TW201717944A - 用於重症治療時之鎮靜方法及非口服調配物 - Google Patents

Abstract

本發明提供使用靜脈內加波沙朵(gaboxadol)或其醫藥上可接受之鹽使正在接受重症治療之病患鎮靜之方法。本發明提供使用靜脈內加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽用於重症鎮靜之非口服調配物。該等非口服調配物特別適用於重症鎮靜中。

Description

用於重症治療時之鎮靜方法及非口服調配物 [相關申請案之交叉參考]

本申請案主張2015年8月11日申請之美國臨時專利申請案第62/203,748號；2015年8月11日申請之美國臨時專利申請案第62/203,731號；2015年8月24日申請之美國專利申請案第14/834,027號；2016年6月17日申請之目前美國專利案第9,399,034號及美國專利申請案第15/185,650號之權利及優先權，其等各者之內容係以其等各自全文引用之方式併入本文中。

本發明提供使用加波沙朵(gaboxadol)或其醫藥上可接受之鹽之調配物使正在接受重症治療之病患鎮靜之方法。

在侵入性程序期間及在重症治療期間向重症病患例行性提供鎮痛及鎮靜以防止疼痛及焦慮。目前無普遍可接受之用於重症病患之鎮靜方案。因此，病患在其等住加護室期間通常接受各種藥物，通常同時接受各種藥物。此外，可發生過度鎮靜，從而導致長時間機械通氣、延長住加護室之時間及增加腦功能障礙(例如，譫妄及昏迷)。多年來，鎮靜指導方針已支援使用γ-胺基丁酸(GABA)-受體促效劑，其等包括用於加護室(ICU)病患之目標鎮靜之異丙酚及苯并二氮平類藥物(例如，咪達唑侖(midazolam))。然而，此等藥劑係與不良作用(諸 如呼吸抑制、低血壓、心搏過緩、高血脂症、缺乏方向感及潛在濫用)相關聯。

非口服劑型旨在作為注射或輸注投與。常用注射類型係靜脈內(進入靜脈)、皮下(在皮膚下)及肌內(進入肌肉)。輸注通常藉由靜脈內途徑給定。通常在侵入性程序期間及在重症治療期間向重症病患非口服提供鎮靜劑以防止疼痛及焦慮。非口服調配物通常包括增強或維持活性成分溶解度(增溶劑)及/或穩定性之賦形劑(緩衝劑、抗氧化劑、螯合劑、冷沈澱及凍乾保護劑)。賦形劑於非口服調配物中確保安全性(抗微生物防腐劑)；最小化注射時之疼痛及刺激(等張劑)及控制或延長藥物遞送(聚合物)亦十分重要。然而，賦形劑亦可引起負面效應，諸如藥物溶解度、活性及/或穩定性之損失。

描述於美國專利案第4,278,676、4,362,731、4,353,910號及WO 2005/094820中之加波沙朵(4,5,6,7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP))係傾向於含有δ-亞單元之GABA_A受體之選擇性GABA_A受體促效劑。在20世紀80年代初，加波沙朵係一系列先驅研究之標的，該等研究測試其作為鎮痛劑及抗焦慮劑之效用，及用於遲發性運動障礙、杭丁頓氏舞蹈症、阿茲海默症及痙攣之治療之效用。在1990年代，加波沙朵進入用於失眠症之治療之後期發展但在三個月效用研究中無法對進入睡眠及睡眠維持顯示顯著影響。另外，接受加波沙朵之具有藥物濫用史之病患經歷急劇增加的精神不良事件。由於此等負面結果，加波沙朵之開發被終止。

此項技術中仍需可對正在接受重症治療之病患提供鎮靜之安全且有效之醫藥組合物。現已發現加波沙朵可提供用於使正在接受重症治療之病患鎮靜之安全且有效之替代物。在實施例中，本發明提供足夠穩定、可溶、可再懸浮且可大規模製造之可用於重症鎮靜應用之醫藥非口服組合物。

本文提供藉由向病患投與加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以使該病患重症鎮靜之方法。本文亦提供加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之非口服調配物。

本文亦提供使於加護病房中治療時的人類病患鎮靜之方法，該方法包括向該病患靜脈內投與提供包含Cmax小於約3500ng/ml之活體內血漿概況之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該病患仍可喚醒及有方向感。在實施例中，該病患係正於加護病房中接受治療且該治療係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜。在實施例中，該病患係正於加護病房中接受治療且該治療係監測麻醉管理。在實施例中，於治療時投與之加波沙朵之總量係約0.1mg至約500mg加波沙朵。在實施例中，向病患投與提供包含AUC_0-∞小於約4000ng hr/ml之活體內血漿概況之起始劑量。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.1至約1000μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約1至約750μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以小於約20μg/kg之量投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以約0.1至約25μg/kg之量投與。

本文亦提供使於加護病房中治療時的人類病患鎮靜之方法，該方法包括向該病患靜脈內投與提供包含Cmax小於約3500ng/ml之活體內血漿概況之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物；且使該病患維持有意識及方向感狀態。

本文亦提供使於加護病房中治療時的人類病患鎮靜之方法，該方法包括向該病患靜脈內投與加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.25至約 100μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該病患係正於加護病房中接受治療且該治療係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜。在實施例中，該加護病房中之治療係監測麻醉管理。在實施例中，該加波沙朵係以連續輸注方式投與。在實施例中，該加波沙朵係以推注劑量方式投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.25μg/kg/min至約25μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約1μg/kg/min至約50μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽提供包含Cmax小於約350ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽提供包含Cmax小於約250ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，約0.1至約50mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，約0.1至約25mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，約0.1μg/kg至約10μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，約0.1μg/kg至約5μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，該加波沙朵係與麻醉劑、鎮靜劑、安眠劑或類鴉片劑共投與。

本文亦提供一種使於加護病房中治療時的人類病患鎮靜之方法，該治療選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜，該方法包括向該病患靜脈內投與加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其中約0.1至約50mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.001μg/kg/min至約5μg/kg/min之輸注速率投與。

本文亦提供一種使於加護病房中治療時的人類病患鎮靜之方 法，該方法包括向該病患靜脈內投與提供包含Cmax小於約350ng/ml之活體內血漿概況之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在實施例中，該病患係正於加護病房中接受治療且該治療係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜。在實施例中，該加護病房中之治療係監測麻醉管理。在實施例中，該加波沙朵係以連續輸注方式投與。在實施例中，該加波沙朵係以推注劑量方式投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.25至約25μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.001至約5μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以單一推注劑量方式投與約10μg/kg至1000μg/kg之量。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以單一推注劑量方式投與約100至約250μg/kg之量。在實施例中，約0.1至約50mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，約0.1至約25mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，約0.1μg/kg至約10μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，約0.1μg/kg至約5μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。在實施例中，該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽提供包含Cmax小於約350ng/ml之活體內血漿概況。

圖1顯示加波沙朵在不同pH值下之理論及量測溶解度兩者。

本文提供藉由向病患投與加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以使該病患重症鎮靜之方法。本文之重症鎮靜包括(但不限於)加護鎮靜；病患於外科手術前或期間之鎮靜；程序性鎮靜；監測 麻醉管理；組合鎮靜及區域性麻醉；全身麻醉之誘發；全身麻醉之維持；監測麻醉管理之起始；監測麻醉管理之維持；全身麻醉；中度鎮靜；及清醒鎮靜。因此，實施例包括藉由向該病患投與加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來重症鎮靜之方法，其中該重症鎮靜係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前或期間之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、全身麻醉、中度鎮靜及清醒鎮靜。

在實施例中，本文之重症鎮靜包括加護室(ICU)鎮靜。ICU鎮靜係通常向病患投與以幫助該病患睡眠但仍可回應於護理人員(例如，輕度鎮靜)。在實施例中，本文之重症鎮靜涉及程序性鎮靜。在實施例中，該等方法涉及使於加護病房中治療時的經初始插管及經機械通氣之病患鎮靜。在實施例中，該等方法包括在外科手術及其他程序前及/或期間使非經插管病患鎮靜。

在實施例中，本文之重症鎮靜涉及中度鎮靜或清醒鎮靜。在中度鎮靜或清醒鎮靜期間，醫師監督或個人投與可在診斷或治療程序期間減輕病患焦慮並控制疼痛之鎮靜劑及/或鎮痛劑藥物。如定義於聯合委員會(Joint Commission)標準中，此由藥物誘發之將病患之意識水平抑制至「中度」鎮靜水平意欲促進診斷或治療程序之成功進行且同時提供病患舒適性及合作性。

在實施例中，重症鎮靜涉及監測麻醉管理。監測麻醉管理(MAC)係涉及麻醉師向病患投與鎮靜劑及鎮痛劑且同時監測他/她的生命徵象之特定麻醉服務。監測麻醉管理通常用以向正在接受非侵入性程序及小型外科手術之非經插管病患補充局部及區域性麻醉。監測麻醉管理之目的係藉由誘發對意識水平之最低限度抑制以緩解焦慮且同時該病患可連續並獨立地維持開放氣道並適當地回應於口頭指令。

MAC之重要組成係可於診斷或治療程序期間發生之病患之實際或預期醫學問題之麻醉評估及管理。雖然監測麻醉管理可包括通常用 於中度鎮靜之鎮靜劑及/或鎮痛劑之投與，但MAC之提供者必須準備好且具有資質以在必要時轉換為全身麻醉。相比之下，預期中度鎮靜誘發可損害病患維持他或她的氣道之完整性之能力之鎮靜之深度。

