TW201702378A

TW201702378A - 反義誘導之酸性α－葡萄苷酶中的外顯子２包含

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Publication number: TW201702378A
Application number: TW105106275A
Authority: TW
Inventors: 史蒂芬多納德威爾騰; 蘇佛瑞踏呵; 格如納詹姆士翰森; 李察凱斯貝斯特霍克; 佛德里克Ｊ史克尼爾
Original assignee: 撒拉巴塔療法公司; 摩多大學
Priority date: 2015-02-27
Filing date: 2016-03-01
Publication date: 2017-01-16
Also published as: MX2024010190A; CA2977528A1; WO2016138534A2; IL254112A; BR112017018383A2; JP2021166543A; WO2016138534A3; US20250171783A1; AU2020203825A1; MX2017011004A; AU2020203825B2; AU2016224976A1; BR112017018383B1; IL281199A; HK1249106A1; EP3262056A4; EP3262056A2; JP2023129494A; IL281199B; MA41759A

Abstract

本文所揭示的內容係關於用於誘導外顯子包含以作為對第II型肝醣蓄積病(GSD-II)(亦稱為龐貝症、肝醣病II、酸性麥芽糖酶缺乏(AMD)、酸性α-葡萄苷酶缺乏、與溶酶體性α-葡萄苷酶缺乏)的醫療的反義寡聚物與相關的組成物與方法，且更具體言之係關於誘導外顯子2之包含並藉此恢復由GAA基因編碼的酵素性活性的酸性α-葡萄苷酶(GAA)蛋白質之水平。

Description

反義誘導之酸性α-葡萄苷酶中的外顯子2包含

本文所揭示的內容係關於用於誘導外顯子包含以作為對第II型肝醣蓄積病(GSD-II)(亦稱為龐貝症、肝醣病II、酸性麥芽糖酶缺乏(AMD)、酸性α-葡萄苷酶缺乏、與溶酶體性α-葡萄苷酶缺乏)的醫療的反義寡聚物與相關的組成物與方法，且更具體言之係關於誘導外顯子2之包含且藉此恢復由GAA基因所編碼的酵素性活性的酸性α-葡萄苷酶(GAA)蛋白質之水平。

選擇式剪接藉由自單一基因產生多種蛋白質而增加人類基因組之編碼潛力。咸亦已將數目越來越多的人類疾病與不適當的選擇式剪接聯結。

GSD-II係一種由缺乏稱為酸性α-葡萄苷酶(GAA)的酵素引起的遺傳性體染色體隱性溶酶體蓄積疾患。GAA在體內的角色係分解肝醣。GAA活性水平降低或無GAA活性會導致在受影響的組織(包含心臟、骨骼肌(包含該等涉及呼吸者)、肝臟、與神經系統)內肝醣之堆積。咸認為此肝醣之堆積會在患有GSD-II的個體中造成進行性肌肉虛弱與呼吸功能不全。GSD-II可在嬰兒、幼童、或成年人中發生，且預後會根據發病之時間與症狀之嚴重性而改變。臨床上，GSD-II可以寬廣且連續的嚴重性幅度顯示，其範圍從嚴重的(嬰兒的)到較溫和的晚發成年人形式。患者最終會由於呼吸功能不全而死亡。此疾病之嚴重性與殘餘的酸性α-葡萄苷酶活性間有很好的關連性，於此疾病之晚發形式中活性為正常之10-20%而於此疾病之晚發早發形式中活性小於正常之2%。咸估計GSD-II在全世界影響大約5,000至10,000人。

與此疾病之成年人發病形式聯結的最常見突變係IVS1-13T>G。由於在超過三分之二的成年人發病GSD-II患者之中找到，此突變可能在異型合子個體中賦予選擇優勢或係非常古老的突變。具有此突變的成年人發病GSD-II個體在種族上的廣大變化反對其有共同始祖。

GAA基因由橫跨大概20kb的20個外顯子組成。其3.4kb mRNA編碼分子量大約105kD的蛋白質。IVS1-13T>G突變導致含有起始AUG密碼子的外顯子2(577個鹼基)之喪失。

至今的GSD-II5之醫療包含藥物醫療策略、飲食操作、與骨髓移植，但無顯著的成功。於近年，酵素補充治療(ERT)已為GSD-II患者提供了新希望。例如，Myozyme®(一種重組的GAA蛋白質藥物)已於2006年在美國與歐洲皆收到核准可用於患有GSD-II疾病的患者。Myozyme®依靠在GAA蛋白質之表面上的甘露糖-6-磷酸酯(M6P)以遞送至溶酶體。

最近，已修改反義技術(大部分用於向下調節RNA)以用於改變剪接程序。加工許多基因之初級基因轉錄物(前體mRNA)包含移出內含子與精確地剪接外顯子，其中供者剪接位置被接至受者剪接位置。剪接是一個精確的程序，其包含供者與受者剪接位置之協調辨識，以及分枝點(受者剪接位置之上游)，具有正性外顯子剪接增強子(主要位於外顯子內)與負性剪接模體(剪接靜默子主要係位於內含子內)之平衡。

可改變GAA前體mRNA之剪接的有效藥劑在改善GSD-II之醫療方面可能是治療上有用的。

本文所揭示的內容之具體態樣係關於用於增加細胞中含有外顯子2的編碼GAA的mRNA之水平的反義寡聚物與相關的組成物與方法，其包含使該細胞與長度與互補性足夠而能與GAA基因之前體mRNA內的一個區域專一性地雜交的反義寡聚物接觸，其中該反義寡聚物與該區域之結合會增加該細胞中含有外顯子2的編碼GAA的mRNA之水平。

據此，在一些具體態樣中，本文所揭示的內容係關於一種10至40個核苷酸或核苷酸類似物的反義寡聚物，其包含具有足夠的長度與互補性以與人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID NO：1)、外顯子2(SEQ ID NO：2)、或內含子2(SEQ ID NO：3)內的區域專一性地雜交的靶定性序列。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容係關於一種反義寡聚物化合物，其包含：至少一個選自以下者的修飾(i)在至少兩個相鄰的糖部分間的骨幹修飾、(ii)經修飾的糖部分、或(iii)上述者之組合；與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO：1)、內含子2(SEQ ID.NO：2)、或外顯子2(SEQ ID.NO：3)內的目標區域中的10或更多個相鄰的核苷酸互補的靶定性序列。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物與表1中提出的內含子1、外顯子2、及/或內含子2 GAA序列內的區域專一性地雜交。在一些具體態樣中，該反義寡聚物與內含子剪接靜默子元件或外顯子剪接靜默子元件專一性地雜交。在一些具體態樣中，該反義寡聚物包含表2A、2B、或2C中提出的靶定性序列、表2A、2B、或2C中的靶定性序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或與表2A、2B、或2C中的靶定性序列有至少80%序列一致性的變體。在特殊的具體態樣中，該反義寡聚物係由表2A、2B、或2C中提出的靶定性序列組成或基本上由表2A、2B、或2C中提出的靶定性序列組成。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容係關於一種包含以下者的反義寡聚物化合物：(a)至少一個選自以下者的修飾(i)在至少兩個相鄰的糖部分間的一或多個骨幹修飾、(ii)一或多個經修飾的糖部分、或(iii)任何前述者之組合；與(b)包含選自由SEQ ID No：4-30、133-255、與296-334(其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T))所組成的群組的序列的靶定性序列。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容係關於一種包含以下者的反義寡聚物化合物：(a)至少一個選自以下者的修飾(i)在至少兩個相鄰的糖部分間的一或多個骨幹修飾、(ii)一或多個經修飾的糖部分、或(iii)任何前述者之組合；與(b)包含選自基本上由SEQ ID No：4-30、133-255、與296-334(其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T))組成的群組的序列的靶定性序列。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容係關於一種包含以下者的反義寡聚物化合物：(a)一或多個選自以下者的修飾(i)在至少兩個相鄰的糖部分間的一或多個骨幹修飾、(ii)一或多個經修飾的糖部分、或(iii)任何前述者之組合；與(b)包含選自由SEQ ID No：4-30、133-255、與296-334(其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T))所組成的群組的序列的靶定性序列。

在一些具體態樣中，該修飾係選自以下之一或多者：胺基磷酸酯N-啉基(phosphoramidate morpholino)、二胺基磷酸酯N-啉基(phosphorodiamidate morpholino)、硫代磷酸酯、2’O-甲基、胜肽核酸、鎖核酸、硫代磷酸酯、2’O-MOE、2’-氟基、2'O,4'C-伸乙基-橋接核酸、三環DNA、三環DNA硫代磷酸酯核苷酸、2'-O-[2-(N-甲基胺甲醯基)乙基]、N-啉基、與胜肽結合的胺基磷酸酯N-啉基、含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基(i)連接至N-啉基環之氮原子的共價鍵、與(ii)連接至(1,4-哌)-1-基取代基或連接至經取代的(1,4-哌)-1-基的第二共價鍵、與含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基(i)連接至N-啉基環之氮原子的共價鍵與(ii)連接至4-胺基哌啶-1-基或4-胺基哌啶-1-基之衍生物之環氮的第二共價鍵之化學物、或任何前述者之組合。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物含有約、至少約、或不大於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個陽離子性核苷間連接。在一些具體態樣中，該反義寡聚物含有約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、 95%、或100%陽離子性核苷間連接。在一些具體態樣中，該反義寡聚物含有約、至少約、或不大於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個展現在約4.5與約12間的pKa的核苷間連接。在一些具體態樣中，該反義寡聚物含有約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%展現在約4.5與約12間的pKa的核苷間連接。在一些具體態樣中，該反義寡聚物具有含有基本氮與烷基、芳基、或芳烷基基團兩者的核苷間連接。在一些具體態樣中，該反義寡聚物包含N-啉基。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物係式(I)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；Z係8至38的整數；各Y係獨立地選自O與-NR⁴，其中各R⁴係獨立地選自H、C₁-C₆烷基、芳烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_nNR⁵C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR⁵C(=NH)NH₂、與G，其中R⁵係選自H與C₁-C₆烷基且n係1至5的整數；T係選自OH與具有下式的部分：其中：A係選自-OH、-N(R⁷)₂、與R¹其中各R⁷係獨立地選自H與C₁-C₆烷基，且R⁶係選自OH、-N(R⁹)CH₂C(O)NH₂、與具有下式的部分：其中：R⁹係選自H與C₁-C₆烷基；與R¹⁰係選自G、-C(O)-R¹¹OH、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_mNR¹²C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹²C(=NH)NH₂，其中：m係1至5的整數，R¹¹具有式-(O-烷基)_y-其中y係3至10的整數且各y的烷基基團係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R¹²係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現係獨立地選自：-N(R¹³)₂，其中各R¹³係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；式(II)之部分：其中：R¹⁵係選自H、G、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_qNR¹⁸C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹⁸C(=NH)NH₂，其中：R¹⁸係選自H與C₁-C₆烷基；與q係1至5的整數，且各R¹⁷係獨立地選自H與甲基；與式(III)之部分：其中：R¹⁹係選自H、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_rNR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₄NH₂與G，其中：R²²係選自H與C₁-C₆烷基；與 r係1至5的整數，且R²⁰係選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)-R²³、-C(O)(CH₂)_sNR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、與具有下式的部分：其中，R²³具有式-(O-烷基)_v-OH其中v係3至10的整數且v的烷基基團之各者係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R²⁴係選自H與C₁-C₆烷基；s係1至5的整數；L係選自-C(O)(CH₂)₆C(O)-與-C(O)(CH₂)₂S₂(CH₂)₂C(O)-；與各R²⁵具有式-(CH₂)₂OC(O)_n(R²⁶)₂其中各R²⁶具有式-(CH₂)₆NHC(=NH)NH₂，其中G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有以下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其先決條件為G至多出現一次，且其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO：1)、內含子2(SEQ ID.NO：2)、或外顯子2(SEQ ID.NO：3)內的目標區域中的10或更多個相鄰的核苷酸互補。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物進一步包含增加細胞攝取的胜肽部分。例如，在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物係式(IVb)的化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基； Z係8至38的整數；T係選自具有下式的部分：其中R³係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現獨立地係-N(R⁴)₂，其中各R⁴係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、與C₁-C₆烷基，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。

亦包含在本文所揭示的內容之範圍內者係反義寡聚物，諸如該等具有以上式者之任一者，其包含具有足夠的長度與互補性以與人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID NO：1)、外顯子2(SEQ ID NO：2)、或內含子2(SEQ ID NO：3)內的區域專一性地雜交的靶定性序列，如表2A、2B、或2C中所提出。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含10個或更多個(例如，11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25或更多個)表2A、2B、或2C中的靶定性序列之相鄰的核苷酸，例如選自SEQ ID.NO：4至30、133至255、或296至342(其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T))的靶定性序列。在一些具體態樣中，該靶定性序列與選自SEQ ID.NO：4至30、133至255、或296至342(其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T))的靶定性序列包含80%序列一致性。

在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係整數8至28、15至38、15至28、8至25、15至25、10至38、10至25、12至38、12至25、14至38、或14至25。在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、或38。在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、或28。在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25。

在特殊的具體態樣中，該反義寡聚物係胺基磷酸酯N-啉基、二胺基磷酸酯N-啉基、硫代磷酸酯、2’O-甲基、胜肽核酸、鎖核酸、硫代磷酸酯、2’O-MOE、2’-氟基、2'O、4'C-伸乙基-橋接核酸、三環DNA、三環DNA硫代磷酸酯核苷酸、2'-O-[2-(N-甲基胺甲醯基)乙基]、N-啉基、與胜肽結合的胺基磷酸酯N-啉基、含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基(i)連接至N-啉基環之氮原子的的共價鍵、與(ii)連接至(1,4-哌)-1-基取代基或連接至經取代的(1,4-哌)-1-基的第二共價鍵、與含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基(i)連接至N-啉基環之氮原子的共價鍵與(ii)連接至4-胺基哌啶-1-基或4-胺基哌啶-1-基之衍生物之環氮的第二共價鍵之化學物、或任何前述者之組合。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物或化合物抑制在GAA前體mRNA中的ISS及/或ESS元件。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該反義寡聚物或化合物在成熟GAA mRNA中增加、增強、或促進外顯子2保留，視需要相對於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該反義寡聚物或化合物在細胞(例如，來自具有IVS1-13T>G突變的患者的細胞)中增加、增強、或促進GAA蛋白質表現，視需要相對於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該反義寡聚物或化合物在細胞(例如，來自具有IVS1-13T>G突變的患者的細胞)中增加、增強、或促進GAA酵素性活性，視需要相對於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。

在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該反義寡聚物或化合物在細胞(例如，來自具有IVS1-13T>G突變的患者的細胞)中誘導GAA酵素活性相較於在未與該寡聚物或化合物接觸的細胞中的GAA活性增加至少約2(例如，2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、或更多)倍。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該反義寡聚物或化合物以(例如)0.4M或0.2M在細胞(例如，來自具有IVS1-13T>G突變的患者的細胞)中誘導GAA酵素活性相較於在未與該寡聚物或化合物接觸的細胞中的GAA活性增加至少約2(例如，2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、或更多)倍。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物或化合物包含靶定性序列，其包含在表4A、5、或6之任一者中提出的靶定性序列、由在表4A、5、或6之任一者中提出的靶定性序列組成、或基本上由在表4A、5、或6之任一者中提出的靶定性序列組成。

亦包含者為醫藥組成物，其包含生理上可接受的載劑與本文所描述的反義寡聚物。

某些具體態樣亦包含在細胞中增加含有外顯子2的酸性α-葡萄苷酶(GAA)mRNA之水平的方法，其包含使該細胞與具有足夠的長度與互補性以與GAA基因之前體mRNA內的區域專一性地雜交的反義寡聚物接觸，其中該反義寡聚物與該區域之結合在細胞中增加含有外顯子2的GAA mRNA之水平。

在一些具體態樣中，在細胞中的含有外顯子2的GAA mRNA之水平相較於對照組增加至少約10%。在一些具體態樣中，在細胞中的功能性GAA蛋白質之水平相較於對照組增加至少約10%。在一些具體態樣中，該細胞在其基因組之一或多個對偶基因中具有IVS1-13T>G突變，其(在缺少反義處理的情況下)造成含有外顯子2的GAA mRNA之表現降低。

在一些具體態樣中，該細胞係在需要該醫療的個體中，且該方法包含將該反義寡聚物投予至該個體。在一些具體態樣中，該個體患有第II型肝醣蓄積病(GSD-II)或具有患有第II型肝醣蓄積病(GSD-II)的風險。本文所揭示的內容之一些具體態樣係關於在需要醫療第II型肝醣蓄積病(GSD-II；龐貝症)的個體中醫療第II型肝醣蓄積病(GSD-II；龐貝症)的方法，其包含將有效量的本文所揭示的內容之反義寡聚物投予至該個體。而某些具體態樣係關於用於製備用於醫療第II型肝醣蓄積病(GSD-II；龐貝症)的醫藥品的反義寡聚物。

在一些具體態樣中，該個體患有嬰兒的GSD-II或具有患有嬰兒的GSD-II的風險。在特殊的具體態樣中，該個體患有晚發GSD-II或具有患有晚發GSD-II的風險。在一些具體態樣中，該方法包含在該個體之一或多個組織中相較於對照組降低肝醣水平達至少約10%。

此外，本文所揭示的內容亦包含偵測包含在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因mRNA中的外顯子2的方法，該方法包含：使用至少一個包含選自由SEQ ID NO：33、34、或35所組成的群組的鹼基序列的聚合酶連鎖反應引子放大GAA mRNA。

本文所揭示的內容之此等與其他方面在參照以下的詳細描述與所附的圖式後會很明顯。本文所揭示的所有參考文獻特此以其等之整體以引用方式納入，如同其等被各自納入。

圖1闡明一個機制，藉其空間封阻性反義寡聚物可增高含有外顯子2的GAA mRNA之水平(相對於外顯子被刪除的GAA mRNA)。

圖2-4係一些長條圖，其等描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的蛋白質表現水平(Wes)與GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表蛋白質表現或GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。「N」意指於各研究中評估的複本之數目。

圖5-7係一些長條圖，其等描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。「N」意指各研究中評估的複本之數目。

圖8係9一些長條圖，其等描繪在以如所指出的數種濃度的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表增加GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。

圖10係一個長條圖，其描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。水平虛線表示在未經處理的細胞中的GAA活性之水平。各個化合物係以20M給藥。

圖11係一個長條圖，其描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。水平虛線表示在未經處理的細胞中的GAA活性之水平。各個化合物係以5M、1M、與0.2M給藥。

圖12係一個長條圖，其描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。水平虛線表示在未經處理的細胞中的GAA活性之水平。各個化合物係以5M、1M、0.2M、與0.04M給藥。

圖13係一個長條圖，其描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。水平虛線表示在未經處理的細胞中的GAA活性之水平。各個化合物係以20M給藥。

圖14係一個長條圖，其描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。水平虛線表示在未經處理的細胞中的GAA活性之水平。各個化合物係以20M給藥。

圖15係一個長條圖，其描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。水平虛線表示在未經處理的細胞中的GAA活性之水平。各個化合物係以20M給藥。

圖16係一個長條圖，其描繪在以各種各樣的PMO化合物處理的細胞中的GAA酵素活性(酵素分析)。Y軸代表GAA酵素活性之增加倍數(相較於未以PMO處理的細胞)。水平虛線表示在未經處理的細胞中的GAA活性之水平。各個化合物係以20μM給藥。

I. 定義

除非另外定義，本文所使用的所有技術與科學術語具有與本文所揭示的內容所屬技術領域中具有通常知識者所通常瞭解者相同的意義。雖然與該等本文所描述者類似或同等的任何方法與材料可用於實施或測試本文所揭示的內容之標的，但本文描述了較佳的方法與材料。為了本文所揭示的內容之目的，以下術語係定義如下。

於本文，慣詞「一」係用以意指一或意指多於一(即意指至少一)個該慣詞之文法標的。舉例而言，「一元件」意指一個元件或多於一個元件。

使用「約」係意指一種數量、水平、數值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度，其變化達多至參考數量、水平、數值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度的30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%。

使用「編碼序列」係意指對一基因之多肽產物之密碼有貢獻的任何核酸序列。相較之下，術語「非編碼序列」意指對一基因之多肽產物之密碼無直接貢獻的任何核酸序列。

於本文之揭示內容之通篇中，除非前後文另外要求，術語「包含」應被瞭解成意謂包含所提出的步驟或元件或步驟或元件之群組但不排除任何其他步驟或元件或步驟或元件之群組。

使用「由…組成」係意指包含且限於術語「由…組成」中所提及者。因此，術語「由…組成」意指所列舉的元件係必須的或強制性的，且其他元件不可出現。使用「基本上由…組成」係意指包含在該術語中列舉的每個元件，以及限於不會干擾在本文所揭示的內容中針對所列舉的元件具體指明的活性或作用或對該活性或作用有貢獻的其他元件。因此，術語「基本上由…組成」意指所列舉的元件係必須的或強制性的，但其他元件係視需要的且可存在或不存在(取決於其等是否實質上地影響所列舉的元件之活性或作用)。

