TW201730173A - 合成奈必洛爾（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）中間體的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於合成由式III□烷基鹵酮及式I 6-氟-2-(環氧乙烷-2-基)□烷構成之中間體化合物的新穎方法。由此獲得之該等中間體可用於合成奈必洛爾(Nebivolol)。□
Description
本發明係關於一種用於合成烷基鹵酮及環氧乙烷基烷化合物之新穎方法，該等化合物在奈必洛爾(Nebivolol)之合成中適用作中間體。
奈必洛爾(Nebivolol)為以下兩種對映異構體之外消旋混合物：[2S[2R[R[R]]]]α,α'-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-烷-2-甲醇]及[2R[2S[S[S]]]]α,α'-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-烷-2-甲醇](圖2)。
奈必洛爾分子含有4個不對稱中心，理論上可自其中產生16種可能的立體異構體，該等立體異構體因為分子對稱性而減少至10種，此事實解釋了奈必洛爾結構之複雜性及許多經研發用於其製備的合成方法之複雜性。
作為奈必洛爾之合成中的關鍵中間體，環氧化物(I)已成為許多經研發用於其製備的合成方法之標的物。
EP0334429報導了根據用於獲得羧酸酯環氧化物之文獻中所廣泛報導的方法，自烷羧酸酯合成呈獨立非對映異構體RS及SR形式之環氧化物6-氟-2-(環氧乙烷-2-基)烷。在外消旋形式拆分為兩個具有(+)-去氫樅胺之對映異構體後，在低溫下用二異丁基氫化鋁將6-氟-烷羧酸酯還原為相應醛，其繼而藉由與氫化鈉及內含碘化三甲鋶之二甲亞碸反應而轉化為環氧化物。以下合成流程(流程)描述了酸R之轉化。
若所獲得之6-氟-烷基醛以旋光活性形式加以製備，則其尤其不穩定且易於外消旋化。
EP1803715(Cimex)報導了一種合成(流程2)，其中在三個步驟中，將烷羧酸轉化為醯氯，且使其與麥氏酸(Meldrum's acid)反應，從而隨後產生相應α-氯酮。隨後還原且環化α-氯酮以產生環氧化物。然而，亦已知作用於對掌性酸R及S之該程序耗時長且費力。
WO2010034927(Zach System)報導了經由形成α-鹵酮，自相應羧酸酯製備呈外消旋形式及呈個別對掌性異構體形式之環氧化物(流程
3)。
在極低溫度下用LiCH2Cl處理烷羧酸酯，從而在用乙酸淬滅後獲得相應α-氯酮，隨後將α-氯酮還原為α-氯醇且進行環化以產生環氧化物。
WO2008064826(Zach System)描述了一種工業上適用之方法，其使得有可能在不使用對掌性層析之情況下獲得環氧化6-氟-烷之4種可能的對映異構體(流程4)。
在藉由兩種非對映異構體環氧化物(均為外消旋混合物)之
層析進行分離後，在鈷對掌性催化劑存在下，對兩種異構體中之各者進行對映選擇性開環。在製程結束時，使用文獻中已知的方法輕易地分離未反應之對映異構純二醇及環氧化物。經由甲苯磺醯化及環化將二醇再轉化為環氧化物。儘管如此，該合成仍提供兩種非對映異構體之層析分離。
WO2011091968(Corden Pharma)描述了一種藉助於相應氯酮之酶促還原獲得對映異構純烷基氯醇之方法(流程5)：
由此獲得之氯醇藉助於與鹼性催化劑反應而發展為相應胺基醇且不轉化為環氧化物。胺基醇與適當氯醇之反應產生各種奈必洛爾異構體。該等反應均涉及極長時間。
本文描述一種亦適用於工業規模之新穎有效的方法，該方法用於合成式IIIa及式IIIb烷基鹵酮及式Ia-d 6-氟-(環氧乙基)烷(環氧化物)。
