭氏陰性菌引起之細菌感染：肺炎克雷伯菌及綠膿桿菌細菌，及特定言之適用於由綠膿桿菌細菌引起之細菌感染)。 根據本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可因此尤其適用於製備藥劑，及係適用於預防或治療選自以下之細菌感染：泌尿道感染、全身性感染(諸如菌血症及膿毒症)、皮膚及軟組織感染(包括燒傷病患)、外科手術感染；腹腔內感染及肺部感染(包括彼等於患有囊性纖維化患者中者)。 根據本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可更尤其用於製備藥劑，及係適用於預防或治療選自以下之細菌感染：泌尿道感染、腹腔內感染及肺部感染(包括彼等於患有囊性纖維化患者中者)，及特定言之適用於預防或治療選自以下之細菌感染：泌尿道感染及腹腔內感染。 另外，根據本發明之式I化合物顯示固有抗菌性質且具有改善其他抗菌劑對革蘭氏陰性菌之外膜之滲透性之能力。其等與其他抗菌劑之組合使用可提供一些其他優勢，諸如因所用較低劑量或較短治療時間所致之經減輕之藥物副作用；更快治癒感染，從而縮短住院時間、增加受控病原體之範圍及減少對抗生素之抗性發展之發生率。與根據本發明之式I化合物組合使用之抗菌劑將選自由以下組成之群：盤尼西林抗生素(諸如氨比西林、哌拉西林、盤尼西林G、阿莫西林或替凱西林)、頭孢菌素抗生素(諸如頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢噻肟)、碳青霉烯抗生素(諸如亞胺培南或美羅培南)、單菌黴素抗生素(諸如氨曲南或卡魯莫南)、氟喹諾酮康生物(諸如賽普沙辛、莫西沙星或左氧氟沙星)、大環內酯類抗生素(諸如紅黴素或阿奇黴素)、胺基糖苷抗生素(諸如丁胺卡那黴素、慶大黴素或妥布黴素)、醣肽抗生素(諸如萬古黴素或替考拉寧)、四環素抗生素(諸如四環素、土黴素、多西環素、米諾環素或替加環素)及利奈唑胺、克林黴素、特拉萬星、達托黴素、新生黴素、利福平及多黏菌素。較佳地，與根據本發明之式I化合物組合使用之抗菌劑係選自由萬古黴素、替加環素及利福平組成之群。 此外，根據本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備藥劑，及係適用於預防或治療(及尤其治療)由如美國疾病控制中心列舉(此等生物威脅細菌病原體之列表可於網頁http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.html處查找)之生物威脅革蘭氏陰性菌病原體引起之感染，及特定言之由選自由鼠疫耶爾森氏菌、假鼻疽桿菌(兔熱病)、類鼻疽伯克氏菌及鼻疽伯克氏菌組成之群之革蘭氏陰性病原體引起之感染。 本發明之一個態樣因此係關於根據實施例1)至37)中任何一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於預防或治療細菌感染(特定言之由革蘭氏陰性菌，尤其由多重耐藥性革蘭氏陰性菌引起之前文提及之感染中之任何一者)之藥劑之用途。本發明之另一態樣係關於根據實施例1)至37)中任何一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染(特定言之用於預防或治療由革蘭氏陰性菌，尤其由多重耐藥性革蘭氏陰性菌引起之前文提及之感染中之任何一者)。本發明之又另一態樣係關於根據實施例1)至37)中任何一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係作為藥劑。本發明之又另一態樣係關於一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之根據實施例1)至37)中任何一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一個治療惰性賦形劑。 與在人類中一樣，在其他物種(諸如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽)中，細菌感染亦可使用式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)治療。 本發明亦係關於式I化合物之醫藥上可接受之鹽及係關於具有式I化合物之組合物及調配物。 根據本發明之醫藥組合物含有作為活性成分之至少一種式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及視需要之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，及亦可含有額外之已知抗生素。 式I化合物及其等醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥組合物之形式以供經腸或非經腸投與。 醫藥組合物之產生可以熟習此項技術者將熟悉之方式(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將本文描述之式I化合物或其等醫藥上可接受之鹽視需要與其他有治療價值之物質之組合連同合適、無毒性、惰性、治療相容性固體或液體載體材料及視需要常見之醫藥佐劑一起形成蓋倫製劑投與形式(galenical administration form)來實現。 本發明之另一態樣涉及用於預防或治療病患之革蘭氏陰性細菌感染之方法，其包括向該病患投與醫藥活性量之根據實施例1)至34)中任何一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。因此，本發明提供用於預防或治療病患中由革蘭氏陰性菌引起之細菌感染(尤其用於預防或治療由大腸桿菌細菌、肺炎克雷伯菌細菌或綠膿桿菌細菌引起之細菌感染，及特定言之用於預防或治療由抗喹諾酮、抗碳青霉烯或多重耐藥性肺炎克雷伯菌細菌引起之細菌感染)之方法，其包括向該病患投與醫藥活性量之根據實施例1)至37)中任何一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 此外，根據本發明之式I化合物亦可用於清潔目的，例如，以自外科手術儀器、導尿管及人造移植物移除病原微生物及細菌或使房間或區域無菌。出於此等目的，式I化合物可包含於溶液或噴霧調配物中。 因此，本發明係關於如實施例1)中定義或在考量其等各自藉由實施例2)至37)中任何一者之特徵決定之依賴性下進一步限制之式I化合物，及係關於其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明係關於此等化合物作為藥劑之用途，尤其用於預防或治療細菌感染，特定言之用於預防或治療由革蘭氏陰性菌引起之細菌感染(尤其用於預防或治療由大腸桿菌細菌、肺炎克雷伯菌細菌或綠膿桿菌細菌引起之細菌感染，及特定言之用於預防或治療由肺炎克雷伯菌抗喹諾酮、抗碳青霉烯或多重耐藥性細菌引起之細菌感染)。因此，與根據實施例1)之式I化合物相關聯之下列實施例係可能且可預期的，及因此以個性化形式明確揭示： 1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+3+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+3+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+3+2+1、7+4+1、7+4+2+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+3+2+1、8+7+4+1、8+7+4+2+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+3+2+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+3+2+1、10+7+4+1、10+7+4+2+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+4+1、11+4+2+1、12+11+1、12+11+2+1、12+11+3+1、12+11+3+2+1、12+11+4+1、12+11+4+2+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+3+2+1、13+11+4+1、13+11+4+2+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、14+11+3+2+1、14+11+4+1、14+11+4+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+4+1、15+4+2+1、16+15+1、16+15+2+1、16+15+3+1、16+15+3+2+1、16+15+4+1、16+15+4+2+1、17+15+1、17+15+2+1、17+15+3+1、17+15+3+2+1、17+15+4+1、17+15+4+2+1、18+15+1、18+15+2+1、18+15+3+1、18+15+3+2+1、18+15+4+1、18+15+4+2+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+3+2+1、19+4+1、19+4+2+1、20+19+1、20+19+2+1、20+19+3+1、20+19+3+2+1、20+19+4+1、20+19+4+2+1、21+19+1、21+19+2+1、21+19+3+1、21+19+3+2+1、21+19+4+1、21+19+4+2+1、22+19+1、22+19+2+1、22+19+3+1、22+19+3+2+1、22+19+4+1、22+19+4+2+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+3+2+1、23+4+1、23+4+2+1、24+23+1、24+23+2+1、24+23+3+1、24+23+3+2+1、24+23+4+1、24+23+4+2+1、25+23+1、25+23+2+1、25+23+3+1、25+23+3+2+1、25+23+4+1、25+23+4+2+1、26+1、26+3+1、26+3+2+1、26+4+1、26+4+2+1、27+26+1、27+26+3+1、27+26+3+2+1、27+26+4+1、27+26+4+2+1、28+1、28+2+1、29+28+1、29+28+2+1、30+28+1、30+28+2+1、31+1、31+2+1、32+31+1、32+31+2+1、33+31+1、33+31+2+1、34+31+1、34+31+2+1、35+1、35+2+1、35+3+1、35+3+2+1、35+4+1、35+4+2+1、35+5+1、35+5+2+1、35+5+3+1、35+5+3+2+1、35+5+4+1、35+5+4+2+1、35+6+5+1、35+6+5+2+1、35+6+5+3+1、35+6+5+3+2+1、35+6+5+4+1、35+6+5+4+2+1、35+7+1、35+7+2+1、35+7+3+1、35+7+3+2+1、35+7+4+1、35+7+4+2+1、35+8+7+1、35+8+7+2+1、35+8+7+3+1、35+8+7+3+2+1、35+8+7+4+1、35+8+7+4+2+1、35+9+7+1、35+9+7+2+1、35+9+7+3+1、35+9+7+3+2+1、35+9+7+4+1、35+9+7+4+2+1、35+10+7+1、35+10+7+2+1、35+10+7+3+1、35+10+7+3+2+1、35+10+7+4+1、35+10+7+4+2+1、35+11+1、35+11+2+1、35+11+3+1、35+11+3+2+1、35+11+4+1、35+11+4+2+1、35+12+11+1、35+12+11+2+1、35+12+11+3+1、35+12+11+3+2+1、35+12+11+4+1、35+12+11+4+2+1、35+13+11+1、35+13+11+2+1、35+13+11+3+1、35+13+11+3+2+1、35+13+11+4+1、35+13+11+4+2+1、35+14+11+1、35+14+11+2+1、35+14+11+3+1、35+14+11+3+2+1、35+14+11+4+1、35+14+11+4+2+1、35+15+1、35+15+2+1、35+15+3+1、35+15+3+2+1、35+15+4+1、35+15+4+2+1、35+16+15+1、35+16+15+2+1、35+16+15+3+1、35+16+15+3+2+1、35+16+15+4+1、35+16+15+4+2+1、35+17+15+1、35+17+15+2+1、35+17+15+3+1、35+17+15+3+2+1、35+17+15+4+1、35+17+15+4+2+1、35+18+15+1、35+18+15+2+1、35+18+15+3+1、35+18+15+3+2+1、35+18+15+4+1、35+18+15+4+2+1、35+19+1、35+19+2+1、35+19+3+1、35+19+3+2+1、35+19+4+1、35+19+4+2+1、35+20+19+1、35+20+19+2+1、35+20+19+3+1、35+20+19+3+2+1、35+20+19+4+1、35+20+19+4+2+1、35+21+19+1、35+21+19+2+1、35+21+19+3+1、35+21+19+3+2+1、35+21+19+4+1、35+21+19+4+2+1、35+22+19+1、35+22+19+2+1、35+22+19+3+1、35+22+19+3+2+1、35+22+19+4+1、35+22+19+4+2+1、35+23+1、35+23+2+1、35+23+3+1、35+23+3+2+1、35+23+4+1、35+23+4+2+1、35+24+23+1、35+24+23+2+1、35+24+23+3+1、35+24+23+3+2+1、35+24+23+4+1、35+24+23+4+2+1、35+25+23+1、35+25+23+2+1、35+25+23+3+1、35+25+23+3+2+1、35+25+23+4+1、35+25+23+4+2+1、35+26+1、35+26+3+1、35+26+3+2+1、35+26+4+1、35+26+4+2+1、35+27+26+1、35+27+26+3+1、35+27+26+3+2+1、35+27+26+4+1、35+27+26+4+2+1、35+28+1、35+28+2+1、35+29+28+1、35+29+28+2+1、35+30+28+1、35+30+28+2+1、35+31+1、35+31+2+1、35+32+31+1、35+32+31+2+1、35+33+31+1、35+33+31+2+1、35+34+31+1、35+34+31+2+1、36+1、36+2+1、37+1、37+2+1、37+3+1、37+3+2+1、37+4+1、37+4+2+1、37+5+1、37+5+2+1、37+5+3+1、37+5+3+2+1、37+5+4+1、37+5+4+2+1、37+6+5+1、37+6+5+2+1、37+6+5+3+1、37+6+5+3+2+1、37+6+5+4+1、37+6+5+4+2+1、37+7+1、37+7+2+1、37+7+3+1、37+7+3+2+1、37+7+4+1、37+7+4+2+1、37+8+7+1、37+8+7+2+1、37+8+7+3+1、37+8+7+3+2+1、37+8+7+4+1、37+8+7+4+2+1、37+9+7+1、37+9+7+2+1、37+9+7+3+1、37+9+7+3+2+1、37+9+7+4+1、37+9+7+4+2+1、37+10+7+1、37+10+7+2+1、37+10+7+3+1、37+10+7+3+2+1、37+10+7+4+1、37+10+7+4+2+1、37+11+1、37+11+2+1、37+11+3+1、37+11+3+2+1、37+11+4+1、37+11+4+2+1、37+12+11+1、37+12+11+2+1、37+12+11+3+1、37+12+11+3+2+1、37+12+11+4+1、37+12+11+4+2+1、37+13+11+1、37+13+11+2+1、37+13+11+3+1、37+13+11+3+2+1、37+13+11+4+1、37+13+11+4+2+1、37+14+11+1、37+14+11+2+1、37+14+11+3+1、37+14+11+3+2+1、37+14+11+4+1、37+14+11+4+2+1、37+15+1、37+15+2+1、37+15+3+1、37+15+3+2+1、37+15+4+1、37+15+4+2+1、37+16+15+1、37+16+15+2+1、37+16+15+3+1、37+16+15+3+2+1、37+16+15+4+1、37+16+15+4+2+1、37+17+15+1、37+17+15+2+1、37+17+15+3+1、37+17+15+3+2+1、37+17+15+4+1、37+17+15+4+2+1、37+18+15+1、37+18+15+2+1、37+18+15+3+1、37+18+15+3+2+1、37+18+15+4+1、37+18+15+4+2+1、37+19+1、37+19+2+1、37+19+3+1、37+19+3+2+1、37+19+4+1、37+19+4+2+1、37+20+19+1、37+20+19+2+1、37+20+19+3+1、37+20+19+3+2+1、37+20+19+4+1、37+20+19+4+2+1、37+21+19+1、37+21+19+2+1、37+21+19+3+1、37+21+19+3+2+1、37+21+19+4+1、37+21+19+4+2+1、37+22+19+1、37+22+19+2+1、37+22+19+3+1、37+22+19+3+2+1、37+22+19+4+1、37+22+19+4+2+1、37+23+1、37+23+2+1、37+23+3+1、37+23+3+2+1、37+23+4+1、37+23+4+2+1、37+24+23+1、37+24+23+2+1、37+24+23+3+1、37+24+23+3+2+1、37+24+23+4+1、37+24+23+4+2+1、37+25+23+1、37+25+23+2+1、37+25+23+3+1、37+25+23+3+2+1、37+25+23+4+1、37+25+23+4+2+1、37+26+1、37+26+3+1、37+26+3+2+1、37+26+4+1、37+26+4+2+1、37+27+26+1、37+27+26+3+1、37+27+26+3+2+1、37+27+26+4+1、37+27+26+4+2+1、37+28+1、37+28+2+1、37+29+28+1、37+29+28+2+1、37+30+28+1、37+30+28+2+1、37+31+1、37+31+2+1、37+32+31+1、37+32+31+2+1、37+33+31+1、37+33+31+2+1、37+34+31+1及37+34+31+2+1。 在上文列表中，數字係指根據上文提供之編號之實施例，而「+」指示對另一實施例之依賴性。不同之個性化實施例係由逗號隔開。換而言之，例如，「4+2+1」係指依賴於實施例2)，依賴於實施例1)之實施例4)，即實施例「4+2+1」對應於受實施例2)及4)之特徵進一步限制之實施例1)。同樣地，「10+7+2+1」係指加以必要之變更依賴於實施例7)及2)且進一步依賴於實施例1)之實施例10)，即實施例「10+7+2+1」對應於受實施例2)之特徵進一步限制及受實施例7)及實施例10)之特徵進一步限制之實施例1)。 式I化合物可根據本發明使用下文描述之程序製得。式 I 化合物之製法 縮寫： 下列縮寫係用於整個說明書及實例中： Ac 乙醯基 AcOH 乙酸 aq. 水性 Boc 第三丁氧基羰基 Bn 苄基 Bu 正丁基 CC 矽膠上之管柱層析術 Cipro 賽普沙辛 Cy 環己基 DAD 二極體陣列偵測 dba 二亞苄基丙酮 DCC 二環己基碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DEA 二乙胺 DIBAH 二異丁基氫化鋁 DIPEA 二異丙基乙胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 DSC 二琥珀醯亞胺基碳酸酯 EA 乙酸乙酯 EDC N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 ELSD 蒸發光散射偵測器 ESI 電噴霧電離 Et 乙基 Et2 O 乙醚 EtOH 乙醇 h 小時 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 Hept 庚烷 Hex 己烷 HMPA 六甲基磷醯胺 HOBT 羥基苯并三唑 HPLC 高效液相層析術 iPr 異丙基 IT 內部溫度 LC-MS 液相層析術-質譜測定術 LiHMDS 六甲基二矽基胺基鋰 MCPBA 間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 MOM 甲氧基甲基 MS 質譜術 Ms 甲基磺醯基(甲磺醯基) NBS N-溴琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮 org. 有機 Pd/C 碳載鈀 PE 石油醚 PEPPSI™-IPr [1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II) Ph 苯基 PPTS 對甲苯磺酸吡啶鹽 prep-HPLC 製備型HPLC Pyr 吡啶 rt 室溫 sat. 