用於本文，術語「接觸細胞」、「導入」或「遞送」包含將本文所揭示的內容之寡聚物藉由技術領域中的例行方法(例如，轉染(例如，脂質體、鈣-磷酸酯、聚伸乙亞胺)、電穿孔(例如，核轉染)、微注射)遞送至細胞中。

用於本文，術語「烷基」意欲包含直鏈(即，未分支或非環狀)、分枝、環狀、或多環狀非芳香族碳水化合物基團，其等係視需要地以一或多個官能基取代。除非另外具體指明，「烷基」基團含有一至八個，且較佳係一至六個碳原子。C₁-C₆烷基意欲包含C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、與C₆烷基基團。低碳數烷基意指含有1至6個碳原子的烷基基團。烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丁基、戊基、異戊基、三級戊基、環戊基、己基、異己基、環己基、等等。烷基可係經取代的或未經取代的。例示性的經取代的烷基基團包含(但不限於)氟基甲基、二氟基甲基、三氟基甲基、2-氟基乙基、3-氟基丙基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、苯甲基、經取代的苯甲基、苯乙基、經取代的苯乙基、等等。

用於本文，術語「烷氧基」意指一種烷基之子集，其中具有所指出數目的碳的如以上所定義的烷基基團係透過一氧橋來接附。例如，「烷氧基」意指基團-O-烷基，其中該烷基基團含有1至8個具有線性、分枝、環組態的碳原子。「烷氧基」之實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三級丁氧基、正丁氧基、s-戊氧基與類似者。

用於本文，術語「芳基」單獨使用或作為較大的部分之一部使用時(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」、或「芳氧基-烷基」)意指一種芳香族環狀基團，其具有六至十四個環原子，諸如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基與2-蒽基。「芳基」環可含有一或多個取代基。術語「芳基」可與術語「芳基環」交換使用。「芳基」亦包含稠合多環芳香族環系統，其中芳香族環係稠合至一或多個環。有用的芳基環基團之非限制性實例包含苯基、羥基苯基、鹵基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、三烷氧基苯基、伸烷二氧基苯基、萘基、菲基、蒽基、啡并基(phenanthro)與類似者、以及1-萘基、2-萘基、1-蒽基與2-蒽基。亦包含在術語「芳基」之範圍內者(如在本文中使用的)係一種基團，其中芳香族環係稠合至一或多個非芳香族環(諸如在二氫茚基、啡啶基、或四氫萘基中，其中接附基或接附點係在芳香族環上)。

術語「醯基」意指C(O)R基團(其中R表示H或如以上所定義的烷基或芳基)。醯基基團之實例包含甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基與類似的基團。

用於本文，術語「同源物」意指藉由依次加入相同的化學基團而有規律差異的化合物。例如，化合物之同源物差異可在加入一或多個-CH₂-基團、胺基酸殘基、核苷酸、或核苷酸類似物。

術語「細胞穿透性胜肽」(CPP)或「提高細胞攝取的胜肽部分」係可交換地使用且意指陽離子細胞穿透性胜肽，亦稱為「運輸胜肽」、「載劑胜肽」、或「胜肽轉導功能域」。該胜肽(如本文所顯示的)具有在全身性投予後於約或至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%的給定細胞培養群體之細胞中誘導細胞穿透與在多種組織內活體內允許巨分子轉位的能力。在一些具體態樣中，該CPP具有式-[(C(O)CHR'NH)_m]R" 其中R'係天然存在的胺基酸之側鏈或其一碳或二碳同源物，R"係選自氫或醯基，且m係至多50的整數。其他CPP是技術領域中廣為人知的且係於(例如)U.S.申請案第2010/0016215號(其以其全文以引用方式併入)揭示。在其他的具體態樣中，m係選自1至50的整數，其中當m係1時，該部分係單胺基酸或其衍生物。

用於本文，「胺基酸」意指一種化合物，其由碳原子與接附至其的一級胺基基團、羧酸基團、側鏈、與氫原子組成。例如，術語「胺基酸」包含(但不限於)甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、天門冬醯胺酸、麩醯胺酸、離胺酸與精胺酸。此外，用於本文，「胺基酸」亦包含胺基酸之衍生物，諸如酯、與醯胺、與鹽、以及其他衍生物，包含在代謝成活性形式後具有醫藥特性的衍生物。據此，術語「胺基酸」應被理解成包含天然存在的與非天然存在的胺基酸。

「電子對」意指未與其他原子結合或共享的電子之價對。

「同源性」意指相同或構成保守性取代的胺基酸之百分比數目。同源性可使用序列比較程式(諸如GAP(Deveraux等人，1984,Nucleic Acids Research 12,387-395)測定。於此方式，與該等於本文舉出者長度類似或實質上不同的序列可藉由將空隙插入排比中(此等空隙係(例如)藉由GAP所使用的比較演算法測定)來比較。

使用「經分離的」係意指一種物質，其實質上或本質上不含在其天然狀態正常會伴隨其的組份。例如，用於本文，「經分離的多核苷酸」、「經分離的寡核苷酸」、或「經分離的寡聚物」可意指已經純化或從在天然存在的狀態中於其兩側的序列移出的多核苷酸(例如，從在基因組中鄰接於其的序列移出的DNA片段)。術語「分離」當用於細胞時意指從來源個體(例如，患有多核苷酸重複疾病的個體)之細胞(例如，纖維母細胞、淋巴母細胞)純化。在mRNA或蛋白質之前後文中，「分離」意指從一來源(例如，細胞)回收mRNA或蛋白質。

術語「調節」包含去「增加」或「減少」一或多種可定量的變數，視需要達一清楚及/或統計上顯著的量。使用「增加」、「增強」、或「刺激」一般意指一或多種反義化合物或組成物在細胞或個體中產生或造成較強的生理反應(即，下游功效)(相較於由無反義化合物或對照組化合物引起的反應)的能力。相關的生理或細胞反應(活體內或試管內)對所屬技術領域中具有通常知識者會是明顯的，且可包含在編碼GAA的前體mRNA中增加外顯子2之包含，或在需要其的細胞、組織、或個體中增加功能性GAA酵素之表現。「增加的」或「提高的」量典型係「統計上顯著的」量，且可包含為無反義化合物(不存在藥劑)或對照組化合物產生的量的1.1、1.2、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50或更多倍(例如，500、1000倍)(包含在其等間且高於1的所有整數與小數點(例如，1.5、1.6、1.7、1.8))的增加。術語「降低」或「抑制」一般可係關於一或多種反義化合物或組成物去「減少」相關生理或細胞反應(諸如本文所描述的疾病或病況之症狀)的能力，如根據診斷技術領域中的例行技術測量的。相關的生理或細胞反應(活體內或試管內)對於所屬技術領域中具有通常知識者而言會是明顯的，且可包含降低肝醣蓄積病(諸如龐貝症)之症狀或病變，例如在一或多個組織中減少肝醣之堆積。反應之「減少」相較於由無反義化合物或對照組組成物產生的反應可係「統計上顯著的」，且可包含1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%減少，包含在其等間的所有整數。

用於本文，「反義寡核苷酸」、「反義寡聚物」或「寡核苷酸」意指一種核苷酸、或核苷酸類似物之線性序列，其允許其中的核鹼基藉由藉由華特生-克里克鹼基配對與RNA中的目標序列雜交，以在目標序列內形成寡聚物：RNA雜雙螺旋。術語「反義寡核苷酸」、「反義寡聚物」、「寡聚物」與「化合物」可交換地使用以意指寡聚物。其環狀子單元(subunit)可基於核糖或其他五碳糖或(在一些具體態樣中)N-啉基基團(參見以下N-啉基寡聚物之描述)。亦思量者為胜肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、三環DNA寡聚物、三環硫代磷酸酯寡聚物、與2’-O-甲基寡聚物、以及技術領域中已知的其他反義藥劑。

所包含者為非天然存在的寡聚物，或「寡核苷酸類似物」，包含具有以下者的寡聚物(i)經修飾的骨幹結構，例如在天然存在的環寡核苷酸與多核苷酸中找到的標準磷酸二酯連接以外的骨幹、及/或(ii)經修飾的糖部分(例如N-啉基部分)而非核糖或去氧核糖部分。寡聚物類似物支持能夠藉由華特生-克里克鹼基配對與標準的多核苷酸鹼基形成氫鍵的鹼基，其中該類似物骨幹以允許在標準多核苷酸(例如，單股RNA或單股DNA)中的寡聚物類似物分子與鹼基間以序列專一性方式形成如此氫鍵的方式呈現該鹼基。較佳的類似物係該等具有實質上不帶電的含磷骨幹。

「核酸酶抗性」寡聚物意指其骨幹係實質上對核酸酶切割有抗性者，於非雜交或雜交形式；由體內的一般細胞外與細胞內核酸酶(例如，由外切核酸酶(諸如3’-外切核酸酶)、內切核酸酶、RNase H)；即，該寡聚物在其於體內所暴露至的正常核酸酶條件下顯示極少核酸酶切割或不顯示核酸酶切割。「核酸酶抗性雜雙螺旋」意指一種由反義寡聚物與其互補目標之結合形成的雜雙螺旋形式，該結合使得該雜雙螺旋實質上對透過細胞內與細胞外核酸酶(其等能夠剪切雙股RNA/RNA或RNA/DNA複合物)的活體內降解有抗性。「雜雙螺旋」意指在反義寡聚物與目標RNA之互補部分間的雙螺旋。

用於本文，「核鹼基」(Nu)、「鹼基配對部分」或「鹼基」係可交換地使用以意指在天然DNA或RNA中找到的嘌呤或嘧啶鹼基(尿嘧啶、胸腺嘧碇、腺嘌呤、胞嘧啶、與鳥嘌呤)、以及天然存在的嘌呤與嘧啶之類似物，其賦予改善的特性(諸如對該寡聚物的結合親和力)。例示性類似物包含次黃嘌呤(核苷肌苷之鹼基組份)；2,6-二胺基嘌呤；5-甲基胞嘧啶；C5-丙炔基-修飾的嘧啶；9-(胺基乙氧基)啡(G-鉗夾(G-clamp))與類似者。

鹼基配對部分之其他實例包含(但不限於)各自的胺基基團被醯基保護性基團保護的尿嘧啶、胸腺嘧碇、腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤與次黃嘌呤、2-氟基尿嘧啶、2-氟基胞嘧啶、5-溴基尿嘧啶、5-碘基尿嘧啶、2,6-二胺基嘌呤、氮雜胞嘧啶、嘧啶類似物(諸如假異胞嘧啶與假尿嘧啶)與其他經修飾的核鹼基(諸如8-取代的嘌呤、黃嘌呤、或次黃嘌呤(後二者為天然的降解產物))。亦思量Chiu與Rana,RNA,2003,9,1034-1048、Limbach等人Nucleic Acids Research,1994,22,2183-2196和Revankar與Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry,vol.7,313中揭示的經修飾的核鹼基。

鹼基配對部分之其他實例包含(但不限於)大小經擴張的核鹼基，其中已加入一或多個苯環。亦思量於Glen Research目錄(www.glenresearch.com)；Krueger AT等人，Acc.Chem.Res.,2007,40,141-150；Kool,ET,Acc.Chem.Res.,2002,35,936-943；Benner S.A.等人，Nat.Rev.Genet.,2005,6,553-543；Romesberg,F.E.等人，Curr.Opin.Chem.Biol.,2003,7,723-733；Hirao,I.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2006,10,622-627中描述的核鹼基取代對於合成本文所描述的寡聚物而言是有用的。大小經擴張的核鹼基之實例係於以下顯示：

共價連接至核糖、糖類似物或N-啉基的核鹼基構成核苷。「核苷酸」係由核苷與一個磷酸酯基團構成。該磷酸酯基團將鄰接的核苷酸彼此共價連接以形成寡聚物。

若寡聚物與目標多核苷酸在生理條件下以實質上大於40℃或45℃(較佳為至少50℃，且典型為60℃-80℃或更高)的Tm雜交，則該寡聚物與該目標「專一性地雜交」。如此雜交較佳係對應於嚴苛雜交條件。給定離子力與pH，Tm係50%的目標序列與互補多核苷酸雜交的溫度。如此雜交可以反義寡聚物對目標序列的「接近」或「實質上的」互補性發生，以及以確實互補性發生。

用於本文「足夠長度」意指一反義寡聚物或其靶定性序列，其與在GAA內含子1、外顯子2、或內含子2之區域、或橫跨前述之任一者的區域中至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個、至少24個、至少25個、至少26個、至少27個、至少28個、至少29個、或至少30個或更多個(諸如8-40個)相鄰的核鹼基互補。具有足夠長度的反義寡聚物至少具有能夠與在突變RNA中的GAA前體mRNA重複之區域專一性雜交的最小數目的核苷酸。較佳地，具有足夠長度的寡聚物之長度係8至30個核苷酸。更佳地，具有足夠長度的寡聚物之長度係9至27個核苷酸。

用於本文，術語「序列一致性」或(例如)包含「與…50%一致的序列」意指序列在一比較窗之範圍內於逐核苷酸基礎或逐胺基酸基礎上的相同程度。因此，「序列一致性之百分比」可藉由以下者計算；在比較窗之範圍內比較兩個經最理想地排比的序列、測定於特定位置相同的核酸鹼基(例如，A、T、C、G、I)或相同的胺基酸殘基(例如，Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys與Met)在兩個序列中皆存在的位置之數目以產生吻合位置之數目、將吻合位置之數目除以在該比較窗中的位置之總數(即，該窗之大小)、並將結果乘以100以產生序列一致性之百分比。用於排比一比較窗的最理想的序列之排比可藉由以電腦執行演算法(在威斯康辛遺傳學套裝軟體7.0釋出版(Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0)(遺傳學電腦集團，美國，威斯康辛州，麥迪遜575科學路(Genetics Computer Group，575 Science Drive Madison，Wis.，USA))中的GAP、BESTFIT、FASTA、與TFASTA)來實施或藉由檢查並挑選透過各種各樣的方法之任一者產生的最佳排比(即，在比較窗之範圍內得到最高百分比同源性)來實施。亦可參考如(例如)Altschul等人，Nucl.Nucleic Acids Res.25：3389,1997所揭示的BLAST程式家族。

「個體」或「需要…個體」包含哺乳動物個體，諸如人類個體。例示性哺乳動物個體患有GSD-II(或龐貝症)或具有患有GSD-II(或龐貝症)的風險。用於本文，術語「GSD-II」意指第II型肝醣蓄積病(GSD-II或龐貝症)，其係一種人類體染色體隱性疾病，其特徵往往為在受影響的個體中GAA蛋白質表現不足。在一些具體態樣中，個體在一或多個組織(例如，心臟、骨骼肌、肝臟、與神經系統組織)中GAA蛋白質之表現及/或活性降低。在一些具體態樣中，該個體在一或多個組織(例如，心臟、骨骼肌、肝臟、與神經系統組織)中肝醣堆積增加。在特殊的具體態樣中，該個體具有IVS1-13T>G突變或其他導致功能性GAA蛋白質之表現降低的突變(參見(例如)Zampieri等人，European J.Human Genetics.19：422-431,2011)。

用於本文，術語「目標」意指一個RNA區域，且特別意指由GAA基因鑑認的區域。在特殊的具體態樣中，該目標係在編碼GAA的前體mRNA之內含子1或內含子2內的區域，其負責抑制促進外顯子2包含的訊號。在另一個具體態樣中，該目標區域係GAA外顯子2之mRNA之區域。

術語「目標序列」意指寡聚物類似物係針對其的目標RNA之一個部分，即寡聚物類似物會藉由互補序列之華特生-克里克鹼基配而與其雜交的序列。

術語「靶定性序列」係在寡聚物或寡聚物類似物中與在RNA基因組中的「目標序列」互補(另外，意謂實質上互補)的序列。反義寡聚物之整個序列(或僅一部份)可與目標序列互補。例如，在具有20-30個鹼基的寡聚物，約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、或29個可為與目標區域互補的靶定性序列。典型地，靶定性序列係由在寡聚物中的相鄰鹼基形成，但亦可由當放在一起時(例如，從該寡聚物之相反端)構成橫跨目標序列的序列的不相鄰序列形成。

「靶定性序列」可對目標序列具有「接近」或「實質上的」互補性且仍對本文所揭示的內容之目的有功能，即仍然為「互補的」。較佳地，本文所揭示的內容中利用的寡聚物類似物化合物與目標序列在10個核苷酸中具有最多一個不吻合，且較佳地在20個核苷酸中具有最多一個不吻合。或者，所利用的反義寡聚物與如本文表明的例示性靶定性序列具有至少90%序列同源性，且較佳具有至少95%序列同源性。

術語「TEG」或「三乙二醇尾」意指於(例如)寡核苷酸之3’端或5’端與該寡核苷酸結合的三乙二醇部分。例如，在一些具體態樣中，「TEG」包含其中(例如)式(I)、(VI)、或(VII)之化合物之T具有以下式：

用於本文，術語「定量」或其他相關術語意指測定在單位體積中一核酸、多核苷酸、寡聚物、胜肽、多肽、或蛋白質之數量、質量、或濃度。

用於本文，「醫療」一個體(例如哺乳類動物，諸如人類)或細胞係用於嘗試去改變該個體或細胞之自然進程的任何類型的介入。醫療包含(但不限於)投予醫藥組成物，且可預防性地進行或在病理事件之起始或與病原物接觸後進行。亦包含者為「預防性」醫療，其可意指降低所醫療的疾病或病況之進展速率、延緩該疾病或病況之發病、或降低其發病之嚴重性。「醫療」或「預防」並不必然意指完全根除、治癒、或防止疾病或病況、或與其聯結的症狀。

II. 用於GAA之剪接調節的序列

某些具體態樣係關於在細胞中相較於外顯子-2經刪除的GAA mRNA提高含有外顯子2的編碼GAA的mRNA之水平的方法，其包含使該細胞與具有足夠長度與互補性以與GAA基因內的區域專一性地雜交的反義寡聚物接觸，使得在該細胞中相較於外顯子-2經刪除的GAA mRNA 該含有外顯子2的GAA mRNA之水平增高。在一些具體態樣中，該細胞係於一個體中，且該方法包含將該反義寡聚物投予至該個體。

反義寡聚物可經設計以封阻或抑制或調節mRNA之轉譯或以抑制或調節前體mRNA剪接加工、或誘導所靶向的mRNA之降解，且可被稱為「針對」或「靶向」一與其雜交的目標序列。在一些具體態樣中，該目標序列包含含有加工前mRNA之3’或5’剪接位置、分枝點、或其他涉及剪接之調節的序列的區域。該目標序列可位於一外顯子內或位於一內含子內或橫跨一內含子/外顯子接合點。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物對目標RNA(即，剪接位置選擇被調節的RNA)具有足夠的序列互補性以以有效的方式封阻目標RNA(例如，前體mRNA)之區域。在例示性具體態樣中，如此GAA前體mRNA之封阻用於調節剪接，其係藉由遮蓋否則會調節剪接的天然蛋白質之結合位置及/或係藉由改變所靶向的RNA之結構。在一些具體態樣中，該目標RNA係目標前體mRNA(例如，GAA基因前體mRNA)。

與目標RNA序列具有足夠的序列互補性以調節目標RNA之剪接的反義寡聚物意指該反義物具有一序列，其足以引發否則會調節所靶向的RNA之剪接及/或改變所靶向的RNA之三維結構的天然蛋白質之結合位置之遮蓋。同樣地，與目標RNA序列具有足夠的序列互補性以調節目標RNA之剪接的寡聚物試劑意指該寡聚物試劑具有一序列，其足以引發否則會調節所靶向的RNA之剪接及/或改變所靶向的RNA之三維結構的天然蛋白質之結合位置之遮蓋。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物具有足夠的長度和與人類 GAA前體mRNA之內含子1、人類GAA前體mRNA之內含子1、或人類GAA前體mRNA之內含子2中的序列的互補性。亦包含者為與橫跨人類GAA前體mRNA之內含子1/外顯子2的區域、或橫跨人類GAA前體mRNA之外顯子2/內含子2的區域互補的反義寡聚物。人類GAA基因內含子1(SEQ ID NO：1)、外顯子2(SEQ ID NO：2)、與內含子2(SEQ ID NO：3)序列係於以下表1中顯示(接近SEQ ID NO：1之3’端的所強調的T/G係以上描述的IVS1-13T>G突變；位於此位置的核苷酸係T或G)。

在一些具體態樣中，反義靶定性序列經設計以與在表1中列舉的目標序列之一或多者的區域雜交。所選擇的反義靶定性序列可以較短製造(例如，約12個鹼基)或較長製造(例如，約40個鹼基)並包含小數目的不吻合，只要該序列之互補性足以在與目標序列雜交後造成剪接調節，且視需要地與該RNA形成具有45℃或更高的Tm的雜雙螺旋。

在一些具體態樣中，目標序列與反義靶定性序列間的互補性程度足以形成穩定的雙螺旋。該反義寡聚物與該目標RNA序列互補的區域可短至8-11個鹼基，但可為12-15個鹼基或更長，例如10-40個鹼基、12-30 個鹼基、12-25個鹼基、15-25個鹼基、12-20個鹼基、或15-20個鹼基，包含在此等範圍內所有的整數。具有約14-15個鹼基的反義寡聚物長度一般足以具有獨特的互補序列。在一些具體態樣中，可能需要最小長度的互補鹼基以達到必須的結合Tm，如本文討論的。

