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TW201718589A - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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TW201718589A
TW201718589A TW105124484A TW105124484A TW201718589A TW 201718589 A TW201718589 A TW 201718589A TW 105124484 A TW105124484 A TW 105124484A TW 105124484 A TW105124484 A TW 105124484A TW 201718589 A TW201718589 A TW 201718589A
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珍 馬可 帕蘭卻爾
安東尼歐 瑞奇
丹尼爾 路荷
艾瑞克 維拉
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Abstract

本發明係關於式I化合物□其中R1、L、R2、R3、R4及Y係如說明書中所定義，或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。該等化合物可用於治療帕金森氏病(Parkinson's disease)、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱及2型糖尿病。

Description

乙炔基衍生物
本發明係關於式(I)之化合物
其中R1係氫、F或Cl；L係鍵或低碳數伸烷基；R2為-(CH2)nO-低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、-(CH2)nC(O)O-低碳數烷基、經低碳數烷基或鹵素取代之苯基，或者為選自吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基的5或6-員雜芳基，其等視情況經低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基、=O、苄氧基、環烷氧基、羥基、氰基、經鹵素取代之低碳數烷基、或經-(CH2)nO-低碳數烷基取代；n為1、2或3；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；R4為視情況經F取代之苯基、吡啶基或嘧啶基；Y為CF或CCl；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
現已驚人地發現，通式I之化合物係代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之正向異位調節劑(PAM)。
代謝型麩胺酸受體4係一種在人類中由GRM4基因編碼之蛋白質。
連同GRM6、GRM7及GRM8，其屬於代謝型麩胺酸受體家族之III組，且係經由Gαi/o蛋白質之活化而負向偶合至腺苷酸環化酶。其主要表現於突觸前末梢，作為自身受體或雜受體(heteroceptor)起作用且其活化導致從突觸前末梢釋放之遞質減少。mGluR4目前正受到許多關注，主要基於其獨特分佈且最近的證據表明，此受體的活化在許多CNS及非CNS路徑中起著關鍵調節作用(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
III組mGluR的配體結合結構域中的相似性產生用於識別該受體之選擇性正位激動劑的一個挑戰，雖然在該領域已經取得了一些進展。然而，靶向正向異位調節劑(PAM)而非正位激動劑提供可識別mGluR之間具唯一選擇性之分子的更廣泛機會。
mGluR4 PAM正在成為用於治療運動(及非運動)症狀的有前途的標靶，以及經由非多巴胺能途徑在帕金森氏病中的疾病修飾劑。
帕金森氏病是一種進行性神經退化性疾病，其導致多巴胺能神經元在黑質(SN)中的損失。在該疾病中多巴胺耗竭的一個後果係一系列運動障礙，包括運動遲緩、運動不能、震顫、步態紊亂及平衡問題。此等運動障礙形成PD的標誌，雖然有與該疾病相關聯的許多其他非運動症狀。在該疾病的早期過程中，PD症狀有效地經多巴胺更換或增強而得到治療，其中使用多巴胺D2受體激動劑、左旋多巴或單胺氧化酶B抑制劑。然而，隨著該疾病進展，此等藥劑在控制運動症狀方面變得不太有效。此外，其之使用受出現不利影響，包括多巴胺激動劑引起之運動障礙的限制。因此，仍然需要治療PD的新方 法，其改善運動症狀控制的有效性。
已提出代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之活化作為一種潛在的帕金森氏病之治療方法。作為III組mGluR的一員，mGluR4主要係突觸前麩胺酸受體，該受體在控制運動的基底節電路中之若干個關鍵位置中表現。以偏好III組之激動劑活化mGluR4減少抑制性及興奮性突觸後電位，大概分別藉由減少GABA及麩胺酸的釋放所致。
針對緩解帕金森運動症狀同時衰減黑質紋狀體神經元之持續變性的新穎藥物的搜索係特別受關注。已經證明正位mGluR4激動劑L-AP4在PD之6-OHDA囓齒動物模型中之神經保護效應且第一正向異位調節劑(-)-PHCCC減少經1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)處理之小鼠中的黑質紋狀體變性。彼等研究提供臨床前證據表明，mGluR4活化劑構成一種不僅對PD的對症治療，而且潛在地作為疾病修飾劑的堅實方法。
選擇性mGluR4激動劑之神經保護效應亦描述於以下中：Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003及J.Neurosci.26(27),7222-9,2006及Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008。
焦慮症係世界上最普遍的精神病症之一，並且係與帕金森氏病共同病態(Prediger R等人，Neuropharmacology 2012；62：115-24)。過量麩胺酸能神經傳遞係焦慮病理生理的一個重要特徵。基於mGluR4在涉及焦慮及情緒障礙之腦區中的突觸前定位，及衰減過度大腦興奮，mGluR4活化劑可代表新一代抗焦慮治療劑(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
Addex在2010年曾報導ADX88178在焦慮之兩種臨床前囓齒動物模型中具活性：在小鼠中之彈珠埋藏測試及在小鼠及大鼠中之EPM。ADX88178亦在口服給藥後在大鼠EPM測試中展現抗焦慮樣譜。
mGluR4調節劑亦顯示發揮抗抑鬱作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
此外，mGluR4亦顯示參與胰高血糖素分泌的抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4之正位或正向異位調節劑經由其降血糖效應具有用於治療2型糖尿病的潛力。
此外，mGluR4顯示係在前列腺癌細胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或大腸癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中表現。因此，mGluR4調節劑亦可具有用於治療癌症之潛在作用。
可以預期mGluR4 PAM的其他提出之效應用於治療嘔吐、強迫症及自閉症。
式I化合物係以具有寶貴的治療性質為特徵。其可用於治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑有關的失調症。
作為mGluR4受體之異位調節劑之化合物的最佳適應症為帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱及2型糖尿病。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，關於此等化合物作為醫藥上活性物質，關於其製造方法及關於在治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑有關的失調症(諸如帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、厭食、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱及2型糖尿病)中之用途及關於包含式I化合物的醫藥組合物。
本發明之另一目標為一種治療或預防帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱及2型糖尿病之方法，該方法包括投與有效量之式I化合物給有需要之哺乳動物。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。
無論所提及的術語係單獨或組合出現，本文使用的一般術語適 用以下定義。
如本文中所使用，術語「低碳數烷基」表示包含1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似。較佳之烷基係具有1至4個碳原子之基團。
術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如上定義之低碳數烷基，其中至少一個氫原子係經鹵素原子置換。
術語「低碳數烷氧基」表示如上所定義之低碳數烷基，其中該基團係經氧原子連接。
術語「低碳數伸烷基」表示連接基團，如-CH2-或-CH2CH2-。
術語「環烷基」表示含有3至7個碳原子之飽和環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語「環烷氧基」表示環烷基，其中該基團係經氧原子連接。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「選自吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基的5或6-員雜芳基」表示以下基團；
術語「醫藥上可接受的酸加成鹽」涵蓋與諸如以下之無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬 來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似。
本發明之一實施例係下式Ia化合物，
R1係F或Cl；R2為-(CH2)nO-低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基或-(CH2)nC(O)O-低碳數烷基，n為1、2或3；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3-甲氧基丙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮或4-[(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-基]丁酸乙酯。
本發明之另一目標係下式Ib化合物，
其中 R1係F或Cl；L為低碳數伸烷基；R2為經低碳數烷基或經鹵素取代之苯基；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；n為1、2或3；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(間-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(對-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(鄰-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-2-[(2-氯苯基)甲基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-2-[(3-氯苯基)甲基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(2-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(3-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮或(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(4-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮。
本發明之另一實施例係下式Ic化合物，
其中R1係氫、F或Cl；L係鍵或低碳數伸烷基；R2為選自吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基的5或6-員雜芳基，其等視情況經低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基、=O、苄氧基、環烷氧基、羥基、氰基、經鹵素取代之低碳數烷基、或經-(CH2)nO-低碳數烷基取代；n為1、2或3；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；R4為視情況經F取代之苯基；Y為CF或CCl；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3-吡啶基)-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-嘧啶-4-基-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-吡啶基)-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)- 4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-9a-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)四氫-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8(2H,7H)-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a- 甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-5-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基嘧啶- 4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-2-(2-第三丁氧基嘧啶-5-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS或9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-異丙氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-2-(2-苄氧基嘧啶-5-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-羥基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-2-[2-(環丙氧基)嘧啶-5-基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)- 9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-2-(5-苄氧基吡嗪-2-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嗒嗪-3-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基嗒嗪-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嗒嗪-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-噻唑-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
