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TW201717935A - 用於治療癌症的組成物和方法 - Google Patents

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TW201717935A
TW201717935A TW105117553A TW105117553A TW201717935A TW 201717935 A TW201717935 A TW 201717935A TW 105117553 A TW105117553 A TW 105117553A TW 105117553 A TW105117553 A TW 105117553A TW 201717935 A TW201717935 A TW 201717935A
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李嘉強
尤際 李
高媛
王宇新
靜涵 黃
哈利 羅戈夫
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波士頓生醫公司
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Abstract

用於治療癌症的方法，其包含投予至少一種癌症幹性抑制劑(諸如至少一種STAT3途徑抑制劑，例如2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮)以使未經治療的、對至少一種免疫治療劑(諸如至少一種免疫查核點調節劑)有抗性的、或/及對其係不應性的癌症敏感化或再敏感化。

Description

用於治療癌症的組成物和方法
本申請案根據35 U.S.C.§ 119主張美國臨時專利申請案編號62/170,498(於2015年6月3日提申)與62/233,081(於2015年9月25日提申)之優先權利益。
本文所揭示者係用於在受者中治療癌症的方法，其包含投予治療有效量的至少一種選自癌症幹性(stemness)抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
在某些具體態樣中，該至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物係至少一種選自以下者的式A化合物：具有式A的化合物、 其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物。
在某些具體態樣中，該至少一種選自免疫治療劑的第二化合物係至少一種免疫查核點調節劑。在某些具體態樣中，該至少一種選自免疫治療劑的第二化合物係至少一種免疫查核點調節劑(例如免疫查核點抑制劑)。在某些具體態樣中，該至少一種免疫查核點調節劑(例如免疫查核點抑制劑)係選自納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、atezolizumab、德瓦魯單抗(durvalumab)、lambrolizumab(MK3475)、與曲美木單抗(tremelimumab)。在某些具體態樣中，該至少一種免疫查核點調節劑(例如免疫查核點抑制劑)係選自納武單抗、派姆單抗、與伊匹單抗。
國家癌症研究院估計於2016年在美國會診斷出1,685,210個癌症之新病例且595,690個人會死於此疾病。最常見的癌症被推斷為乳癌、肺臟與支氣管癌、前列腺癌、結腸與直腸癌、膀胱癌、皮膚之黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲狀腺癌、腎臟與腎盂癌、白血病、子宮內膜癌、與胰臟癌。儘管在透過手術、放射線治療、與化學治療來治療某些形式的癌症的方面有所進展，許多類型的癌症實質上係無法治癒的。即使在對於特定 癌症有有效的治療時，如此治療之副作用可能對患者之生活品質有嚴重有害的影響。
大部分的習用化學治療劑具有毒性與有限的效力(特別是對於具有晚期固態腫瘤的患者)。習用的化學治療劑對健康非癌性細胞以及癌性細胞兩者皆造成細胞毒性。此等化學治療性化合物之治療指數(即，該治療區別癌性細胞與正常細胞的能力的度量)可能頗低。往往，一劑有效於滅殺癌症細胞的化學治療藥物亦會滅殺正常細胞，特別是該等經歷頻繁細胞分裂的正常細胞(諸如上皮細胞與骨髓之細胞)。當正常細胞經歷化學治療時，副作用(諸如掉髮、造血作用之抑制，其造成貧血與免疫不全、與噁心)往往會發生。取決於該患者之一般健康，如此副作用可能會妨礙整個化學治療之投予，或至少對癌症患者強加降低其等之生活品質的顯著不適。即使是對對化學治療有反應而腫瘤消退的癌症患者而言，在對化學治療初步反應後癌症往往很快再發、進展、並藉由轉移擴散。如此復發的癌症往往對另外幾輪的化學治療性治療是高度不應性的。如以下所討論的，咸認為癌症幹細胞(CSC)或具有高度幹性的癌症細胞(高度幹性癌症細胞)係在傳統化學治療後觀察到的快速腫瘤復發與抗性的原由。
咸認為CSC具有至少以下四種特徵：
1.幹性-用於本文，幹性意謂幹細胞族群之自我更新並轉形成癌症細胞的能力(Gupta PB等人，Nat.Med.2009；15(9)：1010-1012)。儘管CSC只形成腫瘤中整個癌症細胞族群之小小的百分比(Clarke MF，Biol.Blood Marrow Transplant.2009；11(2 suppl 2)：14-16)，其等會引起組成腫瘤之主體的經分化癌症細胞之異質譜系(參見Gupta等人2009)。此外， CSC具有藉由轉移擴散至身體中的其他位置(於該處其等種下新腫瘤之生長的種子)的能力(Jordan CT等人N.Engl.J.Med.2006；355(12)：1253-1261)。
2.異常發訊途徑-CSC幹性與發訊途徑之失調聯結在一起，其可能對其等轉移的能力有貢獻。在正常幹細胞中，幹性發訊途徑被牢牢地控制且在基因上是完整的。相反地，於CSC中的幹性發訊途徑之異常調節在此等細胞之不受控的自我更新與其等變成癌症細胞之轉形中扮演關鍵角色(參見Ajani等人2015)。幹性發訊途徑之失調亦對CSC對化學治療與放射線治療的抗性有貢獻且對癌症復發與轉移有貢獻。涉及在CSC中的幹性特性之誘發與維持的例示性幹性發訊途徑包含(但不限於)Janus激酶/轉錄之訊號轉導子與活化子(JAK/STAT)、Hedgehog(Desert(DHH)、Indian(IHH)、與Sonic(SHH))/PATCHED/(PTCH1)/SMOOTHENED(SMO)、類NOTCH/DELTA(DLL1、DLL3、DLL4)/JAGGED(JAG1、JAG2)/CSL(CBF1/Su(H)/Lag-1)、WNT/APC/GSK3/β-CATENIN/TCF4與NANOG(Boman BM等人，J.Clin.Oncol.2008；26(17)：2828-2838)。
3.對傳統治療的抗性-不幸地，最初對化學治療與放射線治療有反應的癌症皆太常以對此等傳統治療有抗性的形式再發。儘管構成如此抗性之基礎的詳細機制尚未被充分地瞭解，在腫瘤之微環境的背景下(Borovski T.等人，Cancer Res.2011；71(3)：634-639)的CSC幹性發訊途徑之異常調節(參見Boman等人2008)在獲得如此抗性的方面可能扮演關鍵性角色。
4.對腫瘤復發與轉移有貢獻的能力-化學治療與放射線滅殺於腫瘤中的快速分裂癌症細胞之大部分但非CSC，其藉由獲得抗性來存活(參見Jordan等人2006)。放射線/化學治療抗性CSC亦可獲得轉移至身體中的不同位置並於此等位置透過與微環境交互作用而維持幹性的能力，藉此允許轉移性腫瘤生長之散佈(參見Boman等人2008)。有意思地，此CSC之致腫瘤性之增強與正常會在成年幹細胞中表現的基因(諸如細胞表面標記，例如CD44、CD133、與CD166)之表現相關。
因為CSC之存活可能是為何癌症會在以化學治療及/或放射線治療後再發的首要原因，專一性地瞄準CSC之異常發訊途徑的抗癌症治療可能有助於預防腫瘤轉移並為患有不再能用傳統治療治療的復發性疾病的患者提供可行的治療選擇。如此方法可因此改善癌症患者(特別是該等為轉移性疾病所苦的患者)之存活與生活品質。解開此尚未被解開的潛力涉及對CSC自我更新與存活而言必要的途徑之鑑認與證實。雖然調節胚胎或成年幹細胞增殖與分化的發訊途徑之許多者係已知的，此等相同的途徑是否對於癌症幹細胞自我更新與存活而言是所需的仍有待觀察。
轉錄之轉錄因子訊號轉導子與活化子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3，本文稱為STAT3；亦稱為急性期反應因子(Acute-Phase Response Factor，APRF)、DNA結合蛋白質APRF、ADMIO 3、HIES)係七個轉錄因子(STAT1至STAT6，包括STAT5a與STAT5b)之STAT家族。STAT係由受體聯結性酪胺酸激酶(如Janus激酶(JAK))活化或由具有固有的酪胺酸激酶活性的受體(諸如PDGFR、EGFR、FLT3、EGFR、ABL、KDR、c-MET、及或HER2)活化。在透過受體聯結性激酶的酪胺酸 磷酸化後，經磷酸化的STAT蛋白質(「pSTAT」)二聚化，形成同元二聚體或異元二聚體，並從細胞質轉位至細胞核，於該處其與在目標基因之啟動子中的特殊DNA反應元件結合並誘發基因表現。STAT 2、4、與6主要調節免疫反應，而STAT3以及STAT1與STAT5調節控制細胞循環的基因(周期蛋白D1、D2、與c-MYC)、細胞存活的基因(BCL-XL、BCL-2、MCL-1)、與血管生成的基因(HIF1 α、VEGF)之表現(Furqan等人Journal of Hematology & Oncology(2013)6：90)。
於正常細胞中，STAT3活化係短暫的且被牢牢調節的，持續例如約30分鐘至數個小時。然而，於多種多樣的人類癌症(不但包含所有主要的上皮癌而且包含一些血液學腫瘤)中，發現STAT3係異常有活性的。持續不斷有活性的STAT3在所有的乳癌與肺癌、以及直腸結腸癌(CRC)、卵巢癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤之超過一半者中出現，且於所有的頭/頸癌之超過95%中發生。STAT3因此於癌症進展中似乎扮演重要的角色且可能是癌症細胞藉由其獲得藥物抗性的主要機制之一。STAT3係一個有效的轉錄調節子，其瞄準涉及細胞循環、細胞存活、腫瘤形成、腫瘤入侵、與轉移的基因，包含(但不限於)BCL-XL、c-MYC、周期蛋白D1、VEGF、MMP-2、與SURVIVIN。STAT3亦係腫瘤免疫監視與免疫細胞補充之關鍵負向調節子。因此，STAT3可能在廣譜的癌症中使CSC之存活與自我更新能力成為可能。具有對抗CSC的活性的醫藥化合物(例如透過STAT3抑制)對患有晚期疾病的癌症患者而言在作為治療選擇方面有很大的前途。
在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係選自CSC生長與存活抑制劑。美國專利編號8,877,803描述了一種式A化合物，其以~0.25 μM的細胞IC50抑制STAT3途徑活性。’803專利中的實施例13提供了合成至少一種式A化合物之例示性方法。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係用於供治療癌症之用的方法。於PCT專利申請案編號PCT/US2014/033566之實施例6中，該至少一種式A化合物經選擇以進入具有晚期癌症的患者之臨床試驗。美國專利編號8,877,803與PCT專利申請案編號PCT/US2014/033566之揭示內容係以其等之整體以引用方式納入本文中。
免疫腫瘤學對於癌症治療學而言係一個有前途的新領域。免疫系統能夠精緻地適應與選擇性地瞄準，此為現在正被利用且指向晚期癌症的程序。於此領域中的治療以一些不同方式運用對抗癌症的免疫反應。已以啟動針對特定癌症抗原的細胞與體液免疫反應(與針對微生物疾病的疫苗會作的大致一樣)為目標開發疫苗。其他治療瞄準癌症細胞用以避免被宿主免疫系統偵測到的特殊免疫逃避機制。此等逃避機制為免疫系統之「查核點」；免疫效應子不去傷害表現其等的細胞的特殊細胞表面分子。使用瞄準計畫性細胞死亡-1受體(PD-1)與其配體(PD-L1、PD-L2)的抗體的最近臨床成功已證實以下概念：癌症細胞可劫持免疫查核點基因以破壞通過免疫系統的內生性抗癌症檢查。伊匹單抗(於2011年在美國首次被核准)瞄準細胞毒性T淋巴球聯結性抗原4(CTLA-4)；而納武單抗與派姆單抗(兩者皆於2014年在美國首次被核准)瞄準PD-1(Romano等人(2015)J.Immunother.Cancer 2015；3：15)。
於結腸直腸癌中，腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)之存在與疾病預後之間有很強的聯結性。例如，已將較高的CD45RO+記憶T細胞之密度 與患有轉移性結腸直腸癌的患者中的較長總存活與無疾病存活聯結在一起。在另一個實例中，於結腸直腸癌肝臟轉移中的TIL之密度之增加係與無進展存活(PFS)率之改善聯結在一起。
增加TIL的治療策略很有前途；然而，目前已經FDA核准的查核點抑制劑迄今在大部分胃腸癌症中大部分是不成功的。抗PD-1與抗PD-L1抗體在未經挑選的結腸直腸癌患者中未顯示目標反應。然而，最近測試對結腸直腸癌的PD-1封阻的第II期研究報導了免疫查核點抑制可能於一群具有錯配修復缺陷的患者中係有益的，指出腫瘤細胞之較高體細胞突變負載可能導致較高的新抗原表現與藉由免疫系統的腫瘤細胞之辨識(Le等人，N.Engl.J.Med.(2015)372：2509-20)。在具有錯配修復缺陷(dMMR)結腸直腸癌的患者中的目標反應率與20週無進展存活率分別地係40%與78%，相較於在錯配修復無缺陷(pMMR)結腸直腸癌中的0%與11%(疾病進展或死亡的HR，0.10[p<0.001]，且死亡的HR，0.22[p=0.05])。於侵入前端的腫瘤免疫滲透之分析顯示與pMMR群組相對在dMMR中密度明顯較大的CD8+細胞毒性T細胞(p=0.04)。腫瘤內CD8+ T細胞密度之增加亦顯著地與目標反應聯結(p=0.017)。與潛在突變聯結的新抗原之全外顯子組(exome)定序與分析於dMMR群組鑑認了每腫瘤1782個體細胞突變/578個新抗原，相較於於pMMR群組73個突變/21個新抗原。因此，雖然TIL之功效明顯係與疾病預後之改善聯結，目前的研究展現克服免疫查核點之益處對具有高突變負擔的結腸直腸癌細胞之一個小次組(例如~10-15%)而言可能係有限的。此外，已報導了派姆單抗對於具有微衛星穩定性(MSS)轉移性結腸直腸癌(mCRC)的患者無效。對於具有MSS mCRC的患者，反應率係0% 且疾病控制率係11%。與免疫相關的目標反應率及於20週的與免疫相關的無進展存活分別係0%與11%。
本文之揭示內容提供以下令人意外的發現：至少一種癌症幹性抑制劑與至少一種免疫治療劑(例如免疫查核點調節劑)之治療組合在抑制癌症細胞方面相較於單單該至少一種癌症幹性抑制劑與單單該至少一種免疫治療劑兩者之累加功效有較大的功效。
以下者為用於本說明書中的術語之定義。
當術語「約」係結合數字範圍使用時，其藉由延伸該等數字值之上與之下的界限來修飾該範圍。一般而言，於本文，術語「約」係用於以20%、10%、5%、或1%之變動來將一數字值修飾至所述的值之上或之下。在某些具體態樣中，術語「約」係用於以10%之變動來將一數字值修飾至所述的值之上或之下。在某些具體態樣中，術語「約」係用於以5%之變動來將一數字值修飾至所述的值之上或之下。在某些具體態樣中，術語「約」係用於以1%之變動來將一數字值修飾至所述的值之上或之下。
當本文列舉數值之範圍時，其意欲包含在該範圍內的各數值與次範圍。例如「1-5mg」意欲包含1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、1-2mg、1-3mg、1-4mg、1-5mg、2-3mg、2-4mg、2-5mg、3-4mg、3-5mg、與4-5mg。
於本文，術語「投予」係以其最寬的意義使用。此術語係有關於任何將本文所描述的化合物或醫藥組成物引入受者的方法且可包含(例如)將化合物全身性地、局部性地、或原位地引入至該受者。因此，於受者中自醫藥組成物產生的本文之揭示內容之化合物(無論該醫藥組成物是否包含該化合物)被此術語涵蓋。當此術語係結合術語「全身性的」或「全身性地」使用時，其一般係有關於於血流中該化合物或組成物之活體內全身性吸收或累積與其遍及整個身體的散佈。
