TW201717990A - Cnp環狀胜肽及含此環狀胜肽之醫藥品、外用劑及化粧品 - Google Patents

Abstract

本發明的目的是提供一種藥效、效能的效果發現快，緩解維持期長的新型胜肽，包含此的醫藥或外用劑，特別是對於皮膚炎、皮膚刺激、鼻炎、脫髮症、毛髮稀疏的預防或治療劑或發毛劑、生髮劑、止癢劑、護膚用品等。本發明藉由提供一種環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，以達成上述目的，其中該環狀胜肽具有以式I表示的胺基酸序列，該胺基酸序列不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵。

Description

CNP環狀胜肽及含此環狀胜肽之醫藥品、外用劑及化粧品

本發明是關於一種CNP環狀胜肽及含此環狀胜肽之醫藥品、外用劑及化粧品。

已知人的NP族，即CNP（C型鈉利尿胜肽：C-type natriuretic peptide）與被分類到同一族的ANP和BNP不同，不是在心臟產生，而是特別在腦中產生。又，已知相較於ANP和BNP，鈉利尿利用及血壓下降作用較弱，但是使在血管平滑肌細胞等的細胞內的環單磷酸鳥苷（Cyclic guanosine monophosphate、cGMP）上升的效果較強（非專利文獻1），關於其生理作用被認為負擔體液量和血壓的穩態維持以外的其他作用。

CNP係構成的胺基酸在個體種類被高度保存，幾乎沒有差別，又，其結構已知具有做為共同結構的環狀部分與尾部。關於此點，用來使血管平滑肌細胞內的cGMP上升的最小活性結構，表示CNP的環狀部分（以下僅稱為C環），已報告各種各樣的CNP變異體、衍生物（專利文獻1及6）。 近來，已知幾個利用此類CNP的治療藥與治療方法（專利文獻1至6），其中也報告了CNP環狀胜肽對關節炎有效（專利文獻6）。

然而，在皮膚炎中，現在其治療法是以使用類固醇或他克莫司（tacrolimus）等為主流，但長期外用導致皮膚萎縮、皮膚疹的廣範圍症狀，提高腎上腺機能不全的可能性，因免疫抑制效果導致感染症風險增加等強副作用，所以雖然顧慮對幼兒或成人使用，但實際上終究要忍受此類強副作用而不得不使用來抑制病況。關於此點，包含CNP的皮膚炎治療劑，已報告不會有此類副作用，並可立即抑制此症狀（專利文獻2至4）。又，即使在鼻炎多使用類固醇，其副作用是治療效果短，未獲得預期的效果，這樣的案例非常多，另一方面，在包含CNP的皮膚炎治療劑，已報告其效果持續時間長，且無副作用（專利文獻2至4）。再者，即使在脫髮症使用各種藥劑，但皆無法發揮超出預期的效果，但在包含CNP的脫髮症治療劑，已證實有顯著的生髮或育髮效果（專利文獻2至4）。

先前技術文獻 (專利文獻) 　 (專利文獻1) 特許2809533號公報 　 (專利文獻2) 國際公開第2010／062459號 　 (專利文獻3)國際公開第2011／064644號 　 (專利文獻4)國際公開第2011／024973號 　 (專利文獻5) 美國專利第7276481號說明書 (專利文獻6) 美國專利申請公開第2007／0197434號說明書

非專利文獻 　 (非專利文獻1) Furuya M, Takehisa M, Minamitake Y, Kitajima Y, Hayashi Y, Ohnuma N, Ishihara T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H Biochem Biophys Res Commun. 1990 Jul 16;170(1):201-8.

發明所欲解決的問題 如上述，CNP及CNP環狀胜肽，被認為對治療關節炎等各種疾患是有用的物質。但是，為了獲得比以往更高的治療、處置效果，需要開發更高藥效、效能強的物質，或開發即效性或持續性優越的物質。又，需要比以往更便宜的製劑。

此外，進一步提高藥效、效能的持續性、即效性，從減少必要的處置次數、頻度，緩和患者或使用者的痛苦，提高生活品質，改善日常的精神、身體、社會的滿足（QOL：quality of life）的來看是非常有意義的。例如皮膚炎，在患部有搔癢，紅斑、發熱的症狀，或如乾癬，在全身可見伴隨著厚的鱗屑的紅斑的疾患，外表上的問題以及鱗屑脫落而明顯傷害QOL的情況很多，若能迅速緩和這些症狀，就可以減輕患者痛苦。又，鼻炎多伴隨著鼻塞與流鼻水症狀，若能迅速抑制這些症狀，就能減少洗鼻涕的次數，減少患者的不愉快。再者，此外，在使用頭髮稀疏改善劑，脫髮症治療劑、育髮劑、生髮劑的情況下，若迅速發現治療、生髮、育髮效果、抑制落髮效果，可提升使用者的QOL。

本案發明人們，有鑑於這些點，參考CNP的結構，試圖尋找新的物質及新的用途。 因此，本發明的目的在於提供的新物質，並提供比以往藥效、效能強的新胜肽、包含此的醫藥或外用劑、特別是對皮膚炎、鼻炎、脫髮症的預防或治療劑或生髮劑、育髮劑、止癢劑、化妝品、護膚用品等。

解決問題的手段 以往，在平滑肌細胞，已知環狀CNP是cGMP的最小活性結構，但該環狀CNP的物理性質並不明確。又，雖然存在對CNP施加各種改變的治療藥，但本發明人並非總是只注意活性值高的CNP的環部，努力進行研究關於欠缺尾部獲得的環狀胜肽，創製以CNP環狀為基礎的新物質，可獲得該環狀胜肽的效能、藥效高，效果發現快，效果持續性提升等的全新認識，進一步持續研究的結果，完成本發明。 也就是說，本發明關於以下所述。

［1］一種環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽， 式Ｉ： 【化1】在式中， X¹ 表示甘胺酸（Gly）或丙胺酸（Ala）； X² 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）或甲硫胺酸（Met）； X³ 表示異白胺酸（Ile）或纈胺酸（Val）； X⁴ 表示絲胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白胺酸（Ile）或白胺酸（Leu）； X⁵ 表示胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）或丙胺酸（Ala）； X⁶ 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白胺酸（Ile）、甲硫胺酸（Met）或苯丙胺酸（Phe）； 連接兩個半胱胺酸（Cys）的線表示二硫鍵； 具有以上述式表達的胺基酸序列， 其中該胺基酸序列不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵。 ［2］如［1］所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，是選自序列編號60至62。 ［3］如［1］所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，是選自序列編號22至31、42至47以及54至56。 ［4］如［1］所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，是選自序列編號6至21、32至41、48至53以及57至59。 ［5］如［1］至［4］中任一項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，其中衍生物是以對於環狀胜肽中的氫原子、氫氧基、羧基、胺基、亞胺基可取代的取代基來取代者。

［6］一種環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，使如［4］所述之環狀胜肽中的1～6個胺基酸欠缺，或以其他胺基酸取代或附加來形成，且具有與以前述各式所表示的環狀胜肽同等功能。 ［7］一種外用劑，包含一種以上如［1］～［6］中任一項所述之環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。 ［8］如［7］所述之外用劑，是皮膚炎治療劑、皮膚炎預防劑、止癢劑、消炎劑、皮膚再生促進劑或護膚用品的材料。 ［9］如［8］所述之外用劑，其中護膚用品是用於保濕及/或預防、改善皮膚粗糙及/或預防、改善敏感皮膚及/或預防、改善皮膚乾燥及/或改善皮脂、治療面皰及/或緩和刺激、抗炎症及/或美白及/或抗老化及/或預防、改善皺紋、鬆弛及/或暗沉、黑眼圈及/或預防、改善光敏性疾病及/或預防、緩和紫外線傷害及/或減肥及/或皮膚清潔。 ［10］如［8］所述之外用劑，是沐浴添加劑、清洗處理劑、補劑、髮油、洗髮劑、頭皮護理劑。

［11］如［7］所述之外用劑，是脫髮症治療劑、脫髮症預防劑、育髮劑及/或生髮劑和/或落髮預防劑、防止劑、防止落髮化妝品。 ［12］如［7］所述之外用劑，是用於預防、改善頭皮屑或搔癢及/或用於改善、預防毛髮、頭皮的乾燥及/或用於改善、預防頭皮的脂漏性的頭皮護理劑。 ［13］如［7］所述之外用劑，是鼻炎治療劑及/或鼻炎預防劑及/或鼻竇炎治療劑及/或鼻竇炎預防劑。 ［14］如［7］所述之外用劑，是化妝品。 ［15］如［7］～［14］中任一項所述之外用劑，其中劑型是固體劑、半固體劑、粉劑、溶液劑、噴劑、軟膏劑、乳霜劑、乳液劑、凝膠劑或貼附劑。 ［16］如［7］～［14］中任一項所述之外用劑，以0.0001～1000000μg/mL的濃度包含如［1］～［5］中任一項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。 ［17］如［7］～［16］中任一項所述之外用劑，是做為醫藥品、準醫藥（quasi drug）或化妝品來使用。

［18］一種用來製造外用劑的如［1］～［5］中任一項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽的使用。 ［19］一種外用劑的使用方法，包含：將如［7］～［17］中任一項所述之外用劑適用於對象的皮膚及/或黏膜。

［20］如［18］所述之外用劑的使用方法，其中黏膜為口唇、口腔、鼻腔、眼或陰道。 ［21］如［18］所述之外用劑的使用方法，是治療及/或預防皮膚炎的方法、減輕或消失搔癢的方法、糜爛、潰瘍的治療方法或護膚方法。 ［22］如［18］所述之外用劑的使用方法，是治療及/或預防選自濕疹、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、光敏性疾病、乾癬、、痤瘡、囊性痤瘡、脂漏性濕疹以及搔癢所成群組的皮膚炎。 ［23］如［18］所述之外用劑的使用方法，是改善、預防皮膚粗糙、敏感皮膚、乾燥皮膚、油性皮膚、光敏性疾病、皺紋、鬆弛、暗沉、頭皮屑以及瘙癢的方法。 ［24］如［18］所述之外用劑的使用方法，是稀疏毛髮、脫髮症的治療及/或預防方法及/或生髮方法及/或育髮方法、防止及/或預防落髮的方法。 ［25］如［18］所述之外用劑的使用方法，是用於防止、預防頭皮屑或搔癢及/或改善、預防毛髮、頭皮的乾燥的方法及/或預防、改善頭皮的脂漏性的方法。 ［26］如［18］所述之外用劑的使用方法，是治療及/或預防鼻炎、鼻竇炎的方法。

［27］一種醫藥，包含一種以上的如［1］～［5］中任一項所述的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。 ［28］如［27］所述之醫藥，是高血壓、不穩定狹心症、急性心肌梗塞、水腫病、腎衰竭、心臟衰竭、免疫疾病、自體免疫性疾病、過敏性疾病、癌症、消化系統疾病、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、肥胖症、代謝症候群的治療藥。

根據本發明，可提供新的環狀胜肽、包含此的組成物。像這樣的組成物適用於對皮膚炎、鼻炎、脫髮症的預防或治療用的外用劑、且適用於生髮劑、育髮劑、落髮預防劑、止癢劑等，皆可做為醫藥、準醫藥、護膚用品、化妝品等來提供。

本發明的外用劑，對皮膚炎的有效性大致上比以往的類固醇外用劑或CNP更顯著，再者，症狀大致上在三分鐘以內開始改善等，具有比這些製劑、物質更優越的即效性，其效果也更大，且有持續性，緩解期更長。

又，本發明的外用劑，在適用於罹患皮膚炎的對象皮膚或黏膜上時，可迅速減輕因皮膚炎產生或可能產生的搔癢感、痛（疼痛）、熱感、僵硬感、浸潤、紅斑等可知覺的各種症狀、狀態或使其消失，並改善客觀的皮膚炎症狀。

再者，本發明的外用劑，在適用部位發揮保濕效果，並在適用部位存在角質層的情況下，發揮整理適用部位肌理的效果，可發揮整理肌理，改善乾燥肌或皮膚粗糙，肌質柔軟濕潤，皺紋變淺而不明顯，預防光敏性疾病，防止、改善皺紋或鬆弛，防止、改善暗沉、黑眼圈，進一步改善嘴唇粗糙的效果。

又，在本發明的外用劑適用於頭皮的情況下，防止在適用部位的落髮並促進生髮或育髮，預防落髮，具有將髮變粗的效果。在此情況下，生髮的毛髮容易變成硬髮，有容易成為非白髮的頭髮的傾向。又，這些效果，比在以往脫髮症治療劑所使用的其他活性成分（例如CNP）更早表現，獲得的效果也更大。再者，即使在男性脫髮症、女性脫髮症的Ｍ型、O型的任一症狀，髮變粗、快速育髮、改善稀疏毛髮的效果也顯著。

再者，本發明的外用劑即使對鼻炎也有即效性，其效果也大且有持續性，緩解期長。

又，本發明的環狀胜肽本來是在體內具備的賀爾蒙的CNP與其結構具有共同部分的胜肽，所以被認為副作用的顧慮少，目前為止沒有發現、報告副作用。又，因為主要是投放於皮膚，分子量大（＞500Ｄ）且非疏水性的CNP環被體內吸收的量被認為非常少量。也就是說，只要是正常的使用量或對皮膚等外用時，被認為對全身性副作用或血液動力學的影響輕微。因此，即使對於需要長期投放的患者，例如慢性皮膚炎患者等，也可以長期投放。又，本發明的外用劑因為外用時刺激感少，所以對於皮膚敏感的人，特別是過敏部位的顏面或脖子等也適用。又，也可以適應孕婦或哺乳中的人。

又，上述環狀胜肽也可以做為皮膚炎治療／預防劑、鼻炎治療／預防劑、脫髮症治療／預防劑、育髮劑、生髮劑、落髮治療劑／預防劑、止癢劑等外用劑的成分來使用。又，在利用上述CNP的活性的醫藥，例如用來治療高血壓症、不穩定狹心症、急性心肌梗塞、水腫病、腎衰竭、心臟衰竭、免疫疾病、自體免疫性疾病、過敏性疾病、癌症、消化系統疾病、肥胖症、代謝症候群的醫藥，使用上述環狀胜肽來代替CNP當然也可以。再者，上述環狀胜肽是比CNP更小的胜肽，所以製造費用是一般價格，可提供比CNP更便宜的利用此的製劑。

以下，根據較佳的實施形態詳細說明本發明。又，本說明書的CNP環狀胜肽（以下有稱為「CNP環狀胜肽」、「C環」或「C環化合物」）是從如前述野生型CNP所衍生者，但做為野生型CNP，不只是來自人的，還包含與人野生型CNP相同序列的種，雖然沒有特別限定，但包含例如來自猴子、豬、鳥、大鼠等。因此，即使做為C環胜肽，不只是來自人的，雖然沒有特別限定，但包含例如來自猴子、豬、鳥、大鼠等，這些當然也可以代用本發明的效果。 再者，本發明的環狀胜肽，也包含使前述環狀胜肽變異者。也就是說，本發明的變異體只要具有CNP活性，可以使環狀胜肽中的胺基酸欠缺，或以其他胺基酸取代或附加來獲得。

