[go: up one dir, main page]

TW201735769A - 經取代之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－羧酸及使用方法 - Google Patents

經取代之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－羧酸及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201735769A
TW201735769A TW105132657A TW105132657A TW201735769A TW 201735769 A TW201735769 A TW 201735769A TW 105132657 A TW105132657 A TW 105132657A TW 105132657 A TW105132657 A TW 105132657A TW 201735769 A TW201735769 A TW 201735769A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyridine
pyrazolo
phenyl
carboxylic acid
cyclobutyl
Prior art date
Application number
TW105132657A
Other languages
English (en)
Inventor
哈里德 艾卡里
路克 喬納森 艾爾維
薩維爾 馬里 布克
皮爾特 伊莎貝爾 羅傑 克拉斯
馬爾龍 Ｄ 寇瓦特
艾莎 列莫斯
尼可拉斯 德斯羅伊
貝倫傑 杜席昂
葛雷高里 Ａ 葛非瑟
羅曼 露克 馬里 高斯米尼
克里斯多夫 蓋坦 豪斯曼
柯恩 卡瑞爾 詹森
建國 紀
菲利浦 Ｒ 肯
琴－米奇爾 樂法蘭柯斯
奧斯卡 曼默爾堤
克里斯提爾 琴尼 馬里 曼奈特
葛雷高里 約翰 羅伯特 紐桑姆
阿戴林 馬里 艾里斯 帕里斯
薩金 Ｖ 帕泰爾
馬修 拉法爾 皮桑羅
艾努魯帕 薛斯薩
伊利沙貝斯 Ｃ 史維福特
德 普拉斯 史蒂芬 艾蜜勒 凡
王學慶
Original Assignee
盧森堡商艾伯維公司
比利時商葛萊伯格有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 盧森堡商艾伯維公司, 比利時商葛萊伯格有限公司 filed Critical 盧森堡商艾伯維公司
Publication of TW201735769A publication Critical patent/TW201735769A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供式(I)化合物□其中R1、R2、R3及R4具有本說明書中所定義之值中之任一者，及其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療藉由CFTR介導及調節之疾病及病況，包括囊腫性纖維化、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病之藥劑。亦提供包含一或多種式(I)化合物之醫藥組合物。

Description

經取代之吡唑并〔3，4-b〕吡啶-6-羧酸及使用方法
囊腫性纖維化(CF)為由誘發CFTR蛋白質\其產生及/或其功能之缺陷的cftr基因中之突變引起的疾病。囊腫性纖維化為最常見的人類致死性遺傳疾病，且影響約0.04%的白種人。舉例而言，在美國，每2,500個嬰兒中之一個受影響，且高達1千萬人攜有單一缺陷基因複本而無明顯不良作用；此外，攜有單一基因複本之個體展現對霍亂及產生於腹瀉之脫水增加之抗性。相比而言，具有兩個CF關聯基因之複本的個體罹患虛弱及致命CF作用，包括慢性肺感染。
在囊腫性纖維化患者中，內源性呼吸道上皮CFTR突變導致不能賦予氯化物及碳酸氫鹽在肺及其他組織中之上皮細胞中的滲透率，因此導致頂端陰離子分泌降低且破壞離子及流體輸送。此陰離子輸送減少引起肺中之黏液及病原體聚集增加，引起微生物感染，最終導致CF患者死亡。
除呼吸道疾病外，CF患者亦遭遇胃腸問題及胰臟功能障礙，其若未經處理則會導致死亡。此外，患有囊腫性纖維化之雌性個體遭遇生育能力降低，而患有囊腫性纖維化之男性則不育。
已經由對CF染色體之CFTR基因之序列分析鑑別引起突變之多種疾 病。△F508-CFTR，最常見CF突變(存在於約90% CF患者之至少1個對偶基因中)且存在於大致70%之囊腫性纖維化病例中，含有苯丙胺酸508之單一胺基酸缺失。F508del錯誤摺疊源於第一核苷酸結合域(NBD1)，其經由NBD1與其他域之相互作用誘發CFTR之全局構形變化。此缺失防止新生蛋白質恰當摺疊，借此該蛋白質又無法離開內質網(ER)及運輸至質膜，且接著迅速降解。因此，膜中存在之通道數遠低於表現野生型CFTR之細胞。除削弱運輸外，突變亦導致有缺陷之通道閘控。
因此，仍需要能夠調節CFTR之新穎化合物。詳言之，本發明揭示可用作治療囊腫性纖維化症之CFTR調節劑之化合物。本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物治療囊腫性纖維化症之方法。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A、-G1B-G1C、-G1B-L1A-G1C、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G1D或-G1D-O-苯甲基；L1A為-O-或-O-(C1-C3伸烷基)-；其中L1A部分之左端附接至G1B；G1A為苯基、芳基、5-6員單環雜芳基、4-7員單環雜環、稠合雙環雜環或C3-C6單環環烷基；其中各G1A視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a基團取代； G1B為苯基或5-6員單環雜芳基；其中各G1B視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1b基團取代；G1C為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1c基團取代；G1D在每次出現時為4-7員單環雜環、5-6員單環雜芳基、或C3-C6單環環烷基；其中各G1D視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1d基團取代；R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa、-(C1-C6伸烷基)-OR2xb、-(C1-C6伸烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb、-C(O)N(R2xb)2或-G2A；R2xa為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或G2B；R2xb在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；G2A和G2B各獨立地為4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中G2A及G2B各視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a基團取代；R3為鹵素、G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-L4-G3F、-(C1-C6伸烷基)-G3E、-OR3a、-N(R3a)(R3b)、-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D；R3a在每次出現時獨立地為G3E、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2及-S(O)2R3xc；R3xa、R3xb及R3xc在每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G3E、-(C1-C6伸烷基)-OR3ya、或-(C1-C6伸烷基)-N(R3ya)2；其中R3ya在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R3b在每次出現時為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；L1為一鍵、C1-C6伸烷基、(C1-C6伸烷基)r-L2-(C1-C6伸烷基)s或-O- (C1-C6伸烷基)-C(O)，其中L1部分之左端附接至G3B；L2為O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中各Rx獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；L3為一鍵或C1-C6伸烷基；L4為一鍵、C1-C6伸烷基、O、N(R2x)、C(O)、N(R2x)C(O)、或C(O)N(R2x)；其中各R2x獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；r為0或1；s為0或1；G3A、G3B及G3C各獨立地為C3-C11環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基、或4-11員雜環，其中G3A、G3B及G3C各視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；G3D在每次出現時為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；G3E在每次出現時獨立地為C3-C8單環環烷基或4-11員雜環；其中各G3E視情況經1、2、3或4個獨立地選自由Re及G3F組成之群的取代基取代；G3F在每次出現時獨立地為4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中各G3F視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；Re在每次出現時獨立地為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh或- N(Rh)S(O)2NRfRh；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh及-N(Rh)S(O)2NRfRh；Rf在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；Rg在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6伸烷基)- N(Rm)S(O)2N(Rm)2；Rh在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或-(C1-C6伸烷基)-ORm；R1a、R1b、R1c、R1d及R2a在每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、側氧基、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；Rm在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；Rn在每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且R4為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；其限制條件為當R1為C1-C6烷基或G1A時，其中G1A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視情況經取代之4-7員單環雜環，R2為C1-C6烷基，且R3為G3A，則G3A不為視情況經取代之苯基或視情 況經取代之5-6員單環雜芳基。
本發明之另一態樣係關於包含本發明化合物及醫藥載劑之醫藥組合物。此類組合物可根據本發明之方法投與，通常因為治療或預防與囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症的治療方案之一部分。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合使用之其他治療活性成分。在一更特定態樣中，另一治療活性成份為治療囊腫狀纖維化之藥劑。
此外，適用於本文揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時為醫藥學上可接受的。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防哺乳動物之與囊腫性纖維化跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症的方法。更特定言之，該方法適用於治療或預防與囊腫性纖維化症、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性呼吸道疾病相關之病狀及病症。因此，本發明之化合物及組合物適用作治療或預防囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白調節之疾病的藥劑。
化合物、包含化合物之組合物、製備化合物之方法及藉由投與化合物治療或預防病狀及病症之方法在本文中進一步描述。
在一特定態樣中，提供本發明化合物用於治療囊腫狀纖維化。在特定態樣中，提供本發明化合物用於治療由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起的囊腫性纖維化。
本發明亦提供包含本發明化合物及用於藥物之適合醫藥載劑的醫藥組合物。在一特定態樣中，醫藥組合物用於治療囊腫狀纖維化。
本發明之此等及其他目標描述於以下段落中。此等目標不應視為限 制本發明之範疇。
相關申請案的交叉引用
本申請案主張2015年10月9日申請之美國臨時申請案第62/239,475號之優先權，其出於所有目的以引用的方式併入本文中。
本文描述式(I)化合物
其中R1、R2、R3及R4如上文發明內容及下文實施方式中所定義。此外，亦描述包含此等化合物之組合物及使用此等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
本文中包括之化合物可含有在任何取代基中或在本文中之式中出現多於一次的一或多個變數。每次出現時變數之定義與其另一次出現時之定義無關。此外，取代基組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。
定義
應注意，如本說明書及所欲申請專利範圍中所用，除非上下文明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種化合物」包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物；提及「醫藥學上可接受之載劑」意謂單一醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及其類似物。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以 下術語具有所指示之含義。
如本文所用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2-C6烯基」意謂含有2-6個碳原子之烯基。C2-C6烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基。
如本文所用，術語「烷氧基」意謂經由氧原子附接至母分子部分的如本文所定義之C1-C6烷基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、及己氧基。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」意謂經如本文所定義之C1-C6烷基附接至母分子部分的如本文所定義之烷氧基。烷氧基烷基之非限制性實例包括第三丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。
如本文所用，術語「烷基」意謂飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基。在一些情況下，烷基部分中碳原子數目由字首「Cx-Cy」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為最大數目。因此，舉例而言，「C1-C6烷基」意謂含有1至6個碳原子之烷基取代基，且「C1-C3烷基」意謂含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基及1,2,2-三甲基丙基。除非另外規定，否則本文所用的術語「烷基」、「C1-C6烷基」、「C1-C4烷基」及「C1-C3烷基」為未經取代的。
術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」意謂衍生自例如 具有1至10個碳原子或1至6個碳原子(C1-C6伸烷基)或1至4個碳原子或1至3個碳原子(C1-C3伸烷基)或2至6個碳原子(C2-C6伸烷基)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈的二價自由基。C1-C6伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用，術語「C2-C6炔基」意謂含有2至6個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。C2-C6炔基之代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
如本文所用，術語「芳基」意謂稠合至C3-C6單環環烷基之苯基或稠合至C4-C7單環環烯基之苯基。芳基之實例包括(但不限於)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基。
如本文所用，術語「C3-C11環烷基」意謂含有3-11個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之烴環基團。C3-C11環烷基可為單一環(單環)或具有兩個或大於兩個環(雙環或多環)。單環環烷基通常含有3至8個碳環原子(C3-C8單環環烷基)，且甚至更通常3至6個碳環原子(C3-C6單環環烷基)。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基含有兩個或大於兩個環，且雙環環烷基含有兩個環。在某些實施例中，多環環烷基含有2或3個環。多環及雙環環烷基內的環可呈橋聯、稠合或螺環定向，或其組合。在螺環環烷基中，兩個不同環共用一個原子。螺環環烷基的實例為螺[4.5]癸烷。在橋聯環烷基中，環共用至少兩個非鄰接原子。橋聯環烷基之實例包括(但不限於)雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、三環[3.3.1.03,7]壬基(八氫-2,5-甲橋環戊二烯基 或降金剛烷基)、三環[3.3.1.13,7]癸基(金剛烷基)及三環[4.3.1.13,8]十一烷基(高金剛烷基)。在稠環環烷基中，環共用一個共同鍵。稠環環烷基之實例包括(但不限於)十氫萘(十氫萘基)及雙環[2.2.0]辛基。
如本文所用，術語「C4-C7單環環烯基」意謂環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環庚基。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I及F。
如本文所用，術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C6鹵烷基」意謂如本文所定義之C1-C6烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C3鹵烷基」意謂如本文所定義之C1-C3烷基，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基及三氟丙基。除非另外規定，否則本文所使用的術語「鹵烷基」、「C1-C3鹵烷基」及「C1-C6鹵烷基」未經取代。
如本文所用，術語「4-11員雜環」意謂4-11個碳環原子之烴環基團，其中至少一個碳原子經獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子置換。4-11員雜環可為單一環(單環)或具有兩個或大於兩個環(雙環或多環)。在某些實施例中，單環雜環為4員、5員、6員、7員或8員烴環，其中至少一個碳環原子經獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子置換。在某些實施例中，單環雜環為4-7員烴環，其中至少一個碳環原子經雜原子置換。4員單環雜環含有零個或一個雙鍵，及一個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由 O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環之實例包括在環中含有如下者之雜環：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；或1個O及2個N。5員單環雜環基團之非限制性實例包括1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑烷基、噁唑啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噁唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫噻吩基、噻唑啉基及噻唑啶基。6員單環雜環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。6員單環雜環之實例包括在環中含有如下者之雜環：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；以及1個O及2個N。6員單環雜環之實例包括二氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、二氫哌喃基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、咪唑烷基、嗎啉基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫代哌喃基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己基及三噻烷基。7員及8員單環雜環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、吖丙澱基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,2-二氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、二氫哌喃基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、1,4-氧氮雜環庚烷基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、 四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、硫代哌喃基及三噻烷基。多環雜環基含有兩個或大於兩個環，且雙環雜環含有兩個環。在某些實施例中，多環雜環基含有2或3個環。多環及雙環雜環基內的環可呈橋聯、稠合或螺環定向，或其組合。在螺環雜環中，兩個不同環共用一個原子。螺環雜環之非限制性實例包括2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.5]辛基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.4]辛基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、5-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氮雜螺[3.4]辛基、7-氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、1,3,8-三氮螺[4.5]癸基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮螺[4.5]癸基及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基。在稠環雜環中，環共用一個共同鍵。稠合雙環雜環之實例為稠合至苯基之4至6員單環雜環，或稠合至C3-C6單環環烷基之4至6員單環雜環，或稠合至C4-C7單環環烯基之4至6員單環雜環，或稠合至4-7員單環雜環之4至6員單環雜環。稠合雙環雜環之實例包括(但不限於)3-氮雜雙環[3.1.0]己基、苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、吲哚啉基、十氫吡咯并[3,4-b]氮雜卓基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚 基、異吲哚啉基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氫哌喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5 H )-基、六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、六氫環戊[c]吡咯-3a(1H)-基、六氫-1H-噁唑并[3,4- a ]吡嗪基、八氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、及八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基。在橋聯雜環中，環共用至少兩個非鄰接原子。此類橋聯雜環之實例包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫-2,5-環氧環戊二烯、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H-1,4-甲橋環戊并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,1-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基))且氮原子可視情況經四級銨化。
如本文所用，術語「5-11員雜芳基」意謂單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基為五或六員環。五員環含有兩個雙鍵。五員環可含有一個選自O或S之雜原子；一、二、三或四個氮原子及視情況一個氧原子或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵及一、二、三或四個氮原子。5-6員單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由與苯基稠合之單環雜芳基、或與C3-C6單環環烷基稠合之單環雜芳基、或與C4-C7單環環烯基稠合之單環雜芳基、或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基、或與4-7員單環雜環稠合之單環雜芳基組成。雙環雜芳基之代 表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4- d ]嘧啶-2-基、及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。雜芳基環中之氮原子可視情況經氧化及可視情況經四級銨化。
除非另外規定，否則苯基、環烷基、環烯基、雜環及雜芳基(包括例示性環)為視情況經取代的；且經由環系統內含有的任何可取代原子附接至母分子。
如本文所用，術語「雜原子」意謂氮、氧及硫。
如本文所用，術語「側氧基」意謂=O基團。
術語「放射性標記」意謂其中原子中之至少一者為放射性原子或放射性同位素之本發明化合物，其中放射性原子或同位素自發地發射γ射線或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正電子。此類放射性原子之實例包括(但不限於)3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I及125I。
當非氫基團代替部分之任何可取代原子之氫基團時，該部分描述為「經取代」。因此，例如經取代之雜環部分為其中至少一個非氫自由基代替雜環上之氫自由基的雜環部分。應認識到，若部分上存在一個以上取代，則各非氫自由基可一致或不同(除非另有說明)。
若部分描述為「視情況經取代」，則部分可(1)未經取代或(2)經取代。若部分描述為視情況經至多特定數目之非氫自由基取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫自由基或至多該部分上可取 代位置之最大數目的非氫取代基(取較小值)取代。因此，例如，若部分描述為視情況經至多3個非氫自由基取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經僅僅至多與該雜芳基具有可取代位置一樣多之非氫自由基取代。舉例而言，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫自由基取代。舉例而言，此外，若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫自由基取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫自由基取代，而二級胺基氮將視情況經僅僅至多1個非氫自由基取代。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或緩和疾病及/或其附帶症狀之方法。在某些實施例中，「治療」係指改善至少一個不可由個體辨別之身體參數。在又一實施例中，「治療」係指身體上(例如可辨別症狀之穩定化)、生理上(例如身體參數之穩定化)或兩者調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指減緩疾病或病症之進程。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指預防疾病及/或其附帶症狀發作或防止個體患上疾病。如本文所用，「預防」亦包括延遲疾病及/或其附帶症狀之發作及降低個體患上或罹患疾病或病症之風險。
片語「治療有效量」意謂當單獨或與另一治療劑一起投與用於在特定個體或個體群體中治療時，化合物或其醫藥學上可接受之鹽足以在一定程度上防止罹患或緩解所治療病狀或病症之症狀中之一或多者的量。「治療有效量」可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體之年齡、體重、健康等而變化。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗方式確定，或對於所治療之特定疾病及個體可為美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)或等效外國機構之準則所要求之量。
術語「個體」在本文中定義以指諸如哺乳動物之動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在一個實施例中，個體為人類。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
術語『一或多個』係指一個至四個。在一個實施例中，其係指一個或三個。在另一個實施例中，其係指1至3個。在另一實施例中，其係指一個至兩個。在其他實施例中，其係指兩個。在其他實施例中，其係指一個。
如本文所用，「I類突變」係指干擾蛋白質合成之突變。其導致在mRNA中引入終止轉譯之過早信號(終止密碼子)。截斷CFTR蛋白不穩定且快速降解，因此，淨效應為頂端膜處無蛋白質。特定言之，I類突變係指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G>T(621+1G>T)或c.579+1G>T(711+1G>T)突變。更特定言之，I類突變係指G542X；或W1282X突變。
如本文所用，「II類突變」係指影響蛋白質成熟之突變。此等導致產生無法正確摺疊及/或輸送至其在頂端膜上之功能位點的CFTR蛋白。詳言之，II類突變係指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del或p.Asn1303Lys(N1303K)突變。更特定言之，II類突變係指F508del或N1303K突變。
如本文所用，「III類突變」係指改變CFTR通道之調節的突變。突變CFTR蛋白恰當運輸且定位至質膜，但不能活化，或其不能用作氯離子通道。特定言之，III類突變係指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突變。更特定言之，III類突變係指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突變。
如本文所用，「IV類突變」係指影響氯離子傳導之突變。CFTR蛋白正確輸送至細胞膜，但產生降低之氯離子流或「閘控缺陷」(多數為位於跨膜結構域內之誤義突變)。特定言之，IV類突變係指p.Arg117His(R117H)、R347P或p.Arg334Trp(R334W)突變。
如本文所用，「V類突變」係指減少頂端膜處正常功能CFTR含量或導致「傳導缺陷」之突變(例如部分異常剪接突變或低效運輸誤義突變)。詳言之，V類突變係指c.1210-12T[5](5T對偶基因)、c.S3140-26A>G(3272-26A>G)、c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T)突變。
如本文所用，「VI類突變」係指降低存在的或影響其他通道之調節的CFTR之穩定性，導致CFTR蛋白固有不穩定性之突變。實際上，儘管具有功能，但CFTR蛋白在細胞表面處不穩定且由細胞機構快速移除及降解。特定言之，VI類突變係指急救F508del、120del23、N287Y、4326dellTC或4279insA突變。更特定言之，VI類突變係指急救F508del突變。
化合物
本發明之化合物具有如上所述之通式(I)。
式(I)化合物中之可變基團之特定值如下。適當時可使用此類值，其中其他值、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者在上文或下文中界定。
在式(I)之某些實施例中，R1為-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G1D或-G1D-O-苯甲基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A、-G1B-G1C、-G1B-L1A-G1C、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A、-G1B-G1C、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A，其中G1A為苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、二氫吡啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A，其中G1A為苯基、吡唑基、吡啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、哌啶基、環丙基、環戊基或環己基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A'其中G1A為苯基、吡啶基或環己基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A，其中G1A為4-7員單環雜環。在一些此類實施例中，4-7員單環雜環為吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些此類實施例中，4-7員單環雜環為四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A，其中G1A為C3-C6單環環烷基。在一些此類實施例中，C3-C6單環環烷基為環丙基、環戊基或環己基。在一些此類實施例中，C3-C6單環環烷基為環戊基或環己基。在一些此類實施例中，C3-C6單環環烷基為環己基。在一些此類實施例中，C3-C6單環環烷基為環丙基。在一些此類實施例中，C3-C6單環環烷基為環戊基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A，其中G1A為苯基或5-6員單環雜芳 基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡唑基、噠嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡唑基或吡啶基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A，其中G1A為苯基。
在式(I)之某些實施例中，R1為G1A，其中G1A為5-6員單環雜芳基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡唑基、噠嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡唑基或吡啶基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基。
在某些實施例中，G1A(包括例示性環)視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a基團取代。
在某些實施例中，G1A(包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R1a基團取代。
在某些實施例中，G1A(包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R1a基團取代。
在某些實施例中，G1A(包括例示性環)未經取代。
在某些實施例中，各R1a獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、側氧基、-CN、-ORm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2或-(C1-C6伸烷基-CN)。
在某些實施例中，各R1a獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-ORm、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)或-N(烷氧基烷基)2。
在某些實施例中，各R1a獨立地為C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基、-CN、-ORm或-N(Rm)2。
在式(I)之某些實施例中，R1為-G1B-G1C。
在式(I)之某些實施例中，G1B為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
在式(I)之某些實施例中，G1B為苯基、吡啶基或嘧啶基。
在式(I)之某些實施例中，G1B為苯基或吡啶基。
在式(I)之某些實施例中，G1B為苯基。
在式(I)之某些實施例中，G1C為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。
在式(I)之某些實施例中，G1B(包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R1b基團取代。
在式(I)之某些實施例中，G1B(包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R1b基團取代。
在式(I)之某些實施例中，G1B(包括例示性環)未經取代。
在某些實施例中，各R1b獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基或-ORm。
在式(I)之某些實施例中，G1C(包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R1c基團取代。
在式(I)之某些實施例中，G1C(包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R1c基團取代。
在式(I)之某些實施例中，G1C(包括例示性環)未經取代。
在某些實施例中，各R1c獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基或-ORm。
在式(I)之某些實施例中，R1為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R1 為-C(CH3)3、-C(H)(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2。在一些此類實施例中，R1為-C(H)(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2。在一些此類實施例中，R1為-CH2-CH(CH3)2。
在式(I)之某些實施例中，R1為-G1B-L1A-G1C。在一些此類實施例中，G1B為視情況經取代之5-6員雜芳基。在一些此類實施例中，G1B為視情況經取代之吡啶基。
在式(I)之某些實施例中，R1為-(C1-C6伸烷基)-G1D。在一些此類實施例中，G1D為視情況經取代之C3-C6單環環烷基。在一些此類實施例中，G1D為視情況經取代之環丁基。在一些此類實施例中，G1D為未經取代之環丁基。在一些此類實施例中，G1D之視情況存在之取代基獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基或-ORm。
在式(I)之某些實施例中，R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為-OR2xa或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為C1-C6烷基或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為-CH3、-C(H)(CH3)2、-C(CH3)3或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為-CH3、-C(H)(CH3)2或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為-C(H)(CH3)2或G2A。
在式(I)之某些實施例中，R2為C1-C6烷基。
在式(I)之某些實施例中，R2為-CH3、-C(H)(CH3)2或-C(CH3)3。
在式(I)之某些實施例中，R2為-CH3或-C(H)(CH3)2。
在式(I)之某些實施例中，R2為G2A。
在某些實施例中，G2A為C3-C6單環環烷基。在一些此類實施例中，G2A為環丙基或環丁基。在一些此類實施例中，G2A為環丁基。
在某些實施例中，G2A為4-7員單環雜環。在一些此類實施例中，G2A為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些此類實施例中，G2A為氮雜環丁基或氧雜環丁基。在一些此類實施例中，G2A為氮雜環丁基。
在式(I)之某些實施例中，G2A為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、環丙基或環丁基。
在某些實施例中，G2A為氮雜環丁基、吡咯啶基、環丙基或環丁基。
在某些實施例中，G2A為氮雜環丁基或環丁基。
在某些實施例中，G2A為氮雜環丁基。
在某些實施例中，G2A為環丁基。
在式(I)之某些實施例中，G2A(包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a基團取代。
在式(I)之某些實施例中，G2A(包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R2a基團取代。
在式(I)之某些實施例中，G2A(包括例示性環)未經取代。
在式(I)之某些實施例中，R2為-OR2xa。
在式(I)之某些實施例中，R2為-OR2xa，其中R2xa為C1-C6烷基或G2B。
在式(I)之某些實施例中，R2為-OR2xa，其中R2xa為G2B。
在式(I)之某些實施例中，G2B為4-7員單環雜環。
在式(I)之某些實施例中，G2B為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在式(I)之某些實施例中，G2B為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或四氫呋喃基。
在式(I)之某些實施例中，G2B為氮雜環丁基或氧雜環丁基。
在式(I)之某些實施例中，G2B為氮雜環丁基。
在式(I)之某些實施例中，G2B為氧雜環丁基。
在式(I)之某些實施例中，G2B為C3-C6單環環烷基。
在式(I)之某些實施例中，G2B為環丁基。
在某些實施例中，G2B(包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a基團取代。
在某些實施例中，G2B(包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R2a基團取代。
在某些實施例中，G2B(包括例示性環)未經取代。
在式(I)之某些實施例中，各R2a獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、側氧基、-CN、-ORm、-C(O)Rm、-C(O)ORm或-(C1-C6伸烷基-CN)。
在式(I)之某些實施例中，各R2a獨立地為C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基、-ORm或-C(O)ORm。
在式(I)之某些實施例中，R2為-(C1-C6伸烷基)-OR2xb、-(C1-C6伸烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb或-C(O)N(R2xb)2。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-L4-G3F、-(C1-C6伸烷基)-G3E、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A或-G3B-L1-G3C。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為苯基或5-6員單環雜芳基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為苯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為苯基、吡啶基或嘧啶基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為苯基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為吡啶基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為4-11員雜環。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、二氫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、2-氮雜螺 [3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2-氮雜螺[3.4]辛基、5-氮雜螺[2.5]辛基、5-氮雜螺[3.4]辛基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2-氮雜螺[3.5]壬基、1,3,8-三氮螺[4.5]癸基、8-氮雜螺[4.5]癸基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮螺[4.5]癸基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、六氫-1H-噁唑并[3,4- a ]吡嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、八氫吡咯并[3,4-b]氮呼-7(1H)-基或異吲哚啉基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為4-7員單環雜環。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、二氫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基或1,4-二氮雜環庚烷基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為氮雜環丁基、哌啶基或哌嗪基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為哌啶基或哌嗪基。
在式(I)之某些實施例中，R3為G3A，其中G3A為哌啶基。
在某些實施例中，上述G3A(包括例示性環)中之每一者視情況經1、 2、3或4個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，上述G3A(包括例示性環)中之每一者視情況經1、2或3個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，上述G3A(包括例示性環)中之每一者視情況經1或2個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，G3A(包括例示性環)未經取代。
在某些實施例中，G3A之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3、-ORf、-S(O)2Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rh、-N(Rh)S(O)2Rg或-N(Rh)C(O)O(Rg)；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、-ORf、-N(Rf)2、-C(O)N(Rf)2及-N(Rh)C(O)O(Rg)。
在某些實施例中，G3A之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3、-ORf、-S(O)2Rf、-C(O)ORf、-N(Rf)2或-N(Rh)C(O)Rh；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、-ORf及-N(Rf)2；且各Rf獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORm或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2。
在某些實施例中，G3A之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、-CN、-ORf或-N(Rf)2；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-ORf及-N(Rf)2；且各Rf獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORm或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2。
在式(I)之某些實施例中，R3為-G3B-L1-G3C。
在式(I)之某些實施例中，R3為-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6伸烷基)-G3E。
在式(I)之某些實施例中，G3B為苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環。
在式(I)之某些實施例中，G3B為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基或3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基。
在式(I)之某些實施例中，G3B為苯基、吡啶基、嘧啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或1,4-二氮雜環庚烷基。
在式(I)之某些實施例中，G3B為4-7員單環雜環。
在式(I)之某些實施例中，G3B為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或1,4-二氮雜環庚烷基。
在式(I)之某些實施例中，G3B為哌啶基或哌嗪基。
在式(I)之某些實施例中，G3B為哌啶基。
在式(I)之某些實施例中，G3B為哌嗪基。
在式(I)之某些實施例中，G3C為C3-C6單環環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環。
在式(I)之某一實施例中，G3C為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、嗎 啉基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、8-氧雜-3-雙環[3.2.1]辛基或2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基。
在式(I)之某些實施例中，G3C為4-7員單環雜環。
在式(I)之某些實施例中，G3C為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基或嗎啉基。
在式(I)之某些實施例中，G3C為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、四氫哌喃基或嗎啉基。
在式(I)之某些實施例中，G3C為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
在某些實施例中，上述G3B及G3C(包括例示性環)中之每一者視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，上述G3B及G3C(包括例示性環)中之每一者視情況經1、2或3個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，上述G3B及G3C(包括例示性環)中之每一者視情況經1或2個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，G3B及G3C(包括例示性環)未經取代。
在某些實施例中，G3B之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、-ORf或-CN。在一些此類實施例中，Rf為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，G3B之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或F。
在某些實施例中，G3C之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、側氧基或-CN。
在某些實施例中，G3C之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為-CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2CF3、F或-CN。
在某些實施例中，L1為一鍵、C1-C3伸烷基、或(C1-C3伸烷基)r-L2-(C1-C3伸烷基)s。
在某些實施例中，L1為一鍵。
在某些實施例中，L1為C1-C3伸烷基。
在某些實施例中，L2為O、N(Rx)或C(O)。
在某些實施例中，L2為O或N(Rx)。
在式(I)之某些實施例中，R3為-OR3a。
在式(I)之某些實施例中，R3為-OR3a，其中R3a為G3E、C1-C6鹵烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2及-S(O)2R3xc。
在式(I)之某些實施例中，R3為-OR3a，其中R3a為G3E。
在式(I)之某些實施例中，R3為-OR3a，其中R3a為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR3xa及-N(R3xb)2。
在式(I)之某些實施例中，R3為-OR3a，其中R3a為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各經一個G3E取代。
在某些實施例中，G3E為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑烷基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基、1,3-二氧戊環基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、2-氧雜螺[3.3庚基、8-氮雜螺[4.5]癸基、5-氮雜螺[3.4]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
在某些實施例中，G3E為4-11員雜環。
在某些實施例中，G3E為氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑烷基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基、1,3-二氧戊環基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基或8-氮雜螺[4.5]癸基。
在某些實施例中，G3E為4-7員單環雜環。
在某些實施例中，G3E為氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑烷基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基、1,3-二氧戊環基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基或1,4-二氧雜環己烷基。
在某些實施例中，G3E為四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基或1,4-二氧雜環己烷基。
在某些實施例中，G3E為哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基。
在某些實施例中，G3E為四氫哌喃基。
在某些實施例中，上述G3E(包括例示性環)中之每一者視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，上述G3E(包括例示性環)中之每一者視情況經1、2 或3個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，上述G3E(包括例示性環)中之每一者視情況經1或2個獨立選擇的Re基團取代。
在某些實施例中，G3E(包括例示性環)未經取代。
在某些實施例中，上述G3E中之每一者(包括例示性環)經一個G3F取代；且所述G3E視情況另外經1或2個獨立選擇的Re基團取代。在一些此類實施例中，G3F為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫代嗎啉基、哌啶基或環己基。
在某些實施例中，G3E之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基，其中C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、-ORf及-N(Rf)2。
在式(I)之某些實施例中，R3為-N(R3a)(R3b)。
在式(I)之某些實施例中，R3為-N(R3a)(R3b)，其中R3a為G3E、C1-C3鹵烷基、或C1-C3烷基；其中C1-C3鹵烷基及C1-C3烷基各經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G3E、-OR3xa及-N(R3xb)2。在一些此類實施例中，R3xa在每次出現時獨立地為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R3xb在每次出現時獨立地為氫、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基和G3E。在一些此類實施例中，G3E為視情況經取代之C3-C6單環環烷基或視情況經取代之4-7員單環雜環。在一些此類實施例中，G3E為環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基或嗎啉基。
在式(I)之某些實施例中，R3為-G3B-L3-G3C-L4-G3F。
在式(I)之某些實施例中，R3為-G3B-L3-G3C-L4-G3F，其中L4為一鍵、C1-C6伸烷基、N(R2x)或C(O)。在一些此類實施例中，G3B為苯基、5-6員 單環雜芳基或4-7員單環雜環，其中之每一者為視情況經取代的；且G3C為視情況經取代之4-7員單環雜環。
在式(I)之某些實施例中，R3為-(C1-C6伸烷基)-G3E。
在式(I)之某些實施例中，R3為-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D。
在式(I)之某些實施例中，R4為氫或C1-C3烷基。
在式(I)之某些實施例中，R4為氫。
已在上文敍述取代基R1、R2、R3、R4、G1A、R1a、G1B、G1C、R1b、R1c、G1D、R1d、G2A、G2B、R2a、R2xa、G3A、G3B、G3C、G3D、G3E、Re、Rf、L1、L2、L1A、L3、L4、R3a及R3b之各種實施例。此等取代基實施例可組合以形成本發明的各種實施例。藉由組合上文所論述之取代基實施例形成之本發明化合物的所有實施例在申請人之發明之範疇內，且以下提供本發明化合物之一些說明性實施例。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C；且R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa或G2A。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C；且R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C；R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa或G2A；且R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基；R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)；且G3A為4-11員雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C； G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為-OR2xa或G2A；R2xa為G2B；且R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；且R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；且R3為G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基；R3為G3A；且G3A為4-7員單環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；R3為G3A；且G3A為苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；R3為G3A；且G3A為4-7員單環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；且R3為-G3B-L1-G3C。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；R3為-G3B-L1-G3C；L1為一鍵、C1-C3伸烷基或(C1-C3伸烷基)r-L2-(C1-C3伸烷基)s；L2為O、N(Rx)或C(O)；且G3B為苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單 環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；R3為-G3B-L1-G3C；L1為一鍵、C1-C3伸烷基或(C1-C3伸烷基)r-L2-(C1-C3伸烷基)s；L2為O或N(Rx)；且G3B為4-7員單環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；R3為-OR3a；且R3a為G3E、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2及-S(O)2R3xc。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；R3為-OR3a；且R3a為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各經一個G3E取代。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為苯基或5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為C3-C6單環環烷基；R3為-OR3a；R3a為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各經一個G3E取代；且G3E為4-7員單環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；且R3為G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；R3為G3A；且G3A為苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；R3為G3A；且G3A為4-7員單環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；R3為-G3B-L1-G3C；且G3B為苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；R3為-G3B-L1-G3C；L1為一鍵、C1-C3伸烷基或(C1-C3伸烷基)r-L2-(C1-C3伸烷基)s；L2為O或N(Rx)；且G3B為4-7員單環雜環。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A或-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；且R3為-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6伸烷基)-G3E。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A；G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A，其中G2A為視情況經取代之C3-C6單環環烷基；R3為-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6伸烷基)-G3E；且L4為一鍵、C1-C6伸烷基、N(R2x)或C(O)。
在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1為G1A、-G1B-G1C、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G1D或-G1D-O-苯甲基；G1A為苯基、5-6員單環雜芳基、4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中各G1A視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a基團取代；G1B為苯基或5-6員單環雜芳基；其中各G1B視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1b基團取代；G1C為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1c基團 取代；G1D在每次出現時為4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中各G1D視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1d基團取代；R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa、-(C1-C6伸烷基)-OR2xb、-(C1-C6伸烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb、-C(O)N(R2xb)2或-G2A；R2xa為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或G2B；R2xb在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；G2A和G2B各獨立地為4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中G2A及G2B各視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a基團取代；R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a、-N(R3a)(R3b)、-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D；R3a在每次出現時獨立地為G3E、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2及-S(O)2R3xc；R3xa、R3xb及R3xc在每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G3E、-(C1-C6伸烷基)-OR3ya、或-(C1-C6伸烷基)-N(R3ya)2；其中R3ya在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R3b在每次出現時為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；L1為一鍵、C1-C6伸烷基、(C1-C6伸烷基)r-L2-(C1-C6伸烷基)s或O-(C1-C6伸烷基)-C(O)，其中L1部分之左端附接至G3B；L2為O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中各Rx獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； r為0或1；s為0或1；G3A、G3B及G3C各獨立地為C3-C11環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基、或4-11員雜環，其中G3A、G3B及G3C各視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；G3D在每次出現時為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；G3E在每次出現時獨立地為C3-C8單環環烷基或4-11員雜環；其中各G3E視情況經1、2、3或4個獨立地選自由Re及G3F組成之群的取代基取代；G3F在每次出現時獨立地為4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中各G3F視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；Re在每次出現時獨立地為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh及-N(Rh)S(O)2NRfRh； Rf在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；Rg在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；Rh在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或-(C1-C6伸烷基)-ORm；R1a、R1b、R1c、R1d及R2a在每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、側氧基、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、- C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；Rm在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；Rn在每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且R4為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；其限制條件為當R1為C1-C6烷基或G1A時，其中G1A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視情況經取代之4-7員單環雜環，R2為C1-C6烷基，且R3為G3A，則G3A不為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基。