該等化合物可有利地用作合成奈必洛爾之中間體。
特定言之，本發明之方法使上述化合物之合成最佳化，使合
成步驟減少。
在一些情況下，該最佳化涉及去除或減少針對分離對映異構體(例如對映異構環氧化物對(RR/SS RS/SR)及其他非對映異構中間體之步驟。
本發明之方法首先提供式IIIa及式IIIb烷基鹵酮之有效合成。作為用於合成式(Ia-d)環氧化物之起始化合物的該等鹵酮在單一步驟中且以提高之96-98%化學純度合成自相應式IIa及式IIb烷基酯。在單一結晶後，該純度可隨後達到大於99%的值(HPLC)。
此外，該方法包含將式IIIa及式IIIb烷基鹵酮對映選擇性還原為式IVa-d鹵醇之步驟。
特定言之，已發現若使用諸如環己烷或庚烷或甲基環己烷之非極性溶劑，則該還原出現且充分富集為式IV兩種非對映異構體中之一者。就文獻中未曾描述非極性溶劑適於作為噁唑硼啶催化之還原的溶劑而言，此為一種尤其出人意料之態樣。此外，如下文表1中所報導，通常用於該等還原之溶劑，即THF、甲苯以及DCM，並不使得有可能獲得同樣高的非對映異構過量。
因此，以下形成本發明之第一標的物：
- 一種用於合成呈獨立異構體或呈外消旋混合物之式IIIa-b烷基鹵酮之方法
其包含以下步驟：a.使呈獨立異構體形式或呈外消旋混合物形式之式IIa-IIb之酯
其中R為直鏈C1-C6烷基，與金屬-有機化合物及通式A α鹵乙酸之鹽反應
其中X為鹵素，且Y為H或金屬；b.藉由用含水無機酸處理來進行原位脫羧，以獲得呈獨立異構體形式或呈外消旋形式之相應式IIIa-b烷基鹵酮。
本發明之第二標的物由上文方法形成，該方法包含以下額外步驟以獲得呈獨立旋光活性異構體形式之式Ia-Ic環氧化物。
c.在非極性溶劑中用硼烷錯合物還原式IIIa或式IIIb鹵酮
該還原在式B噁唑硼啶催化劑(RCBS)存在下進行
其中R=甲基或丁基，其中該催化劑具有R或S對掌性，以獲得各別式IV鹵醇。
d.用鹼金屬鹼水溶液對該醇進行原位環化，以獲得相應式Ia-Id環氧化物。
本發明之另一標的物由上文方法形成，該方法包含用於獲得式V苯胺、式VI苯甲基奈必洛爾以及奈必洛爾之額外步驟。
本文所描述之方法使得有可能去除用於合成式IIIa及式IIIb烷基鹵酮及用於合成式Ia-d環氧乙烷基烷之已知合成途徑的缺點，此等缺點概括為：- 合成方法耗時長且複雜，- 需要層析純化，- 反應條件無法輕易適用於工業規模，諸如極低溫度或中間體之不穩定性。
根據形成本發明之標的物的方法所輕易獲得且呈工業量之環氧化物可用於合成活性成分奈必洛爾。
本發明之其他優點及特徵將自以下實施方式而變得明顯。
本發明描述一種用於合成由式IIIa及式IIIb烷基鹵酮及式Ia-d 6-氟-2-(環氧乙烷-2-基)烷(環氧化物)構成之中間體的方法。該等中間體可用於根據以下流程製備奈必洛爾(Nebivolol)：
I
烷基鹵酮(IIIa-b)
自酯IIa及IIb開始製備化合物IIIa-b之方法說明於下文流程7中。
起始產物為式(IIa)及/或(IIb)6-氟-烷2-羧酸之酯。雖然該酯可以外消旋形式加以使用，但出於本發明之目的，其較佳以純對映異構體(R)或(S)形式加以使用。
式II中之基團R為C1-C6烷基，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基或(正、第三、第二)丁基。在通式A α-鹵乙酸存在下用金屬-有機化合物處理該酯(步驟a)。
金屬-有機化合物可具有式RMgX，其中X表示鹵素，且R表示C1-C6烷基殘基。烷基可為直鏈或支鏈的，較佳為第三烷基。舉例而言，該化合物為第三丁基氯化鎂(tBuMgCl)。或者，化合物可為胺化鎂。即使在使用時，胺化鎂亦可製備自例如二異丙胺之二烷基胺及RMgCl，其中R為烷基。
