TW201703769A - 用於癌症的組合療法 - Google Patents
用於癌症的組合療法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201703769A TW201703769A TW105113323A TW105113323A TW201703769A TW 201703769 A TW201703769 A TW 201703769A TW 105113323 A TW105113323 A TW 105113323A TW 105113323 A TW105113323 A TW 105113323A TW 201703769 A TW201703769 A TW 201703769A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- squamous
- cancer
- cell lung
- large cell
- pi3k pathway
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 94
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 47
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 67
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 17
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 claims abstract 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 54
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 35
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 35
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 32
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 25
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 21
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 29
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 abstract description 19
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 48
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 48
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 44
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 39
- 230000004044 response Effects 0.000 description 21
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 10
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- IQYPSFAWXDKDBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)N3)C3=CN=C21 IQYPSFAWXDKDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- -1 Methylethyl Chemical group 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- MOWFRTVNIAZOCA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(N3C)=O)C3=CN=C21 MOWFRTVNIAZOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- QUSKULVXPMINRO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound OC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 QUSKULVXPMINRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000156724 Antirhea Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108010053291 Oncogene Protein v-akt Proteins 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012823 PI3K/mTOR inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000007682 dermal toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明提供治療患者之鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之方法，其包含投與需要此類治療之患者有效量之8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之耐昔妥珠單抗(necitumumab)之組合。
Description
本發明係關於8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合，及使用該組合治療某些病症之方法，諸如癌症，特定言之鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症，最特定言之，包括鱗狀非小細胞肺癌(鱗狀NSCLC)。
本發明屬於鱗狀組織學癌症及磷酸肌醇3激酶(PI3K)路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之治療領域，包括鱗狀NSCLC、頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，以及非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀結腸直腸癌(CRC)。此等類型之癌症對大量患者具有顯著影響。舉例而言，NSCLC之亞型包括25%至30%為鱗狀細胞癌且10%為大細胞癌。此外，HNSCC代表發病率第六高之癌症且每年全世界存在約500,000例新病例。
不幸的是，仍難以獲得用於鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之廣泛可適用療法，且因此，需要更多且不同的可證實在治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症中有效的療法。