飽和 TBAF 四正丁基氟化銨 TBDPS 第三丁基二苯基矽基 TBME 第三丁基甲基醚 tBu 第三丁基 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲基磺醯基(三氟甲磺醯基) TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 THP 四氫哌喃基 TLC 薄層層析術 TMS 三甲基矽基 TMSE 2-(三甲基矽基)乙基 Tr 三苯基甲基(三苯甲基) tR 滯留時間 Ts 對甲苯磺醯基 wt% 重量百分率一般反應技術 ： 一般反應技術 1 ( 羥肟酸保護基 移除 ) ： 羥肟酸酯衍生物(CONHOR)之保護基R係經如下移除： - 當R係THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或COtBu時：藉由用(例如) TFA或HCl於有機溶劑(諸如DCM、二噁烷、Et2 O或MeOH)中在0℃與室溫之間進行酸性處理或藉由用PPTS於EtOH中在室溫與80℃之間進行處理； - 當R係三苯甲基時：藉由用稀酸(諸如檸檬酸或HCl)於有機溶劑(諸如MeOH或DCM)中進行處理； - 當R係苄基時；藉由使用一般反應技術5之氫解作用； - 當R係TMSE時：藉由使用在0℃下之於MeCN中之氟陰離子源(諸如BF3 . 乙醚錯合物)、在0℃與+40℃之間之於THF中之TBAF或在0℃與+40℃之間於MeCN或水中之HF，或使用酸性條件(諸如於THF/MeOH中之AcOH或於MeOH中之HCl)； - 當R係烯丙基時：藉由用Pd(PPh3 )4 於溶劑(諸如MeOH)中在K2 CO3 或清除劑(諸如雙甲酮、嗎啉或氫化三丁基錫)之存在下進行處理； - 當R係COMe時，藉由用經稀釋之NaOH或Na2 CO3 於溶劑(諸如MeOH)中進行處理。 用以移除羥肟酸保護基之其他一般方法已描述於T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999), 23-147 (出版社：John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)中。一般反應技術 2 ( 醯胺偶合 ) ： 使羧酸與羥胺衍生物在活化劑(諸如DCC、EDC、HOBT、正丙基磷酸環酐、HATU或DSC)之存在下，於無水非質子溶劑(諸如DCM、MeCN或DMF)中在-20℃與60℃之間反應(參見G. Benz之Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming編；Pergamon Press: New York (1991)，第6卷，第381頁)。或者，該羧酸可藉由轉化為其相應之醯氯，藉由與草醯氯或亞硫醯氯於無水或於溶劑(諸如DCM)中在-20℃與60℃之間反應而經活化。其他活化劑可參見R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations，第2版(1999), section nitriles, carboxylic acids and derivatives，第1941至1949頁(Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto)。一般反應技術 3 ( 炔烴 - 鹵炔烴 交叉偶合 ) ： 炔烴-鹵炔烴交叉偶合反應可使用催化量之銅衍生物在水性羥胺及鹼(諸如哌啶或吡咯啶)之存在下進行(參見Chodkiewicz及Cadiot, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1955), 241, 1055-1057)，或在配體(諸如PPh3 )及鹼(諸如K2 CO3 )之存在下於EtOH中在回流下進行(參見Wang等人，Synthesis (2011), 10, 1541-1546)。一般反應技術 4 ( 施蒂勒偶合 ) ： 使芳族溴化物與乙炔基錫烷衍生物在施蒂勒偶合條件反應(如描述於Echavarren及Stille, J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478-5486中)下反應。典型反應條件涉及鈀鹽(諸如肆(三苯膦)鈀或二氯雙(三苯膦)鈀)、LiCl及自由基清除劑(諸如2,6-二甲基-4-甲基苯酚)於溶劑(諸如DMF或二噁烷)中在介於0℃與100℃之間變化之溫度下，更佳在介於20℃與80℃之間變化之溫度下。一般反應技術 5 ( 苄基 保護基 之氫解作用 ) ： 使受苄基保護之異羥肟酸(其溶解於溶劑(諸如MeOH、EA或THF)中)在氫氣氛下在貴金屬觸媒(諸如Pd/C或PtO2 ) 或雷尼鎳之存在下裂解。在反應結束時，濾除該觸媒及在減壓下蒸發濾液。或者，該反應可使用Pd/C及甲酸銨作為氫源藉由催化轉移氫化作用進行。一般反應技術 6 ( 酯至酸之轉化 ) ： 當酯側鏈係直鏈烷基時，水解作用係通常藉由用鹼金屬氫氧化物(諸如LiOH、KOH或NaOH)於水-二噁烷或水-THF混合物中在0℃與80℃之間之處理進行。當該酯側鏈係tBu時，相應酸之釋放亦可在無水TFA或經稀釋之TFA或HCl中於有機溶劑(諸如醚或THF)中進行。當該酯側鏈係烯丙基時，該反應係在肆(三苯膦)鈀(0)之存在下在烯丙基陽離子清除劑(諸如嗎啉、雙甲酮或氫化三丁基錫)之存在下在0℃與50℃之間於溶劑(諸如THF)中進行。當該酯側鏈係苄基時，該反應係在氫下在貴金屬觸媒(諸如Pd/C)之存在下於溶劑(諸如MeOH、THF或EA)中進行。引入其他酸保護基之其他策略及將其等移除之一般方法已描述於T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999), 369-441 (出版社：John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)中。一般反應技術 7 ( 醇活化 ) ： 使醇與MsCl、TfCl或TsCl在鹼(諸如TEA)之存在下於無水非質子溶劑(諸如Pyr、THF或DCM)中在-30℃與+50℃之間反應。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯之情況下，亦可使用Tf2 O或Ms2 O。一般製備方法： 式 I 化合物之製法： 式I化合物可藉由下文給定之方法，藉由實例中給定之方法或藉由類似方法製得。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑而變化，但此等條件可由熟習此項技術者藉由例行最佳化程序判定。 下文部分描述用於製備式I化合物之一般方法。若未另有指示，則一般基團R1 、M、MA 、MB 、MC 、MD 、ME 及MF 係如針對式I定義。整個文章中重複使用之一般合成方法係參考及描述於標題為「一般反應技術」之上文部分中。在一些實例中，某些一般基團可與下文程序及方案中闡述之總成不相容及因此將需要使用保護基。此項技術中熟知保護基之使用(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(1999), Wiley-Interscience)。 式I化合物(其中R1 係H)可藉由使用一般反應技術1去保護式II化合物獲得：其中M具有與式I相同之含義及PG表示THP、TMSE、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、乙醯基、COOtBu或COtBu。該反應亦可使用外消旋材料進行及(R)對映體可藉由對掌性HPLC分離獲得。 式I化合物(其中R1 不為H)可藉由以下獲得： a) 使式I化合物(其中R1 係H及M係如式I中定義)與式III化合物反應：其中PGA 表示第三丁基，該反應係在鹼(諸如四唑)之存在下於溶劑(諸如乙腈)中在0℃附近之溫度下進行，氧化反應係接著藉由添加氧化劑(諸如於水或MCPBA中之過氧化氫)進行及接著PGA 之裂解係使用一般反應技術1進行(此反應順序亦可使用外消旋式I化合物進行，其中R1 係H，及(R)-對映體可然後藉由反應產物之對掌性HPLC分離獲得)，藉此存在於M上與上文提及之反應條件不相容之官能基(例如，胺基或羥基)可在進行該反應前受保護(分別如胺甲酸鹽或THP/矽基/第三丁基醚)及在進行該反應後去保護，從而產生式I化合物，其中R1 係PO3 H2 ；或 b) 使式I化合物(其中R1 係H及M係如式I中定義)與式IV化合物反應：其中R2 係如式I中定義，該反應係使用一般反應技術2進行(此反應順序亦可使用外消旋式I化合物進行，其中R1 係H，及(R)-對映體可然後藉由反應產物之對掌性HPLC分離獲得)，藉此存在於M上與上文提及之反應條件不相容之官能基(例如，胺基或羥基)可在進行該反應前受保護(分別如胺甲酸鹽或THP/矽基/第三丁基醚)及在進行該反應後去保護，從而產生式I化合物，其中R1 係C(O)R2 ；或 c) 使式I化合物(其中R1 係H及M係如式I中定義)與式V化合物反應：其中Xa 表示碘、溴或氯及PGA 表示第三丁基，該反應係在礦物鹼(諸如NaH或K2 CO3 )之存在下或在有機鹼(諸如TEA或DIPEA)之存在下於溶劑(諸如THF)中在介於-50℃與室溫之範圍內變化之溫度下進行及接著PGA 之裂解係使用一般反應技術1進行(此反應順序亦可使用外消旋式I化合物進行，其中R1 係H，及(R)-對映體可然後藉由反應產物之對掌性HPLC分離獲得)，藉此存在於M上與上文提及之反應條件不相容之官能基(例如，胺基或羥基)可在進行該反應前受保護(分別如胺甲酸鹽或THP/矽基/第三丁基醚)及在進行該反應後去保護，從而產生式I化合物，其中R1 係CH2 -O-PO3 H2 ；或 d) 使式I化合物(其中R1 係H及M係如式I中定義)與Pyr.SO3 錯合物或Me2 NCHO.SO3 錯合物於溶劑(諸如DMF或Pyr)中反應(此反應順序亦可使用外消旋式I化合物進行，其中R1 係H，及(R)-對映體可然後藉由反應產物之對掌性HPLC分離獲得)，藉此存在於M上與上文提及之反應條件不相容之官能基(例如，胺基或羥基)可在進行該反應前受保護(分別如胺甲酸鹽或THP/矽基/第三丁基醚)及在進行該反應後去保護，其產生式I化合物，其中R1 係SO3 H。 視需要，式I化合物因此可藉由使用標準方法轉化為其鹽，及尤其轉化為其醫藥上可接受之鹽獲得。 另外，每當式I化合物係以對映體之混合物之形式獲得，則該等對映體可使用熟習此項技術者已知的方法進行分離，例如，藉由非對映異構鹽之形成及分離或藉由HPLC於對掌性固定相諸如Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm)管柱或Daicel ChiralPak IA (10 μm)或AD-H (5 μm)管柱上進行。對掌性HPLC之典型條件係溶析液A (EtOH，在有或無胺(諸如TEA或二乙胺)之情況下)及溶析液B (Hex)之等度混合物，以0.8至150 mL/min之流動速率。式 II 化合物之製法： 式II化合物可藉由以下獲得： a) 使式VI化合物其中M具有與式I相同之含義，與式VII化合物反應其中PG具有與式II中相同之含義，使用一般反應技術2 (此反應亦可使用式VI外消旋化合物進行，及(R)-對映體可然後藉由反應產物之對掌性HPLC分離獲得)，藉此存在於R1A 上與一般反應技術2中提及之偶合條件不相容之官能基(例如，胺基或羥基)可在進行該反應前受保護(分別如胺甲酸鹽或THP/矽基醚)及在進行該反應後去保護；或 b) 使式VIII化合物其中PG具有與式II中相同之含義，與式IX化合物反應其中T表示M及Xb 表示碘或溴，使用一般反應技術3 (此反應亦可使用式VIII外消旋化合物進行，及(R)-對映體可然後藉由反應產物之對掌性HPLC分離獲得)。式 VI 、 VII 、 VIII 及 IX 之 合成中間物 之製法： 式VI化合物： 式VI化合物可如下文方案1中之總結進行製備。方案1 在方案1中，M具有與式I中相同之含義，R表示(C1 -C5 )烷基、烯丙基或苄基及R'表示CH3 、CF3 或甲苯基。該反應亦可使用外消旋材料進行，及(R)-對映體可藉由視需要於任何步驟處進行之對掌性HPLC分離獲得。 具有式I-1之醇可使用一般反應技術7轉化為式I-2化合物。式I-2化合物可與具有式I-3之2-(甲基磺醯基)乙酸鹽衍生物在NaH之存在下反應，接著用MeI在NaH之存在下烷化，或直接用具有式I-4之2-(甲基磺醯基)丙酸鹽衍生物在NaH之存在下烷化，其提供式I-5化合物。式I-5化合物可然後使用一般反應技術6轉化為具有式VI之羧酸衍生物。 式VII化合物： 式VII化合物可購買獲得(PG = THP、tBu、COOtBu、Bn、TMSE、Tr、Ac、MOM或烯丙基)或可根據WO 2010/060785 (PG = (2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker, J. Org. Chem. (1972), 37, 3520-3523 (PG = COtBu)製得。 式VIII化合物： 式VIII化合物可如下文方案2中之總結進行製備。方案2 在方案2中，R表示(C1 -C5 )烷基、烯丙基或苄基，Xc 表示溴或乙炔基及PG具有與式II中相同之含義。反應亦可使用外消旋材料進行，及(R)-對映體可藉由視需要於任何步驟處進行之對掌性HPLC分離獲得。 式II-1衍生物可使用一般反應技術6轉化為具有式II-2之羧酸衍生物且可使用一般反應技術2進一步與式VII化合物反應，因此提供式VIII化合物，其中Xc =溴或乙炔基。式VIII衍生物(其中Xc 表示溴)可使用一般反應技術4與三丁基乙炔基錫烷反應以提供式VIII化合物，其中Xc 係乙炔基。 式IX化合物： 式IX化合物其中(Xb 表示碘)可自相應之化合物(其中Xb 係H)藉由用碘在無機鹼(諸如KOH)之存在下進行處理來製備。式IX化合物(其中Xb 表示溴)可藉由使相應之化合物(其中Xb 係H)與NBS在硝酸銀之存在下於溶劑(諸如丙酮或乙腈)中反應來製備。其他 合成中間物 及初始材料： 式II-1化合物(其中Xc 表示溴或乙炔基)可如下文方案3中之總結進行製備。方案3 在方案3中，R表示(C1 -C5 )烷基、烯丙基或苄基，R’表示CH3 、CF3 或甲苯基及Xc 表示溴或乙炔基。反應亦可使用外消旋材料進行，及(R)-對映體可藉由視需要於任何步驟處進行之對掌性HPLC分離獲得。 具有式III-1之醇可使用一般反應技術7轉化為式III-2衍生物。式III-2化合物可然後與式I-4化合物在NaH之存在下反應，其提供式II-1化合物，其中Xc 表示溴。 式II-1化合物(其中Xc 表示乙炔基)可應用一般反應技術4製備自式II-1化合物，其中Xc 表示溴。 式III-1化合物(其中Xc 表示溴)可購買獲得或可藉由熟習此項技術者已知的標準方法製得。 式I-1化合物(其中M具有與式I相同之含義)可使用一般反應技術4自式III-1化合物(其中Xc 表示溴)及然後使用一般反應技術3使用如先前描述適當之式IX化合物來製備。 本發明之特定實施例係描述於下列實例中，該等實例有助於更詳細闡述本發明而不以任何方式限制本發明之範圍。實例 所有溫度規定為℃。除非另有指示，否則該等反應在室溫下在惰性氣氛(氮流)下發生。除非另有指示，否則產生自水層之處理之經合併之有機層係用最小體積之鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾及蒸發至乾以提供所謂之蒸發殘餘物。 分析型TLC表徵係用0.2 mm板：Merck，矽膠60 F254 進行。溶析係用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物進行。偵測係用UV或用KMnO4 (3 g)、K2 CO3 (20 g)、5% NaOH (3 mL)及H2 O (300 mL)之溶液及後續加熱完成。 CC係使用Brunschwig 60A矽膠(0.032-0.63 mm)或使用ISCO CombiFlash系統及經預包裝之SiO2 匣進行，溶析係用Hept-EA或DCM-MeOH混合物以適當之梯度進行。當化合物含有酸官能時，將1%之AcOH添加至溶析液中。當該等化合物含有鹼性官能時，將25%水性NH4 OH添加至該等溶析液中。 化合物係藉由1 H NMR (300 MHz，Varian Oxford；400 MHz，Bruker Avance 400或500 MHz，Bruker Avance 500 Cryoprobe)進行表徵。化學位移δ係相對於所用溶劑以ppm給定；多重性：s =單重態；d =雙重態；t =三重態；q =四重態；p =五重態；hex =六重態；hep =七重態；m =多重態，br. =寬；偶合常數J係以Hz給定。或者，化合物係藉由LC-MS (具有Agilent 1100二元泵及DAD及ELSD之Sciex API 2000或具有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD之Agilent四極桿MS 6140)；藉由TLC (來自Merck之TLC板，矽膠60 F254)；或藉由熔點進行表徵。 分析型LC-MS資料已使用下列個別條件獲得： ™ 管柱：Zorbax SB-Aq, 30.5 µm, 4.6 x 50 mm； ™ 注射體積：1 µL； ™ 管柱烘箱溫度：40℃； ™ 偵測：UV 210 nM、ELSD及MS； ™ MS離子化模式：ESI+； ™ 溶析液：A: H2 O + 0.04% TFA；及B: MeCN； ™ 流動速率：40.5 mL/min； ™ 梯度：5% B至95% B (0.0 min至1.0 min)，95% B (1.0 min至1.45 min)。 針對各經測試之化合物之相應之[M+H+ ]峰值給定之小數位數取決於實際使用之LC-MS裝置之精確度。 製備型HPLC純化係於配備Gilson 215自動進樣器、Gilson 333/334泵、Dionex MSQ Plus偵測器系統及Dionex UVD340U (或Dionex DAD-3000) UV偵測器之Gilson HPLC系統上使用下列個別條件進行： Ÿ 方法1： ™ 管柱：Waters XBridge C18, 10 µm, 30 × 75 mm； ™ 流動速率：75 mL/min； ™ 溶析液：A: H2 O + 0.1% HCOOH; B: MeCN + 0.1% HCOOH； ™ 梯度：70% A至5% A (0.0 min至3.5 min), 5% A (3.5 min至6.0 min)。 Ÿ 方法2： ™ 管柱：Waters XBridge C18, 10 µm, 30 ×75 mm； ™ 流動速率：75 mL/min； ™ 溶析液：A: H2 O + 0.5%水性NH4 OH 25%溶液；B: MeCN； ™ 梯度：90% A至5% A (0.0 min至4.0 min), 5% A (4.0 min至6.0 min)。 另外，半製備型對掌性HPLC係使用下文條件進行。 半製備型對掌性HPLC方法A： 半製備型對掌性HPLC係於Daicel ChiralPak ID管柱(30 x 250 mm, 5 µM)上使用溶析液混合物進行，流動速率及偵測條件在相應之實驗方案中指示於括號之間。滯留時間係藉由使用相同溶析液混合物及在相應之實驗方案中指示於括號中之流動速率於Daicel ChiralPak ID管柱(4.6 x 250 mm, 5 µM)上溶析分析樣品獲得。程序： 程序 A ： 將CuCl (0.0117 g; 0.118 mmol)及NH2 OH.HCl (0.0833 g, 1.2 mmol)溶解於BuNH2 (30%，溶於水中，0.75 mL)中。添加端炔(0.250 g; 0.59 mmol)及BuNH2 (0.288 mL, 2.32 mmol)。反應混合物用冰冷卻及在0℃下添加於二噁烷(0.1 mL)中之鹵炔烴(0.157 g; 0.768 mmol)。反應在該溫度下進行1小時。然後在1小時內讓該反應混合物升溫至室溫。添加水(5 mL)及EA (30 mL)及將兩個相分離。水層用EA (10 mL)萃取。蒸發殘餘物係然後藉由CC或藉由製備型HPLC使用合適之方法純化以提供雙炔烴產物。程序 B ： 向受THP保護之異羥肟酸衍生物(0.15 mmol)於MeOH (1.2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液添加2M HCl水溶液 (0.6 mL; 1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。經飽和NaHCO3 水溶液中和後之反應混合物係用DCM-MeOH (9-1, 3 x 20 mL)萃取。蒸發殘餘物係然後藉由CC (DCM-MeOH)或藉由製備型HPLC使用合適之方法純化。程序 C ： 向於EtOH (3 mL)中之受THP保護之異羥肟酸衍生物(0.02 mmol)中添加PPTS (0.025 g; 0.03 mmol)。在80℃下將混合物攪拌2小時，經冷卻至室溫及藉由CC (DCM-MeOH)或藉由製備型HPLC使用合適之方法直接純化。程序 D ： 在室溫下將於4M HCl中於二噁烷(1 mL)中之受THP保護之異羥肟酸衍生物(0.090 g; 0.12 mmol)之溶液攪拌10分鐘。混合物係藉由製備型HPLC使用合適之方法直接純化。 製法： 製法A：(2R)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-(((2RS)-四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： A.i.甲磺酸2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酯： 向於DCM (80 mL)中之2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙醇(10.2 g; 39.5 mmol，根據US 2004/224953中之描述製得)之冰冷卻溶液中滴加TEA (11.7 mL, 84.2 mmol)及MsCl (5.64 mL, 72.5 mmol)。在0℃下將混合物攪拌10分鐘。