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TW201716432A - 新穎肽與肽衍生物及其用途 - Google Patents

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TW201716432A
TW201716432A TW105121376A TW105121376A TW201716432A TW 201716432 A TW201716432 A TW 201716432A TW 105121376 A TW105121376 A TW 105121376A TW 105121376 A TW105121376 A TW 105121376A TW 201716432 A TW201716432 A TW 201716432A
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nle
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湯瑪斯 克魯斯
烏瑞奇 森司法斯
翠尼 瑞布格 克勞森
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諾佛 儂迪克股份有限公司
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Abstract

本發明係關於通式I之膽囊收縮素(CCK)衍生物：P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2，其中P為化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為12至18範圍內之整數；L不存在，或L包含至少一個選自以下之連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*；化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至11範圍內之整數且n為1至5範圍內之整數；化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*；化學式5：*-NH-CH2-CO-*；及/或化學式6：*-NH-CH[(CH2)4-NH2]-CO-*；X1不存在，為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基(sulfomethyl))或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp。本發明亦關於對應CCK肽，以及製備該等肽及該等衍生物之方法。本發明亦關於該等衍生物之醫藥組成物及用途，尤其用於治療肥胖症及相關健康問題，其中化合物可單獨或與其他體重減輕劑組合且視情況加上飲食及運動使用。該等衍生物具有對CCK-1受體(CCK-1R)之較高效能，與CCK-2R相比，對該CCK-1R之較高選擇性，對活體內食物攝入之影響，極長半衰期，且在化學上極穩定。

Description

新穎肽與肽衍生物及其用途
本發明係關於新穎肽衍生物、對應新穎肽及其用途，尤其用於治療肥胖症及相關健康照護問題。本發明亦關於與此等新穎化合物有關之醫藥組成物及用途。
本發明之肽及肽衍生物為膽囊收縮素(CCK)化合物。
肥胖症為顯著健康照護問題且其伴隨共同病症，諸如2型糖尿病、心血管疾病及癌症。儘管體重減輕之健康益處經普遍認可，但藉由飲食及運動來減輕體重在大部分患者中失敗。目前，以最高功效消除肥胖症之治療為肥胖治療手術，但此治療昂貴且有風險。藥理學干預一般較不有效且可能與副作用相關。
本發明提供具有用於治療肥胖症及相關健康照護問題之潛能的新穎膽囊收縮素(CCK)肽衍生物。
CCK為腸道肽，已知其抑制食物攝入。回應於脂肪及蛋白質之消化產物之管腔內存在，CCK在十二指腸及迴腸中自I細胞快速釋放。
CCK之數種生物活性形式中之一者為「CCK-8s」，其為八肽(因此數字8)，且其中「s」指硫酸鹽化之酪胺酸殘基。CCK-8s之序列為Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-醯胺(SEQ ID NO：1)。
存在兩種已知CCK受體：CCK-1受體(CCK-1R)及CCK-2受體(CCK-2R)。CCK-1R為涉及食物攝入及飽腹感之主要受體，而CCK-2R介導其他效果，包括中樞神經系統(CNS)效果，諸如焦慮及恐慌發作。
WO 2002/070546 A2及WO 2010/009872 A1揭示幾種CCK-8類似物之製備及其在各種動物模型中之效果。
美國專利第3,892,726號揭示許多CCK-8類似物之製備。
Int.J.Peptide Protein Res.1992，第39卷，第48-57頁揭示四種CCK-8類似物之製備，以及與天然CCK-8s及其他CCK-8類似物相比，此等化合物之生物活性。
Bioconjugate Chem.2010，第21卷，第663-670頁揭示N端與巨環螯合劑DOTA結合之幾種CCK-8類似物之製備。
US 2004/0185510 A1揭示許多未硫酸化之CCK-7、CCK-8、CCK-9及CCK-10類似物，其在用放射性同位素標記之後可用於偵測具有CCK-2(CCK-B)受體之組織。
美國專利第4,490,364號揭示許多CCK-8類似物之製備及測試。
美國專利第5,631,230號揭示十二種CCK-8類似物之製備及在三種動物物種中其對腦及胰臟中CCK-8之結合之抑制。
美國專利第3,705,140號揭示十七種CCK-8類似物之製備且報導與膽囊收縮素-催胰酶素相比，在一些動物物種及組織上此等中之七者之研究結果。
WO 2013/098408 A1係關於包含升糖素受體促效劑肽部分及 CCK衍生肽部分之肽結合物及其醫藥用途。揭示十五種特定結合物，以及其對升糖素、CCK-1及CCK-2受體之試管內活性。亦報導小鼠PK及PD研究之一些結果。
WO 2012/136792 A2係關於各種促胰島素、腸促胰島素或腸道肽分子與包括一種特定CCK-8修飾AlbudAb結合物之某些免疫球蛋白單一可變結構域的融合物。
J.Med.Chem.1997，第40卷，第4302-4307頁報導八種CCK-1(CCK-A)受體促效劑之研究。
WO 2011/131646 A1關於長效胃泌素衍生物。
本發明係關於通式I之肽衍生物：P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2，其中P為化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為12至18範圍內之整數；L不存在，或L包含至少一個選自以下之連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*；化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至11範圍內之整數且n為1至5範圍內之整數；化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*；化學式5：*-NH-CH2-CO-*；及/或化學式6：*-NH-CH[(CH2)4-NH2]-CO-*；X1不存在，為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
本發明亦關於式化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34、化學式35、化學式36、化學式37、化學式38、化學式39、化學式40、化學式41、化學式42、化學式43、化學式44、化學式45、化學式46、化學式47、化學式48、化學式49、化學式50、化學式51、化學式52、化學式53、化學式54、化學式55、化學式56、化學式57、化學式58、化學式59、化學式60、化學式61、化學式62、化學式63、化學式64、化學式65、化學式66、化學式67、化學式68、化學式69、化學式70、化學式71及化學式72之特定CCK-衍生物；以及其醫藥學上可接受之鹽、醯胺酯。
本發明進一步關於通式I'之CCK肽：X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2，其中X1不存在，為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I'之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；以及其醫藥學上可接受之鹽、醯胺及酯。此肽為通式I之衍生物之中間物。
本發明之特定CCK肽具有本文中表示為Seq 21、Seq 22、Seq 23、Seq 24、Seq 25、Seq 27、Seq 28、Seq 29、Seq 30、Seq 31、Seq 32、Seq 33、Seq 34、Seq 35、Seq 36、Seq 37、Seq 38、Seq 39、Seq 40、Seq 41、Seq 42、Seq 43、Seq 44、Seq 45、Seq 46、Seq 47、Seq 48、Seq 49、Seq 50、Seq 51、 Seq 52、Seq 53、Seq 54、Seq 55、Seq 56、Seq 57及Seq 58之胺基酸序列；且包括其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
本發明進一步關於製備本發明之肽及衍生物之方法。
本發明亦關於包含本發明之衍生物或肽，以及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組成物；以及具有其內含物之注射裝置。
最後，本發明係關於本發明之衍生物或肽，其用作藥物，尤其用於治療或預防超重，用於減小食慾及/或減少食物攝入；及亦關於使用此等化合物之對應方法。
在一些具體實例中，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高效能。
在一些具體實例中，與CCK-2R相比，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高選擇性。
在一些具體實例中，本發明之衍生物在相關動物模型中有力地減少食物攝入及減輕體重。
在一些具體實例中，藉由與另一體重減輕劑組合來獲得食物攝入及體重之進一步減少。
在一些具體實例中，本發明之衍生物具有有利藥物動力學(PK)特徵，該特徵具有較高終半衰期及因此活體內長作用持續時間。
在一些具體實例中，本發明之衍生物在相關溫度範圍內持續數週或甚至更久具有極好化學穩定性以及在相關醫藥組成物中之溶解性。
此等特徵在研發高效及有利活性醫藥成分中一般極重要，且CCK-1R選擇性特別重要以便避免中樞介導之副作用，諸如焦慮。
在下文中，希臘字母可由其符號或對應書面名稱表示，例如：α=alpha；β=beta；ε=epsilon；γ=gamma；ω=omega等。此外，希臘字母μ可由「u」表示，例如在μl=ul或μM=uM中。
化學式中之星號(*)表示i)連接點、ii)自由基及/或iii)未共用電子。
除非另外指示，否則術語「約」意謂+/- 10%。
本發明係關於通式I之肽衍生物(第一態樣)，通式I'之肽(第二態樣)，製備此等之方法(第三態樣)，包含本發明之衍生物或肽以及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組成物(第四態樣)，含有本發明之醫藥組成物之注射裝置(第五態樣)，及本發明之衍生物或肽之醫藥用途，尤其用於治療或預防超重，用於減小食慾，及/或減少食物攝入(第六態樣)。
此等態樣在以下逐個論述。
化合物
在第一態樣中，本發明係關於通式I之肽衍生物：P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2，其中P為化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為12至18範圍內之整數；L不存在，或L包含至少一個選自以下之連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*；化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至11範圍內之整數且n為1至5範圍內之整數；化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*；化學式 5：*-NH-CH2-CO-*；及/或化學式6：*-NH-CH[(CH2)4-NH2]-CO-*；X1不存在，為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
在第二態樣中，本發明係關於通式I'之肽：X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2，其中X1不存在，為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I'之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
此肽為通式I之衍生物之中間物。本發明之衍生物可藉由包含以下之逐步合成方法製備：(i)製備本發明之中間物肽，接著(ii)將P-L側鏈附接至其N端。此方法之步驟(i)可使用如實驗部分中所描述之標準固相合成使用經保護胺基酸實現；在自樹脂裂解之後，肽可如本文中實驗部分中所描述使用製備型HPLC經受純化得到中間物肽。P-L側鏈可單獨地以其C端羧酸形式製備且隨後用偶合劑活化得到醯化劑，例如N-羥基丁二醯亞胺酯(NHS酯)。此醯化劑可用於藉由形成醯胺鍵將側鏈附接至CCK肽之N端。可使用WO 2009/083549 A1中描述之方法實現側鏈與中間物肽之附接以及側鏈自身之製備。
在一些具體實例中，本發明之肽衍生物選自式化學式21至化學式72之特定CCK衍生物，以及其醫藥學上可接受之鹽、醯胺及酯。
在一些具體實例中，本發明之肽選自具有在本文中表示為Seq 21至Seq 58之胺基酸序列之特定本發明CCK肽。
胺基酸、肽及肽衍生物
肽為藉由醯胺鍵連接之胺基酸單體之短鏈。
胺基酸殘基為如併入肽或蛋白質中或當併入肽或蛋白質中時之胺基酸之基團。
在肽衍生物中，具有定義明確之結構的定義明確數目之短側鏈共價附接至肽之一或多個特定胺基酸殘基。
式I化合物為式I'之肽之衍生物：X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I')，其中X1、X2、X3、X6及X8為如上文所定義之胺基酸單體，且其中如上文所定義之結構P-L之側鏈經由羧酸醯胺鍵共價附接至肽之N端。
因此，式I'之肽可稱為式I之衍生物之「肽部分」。
在本文中之所有肽及肽衍生物式中，按照此項技術中之標準，N端胺基酸顯示為左側且C端胺基酸顯示為右側。
本發明之肽之胺基酸包括編碼胺基酸以及非編碼胺基酸。
編碼胺基酸由IUPAC(部分3AA-1中之表1)定義：www.chem.qmul.ac.uk/iupac/AminoAcid/AA1n2.html#AA1)，其提供20個編碼胺基酸之結構、俗名、系統名稱、單字母符號及三字母符號。
併入式I'之肽中及式I之衍生物之肽部分中之非編碼胺基酸 定義於以下表1中。
併入本發明之肽及肽衍生物之肽部分中之胺基酸X1、X2、X3、Trp、X6及X8可以兩種對映異構形式，L-形式或D-形式存在。出於本發明目的，除非另外說明，否則此等胺基酸中之每一者呈L-形式。作為非限制性實例，胺基酸X1可為「Asp」，其中相應地暗示L-形式，或其可為「DAsp」，其中明確提及D-形式。
在所有其他情況中，即在光學活性化合物或基團(其不為式I'之肽之胺基酸殘基且在所討論之化合物或基團之式及/或名稱中未針對其明確指示特定立體異構體)之情況下，此式及/或名稱意欲涵蓋所有異構體，包括其任何混合物。作為非限制性實例，結構式化學式2為光學活性胺基酸Glu之二基團，且因為在化學式2中未顯示立體化學，此式涵蓋L-形式、D-形式及其任何混合物。
CCK肽、類似物及衍生物
如本文所用之術語「CCK肽」係指膽囊收縮素存在於人類中之形式中的任一者，或其類似物。CCK肽之非限制性實例包括CCK-8s、CCK-22s、CCK-33s、CCK-58s、CCK-83s及其類似物。
如本文所用之術語「CCK衍生物」指CCK肽之衍生物，其中具有定義明確之結構的定義明確數目之短側鏈共價附接至CCK肽之一或 多個特定胺基酸殘基。
本文中稱為「CCK-8s」之CCK肽指以下八肽：Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-醯胺(SEQ ID NO：1)。sTyr胺基酸殘基之名稱及結構式顯示於表1中。「CCK-8s」之替代名稱為「天然CCK-8s」、「硫酸化CCK-8」及「天然人類CCK-8s」。
如本文所用之術語「CCK-8s之類似物」(替代地「CCK-8s類似物」)指作為天然CCK-8s之變異體之肽(SEQ ID NO：1)。本發明之CCK-8s類似物藉助於一或多種胺基酸變化不同於天然CCK-8s，其中術語「胺基酸變化」指取代、延長、缺失、插入或其組合。在一個具體實例中，胺基酸變化選自取代及缺失。在另一具體實例中，胺基酸變化為取代。在一個具體實例中，與天然CCK-8s相比，本發明之CCK-8s類似物具有三種與六種之間的胺基酸變化。對於本發明之CCK-8s類似物相關之胺基酸變化定義於式I及I'中。
為了將胺基酸變化之數目計數，為了鑑定胺基酸變化之精確種類，及/或為了鑑定等效或對應位置，將所關注的肽與天然CCK-8s(SEQ ID NO：1)比對。比對可藉由簡單手寫及視覺檢查(「目視檢查」)完成。
衍生物
在肽衍生物中，具有定義明確之結構的定義明確數目之短側鏈共價附接至肽之一或多個特定胺基酸殘基。
本發明之肽衍生物(式I)具有一個由牽引子(Protractor)(P)及連接子(L)組成之短側鏈，其中P及L經由醯胺鍵互連，且L亦經由醯胺鍵共價附接至本發明之肽之N端胺基酸。
牽引子(P)為式化學式1之C14-C20二酸。
連接子(L)包含式化學式2、化學式3、化學式4、化學式5及/或化學式6之至少一個連接元件。
在一些具體實例中，化學式3連接元件為化學式3a之連接元件：*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*，其在本文中稱為Ado(8-胺基-3,6-二氧雜辛酸之二基團)。
在一些具體實例中，化學式2連接元件：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*，為化學式2a之連接元件：
化學式2以及化學式2a連接元件為Glu之二基團，本文中稱為γ-Glu，或僅gGlu，因為其為用於連接至本發明之肽之N端胺基酸之胺基，或連接至一或多個選自以下之額外連接元件的胺基酸麩胺酸之γ羧基：化學式2、化學式3、化學式4及/或化學式5。雖然化學式2之結構涵蓋gGlu之所有對映異構體形式及其任何混合物，化學式2a之結構為gGlu之L-形式。
醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯
本發明之衍生物、類似物及肽可呈醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯形式。
鹽例如由鹼與酸之間的化學反應形成，例如：2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4。
鹽可為鹼性鹽、酸鹽或其可不為兩者中之任一者(亦即中性鹽)。在水中，鹼性鹽產生氫氧離子且酸性鹽產生水合氫離子。
可用分別在陰離子或陽離子基團之間添加的陽離子或陰離子形成本發明衍生物之鹽。此等基團可位於肽部分中，及/或本發明之衍生物之側鏈中。
本發明之衍生物之陰離子基團的非限制性實例包括側鏈(若存在)中以及肽部分中之自由羧基。肽部分通常包括在C端處之自由羧酸基團，且其亦可包括在內部酸胺基酸殘基，諸如Asp及Glu處之自由羧基。
肽部分中之陽離子基團之非限制性實例包括N-端(若存在)處之自由胺基以及內部鹼性胺基酸殘基(諸如His、Arg及Lys)之任何自由胺基。
本發明之衍生物之酯可例如由自由羧酸基團與醇或酚之反應形成，該反應導致至少一個羥基經烷氧基或芳氧基置換。
酯形成可涉及在肽之C端處之自由羧基，及/或側鏈中之任何自由羧基。
本發明之衍生物之醯胺可例如由自由羧酸基團與胺或取代胺之反應或由自由或取代胺基與羧酸之反應形成。
醯胺形成可涉及在肽之C端之自由羧基、側鏈中之任何自由羧基、在肽之N端之自由胺基及/或肽及/或側鏈中之肽之任何自由或取代胺基。
在一特定具體實例中，肽或衍生物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在另一特定具體實例中，衍生物呈醫藥學上可接受之醯胺形式，較佳 在肽之C端處具有醯胺基團。在另一特定具體實例中，肽或衍生物呈醫藥學上可接受之酯形式。在一特定具體實例中，肽或衍生物呈醫藥學上可接受之鹽或酯形式。
功能特性
本發明之CCK肽及CCK衍生物具有重要及引起關注的功能及效果，該等功能及效果使其就研發成用於治療肥胖症及相關健康問題之高效及有利藥物而言尤其適合及有前景。
此類重要及引起關注的功能及效果之非限制性實例包括以下，以及此等功能及效果中之兩者或多於兩者之任何組合：
在一些具體實例中，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高效能。
在一些具體實例中，與CCK-2R相比，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高選擇性。
在一些具體實例中，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有高親和力。
在一些具體實例中，與CCK-2R相比，本發明之肽及衍生物選擇性結合至CCK-1R。
在一些具體實例中，本發明之衍生物作為單一療法及與另一體重減輕劑組合有力地在相關動物模型中減少食物攝入及減輕體重。
在一些具體實例中，本發明之衍生物具有有利藥物動力學(PK)特徵，該特徵具有長終半衰期及因此活體內長作用持續時間。
在一些具體實例中，本發明之衍生物在相關溫度範圍內持續 數週或甚至更久具有極好化學穩定性以及在相關醫藥組成物中之溶解性。
生物活性-試管內效能
在一些具體實例中，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高效能。
CCK-1R促效劑
在一些具體實例中，本發明之肽為CCK-1R促效劑。在一些具體實例中，其為完全CCK-1R促效劑。
在一些具體實例中，本發明之衍生物為CCK-1R促效劑。在一些具體實例中，其為完全CCK-1R促效劑。
受體促效劑可定義為結合至受體且引發對於天然配位體典型之反應的化合物。完全促效劑可定義為引發與天然配位體量值相同之反應的促效劑(參見例如「Principles of Biochemistry」,AL Lehninger,DL Nelson,MM Cox，第二版，Worth Publishers,1993，第763頁)。
因此，舉例而言，「CCK-1R促效劑」可定義為能夠結合至CCK-1R且能夠活化其之化合物。「完全」CCK-1R促效劑可定義為能夠引發與CCK-8s(SEQ ID NO：1)量值類似之CCK-1R反應量值的CCK-1R促效劑。
試管內效能，EC50值
對受體之試管內效能可以EC50值形式測定，其指在受體活化分析中誘導基線反應與最大反應之間的一半反應的所討論化合物之濃度。EC50值愈低，試管內效能愈高。
CCK-1R
因此，可在CCK-1R活化分析中以EC50值形式測定本發明之 肽或衍生物對CCK-1R之試管內效能。
可使用任何適合之CCK-1R活化分析，例如實施例91中描述之分析。
在一些具體實例中，天然CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作陽性參考物。
在一些具體實例中，胃泌素-17用作陰性參考物。胃泌素-17對CCK-1R實際上不具有活性但對CCK-2R具活性。
胃泌素-17之序列為：pEGPWLEEEEEAYGWMDF(SEQ ID NO：2)，其中C端胺基酸殘基(F)經醯胺化，且N端，pE，表示焦麩胺酸，對於其3-字母縮寫可為Pyr：
如自以上SEQ ID NO：2明顯，胃泌素-17化合物為非硫酸化的，即其併入有非硫酸化酪胺酸殘基。即使與天然CCK-8s相比，本發明之衍生物對CCK-1R可具有略微較低的試管內效能(較高EC50值)，本發明之衍生物對CCK-1R之試管內效能完全令人滿意。
在一些具體實例中，本發明之衍生物及肽對CCK-1R具有極佳試管內效能，此對應於等於或低於1000pM之EC50值。
CCK-2R
可在CCK-2R活化分析中以EC50值形式測定本發明之肽或衍生物對CCK-2R之試管內效能。
可使用任何適合之CCK-2R活化分析，例如實施例91中描述之分析。
在一些具體實例中，天然CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作陽性參考物。
在一些具體實例中，胃泌素-17用作陽性參考物。胃泌素-17對CCK-2R具有極高活性，且CCK-8s亦在此受體上具有良好活性。
本發明之衍生物及肽對CCK-2R具有極低試管內效能，明確地比天然CCK-8s低，在一些具體實例中，低得多(較低試管內效能與較高EC50值相對應)。
CCK-1R選擇性
在一些具體實例中，與CCK-2R相比，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高選擇性。
在一些具體實例中，CCK-1R選擇性由比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]定義。在一些具體實例中，此比率大於1。在一些具體實例中，比率比1高得多，例如(但不限於)至少25，或至少500。
如上文所解釋，較高CCK-1R選擇性為理想的以便避免不良之CCK-2R介導之副作用(例如對CNS)。
生物活性-試管內受體結合
在一些具體實例中，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高結合親和力。
試管內受體結合，IC50值
試管內受體結合或親和力可以IC50值形式測定，其指為對最 大放射配位體與受體之結合之50%抑制所需要的化合物濃度。因此，較低IC50值與化合物之較高親和力相對應。
CCK-1R及CCK-2R
可使用任何適合之CCK-1R及CCK-2R結合分析，例如實施例92中描述之彼等分析。
在一些具體實例中，天然CCK-8s(SEQ ID NO：1)及/或胃泌素-17用作參考物。CCK-8s與CCK-1R以及CCK-2R很好地結合，而胃泌素-17與CCK-2R但不與CCK-1R很好地結合。
在一些具體實例中，本發明之衍生物及肽對CCK-1R具有極佳親和力，此對應於等於或低於1000pM之IC50值。
本發明之衍生物及肽對CCK-2R具有極低親和力，明確地比天然CCK-8s低，在一些具體實例中，低得多(對應於較高IC50值)。
CCK-1R結合選擇性
在一些具體實例中，與CCK-2R相比，本發明之肽及衍生物對CCK-1R具有較高結合選擇性。
在一些具體實例中，CCK-1R結合選擇性由比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]定義。在一些具體實例中，此比率大於1。在一些具體實例中，比率比1高得多，例如(但不限於)至少200，或至少1000。
如上文所解釋，較高CCK-1R結合選擇性為理想的以便避免不良之CCK-2R介導之副作用(例如對CNS)。
生物活性-活體內藥理學-藥效學特徵
本發明之衍生物活體內有效。活體內效能指化合物活體內具 有相關生物效果之事實。相關生物效果之兩個實例(但不限於)為減少食物攝入及減輕體重。
活體內生物效果可如此項技術中已知在任何適合之動物模型中，以及在臨床試驗中測定。
在一些具體實例中，本發明之衍生物在相關動物模型中有力地減少食物攝入。
在一些具體實例中，本發明之衍生物在相關動物模型中有力地減輕體重。
在一些具體實例中，相關動物模型為豬。
在一些具體實例中，豬為LYD豬及/或大白雜交豬。在一些具體實例中，可在PD研究中在此類豬中使用此項技術中已知之任何適合之方法測定食物攝入重量之減少。此類方法之實例(但不限於)描述在實施例94及97中。
在一些具體實例中，豬為飲食誘導之肥胖(DIO)小型豬。在一些具體實例中，可在PD研究中在此類豬中使用此項技術中已知之任何適合之方法測定食物攝入重量之減少及/或體重之減輕。在一些具體實例中，PD研究為單療法研究。在一些具體實例中，PD研究包括具有與另一體重減輕劑(例如GLP-1受體促效劑)之組合治療的附加研究。此類方法之一實例(但不限於)描述在實施例96中。
本發明之衍生物活體內極有效，其例如(但不限於)由在投予單一皮下劑量之衍生物直至數天之後食物攝入之很好減少證明。關於更多細節，參見實施例94及97。此外在實施例96中描述之對DIO豬之亞慢 性PD研究中獲得食物攝入及體重之極好減少。
藥物動力學特徵
在一些具體實例中，本發明之衍生物具有改良之藥物動力學特性，諸如增加之終半衰期及/或降低之清除率。
增加終半衰期及/或降低清除率意謂自身體較慢消除所述化合物。對於本發明之衍生物，此需要藥理學效果的經擴展之持續時間。
可在藥物動力學(PK)研究中適當地活體內測定本發明之衍生物之藥物動力學特性。進行此類研究以評估如何在體內吸收、分佈及消除醫藥化合物，及此等過程如何隨時間推移影響化合物於體內之濃度。
在藥物研發之發現及臨床前期中，諸如小鼠、大鼠、猴、犬或豬之動物模型可用於進行此特性化。此等模型中之任一者可用於測試本發明之衍生物之藥物動力學特性。
在此類研究中，典型地以適合調配物形式且經由相關投予途徑向動物投予單一劑量之藥物。在給藥後預定義時間點抽取血液樣品，且藉由相關定量分析來分析樣品之藥物濃度。基於此等量測值，標繪研究之化合物的時間-血漿濃度特徵且進行資料之所謂的非室藥物動力學分析。
對於大部分化合物，當以半對數曲線繪製時，血漿-濃度特徵之末端部分將為線性的，反映在初始吸收及分佈之後以恆定分率自身體移除藥物。速率(λ Z或λz)等於減去曲線之末端部分的斜率。亦可自此速率將終半衰期計算為t½=ln(2)/λz(參見例如Johan Gabrielsson及Daniel Weiner：Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis.Concepts & Applications，第3版，Swedish Pharmaceutical Press,Stockholm(2000))。
可在靜脈內投予之後測定清除率且定義為劑量(D)除以血漿濃度相對於時間特徵之曲線下面積(AUC)(Rowland,M及Tozer TN：Clinical Pharmacokinetics：Concepts and Applications，第3版，1995Williams Wilkins)。
終半衰期及/或清除率之估計與給藥方案之評估相關且為藥物研發、新穎藥物化合物之評估中的重要參數。
藥物動力學特徵-在小型豬中之活體內半衰期
在一些具體實例中，本發明之衍生物具有改良之藥物動力學(PK)特性。舉例而言(非限制性地)，相對於報導半衰期小於5分鐘之天然CCK肽，PK特性改良(參見例如Gastroenterology,1993，第105(6)卷，第1732-1736頁)。
在一些具體實例中，在小型豬中在靜脈內投予之後活體內以終半衰期(T½)形式測定PK特性。可如此項技術中已知進行此類研究。適合研究描述之一個實例(但不限於)見於實施例93中。
本發明之衍生物具有比例如(但不限於)天然CCK-8s(SEQ ID NO：1)更延長之作用特徵。
在一些具體實例中，在靜脈內向小型豬投予之後終半衰期(T½)為至少2小時。在一些具體實例中，在靜脈內向小型豬投予之後終半衰期(T½)為至少30小時，或至少90小時。
關於更多細節，參見實施例93。
化學穩定性
在一些具體實例中，本發明之衍生物在相關醫藥組成物中在 相關溫度範圍內持續數週或甚至更長具有極好的化學穩定性。
在一些具體實例中，本發明之衍生物在化學上穩定。舉例而言(非限制性地)，其在水溶液中在生理pH下極穩定。在一些具體實例中，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在5℃、25℃及/或37℃下持續2週穩定；及/或在相同條件下持續6週穩定。可使用此項技術中已知之任何方法測定化學穩定性。適用方法描述在本文中之實施例95中，其亦與CCK-8s之化學穩定性比較，展現在37℃下兩週之後本發明之衍生物之穩定性改良。
產生方法
在第三態樣中，本發明係關於製備本發明之肽及衍生物之方法。
本發明之肽及衍生物可使用此項技術中已知之任何方法產生。此類方法之實例(非限制性地)包括於實驗部分中。
本發明係關於製備本發明之肽及/或衍生物之基於SPPS之方法。在一些具體實例中，使用基於Fmoc之化學方法。在一些具體實例中，肽及/或衍生物自樹脂裂解且去保護。在一些具體實例中，方法包含自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基之步驟。在一些具體實例中，方法包含自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除三氯乙基(TCE)基團之步驟。在一些具體實例中，將肽及/或衍生物溶解於中性乙酸銨水溶液及乙腈中且藉由逆相製備型HPLC純化。此等步驟中之每一者之非限制性實例揭示於實驗部分中之部分「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」中。
本發明亦關於製備本發明之衍生物之方法，該方法包含以下步驟：(i)使用固相肽合成(SPPS)製備式I'之中間物肽；(ii)製備呈其C 端羧酸形式之式I之P-L側鏈，且用偶合劑活化其，使得形成醯化劑；及(iii)將來自步驟(ii)之醯化劑附接至來自步驟(i)之中間物肽之N端。在一些具體實例中，純化由步驟(i)產生之肽。在一些具體實例中，使用製備型HPLC純化其。
醫藥組成物
在第四態樣中，本發明亦關於包含本發明之衍生物或肽以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
本發明亦關於包含本發明之衍生物及/或肽以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
可使用此項技術中已知之任何方法產生此類醫藥組成物。此類組成物之實例(非限制性地)包括於實驗部分中。
術語「賦形劑」大體上係指除活性治療成分以外的任何組分。賦形劑可為惰性物質、失活物質及/或非醫藥活性物質。
賦形劑可用於各種目的，例如作為載劑、媒劑、稀釋劑、錠劑助劑及/或用以改良活性物質之投予及/或吸收。
醫藥學活性成分與各種賦形劑之調配物在此項技術中已知，參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(例如第19版(1995)，及任何後續版本)。
賦形劑之非限制性實例為：溶劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、張力調節劑、螯合劑及穩定劑。
調配物之實例包括液體調配物，亦即包含水之水性調配物。液體調配物可為溶液或懸浮液。水性調配物典型地包含至少50% w/w水或 至少60%、70%、80%或甚至至少90% w/w水。
或者，醫藥組成物可為固體調配物，例如經冷凍乾燥或噴霧乾燥之組成物，其可按原樣使用或由醫師或患者在使用之前向其添加溶劑及/或稀釋劑。
水性調配物中之pH可為pH 3與pH 10之間的任何值，例如自約7.0至約9.5；或自約3.0至約7.0。
醫藥組成物可包含緩衝劑。緩衝劑可例如選自乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、甘胺醯甘胺酸、組胺酸、甘胺酸、離胺酸、精胺酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉及參(羥基甲基)-胺基甲烷、二甘胺酸(bicine)、三甘胺酸(tricine)、蘋果酸、丁二酸鹽、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、天冬胺酸及其混合物。
醫藥組成物可包含防腐劑。防腐劑可例如選自苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、氯丁醇及硫柳汞、溴硝丙二醇、苯甲酸、咪唑啶基脲、氯己定、脫氫乙酸鈉、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、苄索氯銨、氯酚甘油醚(3-對氯苯氧基丙烷-1,2-二醇)及其混合物。防腐劑可以0.1mg/ml至20mg/ml之濃度存在。
醫藥組成物可包含等張劑。等張劑可例如選自鹽(例如氯化鈉)、糖或糖醇、胺基酸(例如甘胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、天冬胺酸、色胺酸、蘇胺酸)、醛醇(例如丙三醇(甘油)、1,2-丙二醇(丙二醇)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇)聚乙二醇(例如PEG400)及其混合物。可使用任何糖，諸如單醣、二醣或多醣或水溶性葡聚糖，包括例如果 糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、聚葡萄糖、普魯蘭(pullulan)、糊精、環糊精、α及β HPCD、可溶澱粉、羥乙基澱粉及羧甲基纖維素鈉。將糖醇定義為具有至少一個-OH基團之C4-C8烴且包括例如甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、半乳糖醇、衛矛醇、木糖醇及阿拉伯糖醇。在一個具體實例中，糖醇添加劑為甘露糖醇。
在一些具體實例中，本發明之醫藥組成物為包含防腐劑之溶液。在一些具體實例中，防腐劑為間甲酚。在一些具體實例中，防腐劑為苯酚。
醫藥組成物可包含螯合劑。螯合劑可例如選自以下之鹽：乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸及天冬胺酸及其混合物。
醫藥組成物可包含穩定劑。穩定劑可例如為一或多種氧化抑制劑、聚集抑制劑、界面活性劑及/或一或多種蛋白酶抑制劑。在下文中揭示此等各種穩定劑之非限制性實例。
術語「聚集體形成」係指導致形成可保持可溶之寡聚物或自溶液沈澱之較大可見聚集體的多肽分子之間的物理相互作用。在儲存液體醫藥組成物期間藉由多肽之聚集體形成可不利地影響該多肽之生物活性，導致醫藥組成物之治療功效的損失。此外，聚集體形成可引起其他問題，諸如當使用灌注系統投予含多肽醫藥組成物時堵塞管、膜或泵。
醫藥組成物可包含足以減少儲存組成物期間多肽之聚集體形成之量的胺基酸鹼。術語「胺基酸鹼」係指一或多種胺基酸(諸如甲硫胺酸、組胺酸、咪唑、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、天冬胺酸、色胺酸、蘇胺酸)或其類似物。任何胺基酸可以其自由鹼形式或以其鹽形式存在。 可存在胺基酸鹼之任何立體異構體(亦即L、D或其混合物)。
可添加甲硫胺酸(或其他含硫胺基酸或胺基酸類似物)以在充當治療劑之多肽為包含至少一個易受該氧化之甲硫胺酸殘基之多肽時抑制甲硫胺酸殘基氧化為甲硫胺酸亞碸。可使用甲硫胺酸之任何立體異構體(L或D)或其組合。