式A α-鹵乙酸可選自其中X為例如F、Cl、Br、I之鹵素，
且Y為氫(H)或例如Li、Na、K、Mg之鹼金屬或鹼土金屬的彼等酸。舉例而言，酸可為氯乙酸或其鹽，亦即氯乙酸鈉。
反應可藉由將例如tBuMgCl之金屬-有機試劑逐滴添加至含有烷基酯(II)及酸之混合物中而進行。或者，可同樣逐滴同步添加金屬-有機試劑與酯(II)，且同時添加至酸懸浮液中，從而在反應過程中維持酯及金屬-有機鹼之高度稀釋。將溫度維持在-10/+10℃範圍內，較佳介於-5/+5℃之間，或介於-3/+3℃之間。
烷基酮(III)之合成反應在例如屬於醚族之溶劑的惰性有機溶劑中進行。舉例而言，溶劑為單獨的四氫呋喃或呈與甲基第三丁基醚(MTBE)混合之形式的四氫呋喃。
下一步驟(步驟b.)為對所形成之2-氯-3-(6-氟烷-2-基)-3-氧丙酸中間體進行原位脫羧，產生相應式IIIa或式IIIb烷基鹵酮。視起始酯分別呈獨立對映異構體形式或呈外消旋形式而定，此等者將呈獨立對映異構體形式或外消旋混合物形式。顯然，若呈外消旋形式，則式IIIa或式IIIb 6-氟烷基鹵酮之獨立對映異構體可由熟習此項技術者根據任何視為適於此目的之技術而自外消旋混合物中分離。
隨後將無機含水酸添加至步驟(a)之反應混合物中，較佳緩慢添加且同時保持溫度不變，例如在-5℃/+5℃下或介於-3℃/+3℃之間，以達成等於或小於5的混合物pH，pH較佳介於1-3之間。酸可為例如HCl或NaHSO4。為了直接獲得鹵酮(IIIa-b)之反應時間為約20分鐘。隨後在環境溫度下持續攪拌混合物至少30分鐘。
因此，在單一步驟中且以提高之98%化學純度獲得鹵酮
IIIa-b。在單一結晶後，該純度可隨後達到大於99%的值(HPLC)。
鹵醇(IVa-d).
上文所描述之方法可包含對映選擇性地還原式IIIa或式IIIb 6-氟烷基鹵酮之額外步驟(步驟c.)以獲得相應鹵醇(IVa-d)。
用噁唑硼啶催化劑(R-CBS)且用硼烷錯合物進行對映選擇性還原。
噁硼啶催化劑具有式B，
其中R選自甲基(Me)或丁基(Bu)以分別獲得MeCBS及BuCBS。
催化劑自身具有R或S對掌性：R-(R-CBS)或S-(R-CBS)。
還原反應在非極性溶劑中進行。理想的非極性溶劑選自環己烷、甲基環己烷、庚烷或其混合物。硼烷錯合物選自包含以下各者之群：硼烷-二乙基苯胺(BH3*DEA)、硼烷-二甲基硫醚(BH3*DMS)、硼烷-四氫呋喃(BH3*THF)。錯合物較佳為BH3*DEA。
還原反應之立體選擇性取決於所用溶劑及催化劑之R或S對掌性。視催化劑之對掌性而定，將分別獲得R或S醇。因此，視所用條件而定，烷基鹵酮(III)之還原反應將以不同百分比產生四種可能的式IVa-d烷基醇非對映異構體。特定言之，起始物質(R)烷基鹵酮IIIa與催化劑R-(R-CBS)之對映選擇性反應將形成式IVa烷基鹵醇，而相同鹵酮
IIIa與催化劑S-(R-CBS)之反應將形成式IVb烷基鹵醇。或者，起始物質(S)烷基鹵酮IIIb與催化劑R-(R-CBS)之對映選擇性反應將形成式IVd烷基鹵醇，而相同鹵酮IIIb與催化劑S-(R-CBS)之反應將形成式IVc烷基鹵醇。
還原反應之溫度可介於15℃與50℃之間，例如介於25℃與45℃之間。
在反應結束時，可在適當時用丙酮中和硼烷錯合物。
如上文所描述之反應形成非對映異構純度至少等於90%之鹵醇。
如表1中所報導，非極性溶劑之特定選擇及催化劑之對掌性使得有可能獲得很大程度上富含式IVa至式IVd非對映異構體中之一者的非對映異構體混合物。
I氟-環氧乙基
烷
上文所描述之方法可包含對式IV烷基鹵醇進行一鍋分子內環化之額外步驟(步驟d.)以根據以下流程獲得環氧化物(Ia-d)：