例示性式(I)化合物包括(但不限於)：3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(2-氰基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[5-(三氟甲基)-1 H -吡唑-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氯苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6- 甲酸；3-(乙氧基羰基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-溴苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(羥基甲基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-苯基-3-(丙-2-基)-4-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-氯-4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-甲基-4-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環丙基-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(甲磺醯基)苯基]-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2-氯吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3,5-二甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(3-胺磺醯基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙-1-烯-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氰基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(甲基胺甲醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-胺甲醯基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-第三丁基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(2-羥基丙-2-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-胺甲醯基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-溴-4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[4-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-{4-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[(二甲胺基)甲基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環戊基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[4-(環丁基胺基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環戊基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基]-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[環丁基(甲基)胺基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(3 R ,4 R )-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ] 吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環戊-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(甲氧基甲基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氟氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[(1 S ,4 S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3,6-二氫-2 H -哌喃-4-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-甲基環丙基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環己基-4-[4-(二甲胺基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶- 6-甲酸；4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[1-(氰基甲基)吡咯啶-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[1-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲 酸；4-[4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(氰基甲基)氮雜環丁-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環己基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(2-側氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(環己基甲氧基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(3 S )-3-氰基吡咯啶-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4,4-二氟環己基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[(1 R ,3 R )-3-(苯甲氧基)環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-[1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3-氟氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)- 1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯胺基苯基)-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(氧雜環戊-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-環丙基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-1-[(1 R ,3 R )-3-羥基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-1-[(1 R ,3 S )-3-羥基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(3-甲基苯基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[(1 R ,3 S )-3-甲氧基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[(1 R ,3 R )-3-甲氧基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[5-(第三丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氰基吡咯啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-[3-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[5-(氰基甲基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氯吡啶-2-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(5-乙醯基六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(第三丁氧基羰基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-環丁基-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(1-乙醯基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(氰基甲基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯 基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[6-(二甲胺基)吡啶-2-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(甲磺醯基)吡咯啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{6-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,4-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3,5-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑 并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(4-甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3 H )-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氟哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-氟吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-氟吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(3-側氧基四氫-3 H -[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1 H )-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[3-(嗎啉-4-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(甲磺醯基)胺基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-甲基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(1 S )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2- 基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-甲基環丁基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[順-3-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)環丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 S )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 R )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{[(3 S )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{[(3 R )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[順-3-(二甲胺基)環丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ] 吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{[(3 R )-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-{[反-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-{[順-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1-甲基-1 H -吡咯-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-環己基-4-(1,3-二甲基-1 H -吡唑-4-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[4-(二甲胺基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-(丙-2-基)-4-[1-(丙-2-基)-1 H -吡唑-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1-甲基-1 H -吡咯-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-(丙-2-基)-4-(1 H -吡唑-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲 酸；1-環己基-4-(1-側氧基-2,3-二氫-1 H -異吲哚-5-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(3-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1-甲基-1 H -吡唑-5-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(丙-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(4-甲氧基環己基)氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 S )-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 R )-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[3-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1-(甲磺醯基)環丁基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[環丙基(2-甲基丙基)胺基]乙氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1-(2-甲氧基乙基)環丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2,2-二氟環戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(4-氟苯基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-(丙-2-基)-4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2 H -哌喃-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環己基甲氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲 酸；3-環丁基-4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 S )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二氟環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(順-3-甲氧基環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(苯甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二甲基環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(順-3-氟環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反-3-氟環丁基)-1-苯基-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(順-3-第三丁氧基環丁基)(甲基)胺基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-甲基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-氟哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 R )-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 S ,4 S )-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(二乙胺基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-環丁基哌嗪-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3,3-二氟-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1'-甲基[4,4'-聯哌啶]-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1 R )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1 S )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-{4-[(1 S )-1-氟-2-羥基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1 R )-1-氟-2-羥基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 R )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 R )-4-氟-3-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(甲磺醯基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲 酸；3-環丁基-4-[4-側氧基-1-(丙-2-基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(氮雜環庚烷-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(7 R ,8a S )-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)(丙-2-基)胺基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-{[(2 S )-氧雜環戊-2-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R )-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)氧基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[1-(2-甲氧基乙基)環丙基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[1-(2-甲氧基乙基)環丙基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2,2-二氟環戊基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1,3-二噁烷-2-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-氟丙氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-{[順-3-(二甲胺基)環丁基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2-甲基-1,3-二噁烷-5-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 R )-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)氧基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二乙基胺甲醯基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-羥基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(1,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(4a S ,7a R )-4-甲基-3-側氧基六氫吡咯并[3,4- b ][1,4]噁嗪 -6(2 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-側氧基哌嗪-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(5a S ,8a S )-2-側氧基八氫吡咯并[3,4- b ]氮呼-7(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R )-4,4-二氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 S ,4 S )-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 S )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(羥基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 S )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R ,4 S )-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(7 S ,8a S )-7-氟六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(4a S ,7a S )-4-甲基-3-側氧基六氫吡咯并[3,4- b ][1,4]噁嗪-6(2 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(甲磺醯基)胺基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(1-氟-2-羥基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 S )-3-氟吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-乙基-3-氟氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(順-3-羥基環丁基)(甲基)胺基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 S )-4-氟-3-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(2 S )-4,4-二氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(環己基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-氟吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-羥基-4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(環丁基甲基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-4-[(3a R ,7a S )-1-(第三丁氧基羰基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡 啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-[(吡咯啶-3-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反-3-甲基環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-{[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{甲基[(噁烷-4-基)甲基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(2-丙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{2-[(哌啶-1-基)甲基]嗎啉-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[(二甲胺基)甲基]嗎啉-4-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(甲基{[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]甲基}胺基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 S )-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(嗎啉-4-基)乙醯基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(氧雜環戊-2-基)甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基}-1-苯 基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{3-[(丙-2-基)氧基]氮雜環丁-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(噁烷-4-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(1 S ,2 S )-2-甲氧基環己基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3-乙基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 R )-氧雜環戊-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-氧雜環戊-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-甲氧基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環丁氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3a R ,7a S )-1-乙醯基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3a S ,7a R )-1-乙醯基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(噁烷-4-基)甲基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶- 6-甲酸；3-環丁基-4-(環戊氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[順-3-(氮雜環丁-1-基)環丁基]氧基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-環己基氮雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-3-環丁基-1-苯基-4-[(3a R ,7a S )-1-{[(丙-2-基)氧基]羰基}八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲胺基)丁氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[2-(二甲胺基)乙氧基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(2 S )-1-(二甲胺基)丙-2-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(2 R )-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(4 R )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-6-側氧基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(5-乙基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(5-甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二乙胺基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[環己基(氧雜環丁-3-基)胺基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[4-氟-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[4-(甲磺醯基)噁烷-4-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(甲磺醯基)-2-甲基丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1-甲基環丙基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡 啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[1-(甲磺醯基)環丁基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(2-環己基乙氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1,3-雙(二甲胺基)丙-2-基]氧基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1,3-雙(嗎啉-4-基)丙-2-基]氧基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[2-(氮雜環庚烷-1-基)乙氧基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(2s,4r)-5-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛-2-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-{3-[(二乙胺基)甲基]氧雜環丁-3-基}氮雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環庚氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環辛氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 R )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-({[(2 S )-氧雜環戊-2-基]甲基}胺基)-1-苯基-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(1'-甲基[4,4'-聯哌啶]-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-羰基)胺基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R ,4 R )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-{[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-{[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{(3 S )-3-[(甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(氧雜環戊-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1,3-二氧雜環戊-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二乙胺基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[{3-[環己基(甲基)胺基]丙基}(甲基)胺基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3a R ,6a S )-5-(2-甲基丙基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(乙氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4'-甲基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(嗎啉-4-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(嗎啉-4-羰基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(4-丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[(3 R )-3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(7-氰基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-側氧基丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲基胺甲醯基)-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(環己基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(8a R )-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(4-甲基嗎啉-2-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁-1- 基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]氮雜環丁-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(二甲胺基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(二乙胺基)丙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[3-(吡咯啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[乙基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[1'-(氧雜環丁-3-基)[4,4'-聯哌啶]-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(4-甲基嗎啉-2-基)氮雜環丁-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(1-環丙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二乙胺基)丙基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-{4-[3-(吡咯啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[乙基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[1'-(氧雜環丁-3-基)[4,4'-聯哌啶]-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(3-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]氮雜環丁-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二甲胺基)丙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)氮雜環丁-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-(4-丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(8a R )-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-3-(丙-2- 基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(乙氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-側氧基丙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(環己基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3 R )-3-羥基哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4'-甲基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3 R )-3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二乙胺基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-第三丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-{4-[1-(吡咯啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(氧雜環戊-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-[4-(丙-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3a R ,6a S )-5-(2-甲基丙基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基-4-{[甲基(丙-2-基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(丙-2-基)胺基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[2-(二乙胺基)乙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 R )-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 R )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 S )-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(環丁氧基)-1-環己基-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[1-(吡咯啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]- 1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-{4-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 R )-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 S )-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(7 S ,8a S )-7-氟六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸，3-環丁基-4-{4-[(4-甲醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯 基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(4-甲醯基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基]哌啶-1-基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(5-甲基-6-側氧基-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氰基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4,4-二氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2-氰基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[2-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{6-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[6-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氰基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[(4-環丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2-羥基吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(9-環丙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(丙-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸3-環丁基-4-{4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙-2-基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1-環丁基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環丁-3-基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧雜環丁-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2,2-二氟-2 H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)氧基]吡啶-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-(2,2-二氟-2 H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基苯基)-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{6-[(丙-2-基)氧基]吡啶-2-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-羥基-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(4-{[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]甲基}苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；及3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸。
本發明化合物係藉由使用根據Advanced Chemical Development之Name 2015命名算法、作為CHEMDRAW® ULTRA 12.0.2.1076版之部分的Struct=Name命名算法或Accelrys Draw 4.2命名。
本發明之化合物可以其中存在不對稱或對掌性中心之立體異構體之形式存在。此等立體異構體為「R」或「S」，視對掌性碳原子周圍之取代 基的組態而定。本文中使用之術語「 R 」及「 S 」為如IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45：13-30中所定義之組態。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且此等特定包括在本發明之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體以及對映異構體或非對映異構體之混合物。可由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物，接著如一般技術者所熟知之解析方法，以合成方式製備本發明之化合物的個別立體異構體。此等解析方法例如：(1)對映異構體之混合物附接至對掌性助劑、藉由再結晶或層析法分離非對映異構體之所得混合物及視情況自助劑釋放光學純之產物，如Furniss,Hannaford,Smith，及Tatchell,「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」，第5版(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,England中所述，或(2)對掌性層析管柱上光學對映異構體之混合物之直接分離；或(3)部分再結晶法。
本發明之化合物可以順式或反式異構體之形式存在，其中環上之取代基可以其相對於彼此在環相同側上(順式)或相對於彼此在環相對側上(反式)的方式附接。舉例而言，環丁烷可以順式或反式組態存在，且可以單一異構體或順式與反式異構體之混合物形式存在。本發明化合物之個別順式或反式異構體可由市售起始物質，使用選擇性有機轉變，合成方式製備，或藉由純化順式與反式異構體之混合物以單一異構體形式製備。此類方法為一般技術者熟知，且可包括藉由再結晶或層析法分離異構體。
應瞭解，本發明之化合物可具有互變異構形式，以及幾何異構體，且此等亦構成本發明之一態樣。
本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之式(I)化合物，其 中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子替換。適合於包括在本發明之化合物中的同位素之實例包括氫(諸如2H及3H)，碳(諸如11C、13C及14C)、氯(36Cl)、氟(諸如18F)、碘(諸如123I及125I)、氮(諸如13N及15N)、氧(諸如15O、17O及18O)、磷(諸如32P)及硫(諸如35S)之同位素。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，3H)及碳-14(亦即，14C)因其易於併入性及現成偵測手段而尤其適用於此目的。經諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，因此可能在某些情況下為較佳。正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例中所描述之方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記之試劑來製備。
因此，本說明書內之式之圖可僅僅表示可能互變異構、幾何異構或立體異構形式之一。應瞭解本發明涵蓋任何互變異構、幾何異構或立體異構形式及其混合物，且不應僅僅限於該式之圖內利用之任一個互變異構、幾何異構或立體異構形式。
式(I)化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式使用。片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。
醫藥學上可接受之鹽已描述於S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。
式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能基或二者，且需要時，可藉由使用適合酸或鹼轉化成醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在本發明之化合物最終分離及純化期間當場製備。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如(但不限於)以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基氯化物、溴化物及碘化物、乙基氯化物、溴化物及碘化物、丙基氯化物、溴化物及碘化物及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基氯化物、溴化物及碘化物、月桂基氯化物、溴化物及碘化物、肉豆蔻基氯化物、溴化物及碘化物及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物；及其他。藉此獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸之實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機 酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適合鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來當場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及其類似物；以及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之有機胺之其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」係指具有可裂解基團之本發明化合物之衍生物。此類衍生物藉由溶劑分解或在生理條件下變為活體內具醫藥活性之本發明化合物。本發明化合物之前藥在合理醫療判斷範疇內，適用於在無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者的情況下與人類及低等動物之組織接觸，與合理的效益/風險比相稱，且對其預期用途有效。
本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥之活體內生體轉化形成的式(I)化合物。
本文所描述之化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式，諸如半水合物)存在。一般而言，出於本發明之目的，尤其與諸如水及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式等同於未溶劑化形式。
醫藥組合物
當用作醫藥時，本發明之化合物通常以醫藥組合物形式投與。此類組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備且包含治療有效量之式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。片語「醫藥組合物」係指適合於投與醫學或獸醫學用途中之組合物。
包含單獨或與其他治療活性成分組合之式(I)化合物的醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或作為經口或經鼻噴霧向個體投與。如本文所用，術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性之任何類型之固體、半固體或液體填料、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可豆油及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在使用之前即刻復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合水性及非水性稀釋劑、溶劑或媒劑之 實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似醇)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合混合物。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組成物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保對微生物作用之預防。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物作用，可能需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。
藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所用的特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑將可注射調配物滅菌，呈無菌固體組合物形式，該等無菌固體組合物可在即將使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。 在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95%(w/w)式(I)化合物。在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以5%至70%(w/w)之範圍存在於固體劑型中。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷基醇及丙三醇單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在此類形式中，將製劑再分成含有適當量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經包裝之製劑，所述包裝含有離散量之製劑，諸如經包裝之小瓶或安瓿中之錠劑、膠囊及散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑型中之任一者。單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能在0.1mg至1000mg、1mg至100mg或1%至95%(w/w)單位劑量變化或調節。組合物必要時亦可含有其他相容的治療劑。
向個體投與之劑量可藉由所用特定化合物的功效及個體狀況以及待治療之個體的體重或表面積決定。劑量大小亦將藉由伴隨特定個體中特定化合物之投與的任何不良副作用之存在、性質及程度決定。在確定待投與 之化合物治療或預防所治療之病症的有效量時，醫師可評估諸如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進展等因素。
對於投與，化合物可以可包括(但不限於)以下之因素決定的速率投與：化合物之LD50、化合物之藥物動力學型態、禁忌藥物及各種濃度化合物在施加至身體時之副作用以及個體整體健康狀況。投藥可經由單次或分次劑量來實現。
本發明之醫藥方法中利用的化合物可以每天0.001mg/kg至約100mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，日劑量範圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可視個體之需求、所治療病狀之嚴重性及所採用之化合物而變化。確定適用於特定情況之劑量在從業者之技能內。一般而言，治療可以小於化合物最佳劑量之較小劑量開始。隨後，劑量以小幅增量增加直至在一定情形下達到最佳作用。為方便起見，必要時，總日劑量可分次且在一天期間數份投與。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
可用包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某些部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時使用一或多種以上提及之載劑。
用於口服投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮 液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、黃蓍及其混合物。
用於經直腸或陰道投與之組合物較佳為可藉由將化合物與適合非刺激載劑或諸如可可脂、聚乙二醇之載劑混合來製備之栓劑，或在室溫下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物之栓劑蠟。
化合物亦可呈脂質體形式投與。脂質體一般可為來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理上可接受且可代謝之脂質。除本發明之化合物之外，脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。脂質之實例包括(但不限於)天然及合成磷脂及磷脂醯基膽鹼(卵磷脂)，分開或一同使用。
已經描述用以形成脂質體的方法，參見實例，Prescott，編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33 頁及以下。
局部投與本文所述化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何需要防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑及溶液。
本發明化合物亦可以持續釋放形式投與或自持續釋放藥物遞送系統投與。
使用方法
化合物及組合物可使用任何量及任何投與途徑投與個體，以治療或預防囊腫性纖維化症、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。
術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，化合物可藉由注射，亦即經靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內投與。此外，本文所述之化合物可藉由例如經鼻內之吸入投與。另外，化合物可經皮、局部及經由植入投與。在某些實施例中，化合物及其組合物可經口傳遞。化合物亦可經直腸、經頰、陰道內、經眼或藉由吹入傳遞。CFTR調節病症及病狀可視病症或病狀之性質而定使用化合物及其組合物預防性、急性及慢性地治療。通常，在此等方法中之每一者中主體或個體為人類，儘管其他哺乳動物亦可受益於如上文闡述之化合物及其組合物之投與。
本發明之化合物適用作CFTR活性之調節劑。因此，化合物及組合物特別適用於治療其中涉及CFTR高活性或無活性之疾病、病症或病狀或減輕其嚴重程度或進展。因此，本發明提供治療個體之囊腫性纖維化、胰臟 功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)之方法，其中方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或如上所述之其較佳實施例，伴以或不伴以醫藥學上可接受之載劑之步驟。詳言之，該方法係用於治療或預防囊腫性纖維化症。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於藥物中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於治療囊腫性纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。在一更特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於治療囊腫狀纖維化。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
一個實施例係關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備藥物中之用途。藥物視情況可包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，藥物用於治療囊腫性纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。在一特定實施例中，藥物用於治療囊腫性纖維化症。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
本發明亦關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療囊腫性纖維化、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病之藥物中之用途。藥物視情況可包含一或多種其他治療劑。在一特定實施例中，本發明係關於根據式(I)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽在製造用於治療囊腫性纖維化之藥物中之用途。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為囊腫狀纖維化治療劑。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為唯一活性劑投與或其可與其他治療劑共同投與，該等治療劑包括展現相同或類似治療活性且經測定對於此類組合投與安全及有效之其他化合物或其醫藥學上可接受之鹽。術語「共同投與」意謂在單一醫藥組合物中或在單獨醫藥組合物中向個體投與兩種或多於兩種不同治療劑。因此，共同投與涉及包含兩種或兩種以上治療劑之單一醫藥組合物的同時投與或在相同或不同時間兩種或兩種以上不同組合物投與相同個體。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與治療有效量之一或多種其他治療劑共同投與以治療CFTR介導之疾病，其中治療劑之實例包括(但不限於)抗生素(例如胺基糖苷類、黏菌素、安曲南(aztreonam)、環丙沙星(ciprofloxacin)及阿奇黴素(azithromycin))、祛痰劑(例如高滲透壓生理食鹽水、乙醯半胱胺酸、鏈道酶α及德努佛索(denufosol))、胰臟酶補充劑(例如胰酶及胰脂肪酶)、上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)抑制劑、CFTR調節劑(例如CFTR增效劑、CFTR矯正劑)及CFTR擴增劑。在一個實施例中，CFTR介導之疾病為囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病、胰臟功能不全或休格連氏症候群。在一個實施例中，CFTR介導之疾病為囊 腫性纖維化症。在一個實施例中，CFTR介導之疾病為囊腫性纖維化症。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種或兩種CFTR調節劑及一種CFTR擴增劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑、一或多種矯正劑及一種CFTR擴增劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與三種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及一或多種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及一種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及兩種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種矯正劑共同投與。
CFTR增效劑之實例包括(但不限於)Ivacaftor(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、PTI-808、GLPG2451、GLPG1837及 N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺。增效劑之實例亦揭示於以下公開案中： WO2005120497、WO2008147952、WO2009076593、WO2010048573、WO2006002421、WO2011072241、WO2011113894、WO2013038373、WO2013038378、WO2013038381、WO2013038386、WO2013038390、WO2014180562、WO2015018823及美國申請案14/271,080、14/451,619及15/164,317。