術語於受者中的「癌症」係有關於具有造成癌症的細胞之典型特徵(諸如不受控的增殖、不滅性、轉移性潛力、快速的生長及增殖速率、與某些形態學特徵)的細胞之出現。往往，癌細胞會呈腫瘤或團塊的形式，但如此細胞於受者內可單獨存在，或可於血流中呈獨立的細胞(諸如白血病或淋巴瘤細胞)循環。用於本文，癌症之實例包含(但不限於)肺癌、胰臟癌、骨癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚黑色素瘤或眼內黑色素瘤、乳癌、子宮癌、卵巢癌、腹膜癌、結腸癌、直腸癌、直腸結腸腺癌、肛門區之癌症、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、胃腸癌、胃腺癌、腎上腺皮質癌、子宮癌、輸卵管之上皮癌、子宮內膜之上皮癌、陰道之上皮癌、陰戶之上皮癌、霍奇金氏病、食道癌、胃食道連接部癌、胃食道腺癌、軟骨肉瘤、小腸之癌症、內分泌系統之癌症、甲狀腺之癌症、副甲狀腺之癌症、腎上腺之癌症、軟組織之肉瘤、Ewing氏肉瘤、尿道之癌症、陰 莖之癌症、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、輸尿管之癌症、腎盂之上皮癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽癌、腎臟症、腎細胞上皮癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)之贅瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤、鱗狀上皮細胞癌、垂體腺瘤，包含任何以上癌症之不應性變體、或以上癌症之一或多者之組合。例示性癌症中的一些係包含在一般術語內且係包含在此術語內。例如，泌尿癌(一個一般術語)包含膀胱癌、前列腺癌、腎臟症、睪丸癌、與類似者；與肝膽癌(另一個一般術語)包含肝癌(其本身係一個一般術語，其包含肝細胞癌或膽管癌)、膽囊癌、膽癌、或胰臟癌。泌尿癌與肝膽癌兩者皆為本文之揭示內容所思忖且包含在術語「癌症」中。
亦包含在術語「癌症」內者係術語「固態腫瘤」或「晚期固態腫瘤」。用於本文，術語「固態腫瘤」係有關於該等形成異常腫瘤團塊(諸如肉瘤、上皮癌、與淋巴瘤)的病況(諸如癌症)。固態腫瘤之實例包含(但不限於)非小細胞肺癌(NSCLC)、神經內分泌腫瘤、胸腺瘤、纖維瘤、轉移性直腸結腸癌(mCRC)、與類似者。在某些具體態樣中，該固態腫瘤疾病係腺癌、鱗狀上皮細胞癌、大型細胞上皮癌、與類似者。
在某些具體態樣中，該癌症係食道癌、胃食道連接部癌、胃食道腺癌、胃癌、軟骨肉瘤、直腸結腸腺癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、胃腺癌、肺癌、胰臟癌、腎細胞上皮癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、小腸腺癌、子宮肉瘤、或腎上腺皮質癌。在某些具體態樣中，該癌症 係食道癌、胃食道連接部癌、胃食道腺癌、直腸結腸腺癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、胃腺癌、肺癌、胰臟癌、腎細胞上皮癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、小腸腺癌、子宮肉瘤、或腎上腺皮質癌。在某些具體態樣中，該癌症係乳癌。在某些具體態樣中，該癌症係直腸結腸腺癌。在某些具體態樣中，該癌症係小腸腺癌。在某些具體態樣中，該癌症係肝細胞癌。在某些具體態樣中，該癌症係頭頸癌。在某些具體態樣中，該癌症係腎細胞上皮癌。在一些具體態樣中，該癌症係卵巢癌。在某些具體態樣中，該癌症係前列腺癌。在某些具體態樣中，該癌症係肺癌。在某些具體態樣中，該癌症係子宮肉瘤。在某些具體態樣中，該癌症係食道癌。在某些具體態樣中，該癌症係子宮內膜癌。在某些具體態樣中，該癌症係膽管癌。在某些具體態樣中，癌症之各者係不可切除的、晚期的、不應性的、復發的、或轉移性的。
在某些具體態樣中，該癌症係食道癌、胃食道連接部癌、肺癌、胃腸癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦癌、胰臟癌、前列腺癌、肝癌、胃食道腺癌、軟骨肉瘤、結腸直腸腺癌、微衛星不穩定性高轉移性結腸直腸癌、微衛星穩定性轉移性結腸直腸癌、具有錯配修復缺陷的結腸直腸癌、無錯配修復缺陷的結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌症、頭頸癌、黑色素瘤、胃腺癌、肉瘤、泌尿道癌、婦科癌症、或腎上腺皮質癌。
在某些具體態樣中，化合物或化合物之組合之效力係於異種移植癌症模型中測試，於該模型中自一固態腫瘤分離的細胞被注射至一宿主動物(例如一免疫減損的宿主)中以建立固態腫瘤。在某些具體態樣中， 該自固態腫瘤分離的細胞包含癌症幹細胞。該宿主動物可為模型生物，諸如線蟲、果蠅、斑馬魚、或實驗室哺乳類動物，諸如小鼠(裸小鼠、SCID小鼠、NOD/SCID小鼠、Beige/SCID小鼠)、大鼠、兔、或靈長類動物。可選擇嚴重免疫缺陷性NOD-SCID小鼠作為接受體以最大化所注射的細胞之參與。免疫缺陷小鼠不會排斥人類組織，且SCID與NOD-SCID小鼠已被用作為用於人類造血作用與組織植入之活體內研究的宿主。McCune等人，Science 241：1632-9(1988)；Kamel-Reid & Dick，Science 242：1706-9(1988)；Larochelle等人，Nat.Med.2：1329-37(1996)。此外，亦已使用Beige/SCID小鼠。
在某些具體態樣中，化合物或化合物之組合之效力係於同基因癌症模型中測試，於該模型中自固態腫瘤分離的細胞被注射至宿主動物(例如免疫勝任宿主)中以建立固態腫瘤。在某些具體態樣中，該自固態腫瘤分離的細胞包含癌症幹細胞。該宿主動物可為模型生物，諸如線蟲、果蠅、斑馬魚；較佳為實驗室哺乳類動物，諸如小鼠(C57BL/6、BALB/c、VM/Dk、與B6D2F1小鼠)、大鼠、兔、或靈長類動物。
用於本文，術語「癌症幹性抑制劑」意謂一種分子，其可瞄準、減低、抑制、干擾、或調節多種涉及癌症幹性或多種癌症幹性基因之至少一者之表現(例如功能性產物(例如蛋白質)之製造)的途徑的至少一者。該表現或所表現的蛋白質可被用作為相對應癌症幹性基因之生物標記。此等生物標記之實例包含(但不限於)β-鏈蛋白、NANOG、SMO、SOX2、STAT3、AXL、ATM、c-MYC、KLF4、SURVIVIN、或BMI-1。癌症幹性抑制劑可改變癌症幹細胞生長以及異質癌症細胞生長。
在某些具體態樣中，癌症幹性抑制劑係與由癌症幹性基因編碼的蛋白質結合的小分子。在某些具體態樣中，癌症幹性抑制劑係生物的，例如重組的結合性蛋白質或胜肽(例如APTSTAT3；參見Kim等人Cancer Res.(2014)74(8)：2144-51)或核酸(例如STAT3 aiRNA；參見美國專利編號9,328,345，其內容係以其整體併入本文中)、或其結合物，其與由癌症幹性基因編碼的蛋白質結合。在某些具體態樣中，癌症幹性抑制劑係細胞。在某些具體態樣中，癌症幹性抑制劑係STAT3抑制劑(例如與STAT3結合並抑制其生物活性者(參見Furtek等人，ACS Chem.Biol.,2016,11(2),pp 308-318))。
在某些具體態樣中，癌症幹性抑制劑係至少一種選自以下者的化合物：2-(1-羥基乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氯基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氟基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、或2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物。
在某些具體態樣中，本文之揭示內容之癌症幹性抑制劑可以範圍在約300mg至約700mg的量投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑可以範圍在約700mg至約1200mg的量投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑可以範圍在約800mg至約1100mg的量投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑可以範圍在約850mg至約1050mg的量投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑可以範圍在約960mg至約1000mg的量投予。
在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑之總量係每日一次投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑係以約480mg的劑量每日投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑係以約960mg的劑量每日投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑係以約1000mg的劑量每日投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑之總量係以分開的劑每日超過一次，諸如每日兩次(BID)或更多次投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑係以約240mg的劑量每日兩次投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑係以約480mg的劑量每日兩次投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑係以約500mg的劑量每日兩次投予。在某些具體態樣中，該癌症幹性抑制劑係口服投予。
在某些具體態樣中，癌症幹性抑制劑係至少一種式A化合物。
用於本文，術語「至少一種式A化合物」與「化合物A」各意謂選自以下者的化合物：具有式A的化合物、 其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物。
在某些具體態樣中，具有式A的化合物之前藥與衍生物係STAT3抑制劑。具有式A的化合物之前藥之非限制性實例包含(例如)於 美國授予前公開案編號2012/0252763中以化合物編號4011與4012描述的磷酸酯與磷酸二酯以及於美國專利編號9,150,530中描述的適合化合物。具有式A的化合物之衍生物之非限制性實例包含(例如)於美國專利編號8,977,803中揭示的衍生物。美國授予前公開案編號2012/0252763與美國專利編號9,150,530與8,977,803之揭示內容係以其等之整體以引用方式納入本文中。
如以下顯示的具有式A的化合物 亦可以2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、napabucasin、或BBI608為人所知，且包含其互變異構物。
製備2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(包含其結晶形式)與其他癌症幹性抑制劑的適合方法係於以WO 2009/036099、WO 2009/036101、WO 2011/116398、WO 2011/116399、與WO 2014/169078公開的共同擁有PCT申請案中描述。此等申請案之各者之內容係以其等之整體以引用方式納入本文中。
在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約80mg至約1500mg的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約160mg至約1000mg的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在一日約300mg至約700mg的量投予。在某些 具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約700mg至約1200mg的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約800mg至約1100mg的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約850mg至約1050mg的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約960mg至約1000mg的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物之總量係每日一次投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係以約480mg的劑量每日投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係以約960mg的劑量每日投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係以約1000mg的劑量每日投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物之總量係以分開的劑每日超過一次，諸如每日兩次(BID)或更多次投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約80mg每日兩次至約750mg每日兩次的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物可以範圍在約80mg每日兩次至約500mg每日兩次的量投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係以約240mg的劑量每日兩次投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係以約480mg的劑量每日兩次投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係以約500mg的劑量每日兩次投予。在某些具體態樣中，該至少一種式A化合物係口服投予。
用於本文，術語「組合」、「組合的」、或「治療組合」意指投予至少兩種不同的藥劑(例如至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物及/或至少一種選自免疫治療劑的第二化合物、以及(視需要)一或多種另外的藥劑)以治療疾患、病況、或症狀，例如癌症病況。如此組合/ 治療組合可涉及在投予第二藥劑之前、期間、及/或之後投予一藥劑。該第一藥劑與該第二藥劑可於分開的醫藥組成物同時地、分開地、或連續地投予至受者。該第一藥劑與該第二藥劑可藉由相同或不同的投予途徑投予至受者。在某些具體態樣中，治療組合包含治療有效量的至少一種選自癌症幹性的第一化合物與治療有效量的至少一種選免疫治療劑的第二化合物。
例如，該至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物與該至少一種選自免疫治療劑的第二化合物可具有不同的作用機制。在某些具體態樣中，治療組合會藉由一起起作用以具有累加性、協成性、或增強的功效而改善該至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物與該至少一種選自免疫治療劑的第二化合物之預防上的或治療上的功效。於某些具體態樣中，本文之揭示內容之治療組合會減小與該至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物或該至少一種選自免疫治療劑的第二化合物聯結的副作用。該至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物與該至少一種選自免疫治療劑的第二化合物之投予可在時間上分開至多達數週，但更常於48個小時內，且最常於24個小時內。