通常用於全身麻醉之誘發及維持之鎮靜劑、安眠劑、鎮痛劑及麻醉劑藥物之投與通常係(但非始終係)監測麻醉管理之一部分。在一些可能需要僅最小鎮靜之病患中，MAC係通常經指示，因為甚至小劑量之此等藥物亦可突然引起不良生理反應，該等不良生理反應將迫使必需進行急性臨床干預及復甦。

本文投與之加波沙朵之精確量係取決於許多因素，諸如病患之一般狀況、待治療之病症、所需之使用持續時間、投與之途徑等。加波沙朵之量亦可取決於該鎮靜是否包括加波沙朵之單一投與以於病患中達成鎮靜或起始劑量之組合以達成鎮靜及維持劑量以繼續鎮靜。因此，所用加波沙朵之量可取決於該投與是否在初始劑量或維持劑量期間。在實施例中，該等方法涉及投與單一初始劑量以提供重症鎮靜。 在實施例中，該等方法涉及投與初始劑量，接著投與維持劑量以繼續重症鎮靜。如本文使用，初始劑量亦可稱為負荷劑量，其作為加波沙朵之初始較高劑量投與且可在下降為較低維持劑量前於治療開始時給定。該維持劑量可於該初始劑量後立即投與或可相隔一段時間例如，1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘等後投與。

加波沙朵之起始劑量及/或維持劑量可提供於一或更多次投與中以提供鎮靜之所需量。在實施例中，推注劑量可用以投與初始劑量。在實施例中，一或更多次間歇性推注劑量可用以投與維持劑量。在實施例中，推注劑量可用以投與初始劑量且治療藉由穩定之維持輸注繼續。在實施例中，維持劑量可藉由將靜脈內投與之速率調節至下文描述之一或更多次投與速率而進行投與。

在實施例中，可使用氘化加波沙朵。改善藥物動力學(PK)、藥效 動力學(PD)及毒性概況之藥品氘化先前已使用一些藥物類別進行證實。因此，預期使用富氘加波沙朵且位於本文描述之方法及組合物之範圍內。根據此項技術中已知的合成程序，氘可合成性地併入任何位置中以置換合成氫。例如，氘可經由質子-氘平衡交換併入具有可交換質子(諸如胺N--H)之各種位置中。因此，氘可通過此項技術中已知的方法選擇性或非選擇性併入以提供富氘加波沙朵。參見Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5)689-702(1982)。

富氘加波沙朵可藉由於分子中置換氫之給定位置處之氘之併入之百分率描述。例如，給定位置處之1%之氘富集意謂給定樣品中之分子之1%於特定位置處含有氘。該氘富集可使用習知分析方法(諸如質譜法及核磁共振光譜法)測定。在實施例中，富氘加波沙朵意謂特定位置富集高於天然生成之分佈之氘(即，高於約.0156%)。在實施例中，氘富集係於特定位置不小於約1%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%之氘。

在實施例中，於重症鎮靜期間投與之加波沙朵之總量係介於約0.1mg至約500mg加波沙朵。例如，可向該病患投與介於約1mg至約100mg之加波沙朵起始劑量及然後在歷時特定一段時間(例如，20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、6小時、12小時、24小時)投與介於約1mg至約400mg之維持劑量，使得該病患接受介於約1mg至約500mg加波沙朵之加波沙朵總量。

在實施例中，於重症鎮靜期間之加波沙朵起始劑量可藉由輸注或藉由緩慢注射靜脈內投與。在實施例中，該起始劑量可以推注劑量方式投與。該初始劑量可涉及投與介於約1mg至約100mg加波沙朵。在實施例中，該初始劑量包括投與介於約(例如)0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg或0.1mg至5mg之加波 沙朵或其醫藥上可接受之鹽之量。在實施例中，該初始劑量包括投與介於約(例如)1mg至25mg、1mg至15mg、1mg至10mg或1mg至5mg。

在實例中，初始劑量涉及約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約25mg、約50mg或其增量之加波沙朵。在實例中，該初始劑量涉及約3mg、約4mg、約7.5mg、約12mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg或其增量之加波沙朵。在實例中，該初始劑量可涉及約60mg、約65mg、約75mg、約80mg、約90mg或約100mg之加波沙朵。在實施例中，該初始劑量可涉及以約0.5、約1mg、約2mg、約2.5mg、約5mg、約10mg或約20mg之增量向病患投與加波沙朵直至達成所需之鎮靜水平。

根據本發明揭示投與之加波沙朵之劑量範圍亦可根據一或更多種藥物動力學參數定義。在實施例中，於重症鎮靜期間投與之初始劑量可於病患中提供C_max小於例如約3500ng/ml、約3000ng/ml、約2500ng/ml、約2000ng/ml、約1500ng/ml或約1000ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，於重症鎮靜期間投與之初始劑量可於病患中提供C_max小於例如約3250ng/ml、約2750ng/ml、約2250ng/ml、約1750ng/ml、約1250ng/ml或約750ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該初始劑量可於病患中提供C_max小於例如約1000ng/ml、約750ng/ml、約250ng/ml、約150ng/ml、約100ng/ml或約75ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該初始劑量可於病患中提供C_max小於約500ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該初始劑量可於病患中提供C_max小於約350ng/ml之活體內血漿概況。

在實施例中，於重症鎮靜期間投與之初始劑量可於病患中提供AUC_0-∞小於例如約4000ng˙hr/ml、約3000ng˙hr/ml、約2500ng˙hr/ml、約2000ng˙hr/ml、約1500ng˙hr/ml、約1000ng˙hr/ml或約500 ng˙hr/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該初始劑量可提供AUC_0-∞小於約2250ng˙hr/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該初始劑量可提供AUC_0-∞小於約1750ng˙hr/ml之活體內血漿概況。

在實施例中，加波沙朵之起始劑量可以介於約0.1至約1000μg/kg/小時之間之輸注速率投與。在實施例中，該起始劑量可以例如約1至約750μg/kg/min、約1至約500μg/kg/min、約1至約250μg/kg/min、約1至約100μg/kg/min或約1至約50μg/kg/min之間之輸注速率投與。在其他實施例中，該起始劑量可以介於例如約0.5至約250μg/kg/min、約0.5至約100μg/kg/min、約0.5至約50μg/kg/min或約0.5至約25μg/kg/min之間之輸注速率投與。在實施例中，該起始劑量可以介於例如約0.25至約100μg/kg/min、約0.25至約75μg/kg/min、約0.25至約50μg/kg/min或約0.25至約25μg/kg/min之間之輸注速率投與。

在實施例中，該起始劑量可以介於約25至約75μg/kg/min之間之輸注速率投與。在實施例中，該起始劑量可以介於約5至約50μg/kg/min之間之輸注速率投與。在實施例中，該輸注速率可由約5至10μg/kg/min之增量增加直至達成所需之鎮靜水平。

熟習此項技術者將知曉該等輸注速率亦可表示為mg/kg/h。例如，在實施例中，該起始劑量可以介於約1至約10mg/kg/h、約2至約10mg/kg/h、約5至約10mg/kg/h或約8至約10mg/kg/h之輸注速率投與。在實施例中，該起始劑量可以介於約2至約8mg/kg/h、約4至約8mg/kg/h、約5至約8mg/kg/h或約6至約10mg/kg/h之輸注速率投與。在實施例中，該起始劑量可以介於約6至約9mg/kg/h(100至150μg/kg/min)之輸注速率投與。

在實施例中，加波沙朵之該起始劑量可經投與以達成(例如)約0.1至約25μg/kg、約0.1至約15μg/kg、約0.1至約10μg/kg、約0.1至約5μg/kg、約0.2至約2μg/kg、約0.5至約2μg/kg或約0.5至約1μg/kg之血 漿濃度。在實施例中，該起始劑量可經投與以達成小於約15μg/kg、小於約10μg/kg、小於約5μg/kg、小於約2.5μg/kg或小於約1.0μg/kg之加波沙朵之血漿濃度。

在實施例中，該等方法提供加波沙朵之維持劑量之投與以向病患提供鎮靜。熟習此項技術者將知曉該維持劑量係取決於許多因素，諸如該病患之一般狀況、投與途徑(例如，輸注、緩慢注射、推注等)及重症鎮靜之類型。在實施例中，該初始劑量係提供一段時間，例如，歷時1分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘、10分鐘等，接著提供維持劑量。該維持劑量可於初始劑量後立即投與或間隔一段時間(例如，1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘)後投與。在實施例中，該維持劑量可提供長達一段特定時間，例如，長達1小時、長達6小時、長達12小時或長達24小時。

在實施例中，該維持劑量可藉由輸注或藉由緩慢注射投與。在實施例中，加波沙朵之該維持劑量可以間歇性推注劑量方式投與。該維持劑量可包括投與介於約1mg至約100mg加波沙朵。在實施例中，該維持劑量包括投與介於約(例如)0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg或0.1mg至5mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之量。在實施例中，該維持劑量包括投與介於約(例如)1mg至25mg、1mg至15mg、1mg至10mg或1mg至5mg。

在實例中，維持劑量可包括投與(例如)約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約25mg、約50mg或其增量之加波沙朵。在實例中，維持劑量可包括投與約3mg、約7.5mg、約12mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg或其增量之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實例中，維持劑量可包括投與約60mg、約65mg、約75mg、約80mg、約90mg或約100mg之加波沙朵。在實施例中，該維持劑量可包括以約0.5mg、1mg、5mg、約10mg、約20mg、約25mg或約 50mg之增量向病患投與加波沙朵。