2-[(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-基]噻唑-4-甲腈
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[5-(三氟甲 基)噻唑-2-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1,2-二甲基咪唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1-乙基吡唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1-異丙基吡唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(嘧啶-4-基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-咪唑-1-基乙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮或(9aS)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮。
本發明式I化合物之製備可依連續或匯集合成途徑進行。本發明化合物之合成法係顯示於以下反應圖1中。熟習此項技藝者已知進行反應及所得產物純化時所需要的技術。該等方法之以下描述中所使用的取代基及指數具有前文中指定的意義。
可藉由下文所給定之方法、藉由實例中所給定之方法或藉由類似方法製造式I化合物。熟習此項技術者已知個別反應步驟之適宜反應條件。反應次序並不限於流程圖中所顯示之次序，然而，依據起始材料及其各別反應性，可自由變更反應步驟之次序。起始材料係可為市售購得或可藉由類似於下文所給定方法之方法、藉由說明或實例中所引用之參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中已知之方法進行製備。
本發明式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可藉由此項技術中已知之方法進行製備，例如藉由下文所述之方法變體，該方法包括：
a)使式IV化合物
與式XLR2化合物反應，其中X為鹵素， 生成式I化合物
且若需要，將該等所得化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
式I化合物之製備係進一步更詳細地描述於反應圖1及2及實例1至112中。
通式I之經取代之嘧啶-2,6-二酮化合物可係例如藉由經適宜取代之苯胺或胺基吡啶1與苯基-乙炔2之邵納蓋西拉(Sonogashira)偶合以產生所需式II乙炔基化合物而獲得。使式II乙炔基化合物與式III之經適宜取代之胺基酯或胺基酸與光氣或光氣等效物(諸如三光氣或羰基二咪唑(CDI))在鹼(諸如三乙胺)之存在或不存在下，於溶劑(諸如甲苯或二噁烷)中反應，形成所需通式IV之乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-嘧啶基取代之咪唑啶-2,4-二酮化合物(反應圖1)。涉及中間產 物II與III反應，形成脲衍生物，然後其與酯基反應以形成式IV之嘧啶二酮之兩個步驟可以在一鍋式兩步反應中進行或該兩個步驟可以依次以正常或反轉順序(醯胺形成，接著脲形成)進行，端視可用起始材料而定。L-R2取代基之引入亦可在合成次序中之各個不同點經由相應中間產物III或IV之官能化而實現。
R4取代基亦可藉由使式I化合物與三甲基甲矽烷基乙炔反應，接著在氟化物之存在下與芳基碘或芳基溴R4-X之第二邵納蓋西拉反應，以產生相應的經R4取代之乙炔衍生物II而引入。
一般而言，用於合成式I化合物之步驟的次序亦可在某些情況下經進一步修改。亦可行的是，在對掌性固定相上分離式I、III或IV化合物之外消旋混合物，以產生相應光學上純的對映異構體。式IV中間產物亦可例如使用以下方法(反應圖2)合成：
在鹼性或酸性條件下，利用醇(2)使經適宜取代之環氧化物(1)開 環，該醇具有連接之保護基部分，諸如烯丙基-醇或桂皮-醇。使所形成之二級醇(3)氧化為相應酮4，然後使用魏悌希或魏悌希-霍納條件轉化為相應α,β-不飽和酯5。然後用氨處理該酯，產生邁克爾加成產物6，使用前文述及之相同條件將其環化，產生化合物8。然後使用適宜經保護之溴乙基胺基衍生物使脲氮烷基化，產生烷基化化合物9。使該醇脫去保護基，接著氧化為羧酸，產生環化產物(10)，使其脫去保護基，產生中間產物V，然後使其進一步轉化以形成式I化合物。
生物分析及資料：
使用活體外Ca2+動員分析對在HEK293細胞中表現之重組人類mGlu4測定EC 50 值：
產生經編碼人類mGlu4受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞系；為了讓mGlu4正向異位調節劑(PAM)發揮作用，選拔受體表現水平低且組成性受體活性低之細胞系，以便讓激動活性與PAM活性呈現差異化。根據標準協定(Freshney,2000)，將細胞培養於含有高葡萄糖之杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中，該培養基補充有1mM麩胺醯胺、10%(vol/vol)熱滅活小牛血清、盤尼西林(Penicillin)/鏈黴素、50μg/ml潮黴素(hygromycin)及15μg/ml殺稻瘟菌素(blasticidin)(所有細胞培養試劑及抗生素均來自Invitrogen,Basel,Switzerland)。
在實驗前約24小時，將5 x 104個細胞/孔接種於經聚-D-離胺酸塗覆之96孔黑底/透明底板中。在37℃下，以含於加樣緩衝液(1 x HBSS，20mM HEPES)中之2.5μM Fluo-4AM處理該等細胞1小時，並以加樣緩衝液清洗五次。將該等細胞轉移至功能性藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu,Paris,France)中，並在37℃下添加11份測試化合物之半對數連續稀釋液，並培育該等細胞10至30分鐘，同時連線記錄螢光。在此預培育步驟後，以相當 於EC20之濃度添加激動劑(2S)-2-胺基-4-膦醯基丁酸(L-AP4)至該等細胞中，同時連線記錄螢光；為說明細胞日與日之間的反應性變化，在即將進行各次實驗前藉由記錄L-AP4之全劑量-反應曲線測定L-AP4之EC20。
將反應測定為以螢光減去基底(亦即在未添加L-AP4下之螢光)計之峰增加，並針對以L-AP4之飽和濃度所獲得之最大刺激效應標準化。依據最大%刺激，使用XLfit繪製圖表，XLfit為一種使用萊文貝格馬奎特(Levenburg Marquardt)算法迭代地繪製數據之曲線擬合程式。所用之單點競爭分析方程式為y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y為最大%刺激效應，A為最小y值，B為最大y值，C為EC50，x為競爭化合物之濃度之log10，而D為曲線斜率(希爾(Hill)係數)。由此等曲線計算出EC50(達到50%最大受體活化時之藥物濃度)、希爾係數及以L-AP4之飽和濃度所獲得以最大刺激效應的%計之最大反應(參見圖1)。
在與PAM測試化合物預培育期間(亦即在施用L-AP4之EC20濃度前)所獲得之正訊號係表示激動劑活性，缺乏此等訊號係顯示缺乏激動劑活性。添加L-AP4之EC20濃度後觀察到訊號之減弱係表示該測試化合物具有抑制活性。
圖1：說明mGlu4 PAM Ca2+動員篩選分析之實驗結果及EC50及% Emax值之測定。
實例及資料列表：
式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽可用作(例如)呈醫藥製劑形式之藥劑。該等醫藥製劑可口服投與，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可經直腸給藥(例如呈栓劑之形式)，或非經腸給藥(例如呈注射溶液之形式)。
可藉由用於製造醫藥製劑之醫藥上惰性之無機或有機載劑處理該等式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為(例如)錠劑、包衣錠劑、糖錠及硬明膠膠囊之此等載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等；然而，依據活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情況下，通常無需載劑。適合製造溶液及糖漿之 載劑為(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。佐劑(例如醇、多元醇、甘油、植物油及類似物)可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但一般並非必需。適用於栓劑之載劑為(例如)天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可包含保存劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其等亦可包含其他具治療價值之物質。
如先前所述，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性賦形劑之藥物，如同一種用於製造該等藥物之方法亦係本發明之一目標，該方法包括使一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑一起形成蓋倫劑型。
另外如先前所述，式(I)化合物於製備可用於預防及/或治療上述疾病之藥物之用途亦係本發明之一目標。
劑量可在寬廣範圍內變化，且理當符合各特定情況之個別要求。一般而言，口服或非經腸投與之有效劑量係介於0.01至20mg/kg/天之間，且就所有所述適應症而言，劑量較佳為0.1至10mg/kg/天。體重70kg之成人的每日劑量相應地處在0.7至1400mg/天之間，較佳在7與700mg/天之間。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物：
以習知方式製備具有以下組成之錠劑：
mg/錠劑
實驗部分：
實例1
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3-吡啶基)-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
將雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(826mg，1.18mmol，0.02equiv.)溶解於100ml THF中。在室溫下，添加2,6-二氟-4-碘苯胺(15g，58.8mmol)及苯基乙炔(7.2g，7.8ml，70.6mmol，1.2equiv.)。添加三乙胺(29.8g，41ml，0.29mol，5equiv.)、三苯基膦(617mg，2.35mmol，0.04equiv.)及碘化銅(I)(112mg，0.58mmol，0.01equiv.)，並在60℃下攪拌該混合物1小時。使該反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。用水清洗有機層三次，經硫酸鈉乾燥，並蒸發至乾。藉由急驟層析於矽膠管柱上，用乙酸乙酯：庚烷梯度0：100至40：60洗脫，純化粗製產物。獲得呈黃色固體之所需2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(12.6g，93%產率)，MS：m/e=230.1(M+H+)。
步驟2：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氫-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
在6ml密閉容器中引入2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1步驟1)(100mg，0.44mmol)及甲苯(2.5ml)。在室溫下，添加羰基二咪唑(149mg，0.92mmol，2.1equiv.)。在115℃下攪拌該混合物40分鐘。向該混合物添加2-(3-側氧基哌嗪-2-基)乙酸乙酯[Abelman & al.,Tetrahedron Lett.44,1823(2003)](81mg，0.44mmol，1.0equiv.)，並在115℃下攪拌16小時。使該反應混合物冷卻，在真空中濃縮並直接裝載至矽膠管柱上。藉由急驟層析，用10：90至100：0乙酸乙酯：庚烷梯度洗脫，純化粗製產物。獲得呈淺黃色固體之標題化合物(50mg，29%產率)，MS：m/e=396.1(M+H+)。
步驟3：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3-吡啶基)-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