在某些具體態樣中，長至40個鹼基的寡聚物可能係適合的，其中至少最小數目的鹼基(例如，10-12個鹼基)與目標序列互補。在一些具體態樣中，細胞中經促進的或活性的攝取係於少於約30個鹼基的寡聚物長度達到最佳。對於PMO寡聚物(於本文進一步描述)，結合穩定性與攝取之最佳平衡一般於18-25個鹼基的長度發生。包含於本文所揭示的內容中者係一些反義寡聚物(例如，PMO、PMO-X、PNA、LNA、2’-Ome)，其由約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個鹼基組成，其中至少約6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個相鄰的或不相鄰的鹼基與表1之目標序列(例如，SEQ ID NO：1-3、橫跨SEQ ID NO：1/2或SEQ ID NO：2/3的序列)互補。

反義寡聚物典型地包含與在人類GAA基因之前體mRNA序列之內含子1、外顯子2、或內含子2內或與其鄰接的序列或區域互補性足夠的鹼基序列。理想地，反義寡聚物能夠有效地調節GAA前體mRNA之異常剪接，並藉此增加活性GAA蛋白質之表現。當該寡聚物化合物具有被哺乳動物細胞活躍地攝取的能力且在被攝取後與目標mRNA形成穩定的雙螺旋(或雜雙螺旋)(視需要地具有大於約40℃或45℃的Tm)時，此需求被視需要地滿足。

在一些具體態樣中，反義寡聚物可與目標序列100%互補，或可包含不吻合(例如)以容納變體，只要在寡聚物與目標序列間形成的雜雙螺旋之穩定性足以反抗細胞核酸酶之作用與其他可能在活體內發生的降解之方式。因此，某些寡聚物可具有實質上的互補性，意謂在該寡聚物與目標序列間有約或至少約70%序列互補性，例如70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列互補性。較不易受核酸酶切割影響的寡聚物骨幹係於本文討論。典型地，相較於在雜交雙螺旋之中間的不吻合(若存在)造成的不穩定，在雜交雙螺旋之末端區域的不吻合(若存在)造成的不穩定較弱。根據廣為人知的雙螺旋穩定性之原理，允許的不吻合之數目會取決於寡聚物之長度、在雙螺旋中的G：C鹼基對之百分比、與在雙螺旋中不吻合之位置。雖然如此反義寡聚物與v目標序列不必然100%互補，其有效於穩定且專一性地與目標序列結合，使得目標前體pre-RNA剪接被調節。

寡聚物與目標序列間形成的雙螺旋之穩定性係結合Tm與雙螺旋對細胞酵素性切割的敏感性之函數。寡聚物關於互補序列RNA的Tm可藉由習用方法(諸如該等由Hames等人，Nucleic Acid Hybridization,IRL Press,1985,pp.107-108描述者或如於Miyada C.G.與Wallace R.B.,1987,Oligomer Hybridization Techques,Methods Enzymol.Vol.154pp.94-107描述者)測量。在一些具體態樣中，關於互補序列RNA，反義寡聚物可具有大於體溫且較佳大於約45℃或50℃的結合Tm。亦包含範圍在60-80℃或更高的Tm。根據廣為人知的原理，關於基於互補配對的RNA雜交物，一寡聚物之Tm可藉由增加在該雙螺旋中C：G配對鹼基之比率及/或藉由增加該雜雙螺旋之長度(在鹼基對中)來增加。同時，為了最佳化細胞攝取的目的，限制該寡聚物之大小可能係有益的。基於此原因，在25個鹼基或更少的長度顯示高Tm(45-50℃或更高)的化合物相較於該等對於高Tm數值需要大於25個鹼基者一般係較佳的。

以下表2A、2B、與2C顯示與人類GAA基因之前體mRNA序列互補的例示性靶定性序列(以5’至3’方向)。

某些反義寡聚物因此包含表2A中的序列(例如，SEQ ID NO：4-30)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分、由表2A中的序列(例如，SEQ ID NO：4-30)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分組成、或基本上由表2A中的序列(例如，SEQ ID NO：4-30)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分組成。例如，某些反義寡聚物包含約或至少約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、或27個SEQ ID NO：4-30 之任一者之相鄰的或不相鄰的核苷酸。對於不相鄰的部分，介於中間的核苷酸可被刪除或以不同核苷酸取代，或介於中間的核苷酸可被添加。變體之其他實例包含在SEQ ID NO：4-30之任一者之整個長度的範圍具有約或至少約70%序列一致性或同源性(例如，70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性或同源性)的寡聚物。在一些具體態樣中，該包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的反義寡聚物或化合物之任一者在GAA前體mRNA中抑制ISS及/或ESS元件。在一些具體態樣中，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在GAA前體mRNA中抑制ISS及/或ESS元件。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在成熟GAA mRNA中增加、增強、或促進外顯子2保留，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在細胞中增加、增強、或促進GAA蛋白質表現，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的反義寡聚物或化合物在細胞中增加、增強、或促進GAA酵素性活性，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。如在實施例中例示的，該細胞(例如，纖維母細胞)可自具有IVS1-13T>G突變的患者獲得。

在一些具體態樣中，某些反義寡聚物包含表2B中的序列(例如，SEQ ID NO：133-255)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分、由表2B中的序列(例如，SEQ ID NO：133-255)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分組成、或基本上由表2B中的序列(例如，SEQ ID NO：133-255)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分組成。例如，某些反義寡聚物包含約或至少約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、或27個SEQ ID NO：133-255之任一者之相鄰的或不相鄰的核苷酸。對於不相鄰的部分，介於中間的核苷酸可被刪除或以不同核苷酸取代，或介於中間的核苷酸可被添加。變體之其他實例包含在SEQ ID NO：133-255之任一者之整個長度的範圍具有約或至少約70%序列一致性或同源性(例如，70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性或同源性)的寡聚物。在一些具體態樣中，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在GAA前體mRNA中抑制ISS及/或ESS元件。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在成熟GAA mRNA中增加、增強、或促進外顯子2保留，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在細胞中增加、增強、或促進GAA蛋白質表現，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的反義寡聚物或化合物在細胞中增加、增強、或促進GAA酵素性活性，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。如在實施例中例示的，該細胞(例如，纖維母細胞)可從具有IVS1-13T>G突變的患者獲得。

在一些具體態樣中，某些反義寡聚物包含表2C中的序列(例如，SEQ ID NO：296-342)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分、由表2C中的序列(例如，SEQ ID NO：296-342)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分組成、或基本上由表2C中的序列(例如，SEQ ID NO：296-342)或其變體或相鄰的或不相鄰的部分組成。例如，某些反義寡聚物包含約或至少約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27個SEQ ID NO：296-342之任一者之相鄰的或不相鄰的核苷酸。對於不相鄰的部分，介於中間的核苷酸被刪除或以不同核苷酸取代，或介於中間的核苷酸可被添加。變體之其他實例包含在SEQ ID NO：296-342之任一者之整個長度的範圍具有約或至少約70%序列一致性或同源性(例如，70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性或同源性)的寡聚物。在一些具體態樣中，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在GAA前體mRNA中抑制ISS及/或ESS元件。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在成熟GAA mRNA中增加、增強、或促進外顯子2保留，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該具有包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的靶定性序列的反義寡聚物或化合物在細胞中增加、增強、或促進GAA蛋白質表現，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。在一些具體態樣中，根據本文所描述的實例或方法之至少一者，該包含如此變體序列、由如此變體序列組成、或基本上由如此變體序列組成的反義寡聚物或化合物在細胞中增加、增強、或促進GAA酵素性活性，視需要地相較於對照組達至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、或65%或更多。如在實施例中例示的，該細胞(例如，纖維母細胞) 可自具有IVS1-13T>G突變的患者獲得。

在各種方面，提供了反義寡聚物或化合物，其包含與人類GAA前體mRNA之目標區域互補(例如，至少80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100%互補)的靶定性序列，視需要地其中該靶定性序列係如在表2A、2B、或2C中提出者。在另一個方面，提供了反義寡聚物或化合物，其包含變體靶定性序列，諸如該等本文所描述者之任一者，其中該變體靶定性序列和與表2A、2B、或2C中提出的靶定性序列之一或多者互補(例如，80%-100%互補)的人類前體mRNA之目標區域結合。在一些具體態樣中，該反義寡聚物或化合物與包含至少10個(例如，至少11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個)人類GAA前體mRNA之連續的鹼基(例如，SEQ ID NO：1、2、或3之任一者或橫跨SEQ ID NO：1/2或SEQ ID NO：2/3所劃定的GAA前體mRNA剪接接合點的序列)的目標序列結合。在一些具體態樣中，該目標序列與表2A、2B、或2C中提出的靶定性序列之一或多者互補(例如，至少80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100%互補)。在一些具體態樣中，該目標序列與至少10個(例如，至少11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、或28個)表2A、2B、或2C中提出的靶定性序列之一或多者之連續的鹼基互補(例如，至少80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100%互補)。在一些具體態樣中，該目標序列係由如表2A、2B、或2C之任一者之提出的退火位置(例如，GAAEx2A(+201+225))劃定。

反義寡聚物與其變體之活性可根據技術領域中的例行技術分析。例如，所檢視的RNA與蛋白質之剪接形式與表現水平可藉由各種各樣的用於偵測所轉錄的核酸或蛋白質之剪接形式及/或表現的廣為人知的方法之任一者評估。如此方法之非限制性實例包含對RNA之經剪接形進行RT-PCR接著以大小分離PCR產物、核酸雜交方法(例如，北方墨漬法及/或使用核酸陣列；核酸放大方法)；用於偵測蛋白質的免疫學方法；蛋白質純化方法；與蛋白質功能或活性分析。

RNA表現水平可藉由自細胞、組織或生物體製備mRNA/cDNA(即，經轉錄的多核苷酸)、與藉由將該mRNA/cDNA與為所分析的核酸或其片段之互補物的參考多核苷酸雜交來評估。視需要地，cDNA可在與互補的多核苷酸雜交前使用種種聚合酶連鎖反應或試管內轉錄方法之任一者放大；較佳地，其未被放大。一或多種轉錄物之表現亦可使用定量性PCR偵測以評估轉錄物之表現水平。

III. 反義寡聚物化學性質 A. 一般特性

本文所揭示的內容之某些反義寡聚物與內含子剪接靜默子元件或外顯子剪接靜默子元件專一性地雜交。一些反義寡聚物包含表2A-2C中提出的靶定性序列、表2A-2C中的靶定性序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或與表2A-2C中的靶定性序列具有至少80%序列一致性的變體。特定反義寡聚物由表2A-2C中提出的靶定性序列組成或基本上由表2A-2C 中提出的靶定性序列組成。在一些具體態樣中，該寡聚物係核酸酶抗性的。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物包含非自然的化學骨幹(其選自胺基磷酸酯或二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物(PMO)、胜肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、硫代磷酸酯寡聚物、三環DNA寡聚物、三環硫代磷酸酯寡聚物、2’O-Me-修飾的寡聚物、或任何前述者之組合)以及與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO：1)、內含子2(SEQ ID.NO：2)、或外顯子2(SEQ ID.NO：3)內的區域互補的靶定性序列。例如，在一些具體態樣中，該靶定性序列係選自SEQ ID NO：4至30、133至255、或296至342，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

本文所揭示的內容之反義寡聚物一般包含複數個核苷酸子單元，其各帶有一起形成或構成靶定性序列的核鹼基(例如，如以上討論的)。據此，在一些具體態樣中，該反義寡聚物之長度範圍在約10至約40個子單元，更佳為約10至30個子單元，且典型為15-25個子單元。例如，本文所揭示的內容之反義化合物之長度可為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個子單元，或範圍在10個子單元至40個子單元、10個子單元至30個子單元、14個子單元至25個子單元、15個子單元至30個子單元、17個子單元至30個子單元、17個子單元至27個子單元、10個子單元至27個子單元、10個子單元至25個子單元、與10個子單元至20個子單元。在一些具體態樣中，該反義寡聚物之長度係約10至約40個或約5至約30個核苷酸。在一些具體態樣中，該反義寡聚物之長度係約14至約25個或約17至約27個核苷酸。

在多種具體態樣中，反義寡聚物可包含徹底經修飾的骨幹，例如其骨幹之100%係經修飾的(例如，25聚體反義寡聚物之整個骨幹係以如本文所描述的骨幹修飾之任何組合來修飾)。在多種具體態樣中，反義寡聚物之骨幹之約100%至2.5%可經修飾。在多種具體態樣中，反義寡聚物之骨幹之約99%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、或2.5%可經修飾，與其中的重複。在其他的具體態樣中，反義寡聚物可包含如本文所描述的骨幹修飾之任何組合。

在多種具體態樣中，反義寡聚物可包含以下者、由以下者組成、或基本上由以下者組成：胺基磷酸酯N-啉基寡聚物與二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物(PMO)、硫代磷酸酯修飾的寡聚物、2’O-甲基修飾的寡聚物、胜肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、硫代磷酸酯寡聚物、2’O-MOE修飾的寡聚物、2’-氟基-修飾的寡聚物、2'O,4'C-伸乙基-橋接核酸(ENA)、三環DNA、三環DNA硫代磷酸酯核苷酸、2'-O-[2-(N-甲基胺甲醯基)乙基]修飾的寡聚物、N-啉基寡聚物、與胜肽結合的胺基磷酸酯N-啉基寡聚物(PPMO)、含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物：(i)連接至N-啉基環之氮原子的共價鍵、與(ii)連接至(1,4-哌)-1-基取代基或連接至經取代的(1,4-哌)-1-基的第二共價鍵(PMOplus)、以及含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物：(i)連接至N-啉基環之氮原子的的共價鍵與(ii)連接至4-胺基哌啶-1-基(即，APN)或4-胺基哌啶-1-基之衍生物(PMO-X)之環氮的第二共價鍵之化學物，包含前述任一者之組合。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物之骨幹實質上係不帶電的，且係視需要地被辨識成活躍的或經促進的跨越細胞膜運輸的受質。在一些具體態樣中，所有的核苷間連接皆係不帶電的。寡聚物與目標RNA形成穩定的雙螺旋的能力亦可能與骨幹之其他特徵(包含反義寡聚物相對於目標的長度與互補性之程度、G：C對A：T鹼基吻合之比率、任何不吻合鹼基之位置)有關。反義寡聚物對抗細胞核酸酶的能力可促進藥劑之存活與最終遞送至細胞質。例示性反義寡聚物靶定性序列係於表2A、2B、與2C中列舉(如上)。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物於生理pH下具有至少一個帶正電的或係陽離子性的核苷間連接。在一些具體態樣中，該反義寡聚物具有至少一個展現在約5.5與約12間的pKa的核苷間連接。在進一步的具體態樣中，該反義寡聚物含有約、至少約、或不大於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個展現在約4.5與約12間的pKa的核苷間連接。在一些具體態樣中，該反義寡聚物含有約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%展現在約4.5與約12間的pKa的核苷間連接。視需要地，該反義寡聚物具有至少一個含有鹼性氮與烷基、芳基、或芳烷基基團兩者的核苷間連接。在特殊的具體態樣中，該陽離子性核苷間連接包含4-胺基哌啶-1-基(APN)基團、或其衍生物。不受限於任何理論，咸相信在該寡聚物中陽離子性連接(例如，APN基團或APN衍生物)之存在會促進與在目標核苷酸中的帶負電的磷酸酯的結合。因此，在突變RNA與含陽離子性連接的寡聚物間的雜雙螺旋之形成可藉由離子吸引力與華特生-克里克鹼基配對兩者保持在一起。

在一些具體態樣中，陽離子性連接之數目係至少2個且不大於全體的核苷間連接之約一半，例如約或不大於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個陽離子性連接。然而，在一些具體態樣中，至多達所有的核苷間連接係陽離子性連接，例如約或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個全體的核苷間連接係陽離子性連接。在特殊的具體態樣中，約19-20個子單元的寡聚物可具有2-10個(例如4-8個)陽離子性連接，且剩下者為不帶電的連接。在其他特定具體態樣中，14-15個子單元的寡聚物可具有2-7個(例如2、3、4、5、6、或7個))陽離子性連接且剩下者為不帶電的連接。在該寡聚物中陽離子性連接之總數因此可在約1至10至15至20至30個或更多個(包含其等間所有的整數)間變化，且可在整個該寡聚物內散佈。

在一些具體態樣中，反義寡聚物每2-5個或2、3、4、或5個不帶電的連接可具有約或至多約1個陽離子性連接(諸如每10個不帶電的連接約4-5個或4個或5個)。

某些具體態樣包含含有約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%陽離子性連接的反義寡聚物。在一些具體態樣中，若約25%的骨幹連接係陽離子性，則可見到在反義活性的最理想改善。在一些具體態樣中，在小數目的(例如10-20%)陽離子性連接可見到增高，或在陽離子性連接之數目之範圍在50-80%(諸如約60%)的情況可見到增高。

在一些具體態樣中，該陽離子性連接係沿著骨幹散佈。如此寡聚物視需要含有至少兩個連續的不帶電連接；即，該寡聚物視需要沿著其整個長度不具有嚴格的交替模式。在特定的實例中，該一或二個陽離子性連接各自係沿著該骨幹由至少1、2、3、4、或5個不帶電的連接分開。

亦包含者為具有陽離子性連接之區塊與不帶電的連接之區塊的寡聚物。例如，不帶電的連接之中心區塊兩側可為陽離子性連接之區塊，反之亦然。在一些具體態樣中，該寡聚物具有大約相等長度的5’、3’與中心區域，且在中心區域內的陽離子性連接之百分比係大於陽離子性連接之總數之約50%、60%、70%、或80%。

在某些反義寡聚物中，該等陽離子性連接(例如，70、75%、80%、90%的陽離子性連接)之大多者係分佈在靠近「中心區域」骨幹連接(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個最中間的連接)的地方。例如，一16、17、18、19、20、21、22、23、或24聚體寡聚物中至少50%、60%、70%、或80%的全部陽離子性連接可位於8、9、10、11、或12個最中間的連接。

B. 骨幹化學特徵

反義寡聚物可利用種種反義化學物。寡聚物化學物之實例包含(但不限於)胺基磷酸酯N-啉基寡聚物與二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物(PMO)、硫代磷酸酯修飾的寡聚物、2’O-甲基修飾的寡聚物、胜肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、硫代磷酸酯寡聚物、2’O-MOE修飾的寡聚物、2’-氟基-修飾的寡聚物、2’O,4'C-伸乙基-橋接核酸(ENA)、三環DNA、三環DNA硫代磷酸酯核苷酸、2’-O-[2-(N-甲基胺甲醯基)乙基]修飾的寡聚物、N-啉基寡聚物、與胜肽結合的胺基磷酸酯N-啉基寡聚物(PPMO)、含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物：(i)連接至N-啉基環之氮原子的共價鍵、與(ii)連接至(1,4-哌)-1-基取代基或連接至經取代的(1,4-哌)-1-基的第二共價鍵(PMOplus)、以及含有具有以下者的磷原子的二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物：(i)連接至N-啉基環之氮原子的的共價鍵與(ii)連接至4-胺基哌啶-1-基之環氮的第二共價鍵(即，APN)或連接至4-胺基哌啶-1-基之衍生物的第二共價鍵(PMO-X)之化學物，包含前述任一者之組合。一般地，PNA與LNA化學物可利用較短的靶定性序列，且此係因為其等相較於PMO與2’O-Me修飾的寡聚物具有相對高的目標結合力。可組合硫代磷酸酯與2’O-Me-修飾的化學物以產生2’O-Me-硫代磷酸酯骨幹。參見(例如)PCT公開案編號WO/2013/112053與WO/2009/008725，其等特此以其等之整體以參考方式納入。

在一些實例中，可結合反義寡聚物(諸如PMO)與細胞穿透性胜肽(CPP)以促進細胞內遞送。與胜肽結合的PMO稱為PPMO，且某些具體態樣包含該等於PCT公開案編號WO/2012/150960(以其整體以參考方式納入本文)中描述者。在一些具體態樣中，可使用與如本文所描述的反義寡聚物之(例如)3’端結合或連接至其的富精胺酸胜肽序列。在一些具體態樣中，可使用與如本文所描述的反義寡聚物之(例如)5’端結合或連接至其的富精胺酸胜肽序列。

1. 胜肽核酸(PNA)

胜肽核酸(PNA)係DNA之類似物，其中其骨幹與去氧核糖骨幹係結構上同形的，由N-(2-胺基乙基)甘胺酸單元(嘧啶或嘌呤鹼基接附至如此單元)組成。含有天然嘧啶與嘌呤鹼基的PNA按照華特生-克里克鹼基配對規則與互補的寡聚物雜交，且在鹼基對辨識方面模仿DNA(Egholm,Buchardt等人1993)。PNA之骨幹係藉由胜肽鍵而非磷酸二酯鍵形成，使其極適用於反義應用(參見以下結構)。其骨幹係不帶電的，導致展現大於正常的熱穩定性的PNA/DNA或PNA/RNA雙螺旋。PNA不被核酸酶或蛋白酶辨識。PNA之非限制性實例係於以下描繪：