藉由將諸如NaOH、LiOH或KOH之鹼金屬鹼的水溶液添加至反應混合物來進行環化。鹼較佳含水50%。
在例如T=0℃之低溫下添加鹼。可隨後將由此獲得之混合物靜置於環境溫度下。
如上文所描述而獲得之式I環氧化物為製備奈必洛爾之中間體，該奈必洛爾呈以下兩種對映異構體之外消旋混合物形式：[2S[2R[R[R]]]]α,α'-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-烷-2-甲醇]與[2R[2S[S[S]]]]α,α'-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-烷-2-甲醇]。
出於此目的，上文所描述之方法可與額外熟知步驟結合，在該等步驟中環氧化物(Id)之異構體SR及環氧化物(Ib)之異構體RS分別與苯甲胺反應，從而獲得相應式(V)苯甲胺RS及SR。
此等胺可隨後分別與適合組態之烷基環氧化物反應。特定言之，胺(V)RS與環氧化物SS(Ic)反應，且胺(V)SR單獨與環氧化物RR(Ia)反應，從而分別獲得式VI苯甲基奈必洛爾之異構體RSSS及SRRR。
苯甲基奈必洛爾之異構體SRRR及異構體RSSS可隨後再結合且結晶以獲得外消旋混合物。可隨後移除保護性苯甲基，且可形成鹽酸鹽以獲得最終產物鹽酸奈必洛爾((SRRR)d-奈必洛爾+(RSSS)1-奈必洛爾)。
可例如藉助於使用催化劑Pd(OH)2進行催化氫化實現苯甲基之移除。在該等條件下，氫化可以7：1的乙酸溶劑：水之比率進行。
可藉助於用NaCl溶液進行陽離子交換而獲得鹽酸鹽。
實施例1：合成(R)-2-氯-1-(6-氟
烷-2-基)乙-1-酮
在0℃下於氮氣氛圍中，逐滴添加內含1M tBuMgCl之THF溶液(21L，21mol)及含有內含1.6kg(7.2mol)羧化(R)-乙基6-氟烷基IIa之MTBE溶液(8L)且同時添加至內含氯乙酸鈉懸浮液(1.74kg，15.1mol)之MTBE(8L)中。調節兩種溶液之滴落速度以使兩種溶液之滴落同步，亦確保在整個添加過程期間(1.5-2.0小時)，溫度保持在3℃/+3℃範圍內。在試劑添加結束時，在-3℃/+3℃之溫度下持續攪拌溶液。在藉助於HPLC分析確定反應完成後，將懸浮液逐滴添加至由50% H2SO4(5.4kg)、冰(17kg)及H2O(17kg)之溶液構成的混合物中，且將其保持在-5℃之溫度下，確保在添加期間溫度保持在0℃/+5℃範圍內。在添加結束時，檢驗確保水相之pH介於pH=1-3範圍內，隨後使溶液達到環境溫度，持續攪拌20min。用150mL NaHCO3飽和溶液(13.2kg)、150mL NaHCO3/H2O 1：3(13.2kg)及最後H2O(13.2kg)處理分離之有機相。
在減壓下濃縮有機相，用異丙醇(360mL於各情況下)進行三種溶劑之交換，且隨後使混合物結晶於異丙醇(3.9kg，1.5個體積)中，產生1.3kg固體(產率79%，HPLC純度>99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.98-6.90(m,2H)；6.90-6.84(m,1H),4.90-4.86(d,1H,J=16.0Hz)；4.89-4.87(m,1H)；4.79-4.75(d,1H,J=16.0Hz)；2.88-2.78(m,1H)；2.72-2.60(m,1H)；2.25-2.10(m,1H)；2.08-1.93(m,1H)。
實施例2：合成(S)-2-氯-1-(6-氟
烷-2-基)乙-1-酮
將實施例1中所描述之方法類似地應用於異構體羧化(S)-乙基6-氟烷基IIb，產生相同產率之相應產物(S)-6-氟-烷基氯酮IIb。