將(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氫-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(70mg，0.177mmol)溶解於二噁烷(2.0ml)中。在室溫下，添加Cs2CO3(115mg，0.354mmol，2.0equiv.)、3-溴吡啶(31mg，0.195mmol，1.1equiv.)、乙酸鈀(II)(8.0mg，0.035mmol，0.2equiv.)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃[Xantphos®](30.7mg，0.053mmol，0.3equiv.)。在110℃下攪拌該混合物4小時。蒸發該反應混合物，並直接裝載至矽膠管柱上。藉由急驟層析，用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度洗脫，純化粗製產物。獲得呈白色固體之標題化合物(47mg，56%產率)，MS：m/e=473.2(M+H+)。
實例2
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-嘧啶-4-基-3,4,9,9a- 四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氫-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例1步驟2)及4-溴嘧啶鹽酸鹽獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=474.2(M+H+)。
實例3
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-吡啶基)-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氫-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例1步驟2)及2-溴嘧啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=473.2(M+H+)。
實例4
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(4.1)：
使用類似於實例1步驟2中所述之化學作用，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1步驟1)及2-[(2RS)-2-甲基-3-側氧基-哌嗪-2-基]乙酸甲酯[Abelman & al.,Tetrahedron Lett.44,1823(2003)]獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=410.2(M+H+)。
步驟2：(9aS)-及(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(4.2a及4.2b)：
藉由對掌性HPLC使用Chiralpak IE管柱使用(己烷/EtOH/DCM/Et2N-70/20/10/0.1%)實現對映異構體之對掌性分離，得到呈灰白色固體之(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(4.2a)(MS：410.1(M+H+))；及呈灰白色固體之(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(4.2b)(MS：410.1(M+H+))。
步驟2：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(4.1)(實例4步驟1)及2-溴吡啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=487.2(M+H+)。
實例5
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
將(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(4.2a)(實例4步驟2)(60mg，0.15mmol)、2-碘吡啶(60.1mg，0.29mmol，2.0equiv.)及K2CO3(40.5mg，0.29mmol，2.0equiv.)與二噁烷(1.8ml)合併，得到棕色懸浮液。在氬氣下超音波處理3分鐘後，添加碘化銅(I)(5.58mg，0.29mmol，0.2equiv.)及反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(8.34mg，9.27μl，0.59mmol，0.4equiv.)。在氬氣下，在140℃下攪拌反應混合物2h。
將反應混合物在真空中濃縮並吸附在胺基相矽膠上。藉由在20g矽膠上之急驟層析，用20%至100% EtOAc/庚烷梯度洗脫，純化粗物質。獲得呈白色固體之標題化合物(46mg，65%產率)，MS：m/e=487.3(M+H+)。
實例6
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-溴吡啶獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e=487.2(M+H+)。
實例7
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及3-碘吡啶獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e=487.3(M+H+)。
實例8
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-溴吡啶獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e=487.2(M+H+)。
實例9
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=487.3(M+H+)。
實例10
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴-6-甲基吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=501.2(M+H+)。
實例11
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-溴-2-甲基吡啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=501.3(M+H+)。
實例12
(9aRS)-7-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-9a-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)四氫-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8(2H,7H)-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶- 1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴-4-甲基吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=501.2(M+H+)。
實例13
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及2-溴-4-甲基吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=501.3(M+H+)。
實例14
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-溴-5-甲基吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=501.2(M+H+)。
實例15
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-溴-5-甲基吡啶獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e=501.2(M+H+)。
實例16
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及5-溴-2-甲基吡啶獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=501.3(M+H+)。
實例17
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-溴-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=515.2(M+H+)。
實例18
(9aRS)-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-氯-4-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=521.2,523.2(M+H+)。
實例19
(9aS)-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及2-氯-4-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=521.2,523.2(M+H+)。
實例20
(9aRS)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮 (實例4步驟1)及2-氯-5-碘吡啶獲得呈結晶淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=521.2,523.2(M+H+)。
實例21
(9aS)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及2-氯-5-碘吡啶獲得呈結晶淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=521.2,523.2(M+H+)。
實例22
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及5-碘-2-甲氧基吡啶獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=517.4(M+H+)。
實例23
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-碘-2-甲氧基吡啶獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=517.3(M+H+)。
實例24
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=517.3(M+H+)。
實例25
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴嘧啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=488.1(M+H+)。
實例26
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-溴嘧啶鹽酸鹽獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=488.2(M+H+)。
實例27
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-溴嘧啶鹽酸鹽獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=488.3(M+H+)。
實例28
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-5-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及5-溴嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=488.2(M+H+)。
實例29
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-溴-2,6-二甲基嘧啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=516.2(M+H+)。
實例30
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-溴-2-甲基嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=502.4(M+H+)。
實例31
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-溴-2-甲基嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物， MS：m/e=502.3(M+H+)。
實例32
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴吡嗪獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=488.2(M+H+)。
實例33
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及2-溴吡嗪獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=488.4(M+H+)。
實例34
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二 氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴吡嗪獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=502.2(M+H+)。
實例35