儘管相較於天然結構有基本結構改變，PNA能夠序列以螺旋形式與DNA或RNA專一性結合。PNA之特性包含對互補的DNA或RNA的高結合親和力、由單一鹼基不吻合引起的不穩定化功效、對核酸酶與蛋白酶的抗性、獨立於鹽濃度與DNA或RNA雜交以及與同型嘌呤DNA形成三螺旋。PANAGENE^TM已開發了其專利的Bts PNA單體(Bts；苯并噻唑-2-磺醯基基團)與專利的寡聚化程序。使用Bts PNA單體的PNA寡聚化係由去保護、偶合與加帽之反覆循環構成。PNA可使用技術領域中已知的任何技術合成性地產生。參見(例如)U.S.專利第6,969,766號、第7,211,668號、第7,022,851號、第7,125,994號、第7,145,006號與第7,179,896號。對於PNA之製備，亦參見U.S.專利第5,539,082號；第5,714,331號；與第5,719,262號。對於PNA化合物的進一步教示可於Nielsen等人，Science,254：1497-1500,1991中找到。上述者之每一者係以其全文以引用方式併入。

2. 鎖核酸(LNA)

反義寡聚物化合物亦可含有「鎖核酸」子單元(LNA)。「LNA」係一類稱為橋接核酸(BNA)的變型之成員。BNA特徵在於以C30-內(北方)糖折疊鎖住核糖環之構形的共價連接。對於LNA，橋接係由在2’-O與4’-C位置間的亞甲基構成。LNA增高骨幹預組織化與鹼基堆疊以增加雜交與熱穩定性。

LNA之結構可於(例如)以下者中找到：Wengel等人，Chemical Communications(1998)455；Tetrahedron(1998)54：3607，與Accounts of Chem.Research(1999)32：301)；Obika等人，Tetrahedron Letters(1997)38：8735；(1998)39：5401，與Bioorganic Medicinal Chemistry(2008)16：9230，其等特此以其等之整體以引用方式納入。LNA之非限制性實例係於以下描繪：

本文所揭示的內容之化合物可納入一或多個LNA；在一些例子中，該化合物可完全由LNA構成。用於合成個別LNA核苷子單元與將其等併入寡聚物中的方法係於(例如)以下者中描述：U.S.專利第7,572,582號、第7,569,575號、第7,084,125號、第7,060,809號、第7,053,207號、第7,034,133號、第6,794,499號與第6,670,461號，其等各自以其全文以引用方式併入。典型的子單元間連接子包含磷酸二酯與硫代磷酸酯部分；或者，可利用不含磷連接子。其他具體態樣包含其中各LNA子單元係由DNA子單元分開的含LNA化合物。某些化合物係由交替的LNA與DNA子單元構成，其中子單元間連接子係硫代磷酸酯。

2'O,4'C-伸乙基-橋接核酸(ENA)係BNA類型之另一個成員。非限制性實例係於以下描繪：

ENA寡聚物與其等的製備係於Obika等人，Tetrahedron Ltt 38(50)：8735(其特此以其全文以引用方式併入)中描述。本文所揭示的內容之化合物可納入一或多個ENA子單元。

3. 硫代磷酸酯

「硫代磷酸酯」(或S-oligo)係一種正常DNA之變體，其中一個非橋接性氧被硫取代。硫代磷酸酯之非限制性實例係於以下描繪：

核苷酸間鍵之硫化降低了內切核酸酶與外切核酸酶(包含5’至3’與3’至5’DNA POL 1外切核酸酶、核酸酶S1與P1、核糖核酸酶、血清核酸酶與蛇毒磷酸二酯酶)之作用。硫代磷酸酯係由兩個主要的途徑製造：藉由元素硫於二硫化碳中的溶液在膦酸氫酯上的作用，或藉由以四乙基秋蘭姆二硫化物(tetraethyl thiuram disulfide，TETD)或3H-1,2-苯并二硫呃-3-酮1,1-二氧化物(BDTD)硫化亞磷酸酯三酯的方法(參見(例如)Iyer等人，J.Org.Chem.55,4693-4699,1990，其特此以其整體以引用方式納入)。第二個方法避免了元素硫在大部分的有機溶劑中的不溶解性與二硫化碳之毒性之問題。TETD與BDTD方法亦產生純度較高的硫代磷酸酯。

4. 三環DNA與三環硫代磷酸酯核苷酸

三環DNA(tc-DNA)係一類受束縛DNA類似物，其中各核苷酸係藉由導入環丙烷環來修飾以限制骨幹之構形彈性以及以最佳化扭轉角γ之骨幹幾何學。含同型鹼基腺嘌呤tc-DNA與含同型鹼基胸腺嘧碇 tc-DNA與互補RNA形成格外穩定的A-T鹼基對。三環DNA與其等之合成係於國際專利申請案公開案編號WO 2010/115993(其特此以其整體以引用方式納入)中描述。本文所揭示的內容之化合物可納入一或多個三環DNA核苷酸；在一些例子中，該化合物可完全由三環DNA核苷酸構成。

三環硫代磷酸酯核苷酸係具有硫代磷酸酯子單元間連接的三環DNA核苷酸。三環硫代磷酸酯核苷酸與其等之合成係於國際專利申請案公開案編號WO 2013/053928(其特此以其整體以引用方式納入)中描述。本文所揭示的內容之化合物可納入一或多個三環DNA核苷酸；在一些例子中，該化合物可完全由三環DNA核苷酸構成。三環DNA/三環硫代磷酸酯核苷酸之非限制性實例係於以下描繪：

5. 2’O-甲基、2’O-MOE、與2’-F寡聚物

「2’O-Me寡聚物」分子在核糖分子之2’-OH殘基帶有甲基基團。2’-O-Me-RNA顯示與DNA相同的(或類似的)行為，但係經保護以對抗核酸酶降解。2’-O-Me-RNA亦可與硫代磷酸酯寡聚物(PTO)組合以進一步穩定化。2’O-Me寡聚物(磷酸二酯或硫代磷酸酯)可根據技術領域中的例行技術(參見(例如)Yoo等人，Nucleic Acids Res.32：2008-16,2004，其特此以其全文以引用方式併入)合成。2’O-Me寡聚物之非限制性實例係於以下描繪：

2’O-Me寡聚物亦可包含硫代磷酸酯連接(2’O-Me硫代磷酸酯寡聚物)。與2’O-Me寡聚物類似，2’O-甲氧基乙基寡聚物(2’-OMOE)於核糖分子之2’-OH殘基帶有甲氧基乙基基團且係於Martin等人，Helv.Chim.Acta,78,486-504,1995(其特此以其整體以引用方式納入)中討論。2’O-MOE核苷酸之非限制性實例係於以下描繪：

與前面的烷基化2’OH核糖衍生物相比，2’-氟基寡聚物在2’位置具有氟基基團取代2’OH。2’-F寡聚物之非限制性實例係於以下描繪：

2’-氟基寡聚物係於WO 2004/043977(其特此以其全文以引用方式併入)中進一步描述。本文所揭示的內容之化合物可納入一或多個2’O-甲基、2’O-MOE、與2’-F子單元且可利用此處描述的子單元間連接之任一者。在一些實例中，本文所揭示的內容之化合物可完全由2’O-甲基、2’O-MOE、或2’-F子單元構成。本文所揭示的內容之化合物之一個具體態樣係完全由2’O-甲基子單元構成。

6. 2'-O-[2-(N-甲基胺甲醯基)乙基]寡核苷酸(MCE)

MCE係有用於本文所揭示的內容之化合物的2’O修飾的核糖核苷之另一個實例。於此，2’OH被衍生化成2-(N-甲基胺甲醯基)乙基部分以增加核酸酶抗性。MCE寡聚物之非限制性實例係於以下描繪：

MCE與其等之合成係於Yamada等人，J.Org.Chem.,76(9)：3042-53(其特此以其全文以引用方式併入)中描述。本文所揭示的內容之化合物可納入一或多個MCE子單元。

7. 基於N- 啉基的寡聚物

基於N-啉基的寡聚物意指一種寡聚物，其包含支持核鹼基的N-啉基子單元且含有啉環(而非核糖)。例示性核苷間連接包含(例如)將一個N-啉基子單元之啉環氮與鄰接的N-啉基子單元之4’環外碳連合的胺基磷酸酯或二胺基磷酸酯核苷間連接。各N-啉基子單元包含有效於(藉由鹼基專一性氫鍵結)與寡核苷酸中的鹼基結合的嘌呤或嘧啶核鹼基。

基於N-啉基的寡聚物(包含反義寡聚物)係於(例如)以下者詳述：U.S.專利第5,698,685號；第5,217,866號；第5,142,047號；第5,034,506號；第5,166,315號；第5,185,444號；第5,521,063號；第5,506,337號與申請中的US專利申請案第12/271,036號；第12/271,040號；與PCT公開案編號WO/2009/064471與WO/2012/043730與1997,Antisense and Nucleic Acid Drug Development,7,187-195，其等特此以其等之整體以引用方式納入。在寡聚物結構內，磷酸酯基團一般稱為形成該寡聚物之「核苷間連接」。RNA與DNA之天然存在的核苷間連接係3’至5’磷酸二酯連接。「胺基磷酸酯」基團包含具有三個接附的氧原子與一個接附的氮原子的磷，而「二胺基磷酸酯」基團包含具有兩個接附的氧原子與兩個接附的氮原子的磷。在本文所描述的基於N-啉基的寡聚物之不帶電的或陽離子性子單元間連接中，一個氮總是垂向骨幹鏈。在二胺基磷酸酯連接中，第二個氮典型係在啉環結構中的環氮。

「PMO-X」意指二胺基磷酸酯基於N-啉基的寡聚物，其含有具有以下者的磷原子：(i)連接至啉環之氮原子的共價鍵與(ii)連接至4-胺基哌啶-1-基之環氮的第二共價鍵(即，APN)或連接至4-胺基哌啶-1-基之衍生物的第二共價鍵。例示性PMO-X寡聚物係於PCT申請案編號 PCT/US2011/38459與PCT公開案編號WO 2013/074834(其等特此以其等之整體以引用方式納入)揭示。PMO-X包含「PMO-apn」或「APN」，其意指包含至少一個核苷間連接的PMO-X寡聚物，在該連接磷原子係連接至N-啉基基團且連接至4-胺基哌啶-1-基之環氮(即，APN)。在特殊的具體態樣中，包含如表2A、2B、或2C中所提出的靶定性序列的反義寡聚物包含至少一個含APN連接或含APN衍生物連接。各種各樣的具體態樣包含具有約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%含APN/APN衍生物連接的基於N-啉基的寡聚物，其中剩下的連接(若少於100%)係不帶電的連接，例如總核苷間連接中約或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個係含APN/APN衍生物連接。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物係式(I)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；Z係8至38的整數；各Y係獨立地選自O與-NR⁴，其中各R⁴係獨立地選自H、C₁-C₆烷基、芳烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_nNR⁵C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR⁵C(=NH)NH₂、與G，其中R⁵係選自H與C₁-C₆烷基且n係1至5的整數；T係選自OH與下式之部分：其中： A係選自-OH、-N(R⁷)₂、與R¹其中各R⁷係獨立地選自H與C₁-C₆烷基，且R⁶係選自OH、-N(R⁹)CH₂C(O)NH₂、與下式之部分：其中：R⁹係選自H與C₁-C₆烷基；與R¹⁰係選自G、-C(O)-R¹¹OH、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_mNR¹²C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹²C(=NH)NH₂，其中：m係1至5的整數，R¹¹具有式-(O-烷基)_y-其中y係3至10的整數且各y的烷基基團係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R¹²係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現係獨立地選自：-N(R¹³)₂，其中各R¹³係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；式(II)之部分：其中：R¹⁵係選自H、G、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_qNR¹⁸C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹⁸C(=NH)NH₂，其中： R¹⁸係選自H與C₁-C₆烷基；與q係1至5的整數，且各R¹⁷係獨立地選自H與甲基；與式(III)之部分：其中：R¹⁹係選自H、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_rNR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₄NH₂與G，其中：R²²係選自H與C₁-C₆烷基；與r係1至5的整數，R²⁰係選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)-R²³、-C(O)(CH₂)_sNR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、與下式之部分：其中，R²³具有式-(O-烷基)_v-OH其中v係3至10的整數且各v的烷基基團係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R²⁴係選自H與C₁-C₆烷基；s係1至5的整數；L係選自-C(O)(CH₂)₆C(O)-與-C(O)(CH₂)₂S₂(CH₂)₂C(O)-；與各R²⁵具有式-(CH₂)₂OC(O)N(R²⁶)₂其中各R²⁶具有式-(CH₂)₆NHC(=NH)NH₂，其中G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有以下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其先決條件為G至多出現一次，且其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4-30或133-255的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。在一些具體態樣中，該靶定性序列係選自SEQ ID NO：4至30、133至255、或296至342，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，R²係下式之部分：其中L係選自-C(O)(CH₂)₆C(O)-或-C(O)(CH₂)₂S₂(CH₂)₂C(O)-，且且各R²⁵具有式-(CH₂)₂OC(O)N(R²⁶)₂其中各R²⁶具有式-(CH₂)₆NHC(=NH)NH₂。如此部分係於U.S.專利第7,935,816號(其以其整體以參考方式納入本文)中進一步描述。

在一些具體態樣中，R²可包含以下所描繪的部分之一：

在一些具體態樣中，各R¹係-N(CH₃)₂。在一些具體態樣中，約50-90%的R¹基團係二甲基胺基(即-N(CH₃)₂)。在一些具體態樣中，約66%的R¹基團係二甲基胺基。

在一些具體態樣中，該靶定性序列係選自SEQ.ID NO：4至30，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。在一些具體態樣中，各R¹係-N(CH₃)₂且該靶定性序列係選自SEQ.ID NO：4至30，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在本文所揭示的內容之一些具體態樣中，R¹可係選自：

在一些具體態樣中，至少一個R¹係：

在一些具體態樣中，T係選自：；；與，且 Y每次出現係O。在一些具體態樣中，R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在多種具體態樣中，T係選自：；；與，Y每次出現係O且R²係G。

在一些具體態樣中，T具有下式： R⁶具有下式： Y每次出現係O且R²係G。

在一些具體態樣中，T具有下式： Y每次出現係O且R²係G。

在一些具體態樣中，T具有下式：且Y每次出現係O。

在一些具體態樣中，T具有式：，Y每次出現係O，各R¹係-N(CH₃)₂，且R²係H。

在一些具體態樣中，R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在多種具體態樣中，R²係選自H或G。在特殊的具體態樣中，R²係G。在一些具體態樣中，R²係H或醯基。在一些具體態樣中，各R¹係-N(CH₃)₂。在一些具體態樣中，至少一個R¹係-N(CH₃)₂。在一些具體態樣中，R¹每次出現係-N(CH₃)₂。

在一些具體態樣中，G具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在一些具體態樣中，該CPP具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物係式(IVa)的化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；Z係8至38的整數；T係選自OH與下式之部分：其中：A係選自-OH、-N(R⁷)₂R⁸、與R¹其中：各R⁷係獨立地選自H與C₁-C₆烷基，且R⁸係選自電子對與H，且R⁶係選自OH、-N(R⁹)CH₂C(O)NH₂、與下式之部分：其中：R⁹係選自H與C₁-C₆烷基；與R¹⁰係選自-C(O)-R¹¹OH、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_mNR¹²C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹²C(=NH)NH₂，其中：m係1至5的整數，R¹¹具有式-(O-烷基)_y-其中_y係3至10的整數且各y的烷基基團係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R¹²係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現獨立地係-N(R¹³)₂R¹⁴，其中各R¹³係獨立地選自H與C₁-C₆烷基，且R¹⁴係選自電子對與H；與R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、硬脂醯基、與C₁-C₆烷基，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296 至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。在一些具體態樣中，該靶定性序列係選自SEQ ID NO：4至30、133至255、或296至342，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，T係選自：；；與，且Y每次出現係O。在一些具體態樣中，R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在多種具體態樣中，T係選自：

在一些具體態樣中，T具有下式： R⁶具有下式：

在一些具體態樣中，T具有下式：

在一些具體態樣中，R²係H、三苯甲基、或醯基。在一些具體態樣中，至少一個R¹係-N(CH₃)₂。在一些具體態樣中，各R¹係-N(CH₃)₂。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物係式(IVb)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；Z係8至38的整數； T係選自下式之部分：其中R³係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現獨立地係-N(R⁴)₂，其中各R⁴係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、與C₁-C₆烷基，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。在一些具體態樣中，該靶定性序列係選自SEQ ID NO：4至30、133至255、或296至342，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在多種具體態樣中，R²係選自H或醯基。在一些具體態樣中，R²係H。

在一些具體態樣中，T具有下式： R²係氫。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物係式(IVc)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；Z係8至38的整數；各Y係O；各R¹係獨立地選自由以下者所組成的群組：其中至少一個R¹係-N(CH₃)₂，且其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，該靶定性序列係選自SEQ ID NO：4至30、133至255、或296至342，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。在一些具體態樣中，各R¹係-N(CH₃)₂。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物係式(V)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；與Z係8至38的整數；其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ ID.NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ ID.NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ ID.NO：4至30、133至255、或296至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。在一些具體態樣中，該靶定性序列係選自SEQ ID NO：4 至30、133至255、或296至342，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物係式(VI)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；Z係8至38的整數；T係選自：各R¹係獨立地選自由以下者所組成的群組： R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基，其中G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其先決條件為G至多出現一次，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296 至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，T具有下式：且R²係G。在一些具體態樣中，T具有下式：

在一些具體態樣中，T係如以上所定義的TEG，R²係G，且R³係電子對或H。在一些具體態樣中，R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基且T具有下式：

在多種具體態樣中，R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在一些具體態樣中，其中G具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物係式(VII)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；Z係8至38的整數；T係選自： R¹每次出現係-N(R¹⁰)₂其中各R¹⁰獨立地係C₁-C₆烷基；與G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，至少一個R¹係-N(CH₃)₂。在一些具體態樣中，R¹每次出現係-N(CH₃)₂。

在一些具體態樣中，T具有下式：

在多種具體態樣中，G具有下式：其中Ra係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。

在各種方面，本文所揭示的內容之反義寡核苷酸包含式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：Z係8至38的整數；各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；R¹每次出現係-N(R¹⁰)₂其中各R¹⁰獨立地係C₁-C₆烷基；與G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在各種方面，本文所揭示的內容之反義寡聚物可為式(IX)之化合物：其中：Z係8至38的整數；各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；R¹每次出現係-N(R¹⁰)₂R¹¹其中各R¹⁰獨立地係C₁-C₆烷基，且R¹¹係選自電子對與H；與R²係選自H、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基，其中G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在各種方面，本文所揭示的內容之反義寡核苷酸包含式(X)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：Z係8至38的整數；各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；R²係選自H或醯基；與G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA 之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342、係選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4至30、133至255、或296至342的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係整數8至28、15至38、15至28、8至25、15至25、10至38、10至25、 12至38、12至25、14至38、或14至25。在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、或38。在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、或28。在本文所描述的方法或組成物之任一者之一些具體態樣中，Z係15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數8至28。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數15至38。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數15至28。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數8至25。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數15至25。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數10至38。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數10至25。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數12至38。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數12至25。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數14至38。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係整數14至25。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、或38。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、或28。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之經修飾的反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之各個Z係15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、與(X)之化合物)之各個Nu係獨立地選自由腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧碇、尿嘧啶、胞嘧啶、次黃嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、5-甲基胞嘧啶、C5-丙炔基-修飾的嘧啶、與9-(胺基乙氧基)啡所組成的群組。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、與(X)之化合物)之靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、與(X)之化合物)之靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：1-5或10-31的序列、係選自SEQ.ID NO： 1-5或10-31、係選自SEQ.ID NO：1-5或10-31的序列之至少12個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：1-5或10-31的序列具有至少90%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、與(X)之化合物)之靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：133-255的序列、係選自SEQ.ID NO：133-255、係選自SEQ.ID NO：133-255的序列之至少12個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：133-255的序列具有至少90%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

可根據本文所揭示的內容使用的其他反義寡聚物/化學物包含該等於以下的專利與專利公開案(其等之內容以引用方式納入本文中)中描述者：PCT公開案編號WO/2007/002390；WO/2010/120820；與WO/2010/148249；U.S.專利第7,838,657號；與U.S.申請案第2011/0269820號。

該反義寡核苷酸可藉由逐步固相合成利用技術領域中已知的與在本文所引用的文獻中描述的方法製備。

C. PMO(PPMO)之CPP與富精胺酸的胜肽結合物

在一些具體態樣中，該反義寡核苷酸係與細胞穿透性胜肽(CPP)結合。在一些具體態樣中，該CPP係富精胺酸的胜肽。使用「富精胺酸的載劑胜肽」係意指該CPP具有至少2個(且較佳地2、3、4、5、6、7、或8個)精胺酸殘基，各自視需要地由一或多個不帶電的、疏水性殘基分開，且視需要地含有約6-14個胺基酸殘基。圖1F-1H顯示實施例中使用的CPP-PMO結合物(其包含5’與3’PMO結合物)之例示性化學結構。CPP係於U.S.申請案公開第2012/0289457號與國際專利申請案公開案編號WO 2004/097017與WO 2009/005793(其等所揭示的內容係以其等之整體以引用方式納入本文)中進一步描述。