醫藥組成物可包含選自高分子量聚合物或低分子化合物之穩定劑。穩定劑可例如選自聚乙二醇(例如PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮、羧基-/羥基纖維素或其衍生物(例如HPC、HPC-SL、HPC-L及HPMC)、環糊精、含硫物質，如單硫代甘油、硫代乙醇酸及2-甲基硫代乙醇及不同鹽(例如氯化鈉)。醫藥組成物可包含其他穩定劑，諸如(但不限於)甲硫胺酸及EDTA，其保護多肽免受甲硫胺酸氧化，及非離子型界面活性劑，其保護多肽免受與凍融或機械剪切相關之聚集。
醫藥組成物可包含一或多種界面活性劑。術語「界面活性劑」係指任何包含水可溶(親水性)部分及脂肪可溶(親脂性)部分之分子或離子。界面活性劑可例如選自陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、非離子型界面活性劑及/或兩性離子界面活性劑。在一些具體實例中，界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80。在一些具體實例中，界面活性劑為泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆-188。
醫藥組成物可包含一或多種蛋白酶抑制劑，諸如EDTA(乙二胺四乙酸)及/或苯甲脒鹽酸鹽。
醫藥組成物之其他視情況存在之成分包括例如濕潤劑、乳化劑、抗氧化劑、膨化劑、金屬離子、油性媒劑、蛋白質(例如人血清清蛋 白、明膠)及/或兩性離子(例如胺基酸，諸如甜菜鹼、牛磺酸、精胺酸、甘胺酸、離胺酸及組胺酸)。
在一些具體實例中，本發明之衍生物以0.01-10000nmol/kg/日，較佳0.1-1000nmol/kg/日之劑量投予。
可以醫藥組成物形式投予衍生物。其可在若干位點，例如在局部位點，諸如皮膚或黏膜位點；在繞過吸收之位點，諸如動脈中、靜脈中或心臟中；及在涉及吸收之位點，諸如皮膚中、皮膚下、肌肉中或腹部中向有需要之患者投予。
投予途徑可為例如經舌；舌下；經頰；口中；經口；胃中；腸中；經鼻；經肺，諸如經由細支氣管、肺泡或其組合；非經腸；經表皮；經真皮；經皮；經結膜；經輸尿管；經陰道；經直腸；及/或經眼。
可以若干劑型，例如以溶液；懸浮液；乳液；微乳液；多重乳液；發泡體；油膏；糊漿；藥膏；軟膏；錠劑；包衣錠劑；口嚼錠；洗液；膠囊，諸如硬或軟明膠膠囊；栓劑；經直腸膠囊；滴劑；凝膠；噴霧劑；散劑；氣溶膠；吸入劑；滴眼劑；經眼軟膏；經眼洗液；陰道子宮托；陰道環；陰道軟膏；注射溶液；原位轉化溶液，諸如原位膠凝、定型、沈澱及原位結晶；灌注溶液形式；或以植入物形式投予組成物。
可進一步在藥物載劑或藥物遞送系統中混配組成物，例如以改良穩定性、生物可用性及/或可溶性。在一特定具體實例中，可經由共價、疏水及/或靜電相互作用將組成物附接至此類系統。此類混配之目的可例如為減少不良作用、達成時間療法及/或增加患者順應性。
組成物亦可用於調配受控、持續、延長、延遲及/或緩釋藥 物遞送系統。
可藉由藉助於注射器，視情況為筆狀注射器或藉助於灌注泵之皮下、肌肉內、腹膜內或靜脈內注射進行非經腸投予。在一個具體實例中，針筒屬於多劑量投予類型。在另一具體實例中，針筒屬於固定劑量投予類型。在一些具體實例中，針筒為多劑量筆裝置，或固定劑量即用筆裝置。
在一些具體實例中，本發明之醫藥組成物為溶液。在一些具體實例中，本發明之醫藥組成物為溶液。在一些具體實例中，其為用於每日一次皮下投予之溶液。在一些具體實例中，其為用於每週一次皮下投予之溶液。
在一些具體實例中，本發明之衍生物在溶液中之濃度為0.2-50000nmol/ml，在其他具體實例中，其為5.0-20000nmol/ml。
在第五態樣中，本發明係關於具有其內含物之注射裝置。
在一些具體實例中，本發明之醫藥組成物意欲用於注射裝置及/或含於注射裝置中。在一些具體實例中，注射裝置為FlexTouch®類型(供應商Novo Nordisk A/S,Denmark)之拋棄式、預填、多劑量筆。在一些具體實例中，注射裝置為單射裝置。
在一些具體實例中，注射裝置為固定劑量裝置，諸如經組態以遞送藥物之多個預定劑量之裝置，有時稱作多固定劑量裝置或固定劑量多射裝置。
可以溶液、懸浮液或散劑形式經鼻投予組成物；或其可以液體或粉末噴霧劑形式經肺投予。
經皮投予為另一選擇，例如藉由無針注射、自諸如離子導入貼片之貼片或藉助於經黏膜途徑，例如經頰。
組成物可為穩定化調配物。術語「穩定化調配物」指具有增加之物理及/或化學穩定性，較佳二者之調配物。一般而言，調配物必須在使用及儲存(依照推薦之使用及儲存條件)期間穩定直至達到過期日期。
術語「物理穩定性」指多肽由於暴露於熱機械應力及/或與去穩定化界面及表面(諸如疏水性表面)之相互作用形成生物學上失活及/或不溶的聚集體之趨勢。可在不同溫度下暴露於機械/物理應力(例如攪動)各種時段之後藉助於目視檢驗及/或藉由濁度量測評估水性多肽調配物之物理穩定性。或者，可使用多肽之構形狀態之光譜劑或探針(諸如硫代黃素T或「疏水性貼片」探針)來評估物理穩定性。
術語「化學穩定性」指導致形成相比於完整多肽，潛在地具有減少之生物效能及/或增加之免疫原性效應之化學降解產物的多肽結構中之化學(特定言之共價)改變。可藉由在暴露於不同環境條件之後在各種時間點量測化學降解產物之量(例如藉由SEC-HPLC、RP-UPLC及/或RP-HPLC)來評估化學穩定性。亦參見本文中之實施例95。
醫藥適應症
在第六態樣中，本發明係關於本發明之衍生物或肽，其用作藥物，尤其用於(a)治療或預防胰臟病症、肥胖症及肥胖症相關病症、糖尿病、其他代謝疾病、膽石及/或超重；及/或用於(b)診斷胰臟及/或膽囊功能障礙；以及使用此等化合物之對應(a)及(b)方法。
一些此等治療適應症可由CCK-1R促效劑之以下觀測、已知 或預期效果中之一或多者至少部分解釋：膽囊收縮、其他食慾調節消化道激素(諸如GLP-1及PYY)之分泌增加、食慾減少、能量消耗增加、某些大量營養素(諸如脂質)之吸收減少、血漿脂質(膽固醇、三酸甘油酯)之調節、食物攝入減少、食慾減少、飽腹感增加、腸道運動增加及/或胃排空減少。
在一些具體實例中，本發明係關於一種體重管理之方法。在一些具體實例中，本發明係關於一種降低食慾之方法。在一些具體實例中，本發明係關於一種減少食物攝入之方法。
一般而言，患有肥胖症之所有個體亦視為遭受超重。在一些具體實例中，本發明係關於一種治療或預防肥胖症之方法。在一些具體實例中，本發明係關於本發明之衍生物用於治療或預防肥胖症之用途。在一些具體實例中，罹患肥胖症之個體為人類，諸如成人或孩童(包括嬰兒、兒童及青少年)。身體質量指數(BMI)為基於身高及體重之體脂之量度。計算公式為BMI=體重(公斤)/(身高(公尺))2。罹患肥胖症之人類個體之BMI可為30；此個體亦可稱為肥胖。在一些具體實例中，罹患肥胖症之人類個體之BMI可為35或BMI在30至<40範圍內。在一些具體實例中，肥胖症為重度肥胖症或病態肥胖症，其中人類個體之BMI可為40。
在一些具體實例中，本發明係關於一種治療或預防超重(視情況在至少一種體重相關之共同罹病率存在下)之方法。在一些具體實例中，本發明係關於本發明之衍生物或肽用於治療或預防超重(視情況在至少一種體重相關之共同罹病率存在下)之用途。在一些具體實例中，罹患超重之個體為人類，諸如成人或孩童(包括嬰兒、兒童及青少年)。在一些 具體實例中，罹患超重之人類個體之BMI可為25，諸如BMI27。在一些具體實例中，罹患超重之人類個體之BMI在25至<30範圍內或在27至<30範圍內。在一些具體實例中，體重相關之共同罹病率選自由以下組成之群：高血壓、糖尿病(諸如2型糖尿病)、血脂異常、高膽固醇及阻塞型睡眠呼吸中止症(obstructive sleep apnoea)。
在一些具體實例中，本發明係關於一種減輕體重之方法。在一些具體實例中，本發明係關於本發明之衍生物或肽用於減輕體重之用途。根據本發明待經受體重減輕之人類之BMI可為25，諸如BMI為27或BMI為30。在一些具體實例中，根據本發明待經受體重減輕之人類之BMI可為35或BMI為40。術語「體重減輕」可包括治療或預防肥胖症及/或超重。
在一些具體實例中，本發明之衍生物或肽用於身體質量指數(BMI)為30或大於30(肥胖症)之成人，或BMI為27或大於27(超重)之成人，其患有至少一種體重相關之病狀，諸如高血壓、2型糖尿病或血脂異常。在一些具體實例中，本發明之衍生物(單獨或與其他體重減輕劑組合)為除飲食及運動以外，長期體重管理之治療選項。
在一些具體實例中，本發明之衍生物或肽可用作單一療法，用於長期體重管理。
在一些具體實例中，本發明之衍生物或肽可與其他體重減輕劑組合使用，用於長期體重管理。
在一些具體實例中，在單一療法中之用途為除飲食及運動以外。
在一些具體實例中，與其他體重減輕劑組合之用途為除飲食及運動以外。
在一些具體實例中，投予為每日一次。
在一些具體實例中，投予為每週一次。
在一些具體實例中，投予為每月一次。
組合-其他體重減輕劑
在本發明之衍生物或肽與其他體重減輕劑之組合使用中，組合可以任何適合之方式實現。
在一些非限制性具體實例中，衍生物或肽及所需藥劑(a)以混合物形式共同投予；(b)以共調配組成物形式共同投予；及/或(c)以單獨調配物形式(i)基本上同時，及/或(ii)在適合時間間隔下投予。
在本發明之衍生物或肽與其他體重減輕劑之組合使用中，可使用任何其他體重減輕劑。
在一些非限制性具體實例中，本發明之衍生物或肽與(a)至少一種其他體重減輕劑，(b)一或多種其他體重減輕劑，(c)一種或兩種其他體重減輕劑，(d)一種其他體重減輕劑，及/或(e)兩種其他體重減輕劑組合。
體重減輕劑定義為當投予時在至少一種相關活體內研究中引起體重減輕(負△體重)之化合物。
在一些非限制性具體實例中，相關活體內研究為動物研究，及/或對人類之臨床試驗。
在一些具體實例中，經受研究/試驗之動物/人類為健康的。 在一些具體實例中，經受研究/試驗之動物/人類為超重或肥胖。
在一些具體實例中，一般如本文中實施例94及97中的任一者所描述進行動物研究。在一些具體實例中，一般如本文中實施例96中所描述進行動物研究。
用於與本發明之衍生物或衍生物組合使用之其他體重減輕劑的非限制性實例為GLP-1受體促效劑、澱粉素受體促效劑、瘦素受體促效劑、PYY受體促效劑、MIC-1受體促效劑及/或升糖素受體促效劑。
用於與本發明之衍生物或肽組合使用之其他體重減輕劑的額外非限制性實例為雌激素、安非他酮+納曲酮(bupropion+naltrexone)(Contrave®/Mysimba®)、Cetilistat®、氯卡色林(locaserin)(Belviq®)、苯丁胺+托吡酯(topiramate)(Qsymia®)、苯丁胺、羅氏鮮(orlistat)(Xenical®/Alli®)及/或坎格列淨(canagliflozin)+苯丁胺。
受體促效劑可定義為結合至受體且引發對於天然配位體典型之反應的類似物。完全促效劑可定義為引發與天然配位體量值相同之反應的促效劑(參見例如「Principles of Biochemistry」,AL Lehninger,DL Nelson,MM Cox，第二版，Worth Publishers,1993，第763頁)。因此，舉例而言，「GLP-1受體促效劑」可定義為能夠結合至GLP-1受體且能夠將其活化之化合物。且「完全」GLP-1受體促效劑可定義為能夠引發與天然GLP-1之量值類似的GLP-1受體反應量值之GLP-1受體促效劑。
在一些具體實例中，與本發明之衍生物或肽組合使用之其他體重減輕劑為相關受體之促效劑。在一些具體實例中，其為相關受體之完全促效劑。
在本發明之衍生物或肽與其他體重減輕劑之組合使用中，另一體重減輕劑之一個非限制性實例為GLP-1受體促效劑。可使用任何GLP-1受體促效劑。
如上文所解釋，GLP-1受體促效劑能夠結合至GLP-1受體且將其活化，此可以任何適合之方式測定。在一些非限制性具體實例中，與GLP-1受體之結合使用WO 2014/202727 A1中實施例36之分析測定。在一些具體實例中，實施例36分析(a)在低濃度血清白蛋白中，及/或(b)在較高濃度之血清白蛋白中進行，兩者均如實施例36中所定義。在一些非限制性具體實例中，GLP-1受體之活化使用WO 2014/202727 A1中實施例35之分析測定。
在一些具體實例中，GLP-1受體促效劑為GLP-1類似物之衍生物。在一些具體實例中，衍生物經單醯基化或二醯基化。在一些具體實例中，與天然GLP-1(7-37)相比，GLP-1類似物具有最多10種胺基酸變化。在一些具體實例中，衍生物具有附接至GLP-1類似物之一個或兩個Lys殘基之ε胺基的側鏈。在一些具體實例中，側鏈在與GLP-1(7-37)之位置a)26、b)27、c)36、d)37、e)38及/或f)42對應之位置附接至Lys殘基之ε胺基。在一些具體實例中，僅一個側鏈在與GLP-1(7-37)之a)位置26或d)位置37對應之位置附接至Lys殘基之ε-胺基。在一些具體實例中，兩個相同側鏈在與GLP-1(7-37)之位置26、37；27、36；或38、42對應之位置附接至兩個Lys殘基之ε-胺基。在一些具體實例中，側鏈包含選自以下之延長部分：C16脂肪酸基團(CH3-(CH2)14-CO-)、C18或C20 α、ω脂肪二酸基(HOOC-(CH2)x-CO-，其中x為16或18)或4-COOH-PhO-C10酸基 (HOOC-C6H5-O-(CH2)y-CO，其中y為9且HOOC-C6H5-O為羧基苯氧基)。在一些具體實例中，延長部分經由連接子連接至ε-Lys。在一些具體實例中，連接子包含gGlu(本文中化學式2)、Ado(本文中化學式3a)、Trx(WO 2015/000942 A1之化學式4)或eps-Lys(WO 2012/062804 A1之化學式3，其中q為4且w為0)。
此類GLP-1受體促效劑之非限制性實例揭示於尤其上文參考之專利申請案中以及WO 98/08871 A1、WO 2006/097537 A1、WO 2009/030771 A1、WO 2011/080103 A1及WO 2012/140117 A1中，其皆以引用的方式併入本文中。
在一些具體實例中，GLP-1促效劑為利拉魯肽(liraglutide)。在一些具體實例中，GLP-1促效劑為Victoza®利拉魯肽。在一些具體實例中，GLP-1促效劑為利拉魯肽3mg(Saxenda®)。在一些具體實例中，GLP-1促效劑為索馬魯肽(semaglutide)(WO 2006/097537 A1之實施例4之化合物)。
GLP-1受體促效劑之額外非限制性具體實例為艾塞那肽(exenatide)(Byetta®)、每週一次的艾塞那肽(Bydureon®)、利司那肽(lixisenatide)(Lyxumia®)、阿必魯肽(albiglutide)(Eperzan®/Tanzeum®)及度拉糖肽(dulaglutide)(Trulicity®)。
適合之其他受體促效劑之非限制性實例揭示於WO2016/034604 A1、WO2012/168430 A1、WO2012/168431 A1及WO2012/168432 A1(澱粉素受體促效劑)；WO 2012/101124 A1(瘦素受體促效劑)；WO2015/071355 A1及WO2015/071356 A1(PYY受體促效劑)；US 9272019 B2(MIC-1受體促效劑)；及WO 2014/170496 A1、WO 2016/055610 A1、WO 2015/124612 A1(升糖素受體促效劑)中；其均以引用的方式併入本文中。
特定具體實例
以下為本發明之特定具體實例：
1.一種通式I之肽衍生物：P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I)，其中P為化學式1：化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為12至18範圍內之整數；L不存在，或L包含式化學式2、化學式3、化學式4、化學式5及/或化學式6之至少一個連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*，化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至11範圍內之整數，且n為1至5範圍內之整數，化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*，化學式5：*-NH-CH2-CO-*，及/或化學式6：*-NH-CH[(CH2)4-NH2]-CO-*；X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化； 或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
2.如具體實例1之衍生物，其中P及L經由醯胺鍵連接；或若L不存在，則P及X1經由醯胺鍵連接；或若L不存在且X1不存在，則P及X2經由醯胺鍵連接。
3.如具體實例1至2中任一項之衍生物，其中L經由醯胺鍵連接至X1，或若X1不存在，則L經由醯胺鍵連接至X2。
4.如具體實例1至3中任一項之衍生物，其中X1、X2、X3、Gly、Trp、X6、DMeAsp及X8經由醯胺鍵彼此連接；或若X1不存在，則X2、X3、Gly、Trp、X6、DMeAsp及X8經由醯胺鍵彼此連接。
5.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中L包含式化學式2、化學式3、化學式4、化學式5及/或化學式6之至少一個連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*，化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至11範圍內之整數，且n為1至5範圍內之整數，化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*，化學式5：*-NH-CH2-CO-*，及/或化學式6：*-NH-CH[(CH2)4-NH2]-CO-*。
6.如具體實例1至5中任一項之衍生物，其中L包含至少兩個連接元件。
7.如具體實例1至6中任一項之衍生物，其中L包含至少三個連接元件。
8.如具體實例1至7中任一項之衍生物，其中L包含至少四個連接元 件。
9.如具體實例1至8中任一項之衍生物，其中L包含至少五個連接元件。
10.如具體實例1至9中任一項之衍生物，其中L包含至少六個連接元件。
11.如具體實例1至10中任一項之衍生物，其中L包含兩個連接元件。
12.如具體實例1至10中任一項之衍生物，其中L包含三個連接元件。
13.如具體實例1至10中任一項之衍生物，其中L包含四個連接元件。
14.如具體實例1至10中任一項之衍生物，其中L包含五個連接元件。
15.如具體實例1至10中任一項之衍生物，其中L包含六個連接元件。
16.如具體實例1至15中任一項之衍生物，其中L包含化學式2。
17.如具體實例1至16中任一項之衍生物，其中化學式2由化學式2a表示：
18.如具體實例1至17中任一項之衍生物，其中L包含至少一個化學式2連接元件。
19.如具體實例1至18中任一項之衍生物，其中L包含至少兩個化學式2連接元件。
20.如具體實例1至19中任一項之衍生物，其中L包含至少三個化學 式2連接元件。
21.如具體實例1至18中任一項之衍生物，其中L包含一個化學式2連接元件。
22.如具體實例1至19中任一項之衍生物，其中L包含兩個化學式2連接元件。
23.如具體實例1至20中任一項之衍生物，其中L包含三個化學式2連接元件。
24.如具體實例1至23中任一項之衍生物，其中L包含化學式3。
25.如具體實例1至24中任一項之衍生物，其中n為1。
26.如具體實例1至25中任一項之衍生物，其中k為1。
27.如具體實例1至26中任一項之衍生物，其中化學式3由化學式3a表示：化學式3a：*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*。
28.如具體實例1至24中任一項之衍生物，其中n為2。
29.如具體實例1至24及28中任一項之衍生物，其中k為9。
30.如具體實例1至24及28至29中任一項之衍生物，其中化學式3由化學式3b表示：化學式3b：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]9-O-[CH2]2-CO-*。
31.如具體實例1至30中任一項之衍生物，其中L包含至少一個化學式3連接元件。
32.如具體實例1至31中任一項之衍生物，其中L包含至少兩個化學式3連接元件。
33.如具體實例1至32中任一項之衍生物，其中L包含至少三個化學式3連接元件。
34.如具體實例1至33中任一項之衍生物，其中L包含至少四個化學式3連接元件。
35.如具體實例1至31中任一項之衍生物，其中L包含一倍化學式3。
36.如具體實例1至32中任一項之衍生物，其中L包含兩倍化學式3。
37.如具體實例1至33中任一項之衍生物，其中L包含三倍化學式3。
38.如具體實例1至34中任一項之衍生物，其中L包含四倍化學式3。
39.如具體實例1至38中任一項之衍生物，其中L包含化學式4。
40.如具體實例1至39中任一項之衍生物，其中化學式4由化學式4a表示：
41.如具體實例1至40中任一項之衍生物，其中L包含至少一個化學式4連接元件。
42.如具體實例1至41中任一項之衍生物，其中L包含至少兩個化學式4連接元件。
43.如具體實例1至42中任一項之衍生物，其中L包含至少三個化學式4連接元件。
44.如具體實例1至43中任一項之衍生物，其中L包含至少四個化學式4連接元件。
45.如具體實例1至44中任一項之衍生物，其中L包含四個化學式4連接元件。
46.如具體實例1至45中任一項之衍生物，其中L包含化學式5。
47.如具體實例1至46中任一項之衍生物，其中L包含至少一個化學式5連接元件。
48.如具體實例1至47中任一項之衍生物，其中L包含至少兩個化學式5連接元件。
49.如具體實例1至48中任一項之衍生物，其中L包含兩個化學式4連接元件。
50.如具體實例1至49中任一項之衍生物，其中L包含化學式6。
51.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中化學式6由化學式6a表示：
52.如具體實例1至51中任一項之衍生物，其中L包含至少一個化學式6連接元件。
53.如具體實例1至52中任一項之衍生物，其中L包含一個化學式6連接元件。
53a.如具體實例1至53中任一項之衍生物，其具有通式I：P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I)， 其中P為化學式1：化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為14至16範圍內之整數；L包含至少一個式化學式2、化學式3及/或化學式6連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*，化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至11範圍內之整數，且n為1至5範圍內之整數，及/或化學式6：*-NH-CH[(CH2)4-NH2]-CO-*；X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
53b.如具體實例53a之衍生物，其包含至少一個化學式2連接元件。
53c.如具體實例53a至53b中任一項之衍生物，其中X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser或His；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal或Trp。
54.如具體實例1至53c中任一項之衍生物，其中L包含化學式2a及化 學式3。
55.如具體實例1至54中任一項之衍生物，其中L包含化學式2a及化學式3a。
56.如具體實例1至54中任一項之衍生物，其中L包含化學式2a及化學式3b。
57.如具體實例1至55中任一項之衍生物，其中L包含一個化學式2a連接元件及兩個化學式3a連接元件。
58.如具體實例1至55及57中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之一個化學式2a元件及兩個化學式3a元件(化學式2a-2×化學式3a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
59.如具體實例1至55中任一項之衍生物，其中L包含一個化學式2a連接元件及兩個化學式3b連接元件。
60.如具體實例1至55、56及59中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之一個化學式2a元件及兩個化學式3b元件(化學式2a-2×化學式3b)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
61.如具體實例1至55中任一項之衍生物，其中L包含兩個化學式2a連接元件及兩個化學式3a連接元件。
62.如具體實例1至55及61中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之兩個化學式2a元件及兩個化學式3a元件(2×化學式2a-2×化學式3a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-* 端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
63.如具體實例1至55中任一項之衍生物，其中L包含一個化學式2a連接元件及四個化學式3a連接元件。
64.如具體實例1至55及63中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之一個化學式2a元件及四個化學式3a元件(化學式2a-4×化學式3a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
65.如具體實例1至55、61及63中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之一個化學式2a元件、兩個化學式3a元件及一個化學式2a元件(化學式2a-2×化學式3a-化學式2a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
66.如具體實例1至53c中任一項之衍生物，其中L包含兩個化學式3a連接元件。
67.如具體實例1至53c及66中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之兩個化學式3a元件(2×化學式3a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
68.如具體實例1至53c中任一項之衍生物，其中L包含三個化學式2a連接元件。
69.如具體實例1至53及68中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之三個化學式2a元件(3×化學式2a)組成，且在指示之序列中，L在 其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
70.如具體實例1至53中任一項之衍生物，其中L包含化學式5及化學式4a。
71.如具體實例1至53及70中任一項之衍生物，其中L由化學式5及化學式4a元件組成。
72.如具體實例1至53及70至71中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之連接元件(化學式5-化學式4a-化學式4a-化學式5-化學式4a-化學式4a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
73.如具體實例1至53c中任一項之衍生物，其中L包含化學式2a、化學式3a、化學式6a。
74.如具體實例1至53c及73中任一項之衍生物，其中L由化學式2a、化學式3a及化學式6a元件組成。
75.如具體實例1至53c及73至74中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之連接元件(化學式2a-2×化學式3a-化學式6a-化學式3a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
76.如具體實例1至75中任一項之衍生物，其中x為12、14、16或18。
77.如具體實例1至76中任一項之衍生物，其中x為14至18範圍內之整數。
78.如具體實例1至77中任一項之衍生物，其中x為14、16或18。
79.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其中x為14。
80.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其中x為16。
81.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其中x為18。
82.如具體實例1至81中任一項之衍生物，其中X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser或His；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro或Ala；及X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal或Trp。
83.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中X1不存在。
84.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中X1為Asp。
85.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中X1為DAsp。
86.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中X1為bAsp。
87.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中X1為Glu。
88.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中X1為DGlu。
89.如具體實例1至88中任一項之衍生物，其中X2為Phe(4-磺基甲基)。
90.如具體實例1至88中任一項之衍生物，其中X2為sTyr。
91.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Nle或Leu。
92.如具體實例1至91中任一項之衍生物，其中X3為Nle。
93.如具體實例1至91中任一項之衍生物，其中X3為Leu。
94.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Ala。
95.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Ile。
96.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Lys。
97.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Arg。
98.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Pro。
99.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Met。
100.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Phe。
101.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為Ser。
102.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中X3為His。
103.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Nle。
104.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Ile。
105.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Gln。
106.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Met。
107.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Met(O2)。
108.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Leu。
109.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Val。
110.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Pro。
111.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中X6為Ala。
112.如具體實例1至111中任一項之衍生物，其中X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、Trp或2Nal。
113.如具體實例1至112中任一項之衍生物，其中X8為Phe。
114.如具體實例1至112中任一項之衍生物，其中X8為MePhe。
115.如具體實例1至112中任一項之衍生物，其中X8為1Nal。
116.如具體實例112中任一項之衍生物，其中X8為Me1Nal。
117.如具體實例112中任一項之衍生物，其中X8為Trp。
118.如具體實例1至112中任一項之衍生物，其中X8為2Nal。
119.如具體實例1至118中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多六種胺基酸變化。
120.如具體實例1至119中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多五種胺基酸變化。
121.如具體實例1至120中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多四種胺基酸變化。
122.如具體實例1至121中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多三種胺基酸變化。
123.如具體實例1至122中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多兩種胺基酸變化。
124.如具體實例1至123中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少兩種胺基酸變化。
125.如具體實例1至123中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少三種胺基酸變化。
126.如具體實例1至123中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少四種胺基酸變化。
127.如具體實例1至123中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少五種胺基酸變化。
128.如具體實例1至123中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少六種胺基酸變化。
129.如具體實例1至128中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有六種胺基酸變化。
130.如具體實例1至128中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有五種胺基酸變化。
131.如具體實例1至128中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有四種胺基酸變化。
132.如具體實例1至128中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有三種胺基酸變化。
133.如具體實例1至128中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有兩種胺基酸變化。