術語「有效量」與「治療有效量」係有關於一種本文所描述的化合物或醫藥組成物之量，其足以產生預期的結果，包含但不限於疾病治療，如以下闡明的。在某些具體態樣中，化合物或醫藥組成物之「治療有效量」係有關於全身性地、局部性地、或原位地投予的化合物或醫藥組成物之量(例如於受者中原位產生的化合物之量)。治療有效量可取決於預期的應用(試管內或活體內)或欲治療的受者與疾病病況(例如該受者之 體重與年齡、該疾病病況之嚴重性、投予之方式與類似者)變化，其可由所屬技術領域中具有通常知識者(例如通過委員會認證的腫瘤學家)輕易地決定。此術語亦適用於會於目標細胞中誘發特別的反應(例如減低細胞遷移)的劑量。具體劑量會取決於(例如)以下者而變化：受者之體重、特別的醫藥組成物、受者與其年齡與現存健康狀況或關於健康狀況的風險、要採用的給藥攝生法、疾病之嚴重性、其是否組合其他藥劑投予、投予之時間安排、其被投予至的組織、與攜帶其的物理遞送系統。
關於減低癌症細胞生長，抗癌症藥劑之「有效量」意謂一種量，其能夠減低一些癌症或腫瘤細胞之生長(至某種程度)。該術語包含能夠造成癌症或腫瘤細胞之生長抑制性、細胞生長增殖抑制性及/或細胞毒性功效、及/或凋亡的量。
關於治療受者之癌症，「治療有效量」意謂一種量，其能夠造成(例如)一或多種以下功效：(1)抑制癌症或腫瘤生長(至某種程度)，包含減低或停止該受者之癌症之進展；(2)減低癌症或腫瘤細胞之數目；(3)減低腫瘤尺寸；(4)抑制(例如減低或停止)癌症或腫瘤細胞浸潤至周圍的器官內；(5)抑制(例如減低或停止)轉移；(6)增強抗腫瘤免疫反應，其可(但不必定)造成腫瘤之消退或排斥、或(7)減輕一或多種與癌症或腫瘤聯結的症狀(至某種程度)。治療有效量可根據諸如疾病期、個體之年齡、性別、與體重與一或多種抗癌症藥劑於該個體中引發所欲的反應的能力的因子而變化。「治療有效量」係一種化合物的量，對其而言治療上有益的功效超過由投予該化合物造成的任何毒性作用或有害作用。
用於本文，術語「免疫治療劑」係關於可在受者中誘發、增 強、或抑制免疫反應的任何藥劑。在某些具體態樣中，免疫治療劑可為免疫查核點調節劑。用於本文，術語「免疫查核點調節劑」係關於一種分子，其可完全地或部分地減低、抑制、干擾、或調節調整T細胞活化或功能的一或多種免疫查核點蛋白質。在某些具體態樣中，該免疫查核點調節劑係免疫查核點抑制劑。
免疫查核點蛋白質之非限制性實例包含細胞毒性T淋巴球聯結性抗原(CTLA，例如CTLA4)及其配體CD 80與CD86；計畫性細胞死亡蛋白質(PD，例如PD-1)及其配體PDL1與PDL2；吲哚胺-吡咯2,3-二氧酶-1(IDO1)；T細胞膜蛋白質(TIM，例如TIM3)；腺嘌呤核苷A2a受體(A2aR)；淋巴球活化基因(LAG，例如LAG3)；殺手免疫球蛋白受體(KIR)；與類似者。此等蛋白質負責共刺激性或抑制性T細胞反應。免疫查核點蛋白質調節與維持生理免疫反應之自我容忍與持續期間與幅度。
在某些具體態樣中，免疫查核點調節劑(例如免疫查核點抑制劑)可為與免疫查核點蛋白質結合或抑制其生物活性的小分子、抗體、重組的結合性蛋白質、或胜肽。
免疫查核點調節劑(例如免疫查核點抑制劑)之非限制性實例包含CTLA4抑制劑、PD1抑制劑、PDL1、LAG3抑制劑、KIR抑制劑、B7-H3配體、B7-H4配體、與TIM3抑制劑。
在某些具體態樣中，免疫治療劑係選自(例如)AMP-1224(一種重組的B7-DC Fc-融合蛋白質，其由PD-1配體計畫性細胞死亡配體2(PD-L2，B7-DC)之胞外功能域和與PD-1結合的人類免疫球蛋白(Ig)G1之Fc區域構成(該重組的融合蛋白質亦被稱為B7-DClg；參見(例如)國 際專利申請案編號PCT/US2009/054969與PCT/US2010/057940，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、阿侖單抗(alemtuzumab)(其與CD52結合(阿侖單抗亦被稱為Campath、MabCampath、Lemtrada、Campath-1H、LDP-03；參見(例如)美國專利編號5,846,534、7,910,104、8,440,190、8,623,357、與8,617,554，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、atezolizumab(其與PD-L1結合(atezolizumab亦被稱為MPDL3280A、RG7446、YW243.55.S70；參見(例如)美國專利編號8,217,149，其內容特此以其整體納入本文中))、巴維昔單抗(bavituximab)(其與磷脂醯基絲胺酸結合(巴維昔單抗亦被稱為ch3G4；參見(例如)美國專利編號7,572,442，其內容特此以其整體納入本文中))、貝伐珠單抗(bevacizumab)(其與VEGF-A結合(貝伐珠單抗亦被稱為安維汀(Avastin)、Altuzan、rhuMab-VEGF、RG435、A4.6.1；參見(例如)美國專利編號7,169,901、7,691,977、7,758,859、與8,101,177，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、BMS-936559(其與計畫性細胞死亡-1配體1(PD-L1)結合(BMS-936559抗體亦被稱為MDX-1105或12A4；參見(例如)美國專利編號7,943,743、9,102,725、與9,212,224，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、BMS-986016(其與LAG3(CD223)結合(BMS-986016抗體亦被稱為25F7或BMS 986016；參見(例如)已公開美國專利申請案編號2015/0307609，其內容特此以其整體納入本文中))、brentuximab vedotin(一種與CD30結合的嵌合性人類/小鼠抗體藥物結合物(brentuximab亦被稱為Adcetris、SGN-35、cAC10-vcMMAE、AC10；參見(例如)美國專利編號7,090,843，其內容特此以其整體納入本文中))、西妥昔單抗(cetuximab)(其與EGFR結合(西妥昔單抗亦被稱為Erbitux、IMC-C225、 CMAB009、Mab C225；參見(例如)國際PCT申請案編號PCT/US2015/050131與已公開美國專利申請案編號2015/0307609，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(一種與CD33結合的經人化小鼠抗體藥物結合物(吉妥珠單抗奧唑米星亦被稱為Mylotarg、CMA-676、P67.6；參見(例如)已公開美國專利申請案編號2007/0009532，其內容特此以其整體納入本文中))、德瓦魯單抗(其與PD-L1結合(德瓦魯單抗亦被稱為MEDI-4736、MEDI4736；參見(例如)美國專利編號8,779,108與經公開美國專利申請案2016/006,0344，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、ibritumomab tiuxetan(一種與螯合劑tiuxetan結合的鼠類IgG1單株抗體，其與CD20結合(ibritumomab tiuxetan亦被稱為Zevalin、2B8、C2B8、Y2B8；參見(例如)美國專利編號7,422,739，其內容特此以其整體納入本文中))、IMP321(一種LAG3之胞外部分與免疫球蛋白之200kDA可溶性二聚重組融合蛋白質(參見(例如)經公開美國專利申請案編號2011/008331，其內容特此以其整體納入本文中))、伊匹單抗(其與CTLA4結合(伊匹單抗亦被稱為Yervoy、MDX-010、MDX101、10D1、BMS-734016；參見(例如)美國專利編號6,984,720、8,784,815、與8,685,394，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、lirilumab(其與殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)結合(lirilumab亦被稱為IPH 2101、IPH2101、1-7F9、IPH 2102、IPH2102或BMS-986015；參見(例如)美國專利編號8,119,775與8,981,065，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、enoblituzumab(一種與B7-H3結合的經人化小鼠抗體(enoblituzumab亦被稱為MGA271；參見(例如)美國專利編號8,802,091與9,150,656，其等之內容特此以其等之整體納入本文 中))、納武單抗(其與PD-1結合(納武單抗亦被稱為Opdivo、ONO-4538、MDX-1106、BMS-936558、5C4；參見(例如)美國專利編號8,008,449、9,084,776、與8,168,179，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、奧法木單抗(ofatumumab)(其與CD20結合(奧法木單抗亦被稱為Arzerra、GSK1841157、HuMax-CD20、2F2；參見(例如)美國專利編號8,529,902，其內容特此以其整體納入本文中))、帕尼單抗(panitumumab)(其與EGFR結合(帕尼單抗亦被稱為Vectibix、ABX-EGF、殖系E7.6.3、Pmab、139；參見(例如)美國專利編號6,235,883、7,807,798、9,062,113、與9,096,672，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、派姆單抗(其與PD-1結合(派姆單抗亦被稱為Keytruda、MK-3475、SCH 900475、lambrolizumab；參見(例如)美國專利編號8,354,509、9,220,776、8,952,136、與8,900,587，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、pidilizumab(其與CD20結合(pidilizumab亦被稱為Arzerra、GSK1841157、HuMax-CD20、2F2或CT-011；參見(例如)美國專利編號8,529,902，其內容特此以其整體納入本文中))、利妥昔單抗(rituximab)(其與CD20結合(利妥昔單抗亦被稱為MabThera、Rituxan、C2B8、IDEC-C2B8、IDEC-102或RG105；參見(例如)美國專利編號5,736,137，其內容特此以其整體納入本文中))、托西莫單抗(tositumomab)(其與CD20結合(托西莫單抗亦被稱為Bexxar、或I131；參見(例如)美國專利編號5,595,721，其內容特此以其整體納入本文中))、曲妥珠單抗(trastuzumab)(其與HER2/neu結合(曲妥珠單抗亦被稱為Herceptin、RG597、抗p185-HER2、huMAb4D5-8、rhuMAb HER2；參見(例如)美國專利編號7,435,797與7,560,111，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、曲美木單抗(其與CTLA4結 合(曲美木單抗亦被稱為ticilimumab、CP-675206、殖系11.2.1；參見(例如)美國專利編號6,682,736、8,685,394、7,824,679、與8,143,379，其等之內容特此以其等之整體納入本文中))、與烏瑞蘆單抗(urelumab)(其與4-1BB結合(烏瑞蘆單抗亦被稱為BMS-663513；參見(例如)美國專利編號8,716,452，其內容特此以其整體納入本文中))。
在某些具體態樣中，該免疫治療劑係選自atezolizumab(MPDL3280A)、德瓦魯單抗、伊匹單抗、lambrolizumab(MK3475)、納武單抗、派姆單抗、或曲美木單抗(MEDI4736)。在某些具體態樣中，該免疫治療劑係選自伊匹單抗、納武單抗、與派姆單抗。
在某些具體態樣中，伊匹單抗可(例如)以約3mg/kg的劑量靜脈內地在約90分鐘的期間每3週一次投予總共4劑。在某些具體態樣中，派姆單抗係(例如)以約2mg/kg的劑量靜脈內地在約30分鐘的期間每3週一次投予。在某些具體態樣中，納武單抗係(例如)以約3mg/kg的劑量靜脈內地在約60分鐘的期間每2週一次投予。
在某些具體態樣中，該免疫治療劑係細胞介素，例如干擾素(IFN)、介白素、或類似者。特別地，該免疫治療劑可係干擾素(IFN α或IFN β)、第2型(IFN γ)、或第III型(IFN λ)。該免疫治療劑亦可係(例如)介白素-1(IL-1)、介白素-1 α(IL-1 α)、介白素-1 β(IL-1 β)、介白素-2(IL-2)、介白素-3(IL-3)、介白素-4(IL-4)、介白素-6(IL-6)、介白素-8(IL-8)、介白素-10(IL-10)、介白素-11(IL-11)、介白素-12(IL-12)、介白素-13(IL-13)、或介白素-18(IL-18)、或類似者。
在某些具體態樣中，該免疫治療劑可為細胞，例如免疫細胞。 例如，免疫細胞(例如對腫瘤有專一性者)可被活化、培養、並投予至患者。該免疫細胞可為自然殺手細胞、淋巴激素活化性殺手細胞、細胞毒性T細胞、樹突細胞、或腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)。在某些具體態樣中，該免疫治療劑可為sipuleucel-T(APC8015，ProvengeTM)。
用於本文，「腫瘤浸潤性淋巴球」(「TIL」)係關於已離開血流並遷移至腫瘤中的白血球(即，T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞)。具有轉移性胃腸癌的患者之分析暗示在TIL族群內的CD4+與CD8+ T細胞能夠辨認自由患者之腫瘤表現的體細胞突變衍生的新抗原決定基。
用於本文，術語「進展」、與「進展的」係有關於以下者之至少一者：(1)對於進展性疾病(PD)之先前的治療(例如化學治療)的反應；(2)在以先前的治療(例如化學治療)治療後一或多個新的損害之出現；與(3)目標損害之直徑之總和的至少5%(例如10%、20%)增加，其將研究上的最小總和作為參考值(若基線總和為研究上的最小值，則此包含基線總和)。
用於本文，術語「鹽」包含以無機及/或有機酸與鹼形成的酸鹽及/或鹼鹽。用於本文，術語「醫藥上可接受的鹽」係有關於該等(在合理的醫學判斷之範圍內)適用於與受者之組織接觸而不會有過度的毒性、刺激、過敏反應及/或與類似者並與合理的益處/風險比率相稱的鹽。醫藥上可接受的鹽在技術領域中係廣為人知的。例如，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中詳細描述了醫藥上可接受的鹽。
醫藥上可接受的鹽可以無機或有機酸形成。適合的無機酸之非限制性實例包含氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、與過氯酸。適合的有機 酸之非限制性實例包含乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、與丙二酸。適合的醫藥上可接受的鹽之其他非限制性實例包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄醣庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、與戊酸鹽。在某些具體態樣中，自其可衍生出鹽的有機酸包含(例如)乙酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、與水楊酸。
鹽可在所揭示的化合物之分離與純化期間原位製備，或諸如藉由將該化合物與適合的鹼或酸(分別的)反應來分開地製備。自鹼衍生的醫藥上可接受的鹽之非限制性實例包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽與N+(C1-4烷基)4鹽。適合的鹼金屬或鹼土金屬鹽之非限制性實例包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、與鋁鹽。適合的醫藥上可接受的鹽之進一步非限制性實例包含(當適當時)非毒性銨、四級銨、與使用相對離子形成的胺陽離子的諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳數烷基磺酸鹽、與芳基磺酸鹽。自其可衍生出鹽的適合的有機鹼之非限制性實例包含一級胺、二級胺、三級胺、經取代的胺，包含天然存在的經取代的胺、環胺、與鹼性離子交換樹脂，諸如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、與乙醇胺。在某些具體態樣中，醫藥上可接受的鹼加成鹽可選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、與鎂鹽。