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-溴-6-甲基嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=502.2(M+H+)。
實例36
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-溴-6-甲基嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=502.3(M+H+)。
實例37
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-溴-2-甲氧基嘧啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例38
(9aS)-2-(2-第三丁氧基嘧啶-5-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-溴-2-(第三丁氧基)嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=504.3([m-tBu]+)。
實例39
(9aS或9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-溴-2-乙氧基嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=532.3(M+H+)。
實例40
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-異丙氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-溴-2-異丙氧基嘧啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=546.3(M+H+)。
實例41
(9aS)-2-(2-苄氧基嘧啶-5-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及2-(苄氧基)-5-溴嘧啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=594.3(M+H+)。
實例42
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-羥基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
將(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例36)(60mg，0.116mmol)溶解於氯仿(3.0ml)中。歷時5分鐘之時間添加0.139ml(0.139mmol，1.2eq.)之1M三溴化硼的二氯甲烷溶液含於0.5ml氯 仿中之溶液。在室溫下攪拌該混合物3.5h，然後藉由添加5% NaHCO3溶液(0.6ml)淬滅。用30ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物並蒸發。重複該操作兩次。藉由急驟層析，用乙酸乙酯：庚烷50：50至100：0梯度洗脫，然後用MeOH：乙酸乙酯6：94洗脫，再用MeOH：二氯甲烷15：85洗脫，來純化粗產物。獲得呈淺黃色固體之標題化合物(19mg，33%產率)，MS：m/e=504.2(M+H+)。
實例43
(9aS)-2-[2-(環丙氧基)嘧啶-5-基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-溴-2-環丙氧基嘧啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=544.2(M+H+)。
實例44
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及2-溴-5-甲氧基吡嗪獲得呈淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例45
(9aS)-2-(5-苄氧基吡嗪-2-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及2-(苄氧基)-5-溴吡嗪獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=594.3(M+H+)。
實例46
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嗒嗪-3-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-碘嗒嗪獲得呈淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=488.3(M+H+)。
實例47
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及3-碘嗒嗪獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e =488.3(M+H+)。
實例48
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基嗒嗪-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-碘-6-甲基嗒嗪獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=502.2(M+H+)。
實例49
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及6-溴-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(CAS：1123169-25-4)獲得呈淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例50
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嗒嗪-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮 (實例4步驟2)及4-溴嗒嗪氫溴酸鹽獲得呈黃色固體之標題化合物，MS：m/e=488.2(M+H+)。
實例51
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及5-碘-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(CAS：153239-91-9)獲得呈淺紅色固體之標題化合物，MS：m/e=518.2(M+H+)。
實例52
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-噻唑-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴噻唑獲得呈淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=493.1(M+H+)。
實例53
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴-5-甲基噻唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=507.1(M+H+)。
實例54
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴-4-甲基噻唑獲得呈黃色固體之標題化合物，MS：m/e=507.1(M+H+)。
實例55
2-[(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-基]噻唑-4-甲腈
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴噻唑-4-甲腈獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=518.1(M+H+)。
實例56
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴-4-(三氟甲基)噻唑獲得呈黃色固體之標題化合物，MS：m/e=561.1(M+H+)。
實例57
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴-5-(三氟甲基)噻唑獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=561.1(M+H+)。
實例58
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-溴-1-甲基-1H-咪唑獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=490.2(M+H+)。
實例59
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1,4-二甲基咪唑-2-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=504.2(M+H+)。
實例60
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1,2-二甲基咪唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=504.2(M+H+)。
實例61
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮 (實例4步驟2)及4-碘-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=572.2(M+H+)。
實例62
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-溴-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=490.2(M+H+)。
實例63
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及3-溴-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=490.2(M+H+)。
實例64
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及5-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=490.2(M+H+)。
實例65
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=490.2(M+H+)。
實例66
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及5-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=504.2(M+H+)。
實例67
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-溴-1-甲基-1H-吡唑獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=490.2(M+H+)。
實例68
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及3-溴-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=490.3(M+H+)。
實例69
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1-乙基吡唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及1-乙基-4-碘-1H-吡唑獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=504.3(M+H+)。
實例70
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1-異丙基吡唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及1-異丙基-4-碘-1H-吡唑獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例71
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(CAS：[220299-49-0])獲得呈白色固體之標題化合物。
步驟2：(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
向(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[1-(2-三甲 基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(85mg，0.140mmol)含於2ml二噁烷中之經充分攪拌之溶液添加0.35ml(1.4mmol，10eq.)之4M HCl的二噁烷溶液。在55℃下攪拌該反應4h且在室溫下攪拌16h。藉由添加25%氫氧化銨溶液(0.48ml，3.08mmol，22eq.)，將該溶液調整至>8並在真空中濃縮。使殘餘物溶於乙酸乙酯中。用水清洗有機相，並在真空中濃縮。藉由在SiO2(20g)上之急驟層析，先後使用50：50至0：100庚烷-乙酸乙酯梯度、4% MeOH/乙酸乙酯作為洗脫劑來純化粗物質。獲得呈白色固體之標題化合物(43mg，64%產率)，MS：m/e=476.2(M+H+)。
實例72
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
在0℃下，向(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(36mg，0.076mmol)含於DMF(2ml)中之溶液添加60%氫化鈉之礦物油懸浮液(3.9mg，0.1mmol，1.3eq.)。攪拌該反應5min並添加1-溴-3-甲氧基丙烷(12.7mg，9.3μl，0.083mmol，1.1eq.)。將黃色溶液升溫至室溫並攪拌2h。用水淬滅該反應混合物。在用乙酸乙酯/水之標準處理後，經MgSO4乾燥有機層，並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2(20g))，使用50%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度來純化粗物質。獲得呈灰白色固體之標題化合物(16mg，39%產率)，MS：m/e=548.2(M+H+)。