該混合物係用飽和NaHCO3 溶液(100 mL)稀釋，用DCM (100 mL)萃取，及有機層係用鹽水(100 mL)清洗，於MgSO4 上乾燥及濃縮至乾以提供呈黃色固體之產物(12 g; 90%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.66 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H); 4.66 (t, J = 6.1 Hz, 3H); 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 3H)。 針對C10 H10 NO3 BrS2 ，MS (ESI, m/z): 335.9 [M+H+ ]；tR = 0.82 min。 A.ii.外消旋4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸乙酯： 向於DMF (26 mL)中之2-(甲基磺醯基)丙酸乙酯(4.3 g; 23.7 mmol, 市售)之溶液中滴加NaH (0.9 g; 22.5 mmol)。在0℃下將混合物攪拌15分鐘及容許達到10℃。然後，滴加於DMF (26 mL)中之中間物A.i (7.58 g; 22.5 mmol)之溶液。在10℃下將該混合物攪拌30分鐘。添加EA (100 mL)及將該混合物倒入10% NaHSO4 水溶液(100 mL)中。有機層係然後用水(100 mL)，鹽水(100 mL)清洗，於MgSO4 上乾燥及濃縮至乾。殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(5.46 g; 58%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H); 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.28-3.33 (重疊之m, 1H); 3.15 (s, 3H); 3.07-3.11 (m, 1H); 2.66-2.75 (m, 1H); 2.31-2.40 (m, 1H); 1.60 (s, 3H); 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 針對C15 H18 NO4 BrS22 ，MS (ESI, m/z): 422.0 [M+H+ ]；tR = 0.89 min。 A.iii. (2R)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸乙酯： 中間物A.ii (8.42 g)係藉由半製備型對掌性HPLC方法A (MeOH-DEA-DCM 74.92-0.08-25；流動速率：16 mL/min；於227 nM下進行UV偵測)分離；個別滯留時間(流動速率：0.8 mL/min)係5.45及6.17分鐘。標題(R)-對映體係經識別為第二溶析對映體及係呈黃色固體獲得(4 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H); 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.28-3.33 (重疊之m, 1H); 3.15 (s, 3H); 3.07-3.11 (m, 1H); 2.66-2.75 (m, 1H); 2.31-2.40 (m, 1H); 1.60 (s, 3H); 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 針對C15 H18 NO4 BrS2 ，MS (ESI, m/z): 419.8 [M+H+ ]；tR = 0.90 min。 A.iv. (2R)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸鋰鹽： 向中間物A.iii (16.4 g; 38.9 mmol)於MeOH (80 mL)及THF (80 mL)中之溶液添加LiOH.H2 O (3.46 g; 82.5 mmol)於水(40 mL)中之溶液。在50℃下將混合物攪拌1小時。該混合物經濃縮至乾及經乾燥至恆定重量以提供呈黃色泡沫之標題產物(16.9 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.34 (d, J = 2 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.62 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H); 3.13-3.20 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.50-2.58 (m, 1H); 2.06-2.18 (m, 1H); 1.40 (s, 3H)。 針對C13 H15 NO4 BrS2 ，MS (ESI, m/z): 391.9 [M+H+ ]；tR = 0.76 min。 A.v. (2R)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-(((RS)-四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： 向中間物A.iv (12 g; 30.1 mmol)於DMF (120 mL)中之溶液添加O-(四氫-2H-哌喃-2-基)羥胺(10.7 g; 91.6 mmol)、EDC (17.6 g; 91.8 mmol)、HOBT.H2 O (12.4 g; 91.8 mmol)及TEA (13 mL, 93.3 mmol)。在40℃下將其攪拌24小時。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈黃色泡沫之標題化合物(9.83 g; 66%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.39 (s, 1H); 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H); 4.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 4.11-3.98 (m, 2H); 3.54-3.45 (m, 1H); 3.07 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 3.04-2.91 (重疊之m, 1H); 2.84-2.68 (m, 1H); 2.33-2.19 (m, 1H); 1.65-1.47 (m, 9H)。 針對C18 H23 N2 O5 BrS2 ，MS (ESI, m/z): 491.4 [M+H+ ]；tR = 0.84 min。 A.vi. (2R)-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-(((RS)-四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： 向於經脫氣之二噁烷(20 mL)中之中間物A.v (2 g; 4.07 mmol)、氟化銫(1.233 g; 8.14 mmol)及雙(三第三丁基膦)鈀(0.152 g; 0.297 mmol)之混合物中添加乙炔基三丁基錫烷(1.77 mL, 6.1 mmol)。在80℃下將該混合物攪拌10分鐘。該混合物係用DCM (100 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)稀釋。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈黃色泡沫之標題化合物(1.33 g; 75%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.45-11.41 (m, 1H); 8.28-8.26 (m, 1H); 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.57 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H); 5.00-4.94 (m, 1H); 4.28 (s, 1H); 4.15-4.06 (m, 1H); 3.55-3.47 (m, 1H); 3.31-3.22 (重疊之m, 1H); 3.08 (s, 1.5H); 3.06 (s, 1.5H); 3.05-2.96 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H); 2.33-2.21 (m, 1H); 1.77-1.47 (m, 9H)。 針對C20 H24 N2 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 437.2 [M+H+ ]；tR = 0.82 min。 製法B：3-(溴乙炔基)氮雜環丁烷鹽酸鹽： B.i. 3-(溴乙炔基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯： 向3-乙炔基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(2.8 g; 15.4 mmol；根據WO 2014/165075中之描述製得)及NBS (3.3 g; 18.5 mmol)於丙酮(60 mL)中之溶液添加AgNO3 (0.262 g; 1.54 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1.5小時。在於矽藻土上過濾後，蒸發殘餘物係藉由CC (Hex-TBME)純化以產生呈淡黃色油之標題化合物(3.48 g; 87%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 4.14 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 2H); 3.34 (m, 1H); 1.46 (s, 9H)。 B.ii. 3-(溴乙炔基)氮雜環丁烷鹽酸鹽： 在室溫下將於4M HCl中於二噁烷(20 mL; 80 mmol)中之中間物B.i (2 g; 7.69 mmol)之溶液攪拌1小時。反應混合物係經濃縮至乾，然後與Et2 O (2 x 10 mL)共蒸發以產生呈淺黃色固體之標題化合物(1.49 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 9.44-9.10 (m, 2H); 4.15-4.06 (m, 2H); 3.96-3.87 (m, 2H); 3.74 (m, 1H)。 針對C5 H6 NBr，MS (ESI, m/z): 162.0 [M+H+ ]；tR = 0.23 min。 製法C：3-(溴乙炔基)-1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷： 向製法B之化合物(0.58 g; 0.534 mmol)於DCM (39 mL)中之溶液添加氧雜環丁-3-酮(0.639 g; 8.86 mmol)及NaBH(OAc)3 ( 3.757 g; 17.7 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。添加飽和NaHCO3 水溶液 (50 mL)及DCM (60 mL)。水層係用DCM (2 x 50 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (DCM-MeOH)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.53 g; 83%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 4.29 (dd, J = 5.3, 6.3 Hz, 2H); 3.64 (m, 1H); 3.48-3.45 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.07-3.03 (m, 2H)。 針對C8 H10 NOBr，MS (ESI, m/z): 217.9 [M+H+ ]；tR = 0.26 min。 製法D：4-羥基哌啶-1-羧酸3-碘丙-2-炔-1-基酯： D.i. 4-羥基哌啶-1-羧酸丙-2-炔-1-基酯： 向炔丙基氯甲酸酯(2.47 mL; 24.3 mmol)於DCM (50 mL)中之冰冷卻溶液中添加4-羥基哌啶(2.5 g; 24.3 mmol)，接著添加TEA (6.76 mL; 48.6 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌整夜。該反應混合物係用NaHCO3 水溶液 (3 x 100 mL)及鹽水(100 mL)清洗。蒸發殘餘物係藉由CC (DCM-TBME)純化以提供呈米黃色油之標題產物(3.17 g; 71%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H); 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 2H); 3.70-3.62 (m, 3H); 3.50 (m, 1H); 3.08-3.06 (m, 2H); 1.74-1.67 (m, 2H); 1.33-1.25 (m, 2H)。 D.ii. 4-羥基哌啶-1-羧酸3-碘丙-2-炔-1-基酯： 向中間物D.i (2.02 g; 11 mmol)於MeOH (49.2 mL)及1 M KOH水溶液 (55.1 mL; 55.1 mmol)中之溶液添加一份碘(3.6 g; 14.3 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌整夜。蒸發溶劑及殘餘物係用H2 O (400 mL)稀釋及用DCM (2 x 500 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA-MeOH)純化以提供呈白色固體之標題化合物(2.32 g; 68%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.77 (s, 2H); 4.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H); 3.75-3.61 (m, 3H); 2.97-3.13 (m, 2H); 1.74-1.64 (m, 2H); 1.36-1.21 (m, 2H)。 針對C9 H12 NO3 I，MS (ESI, m/z): 309.9 [M+H+ ]；tR = 0.63 min。 製法E：3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸3-溴丙-2-炔-1-基酯： E.i. (2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸3-溴丙-2-炔-1-基酯： 向3-溴丙-2-炔-1-醇(1 g; 7.4 mmol)於MeCN (85 mL)中之溶液添加TEA (2.1 mL, 14.8 mmol)及DSC (6.0 g; 22.2 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。該反應混合物係用EtOAc (100 mL)稀釋，用5%檸檬酸水溶液(3 x 50 mL)、水(50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA梯度)純化以提供呈米黃色固體之標題產物(1.38 g; 67%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 5.13 (s, 2H); 2.83 (s, 4H)。 E.ii. 3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸3-溴丙-2-炔-1-基酯： 向中間物E.i (1.38 g; 5 mmol)於DCM (65 mL)中之溶液添加3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.56 g, 5 mmol)及TEA (1.4 mL, 10 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌45分鐘。將該混合物稀釋於DCM (200 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液 (3 x 200 mL)及鹽水(200 mL)清洗。蒸發殘餘物提供呈淺灰色固體之標題產物(0.87 g; 75%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 5.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.68 (s, 2H); 4.43 (m, 1H); 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 2H); 3.68-3.66 (m, 2H)。 製法F：3-(溴乙炔基)-1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)氮雜環丁烷： 向製法B之化合物(0.38 g; 1.91 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加(第三丁基二甲基矽基氧基)乙醛(1 mL; 5.25 mmol)及NaBH(OAc)3 (2.39 g; 11.3 mmol)。將反應混合物攪拌整夜。添加飽和NaHCO3 水溶液 (30 mL)及DCM (10 mL)。將兩層分離及水層係用DCM (2 x 30 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈橘黃色油之標題化合物(0.2 g; 33%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 3.67-3.63 (m, 4H); 3.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 3.17-3.12 (m, 2H); 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 0.91 (s, 9H); 0.07 (s, 6H)。 針對C15 H27 NO4 BrP，MS (ESI, m/z): 395.98 [M+H+ ]；tR = 0.64 min。 製法G：二第三丁基磷酸2-(3-(溴乙炔基)氮雜環丁-1-基)乙酯： G.i. 2-(3-(溴乙炔基)氮雜環丁-1-基)乙-1-醇鹽酸鹽： 向製法F之化合物(0.250 g; 0.785 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液添加於二噁烷(0.982 mL; 3.93 mmol)中之4 M HCl。在攪拌10分鐘後，在真空中移除溶劑及殘餘物係與甲苯共蒸發兩次以提供呈無色油之標題化合物(0.19 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.53-3.51 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.14-3.11 (m, 2H); 2.96 (br. s, 1H); 2.61-2.57 (m, 2H)。 G.ii. 二第三丁基磷酸2-(3-(溴乙炔基)氮雜環丁-1-基)乙酯： 向中間物G.i (0.190 g; 0.79 mmol) 於THF (2 mL)中之冷卻至0℃之溶液滴加NaH (60%，溶於油分散中，0.079 g; 1.97 mmol)。在0℃下將混合物攪拌5分鐘及在室溫下攪拌45分鐘。在冷卻至0℃後，滴加二第三丁基磷氯化物(市售，0.253 g; 1.11 mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌5分鐘，及在室溫下攪拌5小時。添加EA (20 mL)及水(20 mL)。將兩層分離及水層係用EA (20 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (DCM-MeOH，其含有1% NH4 OH)純化以提供呈無色油之標題化合物(0.154 g; 49%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 3.76 (q, J = 5.9 Hz, 1H); 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 2.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 1.41 (s, 9H)。 製法H：((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環丁基)甲醇： H.i.苯甲酸((1S*,2S*)-2-(羥基甲基)環丁基)甲酯： 在0℃下，向 ((1S*,2S*)-環丁烷-1,2-二基)二甲醇(根據Jakovac等人，J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 4659-4665中之描述製得；3.40 g; 29 mmol)於THF (150 mL)中之經冰冷卻溶液添加NaH (60%分散液，溶於油中；1.081 g; 27 mmol)及在室溫下將溶液攪拌30分鐘。