134.一種肽衍生物，其選自以下：2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺，化學式21： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺，化學式24： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺，化學式27： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式28： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙 氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式29： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ile-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式30： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基 -Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Met(O2)-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Leu-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式33： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Val-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基 -Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Pro-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Lys-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Arg-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Pro-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式38： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Lys-2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式43： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-DAsp-Phe(4-磺基甲 基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-bAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式46： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-DbAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 17-羧基十七醯基-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-(17-羧基十七醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙 氧基]乙氧基]-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， (4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]丁醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 17-羧基十七醯基-gGlu-gGlu-gGlu-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙 氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式55： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基 -Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 17-羧基十七醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式59： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ala-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基 -Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-Phe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Phe-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式64： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Ser-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙 氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Ala-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Ile-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式67： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-His-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基 -DGlu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-2Nal-醯胺，化學式70： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-Phe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙 氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺，及；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
135.如具體實例134之衍生物，其為具體實例1至133中任一項之衍生物。
136.如具體實例1至135中任一項之衍生物，其中X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2構成式I之肽部分。
137.如具體實例1至136中任一項之衍生物，其中該肽部分為CCK肽。
138.如具體實例1至137中任一項之衍生物，其為CCK衍生物。
139.如具體實例1至138中任一項之衍生物，其中該肽部分為CCK-8s之類似物。
140.如具體實例1至139中任一項之衍生物，其中該肽部分由7或8 個胺基酸殘基組成。
141.如具體實例1至140中任一項之衍生物，其中該肽部分由7個胺基酸殘基組成。
142.如具體實例1至140中任一項之衍生物，其中該肽部分由8個胺基酸殘基組成。
143.如具體實例1至142中任一項之衍生物，其為CCK-1R促效劑。
144.如具體實例1至143中任一項之衍生物，其為完全CCK-1R促效劑。
145.如具體實例1至144中任一項之衍生物，其具有對CCK-1R之試管內效能，該效能類似於天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)或與其相比僅適度地降低。
146.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中對CCK-1R之試管內效能以EC50值形式測定。
147.如具體實例1至146中任一項之衍生物，其中該EC50值指在CCK-1R活化分析中誘導基線(或底部)反應與最大(或頂部)反應之間的一半反應的衍生物濃度。
148.如具體實例1至147中任一項之衍生物，其中該CCK-1R活化分析為全細胞功能分析。
149.如具體實例1至148中任一項之衍生物，其中該CCK-1R活化分析測定肌醇(1)磷酸鹽(IP1)之積聚。
150.如具體實例1至149中任一項之衍生物，其中使用可購自CisBio Bioassays,France(目錄號62IPAPEB)之分析套組測定IP1。
151.如具體實例1至150中任一項之衍生物，其中表現CCK-1R之細胞為1321-N1細胞，例如來自Perkin Elmer(產品號ES-530-A)。
152.如具體實例1至151中任一項之衍生物，其中細胞基本上如實施例91中所描述培養。
153.如具體實例1至152中任一項之衍生物，其中IP1基本上如實施例91中所描述測定。
154.如具體實例1至153中任一項之衍生物，其中EC50值基本上如實施例91中所描述測定。
155.如具體實例1至154中任一項之衍生物，其中CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作陽性參考物。
156.如具體實例1至155中任一項之衍生物，其中胃泌素-17(SEQ ID NO：2)用作陰性參考物。
157.如具體實例1至156中任一項之衍生物，其中使用衍生物及參考化合物之適合連續稀釋液。
158.如具體實例1至157中任一項之衍生物，其中連續稀釋液為10-6M(1μM)至10-12M(1pM)。
159.如具體實例1至158中任一項之衍生物，其中對CCK-1R之試管內效能(EC50值)基本上如實施例91中所描述測定。
160.如具體實例1至159中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的15倍。
161.如具體實例1至160中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的14倍。
162.如具體實例1至161中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的10倍。
163.如具體實例1至162中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的8倍。
164.如具體實例1至163中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的6倍。
165.如具體實例1至164中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的4倍。
166.如具體實例1至165中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的3倍。
167.如具體實例1至166中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的2倍。
168.如具體實例1至167中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NQ：1)之CCK-1R EC50值的1.5倍。
169.如具體實例1至168中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值。
170.如具體實例1至169中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於2000pM。
171.如具體實例1至170中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於1600pM。
172.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於1300pM。
173.如具體實例1至171中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於1000pM。
174.如具體實例1至172中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於900pM。
175.如具體實例1至173中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於800pM。
176.如具體實例1至174中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於700pM。
177.如具體實例1至175中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於600pM。
178.如具體實例1至176中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於500pM。
179.如具體實例1至177中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於400pM。
180.如具體實例1至178中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於300pM。
181.如具體實例1至179中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於150pM。
182.如具體實例1至181中任一項之衍生物，其對CCK-2R之EC50值比天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)高得多。
183.如具體實例1至182中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之試管內效能以EC50值形式測定。
184.如具體實例1至183中任一項之衍生物，其中該EC50值指在CCK-2R活化分析中誘導基線(或底部)反應與最大(或頂部)反應之間的一半反應的衍生物濃度。
185.如具體實例1至184中任一項之衍生物，其中該CCK-2R活化分析為全細胞功能分析。
186.如具體實例1至185中任一項之衍生物，其中該CCK-2R活化分析測定肌醇(1)磷酸鹽(IP1)之積聚。
187.如具體實例1至186中任一項之衍生物，其中在CCK-2R活化之後，使用可購自CisBio Bioassays,France(目錄號62IPAPEB)之分析套組測定IP1。
188.如具體實例1至187中任一項之衍生物，其中表現CCK-2R之細胞為1321-N1細胞，例如來自Perkin Elmer(產品號ES-531-A)。
189.如具體實例1至188中任一項之衍生物，其中表現CCK-2R之細胞基本上如實施例91中所描述培養。
190.如具體實例1至189中任一項之衍生物，其中基本上如實施例91中所描述測定在CCK-2R活化之後產生的IP1。
191.如具體實例1至190中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之EC50值基本上如實施例91中所描述測定。
192.如具體實例1至191中任一項之衍生物，其中CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作CCK-2R活性之陽性參考物。
193.如具體實例1至192中任一項之衍生物，其中胃泌素-17(SEQ ID NO：2)用作CCK-2R活性之陽性參考物。
194.如具體實例1至193中任一項之衍生物，其中使用衍生物及參考化合物之適合連續稀釋液用於CCK-2R活性測定。
195.如具體實例1至194中任一項之衍生物，其中對於CCK-2R活性，連續稀釋液為10-6M(1μM)至10-12M(1pM)。
196.如具體實例1至195中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之試管內效能(EC50值)基本上如實施例91中所描述測定。
197.如具體實例1至196中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少20倍。
198.如具體實例1至197中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少40倍。
199.如具體實例1至198中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少100倍。
200.如具體實例1至199中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少500倍。
201.如具體實例1至200中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少1000倍。
202.如具體實例1至201中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少1500倍。
203.如具體實例1至202中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少2000倍。
204.如具體實例1至203中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少2500倍。
205.如具體實例1至204中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少3000倍。
206.如具體實例1至205中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少10000pM。
207.如具體實例1至206中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少30000pM。
208.如具體實例1至207中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少50000pM。
209.如具體實例1至208中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少100000pM。
210.如具體實例1至200中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少200000pM。
211.如具體實例1至210中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少400000pM。
212.如具體實例1至211中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少600000pM。
213.如具體實例1至212中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少800000pM。
214.如具體實例1至213中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少1000000pM。
215.如具體實例1至214中任一項之衍生物，其為CCK-1R選擇性。
216.如具體實例1至215中任一項之衍生物，其具有大於1之比率 [EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
217.如具體實例216之衍生物，其中EC50(CCK-2R)及EC50(CCK-1R)分別指所述衍生物對CCK-2R及CCK-1R之效能，其分別如具體實例185至196及148至159中任一項所描述測定。
218.如具體實例216至217中任一項之衍生物，其中EC50(CCK-2R)及EC50(CCK-1R)值基本上如實施例91中所描述測定。
219.如具體實例215至218中任一項之衍生物，其具有至少5之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
220.如具體實例215至219中任一項之衍生物，其具有至少20之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
221.如具體實例215至220中任一項之衍生物，其具有至少50之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
222.如具體實例215至221中任一項之衍生物，其具有至少100之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
223.如具體實例215至222中任一項之衍生物，其具有至少200之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
224.如具體實例215至223中任一項之衍生物，其具有至少300之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
225.如具體實例215至224中任一項之衍生物，其具有至少500之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
226.如具體實例215至225中任一項之衍生物，其具有至少1000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
227.如具體實例216至226中任一項之衍生物，其具有至少1500之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
228.如具體實例215至227中任一項之衍生物，其具有至少2000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
229.如具體實例215至228中任一項之衍生物，其具有至少3000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
230.如具體實例215至229中任一項之衍生物，其具有至少4000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
231.如具體實例215至230中任一項之衍生物，其具有至少5000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
232.如具體實例215至231中任一項之衍生物，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少2倍。
233.如具體實例215至232中任一項之衍生物，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少10倍。
234.如具體實例215至233中任一項之衍生物，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少50倍。
235.如具體實例215至234中任一項之衍生物，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少100倍。
236.如具體實例215至235中任一項之衍生物，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少500倍。
237.如具體實例215至236中任一項之衍生物，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少1000倍。
238.如具體實例215至237中任一項之衍生物，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NQ：1)之對應比率的至少2000倍。
239.如具體實例232至238中任一項之衍生物，其中為了計算比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]，使用相同分析分別測定衍生物及CCK-8s(SEQ ID NO：1)之EC50(CCK-2R)及EC50(CCK-1R)值。
240.如具體實例239之衍生物，其中分析如具體實例185至196(EC50(CCK-2R))及148至159(EC50(CCK-1R))中任一項所描述。
241.如具體實例240之衍生物，其中該分析為實施例91之分析。
242.如具體實例1至241中任一項之衍生物，其具有與CCK-1R之試管內受體結合(親和力)，該結合類似於天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)。
243.如具體實例1至242中任一項之衍生物，其具有對CCK-1R之試管內親和力，該親和力比天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)好。
244.如具體實例1至242中任一項之衍生物，其具有對CCK-1R之試管內親和力，與天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，該親和力僅適度降低。
245.如具體實例1至244中任一項之衍生物，其中對CCK-1R之試管內親和力以IC50值形式測定。
246.如具體實例1至245中任一項之衍生物，其中該IC50值指在競爭性CCK-1R結合分析中誘導基線(或底部)反應與最大(或頂部)反應之間的一半反應的衍生物濃度。
247.如具體實例1至246中任一項之衍生物，其中對CCK-1R之結合親和力藉助於在基於質膜之受體結合分析中自受體置換[125I]-CCK-8s之能力量測。
248.如具體實例1至247中任一項之衍生物，其中膜衍生自表現CCK-1R之細胞，諸如1321-N1細胞，例如來自Perkin Elmer(產品號ES-530-A)。
249.如具體實例1至248中任一項之衍生物，其中細胞基本上如實施例92中所描述培養。
250.如具體實例1至249中任一項之衍生物，其中膜基本上如實施例92中所描述純化。
251.如具體實例1至250中任一項之衍生物，其中CCK-1R結合分析基本上如實施例92中所描述進行。
252.如具體實例1至251中任一項之衍生物，其中CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作陽性參考物。
253.如具體實例1至252中任一項之衍生物，其中胃泌素-17(SEQ ID NO：2)用作陰性參考物。
254.如具體實例1至253中任一項之衍生物，其中使用衍生物及參 考化合物之適合連續稀釋液。
255.如具體實例1至254中任一項之衍生物，其中連續稀釋液為10-5M(10μM)至10-12M(1pM)。
256.如具體實例1至255中任一項之衍生物，其中對CCK-1R之試管內親和力(IC50值)基本上如實施例92中所描述測定。
257.如具體實例1至256中任一項之衍生物，其CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的10倍。
258.如具體實例1至257中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的8倍。
259.如具體實例1至258中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的6倍。
260.如具體實例1至259中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的5倍。
261.如具體實例1至260中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的4倍。
262.如具體實例1至261中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的3倍。
263.如具體實例1至262中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的2倍。
264.如具體實例1至263中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的1倍。
265.如具體實例1至264中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的0.5倍。
266.如具體實例1至265中任一項之衍生物，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值等於或低於CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的0.25倍。
267.如具體實例1至266中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於2000pM。
268.如具體實例1至267中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於1500pM。
269.如具體實例1至268中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於1000pM。
270.如具體實例1至269中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於750pM。
271.如具體實例1至270中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於500pM。
272.如具體實例1至271中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於400pM。
273.如具體實例1至272中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於300pM。
274.如具體實例1至273中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於200pM。
275.如具體實例1至274中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於150pM。
276.如具體實例1至275中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50 值等於或低於100pM。
277.如具體實例1至276中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於75pM。
278.如具體實例1至277中任一項之衍生物，其對CCK-1R之IC50值等於或低於50pM。
279.如具體實例1至278中任一項之衍生物，其具有與CCK-2R之試管內受體結合(親和力)，該結合顯著低於天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)。
280.如具體實例1至279中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之試管內親和力以IC50值形式測定。
281.如具體實例1至280中任一項之衍生物，其中該IC50值指在競爭性CCK-2R結合分析中誘導基線(或底部)反應與最大(或頂部)反應之間的一半反應的衍生物濃度。
282.如具體實例1至281中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之結合親和力藉助於在基於質膜之受體結合分析中自受體置換[125I]-CCK-8s之能力量測。
283.如具體實例1至282中任一項之衍生物，其中膜衍生自表現CCK-2R之細胞，諸如1321-N1細胞，例如來自Perkin Elmer(產品號ES-531-A)。
284.如具體實例1至283中任一項之衍生物，其中細胞基本上如實施例92中所描述培養。
285.如具體實例1至284中任一項之衍生物，其中膜基本上如實施例92中所描述純化。
286.如具體實例1至285中任一項之衍生物，其中CCK-2R結合分析基本上如實施例92中所描述進行。
287.如具體實例1至286中任一項之衍生物，其中CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作參考物。
288.如具體實例1至287中任一項之衍生物，其中胃泌素-17(SEQ ID NO：2)用作陽性參考物。
289.如具體實例1至288中任一項之衍生物，其中使用衍生物及參考化合物之適合連續稀釋液。
290.如具體實例1至289中任一項之衍生物，其中連續稀釋液為10-5M(10μM)至10-12M(1pM)。
291.如具體實例1至290中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之試管內親和力(IC50值)基本上如實施例92中所描述測定。
292.如具體實例1至291中任一項之衍生物，其CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少100倍。
293.如具體實例1至292中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少200倍。
294.如具體實例1至293中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少300倍。
295.如具體實例1至294中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少500倍。
296.如具體實例1至295中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少1000倍。
297.如具體實例1至296中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少2000倍。
298.如具體實例1至297中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少5000倍。
299.如具體實例1至298中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少10000倍。
300.如具體實例1至299中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少20000倍。
301.如具體實例1至300中任一項之衍生物，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值類似於或高於胃泌素-17(SEQ ID NO：2)之CCK-2R IC50值。
302.如具體實例1至301中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少500pM。
303.如具體實例1至302中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少5000pM。
304.如具體實例1至303中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少30000pM。
305.如具體實例1至304中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少50000pM。
306.如具體實例1至305中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少80000pM。
307.如具體實例1至306中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少1×106pM。
308.如具體實例1至307中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少2×106pM。
309.如具體實例1至308中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少3×106pM。
310.如具體實例1至309中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少4×106pM。
311.如具體實例1至310中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少6×106pM。
312.如具體實例1至311中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少8×106pM。
313.如具體實例1至312中任一項之衍生物，其對CCK-2R之IC50值為至少1×107pM。
314.如具體實例1至313中任一項之衍生物，其選擇性結合至CCK-1R。
315.如具體實例1至314中任一項之衍生物，其具有大於1之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
316.如具體實例315之衍生物，其中IC50(CCK-2R)及IC50(CCK-1R)分別指所述衍生物對CCK-2R及CCK-1R之親和力，其分別如具體實例281至291及246至256中任一項所描述測定。
317.如具體實例315至316中任一項之衍生物，其中IC50(CCK-2R)及IC50(CCK-1R)值基本上如實施例92中所描述測定。
318.如具體實例315至317中任一項之衍生物，其具有至少50之比 率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
319.如具體實例315至318中任一項之衍生物，其具有至少500之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
320.如具體實例315至319中任一項之衍生物，其具有至少4000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
321.如具體實例315至320中任一項之衍生物，其具有至少6000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
322.如具體實例315至321中任一項之衍生物，其具有至少8000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
323.如具體實例315至322中任一項之衍生物，其具有至少10000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
324.如具體實例315至323中任一項之衍生物，其具有至少20000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
325.如具體實例315至324中任一項之衍生物，其具有至少40000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
326.如具體實例315至325中任一項之衍生物，其具有至少60000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
327.如具體實例315至326中任一項之衍生物，其具有至少80000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
328.如具體實例315至327中任一項之衍生物，其具有至少100000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
329.如具體實例315至328中任一項之衍生物，其具有至少150000 之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
330.如具體實例315至329中任一項之衍生物，其具有至少200000之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
331.如具體實例315至330中任一項之衍生物，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少100倍。
332.如具體實例315至331中任一項之衍生物，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少1000倍。
333.如具體實例315至332中任一項之衍生物，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少2000倍。
334.如具體實例315至333中任一項之衍生物，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少10000倍。
335.如具體實例315至334中任一項之衍生物，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少25000倍。
336.如具體實例315至335中任一項之衍生物，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少50000倍。
337.如具體實例315至336中任一項之衍生物，對於其，比率[IC50 (CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少70000倍。
338.如具體實例315至337中任一項之衍生物，其中為了計算比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]，使用相同分析分別測定衍生物及CCK-8s(SEQ ID NO：1)之IC50(CCK-2R)及IC50(CCK-1R)值。