實施例3：合成(R)-6-氟-2-((S)-環氧乙烷-2-基)
烷及(S)-6-氟-2-((R)-環氧乙烷-2-基)
烷
在N2流下，將(R)-甲基噁唑硼啶((R)-MeCBS)或(S)-甲基噁唑硼啶((S)-MeCBS)(35.9g，0.129mol，3.3%)添加至內含BH3．DEA(0.70kg，4.3mol)之環己烷(8kg)溶液中，且在環境溫度下持續攪拌所獲得之懸浮液15分鐘。分別將氯酮IIIa或IIIb(0.9kg，3.9mol)以45g/10min逐份添加至該還原混合物中。在最後一次添加後的20分鐘後，HPLC分析顯示起始產物幾乎
全部消失(6-氟-烷基氯酮<0.5%)，且以等於90%(對映異構純度)之主要程度形成異構體(R)2-氯-1-((R)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVa)與異構體(S)2-氯-1-((R)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVb)，或對應地在IIIb作為起始產物之情況下，形成異構體(S)2-氯-1-((S)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVb)與(R)2-氯-1-((S)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVc)，視所用催化劑之對掌性而定。將丙酮(0.7kg)緩慢逐滴添加至反應混合物中，冷卻至0-5℃，使溫度回到環境值，且持續攪拌混合物1小時。此後，將50% NaOH(16kg)水溶液逐滴添加至混合物中，冷卻至0℃-5℃，繼續在環境溫度下攪拌(12-15小時)。在過濾混合物後，使有機相分離，用1M H2SO4(7.5kg)處理，隨後用H2O(2×8kg)處理，且在減壓下移除溶劑，從而分別獲得(R)6-氟-2-(S)環氧乙基烷(Ib)或(S)6-氟-2-(R)環氧乙基烷(Id)，其中兩個步驟之產率等於90%。
實施例4：合成(R)-6-氟-2-((R)-環氧乙烷-2-基)
烷及(S)-6-氟-2-((S)-環氧乙烷-2-基)
烷
在N2流下，將(R)-甲基噁唑硼啶((R)-MeCBS)或(S)-甲基噁唑
硼啶((S)-MeCBS)(35.9g，0.129mol，3.3%)添加至內含BH3．DEA(0.70kg，4.3mol)之環己烷(8kg)溶液中，且在環境溫度下持續攪拌所獲得之懸浮液15分鐘。分別將氯酮IIIa或IIIb(0.9kg，3.9mol)以45g/10min逐份添加至該還原溶液中。在最後一次添加後的20分鐘後，HPLC分析顯示起始產物幾乎全部消失(6-氟-烷基氯酮<0.5%)，且以等於98%(非對映異構純度)之主要程度形成(S)2-氯-1-((R)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVb)與對映異構體(R)2-氯-1-((R)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVa)，或形成異構體(R)2-氯-1-((S)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVd)與相應異構體(S)2-氯-1-((S)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇(IVc)，視所用催化劑之對掌性而定。將丙酮(0.7kg)緩慢逐滴添加至反應混合物中，冷卻至0-5℃，使溫度回到環境值，且持續攪拌混合物1小時。此後，將50% NaOH(16kg)水溶液逐滴添加至混合物中，冷卻至0℃-5℃，繼續在環境溫度下攪拌(12-15小時)。在過濾混合物後，使有機相分離，用1M H2SO4(7.5kg)處理，隨後用H2O(2×8kg)處理，且在減壓下移除溶劑，從而分別獲得(R)6-氟-2-((R)-環氧乙烷-2-基)烷(Ia)及(S)6-氟-2-((S)-環氧乙烷-2-基)烷(Ic)，其中兩個步驟之產率等於90%。