添加苯甲醯氯(3.14 mL, 27 mmol)及在室溫下將混合物攪拌整夜。將反應混合物分配於NH4 Cl (100 mL)與Et2 O (50 mL)之溶液之間。將兩層分離及水層係用Et2 O (100 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(4.35 g; 67%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.99-7.97 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 2.46 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.97-1.84 (m, 2H); 1.76-1.62 (m, 2H)。 針對C13 H16 O3 ，MS (ESI, m/z): 221.1 [M+H+ ]；tR = 0.76 min。 H.ii.苯甲酸((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丁基)甲酯及苯甲酸((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲酯： 中間物H.i (4.35 g)係藉由半製備型對掌性HPLC方法A (CO2 -MeOH 90-10；流動速率：160 mL/min；於210 nM下進行UV偵測)分離；個別滯留時間係2.8及3.4分鐘。(S,S)-對映體係經識別為第一溶析化合物，係呈無色油(1.89 g)獲得。(R,R)-對映體亦係呈無色油(1.89 g)獲得。 比較用獲得自(1S,2S)-環丁烷-1,2-二羧酸之真實樣品獲得之HPLC滯留時間以指定(1S,2S)-對映體之絕對立體化學(Gryko等人，Tetrahedron: Asymmetry (2004), 15, 1103-1113)。分析型對掌性HPLC方法A (CO2 -MeOH 85-15；流動速率：4 mL/min；於210 nm下進行UV偵測)：tR = 1.53 min。(1R,2R)-對映體於1.80分鐘處溶析。 H.iii.苯甲酸((1S,2S)-2-甲醯基環丁基)甲酯： 向中間物H.ii (1.89 g; 8.58 mmol)於DCM (50 mL)中之冰冷卻溶液添加DIPEA (5.9 mL; 34.5 mmol)。在30分鐘內緩慢添加Pyr.SO3 錯合物(3.23 g; 9.13 mmol)於DMSO (13.9 mL, 196 mmol)中之溶液。在0℃下將反應進一步攪拌1小時。將反應混合物分配於水(25 mL)與DCM (150 mL)之間。將兩層分離及水層係用DCM (2 x 50 mL)萃取兩次。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(1.62 g; 87%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.99-7.96 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.56-7.53 (m, 2H); 4.36-4.28 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 2.15-1.84 (m, 4H)。 H.iv.苯甲酸((1S,2S)-2-(2,2-二溴乙烯基)環丁基)甲酯： 向CBr4 (5.024 g; 14.8 mmol) 於DCM (28 mL)中之冷卻至-20℃之溶液添加於DCM (42 mL)中之PPh3 (8.112 g; 29.7 mmol)。在30分鐘後，將反應混合物冷卻至-78℃及添加TEA (2.07 mL; 14.8 mmol)，接著添加於DCM (28 mL)中之中間物H.iii (1.62 g; 7.42 mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，將該反應混合物加熱至室溫。將該反應混合物濃縮至約其一般體積及添加Et2 O (100 mL)。過濾懸浮液及蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(2.41 g; 87%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.98-7.97 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.56-7.53 (m, 2H); 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 4.31-4.21 (m, 2H); 2.99 (五重態，J = 8.4 Hz, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.94-1.85 (m, 2H); 1.78 (m, 1H)。 H.v.苯甲酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)環丁基)甲酯： 向中間物H.iv (2.41 g; 6.44 mmol)於THF (8.5 mL)中之溶液添加TBAF (1 M，溶於THF中；25.6 mL; 25.6 mmol)及在室溫下將混合物攪拌24小時。在真空中移除溶劑及蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(1.50 g; 80%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.00-7.98 (m, 2H); 7.68 (m, 1H); 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 4.33-4.21 (m, 2H); 2.97 (q, J = 8.6 Hz, 1H); 2.76 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.98-1.88 (m, 2H); 1.77 (m, 1H)。 H.vi. ((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環丁基)甲醇： 向中間物H.v (1.5 g; 5.12 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加K2 CO3 (1.414 g; 10.2 mmol)。在30分鐘後，將反應混合物分配於DCM (100 mL)與10% NaHSO4 水溶液 (20 mL)之間。將兩層分離及水層係用DCM (100 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(0.968 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 3.38-3.33 (m, 2H); 2.81 (q, J = 8.6 Hz, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.90-1.64 (m, 3H)。 製法I：(S)-2-(溴乙炔基)氮雜環丁烷： I.i. (2S)-2-(溴乙炔基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯： 自(2S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(市售；5.52 g; 29.5 mmol)開始及類似於製法H，步驟H.iii至H.v順序進行，在藉由CC (Hept-EA)純化後，獲得呈無色油之標題化合物(3.51 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.76 (m, 1H); 3.83-3.66 (m, 2H); 2.46 (重疊之m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.38 (s, 9H)。 I.ii. (2S)-2-(溴乙炔基)氮雜環丁烷： 向中間物I.i (0.3 g; 1.15 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之溶液添加水(3 mL)及硫酸(0.329 mL)之混合物。在60℃下將反應攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫，及添加15% NaOH水溶液直至達成pH = 7。將該混合物濃縮至乾。使殘餘物於DCM-MeOH混合物(9-1; 30 mL)濕磨40分鐘，然後過濾。濾液係經濃縮至乾以提供呈橘黃色油之標題化合物(0.153 g; 83%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 3.77 (q, J = 8.9 Hz, 1H); 3.59 (td, J = 5.1, 9.3 Hz, 1H); 2.62-2.55 (重疊之m, 2H)。 製法J：3-(溴乙炔基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)氮雜環丁烷： 自製法B之化合物(0.505 g; 2.57 mmol)及丙醇酸丙酯-3-甲醛(0.264 g; 2.91 mmol)開始及類似於製法C進行，未經進一步純化即獲得呈淡黃色油之標題化合物(0.608 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.56 (dd, J = 5.9, 7.8 Hz, 2H); 4.22-4.19 (m, 2H); 3.42-3.39 (m, 2H); 3.18 (五重態，J = 7.4 Hz, 1H); 2.94-2.91 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。 製法K：3-(溴乙炔基)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽： K.i. 3-(溴乙炔基)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 自(3RS)-3-乙炔基-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.49 g; 21.3 mmol)開始及類似於製備B，步驟B.i進行，獲得呈無色泡沫之標題化合物(5.28 g; 86%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 5.94 (s, 1H); 3.44-3.22 (m, 4H); 2.08-1.96 (m, 2H); 1.39 (s, 9H)。 針對C11 H16 NO3 B，MS (ESI, m/z): 289.9 [M+H+ ]；tR = 0.76 min。 K.ii. 3-(溴乙炔基)-3-氟吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 向中間物K.i (2.630 g; 9.06 mmol)於DCM (75 mL)中之冷卻至-78℃之溶液中滴加(二乙基胺基)三氟化硫(1.37 mL; 9.34 mmol)。反應在-78℃下進行30分鐘及在室溫下進行45分鐘。將該反應混合物倒入冷飽和NaHCO3 (80 mL)中。將兩層分離。水層係用DCM (2 x 50 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈黃色油之標題化合物(1.9 g; 72%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 3.71 (m, 1H); 3.62-3.45 (m, 2H); 3.28 (m, 1H); 2.42-2.23 (m, 2H); 1.40 (s, 9H)。 針對C11 H16 NO3 B，MS (ESI, m/z): 332.89 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.89 min。 K.iii. 3-(溴乙炔基)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽： 在室溫下將於4M HCl中於二噁烷(16.5 mL)中之中間物K.ii (1.9 g; 6.5 mmol)之溶液攪拌1小時。反應混合物係經濃縮至乾燥及與Et2 O (20 mL)共蒸發以產生呈白色固體之標題化合物(1.36 g; 92%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 9.78 (s, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.57-3.44 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.37 (m, 1H)。 針對C6 H7 NBrF，MS (ESI, m/z): 232.97 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.22 min。 製法L：4-(溴乙炔基)-4-氟-1-甲基哌啶： L.i. 4-(溴乙炔基)-4-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯： 自4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(市售；3.04 g; 13.5 mmol)開始及類似於製備K，步驟K.i及K.ii (75%產率)順序進行，在藉由CC (Hept-EA)純化後，獲得呈淡黃色油之標題化合物(2.34 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 3.49-3.35 (m, 4H); 2.01-1.84 (m, 4H); 1.40 (s, 9H)。 針對C12 H17 NO2 BrF，MS (ESI, m/z): 305.99 [M+H+ ]；tR = 0.92 min。 L.ii. 4-(溴乙炔基)-4-氟哌啶三氟乙酸鹽： 在0℃下向中間物L.i (2.34 g; 7.65 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液添加TFA (17.6 mL, 229 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌10分鐘及在室溫下攪拌40分鐘。該反應混合物係經濃縮至乾及所得油係於Et2 O中濕磨。所得固體係在HV下經乾燥以提供呈米黃色固體之標題化合物(2.42 g; 99%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.66 (br. s, 2H); 3.30-3.02 (m, 4H); 2.29-2.04 (m, 4H)。 針對C7 H10 NBrF，MS (ESI, m/z): 205.99 [M+H+ ]；tR = 0.42 min。 L.iii. 4-(溴乙炔基)-4-氟-1-甲基哌啶： 向中間物L.ii (0.350 g; 1.09 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加37%甲醛水溶液(0.244 mL, 3.28 mmol)。在0℃下冷卻反應混合物及添加NaBH(OAc)3 (1.391 g; 6.56 mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌30分鐘及在室溫下攪拌1.25小時。添加飽和NaHCO3 (30 mL)及DCM (20 mL)。水層用DCM (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機層用NaHCO3 (20 mL)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈白色固體之標題產物(0.210 g; 83%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 2.42-2.30 (重疊之m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.96-1.89 (m, 4H)。 製法M：(2R,3S)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮雜環丁烷： M.i. (2S,3S)-1-苄基-3-((芐氧基)甲基)氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯第三丁酯： 將(S)-N-苄基-N-(3-(苯氧基)-2-氯丙基)甘胺酸第三丁酯(11 g; 27.2 mmol)於THF (110 mL)及HMPA (11 mL)中之溶液冷卻至-78℃及在30分鐘之週期期間內緩慢添加LiHMDS (1 M，溶於THF中；41 mL; 41 mmol)。讓混合物在3小時之週期期間內升溫至0℃。反應係藉由添加飽和NH4 Cl (150 mL)中止及水相係用EA (100 mL)萃取三次。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供首先(2R,3S)-異構物(5.9 g; 59%產率)及然後(2S,3S)-異構物(2.1 g; 21%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.37-7.24 (m, 10H); 4.53-4.49 (m, 2H); 3.82 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H); 3.78-3.70 (m, 3H); 3.64 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 2.87 (ddt, J = 16.8, 10.7, 5.5 Hz, 1H); 1.35 (s, 9H)。 針對C23 H30 NO3 ，MS (ESI, m/z): 368.1 [M+H+ ]；tR = 0.78 min。 M.ii. ((2S,3S)-1-苄基-3-((苯氧基)甲基)氮雜環丁-2-基)甲醇： 將中間物M.i (2.0 g; 5.44 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃及緩慢添加LiAlH4 (2M，溶於THF中, 5.5 mL; 10.9 mmol)之溶液。在0℃下將混合物攪拌1小時及然後升溫至室溫。在2小時後，反應係藉由小心添加1 M NaOH水溶液 (4 mL)中止及將所得漿液攪拌1小時。濾除固體及將濾液濃縮至乾燥。粗產物(1.58 g; 93%產率)無需進一步純化即可用於下一步驟中。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.41-7.26 (m, 10 H); 4.57-4.52 (m, 2H); 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H); 3.63 (d, J = 12.6 Hz, 1H); 3.54 (dd, J= 9.5, 5.4 Hz, 1H); 3.51-3.46 (m, 2H); 3.35 (d, J = 3.7 Hz, 2H); 3.26 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H); 2.89 (br. s, 1H, OH); 2.83 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H); 2.75 (m, 1H)。 針對C19 H24 NO2 ，MS (ESI, m/z): 298.2 [M+H+ ]；tR = 0.65 min。 M.iii. 甲磺酸((2S,3S)-1-苄基-3-((苯氧基)甲基)氮雜環丁-2-基)甲酯： 將中間物M.ii (1.4 g; 4.71 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液冷卻至0℃及添加TEA (0.99 mL; 7.06 mmol)接著添加MsCl (0.44 mL; 5.65 mmol)。在10分鐘後，向反應添加水(100 mL)及將兩個相分離。水相係用DCM (100 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(1.32 g; 66%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.38-7.24 (m, 10H); 4.53-4.49 (m, 2H); 4.15-4.09 (m, 2H); 4.09-4.01 (m, 1H); 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.59 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.50-3.36 (m, 3H); 2.92 (s, 3H); 2.87-2.79 (m, 1H); 2.68-2.61 (m, 1H)。 