在一些具體態樣中，該CPP係於其C端透過1、2、3、4、或5個胺基酸連接子連接至該寡核苷酸之3’端或5’端。在特殊的具體態樣中，該連接子可包含：-C(O)(CH₂)₅NH-CPP(X連接子)；-C(O)(CH₂)₂NH-CPP(B連接子)；-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP(XB胜肽連接子)；與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分。

在多種具體態樣中，該CPP係富精胺酸的胜肽。在一些具體態樣中，該富精胺酸的胜肽係R₆(六個精胺酸殘基；SIQ ID NO：31)且該連接子係選自以上所描述的群組，其中R₆胜肽係於CPP羧基端接附至該連接子。在一些具體態樣中，G係-C(O)CH₂NH-R₆，亦稱為R₆G-(SEQ ID NO：32，其中G係胺基酸甘胺酸)，於該寡聚物之5’或3’端連接至本文所揭示的內容之反義寡聚物。

在一些具體態樣中，G具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。在一些具體態樣中，G係SEQ ID NO：32。

在多種具體態樣中，該CPP具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。在一些具體態樣中，該CPP係SEQ ID NO：31。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物係選自以下者的式(XI)之化合物：與或前述任一者之醫藥上可接受的鹽，其中Z係8至38的整數，R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基，R^b係選自H、乙醯基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、與4-甲氧基三苯甲基，且各Nu係一起形成靶定性序列的嘌呤或嘧啶鹼基配對部分，且其中該靶定性序列係與在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO.1)、內含子2(SEQ ID.NO.2)、或外顯子2(SEQ ID.NO.3)內的目標區域中的10個或更多個相鄰的核苷酸互補。在一些具體態樣中，該靶定性序列包含選自SEQ.ID NO：4-30或133-255的序列、係選自SEQ.ID NO：4-30或133-255、係選自SEQ.ID NO：4-30或133-255的序列之至少10個相鄰的核苷酸之片段、或係與選自SEQ.ID NO：4-30或133-255的序列具有至少80%序列一致性的變體，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之靶定性序列係選自：a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係 23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係25；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係25；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ ID NO：20(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係25；r)SEQ ID NO：21(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：22(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：23(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：24(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；v)SEQ ID NO：25(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z 係23；w)SEQ ID NO：26(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z係23；x)SEQ ID NO：27(CX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係22；y)SEQ ID NO：28(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；z)SEQ ID NO：29(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；與aa)SEQ ID NO：30(GXG AGG XGC GXG GGX GXC GA)其中Z係18，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之靶定性序列係選自：a)SEQ ID NO：133(GCX CAG CAG GGA GGC GGG AG)其中Z係18；b)SEQ ID NO：134(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；c)SEQ ID NO：135(GAC AXC AAC CGC GGC XGG CAC XGC A)其中Z係23；d)SEQ ID NO：136(GGG XAA GGX GGC CAG GGX GGG XGX X)其中Z係23；e)SEQ ID NO：137(GCC CXG CXG XCX AGA CXG G)其中Z係17；f)SEQ ID NO：138(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)其中Z係18；g)SEQ ID NO：139(CCC GCC CCX GCC CXG CC)其中Z係15； h)SEQ ID NO：140(XGG CCG CCG CCC CCG CCC)其中Z係16；i)SEQ ID NO：141(XGX CCA CGC GCA CCC XCX GC)其中Z係18；j)SEQ ID NO：142(GXG AGG XGC GXG GGX GXC GA)其中Z係18；k)SEQ ID NO：143(GCA ACA XGC ACC CCA CCC XX)其中Z係18；l)SEQ ID NO：144(AGG GCC CAG CAC ACA GXG GX)其中Z係18；m)SEQ ID NO：145(XCA CAC CXC CGC XCC CAG CA)其中Z係18；n)SEQ ID NO：146(GGC GCX GCC AXX GXC XGC)其中Z係16；o)SEQ ID NO：147(GXG XCC CCA CXG CXC CCC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：148(CXG GAG XAC CXG XCA CCG XG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：149(XGA GCC CCG AGC CCX GCC XX)其中Z係18；r)SEQ ID NO：150(XGA CCC ACC XXX XCA XAA AGA XGA A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：151(CXC XGG CAG CCC XAC XCX ACC XGA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：152(CXA GXA XAA AXA CAX CCC AAA XXX XGC)其中Z係25；u)SEQ ID NO：153(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：154(GCX CCC XGC AGC CCC XGC XXX GCA G)其中Z係23；w)SEQ ID NO：155(GCG GGG CAG ACG XCA GGX GX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：156(CAG CGC GGG GCA GAC GXC AG)其中Z係18； y)SEQ ID NO：157(CCG GCA GCG CGG GGC AGA CG)其中Z係18；z)SEQ ID NO：158(CCG CCG GCA GCG CGG GGC AG)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：159(GAX GXX ACC GCC GGC AGC GC)其中Z係18；bb)SEQ ID NO：160(CXG GGA XGX XAC CGC CGG CA)其中Z係18；cc)SEQ ID NO：161(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CC)其中Z係18；dd)SEQ ID NO：162(XGG CAA CXC GXA XGX CCX XA)其中Z係18；ee)SEQ ID NO：163(AXX CXG GCA ACX CGX AXG XC)其中Z係18；ff)SEQ ID NO：164(AAG XGA XXC XGG CAA CXC GX)其中Z係18；gg)SEQ ID NO：165(XGG GXG XCA GCG GAA GXG AX)其中Z係18；hh)SEQ ID NO：166(GXC CAC XGG GXG XCA GCG GA)其中Z係18；ii)SEQ ID NO：167(GCX XGG XCC ACX GGG XGX CA)其中Z係18；jj)SEQ ID NO：168(CCC CAC XXC XGC AXA AAG GX)其中Z係18；kk)SEQ ID NO：169(GGA GCC CCA CXX CXG CAX AA)其中Z係18；ll)SEQ ID NO：170(GCX GGG AGC CCC ACX XCX GC)其中Z係18；mm)SEQ ID NO：171(CCA CGC CXG GCX GGG AGC CC)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：172(XCC GAA GXG CXG GGA XXX CA)其中Z係18；oo)SEQ ID NO：173(XCC ACC CCC CXX GGC CXX CC)其中Z係18；pp)SEQ ID NO：174(XGA XCC ACC CCC CXX GGC CX)其中Z係18；qq)SEQ ID NO：175(XCA AGX GAX CCA CCC CCC XX)其中Z係18；rr)SEQ ID NO：176(GAA CXC CXG AGC XCA AGX GA)其中Z係18；ss)SEQ ID NO：177(XCX CGA ACX CCX GAG CXC AA)其中Z係18；tt)SEQ ID NO：178(CCA GGC XGG XCX CGA ACX CC)其中Z係18； uu)SEQ ID NO：179(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；vv)SEQ ID NO：180(ACG GGA XXX XGC CAX GXX AC)其中Z係18；ww)SEQ ID NO：181(XAG AGA CGG GAX XXX GCC AX)其中Z係18；xx)SEQ ID NO：182(XXX XGX AGA GAC GGG AXX XX)其中Z係18；yy)SEQ ID NO：183(XCX GXA XXX XXG XAG AGA CG)其中Z係18；zz)SEQ ID NO：184(AXX XXC XGX AXX XXX GXA GA)其中Z係18；aaa)SEQ ID NO：185(GCX AAX XXX CXG XAX XXX XG)其中Z係18；bbb)SEQ ID NO：186(CCG CCG CCC CCG CCC CXG CC)其中Z係18；ccc)SEQ ID NO：187(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；ddd)SEQ ID NO：188(CXG CCC XGG CCG CCG CCC CC)其中Z係18；eee)SEQ ID NO：189(CAC CCX CXG CCC XGG CCG CC)其中Z係18；fff)SEQ ID NO：190(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC)其中Z係18；ggg)SEQ ID NO：191(XGX CGA XGX CCA CGC GCA CC)其中Z係18；hhh)SEQ ID NO：192(XGC GXG GGX GXC GAX GXC CA)其中Z係18；iii)SEQ ID NO：193(GCA CCC CAC CCX XGX GAG GX)其中Z係18；jjj)SEQ ID NO：194(AAC AXG CAC CCC ACC CXX GX)其中Z係18；kkk)SEQ ID NO：195(AGG AGG AGG ACG CCX CCC CC)其中Z係18；lll)SEQ ID NO：196(CXC AXC XGC AGA GCC AGG AG)其中Z係18；mmm)SEQ ID NO：197(GCX CCC XCA XCX GCA GAG CC)其中Z係18；nnn)SEQ ID NO：198(XCG GCX CCC XCA XCX GCA GA)其中Z係18；ooo)SEQ ID NO：199(GCC XCG GCX CCC XCA XCX GC)其中Z係18；ppp)SEQ ID NO：200(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GG)其中Z係18； qqq)SEQ ID NO：201(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CG)其中Z係18；rrr)SEQ ID NO：202(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GC)其中Z係18；sss)SEQ ID NO：203(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CG)其中Z係18；ttt)SEQ ID NO：204(ACC CGC XXC XGG GAX GXX AC)其中Z係18；uuu)SEQ ID NO：205(XCA AAC CCG CXX CXG GGA XG)其中Z係18；vvv)SEQ ID NO：206(ACG XXC AAA CCC GCX XCX GG)其中Z係18；www)SEQ ID NO：207(GGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)其中Z係18；xxx)SEQ ID NO：208(GGG GCX CXC AAA GCA GCX CX)其中Z係18；yyy)SEQ ID NO：209(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CX)其中Z係18；zzz)SEQ ID NO：210(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AG)其中Z係18；aaaa)SEQ ID NO：211(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)其中Z係18；bbbb)SEQ ID NO：212(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)其中Z係18；cccc)SEQ ID NO：213(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CA)其中Z係18；dddd)SEQ ID NO：214(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XC)其中Z係18；eeee)SEQ ID NO：215(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AA)其中Z係18；ffft)SEQ ID NO：216(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；gggg)SEQ ID NO：217(CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG G)其中Z係23；hhhh)SEQ ID NO：218(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；iiii)SEQ ID NO：219(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z 係23；jjjj)SEQ ID NO：220(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；kkkk)SEQ ID NO：221(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；llll)SEQ ID NO：222(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；mmmm)SEQ ID NO：223(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；nnnn)SEQ ID NO：224(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；oooo)SEQ ID NO：225(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；pppp)SEQ ID NO：226(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；qqqq)SEQ ID NO：227(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；rrrr)SEQ ID NO：228(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；ssss)SEQ ID NO：229(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；tttt)SEQ ID NO：230(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z 係23；uuuu)SEQ ID NO：231(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；vvvv)SEQ ID NO：232(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係23；wwww)SEQ ID NO：233(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；xxxx)SEQ ID NO：234(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；yyyy)SEQ ID NO：235(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；zzzz)SEQ ID NO：236(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；aaaaa)SEQ ID NO：237(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；bbbbb)SEQ ID NO：238(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z係23；ccccc)SEQ ID NO：239(CXX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係23；ddddd)SEQ ID NO：240(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係16；eeeee)SEQ ID NO：241(GAG GGC CAG AAG GAA GGG)其中Z係16；fffff)SEQ ID NO：242(GGG CCA GAA GGA AGG GCG)其中Z係16； ggggg)SEQ ID NO：243(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係16；hhhhh)SEQ ID NO：244(AGA GGG CCA GAA GGA AGG GC)其中Z係18；iiiii)SEQ ID NO：245(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CG)其中Z係18；jjjjj)SEQ ID NO：246(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；kkkkk)SEQ ID NO：247(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AG)其中Z係18；lllll)SEQ ID NO：248(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GA)其中Z係18；mmmmm)SEQ ID NO：249(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AA)其中Z係18；nnnnn)SEQ ID NO：250(GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係20；ooooo)SEQ ID NO：251(CXG GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係23；ppppp)SEQ ID NO：252(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC G)其中Z係20；qqqqq)SEQ ID NO：253(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC GAG A)其中Z係23；rrrrr)SEQ ID NO：254(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GC)其中Z係18；與sssss)SEQ ID NO：255(GCA GAA AAG CXC CAG CAG GG)其中Z係18，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物(其包含式(I)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、與(XI)之化合物)之靶定性序列係選自：a)SEQ ID NO：296(AAG CXC CAG CAG GGG AGX GCA GAG C)其中Z係23；b)SEQ ID NO：297(AAA AGC XCC AGC AGG GGA GXG CAG A)其中Z係23；c)SEQ ID NO：298(AGA AAA GCX CCA GCA GGG GAG XGC A)其中Z係23；d)SEQ ID NO：299(CGA GAA AAG CXC CAG CAG GGG AGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：300(GGC GAG AAA AGC XCC AGC AGG GGA G)其中Z係23；f)SEQ ID NO：301(AGG GCG AGA AAA GCX CCA GCA GGG G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：302(GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG CAG G)其中Z係23；h)SEQ ID NO：303(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A)其中Z係23；i)SEQ ID NO：304(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G)其中Z係23；j)SEQ ID NO：305(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C)其中Z係23；k)SEQ ID NO：306(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X)其中Z 係23；l)SEQ ID NO：307(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA G)其中Z係23；m)SEQ ID NO：308(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA A)其中Z係23；n)SEQ ID NO：309(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC GAG A)其中Z係23；o)SEQ ID NO：310(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：311(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：312(CXG GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係23；r)SEQ ID NO：313(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係18；s)SEQ ID NO：314(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係18；t)SEQ ID NO：315(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：316(CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：317(XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA GCG C)其中Z係23；w)SEQ ID NO：318(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：319(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C)其中Z係23； y)SEQ ID NO：320(GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG CAG C)其中Z係23；z)SEQ ID NO：321(CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)其中Z係23；aa)SEQ ID NO：322(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA G)其中Z係23；bb)SEQ ID NO：323(CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG A)其中Z係23；cc)SEQ ID NO：324(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX G)其中Z係23；dd)SEQ ID NO：325(CXC ACG GGG CXC XCA AAG CAG CXC X)其中Z係23；ee)SEQ ID NO：326(GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA G)其中Z係23；ff)SEQ ID NO：327(CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC A)其中Z係23；gg)SEQ ID NO：328(GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG C)其中Z係23；hh)SEQ ID NO：329(GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA G)其中Z係23；ii)SEQ ID NO：330(GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA A)其中Z係23； jj)SEQ ID NO：331(GGG GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA A)其中Z係23；kk)SEQ ID NO：332(AGG GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC A)其中Z係23；ll)SEQ ID NO：333(GAG GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX C)其中Z係23；mm)SEQ ID NO：334(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：335(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC AGC G)其中Z係23；oo)SEQ ID NO：336(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG CAG C)其中Z係23；pp)SEQ ID NO：337(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA G)其中Z係23；qq)SEQ ID NO：338(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC A)其中Z係23；rr)SEQ ID NO：339(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG C)其中Z係23；ss)SEQ ID NO：340(CCC GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG G)其中Z係23；tt)SEQ ID NO：341(ACC CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC G)其中Z係23；與uu)SEQ ID NO：342(AAC CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC C)其中Z 係23，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。

D. 以鹼性氮核苷間連接子製備PMO-X

N-啉基子單元、修飾的子單元間連接、與包含其等之寡聚物可如(例如)U.S.專利第5,185,444號、與第7,943,762號(其等以其等之整體以引用方式納入)中描述地製備。N-啉基子單元可根據以下的一般反應流程I製備。

參照反應流程1(其中B代表鹼基配對部分且PG代表保護性基團)，如所顯示地，N-啉基子單元可自相對應的核糖核苷(1)製備。N-啉基子單元(2)可視需要地藉由以適合的保護性基團前驅物(例如三苯甲基氯化物)反應來保護。如於以下更詳細描述的，3’保護性基團一般係於固相寡聚物合成期間移除。鹼基配對部分可被適當地保護以用於固相寡聚物合成。適合的保護性基團包含用於腺嘌呤與胞嘧啶的苯甲醯基、用於鳥嘌呤的苯基乙醯基、與用於次黃嘌呤(I)的三甲基乙醯基氧基甲基。三甲基乙醯基氧基甲基基團可被導入至次黃嘌呤雜環基本部分之N1位置上。雖然可利用未經保護的次黃嘌呤子單元，當鹼基經保護時活化反應中的產率遠較佳。其他適合的保護性基團包含該等於共同申請中的U.S.申請案第12/271,040號(其特此以其全文以引用方式併入)中揭示者。

將3與經活化的磷化合物4反應導致具有所欲的連接部分的N-啉基子單元5。結構4之化合物可使用任何數目的所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法製備。例如，如此化合物可藉由相對應胺與磷氧氯化物反應來製備。於此方面，胺起始材料可使用任何技術領域中已知的方法(例如該等於實施例中以及於U.S.專利第7,943,762號中描述的方法)製備。

結構5之化合物可用於固相自動化寡聚物合成以製備包含上述子單元間連接的寡聚物。如此方法係技術領域中廣為人知的。簡言之，結構5之化合物可於5’端修飾以含有連接至固體撐體的連接子。例如，化合物5可藉由包含L¹¹與L¹⁵的連接子連接至固體撐體。例示性方法係於圖1與2展示。一旦被支撐後，保護性基團(例如，三苯甲基)被移除且自由胺係與第二個結構5之化合物之經活化的磷部分反應。重複此順序直到獲得所欲長度的寡聚物。位於末端的5’端的保護性基團可被移除或留下(若5’-修飾係所欲的)。如於圖3與4描繪的，該寡聚物可使用任何數目的方法(例如以DTT處理接著以氫氧化銨處理)自固體撐體移出。

經修飾的N-啉基子單元與N-啉基寡聚物之製備係於實施例中更詳細地描述。含有任何數目的經修飾連接的N-啉基寡聚物可使用本文所描述的方法、技術領域中已知的方法及/或本文中的參考文獻描述的方法製備。亦於實施例中描述者係如先前描述地製備的N-啉基寡聚物之總體修飾(參見(例如)PCT公開案WO2008036127)。

術語「保護性基團」意指一種化學部分，其封阻一化合物之一些或所有反應性的部分並防止如此部分參與化學反應，直到該保護性基團被移除，例如，該等於T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.John Wiley & Sons(1999)中列舉與描述的部分。在利用不同保護性基團的情況下，各(不同的)保護性基團藉由不同的方法移除可能係有益的。在完全迥然不同的反應條件下被切裂的保護性基團允許如此保護性基團之差異性移除。例如，保護性基團可藉由酸、鹼、與氫解移除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛與三級丁基二甲基矽基的基團係酸不穩定性的且可用於在經Cbz基團(其等係藉由氫解移除)與Fmoc基團(其等係鹼不穩定性的)保護的胺基基團之存在下保護羧基與羥基反應性部分。在以諸如三級丁基胺甲酸酯的酸不穩定性基團或以對酸與鹼皆穩定但水解性可移除的胺甲酸酯封阻的胺之存在下，羧酸部分可使用諸如(但不限於)甲基、或乙基的鹼不穩定性基團封阻，而羥基反應性部分可使用諸如乙醯基的鹼不穩定性基團封阻。

羧酸與羥基反應性部分亦可以諸如苯甲基基團的水解可移除性保護性基團封阻，而胺基團可以諸如Fmoc的鹼不穩定性基團封阻。一個特別有用於合成式(I)之化合物的胺保護性基團係三氟基乙醯胺。羧酸反應性部分可以諸如2,4-二甲氧基苯甲基的氧化可移除性保護性基團封阻，而共存在的胺基基團可以氟化物不穩定性矽基胺甲酸酯封阻。

因為丙烯基封阻性基團係穩定的且隨後可藉由金屬或π酸催化劑移除，所以在酸保護性基團與鹼保護性基團存在下丙烯基封阻性基團係有用的。例如，經丙烯基封阻的羧酸可在酸不穩定性三級丁基胺甲酸酯或鹼不穩定性醋酸酯胺保護性基團存在下使用經鈀(0)催化的反應去保護。保護性基團之又另一個形式係化合物或中間物可接附至其的樹脂。只要殘基係接附至樹脂，則其功能性基團就被封阻而無法反應。一旦自樹脂釋放，功能性基團就可用於反應。

典型的封阻性/保護性基團係技術領域中已知的且包含(但不限於)以下的部分：

除非另加指出，所有的化學品皆係自Sigma-Aldrich-Fluka獲得。苯甲醯基腺苷、苯甲醯基胞苷、與苯基乙醯基鳥苷係自Carbosynth Limited，UK獲得。

如本文所描述的含有其他連接修飾的PMO、PMO+、PPMO、與PMO-X之合成係使用技術領域中已知的方法與於申請中U.S.申請案第12/271,036號與第12/271,040號與PCT公開案編號WO/2009/064471(其等特此以其等之整體以引用方式納入)描述的方法。