實施例5：自環氧化物Ib RS及Id SR合成胺Vb RS及Vd SR
(R)-2-(苯甲基胺基)-1-((S)-6-氟
烷-2-基)乙-1-醇；(S)-2-(苯甲基胺基)-1-((R)-6-氟
烷-2-基)乙-1-醇
使環氧化物(Ib)或(Id)(0.68kg，3.5mol)懸浮於BnNH2(3.76kg)中。歷時2h將混合物加熱至60-70℃(完全溶解)，隨後將溫度提高至90±5℃，同時在真空下蒸餾一半所添加之BnNH2。冷卻至環境溫度後，仍在環境溫度下歷時至少12h將庚烷(6.1kg)添加至持續劇烈攪拌之反應混合物中。過濾所獲得之懸浮液，且使所獲得之固體懸浮於環己烷(7kg)中，且在回流下加熱懸浮液30分鐘，隨後在環境溫度下緩慢冷卻且持續攪拌1-2小時。在過濾且在35℃真空烘箱中乾燥至少8小時後，分別自氯酮IIIa及IIIb獲得純度>98%(HPLC)且產率等於63%之(S)-2-(苯甲基胺基)-1-((R)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇Vb及(R)-2-(苯甲基胺基)-1-((S)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇Vd。
實施例6：合成(SRRR)-d-N-苯甲基奈必洛爾VIa
將(R)-2-(苯甲基胺基)-1-((S)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇Vd(0.66kg)添加至內含環氧化物Ia(0.45kg)之無水乙醇(2.5L)溶液中。歷時24-48小時將懸浮液加熱至80-90℃直至反應完成(試劑<2%)。
實施例7：合成(RSSS)-1-N-苯甲基奈必洛爾VIb
將(R)-2-(苯甲基胺基)-1-((S)-6-氟烷-2-基)乙-1-醇Vb(0.66kg)添加至內含環氧化物Ic(0.45kg)之無水乙醇(2.5L)溶液中。歷時24-48小時將懸浮液加熱至80-90℃直至反應完成(試劑<2%)。
實施例8：合成d,1-苯甲基奈必洛爾
在減壓下組合且濃縮兩種混合物，該等混合物含有如實施例6及實施例7中所描述而分別獲得之異構體d-及1-N-苯甲基奈必洛爾VIa及VIb。自7：1環己烷/EtOAc(12.6個體積)混合物結晶所獲得之殘餘物(純度>85%)，從而相比於胺基醇VI而獲得產率等於80.5%之N-苯甲基奈必洛爾VIc(1.77kg)。
實施例9：合成鹽酸奈必洛爾
將20% Pd(OH)2/C(50%濕)(約24g)添加至內含(RSSS)/(SRRR)-N-苯甲基奈必洛爾VIc(1.5kg)之AcOH(10kg)及H2O(1kg)之懸浮液中。在H2氛圍中持續攪拌懸浮液約12小時。在反應結束時，過濾出催化劑且在攪拌下添加NaCl水溶液(1.06kg NaCl於21kg H2O中)，其中觀測到白色固體之自發性沈澱。在攪拌至少8小時後，過濾懸浮液且用400mL H2O(6kg)洗滌固體，隨後用EtOH(3kg)洗滌，從而獲得呈白色固體之鹽酸奈必洛爾(1.1kg，產率95%，純度HPLC 99.7%)。
Claims (21)
- 一種用於合成呈獨立異構體或呈外消旋混合物形式之式IIIa及/或式IIIb烷基鹵酮的方法，