針對C20 H26 NO4 S，MS (ESI, m/z): 376.0 [M+H+ ]；tR = 0.69 min。 M.iv. (2R,3S)-1-苄基-3-((苯氧基)甲基)-2-甲基氮雜環丁烷： 在0℃下向於THF (10 mL)中之中間物M.iii (1.32 g; 3.52 mmol)之溶液中添加LiAlH4 (2 M，溶於THF中，3.5 mL; 7.03 mmol)之溶液。在1 h後，將混合物升溫至周圍溫度及攪拌4小時。反應係藉由小心添加1 M NaOH (3 mL)水溶液中止。將所得漿液攪拌1小時及然後過濾。濾液係經濃縮至乾及殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以產生呈無色油之標題化合物(0.69 g; 70%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.40-7.24 (m, 10H); 4.54-4.50 (m, 2H); 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 3.55-3.49 (m, 4H); 3.06 (q, J = 6.6 Hz, 1H); 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 2.47-2.39 (m, 1H); 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 針對C19 H24 N2 O，MS (ESI, m/z): 282.1 [M+H+ ]；tR = 0.68 min。 M.v. (2R,3S)-3-(羥基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯： 在燒瓶中裝入中間物M.iv (0.69 g; 2.45 mmol)於MeOH (50 mL)中之之溶液及10重量% Pd/C (0.2 g)。在氫(氣球)之大氣壓力下將混合物氫化。在24小時後，過濾混合物及將濾液濃縮至乾。將殘餘物溶於THF-H2 O混合物(1-1, 40 mL)中及添加Boc2 O (0.75 g; 3.43 mmol)接著添加固體NaHCO3 (0.29 g; 3.43 mmol)及1 M NaOH (10 mL)。將該溶液攪拌48小時。水相係用EA (100 mL)萃取三次。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(0.285 g; 58%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 4.05 (p, J = 6.1 Hz, 1H); 3.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 3.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.60 (dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1H); 2.30 (dp, J = 6.2, 8.3 Hz, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 針對C10 H19 NO3 ，MS (ESI, m/z): 202.2 [M+H+ ]；tR = 0.63 min。 M.vi. (2S,3R)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮雜環丁烷： 自中間物M.v (0.285 g; 1.42 mmol)開始及類似於製法H，步驟H.iii至H.v及製法I，步驟I.ii順序進行，獲得呈淡黃色油之標題化合物(0.08 g; 78%產率)。1 H NMR (d6 -DMSO) δ: 4.05 (m, 1H); 3.65-3.53 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 製法N：((2R,3R)-3-(溴乙炔基)氮雜環丁-2-基)甲醇： N.i. (R)-N-烯丙基-N-(3-(苯氧基)-2-羥基丙基)甘胺酸第三丁酯： 在燒瓶中裝入(R)-苄基縮水甘油醚(40.0 g; 244 mmol)及烯丙胺(183 mL; 2436 mmol)。向混合物中添加水(1 mL)及反應升溫至55℃及攪拌整夜。在移除溶劑後，獲得呈淡黃色油之粗產物(54 g; 100%產率)。將後者(54.0 g; 244 mmol)溶於THF (500 mL)中及添加溴乙酸第三丁酯(54 mL; 366 mmol)及TEA (68 mL; 488 mmol)。容許在室溫下將該混合物攪拌1小時。將該反應混合物分配於水(500 mL)與Et2 O (500 mL)之間。將兩個相分離及水相係用Et2 O (500 mL)萃取兩次。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以產生呈無色油之產物(68 g; 83%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.29-7.38 (m, 5H); 5.78-5.89 (m, 1H); 5.14-5.23 (m, 2H); 4.57-4.61 (m, 2H); 3.84-3.91 (m, 1H); 3.73 (s, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.33-3.40 (m, 1H); 3.22-3.29 (m, 3H); 2.79-2.84 (m, 1H); 2.56-2.65 (m, 1H); 1.46-1.51 (m, 9H)。 針對C19 H30 NO4 ，MS (ESI, m/z): 336.1 [M+H+ ]；tR = 0.71 min。 N.ii. (R)-N-烯丙基-N-(3-(苯氧基)-2-氯丙基)甘胺酸第三丁酯： 向中間物N.i (68.0 g; 203 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液添加亞硫醯氯(30.3 mL; 416 mmol)及將混合物加熱至回流，歷時1小時。將該混合物分配於DCM (100 mL)與飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)之間。將兩個相分離及水相係用DCM (500 mL)萃取。將蒸發殘餘物溶於DMF (500 mL)中及將該混合物加熱至65℃，歷時2天。該混合物係用水(500 mL)及Et2 O (500 mL)稀釋及將相分離。水相係用Et2 O (500 mL)萃取兩次。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之產物(60 g; 84%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.41-7.30 (m, 5H); 5.89-5.73 (m, 1H); 5.26-5.11 (m, 2H); 4.68-4.57 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.82-3.77 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.40-3.34 (m, 4H); 3.17-3.09 (m, 1H); 3.04-2.90 (m, 1H); 1.51-1.47 (m, 9H)。 針對C19 H29 NO3 Cl，MS (ESI, m/z): 353.9 [M+H+ ]；tR = 0.84 min。 N.iii. (2S,3R)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯及(2R,3R)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯： 將中間物N.ii (58.7 g; 166 mmol)於THF (600 mL) / HMPA (60 mL)中之溶液冷卻至-78℃及緩慢添加LiHMDS(1 M，溶於THF中，250 mL, 250 mmol)之溶液。讓混合物升溫至0℃，歷時3小時。反應係藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止。水相係用EA (500 mL)萃取兩次。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以產生呈無色油之產物之兩種非對映體((2S,3R): 35.3 g; 67%產率；(2R,3R): 7.8 g; 15%產率)。(2S,3R)- 異構物： 1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.39-7.29 (m, 5H); 5.92-5.77 (m, 1H); 5.23-5.15 (m, 1H); 5.14-5.06 (m, 1H); 4.55-4.51 (m, 2H); 3.85-3.79 (m, 1H); 3.76-3.69 (m, 1H); 3.67-3.62 (m, 1H); 3.29-3.25 (m, 1H); 3.18-3.12 (m, 2H); 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 2.89-2.82 (m, 1H); 1.46-1.41 (m, 9H)。 針對C19 H28 NO3 ，MS (ESI, m/z): 318.1 [M+H+ ]；tR = 0.72 min。(2R,3R)- 異構物： 1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.44-7.29 (m, 5H); 5.92-5.79 (m, 1H); 5.26-5.17 (m, 1H); 5.15-5.07 (m, 1H); 4.60-4.54 (m, 2H); 3.62-3.51 (m, 2H); 3.50-3.43 (m, 2H); 3.35-3.26 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.90-2.82 (m, 2H); 1.52-1.44 (m, 9H)。 針對C19 H28 NO3 ，MS (ESI, m/z): 318.1 [M+H+ ]；tR = 0.72 min。 N.iv. ((2R,3R)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)氮雜環丁-2-基)甲醇： 自(2R,3R)-構形之中間物N.iii (7.8 g; 24.6 mmol)開始及類似於製法M，步驟M.ii進行，未經純化即可獲得呈無色油之標題化合物(6 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.42-7.29 (m, 5H); 5.84-5.72 (m, 1H); 5.24-5.18 (m, 1H); 5.15-5.08 (m, 1H); 4.59-4.50 (m, 2H); 3.62-3.56 (m, 1H); 3.55-3.40 (m, 4H); 3.24-3.12 (m, 2H); 3.12-3.03 (m, 1H); 3.03-2.91 (m, 1H); 2.79-2.66 (m, 2H)。 針對C15 H22 NO2 ，MS (ESI, m/z): 248.1 [M+H+ ]；tR = 0.57 min。 N.v. (2R,3R)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-氮雜環丁烷： 向中間物N.iv (6 g; 24.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液添加TBDPSCl (7.57 mL, 29.1 mmol)及咪唑(2.47 g, 36.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌整夜。在真空中移除溶劑及殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(11.7 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.73-7.67 (m, 5H); 7.49-7.29 (m, 10H); 5.85-5.70 (m, 1H); 5.21-5.12 (m, 1H); 5.10-5.01 (m, 1H); 4.58-4.44 (m, 2H); 3.86-3.77 (m, 1H); 3.74-3.67 (m, 1H); 3.60-3.44 (m, 3H); 3.39-3.27 (m, 1H); 3.19-3.11 (m, 1H); 3.06-2.94 (m, 1H); 2.78-2.65 (m, 1H); 2.61-2.47 (m, 1H); 1.12-1.03 (m, 9H)。 針對C31 H39 NO2 Si，MS (ESI, m/z): 486.2 [M+H+ ]；tR = 0.94 min。 N.vi. (2R,3R)-3-((苯氧基)甲基)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯： 向中間物N.v (11.7 g; 24.1 mmol)於DCM-EtOH混合物(1-2; 200 mL)中之溶液添加N-甲基巴比妥酸(5.64 g; 36.1 mmol)及Pd(PPh3 )4 (1.39 g; 1.2 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑及將殘餘物溶解於DCM (200 mL)中及添加Boc2 O (7.88 g; 36.1 mmol)及將該混合物攪拌18小時。在真空中移除溶劑及蒸發殘餘物係直接經CC (Hept-EA)以提供呈無色油之標題化合物(13.5 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.73-7.65 (m, 4H); 7.48-7.31 (m, 11H); 4.55 (s, 2H); 4.06-3.96 (m, 2H); 3.81-3.72 (m, 1H); 3.69-3.59 (m, 3H); 2.97-2.86 (m, 1H); 2.78-2.72 (m, 1H); 1.40 (s, 9H); 1.08 (s, 9H)。 針對C33 H44 NO4 Si，MS (ESI, m/z): 546.1 [M+H+ ]；tR = 1.16 min。 N.vii. (2R,3R)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯： 向中間物N.vi (14 g; 25.7 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液添加10重量% Pd/C (2 g)。將混合物放置在氫氣氛下。在5天後，過濾懸浮液及濃縮濾液。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題產物(4.45 g; 38%產率)及經再分離之初始材料。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.69 (m, 4H); 7.50-7.36 (m, 6H); 4.11-4.00 (m, 1H); 3.97-3.90 (m, 2H); 3.88-3.84 (m, 1H); 3.84-3.76 (m, 2H); 3.67-3.57 (m, 1H); 2.82-2.69 (m, 1H); 1.39 (s, 9H); 1.14-1.06 (m, 9H)。 針對C26 H37 NO4 Si，MS (ESI, m/z): 456.14 [M+H+ ]；tR = 1.04 min。 N.viii. ((2R,3R)-3-(溴乙炔基)氮雜環丁-2-基)甲醇： 自中間物N.vii (1.2 g; 2.63 mmol)開始及類似於製法H，步驟H.iii至H.v及製法I，步驟I.ii順序進行，獲得呈白色固體之標題化合物(0.128 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 3.88 (m, 1H); 3.54-3.47 (m, 2H); 3.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.39-3.27 (m, 2H); 3.23 (m, 1H)。 製法O：1-(溴乙炔基)-N-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽： O.i. (1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯： 向(1-(羥基甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(3.5 g; 18.7 mmol)及咪唑(2.54 g; 37.4 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液添加TBDPSCl (4.11 mL; 18.7 mmol)。將反應混合物攪拌4小時。添加水(50 mL)及DCM (20 mL)。將兩層分離及水相係用DCM (2 x 25 mL)萃取兩次。蒸發殘餘物係藉由CC (EA-Hept)純化以提供呈無色油之標題化合物(8.85 g; ＞ 95%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.64-7.60 (m, 4H); 7.49-7.40 (m, 6H); 7.20 (s, 1H); 3.66 (s, 2H); 1.36 (br. s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.71-0.65 (m, 2H); 0.64-0.60 (m, 2H)。 針對C25 H35 NO3 Si，MS (ESI, m/z): 426.1 [M+H+ ]；tR = 1.11 min。 O.ii. (1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯： 將NaH (60%，溶於油分散中，1.33 g; 33.2 mmol)於無水DMF (21 mL)中之懸浮液添加至中間物O.i (7.85 g; 18.4 mmol)於無水DMF (13 mL)中之冰冷卻溶液中。將反應混合物攪拌30分鐘，然後滴加MeI (1.38 mL; 22.1 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，小心添加水(200 mL)及所得懸浮液係用EA (2 x 100 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈白色固體之標題化合物(5.78 g; 71%產率)。 針對C26 H37 NO3 Si，MS (ESI, m/z): 440.1 [M+H+ ]；tR = 1.15 min。 O.iii. 1-(溴乙炔基)-N-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽： 自中間物O.ii (6.57 g; 14.9 mmol)開始及類似於製法H，步驟H.v (97%產率)，製法H，步驟H.iii (91%產率)、H.iv (91%產率)及H.v (98%產率)，及製法K，步驟K.iii (98%產率)順序進行，在於Et2 O中最終濕磨後，獲得呈白色固體之標題化合物(2.4 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 9.73 (s, 2H); 2.65 (s, 3H); 1.46-1.42 (m, 2H); 1.29-1.24 (m, 2H)。 針對C6 H8 NBr，MS (ESI, m/z): 173.99 [M+H+ ]；tR = 0.35 min。 製法P：((2R*,4S*)-4-(溴乙炔基)氮雜環丁-2-基)甲醇： P.i. (2R,4S)-2,4-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯： 自((2R*,4S*)-1-苄基氮雜環丁烷-2,4-二基)二甲醇(市售；5.5 g; 26.5 mmol)開始，及類似於製法M，步驟M.v進行，在CC (Hept-EA)後，獲得呈無色油之標題化合物(4.4 7 g; 78%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 4.35-4.28 (m, 2H); 3.82-3.78 (m, 2H); 3.71-3.65 (m, 2H); 2.84 (br. s, 2H); 2.21 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.49 (s, 9H)。 針對C10 H19 NO4 ，MS (ESI, m/z): 218.1 [M+H+ ]；tR = 0.53 min。 P.ii. (2S*,4R*)-2-((苄醯氧基)甲基)-4-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯： 向中間物P.i (4.470 g; 20.6 mmol)於THF (500 mL)中之溶液添加苯甲醯氯(2.39 mL; 20.6 mmol)及TEA (5.75 mL; 41.1 mmol)。容許將混合物攪拌3天。將該反應混合物分配於NaHCO3 水溶液 (50 mL)與EA (100 mL)之間。