8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮為PI3K及mTOR(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物目標)激酶之雙重抑制劑。該化合物以及製備
及使用此化合物之方法(包括用於治療癌症且更特定言之，用於治療NSCLC)揭示於WO 2012/097039中。此外，正在進行鱗狀NSCLC患者中化合物之臨床研究。
耐昔妥珠單抗為靶向表皮生長因子受體(EGFR)之重組型IgG1人類單株抗體。耐昔妥珠單抗及製造及使用此抗體之方法(包括用於治療贅生性疾病，諸如實體及非實體腫瘤)揭示於US 7,598,350中。此外，亦在NSCLC患者中報導耐昔妥珠單抗之臨床活性(Thatcher,N.等人，J Clin Oncol 32.5增刊(2014))。(ASCO說明2014)http：//meetinglibrary.asco.org/content/125543-144(論述「與IV期鱗狀非小細胞肺癌(sq-NSCLC)患者(pts)之一線治療中之單獨的GC相比，吉西他濱(gemcitabine)-順鉑(cisplatin)(GC)化學療法加耐昔妥珠單抗(IMC-11F8/LY3012211)之隨機、多中心、開放標記、III期研究」)。
本文中呈現新穎的使用8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及耐昔妥珠單抗之組合治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之方法。此項技術中已涵蓋PI3激酶/mTOR抑制劑與EGFR抑制劑之組合。更特定言之，揭示內容包括EGFR抗性人類頭頸癌模型中西妥昔單抗(一種EGFR抑制劑)與PKI-587(一種雙重PI3K/mTOR抑制劑)之某些組合(Amato等人，BJC(2014)110,2887-2895)，及頭部及頸部之鱗狀細胞癌之臨床前及臨床情況中西妥昔單抗與BYL719(一種選擇性α-同功異型物PI3K抑制劑)之某些組合(Munster等人，Poster A46,Targeting the PI3K-mTOR Network in Cancer AACR Special Conference(2014年9月14-17日；Philadelphia,PA,USA))。然而，本發明在本文中揭示治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之方法，其與由單獨的藥劑顯示之治療作用相比，在鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症患者中由8-[5-(1-
羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合活性提供增強及/或出人意料的有利治療作用。此外，本發明揭示作為特定治療方案之一部分的治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之方法，其與由單獨的藥劑顯示之治療作用相比，在鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症患者中由8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合活性提供增強及/或出人意料的有利治療作用。
因此，本發明提供治療患者中鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之方法，其包含投與需要此類治療之患者有效量的下式之化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽與有效量的耐
昔妥珠單抗之組合。式之化合物係指名為8-[5-
(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之化合物。更特定言之，此等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織
學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，且最特定言之，鱗狀NSCLC。
本發明亦提供治療患者中之鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症之方法，其包含投與需要此類治療之患者有效量的8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽與有效量的耐昔妥珠單抗之組合，其中該化合物或其鹽以每天兩次約200mg之劑量持續21天循環之方式投與且耐昔妥珠單抗以在21天循環中之第1天及第8天約800mg之劑量之方式投與。較佳的是，化合物或其鹽經口投與且耐昔妥珠單抗經靜脈內投與。
此外，本發明提供一種套組，其包含下式之化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽，及耐昔妥珠
單抗，其係用於治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸
直腸癌症。式之化合物係指名為8-[5-(1-羥基-1-
甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之化合物。更特定言之，此等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非
鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，且最特定言之，鱗狀NSCLC。
本發明亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含下式之化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫
藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，及包含耐昔妥珠單抗與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物，其係用於治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症。式
之化合物係指名為8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡
啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之化合物。更特定言之，此等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，且最特定言之，鱗狀NSCLC。
本發明亦提供一種組合，其包含下式之化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽，及耐昔妥珠
單抗其係用於同時、單獨或依序用於治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑
活化大細胞肺及結腸直腸癌症。式之化合物係
指名為8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之化合物。更特定言之，此等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，且最特定言之，鱗狀NSCLC。