本文投與之加波沙朵之維持劑量亦可根據一或更多種藥物動力學參數定義。在實施例中，用於維持鎮靜之加波沙朵之血漿濃度可藉由調節靜脈內投與之速率或藉由投與間歇性推注注射達成。在實施例中，於重症鎮靜期間投與之維持劑量可於病患中提供C_max小於(例如)約3500ng/ml、約3000ng/ml、約2500ng/ml、約2000ng/ml、約1500ng/ml或約1000ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該維持劑量可於病患中提供C_max小於(例如)約3250ng/ml、約2750ng/ml、約2250ng/ml、約1750ng/ml、約1250ng/ml或約750ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該維持劑量可於病患中提供C_max小於(例如)約1000ng/ml、約750ng/ml、約250ng/ml、約150ng/ml、約100ng/ml或約75ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該維持劑量可於病患中提供C_max小於約500ng/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該維持劑量可於病患中提供C_max小於約250ng/ml之活體內血漿概況。

在實施例中，於重症鎮靜期間投與之維持劑量可於病患中提供AUC_0-∞小於(例如)約4000ng˙hr/ml、約3000ng˙hr/ml、約2500ng˙hr/ml、約2000ng˙hr/ml、約1500ng˙hr/ml、約1000ng˙hr/ml或約500ng˙hr/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該維持劑量提供AUC_0-∞小於約2250ng˙hr/ml之活體內血漿概況。在實施例中，該維持劑量可於病患中提供AUC_0-∞小於約1750ng˙hr/ml之活體內血漿概況。

在實施例中，該維持劑量可以約0.1至約1000μg/kg/小時之輸注速率投與。在實施例中，該維持劑量可以介於(例如)約1至約750μg/kg/min、約1至約500μg/kg/min、約1至約250μg/kg/min、約1至約100μg/kg/min或約1至約50μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該維持劑量可以介於(例如)約0.5至約250μg/kg/min、約0.5至約100μg/kg/min、約0.5至約50μg/kg/min或約0.5至約25μg/kg/min之輸注速 率投與。在實施例中，該維持劑量可以介於(例如)約0.25至約100μg/kg/min、約0.25至約75μg/kg/min、約0.25至約50μg/kg/min或約0.25至約25μg/kg/min之輸注速率投與。

在實施例中，該維持劑量可以介於約25至約75μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該維持劑量可以介於約5至約50μg/kg/min之輸注速率投與。在實施例中，該輸注速率可藉由5至10μg/kg/min之增量增加以維持所需之鎮靜水平。熟習此項技術者將知曉所描述之輸注速率亦可表示為mg/kg/h。例如，在實施例中，該維持劑量可以介於約1至約10mg/kg/h、約2至約10mg/kg/h、約5至約10mg/kg/h或約8至約10mg/kg/h之輸注速率投與。在實施例中，該維持劑量可以介於約2至約8mg/kg/h、約4至約8mg/kg/h、約5至約8mg/kg/h或約6至約10mg/kg/h之輸注速率投與。在實施例中，該維持劑量可以介於約6至約9mg/kg/h(100至150μg/kg/min)之輸注速率投與。

在實施例中，該維持劑量可經投與以維持病患中(例如)約0.1至約25μg/kg、約0.1至約15μg/kg、約0.1至約10μg/kg、約0.1至約5μg/kg、約0.2至約2μg/kg、約0.5至約2μg/kg或約0.5至約1μg/kg之加波沙朵之血漿濃度範圍。在例示性實施例中，該維持劑量可為小於(例如)約5μg/kg、小於約2.5μg/kg或小於約1.0μg/kg之加波沙朵。

在實施例中，加波沙朵係在拔管前、拔管期間及拔管後連續輸注至經機械通氣之病患中。在實施例中，提供鎮靜，其中該輸注非維持長達超過(例如)6小時、12小時或24小時。在特定實例中，該等方法提供輸注，其中該輸注非維持長達超過24小時。在實施例中，加波沙朵係使用可控輸注裝置投與。在實施例中，該加波沙朵係與麻醉劑、鎮靜劑、安眠劑或類鴉片劑共投與。此共投與可導致效應之增強或協同效應，從而導致增加之鎮靜作用。注意可能需要減少加波沙朵或伴隨麻醉劑、鎮靜劑、安眠劑或類鴉片劑之劑量。

本文提供加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之非口服組合物。本文之非口服組合物特別適用於重症鎮靜中，該重症鎮靜包括加護鎮靜；病患於外科手術前或期間之鎮靜；程序性鎮靜；監測麻醉管理；組合鎮靜及區域性麻醉；全身麻醉之誘發；全身麻醉之維持；監測麻醉管理之起始；監測麻醉管理之維持；全身麻醉；中度鎮靜；及清醒鎮靜。因此，實施例包括藉由向病患投與加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物進行重症鎮靜之方法。因此，本文提供藉由投與加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之非口服組合物來用於重症鎮靜之方法。

本文之組合物特別適用於非口服投與，包括(例如)肌內(i.m.)、靜脈內(i.v.)、皮下(s.c.)、腹腔內(i.p.)或鞘內(i.t.)投與。本文之非口服組合物係對於藉由注射、輸注或植入投與體內而言必須為無菌的且可包裝於單一劑量或多劑量容器中。

在實施例中，提供用於向個體非口服投與之液體醫藥組合物，其包括約0.005μg/ml至約500μg/ml之濃度之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，該組合物包括(例如)約0.005μg/ml至約250μg/ml、約0.005μg/ml至約200μg/ml、約0.005μg/ml至約150μg/ml、約0.005μg/ml至約100μg/ml或約0.005μg/ml至約50μg/ml之濃度之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。

在實施例中，該組合物包括(例如)約0.05μg/ml至約50μg/ml、約0.1μg/ml至約50μg/ml、約0.05μg/ml至約25μg/ml、約0.05μg/ml至約10μg/ml、約0.05μg/ml至約5μg/ml或約0.05μg/ml至約1μg/ml之濃度之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，該組合物包括(例如)約0.05μg/ml至約15μg/ml、約0.5μg/ml至約10μg/ml、約0.5μg/ml至約7μg/ml、約1μg/ml至約10μg/ml、約5μg/ml至約10μg/ml或約5μg/ml至約15μg/ml之濃度之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。 在實施例中，用於非口服投與之該等醫藥組合物係調配成約(例如)10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml之總體積。在實施例中，該等組合物係容納於袋、玻璃小瓶、塑膠小瓶或瓶子中。

在實施例中，提供藉由向有所需要之病患投與包含約0.05μg/ml至約500μg/ml之濃度之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之非口服醫藥組合物進行重症鎮靜之方法。在實施例中，該組合物係配置於密封玻璃容器內。

在實施例中，提供用於非口服投與之組合物，該等組合物包括約0.05mg至約100mg加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，該等醫藥組合物包括約(例如)0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。

在實施例中，該等醫藥組合物包括約(例如)5mg至20mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，該等醫藥組合物包括約(例如)0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽或為此等劑量之倍數之量。該等組合物可容納於袋、玻璃小瓶、塑膠小瓶或瓶子中。

在實施例中，用於向個體非口服投與之醫藥組合物包括約0.005mg/ml至約500mg/ml之濃度之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實 施例中，該等組合物包括(例如)約0.05mg/ml至約50mg/ml、約0.1mg/ml至約50mg/ml、約0.1mg/ml至約10mg/ml、約0.05mg/ml至約25mg/ml、約0.05mg/ml至約10mg/ml、約0.05mg/ml至約5mg/ml或約0.05mg/ml至約1mg/ml之濃度之波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，該組合物包括(例如)約0.05mg/ml至約15mg/ml、約0.5mg/ml至約10mg/ml、約0.25mg/ml至約5mg/ml、約0.5mg/ml至約7mg/ml、約1mg/ml至約10mg/ml、約5mg/ml至約10mg/ml或約5mg/ml至約15mg/ml之濃度之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，用於非口服投與之該等醫藥組合物係調配成約(例如)10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml之總體積。在實施例中，該等組合物係經包裝並儲存於袋、玻璃小瓶、塑膠小瓶或瓶子中。

在實施例中，提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以小於約1.0M之莫耳濃度存在。在實施例中，加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以大於(例如)約0.0001M、約0.001M、約0.01M、約0.1M、約0.2M、大於約0.5、大於約1.0M、大於約1.2M、大於約1.5M、大於約1.75M、大於約2.0M或大於約2.5M之莫耳濃度存在。在實施例中，加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於(例如)約0.00001M至約0.1M、約0.01至約0.1M、約0.1M至約1.0M、約1.0M至約5.0M或約5.0M至約10.0M之莫耳濃度存在。在實施例中，加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以小於(例如)約0.01M、約0.1M、約1.0M、約5.0M或約10.0M之莫耳濃度存在。

在實施例中，當(例如)在25℃下於水中量測時，加波沙朵或其鹽於組合物中之溶解度係大於(例如)約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、約 75mg/mL、約100mg/mL、約150mg/mL。

在實施例中，當(例如)在25℃下於水中量測時，加波沙朵或其鹽於組合物中之溶解度係(例如)約1mg/mL至約50mg/mL、約5mg/mL至約50mg/mL、約10mg/mL至約50mg/mL、約20mg/mL至約50mg/ml、自約20mg/mL至約30mg/mL或自約10mg/mL至約45mg/mL。

在實施例中，提供用於非口服投與之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係穩定達至少六個月。在實施例中，本文之醫藥組合物顯示在(例如)3個月或6個月後，加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽減少不超過約5%。在實施例中，加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽降解之量係不超過約(例如)2.5%、1%、0.5%或0.1%。在實施例中，加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之降解係小於約(例如)5%、2.5%、1%、0.5%、0.25%、0.1%，達至少六個月。