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(2.5 g, 38%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.11-8.08 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.51-7.47 (m, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.49-4.41 (m, 2H); 4.37 (m, 1H); 3.79-3.71 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.30 (m, 1H)。 針對C17 H23 NO5 ，MS (ESI, m/z): 322.01 [M+H+ ]；tR = 0.82 min。 P.iii. ((2R*,4S*)-4-(溴乙炔基)氮雜環丁-2-基)甲醇： 自中間物P.ii (2.5 g; 7.78 mmol)開始及類似於製法H，步驟H.iii至H.vi，及製法I，步驟I.ii順序進行，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(0.342 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.7 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 4.15-4.06 (m, 2H); 3.48‑3.45 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.18-2.21 (m, 1H)。 製法Q：((2R,4RS)-4-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇： Q.i. (2R,4R)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 在0℃下向(2R,4R)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(根據WO 2014/078609中之描述製得；2 g; 4.39 mmol)及TEA (1.22 mL; 8.78 mmol)於DCM (22 mL)中之攪拌溶液添加MsCl (0.35 mL; 4.52 mmol)。容許使反應混合物達成室溫，歷時30分鐘。添加飽和NaHCO3 水溶液 (15 mL)及將相分離。水層係用DCM (10 mL)萃取一次。蒸發殘餘物提供呈黃色膠之粗標題化合物(2.37 g; ＞ 95%產率)。 針對C27 H39 NO6 SSi，MS (ESI, m/z): 534.2.0 [M+H+ ]；tR = 1.08 min。 Q.ii. (2R,4RS)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-碘吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 向中間物Q.i (2.37 g, 4.39 mmol)於2-丁酮(17 mL)中之溶液添加NaI (2 g; 13.4mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌26小時。將該反應混合物冷卻至室溫及用水(30 mL)及EA (20 mL)稀釋。水層係用EA (20 mL)萃取一次。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題產物(2.04 g, 81%產率)。 針對C26 H36 NO3 IS，MS (ESI, m/z): 566.1 [M+H+ ]；tR = 1.16 min。 Q.iii. (2R,4RS)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-((三甲基矽基)乙炔基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 將EtMgBr (1 M，溶於THF中；2.65 mL; 2.65 mmol)滴加至溶解於THF (2.7 mL)中之TMS-乙炔(0.38 mL; 2.65 mmol)之溶液中。在室溫下將混合物攪拌15分鐘然後在50℃下攪拌1小時 。在另一燒瓶中，將FeBr2 (0.06 g, 0.27 mmol)及中間物Q.ii (1 g; 1.77 mmol)溶解於THF (4.5 mL)及NMP (2 mL)中。滴加經預熱之格氏試劑溶液，歷時8分鐘。在室溫下將所得深色混合物攪拌3小時。EA (20 mL)及水(15 mL)。將兩層分離。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈橘黃色膠之標題化合物(0.79 g, 84%產率)。 針對C31 H45 NO3 Si2 ，MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H+ ]；tR = 1.20 min。 Q.iv. (2R,4RS)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-乙炔基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 中間物Q.iii (0.71 g; 1.32 mmol)於MeOH (4.5 mL)中之溶液係經K2 CO3 (0.24 g, 1.72 mmol)處理。在室溫下將混合物攪拌1小時。將反應稀釋於DCM (50 mL)及水(15 mL)中。將兩層分離，然後水層係用DCM-MeOH混合物(9-1; 20 mL)萃取。蒸發殘餘物提供呈黃色油之粗標題產物(0.56 g; 91%產率)。 針對C28 H37 NO3 Si，MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H+ ]；tR = 1.13 min。 Q.v. ((2R,4RS)-4-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇： 自中間物Q.iv (0.5 g; 1.08 mmol)開始，及根據製法B，步驟B.i (81%產率)及B.ii及製法L，步驟L.iii (經2個步驟，75%產率)中之描述順序進行，在藉由CC (DCM-MeOH)純化後，獲得呈淡黃色油之標題化合物(0.125 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.44 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.12 (dd, J = 6.9, 8.3 Hz, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.36 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 2.16 (dd, J = 8.6, 10.0 Hz, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.83 (m, 1H)。 針對C8 H12 NOBr，MS (ESI, m/z): 218.0 [M+H+ ]；tR = 0.31 min。 製法R：3-(溴乙炔基)-1-(3-(三苯甲氧基)丙基)氮雜環丁烷： 自製法B之化合物(0.640 g; 3.26 mmol)及3-(三苯甲氧基)丙醛(1.57 g; 3.29 mmol)開始及根據製法C中之描述進行，在藉由CC (Hept-EA + 1% NH4 OH水溶液)純化後，獲得呈白色固體油之標題化合物(1.0 g; 67%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.24-7.39 (m, 15H); 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.15 (五重態，J = 7.4 Hz, 1H); 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 1.51 (五重態，J = 6.7 Hz, 2H)。 針對C27 H26 NOBr，MS (ESI, m/z): 460.0 [M+H+ ]；tR = 0.84 min。 製法S：3-(2-((二第三丁氧基磷醯基)氧基)苯基)丙酸： S.i. 3-(2-((二第三丁氧基磷醯基)氧基)苯基)丙酸甲酯： 向3-(2-羥基苯基)丙酸甲酯(5 g; 30 mmol)於THF (102 mL)中之在0℃下經冷卻之溶液中添加四唑(0.45 M，溶於MeCN中，92 mL; 0.042 mol)及二第三丁基二異丙基亞磷醯胺(12 mL; 36 mmol)。在40℃下將反應混合物加熱24小時。在冷卻至0℃後，在0℃下滴加30% H2 O2 水溶液 (22 mL)，保持IT低於10℃。在0℃下將該溶液攪拌1.5小時。添加水(200 mL)。水層係用EA (3 x 100 mL)萃取及有機層係用10% NaHSO3 水溶液(100 mL)清洗。蒸發殘餘物係藉由CC (Hept-EA)純化以提供呈無色油之標題化合物(6.2 g; 60%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.35-7.20 (m, 3H); 7.11 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.94-2.85 (m, 2H); 2.66-2.56 (m, 2H); 1.45 (s, 18H)。 針對C18 H29 O6 P，MS (ESI, m/z): 373.0 [M+H+ ]；tR = 0.91 min。 S.ii. 3-(2-((二第三丁氧基磷醯基)氧基)苯基)丙酸： 向中間物S.i (4.3 g; 0.011 mol)於THF-MeOH-水(2-2-1; 100 mL)中之之溶液添加LiOH.H2 O (1.94 g; 46 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。在真空中移除揮發物及殘餘物係用水(20 mL)稀釋及用TBME (2 x 100 mL)清洗。將此有機層廢棄。水層用10%檸檬酸水溶液(100 mL)酸化及用EA (3 x 100 mL)萃取。蒸發殘餘物提供呈白色固體之標題化合物(3.2 g; 79%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 12.14 (s, 1H); 7.30-7.26 (m, 2H); 7.24 (m, 1H); 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 2.88-2.82 (m, 2H); 2.55-2.51 (重疊之m, 2H); 1.45 (s, 18H)。 針對C17 H27 O6 P，MS (ESI, m/z): 359.0 [M+H+ ]；tR = 0.81 min。 根據本發明之化合物之實例： 實例1：(2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(6-((1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.1 g; 0.23 mmol)及製法C之化合物(0.065 g; 0.30 mmol)開始及類似於程序A (68%產率)及程序B (75%產率)順序進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.057 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.23 (br. s, 1H); 8.35 (m, 1H); 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H); 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 4.33 (dd, J = 5.3, 6.4 Hz, 2H); 3.69 (s, 1H); 3.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 3.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 3.20 (重疊之m, 1H); 3.15-3.18 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 2.77 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C23 H25 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 488.02 [M+H+ ]；tR = 0.55 min。 實例2：(2R)-4-羥基哌啶-1-羧酸5-(2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯： 自製法A之化合物(0.1 g; 0.23 mmol)及製法D之化合物(0.092 g; 0.30 mmol)開始及類似於程序A (68%產率)及程序C (56%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.047 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.18-10.81 (br. s, 1H); 9.44-9.13 (br. s,1H); 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H); 4.89 (s, 2H); 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 3.75-3.62 (m, 3H); 3.35-3.23 (重疊之m, 1H); 3.16-3.03 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 3.01-2.93 (m, 1H); 2.83-2.73 (m, 1H); 2.31-2.21 (m, 1H); 1.79-1.66 (m, 2H); 1.56 (s, 3H); 1.36-1.25 (m, 2H)。 針對C24 H27 N3 O7 S2 ，MS (ESI, m/z): 534.0 [M+H+ ]；tR = 0.71 min。 實例3：(2R)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸5-(2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯： 自製法A之化合物(0.1 g; 0.23 mmol)及製法E之化合物(0.066 g; 0.28 mmol)開始及類似於程序A (88%產率)及程序C (64%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.067 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.01 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.67 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H); 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.20-4.06 (m, 2H); 3.76-3.64 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.55 (s, 3H)。 針對C22 H23 N3 O7 S2 ，MS (ESI, m/z): 505.9 [M+H+ ]；tR = 0.68 min。 實例4：(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 4.i. (2R)-4-(6-(氮雜環丁-3-基丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.15 g; 0.34 mmol)及製法B之化合物(0.094 g; 0.48 mmol)開始及類似於程序A進行，在藉由CC (DCM-MeOH)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.126 g; 71%產率)。 針對C25 H29 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 557.0 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.64 min。 4.ii. (2R)-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： 向中間物4.i (0.126 g; 0.244 mmol)於DCM (3.19 mL)中之溶液添加37%甲醛水溶液(0.0573 mL; 0.734 mmol)及NaBH(OAc)3 (0.320 g; 1.47 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌45分鐘。添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及DCM (10 mL)。水層係用DCM-MeOH混合物(9-1; 3 x 10 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (DCM-MeOH)純化以提供呈黃色泡沫之標題化合物(0.0873 g; 83%產率)。 針對C26 H27 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 530.1 [M+H+ ]；tR = 0.65 min。 4.iii. (R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自中間物4.ii (0.08 g; 0.16 mmol)開始及類似於程序B進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.038 g; 52%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.31-10.26 (br. s, 1H); 8.94-9.58 (br. s, 1H); 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.64 (m, 1H); 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.62-3.51 (m, 1H); 3.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 2.77 (td, J = 4.4, 12.6 Hz, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.28-2.22 (m, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C21 H23 N3 O4 S2 ，MS (ESI, m/z): 487.0 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.55 min。 實例5：(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 5.i. (2R)-4-(6-((1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.15 g; 0.34 mmol)及製法F之化合物(0.153 g; 0.48 mmol)及類似於程序A進行，在藉由CC (DCM-MeOH)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.126 g; 71%產率)。 針對C33 H47 N3 O6 S2 Si，MS (ESI, m/z): 674.2 [M+H+ ]；tR = 0.85 min。 5.ii. (2R)-4-(6-((1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： 將TBAF (1 M，溶於THF中；0.943 mL; 0.943 mmol)添加至中間物5.i (0.158 g; 0.234 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2小時。將溶劑蒸發及將殘餘物分配於水(150 mL)與EA (200 mL)之間。將兩層分離。水層係用EA (2 x 150 mL)萃取。蒸發殘餘物係藉由CC (DCM-MeOH)純化以提供呈米黃色泡沫之標題產物(0.076 g; 58%產率)。 針對C33 H47 N3 O6 S2 Si，MS (ESI, m/z): 560.1 [M+H+ ]；tR = 0.54 min。 