具有3’三苯甲基修飾的PMO基本上係如在PCT公開案編號WO/2009/064471中描述地合成，除了去三苯甲基化步驟被忽略外。

IV. 調配物

本文所揭示的內容之化合物亦可與其他分子、分子結構或化合物之混合物(例如脂質體、受體靶定性分子、口服調配物、直腸調配物、局部調配物或其他調配物)摻和、裝入膠囊、結合或否則聯結以協助攝取、散佈及/或吸收。教示如此攝取、散佈及/或吸收協助性調配物之製備的代表性美國專利包含(但不限於)U.S.專利第5,108,921號；第5,354,844號；第5,416,016號；第5,459,127號；第5,521,291號；第5,543,158號；第5,547,932號；第5,583,020號；第5,591,721號；第4,426,330號；第4,534,899號；第5,013,556號；第5,108,921號；第5,213,804號；第5,227,170號；第5,264,221號；第5,356,633號；第5,395,619號；第5,416,016號；第5,417,978號；第5,462,854號；第5,469,854號；第5,512,295號；第5,527,528號；第5,534,259號；第5,543,152號；第5,556,948號；第5,580,575號；與第5,595,756後，其等各自以引用方式納入本文。

本文所揭示的內容之反義化合物包含任何醫藥上可接受的鹽、酯、或如此酯之鹽、或任何其他化合物，其等在被投予至動物(包含人類)後能夠提供(直接地或間接地)生物活性代謝物或其殘餘物。據此，例如，本文所揭示的內容亦係關於本文所揭示的內容之化合物之前藥與醫藥上可接受的鹽、如此前藥之醫藥上可接受的鹽、與其他生物同等物。

術語「前藥」意指一種以不活性形式製備的治療性藥劑，其在身體或其細胞內藉由內源性酵素或其他化學品及/或條件之作用轉變成活性的形式(即，藥物)。特別地，本文所揭示的內容之寡聚物之前藥版本係根據在Gosselin等人的WO 93/24510(公開日Dec.9,1993)中或在Imbach等人的WO 94/26764與U.S.專利第5,770,713號中揭示的方法以SATE((S-乙醯基-2-硫酸代乙基)磷酸酯)衍生物製備。

術語「醫藥上可接受的鹽」意指本文所揭示的內容之化合物之生理與醫藥上可接受的鹽：即，保有親本化合物之所欲的生物活性且無非所欲的毒性功效的鹽。對於寡聚物，醫藥上可接受的鹽與其等之用途的實例係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。

本文所揭示的內容亦涵蓋包含本文所揭示的內容之反義化合物的醫藥組成物與調配物。本文所揭示的內容之醫藥組成物可以一些方式投予，其取決於局部或全身性醫療是否係所欲的以及所欲醫療的區域。投予可係局部的(包含眼部投予與投予至黏膜，包含陰道遞送與直腸遞送)、肺部的(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包含藉由噴霧器；氣管內的、鼻內的、表皮的與跨皮的)、口服的或非經腸的。非經腸投予包含靜脈內的、動脈內的、皮下的、腹膜內的或肌肉內的注射或灌注；或顱內的(例如，腦脊髓膜內的或腦室內的)投予。咸認為具有至少一個2′-O-甲氧基乙基修飾的寡聚物對於口服投予係特別有用的。用於局部投予的醫藥組成物與調配物可包含跨皮貼片、軟膏、洗劑、霜劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、流體與粉末。習用醫藥載劑(水性、粉末或油基)增稠劑與類似者可能是需要的或所欲的。經塗覆保險套、手套與類似者亦可係有用的。

本文所揭示的內容之醫藥調配物(其可方便地呈單位劑量形式)可根據製藥工業中廣為人知的習用技術製備。如此技術包含使活性成分與醫藥載劑或賦形劑聯結的步驟。一般而言，該調配物係藉由以下者製備：均勻且徹底地使活性成分與液體載劑聯結或將固體載劑精細地分成多份或兩者，並接著(若需要)塑形產物。

本文所揭示的內容之組成物可被調配成許多可能的劑量形式之任一者，諸如(但不限於)錠劑、膠囊、凝膠膠囊、流體糖漿、軟凝膠、栓劑、與灌腸劑。本文所揭示的內容之組成物亦可被調配成在水性、非水性或混合媒劑中的懸浮液。水性懸浮液可進一步含有增加懸浮液之黏度的物質，其包含(例如)羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或右旋糖聚糖。懸浮液亦可含有穩定劑。

醫藥本文所揭示的內容之組成物包含(但不限於)溶液、乳液、泡沫與含脂質體調配物。本文所揭示的內容之醫藥組成物與調配物可包含一或多種穿透增強劑、載劑、賦形劑或其他活性或非活性成分。

乳液典型係非均質系統，其中一液體以直徑通常超過0.1μm的小滴之形式散佈在另一液體中。乳液除了分散相與活性藥物(其可呈在水性相、油相中的溶液或其本身可呈另一相)外可含有另外的組份。本文所揭示的內容涵蓋微乳液作為一個具體態樣。乳液與其等之用途係技術領域中廣為人知的且係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。

本文所揭示的內容之調配物包含脂質體調配物。用於本文所揭示的內容，術語「脂質體」意指一種囊泡，其由排成球狀雙層的親兩性脂質構成。脂質體係單薄層狀或多薄層狀囊泡，其等具有由親脂性材料形成的膜與含有欲遞送的組成物的水性內裡。陽離子性脂質體係帶正電的脂質體，其等被認為會與帶負電的DNA分子起交互作用以形成穩定的複合物。pH敏感性或帶負電的脂質體被認為會使DNA陷入而非與其複合。陽離子性與非陽離子性脂質體已被用於將DNA遞送至細胞。

脂質體亦包含「空間上經穩定化的」脂質體，而用於本文，該術語意指包含一或多種特化脂質的脂質體，該(等)特化脂質當納入至脂質體中時造成增高循環壽命(相較於缺乏如此特化脂質的脂質體)。空間上經穩定化的脂質體之實例係該等其中脂質體之囊泡形成性脂質部分之一部分包含一或多種醣脂質或係以一或多種親水性聚合物(諸如聚乙二醇(PEG)部分)衍生化者。脂質體與其等之用途係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。

本文所揭示的內容之醫藥調配物與組成物亦可包含介面活性劑。於藥物產品、調配物與於乳液中使用介面活性劑係技術領域中廣為人知的。介面活性劑與其等之用途係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容利用各種穿透增強劑以達成核酸(特別是寡聚物)之有效遞送。除了協助非親脂性藥物擴散跨越細胞膜，穿透增強劑亦增高親脂性藥物之滲透性。穿透增強劑可被歸類成屬於五個主要的類型(即，介面活性劑、脂肪酸、膽鹽、螯合劑、與非螯合性非介面活性劑)之一。穿透增強劑與其等之用途係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。

所屬技術領域中具有通常知識者會認知到調配物係根據其等之所欲用途(即投予之途徑)例行地設計。

用於局部投予的調配物包含該等其中本文所揭示的內容之寡聚物係與局部遞送劑(諸如脂質、脂質體、脂肪酸、脂肪酸酯、類固醇、螯合劑與介面活性劑)摻和者。脂質與脂質體包含中性(例如二油醯基磷脂醯基DOPE乙醇胺、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼DMPC、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼)、負電性(例如二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油DMPG)與陽離子性(例如二油醯基四甲基胺基丙基DOTAP與二油醯基磷脂醯基乙醇胺DOTMA)。

對於局部投予或其他投予，本文所揭示的內容之寡聚物可被裝入脂質體膠囊中或可與脂質體(尤其是與陽離子脂質體)形成複合物。或者，寡聚物可與脂質(尤其是與陽離子脂質)複合。脂肪酸與酯、其醫藥上可接受的鹽、與其等之用途係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。局部調配物係於1999年5月20日提申的U.S.專利申請案序號09/315,298(其以其整體以參考方式納入本文)中詳細描述。

用於口服投予的組成物與調配物包含粉末或顆粒、微米微粒、奈米微粒、在水或非水性媒劑中的懸浮液或溶液、膠囊、凝膠膠囊、藥包、錠劑或迷你錠劑。增稠劑、調味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或結合劑可能是想要的。口服調配物係該等其中本文所揭示的內容之寡聚物係與一或多種穿透增強劑、介面活性劑、與螯合劑投予結合者。介面活性劑包含脂肪酸及/或其酯或鹽、膽酸及/或其鹽。膽酸/鹽與脂肪酸與其等之用途係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。在一些具體態樣中，本文所揭示的內容提供穿透增強劑之組合，例如脂肪酸/鹽與膽酸/鹽組合。一個例示性組合係月桂酸之鈉鹽、癸酸與UDCA。其他穿透增強劑包含聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚。本文所揭示的內容之寡聚物可口服遞送、呈包含經噴霧乾燥顆粒的粒狀形式、或經複合以形成微米顆粒或奈米顆粒。寡聚物複合劑與其等之用途係於U.S.專利第6,287,860號(其以其整體納入本文)中進一步描述。用於寡聚物的口服調配物與其等之製備係於U.S.申請案序號09/108,673(於1998年7月1日提申)、09/315,298(於1999年5月20日提申)與10/071,822(於2002年2月8日)(每一者皆以其等之整體以引用方式納入本文)中詳細描述。

用於非經腸投予、腦脊髓膜內投予或腦室內投予的組成物與調配物可包含無菌水溶液，其亦可含有緩衝劑、稀釋劑與其他適合的添加劑，諸如(但不限於)穿透增強劑、載劑化合物與其他醫藥上可接受的載劑或賦形劑。

本文所揭示的內容之某些具體態樣提供含有一或多種寡聚性化合物與一或多種藉由非反義機制起作用的其他化學治療劑的醫藥組成物。如此化學治療劑之實例包含但不限於癌症化學治療藥物，諸如道諾黴素(daunorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、更生黴素(dactinomycin)、阿黴素(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、依索比星(esorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、馬磷醯胺(mafosfamide)、依弗醯胺(ifosfamide)、胞嘧啶阿糖胞苷、雙-氯基乙基亞硝基脲、白消安(busulfan)、絲裂黴素C(mitomycin C)、放線菌素D(actinomycin D)、光輝黴素(mithramycin)、潑尼松(prednisone)、羥基助孕酮、睪固酮、它莫西芬(tamoxifen)、達卡巴(dacarbazine)、普魯芐(procarbazine)、六甲密胺、五甲密胺、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、甲基環己基亞硝基脲、氮芥、黴法蘭(melphalan)、環磷醯胺、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氮雜胞苷、羥基脲、去氧助間型黴素(deoxyco-formycin)、4-羥基過氧環磷醯胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟基去氧尿苷(5-FudR)、胺甲喋呤(methotrexate，MTX)、秋水仙素、紫杉醇、長春新鹼、長春鹼、依托泊苷(etoposide)(VP-16)、三甲曲沙(trimetrexate)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、托普樂肯(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)、替尼泊苷(teniposide)、順鉑與乙菧酚(DES)。當與本文所揭示的內容之化合物一起始用時，如此化學治療劑可個別地使用(例如，5-FU與寡聚物)、相繼地使用(例如，使用5-FU與寡聚物一段時間接著使用MTX與寡聚物)、或與一或多種其他如此化學治療劑組合使用(例如，5-FU、MTX與寡聚物、或5-FU、放射醫療與寡聚物)。抗發炎藥物(包含但不限於非類固醇抗發炎藥物與皮質類固醇)與抗病毒藥物(包含但不限於利巴韋林(ribivirin)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿昔洛韋(acyclovir)與更昔洛韋(ganciclovir))亦可與本文所揭示的內容之組成物組合。反義化合物與其他非反義藥物之組合亦在本文所揭示的內容之範圍內。二或更多種組合的化合物可一起使用或或相繼使用。

在另一個相關的具體態樣中，本文所揭示的內容之組成物可含有一或多種瞄準一第一核酸的反義化合物(特別是寡聚物)與一或多種瞄準第二核酸目標的另外的反義化合物。或者，本文所揭示的內容之組成物可含有兩種或更多種瞄準相同核酸目標之不同區域的反義化合物。反義化合物之許多實例係技術領域中已知的。兩種或更多種組合的化合物可一起使用或相繼地使用。

V. 使用方法

某些具體態樣係關於為了治療性目的(例如，醫療具有GSD-II的個體)使用本文所揭示的內容之反義寡聚物增加含有外顯子2的GAA mRNA及/或蛋白質之表現的方法。據此，在一些具體態樣中，本文所揭示的內容提供醫療患有GSD-II或具有發展出GSD-II的風險的個體的方法，其包含將有效量的本文所揭示的內容之反義寡聚物投予至該個體。在一些具體態樣中，該反義寡聚物包含具有足夠的長度與互補性以與酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA內的區域專一性地雜交的核苷酸序列，其中該反義寡聚物與該區域之結合在該個體之細胞及/或組織中增加含有外顯子2的GAA mRNA之水平。例示性反義靶定性序列係於表2A-2C顯示。

亦包含者係用於製備供醫療第II型肝醣蓄積病(GSD-II；龐貝症)之用的醫藥品的反義寡聚物，其包含具有足夠的長度與互補性以與酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA內的區域專一性地雜交的核苷酸序列，其中該反義寡聚物與該區域之結合增加含有外顯子2的GAA mRNA之水平。

在一些醫療GSD-II的方法或用於醫療GSD-II的醫藥品的具體態樣中，該反義寡聚物化合物包含：非天然的化學骨幹，其選自胺基磷酸酯或二胺基磷酸酯N-啉基寡聚物(PMO)、胜肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、硫代磷酸酯寡聚物、三環DNA寡聚物、三環硫代磷酸酯寡聚物、2’O-Me-修飾的寡聚物、或任何前述者之組合；與與人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因之前體mRNA之內含子1(SEQ ID.NO：1)、內含子2(SEQ ID.NO：2)、或外顯子2(SEQ ID.NO：3)內的區域互補的靶定性序列。

如以上所指出的，「GSD-II」意指第II型肝醣蓄積病(GSD-II或龐貝症)，其係一種特徵往往在於在受影響的個體中GAA蛋白質表現不足的人類體染色體隱性疾病。所包含者為具有嬰兒GSD-II的個體與該等具有該疾病之晚發形式者。

在一些具體態樣中，個體在一或多個組織(包含心臟、骨骼肌、肝臟、與神經系統組織)中GAA蛋白質之表現及/或活性降低(例如，相較於健康的個體或較早的時間點)。在一些具體態樣中，個體在一或多個組織(包含心臟、骨骼肌、肝臟、與神經系統組織)中GAA蛋白質之肝醣堆積增加(例如，相較於健康的個體或較早的時間點)。在特殊的具體態樣中，該個體具有至少一個IVS1-13T>G突變(亦稱為c.336-13T>G)，其可能與導致功能性GAA蛋白質之表現降低的其他突變組合。用於GSD-II的分子遺傳測試之一覽係於以下表3中顯示。

某些具體態樣係關於如本文所描述地在細胞、組織、及/或個體中增加含有外顯子2的GAA mRNA或蛋白質表現的方法。在一些實例中，相較於對照組(例如，對照組細胞/個體、無該反義寡聚物的對照組組成物、缺乏醫療、及/或較早的時間點)，含有外顯子2 GAA mRNA或蛋白質係增加約或至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。亦包含者為相較於健康的對照組之水平維持含有GAA mRNA或蛋白質之表現的方法。

一些具體態樣係關於如本文所描述地在細胞、組織、及/或個體中增加功能性/活性的GAA蛋白質之表現的方法。在某些實例中，相較於對照組(例如，對照組細胞/個體、無該反義寡聚物的對照組組成物、缺乏醫療、及/或較早的時間點)，功能性/活性的GAA蛋白質之水平增加約或至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。亦包含者係相較於健康的對照組之水平維持功能性/活性的GAA蛋白質之表現的方法。

特殊的具體態樣係關於如本文所描述地在一或多個細胞、組織、及/或個體中降低肝醣之堆積的方法。在某些實例中，相較於對照組(例如，對照組細胞/個體、無該反義寡聚物的對照組組成物、缺乏醫療、及/或較早的時間點)，肝醣之堆積降低約或至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。亦包含者係在細胞、組織、及/或個體中維持正常或否則健康的肝醣水平(例如，無症狀水平或與GSD-II症狀減輕聯結的水平)的方法。

亦包含者係在需要降低GSD-II之一或多種症狀的個體中降低GSD-II之一或多種症狀的方法。特殊實例包含嬰兒GSD-II之症狀，諸如心臟肥大、低張症、心肌病、左心室出口道阻塞、呼吸窘迫、動作遲緩/肌肉虛弱、與進食困難/生長遲滯。其他實例包含晚發GSD-II之症狀，諸如肌肉虛弱(例如，骨骼肌虛弱，包含進行性肌肉虛弱)、受損的咳嗽、復發性胸部感染、低張症、動作里程碑延遲(delayed motor milestones)、吞嚥或咀嚼困難或、與肺活量降低或呼吸功能不全。

可將本文所揭示的內容之反義寡聚物投予至個體以醫療(預防性地或治療性地)GSD-II。與如此醫療結合，可考慮藥理基因體學(即，一個體之基因型與該個體對外來化合物或藥物的反應間的關係之研究)。在治療劑之代謝的差異可導致由改變醫藥活性藥物之劑量與血液濃度間的關係引起的嚴重毒性或治療性失敗。

因此，在決定是否投予一治療劑以及決定使用一治療性劑的醫療之劑量及/或治療攝生法時，內科醫師或臨床醫師可考慮應用得自相關的藥理基因體學研究的知識。

有效地將反義寡聚物遞送至目標核酸係醫療之一個方面。反義寡聚物遞送途徑包含(但不限於)各種全身性途徑，包含口服途徑與非經腸途徑，例如靜脈內、皮下、腹膜內、與肌肉內、以及吸入、跨皮與局部遞送。適當的途徑可由所屬技術領域中具有通常知識者基於接受醫療的個體之狀況決定。血管或血管外循環、血液或淋巴系統、與腦脊髓液係一些該RNA可被導入的非限制性位置。可利用直接CNS遞送，例如，腦內腦室投予或腦脊髓膜內投予可被用作為投予途徑。

在特殊的具體態樣中，該反義寡聚物係藉由肌肉內注射(IM)投予至個體，即其等係肌肉內地投予或遞送。肌肉內注射位置之非限制性實例包含手臂之三角肌、大腿之外股肌、與髖部之腹臀區肌肉(ventrogluteal muscle)、與屁股之背臀區肌肉(dorsogluteal muscle)。在特殊的具體態樣中，PMO、PMO-X、或PPMO係藉由IM投予。

在一些具體態樣中，該需要醫療的個體在中樞神經系統組織中有肝醣堆積。實例包含其中中樞神經系統病變對GSD-II中的呼吸缺陷有貢獻的實例(參見(例如)DeRuisseau等人，PNAS USA.106：9419-24,2009)。據此，可藉由任何技術領域中認可的方法將本文所描述的反義寡聚物遞送至個體之神經系統(例如其中該個體具有牽連CNS的GSD-II)。例如，周邊血液注射本文所揭示的內容之反義寡聚物可用於透過擴散及/或主動方法將該試劑遞送至周邊神經元。或者，該反義寡聚物可經修飾以其促進跨越血腦屏障(BBB)以達成將該試劑遞送至中樞神經系統(CNS)之神經元細胞。在反義寡聚物技術與遞送策略的特別近期進展可擴大反義寡聚物在神經元疾患的用途範圍(參見(例如)Forte,A.等人2005.Curr.Drug Targets 6：21-29；Jaeger,L.B.與W.A.Banks.2005.Methods Mol.Med.106：237-251；Vinogradov,S.V.等人2004.Bioconjug.Chem.5：50-60；以上文獻以其等之完整內容以引用方式納入本文中)。例如，本文所揭示的內容之反義寡聚物可被以胜肽核酸(PNA)化合物的形式產生。各PNA試劑已被驗明會跨越BBB(Jaeger,L.B.與W.A.Banks.2005.Methods Mol.Med.106：237-251)。以(例如)血管直徑作用性劑醫療個體亦已被描述成可促進跨BBB運輸(同上)。將本文所揭示的內容之反義寡聚物與被主動地跨BBB運輸的藥劑拴在一起亦可用作為遞送機制。將反義物與對比劑(諸如碘海醇(iohexol))一起投予(例如，分開地、同時地，在相同的調配物中)亦可促進跨BBB遞送，如於PCT公開案編號WO/2013/086207(以其全文以引用方式併入)中描述的。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之反義寡聚物可藉由跨皮方法遞送(例如，通過將該反義寡聚物併入(例如)乳液中，其中如此反義寡聚物被視需要地包裝在脂質體中)。咸已於技術領域中針對反義寡聚物遞送之描述如此跨皮與乳液/脂質體介導性遞送方法(例如，於U.S.專利第6,965,025號中，其內容係以其整體以引用方式納入本文中)。

本文所描述的反義寡聚物亦可透過可移植裝置遞送。如此裝置之設計係技術領域中認可的程序，其使用(例如)合成性移植設計，該合成性移植設計係於(例如)U.S.專利第6,969,400號(其內容係以其整體以引用方式納入本文中)中描述。

反義寡聚物可使用技術領域中認可的技術(例如，轉染、電穿孔、融合、脂質體、膠體性聚合性顆粒與病毒性與非病毒性載體以及其他技術領域中已知的方法)導入至細胞中。所選擇的遞送方法至少會取決於寡聚物化學、欲醫療的細胞與該細胞之位置且對所屬技術領域中具有通常知識者而言會是明顯的。例如，局部化可藉由脂質體來達成，該脂質體在表面上具有特定標記以指引該脂質體、指引注射至含目標細胞的組織中、專一受體介導性攝取、或類似者。