1.環狀胜肽、其衍生物或醫學上可容許這些的鹽 首先，說明關於本發明的環狀胜肽、其衍生物或醫學上可容許這些的鹽。

［1］一種環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽， 式Ｉ： 【化2】在式中， X¹ 表示甘胺酸（Gly）或丙胺酸（Ala）； X² 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）或甲硫胺酸（Met）； X³ 表示異白胺酸（Ile）或纈胺酸（Val）； X⁴ 表示絲胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白胺酸（Ile）或白胺酸（Leu）； X⁵ 表示胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）或丙胺酸（Ala）； X⁶ 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白胺酸（Ile）、甲硫胺酸（Met）或苯丙胺酸（Phe）； 連接兩個半胱胺酸（Cys）的線表示二硫鍵； 具有以上述式表達的胺基酸序列， 其中該胺基酸序列不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵。

再者，在本發明的其他態樣，本發明是具有CNP活性的序列編號1 的胺基酸序列，該胺基酸序列是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽。又，從序列編號１的胺基酸序列，可以除去序列編號3的胺基酸序列。

像這樣的環狀胜肽，與CNP一樣，從與具有鳥苷酸環化酶結構域的受體NPR-B（別名GC-B）結合，促進cGMP的產生，推測具有例如利尿作用、血管擴張作用、腎素-醛固酮分泌抑制、交感神經抑制、肥大抑制等作用。

又，本發明的另一形態是環狀胜肽、其衍生物或醫學上可容許這些的鹽， 式Ｉ 【化3】（配列編號1） 在式中， X¹ 表示甘胺酸（Gly）或丙胺酸（Ala）； X² 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）或甲硫胺酸（Met）； X³ 表示異白胺酸（Ile）或纈胺酸（Val）； X⁴ 表示絲胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白胺酸（Ile）或白胺酸（Leu）； X⁵ 表示胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）或丙胺酸（Ala）； X⁶ 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白胺酸（Ile）、甲硫胺酸（Met）或苯丙胺酸（Phe）； 連接兩個半胱胺酸（Cys）的線表示二硫鍵； 具有以上述式表達的胺基酸序列， 但是，式II 【化4】 在式中，連接兩個半胱胺酸（Cys）的線表示二硫鍵； 將以上述式表達的胺基酸序列所組成的環狀胜肽（序列編號3）除去， 其中該胺基酸序列不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵。

又，上述環狀胜肽在上述式（I）X¹ 表示甘胺酸（Gly），且X³ 為 表示異白胺酸（Ile）的環狀胜肽（序列編號2）為較佳。 再者，雖然本發明的環狀胜肽是式（I）表達的胺基酸序列，但是，【化5】（序列編號3） 在式中，連接兩個半胱胺酸（Cys）的線表示二硫鍵； 以上述式表達的胺基酸序列所組成的環狀胜肽為較佳。以式（II）表達的胺基酸序列是CNP的環狀部分（以下有稱為CNP-17）。也就是說，做為人野生型CNP（以下有稱為CNP-22）的Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser- Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys（序列編號4）時，該胜肽相當於從人野生型CNP的N末端數過來第6至22個Cys的胜肽。

又，在本發明的其他態樣中，也可以從以式（I）表達的胺基酸配列所組成的胜肽（序列編號1），除去以式（II）表達的胺基酸配列（序列編號3）。

又，在本發明的另一態樣中，具有從序列編號60至62選擇的胺基酸序列，該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。再者，在本發明的另一形態中，具有從序列編號60至62選擇的胺基酸序列（但是，除去序列編號3的胺基酸序列），該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。

又，在本發明的另一態樣中，具有從序列編號54至56選擇的胺基酸序列，該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。再者，在本發明的另一形態中，具有從序列編號54～56選擇的胺基酸序列（但是，除去序列編號３的胺基酸序列），該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。

又，在本發明的另一態樣中，具有從序列編號42至47選擇的胺基酸序列，該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。再者，在本發明的另一形態中，具有從序列編號42至47選擇的胺基酸序列（但是，除去序列編號3的胺基酸序列），該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。

又，在本發明的另一態樣中，具有從序列編號2至31選擇的胺基酸序列，該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。再者，在本發明的另一形態中，具有從序列編號22至31選擇的胺基酸序列（但是，除去序列編號3的胺基酸序列），該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。

又，在本發明的另一態樣中，具有從序列編號6至21、序列編號32至41、序列編號48至53以及序列編號57至59選擇的胺基酸序列，該胺基酸序列也可以是不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。

又，本發明的環狀胜肽中的胺基酸欠缺、以其他胺基酸取代或附加是分別獨立，不用說也可以同時發生。

又，以上的環狀胜肽的變異體，若維持對CNP受體的結合，或產生變得更強的結構變化，則可以進一步將該環狀胜肽中的胺基酸欠缺、取代或附加，但其數量為例如1、2、3、4、5、6甚至6以上，只要可以保持CNP活性皆可。

又，前述欠缺、取代或附加導致胺基酸序列的相同性，對於上述變異體的環狀胜肽，也可以是具有70％、較佳為80％、更佳為90％以上的相同性的環狀胜肽。再者，只要保持活性，其相同性並沒有限定其範圍。

再者，做為可取代的胺基酸，若保持CNP功能（活性），則可以對任意的胺基酸取代構成本發明的Ｃ環胜肽的任意胺基酸。又，做為可取代的胺基酸，是構成C環胜肽的甘胺酸、白胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、甘胺酸，絲胺酸，可以將這些對丙胺酸、甲硫胺酸、纈胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、白胺酸、苯丙胺酸進行取代。

又，可以用其他胺基酸取代的胺基酸為環狀胜肽（式I），可以如以下表27、表28例示，但並非受限於此。

又，取代一胺基酸的環狀胜肽為列舉例如序列編號6至21等，但並非受限於這些。又，取代二胺基酸的環狀胜肽為列舉例如序列編號32至41等，但並非受限於這些。再者，取代三胺基酸的環狀胜肽為列舉例如序列編號48至53等，但並非受限於這些。再者，取代四胺基酸的環狀胜肽為列舉例如序列編號57至59等，但並非受限於這些。又，對於序列編號1或60至62等的環狀胜肽，藉由適當組合上述胺基酸，可取代五以上的胺基酸。又，不拘泥於記載為序列編號1等的，也可以變異的胺基酸處，也可以適當改變其他的胺基酸。

再者，本發明為上述變異體，且也可以是這些的衍生物。因此，只要具有本發明的效果，各種變異體或其衍生物都包含在關於本發明的環狀胜肽。又，在其他態樣中，也可以是至少具有CNP活性的環狀胜肽。又，具有CNP活性是指在鈉利尿胜肽受體（例如GC-A、GC-B）具有20％以上結合活性的情況。又，上述CNP活性測量可根據常規方式進行。

又，將提升本發明的環狀胜肽的活性、持續本發明的效果、及/或增加本發明的環狀胜肽的保存穩定性等做為目的，可以適當改變本發明的環狀胜肽或構成此的胺基酸。例如，可以對本發明的環狀胜肽的胺基酸等進行化學修飾、使構成環狀胜肽的一部份胺基酸欠缺、對其他胺基酸等取代及/或附加新的胺基酸。

本發明的環狀胜肽雖然包含將前述環狀胜肽衍生物化者，但像這樣的衍生物除了可做為活性物質來持續使用，也可以做為前體藥物（prodrug）來使用。

又，本發明的衍生物可對於環狀胜肽中的胺基酸的特定基，例如氫、氫氧基、羧基，胺基，亞胺基等，藉由附加（修飾）公知取代基或以可取代的公知取代基取代來獲得。修飾列舉有對環狀胜肽內的胺基酸進行例如附加糖鏈、乙醯化、磷酸化、附加脂質等化學修飾，但不受限於這些。

又，對環狀胜肽中的胺基酸的基的附加（修飾）或取代，可以一或二個以上的基同時同時發生，也可以在這以上。又，做為像這樣的取代基除了以下所述者之外，若能對上述基取代可以使用公知取代基，並沒有特別限定，例如當然也包含下述BOC等保護基。

再者，例如，將環狀胜肽的一Cys的C末端基，取代-COOH，在-COOR¹ 、-CONHR¹ 或-CONR¹ ₂ 、及/或將環狀胜肽的一Cys的N末端基，取代NH₂ ，可做為-NHC（O）R¹ 或-N（C（O）R¹ ）₂ 。在此，R¹ 是每次出現獨立，碳數1至20的支鏈或直鏈的烴基或乙二醇鏈或糖鏈。又，R¹ 的碳數較佳為1至10，更佳為1至5，再更佳為1至2。

此外，做為藥學上可接受的鹽包括，並沒有特別限定，但做為本發明的環狀胜肽或衍生物，列舉例如與無機鹼的鹽、與有機鹼的鹽、與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與鹼性、中性或酸性胺基酸的鹽等。做為與無機鹼的鹽的較佳例，列舉例如鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等的鹼土金屬鹽，以及鋁鹽、銨鹽等。與有機鹼的鹽的較佳例，列舉例如與三甲胺、三乙胺等烷基的鹽；與吡啶、甲基吡啶等的雜環胺的鹽；與乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等的烷醇胺的鹽；與環己胺、二環己基胺等的環烷基胺的鹽；與N，N'-二芐基乙二胺等的亞烷基二胺衍生物的鹽。做為與無機酸的鹽的較佳例，列舉例如與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。與有機酸的鹽的較佳例，列舉例如與甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸等的單羧酸的鹽；與富馬酸、草酸、馬來酸等的多元羧酸的鹽；與酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸等的氧碳酸的鹽；與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的磺酸的鹽；與苯甲酸的鹽等。做為與中性胺基酸鹽的較佳例，列舉例如與甘胺酸、纈胺酸、白胺酸等的鹽，做為與鹼性胺基酸的鹽的較佳例，列舉例如與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸的鹽，做為與酸性胺基酸的鹽的較佳例，列舉例如與天門冬胺酸、谷胺酸等的鹽。

在上述中，以式（I）表達的胺基酸所組成的環狀胜肽或藥學上可容許此的鹽為較佳。也就是說，以式（I）表達的胺基酸序列不被取代為較佳。

做為本發明的環狀胜肽、衍生物及藥學上可容許這些的鹽的製造方法，並沒有特別限定，可以用例如公知的化學合成法或基因工程的合成法。

在以化學合成法進行上述胺基酸序列的合成的情況，可以用任何化學合成法合成，可以以公知的胜肽的合成方法，例如固相合成法或液相合成法來合成。又，合成時，也可以使用市售的胜肽合成裝置（例如島津製作所製造的PSSM-8等）。

又，胺基酸序列中的二硫鍵並沒有特別限定，可以用例如DMSO氧化法、碘氧化法等來形成。在此情況下，將游離的硫氫基或以保護基保護的硫氫基以DMSO或碘（I₂ ）處理，可形成分子內二硫鍵，結果，可獲得環狀胜肽。

又，做為保護基，列舉例如4-甲基芐基（Bzl (4Me)）、三苯甲基（Trt），叔丁基、N-（乙醯基）胺甲基（Acm）等。又，脫保護是藉由對應這些保護基的適當處理，可藉由例如關於4-對-甲苄基以強酸，關於N-（乙醯基）胺甲基以碘處理來進行。

接下來，對應需要進行環狀胜肽的衍生物化，獲得衍生物。又，衍生物化可藉由公知方法來進行。又，也可以藉由對構成環狀胜肽的胺基酸預先導入取代基，合成胜肽並來製造環狀胜肽的衍生物。

接下來，對應需要，藉由進行環狀胜肽或衍生物的鹽交換，製造藥學上可容許的鹽。鹽交換為例如可藉由使環狀胜肽或衍生物與想要的酸或鹼接觸來進行。

另一方面，在基因工程合成胜肽的情況下，可藉由公知方法例如Sambrook J. et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (4th edition)（Cold Spring Harbor Laboratory Press (2012)）所記載的方法來合成。例如，首先，調製以式（I）表達的胺基酸序列編碼的DNA片段。DNA片段的調製為例如在以式（I）表達的胺基酸序列編碼的DNA片段的情況下，可將包含全長人CNP基因的載體（vector）等做為模板，使用為了合成特定的DNA區域所設計的引子（primer），以PCR法擴增DNA片段來進行。又，也可以化學合成DNA片段。

然後，將擴增的DNA片段連接到適當的載體，獲得用於蛋白質表現的重組載體。接下來，用於蛋白質表現的重組載體引入到成為目標的細胞，分類選出已引入的細胞。最後，回收從細胞產生的蛋白質（以式（I）表達的胺基酸序列組成的蛋白質）。 在被回收的蛋白質中的二硫鍵的形成、衍生物化、鹽的形成可如上述進行。

再者，做為目的的獲得環狀胜肽等的化合物的確認，可藉由例如逆相HPLC、質量分析等公知手法來進行。 又，關於獲得的化合物的CNP活性的有無，藉由公知手段可容易確認，例如藉由測試在ＮＰＲ－Ｂ受體表現細胞的ｃＧＭＰ產生活性來確認。

2.外用劑 接下來說明關於本發明的外用劑。又，在本發明中，僅稱「外用劑」的情況是指不限定在醫藥、準醫藥、護膚用品、化妝品等用途，適用皮膚、黏膜的劑。

本發明的外用劑包含一種以上如上述的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。又，在使用兩種以上的環狀胜肽的情況下，混合的環狀胜肽的種類並沒有上限，但從調製成本與簡便性來看，較佳為2至3種。例如，雖然列舉序列編號50、58、15及9，但若不損害本發明的效果，並沒有限定於這些，配合適用對象等，可以適當組合這些環狀胜肽。

2.1 用途 本發明的外用劑並沒有特別限定，例如可使用如以下用途，在各別情況下，發揮以往沒有的顯著效果。又，本發明的外用劑即使在任何用途都沒有特別限定，對應其藥效、效能可做為醫藥品、準醫藥及/或化妝品來使用。

以下，詳細說明各用途。 （1）皮膚炎治療劑、皮膚炎預防劑 本發明的外用劑可以是皮膚炎治療劑及/或皮膚炎預防劑。

本發明的外用劑在適用罹患皮膚炎的對象的皮膚或黏膜時，迅速地減輕或消失因皮膚炎產生的搔癢感、痛楚（疼痛）、熱感、僵硬感、紅斑、浸潤、丘疹、苔癬、結痂、滲出、皮膚乾燥等的可感知的各種症狀，狀態，並改善客觀的皮膚炎症狀。又，本發明的外用劑在適用部位不會產生刺激感。