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該金屬-有機化合物為式RMgX有機鎂化合物，其中X為鹵素，且R為胺或者直鏈或支鏈、較佳第三C1-C6烷基殘基。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中該金屬-有機化合物為t-BuMgCl。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中該鹵乙酸為氯乙酸，或該鹽為氯乙酸鈉。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其中該酯與該金屬-有機化合物之反應在-10℃與+10℃之間、較佳-5℃與+5℃之間、或-3℃與+3℃之間的溫度下進行。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中用於該酯與該金屬-有機化合物之反應的溶劑為醚，其較佳選自四氫呋喃、甲基第三丁基醚或其混合物。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其包含以下額外步驟c.在非極性溶劑中用硼烷錯合物還原式IIIa或式IIIb鹵酮
- 如申請專利範圍第7項之方法，其中步驟c中之該非極性溶劑選自包含以下各者之群：環己烷、甲基環己烷以及庚烷。
- 如申請專利範圍第7項或第8項之方法，其中該催化劑為(R)MeCBS或(S)MeCBS。
- 如申請專利範圍第7項或第8項之方法，其中該催化劑為(R)BuCBS或(S)BuCBS。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法，其中該硼烷錯合物選自包含以下各者之群：硼烷-二乙基苯胺(DEA*BH3)、硼烷-二甲基硫醚(BH3*DMS)、硼烷-四氫呋喃(BH3*THF)。
- 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之方法，其包含以下額外步驟：d.用鹼金屬鹼水溶液對該醇進行原位環化，以獲得呈獨立旋光活性異構體形式之相應式Ia-Id環氧化物：
- 如申請專利範圍第12項之方法，其中步驟d之該鹼金屬鹼為NaOH、LiOH或KOH溶液。
- 如申請專利範圍第12項至第13項中任一項之方法，其包含以下額外步驟： e.分別使該環氧化物(Id)之SR異構體及該環氧化物(Ib)之RS異構體與苯甲胺反應以獲得式(V)之RS及SR苯甲胺
- 如申請專利範圍第14項之方法，其包含以下額外步驟f.分別使該RS胺(V)與該SS環氧化物(Ic)反應且使該胺SR(V)與該環氧化物RR(Ia)反應，以分別獲得式(VI)苯甲基奈必洛爾之SSSR及SRRR異構體
- 如申請專利範圍第15項之方法，其包含以下額外步驟：g.使該式(VI)苯甲基奈必洛爾之RSSS及SRRR異構體溶液組合，及h.進行結晶以獲得呈外消旋體形式之苯甲基奈必洛爾SRRR/RSSS。
- 如申請專利範圍第16項之方法，其中該結晶使用乙酸乙酯/環己烷混合物且在熱環己烷中進行最終研磨來進行。
- 如申請專利範圍第16項至第17項中任一項之方法，其包含以下額外步驟：i.移除苯甲基保護基且形成鹽酸鹽，以獲得產物鹽酸奈必洛爾。
- 如申請專利範圍第18項之方法，其中該苯甲基藉由使用Pd(OH)2催化劑進行催化氫化而移除。
- 如申請專利範圍第19項之方法，其中該氫化之溶劑為7：1之乙酸與水。
- 如申請專利範圍第17項至第20項中任一項之方法，其中該鹽酸鹽藉由用NaCl溶液進行陽離子交換而獲得。
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