在實施例中，提供用於非口服投與之醫藥組合物，其中該醫藥組合物仍係可溶的。在實施例中，提供係穩定、可溶、局部位置可相容及/或隨時可用之醫藥組合物。在實施例中，本文之醫藥組合物係隨時可用於向有所需要之病患直接投與。

本文之非口服組合物可包括一或更多種賦形劑，例如，溶劑、增溶劑、懸浮劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑或抗微生物防腐劑。當使用時，該等非口服組合物之賦形劑不會不利地影響用於組合物中之加波沙朵或醫藥上可接受之鹽之穩定性、生物可利用率、安全性及/或效用。因此，提供其中在劑型之組分中之任何一者間無不相容性之非口服組合物。

因此，在實施例中，提供加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之非口服組合物，其包括穩定量之至少一種賦形劑。例如，賦形劑可為經選擇之緩衝劑、增溶劑、等張劑、抗氧化劑、螯合劑、抗微生物劑、 防腐劑及其組合。熟習此項技術者將知曉賦形劑可具有多於一種功能且歸類於一或更多種經定義之組中。

在實施例中，提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑係以小於約(例如)10%、5%、2.5%、1%或0.5%之重量百分率(w/v)存在。在實施例中，該賦形劑係以約(例如)1.0%至10%、10%至25%、15%至35%、0.5%至5%、0.001%至1%、0.01%至1%、0.1%至1%或0.5%至1%之重量百分率存在。在實施例中，該賦形劑係以介於約(例如)0.001%至1%、0.01%至1%、1.0%至5%、10%至15%或1%至15%之重量百分率存在。

在實施例中，提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑係以(例如)約0.01：1至約0.45：1、約0.1：1至約0.15：1、約0.01：1至約0.1：1及約0.001：1至約0.01：1之賦形劑對加波沙朵或醫藥上可接受之鹽之莫耳比率存在。在實施例中，該賦形劑係以約0.0001：1至約0.1：1或約0.001：1至約0.001：1之賦形劑對加波沙朵或醫藥上可接受之鹽之莫耳比率存在。

在實施例中，提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包含穩定量之緩衝劑。該緩衝劑可用以維持該醫藥組合物之pH，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽仍係可溶、穩定及/或生理相容的。例如，在實施例中，該等非口服組合物包括緩衝劑，其中該組合物仍係穩定而無顯著加波沙朵降解。在實施例中，緩衝劑之添加係希望用於控制pH以增強穩定性而無顯著催化或降解加波沙朵或其鹽及/或輸注時引起病患疼痛。

在實施例中，該緩衝劑可為檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、麩胺酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、碳酸氫鹽緩衝劑及其組合。例如，可使用檸檬酸鈉、無水檸檬酸三鈉、二水合檸檬酸三鈉、脫水檸檬酸鈉、三乙醇胺(TRIS)、五水合二水合檸檬酸三鈉(即 脫水檸檬酸三鈉)、乙酸、檸檬酸、麩胺酸、磷酸作為緩衝劑。在實施例中，該緩衝劑可為胺基酸、鹼金屬或鹼土金屬緩衝劑。例如，該緩衝劑可為乙酸鈉或磷酸氫鹽。

在實施例中，本文提供加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之非口服組合物，其中該組合物之pH係介於約4.0至約8.0之間。在實施例中，該等組合物之pH係介於例如約5.0至約8.0、約6.0至約8.0、約6.5至約8.0之間。在實施例中，該等組合物之pH係介於例如約6.5至約7.5、約7.0至約7.8、約7.2至約7.8或約7.3至約7.6之間。在實施例中，加波沙朵水溶液之pH係例如約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.7、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4或約8.6之間。

在實施例中，本發明係關於包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包括增溶劑。例如，根據本發明之增溶劑可包括例如氫氧化鈉、L-離胺酸、L-精胺酸、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉及/或磷酸鉀。該組合物中增溶劑之量將係足夠使得該溶液在所有濃度下仍係可溶的，即不變得模糊及/或形成沈澱。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包含顆粒形成抑制劑。顆粒形成抑制劑係指具有於非口服組合物中抑制顆粒形成之所需性質之化合物。本發明之顆粒形成抑制劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，例如，乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽(較佳為水合物)；乙二胺四乙酸二銨鹽(較佳為水合物)；乙二胺四乙酸二鉀鹽(較佳為二水合物)；乙二胺四乙酸二鈉鹽(較佳為二水合物，且視需要，為無水形式)；乙二胺四乙酸四鈉鹽(較佳為水合物)；乙二胺四乙酸三鉀鹽(較佳為二水合物)；乙二胺四乙酸三鈉鹽(較佳為水合物)及乙二胺四乙酸二鈉鹽USP(較佳為二水合物)。在實施例中，本文描述之醫藥組合物具有有效量之顆粒形成抑制劑。在實施例中，本發明之賦形劑可包括胺基酸、脲、醇、抗 壞血酸、磷脂質、蛋白質(諸如血清白蛋白、膠原及明膠)；鹽(諸如EDTA或EGTA)及氯化鈉、脂質體、聚乙烯吡咯啶酮、糖(諸如聚葡萄醣、甘露糖醇、山梨糖醇)及甘油、丙二醇及聚乙二醇(例如，PEG-4000、PEG-6000)、甘油、甘胺酸及/或脂質。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包含增溶劑。例如，增溶劑可包括(但不限於)酸(諸如羧酸、胺基酸)。在其他實例中，該等增溶劑可為飽和羧酸、不飽和羧酸、脂肪酸、酮酸、芳族羧酸、二羧酸、三羧酸、α-羥酸、胺基酸及其組合。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包括增溶劑，諸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙酮酸、苯甲酸、水楊酸、醛醣二酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、檸檬酸、乳酸、丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸及其組合。

在實施例中，該增溶劑係選自乙酸、其鹽及其組合(例如，乙酸/乙酸鈉)、檸檬酸、其鹽及其組合(例如，檸檬酸/檸檬酸鈉)、DL精胺酸、L-精胺酸及組胺酸。在實施例中，該增溶劑係DL-精胺酸。在實施例中，該增溶劑係L-精胺酸。在實施例中，該增溶劑係乙酸/乙酸鈉。在實施例中，該增溶劑係檸檬酸/檸檬酸鈉。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑使該組合物呈等張的。本文之等張醫藥組合物可藉由添加適當量之氯化鈉、葡萄糖、果糖、右旋糖、 甘露糖醇或氯化鉀或氯化鈣或葡萄糖酸葡庚糖酸鈣或其混合物達成。例如，該等賦形劑可包括一或更多種等張劑，諸如(例如)氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露糖醇及/或右旋糖。等張劑可用以最小化組織損害及刺激；減少血細胞之溶血及/或阻止電解質失衡。例如，該等非口服組合物可為包含氯化鈉之水溶液，其中該組合物係等張的。在實施例中，該等張劑係氯化鈉。在實施例中，該等張劑之濃度係約0.01至約2.0重量百分率。在實施例中，該等醫藥組合物可包含多達約10%之等張劑。在實施例中，該等醫藥組合物可包含多達約(例如)0.25%、0.5%、1%、2.5%之等張劑。在實施例中，藥品中之等張劑之量係約(例如)0.01%至1%、0.1%至1%、0.25%至1%或0.5%至1%。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包含自由基拮抗劑。在實施例中，該自由基拮抗劑係抗壞血酸、抗壞血酸衍生物、具有至少一個巰基之有機化合物、烷基多羥基化及環烷基多羥基化化合物及其組合。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包含選自以下之自由基清除劑：巰基乙醇酸、硫代乙酸、二硫蘇糖醇、還原型麩胱甘肽、硫脲、α-硫甘油、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、巰基乙磺酸及其組合。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包括核黃素、二硫蘇糖醇、硫代硫酸鈉、硫脲、抗壞血酸、亞甲藍、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、五倍子酸丙酯乙醯基半胱胺酸、苯酚、丙酮硫酸氫鈉、抗壞血酸、抗壞血酸酯、丁基羥基甲苯醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、半胱胺酸、愈創木酸(NDGA)、單硫甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、生育酚及/或麩胱甘肽。

在實施例中，本文提供包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽及 賦形劑之醫藥組合物，其中該賦形劑包括防腐劑。在實施例中，該防腐劑係選自氯化苄二甲烴胺、氯化本索寧、苯甲醇、氯丁醇、氯甲酚、間甲酚、苯酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及硫柳汞。在其他實施例中，該防腐劑係選自由以下組成之群：苯酚、間甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯)、氯化苄二甲烴胺、氯丁醇、硫柳汞、苯基汞鹽(例如，乙酸鹽、硼酸鹽或硝酸鹽)及其組合。

在實施例中，本文之組合物包括共溶劑。在一些實例中，加波沙朵之溶解度可較佳低於治療劑量且因此可使用共溶劑系統。共溶劑係溶劑之混合物，其可用以達成足夠高之溶解度且可增強穩定性。例如，共溶劑可為水可混溶有機溶劑，諸如乙醇、丙烯、乙二醇、Capmul PG、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、二甲基乙醯胺及/或二甲亞碸(DMSO)。在實施例中，該共溶劑可包含該醫藥組合物之多達約75%。在其他實施例中，所用共溶劑之量包括該醫藥組合物之多達約(例如)1%、5%、10%、15%、25%、40%、50%。