實例73
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及3-碘-1-甲基-1H-1,2,4-三唑獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=491.2(M+H+)。
實例74
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：2-氯-6-氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學作用，自2-氯-6-氟-4-碘苯胺及苯基乙炔獲得呈橙色固體之標題化合物，MS：m/e=246.1,248.1(M+H+)。
步驟2：(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例1步驟2中所述之化學作用，自2-氯-6-氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例73步驟1)及2-[(2RS)-2-甲基-3-側氧基-哌嗪-2-基] 乙酸甲酯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=424.3,426.2(M+H+)。
步驟3：(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例73步驟2)及3-碘吡啶獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=503.2,505.2(M+H+)。
實例75
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例73步驟2)及4-碘吡啶獲得呈淺棕色固體之標題化合物，MS：m/e=503.2,505.2(M+H+)。
實例76
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例73步驟2)及2-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e =503.2,505.1(M+H+)。
實例77
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例73步驟2)及4-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e=506.2,508.2(M+H+)。
實例78
(9aS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用如實例4步驟2中所述之類似分離技術，藉由對掌性HPLC，使用Chiralpak AD管柱，使用(庚烷/EtOH/NH4OAc-60/39.9/0.1%)作為洗脫劑，實現對映異構體之對掌性分離，得到呈淺棕色固體之(9aS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(穩定滯轉異構體之1：1混合物)，MS：m/e=506.3,508.2(M+H+)；以及呈淺棕色固體之(9aR)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(1種穩定滯轉異構體=實體A)(MS：506.2,508.2(M+H+))；及呈淺棕色固體之(9aR)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8- 三酮(1種穩定滯轉異構體=實體B)(MS：506.2,508.1(M+H+))。
實例79
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
在0℃下，向(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(60mg，0.147mmol)含於DMF(2ml)中之溶液添加60%氫化鈉之礦物油懸浮液(12mg，0.3mmol，2eq.)。攪拌該反應10min並添加2-溴-2-甲氧基乙烷(61mg，42μl，0.44mmol，3eq.)。在0℃下攪拌該溶液2h，然後升溫至室溫並攪拌1h。用水淬滅該反應混合物。用乙酸乙酯/水之標準處理後，使有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2(20g))，使用20%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度來純化粗物質。獲得呈白色固體之標題化合物(18mg，26%產率)，MS：m/e=468.2(M+H+)。
實例80
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3-甲氧基丙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例79中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及1-溴-3-甲氧基丙烷獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=482.2(M+H+)。
實例81
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
在室溫下，向(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(60mg，0.147mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(61mg，38μl，0.26mmol，1.8eq.)含於DMF(2ml)中之溶液添加K2CO3(61mg，0.44mmol，3eq.)。攪拌該反應10min並添加2-溴-2-甲氧基乙烷(61mg，42μl，0.44mmol，3eq.)。在室溫下攪拌該溶液1h，然後升溫至65℃並攪拌6h。然後添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(20μl)並在65℃下攪拌該反應16h。添加另一份20μl三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯，並在65℃下攪拌該混合物1h。用水淬滅反應混合物。在用乙酸乙酯/水標準處理之後，經MgSO4乾燥有機層，並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2(20g))，使用10%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度，來純化並自未反應之起始物質分離粗物質。獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=492.2(M+H+)。
實例82
4-[(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-基]丁酸乙酯
在室溫下，向(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步 驟2)(55mg，0.134mmol)及4-溴丁酸乙酯(52mg，39μl，0.27mmol，2.0eq.)含於DMF(1.5ml)中之溶液添加Cs2CO3(88mg，0.27mmol，2.0eq.)。在70℃下攪拌該反應16h。用水淬滅反應混合物。在用乙酸乙酯/水標準處理之後，經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2(20g))，使用10%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度，來純化並自未反應之起始物質分離粗物質。獲得呈淺黃色蠟質固體之標題化合物，MS：m/e=524.3(M+H+)。
實例83
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(間-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
在室溫下，向(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)(50mg，0.122mmol)及1-(溴甲基)-3-甲基苯(27mg，20μl，0.147mmol，1.2eq.)含於DMF(1.8ml)中之溶液添加Cs2CO3(80mg，0.24mmol，2.0eq.)。在室溫下攪拌該反應24h。用水淬滅反應混合物。在用乙酸乙酯/水標準處理之後，經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2(20g))，使用10%至80%乙酸乙酯/庚烷梯度，來純化並自未反應之起始物質分離粗物質。獲得呈白色固體之標題化合物(59mg，94%)，MS：m/e=514.3(M+H+)。
實例84
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(對-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及1-(溴甲基)-4-甲基苯獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=514.3(M+H+)。
實例85
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(鄰-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及1-(溴甲基)-2-甲基苯獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=514.3(M+H+)。
實例86
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=528.4(M+H+)。
實例87
(9aRS)-2-[(2-氯苯基)甲基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及1-(溴甲基)-2-氯苯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=534.3,536.3(M+H+)。
實例88
(9aRS)-2-[(3-氯苯基)甲基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及1-(溴甲基)-3-氯苯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=534.3,536.3(M+H+)。
實例89
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(2-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及1-(溴甲基)-2-氟苯獲得呈白色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例90
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(3-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及1-(溴甲基)-3-氟苯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例91
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(4-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及1-(溴甲基)-3-氟苯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例92
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基 甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽獲得呈淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=501.3(M+H+)。
實例93
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=501.3(M+H+)。
實例94
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=501.3(M+H+)。
實例95
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(嘧啶-4-基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例83中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-(溴甲基)嘧啶氫溴酸鹽獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=502.3(M+H+)。
實例96
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例79中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟1)及4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑氫溴酸鹽獲得呈淺棕色固體之標題化合物，MS：m/e=504.3(M+H+)。
實例97
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例79中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮 (實例4步驟2)及5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=504.3(M+H+)。
實例98