在一個實施例中，增效劑可選自由以下組成之群：Ivacaftor(VX-770, N -(2,4-二-第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺)；CTP-656；NVS-QBW251；FD1860293；PTI-808；GLPG1837；GLPG2451；2-(2-氟苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺；2-(2-羥基苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；2-(1-羥基環丙烷碳醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-5,7-二氫-4 H -噻吩并 [2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺，2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺，2-(1-(羥基甲基)環丙烷碳醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；2-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺， N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-5-甲基-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-5-環丙基-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-5-異丙基-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H -吡唑-3-甲醯胺；5-第三丁基- N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-5-乙基-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺；2-(2-羥基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-4-氯-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3- c ]吡唑-3-甲醯胺；4-溴- N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1 H -吡唑-3-甲醯胺，N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-4-甲基-1 H -吡唑-3-甲醯胺；2-(2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺，2-[(2-羥基-4-甲基-戊醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-1 H -吡唑-3-甲酸(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1 H -吡唑-3-甲醯胺； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1 H -吡唑-3-甲醯胺；2-[[(2 S )-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；2-[[(2 R )-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩 并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；2-[(2-羥基-2,3,3-三甲基-丁醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺，二氫磷酸[5-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲酯；二氫磷酸[3-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲酯； N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)-1 H -吡唑-3-甲醯胺；5,5,7,7-四甲基-2-[[(2 S )-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基]胺基]-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；2-[[(2 S )-2-羥基丙醯基丙醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-3-甲醯胺；3-胺基- N -(2-羥基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基- N -[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基- N -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]- N -[(1-羥基環丙基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]- N -[(2 R )-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]- N -(2-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲醯胺；3-胺基- N -[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(氮雜環丁-1-基)甲酮；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮；3-胺基- N -[(2 R )-2-羥基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲酮；(3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲酮；外消旋-3-胺基- N -[(3 R ,4 S )-4-羥基四氫-2 H -哌喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]- N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；3-胺基- N -(2-羥基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡 啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)甲酮；3-胺基- N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基- N -[2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)磺醯基]- N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}- N -[(2 S )-2-羥基丙基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}- N -[(2 R )-2-羥基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基- N -[2-側氧基-2-(丙-2-基胺基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}- N -[(3 R )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺，(3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}- N -[(3 S )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}- N -[(3 S )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基- N -[2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基- N -(3-第三丁氧基-2-羥基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；[3-胺基-5-(苯磺醯基)吡啶-2-基][3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；{3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]吡啶-2-基}[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；及3-胺基- N -[(2 S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺。
矯正劑之非限制性實例包括Lumacaftor(VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)- N -{1-[(2 R )-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)、VX-983、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、GLPG2851、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160及FD2035659。矯正劑之實例亦揭示於US20160095858A1及美國申請案14/925,649、14/926,727、15/205,512、62/239,647及62/309,794中。
在一個實施例中，矯正劑可選自由以下組成之群：Lumacaftor(VX-809)；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)- N -{1-[(2 R )-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H -吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX- 661)；PTI-801；VX-983；VX-152；VX-440；FDL169 FDL304；FD2052160；FD2035659；GLPG2665；GLPG2737；GLPG2851；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基] 羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]環己甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]環己甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-({3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊烷甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]- N -[(2 R )-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]環己甲酸； 4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸；外消旋-3-[(2 R ,4 S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；外消旋-4-[(2 R ,4 S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2 S ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；外消旋-3-[(2 R ,4 S ,6 S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2 S ,4 R ,6 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2 R ,4 S ,6 S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；4-[(2 R ,4 S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基] 羰基}胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基]苯甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基- N -(甲磺醯基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基- N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基- N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺； N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]- N -[2-(嗎啉-4-基)乙磺醯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基- N -[2-(二甲胺基)乙磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；1-(4-氟苯基)- N -(甲磺醯基)-4-(1'-甲基[4,4'-聯哌啶]-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基- N -(甲磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]- N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基- N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基- N -(嗎啉-4-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基- N -(嗎啉-4-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；3-環丁基- N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲醯胺；5-[(2 R ,4 R )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]吡嗪-2-甲酸；6-[(2 R ,4 R )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸；反-4-[(2 S ,4 S )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；6-[(2 R ,4 R )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸；反-4-[(2 S ,4 S )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反-4-[(2 S ,4 S )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸乙酯；順-4-[(2 R ,4 R )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反-4-[(2 S ,4 S )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；1-[(2 R ,4 R )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環丙烷-1-甲酸；反-4-[(2 R ,4 R )-4-{[(5 S )-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2 H ,5 H -茚并[5,6- d ][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反-4-[(2 R ,4 R )-4-{[(5 S )-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2 H ,5 H -茚并[5,6- d ][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反-4-[(2 R ,4 R )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反-4-[(2 R ,4 R )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；及反-4-[(2 R ,4 R )-4-{[(7 R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H -呋喃并[2,3- f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸。
在一個實施例中，其他治療劑為CFTR擴增劑。CFTR擴增劑增強已知CFTR調節劑(諸如增效劑及矯正劑)之效果。CFTR擴增劑之實例包括PTI130及PTI-428。擴增劑之實例亦揭示於公開案WO2015138909及WO2015138934中。
在一個實施例中，其他治療劑為CFTR穩定劑。CFTR穩定劑增強已用矯正劑、矯正劑/增效劑或其它CFTR調節劑組合處理之經校正CFTR之穩定性。CFTR穩定劑之實例為cavosonstat。穩定劑之實例亦揭示於公開案WO2012048181中。
在一個實施例中，其他治療劑為直接藉由阻斷通道或間接藉由調節導致ENaC活性增加之蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)來降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)之活性的藥劑。此類藥劑之實例包括卡莫司他(camostat)(胰蛋白酶樣蛋白酶抑制劑)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、胺氯吡脒(amiloride)及VX-371。降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)之活性的其他藥劑可見於例如PCT公開案第WO2009074575號及第WO2013043720號以及美國專利第US8999976號中。
在一個實施例中，ENaC抑制劑為VX-371。
在一個實施例中，ENaC抑制劑為SPX-101(S18)。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR擴增劑組成之群。在另一實施例中，其他治療劑為CFTR調節劑。在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種額外其他矯正劑之 醫藥組合物。
本發明亦針對包含一或多種本發明之化合物及/或鹽及視情況一或多種其他治療劑的套組。
本發明亦針對在有或無一或多種其他治療劑下使用本發明之化合物、鹽、組合物及/或套組例如調節囊腫纖維化症跨膜傳導調節(CFTR)蛋白及治療藉由調節囊腫纖維化症跨膜傳導調節(CFTR)蛋白可治療之疾病(包括囊腫性纖維化症、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病)的方法。
實例 化學合成程序 綜述
本發明化合物可結合以下合成流程及方法較好地理解，該等流程及方法說明化合物可藉由其製備之方式。
本發明化合物可藉由多種合成程序製備。代表性程序顯示在(但不限於)流程1-6中。在流程1-6中，變量R1、R2、R3及R4如發明內容中所述。
各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外說明，否則一般技術者可易於選擇溶劑、溫度及其他反應條件。特定程序提供於合成實例部分中。反應可以習知方式進一步處理，例如藉由自殘餘物消除溶劑且根據此項技術中一般已知之方法，諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析法進一步純化。除非另外描述，否則起始物質及試劑可購得或可藉由熟習此項技術者使用化學文獻中描述之方法自市售物質製備。
常規實驗，包括反應條件之適當操縱、試劑及合成途徑程序、無法 與反應條件相容之任何化學官能基的保護及在該方法之反應程序中之適合點去除保護基均包括在本發明之範疇內。適合保護基及使用此類適合保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法為熟習此項技術者熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版),John Wiley & Sons,NY(1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。本發明之化合物之合成可藉由類似於上文描述之合成流程中及特定實例中所述的方法實現。
起始物質若不可購得，則可藉由選自標準有機化學技術、類似於已知之結構上類似化合物之合成的技術或類似於上述流程或合成實例部分中描述之程序之技術的程序製備。
當需要化合物之光學活性形式時，其可藉由進行本文所描述之程序之一使用光學活性起始物質(例如藉由適合反應步驟之不對稱誘發來製備)，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)解析化合物之立體異構體或中間物之混合物獲得。
類似地，當需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行以上程序之一，或藉由解析化合物之幾何異構體或中間物之混合物使用諸如層析分離之標準程序製備。
本發明化合物可使用以下通用方法及程序自容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外陳述，否則當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序確定。
詳細呈現以下方法以製備如上文所定義之本發明化合物及比較實 例。本發明化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。
除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外規定，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。管柱層析在矽膠60(35-70μm)上進行。使用預先塗佈之矽膠F-254板(0.25mm厚)進行薄層層析法。在Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300MHz)上記錄1H NMR光譜。以相對於四甲基矽烷(δ 0.00)或作為內部參考之適當殘餘溶劑峰，即CHCl3(δ 7.27)之百萬分率報導1H NMR光譜之化學位移(δ)。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。電噴霧MS譜在Waters平台LC/MS光譜儀上或使用與Wa電噴霧MS光譜在Waters平台LC/MS光譜儀上或使用與Waters質量偵測器3100光譜儀耦接之Waters Acquity H-Class UPLC獲得。使用之管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L；Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×30mm L；或Waters Xterra® MS 5μm C18，100×4.6mm。方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1% TFA或0.1% NH3)或甲醇/H2O梯度(H2O含有0.05% TFA)。使用Biotage®引發器進行微波加熱。在耦接至Waters SQD或SQD2質譜儀之Waters Acquity UPLC系統上獲得電噴霧MS光譜。使用之管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L或Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×30mm L。方法使用MeCN/H2O梯度(MeCN及H2O均含有0.1%甲酸或0.05% NH3)。
對於藉由製備型層析純化之化合物，使用XSelectTM CSH Prep保護 管柱，C18 19×10mm 5μm(Waters)與XSelectTM CSH Prep OBD管柱，C18 19×100mm 5μm(Waters)及20mL/min之流動速率下之含0.1%甲酸之水(A)及乙腈(B)之梯度。或者，使用XBridgeTM Prep保護管柱，C18 19×10mm 5μm(Waters)與XBridgeTM Prep OBD管柱，C18 19×100mm 5μm(Waters)及20mL/min之流動速率下之含0.5% NH3之水(A)及乙腈(B)之梯度。在溶離之後，於真空中移除溶劑，得到產物。對於藉由製備型層析純化之化合物，使用XBridgeTM Prep保護管柱，C18 19×10mm 5μm(Waters)與XBridgeTM Prep OBD管柱，C18 30×100mm 5μm(Waters)及50mL/min之流動速率下之含0.1%甲酸之水(A)及乙腈(B)之梯度。或者，在相同參考保護管柱及管柱上使用50mL/min之流動速率下之含0.1% DEA之水(A)及乙腈(B)之梯度。在溶離之後，於真空中移除溶劑，得到乾產物。
或者，藉由自動化逆相HPLC，使用Phenomenex® Luna® C8(2)，5μm，100Å，50×30mm與SecurityGuardTM 15×30mm保護管柱及40mL/min之流動速率下之乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-1.0min 10% A，1.0-9.0min線性梯度10-100% A，9.0-9.5min 100% A，9.5-10.0min線性梯度100-10% A)純化化合物。在溶離之後，於真空中移除溶劑，得到純產物。
或者，藉由自動化逆相HPLC，使用C18管柱及50mL/min之流動速率下之乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-0.5分鐘10% A，0.5-6.0分鐘線性梯度10-100% A，6.0-7.0分鐘100% A，7.0-8.0分鐘線性梯度100-10% A)純化化合物。在溶離之後，於真空中移除溶劑，得到純產物。
在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上分離外消旋混合物。使用之管柱：Chiralpak® IA(10×250mm，5μm)。使用之溶劑：iPrOH及tBME。在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上測定對映異構純度。使用之管柱：Chiralpak IA(4.6×250mm，5μm)。使用之溶劑：iPrOH及tBME。
實驗部分所用之縮寫清單：
本發明化合物之合成製備
通用合成途徑
可根據以下流程製備本發明化合物及比較實例。
a)方法A；b)方法B；c)方法C1-C4；d)方法D；e)方法E1-E6
LG=F、Cl、Br
A=CH或N
a)方法F；b)方法G1-G2；c)方法I1、J2；d)方法J1、J8
流程3：藉由一般途徑B合成最終化合物
Hal=Cl、Br
A=CH、N
a)方法G1、G2、G3；b)方法I1、J2；c)方法I10、I29、J5、J17；d)方法J1、J8
X=Cl、Br、OTf、OH
a)方法H1-H3、特定實例HP12及HP14；b)方法J1；c)方法I2、I3、I14、I22、I35、J18、J19；d)方法J3、J4、J10
PG=保護基(亦即二甲氧基苯甲基)
X=Cl、Br、OTf
a)方法H3、特定實例HP14；b)方法I2、I3、I14；c)方法I15；d)方法I4-I7、I16、J22；e)J1
a)特定實例E509；b)方法I4-I7、I16；c)方法J1、J1A
方法A：合成苯甲酯
向羧酸(1.0當量)於無水DMF或無水乙腈中的溶液中添加K2CO3(1.3當量)，接著添加苯甲基溴(1.1當量)。反應混合物在室溫至85℃範圍內之溫度下加熱2h至4天，且接著分配於鹽水與乙酸乙酯或二氯甲烷之間。有機層經分離、用鹽水及飽和氯化銨洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物。
說明性合成中間物BE01：1-甲基-環丁烷甲酸酸苯甲酯
向1-甲基環丁烷甲酸(CAS：32936-76-8，0.5g，4.38mmol，1.0當量)於無水DMF中的溶液中添加K2CO3(0.787g，5.69mmol，1.3當量)，接著添加苯甲基溴(CAS：100-39-0，0.57mL，4.82mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.5h且接著用乙酸乙酯及鹽水稀釋。有機層經分離，用氯化銨及鹽水之飽和溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至90/10之庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
方法B：氰基酮形成
將火焰乾燥的圓底燒瓶在氮氣下冷卻至室溫。將1M LiHMDS於THF(1.5當量)中之溶液引入至燒瓶中，且接著將其冷卻至-78℃(丙酮/乾冰浴)。接著在氮氣下逐滴添加無水MeCN(1.5至1.7當量)，且在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。此時，逐滴添加酯(1.0當量)於無水THF中之溶液，且接著在-78℃下攪拌反應混合物1-2h。反應混合物用冷H2O淬滅，分配於乙酸乙酯(或乙醚)與H2O之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(或乙醚)萃取水層。接著藉由2N HCl將水性溶離份酸化至pH=1-3且用乙酸乙酯(或乙醚或DCM)萃取。合併之有機層接著用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。
說明性合成CK01：環丁基-3-側氧基-丙腈
1L 4頸圓底燒瓶裝備有2個滴液漏斗及設備頂部上之隔板。整個系統於真空中火焰乾燥(熱風槍)10分鐘且接著在正氮氣流(氣球)下冷卻至室溫。在正氮氣流下調適低溫溫度計，接著使用正氮氣流將THF中之1N LiHMDS溶液(468.0mL，468.0mmol，1.5當量)插管至燒瓶中。將溶液冷卻至-78℃(乾冰/丙酮冷卻浴)，其如藉由溫度計確認。無水MeCN(24.4mL，468.0mmol，1.5當量)經由注射器添加至第一滴液漏斗中，且接著逐滴添加(經20min)至反應混合物中。在添加結束之後，在-78℃下攪拌混合物1h。此時，將呈無水THF(106mL)中之溶液形式的環丁烷甲酸乙酯(CAS：14924-53-9，43.1mL，312.1mmol，1.0當量)引入至第二滴液漏斗中。將此溶液在-78℃下經2h緩慢添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入300mL冷水中，攪拌30分鐘且升溫至室溫。混合物接著分配於乙酸乙酯與H2O之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取水層。丟棄合併之有機相。水層接著用100mL之2N HCl酸化，接著用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用50mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
方法C：肼形成
a)方法C1、C2；b)方法C3、C4
方法C1：還原胺化
在0℃下向酮(1當量)及肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，1.0當量)於無水二氯甲烷中的溶液中添加乙酸(2.0當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(CAS：56553-60-7，3.0當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1h至若干天(至多8天)。反應混合物接著藉由2M氫氧化鈉溶液及碳酸氫鈉飽和溶 液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮，獲得第三丁氧基羰基肼，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。
方法C2：還原胺化
在室溫下向含酮(1當量)之無水甲醇中添加肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著添加乙酸(3.0當量)及氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1h至若干天(至多8天)。反應混合物接著藉由2M氫氧化鈉溶液及碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮，獲得第三丁氧基羰基肼，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。
方法C3：第三丁氧基羰基去除保護基
在室溫下向來自方法C1或C2之第三丁氧基羰基肼中間物於無水二氯甲烷中的溶液中添加含4M HCl之二噁烷(20當量)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌兩次，且在真空中乾燥以獲得肼，其按原樣使用。
方法C4：第三丁氧基羰基去除保護基
在室溫下在二氯甲烷及三氟乙酸之1：1混合物中攪拌來自方法C1或C2之第三丁氧基羰基肼中間物直至反應完成。在真空中濃縮反應混合物。用甲苯溶解殘餘物三次且在真空中濃縮以獲得肼，其按原樣使用。
說明性合成H01：(四氫-哌喃-3-基)-肼二鹽酸鹽
步驟1：N-(四氫哌喃-3-基胺基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(CAS：23462-75-1，0.6g，5.99mmol，1.0當量)及肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，0.792g，5.99mmol，1.0當量)於無水二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.685mL，11.98mmol，2.0當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(CAS：56553-60-7，3.81g，17.97mmol，3.0當量)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24h。反應混合物接著藉由2M氫氧化鈉溶液(45mL)及碳酸氫鈉飽和溶液(30mL)鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯70/30)純化所得殘餘物，獲得2-(噁烷-3-基)肼-1-甲酸第三丁酯。
步驟2：(四氫-哌喃-3-基)-肼二鹽酸鹽
在室溫下向來自步驟1之2-(噁烷-3-基)肼-1-甲酸第三丁酯(0.534g，2.46mmol，1當量)於無水二氯甲烷(1.74mL)中的溶液中添加含4M HCl之二噁烷(12.34mL，49.38mmol，20當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且接著藉由過濾收集固體。用乙醚洗滌固體兩次且在真空中乾燥，獲得標題化合物H01。
說明性合成H02：4,4-二氟-環己基)-肼雙(三氟乙酸鹽)
步驟1：N-[(4,4-二氟環己基)胺基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向含4,4-二氟環己酮(CAS：22515-18-0，0.4g，2.98mmol，1.0當量)之無水甲醇(8.5mL)中添加肼基甲酸第三丁酯(CAS： 870-46-2，0.394g，2.98mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，且接著添加乙酸(0.51mL，8.95mmol，3.0當量)及氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7，0.281g，4.47mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物接著用2M氫氧化鈉溶液(22mL)及碳酸氫鈉飽和溶液(15mL)鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至50/50之庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，獲得2-(4,4-二氟環己基)肼-1-甲酸第三丁酯。
步驟2：4,4-二氟-環己基)-肼雙(三氟乙酸鹽)
將來自步驟1之2-(4,4-二氟環己基)肼-1-甲酸第三丁酯中間物(0.2g，0.8mmol，1當量)在室溫下在二氯甲烷(0.65mL)及三氟乙酸(0.65mL)之1：1混合物中攪拌1.5h。在真空中濃縮反應混合物。用甲苯溶解殘餘物三次且在真空中濃縮，獲得標題化合物H02。
合成H04：(2,4-二甲氧基-苯甲基)-肼二鹽酸鹽
步驟1：N-[(E)-(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基胺基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向含2,4-二甲氧基苯甲醛(CAS：613-45-6，37.82g，228mmol，1.0當量)的甲醇中添加肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，30.08g，228mmol，1.0當量)及MgSO4(18.9g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌固體，且真空濃縮濾液。殘餘物溶解於乙醚(120mL)中且在室溫下攪拌。過濾所得漿料。用乙醚洗滌固體三次且在真空中乾燥，獲得2-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]肼-1-甲酸第三丁酯。
步驟2：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]胺基甲酸第三丁酯
以甲醇(1.3L)、10%鈀/碳(13.6g)及來自步驟1的2-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]肼-1-甲第三丁酸酯(68.41g，228mmol，1當量)填充氮氣氛圍下之2L圓底燒瓶。將反應混合物置於真空中，接著用氫氣填充且保持於氫氣氛圍(氣球)下。在室溫下攪拌反應混合物5h。經由矽藻土墊過濾反應混合物。固體用甲醇洗滌，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：50/50至40/60之庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，獲得2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸第三丁酯。
步驟3：(2,4-二甲氧基-苯甲基)-肼二鹽酸鹽
以來自步驟2之2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸第三丁酯(59.8g，211mmol，1.0當量)填充2L圓底燒瓶，接著添加4M HCl於二噁烷中之溶液(600mL，2400mmol，11.35當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物。用乙醚洗滌固體三次且在真空中乾燥，獲得標題化合物H04。
合成H05：4-(3-肼基苯基)嗎啉
在-5℃下向3-嗎啉-4-基苯胺溶液(CAS：159724-40-0，475mg，2.7mmol)中逐滴添加亞硝酸鈉(221mg，3.2mmol)於水(1.5mL)中的溶液。攪拌反應混合物1小時，且逐滴添加二水合氯化錫(II)於濃HCl(3mL)中之溶液。反應混合物升溫至室溫後維持1小時。沈澱物經過濾、用石油醚洗滌且分配於水與乙酸乙酯之間。水相鹼化至pH 9-10且用乙酸乙酯萃取三次。在減壓下蒸發合併之水層。標題化合物不經進一步純化即按原樣使用。
方法D：芳基腙形成
R1=苯基或5-6員單環雜芳基
芳基溴(1.05當量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，1.0當量)及rac-BINAP(CAS：98327-87-8，0.06當量)在室溫下引入圓底燒瓶中且懸浮於無水甲苯中。漿液用氬氣吹掃(起泡)。接著，添加乙酸鈀(II)(CAS：3375-31-3，0.02當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，1.3當量)，且再次用氬氣吹掃所得漿料。在100℃下加熱反應混合物直至反應完成。反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。標題化合物藉由自適合溶劑之沈澱或藉由使用矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)之純化獲自粗濾液。
說明性合成ArH01：[3-(N'-二亞苯甲基-肼基)-苯基]-二甲基胺
3-溴- N,N-二甲基苯胺(CAS：16518-62-0，18.55mL，130mmol，1.05當量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，24.29g，124mmol，1.0當量)及rac-BINAP(CAS：98327-87-8，4.62g，7.43mmol，0.06當量)在室溫下在圓底燒瓶中組合且懸浮於無水甲苯(80mL)中。漿料用氬氣吹掃(起泡)，且接著添加乙酸鈀(II)(CAS：3375-31-3，0.556g，2.48mmol，0.02當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，15.46g，161mmol，1.3當量)。所得漿料再次用氬氣吹掃，且反應混合物在100℃下加熱1.5h。反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物溶解於乙醚中且在室溫下攪拌。過濾所得漿料。用乙醚洗滌收集之固體兩次且在真空中乾燥，獲得標題化合物。
方法E1-E7：合成胺基吡唑 方法E1：藉由3-胺基丁烯腈環化肼
3-胺基丁烯腈(CAS：1118-61-2，1.1當量)、鹽酸肼(1.0當量)及幾滴1N HCl溶液在回流下在EtOH中加熱，直至反應完成。反應混合物冷卻至室溫且接著用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相經由相分離器過濾且在真空下濃縮，獲得胺基吡唑，其按原樣使用。
說明性合成AMP01：5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
3-胺基丁烯腈(CAS：1118-61-2，0.5g，6.09mmol，1.1當量)、3-(三氟甲氧基)苯基鹽酸肼(1.27g，5.54mmol，1.0當量)及兩滴1N HCl溶液在回流下在EtOH(1.5mL)中加熱隔夜。反應混合物用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相經由相分離器過濾且在真空下濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。
方法E2：藉由氰基酮環化肼之氫氯酸鹽
n=1或2
以氰基酮(1.0至1.5當量)、鹽酸肼或二鹽酸肼(1當量)及EtOH填充圓底燒瓶。在室溫至使乙醇回流範圍內之溫度下攪拌此混合物直至反應完成。接著在真空中濃縮反應混合物，獲得粗混合物，其按原樣使用或經歷 以下方法中之一者：
-任一粗混合物溶解於適合溶劑中。過濾所得漿料，且用相同溶劑洗滌固體且在真空中乾燥，獲得胺基吡唑(呈其鹽酸鹽形式)，其按原樣使用或溶解於乙酸乙酯或二氯甲烷中且藉由碳酸鉀或碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以獲得胺基吡唑(呈其游離鹼形式)，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步純化。
-或者，此粗混合物分配於水與乙酸乙酯或二氯甲烷之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷洗滌水相，用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以獲得胺基吡唑(呈其游離鹼形式)，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步純化。
-或者，粗混合物分配於NaHCO3飽和水溶液與二氯甲烷之間。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮，獲得標題化合物(呈其游離鹼形式)，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步純化。
說明性合成AMP29：5-環丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺
以3-環丁基-3-側氧基-丙腈CK01(19.6g，159mmol，1.1當量)、氫氯化苯肼(CAS：59-88-1，20.92g，145mmol，1.0當量)及EtOH(210mL)填充圓底燒瓶。在回流下攪拌反應混合物1h。接著在真空中濃縮反應混合物以獲得粗混合物，其溶解於乙醚中。過濾所得漿料，且用乙醚洗 滌固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物(呈其鹽酸鹽形式)，其溶解於二氯甲烷中且藉由碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物(呈其游離鹼形式)。
說明性合成AMP35：5-環丁基-2-環己基-2H-吡唑-3-基胺
以3-環丁基-3-側氧基-丙腈([118431-89-3]，20.4g，166mmol)、環己基鹽酸肼([24214-73-1]，25g，166mmol)及EtOH(200mL)填充圓底燒瓶。反應混合物回流隔夜且冷卻至室溫。隨後，濃縮混合物且添加水(150mL)。藉由K2CO3飽和水溶液調節pH直至pH=7。隨後，用DCM萃取水相。乾燥獲得之有機相且濃縮，得到黃色固體。用MTBE濕磨，得到標題化合物。
說明性合成AMP93：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
以3-環丁基-3-側氧基-丙腈(CK01，10g，81.4mmol)、4-氟苯基鹽酸肼([823-85-8]，12g，74mmol)及EtOH(35mL)填充圓底燒瓶。反應混合物回流2小時且冷卻至室溫。在真空中移除一半溶劑。劇烈攪拌混合物且添加二異丙基醚(350mL)。繼續攪拌1小時，且過濾形成之沈澱，用 二異丙基醚洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
說明性合成AMP94：1-第三丁基-3-環丁基-1H-吡唑-5-胺
以3-環丁基-3-側氧基-丙腈(CK01，12.3g，0.1mol)、第三丁基鹽酸肼([7400-27-3]，13.5g，0.11mol)及EtOH(150mL)填充圓底燒瓶。反應混合物回流20小時且冷卻至室溫。藉由在真空中濃縮移除一半溶劑，且在冰浴中冷卻混合物。藉由過濾收集形成之沈澱且用乙醚及正戊烷連續洗滌。使濾液靜置1小時，且再次藉由過濾收集形成之沈澱且用乙醚及正戊烷洗滌。在乙酸乙酯及NaHCO3飽和溶液中攪拌合併之固體。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且減壓蒸發，得到標題化合物。
方法E3：在有機鹼存在下藉由呈游離鹼、鹽酸鹽或TFA鹽形式之肼環化氰基酮
X=HCl或TFA
n=0、1、2
向呈游離鹼形式或呈室溫下的含鹽酸鹽或三氟乙酸單鹽或二鹽(1當量)及氰基酮(1.0至1.5當量)之乙醇或甲苯形式之肼中添加DIPEA(0至2.0當量)。接著在回流下加熱反應混合物直至反應完成。在真空中濃縮反應混合物，獲得粗混合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化，獲得胺基吡唑(呈其游離鹼形式)。
說明性合成AMP26：2-環戊基-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺
向室溫下的含環戊基鹽酸肼(CAS：24214-72-0，0.35g，2.56mmol，1.0當量)及4-甲基-3-側氧基-戊腈(CAS：29509-06-6，0.33mL，2.82mmol，1.1當量)之甲苯(12.8mL)中添加DIPEA(0.82mL，5.12mmol，2.0當量)。接著在回流下加熱反應混合物1.5h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，獲得粗混合物，其藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至30/70之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，獲得標題化合物。
方法E4：藉由氰基酮環化芳腙
向室溫下的含芳腙(1當量)及氰基酮(1.0至2當量)之乙醇中添加2M HCl或12M HCl(5當量)之水溶液。接著在回流下加熱反應混合物直至反應完成。接著將反應混合物冷卻至室溫且經歷以下方法中之一者。
-在真空中濃縮反應混合物至乾燥，獲得粗混合物。胺基吡唑藉由自適合溶劑沈澱以獲得呈鹽酸鹽形式且按原樣使用之胺基吡唑而獲自此粗混合物。
-在真空中移除來自反應混合物之乙醇。用2M HCl水溶液稀釋所得水性殘餘物，用二氯甲烷洗滌，接著用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以獲得胺基吡唑(呈游離鹼形式)，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步 純化。
說明性合成AMP06：2-(3-二甲胺基-苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺
向室溫下的含[3-( N'-二亞苯甲基-肼基)-苯基]-二甲基-胺(ArH01，25.57g，81mmol，1當量)及4-甲基-3-側氧基-戊腈(CAS：29509-06-6，10.57mL，89.2mmol，1.1當量)之乙醇(255mL)中添加2M HCl水溶液(203mL，405mmol，5當量)。接著在回流下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除來自反應混合物之乙醇。用2M HCl水溶液稀釋所得水性殘餘物，用二氯甲烷洗滌，接著用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化，且用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。
方法E5：2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中間物上之SNAr
以2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中間物(1當量)、胺(10至15當量)、DIPEA(3當量)及DMA填充密封管。在130℃至160℃範圍內之溫度下加熱此混合物，直至反應完成。接著將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經取代之胺基吡唑藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化獲自粗混合物。
說明性合成AMP22：5-異丙基-2-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺
以2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中間物(AMP20，1.2g，5.07mmol，1當量)、吡咯啶(CAS：123-75-1，4mL，50.7mmol，10當量)、DIPEA(2.6mL，15.2mmol，3當量)及DMA(10mL)填充密封管。在130℃下加熱此混合物2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，且引入額外吡咯啶(CAS：123-75-1，1mL，12.67mmol，2.5當量)，且在130℃下加熱反應混合物30分鐘。接著將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用水(三次)及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至97/3之二氯甲烷/甲醇梯度)純化粗混合物，獲得標題化合物。
方法E6：布赫瓦爾德偶合(Buchwald coupling)
在室溫下在氮氣氛圍下向含2-(3-溴-苯基)-2 H -吡唑-3-基胺鹽酸鹽中間物(1當量)之無水THF中添加胺(1.2當量)、1N LiHMDS於THF中之溶液(5當量)及XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。用氯化銨飽和溶液水解反應混合物且用二氯甲 烷稀釋。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經取代胺基吡唑藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)獲自粗混合物。
說明性合成AMP11：5-異丙基-2-(3-吡咯啶-1-基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
在室溫下在氮氣氛圍下向含2-(3-溴-苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺鹽酸鹽(AMP05，0.5g，1.58mmol，1當量)之無水THF(5mL)中添加吡咯啶(CAS：123-75-1，0.16mL，1.9mmol，1.2當量)、含1N LiHMDS於THF中之溶液(8mL，8mmol，5當量)及XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.117g，0.16mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物5h。用氯化銨飽和溶液處理反應混合物且用二氯甲烷稀釋。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至65/35之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗混合物，獲得標題化合物。
方法E7：5-胺基吡唑-3-醇類似物之O-烷基化
將5-胺基吡唑-3-醇衍生物(1當量)、碳酸銫(1.2當量)及2-溴丙烷(1當量)於 N-甲基吡咯啶中之懸浮液在室溫下攪拌20至72小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。矽膠急驟管柱層析純化 O-烷基化產物。
說明性合成AMP96：1-(4-氟苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑-5-胺
將5-胺基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇([1247169-18-1]，800mg，4.14mmol)、碳酸銫(2.15g，4.97mmol)及2-溴丙烷(516μL，4.14mmol)於 N-甲基吡咯啶(8mL)中之懸浮液在室溫下攪拌20小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離以產生標題化合物。
合成中間物：AMP18[6-(5-胺基-3-異丙基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺及AMP195-異丙基-2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基胺
以2-(6-氟-吡啶-2-基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP17，0.2g，0.91mmol，1當量)、嗎啉(CAS：110-91-8，0.12mL，1.37mmol，1.5當量)、DIPEA(0.19mL，1.09mmol，1.2當量)及DMF(2mL)填充密封管。在100℃下加熱此混合物隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用水(三次)及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至60/40之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗混合物，獲得 兩種標題化合物。
合成AMP51B：5-(第三丁氧基羰基胺基)-1-苯基吡唑-3-甲酸乙酯
在室溫下將二碳酸二-第三丁酯(613mg，2.8mmol)及DMAP(686mg，5.6mmol)添加至5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(CAS：866837-96-9，500mg，2.2mmol)於DCM(11mL)中之攪拌溶液中。攪拌反應混合物20小時且用DCM稀釋。用NaHCO3飽和水溶液洗滌有機相，使用相分離器分離且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯梯度純化粗樣品，得到標題化合物。
合成AMP53：(5-胺基-1-苯基-吡唑-3-基)甲醇
將氮氣氛圍下的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(CAS：866837-96-9，300mg，1.3mmol)於THF(6.5mL)中之溶液冷卻至-78℃。向溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1M，於甲苯中，2.9mL，2.9mmol)，且繼續在-78℃下攪拌1小時。添加甲醇，且攪拌反應混合物30分鐘，升溫至室溫。添加DCM，且用水洗滌有機相。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣使用。
合成AMP66：2-(5-胺基-1-苯基-吡唑-3-基)丙-2-醇
步驟1：N-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-苯基-吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯
在冰浴中冷卻氮氣氛圍下的AMP51B(100mg，0.3mmol)於THF(1.5mL)中之溶液。將甲基碘化鎂(3M，於乙醚中，0.2mL，0.6mmol)逐滴添加至溶液中，且在0℃下繼續攪拌20分鐘。使反應混合物升溫至室溫後維持2.5小時。LCMS分析僅顯示極小轉化。在冰浴中冷卻反應混合物且再次添加2當量甲基碘化鎂(3M，於乙醚中，0.2mL，0.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS分析仍顯示保留一些起始酯。在室溫下再次添加額外2當量甲基碘化鎂(3M，於乙醚中，0.2mL，0.6mmol)，且繼續攪拌1小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用NaHCO3飽和水溶液洗滌有機相、經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。三級醇化合物不經任何進一步純化即按原樣使用。
步驟2：2-(5-胺基-1-苯基-吡唑-3-基)丙-2-醇
將三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)添加至來自前一步驟之三級醇(96mg，0.3mmol)於DCM(3mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1.5小時。再次添加三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)，且在35℃下加熱溶液2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮，得到標題化合物。
合成AMP68：5-胺基-N-甲基-1-苯基-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：5-(第三丁氧基羰基胺基)-1-苯基-吡唑-3-甲酸
將AMP51B(300mg，0.9mmol)於2N NaOH(2mL，4mmol)及乙醇(4.5mL)中之溶液在70℃下加熱3小時。反應混合物酸化至pH 5-6且用DCM萃取。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮。中間物羧酸不經任何進一步純化即按原樣使用。
步驟2：N-[5-(甲基胺甲醯基)-2-苯基-吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯
將EDC‧HCl(126mg，066mmol)、來自前一步驟之羧酸(200mg，0.66mmol)及HOBt(107mg，0.8mmol)於DCM(3mL)中之懸浮液在0℃下攪拌15分鐘。添加含2M甲胺之甲醇(1mL，2mmol)，且繼續在室溫下攪拌20小時。用DCM稀釋溶液且用水洗滌。使用相分離器分離有機相，且在減壓下移除揮發物。中間物甲基醯胺不經任何進一步純化即按原樣使用。
步驟3：5-胺基-N-甲基-1-苯基-吡唑-3-甲醯胺
將三氟乙酸(0.6mL，7.8mmol)添加至來自步驟2之化合物(210mg，0.66mmol)於DCM(6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1.5小時。再次添加三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)，且在35℃下加熱溶液2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮，得到標題化合物。
合成AMP74：5-胺基-1-苯基-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：N-(5-胺甲醯基-2-苯基-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將含AMP51B(200mg，0.6mmol)之7N氨之甲醇溶液(1mL)在70℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。中間物甲醯胺不經任何進一步純化即按原樣使用。
步驟2：5-胺基-1-苯基-吡唑-3-甲醯胺
將三氟乙酸(0.6mL，7.8mmol)添加至來自步驟1之化合物(181mg，0.6mmol)於DCM(6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1.5小時。再次添加三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)，且在35℃下加熱溶液2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮，得到標題化合物。
合成AMP86：5-(甲基胺基甲基)-2-苯基-吡唑-3-胺
步驟1：N-(5-甲醯基-2-苯基-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將氮氣氛圍下的AMP51B(842mg，2.5mmol)於DCM(8mL)中之溶液冷卻至-78℃。將含1M二異丁基氫化鋁之甲苯(3.3mL，3.3mmol)逐滴添加至溶液，且繼續在-78℃下攪拌3小時。再次添加含1M二異丁基氫化鋁之甲苯(3.3mL，3.3mmol)且再在-78℃下繼續攪拌2小時。添加甲醇，且攪拌反應混合物30分鐘，升溫至室溫。添加1M HCl，且用DCM 萃取反應混合物。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮。醛化合物不經任何進一步純化即按原樣使用。
步驟2：N-[5-(甲基胺基甲基)-2-苯基-吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將2M甲胺於THF(0.2mL，0.4mmol)中之溶液添加至來自步驟1之醛(100mg，0.35mmol)於甲醇(2mL)中之攪拌溶液中。在16小時之後，添加硼氫化鈉(13mg，0.35mmol)，且繼續在室溫下攪拌5小時。將1M HCl添加至反應混合物，且分離兩種相。藉由2N NaOH溶液鹼化水相且用DCM萃取。經由相分離器過濾有機相且在減壓下濃縮，得到甲胺。
步驟3：5-(甲基胺基甲基)-2-苯基-吡唑-3-胺
將三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)添加至來自步驟2之甲胺(106mg，0.35mmol)於DCM(3mL)中之溶液中。在35℃下攪拌溶液2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮，得到標題化合物。
1(M-tBu+H)+
方法F：藉由SN-Ar合成醛
A為CH或N
LG為F、Cl或Br
在乙腈、DMSO或DMA中製備醛(1當量)、胺(1.3至2當量)及鹼(DIPEA或K2CO3)(2當量)之溶液。在熱力條件下或微波照射下在85℃至150℃範圍內之溫度下加熱此混合物。藉由在需要時過濾該鹼或藉由用乙酸乙酯或DCM稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌有機相使反應逐漸完成。在所有情況下，在減壓下濃縮有機相，且按原樣使用粗殘餘物或藉由急驟管柱層析或沈澱純化，得到標題化合物。
說明性合成ALD02：5'-甲醯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶基-4-甲腈
將2-氯吡啶-5-甲醛(CAS：23100-12-1，25.1g，177.4mmol)、4-氰基哌啶(CAS：4395-98-6，25.4g，230.6mmol)及DIPEA(62mL，354.7mmol)於乙腈(250mL)中之溶液回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫， 且在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM(500mL)中且用Na2CO3飽和水溶液(250mL)及鹽水(250mL)連續洗滌。有機相與10g矽膠一起攪拌2分鐘、經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將所得混合物溶解於DCM(150mL)中且倒入二異丙基醚之攪拌溶液(1.5L)中。劇烈攪拌混合物4小時。藉由過濾收集沈澱，用二異丙基醚洗滌，且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
方法G1-G3：合成亞烷基丙酮酸鹽 方法G1：合成亞烷基丙酮酸鹽
A為N或CH
A'為Re或L1-G3C，如發明內容中所述
在0℃下向醛(1當量)及丙酮酸(CAS 127-17-3，1當量至1.5當量)於甲醇中的溶液中逐滴添加氫氧化鉀(1.5至2當量)於水中之溶液。將反應物升溫至室溫且接著在40℃下加熱1h至若干天。接著使反應混合物經歷以下方法中之一者：
-藉由過濾收集形成之沈澱、懸浮於酸性水溶液中、再次藉由過濾收集且在真空中乾燥，得到標題化合物。
-或者，在真空中移除甲醇，且過濾所得懸浮液。將固體溶解於水及乙酸乙酯或二氯甲烷中且藉由乙酸或2M HCl水溶液酸化至pH=3-5。分離 兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由沈澱進一步純化。
說明性合成ALP19：(E)-4-(4-溴-苯基)-2-側氧基-丁-3-烯酸
在0℃下經5分鐘時段將氫氧化鉀(6.9g，121.6mmol)於水(45mL)中之溶液添加至4-溴苯甲醛(CAS 1122-91-4，15g，81.1mmol)及丙酮酸(CAS 127-17-3，5.7mL，81.1mmol)於甲醇(105mL)中之攪拌溶液中。接著在40℃下加熱反應混合物4小時，冷卻至室溫且倒入冰/水(300mL)中。攪拌沈澱10分鐘，藉由過濾收集，用水及正庚烷洗滌，且風乾1小時。將固體懸浮於2N HCl水溶液中且攪拌10分鐘。藉由過濾收集沈澱且在40℃下在減壓下乾燥，獲得標題化合物。
方法G2：合成亞烷基丙酮酸鹽
A為N或CH
A'為Re或L1-G3C，如發明內容中所述
向醛(1當量)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，1.1當量至1.3當量)及丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，1.5至3.5當量)於氯仿中的溶液中逐滴添加三 氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，1.35當量至2.5當量)。將溶液回流30分鐘至24h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用Na2CO3或NaHCO3將飽和水溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析或藉由沈澱純化此粗混合物，獲得標題化合物。
說明性合成ALP09：(E)-4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-2-側氧基-丁-3-烯酸乙酯
向中間物ALD02(32.4g，150.5mmol)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，32.6g，195.7mmol)及丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，41.7mL，376.3mmol)於氯仿(180mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，26.7mL，301mmol)。將溶液回流30分鐘且接著冷卻至室溫。用DCM(500mL)稀釋反應混合物且用Na2CO3(400mL)及鹽水(400mL)飽和水溶液連續洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗樣品，以正庚烷/乙酸乙酯梯度溶離，產生標題化合物。
方法G3：合成亞烷基丙酮酸鹽
在圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將4-乙炔苯衍生物(1當量)、含50%乙醛酸乙酯之甲苯(2當量)、嗎啉([110-91-8]，2當量)、溴化銅(I)([7787-70-4]，0.5當量)於二噁烷中之懸浮液加熱至85℃後維持3至20小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於DCM或DCM/2-丙醇(95/5)之混合物中且用水洗滌兩次。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗樣品，用乙酸乙酯/正庚烷/DCM溶離。
說明性合成ALP36：4-(4-甲醯基苯基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯
在圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將4-乙炔基苯甲醛([63697-96-1]，5g，38.4mmol)、含50%乙醛酸乙酯之甲苯([924-44-7]，15.7mL，15.7g，76.8mmol)、嗎啉([110-91-8]，6.7mL，76.8mmol)、溴化銅(I)([7787-70-4]，2.8g，19.2mmol)於二噁烷(50mL)中之懸浮液加熱至85℃後維持3小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。將殘餘物懸浮於DCM/2-丙醇之混合物(200mL，95/5)中且用水(50mL)洗滌兩次。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，產生標題化合物。
合成ALP 31：(E)-4-[4-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-2-側氧基-丁-3-烯酸