用於本文，術語「敏感化」或其同等物(例如「致敏」)意謂使先前對一治療攝生法(例如化學治療、標靶性治療、或免疫治療)為有抗性、非反應性、或有稍微反應性的受者變得對該治療攝生法有敏感性、有反應性、或更有反應性。在某些具體態樣中，術語「敏感化」或其同等物包含「再敏感化」或其同等物，使因為先前暴露至一治療攝生法(例如化學治療、標靶治療、或免疫治療)而對如此治療攝生法已變得有抗性、非反應性、或有稍微反應性的受者對該治療攝生法有敏感性、有反應性、或更有反應性。
術語「溶劑合物」代表一種聚集體，其包含一或多個分子的本文之揭示內容之化合物與一或多個分子的溶劑。本文之揭示內容之化合物之溶劑合物包含(例如)水合物。
術語「受者」一般係有關於本文所描述的化合物或醫藥組成物可被投予至其的生物體。受者可為哺乳類動物或哺乳類動物的細胞，其包含人類或人類細胞。該術語亦有關於生物體，其包含細胞或如此細胞之供者或接受者。在種種的具體態樣中，術語「受者」係有關於任何動物(例如哺乳類動物)，其包含但不限於人類、哺乳類動物與非哺乳類動物，諸如 非人類靈長動物、小鼠、兔、綿羊、犬、貓、馬、奶牛、雞、兩生類動物、爬蟲類動物、魚類、線蟲、與昆蟲，其是要成為本文所描述的化合物或醫藥組成物之接受者。在一些情況下，術語「受者」與「患者」於本文在有關於人類受者時可交換使用。
用於本文，術語「協成作用」、「協成性的」、「協成性地」、或「增強的」係有關於二或更多種組份之交互作用或組合以產生大於其等分開的功效之總和(或「累加性功效」)的組合功效的功效。
用於本文，術語「治療」、「改善」、與「促進」係於本文可互換地使用。此等術語係有關於用於獲得有益的或所欲的結果(包含(但不限於)治療上的及/或預防上的益處)的方法。關於治療上的益處，其意謂根絕或改善所治療的根本疾患。此外，治療上的益處隨以下者達成；與根本的疾患聯結的生理症狀之一或多者被根絕或改善而在受者中觀察到改善(儘管該受者可能仍受根本的疾患所苦)。對於預防上的益處，該醫藥組成物可被投予至有發展出特定疾病之風險的受者，或投予至被報導有一疾病之生理症狀之一或多者的受者(即使尚未作出此疾病之診斷)。
術語「治療癌症」、「癌症之治療」、或其同等物意指去減少、減低、或抑制癌症細胞之複製；減少、減低、或抑制癌症之散佈(轉移之形成)；減小腫瘤尺寸；減少腫瘤之數目(即減低腫瘤負擔)；減少或減低身體內癌性細胞之數目；於外科手術移除或其他抗癌症治療後預防癌症之復發；及/或改善或減輕由癌症造成的疾病之症狀。
本文所揭示的至少一種癌症幹性抑制劑或至少一種免疫治療劑可呈醫藥組成物的形式。在某些具體態樣中，該醫藥組成物可包含至 少一種癌症幹性抑制劑。在某些具體態樣中，該醫藥組成物可包含至少一種式A化合物與至少一種醫藥上可接受的載劑。在某些具體態樣中，該醫藥組成物可包含至少一種免疫治療劑。在某些具體態樣中，該醫藥組成物可包含至少一種免疫查核點調節劑(例如免疫查核點抑制劑)。在某些具體態樣中，該醫藥組成物可包含一或多種化合物與至少一種醫藥上可接受的載劑，其中該一或多種化合物能夠在一受者中被轉變成至少一種式A化合物(即，前藥)。在某些具體態樣中，該醫藥組成物可包含一或多種化合物與至少一種醫藥上可接受的載劑，其中該一或多種化合物能夠在一受者中被轉變成至少一種免疫治療劑(即，前藥)。
用於本文，術語「載劑」意謂一種醫藥上可接受的材料、組成物或媒劑，諸如(例如)液體或固體充填劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封膠囊材料，其(例如)涉及或能夠為受者將化合物自一個器官(或身體之部分)攜帶或運輸至另一個器官(或身體之部分)。在與調配物之其他成分相容且對患者而言係無害的意義上，各載劑必須是「可接受的」。醫藥上可接受的載劑、載劑、及/或稀釋劑之非限制性實例包含：糖，諸如乳糖、葡萄糖與蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素與纖維素乙酸酯；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂與栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油；甘醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露糖醇與聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等張食鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；與其他於醫藥調配物 中利用的非毒性可相容物質。濕潤劑、乳化劑與潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂)與聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑與香化劑，保存劑與抗氧化劑亦可在該醫藥組成物中出現。
適用於口服投予的本文所揭示的醫藥組成物可呈以下者的形式：膠囊、藥包、藥丸、錠劑、菱形錠(使用經調味基底，通常係蔗糖與阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒、於水性或非水性液體中的溶液、於水性或非水性液體中的懸浮液、水包油乳液、油包水乳液、酏劑、糖漿、糖錠(使用惰性基底，諸如明膠、甘油、蔗糖、及/或阿拉伯膠)及/或漱口水，其等各含有預決定量的該至少一種本文之揭示內容之化合物。
本文所揭示的醫藥組成物可以食團、舐劑、或糊劑的形式投予。
用於口服投予的固體劑量形式(膠囊、錠劑、藥丸、糖衣錠、粉末、顆粒與類似者)可與一或多種醫藥上可接受的載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下者之任一者混合：充填劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、及/或矽酸；結合劑，諸如(例如)羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、碳酸鈉、與澱粉甘醇酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收加速劑，諸如四級銨化合物；潤溼劑，諸如(例如)鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、與聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物；吸收劑，諸如高嶺土與膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月 桂基硫酸鈉、與其混合物；與著色劑。於膠囊、錠劑與藥丸之例子中，該醫藥組成物亦可包含緩衝劑。類似類型的固體組成物亦可被利用作為在使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)、以及高分子量聚乙二醇與類似者的賦形劑的軟或硬經填滿明膠膠囊中的充填劑。
用於口服投予的液體劑量形式可包含醫藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿、與酏劑。除了活性成分以外，該液體劑量形式可含有所屬技術領域中通常使用的惰性稀釋劑，諸如(例如)水或其他溶劑、助溶劑與乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油與芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、與去水山梨糖醇之脂肪酸酯、與其混合物。此外，可使用環糊精(例如羥基丙基-β-環糊精)以溶解化合物。
該醫藥組成物亦可包含佐劑，諸如潤溼劑、乳化劑與懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香化劑、與保存劑。除了根據本案之揭示內容的化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如(例如)乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇與去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、與黃蓍膠、與其混合物。
用於直腸或陰道投予的本文所揭示的醫藥組成物可呈栓劑的形式，其可藉由混合一或多種根據本文之揭示內容的化合物與一或多種適合的非刺激性賦形劑或載劑來製備，該非刺激性賦形劑或載劑包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，其於室溫下係固體，但於體溫下係液體，且因此會在直腸或陰道腔融化並釋放本文之揭示內容之化合 物。適用於陰道投予的醫藥組成物亦可包含含有所屬技術領域中已知為適當者的載劑的子宮托、衛生棉條、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫、或噴霧調配物。
用於局部或跨皮投予本文之揭示內容之醫藥組成物或醫藥錠劑的劑量形式可包含粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片、與吸入劑。該醫藥組成物或醫藥錠劑可在無菌條件下與醫藥上可接受的載劑混合，以及與任何可能需要的保存劑、緩衝劑、或推進劑混合。
除了本文之揭示內容之醫藥組成物或醫藥錠劑以外，該軟膏、糊劑、乳霜與凝膠可含有賦形劑，諸如動物與植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石、與氧化鋅、或其混合物。
除了本文之揭示內容之醫藥組成物或醫藥錠劑以外，粉末與噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣、與聚醯胺粉末、或此等物質之混合物。此外，噴霧可含有慣用的推進劑，諸如氯基氟基碳氫化合物與揮發性未經取代碳氫化合物，諸如丁烷與丙烷。
眼睛調配物(眼睛軟膏、粉末、溶液與類似者)亦被思忖為落入本文之揭示內容之範圍。
適用於非經腸投予的醫藥組成物可包含至少另一種醫藥上可接受的無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、乳液、或無菌粉末，其可在緊鄰使用前被恢復成無菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使該調配物與預期的接受者之血液等張的溶質或 懸浮劑或增稠劑。
本文之揭示內容報導了以下令人意外的發現：至少一種癌症幹性抑制劑與至少一種免疫治療劑之治療組合於抑制癌症細胞方面相較於單單至少一種癌症幹性抑制劑與單單至少一種免疫治療劑之各者之累加功效具有較大的功效。
令人意外地，至少一種癌症幹性抑制劑，例如BBI608與至少一種免疫治療劑，例如抗PD-1抗體之治療組合在鼠類CT26 CRC模型中造成了增強的抗腫瘤功效。CT26細胞與侵襲性、未經分化、不應性人類結腸直腸癌細胞共有分子特徵。鼠類CT26 CRC模型亦係微衛星穩定性CRC模型。如於圖1中顯示的，CT26腫瘤對抗PD-1治療展現初步反應，但快速地對該治療變得抗性且在7日後生長得更快。BBI608單獨治療於CT26同基因鼠類CRC模型中顯示了持續的抗腫瘤活性，於治療結束時產生76%的腫瘤生長抑制。亦如於圖1中顯示的，BBI608與抗PD-1抗體之治療組合產生了增強的抗腫瘤功效，在所有經治療的個體中造成腫瘤消退。此外，40%的已消退的腫瘤在停止治療後30日維持無法被偵測到。於治療之過程期間在任何組皆沒有觀察到明顯的毒性，諸如重量喪失、蓬亂的外觀、死亡率、及/或其他相關行為。
亦令人意外地，該至少一種免疫治療劑增強了癌症幹性並富集了高幹性癌症細胞。高幹性癌症細胞之一個特徵係其等在懸浮於無血清培養基下形成腫瘤球體的能力。此外，CD133與CD44已被廣泛地用作為結腸直腸癌幹性標記，且幹細胞因子NANOG於在高幹性癌症細胞中維持幹性特徵方面扮演重要的角色。如於圖2與圖3中顯示的，自經抗PD-1抗體治 療的腫瘤分離的腫瘤細胞相較於未經治療的對照組腫瘤細胞產生了較多的腫瘤球體。且如於圖4與圖5中顯示的，發現了對照組CT26腫瘤具有中等水平的NANOG與CD133+ CD44+細胞，但NANOG、CD44、與CD133之表現對抗PD-1抗體治療反應而顯著地增加。如於圖6-9B以及表1中顯示的，顯示了癌症幹性抑制劑係有效於減低NANAOG與CD44+、以及其他標記(例如IL-6、周期蛋白D1、MMP-9、BCL2、SMO、SOX2、與 -鏈蛋白)之水平。
令人意外地，發現了癌症幹性抑制劑能夠減低至少一種免疫查核點基因之蛋白質表現。吲哚胺-吡咯2,3-二氧酶-1(IDO1)與計畫性死亡1受體配體(PD-L1)可抑制免疫查核點且協助癌症細胞逃脫宿主免疫檢查。如於圖10A與圖10B中顯示的，癌症幹性抑制劑BBI608以劑量依賴性與時間依賴性方式兩者減低了IDO1蛋白質水平；且，如於圖11、圖12A、與圖12B中顯示的，BBI608亦抑制了內生性的IDO1表現與干擾素-誘發性IDO1表現。在兩個不同的小鼠模型中觀察到通過癌症幹性抑制劑BBI608的IDO1表現之時間依賴性抑制(參見圖13A與圖13B)。此外，如於圖14中顯示的，雖然於CT26腫瘤細胞中的PD-L1表現由抗PD-1抗體治療增加，BBI608治療與BBI608和抗PD-1抗體之治療組合兩者皆減低了PD-L1表現。BBI608進一步封阻了IFN γ誘發性PD-L1過度表現(參見圖15A)且於活體內下調了PD-L1(參見圖15B)。
令人意外地，癌症幹性抑制劑會增加T細胞增殖與活化。於結腸癌之ApcMin/+小鼠模型中，在自未經治療的對照組取得的腫瘤中偵測到很少CD8+ T細胞，但如於圖17中顯示的，以癌症幹性抑制劑BBI608治 療導致了於腫瘤中存在的增殖性腫瘤浸潤性CD8+ T淋巴球(TIL)之數目顯著增加。
令人意外地，癌症幹性抑制劑會增加其他淋巴球(例如B細胞)增殖與活化。例如，如於圖16中顯示的，在BBI608之治療後，於鄰接異種移植B16F10腫瘤的淋巴結中觀察到多個B細胞增殖之中心，指出癌症幹性抑制劑BBI608活體內誘發了B細胞反應。
此外，如於圖18(藉由IHC)與圖19(藉由FACS)中顯示的，雖然腫瘤浸潤性T淋巴球(TIL)似乎會隨著BBI608與抗PD-1單獨治療增加，BBI608與抗PD-1抗體之治療組合相較於未經治療的對照組腫瘤造成了腫瘤浸潤性T細胞之數目增加超過三倍(參見圖18與圖19A)。特別地，以兩種方法分析，於BBI608與抗PD-1治療組合組中的腫瘤浸潤性T細胞(CD3+)之數目相較於在自對照組未經治療的腫瘤取得的腫瘤中偵測到的腫瘤浸潤性T淋巴球(CD3+)之數目增加超過三倍(參見圖19A與圖19B)。類似地，當與於未經治療的對照組腫瘤中偵測到的腫瘤浸潤性細胞毒性的T淋巴球之數目比較時，在以BBI608與抗PD-1抗體組合治療的腫瘤中的腫瘤浸潤性細胞毒性的T淋巴球(CD3+與CD8+)之數目增加超過兩倍(圖19C)。此外，如於圖20中顯示的，在腫瘤抗原之存在下，當與在未經治療的對照組樣本中的CD8+ T細胞相比時，較高百分比的來自經癌症幹性抑制劑BBI608治療的樣本的CD8+ T淋巴球(細胞毒性的T細胞)產生了INF-γ，指出BBI608增加了腫瘤專一性細胞毒性T淋巴球增殖。
令人意外地，本文之揭示內容之治療組合亦於經治療的受者中造成了長期抗腫瘤記憶。如於圖21A與圖21R中顯示的，已排斥CT26 腫瘤的經BBI608/抗PD-1抗體治療的小鼠與未經治療的對照組小鼠係以相同的CT26腫瘤細胞接種或以不相關的鼠類乳癌4T1細胞接種。與未經治療的對照組小鼠不同，經BBI608/抗PD-1抗體治療的小鼠對CT26腫瘤有抗性(圖21A)但對4T1腫瘤無抗性(圖21B)。因此，無意受限於任何特定的觀察或假設，此等結果暗示藉由癌症幹性抑制劑與抗PD-1抗體之治療組合來治癒CT26癌症的小鼠發展了對在經治療的腫瘤中專一表現的腫瘤抗原的長期記憶。
無意受限於任何特定的觀察或假設，至少一種癌症幹性抑制劑(例如BBI608)與至少一種免疫治療劑(例如抗PD-1抗體)之治療組合可於治療癌症方面具有協成性功效，例如大於以單單癌症幹性抑制劑(例如單單BBI608)或單單免疫治療劑(例如單單抗PD-1抗體)治療後觀察到的累加性功效的功效。