然後，包含本發明的環狀胜肽的外用劑的如此作用，比包含具有尾部的CNP的外用劑的作用，更迅速地表現，其持續時間更長。與像這樣的CNP比較的環狀胜肽的有利效果的原因並不確定，但本發明的環狀胜肽與CNP比較，被認為對於其受體的NPR-B受體具有有利結合的結構，藉此，被認為可藉由患部附近的NPR-B受體更迅速結合，其結合時間變得更長。又，藉由相對迅速地結合患部附近的NPR-B受體，環狀胜肽因血流等原因可防止擴散至患部外，被認為環狀胜肽能經過相對長時間留在患部附近。

又，本發明的外用劑不只是抑制或預防皮膚炎的炎症，更具有使皮膚屏障功能恢復或維持的作用。在此，皮膚的屏障功能具有防止從外部環境的刺激或雜菌等侵入皮膚的功能或保施工能，但因外用劑使屏障功能恢復，可防止炎症的進行、惡化。又，皮膚的屏障功能大幅受到角質層的角質細胞的整列狀態及肌理的狀態或保濕狀態等，本發明的外用劑具有整理肌理、使肌膚濕潤的作用，所以該外用劑的皮膚的屏障功能的恢復作用、維持作用也明確。

又，本發明的外用劑，即使對於被稱為所謂痤瘡的面皰、紅色丘疹、膿皰、囊腫、疣等皮膚症狀也有效。

又，藉由迅速減輕或消失可感知的症狀、狀態，對象（患者）的負擔減少，患者的QOL提升，並可防止因察覺搔癢、疼痛而接觸患部的搔刮導致患部損傷的患者動作。像這樣的本發明的外用劑的可感知的症狀、狀態的減輕、消失效果，一般來說是在使用後10分鐘以內，較佳為5分鐘以內，更佳為3分鐘以內表現。

此外，本發明的外用劑也可以治療產生類固醇皮膚病的皮膚炎或用類固醇、他克莫司等其他一般的皮膚炎治療用藥劑無法治療的皮膚炎，例如關於無法獲得滿意的治療效果的、對這些製劑有抵抗性的、不適合使用的或不想要使用的皮膚炎等。又，在以往廣泛使用的類固醇外用劑的情況下，當中止外用時，馬上會回到外用錢的重度症狀，或發生反彈現象導致比外用前更糟的問題產生，但關於本發明的外用劑並沒有像這種反彈現象的問題。

皮膚炎一般來說是皮膚或黏膜上產生炎症的疾患。皮膚炎通常伴隨著從紅斑、浸潤性紅斑、丘疹、小水皰、膿皰、浸潤、結痂、脫屑等急性濕疹症狀、苔癬化、色素沈澱等的慢性濕疹症狀、或鱗屑、結痂附著、搔抓、搔破痕、癢疹疣、糜爛、浮腫、刺痛感、鱗狀化所成群組中選擇至少一種以上症狀。

在此，做為皮膚炎，若為皮膚或黏膜上伴隨炎症的疾患，則沒有特別限制，但列舉例如慢性濕疹、異汗性濕疹、小兒性乾燥濕疹等濕疹、異位性皮膚炎；過敏性接觸性皮膚炎、一次刺激性接觸性皮炎等的接觸性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；皮脂缺乏性皮膚炎；自體濕疹化皮膚炎；淤滯性皮膚炎；過敏性蕁麻疹（例如，食品性蕁麻疹、藥物性蕁麻疹）、非過敏性蕁麻疹（例如，物理性蕁麻疹、日光蕁麻疹、膽素型蕁麻疹）等蕁麻疹；昆蟲叮咬症；藥疹；尋常性乾癬、滴狀乾癬、乾癬紅皮病、膿皰性乾癬、關節症性乾癬等乾癬；慢性癢疹、急性癢疹、妊娠性癢疹、疣性癢疹；酒渣；酒渣樣皮膚炎、皮膚過敏性血管炎等皮膚血管炎；全身性皮膚搔癢症、局部皮膚搔癢症、老年性皮膚搔癢症、妊娠搔癢症等皮膚搔癢症；日光性皮膚炎；紅皮病；錢幣狀皮膚炎；局部搔抓皮膚炎；口周圍皮膚炎；汗皰疹；毛髮角化病；扁平苔蘚、異汗性濕疹、異汗症、汗疹、尋常性痤瘡、光線性皮膚病等，本發明的外用劑也可適用於任何疾患的治療及預防。

本發明的外用劑，特別是對於濕疹、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、昆蟲叮咬症、過敏性或非過敏性蕁麻疹、乾癬、較佳為對於濕疹、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、昆蟲叮咬症、光線皮膚症，，更佳為對於濕疹、異位性皮膚炎，發揮優越的效果。因此，本發明的外用劑可以治療或預防上述群中選擇至少一種以上的皮膚炎做為目的來使用。

（2）化妝品或護膚用品的材料 本發明的外用劑可以是化妝品或護膚用品的材料。 本發明的外用劑在適用於皮膚及/或黏膜的情況下，在適用部位賦予濕潤，發揮保濕效果以防止乾燥，並防止肌膚粗糙、敏感肌膚。在適用部位存在角質層的情況下，發揮整理適用部位肌理的效果。又，對皮膚及黏膜賦予、保持適當的彈力性與柔軟性，肌膚變得柔軟，在皮膚、黏膜產生彈力並緊實。此外，在適用部位改善包含細紋、大皺紋的皺紋、鬆弛，且暗沉、黑眼圈變得不明顯。又，因為暗沉、黑眼圈變得不明顯，結果獲得美白效果。可進一步預防光線過敏症。

結果是，本發明的外用劑，將維持或改善皮膚及/或黏 膜的狀態做為目的，並沒有特別限制，可以從例如肌膚乾燥、肌膚粗糙、敏感肌膚、嘴唇粗糙、鬆弛、細紋及大皺紋的防止產生、防止進行或改善以及維持皮膚或黏膜的狀態、預防光線過敏症、抗老化極美白所成群組選擇至少一種為目的，或獲得從上述效果選擇至少一種效果為目的來使用。 再者，在本說明書中，肌膚粗糙包括痱子、凍瘡、龜裂、裂傷、痤瘡、尿布疹、潰瘍、大腿內側摩擦和剃刀紅腫。

做為本發明的外用劑的化妝品或護膚用品的材料的具體用途，並沒有特別限制，但列舉例如化妝水、乳液、美容液、乳霜、冷霜、凝膠、面罩、面膜、粉末、護手霜、身體粉末、剃鬚後洗劑、剃鬚前洗劑、香水、除臭劑、粉底、蜜粉、眼影、眼線、睫毛膏、眉粉、腮红、底妝、口紅、潤唇膏、指甲油等的化妝品、再者，洗髮精、頭髮洗滌劑、護髮素，染髮劑、養髮液、定型劑、燙髮劑等的頭髮化妝品等、洗面乳、潔面露、沐浴皂、洗手皂等的身體清潔劑、沐浴劑（入浴劑）。

本發明的外用劑的上述效果是迅速表現者，依其效果種類不同，但一般來說是在適用後10分鐘以內，較佳為5分鐘以內，更佳為3分鐘以內表現。 又，本發明的外用劑的上述效果是持續相對長者，依其效果種類不同，但一般來說是在效果表現後4小時以上，較佳為8小時以上，更佳為24小時以上持續。

（3）止癢劑 本發明的外用劑可以是止癢劑。 如上述，本發明的外用劑在適用於皮膚或黏膜上時，在適用部位迅速發揮優越的止癢效果，所以適合做為止癢劑。 又，如上述的本發明的外用劑的止癢效果，一般來說是在適用後10分鐘以內，較佳為5分鐘以內，更佳為3分鐘以內表現。

（4）脫髮症治療劑、脫髮症預防劑、育髮劑、生髮劑或落髮預防劑 又，本發明的外用劑可以是落髮症治療劑、落髮症預防劑、育髮劑、生髮劑及/或落髮預防劑。 本發明的外用劑在適用於落髮部位或生髮部位等的部位時，防止在適用部位的脫髮、落髮，並促進生髮或育髮，具有使法變粗的效果。又，在適用部位，具有養髮效果、生髮促進效果、改善、預防稀疏頭髮等效果。在此情況下，生髮的毛髮容易變成硬髮，有容易成為非白髮的頭髮的傾向。又，這些效果相較於在以往的脫髮症治療劑使用的其他活性成分，例如CNP，為相對快表現，獲得的效果也更顯著。

又，本發明的外用劑如上述具有改善、預防皮膚炎的效果。因此，可以改善或預防伴隨著脫髮症的皮膚炎症。如此效果，特別是起因於頭皮等適用部位的皮膚狀態導致脫髮症惡化的情況是有利的。

再者，本發明的外用劑如上述適用於皮膚的情況下，在適用部位發揮保濕效果及整理肌理的效果。除去頭皮屑或搔癢，可以抑制這些的產生，並賦予毛髮、頭皮濕潤，改善、防止乾燥，改善脂漏性，可健康地保護頭皮或頭髮。又，可以改善脂漏狀態。

又，本發明的外用劑，如上述具有減輕、消失可感知症狀、狀態的效果。藉此，減少對象（患者）負擔，提升患者的QOL。再者，可防止因察覺搔癢、疼痛而接觸患部的搔刮導致患部損傷的患者動作。結果，可防止引起脫髮症的皮膚狀態惡化。

本發明的外用劑做為脫髮症治療劑或脫髮症預防劑來使用的情況下，做為可適用的脫髮症並沒有特別限制，但列舉例如如以下的脫髮症，可將治療或預防這些之中一種以上做為目的來使用。

（後天性脫髮症） （i）無疤痕或皮膚病變的脫髮症（圓形脫髮症、男性型脫髮症、脂漏性脫髮症、糠秕性脫髮症、女性脫髮症、懷孕脫髮症、惡性脫髮症、老年性脫髮症、額葉脫髮症、多發性脫髮症、曲折性脫髮症、藥物脫髮症、癌症化療劑脫髮症及輻射暴露脫髮症、外傷性、機械性脫髮症、伴隨著營養不良、代謝障礙的脫髮症、伴隨著內分泌異常的脫髮症、休止期脫髮症（產後脫髮症，高燒後脫髮症））

（ii）皮膚病變或病變皮膚可見的脫髮症（因感染脫髮、因腫瘤脫髮、因炎症脫髮） （iii）疤痕性脫髮症（因皮膚感染症脫髮、因炎症性細胞浸潤脫髮）

（先天性脫髮症） 瀰漫性脫髮、先天性無髮症、遺傳性症候群的脫髮、局部脫髮、痣癌、皮膚形成不全、先天性三角脫髮

在上述之中，本發明的外用劑，特別是對於後天性脫髮症，較佳為無對疤痕或皮膚病變的脫髮症，更佳為圓形脫髮症、男性型脫髮症、脂漏性脫髮症、糠秕性脫髮症、女性型脫髮症、懷孕脫髮症、惡性脫髮症、老年性脫髮症、額葉脫髮症、多發性脫髮症、曲折性脫髮症、藥物脫髮症、癌症化療劑脫髮症及輻射暴露脫髮症、外傷性、機械性脫髮症、伴隨著營養不良、代謝障礙的脫髮症、伴隨著內分泌異常的脫髮症、休止期脫髮症，發揮優越效果。因此，本發明的外用劑，可將治療或預防從上述的群選擇至少一種以上的脫髮症做為目的來使用。

（5）鼻炎治療劑及/或鼻炎預防劑 又，本發明的外用劑可以是鼻炎治療劑及/或鼻炎預防劑。 鼻炎是起因於鼻腔及/或鼻竇的黏膜炎症的疾患，除了鼻塞、流鼻水、突發反覆性噴嚏的主症狀之外，也會引起搔癢感等的症狀。又，在本發明，「鼻炎」在狹義的意義上不僅是伴隨鼻腔黏膜炎症的鼻炎，也包含伴隨著鼻竇黏膜炎症的鼻竇炎。

本發明的外用劑在適用於鼻腔及/或鼻竇黏膜的情況下，可改善或預防鼻塞、流鼻水、突發反覆性噴嚏、搔癢感之伴隨著鼻炎的各種症狀。特別是這些效果相較於包含具有尾部的CNP的鼻炎治療劑，更迅速表現，且其持續時間也更長。

像這樣的本發明的外用劑的對鼻炎的效果，一般來說在適用後8分鐘內，較佳為5分鐘內，更佳為3分鐘內表現。再更佳為1分鐘以內表現。 又，如上述的本發明的外用劑的對鼻炎的效果，一般來說在效果表現後4小時以上，較佳為8小時以上，更佳為24小時以上持續。

在將本發明的外用劑做為鼻炎治療劑及/或鼻炎預防劑來使用的情況下，做為可適用的鼻炎，並沒有特別限定，列舉例如包含急性鼻炎、慢性鼻炎的感染性鼻炎；包含複合型（花過敏症）鼻炎、鼻漏型鼻炎、鬱血型鼻炎、浮腫型鼻炎及乾燥型鼻炎的過敏性非感染性鼻炎；包括物理性鼻炎、化學性鼻炎及放射線性鼻炎的刺激性鼻炎；以及萎縮性鼻炎及特點肉芽腫性鼻炎；急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎（蓄膿症）、嗜酸細胞性鼻竇炎、鼻竇真菌症等鼻竇炎等，可將上述一種以上的治療或預防為目的來使用。

又，做為複合型鼻炎為列舉例如包含常年性過敏性鼻炎及季節性過敏性鼻炎的過敏性鼻炎、包含血管運動型（自發性）鼻炎及嗜酸細胞增多性鼻炎的非過敏性鼻炎。 做為鼻漏型鼻炎為列舉例如味覺性鼻炎、冷氣吸入性鼻炎以及老人性鼻炎。

做為鬱血型鼻炎為列舉例如藥物性鼻炎、心因性鼻炎、妊娠性鼻炎、內分泌性鼻炎以及寒冷性鼻炎。 做為浮腫型鼻炎為列舉例如阿司匹靈過敏性鼻炎。

在上述之中，本發明的外用劑，特別是對於過敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、鼻竇炎，較佳為對於過敏性非感染性鼻炎、慢性鼻竇炎，更佳為對於複合型（花過敏症）鼻炎、鼻漏型鼻炎、鬱血型鼻炎、浮腫型鼻炎及乾燥型鼻炎、慢性鼻竇炎，發揮優越效果。因此，本發明的外用劑可以將從上述群選擇至少一種以上的鼻炎的治療或預防做為目的來使用。

又，從症狀的觀點來看，本發明的外用劑具有如上述的效果，所以對於任何噴嚏、鼻漏型鼻炎、閉塞型鼻炎以及充全型鼻炎也可以使用。 再者，本發明的外用劑即使是對於以過去使用的鼻炎治療劑的類固醇藥而治療困難的鼻炎也表現症狀改善效果。

（6）其他的外用劑 又，本發明的外用劑以上述環狀胜肽的效果為目的，也可以用於上述以外的用途。在此情況下，本發明的外用劑也可以將上述環狀胜肽的效果以外的效果做為主要目的。在此情況下，本發明的環狀胜肽、其衍生物及/或藥學上可容許的鹽，在輔助外用劑的主要效果或附加主要效果以外的效果的目的上被使用。