339.如具體實例338之衍生物，其中分析如具體實例281至291(IC50(CCK-2R))及246至256(IC50(CCK-1R))中任一項所描述。
340.如具體實例339之衍生物，其中該分析為實施例92之彼等分析。
341.如具體實例1至340中任一項之衍生物，與天然CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有更延長之作用特徵。
342.如具體實例341之衍生物，其中延長作用特徵指在相關動物物種(諸如小鼠、大鼠、豬及狗，較佳小型豬)中之活體內終半衰期；其中衍生物i)皮下，及/或ii)靜脈內投予；較佳ii)皮下投予。
343.如具體實例1至340中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少2小時。
344.如具體實例1至343中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少3小時。
345.如具體實例1至344中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少12小時。
346.如具體實例1至345中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少24小時。
347.如具體實例1至346中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型 豬投予之後的終半衰期(T½)為至少36小時。
348.如具體實例1至347中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少60小時。
349.如具體實例1至348中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少80小時。
350.如具體實例1至349中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少100小時。
351.如具體實例1至350中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少110小時。
352.如具體實例1至351中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少120小時。
353.如具體實例1至352中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少140小時。
354.如具體實例1至353中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少160小時。
355.如具體實例342至354中任一項之衍生物，其中小型豬為雌性，較佳自Ellegaard Göttingen小型豬獲得。
356.如具體實例342至355中任一項之衍生物，其中小型豬年齡為大約6個月，且較佳重大約17kg。
357.如具體實例342至356中任一項之衍生物，其中衍生物溶解於含有70mM氯化鈉及0.05%聚山梨醇酯80之50mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4中。
358.如具體實例342至357中任一項之衍生物，其中衍生物之靜脈內注射以對應於例如5nmol/kg體重之劑量給予。
359.如具體實例342至358中任一項之衍生物，其中終半衰期(T½)在活體內藥物動力學研究中在小型豬中例如如實施例93中所描述測定。
360.如具體實例1至359中任一項之衍生物，在藥效學(PD)研究中在豬中及當以單一劑量形式皮下投予時其具有與基線相比，減少食物攝入持續(i)至少24小時，(ii)至少48小時，(iii)至少72小時，及/或(iv)至少96小時之效果，其中基線指在給藥之前三個連續日之平均食物攝入。
361.如具體實例1至360中任一項之衍生物，在藥效學(PD)研究中在豬中及當以單一劑量形式皮下投予時，其具有與經媒劑處理之對照組相比，減少食物攝入持續(i)至少24小時，(ii)至少48小時，(iii)至少72小時，及/或(iv)至少96小時之效果。
362.如具體實例360至361中任一項之衍生物，其中豬為雌性長白豬約克夏杜洛克(LYD)豬或大白雜交豬，年齡為大約3個月，且重大約30-35kg(較佳每組n=4)。
363.如具體實例360至362中任一項之衍生物，其中在適應動物設施期間豬以組形式圈養大約1週，且隨後在實驗時段期間，在給藥之前大約1週且在整個實驗期間將動物置於個別圍欄中以便量測個別食物攝入。
364.如具體實例360至363中任一項之衍生物，其中在適應及實驗時段期間豬始終任意用豬飼料(Svinefoder Danish Top；供應商Danish Agro)餵養。
365.如具體實例360至364中任一項之衍生物，其中食物攝入例如 藉由每15分鐘記錄飼料之重量線上監測，較佳使用Mpigwin系統(可購自例如Ellegaard Systems,Faaborg,Denmark)；在第二天早晨移除任何未食用飼料且稱重(較佳人工)且用新飼料替換；在所述衍生物給藥之前三個連續日量測各豬之基線食物攝入；及計算各豬之平均基線食物攝入值。
366.如具體實例360至365中任一項之衍生物，其以(i)對應於100nmol/kg體重之劑量，大約5300nmol/ml，及/或(ii)對應於30nmol/kg之劑量，大約1200nmol/ml之濃度溶解於磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05v/v%聚山梨醇酯80，pH 7.4)中。
367.如具體實例366之衍生物，其中磷酸鹽緩衝液充當媒劑。
368.如具體實例360至367中任一項之衍生物，其中豬在第1天早晨用單一皮下劑量之衍生物或媒劑(劑量體積0.02ml/kg)給藥，且量測在給藥之後48、72及/或96小時之食物攝入。
369.如具體實例360至368中任一項之衍生物，其中以24h間隔(諸如0-24h及24-48h)計算食物攝入(FI)，且食物攝入之所得平均差(△FI，kg)基於各豬之平均基線食物攝入(△FI0-24h=FI0-24h-FI基線，且對於24-48小時時間間隔及任何稍後時間間隔反之亦然)計算。
370.如具體實例360至369中任一項之衍生物，其中食物攝入基本上如實施例94或97中任一項所描述測定。
371.如具體實例360至370中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.10kg(△FI0-24h為-0.10kg或更低)。
372.如具體實例360至371中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.20kg(△FI0-24h為-0.20kg或更低)。
373.如具體實例360至372中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.30kg(△FI0-24h為-0.30kg或更低)。
374.如具體實例360至373中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.40kg(△FI0-24h為-0.40kg或更低)。
375.如具體實例360至374中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.50kg(△FI0-24h為-0.50kg或更低)。
376.如具體實例360至375中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.60kg(△FI0-24h為-0.60kg或更低)。
377.如具體實例360至376中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.70kg(△FI0-24h為-0.70kg或更低)。
378.如具體實例360至377中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.80kg(△FI0-24h為-0.80kg或更低)。
379.如具體實例360至378中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.90kg(△FI0-24h為-0.90kg或更低)。
380.如具體實例360至379中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少1.0kg(△FI0-24h為-1.0kg或更低)。
381.如具體實例360至380中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.10kg(△FI24-48h為-0.10kg或更低)。
382.如具體實例360至381中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.20kg(△FI24-48h為-0.20kg或更低)。
383.如具體實例360至382中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.30kg(△FI24-48h為-0.30kg或更低)。
384.如具體實例360至383中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.40kg(△FI24-48h為-0.40kg或更低)。
385.如具體實例360至384中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.50kg(△FI24-48h為-0.50kg或更低)。
386.如具體實例360至385中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.60kg(△FI24-48h為-0.60kg或更低)。
387.如具體實例360至386中任一項之衍生物，其中48-72小時之食物攝入減少了至少0.10kg(△FI48-72h為-0.10kg或更低)。
388.如具體實例360至387中任一項之衍生物，其中48-72小時之食物攝入減少了至少0.20kg(△FI48-72h為-0.20kg或更低)。
389.如具體實例360至388中任一項之衍生物，其中48-72小時之食物攝入減少了至少0.25kg(△FI48-72h為-0.25kg或更低)。
390.如具體實例360至389中任一項之衍生物，其中72-96小時之食物攝入減少了至少0.05kg(△FI72-96h為-0.05kg或更低)。
391.如具體實例360至390中任一項之衍生物，其中72-96小時之食物攝入減少了至少0.10kg(△FI72-96h為-0.10kg或更低)。
392.如具體實例360至391中任一項之衍生物，其中72-96小時之食物攝入減少了至少0.15kg(△FI72-96h為-0.15kg或更低)。
393.如具體實例1至392中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在5℃下穩定至少6週。
394.如具體實例1至393中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在25℃下穩定至少6週。
395.如具體實例1至394中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在37℃下穩定至少6週。
396.如具體實例393至395中任一項之衍生物，其中磷酸鹽緩衝液為含有70mM NaCl及0.05v/v%聚山梨醇酯80之50mM磷酸鈉。
397.如具體實例393至396中任一項之衍生物，其中衍生物之濃度為1mg/ml。
398.如具體實例393至397中任一項之衍生物，其中衍生物之濃度為大約0.5mM。
399.如具體實例393至398中任一項之衍生物，其在25℃下在pH 7.4磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鈉，含有70mM NaCl及0.05v/v%聚山梨醇酯80)中以(i)25μM，(ii)100μM，及/或(iii)500μM之濃度穩定至少三天。
400.如具體實例393至399中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過2.0%之相對純度損失。
401.如具體實例393至400中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.8%之相對純度損失。
402.如具體實例393至401中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.6%之相對純度損失。
403.如具體實例393至402中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.4%之相對純度損失。
404.如具體實例393至403中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.2%之相對純度損失。
405.如具體實例393至404中任一項之衍生物，其中術語穩定指不 超過1.0%之相對純度損失。
406.如具體實例393至405中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.80%之相對純度損失。
407.如具體實例393至406中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.60%之相對純度損失。
408.如具體實例393至407中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.40%之相對純度損失。
409.如具體實例393至408中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.25%之相對純度損失。
410.如具體實例393至409中任一項之衍生物，其中相對純度損失(%)為絕對純度損失與在起始樣品中測定之純度之比，其中絕對純度損失(百分點，pp)以起始樣品與在指定溫度下培育指定時間(諸如6週)之樣品之間的純度之差測定。
411.如具體實例393至410中任一項之衍生物，其中起始樣品之純度及在指定溫度下培育指定時間之樣品的純度使用RP-UPLC分析測定，且其中純度定義為層析圖中化合物峰關於所有積分峰之總面積之面積百分比。
412.如具體實例393至411中任一項之衍生物，其中純度損失基本上如實施例95，部分1中所描述測定。
413.如具體實例393至412中任一項之衍生物，其中穩定性及/或純度基本上如實施例95，部分1中所描述測定。
414.如具體實例393至413中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽 緩衝液中在5℃下穩定至少2週。
415.如具體實例393至414中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在25℃下穩定至少2週。
416.如具體實例393至415中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在37℃下穩定至少2週。
417.如具體實例393至416中任一項之衍生物，其中穩定性如具體實例393至416中任一項所指示測定。
418.如具體實例414至417中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.20%之相對純度損失。
419.如具體實例414至417中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.16%之相對純度損失。
420.一種通式I'之肽：X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I')，其中X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I'之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
421.如具體實例420之肽，其為具體實例1至419中任一項之衍生 物之中間物。
422.如具體實例420至421中任一項之肽，其中X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser或His；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro或Ala；及X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal或Trp。
423.如具體實例420至422中任一項之肽，其中X1不存在。
424.如具體實例420至422中任一項之肽，其中X1為Asp。
425.如具體實例420至422中任一項之肽，其中X1為DAsp。
426.如具體實例420至422中任一項之肽，其中X1為bAsp。
427.如具體實例420至422中任一項之肽，其中X1為Glu。
428.如具體實例420至422中任一項之肽，其中X1為DGlu。
429.如具體實例420至428中任一項之肽，其中X2為Phe(4-磺基甲基)。
430.如具體實例420至428中任一項之肽，其中X2為sTyr。
431.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Nle或Leu。
432.如具體實例420至431中任一項之肽，其中X3為Nle。
433.如具體實例420至431中任一項之肽，其中X3為Leu。
434.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Ala。
435.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Ile。
436.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Lys。
437.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Arg。
438.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Pro。
439.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Met。
440.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Phe。
441.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為Ser。
442.如具體實例420至430中任一項之肽，其中X3為His。
443.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Nle。
444.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Ile。
445.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Gln。
446.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Met。
447.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Met(O2)。
448.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Leu。
449.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Val。
450.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Pro。
451.如具體實例420至442中任一項之肽，其中X6為Ala。
452.如具體實例420至451中任一項之肽，其中X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、Trp或2Nal。
453.如具體實例420至452中任一項之肽，其中X8為Phe。
454.如具體實例420至452中任一項之肽，其中X8為MePhe。
455.如具體實例420至452中任一項之肽，其中X8為1Nal。
456.如具體實例420至452中任一項之肽，其中X8為Me1Nal。
457.如具體實例420至452中任一項之肽，其中X8為Trp。
458.如具體實例420至452中任一項之肽，其中X8為2Nal。
459.如具體實例420至458中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多六種胺基酸變化。
460.如具體實例420至459中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多五種胺基酸變化。
461.如具體實例420至460中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多四種胺基酸變化。
462.如具體實例420至461中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多三種胺基酸變化。
463.如具體實例420至462中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多兩種胺基酸變化。
464.如具體實例420至463中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少兩種胺基酸變化。
465.如具體實例420至463中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少三種胺基酸變化。
466.如具體實例420至463中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少四種胺基酸變化。
467.如具體實例420至463中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少五種胺基酸變化。
468.如具體實例420至463中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少六種胺基酸變化。
469.如具體實例420至468中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1) 相比，其具有六種胺基酸變化。
470.如具體實例420至468中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有五種胺基酸變化。
471.如具體實例420至468中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有四種胺基酸變化。
472.如具體實例420至468中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有三種胺基酸變化。
473.如具體實例420至468中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有兩種胺基酸變化。
474.一種肽，其選自以下：Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺(Seq 21)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺(Seq 22)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 23)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺(Seq 24)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 25)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq 27)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 28)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 29)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ile-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 26)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 30)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Met(O2)-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 31)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Leu-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 32) Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Val-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 33)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Pro-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 34)Asp-sTyr-Lys-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 35)Asp-sTyr-Arg-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 36)Asp-sTyr-Pro-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 37)Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 38)Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 39)sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 40)Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 41)DAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 42)bAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 43)DbAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 44)Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 45)Asp-sTyr-Phe-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 46)Asp-sTyr-Ser-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 47)Asp-sTyr-Ala-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 48)Asp-sTyr-Ile-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 49)Asp-sTyr-His-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 50)Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 51)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ala-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 52)Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq 53) Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 54)DGlu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 55)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-2Nal-醯胺(Seq 56)Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq 57)Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq 58)；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
475.如具體實例420至474中任一項之肽，其不為Seq 22之肽。
476.如具體實例420至475中任一項之肽，其不為Seq 29之肽。
477.如具體實例420至476中任一項之肽，其不為Seq 36之肽。
478.如具體實例420至477中任一項之肽，其不為Seq 45之肽。
479.如具體實例420至478中任一項之肽，其不為Seq 51之肽。
480.如具體實例474至479中任一項之肽，其為具體實例420至473中任一項之肽。
481.如具體實例420至480中任一項之肽，其為CCK肽。
482.如具體實例420至481中任一項之肽，其為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之類似物。
483.如具體實例420至482中任一項之肽，其由7或8個胺基酸殘基組成。
484.如具體實例420至483中任一項之肽，其由8個胺基酸殘基組成。
485.如具體實例420至484中任一項之肽，其具有對CCK-1R之試管內效能，該效能類似於CCK-8s(SEQ ID NO：1)。
486.如具體實例420至485中任一項之肽，其具有對CCK-1R之EC50值，該值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的10倍。
487.如具體實例420至486中任一項之肽，其具有對CCK-1R之EC50值，該值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的6倍。
488.如具體實例420至487中任一項之肽，其具有對CCK-1R之EC50值，該值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的4倍。
489.如具體實例420至488中任一項之肽，其具有對CCK-1R之EC50值，該值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的2倍。
490.如具體實例420至489中任一項之肽，其具有對CCK-1R之EC50值，該值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的1.5倍。
491.如具體實例486至490中任一項之肽，其中對CCK-1R之EC50值基本上如本發明衍生物之具體實例148至159中所描述，較佳基本上如實施例91中所描述測定。
492.如具體實例420至491中任一項之肽，其具有對CCK-2R之試管內效能，該效能與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比顯著較低。
493.如具體實例420至492中任一項之肽，其具有對CCK-2R之EC50值，該值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少500倍。
494.如具體實例420至493中任一項之肽，其具有對CCK-2R之EC50值，該值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少1000倍。
495.如具體實例420至494中任一項之肽，其具有對CCK-2R之EC50值，該值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少1500倍。
496.如具體實例420至495中任一項之肽，其具有對CCK-2R之EC50 值，該值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少2000倍。
497.如具體實例420至496中任一項之肽，其具有對CCK-2R之EC50值，該值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少2500倍。
498.如具體實例486至497中任一項之肽，其中對CCK-2R之EC50值基本上如本發明衍生物之具體實例185至196中所描述，較佳基本上如實施例91中所描述測定。
499.如具體實例420至498中任一項之肽，其對CCK-1R具有選擇性。
500.如具體實例499之肽，其中CCK-1R選擇性藉由比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]大於1確定。
501.如具體實例420至500中任一項之肽，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少2倍。
502.如具體實例420至501中任一項之肽，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少10倍。
503.如具體實例420至502中任一項之肽，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少50倍。
504.如具體實例420至503中任一項之肽，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少100倍。
505.如具體實例420至504中任一項之肽，對於其，比率[EC50 (CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少500倍。
506.如具體實例420至505中任一項之肽，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少1000倍。
507.如具體實例420至506中任一項之肽，對於其，比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少2300倍。
508.如具體實例420至507中任一項之肽，其中為了計算比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]，使用相同分析分別測定肽及CCK-8s(SEQ ID NO：1)之EC50(CCK-2R)及EC50(CCK-1R)值。
509.如具體實例508之肽，其中分析如本發明衍生物之具體實例185至196(EC50(CCK-2R))及148至159(EC50(CCK-1R)中任一項所描述，較佳基本上如實施例91中所描述。
510.如具體實例1至509中任一項之肽，其具有對CCK-1R之試管內受體結合(親和力)，該結合類似於天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)。
511.如具體實例1至510中任一項之肽，其中對CCK-1R之試管內親和力以IC50值形式測定。
512.如具體實例1至511中任一項之肽，其CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的10倍。
513.如具體實例1至512中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的8倍。
514.如具體實例1至513中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的6倍。
515.如具體實例1至514中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的5倍。
516.如具體實例1至515中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的4倍。
517.如具體實例1至516中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的3倍。
518.如具體實例1至517中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的2倍。
519.如具體實例1至518中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的1倍。
520.如具體實例1至519中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的0.5倍。
521.如具體實例1至520中任一項之肽，其對CCK-1R之CCK-1R IC50值等於或低於CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R IC50值的0.25倍。
522.如具體實例510至521中任一項之肽，其中對CCK-1R之IC50值基本上如本發明衍生物之具體實例247至256中所描述，較佳基本上如實施例92中所描述測定。
523.如具體實例420至522中任一項之肽，其具有對CCK-2R之試管內受體結合(親和力)，該結合與天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比顯著較低。
524.如具體實例420至523中任一項之肽，其中對CCK-2R之試管內親和力以IC50值形式測定。
525.如具體實例420至524中任一項之肽，其CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少100倍。
526.如具體實例420至525中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少200倍。
527.如具體實例420至526中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少300倍。