特別地，所附實施例暗示高幹性癌症細胞亦負責抗PD-1治療抗性(例如於鼠類MSS CRC模型中)且癌症高幹性特徵可能負責對抗PD-1單獨治療獲得的抗性(例如於CT26模型中)。在CT26腫瘤變得對抗PD-1治療有抗性後，腫瘤相較於未經治療的對照組展現了更高幹性的表現型，即於低附著盤中較高的球體形成能力與CRC高幹性標記p-STAT3、NANOG、CD133、與CD44之增加的表現。
無意受限於任何特定的觀察或假設，作出以下假設是合理的：雖然高幹性癌症細胞之免疫逃避機制可能係多因性的，增加p-STAT3可能造成PD-L1之過度表現，其隨即會與所投予的抗PD-1抗體競爭與在T細胞之表面上的PD-1受體的結合且如此PD-L1與PD-1交互作用會抑制T細胞 增殖與存活且可能(至少部分地)對在CT26腫瘤中的高幹性癌症細胞之免疫抗性有貢獻。
無意受限於特定觀察或假設，本文所討論的實施例暗示了以下者：至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物與至少一種選自免疫治療劑的第二化合物之治療組合在抑制癌症生長方面會產生協成性功效，其大於單單該癌症幹性抑制劑或單單該免疫治療劑之功效、或該癌症幹性抑制劑與該免疫治療劑之累加功效。如於實施例中顯示的，以癌症幹性抑制劑(例如BBI608)治療高幹性癌症細胞於試管內與活體內導致了同時抑制高幹性癌症細胞存活與自我更新與下調免疫查核點基因。此外，以癌症幹性抑制劑與免疫治療劑之組合(例如BBI608/抗PD-1抗體)治療腫瘤細胞相較於未經治療的對照組似乎會減低腫瘤細胞試管內形成球體的能力；癌症幹性抑制劑(例如BBI608)似乎減低了基礎與抗PD-1誘發性NANOG、CD44、與CD133表現、以及其他癌症幹性標記(包含，但不限於 -鏈蛋白、SMO、SOX2、IL-6、周期蛋白D1、MMP-9、與BCL2)之表現；癌症幹性抑制劑(例如BBI608)似乎下調了一些免疫查核點基因之表現、增加了T細胞活化與腫瘤浸潤、且誘發了長期抗腫瘤記憶；且癌症幹性抑制劑與免疫治療劑之組合(例如BBI608/抗PD-1抗體)強力地增加了於腫瘤內的CD3+ T細胞浸潤，其很可能對在起始組合治療後的腫瘤之快速消退有貢獻。
在某些具體態樣中，本文所揭示者係用於在一受者中治療癌症的方法，其包含投予治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者 之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
在某些具體態樣中，揭示了一種套組，其包含(1)至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物，與(2)至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物，連同用於投予及/或使用的操作指南。
於種種具體態樣中，本文所描述的組成物包含至少一種選自癌症幹性抑制劑的第一化合物及其醫藥上可接受的鹽、及其溶劑合物、與至少一種介面活性劑。
於種種具體態樣中，本文所描述的組成物包含至少一種選自式A化合物及其醫藥上可接受的鹽、及其溶劑合物的化合物、與至少一種介面活性劑。
在某些具體態樣中，該至少一種介面活性劑係選自月桂基硫酸鈉(SLS)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、與聚氧基甘油酯。例如，該聚氧基甘油酯可為月桂醯基聚氧基甘油酯(有時被稱為GelucireTM)或亞油醯基聚氧基甘油酯(有時被稱為LabrafilTM)。如此組成物之實例係於PCT專利申請案編號PCT/US2014/033566中揭示，其內容係以其整體納入本文中。
本文之揭示內容提供以下者之進一步具體態樣：已挑選顆粒尺寸分布的適合醫藥調配物與用於鑑認最理想的顆粒尺寸分布的方法、適 合的藥物攝生法、劑量與間隔、製備2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(包含其等之結晶形式)的適合方法、與進一步特別適合的癌症幹性抑制劑，如於以WO2009/036099、WO 2009/036101、WO 2011/116398、WO 2011/116399、與WO 2014/169078公開的的共同擁有PCT申請案中描述的，其等之內容特此以其等之整體藉由引用方式納入本文中。
在某些具體態樣中，本文所描述的化合物或醫藥組成物係組合各種各樣的已知治療之任一者來投予，該等治療包含例如，化學治療劑與其他抗贅瘤劑、抗發炎化合物、及/或免疫抑制化合物。在某些具體態樣中，本文所描述的化合物、產物、及/或醫藥組成物係有用於結合各種各樣的已知治療之任一者，該等治療包含(以非限制性實例之方式)外科手術治療與方法、放射線治療、化學治療、及/或激素或其他內分泌相關性治療。
在某些具體態樣中，本文所提供者係在需要治療癌症的受者中治療癌症的方法，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任 一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，本文所提供者係在需要治療對免疫治療劑為不應性或有抗性的癌症的受者中治療該癌症的方法，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，本文所提供者係在一受者中預防癌症再發的方法，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者 之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，本文所提供者係在一受者中抑制癌症之再生長或復發的方法，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，本文所提供者係在一受者中治療癌症的 方法，該方法包含測量在自被診斷有癌症的受者獲得的生物樣本中的一免疫查核點基因之表現水平；確認該免疫查核點基因之表現水平係高於基準水平；與將以下者投予至該受者：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。在某些具體態樣中，該免疫查核點基因表現選自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IDO1、STAT3、IL-6、或其他免疫查核點蛋白質的生物標記。在某些具體態樣中，該免疫查核點基因係關於PD-L1、PD-L2、IDO1、或IL6。在某些具體態樣中，該免疫查核點基因係關於PD-L1、PD-L2、或IDO1。
在某些具體態樣中，該方法包含測量在自被診斷有癌症的受者獲得的生物樣本中的一癌症幹性基因之表現水平；與確認該癌症幹性基因之表現水平係高於基準水平。在某些具體態樣中，該癌症幹性基因表現選自β-鏈蛋白，NANOG、SMO、SOX2、STAT3、AXL、ATM、c-MYC、KLF4、SURVIVIN、或BMI-1的生物標記。在某些具體態樣中，該癌症幹性基因表現選自β-鏈蛋白、NANOG、SMO、SOX2、或c-MYC的生物標記。
在某些具體態樣中，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述 者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，本文所提供者係在一受者中治療癌症的方法，其包含將以下者投予至受者：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物，其中該受者具有高於基準水平的免疫查核點基因表現水平。在某些具體態樣中，該癌症對免疫治療劑係不應性或有抗性。
在某些具體態樣中，本文所提供者係使癌症細胞對免疫治療劑敏感化或再敏感化的方法，該方法包含將以下者投予至癌症細胞：至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物，其中該受者具有高於基準水平的免疫查核點基因表現水平。在某些具體態樣中，該癌症細胞係在一受者中。在某些具體態樣中，該免疫查核點基因表現選自PD-L1、PD-L2、IDO1、或/及IL6、或抑制免疫反應的蛋白質的至少一種生物標記。
在某些具體態樣中，該受者具有高於基準水平的癌症幹性基因表現水平。在某些具體態樣中，該癌症幹性基因表現選自β-鏈蛋白、NANOG、SMO、SOX2、STAT3、AXL、ATM、c-MYC、KLF4、SURVIVIN、或BMI-1的至少一種生物標記。
在某些具體態樣中，若大於(例如)10%腫瘤細胞表現(例 如)IDO1或若癌症與β-鏈蛋白在細胞核而非細胞膜的局部化聯結，則受者之癌症幹性基因或免疫查核點基因之表現水平被視為高於各自的基準水平。因此，在某些具體態樣中，該方法包含偵測β-鏈蛋白表現在患者之組織樣本中的所在處，其中如此β-鏈蛋白表現之所在處係用作為用於患者挑選的生物標記。在某些具體態樣中，在細胞核中偵測到顯著的β-鏈蛋白表現。在某些具體態樣中，在(例如)20%或更多的腫瘤細胞中偵測到β-鏈蛋白之中度至強烈的表現。
在某些具體態樣中，該方法包含投予治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，本文所提供者係測定癌症幹性基因或/及免疫查核點基因之適合的基準表現水平的方法。在某些具體態樣中，本文所提供者係藉由使用推定的生物標記來篩選受者的方法。在某些具體態樣中，本文所提供者係在一受者中治療癌症的方法，其包含提供具有所挑選的顆粒尺寸分布的醫藥調配物。在某些具體態樣中，本文所提供者係鑑 認最理想的顆粒尺寸分布、適合的藥物攝生法、或劑量與間隔的方法。在某些具體態樣中，本文所提供者係製備2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(包含其等之結晶形式)的方法。一些此等方法係在以WO 2009/036099、WO 2009/036101、WO 2011/116398、WO 2011/116399、與WO 2014/169078公開的PCT申請案中描述，其等之內容係以其等之整體以引用方式納入本文中。
在某些具體態樣中，本文所提供者係使癌症細胞對免疫治療劑敏感化或再敏感化的方法，該方法包含將以下者投予至癌症細胞：至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。在某些具體態樣中，該方法使癌症細胞對至少一種免疫反應敏感化或再敏感化。在某些具體態樣中，該癌症細胞係在一受者中。在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，該方法包含藉由多種方法使癌症細胞對免疫治療劑敏感化或再敏感化。在某些具體態樣中，該方法包含改變能夠協助癌症細胞自免疫系統逃脫的一或多蛋白質之水平。在某些具體態樣中，該方法包含改變免疫查核點基因之表現。在某些具體態樣中，該方法包含 減低免疫查核點基因之表現。在某些具體態樣中，該方法包含改變(例如減低)由癌症細胞造成的免疫抑制。在某些具體態樣中，該方法包含改變腫瘤細胞之微環境。在某些具體態樣中，該方法包含減低計畫性細胞死亡蛋白質1(PD1)之一或多種配體之水平。在某些具體態樣中，該方法包含減低PD-L1或/及PD-L2之水平。在某些具體態樣中，該方法包含減低吲哚胺2,3-二氧酶(IDO-1)之水平。在某些具體態樣中，該方法包含減低含T細胞Ig-與黏蛋白-功能域分子-3(TIM-3)之水平。在某些具體態樣中，該方法包含減低前列腺素E2(PGE2)之水平。
在某些具體態樣中，本文所提供者係增加免疫細胞之數目、增加免疫細胞之存活、或活化在癌症細胞中或附近的免疫細胞的方法，該方法包含將以下者投予至癌症細胞：至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。在某些具體態樣中，該方法包含增加一或多種免疫細胞的存在及/或活性。在某些具體態樣中，該方法包含增加免疫細胞之水平。在某些具體態樣中，該方法包含增加免疫細胞之存活。在某些具體態樣中，該方法包含活化免疫細胞。例如，該免疫細胞可包含白血球。白血球之實例可包含淋巴球(包含T細胞、T輔助細胞、與自然殺手細胞)或/及抗原呈現細胞(包含樹突細胞)。在某些具體態樣中，該方法包含增加T細胞(例如，細胞毒性T細胞或CD8+細胞)浸潤至癌症細胞中。在某些具體態樣中，該方法包含增加T細胞(例如，細胞毒性的T細胞或CD8+細胞)於癌症細胞中或附近的存活。在某些具體態樣中，該方法包含增加抗原呈現細胞(例如，樹突細胞)於癌症細胞中或附近的補充。在某些具 體態樣中，該方法包含增加第II類主要組織相容性複合物(MHC)分子之水平。在某些具體態樣中，該方法包含增加介白素-10(IL-10)之水平。在某些具體態樣中，該癌症細胞係在一受者中。在某些具體態樣中，該方法包含投予包含以下者的治療組合：治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。在某些具體態樣中，該至少一種癌症幹性抑制劑係包含在一醫藥組成物中。在某些具體態樣中，該至少一種免疫治療劑係包含在一醫藥組成物中。
在某些具體態樣中，該癌症係選自食道癌、胃食道連接部癌、腎細胞癌、肺癌、胃腸癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦癌、胰臟癌、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、胃食道腺癌、軟骨肉瘤、結腸直腸腺癌、微衛星不穩定性高轉移性結腸直腸癌、微衛星穩定性轉移性結腸直腸癌、有錯配修復缺陷的結腸直腸癌、無錯配修復缺陷的結腸直腸癌、乳癌、腎細胞癌、卵巢癌、頭與頸癌、黑色素瘤、胃腺癌、肉瘤、泌尿道癌、婦科癌症、或腎上腺皮質癌。在某些具體態樣中，該癌症係黑色素瘤。在某些具體態樣中，該癌症係乳癌。在某些具體態樣中，該癌症係膀胱癌。在某些具體態樣中，該癌症係腎細胞癌。在某些具體態樣中，該癌症係結腸直腸癌。在某些具體態樣中，該癌症係結腸直腸腺癌。在某些具體態樣中，該癌症係微衛星不穩定性高轉移性結腸直腸癌。在某些具體態樣中，該癌症係微衛星穩定性轉移性結腸直腸癌。在某些具體態樣中，該癌症係 有錯配修復缺陷的結腸直腸癌。在某些具體態樣中，該癌症係無錯配修復缺陷的結腸直腸癌。在某些具體態樣中，該癌症係胰臟癌。在某些具體態樣中，該癌症係子宮內膜癌。
在某些具體態樣中，該癌症可為無法切除的。在某些具體態樣中，該癌症可為晚期的。在某些具體態樣中，該癌症可為不應性的。在某些具體態樣中，該癌症可為復發的。在某些具體態樣中，該癌症可為轉移性的。
在某些具體態樣中，本文所提供者係套組，其包含(1)至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物，與(2)至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽、與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物，連同用於投予及/或使用的操作指南。
實施例
以下提供實施例以進一步闡明本發明之不同特徵。該等實施例亦闡明用於實施本發明的有用方法論。此等實施例並不限制所請發明。
實施例1：以BBI-608、及/或抗PD1抗體治療CT26鼠類結腸癌異種移植CT26鼠類結腸癌異種移植模型
所有的BALB/c小鼠(Taconic，Hudson，NY，USA)皆被放置於經實驗動物管理評鑑及認證協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)核准的設施內的靜態式微隔離器籠(static microisolator cage)中。鼠類MSS-狀態結腸癌CT26細胞(ATCC CRL-2639)與鼠類乳癌細胞4T1(ATCC CRL-2539)係自美國菌種保存中心(ATCC，Manassas，VA，USA)購買且係生長在以10%經以熱失活的胎牛血清補充的RPMI-1640培養基(ATCC)中。在於指數生長期間收穫後，腫瘤係藉由將3 x 105個CT26腫瘤細胞皮下地植入至各個8-12週齡雌性BALB/c小鼠之右背側中來起始。當腫瘤體積到達約200mm3時，將小鼠隨機分成四組並以以下者治療：10mg/kg的大鼠免疫球蛋白(Ig)G(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)(iv.q4d)作為對照組、經由口部胃管灌食法的100mg/kg的BBI608(po.qd)、10mg/kg的抗PD-1抗體(BioXcell，West Lebanon，NH，USA，殖系RMP1-14，iv.q4d)、或經由口部胃管灌食法的100mg/kg的BBI608(po.qd)與10mg/kg的抗PD-1抗體(BioXcell，West Lebanon，NH，USA，殖系RMP1-14，iv.q4d)兩者共連續11日(n=5/組)。體重與臨床上的症候係根據實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)所核准的方案在整個治療之過程中監視。藥物效力係藉由測量以mm3計的腫瘤體積(通過相乘0.5×寬度2×長度來計算)來分析。對重複至少三次的實驗呈現代表性結果。