將氮氣持續5分鐘鼓泡至ALP19(100mg，0.4mmol)、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-酸頻哪醇酯(CAS：454482-11-2，109mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2‧DCM(20mg，0.02mmol)及碳酸銫(240mg，0.7mmol)於二噁烷/水(2/1 v/v，2mL)中之懸浮液中。在90℃下加熱反應混合物1小時且冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物，且將粗殘餘物懸浮於水(20mL)中。用檸檬酸溶液將水溶液酸化至pH 5。過濾沈澱，用水洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到呈檸檬酸鹽形式之標題化合物。不進行進一步純化且化合物按原樣用於下一步驟。
合成ALP38：4-氰基-4-[4-((E)-3-乙氧基羰基-3-側氧基-丙烯基)-苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：4-氰基-4-{4-[(三異丙基矽烷基)-乙炔基]-苯基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將氮氣持續5分鐘鼓泡通過4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯([847615-14-9]，547mg，1.5mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)([14221-01-3]，90mg，77μmol)、碘化銅(I)([7681-65-4]，8mg，42μmol)、氯化 鋰([7447-41-8]，8mg，189μmol)及(三異丙基矽烷基)乙炔([89343-06-6]，670μL，3mmol)於三乙胺(8mL)中之懸浮液。將管密封且在100℃下加熱6小時。接著在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。
步驟2：4-氰基-4-(4-乙炔基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將來自步驟1之化合物(700mg，1.5mmol)溶解於無水THF(10mL)中且添加含1M氟化四正丁基銨之THF(1.7mL，1.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。
步驟3：4-氰基-4-[4-((E)-3-乙氧基羰基-3-側氧基-丙烯基)-苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將來自步驟2之化合物(270mg，0.58mmol)、含乙醛酸乙酯之甲苯([924-44-7]，232μL，1.16mmol)、嗎啉([110-91-8]，101μL，1.16mmol)及溴化銅(I)([7787-70-4]，42mg，0.29mmol)於二噁烷(5mL)中之懸浮液加熱至85℃後維持20小時。將反應混合物冷卻至室溫且再次添加含50%乙醛酸乙酯之甲苯([924-44-7]，232μL，1.16mmol)、嗎啉([110-91-8]，101μL，1.16mmol)及溴化銅(I)([7787-70-4]，42mg，0.29mmol)，且在100℃下加熱密封管1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將殘餘物懸浮於DCM(20mL)中且用水(15mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，產生標題化合 物。
合成ALP 39：(3E)-4-(4-溴苯基)-2-側氧基丁-3-烯酸甲酯
在室溫下向ALP19(8.05g，32mmol)於二氯甲烷/甲醇混合物(1/1；160mL)中之攪拌溶液中添加EDC‧HCl([25952-538]，7.3g，38mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。用DCM(200mL)稀釋混合物且用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌。再次用DCM(200mL)萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且減壓蒸發。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用二氯甲烷溶離，產生標題化合物。
方法H1-H3：合成鹵化吡唑并吡啶 方法H1：合成鹵化吡唑并吡啶(途徑1) 說明性合成HP01：4-氯-3-異丙基-1-(間甲苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：6-羥基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將5-異丙基-2-間甲苯基-2H-吡唑-3-基胺鹽酸鹽(AMP07，14.97g，59.7mmol)溶解於AcOH(100mL)中。添加草醯乙酸二乙酯鈉鹽(CAS： 40876-98-0，15g，71.6mmol，1.2當量)，且將反應混合物回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水(400mL)中且用乙酸乙酯稀釋。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。在真空中濃縮合併之有機層，且所得殘餘物用環己烷(2×200mL)溶解兩次且再次在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於乙醇/水(100mL/20mL)之混合物中，且藉由過濾收集所得沈澱且用庚烷洗滌。在真空下乾燥固體，得到標題化合物。
步驟2：3-異丙基-1-間甲苯基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下將6-羥基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(14.25g，42mmol)懸浮於乙腈中。添加吡啶(3.8mL，46.2mmol，1.1當量)。將反應混合物冷卻至0℃，且經20min逐滴添加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，7.8mL，46.2mmol，1.1當量)。接著將反應混合物經20min升溫至室溫。添加水(200mL)，且過濾懸浮液。用水及乙醇(40mL)連續洗滌固體且接著在真空中乾燥，獲得標題化合物。
步驟3：6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將3-異丙基-1-間甲苯基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(13.0g，27.6mmol)懸浮於乙腈中。添加碘化鈉(20.7g，138mmol，5當量)。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加三氟甲磺酸(5.4mL，60.7mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。此時，反應未完成且添加額外三氟甲磺酸(2mL，22.6mmol，0.8當量)且繼續攪拌1小時。將水添加至反應混合物，且過濾懸浮液。用乙醇(10mL)洗滌固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物。
步驟4：6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸
將6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(8.73g，4.63mmol)懸浮於乙醇(10mL)中。添加2M氫氧化鈉水溶液(10mL，20mmol，4.3當量)，且在70℃下攪拌反應混合物直至完全轉化。將反應混合物冷卻至0℃，且添加2M HCl水溶液直至達到pH<2。過濾所得懸浮液，且在真空中乾燥固體，獲得標題化合物。
步驟5：(6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯
將6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸(8.12g，19.3mmol)懸浮於甲苯(43mL)中。第三連續添加丁醇(3.1mL，32.6mmol，2.0當量)、三乙胺(4.54mL，32.6mmol，2.0當量)及疊氮磷酸二苯酯(CAS 26386-88-9，5mL，23.1mmol，1.2當量)。將反應混合物回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。另外用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物懸浮於乙醇中。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物。
步驟6：(6-氰基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯
將(6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯(7.56g，15.4mmol)溶解於密封小瓶中的無水二甲基甲醯胺(20mL)中。添加氰化鋅(CAS 557-21-1，1.1g，9.2mmol，0.6當量)，且用氬氣對反應混合物脫氣(起泡)5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(CAS 14221-01-3，0.9g，0.77mmol，0.05當量)，且再次用氬氣對反應混合物脫氣(起泡)5分鐘。密封小瓶，且在110℃下攪拌反應混合物2小時。將 反應混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。另外用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮為10mL體積。添加乙醇(10mL)，且在0℃下攪拌懸浮液10min。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物。
步驟7：4-胺基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸鹽酸鹽
將(6-氰基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯(4.8g，12.26mmol)懸浮於6M HCl(50mL)中。將反應混合物回流24h。將反應混合物冷卻至0℃，且過濾獲得之懸浮液。用二異丙基醚洗滌固體且在真空中乾燥，產生標題化合物。
步驟8：4-胺基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將4-胺基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸鹽酸鹽(4.23g，12.26mmol)溶解於乙醇(150mL)中。小心地添加亞硫醯氯(CAS 7719-09-7，1.34mL，18.39mmol，1.5當量)。使反應混合物回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(85mL)中且在室溫下小心地添加亞硫醯氯(CAS 7719-09-7，2.32mL，31.86mmol，2.6當量)。使混合物回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋粗混合物，用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。經由Celpure® P65墊過濾此混合物。用乙酸乙酯洗滌固體。分離濾液之兩種相，且另外用乙酸乙酯萃取水性溶離份。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：95/5至80/20之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，獲得標題化合物。
步驟9：4-氯-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將氯化銅(II)(CAS 7447-39-4，1.045g，7.77mmol，1.0當量)懸浮於乙腈(33mL)中。添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，1.57mL，11.65mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加4-胺基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.63g，7.77mmol，1.0當量)。在75℃下攪拌反應混合物2.5h。將反應混合物冷卻至0℃，且過濾所得懸浮液。用冷乙腈洗滌固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至98/2之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到額外標題化合物。
方法H1'：氯化途徑1步驟9之替代條件
在室溫下向含4-胺基中間物(1當量)的乙腈中添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，3至6當量)，接著添加氯化銅(I)(CAS 7758-89-6，3至6當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1h至24h。用二氯甲烷且用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
說明性合成HP03：4-氯-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
向室溫下的含4-胺基-1-(3-二甲基胺基-苯基)-3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(1g，2.74mmol，1當量)之乙腈(10mL)中添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，1.1mL，8.21mmol，3當量)，接著添加氯化銅(I)(CAS 7758-89-6，0.82g，8.21mmol，3當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1h。用二氯甲烷且用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至90/10之庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
合成HP13：4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：6-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將5-胺基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，6.83g，39.4mmol)溶解於AcOH(70mL)中。添加二乙基草醯乙酸鈉鹽(CAS：40876- 98-0，9.12g，44.4mmol，1.1當量)，且將反應混合物回流直至完全轉化。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於環己烷(2×100mL)中且再次在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於MeOH/水(150mL/100mL)之混合物中。藉由過濾收集所得沈澱物且用庚烷洗滌。在真空下乾燥固體，得到標題化合物。
步驟2：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將6-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(7.27g，24.5mmol)溶解於苯甲醚(30mL)中。添加氧溴化磷(V)(CAS 7789-59-5，8.23g，29.3mmol，1.2當量)，且將反應混合物在140℃下回流1h。將反應混合物冷卻至室溫且用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取反應混合物兩次，且用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠墊(200g)，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上之過濾純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟3：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸
將6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(3.90g，10.8mmol)懸浮於乙醇(20mL)中。添加1M氫氧化鈉水溶液(20mL，20mmol，1.9當量)，且在70℃下攪拌反應混合物30min。接著真空濃縮反應混合物。用2M HCl水溶液酸化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮，產生標題化合物。
步驟4：(6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯
將6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸(3.50g，10.4mmol)懸浮於甲苯(35mL)中。連續添加第三丁醇(2mL，21.6mmol，2.1 當量)、三乙胺(4.4mL，31.2mmol，3.0當量)及疊氮磷酸二苯酯(CAS 26386-88-9，3.2mL，14.8mmol，1.4當量)。將反應混合物回流1.5h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，接著分配於乙酸乙酯與水之間。另外用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠墊(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上之過濾純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟5：(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯
將(6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯(4.16g，10.3mmol)溶解於密封小瓶中的無水二甲基甲醯胺(20mL)中。添加氰化鋅(CAS 557-21-1，0.727g，6.2mmol，0.6當量)，且用氬氣對反應混合物脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(CAS 14221-01-3，0.595g，0.5mmol，0.05當量)，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物1小時。反應未完成。在室溫下添加額外肆(三苯基膦)鈀(0)(CAS 14221-01-3，0.595g，0.5mmol，0.05當量)及氰化鋅(CAS 14221-01-3，0.485g，4.1mmol，0.4當量)，且再次密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物一小時且冷卻至室溫。將水添加至反應混合物且出現沈澱。過濾懸浮液且用水洗滌濾餅。用二氯甲烷及0.5M NaOH水溶液溶解固體殘餘物。將有機相分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠墊(150g，庚烷/EtOAc 100/0至60/40)上之過濾純化殘餘物，得到與(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-甲腈混合之標題化合物。混合物未經進一步純化即參與下一步驟。
步驟6：4-胺基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸鹽酸鹽
將(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯及(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-甲腈之混合物(3.5g)懸浮於6M HCl(50mL)中。將反應混合物回流18h。將反應混合物冷卻至0℃且過濾獲得之懸浮液。用0.1M HCl水溶液洗滌固體。在真空中濃縮濾液且出現沈澱。亦藉由過濾收集固體。在真空中乾燥合併之固體以產生標題化合物。
步驟7：4-胺基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將4-胺基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸鹽酸鹽(2.03g，7.6mmol)溶解於乙醇(40mL)中。小心地添加亞硫醯氯(CAS 7719-09-7，1.16mL，15.9mmol，2.1當量)。使反應混合物回流24小時。在真空中濃縮反應混合物且分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3水溶液之間。另外用乙酸乙酯萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機相、過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟8：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將氯化銅(II)(CAS 7447-39-4，0.908g，6.75mmol，1.0當量)添加至乙腈(50mL)。添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，1.4mL，10.1mmol，1.5當量)，且在75℃下攪拌反應混合物5分鐘。添加溶解於乙腈(50mL)中之4-胺基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.0g，6.75mmol，1.0當量)。在75℃下攪拌反應混合物2.5h。冷卻反應混合物且在真空中濃縮。添加水至殘餘物中，且用乙酸乙酯萃取混合物。銅鹽阻止清潔萃取。經由矽藻土過濾懸浮液。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物懸浮於乙醇(10mL)中且經過濾。在真空中乾燥固體，得到標題化合物。用二氯甲烷洗滌矽藻土上之銅鹽。濃縮濾液， 得到額外標題化合物。
方法H2：合成鹵化吡唑并吡啶(途徑2) 說明性合成HP02：4-氯-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
步驟1：3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇
向3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(AMP29，74.0g，347mmol)於二苯醚(450.0g，2.64mol)中之混合物中添加丙二酸二乙酯(CAS 105-53-3，139.0g，867mmol)。在130-150℃下加熱該系統40h。此時，固體已沈澱且停止加熱。如上文所述地再建立兩個反應。合併所有三份反應混合物。將合併之混合物冷卻至低於40℃且用約1.8L乙醚稀釋，且攪拌所得懸浮液2h且接著過濾。用乙醚(1L)沖洗收集之固體。在過濾器上乾燥固體，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.28(s,1H),8.18(d,J=7.9Hz,2H),7.58-7.39(m,2H),7.21(t,J=7.1Hz,1H),5.85(s,1H),3.88(五重峰，J=8.4Hz,1H),2.44-2.22(m,4H),2.07-1.78(m,2H)。
步驟2：4,6-二氯-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶
將3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(60.0g，213mmol)於二氯磷酸苯酯(CAS 770-12-7，135g，640mmol)中之混合物在170℃下攪拌15h。如上文所述地再建立兩個反應。合併所有三份反應混合物且倒入冰水(5L)中，將內部溫度保持於<10℃。用濃NH4OH(500mL)將混合物中和至pH 6~7，接著攪拌懸浮液2小時。隨著pH增加且伴以連續攪拌，半固體懸浮液變為流動固體。固體藉由過濾來收集。將濕固體溶解於 二氯甲烷(3L)中且經由短矽膠(2kg)路徑過濾，用二氯甲烷(15L)溶離。將濾液濃縮為固體，其用乙腈(1.5L)濕磨且藉由過濾收集，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.20(d,J=7.9Hz,2H),7.51(t,J=7.5Hz,2H),7.35-7.27(m,1H),7.16(s,1H),4.15(五重峰，J=8.4Hz,1H),2.63-2.41(m,4H),2.20-2.07(m,1H),2.00(s,1H)。
步驟3：4-氯-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向4,6-二氯-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(50.0g，157mmol)於甲醇(700mL)中之混合物中添加三乙胺(31.8g，314mmol)及Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS 95464-05-4，6.4g，7.86mmol)。在60℃下在CO(30psi)下加熱該系統40h。如上文所述地再建立兩個反應。合併所有三份反應混合物且濃縮，得到半固體，將其溶解於二氯甲烷(3L)中且經由2kg矽膠塞過濾。在濃縮之後，獲得約130g固體。此固體藉由加熱溶解於1.3L乙酸乙酯中。在室溫下攪拌此溶液。固體經幾分鐘出現，且接著在持續2小時攪拌的情況下經由加料漏斗於稀薄流中添加1.3L己烷。藉由過濾收集固體，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.38-8.27(m,2H),7.95(s,1H),7.53(t,J=7.9Hz,2H),7.35-7.27(m,1H),4.21(q,J=8.6Hz,1H),4.08-4.03(m,1H),2.66-2.40(m,4H),2.22-1.93(m,2H)。
說明性合成HP17：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
步驟1：4-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮：
將5-胺基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS 1131-18-6，6g，34.6mmol)及丙二酸二乙酯(5.28mL，34.6mmol)於二苯醚(25mL)中之溶液在回流下加熱22小時。固體自反應混合物逐漸沈澱。將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚(50mL)稀釋，且在室溫下攪拌1h。藉由過濾收集固體，用乙醚(25mL)洗滌，且在真空烘箱中在50℃下乾燥16小時。在真空中濃縮濾液以移除乙醚，且將含(一些未反應起始物質之)所得溶液之二苯醚溶液加熱至回流維持2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚(25mL)稀釋且過濾，得到額外固體產物。用乙醚(2×25mL)洗滌濾餅、風乾且與第一批固體組合，且將其在真空下乾燥，得到總共4.25g標題化合物(51%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO- d 6)δ ppm 2.50(s,3H),5.86(s,1H),7.21(tt,J=7.4,1.2Hz,1H),7.39-7.49(m,2H),8.11-8.23(m,2H),10.88(s,1H),11.32(s,1H)。
步驟2：雙(三氟甲烷磺酸)3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二酯
向4-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7 H )-酮(4.25g，17.62mmol)於乙腈(100mL)中之冷(<0℃)懸浮液中以逐滴方式添加吡啶 (3.56mL，44.0mmol)及三氟甲磺酸酐(5.21mL，30.8mmol)。移除冷卻浴，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著用水(100mL)稀釋反應混合物且攪拌5min。藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中在50℃下乾燥16h，得到8.0g標題化合物(90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.78(s,3H),7.03(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.50-7.58(m,2H),8.08-8.15(m,2H)。
步驟3：4,6-二氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：
將雙(三氟甲烷磺酸)3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二酯(8.00g，15.83mmol)及4.0N鹽酸於二噁烷(39.6mL，158mmol)中之混合物在密封管中在120℃下攪拌6小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由使用120g矽膠濾筒之急驟層析純化，用0-3.5% MTBE/庚烷溶離，獲得3.41g標題化合物(78%產率)。應注意，反應亦可在100℃而非120℃下進行16小時。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.81(s,3H),7.21(s,1H),7.31-7.38(m,1H),7.54(t,2H),8.17(d,2H)。
步驟4：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向250mL不鏽鋼耐壓瓶中添加4,6-二氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.4063g，12.25mmol)、Pd-dppf(Heraeus)(0.179g，0.245mmol)、MeOH(70mL)及三乙胺(3.41mL，24.49mmol)。用氬氣對耐壓瓶反應器脫氣若干次，接著添加一氧化碳，且將反應物加熱至100℃後維持30分鐘，將反應物維持於60psi一氧化碳壓力下。在真空中濃縮反應混合物且藉由使用120g矽膠濾筒之急驟層析純化，用100% DCM溶離，獲得3.09g標題化合物(84%產率)。應注意，將反應溫度自100℃降低至50℃，且將反應時間自30分鐘增加至2小時亦得到所需產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.86(s,3H),4.05(s,3H),7.297.37(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.98(s,1H),8.24-8.32(m,2H)。
步驟5：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(3.09g，10.24mmol)於四氫呋喃(76mL)中的溶液中添加三甲基矽醇化鉀(1.577g，12.29mmol)，且在50℃下攪拌所得懸浮液1小時。用濃HCl水溶液將反應混合物酸化至pH 1，且將混合物分配於MTBE與水之間。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得2.90g標題化合物(99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ ppm 2.71(s,3H),7.30-7.37(m,1H),7.50-7.59(m,2H),7.87(s,1H),8.16-8.23(m,2H),13.75(s,1H)。
說明性合成HP19：4-氯-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
步驟1：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇
將3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(AMP93，5g，18.6mmol)及丙二酸二乙酯([105-53-3]，8.5mL，55.8mmol)之混合物在100℃下加熱30分鐘且接著在170℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫且溶解於二氯甲烷(60mL)中。將所得溶液倒入經攪拌的正庚烷溶液(700mL)中。藉由過濾收集沈澱物，用正庚烷洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
步驟2：4,6-二氯-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
以二氯磷酸苯酯([770-12-7]，854g，4.05mol)填充裝備有迪恩-斯塔克(Dean-Stark)設備之三頸圓底燒瓶。經5分鐘之時段逐份添加3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(404g，1.35mol)。經1小時之時段將溫度增加至170℃，且繼續在170℃下攪拌21小時。將反應混合物冷卻至50℃且緩慢添加至攪拌之4N NaOH水溶液(5L)，將溫度保持於低於20℃。在10-15℃下攪拌懸浮液1小時，且接著添加冷水(3L)。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
步驟3：4-氯-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
以含4,6-二氯-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5g，14.9mmol)、Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS 95464-05-4，218mg，0.3mmol)及乙酸鈉(1.8g，22.3mmol)之二噁烷/甲醇(1：1，25mL)填充加壓容器。該系統負載有CO(4巴)且在40℃下加熱2小時。將容器冷卻至室溫，且藉由LCMS監測轉化。再次以CO(4巴)填充反應容器且在40℃下加熱。重複該順序直至觀測到完全轉化。在減壓下濃縮粗混合物且藉由急驟管柱層析純化，用正庚烷/二氯甲烷之混合物(90/10至30/70)溶離，得到標題化合物。
方法H3：合成鹵化吡唑并吡啶(途徑3)
步驟1：丁-2-烯二酸二乙酯
向胺基吡唑(1當量)於乙醇(150mL)中之懸浮液中添加乙炔二甲酸二乙酯(1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
步驟2：吡唑并吡啶形成
在空氣氛圍下在190-195℃下加熱丁-2-烯二酸二乙酯一小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與水之間。分離水相且用二氯甲烷萃取兩次。乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮。可藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到吡唑并吡啶。
步驟3：氯化
將上述吡唑并吡啶(1當量)於氯氧化磷(V)(32當量)中之溶液在115℃下攪拌1h。接著將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且向飽和碳酸氫鈉溶液中逐滴添加反應混合物直至氯氧 化磷(V)完全中和(pH 8)。分離水相且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥，過濾且真空濃縮。可藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到氯化的吡唑并吡啶，亦自其移除二甲氧基苯甲基。
說明性合成HP08：4-氯-3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：2-[2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺基]-丁-2-烯二酸二乙酯
向2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP28，18.14g，65.88mmol)於乙醇(150mL)中之懸浮液中添加乙炔二甲酸二乙酯(CAS：762-21-0，11.60mL，72.47mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
步驟2：化合物HP06：1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羥基-3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在空氣氛圍下在190-195℃下加熱2-[2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺基]-丁-2-烯二酸二乙酯(13.46g，30.21mmol)一小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與水之間。分離水相且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
步驟3：化合物HP08：4-氯-3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羥基-3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(HP06，4.02g，10.06mmol)於氯氧化磷(V)(CAS 100025-87-3，30mL，322mmol)中之溶液在115℃下攪拌1h。接著將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且向飽和碳酸氫鈉溶液中逐滴添加反應混合物直至氯氧化磷(V)完全中和(pH 8)。分離水相且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至75/25)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
說明性合成HP20：1-第三丁基-3-環丁基-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：2-[(1-第三丁基-3-環丁基-1H-吡唑-5-基)胺基]丁-2-烯二酸二乙酯
在琥珀色圓底燒瓶中，將乙炔二甲酸二乙酯([762-21-0]，14.8mL，87mmol)添加至AMP94(15.2g，78.8mmol)於乙醇(200mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱 層析(庚烷/二氯甲烷100/0至0/100)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
步驟2：1-第三丁基-3-環丁基-4-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在密封管中，將2-[(1-第三丁基-3-環丁基-1H-吡唑-5-基)胺基]丁-2-烯二酸二乙酯(5g，13.8mmol)於Dowtherm® A(5mL)中之懸浮液在185-190℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於正庚烷與乙腈之間。分離乙腈相且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/正庚烷)純化粗樣品，得到標題化合物。
步驟3：1-第三丁基-3-環丁基-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
向1-第三丁基-3-環丁基-4-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.5g，7.89mmol)及吡啶(1.9mL，23.5mmol)於乙腈(80mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐([358-23-6]，1.9mL，11.3mmol)，將溫度維持於約20-25℃。在室溫下攪拌反應混合物20小時。接著添加固體碳酸氫鈉及幾毫升水，且在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷及水中。分離兩種相，且再次用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(正庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，產生標題化合物。
合成HP12：4-氯-1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
步驟1：1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇
將AMP23(5.0g，24.1mmol)及丙二酸二乙酯(CAS 105-53，37.36mL，48.2mmol，2.0當量)之混合物在190℃下攪拌2小時。接著將反應混 合物冷卻至室溫，且添加乙醚。過濾獲得之懸浮液；用戊烷洗滌固體且在真空中乾燥，得到標題化合物。
步驟2：[1-環己基-3-異丙基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]三氟甲烷磺酸鹽
在0℃下向1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(5.85g，21.2mmol)和吡啶(4.3mL，53.1mmol，2.5當量)於乙腈(145mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，6.26mL，37.2mmol，1.75當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將二氯甲烷及水添加至反應混合物。分離兩種相，且用水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中且再次在真空中濃縮，得到標題化合物。
步驟3：4,6-二氯-1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶
將[1-環己基-3-異丙基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]三氟甲烷磺酸鹽(10.86g，20.1mmol)和4N HCl於二噁烷(50mL，200mmol，10當量)中之混合物在100℃下在密封管中攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/二氯甲烷100/0至80/20)純化殘餘物以產生標題化合物。
步驟4：HP12：4-氯-1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將三乙胺(1.9mL，13.6mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4，100mg，0.14mmol，0.02當量)添加至4,6-二氯-1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.13g，6.82mmol)於甲醇(55mL)中之溶液中。在室溫下用CO(40psi)填充該系統且在100℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10)純化殘餘物以產生標題化合物。
合成HP14：3-環丁基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下向HP15(160mg，0.39mmol，1當量)及吡啶(46μL，0.58mmol，1.5當量)於乙腈(4mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，92μL，0.56mmol，1.45當量)。在室溫下攪拌反應混合物3h。接著添加固體碳酸氫鈉及幾毫升水，且在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷及水中。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至0/100之庚烷/二氯甲烷梯度)純化所得殘餘物以產生標題化合物。
合成HP18：4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
步驟1：6-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將5-胺基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，6.83g，39.4mmol)溶解於AcOH(70mL)中。添加草醯乙酸二乙酯鈉鹽(CAS：40876-98-0，9.12g，44.4mmol，1.1當量)，且反應混合物經回流直至完全轉化(以LCMS追蹤)。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於環己烷(2×100mL)中且濃縮。在MeOH/水(150mL/100mL)中對殘餘物濕磨。藉由過濾收集所得沈澱且用庚烷洗滌。乾燥固體，得到標題化合物。
步驟2：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將6-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(7.27g，24.5mmol)溶解於苯甲醚(30mL)中。添加三溴一氧化磷(V)(8.23g，29.3mmol，1.2當量)，且反應混合物在140℃下回流1h。將反應混合物 冷卻至室溫且添加飽和NaHCO3。用乙酸乙酯萃取反應混合物兩次，且用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由於矽膠墊(200g)上，使用庚烷/EtOAc100/0至90/10)過濾純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟3：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸
將6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(3.90g，10.8mmol)懸浮於乙醇(20mL)中。添加1M NaOH(20mL，20mmol，1.9當量)，且將反應混合物在70℃下攪拌30min。接著濃縮反應混合物。藉由2M HCl酸化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮，產生標題化合物。
步驟4：6-溴-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
將6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸(3.50g，10.4mmol)懸浮於甲苯(35mL)中。連續添加第三丁醇(2mL，21.6mmol，2.1當量)、三乙胺(4.4mL，31.2mmol，3.0當量)及疊氮磷酸二苯酯(3.2mL，14.8mmol，1.4當量)。將反應混合物回流1.5h。濃縮反應混合物且接著分配於乙酸乙酯與水之間。另外用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。在二氧化矽墊(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟5：6-溴-4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶
將含氯化銅(II)(28mg，0.21mmol)及亞硝酸異戊酯(71μL，0.53mmol)之乙腈(4mL)在70℃下加熱5分鐘。將來自步驟4之化合物(107mg，0.35mmol)溶解於乙腈(4mL)中且添加至前述溶液。繼續在70℃下加熱且每小時添加氯化銅(II)(28mg，0.21mmol)兩次。在2.5小時之後， 使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮混合物。添加水，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
步驟6：4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
將來自步驟5的化合物(192mg，0.6mmol)溶解於小瓶中的無水二甲基甲醯胺(1mL)。添加氰化鋅(35mg，0.3mmol)，且用氬氣對反應混合物脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(70mg，0.06mmol)，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且將粗混合物分配於NaHCO3飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用NaCl飽和水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
合成中間物HP21：1-(4-氟苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇
在密封管中，將AMP96(215mg，0.91mmol)及丙二酸二乙酯([105-53-3]，418μL，2.75mmol)於Dowtherm® A中之懸浮液在200℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至70-80℃且倒入攪拌之正庚烷(200mL)中。藉由過濾收集所得沈澱，用正庚烷洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
合成中間物HP22：1-(4-氟苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶-4,6-二基雙(三氟甲烷磺酸鹽)
向HP21(270mg，0.9mmol)及吡啶(220μL，2.25mmol)於乙腈(5mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐([358-23-6]，302μL，1.8mmol)，將溫度維持於約20-25℃。在室溫下攪拌反應混合物20小時。用DCM稀釋反應物且用NaHCO3飽和水溶液萃取兩次。分離有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(正庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，產生標題化合物。
合成HP25：4-氯-3-環丁基-1-環己基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
步驟1：3-環丁基-1-環己基-4-羥基-3aH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
經大致60小時在130℃下加熱5-環丁基-2-環己基-2H-吡唑-3-基胺(AMP35，10g，45.7mmol)及丙二酸二乙酯([105-53-3]，27.7mL，183mmol)於二苯基醚(50mL)中之混合物。將反應混合物冷卻至室溫且用0.5M NaOH溶液(100mL，50mmol)淬滅。用EtOAc萃取得到水相，其用12M HCl溶液(4.3mL，51.6mmol)酸化以產生懸浮液。用EtOAc萃取此懸浮液。乾燥且濃縮獲得之有機層，得到標題化合物，其按原樣使用。
步驟2：4,6-二氯-3-環丁基-1-環己基-吡唑并[3,4-b]吡啶
將3-環丁基-1-環己基-4-羥基-3aH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(5.15g，17.9mmol)懸浮於二氯磷酸苯酯([770-12-7]，8.01mL，53.8mmol)中。在130℃下加熱混合物隔夜。隨後，在DCM中稀釋混合物且倒入冰水中。在用飽和NH4OH溶液將pH增加至7-8之後，攪拌兩相混合物30分鐘。隨後，分離有機相、乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至90/10)之層析純化此殘餘物。此產生標題化合物，其按原樣使用。
步驟3：4-氯-3-環丁基-1-環己基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在巴爾(Parr)設備中，將4,6-二氯-3-環丁基-1-環己基-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.17g，6.72mmol)連同Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS 95464-05-4，275mg，0.33mmol)及三乙胺(1.87mL，13.4mmol)溶解於MeOH(50mL)中。該系統負載有CO(5巴)且在45℃下加熱18小時。在將混合物冷卻至室溫之後，濃縮混合物，且藉由使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至95/5)之層析純化所獲得之殘餘物。此產生標題化合物。
說明性合成HP27：4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
步驟1：1-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-3-(丙-2-基)-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
向含有含2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺(8.0g，36.5mmol，AMP13)之二苯醚(62.1g，365mmol)的燒瓶中添加2-甲基丙二酸二乙酯(4.0g，22.96mmol)將反應混合物在130℃下加熱20小時且接著在150℃下加熱35小時，隨後返回至室溫。添加庚烷(180mL)，且在室溫下攪拌懸浮液隔夜。藉由過濾收集固體，用庚烷(30mL)洗滌，且經乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.80-7.75(m,2H),7.26-7.20(m,2H),3.50(七重峰， J =7.0Hz,1H),2.05(s,3H),1.40(d, J =7.0Hz,6H)；MS(DCI) m/z 302(M+H)+。
步驟2：4,6-二氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向氮氣下的含有1-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-3-(丙-2-基)-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(4.5g，14.93mmol)之燒瓶中添加二氯磷酸苯酯(6.30g，29.9mmol)。將反應混合物加熱至180℃且攪拌5小時慢隨後冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋且倒入冰水(50g)中。攪拌所得兩相 混合物十分鐘，且接著另外萃取分離之水層兩次。用10%碳酸氫鈉水溶液(30mL)及鹽水洗滌合併之有機相、乾燥(Na2SO4)、過濾且濃縮。在室溫下藉由乙腈(100mL)將殘餘物製成漿料後隔夜。藉由過濾收集固體，伴以乙腈沖洗，且在真空下乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.19-8.14(m,2H),7.22-7.16(m,2H),3.77(七重峰，J=6.8Hz,1H),2.58(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,6H)；MS(DCI) m/z 338(M+H)+。
步驟3：4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向含4,6-二氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.0g，2.96mmol)及Pd-dppf(Heraeus)(45mg，0.062mmol)之50mL Hast C反應器中添加MeOH(15mL)及NEt3(0.845mL，6.06mmol)。用氬氣接著用一氧化碳沖洗反應器若干次，接著在60℃下在70psi下加熱8小時。濃縮反應混合物且經由二氧化矽(CH2Cl2)過濾。濃縮濾液且再次經由二氧化矽(50% CH2Cl2/庚烷)過濾。濃縮來自此第二管柱之濾液，且將所得固體在1：3 MTBE/庚烷中製成漿料，藉由過濾收集，用額外的1：3溶液沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.26-8.20(m,2H),7.22-7.15(m,2H),4.02(s,3H),3.83(七重峰，J=6.9Hz,1H),2.58(s,3H),1.49(d,J=6.9Hz,6H)；MS(DCI) m/z 362(M+H)+。
步驟4：4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在DMSO(3.0mL)中對4-氯-1-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(543mg，1.5mmol)音波處理。用3M NaOH水溶液(1.0mL，3mmol)處理懸浮液，接著在室溫下攪拌100分鐘且用1M檸檬酸水溶液(3.0mL)淬滅。用1：2 EtOAc/MTBE萃取混合物三次，且用0.5M檸檬酸水溶液洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮且矽膠層析(20% EtOAc，於1：1 CH2Cl2/庚烷中)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.98-7.91(m,2H),7.28-7.22(m,2H),3.87(七重峰，J=6.8Hz,1H),2.94(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,6H)。
1在DowthermTM中在160℃下進行步驟2 48h。
合成酯及製備其之中間物 合成AM101：4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽
步驟1：4-羥基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(CAS：147804-30-6， 200mg，0.94mmol)及甲醇鈉(61mg，1.13mmol)於甲醇(2mL)中之懸浮液置於密封管中且在100℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由乙酸酸化至pH 5-6，用DCM稀釋且用水洗滌。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
步驟2：4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇鹽酸鹽
將4-羥基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(206mg，0.84mmol)溶解於二噁烷(2mL)中。添加含4M HCl之二噁烷(1.05mL，4.2mmol)，且在室溫下攪拌溶液20小時。在減壓下蒸發溶劑標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
合成AMI02：4-[(1,1-二側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)甲基]哌啶-4-醇鹽酸鹽
步驟1：4-[(1,1-二側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(CAS：147804-30-6，150mg，0.7mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(CAS：39093-93-1，380mg，2.8mmol)於乙醇(2mL)中之溶液置於密封管中且在75℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用水洗滌。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析獲得標題化合物，用 DCM/MeOH溶離。
步驟2：4-[(1,1-二側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)甲基]哌啶-4-醇鹽酸鹽
將4-[(1,1-二側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(215mg，0.62mmol)溶解於二噁烷(2mL)中。添加含4M HCl之二噁烷(0.89mL，3.6mmol)，且在室溫下攪拌溶液20小時。在減壓下蒸發溶劑標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
合成AMI03：(2S)-2-氟-N,N-二甲基-2-(4-哌啶基)乙胺鹽酸鹽
步驟1：4-(1-氟-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯
向-20℃下的 N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺((CAS 133745-75-2，347g，1100mmol)及(5 R )-(+)-2,2,3-三甲基-5-苯甲基-4-咪唑啶酮二氯乙酸(CAS 857303-87-8，76g，220mmol)於THF及異丙醇中之懸浮液中添加4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(250g，1100mmol，CAS： 142374-19-4)於THF中之溶液。在10℃下攪拌混合物16h，在-78℃下用己烷稀釋且經由二氧化矽過濾，用己烷接著用NaHCO3飽和水溶液洗滌、乾燥、過濾且濃縮，得到4-(1-氟-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯。
步驟2：4-(1-氟-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯
在10℃下攪拌4-(1-氟-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(10g，40.8mmol)於二氯甲烷(280mL)及乙醇(220mL)中之溶液。接著，添加硼氫化鈉(CAS 16940-66-2，4.0g，105.7mmol，2.6當量)。在10℃下攪拌混合物1小時，用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。有機層經乾燥、過濾且濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯)純化殘餘物，得到4-(1-氟-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯。
步驟3：4-(2-(苯甲基胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯
將三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，5.70g，20.22mmol，1.0當量)添加至0℃下的4-(1-氟-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(5g，20.22mmol)及2,6-二甲基吡啶(CAS 108-48-5，2.166g，20.22mmol，1.0當量)於二氯甲烷中之溶液中。在0℃下攪拌混合物0.5h。在0℃下以含苯甲胺(2.166g，20.22mmol，1.0當量)之二氯甲烷填充分離的圓底燒瓶。接著在0℃下緩慢添加三氟甲磺酸酯溶液。在25℃下攪拌反應混合物12小時，用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取。使有機溶離份濃縮。殘餘物經矽膠層析純化，用丙酮/二氯甲烷溶離，得到4-(2-(苯甲基胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯。
步驟4：4-(2-胺基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯
向4-(2-(苯甲基胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(4.5g， 13.38mmol)於甲醇中的溶液中添加Pd/C，接著在35℃下在氫氣氛圍(45psi)下攪拌溶液12小時。過濾混合物且濃縮，得到4-(2-胺基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯。
步驟5：4-(2-(二甲胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯
向4-(2-胺基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(3.0g，12.18mmol)於甲醇中之混合物中添加三聚甲醛(CAS 30525-89-4，1.828g，60.9mmol，5.0當量)，接著添加三滴乙酸。攪拌反應混合物1小時。添加氰基硼氫化鈉(CAS 25895-60-7，1.148g，18.27mmol，1.5當量)，且攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH)純化殘餘物，獲得4-(2-(二甲胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯。
步驟6：(S)-2-氟-N,N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽
向4-(2-(二甲胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(2g，7.29mmol)於MeOH中的溶液中添加含4N氯化氫之甲醇(10mL，40mmol，5.5當量)，且在室溫下攪拌混合物2小時。接著濃縮溶液，得到(S)-2-氟- N , N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽。
合成AMI04：4-(乙氧基甲基)-4-氟-哌啶
步驟1：4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
在100mL圓底燒瓶中將4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(1g，3.89mmol)與THF(10mL)合併。將溶液冷卻至-78℃，且經由注射器緩慢添加六甲基二矽烷胺化鈉(6mL之1M THF溶液，6.00mmol)。在60 min之後，添加含 N-氟- N -(苯磺醯基)苯磺醯胺(2g，6.34mmol)之THF(3mL)。在2h之後，添加二氯甲烷/水(1：1，40mL)。用二氯甲烷萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機溶離份、過濾且真空濃縮。
步驟2：4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(1.5g，5.45mmol)於THF(5mL)中之溶液冷卻至0℃，且接著逐滴添加含1M LiAlH4之THF(3.81mL，3.81mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。將水(0.9mL)逐滴添加至反應混合物，接著添加2N NaOH(0.3mL)。再攪拌混合物30分鐘，且接著藉由經矽藻土之過濾移除固體且用EtOAc洗滌。用鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，且於真空中自乙腈濃縮若干次以移除水，獲得4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
步驟3：4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
首先用氫化鈉(6.17g，154mmol)DMF(500mL)處理4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30g，129mmol)，且接著在室溫下添加碘乙烷(24.07g，154mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12h。用H2O洗滌混合物且用EtOAc萃取，且接著用H2O及鹽水洗滌合併之有機相。有機溶離份經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮，得到4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(26.9g，103mmol，80%純度)。
步驟4：4-(乙氧基甲基)-4-氟-哌啶
藉由在0℃下添加含HCl之乙酸乙酯溶液使4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(26.9g，103mmol)於乙酸乙酯(200mL)中之混合物變酸。接著使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌3h。在真空下濃縮反應混合物以產生呈鹽酸鹽形式之4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶(15.27g，95 mmol，92%產率)。
合成AMI05：4-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
步驟1：4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30g，129mmol，如合成AMI04中所描述製備)於DMF(400mL)中之混合物中添加氫化鈉(6.43g，161mmol)。在15分鐘之後，在0℃下添加1-溴-2-甲氧基乙烷(35.7g，257mmol)，且在25℃下攪拌混合物12h。在5℃下用200mL NH4Cl水溶液淬滅混合物。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。在矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10：1至石油醚/EtOAc=2：1)之後，獲得4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.5g，70.4mmol，54.%產率)。