5.iii. (2R)-N-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自中間物5.ii (0.075 g; 0.13 mmol)開始及類似於程序B (64%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.041 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (m, 1H); 9.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H); 4.43 (m, 1H); 3.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.35 (重疊之m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.10-3.08 (重疊之m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 2.77 (td, J = 4.4, 12.6 Hz, 1H); 2.46 (m, 2H); 2.25 (td, J = 5.0, 12.5 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C22 H25 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 476.0 [M+H+ ]；tR = 0.54 min。 實例6：(R)-二氫磷酸2-(3-((2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酯 自製法A之化合物(0.08 g; 0.18 mmol)及製法G之化合物(0.154 g; 0.39 mmol)開始及類似於程序A (65%產率)及程序D (47%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.031 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (m, 1H); 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H); 4.50-3.75 (br. s, 2H); 3.89-3.82 (m, 2H); 3.76-3.70 (m, 2H); 3.62 (m, 1H); 3.54-3.44 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 2.91-2.86 (m, 2H); 2.77 (td, J = 4.4, 12.6 Hz, 1H); 2.25 (td, J = 5.0, 12.5 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C22 H26 N3 O8 PS2 ，MS (ESI, m/z): 556.1.0 [M+H+ ]；tR = 0.50 min。 實例7：(2R)-N-羥基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2- (甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.075 g; 0.17 mmol)及製法H之化合物(0.045 g; 0.24 mmol)開始及類似於程序A (＞ 95%產率)及程序C (56%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化後，獲得呈白色固體之標題化合物(0.045 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.00 (br. s, 1H); 9.25 (m, 1H); 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H); 4.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 3.43-3.26 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 3.01 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.50 (重疊之m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C22 H24 N2 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 461.0 [M+H+ ]；tR = 0.75 min。 實例8：(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-(((2S)-1-甲基氮雜環丁-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.12 g; 0.27 mmol)及製法I之化合物(0.158 g; 0.98 mmol)開始及類似於程序A (54%產率)，實例4，步驟4.ii (62%產率)及程序B (78%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.045 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.66 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H); 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 3.31-3.20 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.77 (td, J = 4.5, 12.5 Hz, 1H); 2.31-2.22 (m, 5H); 2.12 (m, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C21 H23 N3 O4 S2 ，MS (ESI, m/z): 445.97 [M+H+ ]；tR = 0.55 min。 實例9：(2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(6-((1-(氧雜環丁-3-基甲基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.080 g; 0.18 mmol)及製法I之化合物(0.059 g; 0.25 mmol)開始及類似於程序A (84%產率)及程序C (58%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈白色固體之標題化合物(0.045 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (m, 1H); 9.25 (m, 1H); 8.34 (m, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.64 (m, 1H); 4.59 (dd, J = 5.9, 7.8 Hz, 2H); 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.51-3.46 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 3.05-3.03 (m, 2H); 3.01-2.87 (m, 2H); 2.76 (m, 1H); 2.68-2.64 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C24 H27 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 501.9 [M+H+ ]；tR = 0.55 min。 實例10：(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(3-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自中間物4.i (0.08 g; 0.15 mmol)及3-三苯甲氧基丙醛(市售；0.13 g; 0.41 mmol)開始及類似於實例4，步驟4.ii (61%產率)及程序B (58%產率)順序進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈白色固體之標題化合物(0.027 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.24 (br. s, 1H); 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 4.43-4.36 (m, 1H); 3.50-3.46 (m, 2H); 3.43-3.36 (m, 3H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 3.01-2.93 (m, 3H); 2.76 (m, 1H); 2.42-2.36 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.43-1.36 (m, 2H)。 針對C23 H27 N3 O5 S，MS (ESI, m/z): 490.0 [M+H+ ]；tR = 0.54 min。 實例11：(2R)-4-(6-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 11.i. (2R)-4-(6-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺： 向中間物4.i (0.08 g; 0.155 mmol)及MS 3Ǻ (0.2g) 於EtOH (2 mL)中之混合物添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.189 mL, 0.931 mmol)、NaBH3 CN (0.111 g; 1.76 mmol)及AcOH (0.009 mL; 0.155 mmol)。在75℃下將反應混合物攪拌1小時。在冷卻後，藉由過濾移除固體及將濾液濃縮至乾。蒸發殘餘物係藉由CC (DCM-MeOH)純化以提供呈白色泡沫之標題化合物(0.025 g; 29%產率)。 針對C28 H33 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 597.1 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.69 min。 11.ii. (2R)-4-(6-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自中間物11.i (0.025 g; 0.045 mmol)開始及類似於製法B (52%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈白色固體之標題化合物(0.011 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05-11.01 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H); 3.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.39-3.36 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.19-3.16 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 0.35-0.31 (m, 2H); 0.23-0.19 (m, 2H)。 針對C23 H25 N3 O4 S2 ，MS (ESI, m/z): 513.0 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.58 min。 實例12：(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(3-羥基環丁基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自中間物4.i (0.08 g; 0.15 mmol)及乙酸3-側氧基環丁酯(0.061 g; 0.465 mmol)開始及類似於實例4，步驟4.ii (82%產率)，製法H，步驟H.vi (88%產率)及程序B (60%產率)順序進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈白色固體之標題化合物(0.027 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (br s, 1H); 9.24 (m, 1H); 8.35 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.64 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 4.17 (m, 0.5H); 3.75 (m, 0.5H); 3.50-3.30 (m, 3H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.00-2.86 (m, 3H); 2.77 (m, 1H) , 2.28-2.16 (m, 2H); 1.93 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.56 (重疊之s, 3H)。 針對C24 H27 N3 O5 S, MS (ESI, m/z): 502.0 [M+H+ ]; tR = 0.55 min。 實例13：(2R)-4-(6-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 向中間物4.i (0.08 g; 0.155 mmol) 於DMF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液添加1-氟-2-碘乙烷(0.0156 mL, 0.188 mmol)及TEA (0.0264 mL, 0.19 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌2小時。在真空中移除溶劑以提供粗混合物(0.047 g)。後者係根據程序B中之描述進行處理，以在藉由製備型HPLC (方法2)純化後提供呈白色固體之標題化合物(0.017 g; 21%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.65-7.63 (m, 1H); 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 4.33 (m, 1H); 3.60-3.53 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.16-3.10 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 3.03-2.92 (m, 2H); 2.80-2.60 (m, 3H); 2.29-2.20 (m, 1H); 1.55 (s, 3H)。 針對C22 H24 N3 O4 FS2 ，MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H+ ]；tR = 0.56 min。 實例14：(2R)-4-(6-(((3RS)-3-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.10 g; 0.23 mmol)及製法K之化合物(0.1 g; 0.45 mmol)及類似於程序A (70%產率)，實例4，步驟4.ii (98%產率)及程B序 (66%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.048 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (m, 1H); 9.26 (m, 1H); 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 3.07 (重疊之m, 1H); 2.97 (m, 1H); 2.85-2.74 (m, 3H); 2.50-2.28 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.24 (m, 1H); 1.56 (s, 3H)。 針對C22 H24 N3 O4 FS2 ，MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H+ ]；tR = 0.58 min。 實例15：(2R)-4-(6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.07 g; 0.16 mmol)及製法L之化合物(0.049 g; 0.22 mmol)開始及類似於程序A (97%產率)及程序B (62%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.048 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.95 (br. s, 1H); 9.20 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.71 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.46-2.35 (m, 4H); 2.26 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.10-1.99 (m, 4H); 1.56 (s, 3H)。 針對C23 H26 N3 O4 FS2 ，MS (ESI, m/z): 533.1 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.60 min。 實例16：(2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-二甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.10 g; 0.23 mmol)及製法M之化合物(0.056 g; 0.32 mmol)開始及類似於程序A (74%產率)，實例4，步驟4.ii (82%產率)及程序B (61%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.048 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.29-9.23 (br. s, 1H); 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 3.01-2.92 (m, 3H); 2.77 (m, 1H); 2.68 (m, 1H); 2.21-2.30 (m, 1H); 2.20 (s, 3H); 1.56 (s, 3H); 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。 針對C22 H25 N3 O4 S2 ，MS (ESI, m/z): 501.1 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.57 min。 實例17：(2R)-N-羥基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羥基甲基)-1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.120 g; 0.27 mmol)及製法N之化合物(0.103 g; 0.54 mmol)開始及類似於程序A (71%產率)，實例4，步驟4.ii (80%產率)及程序B (68%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.050 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H); 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 3.01-2.93 (m, 2H); 2.80-2.70 (m, 2H); 2.29-2.22 (m, 4H); 1.55 (s, 3H)。 針對C22 H25 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 476.0 [M+H+ ]；tR = 0.54 min。 