結果
如於圖1中顯示的，CT26腫瘤僅對抗PD-1治療展現初步的反應，且快速地變得有抗性且於治療7日後生長更快。BBI608單獨治療於CT26同基因鼠類CRC模型中顯示持續的抗腫瘤活性，於治療結束時產生76%的腫瘤生長抑制。相反地，BBI608與抗PD-1抗體之組合治療產生了協成性抗腫瘤功效，在所有經治療的個體中造成腫瘤消退(圖1)。此外，40%的經消退腫瘤於治療停止後30日維持無法被偵測到。於治療之過程期間未 在任何組中觀察到明顯的毒性(如由重量喪失、蓬亂的外觀、死亡率、與行為所定義的)。
實施例2：在以BBI-608、及/或抗PD1抗體治療後的腫瘤再攻擊
在使用BBI-608與抗PD-1抗體的治療起始三十日後，將10隻顯示了完全腫瘤排斥的小鼠以腫瘤細胞再攻擊。將五隻排斥了CT26腫瘤細胞異種移植物的經BBI608/抗PD1抗體治療的小鼠再以3X105 CT26或3X105 4T1細胞注射至左背側中。作為對照組，將3X105 CT26或3X105 4T1細胞注射至五隻未經治療的小鼠之左背側中。
如於圖2A與圖2B中顯示的，已排斥CT26腫瘤的小鼠係以相同的CT26腫瘤細胞攻擊或以不相關的鼠類乳癌4T1細胞攻擊。相較於以相同的細胞接種的未經治療的小鼠，經再攻擊的小鼠對CT26腫瘤有抗性但對4T1腫瘤無抗性。此結果指出由BBI608與抗PD-1抗體組合治療治癒的小鼠對在CT26腫瘤中專一性表現的腫瘤抗原有長期記憶。
實施例3：在以BBI-608、及/或抗PD1抗體治療後的腫瘤球體之形成
腫瘤組織之部分係藉由於37℃下使用含有200U/mL膠原蛋白酶(Sigma)與100U/mL DNA酶I(Sigma)的DMEM(Gibco)酵素性消化30分鐘來分離成單細胞懸浮物。接著通過40μm濾器過濾細胞並將其於室溫下於ACK溶胞緩衝劑(Thermo Fisher)中培養5min以移除紅血球。接著將1000個活的腫瘤細胞(如由台盼藍(Gibco)染色所評估的)懸浮在1mL球體培養基中並以三重複塗盤在低附著細胞培養12槽孔盤上。癌症球體培養基包含在DMEM/F12中的B-27(Gibco)、20ng/ml EGF(R&D)、10ng/ml基底FGF(R&D)、0.4% BSA Gemini、與0.3%瓊脂糖(Gibco)。於培養物中 10日後，計數腫瘤球體之數目。
大部分在CT26腫瘤對照組中的腫瘤細胞具有低水平的活性p-STAT3，僅有少部分的腫瘤細胞具有強p-STAT3染色。在抗PD-1抗體治療後，p-STAT3之強度增加。BBI608在BBI608單一治療組中和在BBI608與抗PD-1抗體組合組中皆減低了p-STAT3水平。
如於圖3A與圖3B中顯示的，自經抗PD-1抗體治療的腫瘤分離的腫瘤細胞相較於對照組產生了較多的腫瘤球體，而單單BBI608與BBI608/抗PD-1抗體組合治療組相較於對照組皆具有顯著較低數目的球體。
實施例4：在以BBI-608及/或抗PD1抗體治療後的基因表現與細胞表面標記之分析 透過免疫螢光的基因表現之分析
於治療結束時，自被安樂死的小鼠收穫腫瘤。將所切下的腫瘤之部分於4℃下於3.7%或10%中性經緩衝的甲醛中固定過夜，並接著包埋在石蠟中，切成4-5微米的切片，並固定至帶正電的玻片上。在烘烤並脫石蠟後，將具有腫瘤或對照組組織的玻片培養在10mM檸檬酸鈉溶液pH=6.0中以於98℃下恢復抗原。之後，將玻片使用對抗P-STAT3(Tyr705)(兔，Cell Signalling，1：100)、β-鏈蛋白(小鼠，Santa Cruz，1：400)、IL-6(小鼠、Novus Biol.，1：100)、PD-L1(兔，Cell Signalling，1：100)、PCNA(小鼠，Santa Cruz，1：5000)、CD8a(兔，Santa Cruz，1：30)、CD44(大鼠，BioLegend，1：50)、CD44(小鼠，Cell Signalling，1：100)、CD133(小鼠、Miltenyi，1：100)、IDO1(小鼠、Millipore 1：100)、或/及CD3(兔，Abcam，1：100)的一級抗 體於4℃過夜並接著使用與AlexaFluor螢光染料結合的二級抗體(Invitrogen，1：300或1：500)於室溫下一個小時來探測。在使用含有DAPI的ProLong固定培養基(Invitrogen)固定後，將玻片在具有20x物鏡的Zeiss Axio Imager M2正立螢光顯微鏡上檢查並使用Zen軟體分析。
透過西方印漬法的基因表現之分析
將於6槽孔盤中的3x105 CT26細胞於對照組DMSO或1μM BBI608之存在下以100ng/ml IFN γ處理24個小時。以冰冷PBS洗滌細胞兩次並將其在溶胞緩衝劑(50mM Hepes(pH 7.5)、1% Nonidet P-40、150mM NaCl、1mM EDTA、與1×蛋白酶與磷酸酶抑制劑混合物(EMD Millipore))中溶胞。可溶性蛋白質(20μg)係藉由SDS/PAGE分離並轉移至硝化纖維膜。於此研究中使用對抗P-STAT3(Y705)、PD-L1、與肌動蛋白(Sigma)的一級抗體。抗原-抗體複合物係藉由增強的化學發光(BioRad)顯像。
通過FACS分析的細胞表面標記表現之分析
將腫瘤分開成單一細胞懸浮液，如以上所描述的。在ACK溶胞後，計數細胞並將其以106/100μL的濃度懸浮在PBS中。接著以Zombie NIR染料(Invitrogen)標記死亡的細胞且在Fc封阻後，以自BioLegend購得的包含以下者的抗體培養細胞：CD3(殖系17A2)、CD4(殖系RM4-5)、與CD8 α(殖系53-6.7)。接著使用BD LSRFortessa分析經染色的細胞。進一步對Zombie NIR染料陰性細胞分析其T細胞表面標記染色。
基因表現之統計學分析
結果係以平均±標準差呈現。於測試組內的統計學顯著性係以單因子ANOVA使用GraphPad Prism V5.00與0.05的阿法測定。進行使用 塔基方法的事後分析以測試組間的顯著性且p數值<0.05被視為顯著。
結果
分析了在以BBI608處理後的基因表現之改變。FaDu球體培養物係以DMSO(對照組)或2mM的BBI608處理6個小時。分離全體RNA，將其逆轉錄並使用qPCR癌症幹細胞陣列分析所產生的cDNA。將數據針對持家基因GAPDH之表現作標準化。發現為癌症幹細胞增殖與自我更新之原由的許多關鍵分子標記與基因(包含例如NANOG、AXL、ATM、STAT3、與BMI-1)之經標準化表現係被以BBI608處理下調，如於以下表1中顯示的。
如於圖4與圖5中顯示的，發現對照組CT26腫瘤具有中等水平的NANOG、以及CD133+ CD44+細胞。抗PD-1抗體治療增加了NANOG、 CD44、與CD133表現，而BBI608減低了基礎與抗PD-1抗體誘發性NANOG、CD44、與CD133表現。
如於圖6中顯示的，以DMSO或BBI608(2mM)處理高幹性癌症細胞(FaDu癌症幹細胞)24個小時造成了自我更新基因β-鏈蛋白、NANOG、SMO、與SOX2之表現減低。
圖7顯示BBI608下調了經由HeLa細胞的IL-6蛋白質生產。
圖8顯示BBI608下調了於HeLA細胞中的IL-6與其他STAT3目標基因。
圖9A顯示BBI608於結腸直腸癌異種移植模型(SW480)中以時間依賴性的方式減低了IL-6水平。
圖9B顯示BBI608於卵巢癌異種移植模型(SKOV-3)中以時間依賴性的方式抑制了CD44蛋白質表現。
圖10A顯示在以所指出的濃度的BBI608處理3個小時後BBI608於SKOV3細胞中減低了IDO1蛋白質水平。
圖10B顯示BBI608在以所指出的濃度的BBI608處理8或24個小時的SKOV3細胞中減低了IDO1蛋白質水平。
圖11顯示在以1μM或2μM的BBI608處理6或24個小時後BBI608抑制了在SKOV3細胞中的內生性IDO1表現。特別地，RNA被分離，逆轉錄，且將cDNA用於qPCR分析以測定IDO1之mRNA水平。數據係針對GAPDH作標準化。
圖12A顯示BBI608在HeLa細胞中抑制了干擾素-加瑪(IFN γ)誘發性IDO1表現。特別地，自未經處理的或經IFN-加瑪(50ng/ml) 與有或無BBI608(2μM)處理6個小時的Hela細胞分離RNA並逆轉錄之。接著將所產生cDNA用於qPCR分析以測定IDO1之mRNA水平。數據係針對GAPDH作標準化。
圖12B顯示BBI608在Hela細胞中抑制干擾素-加瑪(IFN γ)誘發性IDO1表現的另一個實施例。特別地，自未經處理的或經IFN-加瑪(50ng/ml)與有或無BBI608(2μM)處理24個小時的Hela細胞分離RNA並逆轉錄之。接著將cDNA用於qPCR分析以測定IDO1之mRNA水平。數據係針對GAPDH作標準化。
圖13A顯示BBI608於結腸直腸癌異種移植模型(SW480)以時間依賴性的方式減低了IDO1表現水平。圖13B顯示BBI608亦於卵巢癌異種移植模型(SKOV-3)中以時間依賴性的方式減低了IDO1表現水平。
圖14顯示於CT26模型中於腫瘤細胞中的PD-L1表現藉由BBI608治療減低但藉由抗PD-1抗體治療增加。
圖15A顯示IFN γ在腫瘤細胞中增加了PD-L1表現且BBI608治療減低了IFN γ誘發性PD-L1表現。
圖15B顯示投予BBI608在鼠類異種移植模型中造成了B16F10黑色素瘤細胞之PD-L1表現染色之下調，展現了BBI608活體內抑制免疫逃避機制的能力。
實施例5：在以BBI-608、及/或抗PD1抗體治療後腫瘤抗原專一性T細胞免疫反應之誘發 ApcMin/+ C57BL/6小鼠 所有的動物皆被放置於經實驗動物管理評鑑及認證協會核 准的設施內的靜態式微隔離器籠中。測試確認了小鼠係無病原體的且培養或PCR並未證明有鼠類螺旋桿菌物種。在C57BL/6J背景上的ApcMin/+小鼠起初是得自Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME)並內部繁殖成野生型(wt)C57BL/6J小鼠以產生ApcMin/+。17週齡的ApcMin/+小鼠或相配的野生型對照組係以單單媒劑、或200mg/kg的BBI608每日經由口部胃管灌食法(p.o.，q.d.)治療連續4日(n=4/組)。於整個治療之過程中監視體重與臨床上的症候。於治療第4日，於最後給藥後4個小時犧牲動物並收穫於ApcMin/+小腸中的腫瘤或來自野生型對照組的正常小腸之小塊。 腫瘤抗原專一性T細胞免疫反應之測量
脾臟組織係於腫瘤收穫時自以上APCMin/+小鼠收集。CD8+ T細胞係使用CD8+ T細胞分離套組根據製造者之方案分離(STEMCELL Technology)。兩個大型腫瘤係自對照組APCMin/+小鼠收集，於含有10% FBS的RPMI細胞培養基中切碎至尺寸~1mm3，並以30Gy X射線照射。接著將經分離的脾臟T細胞於試管內以抗CD28抗體在含有腫瘤專一性抗原的經照射Apc腫瘤小塊之存在或不存在下培養24個小時。於T細胞培養之最後6個小時期間將高爾基分泌抑制劑莫能菌素(monensin)加至各個樣本。在24個小時培養後，收集T細胞並以經Alexa-488標記的大鼠抗小鼠CD8a抗體(1：100，Biolegend)染色，接著使用Cytofix/Cytoperm(BD)根據製造者之方案將其固定並使其可滲透化。接著以經Alexa-647標記的大鼠抗小鼠IFN-γ抗體(1：100,BD)染色細胞內IFN-γ且生產IFN-γ的CD8+ T細胞係於以上描述的Zeiss螢光顯微鏡下分析。
圖16顯示使用BBI608治療造成強力的免疫反應且在鄰接異 種移植B16F10腫瘤的淋巴結中明顯有多個B細胞增殖中心，展現了BBI608活體內誘發T細胞反應的效力。組織係以PCNA染色。
圖17顯示於結腸癌之ApcMin/+小鼠模型中，難以在對照組中找到CD8+ T細胞，但BBI608顯著地增加了腫瘤浸潤性CD8+ T細胞之數目。CD8+ T細胞增殖係透過偵測增殖標記PCNA之表現之增加來展現。CD8+水平係藉由免疫螢光來分析。
圖18顯示腫瘤浸潤性T細胞(TIL)傾向隨著BBI608與抗PD-1抗體單獨治療而增加，雖然此傾向並非統計學上顯著的。然而，BBI608與抗PD-1抗體治療之組合相較於對照組腫瘤於腫瘤浸潤性T細胞之數目方面造成了超過三倍的增加(圖18與圖19A)。對細胞毒性T淋巴球(CTL)次群組的治療功效係藉由對自CT26腫瘤分離的細胞進行FACS分析來評估。為了具有足夠用於分析組合組的細胞，腫瘤係於治療兩日後收穫。與免疫螢光染色結果一致，腫瘤浸潤性T細胞(CD3+)之數目於BBI608與抗PD-1抗體組合治療組中相較於對照組增加超過兩倍(圖19B)。BBI608與抗PD-1抗體治療組合相較於對照組於腫瘤浸潤性細胞毒性T細胞(CD3+與CD8+)方面亦造成超過兩倍增加。
圖20顯示在腫瘤抗原之存在下，相較於對照組樣本，較高百分比的來自經BBI608治療樣本的CD8+ T細胞(細胞毒性T細胞)產生INF-γ，此暗示BBI608亦增加了腫瘤專一性細胞毒性T細胞之數目。
於此說明書中闡明與討論的具體態樣僅意欲用於教示所屬技術領域中具有通常知識者發明人在提申時已知的製作與使用本發明的最佳方式。此說明書之內容均不應被視為會限制本發明之範圍。所有所呈現 的實施例皆係代表性的而非限制性的。以上描述的本發明之具體態樣可被修飾或改變，而不會偏離本發明，如所屬技術領域中具有通常知識者根據以上教示內容會查知的。因此應瞭解在申請專利範圍與其等之同等物之範圍內，本發明可以與具體描述者不同的方式實施。
圖1顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在對照組、例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608、例示性免疫治療劑，例如抗PD-1抗體、或癌症幹性抑制劑及免疫治療劑之例示性組合，例如BBI-608與抗PD1抗體之CT26結腸腫瘤之同基因小鼠模型中的例示性抗腫瘤活性。
圖2A與圖2B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的癌症幹性抑制劑及查核點抑制劑，例如BBI608與抗PD-1抗體之例示性組合造成在經治癒的動物(CT26模型，圖21A；4T1模型，圖21B)中的長期抗腫瘤記憶。
圖3A顯示一長條圖，其比較了根據本文之揭示內容之某些具體態樣的由經以對照組、例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608、例示性免疫治療劑，例如抗PD-1抗體、或癌症幹性抑制劑與免疫治療劑之例示性組合，例如BBI-608與抗PD1抗體處理的CT26異種移植結腸癌細胞所形成的球體之數目。圖3B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的以對照組、例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608、例示性免疫治療劑，例如抗PD-1抗體、或癌症幹性抑制劑與免疫治療劑之例示性組合，例如BBI-608與抗PD1 抗體處理的CT26異種移植結腸癌細胞之例示性球體形成研究。
圖4顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以對照組、例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608、例示性免疫治療劑、例如抗PD-1抗體、或癌症幹性抑制劑與免疫治療劑之例示性組合，例如BBI608與抗PD-1抗體處理的CT26異種移植結腸癌細胞中的癌症幹性標記蛋白質，NANOG之例示性表現。
圖5顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以對照組、例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608、例示性免疫治療劑、例如抗PD-1抗體、或癌症幹性抑制劑與免疫治療劑之例示性組合，例如BBI608與抗PD-1抗體處理的CT26異種移植結腸癌細胞中的例示性癌症幹性標記蛋白質，例如CD133與CD44之表現。