本發明亦提供8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽與耐昔妥珠單抗之組合，其係用於同時、單獨或依序用於療法中。本發明亦提供8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽與耐昔妥珠單抗之組合，其係用於製造用以同時、單獨或依序用於治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化癌症之藥劑。更特定言之，此等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為
鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，且最特定言之，鱗狀NSCLC。
本發明亦提供下式之化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽與耐昔妥珠單
抗之組合，其係用於同時、單獨或依序用於治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症，其中該化合物或其鹽以每天兩次約200mg之劑量持續21天循環之方式投與且耐昔妥珠單抗以在21天循環中之第1天及第8天約800mg之劑量之方式投與。式
之化合物係指名為8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡
啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之化合物。更特定言之，此等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大
細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，且最特定言之，鱗狀NSCLC。
本發明亦提供式8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與耐昔妥珠單抗之組合，其係用於同時、單獨或依序用於治療鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症。更特定言之，此等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。更特定言之，鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀膀胱癌及鱗狀甲狀腺癌，且最特定言之，鱗狀NSCLC。
如本文中所使用，化合物之名稱「8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮」揭示於WO 2012/097039中且係指具有以下結構之化合物：
此化合物之CAS註冊號為1386874-06-1。替代性化合物名稱包括2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、1,3-二氫-8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-。
「表皮生長因子受體」或「EGFR」為受體酪胺酸激酶之ErbB(紅血球胚細胞病毒癌基因同系物)家族之成員。EGFR活化回應於EGFR
基因之配位體刺激及/或基因改變(諸如體細胞突變、擴增或缺失)而產生。活經活化之EGFR經由MAPK(有絲分裂原活化蛋白質激酶)、PI3K/AKT(磷酸肌醇3-激酶/v-Akt鼠類胸腺瘤病毒癌基因)及PLCγ(磷脂酶Cγ)信號轉導路徑誘導下游信號傳遞，該等路徑分別介導細胞增殖、細胞存活及細胞遷移，藉此促進贅生性轉型作用及腫瘤生長。
耐昔妥珠單抗為重組型IgG1人類單株抗體，其經設計以結合及阻斷EGFR之配位體結合位點。如本文所使用，術語「耐昔妥珠單抗」亦稱為IMC-11F8，CAS註冊號906805-06-9。本發明在本文中所揭示之各種態樣中提供耐昔妥珠單抗。耐昔妥珠單抗為對人類EGFR具有特異性之抗體且包含具有胺基酸序列QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGDYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTDYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKVNSVTAADTAVYYCARVSIFGVGTFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：1)之重鏈可變區(VH)及具有胺基酸序列EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHQYGSTPLTFGGGTKAEIK(SEQ ID NO：2)之輕鏈可變區(VL)。美國專利第7,598,350號。
如本文所使用，術語「套組」係指包含至少兩個單獨容器之封裝，其中第一容器含有8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽，且第二容器含有耐昔妥珠單抗。「套組」亦可包括向癌症患者，較佳鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC患者且更佳鱗狀NSCLC患者投與所有或一部分此等第一和第二容器之內含物的說明。
如本文中所使用，術語「治療(treating/to treat/treatment)」係指抑制、延緩、阻止、減輕或逆轉現有症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重程度。
如本文所使用，術語「患者」係指哺乳動物，較佳為人類。
如本文中所使用，術語「癌症」及「癌性」係指或描述患者中通常由不受調控之細胞增生表徵之生理病狀。此定義中包括良性及惡性癌症。「早期癌症」或「早期腫瘤」意謂不為侵襲性或轉移性或分類為0、I、或II期癌症之癌症。癌症之實例包括(但不限於)鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
本發明之組合治療之主要優勢為在患者中產生顯著抗癌作用而不引起顯著毒性或不良作用，以使得患者總體得益於組合治療方法之能力。本發明之組合治療之功效可藉由通常用於評估癌症治療之各種評估指標量測，該等評估指標包括(但不限於)腫瘤消退、腫瘤重量或尺寸收縮、進展時間、存活時間、無進展存活、總體反應率、反應持續時間及生活品質。本發明中使用之治療劑可在原發性腫瘤不收縮之情況下引起轉移性傳播之抑制，或可簡單地發揮腫瘤穩定作用。因為本發明係關於獨特抗腫瘤劑之組合之用途，所以可視情況使用測定本發明之任何特定組合療法之功效的新穎方法，包括例如量測血管生成之血漿或泌尿標記及經由放射學成像量測反應。
如本文所使用，術語「進行性疾病」係指目標病灶之直徑之總和增加至少20%，以治療開始時之最小(最低)總和或一或多個新病灶之外觀作為參考。不僅需要20%增加，且需要與總和相比最小5mm之絕對增加。
如本文所使用，術語「穩定疾病」係指未達到符合PR之足夠收縮且未達到符合PD之足夠增加，以治療開始時直徑之最小(最低)總和
作為參考。
如本文所使用，術語「部分反應」係指以基線總直徑作為參考，目標病灶之直徑之總和降低至少30%。
如本文所使用，術語「目標反應」係指可量測反應，包括完全反應(CR)或部分反應。