528.如具體實例420至527中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少500倍。
529.如具體實例420至528中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少1000倍。
530.如具體實例420至529中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少2000倍。
531.如具體實例420至530中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少5000倍。
532.如具體實例420至531中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少10000倍。
533.如具體實例420至532中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R IC50值的至少20000倍。
534.如具體實例420至533中任一項之肽，其對CCK-2R之CCK-2R IC50值類似於或高於胃泌素-17(SEQ ID NO：2)之CCK-2R IC50值。
535.如具體實例523至533中任一項之肽，其中對CCK-2R之IC50值基本上如本發明衍生物之具體實例282至291中所描述，較佳基本上如實施例92中所描述測定。
536.如具體實例420至535中任一項之肽，其選擇性結合至CCK-1R。
537.如具體實例420至536中任一項之肽，其具有大於1之比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]。
538.如具體實例420至537中任一項之肽，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少100倍。
539.如具體實例420至538中任一項之肽，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少1000倍。
540.如具體實例420至539中任一項之肽，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少2000倍。
541.如具體實例420至540中任一項之肽，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少10000倍。
542.如具體實例420至541中任一項之肽，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少23000倍。
543.如具體實例420至542中任一項之肽，對於其，比率[IC50 (CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少50000倍。
544.如具體實例420至543中任一項之肽，對於其，比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之對應比率的至少70000倍。
545.如具體實例420至544中任一項之肽，其中為了計算比率[IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)]，使用相同分析分別測定肽及CCK-8s(SEQ ID NO：1)之IC50(CCK-2R)及IC50(CCK-1R)值。
546.如具體實例545之肽，其中分析如本發明衍生物之具體實例281至291(IC50(CCK-2R))及246至256(IC50(CCK-1R))中任一項所描述，較佳基本上如實施例92中所描述。
547.一種製備如具體實例420至446中任一項之肽之方法，其為SPPS方法。
548.如具體實例547之方法，其中使用基於Fmoc之化學方法。
549.如具體實例547至548中任一項之方法，其基本上如本文實驗部分中，尤其標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中所描述進行。
550.一種製備如具體實例1至419中任一項之衍生物之方法，其中肽主鏈如具體實例547至549中任一項中所描述製備，且式I之P-L部分藉由SPPS添加。
551.如具體實例550之方法，其中使用基於Fmoc之化學方法。
552.如具體實例550至551中任一項之方法，其基本上如本文實驗 部分中，尤其標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「連接子與脂肪酸衍生物之附接」的子部分中所描述進行。
553.如具體實例550至552中任一項之方法，其中衍生物自樹脂裂解且側鏈去除保護基。
554.如具體實例553之方法，其基本上如本文實驗部分中，尤其標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「自樹脂之裂解及側鏈去除保護基」的子部分中所描述進行。
555.如具體實例550至554中任一項之方法，其包含自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基之步驟。
556.如具體實例555之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基」之子部分中所描述自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基。
557.如具體實例550至554中任一項之方法，其包含將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除之步驟。
558.如具體實例557之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除」之子部分中所描述將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除。
559.如具體實例547至558中任一項之方法，其中將肽或衍生物溶解於中性乙酸銨水溶液及乙腈中且藉由逆相製備型HPLC純化。
560.如具體實例559之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物 之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「純化及定量」之子部分中所描述進行純化。
561.一種製備如具體實例1至419中任一項之衍生物之方法，該方法包含以下步驟：(i)使用固相肽合成(SPPS)製備如具體實例420至546中任一項之中間物肽；(ii)製備呈其C端羧酸形式之如具體實例1至81中任一項之P-L側鏈，且用偶合劑活化其，使得形成醯化劑；及(iii)將來自步驟(ii)之醯化劑附接至來自步驟(i)之中間物肽之N端。
562.如具體實例561之方法，其中使用基於Fmoc之化學方法。
563.如具體實例561至562中任一項之方法，其中中間物肽自樹脂裂解且視情況純化。
564.如具體實例561至563中任一項之方法，其中衍生物自樹脂裂解且側鏈去除保護基。
565.如具體實例561至564中任一項之方法，其包含自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基之步驟。
566.如具體實例565之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基」之子部分中所描述自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基。
567.如具體實例561至566中任一項之方法，其包含將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除之步驟。
568.如具體實例567之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除」之子部分中所描述將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除。
569.如具體實例547至558中任一項之方法，其中將肽或衍生物溶解於中性乙酸銨水溶液及乙腈中且藉由逆相製備型HPLC純化。
570.如具體實例569之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「純化及定量」之子部分中所描述進行純化。
571.如具體實例561至570中任一項之方法，其中步驟(iii)之附接藉由形成醯胺鍵來實現。
572.如具體實例561至571中任一項之方法，其中偶合劑為N-羥基丁二醯亞胺酯。
573.如具體實例561至572中任一項之方法，其中側鏈之製備如WO 2009/083549 A1中所描述進行。
574.如具體實例561至573中任一項之方法，其中側鏈與中間物肽之附接如WO 2009/083549 A1中所描述進行。
575.一種醫藥組成物，其包含如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
576.如具體實例575之醫藥組成物，其為溶液。
577.如具體實例575至576中任一項之醫藥組成物，其為用於皮下注射之水溶液。
578.如具體實例575至577中任一項之醫藥組成物，其為磷酸鹽緩衝溶液。
579.如具體實例575至577中任一項之醫藥組成物，其為參(羥甲基)胺基甲烷緩衝溶液。
580.如具體實例575至579中任一項之醫藥組成物，其具有約7.4之pH。
581.如具體實例575至580中任一項之醫藥組成物，其中緩衝液之濃度為約8.0mM。
582.如具體實例575至581中任一項之醫藥組成物，其進一步含有等張劑。
583.如具體實例582之醫藥組成物，其中等張劑為丙二醇。
584.如具體實例583之醫藥組成物，其中丙二醇之濃度為約14mg/mL。
585.如具體實例575至584中任一項之醫藥組成物，其進一步包含防腐劑。
586.如具體實例575至585中任一項之醫藥組成物，其中防腐劑選自間甲酚及苯酚。
587.如具體實例586之醫藥組成物，其中防腐劑為苯酚。
588.如具體實例587之醫藥組成物，其中苯酚濃度為約58mM。
589.如具體實例575至588中任一項之醫藥組成物，其中衍生物之濃度在0.10mM至10.0mM範圍內，包括端點。
590.如具體實例575至589中任一項之醫藥組成物，其中衍生物之 濃度在0.2-50000nmol/ml(0.0002-50mM)範圍內，包括端點。
591.如具體實例575至590中任一項之醫藥組成物，其中衍生物之濃度在5.0-20000nmol/ml(0.005-20mM)範圍內，包括端點。
592.如具體實例575至591中任一項之醫藥組成物，其中衍生物之濃度為至少1.0mM。
593.如具體實例575至592中任一項之醫藥組成物，其中衍生物之濃度為1.0-10mM。
594.如具體實例575至593中任一項之醫藥組成物，其中衍生物之濃度為5mM。
595.一種醫藥組成物，其具有以下配方：5.0mM(9.25mg/mL)實施例3之化合物pH 7.4 8.0mM磷酸鹽14mg/mL丙二醇58mM苯酚。
596.一種醫藥組成物，其具有以下配方：10.0mM(18.5mg/mL)實施例3之化合物pH 7.4 8.0mM磷酸鹽14mg/mL丙二醇58mM苯酚。
597.一種醫藥組成物，其具有以下配方： 5.0mM(9.25mg/mL)實施例3之化合物pH 7.4 8.0mM參(羥甲基)胺基甲烷14mg/mL丙二醇58mM苯酚。
598.一種注射裝置，其含有如具體實例575至597中任一項之醫藥組成物。
599.如具體實例598之注射裝置，其為拋棄式、預填、多劑量筆。
600.如具體實例598之注射裝置，其為固定劑量、多射裝置。
601.如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽，其用作藥物。
602.如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽，其用於(a)治療或預防胰臟病症、肥胖症及肥胖症相關病症、糖尿病、其他代謝疾病、膽石及/或超重；及/或用於(b)診斷胰臟及/或膽囊功能障礙。
603.如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽，其用於(i)體重管理，較佳加上飲食及運動；(ii)治療肥胖症，較佳在身體質量指數(BMI)為30或大於30之成人中；(iii)治療超重，較佳在BMI為27或大於27之成人中，該等成人更佳地有至少一種體重相關之共發病率或病狀，諸如高膽固醇、阻塞性睡眠 呼吸暫停、高血壓、2型糖尿病或血脂異常。
604.如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽，其用於體重管理單一療法。
605.如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽，其用於與其他體重減輕劑組合來體重管理。
605a.如具體實例603至605中任一項之衍生物或肽，其中體重管理為長期的。
606.如具體實例604至605a中任一項之衍生物或肽，其中在單一療法中或在組合療法中使用為除飲食及運動以外。
607.如具體實例604至606中任一項之衍生物或肽，其中投予為每日一次。
608.如具體實例604至606中任一項之衍生物或肽，其中投予為每週一次。
608a.如具體實例604至606中任一項之衍生物或肽，其中投予為每月一次。
609.如具體實例604至608a中任一項之衍生物或肽，其中其他體重減輕劑選自GLP-1受體促效劑、澱粉素受體促效劑、瘦素受體促效劑、PYY受體促效劑、MIC-1受體促效劑及/或升糖素受體促效劑。
610.如具體實例604至609中任一項之衍生物或肽，其中其他體重減輕劑選自雌激素、安非他酮+納曲酮(Contrave®/Mysimba®)、Cetilistat®、氯卡色林(Belviq®)、苯丁胺+托吡酯(Qsymia®)、苯丁胺、羅氏鮮(Xenical®/Alli®)及/或坎格列淨+苯丁胺。
611.如具體實例604至610中任一項之衍生物或肽，其中GLP-1受體促效劑選自利拉魯肽、Victoza®、Saxenda®及/或索馬魯肽。
612.如具體實例604至611中任一項之衍生物或肽，其中GLP-1受體促效劑選自艾塞那肽(Byetta®)、每週一次的艾塞那肽(Bydureon®)、利司那肽(Lyxumia®)、阿必魯肽(Eperzan®/Tanzeum®)及/或度拉糖肽(Trulicity®)。
613.一種方法，其用於(a)治療或預防胰臟病症、肥胖症及肥胖症相關病症、糖尿病、其他代謝疾病、膽石及/或超重；及/或用於(b)診斷胰臟及/或膽囊功能障礙；該方法包含投予如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽。
614.一種方法，其用於(i)體重管理，較佳加上飲食及運動；(ii)治療肥胖症，較佳在身體質量指數(BMI)為30或大於30之成人中；(iii)治療超重，較佳在BMI為27或大於27之成人中，該等成人更佳地有至少一種體重相關之病狀，諸如高血壓、2型糖尿病或血脂異常；該方法包含投予如具體實例1至419中任一項之衍生物或如具體實例420至546中任一項之肽。
615.如具體實例613至614中任一項之方法，其用於體重管理單一療法。
616.如具體實例613至614中任一項之方法，其用於與其他體重減輕劑組合來體重管理。
617.如具體實例613至616中任一項之方法，其為除飲食及運動以 外。
618.如具體實例613至617中任一項之方法，其中投予為每日一次。
619.如具體實例613至618中任一項之方法，其中投予為每週一次。
619a.如具體實例613至619中任一項之方法，其中投予為每月一次。
619b.如具體實例615至619中任一項之方法，其用於長期體重管理。
620.如具體實例613至619b中任一項之方法，其中其他體重減輕劑選自GLP-1受體促效劑、澱粉素受體促效劑、瘦素受體促效劑、PYY受體促效劑、MIC-1受體促效劑及/或升糖素受體促效劑。
621.如具體實例613至620中任一項之方法，其中其他體重減輕劑選自雌激素、安非他酮+納曲酮(Contrave®/Mysimba®)、Cetilistat®、氯卡色林(Belviq®)、苯丁胺+托吡酯(Qsymia®)、苯丁胺、羅氏鮮(Xenical®/Alli®)及/或坎格列淨+苯丁胺。
622.如具體實例613至621中任一項之方法，其中GLP-1受體促效劑選自利拉魯肽、Victoza®、Saxenda®及/或索馬魯肽。
623.如具體實例613至622中任一項之方法，其中GLP-1受體促效劑選自艾塞那肽(Byetta®)、每週一次的艾塞那肽(Bydureon®)、利司那肽(Lyxumia®)、阿必魯肽(Eperzan®/Tanzeum®)及/或度拉糖肽(Trulicity®)。
在一些具體實例中，本發明之衍生物不選自化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34、化學式35、化學式36、化學式37、化學式38、化學式39、化學式40、化學式41、化學式42、化學式43、化學式44、化學式45、化學式46、化學式47、化 學式48、化學式49、化學式50、化學式51、化學式52、化學式53、化學式54、化學式55、化學式56、化學式57、化學式58、化學式59、化學式60、化學式61、化學式62、化學式63、化學式64、化學式65、化學式66、化學式67、化學式68、化學式69、化學式70、化學式71及化學式72；及其醫藥學上可接受之鹽、醯胺及酯亦不選自該等化學式。
在一些具體實例中，本發明之肽不選自Seq 21、Seq 22、Seq 23、Seq 24、Seq 25、Seq 27、Seq 28、Seq 29、Seq 30、Seq 31、Seq 32、Seq 33、Seq 34、Seq 35、Seq 36、Seq 37、Seq 38、Seq 39、Seq 40、Seq 41、Seq 42、Seq 43、Seq 44、Seq 45、Seq 46、Seq 47、Seq 48、Seq 49、Seq 50、Seq 51、Seq 52、Seq 53、Seq 54、Seq 55、Seq 56、Seq 57及Seq 58；及其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯亦不選自該等序列。
特定具體實例
以下為本發明之其他特定具體實例：
1.一種通式I之肽衍生物：P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I)，其中P為化學式1：化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為12至18範圍內之整數；L不存在，或L包含至少一個式化學式2、化學式3、化學式4及/或化學式5之連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*，化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至5範圍內之整數，且n為1至5範圍內之整數， 化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*，及/或化學式5：*-NH-CH2-CO-*；X1不存在，為Asp、D-Asp、Glu或D-Glu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile或Val；X6為Nle；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
2.如具體實例1之衍生物，其中P及L經由醯胺鍵連接；或若L不存在，則P及X1經由醯胺鍵連接；或若L不存在且X1不存在，則P及X2經由醯胺鍵連接。
3.如具體實例1至2中任一項之衍生物，其中L經由醯胺鍵連接至X1，或若X1不存在，則L經由醯胺鍵連接至X2。
4.如具體實例1至3中任一項之衍生物，其中X1、X2、X3、Gly、Trp、X6、DMeAsp及X8經由醯胺鍵彼此連接；或若X1不存在，則X2、X3、Gly、Trp、X6、DMeAsp及X8經由醯胺鍵彼此連接。
5.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中L包含至少兩個連接元件。
6.如具體實例1至5中任一項之衍生物，其中L包含至少三個連接元件。
7.如具體實例1至6中任一項之衍生物，其中L包含三個連接元件。
8.如具體實例1至7中任一項之衍生物，其中L包含化學式2。
9.如具體實例1至8中任一項之衍生物，其中化學式2由化學式2a表示：
10.如具體實例1至9中任一項之衍生物，其中L包含化學式3。
11.如具體實例1至10中任一項之衍生物，其中L包含兩倍化學式3。
12.如具體實例1至11中任一項之衍生物，其中n為1。
13.如具體實例1至12中任一項之衍生物，其中k為1。
14.如具體實例1至13中任一項之衍生物，其中化學式3由化學式3a表示：化學式3a：*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*。
15.如具體實例1至14中任一項之衍生物，其中L包含化學式2a及化學式3a。
16.如具體實例1至15中任一項之衍生物，其中L包含一個化學式2a連接元件及兩個化學式3a連接元件。
17.如具體實例1至16中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之一個化學式2a元件及兩個化學式3a元件(化學式2a-2×化學式3a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基。
18.如具體實例1至17中任一項之衍生物，其中x為14或16。
19.如具體實例1至18中任一項之衍生物，其中x為14。
20.如具體實例1至18中任一項之衍生物，其中x為16。
21.如具體實例1至20中任一項之衍生物，其中X1為Asp。
22.如具體實例1至21中任一項之衍生物，其中X2為Phe(4-磺基甲基)。
23.如具體實例1至21中任一項之衍生物，其中X2為sTyr。
24.如具體實例1至23中任一項之衍生物，其中X3為Nle或Leu。
25.如具體實例1至24中任一項之衍生物，其中X3為Nle。
26.如具體實例1至24中任一項之衍生物，其中X3為Leu。
27.如具體實例1至26中任一項之衍生物，其中X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal或Trp。
28.如具體實例1至27中任一項之衍生物，其中X8為Phe。
29.如具體實例1至27中任一項之衍生物，其中X8為MePhe。
30.如具體實例1至27中任一項之衍生物，其中X8為1Nal。
31.如具體實例1至27中任一項之衍生物，其中X8為Me1Nal。
32.如具體實例1至27中任一項之衍生物，其中X8為Trp。
33.如具體實例1至32中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多六種胺基酸變化。
34.如具體實例1至32中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多五種胺基酸變化。
35.如具體實例1至32中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多四種胺基酸變化。
36.如具體實例1至32中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多三種胺基酸變化。
37.如具體實例1至36中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少三種胺基酸變化。
38.如具體實例1至36中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少四種胺基酸變化。
39.如具體實例1至36中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少五種胺基酸變化。
40.如具體實例1至36中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少六種胺基酸變化。
41.如具體實例1至40中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有五種胺基酸變化。
42.如具體實例1至40中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有四種胺基酸變化。
43.如具體實例1至40中任一項之衍生物，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有三種胺基酸變化。
44.一種肽衍生物，其選自以下：化學式21： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式24： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，化學式27： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，，及2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
45.如具體實例44之衍生物，其為具體實例1至43中任一項之衍生物。
46.如具體實例1至45中任一項之衍生物，其中X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2構成式I之肽部分。
47.如具體實例1至46中任一項之衍生物，其中該肽部分為CCK肽。
48.如具體實例1至47中任一項之衍生物，其為CCK衍生物。
49.如具體實例1至48中任一項之衍生物，其中該肽部分為CCK-8s之類似物。
50.如具體實例1至49中任一項之衍生物，其中該肽部分由7或8個胺基酸殘基組成。
51.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中該肽部分由8個胺基酸殘基組成。
52.如具體實例1至51中任一項之衍生物，其為CCK-1R促效劑。
53.如具體實例1至52中任一項之衍生物，其為完全CCK-1R促效劑。
54.如具體實例1至53中任一項之衍生物，其具有對CCK-1R之試管內效能，該效能類似於天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)或與其相比僅適度地降低。
55.如具體實例1至54中任一項之衍生物，其中對CCK-1R之試管內效能以EC50值形式測定。
56.如具體實例1至55中任一項之衍生物，其中該EC50值指在CCK-1R活化分析中誘導基線(或底部)反應與最大(或頂部)反應之間的一半反應的衍生物濃度。
57.如具體實例1至56中任一項之衍生物，其中該CCK-1R活化分析為全細胞功能分析。
58.如具體實例1至57中任一項之衍生物，其中該CCK-1R活化分析測定肌醇(1)磷酸鹽(IP1)之積聚。
59.如具體實例1至58中任一項之衍生物，其中使用可購自CisBio Bioassays,France(目錄62IPAPEB)之分析套組測定IP1。
60.如具體實例1至59中任一項之衍生物，其中表現CCK-1R之細胞為1321-N1細胞，例如來自Perkin Elmer(產品號ES-530-A)。
61.如具體實例1至60中任一項之衍生物，其中細胞基本上如實施例91中所描述培養。
62.如具體實例1至61中任一項之衍生物，其中IP1基本上如實施例91中所描述測定。
63.如具體實例1至62中任一項之衍生物，其中EC50值基本上如實施例91中所描述測定。
64.如具體實例1至63中任一項之衍生物，其中CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作陽性參考物。
65.如具體實例1至64中任一項之衍生物，其中胃泌素-17(SEQ ID NO：2)用作陰性參考物。
66.如具體實例1至65中任一項之衍生物，其中使用衍生物及參考化合物之適合連續稀釋液。
67.如具體實例1至66中任一項之衍生物，其中連續稀釋液為10-6M(1μM)至10-12M(1pM)。
68.如具體實例1至67中任一項之衍生物，其中對CCK-1R之試管內效能(EC50值)基本上如實施例91中所描述測定。
69.如具體實例1至68中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的15倍。
70.如具體實例1至69中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的14倍。
71.如具體實例1至70中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的10倍。
72.如具體實例1至71中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的8倍。
73.如具體實例1至72中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的6倍。
74.如具體實例1至73中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的4倍。
75.如具體實例1至74中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的3倍。
76.如具體實例1至75中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的2倍。
77.如具體實例1至76中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值不超過CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值的1倍。
78.如具體實例1至77中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-1R EC50值。
79.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於7000pM。
80.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於5000pM。
81.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於4000pM。
82.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於3000pM。
83.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於2000pM。
84.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於1500pM。
85.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於1200pM。
86.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於1000pM。
87.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於800pM。
88.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於600pM。
89.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於400pM。
90.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其對CCK-1R之EC50值等於或低於350pM。
91.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其對CCK-2R之EC50值比天然人類CCK-8s(SEQ ID NO：1)低得多。
92.如具體實例1至91中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之試管內效能以EC50值形式測定。
93.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該EC50值指在CCK-2R活化分析中誘導基線(或底部)反應與最大(或頂部)反應之間的一半反應的衍生物濃度。
94.如具體實例1至93中任一項之衍生物，其中該CCK-2R活化分析為全細胞功能分析。
95.如具體實例1至94中任一項之衍生物，其中該CCK-2R活化分析測定肌醇(1)磷酸鹽(IP1)之積聚。
96.如具體實例1至95中任一項之衍生物，其中在CCK-2R活化之後，使用可購自CisBio Bioassays,France(目錄62IPAPEB)之分析套組測定IP1。
97.如具體實例1至59中任一項之衍生物，其中表現CCK-2R之細胞為1321-N1細胞，例如來自Perkin Elmer(產品號ES-531-A)。
98.如具體實例1至97中任一項之衍生物，其中表現CCK-2R之細胞基本上如實施例91中所描述培養。
99.如具體實例1至98中任一項之衍生物，其中基本上如實施例91中所描述測定在CCK-2R活化之後產生的IP1。
100.如具體實例1至99中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之EC50值基本上如實施例91中所描述測定。
101.如具體實例1至100中任一項之衍生物，其中CCK-8s(SEQ ID NO：1)用作CCK-2R活性之陽性參考物。
102.如具體實例1至101中任一項之衍生物，其中胃泌素-17(SEQ ID NO：2)用作CCK-2R活性之陽性參考物。
103.如具體實例1至102中任一項之衍生物，其中使用衍生物及參 考化合物之適合連續稀釋液用於CCK-2R活性測定。
104.如具體實例1至103中任一項之衍生物，其中對於CCK-2R活性，連續稀釋液為10-6M(1μM)至10-12M(1pM)。
105.如具體實例1至104中任一項之衍生物，其中對CCK-2R之試管內效能(EC50值)基本上如實施例91中所描述測定。
106.如具體實例1至105中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少200倍。
107.如具體實例1至106中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少250倍。
108.如具體實例1至107中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少300倍。
109.如具體實例1至108中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少500倍。
110.如具體實例1至109中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少1000倍。
111.如具體實例1至110中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少1500倍。
112.如具體實例1至111中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少2000倍。
113.如具體實例1至112中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少2500倍。
114.如具體實例1至113中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內 效能(EC50值)為CCK-8s(SEQ ID NO：1)之CCK-2R EC50值的至少3000倍。
115.如具體實例1至114中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少200000pM。
116.如具體實例1至114中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少300000pM。
117.如具體實例1至114中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少600000pM。
118.如具體實例1至114中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少800000pM。
119.如具體實例1至114中任一項之衍生物，其對CCK-2R之試管內效能(EC50值)為至少1000000pM。
120.如具體實例1至119中任一項之衍生物，其為CCK-1R選擇性。
121.如具體實例1至120中任一項之衍生物，其具有大於1之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
122.如具體實例121之衍生物，其中EC50(CCK-2R)及EC50(CCK-1R)分別指所述衍生物對CCK-2R及CCK-1R之效能，其分別如具體實例94至105及57至68中任一項所描述測定。
123.如具體實例121至122中任一項之衍生物，其中EC50(CCK-2R)及EC50(CCK-1R)值基本上如實施例91中所描述測定。
124.如具體實例120至123中任一項之衍生物，其具有至少200之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
125.如具體實例120至124中任一項之衍生物，其具有至少300之比 率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
126.如具體實例120至125中任一項之衍生物，其具有至少500之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
127.如具體實例120至126中任一項之衍生物，其具有至少1000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
128.如具體實例120至127中任一項之衍生物，其具有至少1500之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
129.如具體實例120至128中任一項之衍生物，其具有至少2000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
130.如具體實例120至129中任一項之衍生物，其具有至少5000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
131.如具體實例120至130中任一項之衍生物，其具有至少10000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