圖6顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608(於圖6中以「*」指出)處理的癌症細胞中的例示性癌症幹性標記，例如 -鏈蛋白、NANOG、SMO、與SOX2之表現的例示性減低。
圖7顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以不同濃度的例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608(於圖7中以「*」指出)處理的HeLa細胞中的IL-6蛋白質生產之例示性下調。
圖8顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608(於圖8中以「*」指出)處理的HeLa細胞中的IL-6、周期蛋白D1、MMP-9、與BLC2基因表現之例示性下調。
圖9A顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示 性癌症幹性抑制劑，例如BBI608處理SW480異種移植結腸直腸癌細胞後0、1、2、4、8、或24個小時的IL-6蛋白質生產之例示性下調。
圖9B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608處理SKOV3異種移植卵巢癌症細胞後0、1、2、4、8、16、或24個小時的CD44蛋白質表現之例示性抑制。
圖10A與圖10B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608(於圖10A與圖10B中以「*」指出)處理的SKOV3異種移植卵巢癌症細胞中的IDO1蛋白質水平之例示性減低。
圖11顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608(於圖11中以「*」指出)處理的SKOV3異種移植卵巢癌症細胞中的干擾素-加瑪(IFN γ)誘發性IDO1表現的例示性減低。
圖12A與圖12B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608(於圖12A與圖12B中以「*」指出)處理的HeLa細胞中的干擾素-加瑪(IFN γ)誘發性IDO1表現的例示性減低。
圖13A與圖13B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608處理SW480異種移植結腸直腸癌細胞(圖13A)與SKOV3異種移植卵巢癌症細胞(圖13B)後0、1、2、4、8、與24個小時的IDO1表現的例示性減低。
圖14顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以對照 組、例示性查核點抑制劑，例如抗PD-1抗體、例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608、或查核點抑制劑與癌症幹性抑制劑的例示性組合，例如抗PD-1抗體與BBI-608處理的癌症細胞中的查核點分子PD-L1之例示性表現。
圖15A顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608處理的癌症細胞中的IFN γ誘發性PD-L1表現之例示性下調。
圖15B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的在以例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608處理後的PD-L1活體內表現之例示性下調。
圖16顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608活體內會增加B細胞活化。
圖17顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608在結腸癌之ApcMin/+小鼠模型中會增加CD8+ T細胞之增殖。
圖18顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的以癌症幹性抑制劑與查核點抑制劑之例示性組合，例如BBI608與抗PD-1抗體治療癌症會增加於腫瘤樣本中存在的腫瘤浸潤性T淋巴球之數目，如由CD3抗體免疫螢光染色指出的。
圖19A顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的以癌症幹性抑制劑與查核點抑制劑之例示性組合，例如BBI608與抗PD-1抗體治療癌症會增加於腫瘤樣本中存在的腫瘤浸潤性T淋巴球(TIL)之數目，相較於以單單BBI608或單單抗PD-1抗體治療。
圖19B顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的以癌症幹性抑制劑與查核點抑制劑之例示性組合，例如BBI608與抗PD-1抗體治療小鼠癌症模型會增加在腫瘤樣本中存在的細胞之總數目之中的CD3+腫瘤浸潤性T淋巴球(TIL)之百分比，相較於以單單BBI608或單單抗PD-1抗體治療。
圖19C顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的以癌症幹性抑制劑與查核點抑制劑之例示性組合，例如BBI608與抗PD-1抗體治療小鼠癌症模型會增加在細胞在腫瘤樣本中存在的細胞之總數目中的CD8+腫瘤浸潤性T淋巴球(TIL)之百分比，相較於以單單BBI608或單單抗PD-1抗體治療。
圖20顯示根據本文之揭示內容之某些具體態樣的例示性癌症幹性抑制劑，例如BBI608會增加在自結腸癌之ApcMin/+小鼠模型分離的腫瘤中的IFN-生產性腫瘤專一性細胞毒性T細胞的數目。

Claims (52)

  1. 一種在需要治療癌症的受者中治療癌症的方法，其包含投予：(a)治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與(b)治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
  2. 一種在受者中治療對免疫治療劑為不應性或有抗性的癌症的方法，其包含投予：(a)治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與(b)治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
  3. 一種在受者中預防癌症再發的方法，其包含投予：(a)治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與(b)治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
  4. 一種在受者中抑制癌症之再生長或復發的方法，其包含投予：(a)治療有效量的至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物；與(b)治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
  5. 根據申請專利範圍第1-4項中任一項的方法，其中該癌症幹性抑制劑包含STAT3途徑抑制劑。
  6. 根據申請專利範圍第1-5項中任一項的方法，其中該癌症幹性抑制劑包含2-(1-羥基乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氯基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氟基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮與2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。
  7. 根據申請專利範圍第1-6項中任一項的方法，其中該癌症幹性抑制劑包含具有式A的化合物：
  8. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項的方法，其中該免疫治療劑包含免疫查核點調節劑。
  9. 根據申請專利範圍第1-8項中任一項的方法，其中該免疫治療劑包含瞄準PD1或PDL1的治療劑或其他免疫查核點調節劑。
  10. 根據申請專利範圍第1-9項中任一項的方法，其中該受者具有高於基準水平的免疫查核點基因表現水平。
  11. 根據申請專利範圍第10項的方法，其中該免疫查核點基因係選自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IDO1、STAT3與IL-6。
  12. 根據申請專利範圍第1-11項中任一項的方法，其中該受者具有高於基準的癌症幹性基因表現水平。
  13. 根據申請專利範圍第12項的方法，其中該癌症幹性基因係選自β-鏈蛋白、NANOG、SMO、SOX2、STAT3、AXL、ATM、C-MYC、KLF4、SURVIVIN或BMI-1。
  14. 根據申請專利範圍第1-13項中任一項的方法，其中該癌症係選自食道癌、胃食道連接部癌、肺癌、胃腸癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦癌、胰臟癌、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、胃食道腺癌、軟骨肉瘤、結腸直腸腺癌、乳癌、膀胱癌、腎細胞癌、卵巢癌、頭與頸癌、黑色素瘤、胃腺癌、肉瘤、泌尿道癌、婦科癌症或腎上腺皮質癌。
  15. 根據申請專利範圍第1-14項中任一項的方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、乳癌、膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌或子宮內膜癌。
  16. 根據申請專利範圍第1-15項中任一項的方法，其中該癌症係晚期的、不應性的、復發的或轉移性的。
  17. 一種使癌症細胞對免疫治療劑敏感化或再敏感化的方法，其包含將至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物投予至該癌症細胞。
  18. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中該癌症細胞之敏感化或再敏感化包含改變選自能夠協助癌症細胞自免疫系統逃脫的蛋白質的至少一種蛋白質之水平。
  19. 根據申請專利範圍第18項的方法，其中該蛋白質包含PD-L1、PD-L2、IDO-1、CTLA-4與IL-6。
  20. 一種在癌症細胞中或附近增加免疫細胞之數目、增加免疫細胞之存 活或活化免疫細胞的方法，其包含投予至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物。
  21. 根據申請專利範圍第17-20項中任一項的方法，其中該癌症細胞係在一受者中。
  22. 根據申請專利範圍第17-21項中任一項的方法，其中該癌症幹性抑制劑包含STAT3途徑抑制劑。
  23. 根據申請專利範圍第17-22項中任一項的方法，其中該癌症幹性抑制劑包含2-(1-羥基乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氯基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氟基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮與2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。
  24. 根據申請專利範圍第17-23項中任一項的方法，其中該癌症幹性抑制劑包含具有式A的化合物：
  25. 根據申請專利範圍第17-24項中任一項的方法，其包含投予治療有效量的至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物。
  26. 根據申請專利範圍第17-25項中任一項的方法，其中該免疫治療劑包含免疫查核點調節劑。
  27. 根據申請專利範圍第17-26項中任一項的方法，其中該免疫治療劑包含瞄準PD1或PDL1的治療劑或其他免疫查核點調節劑。
  28. 根據申請專利範圍第17-27項中任一項的方法，其中該癌症係選自食道癌、胃食道連接部癌、肺癌、胃腸癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦癌、胰臟癌、子宮內膜癌、前列腺癌、肝癌、胃食道腺癌、軟骨肉瘤、結腸直腸腺癌、乳癌、膀胱癌、腎細胞癌、卵巢癌、頭與頸癌、黑色素瘤、胃腺癌、肉瘤、泌尿道癌症、婦科癌症或腎上腺皮質癌。
  29. 根據申請專利範圍第17-28項中任一項的方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、乳癌、膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌或子宮內膜癌。
  30. 根據申請專利範圍第17-29項中任一項的方法，其中該癌症係晚期的、不應性的、復發的或轉移性的。
  31. 根據申請專利範圍第17-30項中任一項的方法，其中該癌症係微衛星不穩定性高轉移性結腸直腸癌。
  32. 根據申請專利範圍第17-30項中任一項的方法，其中該癌症係微衛星穩定性轉移性結腸直腸癌。
  33. 根據申請專利範圍第17-32項中任一項的方法，其中該癌症具有錯配修復缺陷。
  34. 根據申請專利範圍第17-32項中任一項的方法，其中該癌症不具有錯配修復缺陷。
  35. 一種在受者中治療癌症的方法，其包含將以下者投予至需要其的受者：治療有效量的至少一種選自具有式A的化合物、 其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的式A化合物；與治療有效量的選自納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)與伊匹單抗(ipilimumab)的至少一種免疫查核點調節劑。
  36. 一種在受者中治療對免疫治療劑為不應性或有抗性的癌症的方法，其包含將以下者投予至需要其的受者：治療有效量的至少一種選自具有式A的化合物、 其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的式A化合物；與治療有效量的選自納武單抗、派姆單抗與伊匹單抗的至少一種免疫查核點調節劑。
  37. 一種在受者中使癌症對免疫反應敏感化的方法，其包含將以下者投予至需要其的受者：治療有效量的至少一種選自具有式A的化合物、 其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的式A化合物。
  38. 一種在受者中使癌症對免疫反應再敏感化的方法，其包含將以下者投予至需要其的受者：治療有效量的至少一種選自具有式A的化合物、 前藥、衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的式A化合物。
  39. 根據申請專利範圍第37項或第38項的方法，其中該使癌症敏感化或再敏感化包含增加免疫細胞之水平。
  40. 根據申請專利範圍第37-39項中任一項的方法，其中該使癌症敏感化或再敏感化包含增加免疫細胞之存活。
  41. 根據申請專利範圍第37-40項中任一項的方法，其中該使癌症敏感化或再敏感化包含活化免疫細胞。
  42. 根據申請專利範圍第37-41項中任一項的方法，其中該免疫細胞包含 T細胞。
  43. 根據申請專利範圍第42項的方法，其中該T細胞包含CD8+細胞。
  44. 根據申請專利範圍第37-41項中任一項的方法，其中該免疫細胞包含T輔助細胞。
  45. 根據申請專利範圍第37-41項中任一項的方法，其中該免疫細胞包含抗原呈現細胞。
  46. 根據申請專利範圍第45項的方法，其中該免疫細胞包含樹突細胞。
  47. 根據申請專利範圍第37-46項中任一項的方法，其中該使癌症敏感化或再敏感化包含減低免疫查核點基因之表現。
  48. 根據申請專利範圍第37-47項中任一項的方法，其包含減低IDO1之表現。
  49. 根據申請專利範圍第37-48項中任一項的方法，其包含減低PD-L1之表現。
  50. 根據申請專利範圍第37-49項中任一項的方法，其包含減低PD-L2之表現。