步驟2：4-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
在室溫下藉由含HCl之EtOAc使4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(20g，68.6mmol)於200mL EtOAc中之溶液變酸。在矽膠TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示反應完成之後，濃縮混合物，獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物(15g，65.9mmol，96%產率)。
合成AMI07：4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶
步驟1：4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30g，129 mmol，如合成AMI04中所描述製備)及NaH(3.09g，129mmol)於THF(500mL)中之混合物中添加碘甲烷(41.9g，295mmol)，且接著在25℃下攪拌混合物12h，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機溶離份、過濾且真空濃縮。於矽膠管柱上純化殘餘物，用石油醚/EtOAc=2：1溶離，得到4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25g，101mmol，79%產率)。
步驟2：4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶
在0℃下藉由含HCl之EtOAc使4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25g，101mmol)於EtOAc(300mL)中之混合物變酸，且使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌3h。在真空下濃縮反應混合物以產生呈鹽酸鹽形式之標題化合物(13g，70.8mmol，70.0%產率)。
合成AMI08：3-氟-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
步驟1：3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向3-氟-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25g，107mmol)於THF(300mL)中之混合物中添加NaH(2.57g，107mmol)。在15分鐘之後，在0℃下添加1-溴-2-甲氧基乙烷(29.8g，214mmol)。在25℃下攪拌混合物12h，且接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物添加至矽膠柱，用己烷：乙酸乙酯(2：1)溶離，得到3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(22g，76mmol，70.5%產率)。
步驟2：3-氟-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
在0℃下藉由含HCl之EtOAc使3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25g，86mmol)於EtOAc(200mL)中之混合物變酸。使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌3h。在真空下將反應混合物濃縮為呈鹽酸鹽形式之標題化合物(15g，65.9mmol，77%產率)。
合成AMI09：2-(4-羥基-4-哌啶基)乙腈鹽酸鹽
步驟1：4-(氰基甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下將火焰乾燥的圓底燒瓶冷卻至室溫。將1M LiHMDS於THF(1.51mL，3.02mmol，2.0當量)中之溶液引入至燒瓶中且冷卻至-78℃(丙酮/乾冰浴)。接著在氬氣下逐滴添加含無水MeCN(157μL，3.02mmol，2.0當量)之無水THF(5mL)，且在-78℃下攪拌反應混合物45分鐘。此時，逐滴添加1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶酮(300mg，1.51mmol，1.0當量)於無水THF(5mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌反應混合物1h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯，其原樣用於下一步驟中。
步驟2：2-(4-羥基-4-哌啶基)乙腈鹽酸鹽
將4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(226mg，0.94mmol，1當量)溶解於二噁烷(2.5mL)中。添加含4M HCl之二噁烷(1.41mL，1.88mmol，6當量)，且在室溫下攪拌溶液5天。減壓濃縮反應混合物。標 題化合物不經任何進一步純化即按原樣使用。
合成AMI10：4-甲氧基-1,4'-聯哌啶
步驟1：4-甲氧基-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸苯甲酯
向4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯([19099-93-5]，40g，171mmol)及4-甲氧基哌啶([4045-24-3]，24.6g)於二氯甲烷(800mL)中的溶液中添加乙酸(10.8mL，189mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(54.5g，257mmol)。在0℃下攪拌混合物120分鐘。隨後，用K2CO3飽和水溶液洗滌混合物。分離有機相且濃縮以得到殘餘物，其藉由使用CH2Cl2至CH2Cl2/CH3OH(100/0至97/2.5)之梯度溶離的矽膠層析純化，得到標題化合物。
步驟2：4-甲氧基-1,4'-聯哌啶
將4-甲氧基-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(23g，69mmol)溶解於CH3OH(350mL)中。用N2沖洗溶液且添加10% Pd/C(7.3g，6.9mmol)。在施用具有H2之氣球之後，在環境溫度下攪拌混合物隔夜。隨後，經由矽藻土過濾混合物，且濃縮所得濾液，得到標題化合物。
合成AMI11：1-哌啶-1-鎓-4-基哌啶-4-甲腈氯化物
步驟1：4-(4-氰基-1-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下冷卻4-氰基哌啶([4395-98-6]，500mg，4.5mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯([79099-07-3]，900mg，4.5mmol)及AcOH(0.27mL)於DCM(66mL)中之懸浮液。隨後，分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60-7]，955mg，4.5mmol)。在隔夜攪拌之後，用60mL水連同1N檸檬酸溶液稀釋反應物以使pH降至3-4。分離有機層且丟棄。隨後，藉由NaHCO3飽和水溶液使水層達到中性pH。在藉由DCM萃取之後，濃縮有機相，得到標題化合物。
步驟2：1-哌啶-1-鎓-4-基哌啶-4-甲腈氯化物
將4-(4-氰基-1-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(662mg，2.26mmol)溶解於DCM中且添加三氟乙酸([76-05-1]，0.93mL)。在攪拌隔夜之後，將混合物濃縮至乾燥。將獲得之殘餘物懸浮於含4N HCl之二噁烷中。添加乙醇得到懸浮液，過濾該懸浮液得到呈沈澱形式之標題化合物。
合成ALC02：(2R)-2-氟-2-四氫哌喃-4-基-乙醇
步驟1：(2R)-2-氟-2-四氫哌喃-4-基-乙醛
在-20℃下向(R)-5-苯甲基-2,2,3-三甲基咪唑啶-4-酮二氯乙酸鹽(CAS 857303-87-8，2.71g，7.80mmol，0.2當量)及 N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯 胺(CAS 133745-75-2，12.30g，39mmol，1.0當量)於THF(200mL)及異丙醇(25mL)中之混合物中緩慢添加2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醛(5g，39mmol，CAS 65626-23-5)於THF(25mL)中之溶液。在-20℃下攪拌混合物12小時，接著用己烷(800mL)稀釋，冷卻至-78℃且經由二氧化矽過濾，用己烷洗滌。濃縮濾液，得到(R)-2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醛。
步驟2：(2R)-2-氟-2-四氫哌喃-4-基-乙醇
向( R )-2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醛(4g，27.4mmol)於二氯甲烷(48mL)及乙醇(40mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(CAS 16940-66-2，2.59g，68.4mmol，2.5當量)。在25℃下攪拌混合物12小時，接著用水稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層經乾燥、過濾、濃縮且藉由層析(石油醚、乙醇化物)純化，得到(2 R )-2-氟-2-四氫哌喃-4-基-乙醇。
合成ALC03：1-[4-氟-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙酮
步驟1：4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(159635-49-1，50g，253mmol)及三氫氟化三乙胺(102g，634mmol)於二氯甲烷(1L)中之混合物中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(67.7g，380mmol)。在15min之後，繼續在20℃下攪拌3h。接著將混合物倒入冰水中，經28%氮水溶液中和且用二氯甲烷萃取。用約0.1N HCl及5%碳酸氫鈉水溶液洗滌經合併之萃取物，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(60.1g，203mmol，80%產率)。
步驟2：4-(乙醯氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(50g，169mmol)及碘化鉀(7.01g，42.2mmol)於二甲基甲醯胺(1.5L)中之混合物中添加乙酸鉀(249g，2532mmol)。在120-140℃下攪拌混合物12h，接著冷卻，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用己烷：乙酸乙酯溶離，得到4-(乙醯氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(42g，153mmol，90%產率)。
步驟3：乙酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯鹽酸鹽
在0℃下向4-(乙醯氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(50g，182mmol)於乙酸乙酯(400mL)中之混合物中添加HCl溶液(1L)。使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮反應混合物，且用二氯甲烷洗滌殘餘物。接著藉由過濾收集沈澱以獲得乙酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯鹽酸鹽(33g，156mmol，86%產率)。
步驟4：乙酸(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲酯
在0℃下向乙酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯鹽酸鹽(30g，142mmol)及三乙胺(59.3mL，425mmol)於二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加乙醯氯(16.69g，213mmol)。在20℃下攪拌混合物隔夜，接著用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。濃縮二氯甲烷層，得到粗乙酸(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲酯(21g，97mmol，68.2%產率)。
步驟5：1-[4-氟-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙酮
在0℃下將乙酸(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲酯(30.8g，142mmol)溶解於3：1THF：水(400mL)中，且接著一次性添加氫氧化鋰(6.80g，284mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。將混合物倒入乙酸乙酯及水中，振盪且分離該等層。用乙酸乙酯萃取水層。合併乙酸乙酯萃取物，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。用CH2Cl2及環己烷將殘餘物滴定，獲得1-[4-氟-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙酮(19g，108mmol，76%產率)。
或者，可藉由用乙酸酐處理市售(4-氟哌啶-4-基)甲醇(CAS：949100-11-2)獲得1-[4-氟-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙酮。
合成ALC04：2-[異丙基(氧雜環丁-3-基)胺基]乙醇
可藉由(異丙基胺基)乙醇(CAS：109-56-8)與1當量3-氧雜環丁酮(CAS：6704-31-0)在如異丙醇或THF之溶劑中，在如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑的情況下之反應，接著蒸餾獲得2-[異丙基(氧雜環丁-3-基)胺基]乙醇。
合成ALC05：2-(-3-基氧基)乙醇
步驟1：3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)氧雜環丁烷
在室溫下向氧雜環丁-3-醇(1.92g，25.9mmol)及((2-溴乙氧基)甲基)苯(6.13g，28.5mmol，1.1當量)於二噁烷(15mL)中的溶液中逐滴添加含 1.0M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之THF(31.1mL，31.1mmol，1.2當量)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。連同碘化鈉添加DMF(20mL)，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著在70℃下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。用鹽水洗滌有機層兩次，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷及乙酸乙酯)純化殘餘物，得到3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)氧雜環丁烷。
步驟2：2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇
向50mL耐壓瓶中的3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)氧雜環丁烷(1.40g，6.72mmol)於THF(28mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(0.178g，0.645mmol)，且在氫氣氛圍下攪拌混合物4h。反應混合物濾出催化劑及固體，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯及二氯甲烷之混合物溶離，得到標題化合物。
合成中間物BF01：三氟化{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}硼酸鉀
將4-(甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽([916317-00-5]，1.0g，6.03mmol)、溴甲基三氟硼酸鉀(1.21g，6.03mmol)、KHCO3(1.2g，12.1mmol)及KI(100mg，0.6mmol)在N2下在無水THF(8mL)中在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於無水丙酮中且過濾。用乙醚處理濾液，且藉由過濾收集所得沈澱且乾燥，獲得標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
合成BOR1：1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲腈
步驟1：1-(5-溴-2-吡啶基)哌啶-4-甲腈
在室溫下向5-溴-2-氟吡啶(CAS：766-11-0，15g，85mmol)及4-氰 基哌啶(CAS：4395-98-6，14.1g，128mmol)於DMSO(100mL)中的溶液中添加碳酸鉀(35.3g，256mmol)。在100℃下加熱反應混合物6小時且冷卻至室溫。添加水(200mL)，且藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在40℃下在減壓下乾燥。
步驟2：1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲腈
在100℃下在氮氣流下乾燥圓底燒瓶中的乙酸鉀(13.6g，138mmol)。使固體在氮氣下冷卻至室溫。添加無水二噁烷(250mL)，且將氮氣鼓泡通過懸浮液30分鐘。連續添加乙酸鈀(II)(760mg，3.4mmol)、Sphos(CAS：657408-07-6，3.5g，8.5mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(CAS：73183-34-3，25.8g，101.2mmol)及來自步驟1之化合物(15g，56.4mmol)，且再在室溫下鼓泡氮氣1小時。在60℃下加熱反應混合物28小時，且接著冷卻至室溫。過濾沈澱且用乙酸乙酯(250mL)洗滌。用水(2×250mL)洗滌有機相兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在環己烷中攪拌殘餘物，且過濾沈澱以產生標題化合物。
方法K：頻哪醇酯合成
A=CH或N
LG=F、Cl、Br、I
步驟1：SNAr
將鹵化衍生物(1當量)、胺(1.1當量)及DIPEA(1.1至2.1當量)於乙腈中之溶液在80℃下加熱4小時。可經18至22小時之時段添加胺(0.5至1.1當量)及DIPEA(1至2.1當量)一或兩次。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用水洗滌。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，得到經取代產物。
步驟2：硼基化作用
在80℃下在氬氣流下乾燥密封管中的乙酸鉀(1.5當量)。使固體冷卻至室溫。添加二噁烷，且將氮氣鼓泡通過懸浮液15分鐘。連續添加乙酸鈀(II)(0.05當量)、Sphos(CAS：657408-07-6，0.13當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(CAS：73183-34-3，1.2當量)及來自前一步驟之化合物(1當量)，且再在室溫下鼓泡氮氣1小時。在100℃下加熱反應混合物20小時且接著冷卻至室溫。過濾沈澱且用乙酸乙酯洗滌。用水洗滌濾液兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。按原樣使用殘餘物或在環己烷中攪拌且藉由過濾收集固體以產生頻哪醇酯。
說明性合成BOR2：1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-3-甲腈
步驟1：1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-甲腈
將5-溴-2-氯嘧啶(CAS：32779-36-5，300mg，1.55當量)、3-氰基 哌啶鹽酸鹽(CAS：828300-57-8，250mg，1.7mmol)及DIPEA(567μL，3.3mmol)於乙腈(3mL)中之溶液在80℃下加熱4小時。再次添加3-氰基哌啶鹽酸鹽(CAS：828300-57-8，125mg，0.85mmol)及DIPEA(567μL，3.3mmol)，且繼續在80℃下攪拌20小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
步驟2：1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-3-甲腈
在80℃下在氬氣流下乾燥密封管中之乙酸鉀(449mg，4.6mmol)。使固體冷卻至室溫。添加二噁烷(13mL)，且將氮氣鼓泡通過懸浮液15分鐘。連續添加乙酸鈀(II)(34mg，0.15mmol)、Sphos(CAS：657408-07-6，156mg，0.4mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(CAS：73183-34-3，928mg，3.6mmol)及來自前一步驟之化合物(1.13g，3.05mmol)，且再在室溫下鼓泡氮氣1小時。在100℃下加熱反應混合物20小時且接著冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱且用乙酸乙酯洗滌。用水洗滌有機相兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經任何進一步純化即按原樣使用。
方法I1-I35：合成酯 方法I1：亞烷基丙酮酸酯及胺基吡唑之環化
A為N或CH
A'為Re或L1-G3C，如發明內容中所述
將含亞烷基丙酮酸鹽(1至1.5當量)及胺基吡唑(1至1.5當量)之乙酸或DMF在空氣中在室溫至回流範圍內之溫度下攪拌1h至若干天。或者，在微波照射下在150℃下加熱反應混合物20分鐘至2h，接著在空氣中在開口燒瓶中在室溫至90℃範圍內之溫度下攪拌1h至若干天或在真空中移除溶劑，在乙醇中稀釋殘餘物且在回流下攪拌1h至若干天。接著在真空中移除揮發物，獲得標題化合物，其按原樣使用或者藉由用有機溶劑稀釋而處理，用鹼性水溶液及鹽水連續洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮且按原樣使用或藉由沈澱、藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析進一步純化。
或者，可在80至100℃下經8至24小時加熱含亞烷基丙酮酸鹽(1當量)及胺基吡唑(1當量)之 N-甲基吡咯啶酮。隨後，將反應混合物冷卻至室溫且添加鹼，如Cs2CO3(2-6當量)。空氣流通地攪拌所得混合物直至觀測到 完全氧化。
說明性合成E018：4-(4-氰基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶基-5'-基)-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將亞烷基丙酮酸鹽ALP09(47.1g，150.5mmol)及胺基吡唑AMP29(30g，140.7mmol)溶解於裝備有冷凝器之開口圓底燒瓶中之乙酸(240mL)中。在80℃下加熱溶液40小時且接著冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，且用DCM(400mL)稀釋粗殘餘物。用Na2CO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液連續洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用二氯甲烷/乙酸乙酯溶離。在甲醇中攪拌固體10分鐘，過濾且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
說明性合成E425：1-環己基-4-(4-甲醯基苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將ALP36(116mg，0.5mmol)及AMP95(112mg，0.5mmol)於 N- 甲基吡咯啶(2mL)中之溶液在100℃下在密封管中加熱20小時。在真空中移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)溶離，得到標題化合物。
說明性合成E505：4-(4-溴苯基)-1-環己基-3-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將含5-胺基-1-環己基-1H-吡唑-3-醇([436088-86-7]，5.54g，30.5mmol)及(E)-甲基-4-(4-溴苯基)-2-側氧基丁-3-烯酸酯([608128-34-3]，8.22g，30.5mmol)之NMP(60mL)在90℃下加熱隔夜。隨後，將反應混合物冷卻至室溫且添加Cs2CO3(30g，91.6mmol)。空氣流通地攪拌所得混合物直至觀測到完全氧化為標題化合物。獲得之溶液按原樣用於烷基化。
方法I2：鈴木偶合(Suzuki coupling)
方法I2A：
將氬氣鼓泡通過室溫下的鹵化衍生物(1當量)、酸或酯(1.3當量)、乙酸鈀(II)(0.05當量)、Sphos(CAS：657408-07-6，0.12當量)及磷酸三鉀(CAS：7778-53-2，3當量)於二噁烷/水中之懸浮液15分鐘。在100℃下加熱 反應混合物30分鐘至1h且接著冷卻至室溫。過濾混合物，且將濾液在真空中濃縮或用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在藉由急驟管柱層析純化之後獲得偶合化合物。
說明性合成E252：4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-異丙基-1-(間甲苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
持續15分鐘將氬氣鼓泡至室溫下的HP01(30mg，0.1mmol)、BOR1(39mg，0.12mmol)、乙酸鈀(II)(1.1mg，0.005mmol)、Sphos(CAS：657408-07-6，5mg，0.01mmol)及磷酸三鉀(CAS：7778-53-2，60mg，0.29mmol)於二噁烷/水(0.7mL/0.2mL)中之懸浮液中。在100℃下加熱反應混合物1h且接著冷卻至室溫。過濾混合物；用乙酸乙酯稀釋濾液且用水及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。在藉由用正庚烷/乙酸乙酯溶離之急驟管柱層析純化之後獲得標題化合物。
方法I2B：
持續15分鐘將氮氣鼓泡至室溫下的鹵化衍生物(1當量)、酸或酯(1.3至1.5當量)、Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS：95464-05-4，0.1當量)及碳酸鉀(1.5當量)於二噁烷/水中之懸浮液中。將反應混合物在80℃至110℃範圍內之溫度下加熱2至20小時，且冷卻至室溫。過濾混合物，且將濾液在真 空中濃縮且藉由急驟管柱層析純化或藉由用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌而處理。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在藉由急驟管柱層析純化之後獲得偶合化合物或按原樣用於下一步驟。
說明性合成E308：1-環己基-4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
持續15分鐘將氮氣鼓泡至室溫下的HP04(50mg，0.14mmol)、1,3-二甲基吡唑-4-酸頻哪醇酯(CAS：1046832-21-6，41mg，0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS：95464-05-4，12mg，0.014mmol)及碳酸鉀(30mg，0.21mmol)於二噁烷/水(1mL/0.3mL)中之懸浮液中。在110℃下加熱反應混合物2小時，且冷卻至室溫。過濾混合物且在真空中濃縮。在藉由用正庚烷/乙酸乙酯溶離之急驟管柱層析純化之後獲得標題化合物。
方法I3：胺之親核取代
LG=Cl、OTf
將密封管或圓底燒瓶中的氯化物或三氟甲磺酸酯吡唑并吡啶中間物(1.0當量)、游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1至10當量)及DIPEA(1至15當量)於無水乙腈及DMSO中之混合物在50至130℃範圍內之溫度下加熱1h至若 干天(至多8天)。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除揮發物。藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物以獲得標題化合物，或者分配於二氯甲烷或乙酸乙酯與水之間。接著分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，且將所得粗混合物按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化以獲得標題化合物。
說明性合成E092：1-(4-氟苯基)-3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將HP05(6.71g，19.29mmol，1.0當量)、4-(甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(CAS 916317-00-5，6.39g，38.58mmol，2當量)及DIPEA(10.1mL，57.88mmol，3當量)於無水DMSO(65mL)中之混合物在100℃下加熱20h。將反應混合物冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯(300mL)與水及NaCl飽和溶液之1：1混合物(300mL)之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯(150mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗混合物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，獲得標題化合物。
方法I4：Chan-Lam偶合
向室溫下的1 H -吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯中間物(1.0當量)於二氯甲烷中之溶液中添加芳基酸(2.0至3.0當量)、乙酸銅(II)(CAS 142-71-2，1.5當量)及吡啶(4.0當量)。在室溫下在空氣中攪拌反應混合物1h至48h。接著在矽藻土墊上過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
說明性合成E111：1-(2-氟-4-吡啶基)-3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
向室溫下的3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(E109，70mg，0.20mmol，1.0當量)於二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加(2-氟吡啶-4-基)酸(CAS：401815-98-3，56mg，0.40mmol，2.0當量)、乙酸銅(II)(CAS 142-71-2，54mg，0.30mmol，1.5當量)及吡啶(64μL，0.80mmol，4.0當量)。在室溫下在空氣下攪拌反應混合物隔夜。在矽藻土墊上過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯：100/0至70/30)純化所得殘餘物，得到標題化合物。
方法I5：親核取代
A為CH或N
LG1及LG2獨立地為F、Cl或Br
在氮氣氛圍下在0℃下向1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯中間物(1.0當量)於無水DMF或THF中的溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中，1.2當量至1.5當量)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。接著添加芳族鹵化物(2.0當量)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且用AcOH酸化至pH 5。分離兩種相。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。
說明性合成E133：1-(6-溴-2-吡啶基)-3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下在0℃下向3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(E109，245mg，0.71mmol，1.0當量)於無水DMF(3mL)中的溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中，34mg，0.85mmol，1.2當量)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。接著添加2-溴-6-氟吡啶(CAS 144100-07-2，250mg，1.42mmol，2.0當量)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且用AcOH酸化至pH 5。分離兩種相。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。
方法I6：烷基化
在氮氣氛圍下向3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E148(1.0當量)於無水DMF中之懸浮液中添加碳酸鉀(1.2當量)，接著添加烷基溴(1.1當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加碳酸銫(1.2當量)及碘化鉀(0.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24h。混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗混合物，獲得標題化合物。
說明性合成E154：1-(環丁基甲基)-3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下向3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E148(100mg，0.28mmol，1.0當量)於無水DMF(2mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(47mg，0.34mmol，1.2當量)且接著添加(溴甲基)環丁烷(CAS：17247-58-4，35μL，0.31mmol，1.1當量)。 在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。接著添加碳酸銫(111mg，0.34mmol，1.2當量)及碘化鉀(5mg，0.028mmol，0.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24h。混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至75/25之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗混合物，獲得標題化合物。
方法I7：布赫瓦爾德偶合 說明性合成E157：3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E148(100mg，0.28mmol，1.0當量)於無水甲苯(1mL)中之懸浮液在室溫下經氮氣脫氣(起泡)5分鐘。接著向此懸浮液中添加6-溴-2-甲基-噠嗪-3-酮(CAS 1123169-25-4，58mg，0.31mmol，1.1當量)、碳酸銫(365mg，1.12mmol，4.0當量)、氧雜蒽膦(CAS 161265-03-8，16mg，0.028mmol，0.1當量)及乙酸鈀(II)(CAS 3375-31-3，3mg，0.014mmol，0.05當量)。在室溫下再次用氮氣吹掃混合物10分鐘，接著在回流下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經 MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至0/100之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗混合物，獲得標題化合物。
方法I8：布赫瓦爾德偶合
芳基溴中間物(1.0當量)、XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，1.3當量)於無水甲苯中之懸浮液在室溫下用氬氣脫氣(起泡)15分鐘。添加胺(1.3當量)，且在室溫下用氬氣吹掃混合物2分鐘。在100℃下攪拌反應混合物30分鐘至24小時。在真空中濃縮反應混合物，且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間且在Celpure P65®墊上過濾。用二氯甲烷及水洗滌固體，且分離濾液之兩種相。用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。標題化合物藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化獲自粗混合物。
說明性合成E002：1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將1-(3-溴苯基)-3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E001(60mg，0.115mmol，1.0當量)、XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，9mg，0.011mmol，0.1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，14mg，0.149mmol，1.3當量)於無水甲苯(1.2mL)中之懸浮液在室溫下用氬氣脫氣(起泡)15分鐘。添加氮雜環丁烷(13μL，0.149mmol，1.3當量)，且在室溫下用氬氣吹掃混合物2分鐘。在100℃下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物；殘餘物分配於水與二氯甲烷之間，且接著在Celpure P65®墊上過濾。用二氯甲烷及水洗滌固體，且分離濾液之兩種相。用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至90/10之二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物。將所得固體懸浮於乙醇中，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，獲得標題化合物。
方法I9：酯化
向室溫下的含酸(1當量)之乙醇或甲醇中添加濃硫酸(催化量)。將反應混合物回流1h至若干天(至多8天)。接著將反應混合物冷卻至室溫。過濾所得懸浮液；用乙醇或甲醇洗滌固體且接著在真空中乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)純化粗固體，得到標題化合物。
或者，若在冷卻反應混合物時未形成懸浮液，則在真空中移除溶劑。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且用NaHCO3飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層 析進一步純化。
說明性合成E001 1-(3-溴苯基)-3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下將濃硫酸(0.23mL)添加至AI17(2.56g，4.9mmol)於無水乙醇(64mL)中之懸浮液中。使反應混合物回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且過濾獲得之懸浮液。用乙醇洗滌濾餅且在真空中乾燥。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30)純化固體殘餘物，得到標題化合物。
方法I10：芳基連接子上之布赫瓦爾德偶合
向胺(1.3至2當量)、E010(1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，1.3至3當量)中添加脫氣之無水甲苯。用氬氣吹掃反應混合物，添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1當量)，且再次用氬氣吹掃混合物。在90℃至110℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物1h至24h。冷卻反應混合物且在矽藻土墊上過濾。用有機溶劑洗滌固體，且在真空中濃縮合併之濾液。 藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
說明性合成E011：4-[4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]苯基]-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
向 N,N -二甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽(CAS：935670-07-8，40mg，0.194mmol，1.3當量)、E010(100mg，0.23mmol，1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，57mg，0.598mmol，2.6當量)中添加脫氣之甲苯(2mL)。用氬氣吹掃反應混合物，添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，17mg，0.023mmol，0.1當量)且再次用氬氣吹掃混合物。在100℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻反應混合物且在矽藻土墊上過濾。用甲苯、乙酸乙酯及二氯甲烷洗滌固體，且在真空中濃縮合併之濾液。藉由矽膠急驟層析(二氯甲烷/甲醇98/2)純化殘餘物，獲得標題化合物。
方法I11A：磺醯基衍生物
在冰浴中冷卻胺(1當量)及三乙胺(3.3當量)於DCM中之溶液且添加磺醯氯衍生物(1.1當量)。在0℃至室溫範圍內之溫度下攪拌反應混合物直至完全轉化。用DCM稀釋有機相，用NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。可藉由急驟管柱層 析純化粗樣品以得到標題化合物或按原樣用於下一步驟。
說明性合成E201：3-甲基-4-[4-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)苯基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在冰浴中冷卻E324(44mg，0.1mmol)及三乙胺(46μL，0.33mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液且添加甲烷磺醯氯(9μL，0.11mmol)。在冰浴中攪拌反應混合物20分鐘且接著升溫至室溫後維持2小時。用DCM(10mL)稀釋有機相且用NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液連續洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用DCM及甲醇之梯度溶離，得到標題產物。
方法I11B：醯化
在室溫下向胺(1當量)及三乙胺(2當量)於DCM中的溶液中添加乙醯氯(2當量)。攪拌溶液直至獲得轉化。用DCM稀釋有機相，用NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。可藉由急驟管柱層析純化粗樣品以得到標題化合物或按原樣用於下一步驟。
說明性合成E204：1-(1-乙醯基-4-哌啶基)-3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下向E325(70mg，0.15mmol)及三乙胺(21μL，0.3mmol)於DCM(1.5mL)中的溶液中添加乙醯氯(21μL，0.3mmol)。攪拌溶液3小時。用DCM稀釋溶液，用NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用DCM及甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
合成E176：4-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在室溫下向含E177(0.1g，0.23mmol，1當量)之無水二氯甲烷(2mL)中添加乙醯氯(CAS 75-36-5，19μL，0.28mmol，1.2當量)，接著添加三乙胺(47μL，0.345mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水 相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑系統：100/0至0/100之庚烷/乙酸乙酯)，獲得標題化合物。
合成E178：1-(4-氟苯基)-3-異丙基-4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在室溫下向含E177(0.1g，0.23mmol，1當量)之無水二氯甲烷(2mL)中添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，19μL，0.28mmol，1.2當量)，接著添加三乙胺(47μL，0.345mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑系統：100/0至50/50之庚烷/乙酸乙酯)，獲得標題化合物。
合成E042：4-(4-乙醯胺基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-3-(1-甲氧基羰基氮雜環丁-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下向E043(65mg，0.13mmol，1當量)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol，2.0當量)及4-(二甲胺基)吡啶(CAS 1122-58-3，3mg，0.026，0.2當量)。將反應混合物冷卻至0℃且添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，0.010mL，0.13mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物45min，接著分配於二氯甲烷與水之間。分離有機相，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化殘餘物，得到標題化合物。
合成E129：3-環丁基-4-(1-甲氧基羰基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在0℃下向含E130(31mg，0.073mmol，1當量)之無水二氯甲烷(0.5mL)中添加三乙胺(31μL，0.219mmol，3當量)，接著添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，7μL，0.088mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯 甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，100/0至98/2之梯度)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
合成E132：4-(1-乙醯基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在0℃下向含E130(31mg，0.073mmol，1當量)之無水二氯甲烷(2mL)中添加(31μL，0.219mmol，3當量)，接著添加乙醯氯(CAS 75-36-5，5μL，0.088mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，100/0至96/4之梯度)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
方法I12：親核取代
LG=F、Cl
A=CH、N
向中間物酯(1.0當量)於無水DMSO中的溶液中添加胺(2.0至3.0當量)及K2CO3(3.0當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
說明性合成E110：3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-(2-吡咯啶-1-基-4-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
向1-(2-氟-4-吡啶基)-3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E111(50mg，0.11mmol，1.0當量)於無水DMSO(1mL)中的溶液中添加吡咯啶(18μL，0.22mmol，2.0當量)及K2CO3(46mg，0.33mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至40/60)純化粗殘餘物，獲得標題化合物。
方法I13：吡唑之O-烷基化
以中間物E153(1.0當量)、烷基碘(3至5.7當量)及碳酸銫(3至5.7當量)填充密封小瓶。添加NMP，且密封小瓶。在130℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。
說明性合成E152：3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基]-4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
以中間物E153(110mg，0.23mmol)、 N -Boc-4-碘-哌啶(CAS：301673-14-3，410mg，1.32mmol，5.7當量)及碳酸銫(430mg，1.32mmol，5.7當量)填充密封小瓶。添加NMP(2.9mL)，且密封小瓶。在130℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有 機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至2：1之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物。
方法I14：光延反應
在氮氣氛圍下向中間物酚HP(1當量)、四氫哌喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，1.5至2.0當量)及三苯基膦(CAS：603-35-0，1.5當量)於四氫呋喃中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(CAS：2446-83-5，0.606mL，3.075mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1至3h。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)純化所得粗樣品以產生標題化合物。
說明性合成：E183 1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-異丙基-4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下向HP06(820mg，2.05mmol)、四氫哌喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，477mg，4.1mmol，2.0當量)及三苯基膦(CAS： 603-35-0，806mg，3.075mmol，1.5當量)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(CAS：2446-83-5，0.606mL，3.075mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠管柱層析純化粗樣品，用90/10至1/1之正庚烷/乙酸乙酯溶離以產生標題化合物。
方法I15：二甲氧基苯甲基移除
將三氟乙酸或二氯甲烷及三氟乙酸之混合物添加至(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶化合物中。在室溫下攪拌反應混合物幾小時。接著將標題化合物藉由乙醚中之沈澱直接或在移除揮發物之後自反應混合物分離且按原樣使用或溶解於二氯甲烷中且用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離各相且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠層析進一步純化。
或者，在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離各相且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，其按原樣使用或藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化。
說明性合成化合物E055：3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將三氟乙酸(4.24mL，55.4mmol，71當量)添加至化合物E056(424mg，0.78mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將乙醚(20mL)添加至反應混合物，將其劇烈攪拌5分鐘。過濾所得懸浮液，且用乙醚洗滌濾餅。固體分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和溶液之間且劇烈攪拌。過濾懸浮液，且用二氯甲烷洗滌固體。分離濾液之兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮以產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。
方法I16：烏爾曼偶合(Ullmann coupling) 合成E171：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將反- N,N' -二甲基-1,2-環己烷(CAS：67579-81-1，0.002mL，0.01mmol，0.15當量)及1-氟-4-碘苯(CAS：352-34-1，0.007mL，0.06mmol，0.7當量)於甲苯(2mL)中之脫氣溶液添加至E172(30mg，0.08mmol)、K3PO4(35mg，0.167mmol，2.0當量)及CuI(1mg，0.005 mmol，0.07當量)之混合物中。密封小瓶且在110℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯：100/0/0至0/70/30)純化殘餘物，得到標題化合物。
方法I17：吡唑之O-烷基化 合成化合物E090：3-異丙氧基-4-(4-N-嗎啉基苯基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸異丙酯
向AI15(330mg，0.79mmol)及2-碘丙烷(CAS 75-30-9，0.19mL，1.90mmol，2.4當量)於無水NMP(4mL)中的溶液中添加碳酸銫(775mg，2.38mmol，3.0當量)，且在130℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和溶液之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯：80/20至70/30)純化殘餘物，得到標題化合物。
合成中間物E506：4-(4-溴苯基)-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向含有4-(4-溴苯基)-1-環己基-3-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(30.5mmol，E505)之溶液中添加異丙基溴([75-26-3]，5.73mL，61.1mmol)及Cs2CO3(2.70g，8.28mmol)，且在N2下在60℃下攪拌所得混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(2×)洗滌有機相且濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)純化所獲得之殘餘物，獲得標題化合物。
合成中間物E507：4-(4-溴苯基)-3-(環丁氧基)-1-環己基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向含有4-(4-溴苯基)-1-環己基-3-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(5.52mmol，E505)之溶液中添加環丁基溴([4399-47-7]，1.04mL，11.0mmol)及Cs2CO3(5.40g，11.0mmol)，且在N2下在60℃下攪拌所得混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(2×)洗滌有機相且濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)純化所獲得之殘餘物，獲得標題化合物。
方法I18：烷基化
在室溫下或在100℃下用含鹵化烷基衍生物(1.2至1.5當量)及碳酸鉀(3當量)之DMF對胺(1當量)烷基化20小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及/或NaHCO3飽和水溶液及/或NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，得到標題化合物。
說明性合成E208：1-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將E325(70mg，0.15mmol)、溴乙腈(12μL，0.17mmol)及碳酸鉀(61mg，0.44mmol)於DMF(1mL)中之懸浮液在室溫下攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水、NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液連續洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用DCM及甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
說明性合成E210：4-[4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基]-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將E324(70mg，0.15mmol)、溴乙腈(16μL，0.24mmol)及碳酸鉀(65mg，0.47mmol)於DMF(2mL)中之懸浮液在80℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用乙酸乙酯及正庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
方法I19：NaH烷基化
在氮氣氛圍下在0℃下向對應胺(1.0當量)於無水DMF中的溶液中添加氫化鈉(1.5當量)。在0℃下或在室溫下攪拌所得溶液5至30min，且接著添加碘代甲烷(1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物或加熱至55℃直至完成。接著藉由添加水淬滅混合物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析或藉由製備型HPLC純化粗殘餘物。
說明性合成中間物E218：4-[4-[環丁基(甲基)胺基]苯基]-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下向E337(21mg，0.049mmol，1.0當量)於無水DMF(4.4mL)中的溶液中添加氫化鈉(60%，於油中，3mg，0.074mmol，1.5當量)。在55℃下攪拌所得溶液3min，且接著添加碘代甲烷(4.6μL，0.074mmol，1.5當量)。在55℃下攪拌反應混合物5min，且接著在室溫下攪拌隔夜。藉由添加水淬滅混合物且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。最後藉由矽膠層析(庚烷/EtOAc：100/0至65/35)純化粗殘餘物，獲得標題化合物。
方法I20：胺藉由氫解去除保護基
將對應酯(1.0當量)及Pd/C(10%)於THF/EtOH中之懸浮液氫化直至完成。經Celpure®過濾反應混合物且用DCM及MeOH洗滌，且在真空中濃縮濾液。粗殘餘物接著直接用於下一步驟或藉由矽膠層析或製備型HPLC純化。
說明性合成中間物E328：3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)-1-吡咯啶-3-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將酯E340(180mg，0.30mmol，1.0當量)及Pd/C(10%，18mg)於THF/EtOH(2mL/1mL)中之懸浮液氫化隔夜。經Celpure®過濾反應混合物且用DCM及EOH洗滌，且在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物。
方法I21：第三丁氧基羰基(Boc)去除保護基 方法I21A：三氟乙酸處理
將三氟乙酸(30至33當量)添加至第三丁氧基羰基保護的化合物(1當量)於DCM中之溶液中。在室溫下攪拌溶液直至完全去除保護基。用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
說明性合成E327：3-甲基-1-苯基-4-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將三氟乙酸(470μL，6.1mmol)添加至E339(95mg，0.2mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1.5小時。用DCM(30mL)稀釋反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
方法I21B：鹽酸處理
將第三丁氧基羰基保護的化合物(1當量)溶解於二噁烷中。添加含4M HCl之二噁烷(4當量至8當量)，且在室溫下攪拌溶液直至完全去除保護 基。在減壓下濃縮溶劑，得到標題化合物。溶液亦可藉由用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液洗滌而處理。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
說明性合成E332：4-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-異丙基-1-(間甲苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將E264(58mg，0.11mmol)溶解於二噁烷(2mL)中。添加含4M HCl之二噁烷(110μL，0.44mmol)，且在室溫下攪拌溶液18小時。用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
方法I22：布赫瓦爾德偶合
向胺或醯胺(1至1.2當量)、鹵化支架(1當量)及碳酸銫(1.5當量)中添加脫氣之二噁烷。用氬氣吹掃反應混合物，添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(CAS：51364-51-3，0.05當量)或乙酸鈀(II)(0.05當量)及氧雜蒽膦 (CAS：161265-03-8，0.75至0.2當量)，且再次用氬氣吹掃混合物。在100℃至110℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物30分鐘至1.5小時。冷卻反應混合物且經矽藻土墊過濾。用有機溶劑洗滌固體，且在真空中濃縮合併之濾液。或者，粗樣品可倒入水中且用乙酸乙酯萃取。用NaCl飽和水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得偶合化合物。
說明性合成中間物E322：1-(4-氟苯基)-3-異丙基-4-(四氫哌喃-4-羰基胺基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向四氫哌喃-4-甲醯胺(CAS 344329-76-6，45mg，0.34mmol)、HP05(100mg，0.29mmol)及碳酸銫(140mg，0.43mmol)中添加脫氣之二噁烷(1mL)。用氬氣吹掃反應混合物，添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(CAS：51364-51-3，3mg，0.01mmol)及氧雜蒽膦(CAS：161265-03-8，12mg，0.02mmol))，且再次用氬氣吹掃混合物。在100℃下加熱反應混合物30分鐘，冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮合併之濾液。藉由急驟管柱層析純化所得殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，獲得標題化合物。
方法I23：通用氧化方法
在室溫下向乙醇(1當量)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加戴斯馬丁(Dess Martin)高碘烷(1至2當量)。在0.5至2小時之後，用二氯甲烷稀釋反應混合物。添加20% Na2S2O3於水中之溶液及NaHCO3飽和水溶液(1：1)且繼續攪拌30分鐘。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。化合物可按原樣使用或藉由急驟管柱層析純化。
合成化合物E353：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在室溫下向E352(3.6g，8.6mmol)於二氯甲烷(40mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4g，9.4mmol)。30分鐘後，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物。添加20% Na2S2O3水溶液及NaHCO3飽和水溶液(1：1，50mL)，且繼續攪拌30分鐘。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
方法I24：胺偶合
在室溫下向羧酸(1當量)、胺(4當量)及4-(二甲胺基)吡啶([1122-58-3]，2當量)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加EDC˙HCl([25952-538]，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經急驟管柱層析純化，用乙酸乙酯/正庚烷及/或DCM/MeOH溶離以產生所需化合物。
說明性合成E439：4-{4-[5-(第三丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羰基]苯基}-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下向E438(30mg，62μmol)、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯([141449-85-6]，52mg，248μmol)及4-(二甲胺基)吡啶([1122-58-3]，17mg，124μmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌溶液中添加EDC˙HCl([25952-538]，18mg，74μmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離以產生標題化合物。
合成E441：1-環己基-4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下向E438(40mg，89μmol)、 N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽([935670-07-8]，49mg，358μmol)、三乙胺(50μL，358μmol)及4-(二甲胺基)吡啶([1122-58-3]，24mg，196μmol)於二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中添加EDC˙HCl([25952-538]，24mg，125μmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(1/0/0至0/8/2)溶離以產生標題化合物。
方法I25：第三丁氧基羰基(Boc)去除保護基
向0℃下的Boc保護的胺(1當量)於二氯甲烷中的溶液中添加TFA(76-05-1，7當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在用DCM稀釋之後，用K2CO3溶液萃取混合物。濃縮獲得之有機相，得到所需產物，其按原樣使用。
方法I26：還原胺化以安置環丙基