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-咪唑-1-基乙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例79中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=504.2(M+H+)。
實例99
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例79中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及1-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-咪唑氫溴酸鹽獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=518.2(M+H+)。
實例100
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例79中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及5-(2-溴乙基)-1-甲基-1H-吡唑獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=518.3(M+H+)。
實例101
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例79中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例4步驟2)及4-(2-溴乙基)-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=518.2(M+H+)。
實例102
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：1-[(E)-肉桂基]氧基-3-甲氧基-丙-2-醇：
在0℃下，將NaH(60%含於油中)(5.44g，136.2mmol)添加至反式-肉桂醇(18.27g，136.2mmol)含於THF(150ml)中之經攪拌溶液並在25℃下攪拌該反應混合物30min。然後將縮水甘油基甲基醚(10g，113.5mmol)添加至該反應混合物並在70℃下攪拌該反應混合物16h。用水淬滅該反應混合物，並用乙酸乙酯(2 x 250ml)萃取。用鹽水清洗 合併的有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由在矽膠上之管柱層析(10至12% EtOAc/己烷)，純化所得粗物質。獲得呈黃色液體之標題化合物(8.4g，25%)。
步驟2：1-[(E)-肉桂基]氧基-3-甲氧基-丙-2-酮：
在25℃下，將戴斯-馬丁高碘烷(6.93g，16.4mmol)添加至1-[(E)-肉桂基]氧基-3-甲氧基-丙-2-醇(實例102步驟1)(2.42g，10.9mmol)含於二氯甲烷(60ml)中之經攪拌溶液，並在25℃下攪拌該反應混合物3h，用水淬滅並用二氯甲烷(2 x 60ml)萃取。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水清洗合併的有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由在矽膠上之管柱層析(15% EtOAc/己烷)純化所得粗物質。獲得呈黃色油之標題化合物(2.00g，83%)。
步驟3：(Z)-3-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-4-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯：
向1-[(E)-肉桂基]氧基-3-甲氧基-丙-2-酮(實例102步驟2)(3.00g，13.6mmol)含於二氯甲烷(150ml)中之溶液添加(乙酯基亞甲基)三苯基-磷烷(9.50g，27.3mmol)並在25℃下攪拌該反應混合物24h。蒸發溶劑，並藉由管柱層析(10至15% EtOAc/己烷)純化所得粗物質。獲得呈淺黃色油之標題化合物(3.26g，82%)，MS：m/e=291.3(M+H+)。
步驟4：(3RS)-3-胺基-3-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-4-甲氧基-丁酸乙酯：
在密封管中，將(Z)-3-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-4-甲氧基-丁-2-烯 酸乙酯(實例102步驟3)(3.62g，12.5mmol)溶解於NH3含於乙醇(4ml)中之飽和溶液中，在90℃下加熱其持續24h。蒸發溶劑，並藉由管柱層析(EtOAc)純化所得粗物質。獲得呈黃色油之標題化合物(1.9g，85%，基於回收的起始物質計)，MS：m/e=307.9(M+H+)。
步驟5：(3RS)-3-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-胺甲醯基胺基]-4-甲氧基-丁酸乙酯：
在25℃下，將三光氣(1.29g，4.37mmol)添加至2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1步驟1)(1.00g，4.37mmol)含於甲苯(100ml)中之經攪拌溶液並在90℃下攪拌該反應混合物4h。蒸發溶劑，並用二氯甲烷(50ml)稀釋所得異氰酸酯，並在0℃下，添加至(3RS)-3-胺基-3-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-4-甲氧基-丁酸乙酯(實例102步驟4)(1.34g，4.37mmol)及Et3N(1.82ml，13.1mmol)含於二氯甲烷(30ml)中之經攪拌溶液。然後，在室溫下攪拌該反應混合物16h。用二氯甲烷稀釋該反應混合物並用水清洗。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由在矽膠上之管柱層析(30至40% EtOAc/己烷)，純化所得粗物質，產生呈灰白色固體之標題化合物(1.38g，56%)，MS：m/e=563.2(M+H+)。
步驟6：(6RS)-6-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)六氫嘧啶-2,4-二酮：
在0℃下，將(3RS)-3-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-胺甲醯基胺基]-4-甲氧基-丁酸乙酯(實例102步驟5)(3.00g，5.34mmol)含於THF(30ml)中之溶液添加至經充分攪拌之 NaH(60%含於油中)(320mg，8.01mmol)含於THF(40ml)中之溶液，並在25℃下攪拌該反應混合物2h。用水淬滅反應混合物，並用EtOAc(2 x 120ml)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由在矽膠上之管柱層析(20至30% EA/己烷)，純化所得粗物質，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.50g，91%)，MS：m/e=517.0(M+H+)。
步驟7：N-[2-[(6RS)-6-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯：
向(6RS)-6-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-6-(甲氧基甲基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例102步驟6)(1.00g，1.94mmol)含於DMF(6.7ml)中之溶液添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.868g，3.87mmol)及碳酸銫(1.39g，4.26mmol)。在55℃下攪拌該反應混合物16h。在真空中蒸發溶劑，並將殘餘物溶於60ml EtOAc/庚烷3：1中。過濾除去不可溶物質，並用水、鹽水清洗濾液，經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由在矽膠上之急驟層析，使用0至40% EtOAc/己烷梯度，純化所得粗物質，獲得呈白色發泡體之標題化合物(1.18g，92%)，MS：m/e=560.2((M-Boc)+H+)。
步驟8：N-[2-[(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(羥基甲基)-6-(甲氧基甲基)-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯：
向N-[2-[(6RS)-6-[[(E)-肉桂基]氧基甲基]-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(實例102步驟7)(1.150g，1.74mmol)含於硝基甲烷(30ml)中之溶液添加氯化鈰(III)七水合物(0.714g，1.92mmol)、碘化鈉(0.287g，1.92mmol)及1,3-丙二醇(0.208g，194ul，1.92mmol)。在100℃下攪拌該混合物32h。在真空中濃縮該反應混合物，並溶於60ml二氯甲烷/MeOH 93：7中。過濾除去固體，並用水清洗濾液。濃縮有機相，並藉由在Silica-Aminophase管柱上之急驟層析，使用1：1 EtOAc/庚烷，然後用EtOAc及最後用EtOAc/MeOH 95：5作為洗脫劑，純化殘餘物，產生490mg含有去第三丁氧基羰基化物質且難以分離雜質之淺黃色固體。將此物質溶於THF(22ml)、三乙胺(0.168g，231ul，1.66mmol)中並添加二碳酸二-第三丁酯(0.289g，1.33mmol)，並在25℃下攪拌該混合物2h。濃縮該混合物，並藉由在矽膠上之急驟層析，使用0至100% EtOAc/庚烷梯度純化殘餘物，產生呈白色固體之標題化合物(0.362g，38%)，MS：m/e=444.2((M-Boc)+H+)。
步驟9：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸第三丁酯：
向N-[2-[(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(羥基甲基)-6-(甲氧基甲基)-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(實例102步驟8)(0.260g，0.478mmol)含於二氯甲烷(11ml)及DMF (1.6ml)中之溶液添加0.900g粉狀活性4A分子篩、重鉻酸吡錠(0.675g，1.79mmol，3.75eq.)及乙酸(0.124g，118ul，2.06mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h。用50ml EtOAc稀釋該反應，然後添加Speedex(約5g)，並攪拌該懸浮液5min。過濾除去固體，並用50ml EtOAc清洗。濾液經Na2SO4乾燥，並蒸發。藉由在矽膠上之管柱層析，使用0至80% EtOAc/庚烷梯度，純化所得粗物質，獲得呈白色固體之標題化合物(0.114g，54%)，MS：m/e=440.2((M-Boc)+H+)。
步驟10：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
將(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸第三丁酯(實例102步驟9)(0.140g，0.259mmol)含於7ml二氯甲烷中之溶液冷卻至0至2℃。然後添加4N HCl/二噁烷溶液(0.519ml，2.08mmol，8eq.)。在室溫下攪拌2h之後，用20ml二氯甲烷稀釋該溶液，藉由添加5ml 5% NaHCO3溶液淬滅，接著用二氯甲烷萃取。用鹽水清洗有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，產生呈結晶白色固體之標題化合物(0.109g，96%)，MS：m/e=440.2(M+H+)。
步驟11：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例102步驟10)及3-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=517.2(M+H+)。
實例103
(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
藉由對掌性HPLC，在Reprosil Chiral-NR管柱上，使用(己烷/EtOH/NH4OAc-70/30/0.1%)作為洗脫劑，實現實例102之外消旋物之對掌性分離，其產生呈白色固體之(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：517.3(M+H+))；及呈白色固體之(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：517.3(M+H+))。
實例104
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例102步驟10)及4-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=520.2(M+H+)。
實例105
(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
藉由在Chiralpak AD管柱上，使用(庚烷/EtOH/NH4OAc-60/40/0.1%)作為洗脫劑，對掌性HPLC分離外消旋(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例104)，獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e=520.2(M+H+)。
實例106
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：1-烯丙氧基丁-2-醇：