做為如此用途並沒有特別限制，列舉例如除臭、止汗、除毛、洗淨、促進血液循環、芳香劑、預防紫外線障礙、防紫外線、殺菌、防腐、抗氧化、促進經皮膚吸收等。

2.2 劑形 本發明的外用劑藉由局部投放於成為皮膚或黏膜的目的的部位（例如患部），在適用部位附近，可以更確實且迅速表現有效成分的環狀胜肽、其衍生物及/或藥學上可容許的鹽的效果。 像這樣的外用劑，並沒有特別限定，但可以是外皮用劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、口服劑，或栓劑。這些之中，本發明的外用劑為皮膚炎治療劑、皮膚炎預防劑、止癢劑、護膚用品、脫髮症治療劑、脫髮症預防劑、育髮劑或生髮劑的情況下，較佳為外皮用劑。另一方面，本發明的外用劑為鼻炎治療劑及/或鼻炎預防劑的情況下，較佳為滴鼻劑。再者，在角膜疾患治療及/或預防劑的情況下，較佳為滴眼劑。

本發明的外用劑為外皮用劑的情況下，並沒有特別限定，但可以為例如外用固形劑、外用液劑、噴劑、軟膏劑、乳液、乳劑、凝膠劑或貼附劑。

外用固形劑是用來對皮膚等塗布或散佈的固形製劑。做為像這樣的外用固形劑，列舉例如粉末狀的外用散劑。 外用液劑是用來對皮膚等塗布的液狀製劑。做為像這樣的外用液劑，列舉例如乳液劑及擦劑。

噴劑是將有效成分做為霧狀、粉末狀、泡沫狀或糊狀等來噴霧至皮膚的製劑。做為像這樣的噴劑，列舉例如外用噴霧劑及泵式噴霧劑等。 軟膏劑是塗布於皮膚的，有效成分在基劑溶解或分散的半固形製劑。又，軟膏劑也可以是用來塗布於嘴唇等局部的護脣膏。 乳劑是塗布於皮膚的，乳化成水包油型或油包水型的半固形製劑。

凝膠劑是塗布於皮膚的凝膠狀製劑。做為凝膠劑列舉例如水性凝膠劑及油性凝膠劑。 貼附劑是貼附於皮膚的製劑。做為貼附劑列舉例如帶劑及泥罨劑。 滴鼻劑是投放於鼻腔或鼻黏膜的製劑。做為滴鼻劑列舉例如滴鼻粉末劑及滴鼻液劑。其中滴鼻液劑為較佳。

即使在上述任何劑形，本發明的外用劑至少包含如上述的本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。

在劑形為外用液劑、軟膏劑、乳劑或凝膠劑的情況下，本發明的外用劑以例如0.0001至1000000μg/g，較佳為0.001至10000μg/g，更佳為0.01至1000μg/g，再更佳為0.1至100μg/g的濃度，包含環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。又，在其他態樣中，也可以包含0.1至800μg/g、1至500μg/g的濃度。

又，在劑形為噴劑的情況下，本發明的外用劑是在噴劑的原液中，以例如0.0001至1000000μg/mL，較佳為0.001至10000μg/mL、0.01至1000μg/mL，更佳為0.1至100μg/mL，再更佳為1至100μg/mL的濃度，包含環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。又，在其他態樣中，也可以包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

在劑形為貼附劑的情況下，本發明的外用劑以例如0.0001至1000000μg/mL，較佳為0.001至10000μg/mL，更佳為0.01至1000μg/mL，再更佳為0.1至100μg/mL，特別佳為1至100μg/mL的濃度，包含環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。又，在其他態樣中，也可以包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

又，在劑形為滴鼻劑，特別是液體滴鼻劑的情況下，本發明的外用劑在滴鼻劑的液體（滴鼻液）中，以例如0.001至10000μg/mL，較佳為0.01至1000μg/mL，更佳為0.1至100μg/mL，再更佳為1至100μg/mL的濃度，包含環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。又，在其他態樣中，也可以包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

本發明的外用劑即使為如上述的任何劑形的情況下，可以用所屬領域中具有通常知識者所知道的方法及構成材料來製劑。

做為可利用的構成材料並沒有特別限定，但列舉例如增黏凝膠化劑、油性成分、酒精、脂肪酸、有機酸、紫外線吸收劑、紫外線散射劑、粉體、顏料、界面活性劑、多元醇、糖、高分子、生理活性成分、溶劑、抗氧化劑、螯合劑、香料、防腐劑、動植物提取物等。

做為增黏凝膠化劑，可以使用有機、無機化合物的各種凝膠化劑。 做為無機化合物的凝膠化劑，列舉例如含水性或吸水性的矽酸鹽，例如矽酸鋁（例如膨潤土）、矽酸鎂-鋁，膠態二氧化矽等。 做為有機化合物的凝膠化劑，可以使用天然、半合成或合成的聚合物。做為天然及半合成聚合物，列舉例如，纖維素等的多醣類、澱粉、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、黃原膠、瓊脂、明膠、藻酸及其鹽（例如藻酸鈉及其衍生物）、低級烷基纖維素（例如甲基纖維素或乙基纖維素）、羧基-或羥基-低級 -烷基纖維素（如羧甲基纖維素或羥丙基纖維素）等。做為合成聚合物，列舉例如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、（乙烯基甲基醚/馬來酸乙酯）共聚物、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等。又，做為凝膠劑，也可以為例如Lubrajel NP、Lubrajel CG、Lubrajel DV、Lubrajel MS、Lubrajel OIL、Lubrajel TW、Lubrajel DS等（Ashland公司）的市售凝膠化劑。

做為油分可以使用例如酯類、醚類、烴類、聚矽氧烷基類以及氟類的各種油相成分，動植物油與其硬化油、以及來自天然的蠟。

做為酯的油相成分，列舉例如，甘油三-2-乙基己酸酯、鯨蠟2-乙基己酸、肉荳蔻酸異丙酯、肉荳蔻酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸乙酯、棕櫚酸辛酯、異鯨蠟醇異硬脂酸酯、硬脂酸丁酯、肉荳蔻酸丁酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、油酸乙酯、異鯨蠟肉荳蔻酸酯、異硬脂肉荳蔻酸酯，異硬脂棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯，新戊酸異烷酯、三（辛酸癸酸）甘油酯、三-2-乙基己烷酸三羥甲基丙烷、三羥甲基丙烷三異硬脂酸、四-2-乙基己酸酯季戊四醇、鯨蠟辛酸、月桂酸癸酯、月桂酸己酯、肉荳蔻酸癸酯、肉荳蔻酸肉荳蔻酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯、硬脂酸硬脂酯、油酸癸酯、蓖麻油酸鯨蠟酯、月桂酸異硬脂酯、肉豆蔻酸異三癸酯、肉荳蔻酸異鯨蠟酯、肉荳蔻酸異硬脂酯、異鯨蠟棕櫚酸酯、棕櫚酸異硬脂酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油酸異癸酯、油酸辛基十二烷基酯、亞油酸辛基十二烷基酯、異丙基異硬脂酸酯、2-乙基己酸十六十八酯、2-乙基己酸硬脂酯、異硬脂酸己酯、乙二醇二辛酸酯、乙二醇二油酸酯、丙二醇二癸酸酯、二（辛酸癸酸）丙二醇、丙二醇二辛酸酯、新戊二醇二癸酸酯、新戊二醇辛酸酯。

三辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、三異棕櫚酸甘油酯、三異硬脂酸甘油酯、新戊酸辛基十二烷基、異硬脂辛酸、辛基壬酸、新癸酸己基癸基、新癸酸辛基十二烷基、異十六烷基異硬脂酸酯、異硬脂醇異硬脂酸酯、異硬脂酸辛基癸基、聚甘油油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、碳酸二丙酯、碳酸二烷基酯（C 12-18）、檸檬酸三異異鯨蠟、檸檬酸三異烷基、檸檬酸三異辛基、月桂基乳酸、乳酸肉荳蔻酯、乳酸十六烷基酯、乳酸辛基癸基、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、檸檬酸三辛酯、二異硬脂醇蘋果酸酯、羥基硬脂酸2-乙基己基、琥珀酸二-2-乙基己基、己二酸二異丁酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、硬脂酸膽甾醇、膽甾醇異硬脂酸酯、羥基硬脂酸膽甾醇、膽甾醇油酸酯、油酸二氫膽甾醇、植物甾醇異硬脂酸酯、植物甾醇油酸酯、12-硬脂醯羥基硬脂酸異十六烷基、12-硬脂醯羥基硬脂酸十八烷基、12-硬脂醯羥基硬脂酸異硬脂等。

做為烴的油相成分，列舉例如角鯊烷、液體石蠟、α-烯烴低聚物、異鏈烷烴、純地蠟、石蠟、液體異鏈烷烴、固體石蠟、聚丁烯、微晶蠟、凡士林等。

做為聚矽氧烷的油相成分，列舉例如二甲基聚矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷、甲基環聚矽氧烷、八甲基聚矽氧烷、十甲基聚矽氧烷、十二甲基環矽氧烷、甲基氫聚矽氧烷、聚醚改性有機聚矽氧烷、二甲基矽氧烷-甲基十六烷基氧基矽氧烷共聚物、二甲基矽氧烷-甲基硬脂矽氧烷共聚物、烷基改性的有機聚矽氧烷、末端改性的有機聚矽氧烷、胺基改性的矽油、胺基改性的有機基聚矽氧烷、二甲基矽氧烷醇、矽凝膠、丙烯酸矽氧烷、三甲基矽氧基矽酸鹽、矽氧烷RTV橡膠等。 做為氟類的油相成分，列舉例如全氟聚醚、氟改性有機聚矽氧烷、氟化瀝青、碳氟化合物、氟代醇、氟代-聚氧化烯共聚物改性有機聚矽氧烷等。

做為動植物油與其硬化油、以及來自天然的蠟，列舉例如牛脂、氫化牛脂、豬脂、硫化豬脂、馬油、硬化馬油、貂油、燧鯛油、魚油、硬化魚油、蛋黃、霍霍巴油等動植物油及其硬化油、鱷梨油、杏仁油、橄欖油、可可脂、杏仁油、夏威夷核油、芝麻油、小麥胚芽油、米胚芽油、米糠油、紅花油、牛油樹脂、大豆油、月見草油、山茶油、玉米油、菜籽油、硬化菜子油、棕櫚仁油、氫化棕櫚仁油、棕櫚油、硬化棕櫚油、花生油、硬化花生油、蓖麻油、硬化蓖麻油、向日葵油、葡萄籽油、霍霍巴油、硬化霍霍巴油、澳洲堅果油、白芒花籽油、棉籽油、氫化棉籽油、椰子油、硬化椰子油等植物油及其硬化油、玫瑰果油、蜂蠟、高酸值蜂蠟、羊毛脂、還原羊毛脂、硬化羊毛脂、液狀羊毛脂、巴西棕櫚蠟、褐煤蠟等蠟。

做為高級醇，列舉例如月桂醇、肉荳蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、油醇、二十二烷醇、2-乙基己醇、十六烷基醇、辛基十二烷醇等。

做為脂肪酸，列舉例如辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、芥酸、2-乙基己酸等。

做為紫外線吸收劑，列舉例如對苯甲酸、對胺基苯甲酸戊基、對苯甲酸乙基二羥基丙基、對胺基苯甲酸甘油酯、對乙基苯甲酸、對胺基苯甲酸辛基、對苯甲酸辛基二甲基、水楊酸乙二醇、水楊酸辛酯、三乙醇胺水楊酸酯、水楊酸苯酯、水楊酸丁基苯酯、芐基水楊酸酯、水楊酸高薄荷酯、芐基肉桂酸、對甲氧基肉桂酸辛酯、對甲氧基肉桂酸2-乙基己基、二-對甲氧基單-2-乙基己烷酸甘油酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基氫肉桂酸二乙醇胺鹽、二異丙異丙肉桂酸酯混合物、尿刊酸、乙基尿刊酸、羥基甲氧基二苯甲酮、羥基甲氧基二苯酮磺酸及其鹽、二羥基甲氧基二苯甲酮、二羥基甲氧基二苯酮二磺酸鈉、二羥基二苯甲酮、二羥基二甲氧基二苯甲酮、羥基辛氧基二苯甲酮、四羥基二苯甲酮、丁基甲氧基二苯甲醯甲烷、2,4,6-三苯胺基-對-（羰基-2-乙基己基-1-氧基）-1,3,5-三嗪、2-（2-羥基-5-甲基苯基）苯並三唑、甲基-O-胺基苯甲酸、2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯、苯基苯並咪唑硫酸鹽、3-（4-甲基苯亞甲基）樟腦、異丙基二苯甲醯甲烷、4-（3,4-二甲亞甲基）-2,5-二氧代-1-咪唑烷丙酸2-乙基己基等、以及這些聚合物的衍生物或矽烷衍生物、二氧化鈦或氧化鋅及其分散體等。再者，氧化鋅或二氧化鈦等也可以是進行進行表面處理者。

做為經皮膚吸收助劑，列舉例如乙酸、乙酸鈉、檸檬烯、薄荷醇、水楊酸、透明質酸、油酸、N，N-二乙基甲苯甲酰胺-m-甲苯醯胺（N，N-二乙基-3-甲基苯甲醯胺）、硬脂酸正丁酯、芐醇、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、聚丙二醇、克羅米通（crotamiton）、癸二酸二乙酯、正甲基吡咯烷酮、正乙基吡咯烷酮、月桂醇等。

做為粉末、顏料，列舉例如紅色104號、紅色201號、黃色4號、藍色1號、黑色401號、鹼性染料、HC顏色、分散染料、直接染料等染料、黃色4號 AL lake、黃203號 Ba lake等色澱染料、尼龍粉末、絲綢粉末、聚胺酯粉末、聚矽氧烷粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、纖維素粉末、澱粉、聚矽氧烷彈性體球狀粉末、聚乙烯粉末等高分子、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、黑色氧化鐵、氧化鉻、碳黑、群青、普魯士藍等有色顏料、氧化鋅、氧化鈦、氧化鈰等白色顏料、滑石粉、雲母、絹雲母、高嶺土、板狀硫酸鋇等顏料增效劑、雲母鈦等珠光顏料、硫酸鋇、碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鋁、矽酸鎂等金屬鹽、二氧化矽、氧化鋁等無機粉末、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅、肉荳蔻酸鋅、肉荳蔻酸鎂、月桂酸鋅、十一碳烯酸鋅等金屬皂、膨潤土、綠土、氮化硼等。這些粉末的形狀（球狀、棒狀、針狀、板狀、不規則狀、鱗片狀、紡錘狀等）及粒徑沒有特別限制。