如本文所使用，術語「完全反應」或「CR」係指所有目標病灶消失。
如本文所使用，術語「總反應率」或「ORR」係基於各患者之最佳目標反應，其將經由實體腫瘤中之反應評估準則(RECIST)v 1.1準則對所有可評估之患者進行測定。ORR(%)將計算為具有CR或PR之最佳目標反應之患者數量除以具有基線處之可量測疾病之患者數量。既定患者之最佳目標反應將基於由所得資料測定之目標反應：進展、最後可評估的無進展評估或後續抗癌療法之起始。無法測定目標反應或最佳目標反應為NE之患者將視為無反應者。ORR將與95%克洛珀皮爾森置信區間(95%Clopper Pearson confidence interval)一起概述。
如本文所使用，術語「進展時間」或「TTP」係指自初始治療之時間直至癌症進展或惡化之時間，通常以週或月量測。此類進展可由熟練臨床醫師評估。
如本文所使用，術語「無進展存活期」或「PFS」定義為自參與直至依據RECIST之疾病進展或由任何起因引起之死亡之日期的時間。將在最後腫瘤評估日時檢查在評估時無進展或死亡之患者。在第1天檢查參加但未接受治療之患者及不具有可評估之訪診的患者。在新的抗癌療法之前，將檢查在疾病進展或死亡之前接受新的抗癌療法之患者直至最後腫瘤評估日。亦藉由包括臨床進展日期作為敏感性分析來分析PFS。
如本文所使用，術語「總存活期」或「OS」定義為自參與直至
由任何起因引起之死亡日的時間。將在最後已知存活日時檢查丟失隨訪或在評估時未死亡之患者。
如本文所使用，術語「存活期」係指患者保持存活，且包括總存活期以及無進展存活期。
如本文所使用，術語「原發腫瘤」或「原發癌」意謂原始癌症且不為位於個體身體中之另一組織、器官或位置之轉移性病灶。
如本文所使用，術語「有效量」係指當向患者進行單劑量或多劑量投藥時，在診斷或治療下在患者體內提供有效反應的8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽之量或劑量及耐昔妥珠單抗之量或劑量。亦應理解，本發明之組合療法係藉由以任何可在體內提供有效含量之8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽及耐昔妥珠單抗之方式投與8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽以及耐昔妥珠單抗。
有效量可易於由作為熟習此項技術者之主治診斷醫師藉由使用已知技術且藉由觀測在類似情況下獲得之結果來確定。在確定患者之有效量時，主治診斷醫師考慮多種因素，包括(但不限於)：患者之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；涉及程度或疾病或病症之嚴重性；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與之製劑之生物可用性特徵；所選擇之給藥方案；伴隨藥物之使用；及其他相關情況。
如本文所使用，術語患者之「有效反應」或患者對用藥劑之組合進行之治療之「反應」及類似措辭係指在共同投與8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑
并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽及耐昔妥珠單抗時賦予患者之臨床或治療利益。此類利益包括以下中之任一或多種：延長存活期(包括總存活期及無進展存活期)；產生目標反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之病徵或症狀等。
在本發明之組合中，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽通常在廣泛劑量範圍內有效。舉例而言，每天的劑量通常在每天兩次約50mg至約300mg，較佳每天兩次約100mg至約200mg，更佳每天兩次約150mg至約200mg且最佳每天兩次約200mg範圍內。此外，在本發明之組合中，耐昔妥珠單抗通常在廣泛劑量範圍內有效。舉例而言，每21天循環劑量通常在約400至1000mg範圍內，其中在循環中之第2天或第3天給藥，或者每週一次或每兩週一次進行一次性給藥，較佳在各21天循環中之第1天、第8天及第15天約400至1000mg，更佳在各21天循環中之第1天及第8天約600至900mg，且最佳在各21天循環中之第1天及第8天約800mg。在一些情況下，低於前述範圍之8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽及耐昔妥珠單抗之劑量可能過高，而在其他情況下，可能較小或仍可接受使用更大的劑量，且因此以上劑量範圍不意欲以任何方式限制本發明之範疇。當與耐昔妥珠單抗組合投藥時，例如在21天循環內，在21天循環內每天兩次50mg至約300mg，較佳每天兩次約100mg至約200mg，更佳每天兩次約150mg至約200mg且最佳每天兩次約200mg範圍內每天投與8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽，且在21天循環中之第2天或第3天以400至1000mg範圍內之劑量投與耐昔妥珠單抗，或者其中每週一次或每兩週一
次進行一次性給藥，較佳在21天循環中之第1天、第8天及第15天約400至1000mg，更佳在21天循環中之第1天及第8天約600至900mg，且最佳在21天循環中之第1天及第8天約800mg。額外的21天循環可視需要用於治療有需要之患者。
較佳為游離鹼化合物8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。然而，熟習讀者應理解，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮能夠形成鹽。8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可與許多無機及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。此類醫藥學上可接受之酸加成鹽及其常用製備方法為此項技術中所熟知的。參見例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；L.D.Bighley,S.M.Berge,D.C.Monkhouse,「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」.J.Swarbrick及J.C.Boylan編，第13卷，Marcel Dekker,Inc.,New York,Basel,Hong Kong 1995，第453-499頁；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽及耐昔妥珠單抗較佳調配為藉由使化合物生物可用之任何途徑投與的醫藥組合物。投藥途徑可以任何方式變化，其受藥物之物理特性及患者及照護者之便利性限制。較佳經口投與8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。或者，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-
基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽經調配以用於非經腸投藥，諸如靜脈內或皮下投藥。耐昔妥珠單抗較佳經調配以用於非經腸投藥，諸如靜脈內或皮下投藥，更佳用於靜脈內投藥。此類醫藥組合物及其製備方法為此項技術中所熟知的。(參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy,Editor，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