如技術領域中已知的，反義寡聚物可使用(例如)涉及以下者的方法遞送：脂質體介導性攝取、脂質結合物、聚離胺酸介導性攝取、奈米顆粒介導性攝取、與受體介導性細胞內吞作用、以及其他非細胞內吞性遞送模式，諸如微注射、可滲透化(例如，鏈球菌溶血素-O可滲透化、陰離子性胜肽可滲透化)、電穿孔、與技術領域中已知的各種非侵入性非細胞內吞性遞送方法(參考Dokka與Rojanasakul,Advanced Drug Delivery Reviews 44,35-49，以其全文以引用方式併入)。

反義寡聚物可於生理上及/或醫藥上可接受的任何合宜媒劑或載劑中投予。如此組成物可包含被技術領域中具有通常知識者利用的種種標準醫藥上可接受的載劑之任一者。實例包含(但不限於)食鹽水、磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)、水、乙醇水溶液、乳液(諸如油/水乳液或三酸甘油酯乳液)、錠劑與膠囊。適合的生理上可接受的載劑之選擇會根據所選的投予模式而有變化。「醫藥上可接受的載劑」意欲包含任何與所有與醫藥投予相容的溶劑、分散媒介物、塗層、抗細菌與抗真菌劑、等張與吸收延緩劑、與類似者。針對醫藥活性物質使用如此媒介物與藥劑係技術領域中廣為人知的。除了在任何習用媒介物或藥劑與活性化合物不相容的情況外，其在組成物中的用途被思量。補充性活性化合物亦可被納入至該組成物中。

本文所揭示的內容之化合物(例如，反義寡聚物)一般可以自由酸或自由鹼的形式使用。或者，本文所揭示的內容之化合物可以酸或鹼加成鹽的形式使用。本文所揭示的內容之自由胺基化合物之酸加成鹽可藉由技術領域中廣為人知的方法製備，且可自有機酸與無機酸形成。適合的有機酸包含順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、醋酸、三氟醋酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苦杏仁酸、桂皮酸、天門冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、甘醇酸、麩胺酸、與苯磺酸。

適合的無機酸包含氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、與硝酸。鹼加成鹽包含該等與羧酸根陰離子形成的鹽且包含與有機陽離子與無機陽離子(諸如該等選自鹼金屬與鹼土金屬(例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鋇與鈣)、以及銨離子與其經取代衍生物(例如，二苯甲基銨、苯甲基銨、2-羥基乙基銨、與類似者)者)形成的鹽。因此，術語「醫藥上可接受的鹽」意欲包含任何與所有可接受的鹽形式。

此外，前藥亦被包含在本文所揭示的內容之前後文中。前藥係任何當投予至患者時會活體內釋放化合物的經共價鍵結載劑。前藥一般係藉由以某種方式修飾官能基來製備，該修飾方式使得該修飾可藉由例行的操作切裂或於活體內被切裂而產生親本化合物。前藥包含(例如)本文所揭示的內容之化合物，其中羥基、胺或巰基基團係鍵結至當投予至患者時會被切裂以形成羥基、胺或巰基基團的任何基團。因此，前藥之代表性實例包含(但不限於)本文所揭示的內容之反義寡聚物之醇與胺官能基之醋酸酯、甲酸酯與苯甲酸酯衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的實例中，可利用酯，諸如甲基酯、乙基酯、與類似者。

在一些實例中，可利用脂質體以促進該反義寡聚物被攝取至細胞中(參見(例如)Williams,S.A.,Leukemia 10(12)：1980-1989,1996；Lappalainen等人，Antiviral Res.23：119,1994；Uhlmann等人，antisense oligomers：a new therapeutic principle,Chemical Reviews，第90冊，No.4,25第544-584頁，1990；Gregoriadis,G.，第14章，Liposomes,Drug Carriers in Biology and Medicine,pp.287-341,Academic Press,1979)。亦可使用水凝膠作為用於反義寡聚物投予的媒劑，例如如於WO 93/01286中描述的。或者，寡聚物可於微球體或微米顆粒中投予(參見(例如)Wu,G.Y.與Wu,C.H.,J.Biol.Chem.262：4429-4432,30 1987)。或者，使用與反義寡聚物複合的充氣微米泡泡可增提高朝向目標組織的遞送，如於US專利第6,245,747號中描述的。亦可使用持續釋放組成物。此等可包含呈經塑形物品(諸如薄膜或微米膠囊)之形式的半滲透性聚合性基質。

在一個具體態樣中，該反義寡聚物係於適合的醫藥載劑中投予至展現溶酶體蓄積疾患之症狀的哺乳動物個體(例如人類或家畜)。在該方法之一個方面，該個體係人類個體，例如被診斷為具有GSD-II(龐貝症)的患者。在一個較佳的具體態樣中，該反義寡聚物係包含在醫藥上可接受的載劑中，且被口服遞送。在另一個較佳的具體態樣中，該寡聚物被包含在醫藥上可接受的載劑中，且被靜脈內地(i.v.)遞送。

在一個具體態樣中，該反義化合物係以有效於達成峰值血液濃度為至少200-400nM反義寡聚物的量與方式投予。典型地，一或多劑的反義寡聚物被投予(一般係於規律的間隔)一段約一至二週的期間。用於口服投予的較佳劑量係每70kg約1-1000mg寡聚物。在一些例子中，可能需要大於1000mg寡聚物/患者的劑量。對於i.v.投予，劑量較佳為每70kg約0.5mg至1000mg寡聚物。該反義寡聚物可於規律的間隔投予一段短時間，例如每日投予共兩週或更短。然而，於一些例子中，該寡聚物被間歇地投予一段較長的期間。該投予後可接著抗生素之投予或其他治療性醫療，或該投予可與抗生素之投予或其他治療性醫療同時發生。如所指出的，可基於接受醫療的個體之免疫分析結果、其他生物化學測試與生理檢查調整醫療攝生法(劑量、頻率、途徑、等等)。

用於本文所揭示的內容之反義寡聚物的有效活體內醫療攝生法可根據投予之持續期間、劑量、頻率與途徑、以及接受醫療的個體之狀況(即，預防性投予對對應局部化或全身性感染而投予)而有變化。據此，為了達到最理想的治療性結果，如此活體內醫療往往會需要藉由對所醫療的疾患之特定類型而言適合的測試來監視，並對應調整劑量或醫療攝生法。

醫療可(例如)藉由技術領域中已知的一般疾病指示標記監視。活體內投予本文所揭示的內容之反義寡聚物之有效性可從在投予反義寡聚物前、投予反義寡聚物期間、與投予反義寡聚物後取自個體的生物樣本(組織、血液、尿液、等等)測定。如此樣本之分析包含(1)監視與目標以及非目標序列形成的雜雙螺旋之存在與不存在，其使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的程序，例如電泳凝膠移動性分析；(2)藉由標準技術(諸如RT-PCR、北方墨漬法、ELISA或西方墨漬法)測定來監視突變mRNA相對於參考正常mRNA或蛋白質的量。

在一些具體態樣中，該反義寡聚物被哺乳動物細胞主動的攝取。在進一步的具體態樣中，該反義寡聚物可如本文所描述的與運輸部分(例如，運輸胜肽或CPP)結合以促進如此攝取。

VI. 給藥

咸認為治療性組成物之調配與其等隨後的投予(給藥)係落入技術領域中的技藝中。給藥係取決於欲醫療的疾病狀態之嚴重性與反應性，而醫療過程持續數天至數月，或直到達成治癒或達成疾病狀態之降低。最理想的給藥排程表可從患者體內的藥物堆積之測量來計算。所屬技術領域中具有通常知識者可輕易地確定最理想的劑量、給藥方法學與重複頻率。最理想的劑量可取決於個別寡聚物之相對潛力而改變，且一般可基於在試管內與活體內動物模型中被發現是有效的EC50估計。一般而言，劑量係每kg體重0.01μg至100g，且可每日、每週、每月或每年給予一次或更多次，或甚至每2至20年給予一次。所屬技術領域中具有通常知識者可基於所測量的藥物在體液或組織中的滯留時間與濃度輕易地估計給藥之重複頻率。在成功地醫療後，可能想要使患者經歷維持醫療以防止疾病狀態復發，其中該寡聚物係以維持劑量投予，範圍在每kg體重0.01μg至100g，每日一次或更多次、至每20年一次。

儘管本文所揭示的內容已根據其某些具體態樣具體描述，以下實施例僅用於闡明本文所揭示的內容且並非意欲限制本文所揭示的內容。本申請案所敘述的文獻、專利、專利申請案、GenBank登錄號、與類似者之每一者亦以其整體以參考方式納入本文。

VII.實施例 實施例1 反義靶定性序列之設計

設計反義寡聚物靶定性序列以用於與在人類GAA基因中的IVS1-13T>G突變相關的治療性剪接轉換應用。此處，預期剪接轉換寡聚物會抑制內含子與外顯子剪接靜默子元件(分別為ISS與ESS元件)並藉此在成熟GAA mRNA中促進外顯子2保留。恢復正常或接近正常的GAA表現接著會允許合成功能性酵素，藉此為GSD-II患者提供臨床益處。

因此，設計某些反義靶定性序列以遮蓋剪接靜默子元件，其位於GAA基因之外顯子2內或位於外顯子2兩側的內含子內。有潛力的靜默子元件目標之非限制性實例包含hnRNPA1模體(TAGGGA)、Tra2-β模體、與9G8模體。亦利用內含子1與2(分別為IVS1與IVS2)mRNA之電腦二級結構分析(m折疊)以鑑認可提供適合的反義目標序列的長距離交互作用。從此分析獲得的反義靶定性序列係於表2A(亦參見SEQ ID NO：4-30)、表2B(亦參見SEQ ID NO：133-255)、與表2C(亦參見SEQ ID NO：296-342)中顯示。

包含如表2A、2B、或2C中所提出的靶定性序列的例示性寡聚物係以PMO之形式製備(參見(例如)以下表5)。視需要地，此等寡聚物可與富精胺酸的胜肽結合(如此結合物被稱為「PPMO」)。如以下所描述的，使用亦於以下實施例2中描述的核轉染方案將此等反義寡聚物導入至來自GSD-II患者的纖維母細胞中。

實施例2 材料與方法

GSD-II細胞。根據標準方案將來自患有GSD-II的個體的患者衍生性纖維母細胞或淋巴球(Coriell細胞系GM00443、GM11661、GM14463及/或GM14484)培養在含有10% FBS的Eagle’s MEM。在實驗前約3-5天將細胞繼代且細胞在轉染或核轉染時係大約80%匯合。

GM00443纖維母細胞係來自一位30歲的男性。成年人形式；在二十幾歲發病；GAA之mRNA之大小與量正常，GAA蛋白質被抗體偵測到，但僅9至26%的正常酸性-α-1,4葡萄苷酶活性；於CCR繼代3；供者個體係異型合子，其中一個對偶基因於GAA基因之內含子1之接受位置之位置-13帶有T>G置換，導致其中第一編碼性外顯子被刪除的選擇性剪接轉錄物(外顯子2(IVS1-13T>G))。

GM11661纖維母細胞係來自一位38歲的男性。異常肝臟功能測試；於身體活動期間偶爾腿會抽筋；早晨頭痛；無法忍受油膩的食物；腹部囊腫；纖維母細胞與WBC酸性-α-1,4葡萄苷酶活性不足；供者個體為複合異型合子：對偶基因之一於GAA基因之內含子1之接受位置之位置-13帶有T>G置換(IVS1-13T>G)；所導致的選擇性剪接轉錄物中含有起始密碼子的外顯子2被符合讀框地刪除；對偶基因二中外顯子18被刪除。

GM14463淋巴球係來自一位26歲的女性。臨床上患病；成年人發病；嚴重的全身性肌肉虛弱與消瘦；嚴重的呼吸功能不全；肌肉生檢顯示缺乏酸性麥芽糖酶；供者個體為複合異型合子：一個對偶基因於GAA基因之內含子1之接受位置之位置-13具有T>G置換(IVS1-13T>G)，其導致第一編碼性外顯子(外顯子2)被刪除的選擇性剪接轉錄物；第二對偶基因於外顯子2中的核苷酸366具有1bp刪除(c.366delT)，其導致讀框移動與蛋白質截斷(Gln124SerfsX18)。

GM14484淋巴球係來自一位61歲的男性。臨床上患病；成年人發病；供者個體為複合異型合子：一個對偶基因於GAA基因之內含子1之接受位置之位置-13(IVS1-13T>G)具有T>G置換，其導致第一編碼性外顯子(外顯子2)被刪除的選擇性剪接轉錄物；第二對偶基因於外顯子2中的核苷酸172具有C>T轉變(c.172C>T)，其導致為於密碼子58的終止(Gln58Ter(Q58X))。

於到達後，立即擴增GSD-II患者細胞並冷凍其等之分裝以供長期儲存。接著使細胞增殖並對自該等細胞萃取的總體RNA進行RT-PCR以確認外顯子2自成熟的GAA編碼性轉錄物消失。

核轉染方案。將反義PMO/PPMO(與富精胺酸胜肽的結合的PMO)製備成在無核酸酶的水(未以DEPC處理)中的1-2mM儲備溶液，自其製作用於核轉染的適當稀釋物。將GSD-II細胞以胰蛋白酶處理、計數、以90g離心10分鐘、並將每槽孔1-5x10⁵細胞再懸浮於核轉染溶液P2中(龍沙(Lonza))。接著將反義PMO溶液與細胞加至Nucleocuvette 16槽孔條之每個槽孔，並以程式EN-100震動。於室溫將細胞培養10分鐘並以二重複轉移至12槽孔盤。於48個小時後使用GE Illustra 96旋轉套組按照製造商之推薦方案將總體RNA自經處理的細胞分離。於分析前將所回收的RNA儲存在-80℃。

GAA RT-PCR。對於含有外顯子2的mRNA之PCR偵測，引子序列係選自外顯子1(正向)至外顯子3(反向)。橫跨外顯子1-3的RT-PCR會產生大約1177個鹼基的全長擴增物。完整擴增物(~1177個鹼基)與缺少外顯子2的~600鹼基的轉錄物(外顯子2係~578個鹼基)間的大小差異意謂對於較短產物之放大會有實質上的優先性。此於分析反義寡聚物誘導全長轉錄物或含有外顯子2的轉錄物之剪接的效力中會設立高基準。

使用SuperScript III單步驟RT-PCR系統(Invitrogen)進行反轉錄酶PCR以放大GAA對偶基因。將400ng自經核轉染的細胞分離的總體RNA以基因專一性引子反轉錄與放大。

於該單步驟套組提供的放大溶液係以經Cy5標記的dCTP(GE)補充以允許藉由螢光來使條帶顯像。使經消化的樣本在預先鑄造的 10%丙烯醯胺/TBE凝膠(Invitrogen)上跑膠並使用633nm激發雷射與具有位於平表面的焦平面的670nm BP 30發射濾光鏡在Typhoon Trio(GE)上顯像。將凝膠以ImageQuant(GE)分析以測定條帶之強度。將所有含有外顯子2之條帶之強度加在一起以代表包含分析中的完全外顯子2轉錄物水平。

或者，將PCR放大產物(未以經Cy5標記的dCTP補充)於Caliper LabChip GX生物分析器或Agilent 2200 Tape Station上分析以測定%外顯子包含。

GAA酵素分析&蛋白質樣本Wes。將未轉形的得自患者的纖維母細胞(GM00443)以在龍沙之P3核轉染劑溶液中的各種濃度的PMO核轉染並於37℃以5% CO₂培養六天。細胞係以Hank氏經平衡鹽溶液(Hank’s Balanced Saline Solution，HBSS)洗滌兩次，以未經緩衝的H₂O溶胞，冷凍/解凍三次，並接著於1000rpm搖晃1分鐘。使用Bio-Rad DC^TM分析套組以定量總體蛋白質濃度。對於酵素分析，使細胞溶胞產物與1.4mM在0.2M醋酸鹽緩衝劑(pH 3.9或6.5)中的4-甲基繖形酮基α-D-葡萄哌喃糖苷(4-methylumbelliferyl α-D-glucopyranoside)組合，於37℃培養三個小時，並接著於360nm激發與460nm發射讀取螢光。使用4-甲基繖形酮(4-methylumbelliferone)產生標準曲線。

使用ProteinSimple® Wes^TM系統(12-230kDa Master Kit)對GAA蛋白質進行西方墨漬法。將得自Abcam的兔子抗GAA抗體(殖系EPR4716(2))以1：100稀釋並使用得自Santa Cruz Biotechnology以1：5稀釋的小鼠抗GAPDH(殖系6c5)雙重化。將來自ProteinSimple®的小鼠與兔子二級抗體以1：1組合以用於雙重化。GAA係使用ProteinSimple® Compass軟體定量，其係對所有形式的GAA計算曲線下面積並對GAPDH標準化。

實施例3 於來自GSD-II患者的纖維母細胞中反義PMO誘導性劑量依賴性外顯子2包含

基於以上在實施例2中描述的初步GAA外顯子2包含結果，將GM00443纖維母細胞使用以上描述的核轉染序與以PPMO之形式製造的反義序列處理。將20M PMO(於以下表4A描述)如之前描述地核轉染，並在分離總體RNA前將細胞於37℃下以5% CO₂培養24個小時。使用Caliper LabChip分析使用表4B之引子FWD124(SEQ ID NO：33)、FWD645(SEQ ID NO：34)與REV780(SEQ ID NO：35)的RNA之RT-PCR放大以測定外顯子2包含百分率。

因此，本文所揭示的內容亦包含偵測在人類酸性α-葡萄苷酶(GAA)基因mRNA中的外顯子2包含的方法，該方法包含：以至少一種包含選自由SEQ ID NO：33、34、或35所組成的群組的鹼基序列的聚合酶連鎖反應引子放大該GAA mRNA。

實施例4 反義PMO之製備

合成經設計以靶定人類GAA前體mRNA之外顯子2的反義PMO並使用其處理來自GSD-II患者的纖維母細胞。本文所揭示的內容之反義寡聚物包含該等於以下表5與6描述者。

實施例5 反義寡聚物在來自GSD-II患者的纖維母細胞中誘導酸性α-葡萄苷酶之表現水平上升

將表5中描繪的反義寡聚物藉由核轉染遞送至GM00443細胞(參見上述，例如材料與方法)。在於37℃以5% CO₂培養六天後，如以上描述地溶胞細胞並藉由免疫分析測量GAA蛋白質表現。如於圖2-4中顯示的，相較於在未經處理的細胞中的GAA表現水平，在以本文所揭示的內容之反義寡核苷酸處理的細胞中GAA酵素之蛋白質表現較高。此等結果意謂本文所揭示的內容之寡核苷酸在來自GSD-II患者的纖維母細胞中誘導GAA酵素之蛋白質表現水平上升。儘管不欲受限於任何作用之理論或機制，鑑於本文所描述的實驗結果，本案之發明人相信本文所揭示的內容之寡聚物抑制ISS及/或ESS元件並藉此在成熟GAA mRNA中促進外顯子2保留。

實施例6 反義寡聚物在來自GSD-II患者的纖維母細胞中誘導酵素性活性的酸性α-葡萄苷酶之水平上升

藉由核轉染將表5中描繪的反義寡聚物遞送至GM00443細胞(參見上述，例如材料與方法)。在於37℃以5% CO₂培養六天後，溶胞細胞並測量溶胞產物中的GAA活性。如於圖2-9、14、與15中顯示的，相較於來自未經處理的細胞的溶胞產物中的GAA酵素活性水平，來自以本文所揭示的內容之反義寡核苷酸處理的細胞的溶胞產物中的GAA酵素活性水平較高。所選寡核苷酸IVS1(-74-55)、IVS1(-179-160)、IVS1 28.20、IVS2(53-72)、與IVS1(-68-49)在GM00443細胞中係以多種劑量(2.5M、5M、10M、與20M)評估。在培養經核轉染的細胞六天後，如上所述製備溶胞產物並在溶胞產物中測量GAA酵素活性。如於圖8中顯示的，相較於來自未經處理的細胞、或以不能與人類GAA前體mRNA雜交的對照組寡核苷酸處理的細胞的溶胞產物中的GAA酵素活性水平，以任何所測試濃度的此等化合物之任一者處理的細胞之溶胞產物中GAA酵素活性皆增加。

在另一個實驗中，所選寡核苷酸IVS1(-74-55)、IVS1(-73-54)、IVS1(-72-53)、IVS1(-70-51)、IVS1(-68-49)、IVS1(-184-165)、IVS1(-179-158)、IVS1(-181-160)、IVS1(-184-160)、與IVS1(-179-160)係於GM00443細胞中以數種劑量(0.3M、1M、與3M)評估。如於圖9中顯示的，相較於來自未經處理的細胞、或以不能與人類GAA前體mRNA雜交的對照組寡核苷酸處理的細胞的溶胞產物中的GAA酵素活性水平，以任何所測試的濃度的此等化合物之任一者處理的細胞之溶胞產物中GAA酵素活性皆增加。以數種PMO處理細胞導致GAA酵素活性達到接近正常GAA酵素活性的水平(參見(例如)3M的IVS1(-179-160)，圖9)。