胺(1當量)與(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷([27374-25-0]，2當 量)、AcOH(1.6當量)及NaBH3CN(1.5當量)在THF/MeOH混合物(1/1)中混合。所得混合物在50℃下攪拌隔夜。在將混合物冷卻至室溫之後，藉由添加水來淬滅反應物。隨後，添加1M NaOH溶液，且再攪拌混合物15分鐘。在用DCM稀釋之後，分離有機層，乾燥且濃縮，得到標題化合物。
說明性合成化合物E465：3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(200mg，0.41mmol，E496)與(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷([27374-25-0]，163μL，0.81mmol)、AcOH(26μL，0.65mmol)及氰基硼氫化鈉([25895-60-7]，38mg，0.61mmol)在THF/MeOH混合物(1/1，1mL)中混合。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。在將混合物冷卻至室溫之後，藉由添加水來淬滅反應物。隨後，添加1M NaOH溶液，且再攪拌混合物15分鐘。在用DCM稀釋之後，分離有機層，乾燥且濃縮，得到標題化合物。
方法I27：胺烷基化
胺(1當量)與1-溴-2-甲氧基乙烷([6482-24-2]，1.1當量)及K2CO3(2當量)在MeCN中混合。在回流下在50℃下加熱所得混合物隔夜。在冷卻之後，將混合物按原樣用於下一步驟。
方法I28：胺基羰基化
A為CH或N
在巴爾反應器中，將芳基溴(1當量)與胺(2當量)、Et3N(4當量)及氧雜蒽膦Pd G3(0.03當量)在二噁烷中混合。施加5巴CO壓力且在100℃下加熱混合物隔夜。濃縮得到再溶解於DCM中之殘餘物。加水萃取得到有機相，其經濃縮得到按原樣用於下一步驟中之殘餘物。
說明性合成化合物E474：1-環己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
巴爾反應器裝載有E506(0.50mmol，250mg)、1-甲基哌嗪二鹽酸鹽([34352-59-5]，1.0mmol，173mg)及[(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)](0.015mmol，14mg)。抽空反應器且用N2回填，添加Et3N(4.0當量，2.0mmol，279μL)及1,4-二噁烷(無水，8mL/mmol，4mL)，且在CO氛圍(5巴)下將反應混合物加熱至100℃後維持隔夜。在真空中濃縮反應混合物，且殘餘物分配 於H2O與二氯甲烷之間。乾燥有機相且真空濃縮，得到標題化合物，其按原樣用於下一步驟中。
方法I29：芳基連接子上之替代性布赫瓦爾德偶合
管裝載有芳基溴(1當量)。胺(1.2當量)連同(RuPhos)鈀(II)氯化苯乙胺(1：1 MTBE溶劑合物，0.1當量)、NaOtBu(1.2當量)添加於二噁烷中。將所得懸浮液置於N2氛圍下且在100℃下攪拌。隨後，用水稀釋混合物且用1N檸檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取得到粗產物，其按原樣使用或藉由層析純化。在此方法期間，有可能發生酯部分水解為對應酸。
說明性合成化合物E502：1-環己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
管裝載有E506(100mg，0.21mmol)。1-甲基哌嗪([109-01-3]，28μL，0.25mmol)連同(RuPhos)鈀(II)氯化苯乙胺(1：1 MTBE溶劑合物，17mg，0.02mmol)及NaOtBu(25mg，0.25mmol)添加於二噁烷(1mL) 中。將所得懸浮液置於N2氛圍下且在100℃下攪拌。隨後，用水稀釋混合物且用1N檸檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取得到標題化合物，其按原樣使用。觀測到酯部分水解為對應酸。
方法I30：替代性還原胺化
將胺(1當量)、酮(2當量)及AcOH(1.5當量)於DCM中之溶液冷卻至0℃。隨後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60-7]，2當量)，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3溶液稀釋混合物且用DCM萃取。濃縮有機相，得到烷基化胺，其按原樣使用或藉由層析純化。
化合物E469：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧雜環丁-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯之說明性實例
在0℃下冷卻3-環丁基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸甲酯(200mg，0.42mmol，E500)、3-氧雜環丁酮([6704-31-0]，54μL，0.84mmol)及AcOH(36μL)於DCM(3mL)中之溶液。隨後，分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60-7]， 178mg，0.84mmol)且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3溶液稀釋混合物且用DCM萃取。蒸發有機相，得到標題化合物。
方法I31：胺基甲酸酯合成
向胺(1當量)於DCM中的溶液中添加三甲胺(2當量)且接著添加氯甲酸甲酯([79-22-1]，2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3溶液稀釋反應混合物且用DCM萃取。在濃縮之後，獲得胺基甲酸酯，其按原樣使用或藉由層析純化。
化合物E486：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯之說明性實例
向E498(118mg，0.239mmol)於DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(67μL，0.478mmol)且接著添加氯甲酸甲酯(37μL，0.478mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3溶液稀釋反應混合物且用DCM萃取。在濃縮之後，獲得標題化合物，其按原樣使用。
方法I32：使用乙醯氯之醯胺合成
向胺(1當量)於DCM中的溶液中添加三甲胺(2當量)且接著添加乙醯 氯([75-36-5]，2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3溶液稀釋反應混合物，用DCM萃取。在濃縮之後，獲得醯胺，其按原樣使用或藉由層析純化。
化合物E487：4-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯之說明性實例
向E498(118mg，0.239mmol)於DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(67μL，0.478mmol)且接著添加乙醯氯([75-36-5]，0.478mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3溶液稀釋反應物且用DCM萃取。在濃縮之後，獲得標題化合物，其按原樣使用。
方法I33：通用還原胺化方法
將酮(1當量)、胺(1.5至3當量)及三乙胺(1至2當量)於二氯甲烷中之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。添加乙酸(1至2當量)，且繼續在室溫下攪拌30分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1至3當量)，且繼續攪拌20小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。按原樣使用粗樣品或藉由急驟管柱層析純化。
說明性合成E354：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將E353(0.1g，0.24mmol)、2-(甲氧基甲基)嗎啉([156121-15-2]，63mg，0.47mmol)及三乙胺(33μL，0.24mmol)於二氯甲烷(2mL)中之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。添加乙酸(21μL，0.35mmol)，且繼續在室溫下攪拌30分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(76mg，0.35mmol)，且繼續攪拌20小時。用二氯甲烷(3mL)稀釋反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液(2mL)洗滌。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮，得到標題化合物。
方法I34：醛還原胺化
將胺鹽酸鹽或游離鹼(1至2當量)及三乙胺(1至2當量)於1,2-二氯乙烷中之懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。連續添加醛(1當量)、三乙醯氧基硼氫 化鈉(2當量)及乙酸(0.6至4當量)，且繼續在室溫下攪拌20小時。可添加起始試劑直至觀測到完全轉化。用DCM稀釋反應混合物，用NaHCO3飽和水溶液及/或NH4Cl飽和水溶液及磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。按原樣使用殘餘物或藉由急驟管柱層析純化以產生還原胺化之化合物。
說明性合成E426：1-環己基-4-(4-{[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]甲基}苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將3-(二甲胺基)氮雜環丁烷二鹽酸鹽([124668-49-1]，17mg，124μmol)及三乙胺(35μL，248μmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中之懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。連續添加醛E425(54mg，124μmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg，248μmol)及乙酸(29μL，496μmol)，且繼續在室溫下攪拌20小時。用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機相、經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。按原樣使用殘餘物或藉由急驟管柱層析純化，用正庚烷/乙酸乙酯/DCM/McOH(100/0/0/0/0至0/100/0/0及0/0/90/10)溶離以產生標題化合物。
方法I35：藉由烷基-BF 3 鹽之鈴木偶合
LG3為適合於偶合反應之離去基
Gx為-G3B或-G3B-L1-G3C
芳基鹵化物(1當量)連同烷基-BF3鹽(1.5當量)、Pd(dppf)Cl2˙DCM(CAS 95464-05-4，0.05當量)及CS2CO3(3當量)混合於THF/H2O(10/1)之混合物中。將混合物置於N2氛圍下且在80℃下加熱隔夜。濃縮，可能接著層析純化，得到標題化合物。
合成E199：4-(4-疊氮基苯基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將中間物E200(0.5g，1.013mmol，1.0當量)及疊氮化鈉(CAS 26628-22-8，132mg，2.026mmol，2當量)置於密封小瓶中。添加乙醇及水之2：1混合物(2mL)，且用氮氣淨化小瓶。接著添加碘化銅(I)(CAS 7681-65-4，20mg，0.101mmol，0.1當量)、抗壞血酸鈉(CAS 134-03-2，11mg，0.051mmol，0.05當量)及 N,N'-二甲基乙二胺(CAS 110-70-3，45μL，0.405mmol，0.2當量)，且密封小瓶。在微波照射下在80℃下加熱反應混合物45分鐘。在真空中移除揮發物。用乙酸乙酯稀釋所得水性殘餘物。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。
合成E247：3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-羰基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
向酸E330(0.09mmol，30mg，1.0當量)於THF中的溶液中添加哌啶(11μL，0.11mmol，1.2當量)、HATU(42mg，0.11mmol，1.2當量)及DIPEA(19μL，0.11mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌溶液1h，接著藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅且用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。最後藉由矽膠層析(庚烷/EtOAc：100/0至70/30)純化粗殘餘物，獲得標題化合物。
合成E197：4-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
步驟1：4-(1-第三丁氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-異 丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯E198
將4-氯-1-(4-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯HP05(2.0g，5.75mmol，1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.6g，11.5mmol，2.0當量)、K2CO3(2.4g，17.25mmol，3.0當量)及Pd(dppf)2Cl2(939mg，1.15mmol，0.2當量)於無水DMF(15mL)中之懸浮液在室溫下用N2脫氣2分鐘。將反應混合物在回流下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，且將混合物倒入150mL冰水中。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化粗物質，得到E198。
步驟2：4-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將E198(2.44g，4.93mmol，1.0當量)及PtO2(1.2g)於AcOH中之懸浮液氫化隔夜。經Celpure®過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化殘餘物，得到標題化合物。
合成E339：4-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：4-(1-第三丁氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將HP13(167mg，0.53mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(164mg，0.53mmol)、K3PO4(225mg，1.06mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.05mmol)於DME/EtOAc(3mL，2/1)中之懸浮液在室溫下用N2脫氣2分鐘。在110℃下加熱反應混合物2小時且冷卻至室溫。用0.1M HCl(5mL)稀釋溶液且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
步驟2：4-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將來自步驟1之化合物(110mg，0.24mmol，1.0當量)於乙醇/乙酸乙酯混合物(25mL，1/1)中之溶液使用10%鈀/炭濾筒在連續流H-Cube®系統(20巴，室溫，3小時)中氫化。在減壓下移除揮發物以產生標題化合物E339。
合成E330：6-乙氧基羰基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸
步驟1：6-羥基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將5-胺基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，10g，57.7mmol)溶解於AcOH(100mL)中。添加草醯乙酸二乙酯鈉鹽(CAS：40876-98-0，13.4g，63.5mmol)，且將反應混合物回流1.5小時。再次添加草醯乙酸二乙酯鈉鹽(CAS：40876-98-0，1.3g，6.3mmol)，且繼續回流另外30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冷水(300mL)中。過濾沈澱，用水洗滌且風乾20小時以產生標題化合物。
步驟2：3-甲基-1-苯基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲 酸乙酯
在冰浴中冷卻來自步驟1之化合物(13.7g，46mmol)於吡啶(4.1mL，50.7mmol)及乙腈(200mL)中之懸浮液。經30分鐘時段逐滴添加三氟甲磺酸酐(8.5mL，50.7mL)。經20分鐘時段使反應混合物升溫至室溫且添加水(200mL)。過濾沈澱，用水及乙醇洗滌，且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
步驟3：6-氰基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
將來自步驟2之化合物(9.2g，21.4mmol)置於小瓶中且溶解於無水二甲基甲醯胺(40mL)中。添加氰化鋅(2.5g，21.4mmol)，且持續5分鐘將氬氣鼓泡至反應混合物中。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(2.5g，2.1mmol)，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物2小時且接著冷卻至室溫。將粗混合物倒入水中，且過濾沈澱。將固體懸浮於乙酸乙酯中且再次過濾。用NaCl飽和水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮為大致20mL體積。添加正庚烷(100mL)，且過濾沈澱，用正庚烷洗滌且乾燥，得到標題化合物。
步驟4：4-(羥基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
向來自步驟3之化合物(4.9g，15.8mmol)於THF(20mL)中之懸浮液中逐份添加硼氫化鈉(1.2g，31.7mmol)，接著添加乙醇(50mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且用NH4Cl飽和水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取水相，且將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。經矽膠墊純化殘餘物，用DCM及正庚烷溶離，得到標題化合物。
步驟5：4-(羥基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將來自步驟4之化合物(1.32g，5mmol)溶解於二噁烷(10mL)中且添 加6M HCl水溶液(20mL)。將溶液回流20小時且冷卻至室溫。過濾沈澱且用乙醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物，其不經任何進一步純化即按原樣使用。
步驟6：4-(羥基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將來自步驟5之化合物(1.4g，5mmol)溶解於乙醇(60mL)中且添加亞硫醯氯(0.6mL，7.5mmol)。將溶液回流4小時且接著冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物，且藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用DCM及甲醇溶離以產生標題化合物。
步驟7：6-乙氧基羰基-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸
將來自步驟6之化合物(139mg，0.45mmol)溶解於DCM(5mL)中且在室溫下添加戴斯-馬丁高碘烷(227mg，0.54mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。過濾沈澱，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMF(5mL)中且經30分鐘之時段添加Oxone®(2×166mg，1.08mmol)。繼續在室溫下攪拌另外30分鐘，且添加水直至形成沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物E330。
合成E390：3-環丁基-1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯及E391：3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：E390：3-環丁基-1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在密封管中，將E389(110mg，0.23mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-酸頻哪醇酯(72mg，0.34mmol)、K3PO4(146mg，0.69mmol)及Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9]，16mg，23μmol)於二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中之懸浮液在室溫下用N2脫氣2分鐘。在100℃下加熱反應混合物3小時。將混合物冷卻至室溫且接著在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)溶離，得到標題化合物E390。
步驟2：E391：3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將E390(60mg，0.11mmol)及氫氧化鈀/碳(20mg)於乙醇中之懸浮液氫化6小時。經Celpure®過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物E391。
合成E393：3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下向E392(1g，2mmol)於二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(860μL，10mmol)。攪拌反應混合物4小時且倒入NaHCO3飽和水溶液及水之混合物(1：1，10mL)中。用二氯甲烷/異丙醇 (95/5，20mL)萃取水相兩次。將合併之有機相組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色固體狀之標題化合物。
合成E402：3-環丁基-1-(2-羥基吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將E401(75mg，0.12mmol)及氫氧化鈀/碳(10mg)於THF中之懸浮液氫化20小時。經Celpure®過濾反應混合物，其用二氯甲烷/甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物E402。
合成E407：3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：3-環丁基-1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在密封管中，將E406(110mg，0.21mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4- 酸頻哪醇酯(72mg，0.34mmol)、K3PO4(146mg，0.69mmol)及Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9]，16mg，23μmol)於二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中之懸浮液在室溫下用N2脫氣2分鐘。在100℃下加熱反應混合物20小時。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用正庚烷/乙酸乙酯/DCM/MeOH(1/0/0/0至40/40/10/1)溶離，得到標題化合物。
步驟2：3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將3-環丁基-1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(54mg，0.94mmol)及氫氧化鈀/碳(15mg)於乙醇/THF(1：1，10mL)中之懸浮液氫化6小時。經Celpure®過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0/0/0至0/100/0/0及0/0/90/10)溶離，得到標題化合物E407。
合成E413：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
步驟1：4-[1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將4-氯-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯 (HP19，2.0g，5.75mmol，1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 286961-14-6，3.6g，11.5mmol，2.0當量)、K2CO3(2.4g，17.25mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4，939mg，1.15mmol，0.2當量)於無水DMF(15mL)中之懸浮液在室溫下經氮氣脫氣2分鐘。使反應混合物回流20小時。將混合物冷卻至室溫，倒入150mL冰水中且用乙酸乙酯稀釋。分離兩種相，且再次用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
步驟2：4-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將來自步驟1之化合物(2.44g，4.93mmol，1.0當量)及氧化鉑(IV)(CAS 1314-15-4，1.2g)於乙酸(240mL)中之懸浮液在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌20小時。經Celpure® P65過濾反應混合物。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
步驟3：3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將4-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(2.75g，5.4mmol，1當量)溶解於含4M HCl之二噁烷(40mL，162.2mmol，30當量)中，且在室溫下攪拌溶液2小時。減壓濃縮溶劑。將殘餘物溶解於最少甲醇中且倒入乙醚(500mL)中。過濾沈澱，用乙醚洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物 E413。
合成E427及化合物923：4-(4氰基苯基)-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯及4-(4-氰基苯基)-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將ALP37(1g，4.4mmol)及5-胺基-1-環己基-1H-吡唑-3-醇([436088-86-7]，796mg，4.4mmol)於 N-甲基吡咯啶(7mL)中之溶液在90℃下在密封管中加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加碳酸銫(4.3g，13.2mmol)及2-溴丙烷(984μL，8.8mmol)，且將管密封。在90℃下加熱反應混合物2小時且接著在室溫下攪拌20小時。在真空中移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)溶離，得到標題化合物E427及羧酸化合物923。
合成E428：1-(6-溴吡啶-2-基)-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下在室溫下向E393(67mg，0.16mmol)於DMA(3mL) 中的溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中，8mg，0.2mmol)，且攪拌混合物10分鐘。接著添加2-溴-6-氟吡啶([144100-07-2]，56mg，0.32mmol)，且將反應混合物攪拌隔夜。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)溶離，獲得標題化合物。
合成E429：1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
以含AI25(145mg，240μmol)、Pd(dppf)Cl2˙DCM([95464-05-4]，4mg，4.8μmol)及三乙胺(66μL，500μmol)之MeOH(5mL)填充壓力容器。該系統裝載有CO(6巴)且在100℃下加熱1小時。將容器冷卻至室溫，且在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH之混合物(100/0/0至0/90/10)溶離，得到標題化合物。
合成E430：3-環丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在密封管中，將HP02(1g，2.92mmol)、1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-酸頻哪醇酯([680596-79-6]，1.01g，3.8mmol)、K3PO4(1.86g，8.77mmol)、Pd(OAc)2([3375-31-3]，330mg，0.14mmol)及SPhos([657408-07-6]，150mg，0.365mmol)於甲苯(22mL)及水(6mL)中之懸浮液在室溫下用N2脫氣5分鐘。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加額外Pd(OAc)2([3375-31-3]，330mg，0.14mmol)及SPhos([657408-07-6]，150mg，0.365mmol)。在室溫下繼續攪拌20小時。再次添加Pd(OAc)2([3375-31-3]，165mg，0.07mmol)及SPhos([657408-07-6]，75mg，0.18mmol)，且在100℃下加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且過濾。用水及NaCl飽和水溶液連續洗滌濾液。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化粗殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。
合成E431：3-環丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將E430(823mg，1.85mmol)及氫氧化鈀/碳([12135-22-7]，280mg)於THF/MeOH(25mL，2/1)中之懸浮液氫化20小時。經Celpure®過濾反應混合物，其用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物E431。
合成E432：3-環丁基-1-[(3E,5Z)-庚-1,3,5-三烯-4-基]-4-(4-側氧基環己基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將酯E431(732mg，1.64mmol)溶解於DCM中且在室溫下逐滴添加TFA(2.2mL，3體積)。攪拌溶液48小時且接著用DCM稀釋。用NaHCO3飽和水溶液洗滌混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物E432。
合成E438：4-{1-環己基-6-(乙氧基羰基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}苯甲酸
將醛E425(27mg，62μmol)、胺磺酸([226-18-8]，17mg，168μmol)及亞氯酸鈉([7758-19-2]，17mg，188μmol)於THF/水(3.3mL，10/1)中之混合物在室溫下攪拌1小時。用DCM(20mL)稀釋反應混合物且用水(20mL)洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且減壓蒸發。標題化合物按原樣用於下一步驟。
合成E444：1-環己基-4-{4-[(8-甲基-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下將碘甲烷(3μL，48μmol)添加至E443(22mg，40μmol)及碳酸銫(33mg，100μmol)於DMF(2mL)中之攪拌懸浮液中。攪拌反應混合物20小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)溶離，得到標題化合物。
合成E445：4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
步驟1：4-{4-[1-(第三丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-基]苯基}-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
將ALP38(305mg，0.74mmol)及AMP95(575mg，0.77mmol)於 N-甲基吡咯啶(4mL)中之溶液在110℃下在開口容器中加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。
步驟2：4-[4-(4-氰基哌啶-4-基)苯基]-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯。
將三氟乙酸(1mL)添加至來自步驟1之第三丁氧基羰基保護的化合物(230mg，0.37mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液2小時。用甲苯(5mL)稀釋反應混合物且接著在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯、水與磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2)之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。
步驟3：4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下將碘甲烷(2μL，32μmol)添加至來自步驟2之化合物(15mg，29μmol)及碳酸銫(33mg，100μmol)於DMF(2mL)中之攪拌懸浮 液中。攪拌反應混合物2小時。使反應混合物分配於水與DCM之間。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)溶離，得到標題化合物。
合成E509：3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
步驟1：4-[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]嗎啉：
將 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(22.91mL，132mmol)添加至2,4,6-三氯吡啶(12g，65.8mmol)及4-(哌啶-4-基)嗎啉(13.44g，79mmol)於乙腈(120mL)中之懸浮液中。將反應混合物加熱至60℃且攪拌16小時。在冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱。接著自EtOAc沈澱粗固體，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.59(s,2H),3.89-3.79(m, 2H),3.77-3.69(m,4H),2.96(ddd,J=13.3,11.8,2.8Hz,2H),2.60-2.52(m,4H),2.45(tt,J=10.8,3.7Hz,1H),1.95(ddd,J=12.9,3.9,1.9Hz,2H),1.61-1.48(m,2H)；MS(APCI+) m/z 316.2(M+H)+。
步驟2：環丁基{2,6-二氯-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲酮：
在-78℃下向4-[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]嗎啉(7.95g，25.1mmol)於THF(160mL)中之攪拌溶液中以5mL部分添加正丁基鋰(19.2mL，26.9mmol)。在此溫度下攪拌1.5小時之後，快速添加環丁甲醯氯(1.42g，11.9mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘。為了獲得較高轉化率，以相同方式進行連續添加正丁基鋰及環丁甲醯氯。添加1：正丁基鋰(13.0mL，18.2mmol)及環丁甲醯氯(0.97g，8.1mmol)；添加2：正丁基鋰(9.2mL，12.9mmol)及環丁甲醯氯(0.68g，5.6mmol)；添加3：正丁基鋰(6.9mL，9.7mmol)及環丁甲醯氯(0.51g，4.2mmol)；添加4：正丁基鋰(5.7mL，8.0mmol)及環丁甲醯氯(0.41g，3.4mmol)。在完成最後一次添加後，用水(200mL)淬滅過量正丁基鋰，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機溶離份，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由管柱層析(含0-5% 95/5 MeOH/30% NH3水溶液之DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.76(s,1H),3.80-3.65(m,5H),3.50-3.40(m,2H),2.98-2.76(m,2H),2.62-2.50(m,4H),2.50-2.37(m,2H),2.29(tt,J=11.0,3.8Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),2.08-1.93(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.52(dddd,J=14.8,12.8,7.5,3.8Hz,2H)；MS(APCI+) m/z 398.2(M+H)+。
步驟3：6-氯-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶
將肼(35%，於水中，3.10mL，33.9mmol)添加至含環丁基{2,6-二氯-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲酮(4.5g，11.30mmol)之EtOH(32mL)中。將反應混合物加熱至回流後維持14小時。在冷卻至-5℃後，藉由過濾分離沈澱。用冷EtOH沖洗濾餅，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.21(br s,1H),6.45(s,1H),3.94-3.76(m,5H),3.63(d,J=12.4Hz,2H),2.84(td,J=12.4,2.3Hz,2H),2.71-2.59(m,4H),2.58-2.44(m,2H),2.44-2.31(m,3H),2.14-1.97(m,4H),1.85-1.70(m,2H)；MS(APCI+) m/z 376.2(M+H)+。
步驟4：3-環丁基-4-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯：
向600mL巴爾反應器中裝填6-氯-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.4g，9.05mmol)，接著裝填THF(170mL)及MeOH(170mL)。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.739g，0.905mmol)及三乙胺(2.52mL，18.09mmol)，得到懸浮液。用氬氣接著用CO吹掃反應容器，用CO加壓至100psig，且加熱至80℃。在8小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(800mL)稀釋，且過濾。在真空中濃縮濾液，且將殘餘物溶解於CH2Cl2(800mL)中。用NaHCO3飽和水溶液(300mL)洗滌有機混合物，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。將粗殘餘物在EtOAc中製成漿料，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.98(br s,1H),7.37(s,1H),4.08(s,3H),3.96(p,J=8.4Hz,1H),3.83-3.76(m,4H),3.70(d,J=12.3Hz,2H),2.92(t,J=11.8Hz,2H),266(t,J=4.7Hz,4H),2.55(dq,J=11.3,9.0 Hz,2H),2.44-2.31(m,3H),2.15-2.00(m,4H),1.88-1.74(m,2H)；MS(APCI+) m/z 400.3(M+H)+。
方法J1-22：合成羧酸 方法J1：藉由酯之皂化合成羧酸
在室溫下向含中間物酯(1當量)之THF中或THF/甲醇混合物中或二噁烷/水中添加1-2N氫氧化鈉或單水合氫氧化鋰水溶液(1至5當量)。在室溫至70℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物1小時至若干天(至多8天)。在減壓下移除揮發物，且藉由1-2N HCl或乙酸水溶液使所得混合物酸化。若獲得可過濾懸浮液，則藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥乙獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠急驟層析進一步純化。在其他情況下，混合物分配於水與二氯甲烷或乙酸乙酯之間。分離兩種相，且藉由二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠急驟層析進一步純化。
說明性合成化合物182：4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-苯 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物E018(30.7g，60.3mmol)溶解於THF/甲醇之混合物(1/1；1L)中，且在室溫下添加含2N氫氧化鈉(109mL，218mmol)之水。攪拌溶液1小時。在減壓下移除揮發物，且用水稀釋所得混合物(300mL)。用2N HCl水溶液(110mL)使水相酸化，且過濾沈澱，用水洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。
方法J1A：藉由酯之皂化合成羧酸
在室溫下向含酯中間物(1當量)之THF或乙醇或甲醇或所引用之溶劑之混合物中添加1N或2N氫氧化鈉1水溶液(1至10當量)。在室溫下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。可添加氫氧化鈉以使得起始酯完全轉化。在減壓下移除揮發物，且用1N或2N HCl水溶液使所得混合物酸化。若獲得可過濾懸浮液，則藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥乙獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠急驟層析進一步純化。在其他情況下，混合物分配於磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)與二氯甲烷或氯仿或二氯甲烷/異丙醇混合物之間。分離有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠 急驟層析進一步純化。
說明性合成化合物820：3-環丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將酯E395(40mg，80μmol)溶解於THF/乙醇混合物(1/1；6mL)中且在室溫下添加含1N氫氧化鈉(0.5mL，500μmol)之水。攪拌溶液4小時。添加1N HCl水溶液(0.5mL，500μmol)及磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)。在減壓下部分移除溶劑，且用氯仿萃取所得混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且減壓蒸發，得到標題化合物。
方法J2：合成酸
A為N或CH
A'為Re或L1-G3C，如發明內容中所述
將含亞烷基丙酮酸鹽(1至1.5當量)及胺基吡唑(1至1.5當量)之乙酸在空氣中在室溫至回流範圍內之溫度下攪拌1h至若干天。或者，將含亞烷 基丙酮酸鹽(1至1.5當量)及胺基吡唑(1至1.5當量)之DMF或乙酸在微波照射下在150℃下加熱20分鐘至2h，接著在用或不用大量乙醇或甲醇稀釋反應混合物的情況下在空氣中在開口燒瓶中在室溫至90℃範圍內之溫度下攪拌1h至若干天。過濾反應混合物，且用溶劑洗滌固體，且在真空中乾燥以獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由沈澱、藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析純化。或者，在真空中濃縮反應混合物，獲得粗混合物，其按原樣使用或藉由沈澱、藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析進一步純化。
說明性合成化合物1：3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將ALP01(261mg，1mmol，1當量)及3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(CAS 1131-18-6，173mg，1mmol，1當量)引入密封管中。添加DMF(2mL)，且密封小瓶。在微波照射下在150℃下加熱反應混合物1h。接著在冷卻至室溫之後，打開小瓶，用大量乙醇稀釋，且在空氣中在室溫下劇烈攪拌隔夜。過濾所得懸浮液。用乙醇洗滌固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物。
方法J3：中央核心上藉由醇之親核取代
R"=H或C1-C6烷基
在氮氣氛圍下在室溫下向乙醇(3.0-4.0當量)於無水THF中的溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(6.0當量)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加芳基氯中間物HP(1.0當量)，且反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，且接著在回流下加熱1h至24h。將反應混合物冷卻至0℃，用庚烷稀釋，用水淬滅且用2N HCl(6.0當量)酸化。在真空中移除揮發物。過濾所得水性殘餘物，且用水及庚烷/Et2O混合物(1/1)洗滌固體，且在真空中乾燥，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠層析純化。或者，用二氯甲烷稀釋水性殘餘物。分離兩種相且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠層析純化。作為另一替代方案，化合物可藉由製備型HPLC純化。
或者，向乙醇(2.0當量)於無水DMF中的溶液中添加1M第三丁醇鉀(3-4當量)，且在室溫下攪拌混合物幾分鐘。接著添加芳基氯中間物HP(1.0當量)，且接著在40-60℃下加熱反應混合物1h至24h。在冷卻至環境溫度後，產物可自適當溶劑沈澱或以層析方式純化。
說明性合成化合物417：3-環丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在氮氣氛圍下向四氫哌喃-4-基甲醇(CAS：14774-37-9，54mg，0.457mmol，3.0當量)於無水THF(1mL)中的溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(37mg，0.915mmol，6.0當量)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加HP10(50mg，0.152mmol，1.0當量)；在室溫下攪拌反應混合物5分鐘且接著在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至0℃，用庚烷(1mL)稀釋，用水(1mL)淬滅且用2N HCl(0.46mL，6.0當量)酸化。在真空中移除揮發物。用混合物庚烷/Et2O 1/1(1mL)稀釋所得水性懸浮液且過濾。用水且用混合物庚烷/Et2O 1/1洗滌固體且在真空中乾燥。藉由矽膠層析(溶離劑系統：DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H2O：90/10/1/1)，梯度100/0至90/10)純化粗固體，得到標題化合物。
說明性合成化合物487：3-環丁基-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將3-N-嗎啉基丙-1-醇(73mg，0.50mmol)溶解於無水DMF(830μL) 中，用含1M KOtBu之THF(830μL，0.83mmol)處理，攪拌三分鐘，另外用中間物HP10(82mg，0.25mmol)處理，且在50℃下加熱約一小時。添加更多DMF(570μL)且繼續加熱隔夜。使混合物達到室溫，用MeCN稀釋且藉由MeCN沖洗過濾。將收集之固體與乙酸混合至DMSO中，且用水稀釋以沈澱固體，其藉由過濾收集，用水沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(65mg)。
說明性合成化合物375：3-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向裝備有攪拌棒之4mL小瓶中添加(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇(50mg，4當量，0.5mmol)，接著添加含氫化鈉(20mg，6當量，0.73mmol)之500μL THF，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著向此混合物中添加4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(HP17，35mg，0.12mmol)於500μL THF中之溶液，且在80℃下加熱此混合物30分鐘。反應完成後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於1：1 MeOH：DMSO中且藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化。以50mL/min之流動速率使用含乙腈(A)及0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-0.5min 10% A，0.5-6.0min線性梯度10-100% A，6.0-7.0min 100% A，7.0-8.0min線性梯度100-10% A)，獲得標題化合物。
方法J4：中央核心之布赫瓦爾德偶合
在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的芳基氯中間物HP(1.0當量)及游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1.5當量)於無水THF中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1當量)，接著添加含1N LiHMDS之THF(3至5當量)。用氮氣淨化反應混合物且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物1h至24h。接著冷卻反應混合物且在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
說明性合成中間物AI13：3-環丁基-4-[4-(氟甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的HP10(64mg，0.194mmol，1.0當量)及4-(氟甲基)哌啶鹽酸鹽(CAS 259143-04-9，45mg，0.292mmol，1.5當量)於無水THF(2mL)中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，14mg，0.019mmol，0.1當量)，接著添加含1N LiHMDS之THF(0.97mL，0.97mmol，5.0當量)。用氮氣淨化反應混合物，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。接著冷卻反應混合 物且在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，100/0至95/5之梯度)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
方法J5：芳基連接子上之布赫瓦爾德偶合
R"=H或C1-C6烷基
A=N或CH
LG3=Cl或Br
在室溫下在氮氣氛圍下向吡啶基氯(1.0當量)及胺(1.5當量)於無水THF中之脫氣溶液中添加含1N LiHMDS之THF(3至4.5當量)，接著添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物1h至24h。用乙酸淬滅混合物且用水及二氯甲烷稀釋。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析進一步純化。可對羧酸或酯進行交叉偶合反應。在一些情況下，酯起始物質在反應條件下伴隨地水解為對應羧酸產物。
說明性合成化合物 196 ：1-環己基-4-[6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在室溫下在氮氣氛圍下向AI14(75mg，0.188mmol，1.0當量)及2,6-二甲基嗎啉(CAS 141-91-3，32μL，0.26mmol，1.5當量)於無水THF(0.7mL)中之脫氣溶液中添加含1N LiHMDS之THF(765μL，0.765mmol，4.5當量)，接著添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，12.5mg，0.017mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物1h。用AcOH淬滅混合物且用水及二氯甲烷稀釋。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，100/0至95/5之梯度)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
方法J6：R 1 部分之親核取代
A=N或CH
向含中間物氟吡啶(1.0當量)之無水DMSO中添加胺(2.0至10.0當量)及K2CO3(3.0至10當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。若反應未完成，則添加額外胺(2.0至10當量)及K2CO3(0至10當量)，且在100℃下攪拌反應混合物直至反應完成。接著將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。
說明性合成化合物525：4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向含E147(144mg，0.32mmol，1.0當量)之無水DMSO(1.5mL)中添加嗎啉(56μL，0.64mmol，2.0當量)及K2CO3(133mg，0.96mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。添加額外嗎啉(56μL，0.64mmol，2.0當量)及K2CO3(133mg，0.96mmol，3.0當量)，且在100℃下攪拌反應混合物24h。接著再次添加額外嗎啉(56μL，0.64mmol，2.0當量)，且在100℃下攪拌反應混合物5天。接著將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至95/5，伴以0.1% AcOH)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
方法J7：苯基或雜芳基鹵素之布赫瓦爾德偶合
A=CH、N
在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的芳族溴中間物(1.0當量)及游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1.5至2當量)於無水THF中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1當量)，接著添加含1N LiHMDS 之THF(3至5當量)。用氮氣淨化反應混合物，且密封小瓶。在室溫至100℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物1h至3h。若反應未完成，則在室溫下添加額外胺(1.0至3.0當量)、LiHMDS(1.5至6.0當量)及XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.05至0.2當量)。再次用氮氣淨化反應混合物且密封小瓶。在室溫至100℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物1h至3h。接著冷卻反應混合物且在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。
說明性合成化合物239：1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的AI05(38mg，0.7mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷(7μL，0.10mmol，1.5當量)於無水THF(0.3mL)中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，5mg，0.007mmol，0.1當量)，接著添加含1N LiHMDS之THF(315μL，0.315mmol，4.5當量)。用氮氣淨化反應混合物且在室溫下攪拌隔夜。在室溫下添加額外氮雜環丁烷(3.5μL，0.05mmol，0.5當量)及XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，5mg，0.007mmol，0.1當量)。再次用氮氣吹掃反應混合物且攪拌2小時。接著冷卻反應混合物且在真空中移除揮發物。將 所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以提供標題化合物。
方法J8：串聯甲基化及皂化
將含60% NaH之礦物油(6.0當量)添加至酯/醇或2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基/酯(1當量)於THF中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且添加C1-C6烷基鹵化物(6.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物1-24小時且接著濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到醚/羧酸或1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基/羧酸。
說明性合成化合物431：1-環己基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將含60% NaH之礦物油(24mg，0.60mmol，6.0當量)添加至E134(42mg，0.10mmol)於THF(1mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且添加碘代甲烷(0.037mL，0.60mmol，6.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且接著濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH：100/0至90/10)純化殘餘物，得到標題化合物。
方法J9：胺之醯化
R"=C1-C6烷基或O-C1-C6烷基
R2或R3位置之雜環胺可在0℃至環境溫度下，在三級胺鹼或無機碳酸鹽鹼存在下經0.5-4小時與溶解於如二氯甲烷、四氫呋喃或DMF之溶劑中之酸氯化物或氯甲酸酯反應。反應混合物經萃取處理及/或藉由急驟層析或藉由製備型HPLC以層析方式純化。
說明性合成化合物166：1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-[1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將二異丙基乙胺(0.55mL，3.12mmol，6.0當量)及DMAP(13mg，0.104mmol，0.2當量)添加至AI21(220mg，0.52mmol，1當量)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃且添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，81μL，0.104mmol，2.0當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1.5h。使反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。
合成化合物587及588：4-[(3aR,7aS)-1-乙醯基八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸及4-[(3aS,7aR)-1-乙醯基八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
步驟1：外消旋-3-環丁基-4-[(3aR,7aS)-八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸鈉
將外消旋-4-[(3a R ,7a S )-1-(第三丁氧基羰基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸(化合物549，1.00g，<1.9mmol)溶解於無水CH2Cl2(8.0mL)中，用TFA(2.0mL)處理，在室溫下攪拌兩小時且接著濃縮。將殘餘物再溶解於CH2Cl2中，用K2HPO4水溶液處理且用NaOH水溶液鹼化至pH11+。添加鹽水，且用10% MeOH/CH2Cl2萃取混合物。分離之有機相經乾燥(Na2SO4)，穿過短Na2SO4管柱且濃縮，得到標題化合物(452mg)。
1H NMR(500MHz，甲醇- d 4)δ ppm 1.69-1.77(m,1H),1.98-2.21(m,5H),2.40-2.66(m,6H),2.94-3.01(m,2H),3.15-3.3(m,3H),3.32-3.36(m,1H),4.07-4.15(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.38(s,1H),7.47-7.51(m,2H),8.35-8.38(m,2H)；MS(ESI) m/z 418(M+H)+。
步驟2： 4-[(3aR,7aS)-1- 乙醯基八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸及4-[(3aS,7aR)-1-乙醯基八氫- 5H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將外消旋-3-環丁基-4-[(3a R ,7a S )-八氫-5 H -吡咯并[3,2- c]吡啶-5-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸鈉(209mg，0.50mmol)及 N- 甲基嗎啉(220μL，2.0mmol)懸浮於DMF(2.5mL)中且用水冰浴冷卻。逐滴添加乙醯氯(50μL，0.70mmol)於二氯甲烷(500μL)中之溶液，且攪拌混合物兩分鐘，隨後移除該浴。在室溫下再攪拌混濁溶液三十分鐘，隨後用EtOAc稀釋且直接置於矽膠上用於層析(EtOAc，接著0至20% MeOH/MeCN，接著0.1% TFA/19.9% MeOH/80% MeCN)，得到外消旋-4-[(3a R ,7a S )-1-乙醯基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸(236mg)。
外消旋體接著使用含35%甲醇之CO2在45mL/min之流動速率下經受製備型超臨界流體層析以分別得到兩種對映異構體，該層析經設定以使用Chiralcel® OJ-H(21×250mm)管柱維持100MPa之最大背壓，其中甲醇中之樣品濃度為10mg/mL。第一對映異構體經溶離(滯留時間=5.4分鐘，化合物588)，且第二對映異構體溶離(滯留時間=7.4分鐘，化合物587)為標題化合物(立體化學任意指定)。
合成化合物610：外消旋-3-環丁基-1-苯基-4-[(3aR,7aS)-1-{[(丙-2-基)氧基]羰基}八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將外消旋-3-環丁基-4-[(3a R ,7a S )-八氫-5 H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸鈉(約0.1mmol，製備化合物587及588中之步驟1)溶解於THF(1.0mL)中，用1M Na2CO3水溶液(150μL，0.15mmol)接著用含1M氯甲酸異丙酯之甲苯(300μL，0.3mmol)處理且攪拌約12分鐘，隨後用3M NaOH水溶液(50μL)及二異丙胺(50μL)淬滅。澈底攪拌混合物且接著用TFA(10滴)酸化。添加氯化鈉，且分離濕鹽且用EtOAc萃取。濃縮合併之有機相且快速矽膠層析(EtOAc/CH2Cl2)。濃縮含有產物之溶離份且藉由Waters® SunfireTM C8管柱(30×150mm)上之製備型HPLC在含乙腈之0.1% TFA水溶液之60至100%梯度下在50mL/min下純化，得到標題化合物(10mg)。
方法J10：中央核心上藉由胺之親核取代
LG=Cl、OTf
將密封管或圓底燒瓶中的氯化物或三氟甲磺酸酯中間物HP(1.0當量)、游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1至10當量)及DIPEA(1至15當量)於乙腈、 N,N- 二甲基乙醯胺或無水乙腈及DMSO之混合物中之混合物在50至150℃範圍內之溫度下加熱1h至若干天(至多8天)。將反應混合物冷卻至 室溫。藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化所得殘餘物以獲得標題化合物，或者分配於二氯甲烷或乙酸乙酯與水之間。接著分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮，且將所得粗混合物按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化以獲得標題化合物。
或者，將氯化物或三氟甲磺酸酯中間物HP(1.0當量)、游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1至10當量)及三乙胺(1至15當量)於 N,N -二甲基乙醯胺中之混合物在微波照射下在130至150℃範圍內之溫度下加熱5至20min。添加DBU(1至2當量)，且再次在微波照射下在130至150℃下加熱反應混合物1至4小時。在冷卻後，收集固體且接著自諸如乙腈之溶劑沈澱或藉由製備型HPLC純化。
說明性合成化合物576：4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP10(328mg，1.0mmol)、1,4'-聯哌啶(253mg，1.50mmol)及三乙胺(350μL，2.5mmol)於無水DMA(800μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU(180μL，1.2mmol)，且在微波照射下在150℃下加熱反應混合物1小時45分鐘，使其達到室溫，用水(8mL)稀釋且用1：2 EtOAc/MTBE洗滌。用3M檸檬酸水溶液(400μL)酸化水相以沈澱產物，其藉由過濾收集，用水洗滌 且在真空下乾燥，得到標題化合物(423mg)。
說明性合成化合物560：3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP10(230mg，0.70mmol)、4-(哌啶-4-基)嗎啉(177mg，1.05mmol)及三乙胺(245μL，1.76mmol)於無水DMA(600μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在140℃下加熱五分鐘。添加DBU(105μL，0.70mmol)，且在微波照射下在140℃下加熱反應混合物三小時，使其達到室溫且經由C18管柱(MeOH/H2O)過濾。濃縮濾液，且用EtOAc洗滌殘餘固體，在MeCN中煮沸且使其冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，用乙腈沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(305mg)。