如本文中所使用，片語「組合」係指8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽與耐昔妥珠單抗同時投藥。如本文中所使用，片語「組合」亦指8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽與耐昔妥珠單抗以任何順序相繼投藥。如本文中所使用，片語「組合」亦指8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽與耐昔妥珠單抗以其任何組合投藥。8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在耐昔妥珠單抗之投藥之前投與。8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可與耐昔妥珠單抗之投藥同時投與。8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在耐昔妥珠單抗之投藥之後投與。8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在耐昔妥珠單抗之投藥之前、與耐昔妥珠單抗之投藥同時或在耐昔妥珠單抗之投藥之後或以其某種組合投與。
當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，可在耐昔妥珠單抗之每次投藥之前投與8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可與耐昔妥珠單抗之每次投藥同時投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在耐昔妥珠單抗之每次投藥之後投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在耐昔妥珠單抗之每次投藥之前、與耐昔妥珠單抗之每次投藥同時或在耐昔妥珠單抗之每次投藥之後或以其某種組合投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可以與耐昔妥珠單抗療法不同之間隔投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療過程之前、在用耐昔妥珠單抗進行之治療過程期間的任何時間或在用耐昔妥珠單抗進行之治療之後以單次或一系列給藥形式投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療過程之前、在用耐昔妥珠單抗進行之治療過程期間的任何時間或在用耐昔妥珠單抗進行之治療之後以單次給藥形式
投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療過程之前以單次給藥形式投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療過程期間的任何時間以單次給藥形式投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療之後以單次給藥形式投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療過程之前以一系列給藥形式投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療之後以一系列給藥形式投與。當以重複間隔投與耐昔妥珠單抗時(例如在標準治療過程期間)，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可在用耐昔妥珠單抗進行之治療之後以一系列給藥形式投與。
8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知的多種程序製備(例如參見WO 2012/097039)。
以下分析結果說明在鱗狀組織學癌症及某些PI3K路徑活化癌症之小鼠患者衍生之異種移植模型中，耐昔妥珠單抗與8-[5-(1-羥基-1-
甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之組合之未預期的改良。
以下分析法進一步說明本發明，但不應視為以任何方式限制本發明之範疇。術語「化合物A」係指8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，其可例如根據WO 2012/097039中之揭示內容製備。耐昔妥珠單抗可例如根據US 7,598,350中之揭示內容製備。
鱗狀及PI3K路徑活化癌症之小鼠患者衍生之異種移植模型中化合物A與耐昔妥珠單抗之組合的抗腫瘤作用
一般資訊：
建立來自活人類腫瘤組織之患者衍生異種移植(PDX)腫瘤模型且在免疫功能不全磁性小鼠中連續繼代有限次。使用自供體宿主動物收集之腫瘤片段，在實驗動物之側腹上自PDX腫瘤模型之特定通道進行單側皮下植入。當平均腫瘤體積達到約100-200mm3尺寸時，基於腫瘤尺寸及體重，藉由此項技術中熟知的隨機化技術使動物隨機化，且使用每個處理組5隻動物將其放置於其各別4個處理組中。每週在1%羥基乙基纖維素(HEC)/0.25%Tween 80(Polysorbate 80)/0.05%Dow-Corning Antifoam 1510-US中調配化合物A且以30mg/kg之劑量藉由每天一次經口管飼投與持續28或35天(PO，每日一次×28-35)。使用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)藉由自抗體儲備溶液稀釋來調配耐昔妥珠單抗，且以20mg/kg之劑量每週兩次腹膜內投與(IP，BIW)持續4或5週。分別根據上述關於單藥療法之時程用兩種化合物對組合處理組進行給藥，及根據化合物A及耐昔妥珠單抗之時程用兩種媒劑對媒劑處理組進行給藥。
在存在及不存在PI3K路徑中之活化突變之情況下，在跨越多種
腫瘤類型(鱗狀NSCLC、鱗狀膀胱、鱗狀頭部及頸部、鱗狀甲狀腺、至鱗狀肺大細胞、鱗狀肛門或非鱗狀結腸直腸癌)之21種PDX模型(表1)中，測試PI3K/mTOR雙重抑制劑小分子化合物A及人類單株抗EGFR抗體耐昔妥珠單抗之組合以及其各別單藥療法。在研究過程期間，一週兩次藉由經由卡尺量測來量測腫瘤體積來評估處理組之抗腫瘤功效。在研究過程期間，每週兩次量測體重作為耐受性之一般指示。
每週兩次獲取腫瘤尺寸及體重。使用下式評估腫瘤體積(V)：V=(π/6)×L×W2，其中L=較大量測直徑且W=較小垂直直徑。將腫瘤體積資料轉化成對數尺度以將時間及處理組之差異等化。用藉由時間及處理之雙向重複量測值差異分析，使用SAS軟體(版本9.3)中之MIXED程序分析對數體積資料。用於重複量測之相關模型為Spatial Power。在各時間點將比較之處理組與對照組相比較。MIXED程序亦單獨用於各處理組以計算在各時間點之經調節之平均值及標準差。兩個分析均解釋各動物及在早期自研究移除具有較大腫瘤之動物時出現之資料損失的自相關。相較於時間標繪各處理組之經調節之平均值及標準差。使用最接近用化合物A之給藥之最後一天獲取的腫瘤體積量測值來計算腫瘤體積之相對變化(%△T/C)，而基線腫瘤體積為在給藥第一天或就在給藥第一天之前記錄之體積。使用式%T/C=100×△T/△C計算%△T/C值，藉此T=化合物處理組之平均腫瘤體積，△T=化合物處理組之平均腫瘤體積減去基線當天之平均腫瘤體積，C=對照物(媒劑)組之平均腫瘤體積，且△C=對照組之平均腫瘤體積減去基線當天之平均腫瘤體積。在此等情況下觀測腫瘤生長抑制：%T/C之計算值小於100%，藉此較大抑制引起較小%T/C值。若△T<0，則計算腫瘤消退值而非%T/C，藉此消退%=100×△T/T初始以使得T初始=所有處理組之腫瘤體積之總平均值。所列舉之%T/C之任何負值為消退%值。