132.如具體實例120至131中任一項之衍生物，其具有至少20000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
133.如具體實例120至132中任一項之衍生物，其具有至少30000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
134.如具體實例120至133中任一項之衍生物，其具有至少40000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
135.如具體實例120至134中任一項之衍生物，其具有至少50000之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
136.如具體實例120至135中任一項之衍生物，其具有至少60000 之比率[EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)]。
137.如具體實例1至136中任一項之衍生物，與天然CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有更延長之作用特徵。
138.如具體實例137之衍生物，其中延長作用特徵指在相關動物物種(諸如小鼠、大鼠、豬及狗，較佳小型豬)中之活體內終半衰期；其中衍生物i)皮下，及/或ii)靜脈內投予；較佳ii)皮下投予。
139.如具體實例1至138中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少12小時。
140.如具體實例1至139中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少15小時。
141.如具體實例1至140中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少20小時。
142.如具體實例1至141中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少30小時。
143.如具體實例1至142中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少40小時。
144.如具體實例1至143中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少50小時。
145.如具體實例1至144中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少60小時。
146.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少70小時。
147.如具體實例1至146中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少80小時。
148.如具體實例1至147中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少90小時。
149.如具體實例1至148中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少100小時。
150.如具體實例1至149中任一項之衍生物，其中在靜脈內向小型豬投予之後的終半衰期(T½)為至少110小時。
151.如具體實例138至150中任一項之衍生物，其中小型豬為雌性，較佳自Ellegaard Göttingen小型豬獲得。
152.如具體實例138至151中任一項之衍生物，其中小型豬年齡為大約6個月，且較佳重大約17kg。
153.如具體實例138至152中任一項之衍生物，其中衍生物溶解於含有70mM氯化鈉及0.05%聚山梨醇酯80之50mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4中。
154.如具體實例138至153中任一項之衍生物，其中衍生物之靜脈內注射以對應於例如5nmol/kg體重之劑量給予。
155.如具體實例138至154中任一項之衍生物，其中終半衰期(T½)在活體內藥物動力學研究中在小型豬中例如如實施例93中所描述測定。
156.如具體實例1至155中任一項之衍生物，在藥效學(PD)研究中在豬中及當以單一劑量皮下投予時其具有與經媒劑處理之對照組相比，減少食物攝入持續(i)至少24小時，及/或(ii)至少48小時之效果。
157.如具體實例156之衍生物，其中豬為雌性長白豬約克夏杜洛克(LYD)豬或大白雜交豬，年齡為大約3個月，且重大約30-35kg(較佳每組n=4)。
158.如具體實例156至157中任一項之衍生物，其中在適應動物設施期間豬以一組形式圈養大約1週，且隨後在實驗時段期間，在給藥之前大約1週且在整個實驗期間將動物置於個別圍欄中以便量測個別食物攝入。
159.如具體實例156至158中任一項之衍生物，其中在適應及實驗時段期間豬始終任意用豬飼料(Svinefoder Danish Top；供應商Danish Agro)餵養。
160.如具體實例156至159中任一項之衍生物，其中食物攝入例如藉由每15分鐘記錄飼料之重量線上監測，較佳使用Mpigwin系統(可購自例如Ellegaard Systems,Faaborg,Denmark)；在第二天早晨移除任何未食用飼料且稱重(較佳人工)且用新飼料替換；在所述衍生物給藥之前三個連續日量測各豬之基線食物攝入；及計算各豬之平均基線食物攝入值。
161.如具體實例156至160中任一項之衍生物，其以對應於100nmol/kg體重之劑量，大約5300nmol/ml之濃度溶解於磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05 v/v%聚山梨醇酯80，pH 7.4)中。
162.如具體實例161之衍生物，其中磷酸鹽緩衝液充當媒劑。
163.如具體實例156至162中任一項之衍生物，其中豬在第1天早晨用單一皮下劑量之衍生物或媒劑(劑量體積0.02ml/kg)給藥，且量測在給藥之後48小時之食物攝入。
164.如具體實例156至163中任一項之衍生物，其中以24h間隔(諸 如0-24h及24-48h)計算食物攝入(FI)，且食物攝入之所得平均差(△FI，kg)基於各豬之平均基線食物攝入(△FI0-24h=FI0-24h-FI基線，且對於24-48小時時間間隔反之亦然)計算。
165.如具體實例156至164中任一項之衍生物，其中食物攝入基本上如實施例94中所描述測定。
166.如具體實例156至165中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.10kg(△FI0-24h為-0.10kg或更低)。
167.如具體實例156至166中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.20kg(△FI0-24h為-0.20kg或更低)。
168.如具體實例156至167中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.30kg(△FI0-24h為-0.30kg或更低)。
169.如具體實例156至168中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.40kg(△FI0-24h為-0.40kg或更低)。
170.如具體實例156至169中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.50kg(△FI0-24h為-0.50kg或更低)。
171.如具體實例156至170中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.60kg(△FI0-24h為-0.60kg或更低)。
172.如具體實例156至171中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.70kg(△FI0-24h為-0.70kg或更低)。
173.如具體實例156至172中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少0.80kg(△FI0-24h為-0.80kg或更低)。
174.如具體實例156至173中任一項之衍生物，其中0-24小時之食 物攝入減少了至少0.90kg(△FI0-24h為-0.90kg或更低)。
175.如具體實例156至174中任一項之衍生物，其中0-24小時之食物攝入減少了至少1.0kg(△FI0-24h為-1.0kg或更低)。
176.如具體實例156至175中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.10kg(△FI0-24h為-0.10kg或更低)。
177.如具體實例156至176中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.20kg(△FI0-24h為-0.20kg或更低)。
178.如具體實例156至177中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.30kg(△FI0-24h為-0.30kg或更低)。
179.如具體實例156至178中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.40kg(△FI0-24h為-0.40kg或更低)。
180.如具體實例156至179中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.50kg(△FI0-24h為-0.50kg或更低)。
181.如具體實例156至180中任一項之衍生物，其中24-48小時之食物攝入減少了至少0.60kg(△FI0-24h為-0.60kg或更低)。
182.如具體實例1至181中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在5℃下穩定至少6週。
183.如具體實例1至182中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在25℃下穩定至少6週。
184.如具體實例1至183中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在37℃下穩定至少6週。
185.如具體實例182至184中任一項之衍生物，其中磷酸鹽緩衝液 為含有70mM NaCl及0.05 v/v%聚山梨醇酯80之50mM磷酸鈉。
186.如具體實例182至185中任一項之衍生物，其中衍生物之濃度為1mg/ml。
186a.如具體實例182至186中任一項之衍生物，其中衍生物之濃度為大約0.5mM。
187.如具體實例182至186a中任一項之衍生物，其在25℃下在pH 7.4磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鈉，含有70mM NaCl及0.05 v/v%聚山梨醇酯80)中以(i)25μM，(ii)100μM，及/或(iii)500μM之濃度穩定至少三天。
188.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過2.0%之相對純度損失。
189.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.8%之相對純度損失。
190.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.6%之相對純度損失。
191.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.4%之相對純度損失。
192.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.2%之相對純度損失。
193.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過1.0%之相對純度損失。
194.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.80%之相對純度損失。
195.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.60%之相對純度損失。
196.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.40%之相對純度損失。
197.如具體實例182至187中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.25%之相對純度損失。
198.如具體實例182至197中任一項之衍生物，其中相對純度損失(%)為絕對純度損失與在起始樣品中測定之純度之比，其中絕對純度損失(百分點，pp)以起始樣品與在指定溫度下培育指定時間(諸如6週)之樣品之間的純度之差測定。
199.如具體實例182至198中任一項之衍生物，其中起始樣品之純度及在指定溫度下培育指定時間之樣品的純度使用RP-UPLC分析測定，且其中純度定義為層析圖中化合物峰關於所有積分峰之總面積之面積百分比。
200.如具體實例182至199中任一項之衍生物，其中純度損失基本上如實施例95中所描述測定。
201.如具體實例182至200中任一項之衍生物，其中穩定性及/或純度基本上如實施例95中所描述測定。
202.如具體實例1至201中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在5℃下穩定至少2週。
203.如具體實例1至202中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在25℃下穩定至少2週。
204.如具體實例1至203中任一項之衍生物，其在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中在37℃下穩定至少2週。
205.如具體實例202至204中任一項之衍生物，其中穩定性如具體實例185至201中任一項所指示測定。
206.如具體實例202至205中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.20%之相對純度損失。
207.如具體實例202至205中任一項之衍生物，其中術語穩定指不超過0.16%之相對純度損失。
208.一種通式I'之肽：X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I')，其中X1不存在，為Asp、D-Asp、Glu或D-Glu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile或Val；X6為Nle；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I'之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
209.如具體實例208之肽，其為具體實例1至207中任一項之衍生物之中間物。
210.如具體實例208至209中任一項之衍生物，其中X1為Asp。
211.如具體實例208至210中任一項之肽，其中X2為Phe(4-磺基甲 基)。
212.如具體實例208至211中任一項之肽，其中X2為sTyr。
213.如具體實例208至212中任一項之肽，其中X3為Nle或Leu。
214.如具體實例208至213中任一項之肽，其中X3為Nle。
215.如具體實例208至213中任一項之肽，其中X3為Leu。
216.如具體實例208至215中任一項之肽，其中X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal或Trp。
217.如具體實例208至216中任一項之肽，其中X8為Phe。
218.如具體實例208至216中任一項之肽，其中X8為MePhe。
219.如具體實例208至216中任一項之肽，其中X8為1Nal。
220.如具體實例208至216中任一項之肽，其中X8為Me1Nal。
221.如具體實例208至216中任一項之肽，其中X8為Trp。
222.如具體實例208至221中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多六種胺基酸變化。
223.如具體實例208至222中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多五種胺基酸變化。
224.如具體實例208至223中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多四種胺基酸變化。
225.如具體實例208至224中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最多三種胺基酸變化。
226.如具體實例208至225中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少三種胺基酸變化。
227.如具體實例208至226中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少四種胺基酸變化。
228.如具體實例208至227中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少五種胺基酸變化。
229.如具體實例208至228中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有最少六種胺基酸變化。
230.如具體實例208至229中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有五種胺基酸變化。
231.如具體實例208至230中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有四種胺基酸變化。
232.如具體實例208至231中任一項之肽，與CCK-8s(SEQ ID NO：1)相比，其具有三種胺基酸變化。
233.一種肽，其選自以下：Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺(Seq 21)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺(Seq 22)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 23)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺(Seq 24)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 25)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq 27)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 28)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 29)；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
234.如具體實例233之肽，其為具體實例208至232中任一項之肽。
235.如具體實例208至234中任一項之肽，其為CCK肽。
236.如具體實例208至235中任一項之肽，其為CCK-8s之類似物。
237.如具體實例208至236中任一項之肽，其由7或8個胺基酸殘基組成。
238.如具體實例208至237中任一項之肽，其由8個胺基酸殘基組成。
239.一種製備如具體實例208至238中任一項之肽之方法，其為SPPS方法。
240.如具體實例239之方法，其中使用基於Fmoc之化學方法。
241.如具體實例239至240中任一項之方法，其基本上如本文實驗部分中，尤其標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中所描述進行。
242.一種製備如具體實例1至207中任一項之衍生物之方法，其中肽主鏈如具體實例239至241中任一項中所描述製備，且式I之P-L部分藉由SPPS添加。
243.如具體實例242之方法，其中使用基於Fmoc之化學方法。
244.如具體實例242至243中任一項之方法，其基本上如本文實驗部分中，尤其標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「連接子與脂肪酸衍生物之附接」的子部分中所描述進行。
245.如具體實例242至244中任一項之方法，其中衍生物自樹脂裂 解且側鏈去除保護基。
246.如具體實例245之方法，其基本上如本文實驗部分中，尤其標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「自樹脂之裂解及側鏈去除保護基」的子部分中所描述進行。
247.如具體實例242至246中任一項之方法，其包含自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基之步驟。
248.如具體實例247之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基」之子部分中所描述自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基。
249.如具體實例242至246中任一項之方法，其包含將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除之步驟。
250.如具體實例249之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除」之子部分中所描述將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除。
251.如具體實例239至250中任一項之方法，其中將肽或衍生物溶解於中性乙酸銨水溶液及乙腈中且藉由逆相製備型HPLC純化。
252.如具體實例251之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「純化及定量」之子部分中所描述進行純化。
253.一種製備如具體實例1至207中任一項之衍生物之方法，該方法包含以下步驟： (i)使用固相肽合成(SPPS)製備如具體實例208至234中任一項之中間物肽； (ii)製備呈其C端羧酸形式之如具體實例1至20中任一項之P-L側鏈，且用偶合劑活化其，使得形成醯化劑；及 (iii)將來自步驟(ii)之醯化劑附接至來自步驟(i)之中間物肽之N端。
254.如具體實例253之方法，其中使用基於Fmoc之化學方法。
255.如具體實例253至254中任一項之方法，其中中間物肽自樹脂裂解且視情況純化。
256.如具體實例253至255中任一項之方法，其中衍生物自樹脂裂解且側鏈去除保護基。
257.如具體實例253至256中任一項之方法，其包含自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基之步驟。
258.如具體實例257之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基」之子部分中所描述自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基。
259.如具體實例253至258中任一項之方法，其包含將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除之步驟。
260.如具體實例259之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除」之子部分中所描述將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除。
261.如具體實例239至250中任一項之方法，其中將肽或衍生物溶解於中性乙酸銨水溶液及乙腈中且藉由逆相製備型HPLC純化。
262.如具體實例261之方法，其中基本上如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的部分中，更尤其標題為「純化及定量」之子部分中所描述進行純化。
263.如具體實例253至262中任一項之方法，其中步驟(iii)之附接藉由形成醯胺鍵來實現。
264.如具體實例253至264中任一項之方法，其中偶合劑為N-羥基丁二醯亞胺酯。
265.如具體實例253至264中任一項之方法，其中側鏈之製備如WO 2009/083549 A1中所描述進行。
266.如具體實例253至265中任一項之方法，其中側鏈與中間物肽之附接如WO 2009/083549 A1中所描述進行。
267.一種醫藥組成物，其包含如具體實例1至207中任一項之衍生物或如具體實例208至238中任一項之肽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
268.如具體實例267之醫藥組成物，其為溶液。
269.如具體實例267至268中任一項之醫藥組成物，其為用於皮下注射之水溶液。
270.如具體實例267至269中任一項之醫藥組成物，其為pH 7.4之磷酸鹽緩衝溶液。
271.如具體實例267至270中任一項之醫藥組成物，其進一步包含防腐劑。
272.如具體實例267至271中任一項之醫藥組成物，其中防腐劑選自間甲酚及苯酚。
273.如具體實例267至272中任一項之醫藥組成物，其中衍生物之濃度在0.10mM至10.0mM範圍內。
274.一種注射裝置，其含有如具體實例253至259中任一項之醫藥組成物。
275.如具體實例1至207中任一項之衍生物或如具體實例208至238中任一項之肽，其用作藥物。
276.如具體實例1至207中任一項之衍生物或如具體實例208至238中任一項之肽，其用於治療或預防超重。
277.如具體實例262之衍生物，其用於減少食慾及/或減少食物攝入。
278.如具體實例1至207中任一項之衍生物，其用於(i)長期體重管理，較佳加上飲食及運動；(ii)治療肥胖症，較佳在身體質量指數(BMI)為30或大於30之成人中；(iii)治療超重，較佳在BMI為27或大於27之成人中，該等成人更佳地有至少一種體重相關之共發病率或病狀，諸如高膽固醇、阻塞性睡眠呼吸暫停、高血壓、2型糖尿病或血脂異常。
279.如具體實例1至207中任一項之衍生物，其用於與其他體重減輕劑組合。
280.一種治療或預防超重之方法，其包含投予如具體實例1至207中任一項之衍生物或如具體實例208至238中任一項之肽。
281.一種減少食慾之方法，其包含投予如具體實例1至207中任一項之衍生物或如具體實例208至238中任一項之肽。
282.一種減少食物攝入之方法，其包含投予如具體實例1至207中任一項之衍生物或如具體實例208至238中任一項之肽。
283.一種方法，其用於(i)長期體重管理，較佳加上飲食及運動；(ii)治療肥胖症，較佳在身體質量指數(BMI)為30或大於30之成人中；(iii)治療超重，較佳在BMI為27或大於27之成人中，該等成人更佳地有至少一種體重相關之病狀，諸如高血壓、2型糖尿病或血脂異常；該方法包含投予如具體實例1至207中任一項之衍生物或如具體實例208至238中任一項之肽。
284.如具體實例280至283中任一項之方法，其中衍生物與其他體重減輕劑組合投予。
i).一種通式I之肽衍生物：P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I)，其中P為化學式1：化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為12至18範圍內之整數；L不存在，或L包含至少一個式化學式2、化學式3、化學式4及/或化學式5之連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*， 化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至5範圍內之整數，且n為1至5範圍內之整數，化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*，及/或化學式5：*-NH-CH2-CO-*；X1不存在，為Asp、D-Asp、Glu或D-Glu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile或Val；X6為Nle；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
ii).如具體實例i)之衍生物，其中X1為Asp；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle或Leu；及X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal或Trp。
iii).如具體實例i)至ii)中任一項之衍生物，其中L由經由醯胺鍵互連之一個化學式2a元件及兩個化學式3a元件(化學式2a-2×化學式3a)組成，且在指示之序列中，L在其*-NH端連接至P之CO-*端，且在其CO-*端連接至X1之胺基，或若X1不存在，則連接至X2之胺基，其中化學式2a及化學式3a代表以下結構：化學式2a： 化學式3a：*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*。
iv).如具體實例i)至iii)中任一項之衍生物，其中x為14或16。
v).如具體實例i)至iv)中任一項之衍生物，其選自以下： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺，化學是22： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺，化學式25： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺， 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺，化學式28： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺，，及 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
vi).一種中間產物，其呈通式I'之肽形式：X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I')，其中X1不存在，為Asp、D-Asp、Glu或D-Glu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile或Val；X6為Nle；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I'之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
vii).如具體實例vi)之肽，其中X1為Asp；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle或Leu；及X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal或Trp。
iix).如具體實例vi)至vii)中任一項之肽，其選自以下：Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺(Seq 21)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺(Seq 22)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 23)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺(Seq 24)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 25)， Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq 27)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 28)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq 29)；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
ix).一種製備如具體實例vi)至iix)中任一項之肽或如具體實例i)至v)中任一項之衍生物之方法，其為SPPS方法。
x).一種製備如具體實例i)至v)中任一項之衍生物之方法，其包含以下步驟：(i)使用SPPS製備如具體實例6至8中任一項之中間物肽，(ii)製備呈其C端羧酸形式之如具體實例1至4中任一項之P-L側鏈且用偶合劑在形成醯化劑下活化；及(iii)經由醯胺鍵將醯化劑與中間物肽之N端偶合。
xi).一種醫藥組成物，其包含如具體實例i)至v)中任一項之衍生物或如具體實例vi)至iix)中任一項之肽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
xii).如具體實例xi)之醫藥組成物，其為溶液。
xiii).一種注射裝置，其含有如具體實例xi)至xii)中任一項之醫藥組成物。
xiv).如具體實例i)至v)中任一項之衍生物或如具體實例vi)至iix)中任一項之肽，其用作藥物。
xv).如具體實例i)至v)中任一項之衍生物或如具體實例vi)至iix)中任一項之肽，其用於治療或預防超重，及/或用於減少食慾，及/或用於減少食物攝入。
實施例
縮寫清單
Ado：8-胺基-3,6-二氧雜辛酸
API：活性藥物成分
AUC：曲線下面積
BG：血糖
BHK 幼倉鼠腎
BW：體重
Boc：第三丁氧基羰基
BSA：牛血清白蛋白
Bzl：苯甲基
CAS：化學文摘服務社
三甲基吡啶：2,4,6-三甲基吡啶
DCM：二氯甲烷
DIC：二異丙基碳化二亞胺
DIPEA：二異丙基乙胺(N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺)
DMAP：4-二甲胺基吡啶
DMEM：杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DMF：二甲基甲醯胺
EDTA：乙二胺四乙酸
EGTA：乙二醇四乙酸
FCS：胎牛血清
Fmoc：9-茀基甲氧基羰基
HEPES：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC：高效液相層析
HSA：人類血清白蛋白
IBMX：3-異丁基-1-甲基黃嘌呤
i.v.靜脈內
LCMS：液相層析質譜分析
LLOQ：定量下限
LYD：長白豬(Landrace)、約克夏(Yorkshire)、杜洛克(Duroc)
MeOH：甲醇
NA：不適用
NMP：N-甲基吡咯啶-2-酮
OtBu：第三丁氧基
Oxyma Pure®：氰基-羥基亞胺基-乙酸乙酯
Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基
PBS：磷酸鹽緩衝鹽水
PD：藥效學
Pen/Strep：青黴素/鏈黴素
PK：藥物動力學
RP：逆相
RP-HPLC：逆相高效液相層析
RT：室溫
Rt：滯留時間
s.c.：皮下
SD：標準差
SEM：平均標準誤差
SPA：閃爍近接分析
SPPS：固相肽合成
tBu：第三丁基
TCE：2,2,2-三氯乙基
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TIPS：三異丙基矽烷
TLC：薄層層析法
Tris：參(羥甲基)胺基甲烷或2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇
Trt：三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)
UPLC：超高效液相層析
關於胺基酸縮寫，參見標題為「胺基酸、肽及肽衍生物」之部分，包括表1。
實施例化合物之合成、純化及分析之方法
此部分係關於用於合成樹脂結合肽之方法(SPPS法，包括用於胺基酸之脫保護的方法，用於自樹脂裂解肽及其純化之方法)以及用 於偵測及特性化所得肽之方法(LCMS法及UPLC法)。
關於使用Fmoc保護基之固相肽合成(Fmoc-SPPS)中的常見程序，亦參見：「Fmoc Solid Phase Synthesis-A Practical Approach」,W.C.Chan及P.D.White編，Oxford University Press,2000。
固相肽合成(SPPS)
使用基於Fmoc之化學方法，在來自Protein Technologies之Prelude肽合成器(Tucson,AZ 85714,U.S.A.)上或人工進行SPPS。製備C端肽醯胺之適合樹脂為H-Rink Amide-ChemMatrix樹脂(負載為例如0.52mmol/g)或Rink Amide AM聚苯乙烯樹脂(Novabiochem：負載為例如0.62mmol/g)或其類似物。
用於NMP中之20%哌啶實現Fmoc-去除保護基，例如2×5min。藉由使用DIC/Oxyma/三甲基吡啶在無預活化的情況下進行肽偶合。向樹脂中添加胺基酸/Oxyma溶液(0.3M/0.3M，於NMP或DMF中，在與樹脂相比3-10倍之莫耳過量下)，接著為相同莫耳過量之DIC(3M，於NMP或DMF中)，接著為相同莫耳過量之三甲基吡啶(3M，於NMP或DMF中)。應用之典型偶合時間為1h或2h。對於困難之偶合，可使用延長之偶合時間。
若未另外陳述，則使用之Fmoc-經保護胺基酸衍生物為以下：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH及Fmoc-Lys(Mtt)-OH，自例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或Novabiochem供應。
為了併入正白胺酸(Nle)、1-萘基丙胺酸(1Nal)、2-萘基丙胺酸(2Nal)及N-甲基苯丙胺酸(MePhe)，使用對應Fmoc-胺基酸。為了併入硫酸化酪胺酸(sTyr)，使用Fmoc-Tyr(SO3-新戊基)-OH(CAS-編號878408-63-0；來自Novabiochem)。為了併入4-磺基甲基-苯丙胺酸(Phe(4-磺基甲基))，使用Fmoc-Phe(4-磺基甲基-TCE)-OH(CAS編號1146758-11-3；來自Bachem)。為了併入D-N-甲基-Asp(DMeAsp)，在大多數情況下使用Fmoc-DMeAsp(OtBu)-OH(CAS-1799443-40-5；來自ChemPep,Wellington,Florida,USA)。替代地，藉由樹脂結合DAsp殘基之N-甲基化根據下文描述之程序完成將DMeAsp併入至肽主鏈中。以相同方式，可藉由對應非甲基化樹脂結合胺基酸殘基之N-甲基化來併入其他N-甲基化胺基酸殘基，諸如N-甲基-1-萘基丙胺酸(Me1Nal)及N-甲基-2-萘基丙胺酸(Me2Nal)。