說明性合成化合物575：3-環丁基-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP10(164mg，0.50mmol)、4-(2-(哌啶-4-基)乙基)嗎啉(149mg，0.75mmol)及三乙胺(175μL，1.26mmol)於無水DMA(400μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱十五分 鐘。添加DBU(90μL，0.60mmol)，且藉由微波照射在150℃下加熱反應混合物一小時，使其達到室溫，用水(8mL)稀釋且濃縮。將殘餘物在乙腈中製成漿料且藉由過濾收集固體，得到標題化合物(155mg)。
說明性合成化合物544：3-環丁基-4-[(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將4-氯-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(HP10，164mg，0.50mmol)、(R)-哌啶-3-基甲醇(86mg，0.75mmol)及三乙胺(175μL，1.26mmol)於無水DMA(400μL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU(90μL，0.60mmol)，且在反應器中在150℃下加熱反應混合物一小時，使其達到室溫，用水(8mL)稀釋，濃縮且藉由在Waters® T3管柱(30mm×100mm)上在含乙腈之10mM乙酸銨水溶液之20至100%梯度下之製備型HPLC純化，得到標題化合物(156mg)。
說明性合成化合物549：外消旋-4-[(3aR,7aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP10(164mg，0.50mmol)、外消旋-(3a R ,7a S )-八氫-1H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(181mg，0.80mmol，CAS#848410-13-9)及二異丙基乙胺(175μL，1.0mmol)在DMSO(350μL)中在120℃下加熱一天，使其達到室溫，且分配於EtOAc與2：1水/鹽水(600μL)之間。分離水相且用EtOAc萃取三次，且用TFA酸化合併之有機相，濃縮且矽膠層析(含0.1% TFA之1：1 EtOAc/庚烷)，得到標題化合物(274mg)。
合成化合物288：3-甲基-4-(4-甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向裝備有攪拌棒之4mL小瓶中添加4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(40mg，0.14mmol，溶解於400μL乙腈中之HP17。接著向此溶液中添加4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(153mg，5當量，0.7mmol)，接著添加二異丙基乙胺(145μL，6當量，0.83mmol)，且在100℃下在攪拌下加熱混合物16小時。反應完成後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1%TFA))純化。以50mL/min之流動速率使用含乙腈(A)及0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-0.5min 10% A，0.5-6.0min線性梯度10-100% A，6.0-7.0min 100% A，7.0-8.0min線性梯度100-10% A)，獲得標題化合物。
說明性合成化合物571：3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基 -1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP10(164mg，0.50mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(108mg，0.75mmol)及三乙胺(175μL，1.26mmol)於無水DMA(400μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU(90μL，0.60mmol)，且藉由微波照射在150℃下加熱反應混合物一小時，使其達到室溫，用水(8mL)稀釋且濃縮。在C18管柱(0至50% MeOH/H2O)上層析殘餘物，且藉由在Waters® SunfireTM C8管柱(30×150mm)上在含乙腈之10mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下在50mL/min下之製備型HPLC純化不純產物，得到標題化合物(147mg)。
說明性合成化合物590：3-環丁基-4-{[(噁烷-4-基)甲基]胺基}-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP10(82mg，0.25mmol)、4-胺基甲基四氫哌喃(40mg，0.35mmol)、DBU(67μL，0.45mmol)及TMEDA(53μL，0.35mmol)置於無水DMA(170μL)中且在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱一小時。添加更多DBU(11μL，0.07mmol)，且再在160℃下加熱 反應混合物一小時，隨後使其達到室溫。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用水洗滌，其經分離且用更多CH2Cl2反萃取。用鹽水洗滌有機相，其經分離且用CHCl3反萃取。合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由在Waters® SunfireTM C8管柱(30×150mm)上在含乙腈之0.1%TFA水溶液之45至75%梯度下在50mL/min下之製備型HPLC純化，得到標題化合物(26mg)。
說明性合成化合物655：3-環丁基-4-({[(2S)-氧雜環戊-2-基]甲基}胺基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP10(82mg，0.25mmol)、(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(40mg，0.40mmol)及三乙胺(88μL，0.63mmol)於無水DMA(200μL)中之混合物在Biotage® Initiator微波合成器中在120℃下加熱十分鐘。添加DBU(38μL，0.25mmol)，且在150℃下加熱反應混合物三小時，接著使其達到室溫，與EtOAc一起負載於矽膠上且溶離(0至10% MeOH/MeCN，接著0.4% TFA/19.6% MeOH/80% MeCN)。接著藉由在Waters® SunfireTM C8管柱(30×150mm)上在含乙腈之0.1% TFA水溶液之45至75%梯度下在50mL/min下之製備型HPLC純化不純產物，得到標題化合物(41mg)。
說明性合成化合物671：4-[(3S)-3-{[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP02(230mg，0.70mmol)、(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸(R)-第三丁酯(約200mg，1.0mmol)及三乙胺(245μL，1.76mmol)於無水DMA(600μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU(125μL，0.84mmol)，且在150℃下在微波照射下加熱反應混合物一小時，使其達到室溫，用乙酸(200μL)處理且矽膠層析(100% MeCN，接著為含0.2% HOAc之1：9 MeOH/MeCN)。濃縮適當溶離份，且用水/甲醇旋動殘餘物直至形成沈澱。藉由過濾收集固體，用甲醇/水沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(291mg)。
說明性合成化合物672：4-[(3R)-3-{[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物HP02(230mg，0.70mmol)、(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸(S)-第三丁酯(約200mg，1.0mmol)及三乙胺(245μL，1.76mmol)於無水DMA(600μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU(125μL，0.84mmol)，且在150℃下在微波照射下加熱反應混合物一小時，使其達到室溫，用乙酸(200μL)處理且矽膠層析(100% MeCN，接著為含0.2% HOAc之1：9 MeOH/MeCN)。濃縮 適當溶離份，且用水/甲醇旋動殘餘物直至形成沈澱。藉由過濾收集固體，用甲醇/水沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(292mg)。
說明性合成化合物763：1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將HP27(70mg，<0.20mmol)、4-N-嗎啉基哌啶(51mg，0.30mmol)及三乙胺(70μL，0.50mmol)於無水DMA(170μL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU(30μL，0.20mmol)，且將反應混合物在180℃下加熱一小時且接著在200℃下加熱2.5小時。使反應混合物達到室溫且藉由在Waters® SunfireTM C8管柱(30×150mm)上在含乙腈之10mM乙酸銨水溶液之25至35%梯度下之製備型HPLC純化，得到標題化合物。
說明性合成化合物811：1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將氯吡唑并吡啶HP11(267mg，0.80mmol)、4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶(202mg，1.20mmol)及三乙胺(280μL，2.0mmol)於無水DMA (700μL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU(145μL，0.96mmol)且將反應混合物在150℃下加熱1小時及45分鐘，使其達到室溫，用水(7mL)稀釋且用1：2 EtOAc/MTBE洗滌。用3M檸檬酸水溶液(400μL)酸化水相且用水冰浴冷卻以起始沈澱。在室溫下攪拌混合物，且當大部分初始膠狀物已固化時，接著用水冰浴冷卻懸浮液。藉由過濾收集固體，用水沖洗且矽膠層析(20% MeOH/CH3CN，接著為1%濃水性NH4OH/9% H2O/CH3CN)，得到標題化合物。
說明性合成化合物AI27：3-環丁基-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向HP10(0.502g，1.532mmol)及4-哌啶甲醇(0.441g，3.83mmol)於 N,N -二甲基乙醯胺(DMA，1.5mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(1.5mL，8.59mmol)，且接著在150℃下攪拌反應混合物12小時。接著將反應混合物分配於二氯甲烷與1N HCl之間。分離有機溶離份，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物經矽膠純化，用0-5% MeOH/DCM之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ ppm 1.41(qd,J=12.2,3.7Hz,2H),1.60(dtdd,J=13.2,10.0,6.2,3.6Hz,1H),1.83(dd,J=13.3,3.4Hz,2H),1.87-2.12(m,3H),2.36(dtd,J=11.8,8.5,3.1Hz,2H),2.51(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),2.76-2.96(m,2H),3.54(dd,J=9.4,6.2Hz,2H),3.94(p,J=8.4Hz,1H),4.55(s,1H), 7.24-7.33(m,2H),7.47-7.58(m,2H),8.30(d,J=8.0Hz,2H)。
方法111：還原胺化
在室溫下向胺(1當量)於無水甲醇中的溶液中添加三聚甲醛(CAS：30525-89-4，5.0當量)。添加一滴乙酸，且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著引入氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7，7mg，0.1mmol，5當量)且在室溫下攪拌反應混合物直至完成。接著將反應混合物分配於DCM與水之間。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得烷基化胺化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化。
說明性合成化合物87：3-[(二甲胺基)甲基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在室溫下向AI02(9mg，0.02mmol，1當量)於無水甲醇中的溶液中添加三聚甲醛(CAS：30525-89-4，4mg，0.1mmol，5.0當量)。添加一滴乙酸，且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著引入氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7，7mg，0.1mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物分配於DCM與水之間。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。
方法J12：中央核心之串聯親核取代及水解
向中間物鹵化吡唑并吡啶(1.0當量)於無水DMSO中的溶液中添加嗎啉(2.0當量)，且在100℃下攪拌反應混合物直至完成。將反應混合物添加至水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
將粗殘餘物懸浮於6N HCl水溶液中，且將所得混合物加熱至回流後維持隔夜。將混合物冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析或藉由製備型HPLC純化粗殘餘物。
說明性合成化合物118：3-甲基-4-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
步驟1：3-甲基-4-N-嗎啉基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
向HP18(21mg，0.08mmol，1.0當量)於無水DMSO(0.5mL)中的溶液中添加嗎啉(14μL，0.16mmol，2.0當量)，且在100℃下攪拌反應混合物1h。將反應混合物添加至水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟2：3-甲基-4-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將粗殘餘物懸浮於6N HCl水溶液中，且將所得混合物加熱至回流後維持隔夜。將混合物冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃 縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化粗殘餘物以提供標題化合物。
方法J13：醇及胺基甲酸酯之烷基化
在氮氣氛圍下在0℃下向對應醇或胺基甲酸酯(1.0當量)於無水DMF中的溶液中添加氫化鈉或KHMDS(1-3當量)。在0℃下攪拌所得溶液30min，且接著添加碘代甲烷(1-4當量)。在0℃至室溫下攪拌反應混合物直至完成。接著藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅混合物且過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於水中，且用乙酸將pH調節至4-5。在室溫下攪拌所得混合物1h。若獲得可過濾的懸浮液，則藉由過濾收集形成之懸浮液，用水洗滌且在真空中乾燥。接著藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化粗固體。在其他情況下，用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析或藉由製備型HPLC純化粗殘餘物。
說明性合成化合物143：4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在氮氣氛圍下向4-(4-羥基-1-哌啶基)-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E238(218mg，0.57mmol，1.0當量)於無水DMF(4.4mL)中的溶液中添加氫化鈉(60%，於油中，30mg，0.74mmol，1.3當量)。在0℃下攪拌所得溶液30min，且接著添加碘代甲烷(47μL，0.31mmol，1.3當量)。在0℃下攪拌反應混合物1h。接著添加氫化鈉(60 mg，1.48mmol，2.6當量)及碘代甲烷(181μL，2.96mmol，5.0當量)，且在0℃下攪拌反應混合物2h。藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅混合物且過濾。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於水中，且用乙酸將pH調節至4-5。在室溫下攪拌所得混合物1h。過濾形成之懸浮液，且用水洗滌固體且在真空中乾燥。接著藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc/AcOH：100/0/0.5至30/70/0.5)純化粗固體，獲得標題化合物。
合成化合物674：4-[(3R)-3-{[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將4-[(3 S )-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸(化合物671，148mg，0.30mmol)置於氮氣下，溶解於無水DMF(3.0mL)中且用水冰浴冷卻。經幾分鐘逐滴添加含1M KHMDS之THF(900μL，0.90mmol)，且在另外幾分鐘之後，亦經幾分鐘逐滴添加先前已穿過鹼性氧化鋁之碘甲烷(75μL，1.2mmol)。幾分鐘後，自該浴移除反應小瓶且在室溫下攪拌內含物兩小時，隨後用3M NaOH水溶液(300μL)處理。在45分鐘之後，經由二氧化矽(0，接著為0.5% HOAc/EtOAc)過濾反應混合物且濃縮。用水稀釋濃縮物且用MTBE萃取三次。用水接著用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到標題化合物(141mg)。
合成化合物675：4-[(3S)-3-{[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將4-[(3 R )-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸(化合物672，148mg，0.30mmol)置於氮氣下，溶解於無水DMF(3.0mL)中且用水冰浴冷卻。經幾分鐘逐滴添加含1M KHMDS之THF(900μL，0.90mmol)，且在另外幾分鐘之後，亦經幾分鐘逐滴添加先前已穿過鹼性氧化鋁之碘甲烷(75μL，1.2mmol)。幾分鐘後，自該浴移除反應小瓶且在室溫下攪拌內含物兩小時，隨後用3M NaOH水溶液(300μL)處理。在45分鐘之後，經由二氧化矽(0，接著為0.5% HOAc/EtOAc)過濾反應混合物且濃縮。用水稀釋濃縮物且用MTBE萃取三次。用水接著用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到標題化合物(154mg)。
方法J14：藉由氫解之脫芳基作用
將對應苯甲基醚(1.0當量)及Pd/C(10%)於THF/MeOH中之懸浮液氫化直至完成。經Celpure®過濾反應混合物且用DCM及MeOH洗滌，且在真空中濃縮濾液。接著藉由矽膠層析或製備型HPLC純化粗殘餘物。
說明性合成化合物198：4-[4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將AI03(29mg，0.56mmol，1.0當量)及Pd/C(10%，20mg)於THF/MeOH(2mL/2mL)中之懸浮液氫化隔夜。經Celpure®過濾反應混合物且用DCM及MeOH洗滌，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM/MeOH：100/0至90/10)純化粗物質，得到標題化合物。
方法J15：胺藉由水解去除保護基
向對應酸(1.0當量)於DCM中的溶液中添加三氟乙酸(10體積%)。在室溫下攪拌反應混合物直至完成且接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析或製備型HPLC純化殘餘物以提供標題化合物。
說明性合成化合物550：4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-[(吡咯啶-3-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向化合物552(30mg，0.049mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.1mL，10體積%)。在室溫下攪拌反應混合物直至完成，且接著在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供標題化合物。
合成化合物676：3-環丁基-4-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將4-[(3 R )-3-{[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸(化合物674，17mg，34μmol)溶解於無水二氯甲烷(0.8mL)中，用TFA(0.2mL)處理，在室溫下攪拌約100分鐘，且接著在真空下濃縮。殘餘物穿過C18管柱(1g Burdick及Jackson®管柱，13mm直徑)，用30至60% MeOH/H2O溶離，得到標題化合物(15mg)。
方法J16：串聯親核取代/皂化
Rm：異丙基、乙基
將中間物酯(1當量)懸浮於用於親核取代之適當醇及THF之混合物中。添加1N NaOH(17至19當量)，且在室溫或50℃下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。添加1N HCl(2當量)及磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2)。在減壓下濃縮混合物，且將粗殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
說明性合成化合物AI29：3-環丁基-1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將中間物酯E422(30mg，57μmol)懸浮於乙醇(8mL)及THF(3mL)之混合物中。添加1N NaOH(1mL，1mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加1N HCl(1mL，1mmol)及磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2，5mL)。在減壓下濃縮混合物，且將粗殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
方法J17：氟吡啶上之S N Ar
將(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(1當量)連同胺(1.05當量)及DIPEA(1.25當量)在NMP中在100℃下加熱18小時。用EtOAc及水稀釋混合物。分離有機層及後續濃縮產生所需產物。
說明性合成化合物868：3-環丁基-1-環己基-4-[6-(4-環丙當-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將3-環丁基-1-環己基-4-(6-氟-吡啶-3-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸(200mg，0.51mmol)連同1-環丙基哌嗪([20327-23-5]，64μL，0.53mmol)及DIPEA(110μL，0.64mmol)在NMP(2mL)中在100℃下加熱18小時。用EtOAc及水稀釋混合物。分離有機層及後續濃縮產生標題化合物。
方法J18：藉由烷基-BF 3 鹽之鈴木偶合
LG3為適合於偶合反應之離去基
Gx為-G3A或-G3B-L1-G3C
芳基鹵化物(1當量)連同烷基-BF3鹽(1.5當量)、Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS 95464-05-4，0.05當量)及CS2CO3(3當量)混合於THF/H2O(10/1)之混合物中。將混合物置於N2氛圍下且在80℃下加熱隔夜。
若對酯進行該方法，則酯可隨後藉由添加LiOH(2當量)及在50℃下加熱水解為酸。藉由用檸檬酸酸化分離標題化合物直至pH=6且用EtOAc萃取。濃縮，可能接著層析純化，得到標題化合物。
說明性合成化合物893：3-環丁基-1-(4-氟-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
HP19(352mg，0.98mmol)連同三氟化{4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}硼酸鉀(426mg，1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS 95464-05-4，40mg，0.05mmol)及Cs2CO3(959mg，2.94mmol)在THF/H2O之混合物(10/1，5mL)中混合。將混合物置於N2氛圍下且在80℃下加熱隔夜。
隨後，添加LiOH(82mg，2mmol)，且在50℃下加熱混合物。藉由用檸檬酸酸化分離標題化合物直至pH=6且用EtOAc萃取。濃縮，接著進行自動化製備型層析純化，得到標題化合物。
方法J19：鈴木及後續水解
芳基氯(1當量)與酸酯(或酸)(1.5當量)、Pd(dppf)Cl2‧DCM(CAS 95464-05-4，0.1當量)及DIPEA(3當量)在水/二噁烷之混合物(1/2)中混合。在120℃下攪拌所得混合物18小時。隨後，添加LiOH(2當量)，且在40℃下加熱混合物。在用2M HCl溶液酸化之後，用EtOAc萃取得到有機相，其經濃縮以得到標題化合物。
方法J20：將一級醇氧化為醛
將一級醇與二甲亞碸組合且在攪拌下在環境溫度下用三乙胺(1.5-5當量)及吡啶三氧化硫複合物(1.5-5當量)處理。攪拌反應混合物30分鐘至2小時。按需要添加額外三乙胺及吡啶三氧化硫複合物以得到完全轉化。將反應混合物分配於二氯甲烷與1N HCl水溶液之間。有機溶離份經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
說明性合成AI28：3-環丁基-4-(4-甲醯基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向AI27(1.685g，4.15mmol)於DMSO(15mL)中的溶液中添加三乙胺(1.444mL，10.36mmol)及吡啶三氧化硫複合物(1.649g，10.36mmol)。在室溫下攪拌反應混合物一小時，得到醛及起始醇之混合物。將更多三乙胺(0.3mL，0.5當量)及吡啶三氧化硫複合物(0.33g，0.5當量)添加至反應混合物，其在25℃下攪拌30分鐘。添加更多三乙胺(0.15mL，0.25當量)及吡啶三氧化硫複合物(0.165g，0.25當量)，且在25℃下攪拌反應物一小時。接著將反應混合物分配於二氯甲烷與1N HCl水溶液之間。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物經矽膠純 化，用0-5% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.97(dtd,J=14.1,10.7,3.8Hz,2H),2.11(dddd,J=14.6,9.5,8.0,3.7Hz,2H),2.16-2.31(m,2H),2.45(dddd,J=9.2,8.0,6.6,4.1Hz,1H),2.62(dddd,J=18.0,14.8,11.2,6.7Hz,3H),3.10(td,J=12.7,11.7,2.8Hz,2H),3.66(dt,J=12.4,4.1Hz,2H),3.98(p,J=8.4Hz,1H),7.38(tt,J=7.5,1.1Hz,1H),7.50(d,J=0.9Hz,1H),7.52-7.62(m,2H),8.05(dq,J=7.7,1.1Hz,2H),9.82(s,1H)。
方法J21：醛之還原胺化
向醛(1當量)於二氯乙烷中之混合物中添加 N,N -二異丙基乙胺(2當量)。添加分子篩及胺或胺鹽酸鹽(1-2當量)，接著在環境溫度下攪拌1-5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1-3當量)，接著攪拌8小時至4天。過濾反應混合物。濃縮濾液，且可藉由製備型HPLC純化殘餘物。
或者，將醛(1當量)、胺或胺鹽酸鹽(1-2當量)、乙酸及還原劑(硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉；1-6當量；固體或在固體載體，即樹脂上)於二氯乙烷、二氯甲烷或二氯甲烷及甲醇之混合物中之混合物在環境溫度下攪拌1-24小時。可藉由製備型HPLC純化反應混合物。
說明性合成化合物802：3-環丁基-4-(4-{[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向AI28(0.05g，0.124mmol)於二氯乙烷(1mL)中之懸浮液中添加 N,N -二異丙基乙胺(0.043mL，0.247mmol)。接著將分子篩添加至反應混合物，接著添加( R )-3-(甲氧基甲基)吡咯啶鹽酸鹽(0.019g，0.124mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物三小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.039g，0.185mmol)添加至反應混合物，其接著在25℃下攪拌2天。將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液。接著藉由在Waters® SunfireTM C8管柱(30×150mm)上在含乙腈之10mM乙酸銨水溶液之遞增梯度下之製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。
方法J22：交叉偶合為吡唑及酯水解
在惰性氛圍(手套箱)下將諸如參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)之鈀催化劑(0.02至0.1當量)、諸如二-第三丁基(2',4',6'-tri異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦之配位體(0.05至0.3當量)及碳酸銫(1至4當量)在甲苯中組合。可在50-100℃下加熱混合物20-60分鐘。添加吡唑并吡啶(1當量)及芳基鹵或雜芳基鹵，且可在50-100℃下加熱混合物隔夜。乾燥反應混合物，且可在室溫下經4-24小時用諸如0.5至2N氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧 化鉀水溶液之鹼使中間物酯水解。在反應完成後，可藉由製備型層析分離偶合/水解產物。
說明性合成化合物910：3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸及中間物E510：3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯
將參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.0193g，0.021mmol)及二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.0251g，0.052mmol)於甲苯(2.2mL)中之氮氣吹掃混合物攪拌20分鐘且接著添加至3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.1760g，0.441mmol，E509)、1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(0.1179g，0.529mmol)及Cs2CO3(0.2143g，0.658mmol)之氮氣吹掃混合物中。將混合物加熱至70℃一夜，用水稀釋，用DCM(3×8mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物經矽膠層析(30-60% EtOAc/DCM至4% MeOH/DCM)且再層析(2.5-4% i PrOH/DCM)，得到3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸甲酯(E510)。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ ppm 8.28-8.16(m,2H),7.58(t, J =8.2Hz,1H),7.51-7.03(m,3H),3.95(dq, J =18.1,9.8,8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.62-3.48(m,6H),2.91(t, J =11.9Hz,2H), 2.53-2.48(m,4H),2.46-2.28(m,2H),2.12-1.88(m,4H),1.63(td, J =13.1,12.6,6.4Hz,2H)；MS(APCI+) m/z 542.4(M+H)+。
將1N氫氧化鈉水溶液(0.14mL，0.140mmol)添加至3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(E510，0.0647g，0.119mmol)於甲醇(0.14mL)及四氫呋喃(0.40mL)中之混合物中，攪拌混合物2小時，用水稀釋，且用DCM萃取，其用水(2×)反萃取。水層經1N HCl(0.17mL)中和，且用DCM萃取，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸。
合成酸化合物24：1-苯基-3-(丙-2-基)-4-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將醛(CAS 51980-54-2，219mg，1.25mmol，1當量)、丙酮酸(81μL，1.25mmol，1當量)及吡唑AMP04(251mg，1.25mmol，1當量)引入密封管中。添加乙酸(5mL)，且密封小瓶。在微波照射下在160℃下加熱反應混合物20min。接著在冷卻至室溫之後，打開小瓶，且在減壓下蒸發揮發物。所得粗混合物在甲醇中稀釋且藉由製備型HPLC純化，獲得標題化合物。
合成酸AI11：3-(氮雜環丁-3-基氧基)-4-(4-N-嗎啉基苯基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
步驟1：3-(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)氧基-4-(4-N-嗎啉基苯基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)酯
向酸AI15(100mg，2.4mmol，1.0當量)於無水NMP(4.4mL)中的溶液中添加碳酸銫(235mg，0.72mmol，3.0當量)及3-碘-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(210mg，0.72mmol，3.0當量)在130℃下在微波照射下持續30min攪拌所得溶液兩次。接著將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化粗殘餘物以提供雙烷基化化合物。
步驟2：3-(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)氧基-4-(4-N-嗎啉基苯基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將前述中間物(0.033mmol，1.0當量)溶解於甲醇(2mL)中且在室溫下添加含2N NaOH(66μL，0.13mmol，4.0當量)之水。攪拌溶液2小時。在減壓下蒸發揮發物，且用水稀釋所得混合物。用2N HCl水溶液(70μL)使水相酸化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物不經純化即直接用於下一步驟中。
步驟3：3-(氮雜環丁-3-基氧基)-4-(4-N-嗎啉基苯基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
向前述酸(1.0當量)於DCM(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL，50體積%)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時且接著在真空中濃縮。粗殘餘物不經純化即直接用於下一步驟中。
合成AI23：1-(6-溴吡啶-2-基)-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
將酯E428(46mg，81μmol)溶解於THF/2-丙醇之混合物(1/2；9mL)中，且在室溫下添加含1N氫氧化鈉(1mL，1mmol)之水。攪拌溶液2小時。添加1N HCl水溶液(1mL，1mmol)，且接著添加磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)。在減壓下部分移除溶劑，且用DCM萃取所得混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
合成AI25：三氟甲烷磺酸1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酯
將HP22(29mg，50μmol)、4-甲氧基-1-哌啶-4-基哌啶鹽酸鹽 ([930603-98-8]，14mg，50μmol)及DIPEA(35μL，200μmol)於無水DMSO(1mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯(50mL)與水(30mL)之間。分離有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用正庚烷/乙酸乙酯及DCM/MeOH溶離，獲得標題化合物。
合成AI26：1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
將化合物AI25(16mg，26μmol)溶解於小瓶中的無水二甲基甲醯胺(1mL)中。添加氰化鋅(3.5mg，30μmol)，且用氬氣將反應混合物脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(4mg，3μmol)，且密封小瓶。在120℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且將混合物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH溶離，得到標題化合物。
合成化合物924：3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{6-[(丙-2-基)氧基]吡啶-2-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在0℃下在氮氣氛圍下將氫化鈉(60%，於礦物油中，100mg，2mmol)添加至2-丙醇(3mL)中。將管密封且接著在90℃下加熱5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且逐滴添加AI23(30mg，55μmol)於2-丙醇(2mL)中之溶液。在90℃下攪拌反應混合物1小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。添加磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)，且用DCM/2-丙醇(50mL，95/5)萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH/1% AcOH溶離，獲得標題化合物。
合成化合物925：1-(4-氟苯基)-3-羥基-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
在密封管中，將化合物AI26(11mg，22μmol)溶解於6N HCl(3 mL，18mmol)中。在100℃下加熱溶液5小時且接著冷卻至室溫。使反應混合物分配於磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2)與DCM/2-丙醇之混合物(100mL，85/15)之間。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，用90/10/1/1至85/15/2/2之DCM/MeOH/水/AcOH溶離以產生標題化合物。
a酯水解發生於反應條件下。
表XVI.所選最終化合物之 1 H NMR資料
測定生物活性 細胞分析 使用PathHunter® U2OS CFTR-△F508細胞量測CFTR-△F508之CFTR細胞表面表現
PathHunter® U2OS CFTR-△F508細胞分析(DiscoveRx)量測質膜處之CFTR-△F508表現。CFTR-△F508具有導致質膜處之蛋白質缺失的摺疊缺陷。此分析用於評估化合物增加質膜處之CFTR-△F508表現之能力。用ProLinkTM肽標記CFTR-△F508，該肽可與質膜表現之酶受體蛋白(EA-MEM)互補。當ProLinkTM及EA-MEM受體極為接近，即兩者均位於質膜時，可量測由其形成之功能酶之活性。可救援質膜之CFTR-△F508的量與可量測之功能酶的量相關。
存在若干量測化合物將CFTR-△F508救援至質膜之能力的方法；獨立地評估化合物且量測對質膜之影響或與共矯正劑(即將CFTR-△F508救援至質膜但由於互補作用模式而可藉由添加物化合物增強救援之化合物)組合評估化合物。
與共矯正劑組合之化合物之活性：
出於此目的，根據製造商的說明書在AssayCompleteTM U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-△F508細胞(DiscoveRx；定製。對於化合物測試，細胞在25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2下培育隔夜。在第二天，將5μL稀釋於Cell Plating 5試劑中之測試化合物以0.1%之最終二甲亞碸(DMSO)濃度添加至細胞。為了量測與共矯正劑(3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸)之協同，連同測試化合物添加3μM共矯正劑。所有細胞板含有3μM分別作為陽性及陰性對照之共矯正劑或DMSO。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2下培育二十至 二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著每孔添加15μL基質(PathHunter® Flash Detection Kit,DiscoveRx；93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®,Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
就化合物之內在矯正劑容量而言之其活性：
出於此目的，根據製造商的說明書在AssayCompleteTM U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-△F508細胞(DiscoveRx；如上文所述定製)。對於化合物測試，細胞在25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2下培育隔夜。在第二天，將5μL稀釋於Cell Plating 5試劑中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至細胞。所有細胞板分別含有3μM矯正劑(3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸)或DMSO作為陽性及陰性對照。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2下培育二十至二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著每孔添加15μL基質(PathHunter® Flash Detection Kit,DiscoveRx；93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®,Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
在人血清存在下之化合物活性
為了評估化合物之血漿蛋白質結合對其生物活性之影響，在40%人 血清(Sigma；H4522)存在下進行PathHunter® U2OS CFTR-△F508分析。出於此目的，根據製造商的說明書在AssayCompleteTM U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-△F508細胞(DiscoveRx；定製)。對於化合物測試，細胞在25μL含有40%人血清之AssayCompleteTM Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2下培育隔夜。在第二天，將5μL稀釋於Cell Plating 5試劑中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至細胞。所有細胞板含有分別作為陽性及陰性對照之3μM矯正劑(4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸)或DMSO。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2下培育二十至二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著每孔添加15μL基質(PathHunter® Flash Detection Kit,DiscoveRx；93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®,Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
在人血清存在下之化合物活性
為了評估化合物之血漿蛋白質結合對其生物活性之影響，在40%人血清(Sigma；H4522)存在下進行PathHunter® U2OS CFTR-△F508。出於此目的，根據製造商的說明書在AssayCompleteTM U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-△F508細胞(DiscoveRx；定製)。對於化合物測試，細胞在25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於 白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2下培育隔夜。在第二天，用25μL初生人類呼吸道上皮細胞氣液界面培養基或ALI培養基(DMEM(杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium),Invitrogen；41966-029)及LHC基礎培養基(Invitrogen；12677-019)之50：50混合物，具有如表XVII中所述之添加劑)且含有40%人血清)替換該培養基。一小時後，將5μL稀釋於ALI培養基中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至細胞。所有細胞板含有分別作為陽性及陰性對照之3μM矯正劑(4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸)或DMSO。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2下培育二十至二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著用PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌兩次，接著每孔添加15μL基質(PathHunter® Flash Detection Kit,DiscoveRx；93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®,Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
使用HRP標記之△F508-CFTR表現CFBE細胞量測CFTR細胞表面位準
HRP標記之△F508-CFTR細胞分析量測質膜處之CFTR-△F508表現。CFTR-△F508具有導致質膜處之蛋白質缺失的摺疊缺陷。此分析用於評估化合物增加質膜處之CFTR-△F508表現之能力。在CFTR之ECL4(細胞外環4)內用HRP(辣根過氧化酶)標記CFTR-△F508(Phuan,P.-W.等人Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields △F508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy. Mol.Pharmacol. 86,42-51(2014))。當HRP標記之△F508-CFTR存在於質膜處時，可量測HRP酶活性。可救援質膜之CFTR-△F508的量與可量測之功能酶的量相關。
存在若干量測化合物將CFTR-△F508救援至質膜之能力的方法；獨立地評估化合物且量測對質膜之影響或與共矯正劑(即將CFTR-△F508救援至質膜但由於互補作用模式而可藉由添加物化合物增強救援之化合物)組合評估化合物。
與共矯正劑組合之化合物之活性：
出於此目的，表現多西環素誘導性△F508-CFTR-HRP之CFBE41o-細 胞(獲自Gergely Lukacs,McGill University)在嘌呤黴素(3μg/mL)及G418精選物(0.2mg/mL)下維持於補充有10%胎牛血清(Hyclone；SV30160.03)之MEM(最低必需培養基，Gibco；31095)中。對於化合物測試，細胞在白色384孔板(Greiner；781080)中以每孔4000個細胞接種於50μL含有0.5μg/mL多西環素之培養基中且在37℃、5% CO2下培育68小時。在第四天，將10μL稀釋於PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至板。為了量測化合物與共矯正劑之協同，連同測試化合物添加3μM共矯正劑(3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸)。所有化合物板含有陰性對照(DMSO)及陽性對照(3μM共矯正劑)。將細胞板在33℃、5% CO2下培育20小時。在第五天，用磷酸鹽緩衝生理鹽水洗滌細胞五次，且藉由添加每孔50μL之HRP基質(SuperSignalTM West Pico Chemiluminescent Substrate,Thermo Scientific；34080)分析HRP活性。在黑暗中培育15分鐘之後，使用板讀取器(EnVision®,Perkin Elmer)量測化學發光。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
就化合物之內在矯正劑容量而言之其活性：
出於此目的，表現多西環素誘導性△F508-CFTR-HRP之CFBE41o-細胞(獲自Gergely Lukacs,McGill University)在嘌呤黴素(3μg/mL)及G418精選物(0.2mg/mL)下維持於補充有10%胎牛血清(Hyclone；SV30160.03)之MEM(Gibco；31095)中。對於化合物測試，細胞在白色384孔板(Greiner；781080)中以每孔4000個細胞接種於50μL含有0.5μg/mL多西環素之培養基中且在37℃、5% CO2下培育68小時。在第四天，將10μL稀釋於PBS中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至板。所有化合物板含有陰性對照(DMSO)及陽性對照(3μM矯正劑，3-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸)。將細胞板在33℃、5% CO2下培育20小時。在第五天，用磷酸鹽緩衝生理鹽水洗滌細胞五次，且藉由添加每孔50μL之HRP基質(SuperSignalTM West Pico Chemiluminescent Substrate,Thermo Scientific；34080)分析HRP活性。在黑暗中培育15分鐘之後，使用板讀取器(EnVision®,Perkin Elmer)量測化學發光。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
CFTR-△F508突變之YFP-鹵化物流入分析
YFP鹵化物流入分析量測囊腫狀纖維化支氣管上皮細胞株CFBE41o-中囊腫狀纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)通道之功能性。黃色螢光蛋白(YFP)變異體YFP H148Q、I152L或變異體YFP H148Q、I152L及F47L之螢光基本上藉由碘(藉由CFTR有效運輸之鹵化物)淬滅。分析因此用於藉由量測YFP信號淬滅程度評估矯正劑化合物對CFTR通道功能之效應。(Galietta,L.J.V.,Haggie,P.M.,Verkman,A.S.,2001.Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities.FEBS Lett.499,220-224.doi：10.1016/S0014-5793(01)02561-3；Nagai,T.,Ibata,K.,Park,E.S.,Kubota,M.,Mikoshiba,K.,Miyawaki,A.,2002.A variant of yellow fluorescent protein with fast and efficient maturation for cell-biological applications.Nat.Biotechnol.20,87-90.doi：10.1038/nbt0102-87)。為此目的，將CFBE41o-細胞接種於96孔板(6000個CFBE細胞/孔)中。接種一天後，用引導CFTR △F508突變體及YFP報導體表現之腺病毒載體轉導CFBE細胞。在37℃下用測試化合物處理細胞24小時以允許校正之CFTR遷移至膜。次日，藉由用含cAMP誘導物弗斯可林(forskolin)(10.67μM)及增效劑 N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺(0.5μM)之 1×D-PBS(獲自Gibco，Cat n# 14090-091)處理20分鐘，隨後添加I-溶液(137mM NaI，2.7mM KI，1.76mM KH2PO4，10.1mM Na2HPO4，5mM葡萄糖)而活化CFTR通道。在注射I-後，立即記錄I-誘導之螢光淬滅持續7秒。化合物增加通道數目，且因此增加總體鹵化物流入之能力與螢光減少直接相關，且表示為(1-(7秒之後的螢光(F)/注入之前的螢光(F0)))且EC50可衍生自(1-F/F0)相對於化合物濃度曲線。
TECC分析 初生支氣管上皮細胞方案
TECC(經上皮箝位電路，EP設計)分析藉由量測肺上皮細胞之底外側及頂部膜上產生之短路電流(Isc)來量測囊腫狀纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)之功能。在TECC中，在開路中量測經上皮電勢PD及經上皮電阻(Rt)，且使用歐姆定律(Ohm's law)轉換成Ieq。24個孔可同時量測，允許相較於Ussing室較高之產出量。
出於此目的，自與CFTR △F508突變(hAEC-CF,Epithelix,Geneva,Switzerland；McGill University,Montreal,Qc；Asterand,Detroit,MI；University of North Carolina,Chapel Hill,NC)同型接合之CF患者分離之支氣管上皮細胞平鋪於IV型膠原蛋白塗佈之Transwell®載體(Costar)上。藉由提供空氣-液體界面持續21天形成良好分化之極化培養物來產生人類氣管上皮，該等培養物與活體內偽分層纖毛上皮細胞類似(Fulcher,M.L.,Gabriel,S.,Burns,K.A.,Yankaskas,J.R.,Randell,S.H.,2005.Well-differentiated human airway epithelial cell cultures.Methods Mol.Med.107,183-206)。將分化之細胞用測試矯正劑化合物(單獨的矯正劑或與共矯正劑4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙 基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸(G924806/A-1618261)組合(「急性」)或測試矯正劑化合物、共矯正劑及增效劑N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺GLPG1837(「慢性」)在底外側處理24小時以允許恰當摺疊之CFTR蛋白質在膜上之足夠表現。所有化合物板含有陰性對照(DMSO)及陽性對照。所有化合物板含有陰性對照(DMSO)及陽性對照(0.15μM，4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸)。
對於「急性」實驗之電生理記錄，將人類呼吸道上皮安裝於TECC加熱盤中且保持於37℃下。將上皮之底外側及頂側浸泡於NaCl-林格溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。頂端胺氯吡脒用於抑制內源性上皮鈉通道(ENaC)電流，而弗斯可林塗覆於頂端及底外側以刺激CFTR。藉由在兩側上添加弗斯可林，接著添加增效劑 N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺量測CFTR活性。在20分鐘時間範圍期間進行量測，每2分鐘記錄一次。 I eq之增加用作增加之CFTR活性的量度，可藉由量測不同濃度之化合物對初生細胞上之 I eq的影響產生EC50值，為此目的，各Transwell用不同化合物濃度處理24小時。抑制劑-172為對CFTR特異之抑制劑，其用於測試測試化合物之特異性。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
對於「慢性」實驗之電生理記錄，人類呼吸道上皮安裝於TECC加熱板中以用於電生理量測且保持於37℃下。將上皮之底外側及頂側浸泡於NaCl-林格溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。在量測之前將測試化合物(矯正劑、共矯正劑4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸及增效劑 N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺)再添加至記錄溶液中。使用頂部胺氯吡脒抑制內源性ENaC電流，同時在頂側及底外側上施用毛喉素來刺激CFTR。在20分鐘時間範圍期間進行量測，每2分鐘記錄一次。 I eq之增加用作增加之CFTR活性的量度，可藉由量測不同濃度之化合物對初生細胞上之 I eq的影響產生EC50值，為此目的，各Transwell用不同化合物濃度處理。抑制劑-172為對CFTR特異之抑制劑，其用於測試測試化合物之特異性。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。
表XXI.說明性慢性TECC分析反應。
* I eq是指基於最大電流之計算。
** AUC為弗斯可林刺激後的完全曲線下面積。
可自在40%人血清存在下培育化合物擷取化合物之蛋白質結合之資訊。出於此目的，在含有40%人血清之培養基(Sigma；H4522)中用測試化合物在底外側處理分化之細胞24小時。對於電生理記錄，將人類呼吸道上皮安裝於TECC加熱板中且保持於37℃下。將上皮之底外側及頂側浸泡於NaCl-林格溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。在量測之前將測試化合物(矯正劑、共矯正劑4-[(2 R ,4 R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2 H -烯-2-基]苯甲酸及增效劑 N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5 H -噻吩并[2,3- c ]哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺)再添加至記錄溶液中。使用頂部胺氯吡脒抑制內源性ENaC電流，同時在頂側及底外側上施用毛喉素來刺激CFTR。在20分鐘時間範圍期間進行量測，每2分鐘記錄一次。 I eq之增加用作增加之CFTR活性的量度，可藉由量測不同濃度之化合物對初生細胞上之 I eq的影響產生EC50值，為此目的，各Transwell用不同化合物濃度處理。Inh-172為對CFTR特異之抑制劑，其用於測試測試化合物特異性。
應瞭解以上實施方式及隨附實例僅僅為例示性且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇僅僅由隨附申請專利範圍及其相等物界定。所描述實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者顯而易見。包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物或方法相關之改變及修改的此類改變及修改或本發明之用途的此類改變及修改之任何組合可在不背離其精神及範疇下進行。

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1為G1A、-G1B-G1C、-G1B-L1A-G1C、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G1D或-G1D-O-苯甲基；L1A為-O-或-O-(C1-C3伸烷基)-；其中該L1A部分之左端附接至G1B；G1A為苯基、芳基、5-6員單環雜芳基、4-7員單環雜環、稠合雙環雜環或C3-C6單環環烷基；其中各G1A視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a基團取代；G1B為苯基或5-6員單環雜芳基；其中各G1B視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1b基團取代；G1C為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1c基團取代；G1D在每次出現時為4-7員單環雜環、5-6員單環雜芳基、或C3-C6單環環烷基；其中各G1D視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1d基團取代；R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa、-(C1-C6伸烷基)-OR2xb、-(C1-C6伸烷基)-N(R2xb)2、-C(O)OR2xb、-C(O)N(R2xb)2或-G2A； R2xa為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或G2B；R2xb在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；G2A及G2B各獨立地為4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中G2A及G2B各視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a基團取代；R3為鹵素、G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-L4-G3F、-(C1-C6伸烷基)-G3E、-OR3a、-N(R3a)(R3b)、-N(R3b)C(O)G3D或-C(O)G3D；R3a在每次出現時獨立地為G3E、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2及-S(O)2R3xc；R3xa、R3xb及R3xc在每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G3E、-(C1-C6伸烷基)-OR3ya、或-(C1-C6伸烷基)-N(R3ya)2；其中R3ya在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R3b在每次出現時為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；L1為一鍵、C1-C6伸烷基、(C1-C6伸烷基)r-L2-(C1-C6伸烷基)s或O-(C1-C6伸烷基)-C(O)，其中該L1部分之左端附接至G3B；L2為O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中各Rx獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；L3為一鍵或C1-C6伸烷基；L4為一鍵、C1-C6伸烷基、O、N(R2x)、C(O)、N(R2x)C(O)、或C(O)N(R2x)；其中各R2x獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；r為0或1；s為0或1；G3A、G3B及G3C各獨立地為C3-C11環烷基、苯基、5-6員單環雜芳 基、或4-11員雜環，其中G3A、G3B及G3C各視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；G3D在每次出現時為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；G3E在每次出現時獨立地為C3-C8單環環烷基或4-11員雜環；其中各G3E視情況經1、2、3或4個獨立地選自由Re及G3F組成之群的取代基取代；G3F在每次出現時獨立地為4-7員單環雜環或C3-C6單環環烷基；其中各G3F視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re基團取代；Re在每次出現時獨立地為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rf、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh及-N(Rh)S(O)2NRfRh；Rf在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)- S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；Rg在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；Rh在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或-(C1-C6伸烷基)-ORm；R1a、R1b、R1c、R1d及R2a在每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、側氧基、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、- (C1-C6伸烷基)-ORm、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-SRm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2或-(C1-C6伸烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；Rm在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；Rn在每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；及R4為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；其限制條件為當R1為C1-C6烷基或G1A時，其中G1A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視情況經取代之4-7員單環雜環，R2為C1-C6烷基，且R3為G3A，則G3A不為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A、-G1B-G1C、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-G1B-G1C。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa或G2A。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或G2A。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A或-G1B-G1C；及R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa或G2A。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A或-G1B-G1C；及R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A或-G1B-G1C；R2為C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OR2xa或G2A；及R3為G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a或-N(R3a)(R3b)。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基；及G3A為視情況經取代之4-11員雜環。