耐昔妥珠單抗單藥療法展示164.4%△T/C至-75.9%消退範圍內之功效值(表2)，且在21個模型中之10個模型中與媒劑組相比展示統計顯著性。化合物A單藥療法展示110.9%△T/C至-62.4%消退範圍內之功效值(表2)，且在21個模型中之17個模型中與媒劑組相比展示統計顯著性。化合物A加耐昔妥珠單抗組合展示45.1%△T/C至-80.9%消退範圍內之功效值(表2)，且在所有21個模型中與媒劑組相比展示統計顯著性。在21個模型中之16個模型中，組合組顯示低於任一種單藥療法之實際%△T/C值(較大功效)(表2)，而在此等16個模型中之6個模型中，組合與任一種單藥療法相比展示統計顯著差異(表3)。耐昔妥珠單抗單藥療法不顯示或顯示較小組平均體重損失(表4)，且無明顯的處理相關死亡率。化合物A在16個腫瘤模型中顯示2至12%之最大組平均體重損失(與治療開始時之起始體重相比88至98%最小組平均體重)，其中5個腫瘤模型(TH1442、LU1542、LU0330、BL0597及CR0047)展示大於15%之平均體重損失(小於85%最小組平均體重)，其中個別動物在體重損失為突然或顯著時接受給藥假期或退出研究。組合治療在相同的16個腫瘤模型中顯示2至13%之最大組平均體重缺失(與治療開始時之起始體重相比87至98%最小組平均體重)。在組合中，5個剩餘腫瘤模型中之四個模型展示僅8至14%之平均體重缺失(86至92%最小組平均體重)，而此等模型中化合物A單藥療法展示16至24%體重缺失(同樣個別動物在體重損失為突然或顯著時接受給藥假期或退出研究)。
總而言之，化合物A與耐昔妥珠單抗之組合在21個模型中之21個模型中與媒劑相比展示統計顯著功效，且在21個模型中之16個模型中與任一種單藥療法相比展示更大的實際功效(較低%△T/C或消退%值)。此16個模型中之六個模型與任一種單藥療法相比為統計顯著
的。當用組合處理時，21個模型中之十六個模型展示小於10%之最大平均體重損失。在其餘的5個模型中，在單個模型(CR0047，其中組合中之最大體重損失大於化合物A單藥療法)中觀測到最顯著的體重損失(在研究時最大平均體重損失為26%)，而其他四個模型中之體重損失在8%與14%之間。
縮寫：sq=鱗狀；NSCLC=非小細胞肺癌；HNSCC=頭部及頸部鱗
狀細胞癌；CRC=結腸直腸癌；wt=野生型；del=缺失；IHC=免疫組織化學；neg=陰性；Rx=治療
縮寫：Rx=治療；Combo=組合
縮寫：Rx=治療；Combo=組合
患有組織學確認之晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌症(NSCLC)、在接受基於鉑之化學療法療程之後具有進行性疾病之患者中，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合之研究。
研究為經預先治療之晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者中8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合之II期單臂、開放標記、臨床研究。
此研究之主要目標為評估在晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌中在一線基於鉑之化學療法療程之後，接受8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及耐昔妥珠單抗之組合之患者中的6個月疾病控制率(DCR)。
此研究之第二目標為1)確定所研究之8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及耐昔妥珠單抗之劑量在組合投與時為安全期良好耐受的，2)表徵當組合投與時，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及耐昔妥珠單抗之暴露，及3)評估功效之其他量測值，包括在晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌之後，8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合之總反應率(ORR)、無進展存活期(PFS)及總存活期(OS)。
此研究之探索性目標為潛在地鑑別此患者群體中與臨床功效及疾病進展相關聯之生物標記(包括(但不限於)EGFR及PI3K/mTOR路徑之生物標記)。
8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(200mg，每天兩次經口)及耐昔妥珠單抗(800mg，在每個21天循環中之第1天及第8天靜脈內投與)。循環長度為21天。治療患者直至疾病進展(如由RECIST v1.1所定義)或下文中概述之任何其他停止準則可適用。在每2個循環之後，將評估患者對治療之反應。
因為將第一次向人類投與8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合，將進行安全性引入。在至少6名患者(引入群組)接受一個完整循環治療之後，安全性內部監測委員會(Safety Internal Monitoring Committee；SIMC)將進行安全性及可用PK資料之審閱以評估組合之安全性及PK。若引入群組中3名患者中之2名(或更多)患者或6名患者中之2名(或更多)患者經歷如下文所定義之劑量限制性毒性(DLT)，將根據SIMC之安全性資料之論述，以較低劑量之研究藥物治療3至6名其他患者期期評估DLT。若存在由SIMC視為臨床上顯著之安全性問題或PK相互相用，則SIMC可推薦約6名其他患者參與以進一步評估組合之安全性，或研究8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合之其他劑量。在所欲劑量水準處組合之不可接受及/或不可管理的毒性之情況下，SIMC可決定停止或改良研究(例如以組合中耐受之較低劑量水準之研究藥物進行)。
在SIMC確認8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗
之組合之安全性後，研究將繼續登記至多總共約48名可評估之患者，其中在24名患者完成6個月隨訪之後進行計劃臨時分析。將純粹出於偵測功效信號的目的期不出於停止招募的目的而進行臨時分析。循環長度為21天。治療患者直至疾病進展(如由RECIST v1.1所定義)或下文中概述之任何其他停止準則可適用。在每2個循環之後，將評估患者對治療之反應。隨著變得可獲得其他臨床資料，可改善此臨床試驗以包括向8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮與耐昔妥珠單抗之組合中添加其他試劑。
在第3個循環之前期在每2個治療循環之後(亦即循環5、循環7等)以放射照相方式評估患者對治療之反應。將進行以下評估：
●胸部之CT掃描
●腹部及骨盆之CT
●腦部之CT/MRI(僅在基線異常時)
患有進行性疾病(PD)或不可接受之毒性的患者應停止研究；患有穩定疾病(SD)或對療法起反應之患者將繼續治療。