樹脂結合胺基酸DAsp之N-甲基化
樹脂結合胺基酸經由中間物2-硝基苯磺醯胺之甲基化先前報導：S.C.Miller,T.S.Scanlan,J.Am.Chem.Soc.119(9),2301-2302(1997)。替代地，中間物2-硝基苯磺醯胺之甲基化可藉由光延反應完成，如J.Chatterjee等人，Acc.Chem.Res.,41(10),1331-1342(2008)報導。以下程序為Miller及Scanlan報導之程序的經修改版本。
在5ml塑膠反應器(具有內部玻璃料之5ml塑膠針筒，在反應期間塞住出口)中，將含有N端Fmoc-DAsp(OtBu)之肽樹脂(0.1mmol， 藉由偶合Fmoc-DAsp(OtBu)-OH至肽樹脂獲得)與於NMP中之20%哌啶一起震盪20分鐘，隨後瀝乾且用NMP及DCM反覆洗滌。向樹脂中添加2,4,6-三甲基吡啶(0.171ml，1.28mmol)於DCM(1ml)中之溶液，接著添加2-硝基苯磺醯氯(0.171g，0.77mmol)於DCM(1.5ml)中之溶液。將反應器加蓋且震盪1小時。用NMP/DCM 1：1(5×4ml)洗滌樹脂。向樹脂中添加4-硝基苯磺酸甲酯(261mg，1.2mmol)於NMP(2ml)中之溶液，接著添加DBU(0.119ml，0.8mmol)。將反應器加蓋且震盪1小時。瀝乾樹脂且用NMP(3×2ml)、THF(3×2ml)及NMP(2×2ml)洗滌。向樹脂中添加NMP(2ml)、2-巰基乙醇(0.070ml，1.0mmol)及DBU(0.112ml，0.75mmol)。將反應器加蓋且震盪1小時。瀝乾樹脂(黃色濾液)且用THF(5×2ml)洗滌，得到具有N端D-N-甲基-Asp(OtBu)之樹脂，其準備用於進一步肽伸長。
連接子與脂肪酸衍生物之附接
附接至肽主鏈之N端(亦即式I之P-L部分)之側鏈，諸如17-羧基十七醯基-gGlu-Ado-Ado(亦即[化學式1，其中x為16)]-[呈L-形式之化學式2]-[化學式3a]-[化學式3a])，及類似取代基，可藉由如上文所描述之SPPS，藉由使用適合保護之建構嵌段引入，該等建構嵌段諸如(但不限於)Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(Fmoc-Ado-OH)、Fmoc-Glu-OtBu、十八烷二酸單-第三丁酯及十六烷二酸單-第三丁酯。烷二酸單-第三丁酯可藉由報導之文獻方法製備，例如藉由使對應烷二酸與N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛在甲苯中回流接著層析純化，或藉由使烷二酸與Boc-酸酐、DMAP及第三丁醇在甲苯中回流接著處理、洗滌、二氧化矽過濾及結晶。
替代地，P-L側鏈可單獨地以其C端羧酸形式製備且隨後用 偶合劑活化得到醯化劑，例如N-羥基丁二醯亞胺酯(NHS酯)。此醯化劑可用於藉由形成醯胺鍵使側鏈附接至中間物CCK肽，例如至CCK肽之N端。可使用WO 2009/083549 A1中描述之方法實現側鏈與中間物肽之附接以及側鏈自身之製備。
自樹脂之裂解及側鏈去除保護基
在完成固相肽合成之後，樹脂充分用DCM洗滌。用由TFA/TIPS/水95：2.5：2.5組成之裂解混合物震盪樹脂1-2.5小時。過濾混合物且收集濾液。用過量乙醚沈澱肽，藉由離心或過濾收集，用乙醚洗滌且藉由離心收集。
自Tyr(SO3-新戊基)移除新戊基
用乙腈(7.5ml)與2M乙酸銨水溶液(7.5ml)之混合物處理含有新戊基保護之sTyr殘基的粗肽(在SPPS、TFA-裂解及乙醚沈澱之後自0.1mmol樹脂獲得)，產生兩個液相。在55℃下攪拌混合物隔夜。隨後藉由HPLC，如下文所描述分離去除保護基之肽。
將三氯乙基(TCE)自Phe(4-磺基甲基-TCE)移除
將含有TCE保護之Phe(4-磺基甲基)殘基的粗肽(在SPPS、TFA-裂解及乙醚沈澱之後自0.1mmol樹脂獲得)溶解於乙酸(3ml)中。在具有電磁攪拌器之單獨試管中，用1M HCl水溶液(2ml)處理鋅粉(80.5mg，1.23mmol)。使攪拌鋅懸浮液升溫片刻，引起適度氣體釋放。停止攪拌且藉助於針筒移除液相。向所得剛活化之鋅粉中添加肽乙酸溶液，引起弱氣體釋放。攪拌混合物隔夜。藉由過濾或傾析移除剩餘固體。將所得溶液小心地滴至Na2CO3/NaHCO3(1：1)於水(10ml)及乙腈(7.5ml)中之溶液 中。藉由小心添加26% NH3水溶液將所得溶液之pH調節至7.4至7.8。隨後藉由HPLC，如下文所描述分離去除保護基之肽。
對於一些本發明化合物，如下使用經修改之程序。將含有TCE保護之Phe(4-磺基甲基)殘基的粗肽(在SPPS、TFA-裂解及乙醚沈澱之後自0.1mmol樹脂獲得)溶解於乙酸(2.25ml)中。在具有電磁攪拌器之單獨試管中，用2ml 1M HCl水溶液攪拌鋅粉(81mg，1.24mmol)5分鐘，引起適度氣體釋放。藉助於針筒移除液相。向所得剛活化之鋅粉中添加於乙酸中之肽溶液。添加乙酸銨(15mg，0.2mmol)於水(0.75ml)中之溶液。攪拌所得混合物1小時。在1小時之後混合物之LCMS分析指示完成之TCE移除。用水(20ml)及乙腈(7ml)處理反應混合物。用26% NH3水溶液(大約5ml)將pH調節至7.6。用水稀釋所得溶液得到100ml之總體積，且隨後如下文所描述藉由製備型HPLC純化。
純化及定量
藉由逆相製備型HPLC(Waters Deltaprep 4000)在含有C18-矽膠之管柱上純化溶解於中性乙酸銨水溶液及乙腈中之粗去除保護基之肽。在乙腈於含有0.01M乙酸銨之水中之增加之梯度下進行洗提。藉由分析型UPLC或LCMS檢查相關洗提份。混合含有純靶肽之洗提份且用水稀釋。分析(HPLC、LCMS)所得溶液且使用化學發光氮特定HPLC偵測器(Antek 8060 HPLC-CLND)將產物定量。將產物分配至玻璃瓶中。用Millipore玻璃纖維預濾器將小瓶加蓋。凍乾得到呈白色固體狀之肽銨鹽。
將肽銨鹽轉化成鈉鹽
視需要，肽鈉鹽可例如藉由以下程序自其對應銨鹽獲得。首 先用異丙醇/水9：1(90ml)洗滌Waters「Sep-Pak C18 35cc-10g」逆相濾筒且隨後用含0.2M NaCl之水/乙腈9：1(90ml)洗滌。將肽銨鹽(500mg)溶解於水/乙腈9：1(90ml)中之0.2M NaCl溶液中，且藉由添加1M NaOH水溶液之小等分試樣將pH調節至7.5。將所得肽-NaCl溶液緩慢裝載至濾筒上且以20ml洗提份形式收集所得洗提液。用0.2M NaCl於水/乙腈9：1中之溶液(60ml；在使用之前pH用NaOH水溶液調節至7.5)洗滌濾筒且隨後用水(60ml)洗滌，且以20ml洗提份形式收集所得洗提液。用乙腈/水7：3(60ml)洗提肽且以20ml洗提份形式收集洗提液。藉由UPLC及LCMS分析相關洗提份。凍乾含有純肽之洗提份得到肽鈉鹽。
偵測及特性化之方法
LCMS方法「LCMS31」：
LCMS方法「LCMS01-neg」：
UPLC方法「UPLC17」：
UPLC方法「UPLC60」：
UPLC方法「UPLC61」：
本發明之實施例化合物
使用目前先進技術方法合成及純化以下實施例化合物。如標題為「實施例化合物之合成、純化及分析之方法」的以上部分中所描述，其經分析且可經合成及純化。
實施例1
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基 -Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺
LCMS31：Rt=5.6min；m/z=939(計算值：(m+2)/2)=939.1)
UPLC17：Rt=8.5min
實施例2
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺
化學是22：
LCMS31：Rt=5.9min；m/z=944(計算值：(m+2)/2)=944.6)
UPLC17：Rt=9.1min
實施例3
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式23：
LCMS31：Rt=5.8min；m/z=926(計算值：(m+2)/2)=925.6)
UPLC61：Rt=7.0min
實施例4
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺
化學式24：
LCMS31：Rt=5.9min；m/z=952(計算值：(m+2)/2)=951.6)
UPLC61：Rt=7.2min
實施例5
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式25：
LCMS31：Rt=5.7min；m/z=926(計算值：(m+2)/2)=925.6)
UPLC61：Rt=6.3min
實施例6
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式26：
LCMS31：Rt=5.2min；m/z=911(計算值：(m+2)/2)=911.5)
UPLC61：Rt=5.1min
實施例7
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺
化學式27：
LCMS31：Rt=5.7min；m/z=919(計算值：(m+2)/2)=919.5)
UPLC61：Rt=6.7min
實施例8
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式28：
LCMS31：Rt=5.9min；m/z=927(計算值：(m+2)/2)=926.6)
UPLC61：Rt=7.2min
實施例9
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式29：
LCMS31：Rt=5.9min；m/z=926(計算值：(m+2)/2)=926.6)
UPLC61：Rt=7.1min
實施例10
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ile-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式30：
LCMS31：Rt=5.6min；m/z=926(計算值：(m+2)/2)=926.6)
UPLC61：Rt=6.2min
實施例11
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式31：
LCMS31：Rt=5.2min；m/z=934(計算值：(m+2)/2)=934.0)
UPLC61：Rt=5.4min
實施例12
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Met(O2)-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式32：
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=952(計算值：(m+2)/2)=951.6)
UPLC61：Rt=5.6min
實施例13
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Leu-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式33：
LCMS31：Rt=5.6min；m/z=927(計算值：(m+2)/2)=926.6)
UPLC61：Rt=6.5min
實施例14
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Val-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式34：
LCMS31：Rt=5.5min；m/z=919(計算值：(m+2)/2)=919.5)
UPLC61：Rt=7.5min
實施例15
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Pro-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式35：
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=919(計算值：(m+2)/2)=918.5)
UPLC61：Rt=7.1min
實施例16
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Lys-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式36：
LCMS31：Rt=5.3min；m/z=934(計算值：(m+2)/2)=934.1)
UPLC61：Rt=7.7min
實施例17
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Arg-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式37：
LCMS31：Rt=5.3min；m/z=948(計算值：(m+2)/2)=948.1)
UPLC61：Rt=7.7min
實施例18
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Pro-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式38：
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=919(計算值：(m+2)/2)=918.5)
UPLC61：Rt=7.3min
實施例19
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Lys-2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=1062(計算值：(m+2)/2)=1062.2)
UPLC61：Rt=8.9min
實施例20
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS01-neg：Rt=4.1min；m/z=1868(計算值：(m-1)/1)=1868.2)
UPLC61：Rt=5.6min
實施例21
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式41：
LCMS01-neg：Rt=3.8min；m/z=1868(計算值：(m-1)/1)=1868.2)
UPLC61：Rt=5.7min
實施例22
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式42：
LCMS01-neg：Rt=4.2min；m/z=1735(計算值：(m-1)/1)=1735.0)
UPLC61：Rt=7.5min
實施例23
3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基-Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式43：
LCMS01-neg：Rt=3.6min；m/z=1291(計算值：(m-2)/2)=1291.0)
UPLC61：Rt=7.6min
實施例24
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式44：
LCMS01-neg：Rt=3.8min；m/z=1886(計算值：(m-1)/1)=1886.2)
UPLC61：Rt=4.8min
實施例25
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-DAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式45：
LCMS31：Rt=5.5min；m/z=925(計算值：(m+2)/2)=925.6)
UPLC61：Rt=7.7min
實施例26
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-bAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式46：
LCMS31：Rt=5.5min；m/z=925(計算值：(m+2)/2)=925.6)
UPLC61：Rt=7.6min
實施例27
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-DbAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式47：
LCMS31：Rt=5.5min；m/z=925(計算值：(m+2)/2)=925.6)
UPLC61：Rt=7.7min
實施例28
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式48：
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=991(計算值：(m+2)/2)=991.1)
UPLC61：Rt=7.0min
實施例29
17-羧基十七醯基-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=948(計算值：(m+2)/2)=948.1)
UPLC61：Rt=9.2min
實施例30
2-[2-[2-[[2-[2-[2-(17-羧基十七醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=5.9min；m/z=862(計算值：(m+2)/2)=862.0)
UPLC61：Rt=9.8min
實施例31
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式51：
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=1071(計算值：(m+2)/2)=1071.7)
UPLC61：Rt=7.9min
實施例32
(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]丁醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=5.5min；m/z=991(計算值：(m+2)/2)=991.1)
UPLC61：Rt=6.3min
實施例33
17-羧基十七醯基-gGlu-gGlu-gGlu-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=5.5min；m/z=910(計算值：(m+2)/2)=910.5)
UPLC61：Rt=6.3min
實施例34
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式54：
LCMS31：Rt=4.6min；m/z=897(計算值：(m+2)/2)=897.5)
UPLC61：Rt=5.4min
實施例35
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式55：
LCMS31：Rt=6.1min；m/z=939(計算值：(m+2)/2)=939.6)
UPLC61：Rt=8.9min
實施例36
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式56：
LCMS31：Rt=4.7min；m/z=905(計算值：(m+2)/2)=905.5)
UPLC61：Rt=4.8min
實施例37
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式57：
LCMS31：Rt=6.1min；m/z=947(計算值：(m+2)/2)=947.6)
UPLC61：Rt=8.4min
實施例38
17-羧基十七醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=6.2min；m/z=1432(計算值：(m+1)/1)=1432.7)
UPLC61：Rt=9.4min
實施例39
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=5.1min；m/z=919(計算值：(m+2)/2)=919.5)
UPLC61：Rt=5.9min
實施例40
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ala-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式60：
LCMS31：Rt=5.3min；m/z=906(計算值：(m+2)/2)=905.5)
UPLC61：Rt=6.5min
實施例41
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-Phe-醯胺
化學式61：
LCMS31：Rt=5.2min；m/z=934(計算值：(m+2)/2)=934.0)
UPLC61：Rt=6.2min
實施例42
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式62：
LCMS31：Rt=5.2min；m/z=941(計算值：(m+2)/2)=941.1)
UPLC61：Rt=6.2min
實施例43
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式63：
LCMS31：Rt=5.6min；m/z=933(計算值：(m+2)/2)=933.6)
UPLC61：Rt=7.7min
實施例44
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Phe-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式64：
LCMS31：Rt=5.7min；m/z=943(計算值：(m+2)/2)=943.6)
UPLC61：Rt=8.0min
實施例45
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Ser-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式65：
LCMS31：Rt=5.3min；m/z=913(計算值：(m+2)/2)=913.5)
UPLC61：Rt=7.2min
實施例46
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Ala-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式66：
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=905(計算值：(m+2)/2)=905.5)
UPLC61：Rt=5.6min
實施例47
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Ile-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式67：
LCMS31：Rt=5.6min；m/z=926(計算值：(m+2)/2)=926.6)
UPLC61：Rt=6.0min
實施例48
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-His-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式68：
LCMS31：Rt=5.3min；m/z=938(計算值：(m+2)/2)=938.5)
UPLC61：Rt=5.6min
實施例49
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-DGlu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
化學式69：
LCMS31：Rt=5.6min；m/z=933(計算值：(m+2)/2)=933.6)
UPLC61：Rt=7.4min
實施例50
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-2Nal-醯胺
化學式70：
LCMS31：Rt=5.8min；m/z=945(計算值：(m+2)/2)=944.6)
UPLC61：Rt=8.0min
實施例51
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-Phe-醯胺
化學式71：
LCMS31：Rt=5.4min；m/z=937(計算值：(m+2)/2)=937.6)
UPLC61：Rt=6.5min
實施例52
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基-Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺
化學式72：
LCMS31：Rt=5.5min；m/z=926(計算值：(m+2)/2)=926.6)
UPLC61：Rt=7.1min
實施例53
Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺
實施例54
Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺
Seq 22：
UPLC60：Rt=6.8min
實施例55
Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.7min；m/z=1133(計算值：(m+1)/1)=1134.3)
UPLC61：Rt=4.9min
實施例56
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺
Seq 24：
實施例57
Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.7min；rm/z=1133(計算值：(m+1)/1)=1134.3)
UPLC61：Rt=4.7min
實施例58
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺
LCMS31：Rt=3.6min；m/z=1121(計算值：(m+1)/1)=1122.2)
UPLC61：Rt=4.4min
實施例59
Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.8min；m/z=1136(計算值：(m+1)/1)=1136.2)
UPLC61：Rt=5.0min
實施例60
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.7min；m/z=1135(計算值：(m+1)/1)=1136.2)
UPLC61：Rt=5.2min
實施例61
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ile-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.6min；m/z=1136(計算值：(m+2)/2)=1136.2)
UPLC61：Rt=4.8min
實施例62
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺
UPLC60：Rt=2.9min
實施例63
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Met(O2)-DMeAsp-MePhe-醯胺
Seq 31：
UPLC60：Rt=3.2min
實施例64
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Leu-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.8min；m/z=1136(計算值：(m+2)/2)=1136.2)
UPLC60：Rt=4.8min
實施例65
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Val-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.4min；m/z=1121(計算值：(m+1)/1)=1122.2) UPLC61：Rt=4.0min
實施例66
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Pro-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.3min；m/z=1120(計算值：(m+1)/1)=1120.2)
UPLC60：Rt=3.0min
實施例67
Asp-sTyr-Lys-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS34：Rt=2.3min；m/z=1150(計算值：(m+1)/1)=1151.3)
UPLC60：Rt=3.9min
實施例68
Asp-sTyr-Arg-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
Seq 36：
LCMS34：Rt=2.3min；m/z=1178(計算值：(m+1)/1)=1179.3)
UPLC60：Rt=4.0min
實施例69
Asp-sTyr-Pro-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
UPLC60：Rt=3.6min
實施例70
Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
實施例71
Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺
實施例72
sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.8min；m/z=1021(計算值：(m+1)/1)=1021.2)
UPLC61：Rt=6.9min
實施例73
Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.4min；m/z=1172(計算值：(m+1)/1)=1172.3)
UPLC60：Rt=3.6min
實施例74
DAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
實施例75
bAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.7min；m/z=1134(計算值：(m+1)/1)=1134.3)
UPLC60：Rt=5.5min
實施例76
DbAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
實施例77
Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.7min；m/z=1150(計算值：(m+1)/1)=1150.3)
UPLC61：Rt=4.9min
實施例78
Asp-sTyr-Phe-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
Seq 46：
UPLC60：Rt=5.7min
實施例79
Asp-sTyr-Ser-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
UPLC60：Rt=3.4min
實施例80
Asp-sTyr-Ala-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
UPLC60：Rt=3.5min
實施例81
Asp-sTyr-Ile-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
UPLC60：Rt=4.7min
實施例82
Asp-sTyr-His-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS34：Rt=2.3min；m/z=1159(計算值：(m+1)/1)=1160.2)
UPLC60：Rt=3.5min
實施例83
Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
實施例84
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ala-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.2min；m/z=1094(計算值：(m+1)/1)=1094.2)
UPLC60：Rt=3.2min
實施例85
Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-Phe-醯胺
LCMS31：Rt=2.9min；m/z=1151(計算值：(m+1)/1)=1151.2)
UPLC60：Rt=2.7min
實施例86
Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺
LCMS31：Rt=3.0min；m/z=1165(計算值：(m+1)/1)=1165.2)
UPLC61：Rt=3.0min
實施例87
DGlu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺
UPLC60：Rt=5.2min
實施例88
Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-2Nal-醯胺
實施例89
Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-Phe-醯胺
Seq 57：
LCMS31：Rt=3.3min；m/z=1158(計算值：(m+1)/1)=1158.3)
UPLC60：Rt=3.0min
實施例90
Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺
LCMS31：Rt=3.6min；m/z=1136(計算值：(m+1)/1)=1136.2)
UPLC61：Rt=4.3min
實施例91：對膽囊收縮素-1受體及膽囊收縮素-2受體之試管內效能-活性
此實施例報導在全細胞功能分析中本發明之肽及肽衍生物對人類膽囊收縮素-1受體(CCK-1R)及人類膽囊收縮素-2受體(CCK-2R)之試管內活性或效能之篩選測試的結果。試管內效能為測試化合物刺激/活化此等受體之能力之量度。
如以下所描述測定以下表2中所列之肽及肽衍生物之試管內效能。包括人類天然CCK-8s(膽囊收縮素八肽(硫酸化)，銨鹽，Bachem， H-2080，H-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2(SEQ ID NO：1))及胃泌素-17(胃泌素I(人類)，Bachem，H-3085，Pyr-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2(SEQ ID NO：2)，未硫酸化)作為參考化合物。
原理
使用IP-One HTRF®(HTRF=均質時差式螢光)分析套組量測在刺激受體之後肌醇(1)磷酸鹽(IP1)之積聚，該套組可購自CisBio Bioassays,France(目錄號62IPAPEB)。關於更多細節，參見www.htrf.com/GPCRs/IP-One。
CCK-1R及CCK-2R皆為G蛋白偶合受體(GPCR)，更尤其其為Gq偶合7TM受體，其中7TM表示「七-跨膜」，因為此等受體穿過細胞膜七次。
Gq蛋白偶合受體之活化引起細胞內Ca2+之短暫增加，其由肌醇(1,4,5)三磷酸鹽(IP3)觸發。在GPCR Gq活化之後，在轉化成肌醇(1,4)二磷酸鹽(IP2)及隨後IP1之前IP3之壽命極短(小於30秒)。當向培養基中添加LiCl時，IP1在細胞中積聚。在活化GPCR之後，可使用上文提及之分析將IP1精確定量。此分析基於對IP1具有特異性，用Lumi4TM-Tb穴狀化合物標記之單株抗體。此抗體與由細胞產生之天然IP1及與染料d2偶合之IP1競爭。特定信號與細胞溶解物中IP1之濃度成反比。使用螢光比率(104×665nm/620nm，即665nm下之螢光除以620nm下之螢光的104倍)之資料簡化消除可能的光物理干擾且意謂分析不受常見緩衝條件及著色化合物影響。
細胞培養及製備
在此等分析中使用之細胞為穩定表現CCK-1R或CCK-2R之1321-N1細胞(Perkin Elmer產品號分別為ES-530-A及ES-531-A，分別參見www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/ES-530-A或-ES-531-A)。
細胞在培育箱(95%相對濕度(relative humidity，RH)，5%(標準大氣壓)CO2，37℃)中在細胞培養基(DMEM(Lonza目錄號BE-12-604F/U1)中培養，該細胞培養基具有10%(v/v)胎牛血清(FCS，Gibco目錄號16140-071)、1%(w/w)丙酮酸鈉(Gibco目錄號11360-039)、500μg/ml Geneticin®(G418)(Gibco目錄號10131-027)、25μg/ml ZeocinTM(Invitrogen目錄號R250-05)、1%(w/w)Pen/Strep(Gibco目錄號15140-122))。將細胞等分且儲存於液氮中。
程序
在各分析之前，將細胞等分試樣解凍且在細胞接種培養基(DMEM(Lonza，參見上文)，具有10%(v/v)FCS(Gibco，參見上文)、1%(w/w)丙酮酸鈉(Gibco，參見上文)、1%(w/w)Pen/Strep(Gibco，參見上文))中洗滌兩次，隨後懸浮於細胞接種培養基中且以2×104個細胞/孔(CCK-1R)或1×104個細胞/孔(CCK-2R)接種於預塗佈有聚-D-離胺酸(COrning目錄號356661)之384孔分析培養板中。分析培養板隨後在CO2可滲透塑膠袋中在培育箱(95% RH，5% CO2，37℃)中培育隔夜。在實驗當天，用不含鈣或鎂之杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS；BioWhittaker目錄號BE-17-512F)洗滌具有細胞之分析培養板三次。立即添加於具有0.005v/v% Tween® 20(Merck目錄號8.22184.1)及0.1 v/v% Pluronic F-68(Gibco 目錄號24040-032))之分析緩衝液(IPOne刺激緩衝液(IP-One HTRF®分析套組之一部分，參見上文；由10mM Hepes、1mM CaCl2、0.5MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖、50mM LiCl組成，pH 7.4)中於10-6M(1μM)至10-12M(1pM)連續稀釋液中之30μl參考或測試化合物(使用技術重複，即兩孔各樣品，一個資料點為兩孔之平均值)，且在37℃下在培育箱中培育培養板1小時。在溶解細胞及添加IP1-d2結合物及抗IP1-穴狀化合物結合物(溶解緩衝液，IP1-d2結合物及抗IP1穴狀化合物Tb結合物均包括在以上提及之IP-One HTRF®分析套組中)之後，在室溫下培育分析培養板1小時。隨後，在螢光板讀取器(Mithras LB 940或類似物)上使用濾光器讀取培養板以便在320nm下激發及在665nm及620nm下發射。