劑型可(例如)藉由於摻合器中在無菌條件下混合加波沙朵及一或更多種賦形劑(例如，緩衝劑、增溶劑、等張劑、抗氧化劑、螯合劑、抗微生物劑及/或防腐劑)直至獲得均勻之摻合物來製備。預殺菌小瓶可然後填充適當量之無菌摻合物。既定量之無菌摻合物可然後在投與前與溶劑例如水、生理鹽水、約5-10%糖(例如，葡萄糖、右旋糖)溶液及其組合混合。另外，該溶液可在進一步處理前經冷凍及解凍。

該等賦形劑可以固體或溶液形式使用。當以固體形式使用時，該等賦形劑及加波沙朵可如上文描述混合在一起，且然後在非口服投與前添加溶劑。當以溶液形式使用時，加波沙朵可於非口服投與前與 賦形劑之溶液混合。

包含本文之加波沙朵之非口服溶液可藉由混合所需量之加波沙朵(其可在用於非口服流體(諸如D5W、蒸餾水、生理鹽水或PEG)中前經純化)，並將此溶液之pH調節為6.8至8來製備。該方法可在室溫下進行或進行以增加濃度，該溶液可經適當地升溫。可使用其他溶劑(諸如PEG 400、600、聚丙二醇或其他二醇)以增強溶解度。冷卻至室溫後之所得溶液可藉由已知方法諸如使用(例如)0.45微米過濾器之超過濾或環氧乙烷處理或加熱來殺菌且可包裝於適用於施配無菌非口服調配物之安瓶、小瓶或預填充注射器中。

當投與時，本文之非口服組合物提供於人類病患中加波沙朵之約1小時或更多小時(例如，約1.5或更多小時)之最大血漿濃度之時間(T_max)。在實施例中，人類病患中之加波沙朵之T_max介於(例如)約1至約5小時、約1至約4小時、約1至約3小時、約1至約2小時之範圍內。在實施例中，於人類病患中觀察到大於約1.5之加波沙朵之T_max。在實施例中，於人類病患中觀察到小於約3小時之加波沙朵之T_max。一經完成輸注，即量測最大血漿濃度之時間。

在本文之實施例中，劑型包括自約1mg至約500mg加波沙朵，其中該劑型之非口服投與(例如，肌內、靜脈內、皮下、腹膜內或鞘內)提供加波沙朵之活體內血漿概況，其包括大於約25ng˙hr/ml之平均AUC_0-∞。在實施例中，該劑型之單一劑量投與提供加波沙朵之活體內血漿概況，其包括大於約(例如)50ng˙hr/ml、75ng˙hr/ml、150ng˙hr/ml、250ng˙hr/ml、500ng˙hr/ml、1000ng˙hr/ml或1500ng˙hr/ml之平均AUC_0-∞。

在實施例中，該劑型包括自約1mg至約500mg加波沙朵，其中該劑型之投與提供加波沙朵之活體內血漿概況，其包括小於約10000ng/ml之平均C_max。在實施例中，該等組合物之單一劑量投與提供加 波沙朵之活體內血漿概況，其小於約(例如)5000ng/ml、2500ng/ml、1000ng/ml、500ng/ml、250ng/ml或100ng/ml之平均C_max。

在實施例中，用於非口服投與之醫藥組合物包括加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽，其中非口服投與顯示在投與非口服組合物後，約1至約120分鐘之T_max之藥物動力學概況；接著至少50% C_max之血漿藥物濃度，達約90至約360分鐘之持續時間。在實施例中，加波沙朵之非口服投與後接著至少50% C_max之血漿藥物濃度，達(例如)約10至約60分鐘、約15至約90分鐘、約30至約120分鐘、約60至約180分鐘、約90至約180分鐘之持續時間。

在實施例中，本發明提供以單位劑型容納於適用於非口服投與之小瓶或安瓶中之穩定醫藥組合物，其等具有鎮靜性質、具有治療有效量之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽溶解於無菌水中以形成溶液，其中該組合物係大體上不含任何賦形劑、有機溶劑、緩衝劑、酸、鹼、除加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽外之鹽。在實施例中，該醫藥組合物仍係足夠可溶的且可直接投與。在實施例中，該醫藥組合物可在無惰性氣氛之情況下儲存至少6個月。

在實施例中，本發明提供以單位劑型容納於適用於非口服投與之小瓶或安瓶中之穩定醫藥組合物，其等具有鎮靜性質、具有治療有效量之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽溶解於無菌水中以形成溶液，其中該組合物係不含任何賦形劑、有機溶劑、緩衝劑、酸、鹼、除加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽外之鹽。在實施例中，該醫藥組合物仍係足夠可溶的且可直接投與。在實施例中，該醫藥組合物可在無惰性氣氛之情況下儲存至少6個月。

在實施例中，適用於非口服投與之具有鎮靜性質之穩定醫藥組合物包括呈具有介於225至350mOsm/kg之滲透性且具有於7.0至8.0之範圍內之pH之水溶液形式之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽。在實 施例中，該水溶液具有介於270至310之滲透性。在實施例中，該水溶液具有介於7.2至7.8之範圍內之pH。

熟習此項技術者將知曉存在許多可用以評估及比較醫藥產品之相對安全性及效用之動物模型。因此，使用相關動物模型，熟習此項技術者可比較加波沙朵相對於其他鎮靜劑之安全性及/或效用。例如，已描述針對小鼠之前注意功能測試，其等利用所謂之前脈衝抑制(PPI)之簡單測試範式。額外之範式包括使用目標辨別測試之簡單篩選或更複雜範式(諸如去/不去測試、五選擇連續注意任務或潛在抑制)。另外，學習及記憶之測試可經設計以評估功能之更特定區域，其等包括聯想學習、非空間或空間學習、短期及長期記憶及如藉由恐懼或眼瞼調節揭示之神經特異性損傷。

熟習此項技術者將預期充當GABA促效劑之化合物以提供類似效用及不良事件概況。因此，認為提供鎮靜之改善及/或一或更多種不良事件之減少之本文之方法令人驚訝且意料之外。因此，在實施例中，可投與加波沙朵，其中該等方法令人驚訝並出人意料地提供於重症鎮靜期間觀察到之增加之效用及/或減少之不良事件。例如，本文描述之方法可提供選自由呼吸抑制、低血壓、心搏過緩、高血脂症及缺乏方向感組成之群之不良事件之減少之發生率。

此外，此項技術中已知鎮靜方法亦可導致不良事件，其等於鎮靜後發生或可單獨或部分由使用鎮靜劑引起。例如，經投與鎮靜劑之病患可經歷更長時間的機械通氣、延長之住加護室時間及/或增加之腦功能障礙(例如，譫妄及昏迷)。在實施例中，該等方法可令人驚訝並出人意料地於重症鎮靜後提供增加之效用及/或減少之不良事件。在實施例中，提供重症鎮靜，其中加波沙朵之投與相對於一或更多種鎮靜劑提供增加之效用及/或減少之副作用。例如，可提供重症鎮靜，其中加波沙朵之投與相較於另一GABA促效劑提供減少之不良事 件。在其他實例中，加波沙朵之投與相較於異丙酚可提供減少之不良事件。在又其他實例中，加波沙朵之投與相較於咪達唑侖可提供減少之不良事件。在實施例中，提供重症鎮靜，其中加波沙朵之投與相較於右旋美托咪啶(dexmedetomidine)提供減少之不良事件。在實施例中，可向該病患投與包括加波沙朵之醫藥組合物，其中該組合物相較於另一GABA促效劑提供鎮靜且同時亦提供減少之不良事件。

在實施例中，重症鎮靜之方法係藉由投與包括加波沙朵之醫藥組合物提供，其中不存在至少一件選自由以下組成之群之不良事件之顯著影響：呼吸抑制、血液動力學、血管舒張、低血壓、心搏過緩、心博過速、心房震顫、發熱、認知、認知功能、高血壓、呼吸中止、氣道阻塞、竇性心跳停止、氧去飽和及譫妄。認知係指涉及獲得知識及理解之心理過程，諸如思考、知道、記住、判斷及問題解決。

在實施例中，該等方法包括投與加波沙朵，其中未實質性發生至少一件選自由以下組成之群之不良事件：呼吸抑制、血液動力學、血管舒張、低血壓、心搏過緩、心博過速、心房震顫、發熱、認知、認知功能、高血壓、呼吸中止、氣道阻塞、竇性心跳停止、氧去飽和及譫妄。在實施例中，未顯著發生至少一件選自由以下組成之群之不良事件：呼吸抑制、血液動力學、血管舒張、低血壓、心搏過緩、心博過速、心房震顫、發熱、認知、認知功能、高血壓、呼吸中止、氣道阻塞、竇性心跳停止、氧去飽和及譫妄。在實施例中，該等方法包括投與加波沙朵，其中無至少一件不良事件之統計學顯著發生。例如，該等方法可包括投與加波沙朵，其中對認知無有意義之影響。在實例中，該等方法可包括投與加波沙朵，其中該病患經歷無顯著竇性心跳停止。

在實施例中，本文提供藉由投與包括加波沙朵之醫藥組合物使病患重症鎮靜之方法，其中呼吸抑制係非大量。在實施例中，相對於 其他鎮靜劑(例如，異丙酚、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖及/或右旋美托咪啶)之投與，向病患投與加波沙朵導致呼吸抑制之減少。在實施例中，本文提供重症鎮靜之方法，其中該投與導致不顯著之呼吸抑制。呼吸抑制係目前用於MAC之許多鎮靜劑(例如，咪達唑侖、異丙酚)之主要顧慮。在具有有限不良副作用之健康及高風險群體兩者中，顯然仍需可於鎮靜(且尤其係MAC)期間安全使用之鎮靜劑。在實施例中，本文提供減弱與外科手術及/或ICU程序相關聯之焦慮及/或壓力之方法，其中不顯著發生呼吸抑制。