在0℃下，將1,2-環氧基丁烷(19.33g，332.82mmol)含於THF(100ml)中之溶液添加至NaH(13.31g，332.82mmol)含於THF(130ml)中之懸浮液並在25℃下攪拌反應混合物30min。然後在25℃下，添加烯丙醇(20.0g，277.35mmol)含於THF(70ml)中之溶液，並使該反應混合物回流16h。用水淬滅及用EtOAc(2 x 500ml)萃取之後，合併的有機層經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由在矽膠上之管柱層析(15至20% EtOAc/己烷)純化所得粗物質。獲得呈黃色液體之標題化合物(13g，36%)。
步驟2：1-烯丙氧基丁-2-酮：
在25℃下，向1-烯丙氧基-丁-2-醇(實例106步驟1)(5.0g，38.5 mmol)含於二氯甲烷(100ml)中之溶液添加重鉻酸吡錠(20.72g，96.15mmol)並在25℃下攪拌該反應混合物5h，經由矽藻土過濾並濃縮濾液。獲得呈棕色油之標題化合物(4.3g，87%)，其足夠純可直接用於下一步驟中。
步驟3：(EZ)-3-(烯丙氧基甲基)戊-2-烯酸乙酯：
在0℃下，向NaH(405mg，10.1mmol)含於THF(20ml)中之懸浮液膦醯基乙酸三乙酯(2.62g，11.7mmol)並在25℃下攪拌該反應混合物30min。然後添加1-烯丙氧基-丁-2-酮(實例106步驟2)(1g，7.80mmol)含於THF(5ml)中之溶液並在25℃下攪拌該反應混合物3h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅該反應混合物，並用EtOAc(2 x 40ml)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥，濃縮，並藉由在矽膠上之管柱層析(10至15% EtOAc/己烷)純化所得粗物質。獲得呈黃色液體之標題化合物(1.0g，65%)。
步驟4：(3RS)-3-(烯丙氧基甲基)-3-胺基-戊酸乙酯：
於密封管中，將(EZ)-3-(烯丙氧基甲基)戊-2-烯酸乙酯(實例102步驟3)(2.8g，14.12mmol)溶解於NH3含於乙醇(5ml)中之飽和溶液，在90℃下加熱16h。蒸發溶劑，並藉由在矽膠上之管柱層析(80至100% EtOAc/己烷)純化所得粗物質。獲得呈淺黃色液體之標題化合物(1.5g，49%基於回收之起始物質(1.0g)計)。
步驟5：(3RS)-3-(烯丙氧基甲基)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-胺甲醯基胺基]戊酸乙酯：
在25℃下，將三光氣(2.76g，9.3mmol)添加至2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1步驟1)(2.13g，9.3mmol)含於甲苯(100ml)中之經攪拌溶液並在90℃下攪拌該反應混合物4h。蒸發溶劑，並用二氯甲烷(50ml)稀釋所得異氰酸酯，並添加至在0℃之(3RS)-3-(烯丙氧基甲基)-3-胺基-戊酸乙酯(實例106步驟4)(2.0g，9.3mmol)及Et3N(3.91ml，27.9mmol)含於二氯甲烷(50ml)中之經攪拌溶液。然後，在25℃下攪拌該反應混合物16h。用二氯甲烷稀釋該反應混合物，並用水清洗。有機層經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由在矽膠上之管柱層析(15% EtOAc/己烷)純化所得粗物質，產生呈灰白色固體之標題化合物(2.0g，46%)，MS：m/e=471.1(M+H+)。
步驟6：(6RS)-6-(烯丙氧基甲基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-六氫嘧啶-2,4-二酮：
在0℃下，將(3RS)-3-(烯丙氧基甲基)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-胺甲醯基胺基]戊酸乙酯(實例106步驟5)(3.1g，5.51mmol)含於THF(20ml)中之溶液添加至經充分攪拌之NaH(60%含於油中)(0.220g，5.51mmol)含於THF(20ml)中之懸浮液，並在25℃下攪拌該反應混合物2h。用水淬滅反應混合物，並用EtOAc(2 x 200ml)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由在矽膠上之管柱層析(20% EtOAc/己烷)，純化所得粗物質，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.0g，85%)，MS：m/e=425.4(M+H+)。
步驟7：N-[2-[(6RS)-6-(烯丙氧基甲基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙 炔基)苯基]-6-乙基-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯：
向(3RS)-3-(烯丙氧基甲基)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-胺甲醯基胺基]戊酸乙酯(實例106步驟6)(1.00g，2.36mmol)含於DMF(8.0ml)中之溶液添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.06g，4.71mmol)及碳酸銫(1.69g，5.18mmol)。在55℃下攪拌該反應混合物16h並在70℃下攪拌6h。在真空中蒸發溶劑，並將殘餘物溶於60ml EtOAc/庚烷3：1中。過濾除去不可溶物質，並用水、鹽水清洗濾液，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由在矽膠上之急驟層析，使用0至40% EtOAc/己烷梯度純化所得粗物質，獲得呈淺黃色發泡體之標題化合物(1.34g，92%)，MS：m/e=468.3((M-Boc)+H+)。
步驟8：N-[2-[(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-6-(羥基甲基)-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯：
在25ml玻璃壓力容器中，用氬氣流使N-[2-[(6RS)-6-(烯丙氧基甲基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(實例106步驟7)(0.525g，0.925mmol)及1,3-二甲基巴比妥酸(0.289g，1.85mmol)含於甲醇(10ml)中之溶液脫氣，並添加Pd(TPP)4觸媒(53.4mg，46.2μmol，5mol%)。關閉該容器並在80℃下攪拌該混合物3h，然後在室溫下再攪拌16h。濃 縮該混合物，並藉由在矽膠上之急驟層析，使用0至100% EtOAc/庚烷梯度純化殘餘物，產生呈非晶型無色樹脂之標題化合物(0.34g，70%)，MS：m/e=428.3((M-Boc)+H+)。
步驟9：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸第三丁酯：
向N-[2-[(6RS)-6-(烯丙氧基甲基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(實例106步驟8)(0.620g，1.18mmol)含於二氯甲烷(33ml)及DMF(3.5ml)中之溶液添加1.5g粉狀活性4A分子篩、重鉻酸吡錠(1.55g，4.11mmol)及乙酸(0.282g，269μl，4.7mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h。用60ml EtOAc稀釋該反應，然後添加Speedex(約5g)，並攪拌該懸浮液5min。過濾除去固體，並用60ml EtOAc清洗。濾液經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由在矽膠上之管柱層析，使用0至80% EtOAc/庚烷梯度純化所得粗物質，獲得呈白色固體之標題化合物(0.274g，45%)，MS：m/e=424.2((M-Boc)+H+)。
步驟10：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
將(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸第三丁酯(實例106步驟9)(0.280g，0.535mmol)含於12ml二氯甲烷中之溶液冷卻至0至2℃。然後添加4N HCl之二噁烷溶液(1.07ml，4.28mmol，8equiv.)。在室溫下攪拌2h之後，用20ml二氯甲烷稀釋該溶液，藉由添加5ml 5% NaHCO3溶液淬滅，接著用二氯甲烷萃取。用鹽水清洗有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮，產生呈結晶白色固體之標題化合物(0.221g，98%)，MS：m/e=424.2(M+H+)。
步驟11：(9aS)-及(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
藉由對掌性HPLC，使用Chiralpak IE管柱，使用(己烷/EtOH/DCM/Et2N-70/20/10/0.1%)作為洗脫液實現對映異構體之對掌性分離，得到呈淺黃色固體之(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：424.2(M+H+))；及呈淺黃色固體之(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-9a-乙基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：424.2(M+H+))。
步驟12：(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例106步驟11)及3-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=501.3(M+H+)。
實例107
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2- 苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例106步驟11)及4-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=504.3(M+H+)。
實例108
(9aRS)-7-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：2-氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學作用，自2-氟-4-碘苯胺及苯基乙炔獲得呈棕色固體之標題化合物，MS：m/e=212.2(M+H+)。
步驟2：(9aRS)-7-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例1步驟2中所述之化學作用，自2-氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例107步驟1)及2-[(2RS)-2-甲基-3-側氧基-哌嗪-2-基]乙酸甲酯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=392.2(M+H+)。
步驟3：(9aRS)-7-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aRS)-7-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例107步驟2)及3-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=469.3(M+H+)。
實例109
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：(9aRS)-7-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
向2,6-二氟-4-碘-苯基胺(3.00g，11.8mmol)含於甲苯(80ml)中之溶液添加CDI(5.72g，35.3mmol)並在110℃下攪拌反應混合物1h。然後添加(2-甲基-3-側氧基-哌嗪-2-基)-乙酸甲酯(2.63g，14.1mmol)並使反應混合物回流2h。濃縮反應混合物並藉由在矽膠上之管柱層析(70% EA/己烷)純化所得粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(4.37g，85%)，MS：m/e=436.2(M+H+)。
步驟2：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
在氬氣下，向(9aRS)-7-(2,6-二氟-4-碘苯基)-9a-甲基四氫-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8(2H,7H)-三酮(實例109步驟1)(2.5g，5.74mmol)含於THF(15ml)中之溶液添加1-乙炔基-2-氟苯(1.04g，977μl，8.62mmol)、Et3N(2.91g，4ml，28.7mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(80.6mg，115μmol，0.02eq.)、三苯基膦(15.1mg，57.4μmol，0.01 eq.)及碘化銅(I)(5.47mg，28.7μmol，0.005eq.)。將該反應混合物加熱至50℃並攪拌2h。藉由急驟層析(矽膠，50g，50%至100% EtOAc/庚烷)純化粗物質。在真空中濃縮溶離份，得到2.00g呈白色粉末之標題化合物，MS：m/e=428.2(M+H+)。
步驟3：(9aS)-及(9aR)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
藉由對掌性HPLC，使用Chiral AD管柱，使用(庚烷/EtOH-60/40)實現對映異構體之對掌性分離，得到呈淺黃色固體之(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：428.3(M+H+))；及呈淺黃色固體之(9aR)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：428.3(M+H+))。
步驟4：(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例109步驟3)及3-碘吡啶獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=505.3(M+H+)。