再者，這些粉末及顏料，也可以藉由以往公知的表面處理來進行事前表面處理，例如氟化合物處理、有機矽處理、有機矽樹脂處理、懸垂處理、矽烷偶合劑處理、鈦偶合劑處理、油劑處理、N-醯基化離胺酸處理、聚丙烯酸處理、金屬皂處理、胺基酸處理、卵磷脂處理、無機化合物處理、電漿處理、機械化學處理等。

做為界面活性劑，也可以適當使用陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑及非離子界面活性劑。 做為陰離子界面活性劑，列舉例如脂肪酸皂、α-醯基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、烷基硫酸鹽、POE烷基醚硫酸鹽、烷基酰胺硫酸鹽、烷基磷酸鹽、POE烷基磷酸鹽、烷基醯胺磷酸鹽、烷醯基烷基牛磺酸鹽、N-醯基胺基酸鹽、POE烷基醚羧酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、烷基磺基乙酸鈉、醯基羥乙基磺酸鹽、醯化水解膠原蛋白胜肽鹽、全氟磷酸烷基酯等。

做為陽離子界面活性劑，列舉例如烷基三甲基氯化銨、硬脂基三甲基氯化銨、溴化硬脂基三甲基銨、鯨蠟硬脂基三甲基氯化銨、二硬脂基二甲基氯化銨、硬脂基二甲基芐基氯化銨、溴化二十二烷基三甲基銨、氯化苄烷銨、山嵛酰胺丙基二甲基羥基丙基銨、二乙基胺基乙基硬脂酰胺、硬脂酸二甲基胺基丙基酰胺、羊毛脂衍生物季銨鹽等。此外，也列舉脂肪酸醯胺二烷基胺等的叔胺及其鹽。

做為兩性界面活性劑，列舉例如羧基甜菜鹼型、醯胺基甜菜鹼型、磺基甜菜鹼型、羥基磺基甜菜鹼型、醯胺磺基甜菜鹼型、磷酸甜菜鹼型、胺基羧酸鹽型、咪唑啉衍生物型、醯胺-胺型的各種兩性類界面活性劑。 做為非離子界面活性劑，列舉例如丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、POE脫水山梨醇脂肪酸酯、POE山梨糖醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE烷基醚、POE脂肪酸酯、POE硬化蓖麻油、POE蓖麻油、POE·POP共聚物、POE·POP烷基醚、聚醚改性聚矽氧烷月桂酸烷醇醯胺、烷基胺氧化物、氫化大豆磷脂、氫氧化大豆磷脂、高分子類界面活性劑、生物界面活性劑等。 又，也可以使用天然類界面活性劑，做為像這樣的界面活性劑，列舉例如卵磷脂、皂角苷、糖類界面活性劑等。

做為多元醇及糖，列舉例如乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、甘油、二甘油、聚甘油、3-甲基-1,3-丁二醇、1,3-丁二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、棉子糖、赤蘚醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、乳糖、麥芽糖、麥芽糖醇、海藻糖、烷基化海藻糖、混合異構化糖、硫酸化海藻糖、支鏈澱粉等。又，也可以使用這些的化學修飾體。

做為高分子有例如，丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸/新癸酸乙烯共聚物、甲基乙烯基醚馬來酸半酯、T-丙烯酸丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯/丙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物（RUBISET CA：BASF公司製造）、乙酸乙烯酯/巴豆酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/丙烯醯胺共聚物，乙酸乙烯酯/馬來酸丁酯/丙烯酸異冰片酯共聚物、羧乙烯基聚合物、丙烯酸・甲基丙烯酸烷基酯的共聚物等的陰離子性高分子化合物、二烷基胺基甲基丙烯酸酯聚合物的乙酸兩性化合物、丙烯酸辛基丙烯醯胺/丙烯酸羥丙酯/丁胺基甲基丙烯酸酯共聚物等的兩性高分子化合物、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基乙酯的四級化合物、甲基乙烯基咪唑鎓氯化物/乙烯基吡咯烷酮共聚物的陽離子性高分子化合物、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基甲基丙烯酸乙酯共聚物、乙烯基己內醯胺/乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物等的非離子性高分子化合物等。又，也可以適當地配合纖維素或其衍生物，角蛋白及膠原蛋白或其衍生物、海藻酸鈣、支鏈澱粉、瓊脂、明膠、羅望子種子多醣類、黃原膠、角叉菜膠、高甲氧基果膠、低甲氧基果膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、結晶纖維素、阿拉伯半乳聚醣、刺梧桐樹膠、黃蓍膠、海藻酸、清蛋白、酪蛋白、凝膠多醣、結蘭膠、葡聚醣等天然來源的高分子化合物或、寡葡萄糖、含海藻糖的多醣體、含鼠李糖的多醣體等。

做為生理活性成分，列舉在塗布於皮膚時對皮膚賦予一些生理活性。具有例如美白、消炎、抗老化、防紫外線、瘦身、緊致、抗氧化、生髮、育髮、抑制毛髮、保濕、促進血液循環、抗菌、殺菌、冷感、溫感、促進傷口癒合、緩和刺激、鎮痛、細胞活化等效果的成分，列舉植物提取物、海藻提取物、維生素及其衍生物、胺基酸、環狀胜肽以外的各種胜肽、透明質酸鈉、黏多醣等生物高分子、神經醯胺，植物鞘胺醇、膽固醇、植物固醇等細胞間脂質構成成分或其類似成分、酵素成分等。做為這些適當配合成分的例子，可列舉例如當歸提取物、鱷梨提取物、八仙花提取物、木槿花提取物、山金車花提取物、蘆薈提取物、杏提取物、杏仁提取物、異黃酮、銀杏提取物、茴香提取物、薑黃提取物、烏龍茶提取物、玫瑰果提取物、紫花馬蘭菊葉提取物、黃芩提取物、黃柏樹皮提取物、黃蓮提取物、大麥提取物、金絲桃提取物、短柄野芝麻提取物、西洋菜提取物、柑橘提取物、可可提取物、海水乾燥物、海藻提取物、水解彈性蛋白、水解小麥粉、水解絲、南瓜籽提取物、洋甘菊提取物、胡蘿蔔提取物、茵陳蒿提取物、甘草提取物、洛神花提取物、火棘果提取物、奇異果提取物、金雞納提取物、黃瓜提取物、鳥苷、梔子提取物、山白竹提取物、苦參提取物、蔓越莓提取物、核桃提取物、柚子提取物、鐵線蓮提取物、小球藻提取物、桑樹提取物、龍膽提取物、紅茶提取物、酵母提取物、牛蒡提取物、米糠發酵提取物、

大米胚芽油、紫草提取物、膠原蛋白、越橘提取物、菜心提取物、柴胡提取物、臍帶提取液、丹參提取物、肥皂草提取物、華箬竹提取物、山楂提取物、辣椒提取物、香菇提取物、地黃提取物、紫根提取物、薄荷提取物、椴樹提取物、繡線菊提取物、牡丹根提取物、菖蒲根提取物、白樺提取物、問荊提取物、常春藤提取物、西洋山楂提取物、西洋接骨木提取物、西洋蓍草提取物、西洋薄荷提取物、鼠尾草提取物、圓葉錦葵提取物、川芎提取物、當藥提取物、大豆提取物、大棗提取物、大豆發酵提取物、百里香提取物、綠茶提取物、丁香提取物、白茅提取物、陳皮提取物、月見草提取物、積雪草提取物、欖仁樹提取物、日本當歸提取物、金盞花提取物、桃仁提取物、雲杉提取物、魚腥草提取物、番茄提取物、納豆提取物、人參提取物、大蒜提取物、野薔薇提取物、芙蓉提取物、木槿提取物、麥門冬提取物、香芹提取物、蜂蜜、香蕉花提取物、金縷梅提取物、牆草提取物、延命草提取物、沒藥醇、枇杷提取物、款冬提取物、款冬芽提取物、茯苓提取物、金雀花提取物、葡萄提取物、蜂膠、絲瓜提取物、紅花提取物、辣薄荷提取物、酸橙提取物、芍藥提取物、啤酒花提取物、松樹提取物、七葉樹提取物、臭菘提取物、無患子提取物、香蜂草提取物、桃提取物、矢車菊提取物、桉樹提取物、虎耳草提取物、柚子提取物、薏苡仁提取物、艾蒿提取物、熏衣草提取物、蘋果提取物、荔枝提取物、萵苣提取物、檸檬提取物、黃芪鋸提取物、玫瑰提取物、迷迭香提取物、羅馬洋甘菊提取物、蜂王漿提取物等。

又，列舉去氧核糖核酸、黏多醣、透明質酸鈉、硫酸軟骨素鈉、膠原蛋白、彈性蛋白、幾丁質、脫乙醯甲殼質、水解蛋殼膜等生物高分子、胺基酸、水解胜肽、乳酸鈉、尿素、吡咯烷酮羧酸鈉、甜菜鹼、乳清、三甲甘胺酸、賴胺酸・精胺酸縮合物等多肽等的保濕成分、鞘脂、神經醯胺、植物鞘胺醇、膽固醇、膽固醇衍生物、植物甾醇衍生物、磷脂質等的細胞間脂質構成成分或其類似物、ε-胺基己酸、甘草酸、β-甘草次酸、氯化溶菌酶、瓜薁、氫皮質酮、茶樹油等的抗炎劑、維生素A及其衍生物、維生素B2及其衍生物、維生素B6及其衍生物、維生素C及其衍生物、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、泛酸鈣、生物素，維生素、菸酸醯胺等維他命類、尿囊素、二氯醋酸二異丙胺、4-氨基甲基環己烷羧酸等活性成分、生育酚、類胡蘿蔔素、類黃酮、單寧酸、木酚素、皂角苷等抗氧化劑、α-羥基酸、β-羥基酸等細胞活化劑、γ-谷維素、維生素E衍生物等血液循環促進劑、視黃醇、視黃醇衍生物等創傷治癒劑、熊果苷、麴酸、胎盤萃取物、硫、鞣花酸、亞油酸、凝血酸、麩胱甘肽等美白劑、千金藤素、甘草提取物、辣椒酊、扁柏酚、碘化大蒜提取物、吡哆醇鹽酸鹽、DL-α-生育酚乙酸酯、醋酸DL-α-生育酚、菸鹼酸、菸鹼酸衍生物、泛酸鈣、D-泛醇、乙醯泛乙醚、生物素、尿囊素、異丙基甲基苯酚、雌二醇、乙炔雌二醇、氯化三甲胺丁酸甲酯、氯化苄烷銨、鹽酸二苯胺、感光素301號（Takanal）、樟腦、水楊酸、辣椒素、香草壬醯胺、吡羅克酮乙醇胺、十五烷酸甘油、L-薄荷醇、單硝基癒創木酚、間苯二酚、γ-胺基丁酸、氯化本索寧、鹽酸美西律、生長素、雌激素、斑蝥酊、環孢菌素、吡硫鋅、氫皮質酮、米諾地爾、單硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇、薄荷油、笹錦米萃取物等育髮劑等。

做為抗氧化劑，列舉例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、硫代二丙酸二月桂酯、生育酚、甲苯基雙胍、去甲二氫癒創木酚、對羥基苯甲醚、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯、硬脂酸抗壞血酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸丙酯、類胡蘿蔔素、黃酮、鞣質、木質素、皂苷、蘋果萃取物和丁香萃取物等被認為有抗氧化效果的植物萃取物等。

做為溶劑，列舉例如、生理食鹽水、純化水、乙醇、低級醇、醚類、LPG、碳氟化合物、N-甲基吡咯烷酮、氟取代醇、具有揮發性的直鏈矽氧烷、次世代氟利昂等。

又，本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽，如上述，可以為了製造外用劑而使用者，所以本發明也關於一種用來製造環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽的外用劑的使用。

3.外用劑的使用方法 接下來，說明關於本發明的外用劑的使用方法。 本發明的外用劑的使用方法，包含將上述本發明的外用劑適用於對象的皮膚及/或黏膜。

做為對象並沒有特別限定，但列舉例如鳥類、哺乳動物等的脊椎動物。特別是做為哺乳動物，列舉例如小鼠、大鼠、沙鼠、倉鼠、豚鼠等囓齒類動物或兔子等實驗動物、豬、牛、山羊、馬、綿羊、水貂等家畜、狗、貓等寵物、人、猴子、獼猴、恒河猴、狨猴、猩猩、黑猩猩等靈長類動物。其中較佳為人。另一方面，也可以從對象中除去人。

又，做為適用外用劑的對象的皮膚及/或黏膜，也可以是對象的任何部位的皮膚、黏膜，可適用於例如頭部（頭皮）、顏面、頸、臂、軀幹、手腕、腳等皮膚或黏膜。 本發明的外用劑的更具體的使用方法如下。

（1）皮膚炎的治療及預防方法 將本發明的外用劑做為皮膚炎治療劑或皮膚炎預防劑來使用的情況下，可以對做為目的的皮膚及/或黏膜部位（例如皮膚炎發病的患部），直接適用該外用劑。

雖然做為適用頻度沒有特別的限定，但例如，1至10次/日，較佳為1至5次/日，更佳為1至3次/日。又，本發明的外用劑，其效果的持續時間長，所以即使是相對低的頻度，例如1次/天，也能發揮充分的效果。又，做為用量雖然沒有特別的限定，但例如，每適用一次，本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽的合計量可為0.0001至1000000μg/mL，較佳為0.001至10000μg/mL，更佳為0.01至1000μg/mL，再更佳為0.1至100μg/mL，特別佳為1至100μg/mL。又，在其他態樣中，也包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

（2）搔癢的減輕或消失方法 將本發明的外用劑做為止癢劑來使用的情況下，可以對做為目的的皮膚及/或黏膜部位直接適用該外用劑。 雖然做為適用頻度沒有特別的限定，但例如，1至10次/日，較佳為1至5次/日，更佳為1至3次/日。 又，做為用量雖然沒有特別的限定，但例如，每適用一次，本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽的合計量可為0.0001至1000000μg/mL，較佳為0.001至10000μg/mL，更佳為0.01至1000μg/mL，再更佳為0.1至100μg/mL，特別佳為1至100μg/mL。又，在其他態樣中，也包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

（3）化妝品的使用方法 將本發明的外用劑做為化妝品來使用的情況下，可以對做為目的的皮膚及/或黏膜部位直接適用該外用劑。雖然做為適用頻度沒有特別的限定，但例如，1至10次/日，較佳為1至5次/日，更佳為1至3次/日。 又，做為用量雖然沒有特別的限定，但例如，每適用一次，本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽的合計量可為0.0001至1000000μg/mL，較佳為0.001至10000μg/mL，更佳為0.01至1000μg/mL，再更佳為0.1至100μg/mL，特別佳為1至100μg/mL。又，在其他態樣中，也包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

（4）脫髮症的治療及預防方法及生髮方法及育髮方法 將本發明的外用劑做為脫髮症治療劑、脫髮症預防劑、生髮劑或育髮劑及/或防落髮劑來使用的情況下，可以對做為目的的部位（例如頭皮、皮膚的脫髮部位）直接適用該外用劑。