在實施例中，本文提供藉由投與包括加波沙朵之醫藥組合物使病患重症鎮靜之方法，其中投與不導致顯著譫妄。譫妄急性腦功能障礙係因腦功能中之快速變化而突然發生之嚴重混淆。譫妄發生於60至80%之通氣加護室(ICU)病患中且係獨立地與經延長之住院時間、較高之花費、六個月內3倍增加之死亡風險及持續性神經心理功能異常相關聯。譫妄近期已顯示為通氣病患中之死亡、增加之花費及較長之住院時間之預示。鎮靜劑及鎮痛劑藥物緩解焦慮及疼痛，但可導致病患過渡為譫妄。因此，本文提供減弱與外科手術及/或ICU程序相關聯之焦慮及/或壓力而不引起顯著譫妄之方法。

GABA促效劑鎮靜劑(諸如勞拉西泮及異丙酚)之標準用途可導致ICU譫妄及其他非所需之臨床結果。本文提供鎮靜之方法，其中譫妄之盛行率係小於使用其他GABA受體促效劑之盛行率。在實施例中，本文提供重症鎮靜之方法，其中相較於其他GABA受體促效劑(例如，勞拉西泮、異丙酚、咪達唑侖)，譫妄顯著減少。在實施例中，本文提供重症鎮靜之方法，其中譫妄之發生率相較於其他GABA受體促效劑(例如，勞拉西泮、異丙酚、咪達唑侖)顯著較小。

在實施例中，本文提供病患之重症鎮靜之方法，其中該病患仍可喚醒及有方向感。

除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與如熟習本文之揭示內容所屬之技術者通常所瞭解相同之含義。

加波沙朵可使用醫藥上可接受之鹽(包括酸加成鹽、兩性離子水合物、兩性離子無水物、鹽酸鹽或氫溴酸鹽或呈兩性離子單水合物之形式)加以調配以向病患投與。酸加成鹽包括(但不限於)馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、伊康酸、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸或茶鹼乙酸加成鹽、及8-鹵代茶鹼，例如8-溴-茶鹼。在其他合適之實施例中，可使用包括(但不限於)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸或硝酸加成鹽之無機酸加成鹽。加波沙朵可為結晶，諸如結晶鹽酸鹽、氫溴酸鹽或結晶兩性離子單水合物。

如本文使用之術語「約」或「近似」意謂在用於如藉由一般技術者測定之特定值之可接受之誤差範圍內，其將部分取決於該值係如何量測或測定的，即，量測系統之局限性。例如，「約」可意謂此項技術中之每次實務，位於3個或大於3個標準偏差內。或者，「約」可意謂給定值之高達20%，較佳高達10%，更佳高達5%且更佳仍高達1%之範圍。或者，特別相對於生物系統或程序，該術語可意謂在量級內，較佳位於值之5倍內及更佳位於值之2倍內。

「PK」係指藥物動力學概況。C_max定義為實驗期間評估之最高血漿藥物濃度(ng/ml)。T_max定義為當C_max經評估時之時間(min)。AUC_0-∞係血漿藥物濃度-時間曲線下總面積，該血漿藥物濃度-時間曲線來自藥物投與直至該藥物經評估(ng˙hr/ml)。該曲線下面積受廓清率影響。廓清率定義為每單位時間內藥物含量被完全清除之血液或血漿體積(ml/min)。

如本文使用，術語「治療(treating或treatment)」係指緩解、減弱或延遲可能受疾病或病症折磨或有患疾病或病症之傾向但尚未經歷或顯示該疾病或病症之臨床或亞臨床症狀之個體中該疾病或病症之臨床症狀之出現。在某些實施例中，「治療(treating或treatment)」可係指阻止可能受疾病或病症折磨或有患疾病或病症之傾向但尚未經歷或顯示該疾病或病症之臨床或亞臨床症狀之個體中該疾病或病症之臨床症狀之出現。「治療(treating或treatment)」亦係指抑制疾病或病症，例如，阻止或減少其發展或其至少一種臨床或亞臨床症狀。「治療(treating或treatment)」進一步係指緩解疾病或病症，例如，引起疾病或病症或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者之消退。對待治療之個體之利益可為統計學顯著、數學上顯著的或至少可被個體及/或醫師感知。然而，預防(預防性)及治療(治癒性)治療係本文揭示內容之兩個不同實施例。

「有效量」或「治療有效量」意謂足以緩解正在治療之失調症、疾病或病症之一或更多種症狀，或換言之足以提供所需藥理及/或生理效應之劑量。

「醫藥上可接受」係指分子實體及組合物通常被認為係安全的，例如，當向人類投與時，其等係生理可耐受的且通常不產生過敏或類似不良反應，諸如胃部不適及類似情況。在實施例中，此術語係指由聯邦或州政府之監管機構根據聯邦食品、藥品及化妝品法案之第204及409章之GRAS列表(其經上市前檢視並經FDA批准)或類似列表、美國藥典或用於動物(及更特別是用於人類)之另一公認藥典批准之分子實體及組合物。

「賦形劑」係醫藥組合物中除活性藥物成分(例如，加波沙朵)外之物質，其已針對安全性進行適當之評估且係包括於藥物遞送系統中以在其製造期間幫助藥物遞送系統之處理；保護；支持；增強穩定 性、生物可利用率或病患可接受性；有助於產品識別；或在儲存或使用期間增強藥物遞送系統之整體安全性及有效性之任何其他屬性。

「穩定劑」或「穩定量」係指包括於非口服組合物中以提供足夠穩定性但非不利影響用於該組合物中之加波沙朵或醫藥上可接受之鹽之生物可利用率、安全性及/或效用之一或更多種賦形劑之量。

「穩定」意謂在一段特定時間後(例如，在3個月或6個月後)，加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽無實質性降解。

「可溶」意謂加波沙朵之溶液不變得模糊及/或該溶液中大體上不含沈澱。

「充分可溶」意謂顆粒含量係足夠低，且材料係足夠無菌，使得其適用於非口服投與。例如，液體組合物中之顆粒之數量應係(例如)小於6,000 10μm，顆粒應以10ml溶劑之體積存在，較佳小於10,000、小於5,000、小於3,000、小於1,000或小於400 10μm顆粒。在一些實例中，液體組合物中之顆粒之數量應於10ml體積中小於1000、小於600或小於200 25μm顆粒。

本文之「局部位置可相容」應意謂該組合物於注射或輸注之位置處係可耐受的，因此最小化副作用，諸如局部皮膚刺激或靜脈刺激，其等包括輸注位置處之炎性反應。本文之非口服組合物可具有比習知產品少之副反應(諸如皮膚刺激或靜脈炎)。

如本文使用之「經純化」係指材料已在減少或消除無關材料(即，污染物)之存在之條件下經分離，該等無關材料包括獲得材料之天然材料。如本文使用，術語「大體上不含」於材料之分析測試之內文中可操作地使用。較佳地，大體上不含污染物之經純化之材料係至少95%純；更佳地，至少97%純，且更佳仍係至少99%純。純度可(例如)藉由層析術或任何其他此項技術中已知的方法評估。在實施例中，經純化意謂污染物之水平係低於監管部門可接受之水平以用於向 人類或非人類動物安全投與。

關於本文之組合物之「隨時可用」應意謂預填充於一次性使用之容器(諸如玻璃小瓶、輸注袋或注射器)中之具有標準化濃度及品質之呈復水形式之製劑以準備向病患直接投與。

關於本文之組合物之「直接投與」應意謂立即投與，即，未經進一步稀釋，未與其他物質預先混合或未以其他方式變化組合物或該組合物之調配物。此組合物通常係直接排出自輸注裝置並經由血管通路口或通過中心線投與。

「劑量(dosage)」意欲包含以μg/kg/天、μg/kg/hr、mg/kg/天或mg/kg/hr表示之調配物。該劑量係根據特定劑量方案投與之成分之量。「劑量(dose)」係以單位體積或質量(例如，以mg或μg之藥劑表示之絕對單位劑量)向哺乳動物投與之藥劑之量。該劑量取決於調配物中之藥劑之濃度，例如，以莫耳每公升(M)、每體積質量(m/v)或每質量質量(m/m)計。該等兩種術語係近似相關，因為由調配物劑量之投與方案引起之特定劑量。結合內文將顯而易見於任何情況下之特定含義。

實例

本文提供之實例僅針對討論本文之揭示內容而包括於本文中且不應視為以任何方式限制。

實例1

加波沙朵之溶解度評估

加波沙朵可以無水兩性離子或單水合物的形式存在。可與溶液平衡存在之固相將必要地取決於該溶液中之水活性。若向水中添加過量加波沙朵，則該過量係以固體加波沙朵單水合物的形式沈澱，但若向具有低水含量之有機溶劑(諸如甲醇、乙醇及異丙醇)中添加過量加波沙朵，則固體沈澱將係無水加波沙朵。加波沙朵之溶解度相對於 pH已經測定，且經計算之曲線及量測值係顯示於圖1中。由於量測之最低水性溶解度係大於10mg/ml，因此不認為溶解度係針對吸收之限制因素。