計算
作為化合物效能之量度，進行計算以便確定半最大有效濃度(EC50值)。EC50指誘導基線反應與最大反應之間的一半反應的化合物濃度。因此，較低EC50值與化合物之較高效能相對應。
來自螢光讀取器之資料以螢光比率(104×665nm/620nm)形式給出。其為無因次。將螢光比率繪製為隨化合物之濃度而變。使用軟體程序GraphPad Prism(Prism 6，GraphPad軟體)藉由希爾斜率=-1且具有共用頂部及底部之非線性三參數對數方程式(log(促效劑)對反應)獲得劑量-反應曲線。測試之最高劑量為10-6M(1×106pM)。
特定化合物對CCK-1受體之偏好或CCK-1R選擇性可定義為EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R)。若CCK-1R選擇性>1，則化合物具有對CCK-1R之偏好，且若其<1，則偏好為對於CCK-2R。
結果
在單獨分析培養板上量測各測試化合物之最少三個生物複製品。以下表2中顯示之報導EC50值(pM)為篩選研究之平均結果。在可能之情況下，亦報導CCK-1R選擇性(EC50(CCK-2R)/EC50(CCK-1R))。
表2中之資料顯示本發明之肽及肽衍生物有力地活化CCK-1R，而其對CCK-2R顯著較不有效。因此，此等化合物為高度CCK-1R選擇性化合物。
關於參考化合物，表2中之資料顯示(i)CCK-8s可活化CCK-1R及CCK-2R兩者，但具有對CCK-1R之略微較高偏好(3.5倍)；(ii)與CCK-1R相比，胃泌素-17具有對CCK-2R之高得多的偏好；及(iii)胃泌素-17及CCK-8s對CCK-2R幾乎同等有效。
實施例92：對膽囊收縮素-1受體及膽囊收縮素-2受體之試管內受體結合-親和力
此實施例報導在基於質膜之受體結合分析中本發明之肽及肽衍生物對人類膽囊收縮素-1受體(CCK-1R)及人類膽囊收縮素-2受體(CCK-2R)之試管內受體結合或親和力之篩選測試的結果。試管內結合親和力為受體與其配位體之間的吸引力強度之量度。
如以下所描述測定以下表3中顯示之肽及肽衍生物之試管內親和力。包括人類天然CCK-8s(膽囊收縮素八肽(硫酸化)，銨鹽，Bachem，H-2080，H-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2(SEQ ID NO：1)及胃泌素-17(胃泌素I(人類)，Bachem，H-3085， Pyr-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2(SEQ ID NO：2)，未硫酸化)作為參考化合物。
原理
CCK衍生物對人類CCK-1R及CCK-2R之結合親和力在SPA受體結合分析中藉助於其自受體(冷凍質膜之儲備液)置換[125I]-CCK-8s之能力量測。放射配位體之置換以自SPA珠粒之光發射之減少形式量測。
細胞培養及膜純化
在此等分析中使用之細胞為穩定表現CCK-1R或CCK-2R之1321-N1細胞(Perkin Elmer產品號分別為ES-530-A及ES-531-A，分別參見www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/ES-530-A或-ES-531-A)。
細胞在培育箱(95% RH(相對濕度)，5%(標準大氣壓)CO2，37℃)中在細胞培養基(DMEM(Lonza目錄BE-12-604F/U1)中培養，該培養基具有10%(v/v)胎牛血清(FCS，Gibco目錄16140-071)、1%(w/w)丙酮酸鈉(Gibco目錄11360-039)、500μg/ml Geneticin®(G418)(Gibco目錄10131-027)、25μg/ml ZeocinTM(Invitrogen目錄R250-05)、1%(w/w)Pen/Strep(Gibco目錄15140-122))。
藉由Evotec AG Hamburg藉由使用ParrBomb(編號4635，Parr Instrument公司)製備質膜。細胞用溶解緩衝液(50mM Tris、2.5mM EDTA，pH7)溶解，其中添加蛋白酶抑制劑(無EDTA之完全蛋白酶抑制劑(編號05056489001，Roche)，每50mL溶解緩衝液1片錠劑)。藉由離心分離膜部分。首先，細胞溶解物在1000xg下在4℃下離心10分鐘。丟棄集結粒且上清液隨後在100.000xg下在4℃下離心30分鐘。丟棄上清液且使集結粒再懸 浮於1ml/5×108個細胞的冰冷膜緩衝液(50mM Tris、320mM蔗糖及無EDTA之完全蛋白酶抑制劑(編號05056489001，Roche)；pH7.4)中且用dounce均質機均質化。使用PierceTM BCA蛋白質分析套組根據套組手冊測定蛋白質濃度，且膜製劑用膜緩衝液調節至所需蛋白質濃度且等分至預先冷卻之管中，在液氮中急凍且在-80℃下儲存。
程序
在96孔Optiplates(目錄號6005290，PerkinElmer，Waltham，MA，USA)中以200μl/孔之總體積進行CCK受體結合分析。將於800μM之80% DMSO儲備溶液中之CCK衍生物在分析緩衝液(50mM Tris/HCl、4.5mM MgCl2、4.5mM MgCl2、0.02% Tween 20、0.25%卵白蛋白、0.1% pluronic F-68，pH 7.4)中五倍連續稀釋至10-5M(10μM)至10-12M(1pM)範圍內之最終分析濃度。將麥胚凝集素塗佈之PVT SPA珠粒(目錄號RPNQ 0001，PerkinElmer)在分析緩衝液中復原且與放射配位體、人類[125I]-CCK8s-肽(目錄號NEX203，PerKinElmer)及膜製劑混合，得到0.5mg/孔SPA珠粒、大約50pM放射配位體(對應於大約50.000dpm/孔)及1μg總膜蛋白/孔之最終分析濃度。
向Optiplates中添加50μl參考或測試化合物(使用技術重複，即兩孔各樣品，一個資料點為兩孔之平均值)，接著添加SPA珠粒、放射配位體及質膜之150μl混合物。密封培養板且在黑暗中在+22℃下在設定為300rpm之IKA MTS培養板震盪器(IKA-Werke D-79219 Staufen)上培育2小時且其後在1500rpm下在Heraeus Multifuge 3s離心機中離心10分鐘。在60分鐘延遲之後在TopCount NXT(PerkinElmer)中量測SPA珠粒光發射 持續2分鐘/孔。
計算
作為化合物親和力之量度，進行計算以便確定半最大抑制濃度(IC50值)。IC50指為最大放射配位體與受體之結合之50%抑制所需的化合物濃度。因此，較低IC50值與化合物之較高親和力相對應。
來自TopCounter之資料以每分鐘計數(CPM)形式給出。將CPM繪製為隨化合物濃度而變。使用軟體程序GraphPad Prism v 6.0(Graph Pad軟體，La Jolla，CA，USA)藉由希爾斜率=-1且具有共用頂部及底部之非線性三參數對數方程式(log(促效劑)對反應)獲得劑量-反應曲線，且計算IC50值。測試之最高劑量為10-5M(1×107pM)。
特定化合物對CCK-1受體之偏好或CCK-1R選擇性可定義為IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R)。若CCK-1R選擇性>1，則化合物具有對CCK-1R之偏好，且若其<1，則偏好為對於CCK-2R。
結果
在單獨分析培養板上量測各測試化合物之最少三個生物複製品。以下表3中顯示之報導IC50值(pM)為篩選研究之平均結果。在可能之情況下，亦報導基於結合之CCK-1R選擇性(結合選擇性)(IC50(CCK-2R)/IC50(CCK-1R))。
表3中之資料顯示本發明之肽及肽衍生物具有對CCK-1R之高親和力，而其具有對CCK-2R之顯著較低親和力。因此，此等化合物為高度CCK-1R選擇性化合物。
關於參考化合物，表3中之資料顯示(i)CCK-8s具有對CCK-1R及CCK-2R兩者之高親和力，但具有對CCK-1R之略微較高偏好(2.6倍)；(ii)與CCK-1R相比，胃泌素-17具有對CCK-2R之高得多的偏好；及(iii)與胃泌素-17相比，CCK-8s具有對CCK-2R之10倍較高親和力。
實施例93：在小型豬中之藥物動力學(PK)研究
此研究之目的為測定在靜脈內(i.v.)向小型豬投予之後本發明之許多CCK衍生物之活體內延長，即其在體內之時間且從而其作用時間之延長。此在藥物動力學(PK)研究中完成，其中測定衍生物之終半衰期。終半衰期一般意謂在初始分配階段之後量測之使某一血漿濃度減半所花費的時間段。
如以下所描述使表4中所列之化合物之衍生物經受PK研究。
在研究中使用年齡大約為6個月且重大約17kg之自Ellegaard Göttingen小型豬(Dalmose，Denmark)獲得之雌性Göttingen小型豬。向小型豬給藥(靜脈內，經由中心導管在尾側腔靜脈中)。投予後用10ml鹽水沖洗導管。血液自中心導管取樣。將測試物質溶解於由50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05% v/v%聚山梨醇酯80(Sigma批號SLBF8247V)組成，pH調節至7.4之媒劑中。用5nmol/kg體重之CCK衍生物向豬給藥。在以下時間點獲取血液樣品：給藥前、給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45 分鐘、1、1.5、2、3、4、6、8、10、24、48、72、96、120、168、192、216、240、264及288小時。在以下時間點收集實施例2、4、7、8及9之衍生物之額外血液樣品：5、12、22、28及144小時。將血液樣品收集至含有EDTA緩衝液之試管中以便穩定且保持在冰上最多20分鐘，隨後離心。用於分離血漿之離心程序為：4℃，大約2500g，持續10分鐘。收集血漿且立即轉移至在-20℃下儲存之細微管中直至分析。
血漿分析
將血漿吸取至乾冰上之細微管中，且保持在-20℃下直至使用LC-MS分析各別CCK衍生物之血漿濃度。血漿樣品(包括用於未知物之定量及由空白血漿外加CCK化合物(對於實施例3、5、6之化合物，濃度範圍為0.5-2000nM或對於其餘實施例化合物，為0.5-1000nM)製備之標準曲線樣品)為使用三種體積之甲醇沈澱及離心(16000 x g，4℃，20分鐘)之蛋白質。將上清液注射至保持在60℃下之層析系統(TurboFlow Transcend 1250及10閥VIM，Thermo Fisher Scientific)中，該系統由初始Turboflow旋風器純化管柱0.5×50mm(Thermo Fischer Scientific)及洗提Aeris肽3.6μm XB-C18管柱2.1×50mm(Phenomenex)組成。
使用LC-MS方法I洗提實施例2-9之CCK衍生物：A層析梯度系統，其具有由水與0.1 v/v%甲酸(移動相A)及水/乙腈10/90 v/v與0.1 v/v%甲酸(移動相B)組成之移動相。2分鐘梯度在60%移動相B下開始且在100%移動相B下結束，流速為0.4mL/min。在將LC流線上輸注至LTQ OrbiTrap Discovery質譜儀(Thermo Fischer Scientific)之後偵測及定量CCK衍生物，該質譜儀配備有在陰離子模式中操作之電噴霧界面、ESI-(護 套氣體流速為40，輔助氣體流速為30，吹掃氣體流速為2，噴霧電壓為2.8kV，毛細管溫度為275℃，S-透鏡RF位準為-125且加熱器溫度為325℃)。
使用LC-MS方法II洗提其餘實施例化合物：A層析梯度系統，其具有由水與1 v/v%甲酸(移動相A)及水/乙腈10/90 v/v與1 v/v%甲酸(移動相B)組成之移動相。初始0.25分鐘梯度在0%移動相B下開始且在70%移動相B下結束，接著第二2.2分鐘梯度在70%移動相B下開始且在75%移動相B下結束，流速為0.4mL/min。如上文所描述偵測及定量此等CCK衍生物，不同之處在於噴霧電壓為4.0kV。
藉由非室體模型在Phoenix v.6.3(Pharsight公司，Mountain View,CA,USA)中分析個別血漿濃度-時間特徵。
結果
獲得以下結果：
結果顯示2至161小時之半衰期，與天然CCK肽之報導為 小於5分鐘之半衰期(Gastroenterology,1993，第105(6)卷，第1732-1736頁)相比，其為很大改良。
實施例94：在LYD豬中之藥效學(PD)研究，食物攝入
此實驗之目的為研究本發明之CCK衍生物對豬之食物攝入之效果。此在如下文所描述之藥效學(PD)研究中完成，其中與基線量測相比，在投予單一皮下劑量之實施例3之CCK衍生物之後0-48小時量測食物攝入。其他PD研究報導在實施例97中。
使用年齡為大約3個月，重大約30-35kg之雌性長白豬約克夏杜洛克(LYD)豬或大白雜交豬(每組n=4)。在適應動物設施期間將動物持續大約1週以組形式圈養。在實驗時段期間，在給藥之前大約1週及在量測個別食物攝入之完整實驗期間將動物置放於個別圍欄中。
在適應及實驗時段期間始終用豬飼料(Svinefoder Danish Top；供應商Danish Agro)任意餵養動物。藉由使用Mpigwin系統(Ellegaard Systems,Faaborg,Denmark)每15分鐘記錄飼料之重量來線上監測食物攝入。在第二天早晨移除任何未食用飼料且稱重(人工)，且用新鮮飼料替換。在給藥前三個連續日量測各豬之基線食物攝入。在相對於基線計算食物攝入中使用各豬之平均基線值。
將CCK衍生物以與100nnol/kg之劑量對應，大約5300nmol/ml之濃度溶解於磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05 v/v%聚山梨醇酯80(Sigma，批號SLBF8247V)，pH 7.4)中。磷酸鹽緩衝液充當媒劑。
動物在第1天早晨用單一皮下劑量之CCK衍生物或媒劑(劑 量體積0.02ml/kg)給藥，且量測食物攝入持續48小時。在研究最後一天，自麻醉動物之心臟獲取血液樣品以便量測CCK衍生物之血漿暴露。使用LC-MS方法I，如實施例93中所描述量測CCK衍生物之血漿含量。
以24h間隔(0-24小時及24-48小時)計算食物攝入(FI)。在以下表5中，針對各豬給出相對於平均基線，各時間間隔之食物攝入(△FI)之所得平均差，其如上文所描述測定。食物攝入之平均差如下計算：△FI0-24h=FI0-24h-FI基線，
且對於24-48小時時間間隔反之亦然。負數指示FI降低。
表5中之結果顯示在豬中實施例3之CCK衍生物之單一皮下注射在給藥之後減少食物攝入持續至少48小時。與媒劑相比，降低為顯著的。
實施例95：化學穩定性
此分析之目的為評估本發明衍生物在水溶液中之化學穩定性。藉由RP-UPLC分離及UV偵測研究化學穩定性。
分析描述
以1mg/ml衍生物(對於實施例3衍生物，1mg/ml等於0.54mM)之濃度將實施例3之衍生物之凍乾樣品溶解於含有70mM NaCl及0.05 v/v%聚山梨醇酯80的50mM磷酸鈉緩衝液pH 7.4中。視需要，調節pH至7.4。樣品在5℃、25℃及37℃下培育2週及6週，接著進行RP-UPLC分析。
使用Waters Acquity系統在以下參數下進行RP-UPLC分析：
使用以下UPLC梯度：
計算
化合物之純度定義為層析圖中化合物峰關於所有積分峰之總面積之面積百分比且藉由設備之軟體計算。絕對純度損失(百分點，pp)以起始樣品與在某一溫度下培育某一時間之樣品之間的純度差測定。相對純度損失(%)為絕對純度損失與在起始樣品中測定之純度之比。
結果
結果概括在表6中。
表6中之結果顯示實施例3之化合物在測試之所有三個溫度下及持續高達至少6週極穩定。
此外，對於在相同緩衝液中在25℃下以25μM、100μM及500μM濃度培育三天之實施例3化合物亦展現短期化學穩定性。在測試之條件下化合物實際上不顯示降解。
亦將實施例3化合物之化學穩定性與CCK-8s之化學穩定性相比較，如以下所描述。
方法描述
將衍生物或肽之凍乾樣品以1mM衍生物或肽之濃度溶解於8mM磷酸鈉緩衝液pH 7.4中。將所得樣品在5℃及37℃下儲存於HPLC小瓶中2週。在實驗開始時(t=0)、在一週之後及在兩週之後藉由RP-UHPLC用含有磷酸鹽之移動相及用乙腈梯度分析樣品。使用在215nm下之UV偵測。將在一週及兩週之後的樣品分析兩次。
計算及結果
如上文所描述完成計算，且結果概括在表7中(兩次測定之平均值)。在實驗開始時(培育時間0)兩種化合物之純度對於CCK-8s為97.94%且對於實施例3之化合物為95.90%。
表7中之結果指示在37℃下兩週之後實施例3之化合物與CCK-8s相比顯著更穩定，且實施例3化合物在此等條件下之穩定性比CCK-8s之穩定性高約50%。
實施例96：在飲食誘導之肥胖小型豬中CCK衍生物對食物攝入及體重之效果-單一療法及與GLP-1組合
此實驗之目的為研究在飲食誘導之肥胖(DIO)小型豬中本發明之CCK衍生物對食物攝入及體重(BW)之效果。此在如下文所描述之亞慢性藥效學研究中完成，其中實施例3之CCK衍生物在單一療法(兩種不同劑量水準)中及與利拉魯肽組合每日一次給藥持續13週。利拉魯肽為截至2009由Novo Nordisk A/S(參見例如WO 98/08871 A1，實施例37)出售之每日投予一次的單醯基化GLP-1衍生物。
使用年齡為大約18個月，重平均大約90kg之雌性卵巢切除Göttingen小型豬(每組n=7-8)。在8個月增肥時段期間動物用小型豬食物(SDS,Special Diets Services,Scanbur,Denmark)任意餵養且持續大約3個月直到實驗時段及在實驗時段期間用Altromin 9023(Brogaarden，Denmark)任意餵養。動物始終單獨圈養以便量測個別食物攝入。藉由使用MP-1系統(Embrose,Faaborg,Denmark)每15分鐘記錄飼料之重量來線上量測食物攝入。人工收集任何食物溢出物，稱重且自藉由MP-1系統量測之食物攝入中減去，提供經校正之24小時食物攝入。在整個實驗期間每日量測食物攝入 且在較大動物規模上每週兩次量測BW。
量測基線食物攝入及BW 4週，之後將豬隨機分成經處理總共13週之4個處理組：(i)媒劑組(n=8)，(ii)CCK衍生物低劑量組(在研究期間劑量自5至2nmol/kg逐漸調節，n=7)，(iii)CCK衍生物高劑量組(10nmol/kg，n=8)，及(iv)組合組，其中在於利拉魯肽單一療法(歷經前16天，自0.53nmol/kg至1.6nmol/kg之全劑量滴定)上之8.5週磨合時段之後CCK衍生物(1.5nmol/kg)緊接著利拉魯肽(1.6nmol/kg)添加。在處理時段之後，在3週洗淨時期期間追蹤食物攝入及BW。給藥第一天稱為第1天。在第50至51天，使豬麻醉且隨後使其恢復直至第59天，其中向(iv)組中之利拉魯肽處理中添加CCK衍生物。在第78至88天，在代謝測試之前豬經歷麻醉及空腹階段，且在第91天給予最後一次給藥。已自計算及統計分析省略空腹及麻醉階段。
將CCK衍生物溶解於以下緩衝液中：8mM磷酸鹽、184mM丙二醇、58mM苯酚，pH 7.4，濃度與0.00075-0.001mL/kg範圍內之劑量體積對應，在2000-10000nmol/mL範圍內。將利拉魯肽溶解於8mM磷酸鹽、184mM丙二醇、58mM苯酚，pH 8.15(1600nmol/mL)中，劑量體積為0.001mL/kg且此調配物亦充當所有3個處理組之媒劑。動物每日一次用媒劑、CCK衍生物、利拉魯肽或利拉魯肽與CCK衍生物之組合(在頸部之每一側以兩種單獨注射形式給予)皮下給藥。在最後一次給藥之後，在所選時間點持續直至給藥之後480小時在EDTA塗佈管中獲得血液樣品。在處理11週之後經由在全身麻醉下植入之中心靜脈導管對血液取樣。
將所得血漿吸取至乾冰上之細微管中，且保持在-20℃下直 至分析利拉魯肽及CCK衍生物之血漿暴露。使用LC-MS方法II，如實施例93中所描述量測CCK衍生物之血漿含量。使用發光氧通道免疫分析(Luminescence Oxygen Channeling Immunoasssay；LOCI)量測利拉魯肽之血漿含量。LOCI一般由Poulsen及Jensen在Journal of Biomolecular Screening 2007，第12卷，第240-247頁中描述用於測定胰島素。當受體珠粒與識別肽之C端抗原決定基的單株抗體結合時，供體珠粒塗佈有抗生蛋白鏈菌素。對N端具有特異性之另一單株抗體經生物素標記。將三種反應物與分析物組合且形成兩位點免疫複合物。對複合物進行照明使得自供體珠粒釋放單態氧原子，將其以通道引入至受體珠粒中且觸發以Envision板讀取器量測之化學發光。光量與化合物之濃度成比例。
累計24h校正食物攝入及△BW(%)在第1-49天之單一療法處理時段(表8)期間及在第59-77天組合時段(表9)期間計算且在各時間點使用單因子變異數分析接著Sidak′s多重比較測試(對於Windows為GraphPad Prism v.6.07，GraphPad Software,La Jolla California USA)在群組之間單獨地比較。
此外，在(iv)組中，CCK衍生物附加至利拉魯肽處理之效果使用配對t測試(對於Windows為GraphPad Prism v.6.07，GraphPad Software,La Jolla California USA)藉由比較在第59天之BW(附加前量測之最後一次BW)與在第77天之BW(組合處理19天之後的BW)及藉由比較在利拉魯肽單一療法時段之最後19天期間(第31-49天，僅在第50-51天時之麻醉前的時段)的平均每日食物攝入與在組合時段之前19天期間(第59-77天，僅在第78-80天時之麻醉前的時段)的平均每日食物攝入來評估。在兩個時 段中，認為食物攝入穩定，且BW在利拉魯肽處理上穩定。結果顯示於表10中。
在所有組中在與穩態水準大致對應之最後一次給藥之後以AUC(0-24h)形式評估血漿暴露(參見表9)。在此等資料中僅包括具有功能導管及適當覆蓋之24h特徵的動物(n=5-6)。在以下表8中，給出單一療法時段之累計24h校正食物攝入及△BW，且在表9中除最後一次給藥之後的AUC(0-24h)以外給出組合時段之相同參數。
表10：在僅用利拉魯肽(第31-49天)或用利拉魯肽與CCK衍生物之組合(第59-77天)處理之DIO小型豬中第59天及第77天之平均BW及第31-49天及第59-77天之平均每日食物攝入
表8及9中之結果顯示實施例3之CCK衍生物之每日亞慢性給藥與媒劑相比，且以劑量依賴性方式顯著減少食物攝入且降低體重。在BW減輕方面劑量反應效果最明顯，儘管在兩個CCK衍生物劑量組之間未發現食物攝入或△BW之顯著差異。
在單一療法時段中，在所有三個處理組中食物攝入類似，而兩個CCK衍生物組具有與利拉魯肽組相比顯著較大之體重減輕。此指示CCK衍生物具有額外體重減輕益處，其不僅僅由對食物攝入之效果解釋。
在組合時段(表9)中，與媒劑及兩個CCK衍生物組相比，在組合組中食物攝入及△BW兩者均顯著較低，且此等資料連同表10中之資料一起指示附加至利拉魯肽處理之CCK衍生物引起食物攝入及BW之進一步降低。
在研究最後確認實施例3化合物及利拉魯肽之血漿暴露。
實施例97：在LYD豬中之額外藥效學(PD)研究，食物攝入
進行額外藥效學(PD)研究，其中與基線量測相比，在投予單一皮下劑量之實施例11及19之CCK衍生物之後0-96小時量測食物攝入。
研究條件如實施例94中所描述，不同之處在於較長持續時間且不同之處在於(i)將CCK衍生物以與30nmol/kg之劑量對應的大約1200nmol/ml之濃度溶解於磷酸鹽緩衝液中，(ii)用於量測CCK衍生物之血漿暴露之血液樣品取自麻醉動物中之隱靜脈，及(iii)使用實施例93之LC-MS 方法II用於血漿分析。
以24h間隔計算食物攝入(FI)。在以下表11中，針對各豬給出相對於平均基線，各時間間隔之食物攝入(△FI)之所得平均差，其如上文所描述測定。負數指示FI降低。食物攝入之平均差如下計算：△FI0-24h=FI0-24h-FI基線，△FI24-48h=FI24-48h-FI基線，△FI48-72h=FI48-72h-FI基線，△FI72-96h=FI72-96h-FI基線
表11中之結果顯示在豬中實施例11及19之CCK衍生物之單一皮下注射在給藥之後減少食物攝入持續至少96小時。
實施例98：醫藥組成物
藉由進行以下步驟製備適用於以10.0mM之強度皮下注射實施例3之化合物的溶液(調配物A)：
藉由混合以下來製備1500mL媒劑：
8.12g苯酚
21.0g丙二醇
345mg磷酸二氫鈉，H2O
1691g磷酸氫二鈉，2H2O
1425g milli Q水
使用0.2N HCl/NaOH將pH調節至7.4，且添加水至1500g之總質量。
向與1.0毫莫耳對應之量的呈鈉鹽之實施例3化合物之凍乾粉末中添加100mL媒劑且攪拌混合物至少10分鐘直至粉末完全溶解。使用0.2N HCl/NaOH將pH調節至7.4+/-0.2，且無菌過濾溶液。
以相同方式製備調配物B及C：
調配物B：
5.0mM(9.25mg/mL)實施例3之化合物
pH 7.4
8.0mM磷酸鹽
14mg/mL丙二醇
58mM苯酚
磷酸二鈉用於磷酸鹽緩衝液且使用稀HCl/NaOH調節pH。
調配物C：
5.0mM(9.25mg/mL)實施例3之化合物
pH 7.4
8.0mM參(羥甲基)胺基甲烷
14mg/mL丙二醇
58mM苯酚。
使用稀HCl/NaOH調節pH。
儘管本文中已說明且描述本發明之某些特徵，但一般技術者現在應能設想諸多修改、替代、變化及等效物。因此，應瞭解，隨附申請專利範圍意欲覆蓋如屬於本發明之真實精神內的所有此類修改及變化。
<110> 諾佛．儂迪克股份有限公司
<120> 新穎肽與肽衍生物及其用途
<130> 150033TW01
<160> 2
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> mat_肽
<222> (1)..(8)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硫酸酯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 醯胺化
<400> 1
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> mat_肽
<222> (1)..(17)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 吡咯啶酮甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 醯胺化
<400> 2

Claims (15)

  1. 一種通式I之肽衍生物，P-L-X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I)，其中P為化學式1：化學式1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x為12至18範圍內之整數；L不存在，或L包含式化學式2、化學式3、化學式4、化學式5及/或化學式6之至少一個連接元件：化學式2：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*，化學式3：*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k為1至11範圍內之整數且n為1至5範圍內之整數，化學式4：*-NH-CH(CH2OH)-CO-*，化學式5：*-NH-CH2-CO-*，及/或化學式6：*-NH-CH[(CH2)4-NH2]-CO-*；X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基(sulfomethyl))或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
  2. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中L包含式化學式2、化學式3、化學式4、化學式5及/或化學式6之至少一個連接元件。
  3. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中L包含式化學式2、化學式3及/或化學式6之至少一個連接元件。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之衍生物，其包含至少一個化學式2連接元件。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之衍生物，其中X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser或His；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal或Trp。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之衍生物，其中x為14至18範圍內之整數。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之衍生物，其中x為14至16範圍內之整數。
  8. 一種肽衍生物，其係選自化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34、化學式35、化學式36、化學式37、化學式38、化學式39、化學式40、化學式41、化學式42、化學式43、化學式44、化學式45、化學式46、化學式47、化學式48、化學式49、化學式50、化學式51、化學式52、化學式53、化學式54、化學式55、化學式56、化學式57、化學式58、化學式59、化學式60、化學式61、化學式62、化學式63、化學式64、化學式65、化學式66、 化學式67、化學式68、化學式69、化學式70、化學式71及化學式72；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
  9. 一種通式I'之肽，X1-X2-X3-Gly-Trp-X6-DMeAsp-X8-NH2 (式I')，其中X1不存在、為Asp、DAsp、bAsp、DbAsp、Glu或DGlu；X2為Phe(4-磺基甲基)或sTyr；X3為Nle、Leu、Ala、Ile、Lys、Arg、Pro、Met、Phe、Ser、His或Val；X6為Nle、Ile、Gln、Met、Met(O2)、Leu、Val、Pro、Hpg或Ala；X8為Phe、MePhe、1Nal、Me1Nal、2Nal、Me2Nal、Trp或MeTrp；及在式I'之C端之NH2基團意謂X8為C端醯胺化；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
  10. 一種肽，其選自以下：Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Trp-醯胺(Seq21)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-1Nal-醯胺(Seq22)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq23)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Me1Nal-醯胺(Seq24)，Asp-Phe(4-磺基甲基)-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq25)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq27)，Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq28)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq29)，Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ile-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq26) Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq30)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Met(O2)-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq31)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Leu-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq32)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Val-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq33)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Pro-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq34)Asp-sTyr-Lys-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq35)Asp-sTyr-Arg-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq36)Asp-sTyr-Pro-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq37)Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq38)Asp-sTyr-Nle-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq39)sTyr-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq40)Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq41)DAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq42)bAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq43)DbAsp-Phe(4-磺基甲基)-Nle-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq44)Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq45)Asp-sTyr-Php-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq46)Asp-sTyr-Ser-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq47)Asp-sTyr-Ala-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq48)Asp-sTyr-Ile-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq49)Asp-sTyr-His-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq50) Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq51)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Ala-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq52)Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq53)Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Gln-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq54)DGlu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-MePhe-醯胺(Seq55)Asp-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-2Nal-醯胺(Seq56)Asp-sTyr-Met-Gly-Trp-Met-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq57)Glu-sTyr-Leu-Gly-Trp-Nle-DMeAsp-Phe-醯胺(Seq58)；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
  11. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之衍生物或如申請專利範圍第9項至第10項中任一項之肽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 一種注射裝置，其含有如申請專利範圍第11項之醫藥組成物。
  13. 一種其用作醫藥品之如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之衍生物或如申請專利範圍第9項至第10項中任一項之肽。
  14. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之衍生物或如申請專利範圍第9項至第10項中任一項之肽，(a)治療或預防胰臟病症、肥胖症及肥胖症相關病症、糖尿病、其他代謝疾病、膽石及/或超重；及/或(b)診斷胰臟及/或膽囊功能障礙。
  15. 一種在單一療法中或與其他體重減輕劑組合用於體重管理之如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之衍生物或如申請專利範圍第9項至 第10項中任一項之肽，該體重管理視情況外加飲食及運動。
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