雖然做為適用頻度沒有特別的限定，但例如，1～10次/日，較佳為1〜5次/日，更佳為1〜3次/日。 又，做為用量雖然沒有特別的限定，但例如，每適用一次，本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽的合計量可為0.0001至1000000μg/mL，較佳為0.001至10000μg/mL，更佳為0.01至1000μg/mL，再更佳為0.1至100μg/mL，特別佳為1至100μg/mL。又，在其他態樣中，也包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

（5）鼻炎治療及預防方法 將本發明的外用劑做為鼻炎治療劑或鼻炎預防劑來使用的情況下，可以對做為目的的部位（例如鼻腔黏膜）直接適用該外用劑。雖然做為適用頻度沒有特別的限定，但例如，1至10次/日，較佳為1至5次/日，更佳為1至3次/日。 又，做為用量雖然沒有特別的限定，但例如，在各鼻腔每適用一次，本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽的合計量可為0.0001至1000000μg/mL，較佳為0.001至10000μg/mL，更佳為0.01至1000μg/mL，再更佳為0.1至100μg/mL，特別佳為1至100μg/mL。又，在其他態樣中，也包含0.1至800μg/mL、1至500μg/mL的濃度。

4.醫藥 接下來說明關於本發明的醫藥。 本發明的醫藥包含一種以上的本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。

如上述，本發明的環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽與CNP一樣，與具有鳥苷酸環化酶結構域的受體NPR-B結合，促進cGMP的產生，推測具有例如利尿作用、血管擴張作用、腎素-醛固酮分泌抑制、交感神經抑制、肥大抑制等作用。又，本發明的這些化合物與CNP比較，被認為具有優越的藥效、效能，特別是優越的即效性。

因此，本發明的醫藥可以使用在與包含以往的CNP做為有效成分的醫藥同樣的目的。 做為本發明的醫藥可適用的疾患，並沒有特別限定，但例如，除了上述各種疾患之外，列舉高血壓症、不穩定狹心症、急性心肌梗塞、水腫病、腎衰竭、心臟衰竭、免疫疾病、肥胖症、代謝症候群等。

又，雖然本發明的醫藥的劑形並沒有特別限定，但除了如上述的外用劑之外，可做為例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、口服溶液、糖漿、口服凝膠劑等用於經口投放的藥劑，口腔用錠劑、口腔用噴霧、口腔用半固體劑，口服應用的製劑，漱口劑等適用口腔製劑、注射劑、輸液劑等注射投放用製劑、透析用劑等的透析用製劑、吸入劑、滴眼劑、眼用膏劑、滴耳劑、陰道錠、陰道栓劑等。

以下，根據實施例來更具體說明本發明。但是，本發明並非受限於這些實施例。

1.環狀胜肽的製造 首先，合成以式I表達的胺基酸序列所組成的環狀胜肽。 具體來說，使用胜肽合成機，以胜肽固相合成法，依序結合胺基酸，來形成17個胺基酸所組成的直鏈狀胜肽。之後，使位於從N末端數來第一個Cys及第十七個Cys的保護基脫離。之後，進行碘（I2）處理，氧化地形成胺基酸殘基之間的半胱胺酸鍵，形成環狀胜肽。 關於包含獲得的環狀胜肽的組成物，以逆相液體高速色層分析法（逆相HPLC）進行精製，之後進行冷凍乾燥，得到做為白色粉末的環狀胜肽的精製物。

又，進行所得到的環狀胜肽的質譜分析。 HPLC的條件如下所示。 裝備：Agilent 1100 流速：1.0ml/min 洗脫液A：0.1％三氟乙酸/水 洗脫液B：0.1％三氟乙酸/乙腈 梯度：80％洗脫劑B 等度溶析 質譜分析（MS）的條件如下所示。 設備：Thermo Finnigan LCQ Advantage　 電離法：電噴灑游離 分析法：離子阱法

結果，觀測到m/z＝878.41（［M+2H］^２＋ ）、m/z＝878.41（［M+H］^＋ ），上述胜肽被確認與從做為目的的環狀胜肽的組成式（C_７４ H_１２３ N_２１ O_２２ S_３ ）算出的理論值分子量（1755.10）及質量數（1753.8314）一致。

此外，為了測量上述胜肽的純度，藉由HPLC在以下條件下測量。 柱：Discovery　C18，4.6mm×250mm，粒徑5微米 柱溫度：室溫 洗脫液A：0.1％三氟乙酸/水 洗脫液B：0.1％三氟乙酸/乙腈 梯度：20-40％洗脫液B/20分 流量：1.2毫升/分鐘 溫度：室溫 注入量：20μL 檢測器：UV檢測器（檢測波長215nm） 測定結果，所得到的蛋白質的純度被確認為99.2％。

2. 製劑的製造 2.1 凝膠製劑的製造 包含從式I表示的胺基酸序列的環狀胜肽（在以下實施例為「C環」的情況，表示式I表示的環狀胜肽）的凝膠基底製劑（C環的凝膠製劑，實施例）以及包含人CNP的凝膠基底製劑（CNP凝膠製劑，比較例）以如下方式製造。 將P-苯甲酸甲酯（商品名：メッキンスＭ，上野製藥製造）0.1克、苯氧乙醇0.2克、1,2-戊二醇3.0克，在同一容器中秤重，並加熱至60至70℃做為均勻溶液，投入混合釜。 然後，在混合釜中，投入濃甘油6.0克，之後，加入羧乙烯基聚合物（商品名：Carbopol 940，Lubrizol Advanced Materials公司製造）0.44克與黃原膠（商品名：KELTROL T，CP Kelco公司製造）0.08克的混合物並用攪拌器攪拌，使這些充分分散。

然後持續以攪拌器攪拌，慢慢加入83.95克，在持續加熱至釜溫度為70至80℃，以攪拌器攪拌，使分散的內容物溶解獲得溶液。之後，停止攪拌器，確認溶液中的內容物已溶解，立刻開始冷卻。釜溫度達到40℃左右時，將Ashland公司製造的Lubrajel NP 6.0克（甘油2.7克、羧乙烯聚合物0.06克、聚丙烯酸鈉0.018克、水3.222克）加入溶液，以攪拌器均勻混合。之後，加入氫氧化鉀0.230克將溶液中和，當釜溫度達到25℃時，停止攪拌器旋轉，製造凝膠基底。

然後，將式II表示的氨基酸序列組成的環狀胜肽（C環）1毫克，溶解於精製水1mL中，獲得C環溶液17μl，將其與上述獲得的凝膠基底10克均勻攪拌混合，製造上述C環濃度約1μＭ（約1.7μg/g）的凝膠基底製劑。同樣，C環的濃度約2.0μm（約3.4μg/g），製造約5.0μM（約8.5μg/g）的凝膠基底製劑。在以下實施例中，除非有特別記載，「C環凝膠製劑」是使用約1μM的C環濃度者。 然後，將人CNP-22：1mg（American Peptide Company, Inc.）溶解於精製水1mL中，獲得CNP溶液22μl，將其與上述獲得的凝膠基底10克均勻攪拌混合，製造CNP-22濃度約2.0μＭ、5.0μＭ的凝膠基底製劑。同樣，製造CNP-22的濃度約2.0μm、5.0μＭ的凝膠基底製劑。又，在以下實施例中，除非有特別記載，「CNP凝膠製劑」是使用約1μM的CNP濃度者。

2.2 滴鼻劑的製造 包含以式II表示的胺基酸序列組成的環狀胜肽（C環）的滴鼻劑（C環滴鼻劑，實施例）以及包含人CNP的滴鼻劑（CNP滴鼻劑，比較例），如以下方式製造。

首先，將以式II表示的胺基酸序列組成的環狀胜肽（C環）溶解於生理食鹽水，調節濃度，獲得C環濃度約1μmol/1（約1.7μg/g）的C環滴鼻液。 然後，將C環滴鼻液充填於定量式的滴鼻用噴霧容器（日本AS ONE公司製造），調節為每一次的噴霧量為100μl（0.1ml），獲得C環滴鼻劑。

同樣，關於人CNP（American Peptide Company, Inc.），也是獲得1μmol/1（約1.7μg/g）的CNP濃度的CNP滴鼻液，將此充填於定量式的滴鼻用噴霧容器（日本AS ONE公司製造），調節為每一次的噴霧量為100μl（0.1ml），獲得CNP滴鼻劑。

3. 皮膚炎治療效果的確認 3.1 C環凝膠製劑的效果確認 於罹患各種皮膚炎的受試者，將前述C環凝膠製劑塗布於患部，觀察塗布前後的症狀變化。又，若情況允許，對於同一受試者在沒有塗布C環凝膠製劑的患部塗布前述CNP凝膠製劑，做為比較例，觀察塗布前後的症狀變化。又，關於搔癢感，在各患部使用VAS（Visual analogue scale），以10階段來評估。 將實驗結果與受試者的年齡、性別、症狀以及對受試者的處方表示在下表。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

如上表所示，即使是任何受試者，即使在任何症狀的皮膚炎，在適用C環凝膠製劑的部位，已觀察到皮膚炎的各種症狀減輕、消失。 特別是在適用C環凝膠製劑的情況，已觀察到適用後搔癢感的減輕、消失。在皮膚炎，一般來說患者感到搔癢感時，會有搔抓感覺到搔癢感的部位的傾向，這是導致皮膚炎重症化的一個原因。但是，如此地將搔癢感顯著減輕、消失，結果可防止皮膚炎的重症化。

又，C環凝膠製劑的效果，即使在任何症例，比適用CNP凝膠製劑的情況的效果更優越。特別是C環凝膠製劑與CNP凝膠製劑比較，即效性與持續性較優越、具有更強力的止癢效果。又，這些效果已確認是以凝膠基底無法獲得的狀況。

3.2 以左右分塗法，C環凝膠製劑與凝膠基底的比較 關於罹患各種皮膚炎的受試者，將C環凝膠及凝膠基底塗布於患部，觀察塗布後的症狀變化。這些效果整理在下表。

【表7】

3.3 在乾癬的C環凝膠製劑的效果確認 以下整理關於乾癬的症例的治療效果。與上述一樣，將C環凝膠製劑塗布於 乾癬的患部，觀察塗布前後的症狀變化。又，若情況允許，對於同一受試者在沒有塗布C環凝膠製劑的患部塗布前述CNP凝膠製劑，做為比較例，觀察塗布前後的症狀變化。將實驗結果與受試者的年齡、性別、症狀以及對受試者的處方表示在下表。

【表8】

【表9】

【表10】

又，在第1圖，乾癬發病的患者（P6）的小腿，以左右分塗法分別塗上C環與CNP凝膠製劑，表示塗布後第三天的結果。厭右小腿C環塗布側，觀察到鱗屑幾乎消失，發紅被抑制。但是，做為比較對象的左小腿CNP塗布，只有鱗屑雖然變得不明顯但殘留，紅斑、浸潤稍微改善，無法得到C環程度的效果。

C環被認為對於乾癬，比以往的類固醇外用藥或維他命D3外用藥更具有即效性，相較於生物製劑，施行成本也少，獲得治療滿足度、QOL提升的結果。又，C環被認為比CNP更顯著的治療效果與低濃度下的藥效，令人驚訝的是對於以CNP無法獲得充分效果的厚鱗屑，可看到高治療效果，並可看到數分鐘以內減輕的即效性與之後的緩解維持效果。乾癬是在全身伴隨著厚鱗屑的紅斑產生許多，鱗屑會剝落，所以因外表上的問題等，QOL顯著障礙，但是，在Ｃ環外用療法，可以提早提升乾癬患者的QOL。乾癬是慢性炎症性皮膚疾患的一種，具有難治性，現在對乾癬治療藥劑的選擇是類固醇外用藥與維他命D3外用藥進行的外用療法、以及用紫外線照射、環孢素、艾吹停（Etretinate）的治療，近年來，對於中等症狀以上的症例使用生物製劑。但是，雖然生物製劑的藥效被評價，但高費用負擔、長期使用導致副作用的憂慮、皮下注射導致施行成本高被指出。以外用療法的治療，可單獨使用維生素D3來舒緩的例證少，多半難以避免繼續併用類固醇。但是，除了類固醇長期外用容易導致皮膚萎縮或腎上腺功能不全發生之外，在類固醇長期外用或使用艾吹停造成皮膚變薄，外用藥吸收抗進的人或腎功能下降的症例使用維生素D3的情況下，需要注意高鈣血症。對此，本發明的Ｃ環如上述，相較於以往的治療法不僅能達成較優越的效果，也可以消除上述疑慮。

4. 做為化妝品的效果確認 包含C環的化妝品導致的效果是評估做為包含C環的凝膠劑、入浴劑及頭髮化妝品（洗髮精、清洗劑）或沐浴皂來使用的結果，確認其效果。 4.1.1 膚質改善效果的確認（C環凝膠製劑與CNP凝膠製劑的比較） 對於受試者，以上述C環凝膠製劑、CNP凝膠製劑為處方。然後，在各受試者的臉頰和眼睛，塗布C環凝膠製劑於右側，塗布CNP凝膠製劑於左側，並觀察比較肌膚狀態的變化。又，其症例與評估整理在以下的表。再者，肌膚狀態的變化是根據受試者體感的評估與做為醫師的本發明人進行的客觀觀察來判定。

【表11】

【表12】

又，不進行左右分塗，塗布C環凝膠製劑的例整理在以下。又，肌 膚狀態的變化是以與上述同樣的方法進行。

【表13】

以上，本發明的C環具有皮膚保濕效果並可整理肌理，再者，關 於美白、色斑、暗沉、抗老化（下垂、彈力、大皺紋）等的膚質改善表示是有效的，且對於粗糙嘴唇的黏膜狀態改善也是有效的。

即使在任何受試者，相較於塗布CNP凝膠製劑的部位，關於塗布C環凝膠製劑的部位，被認為膚質顯著改善與其維持。具體來說，整理肌膚、滋潤肌膚、整理肌膚的肌理、肌膚有彈力並緊緻、使肌膚變得柔軟、抑制皮膚乾燥、細紋變得不明顯、補充保持皮膚水分、油分、魚尾紋皺紋變淺、不顯眼、肌膚麻刺感消失、除去、抑制搔癢感，皮膚乾燥緩和，保持肌膚健康狀態等效果，在塗布C環製劑的部位，相較於塗布CNP製劑的部位被認為達到顯著差異。

又，從20多歲到60多歲的受試者為對象的結果，不論年齡，可以看到皺紋改善、消失，改善臉頰下垂，肌膚濕潤，補充保持水分、油分等的效果。又，皮膚緊實，臉頰提升，又，皮膚的麻刺感消失、皮膚乾燥緩和的效果也被看見。這些效果，相較於CNP凝膠製劑，關於塗布C環凝膠製劑的部位被認為有顯著差異，相較於CNP凝膠製劑，其效果更大。 再者，40多歲到60歲的受試者，塗布C環凝膠製劑後迅速改善下垂、皺紋、乾燥，皮膚緊緻、暗沉、斑點、黑眼圈變得不明顯等效果被顯著看到，其效果比塗布CNP凝膠製劑時的效果更大。