若毒性在治療之第一循環(21天)內在引入患者中產生且視為至少可能與研究藥物有關，則其視為劑量限制性。
劑量限制性毒性(DLT)定義為以下不良事件(AE)中之任一者：4級血小板減少；4級嗜中性白細胞減少症第7天；3級發熱性嗜中性白細胞減少症；及3級血小板減少伴有2級出血、3級非血液性毒性(與最大醫學管理無關)，排除以下情況：
●48小時內解決腹瀉、噁心或嘔吐使其2級。
●7天內解決皮膚毒性使其2級。
●7天內解決丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)升高使其2級。
●7天內解決低鎂血症使其2級。
●7天內解決3級黏膜炎使其2級。任何持續時間之4級黏膜炎將視為DLT。
●7天內解決3級空腹高血糖症使其2級。任何持續時間之引起進入重症監護病房之4級高血糖症將視為DLT。
●5天內解決3級疲乏使其2級。
●藉由醫學療法控制3級高血壓。
●不為臨床上顯著期在72小時內解決之任何實驗室異常。
●僅由耐昔妥珠單抗引起之輸注反應。
●海氏定律(Hy's law)：肝細胞定義為ALT(或AST)>3×正常上限(ULN)且總膽紅素>2×ULN，其中無顯著膽汁鬱積(鹼性磷酸酶<2×ULN)且無其他可解釋肝測試異常之起因。
●與最佳支持護理無關之>2級皮膚毒性。
●可引起14天之治療延遲之未解決的AE。
●不對支持護理起反應之任何其他臨床顯著研究藥物相關AE，或由與醫學監測員合作之調查員判定為不可接受及/或不可管理。
用於測定DLT之患者群體將由滿足研究之最小安全性評估要求及/或經歷DLT之患者組成。若在治療之第1循環期間，患者接收至少75%研究藥物療程(8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及耐昔妥珠單抗)期在研究藥物之第一次給藥之後觀測至少21天，則滿足最小安全性要求。為了考慮完整性，將置換任何不滿足如上文所定義之給藥準則之參加引入群組之患者。
患者將由於以下原因中之任一者而停止研究治療：
●疾病進展
●認為與研究藥物相關之不可逆或不耐受AE(例如對耐昔妥珠單抗之輸注相關反應3級)
●需要方案不准許之治療性干預的病狀
●間發性疾病(此取決於研究者之判斷)
●患者不能滿足研究要求或丟失隨訪
●患者要求停止治療
●患者撤回同意書
●調查員或發起人出於任何倫理、醫學或科學原因，同時考慮到患者之權利、安全性及健康而停止研究治療。
●除非由醫學監測員論述，否則任何由於研究藥物相關AE而需要超過21天之AE相關給藥延遲之患者必須停止研究治療。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> X20725
<130> 用於癌症的組合療法
<150> 62/158694
<151> 2015-05-08
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
2
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Claims (20)
- 一種具有式之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽與耐昔妥珠單抗(necitumumab)之組合的用途，其係用於製造供同時、單獨或依序用於治療鱗狀組織學癌症、PI3K路徑活化大細胞肺或結腸直腸癌症之治療中的藥劑。
- 如請求項1之用途，其中該化合物為
- 如請求項1之用途，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項1之用途，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀申狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項1之用途，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC。
- 如請求項1之用途，其中該治療包含在21天循環內以每天兩次約200mg之劑量投與化合物或其鹽及在21天循環中之第1天及第8天以約800mg之劑量投與耐昔妥珠單抗。
- 如請求項6之用途，其中該化合物或其鹽係經口投與且耐昔妥珠單抗係靜脈內投與。
- 一種套組，其包含下式之化合物：
- 如請求項8之套組，其中該化合物為
- 如請求項8之套組，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項8之套組，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項8之套組，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC。
- 一種套組，其包含有包含下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物：
- 如請求項13之套組，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項13之套組，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項13之套組，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC。
- 一種組合，其包含下式之化合物：
- 如請求項17之組合，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC、HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項17之組合，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為HNSCC、鱗狀肛門癌、鱗狀膀胱 癌、鱗狀甲狀腺癌、非鱗狀大細胞肺癌及非鱗狀CRC。
- 如請求項17之組合，其中該等鱗狀組織學癌症及PI3K路徑活化大細胞肺及結腸直腸癌症為鱗狀NSCLC。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562158694P | 2015-05-08 | 2015-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201703769A true TW201703769A (zh) | 2017-02-01 |
Family
ID=55967459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW105113323A TW201703769A (zh) | 2015-05-08 | 2016-04-28 | 用於癌症的組合療法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180104234A1 (zh) |
| TW (1) | TW201703769A (zh) |
| WO (1) | WO2016182810A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1735348E (pt) | 2004-03-19 | 2012-07-24 | Imclone Llc | Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano |
| AU2008280105B2 (en) * | 2007-07-24 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Use of imidazoquinolines for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members |
| WO2012009739A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Linda Collier | A weighted blanket |
| JO3003B1 (ar) | 2011-01-14 | 2016-09-05 | Lilly Co Eli | مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor |
-
2016
- 2016-04-28 TW TW105113323A patent/TW201703769A/zh unknown
- 2016-05-04 WO PCT/US2016/030697 patent/WO2016182810A1/en not_active Ceased
- 2016-05-04 US US15/562,541 patent/US20180104234A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20180104234A1 (en) | 2018-04-19 |
| WO2016182810A1 (en) | 2016-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | HER2 exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to the irreversible pan-HER receptor tyrosine kinase inhibitor pyrotinib | |
| US20150231219A1 (en) | Dosage and administration of monospecific and bispecific anti-igr-1r and anti-erbb3 antibodies | |
| Gouda et al. | A phase I/II study of the safety and efficacy of telaglenastat (CB-839) in combination with nivolumab in patients with metastatic melanoma, renal cell carcinoma, and non-small-cell lung cancer | |
| JP6695003B2 (ja) | 癌のための併用療法 | |
| JP6911048B2 (ja) | がんの処置において使用するための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を用いた併用療法 | |
| JP2019511526A (ja) | がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法 | |
| JP2023116537A (ja) | 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ | |
| Wissing et al. | Cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of a compassionate use program in the Netherlands | |
| KR20140063578A (ko) | 부인과 암들의 치료를 위해 파크리탁셀과 조합한 항-ｅｒｂｂ３ 항체들 | |
| TW202133857A (zh) | 用於乳癌治療之組合療法 | |
| Horn et al. | Continued use of afatinib with the addition of cetuximab after progression on afatinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib or erlotinib | |
| CA2757730A1 (en) | Combination therapy using an anti-egfr agent(s) and igf-1r specific inhibitors | |
| L Hixon et al. | Development of inhibitors of the IGF-IR/PI3K/Akt/mTOR pathway | |
| Song et al. | Efficacy of PD-1 inhibitors combined with anti-angiogenic therapy in driver gene mutation negative non-small-cell Lung Cancer with Brain metastases | |
| Lara et al. | Phase 1 study of ceritinib combined with trametinib in patients with advanced ALK-or ROS1-positive NSCLC | |
| Kim et al. | Regorafenib as salvage treatment in Korean patients with refractory metastatic colorectal cancer | |
| US20210379095A1 (en) | Methods and Combination Therapy to Treat Biliary Tract Cancer | |
| US20190216923A1 (en) | Methods and combination therapy to treat cancer | |
| TW201703769A (zh) | 用於癌症的組合療法 | |
| TW202302084A (zh) | 以安森司坦和帕博西尼治療乳癌 | |
| KR20230165795A (ko) | 벨바라페닙 및 코비메티닙 또는 벨바라페닙, 코비메티닙 및 아테졸리주맙을 이용한 병용 요법 | |
| Patel et al. | Lung cancer: Advances in clinical research | |
| Machiels et al. | New advances in targeted therapies for squamous cell carcinoma of the head and neck | |
| US20190358212A1 (en) | Uses of egfr/her2 inhibitor combined with pyrimidine-type anti-metabolic drug | |
| Zheng et al. | WX-0593 combined with an epithelial growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibody in the treatment of xenograft tumors carrying triple EGFR mutations |