因為溶解度定義為與固體平衡之溶液中之濃度，因此於有機溶劑中測定之該溶解度將係無水合物之溶解度而非單水合物之溶解度。因此，加波沙朵單水合物之溶解度係於水/有機溶劑混合物中測定。藥物成分(例如加波沙朵單水合物)之濃度藉由液體層析術測定。以mg per ml量測之加波沙朵單水合物於水及水-有機溶劑混合物中之溶解度係提供於表1中。

以每ml中mg加波沙朵單水合物量測之水中溶解度相對於pH係提供於表2中。

實例2

加波沙朵之靜脈內耐受性

進行此研究之第一部分(部分1)以評估加波沙朵之靜脈內耐受性。特定言之，部分1由8名正常健康成人個體組成，該等個體按劑量增加之方式以固定順序接受加波沙朵之單一靜脈內(IV)劑量(5mg及10mg)或安慰劑(正常生理鹽水)之單一IV劑量之雙盲投與。該研究之第二部分(部分2)係由10名正常健康成人個體組成之6個週期交叉，該等個體接受跨週期1至5隨機化之加波沙朵之5個單一口服劑量(2.5、5、10、15及20mg)之雙盲投與，且然後單一劑量加波沙朵10mg於週期6中歷時60分鐘靜脈內投與。各治療週期間有4天之清除。

該研究包括18至45歲於理想體重之30%內之健康男性及女性個體。該研究之部分1中之個體可為任何性別，但於該研究之部分2內，各性別必須有至少4名個體。

在部分1中，各個體接受等張加波沙朵HCl(5mg及10mg)或IV安慰劑(正常生理鹽水)之兩個單一IV劑量。個體於治療週期6總接受加波沙朵之5個口服劑量(2.5、5、10、15及20mg)中之各者及加波沙朵之單一IV劑量(基於該研究之部分1中證實之可接受耐受性選擇10mg作為IV劑量)。主要終點包括加波沙朵藥物動力學(劑量比例)、絕對生 物可利用率及耐受性，及IV及口服加波沙朵後之安全性。

投與單一靜脈內劑量後，加波沙朵AUC_0-inf及C_max隨劑量增加而增加，同時其他參數(CL、t_1/2、V_ss、f_e及CL_R)係與劑量無關。加波沙朵顯示中度全身性廓清率(CL)及中度穩定狀態分佈體積(V_ss)。口服投與後，加波沙朵AUC_0-inf及C_max隨劑量增加而增加，同時其他參數(CL/F、t_max、t_1/2、f_e及CL_R)係與劑量無關。口服投與後之口服廓清率(CL/F)與靜脈內投與後觀察到之CL/F具有類似量級，其與92%之估算口服生物可利用率一致。腎廓清率(CL_R)係大於指示加波沙朵之淨分泌之腎小球過濾速率。

此等結果表明5及10mg之靜脈內加波沙朵劑量之單一劑量投與，及2.5至20mg之口服加波沙朵劑量之單一劑量投與係通常經良好耐受的。未報導嚴重之不良反應，且於研究之兩個部分中報導之最常見臨床不良反應係嗜睡及眩暈。

實例3

由加波沙朵投與引起之剩餘效應之評估

此研究係在健康老年男性及女性個體中進行之雙盲、雙模擬、隨機化、經活性劑及安慰劑控制之單一劑量之3週期交叉研究，接著係開放標籤、單一劑量、單一週期研究。將個體隨機分配至3組治療(治療A、B及C)之各者中，其等待以交叉方式歷時第一個3治療週期投與。就治療A而言，個體接受10mg單一劑量之加波沙朵；就治療B而言，個體接受30mg單一劑量之氟西泮(flurazepam)；且就治療C而言，個體接受單一劑量之安慰劑。在第1天於睡前投與劑量。在各治療週期期間，在黃昏向個體定時給藥直至給藥後之~36小時(第3天早晨)。參與治療週期1至3之個體參與第四治療週期。在此週期中，10mg單一劑量之加波沙朵(治療D)係以開放標籤之方式在第1天之早晨口服投與，以得到加波沙朵之PK。連續治療週期之劑量間有至少14 天之清除。研究參與者包括年齡在65至80歲之間、具有簡易精神狀態24、稱重至少55kg之健康老年男性及女性個體。

所有個體接受10mg加波沙朵單水合物膠囊及30mg氟西泮(以2 x 15mg膠囊的形式提供)，針對加波沙朵及氟西泮兩者提供匹配安慰劑。

評估之主要終點包括藥效動力學(對精神運動性能、記憶、注意力及下午給藥後白天嗜睡之量測)、加波沙朵藥物動力學及安全性。加波沙朵(單一劑量10mg)不顯示對主要終點選擇反應時間及臨界閃光頻率之給藥9小時後之剩餘效應，然而活性參考氟西泮(30mg單一劑量)顯示對相同測試之顯著影響。另外，加波沙朵不顯示對應用於該研究(多次睡眠潛伏期測試(MSLT)；數位符號替換測試(DSST)、追蹤、記憶測試、身體擺動及裡茲睡眠評估問卷)中之其他量測值之剩餘效應之任何跡象。

實例4

加波沙朵投與後之駕駛表現之研究

此研究係雙盲、隨機、經安慰劑及活性劑控制之5因素交叉研究，該研究用以研究加波沙朵之晚上及半夜給藥對駕駛表現之影響。該等研究參與者包括21至45歲、具有有效駕駛執照至少3年之健康男性及女性個體。

加波沙朵對駕駛表現之影響係使用於道路上之真實駕駛進行研究。個體在臨睡前的晚上或於叫醒電話後在半夜早上4點接受15mg加波沙朵。在認知及精神運動成套測試後，駕駛測試於早上9點開始並持續一小時。半夜投與後，加波沙朵15mg對駕駛具有臨床相關之危害影響。

晚上給藥後，觀察到加波沙朵15mg對駕駛之統計學顯著影響。然而，此影響小於在0.05%血液酒精濃度(大多數歐洲國家禁止駕駛之 濃度臨限值)下觀察到之影響。分別在晚上及半夜投與佐匹克隆(zopiclone)(7.5mg)及唑吡坦(zolpidem)(10mg)後，通常存在數值上較大之影響。加波沙朵之夜晚及半夜給藥兩者皆可經良好耐受且最頻繁之不良事件對於半夜治療係眩暈、惡心及嗜睡及對於夜晚治療係嗜睡。

活性參考佐匹克隆之個體在相同測試中具有數值上較大之影響。對記憶測試、身體擺動、DSST或臨界追蹤無影響，然而佐匹克隆對此等測試中之數者具有影響。

實例5

睡眠限制後之白天表現之研究

此研究係4夜、平行組、隨機、雙盲(及內部盲法)、經安慰劑控制、固定劑量之研究，該研究用以評估加波沙朵對經5小時睡眠限制之健康成人之白天表現之影響。該研究包括2夜單盲安慰劑導入(run-in)週期、4夜雙盲治療週期(在該週期中，將睡眠限制至5小時)及2夜單盲安慰劑導出(run-out)週期。該研究包括18至<55歲之健康男性及女性志願者。

2夜導入週期：所有病患接受安慰劑

4夜雙盲治療週期：將病患隨機分配至加波沙朵15mg或匹配安慰劑

2夜導出週期：所有病患接受安慰劑

主要終點包括基於多次睡眠潛伏期測試(MSLT)及慢波睡眠(SWS)評估之觀察結果。主要目的係評估加波沙朵(15mg)相較於安慰劑於減少如藉由MSLT測量之白天睡眠傾向之效用。該等加波沙朵個體在睡眠限制週期期間具有比安慰劑個體顯著更少之白天嗜睡(p=0.047，1側)。在最後兩天睡眠限制日中，針對經加波沙朵(15mg)治療之個體之MSLT比經安慰劑治療之個體之MSLT長平均2.01分鐘。

另外，次要目的係在睡眠限制之最後2晚期間評估加波沙朵相較於安慰劑於增加慢波睡眠(SWS)之量上之效用。接受加波沙朵之個體比安慰劑個體(p<0.001，1側)在睡眠限制週期期間經歷顯著更多之SWS。此外，在最後兩天睡眠限制日中，經加波沙朵治療之個體比經安慰劑治療之個體平均具有長20.53分鐘之SWS。

最後，此研究檢驗加波沙朵相較於安慰劑在睡眠限制之最後2夜/天期間於以下中之效用：(1)改善如藉由成套神經行為測試評估之記憶及注意力；(2)減少如藉由卡洛琳斯卡嗜睡評分(KSS)量測之主觀嗜睡；(3)改變睡眠參數(例如，總睡眠時間、慢波睡眠(SWS)前之潛伏期、慢波活動(SWA)；及(4)減少係以增加之心率變異性及下降之皮質醇水平及下降之兒茶酚胺水平及下降之身體溫度為典型症狀之生物壓力。

相較於安慰劑個體，加波沙朵個體在睡眠限制週期期間具有較少主觀白天嗜睡之趨勢。如藉由針對基線KSS、性別及年齡有所調節之縱向資料分析(LDA)模型評估，在最後兩天睡眠限制日，針對經加波沙朵治療之個體比經安慰劑治療之個體之卡洛琳斯卡嗜睡評分(KSS)平均小0.68(p=0.058，1側)。使用協方差(ANCOVA)之支援分析亦支援此發現。針對成套神經認知測試計算之效應大小顯示無有力證據證明加波沙朵改善白天表現。針對壓力之生物生理量測(心率變異性、皮質醇水平、兒茶酚胺水平、身體溫度)，加波沙朵與安慰劑之間沒有差異。