再者，效果的表現相較於CNP凝膠製劑，Ｃ環凝膠製劑明顯更快。在大部分的情況下，塗布Ｃ環凝膠製劑2分鐘左右皺紋開始消失、變得不明顯，肌膚柔軟且出現彈力等效果被確認。又，此效果在之後至少數小時後也會持續。伴隨著塗布Ｃ環凝膠製劑的刺激症狀會消失。

4.1.2 膚質改善效果的確認（C環凝膠製劑與凝膠基底的比較） 為了研究在C環凝膠製劑與CNP凝膠製劑的效果中，凝膠基底是否有貢獻，在一名受試者的右顏面塗布C環凝膠製劑，在左顏面塗布凝膠基底，觀察關於受試者的顏面的肌膚狀態變化。

【表14】

在塗布凝膠基底的部分，皮膚的乾燥感或刺痛感並沒有改善。另一方面在塗布C環凝膠製劑的部分，在塗布2分鐘後，肌膚變得柔軟、濕潤，麻刺感改善。又，肌理整理，小皺紋變得不明顯。

4.2 觀察塗布C環凝膠製劑的粘膜狀態 對於具有乾燥嘴唇症狀的正常受試者，塗布C環凝膠製劑，觀察在唇黏膜狀態的變化，整理在下表中。又，黏膜的狀態變化是基於受試者體感的評估與做為醫師的本發明人進行客觀的觀察來判定。

【表15】

如以上，本發明的環狀胜肽，也具有改善黏膜的作用，再者，也已確認關於如上述的作用具有即效性。

4.3 觀察塗布C環凝膠製劑的頭皮、毛髮狀態 對於具有頭皮、毛髮症狀的正常受試者，塗布C環凝膠製劑，觀察在頭皮及毛髮狀態的變化，整理在下表中。又，頭皮、毛髮的狀態變化是基於受試者體感的評估與做為醫師的本發明人進行客觀的觀察來判定。

【表16】

以上，本發明的C環可以保持潤澤頭皮和頭髮並補充保持適度水分、油分，改善、防止乾燥，改善脂漏性，使頭皮或毛髮清潔。此外，即使對於抑制頭皮搔癢和頭皮屑也有效，甚至在毛髮上，對於預防頭髮稀疏或脫髮、育髮、防止及預防落髮、促進生髮、生髮、促髮是有效的，病後、產後脫髮、養髮等的改善也有效。

4.4 觀察使用包含C環的入浴劑時的皮膚狀態 將C環溶解於37至41℃的洗澡水成為0.01μM（相對於熱水200L，C環20μM溶液溶解於100毫升），1次/日，持續14日，使受試者入浴，將受試者的皮膚狀態與新燒好的洗澡水（只有熱水）時比較。又，其症例與評估整理如下表。又，皮膚狀態變化是基於受試者體感的評估與做為醫師的本發明人進行客觀的觀察來判定。

【表17】

以上，包含本發明的C環的入浴劑，不僅可以減輕熱疹、肌 膚乾裂或皸裂，即使對濕疹也可以看到改善效果。再者，看到肌膚乾燥或肌膚痛癢程度的改善，表示對皮膚狀態的改善是有效的。

4.5 觀察使用包含C環的頭髮化妝品（洗髮精、清洗劑）或沐浴皂時的頭皮及頭髮狀態或皮膚狀態

4.5.1 以以下組成進行配合、製造含有C環的洗髮精。

【表18】將A與B在70℃加熱溶解後，將B加到A，攪拌並混合。進一步攪拌並在40至35℃添加C，持續攪拌並冷卻到室溫。

4.5.2 用以下組成進行配合、製造包含C環的處理。

【表19】將A與B在80℃加熱溶解後，保持A與B在80℃，以均質混合器攪拌A， 並逐漸將B加到A乳化。進一步添加C，持續攪拌並冷卻到35℃。

4.5.3 用以下的組成進行配合、製造包含C環的沐浴皂。

【表20】將A與B在80℃加熱溶解後，攪拌並逐漸添加B到A。進一步攪拌並在40 至35℃添加C，持續攪拌並冷卻至室溫。

根據上述製造的洗髮精、清洗劑或沐浴皂每日一次，持續使用14日，評估受試者的頭皮及頭髮狀態或皮膚狀態的結果。又，其症例與評估整理於下表。再者，皮膚狀態的變化即頭皮的皮屑、紅斑等，是藉由受試者的目視來評估，頭皮的發癢、濕潤感、毛髮梳理、光澤度、彈性是受試者體感的評估。

【表21】

以上，包含本發明的C環的頭髮品的使用，對於頭皮癢、紅斑、乾燥看到即效性的改善。又，對於頭髮稀疏或落髮，當連續使用兩週以上，表現出對於其症狀改善是有效的。再者，包含本發明的C環的沐浴皂的使用，對於乾燥肌膚或敏感肌膚，表現出有改善效果。

5.脫髮症治療效果的確認 塗布C環凝膠製劑、CNP凝膠製劑，觀察對於各種脫髮相關症狀的效果。又，其症例與評估整理在下表。再者，症狀變化是基於受試者體感的評估與做為醫師的本發明人進行客觀的觀察來判定。

【表22】

【表23】

5.1 AGA治療效果的確認 塗布C環凝膠製劑、CNP凝膠製劑，觀察對於在AGA症狀的效果。又，其症例與評估整理在下表。再者，症狀變化是基於受試者體感的評估與做為醫師的本發明人進行客觀的觀察來判定。

【表24】

第2圖表示對男性型AGA（M型及O型）發病的患者（A11）， 塗布C環凝膠製劑前後的結果的圖。塗布開始7週後，毛髮本體變強、 頭髮變粗，落髮急遽減少。結果，毛髮密度變濃密，頭髮稀疏變得不明 顯。這些現象相較於比CNP，包含C環的凝膠製劑更顯著地看到生髮、育髮效果。特別是在M型毛髮稀疏下髮線後退，但比CNP更非常顯著地確認到髮線前進，對於M型頭髮稀疏的生髮、增髮、育髮效果。

5.2 症例總結 即使在上述的具有女性型脫髮症、男性型脫髮症、全身性脫髮症、蛇形脫髮症、多發性脫髮症的受試者的症例，在適用關於實施例的的C環凝膠製劑的情況，落髮顯著減少，硬髮的生髮範圍擴大，其成長也快。再者，既存的頭髮產生彈力，其本體變強。相較於在任何比較例的適用CNP凝膠製劑的情況，其症狀改善表現更顯次。也就是說，C環凝膠製劑比CNP凝膠製劑對上述症狀的效能更優越。 再者，C環凝膠製劑可以改善脂漏性、使頭皮清淨，抑制頭皮屑。又，預防白髮、使黑髮生長，達成改善頭髮稀疏。此外，可以在抑制十分鐘後獲得抑制搔癢的效果，已知其即效性的效果高。

6.鼻炎的治療效果的確認 6.1 症例 噴灑C環滴鼻劑、CNP凝膠滴鼻劑，觀察對於受試者的鼻炎的效果。又，其症例與評估整理在下表。此外，症狀變化是基於受試者體感的評估與做為醫師的本發明人進行客觀的觀察來判定。

【表25】

【表26】

6.2 症例總結 即使在上述任何症例，適用關於實施例的C環滴鼻劑的情況，與流鼻 水、鼻塞一起，相較於關於比較例適用CNP滴鼻劑的情況，其改善、消除更迅速進行。也就是說，C環滴鼻劑相較於CNP滴鼻劑，即效性更優越。又，C環滴鼻劑的效能，與CNP滴鼻劑的效能比較至少在其之上，且其效能持續時間更長，可以抑制症狀復發。

7. 分析與人CNP的B型受體間的結合狀態 本發明的C環化合物是與以往的CNP相比，對於各種疾病等的藥理作用更優越，如上所述，雖然根據各臨床案例配合資料說明，但像這樣的藥理效果，由發明人們進行，關於從化合物的立體結構分析結果也被支持者，為了參考，配合以下實驗報告來說明。 為了研究人CNP（CNP-22）與做為同樣CNP受體的B型受體（NPR-B） 的結合狀態，使用立體結構，藉由同源模擬用進行電腦(in slico)分析。模擬是採用Swiss-Pdb Viewer與SWISS-MODEL。

7.1 模板結構 首先，在上述分析之前，選定用來研究人CNP與B型受體之間的結合狀態的模版。做為此模版結構，使用大鼠NPR-A與和大鼠ANP胜肽的複合體的立體結構（PDB ID：1T34）。大鼠NPR-A是由A鏈、B鏈組成的同型二聚體。然後，像這樣的大鼠NPR-A，藉由在大鼠ANP的Cys7至Arg27的殘基結合的狀態下以X射線晶體結構分析來決定立體結構。又，大鼠NPR-A的立體結構是從蛋白質立體結構資料庫的Protein Data Bank獲得。又，人NPR-B與大鼠NPR-A的胺基酸一致度是45％。

又，在本說明書中，與胺基酸殘基的記號一起記載的數字是指在胜肽中的從其胺基酸殘基的N末端數過來的順序。因此，例如在人CNP中，「Cys6」的記載是指從人CNP的胺基酸序列的N末端數過來第6個半胱胺酸。

7.2 CNP胜肽模型 這次，做為CNP的胜肽模型，是使用人類CNP（CNP-22）的Cys6至Cys22的區域的胺基酸序列，即Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys（序列編號：5）。又，當然，該CNP胜肽模型的區域與本發明的C環一致。

7.3 同源模擬 為了推斷與人NPR-B的人CNP結合相關的胺基酸殘基，CNP胜肽藉由同源模擬來建構與人NPR-B結合的複合體模型。具體來說，藉由同源模擬，根據模板結構的大鼠ANP胜肽來模擬人CNP胜肽模型結構，根據模板結構的大鼠NPR-A來模擬人NPR-B的模型結構。 接著，從人CNP胜肽模型與人NPR-B之間檢測到的胺基酸殘基，推測與相互作用直接相關的殘基。

結果，表示CNP胜肽模型被夾在人NPR-B的二聚體與其A鏈、B鏈的狀態下結合。 在已構築的複合體模型中，在CNP胜肽模型與NPR-B的A鏈之間，推斷有由Phe2和Leu4的側鏈進行的疏水性鍵結、Cys1的主鏈、由Lys5和Arg8的側鏈進行的氫鍵結。又，在CNP胜肽模型與NPR-B的B鏈之間，推斷有由Met12的側鏈進行的疏水性鍵結、Gly16的主鏈、由Arg8的側鏈進行的氫鍵結。又，CNP胜肽模型的Cys1、Phe2、Leu4、Lys5、Arg8、Met12、Gly16分別對應人CNP（CNP-22）的Cys6、Phe7、Leu9、Lys10、Arg13、Met17、Gly21。在人CNP中，這些胺基酸殘基被認為是對NPR-B的活性化有貢獻的殘基。

7.4 考察 從上述，從用電腦分析進行的立體結構分析，推測人CNP的對於NPR-B活性化有貢獻的殘基存在於其環狀部分，即存在於C環。

再者，從NMR的分析得知ANP在水溶液中沒有特定的立體結構，有大幅波動，CNP被認為也一樣。這點，在人CNP中，當其環狀部分的胺基酸殘基對與人NPR-B的結合有貢獻時，尾部的胺基酸殘基因其大幅波動，推測人CNP難以進入被夾在人NPR-B的A鏈與B鏈所夾的狹窄的CNP結合部位。因此，人CNP的環狀部分與人CNP等不同，相較於CNP為低分子，被認為可以更容易且迅速進入NPR-B的CNP結合部位。

也就是說，人CNP的環狀部分推測比CNP對於人NPR-B的親和性更高。若是這樣，本發明的環狀胜肽，與CNP比較，具有較優越的藥效、效能，雖然這種分子生物學的機制並非總是明確，但本發明的環狀胜肽與CNP比較，對於NPR-B受體（GC-B），結合變得較容易且親和性較高，所以CNP環狀結構對NPR-B有貢獻，且可以比CNP更容易且迅速結合，這個電腦分析的結果，本發明的C環比以往的CNP，對各疾病等的藥理效果更優越，支持上述各臨床例。

又，即使是具有與人一樣的胺基酸序列的，來自其他物種的C環，因為具有相同結構，所以推測達成與來自人的C環相同的效果。

8. 在CNP的環狀部分的可取代胺基酸殘基的評估 使用已構築的複合體的模型結構，進行研究關於推測有相互作用的 胺基酸殘基以外的胺基酸殘基的取代可能性。 具體來說，在推測有相互作用的胺基酸殘基以外的胺基酸殘基取代其他胺基酸時，為了研究取代胜肽是否可對於NPR-B結合，製作CNP變異體模型，分析關於相互作用。模擬是採用Swiss-Pdb Viewer。

具體來說，從以下幾點來研究，將人CNP的胺基酸殘基中的Gly8、Leu11、Asp12、Ile14、Gly15、Ser16、Ser18、Gly19以及Leu20做為對象，是否可取代為其他胺基酸。 •在與NPR-B結合時，不造成立體障礙。在NPR-B和CNP變異體模型結構中，沒有看到原子間的碰撞。 •對表面的靜電勢沒有影響。 •分子內能量的值並未大幅增加（在原子間的結合沒有產生過度的角度或扭轉）。 •在NPR-B與CNP的鏈間及與CNP鏈內，不形成本來沒有看到的氫鍵。 •不產生腔（空洞、間隙）。

又，在上述中，分子內能量的值是以Swiss-Pdb Viewer的Computation Energy指令來計算。分子內能量是根據原子間的鍵結長度、鍵角、扭轉、鍵結能量等的合計，以千焦耳/摩爾（Kj/mo）為單位來計算。

分析結果，在Gly8、Leu11、Ile14、Ser16、Ser18以及Leu20，表示可取代的胺基酸殘基。其結果整理在下表。

【表27】

從上面，人CNP的環狀部分，即在以式II表示的胜肽，對應上表記載的取代，進行胺基酸殘基的取代的情況下，進行如此取代的胜肽，能達到與式II表示的胺基酸序列所組成的胜肽同樣的效果。

8. 確認已取代胺基酸的環狀胜肽的治療效果 接著，關於取代一部分的胺基酸的環狀胜肽，進行以下實驗確認其效果。又，上述環狀胜肽的製造方法以及製造出的胜肽的胺基酸序列的確認方法，與上述環狀胜肽的製造方法及質量分析方法同樣。又，用於實驗的環狀胜肽的變異體等，使用下表的環狀胜肽。又，下表是本發明的環狀胜肽的一例，並不受限於這些。在下表，在使變異的數量例如「0～2」的記載，表示在序列中，也可以任意變異1、2個胺基酸。再者，在序列編號22～31、42～47、54～56、60～62的情況，即使在任何情況，都可以除去序列編號3（即胺基酸變異為0）的情況。