實例110
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例1步驟3中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例109步驟3)及4-溴嘧啶鹽酸鹽獲得呈淺黃色固體之標題化合物，MS：m/e=506.2(M+H+)。
實例111
(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例109步驟3)及4-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈淺黃色結晶固體之標題化合物，MS：m/e=508.3(M+H+)。
實例112
(9aS)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：2-氯-4-苯基乙炔基-苯基胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學作用，自2-氯-4-碘苯胺及苯基乙炔獲得呈淺棕色固體之標題化合物，MS：m/e=228.1,230.0(M+H+)。
步驟2：(9aRS)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9- 四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例1步驟2中所述之化學作用，自2-氯-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例112步驟1)及2-[(2RS)-2-甲基-3-側氧基-哌嗪-2-基]乙酸甲酯獲得呈白色固體之標題化合物，MS：m/e=406.3,408.2(M+H+)。
步驟3：(9aS)-及(9aR)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
藉由對掌性HPLC，使用Reprosil Chiral NR管柱，使用(庚烷/EtOH-60/40)實現對映異構體之對掌性分離，得到呈白色固體之(9aS)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：428.3(M+H+))；及呈白色固體之(9aR)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(MS：428.3(M+H+))。
步驟4：(9aS)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮：
使用類似於實例5中所述之化學作用，自(9aS)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例112步驟3)及4-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈灰白色固體之標題化合物，MS：m/e=488.2,490.2(M+H+)。
圖1：說明mGlu4 PAM Ca2+動員篩選分析之實驗結果及EC50及% Emax值之測定。

Claims (12)

  1. 一種式I化合物 其中R1係氫、F或Cl；L係鍵或低碳數伸烷基；R2為-(CH2)nO-低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、-(CH2)nC(O)O-低碳數烷基、經低碳數烷基或鹵素取代之苯基，或者為選自吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基的5或6-員雜芳基，其等視情況經低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基、=O、苄氧基、環烷氧基、羥基、氰基、經鹵素取代之低碳數烷基、或經-(CH2)nO-低碳數烷基取代；n為1、2或3；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；R4為視情況經F取代之苯基、吡啶基或嘧啶基；Y為CF或CCl；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式Ia， 其中 R1係F或Cl；R2為-(CH2)nO-低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基或-(CH2)nC(O)O-低碳數烷基，n為1、2或3；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  3. 如請求項1或2之式I化合物，其中該化合物為：(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3-甲氧基丙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮或4-[(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-基]丁酸乙酯。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式Ib， 其中R1係F或Cl；L為低碳數伸烷基；R2為經低碳數烷基或經鹵素取代之苯基；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；n為1、2或3； 或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  5. 如請求項1或4之式I化合物，其中該化合物為：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(間-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(對-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(鄰-甲苯基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-2-[(2-氯苯基)甲基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-2-[(3-氯苯基)甲基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(2-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(3-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮或(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[(4-氟苯基)甲基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮。
  6. 如請求項1之式I化合物， 其中 R1係氫、F或Cl；L係鍵或低碳數伸烷基；R2為選自吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基的5或6-員雜芳基，其等視情況經低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基、=O、苄氧基、環烷氧基、羥基、氰基、經鹵素取代之低碳數烷基、或經-(CH2)nO-低碳數烷基取代；n為1、2或3；R3為氫、低碳數烷基或-(CH2)nO-低碳數烷基；R4為視情況經F取代之苯基、吡啶基或嘧啶基；Y為CF或CCl；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  7. 如請求項1或6之式I化合物，其中該化合物為：(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3-吡啶基)-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-嘧啶-4-基-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-吡啶基)-3,4,9,9a-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶 基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-9a-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)四氫-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8(2H,7H)-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]- 9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-5-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基 -4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-2-(2-第三丁氧基嘧啶-5-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS或9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-異丙氧基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-2-(2-苄氧基嘧啶-5-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-羥基嘧啶-5-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-2-[2-(環丙氧基)嘧啶-5-基]-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-2-(5-苄氧基吡嗪-2-基)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嗒嗪-3- 基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-吡嗪-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(6-甲基嗒嗪-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-嗒嗪-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-噻唑-2-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮2-[(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-1,6,8-三側氧基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-2-基]噻唑-4-甲腈(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1,4-二甲基咪唑- 2-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1,2-二甲基咪唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1-乙基吡唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(1-異丙基吡唑-4-基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮 (9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(2-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(4-吡啶基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(嘧啶-4-基甲基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮 (9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(2-咪唑-1-基乙基)-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aR)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-乙基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-(3-吡啶基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-嘧啶-4-基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮 (9aS)-7-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮或(9aS)-7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮。
  8. 如請求項1、2、4及6中任一項之式I化合物，其係用作治療活性物質。
  9. 如請求項1、2、4及6中任一項之式I化合物，其係用於治療帕金森氏病(Parkinson's disease)、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱及2型糖尿病。
  10. 一種如請求項1至7中任一項之式I化合物之製法，該方法包括a)使式IV化合物 與式XLR2化合物反應，其中X為鹵素，生成式I化合物 且若需要，將該等所得化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之式I化合物及醫藥上可接受的賦形劑。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之式I化合物之用途，其係用於製備用於治療帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱及2型糖尿病之藥物。
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