相較於安慰劑，在4夜睡眠限制之最後2天，加波沙朵對減少如藉由MSLT量測之白天嗜睡具有保護作用。相較於安慰劑，在4夜睡眠限制之最後2天，加波沙朵增加慢波睡眠(SWS)之量。

實例6

譫妄及長期神經心理異常之前瞻性評估

此研究係用以比較經α2促效劑(例如，右旋美托咪啶)或GABA-促效劑(例如，異丙酚、勞拉西泮、咪達唑侖、加波沙朵)治療之通氣加護室(ICU)病患之鎮靜及鎮痛。特定言之，此研究係用以評估已經歷鎮靜療法之病患之譫妄率、鎮靜效用、鎮痛及出院時之認知狀態。該研究亦用以比較臨床結果，包括機械通氣之持續時間、ICU住院時長及出院時神經心理異常之嚴重度。另外，該研究係用以開發加波沙朵於ICU病患中之藥物動力學及藥效動力學模型。

此研究可包括接受用於需要機械通氣之危重疾病之醫學及外科手術ICU之成人病患。該等病患可具有經機械通氣大於24小時之期望。在此研究中，病患將在特定時間週期(例如，10分鐘)接受推注劑量，接著輸注加波沙朵或比較藥物(例如，右旋美托咪啶、異丙酚、勞拉西泮)。各鎮靜劑之比較係藉由首先設定醫學上使用裡士滿躁動-鎮靜量表(Richmond Agitation-Sedation Scale)所指示之「目的」或「目標」鎮靜水平來建立。「實際」RASS水平可然後每12小時進行量測。可於實際與目標RASS水平間做出比較以測定主要結果量測，其係達成目標鎮靜水平之精確度。

另外，譫妄之持續時間及嚴重度係使用CAM-ICU每12小時進行量測。若病患以睜眼回應於言語刺激(例如，RASS-3或更佳)且發現在其等精神狀態過程中具有急性變化或波動、注意力不集中及思維混亂或意識水平改變，則認為存在譫妄。評估亦可包括約翰霍普金斯改編之認知測驗：用於加護室之認知評估工具混淆評估方法；CAM-ICU譫妄評估工具；及/或自開始投與研究藥物至平靜、非焦慮狀態之時間。

實例7

在監測麻醉管理期間用於鎮靜之加波沙朵之安全性及效用之前瞻性評估

此研究包括歸類成美國麻醉師協會(ASA)身體狀態I、II、III或IV且需要在有當值麻醉師之手術室或操作室中進行監測麻醉管理之成人病患(>18歲)。該等病患將亦需要預期超過30分鐘之擇期外科手術/程序。

將向病患靜脈內投與加波沙朵並觀察一或更多個結果量測。例如，一個此結果量測可包括基於達成及/或維持觀察者警覺評估/鎮靜量表(OAA/S)評分<4之無需急救鎮靜之病患之百分率。可觀察之其他結果包括達成及/或維持鎮靜(OAA/S評分<4)所需之急救鎮靜藥物(例如，咪達唑侖、異丙酚)之總量(mg)之量測；自加波沙朵輸注開始至首次給藥急救藥物(例如，咪達唑侖、異丙酚)之時間；因使用研究藥物之治療及急救之失敗而轉換為替代鎮靜劑及/或麻醉劑療法之個體之百分率；恢復及準備就緒自麻醉後監護病房(PACU)出院之時間；操作難易程度之麻醉師評估；PACU中術後惡心及嘔吐之發生率；及/或投與加波沙朵後24小時評估之個體滿意度及焦慮。

實例8

用於加護室鎮靜之加波沙朵之安全性及效用之前瞻性評估

此研究包括正於外科手術加護室中接受治療之成人病患(>18歲)。所有病患可經初始插管並接受機械通氣。此研究係用以藉由自治療開始至拔管或至24小時總治療持續時間，比較加波沙朵與安慰劑之間達成特定鎮靜水平(使用標準化拉姆賽鎮靜量表(Ramsay Sedation Scale))所需之急救藥物(例如，咪達唑侖或異丙酚)之量而評估加波沙朵之鎮靜性質。

鎮靜之拉姆賽水平量表(RSS)係在六個不同水平下之喚醒度(rousability)測試。其本身普遍適用於不僅僅ICU中，亦適用於給予鎮靜藥物或麻醉劑之任何場合中。可將其添加至疼痛評分且將其視為第六種生命徵象。

拉姆賽鎮靜量表：

1病患焦慮及激惹或躁動不安或兩者兼而有之

2病患係合作、有方向感且安靜

3病患僅回應於指令

4病患顯示敏銳回應於輕叩眉間或大聲刺激

5病患顯示遲緩回應於輕叩眉間或大聲刺激

6病患顯示無反應

熟習此項技術者將知曉或僅僅使用例行實驗可確定本文描述之標的之特定實施例之許多等效物。此等等效物意欲由申請專利範圍所涵蓋。

Claims (40)

1. 一種加波沙朵(gaboxadol)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，該醫藥組合物提供包含Cmax小於約3500ng/ml之活體內血漿概況(profile)，該醫藥組合物用於製造在加護病房(intensive care setting)中治療期間使人類病患鎮靜之藥劑，其中該病患仍可喚醒(arousable)及有方向感(oriented)。
2. 如請求項1之用途，其中該病患係正於加護病房中接受治療且該治療係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜。
3. 如請求項1之用途，其中該病患係正於加護病房中接受治療且係監測麻醉管理。
4. 如請求項1之用途，其中治療期間投與之加波沙朵之總量係介於約0.1mg至約500mg之間加波沙朵。
5. 如請求項1之用途，其中向該病患投與提供包含AUC_0-∞小於約4000ng hr/ml之活體內血漿概況之起始劑量。
6. 如請求項1之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.1至約1000μg/kg/min之間之輸注速率投與。
7. 如請求項1之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約1至約750μg/kg/min之間之輸注速率投與。
8. 如請求項1之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以小於約20μg/kg之量投與。
9. 如請求項1之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以約0.1至約25μg/kg之量投與。
10. 一種加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，該醫藥組合物提供包含Cmax小於約3500ng/ml之活體內血漿概況， 該醫藥組合物用於製造在加護病房中治療期間使人類病患鎮靜之藥劑，其中加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係靜脈內投與該病患且該病患仍維持可喚醒及有方向感狀態。
11. 一種加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，該醫藥組合物用於製造在加護病房中治療期間使人類病患鎮靜之藥劑，其中該醫藥組合物係靜脈內投該病患且該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.25至約100μg/kg/min之間之輸注速率投與。
12. 如請求項11之用途，其中該病患係正於加護病房中接受治療且該治療係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜。
13. 如請求項11之用途，其中該加護病房中之治療係監測麻醉管理。
14. 如請求項11之用途，其中該加波沙朵係以連續輸注投與。
15. 如請求項11之用途，其中該加波沙朵係以單次劑量(bolus dose)投與。
16. 如請求項11之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.25μg/kg/min至約25μg/kg/min之間之輸注速率投與。
17. 如請求項11之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約1μg/kg/min至約50μg/kg/min之間之輸注速率投與。
18. 如請求項11之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽提供包含Cmax小於約350ng/ml之活體內血漿概況。
19. 如請求項11之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽提供包含Cmax小於約250ng/ml之活體內血漿概況。
20. 如請求項11之用途，其中約0.1至約50mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
21. 如請求項11之用途，其中約0.1至約25mg之加波沙朵或其醫藥上 可接受之鹽係歷時24小時投與。
22. 如請求項11之用途，其中約0.1μg/kg至約10μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
23. 如請求項11之用途，其中約0.1μg/kg至約5μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
24. 如請求項11之用途，其中該加波沙朵係與麻醉劑、鎮靜劑、安眠劑或類鴉片劑共投與。
25. 一種加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，該醫藥組合物用於製造在加護病房中治療期間使人類病患鎮靜之藥劑，其中該治療係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜，且其中該醫藥組合物係靜脈內投與該病患且約0.1至約50mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
26. 如請求項25之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.001μg/kg/min至約5μg/kg/min之間之輸注速率投與。
27. 一種加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，該醫藥組合物提供包含Cmax小於約350ng/ml之活體內血漿概況，該醫藥組合物用於製造在加護病房中治療期間使人類病患鎮靜之藥劑，其中加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係靜脈內投與該病患。
28. 如請求項27之用途，其中該病患係正於加護病房中接受治療且該治療係選自由以下組成之群：加護鎮靜、病患於外科手術前之鎮靜、程序性鎮靜、監測麻醉管理、中度鎮靜及清醒鎮靜。
29. 如請求項27之用途，其中該加護病房中之治療係監測麻醉管理。
30. 如請求項27之用途，其中該加波沙朵係以連續輸注投與。
31. 如請求項27之用途，其中該加波沙朵係以單次劑量投與。
32. 如請求項27之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.25至約25μg/kg/min之間之輸注速率投與。
33. 如請求項27之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以介於約0.001至約5μg/kg/min之間之輸注速率。
34. 如請求項27之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以約10μg/kg至1000μg/kg之量作為單一推注劑量(single bolus dose)投與。
35. 如請求項27之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係以約100至約250μg/kg之量作為單一推注劑量投與。
36. 如請求項27之用途，其中約0.1至約50mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
37. 如請求項27之用途，其中約0.1至約25mg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
38. 如請求項27之用途，其中約0.1μg/kg至約10μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
39. 如請求項27之用途，其中約0.1μg/kg至約5μg/kg之加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽係歷時24小時投與。
40. 如請求項27之用途，其中該加波沙朵或其醫藥上可接受之鹽提供包含Cmax小於約350ng/ml之活體內血漿概況。