  12. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；R2為-OR2xa或G2A；及R2xa為G2B。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為G2A；及G2A為視情況經取代之C3-C6單環環烷基。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A或-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；及R3為G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A；G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基；R3為G3A；及G3A為視情況經取代之4-7員單環雜環。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A；G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；R2為G2A；G2A為視情況經取代之C3-C6單環環烷基；R3為G3A；及G3A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視情況經取代之4-11員雜環。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G3A為視情況經取代之4-7員單環雜環。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A；G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為視情況經取代之C3-C6單環環烷基；及R3為-G3B-L1-G3C。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為一鍵、C1-C3伸烷基或(C1-C3伸烷基)r-L2-(C1-C3伸烷基)s；L2為O、N(Rx)或C(O)；及G3B為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視 情況經取代之4-7員單環雜環。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為O或N(Rx)；及G3B為視情況經取代之4-7員單環雜環。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A；G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；R2為C1-C6烷基或G2A；G2A為視情況經取代之C3-C6單環環烷基；R3為-OR3a；及R3a為G3E、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各經一個或兩個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：G3E、-OR3xa、-C(O)G3D、-N(R3xb)2及-S(O)2R3xc。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各經一個G3E取代。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G3E為視情況經取代之4-7員單環雜環。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；及R3為G3A、-G3B-L1-G3C或-OR3a。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為G3A；及G3A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視情況經取代之4-11員雜環。
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為G3A；及G3A為視情況經取代之4-7員單環雜環。
  27. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-G3B-L1-G3C；及G3B為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視情況經取代之4-7員單環雜環。
  28. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-G3B-L1-G3C；L1為一鍵、C1-C3伸烷基或(C1-C3伸烷基)r-L2-(C1-C3伸烷基)s；L2為O或N(Rx)；及G3B為視情況經取代之4-7員單環雜環。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6伸烷基)-G3E。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A或-G1B-G1C；R2為C1-C6烷基或G2A；及R3為-G3B-L3-G3C-L4-G3F或-(C1-C6伸烷基)-G3E。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為G1A；G1A為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基；G2A為視情況經取代之C3-C6單環環烷基；及L4為一鍵、-(C1-C6伸烷基)、N(R2x)或C(O)。
  32. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下各者組成之群：3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2-氰基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[5-(三氟甲基)-1 H -吡唑-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氯苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(乙氧基羰基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(3-溴苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(羥基甲基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-苯基-3-(丙-2-基)-4-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-氯-4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環丙基-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(甲磺醯基)苯基]-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2-氯吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3,5-二甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(3-胺磺醯基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-(丙-1-烯-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氰基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-環己基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(甲基胺甲醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-胺甲醯基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-第三丁基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(2-羥基丙-2-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-胺甲醯基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[3-溴-4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-{4-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[(二甲胺基)甲基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環戊基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(環丁基胺基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環戊基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基]-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環戊基-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[4-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[環丁基(甲基)胺基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(3 R ,4 R )-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環戊-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(甲氧基甲基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氟氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-甲基-4-{4-[(1 S ,4 S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3,6-二氫-2 H -哌喃-4-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-甲基環丙基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環己基-4-[4-(二甲胺基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氮雜環丁-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6- 甲酸；3-甲基-4-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[1-(氰基甲基)吡咯啶-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[1-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{4-[(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[1-(氰基甲基)氮雜環丁-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-第三丁基-1-環己基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(2-側氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(環己基甲氧基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(3 S )-3-氰基吡咯啶-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4,4-二氟環己基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[(1 R ,3 R )-3-(苯甲氧基)環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2- 基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-3-[1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3-氟氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯胺基苯基)-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(氧雜環戊-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙 -2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-環丙基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-1-[(1 R ,3 R )-3-羥基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-1-[(1 R ,3 S )-3-羥基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙- 2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[(1 R ,3 S )-3-甲氧基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[(1 R ,3 R )-3-甲氧基環己基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[5-(第三丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]苯基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氰基吡咯啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[5-(氰基甲基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氯吡啶-2-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(5-乙醯基六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(第三丁氧基羰基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-環丁基-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯 基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(1-乙醯基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(氰基甲基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[6-(二甲胺基)吡啶-2-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(甲磺醯基)吡咯啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑 并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-甲基苯基)-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{6-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,4-二氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3,5-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[甲基(噁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(4-甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3 H )-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶 -6-甲酸；4-(4-氟哌啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-氟吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-氟吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(3-側氧基四氫-3 H -[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1 H )-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[3-(嗎啉-4-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(甲磺醯基)胺基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(1 S )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3-氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(3,5-二氟苯基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2,4-二氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(1-甲基環丁基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-{[順-3-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)環丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 S )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 R )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{[(3 S )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{[(3 R )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[順-3-(二甲胺基)環丁基]氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-{[(3 R )-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-甲基-1-苯基-4-{[反-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-1-苯基-4-{[順-3-(哌啶-1-基)環丁基]氧基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1-甲基-1 H -吡咯-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1,3-二甲基-1 H -吡唑-4-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-[4-(二甲胺基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-(丙-2-基)-4-[1-(丙-2-基)-1 H -吡唑-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1-甲基-1 H -吡咯-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-(丙-2-基)-4-(1 H -吡唑-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1-側氧基-2,3-二氫-1 H -異吲哚-5-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(3-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(1-甲基-1 H -吡唑-5-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(丙-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)-1-環己基-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(4-甲氧基環己基)氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 S )-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2 R )-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-{[3-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-甲基-4-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1-(甲磺醯基)環丁基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{2-[環丙基(2-甲基丙基)胺基]乙氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1-(2-甲氧基乙基)環丙基]甲氧基}-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(2,2-二氟環戊基)甲氧基]-3-甲基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-(丙-2-基)-4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2 H -哌喃-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環己基甲氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 S )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二氟環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(順-3-甲氧基環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(苯甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二甲基環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(順-3-氟環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反-3-氟環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R )-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(順-3-第三丁氧基環丁基)(甲基)胺基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-甲基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-苯基-4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-氟哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 R )-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 S ,4 S )-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(二乙胺基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-環丁基哌嗪-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3,3-二氟-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1'-甲基[4,4'-聯哌啶]-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡 啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1 R )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1 S )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1 S )-1-氟-2-羥基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1 R )-1-氟-2-羥基乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 R )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 R )-4-氟-3-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ] 吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(甲磺醯基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-側氧基-1-(丙-2-基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(氮雜環庚烷-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(7 R ,8a S )-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)(丙-2-基)胺基]乙氧基}-1-苯基-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(2 S )-氧雜環戊-2-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R )-2-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)氧基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[1-(2-甲氧基乙基)環丙基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[1-(2-甲氧基乙基)環丙基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2,2-二氟環戊基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1,3-二噁烷-2-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-氟丙氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[順-3-(二甲胺基)環丁基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2-甲基-1,3-二噁烷-5-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 R )-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-[(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)氧基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二乙基胺甲醯基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-羥基哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(1,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(4a S ,7a R )-4-甲基-3-側氧基六氫吡咯并[3,4- b ][1,4]噁嗪-6(2 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-側氧基哌嗪-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(5a S ,8a S )-2-側氧基八氫吡咯并[3,4- b ]氮呯-7(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R )-4,4-二氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 S ,4 S )-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 S )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(乙氧基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(羥基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 S )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 R ,4 S )-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(7 S ,8a S )-7-氟六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(4a S ,7a S )-4-甲基-3-側氧基六氫吡咯并[3,4- b ][1,4]噁嗪-6(2 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(甲磺醯基)胺基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(1-氟-2-羥基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[(3 S )-3-氟吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-乙基-3-氟氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(順-3-羥基環丁基)(甲基)胺基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R ,4 S )-4-氟-3-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(2 S )-4,4-二氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(環己基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-氟吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-羥基-4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(環丁基甲基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-4-[(3a R ,7a S )-1-(第三丁氧基羰基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-[(吡咯啶-3-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反-3-甲基環丁基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-{[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{甲基[(噁烷-4-基)甲基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(2-丙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{2-[(哌啶-1-基)甲基]嗎啉-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[(二甲胺基)甲基]嗎啉-4-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(甲基{[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]甲基}胺基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 S )-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(嗎啉-4-基)乙醯基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(氧雜環戊-2-基)甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{3-[(丙-2-基)氧基]氮雜環丁-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(噁烷-4-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(1 S ,2 S )-2-甲氧基環己基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3-乙基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 R )-氧雜環戊-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-氧雜環戊-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-甲氧基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環丁氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3a R ,7a S )-1-乙醯基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 4-[(3a S ,7a R )-1-乙醯基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(噁烷-4-基)甲基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]胺基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-氟-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環戊氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[順-3-(氮雜環丁-1-基)環丁基]氧基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-環己基氮雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶 -6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；外消旋-3-環丁基-1-苯基-4-[(3a R ,7a S )-1-{[(丙-2-基)氧基]羰基}八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲胺基)丁氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡 啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{2-[2-(二甲胺基)乙氧基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(2 S )-1-(二甲胺基)丙-2-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(2 R )-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(4 R )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-6-側氧基哌啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(5-乙基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(5-甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二乙胺基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6- 甲酸；3-環丁基-4-{2-[環己基(氧雜環丁-3-基)胺基]乙氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[4-氟-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[4-(甲磺醯基)噁烷-4-基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(甲磺醯基)-2-甲基丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(1-甲基環丙基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[1-(甲磺醯基)環丁基]甲氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(2-環己基乙氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1,3-雙(二甲胺基)丙-2-基]氧基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{[1,3-雙(嗎啉-4-基)丙-2-基]氧基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[2-(氮雜環庚烷-1-基)乙氧基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(2s,4r)-5-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛-2-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(1-{3-[(二乙胺基)甲基]氧雜環丁-3-基}氮雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(環庚氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-4-(環辛氧基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 R )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{[(3 S )-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-({[(2 S )-氧雜環戊-2-基]甲基}胺基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(1'-甲基[4,4'-聯哌啶]-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(噁烷-4-羰基)胺基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R ,4 R )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫雜環己烷-4-基)-1-苯基-1 H -吡唑 并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-3-{[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-3-{[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{(3 S )-3-[(甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(氧雜環戊-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1,3-二氧雜環戊-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二乙胺基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[{3-[環己基(甲基)胺基]丙基}(甲基)胺基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3a R ,6a S )-5-(2-甲基丙基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(乙氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4'-甲基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(3 R )-3-羥基哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(嗎啉-4-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ] 吡啶-6-甲酸；4-(4-丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(嗎啉-4-羰基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-(4-丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[(3 R )-3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(7-氰基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-側氧基丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲基胺甲醯基)-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(環己基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[(8a R )-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-1-苯基-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[3-(4-甲基嗎啉-2-基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]氮雜環丁-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(二甲胺基)丙基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[3-(二乙胺基)丙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[3-(吡咯啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并 [3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[乙基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[1'-(氧雜環丁-3-基)[4,4'-聯哌啶]-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(4-甲基嗎啉-2-基)氮雜環丁-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(1-環丙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2- 基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二乙胺基)丙基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-{4-[3-(吡咯啶-1-基)丙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[乙基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[1'-(氧雜環丁-3-基)[4,4'-聯哌啶]-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(3-{4-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]氮雜環丁-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[3-(二甲胺基)丙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)氮雜環丁-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-(4-丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(8a R )-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(乙氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-側氧基丙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(環己基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-(丙-2-基)- 1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3 R )-3-羥基哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4'-甲基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3 R )-3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(二乙胺基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-第三丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-{4-[1-(吡咯啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(氧雜環戊-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-[4-(丙-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[(3a R ,6a S )-5-(2-甲基丙基)六氫吡咯并[3,4- c ]吡咯-2(1 H )-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基-4-{[甲基(丙-2-基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(丙-2-基)胺基]哌啶-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[2-(二乙胺基)乙基]哌嗪-1-基}-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 R )-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 R )-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 S )-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-(環丁氧基)-1-環己基-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[1-(吡咯啶-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-3-(丙-2-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6- 甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡 唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 R )-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(3 S )-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[3-(2,2-二氟乙氧基)氮雜環丁-1-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-{[(7 S ,8a S )-7-氟六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H )-基]甲基}哌啶-1-基)-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(4-甲醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯 基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(4-甲醯基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-{4-[(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基]哌啶-1-基}-3-環丁基-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-{4-[(5-甲基-6-側氧基-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)甲基]哌啶-1-基}-1-苯基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氰基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(4,4-二氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(2-氰基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)胺基]哌啶-1-基}-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-[2-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{6-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[6-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[4-(3-氰基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(3-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(3-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}- 1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-環己基-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 S )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-[(3 R )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-{4-[(4-環丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2-羥基吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(9-環丙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(丙-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3- 基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸3-環丁基-4-{4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙-2-基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-(1-環丁基八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環丁-3-基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ] 吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)八氫-5 H -吡咯并[3,2- c ]吡啶-5-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧雜環丁-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2,2-二氟-2 H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H - 吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2,5-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)氧基]吡啶-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(噁烷-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(2,2-二氟-2 H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；4-(4-氰基苯基)-1-環己基-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{6-[(丙-2-基)氧基]吡啶-2-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-3-羥基-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；1-環己基-4-(4-{[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]甲基}苯基)-3-[(丙-2- 基)氧基]-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸；及3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲基丙氧基)羰基]哌嗪-1-基}-1 H -吡唑并[3,4- b ]吡啶-6-甲酸。
  33. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑的組合。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項33之醫藥組合物，其用於醫藥。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項33之醫藥組合物，其用於治療囊腫性纖維化。
  36. 一種治療個體之囊腫性纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種其他矯正劑。
  38. 一種治療個體之囊腫性纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種其他矯正劑。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他治療劑。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中該等其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR擴增劑組成之群。
  41. 如請求項39之醫藥組合物，其中該等其他治療劑為CFTR調節劑。
  42. 一種治療個體之囊腫性纖維化的方法，其包含投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑。
  43. 如請求項42之方法，其中該等其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR擴增劑組成之群。
  44. 如請求項42之方法，其中該等其他治療劑為CFTR調節劑。
TW105132657A 2015-10-09 2016-10-07 經取代之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－羧酸及使用方法 TW201735769A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562239475P 2015-10-09 2015-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201735769A true TW201735769A (zh) 2017-10-16

Family

ID=57200057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105132657A TW201735769A (zh) 2015-10-09 2016-10-07 經取代之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－羧酸及使用方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9796711B2 (zh)
EP (1) EP3359539A1 (zh)
JP (1) JP2018530557A (zh)
CN (1) CN108431002A (zh)
AU (1) AU2016333855A1 (zh)
BR (1) BR112018007145A2 (zh)
CA (1) CA3001094A1 (zh)
MX (1) MX2018004364A (zh)
TW (1) TW201735769A (zh)
WO (1) WO2017060873A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
EP3558982A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 AbbVie S.À.R.L. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN109843872B (zh) * 2017-09-20 2022-08-30 杭州英创医药科技有限公司 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
WO2020048828A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
WO2020048826A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
WO2020048827A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 1, 3, 9-triazaspiro[5.5] undecan-2-one compounds
WO2020178316A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. S.P.A. 5- or 7-azaindazoles as beta-lactamase inhibitors
GB201905711D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of kidney diseases
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US11236067B2 (en) 2019-07-12 2022-02-01 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
WO2022150174A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2022150173A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3251381A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR USES

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2861304B1 (fr) * 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US7495103B2 (en) 2004-06-24 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8362031B2 (en) 2004-08-20 2013-01-29 University Of Kansas Lonidamine analogues and treatment of polycystic kidney disease
EP2001880A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
WO2008147952A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AR069637A1 (es) 2007-12-10 2010-02-10 Novartis Ag Derivados de pirazinas
ES2422741T3 (es) 2007-12-13 2013-09-13 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
ES2406361T3 (es) 2008-10-23 2013-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formas sólidas de la N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
AU2011311920B2 (en) 2010-10-08 2015-06-11 Laurel Therapeutics Ltd Novel substituted quinoline compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013043720A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Regulation of sodium channels by plunc proteins
AU2013348018A1 (en) * 2012-11-20 2015-06-04 Discoverybiomed, Inc. Small molecule CFTR correctors
LU92578B1 (fr) 2013-05-07 2014-12-15 Galapagos Nv Nouveaux composés et compostions pharmaceutiques de ceux-ci pour le traitement de la mucoviscidose
LT3030568T (lt) 2013-08-08 2018-12-27 Galapagos Nv Tieno[2,3-c]piranai, kaip cftr moduliatoriai
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
AU2015229117A1 (en) 2014-03-13 2016-09-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
KR102336926B1 (ko) 2014-10-06 2021-12-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제
SG11201703391VA (en) 2014-10-31 2017-05-30 Abbvie S À R L Substituted chromanes and method of use
JP6615213B2 (ja) 2014-10-31 2019-12-04 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 置換テトラヒドロピランおよび使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018007145A2 (pt) 2018-11-06
MX2018004364A (es) 2018-08-16
US9796711B2 (en) 2017-10-24
WO2017060873A1 (en) 2017-04-13
CN108431002A (zh) 2018-08-21
AU2016333855A1 (en) 2018-04-26
CA3001094A1 (en) 2017-04-13
JP2018530557A (ja) 2018-10-18
US20170101406A1 (en) 2017-04-13
EP3359539A1 (en) 2018-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108513574B (zh) N-磺酰化吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺和使用方法
TW201735769A (zh) 經取代之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－羧酸及使用方法
US10988478B1 (en) Pyrazolo[1,5a]pyrimidine derivatives as IRAK4 modulators
CN103987707B (zh) 吡唑‑4‑基‑杂环基‑甲酰胺化合物以及使用方法
KR20220004100A (ko) 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도
CN112166110A (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
CN112203653A (zh) 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
CN111819176A (zh) 4-氮杂吲哚化合物
CN109970743A (zh) 为jak抑制剂的5-氯-2-二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物
CN114907338B (zh) 含氮多环稠环类化合物，其药物组合物、制备方法和用途
CN105246890A (zh) 吡咯并[2,3-b]吡啶cdk9激酶抑制剂
WO2023131122A1 (zh) 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途
CN116829151A (zh) 氮杂喹唑啉泛KRas抑制剂
HK40101612A (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
HK40111551A (zh) 用於调节brm的酚衍生物
HK1259623B (zh) 作爲irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
HK40044087A (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
HK40044087B (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
HK1243417A1 (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
HK1233621A1 (zh) 为jak抑制剂的5-氯-2-二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物