實例18：(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基胺基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.100 g; 0.23 mmol)及製法O之化合物(0.063 g; 0.3 mmol)開始及類似於程序A (80%產率)及程序B (57%產率)進行，在過濾後，獲得呈米黃色固體之標題化合物(0.050 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H); 7.20 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 2.77 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 1H); 2.49 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 1.56 (m, 3H); 1.15 (s, 4H)。 針對C21 H23 N3 O4 S2 ，MS (ESI, m/z): 487.0 [M+MeCN+H+ ]；tR = 0.56 min。 實例19：(2R)-N-羥基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羥基甲基)-1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.120 g; 0.27 mmol)及製法P之化合物(0.150 g; 0.79 mmol)開始及類似於程序A (37%產率)，實例4，步驟4.ii (66%產率)及程序B (68%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(0.017 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.5 (br. s, 1H); 9.26 (m, 1H); 8.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 7.98 (m, 1H); 7.66 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 3.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 3.37-3.30 (重疊之m, 3H); 3.33-3.20 (重疊之m, 1H); 3.08 (m, 3H); 3.02-2.89 (m, 2H); 2.76 (m, 1H); 2.31 (重疊之s, 3H); 2.27 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.59-1.50 (s, 3H)。 針對C22 H25 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 476.0 [M+H+ ]；tR = 0.53 min。 實例20：(2R)-N-羥基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羥基甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.100 g; 0.23 mmol)及製法Q之化合物(0.095 g; 0.43 mmol)開始及類似於程序A (61%產率)及程序B (75%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(0.051 g)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.00 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H);7.63 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H); 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.33-3.18 (m, 3H); 3.08 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 2.77 (td, J = 4.6, 12.7 Hz, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.29-2.21 (m, 3H); 2.03-1.89 (m, 2H); 1.56 (s, 3H)。 針對C23 H27 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 490.0 [M+H+ ]；tR = 0.55 min。 實例21：(2R)-二氫磷酸2-(3-((4-(5-((1-(3-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺基)氧基)-3-側氧基丙基)苯酯： 21.i. (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(6-((1-(3-(三苯甲氧基)丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺： 自製法A之化合物(0.250 g; 0.57 mmol)及製法R之化合物(0.095 g; 0.43 mmol)開始及類似於程序A (80%產率)及程序C (26%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化後，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(0.051 g)。亦分離實例10之化合物(0.075 g)。 針對C42 H41 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): 732.1 [M+H+ ]；tR = 0.82 min。 21.ii. (R)-磷酸二第三丁酯(2-(3-((2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(5-((1-(3-(三苯甲氧基)丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺基)氧基)-3-側氧基丙基)苯基酯)： 向製法S之化合物(0.0523 g; 0.146 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HOBT (0.0281 g; 0.208 mmol)、TEA (0.0406 mL; 0.292 mmol)、EDC (0.0376 g; 0.194 mmol)及中間物21.i (0.083 g; 0.113 mmol)。在室溫下攪拌整夜後，反應混合物係用EA (25 mL)及NaHCO3 水溶液 (25 mL)稀釋。蒸發殘餘物係藉由CC (DCM-MeOH + 0.5%水性NH4 OH)純化以提供呈黃色泡沫之標題化合物(0.085 g; 65%產率，85%純度)。 針對C42 H41 N3 O5 S2 ，MS (ESI, m/z): [M+H+ ]；tR = 0.82 min。 21.iii. (2R)-二氫磷酸2-(3-((4-(5-((1-(3-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺基)氧基)-3-側氧基丙基)苯酯： 自中間物21.ii (0.059 g; 0.055 mmol)開始及類似於程序B進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化後，獲得呈白色固體之標題化合物(0.055 g; 57%產率)。1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.25 (s, 1H); 7.95 (m, 1H);7.57 (m, 1H); 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 4.09 (m, 2H); 3.92-3.75 (m, 3H); 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.33-3.26 (m, 3H); 3.18 (m, 1H); 3.14 (s, 3H); 3.06-2.91 (重疊之m, 4H); 2.82-2.62 (重疊之m, 4H); 2.26 (m, 1H); 1.65 (s, 3H); 1.54-1.60 (m, 2H)。 針對C32 H36 N3 O10 PS2 ，MS (ESI, m/z): 717.1 [M+H+ ]；tR = 0.59 min。本發明化合物之藥理學性質 活體外分析細菌生長最小抑制濃度 ： 實驗方法 ： 最小抑制濃度(MIC；mg/L)係在經陽離子調整之米勒-辛頓肉湯(Mueller-Hinton Broth)中藉由微稀釋方法遵循給定於「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」, Approved standard，第7版，臨床及實驗室標準研究所(CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006)中之描述進行測定。結果 ： 所有實驗化合物係針對數種革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌進行測試。典型之抗菌測試結果係給定於下表1中(MIC以mg/L計)。肺炎克雷伯菌A-651係多重耐藥性(特定言之抗喹諾酮)菌株，而大腸桿菌ATCC25922及綠膿桿菌ATCC27853係喹諾酮敏感菌株。 表1 實例6及21之化合物係針對野生型大腸桿菌A-1261在缺乏鹼性磷酸酶或酯酶之情況下，在鹼性磷酸酶之存在下及在酯酶之存在下進行測試。相應之抗菌測試結果係給定於下表2中(MIC以mg/L計)。 表2
無

Claims (15)

  1. 一種式I化合物，其中 M係(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基，或M表示下文表示之基團MA 、MB 、MC 、MD 、ME 及MF 中之一者：其中 XA1 表示甲基-d 、甲基-d2 、(C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基、ω-羥基(C2 -C4 )烷基、2,3-二羥基丙-1-基、3-羥基-2-(羥基甲基)丙-1-基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、硫雜環丁-3-基、1,1-二氧代硫雜環丁-3-基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基、3-(ω-羥基(C1 -C3 )烷基)環丁-1-基、四氫哌喃-4-基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基； XA21 及XA22 各獨立地表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XA3 表示H、(C1 -C3 )烷基或鹵素； XB1 表示(C1 -C4 )烷基、ω-羥基(C2 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、氧雜環丁-3-基或四氫哌喃-4-基； XB21 及XB22 各獨立地表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XB31 及XB32 各獨立地表示H、鹵素、羥基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XB4 表示H、鹵素、羥基或(C1 -C3 )烷基； XC1 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、ω-羥基(C2 -C3 )烷基、氧雜環丁-3-基或四氫哌喃-4-基； XC2 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XC3 表示H、鹵素(尤其氟)、羥基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XC4 表示H、(C1 -C3 )烷基、鹵素或羥基； XD1 表示H、(C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基或ω-羥基(C2 -C4 )烷基； XD2 及XD3 各獨立地表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XE1 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、1,2-二羥基乙基或羥基(C1 -C3 )烷基； XF1 表示H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、1,2-二羥基乙基或羥基(C1 -C3 )烷基；及 V或W中之一者表示-O-、-CH(OH)-或-CH2 -，且另一者表示-CH2 -； R1 表示H、PO3 H2 、SO3 H、膦醯氧基甲基或下文表示之基團L：其中R2 表示(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、[二(C1 -C4 )烷基胺基](C1 -C4 )烷基、膦醯氧基(C1 -C4 )烷基、膦醯氧基甲氧基、2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基、(2-(膦醯氧基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基(尤其是2-(2-(膦醯氧基)-苯基)-乙基)或[2-(膦醯氧基-(C1 -C4 )烷基)-苯基]-(C1 -C4 )烷基； 或其鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其亦係式ICE 化合物，其中 M係(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基，或M表示下文表示之基團MA 、MB 、MC 、MD 及ME 中之一者： 其中 XA1 表示((C1 -C4 )烷基、ω-(C2 -C3 )鹵烷基、ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基或ω-膦醯氧基-(C2 -C4 )烷基； XA21 及XA22 中之一者表示H，且另一者表示H、(C1 -C4 )烷基或羥基(C1 -C3 )烷基； XA3 表示H； XB1 表示(C1 -C4 )烷基； XB21 及XB22 中之各者表示H； XB31 及XB32 中之各者表示H； XB4 表示鹵素； XC1 表示(C1 -C4 )烷基； XC2 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基； XC3 表示H； XC4 表示H或鹵素； XD1 表示(C1 -C4 )烷基； XD2 表示H，且XD3 表示H或羥基(C1 -C3 )烷基； XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及 V及W中之各者表示-CH2 -； R1 表示H或下文表示之基團L：其中R2 表示(2-(膦醯氧基)-苯基)-(C1 -C4 )烷基； 或其鹽。
  3. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1 表示H； 或其鹽。
  4. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1 不表示H； 或其鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中M係(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基； 或其鹽。
  6. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中M係基團MA ； 或其鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中M係基團MB ； 或其鹽。
  8. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中M係基團MC ； 或其鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中M係基團MD ； 或其鹽。
  10. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中M係基團ME ； 或其鹽。
  11. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1 表示H及 M係(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基胺基)環丙基；或 M表示基團MA ，其中XA1 表示ω-羥基(C2 -C4 )烷基、氧雜環丁-3-基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(C3 -C6 )環烷基、3-羥基環丁-1-基；XA21 及XA22 中之一者表示H，且另一者表示H或(C1 -C4 )烷基；及XA3 表示H；或 M表示基團MC ，其中XC1 表示(C1 -C4 )烷基；XC2 表示H；XC3 表示H；及XC4 表示鹵素； M表示基團MD ，其中XD1 表示(C1 -C4 )烷基；XD2 表示H；及XD3 表示羥基(C1 -C3 )烷基； M表示基團ME ，其中XE1 表示羥基(C1 -C3 )烷基；及V及W中之各者表示-CH2 -； 或其鹽。
  12. 如請求項1或2之式I化合物，其係選自由以下組成之群： -(2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(6-((1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺； -(2R)-4-羥基哌啶-1-羧酸5-(2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯； -(2R)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸5-(2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯； -(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(R)-二氫磷酸2-(3-((2-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)苯并[d]噻唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酯； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-(((2S)-1-甲基氮雜環丁-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(6-((1-(氧雜環丁-3-基甲基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(3-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-((1-環丙基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-((1-(3-羥基環丁基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-(((3-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-二甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羥基甲基)-1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基胺基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羥基甲基)-1-甲基氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； -(2R)-N-羥基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羥基甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；及 -(2R)-二氫磷酸2-(3-((4-(5-((1-(3-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺基)氧基)-3-側氧基丙基)苯酯； 或其鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係作為藥劑。
  14. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之如請求項1至12中任一項定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
  15. 如請求項1至12中任一項定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染。
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