【表28-1】

【表28-2】

8.1 確認對肌膚的效果 將獲得的環狀胜肽，以精製水調配成1、5、30、100、500μg/ml，塗布於患部。又，表中的處方A至E分別指1、5、30、100、500μg/ml的環狀胜肽濃度。再者，在不調配胜肽，以精製水來處置的情況，因為沒有效果，所以確認沒有安慰劑效果。

【表29-1】

【表29-2】

【表29-3】

【表29-4】

【表29-5】

【表29-6】

【表29-7】

【表29-8】

【表29-9】

【表29-10】

【表29-11】

【表29-12】

【表29-13】

【表29-14】

【表29-15】

【表29-16】

【表29-17】

【表29-18】

從上述結果，即使是本發明的環狀胜肽的取代部分胺基酸的環狀胜肽，已證實達成與以式II表示的環狀胜肽（序列編號3）至少相同以上的效果。又，即使在混合已取代的環狀胜肽來適用的情況下，藉由適用有效量的環狀胜肽，可以獲得相同效果。

特別是，有異位性皮鼻炎、濕疹等的受試者，在患部一次單純塗布1至500μg/ml後，可看到癢感消失，紅斑、浸潤、丘疹、搔抓傷痕上皮化，浸出液停止，皸裂上皮化等即效性。又，僅一次塗布，可看到其效果持續一週以上的持續性。又，當適用於健康肌膚和皮膚粗糙時，從塗布後數分鐘以內發揮保濕效果並改善乾燥，對皮膚及黏膜賦予、保持適當的彈力與柔軟性，肌膚變得柔軟，皮膚、黏膜產生彈力並緊緻。又，在適用部位改善小皺紋或鬆弛，暗沉、斑點變得不明顯。再者，預防光線過敏症、光線皮膚病，因光線引起的炎症症狀不會發生，或有難以發生的效果。這些在一次塗布一週以上的效果持續性被發現。

特別是，在以左右分塗法進行的實驗例S119至S129（對於同一人，單側塗布CNP環狀胜肽，另一側塗布四胺基酸取代的環狀胜肽（例如序列編號58等）的實驗），序列編號58等的環狀胜肽即使是只有１μg/ml的低濃度，對於異位性皮膚炎、乾癬以及濕疹，從使用開始時到數分鐘，除了有抑制炎症症狀（即發癢、紅斑、鱗屑、浸潤等）的效果，還促進搔抓傷的乾燥、上皮化。效果持續性優越，塗布中止後也沒有發癢。在乾癬塗布胺基酸取代的CNP環狀胜肽數分鐘，做為分界明確的紅斑與鱗屑為主體的硬的局部面，變得光滑柔軟平坦，與正常皮膚間的分界開始變得不明確，在7、8分鐘後，確認紅斑、鱗屑進一步減輕，成為幾乎正常膚色，鱗屑也幾乎變得不顯眼且平坦化。再者，效果持續性高，平滑地改善鱗屑、紅斑的狀態，即使在不塗布經過三週後仍不會復發。

再者，適用CNP環狀胜肽1μM的效能，比CNP10μM至50μM獲得至少相同以上的效能。此外，這次我們新開發的部分胺基酸取代的CNP環狀胜肽，與CNP或不取代胺基酸的CNP環狀胜肽相比，確認不僅治療效果較高，具有即效性，且是以非常低濃度作用的效果。

8.2 確認對頭皮或頭髮的效果 將獲得的環狀胜肽，以精製水調配成1、5、30、100、500μg/ml，塗布於患部。又，表中的處方A～E分別指1、5、30、100、500μg/ml的環狀胜肽濃度。再者，在不調配胜肽以精製水來處置的情況，因為沒有效果，所以確認沒有安慰劑效果。

【表30-1】

【表30-2】

【表30-3】

【表30-4】

【表30-5】

【表30-6】

【表30-7】

【表30-8】

【表30-9】

【表30-10】

【表30-11】

【表30-12】

【表30-13】

從上述結果，即使是本發明的環狀胜肽的取代部分胺基酸的環 狀胜肽，已證實達成與以式II表示的環狀胜肽（序列編號3）至少相同以上的效果。又，即使在混合已取代的環狀胜肽來適用的情況下，藉由適用有效量的環狀胜肽，可以獲得相同效果。

特別是，在以左右分塗法進行的實驗例S87至S8（對於同一人，單側塗布CNP環狀胜肽，另一側塗布四胺基酸取代的環狀胜肽（例如序列編號58等）的實驗），序列編號58等的環狀胜肽即使是只有１μg/ml的低濃度，對於異位性皮膚炎、乾癬以及濕疹，從使用開始時到數分鐘，確認有抑制發癢等效果。

再者，適用CNP環狀胜肽1μM的效能，比CNP10μM至50μM獲得至少相同以上的效能。此外，這次我們新開發的部分胺基酸取代的CNP環狀胜肽，與CNP或不取代胺基酸的CNP環狀胜肽相比，確認不僅治療效果較高，具有即效性，且是以非常低濃度作用的效果。

特別是，在適用於脫髮部位或生髮部位等部位的情況，具有防止在適用部位的脫髮並促進生髮或育髮效果，在頭髮賦予彈性與強健，頭髮體積增加，急遽減少落髮的效果。又，可看到養髮效果、生髮促進效果、改善預防稀疏頭髮等效果。特別是，生髮的毛髮容易成為硬髮，有容易變成非白髮的頭髮的傾向。又，這些效果在以往脫髮症治療劑使用的例如CNP等看不到。也就是說，即使是例如難治性的多發性脫髮症或蛇形脫髮症，僅一次塗布到第二天即可確認生髮等，明顯提早發現，像這樣的效果在塗布中止後也持續生髮。又，AGA或健康者塗布後，從第二天可看到在頭髮賦予彈性與強健，頭髮體積增加，急遽減少落髮的效果，其效果在塗布中止後仍持續。再者，不只是上述效果，還看到在頭皮的皮膚炎等的改善、預防效果。

因此，可以預防或改善伴隨著脫髮症的皮膚炎症。像這樣的效果，在起因於頭皮等的適用部位的皮膚狀態導致脫髮症惡化的情況特別有用。再者，在做為外用劑使用的情況，如上述，在適用部位發揮保濕效果及整理肌理效果。也就是說，除去頭皮屑與發癢，可以抑制這些的產生，並賦予毛髮、頭皮濕潤，改善防止乾燥，也改善脂漏性，可保持頭皮或頭髮的健康。

8.3 確認對鼻的效果 將獲得的環狀胜肽，以精製水調配成1、5、30、100、500μg/ml，塗布於患部。又，表中的處方A～E分別指1、5、30、100、500μg/ml的環狀胜肽濃度。再者，在不調配胜肽，以精製水來處置的情況，因為沒有效果，所以確認沒有安慰劑效果。

【表31-1】

【表31-2】

【表31-3】

【表31-4】

【表31-5】

【表31-6】

【表31-7】

【表31-8】

從上述結果，即使是本發明的環狀胜肽的取代部分胺基酸的 環狀胜肽，已證實達成與以式II表示的環狀胜肽（序列編號3）至少同樣以上的效果。又，即使在混合已取代的環狀胜肽來適用的情況下，藉由適用有效量的環狀胜肽，也可以獲得同樣的效果。

看到將1～500μg/ml在各鼻腔、患部滴鼻一次後，停止流鼻水，改善鼻塞，停止鼻腔黏膜發癢或噴嚏的即效性，以及僅一次的滴鼻塗布，持續一天，根據症例可看到經過一週以上其效果持續的持續性。相較於投放CNP，不僅治療效果較高，具有即效性，且是以非常低濃度作用的效果。

特別是，以左右分塗法進行的實驗例T41～T44（對於同一人，單側塗布CNP環狀胜肽，另一側塗布四胺基酸取代的環狀胜肽（例如序列編號58等）的實驗），序列編號58等的環狀胜肽即使是只有１μg/ml的低濃度，對於異位性皮膚炎、乾癬以及濕疹，從使用開始時到數分鐘，已確認具有抑制紅斑、鱗屑、丘疹、浮腫、發癢等效果。

再者，適用CNP環狀胜肽1μM的效能，比CNP10μM〜50μM獲得至少相同以上的效能，與CNP或不取代胺基酸的CNP環狀胜肽相比，確認不僅治療效果較高，具有即效性，且是以非常低濃度作用的效果。此外，本次新開發的部分胺基酸取代的CNP環狀胜肽，是在不取代胺基酸的CNP環狀胜肽所無法獲得的效果，即使在更低濃度也可以看到效果，其效果是即效性地顯著改善流鼻水、鼻塞以及可停止黏膜發癢與噴嚏。 因為採用以往使用類固醇藥的鼻炎治療劑，局部刺激強對於不希望使用這種滴鼻藥的受試者，本發明完全不會有局部刺激，所以可以安心使用。

無。

第1圖表示對乾癬發病的患者（Ｐ６）的小腿以左右分塗法分別塗上C環與CNP膠製劑的結果圖。 第2圖表示對男性型AGA（M型及0型）發病的患者（A11），塗布C環膠製劑前與塗布後的結果圖。

Claims (28)

1. 一種環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽， 　式Ｉ： 【化1】在式中， X¹ 表示甘胺酸（Gly）或丙胺酸（Ala）； X² 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）或甲硫胺酸（Met）； X³ 表示異白胺酸（Ile）或纈胺酸（Val）； X⁴ 表示絲胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白 胺酸（Ile）或白胺酸（Leu）； X⁵ 表示胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）或丙胺酸（Ala）； X⁶ 表示白胺酸（Leu）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、異白胺酸（Ile）、甲 硫胺酸（Met）或苯丙胺酸（Phe）； 連接兩個半胱胺酸（Cys）的線表示二硫鍵； 具有以上述式表達的胺基酸序列， 其中該胺基酸序列不具有構成該胺基酸序列的胺基酸以外的肽鍵。
2. 如申請專利範圍第1項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，是選自序列編號60至62。
3. 如申請專利範圍第1項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，是選自序列編號22至31、42至47以及54至56。
4. 如申請專利範圍第1項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，是選自序列編號6至21、32至41、48至53以及57至59。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，其中衍生物是以對於環狀胜肽中的氫原子、氫氧基、羧基、胺基、亞胺基可取代的取代基來取代者。
6. 一種環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽，使如申請專利範圍第4項所述之環狀胜肽中的1至6個胺基酸欠缺，或以其他胺基酸取代或附加來形成，且具有與以前述各式所表示的環狀胜肽同等功能。
7. 一種外用劑，包含一種以上如申請專利範圍第1～6項中任一項所述之環狀胜肽及/或其衍生物及/或藥學上可容許這些的鹽。
8. 如申請專利範圍第7項所述之外用劑，是皮膚炎治療劑、皮膚炎預防劑、止癢劑、消炎劑、皮膚再生促進劑或護膚用品的材料。
9. 如申請專利範圍第8項所述之外用劑，其中護膚用品是用於保濕及/或預防、改善皮膚粗糙及/或預防、改善敏感皮膚及/或預防、改善皮膚乾燥及/或改善皮脂、治療面皰及/或緩和刺激、抗炎症及/或美白及/或抗老化及/或預防、改善皺紋、鬆弛及/或暗沉、黑眼圈及/或預防、改善光敏性疾病及/或預防、緩和紫外線傷害及/或減肥及/或皮膚清潔。
10. 如申請專利範圍第8項所述之外用劑，是沐浴添加劑、清洗處理劑、補劑、髮油、洗髮劑、頭皮護理劑。
11. 如申請專利範圍第7項所述之外用劑，是脫髮症治療劑、脫髮症預防劑、育髮劑及/或生髮劑和/或落髮預防劑、防止劑、防止落髮化妝品。
12. 如申請專利範圍第7項所述之外用劑，是用於預防、改善頭皮屑或搔癢及/或用於改善、預防毛髮、頭皮的乾燥及/或用於改善、預防頭皮的脂漏性的頭皮護理劑。
13. 如申請專利範圍第7項所述之外用劑，是鼻炎治療劑及/或鼻炎預防劑及/或鼻竇炎治療劑及/或鼻竇炎預防劑。
14. 如申請專利範圍第7項所述之外用劑，是化妝品。
15. 如申請專利範圍第7項至第14項中任一項所述之外用劑，其中劑型是固體劑、半固體劑、粉劑、溶液劑、噴劑、軟膏劑、乳霜劑、乳液劑、凝膠劑或貼附劑。
16. 如申請專利範圍第7項至第14項中任一項所述之外用劑，以0.0001～1000000μg/mL的濃度包含如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。
17. 如申請專利範圍第7項至第16項中任一項所述之外用劑，是做為醫藥品、準醫藥（quasi drug）或化妝品來使用。
18. 一種用來製造外用劑的如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽的使用。
19. 一種外用劑的使用方法，包含：將如申請專利範圍第7項至第17項中任一項所述之外用劑適用於對象的皮膚及/或黏膜。
20. 如申請專利範圍第18項所述之外用劑的使用方法，其中黏膜為口唇、口腔、鼻腔、眼或陰道。
21. 如申請專利範圍第18項所述之外用劑的使用方法，是治療及/或預防皮膚炎的方法、減輕或消失搔癢的方法、糜爛、潰瘍的治療方法或護膚方法。
22. 如申請專利範圍第18項所述之外用劑的使用方法，是治療及/或預防選自濕疹、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、光敏性疾病、乾癬、、痤瘡、囊性痤瘡、脂漏性濕疹以及搔癢所成群組的皮膚炎。
23. 如申請專利範圍第18項所述之外用劑的使用方法，是改善、預防皮膚粗糙、敏感皮膚、乾燥皮膚、油性皮膚、光敏性疾病、皺紋、鬆弛、暗沉、頭皮屑以及瘙癢的方法。
24. 如申請專利範圍第18項所述之外用劑的使用方法，是稀疏毛髮、脫髮症的治療及/或預防方法及/或生髮方法及/或育髮方法、防止及/或預防落髮的方法。
25. 如申請專利範圍第18項所述之外用劑的使用方法，是用於防止、預防頭皮屑或搔癢及/或改善、預防毛髮、頭皮的乾燥的方法及/或預防、改善頭皮的脂漏性的方法。
26. 如申請專利範圍第18項所述之外用劑的使用方法，是治療及/或預防鼻炎、鼻竇炎的方法。
27. 一種醫藥，包含一種以上的如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的環狀胜肽或其衍生物或藥學上可容許這些的鹽。
28. 如申請專利範圍第27項所述之醫藥，是高血壓、不穩定狹心症、急性心肌梗塞、水腫病、腎衰竭、心臟衰竭、免疫疾病、自體免疫性疾病、過敏性疾病、癌症、消化系統疾病、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、肥胖症、代謝症候群的治療藥。