  51. 根據申請專利範圍第37-50項中任一項的方法，其包含減低IL-6之表現。
  52. 一種套組，其包含(1)至少一種選自癌症幹性抑制劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第一化合物、(2)至少一種選自免疫治療劑、其前藥、其衍生物、前述者之任一者之醫藥上可接受的鹽與前述者之任一者之溶劑合物的第二化合物與(3)用於投予及/或使用該至少一種第一化合物與該至少一種第二化合物 的操作指南。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3050566B1 (en) 2007-09-10 2018-11-28 Boston Biomedical, Inc. A novel group of stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell pathway inhibitors
CN106211758B (zh) 2013-04-09 2021-03-23 北京强新生物科技有限公司 2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
CN109069469A (zh) * 2016-01-20 2018-12-21 北京强新生物科技有限公司 治疗癌症的方法
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
WO2018102427A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
WO2018115150A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Eth Zurich Identification of drugs targeting non-genetic drug tolerance programs in cancer
EP3558360A1 (en) * 2016-12-22 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
WO2018160887A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Boston Biomedical, Inc. Pdl1-specific and beta-catenin-specific asymmetric interfering rna compositions, uses or preparation thereof
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
US12150978B2 (en) 2017-06-15 2024-11-26 Cancer Advances Inc. Compositions and methods for preventing tumors and cancer
JP7469225B2 (ja) * 2017-06-15 2024-04-16 キャンサー アドヴァンシーズ インク． 腫瘍及び癌に対する体液性及び細胞性免疫を誘発するための組成物及び方法
WO2020083982A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-30 Université Catholique de Louvain Guanabenz as an adjuvant for immunotherapy
CN109675040B (zh) * 2018-12-31 2021-07-30 清华大学 治疗乳腺癌的组合物及其应用
EP3714883A1 (en) * 2019-03-25 2020-09-30 AC BioScience SA Indole containing small chemical compounds and use thereof for the non-cytotoxic and immunological treatment of cancer
EP3946300A4 (en) * 2019-04-02 2023-01-18 Board of Regents, The University of Texas System COMBINATIONS OF TRANSCRIPTION INHIBITORS AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS TO TREAT DISEASE
US20220304972A1 (en) * 2019-08-23 2022-09-29 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Combination therapy and biomarker indicating efficacy thereof
CA3174880A1 (en) * 2020-03-12 2021-09-16 Personal Genome Diagnostics Inc. Microsatellite instability signatures
CN112530581B (zh) * 2020-12-03 2023-11-21 安徽医科大学第一附属医院 一种前列腺癌患者的免疫分子分类系统及其应用

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846534A (en) 1988-02-12 1998-12-08 British Technology Group Limited Antibodies to the antigen campath-1
ATE139900T1 (de) 1992-11-13 1996-07-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
GB9603507D0 (en) 1996-02-20 1996-04-17 Isis Innovation Antibody variants
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US20020173629A1 (en) 1997-05-05 2002-11-21 Aya Jakobovits Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
JP2003525862A (ja) * 1999-01-27 2003-09-02 ザ ユニヴァーシティー オブ サウス フロリダ ヒト癌の治療のためのｓｔａｔ３シグナル伝達の阻害
EP1897540A3 (en) * 1999-01-27 2008-07-23 University Of South Florida Inhibition of STAT3 signal transduction for human cancer therapy
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
ATE354655T1 (de) 1999-08-24 2007-03-15 Medarex Inc Humane antikörper gegen ctla-4 und deren verwendungen
AU2001293995B2 (en) 2000-10-09 2005-10-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Therapeutic antibodies
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
SI2289942T1 (sl) 2002-04-10 2013-11-29 Genentech, Inc. Variante protitelesa proti HER2
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
EP2283868B1 (en) 2002-07-15 2016-03-30 Board of Regents, The University of Texas System Peptides binding to phosphatidylethanolamine and their use in treating viral infections and cancer
NZ568769A (en) 2002-10-17 2010-04-30 Genmab As Human monoclonal antibodies against CD20
BRPI0411803A (pt) 2003-06-27 2006-05-23 Abgenix Inc anticorpos dirigidos aos mutantes de deleção de receptor de fator de crescimento epidérmico e seus usos
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
US7758859B2 (en) 2003-08-01 2010-07-20 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US7288638B2 (en) 2003-10-10 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fully human antibodies against human 4-1BB
DK1694706T3 (da) 2003-11-01 2012-07-16 Merck Patent Gmbh Modificeret anti-CD52-antistof
EP2287195B1 (en) 2004-07-01 2019-05-15 Novo Nordisk A/S Pan-kir2dl nk-receptor antibodies and their use in diagnostik and therapy
KR20180091967A (ko) 2004-07-22 2018-08-16 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
WO2006065894A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 University Of South Florida Methods for inhibiting stat3 signaling in immune cells
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
US20070009532A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
CA2691357C (en) 2007-06-18 2014-09-23 N.V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
JP2010537639A (ja) 2007-08-27 2010-12-09 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 非対称性干渉ｒｎａの組成物およびその使用
EP3050566B1 (en) * 2007-09-10 2018-11-28 Boston Biomedical, Inc. A novel group of stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell pathway inhibitors
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
EP4331604B9 (en) 2008-12-09 2025-07-23 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
NZ621170A (en) 2009-05-13 2015-08-28 Genzyme Corp Anti-human cd52 immunoglobulins
CA2778714C (en) 2009-11-24 2018-02-27 Medimmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
WO2011084694A1 (en) * 2009-12-17 2011-07-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Stabilized stat3 decoy oligonucleotides and uses therefor
SG10201604336VA (en) 2010-03-04 2016-07-28 Macrogenics Inc Antibodies Reactive With B7-H3, Immunologically Active Fragments Thereof And Uses Thereof
PH12012501751A1 (en) 2010-03-04 2012-11-12 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
ES2987670T3 (es) 2010-03-19 2024-11-15 1Globe Biomedical Co Ltd Métodos novedosos para actuar sobre células madre cancerosas
CA2993363A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran compounds and compositions for targeting cancer stem cells
RU2571661C2 (ru) 2010-03-19 2015-12-20 Бостон Байомедикал, Инк. Новые соединения и композиции для нацеливания на злокачественные стволовые клетки
US9150530B2 (en) 2011-03-04 2015-10-06 Zhoushan Haizhongzhou Xinsheng Pharmaceuticals Co., Ltd. Esters of 4, 9-dihydroxy-naphtho [2, 3-b] furans for disease therapies
MX341076B (es) 2011-03-31 2016-08-04 Merck Sharp & Dohme Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor humano pd-1 de meurte programada y tratamientos relacionados.
US8977803B2 (en) 2011-11-21 2015-03-10 Western Digital Technologies, Inc. Disk drive data caching using a multi-tiered memory
SG10201700698WA (en) 2012-05-15 2017-02-27 Bristol Myers Squibb Co Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN106211758B (zh) 2013-04-09 2021-03-23 北京强新生物科技有限公司 2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途
JP6549115B2 (ja) * 2014-06-09 2019-07-24 京都薬品工業株式会社 新規抗癌剤
WO2016030455A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer

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