以上結果意謂本文所揭示的內容之寡核苷酸在來自GSD-II患者的纖維母細胞中誘導活性的GAA酵素之水平上升。據此，在以本文所揭示的內容之寡聚物處理後的GAA mRNA與蛋白質表現水平之上升允許功能性酵素被合成出來，並藉此為以該寡聚物醫療的GSD-II患者提供臨床益處。

實施例7 反義寡聚物在來自GSD-II患者的纖維母細胞中誘導酵素性活性的酸性α-葡萄苷酶之水平升高

將表6中描繪的反義寡聚物藉由核轉染遞送至GM00443細胞(參見上述，例如材料與方法)。在於37℃下以5% CO₂培養六天後，將細胞溶胞並測量溶胞產物中的GAA活性。如於圖10-15中顯示的，相較於來自未經處理的細胞的溶胞產物中的GAA酵素活性水平，來自以本文所揭示的內容之反義寡核苷酸處理的細胞的溶胞產物中的GAA酵素活性水平較高。所選擇的寡核苷酸係於GM00443細胞中以多種劑量(5M、1.0M、與0.2M(圖10)或5M、1.0M、0.2M、與0.04M(圖12))評估。在培養經核轉染的細胞六天後，如上述製備溶胞產物並在溶胞產物中測量GAA酵素活性。如於圖10與12中顯示的，相較於來自未經處理的細胞、或以不能與人類GAA前體mRNA雜交的對照組寡核苷酸處理的細胞的溶胞產物中的GAA酵素活性水平，以此等化合物之各者處理的細胞之溶胞產物中GAA酵素活性增加。如圖12中顯示，例如，以數種PMO(例如，GAA-IVS1.SA(-196-172)、GAA-IVS1.SA(-192-168)、GAA-IVS1.SA(-190-166)與GAA-IVS1.SA(-188-164))處理細胞導致達到未經處理的細胞之GAA酵素活性之6-10倍間的水平的GAA酵素活性。

Claims

一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；各Y係獨立地選自O與-NR⁴，其中各R⁴係獨立地選自H、C₁-C₆烷基、芳烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_nNR⁵C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR⁵C(=NH)NH₂、與G，其中R⁵係選自H與C₁-C₆烷基且n係1至5的整數；T係選自OH與下式之部分(moiety)：其中： A係選自-OH、-N(R⁷)₂、與R¹其中：各R⁷係獨立地選自H與C₁-C₆烷基，且R⁶係選自OH、-N(R⁹)CH₂C(O)NH₂、與下式之部分：其中：R⁹係選自H與C₁-C₆烷基；與R¹⁰係選自G、-C(O)-R¹¹OH、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_mNR¹²C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹²C(=NH)NH₂，其中：m係1至5的整數，R¹¹具有式-(O-烷基)_y-其中y係3至10的整數且各y的烷基基團係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R¹²係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現係獨立地選自：-N(R¹³)₂，其中各R¹³係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；式(II)之部分：其中：R¹⁵係選自H、G、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_qNR¹⁸C(=NH)NH₂、與 -C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹⁸C(=NH)NH₂，其中：R¹⁸係選自H與C₁-C₆烷基；與q係1至5的整數；與各R¹⁷係獨立地選自H與甲基；與式(III)之部分：其中：R¹⁹係選自H、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_rNR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₄NH₂與G，其中：R²²係選自H與C₁-C₆烷基；與r係1至5的整數，R²⁰係選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)-R²³、-C(O)(CH₂)_sNR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、與下式之部分：其中，R²³具有式-(O-烷基)_v-OH其中v係3至10的整數且v的烷基基團之各者係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R²⁴係選自H與C₁-C₆烷基；s係1至5的整數；L係選自-C(O)(CH₂)₆C(O)-與-C(O)(CH₂)₂S₂(CH₂)₂C(O)-；與各R²⁵具有式-(CH₂)₂OC(O)N(R²⁶)₂其中各R²⁶具有式-(CH₂)₆NHC(=NH)NH₂，其中G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其先決條件為G至多出現一次，且其中該靶定性序列係：I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係 23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係 23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ ID NO：20(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係25；r)SEQ ID NO：21(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：22(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：23(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：24(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；v)SEQ ID NO：25(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；w)SEQ ID NO：26(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z 係23；x)SEQ ID NO：27(CX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係22；y)SEQ ID NO：28(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；z)SEQ ID NO：29(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：30(GXG AGG XGC GXG GGX GXC GA)其中Z係18，或其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)；II. a)SEQ ID NO：133(GCX CAG CAG GGA GGC GGG AG)其中Z係18；b)SEQ ID NO：134(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；c)SEQ ID NO：135(GAC AXC AAC CGC GGC XGG CAC XGC A)其中Z係23；d)SEQ ID NO：136(GGG XAA GGX GGC CAG GGX GGG XGX X)其中Z係23；e)SEQ ID NO：137(GCC CXG CXG XCX AGA CXG G)其中Z係17；f)SEQ ID NO：138(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)其中Z係18；g)SEQ ID NO：139(CCC GCC CCX GCC CXG CC)其中Z係15；h)SEQ ID NO：140(XGG CCG CCG CCC CCG CCC)其中Z係16；i)SEQ ID NO：141(XGX CCA CGC GCA CCC XCX GC)其中Z係18；j)SEQ ID NO：142(GXG AGG XGC GXG GGX GXC GA)其中Z係18；k)SEQ ID NO：143(GCA ACA XGC ACC CCA CCC XX)其中Z係18； l)SEQ ID NO：144(AGG GCC CAG CAC ACA GXG GX)其中Z係18；m)SEQ ID NO：145(XCA CAC CXC CGC XCC CAG CA)其中Z係18；n)SEQ ID NO：146(GGC GCX GCC AXX GXC XGC)其中Z係16；o)SEQ ID NO：147(GXG XCC CCA CXG CXC CCC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：148(CXG GAG XAC CXG XCA CCG XG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：149(XGA GCC CCG AGC CCX GCC XX)其中Z係18；r)SEQ ID NO：150(XGA CCC ACC XXX XCA XAA AGA XGA A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：151(CXC XGG CAG CCC XAC XCX ACC XGA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：152(CXA GXA XAA AXA CAX CCC AAA XXX XGC)其中Z係25；u)SEQ ID NO：153(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：154(GCX CCC XGC AGC CCC XGC XXX GCA G)其中Z係23；w)SEQ ID NO：155(GCG GGG CAG ACG XCA GGX GX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：156(CAG CGC GGG GCA GAC GXC AG)其中Z係18；y)SEQ ID NO：157(CCG GCA GCG CGG GGC AGA CG)其中Z係18；z)SEQ ID NO：158(CCG CCG GCA GCG CGG GGC AG)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：159(GAX GXX ACC GCC GGC AGC GC)其中Z係18；bb)SEQ ID NO：160(CXG GGA XGX XAC CGC CGG CA)其中Z係18； cc)SEQ ID NO：161(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CC)其中Z係18；dd)SEQ ID NO：162(XGG CAA CXC GXA XGX CCX XA)其中Z係18；ee)SEQ ID NO：163(AXX CXG GCA ACX CGX AXG XC)其中Z係18；ff)SEQ ID NO：164(AAG XGA XXC XGG CAA CXC GX)其中Z係18；gg)SEQ ID NO：165(XGG GXG XCA GCG GAA GXG AX)其中Z係18；hh)SEQ ID NO：166(GXC CAC XGG GXG XCA GCG GA)其中Z係18；ii)SEQ ID NO：167(GCX XGG XCC ACX GGG XGX CA)其中Z係18；jj)SEQ ID NO：168(CCC CAC XXC XGC AXA AAG GX)其中Z係18；kk)SEQ ID NO：169(GGA GCC CCA CXX CXG CAX AA)其中Z係18；ll)SEQ ID NO：170(GCX GGG AGC CCC ACX XCX GC)其中Z係18；mm)SEQ ID NO：171(CCA CGC CXG GCX GGG AGC CC)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：172(XCC GAA GXG CXG GGA XXX CA)其中Z係18；oo)SEQ ID NO：173(XCC ACC CCC CXX GGC CXX CC)其中Z係18；pp)SEQ ID NO：174(XGA XCC ACC CCC CXX GGC CX)其中Z係18；qq)SEQ ID NO：175(XCA AGX GAX CCA CCC CCC XX)其中Z係18；rr)SEQ ID NO：176(GAA CXC CXG AGC XCA AGX GA)其中Z係18；ss)SEQ ID NO：177(XCX CGA ACX CCX GAG CXC AA)其中Z係18；tt)SEQ ID NO：178(CCA GGC XGG XCX CGA ACX CC)其中Z係18；uu)SEQ ID NO：179(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；vv)SEQ ID NO：180(ACG GGA XXX XGC CAX GXX AC)其中Z係18；ww)SEQ ID NO：181(XAG AGA CGG GAX XXX GCC AX)其中Z係18；xx)SEQ ID NO：182(XXX XGX AGA GAC GGG AXX XX)其中Z係18； yy)SEQ ID NO：183(XCX GXA XXX XXG XAG AGA CG)其中Z係18；zz)SEQ ID NO：184(AXX XXC XGX AXX XXX GXA GA)其中Z係18；aaa)SEQ ID NO：185(GCX AAX XXX CXG XAX XXX XG)其中Z係18；bbb)SEQ ID NO：186(CCG CCG CCC CCG CCC CXG CC)其中Z係18；ccc)SEQ ID NO：187(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；ddd)SEQ ID NO：188(CXG CCC XGG CCG CCG CCC CC)其中Z係18；eee)SEQ ID NO：189(CAC CCX CXG CCC XGG CCG CC)其中Z係18；fff)SEQ ID NO：190(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC)其中Z係18；ggg)SEQ ID NO：191(XGX CGA XGX CCA CGC GCA CC)其中Z係18；hhh)SEQ ID NO：192(XGC GXG GGX GXC GAX GXC CA)其中Z係18；iii)SEQ ID NO：193(GCA CCC CAC CCX XGX GAG GX)其中Z係18；jjj)SEQ ID NO：194(AAC AXG CAC CCC ACC CXX GX)其中Z係18；kkk)SEQ ID NO：195(AGG AGG AGG ACG CCX CCC CC)其中Z係18；lll)SEQ ID NO：196(CXC AXC XGC AGA GCC AGG AG)其中Z係18；mmm)SEQ ID NO：197(GCX CCC XCA XCX GCA GAG CC)其中Z係18；nnn)SEQ ID NO：198(XCG GCX CCC XCA XCX GCA GA)其中Z係18；ooo)SEQ ID NO：199(GCC XCG GCX CCC XCA XCX GC)其中Z係18；ppp)SEQ ID NO：200(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GG)其中Z係18；qqq)SEQ ID NO：201(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CG)其中Z係18；rrr)SEQ ID NO：202(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GC)其中Z係18；sss)SEQ ID NO：203(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CG)其中Z係18；ttt)SEQ ID NO：204(ACC CGC XXC XGG GAX GXX AC)其中Z係18； uuu)SEQ ID NO：205(XCA AAC CCG CXX CXG GGA XG)其中Z係18；vvv)SEQ ID NO：206(ACG XXC AAA CCC GCX XCX GG)其中Z係18；www)SEQ ID NO：207(GGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)其中Z係18；xxx)SEQ ID NO：208(GGG GCX CXC AAA GCA GCX CX)其中Z係18；yyy)SEQ ID NO：209(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CX)其中Z係18；zzz)SEQ ID NO：210(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AG)其中Z係18；aaaa)SEQ ID NO：211(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)其中Z係18；bbbb)SEQ ID NO：212(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)其中Z係18；cccc)SEQ ID NO：213(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CA)其中Z係18；dddd)SEQ ID NO：214(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XC)其中Z係18；eeee)SEQ ID NO：215(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AA)其中Z係18；ffff)SEQ ID NO：216(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；gggg)SEQ ID NO：217(CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG G)其中Z係23；hhhh)SEQ ID NO：218(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；iiii)SEQ ID NO：219(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；jjjj)SEQ ID NO：220(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；kkkk)SEQ ID NO：221(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中 Z係23；llll)SEQ ID NO：222(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；mmmm)SEQ ID NO：223(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；nnnn)SEQ ID NO：224(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；oooo)SEQ ID NO：225(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；pppp)SEQ ID NO：226(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；qqqq)SEQ ID NO：227(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；rrrr)SEQ ID NO：228(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；ssss)SEQ ID NO：229(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；tttt)SEQ ID NO：230(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；uuuu)SEQ ID NO：231(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；vvvv)SEQ ID NO：232(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係23；wwww)SEQ ID NO：233(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；xxxx)SEQ ID NO：234(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；yyyy)SEQ ID NO：235(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；zzzz)SEQ ID NO：236(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；aaaaa)SEQ ID NO：237(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；bbbbb)SEQ ID NO：238(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z係23；ccccc)SEQ ID NO：239(CXX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係23；ddddd)SEQ ID NO：240(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係16；eeeee)SEQ ID NO：241(GAG GGC CAG AAG GAA GGG)其中Z係16；fffff)SEQ ID NO：242(GGG CCA GAA GGA AGG GCG)其中Z係16；ggggg)SEQ ID NO：243(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係16；hhhhh)SEQ ID NO：244(AGA GGG CCA GAA GGA AGG GC)其中Z係18；iiiii)SEQ ID NO：245(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CG)其中Z係18；jjjjj)SEQ ID NO：246(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18； kkkkk)SEQ ID NO：247(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AG)其中Z係18；lllll)SEQ ID NO：248(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GA)其中Z係18；mmmmm)SEQ ID NO：249(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AA)其中Z係18；nnnnn)SEQ ID NO：250(GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係20；ooooo)SEQ ID NO：251(CXG GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係23；ppppp)SEQ ID NO：252(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC G)其中Z係20；qqqqq)SEQ ID NO：253(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC GAG A)其中Z係23；rrrrr)SEQ ID NO：254(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GC)其中Z係18；或sssss)SEQ ID NO：255(GCA GAA AAG CXC CAG CAG GG)其中Z係18，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)；或III. a)SEQ ID NO：296(AAG CXC CAG CAG GGG AGX GCA GAG C)其中Z係23；b)SEQ ID NO：297(AAA AGC XCC AGC AGG GGA GXG CAG A)其中Z係23；c)SEQ ID NO：298(AGA AAA GCX CCA GCA GGG GAG XGC A)其中Z 係23；d)SEQ ID NO：299(CGA GAA AAG CXC CAG CAG GGG AGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：300(GGC GAG AAA AGC XCC AGC AGG GGA G)其中Z係23；f)SEQ ID NO：301(AGG GCG AGA AAA GCX CCA GCA GGG G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：302(GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG CAG G)其中Z係23；h)SEQ ID NO：303(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A)其中Z係23；i)SEQ ID NO：304(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G)其中Z係23；j)SEQ ID NO：305(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C)其中Z係23；k)SEQ ID NO：306(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：307(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA G)其中Z係23；m)SEQ ID NO：308(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA A)其中Z係23；n)SEQ ID NO：309(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC GAG A)其中Z 係23；o)SEQ ID NO：310(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：311(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：312(CXG GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係23；r)SEQ ID NO：313(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係18；s)SEQ ID NO：314(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係18；t)SEQ ID NO：315(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：316(CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：317(XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA GCG C)其中Z係23；w)SEQ ID NO：318(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：319(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C)其中Z係23；y)SEQ ID NO：320(GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG CAG C)其中Z係23；z)SEQ ID NO：321(CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)其中Z係23；aa)SEQ ID NO：322(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA G)其中Z係23； bb)SEQ ID NO：323(CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG A)其中Z係23；cc)SEQ ID NO：324(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX G)其中Z係23；dd)SEQ ID NO：325(CXC ACG GGG CXC XCA AAG CAG CXC X)其中Z係23；ee)SEQ ID NO：326(GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA G)其中Z係23；ff)SEQ ID NO：327(CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC A)其中Z係23；gg)SEQ ID NO：328(GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG C)其中Z係23；hh)SEQ ID NO：329(GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA G)其中Z係23；ii)SEQ ID NO：330(GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA A)其中Z係23；jj)SEQ ID NO：331(GGG GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA A)其中Z係23；kk)SEQ ID NO：332(AGG GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC A)其中Z係23；ll)SEQ ID NO：333(GAG GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX C)其中Z係23； mm)SEQ ID NO：334(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：335(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC AGC G)其中Z係23；oo)SEQ ID NO：336(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG CAG C)其中Z係23；pp)SEQ ID NO：337(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA G)其中Z係23；qq)SEQ ID NO：338(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC A)其中Z係23；rr)SEQ ID NO：339(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG C)其中Z係23；ss)SEQ ID NO：340(CCC GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG G)其中Z係23；tt)SEQ ID NO：341(ACC CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC G)其中Z係23；uu)SEQ ID NO：342(AAC CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC C)其中Z係23，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中至少一個R¹係選自：
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中各R¹係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中50-90%的R¹基團係-N(CH₂)₃。
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中66%的R¹基團係-N(CH₂)₃。
根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其中T係選自：；；；與，且Y每次出現係O。
根據申請專利範圍第1至6項中任一項的化合物，其中R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其中T係選自： Y每次出現係O，且R²係G。
根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其中T具有下式： R⁶具有下式： Y每次出現係O且R²係G。
根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其中T具有下式： Y每次出現係O且R²係G。
根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其中T具有下式： Y每次出現係O。
根據申請專利範圍第11項的化合物，其中Y每次出現係O，R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第1與6-12項中任一項的化合物，其中G具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第1與6-12項中任一項的化合物，其中該CPP具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物，其中： T具有下式： Y每次出現係O，各R¹係-N(CH₃)₂，且R²係H。
一種式(IVb)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；T係選自下式之部分：其中R³係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現獨立地係-N(R⁴)₂，其中各R⁴係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、與C₁-C₆烷基，其中該靶定性序列係：I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係 23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ ID NO：20(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係25；r)SEQ ID NO：21(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係 23；s)SEQ ID NO：22(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：23(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：24(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；v)SEQ ID NO：25(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；w)SEQ ID NO：26(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z係23；x)SEQ ID NO：27(CX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係22；y)SEQ ID NO：28(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；z)SEQ ID NO：29(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：30(GXG AGG XGC GXG GGX GXC GA)其中Z係18，或其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)；II. a)SEQ ID NO：133(GCX CAG CAG GGA GGC GGG AG)其中Z係18；b)SEQ ID NO：134(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；c)SEQ ID NO：135(GAC AXC AAC CGC GGC XGG CAC XGC A)其中Z 係23；d)SEQ ID NO：136(GGG XAA GGX GGC CAG GGX GGG XGX X)其中Z係23；e)SEQ ID NO：137(GCC CXG CXG XCX AGA CXG G)其中Z係17；f)SEQ ID NO：138(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)其中Z係18；g)SEQ ID NO：139(CCC GCC CCX GCC CXG CC)其中Z係15；h)SEQ ID NO：140(XGG CCG CCG CCC CCG CCC)其中Z係16；i)SEQ ID NO：141(XGX CCA CGC GCA CCC XCX GC)其中Z係18；j)SEQ ID NO：142(GXG AGG XGC GXG GGX GXC GA)其中Z係18；k)SEQ ID NO：143(GCA ACA XGC ACC CCA CCC XX)其中Z係18；l)SEQ ID NO：144(AGG GCC CAG CAC ACA GXG GX)其中Z係18；m)SEQ ID NO：145(XCA CAC CXC CGC XCC CAG CA)其中Z係18；n)SEQ ID NO：146(GGC GCX GCC AXX GXC XGC)其中Z係16；o)SEQ ID NO：147(GXG XCC CCA CXG CXC CCC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：148(CXG GAG XAC CXG XCA CCG XG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：149(XGA GCC CCG AGC CCX GCC XX)其中Z係18；r)SEQ ID NO：150(XGA CCC ACC XXX XCA XAA AGA XGA A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：151(CXC XGG CAG CCC XAC XCX ACC XGA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：152(CXA GXA XAA AXA CAX CCC AAA XXX XGC)其中Z係25； u)SEQ ID NO：153(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：154(GCX CCC XGC AGC CCC XGC XXX GCA G)其中Z係23；w)SEQ ID NO：155(GCG GGG CAG ACG XCA GGX GX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：156(CAG CGC GGG GCA GAC GXC AG)其中Z係18；y)SEQ ID NO：157(CCG GCA GCG CGG GGC AGA CG)其中Z係18；z)SEQ ID NO：158(CCG CCG GCA GCG CGG GGC AG)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：159(GAX GXX ACC GCC GGC AGC GC)其中Z係18；bb)SEQ ID NO：160(CXG GGA XGX XAC CGC CGG CA)其中Z係18；cc)SEQ ID NO：161(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CC)其中Z係18；dd)SEQ ID NO：162(XGG CAA CXC GXA XGX CCX XA)其中Z係18；ee)SEQ ID NO：163(AXX CXG GCA ACX CGX AXG XC)其中Z係18；ff)SEQ ID NO：164(AAG XGA XXC XGG CAA CXC GX)其中Z係18；gg)SEQ ID NO：165(XGG GXG XCA GCG GAA GXG AX)其中Z係18；hh)SEQ ID NO：166(GXC CAC XGG GXG XCA GCG GA)其中Z係18；ii)SEQ ID NO：167(GCX XGG XCC ACX GGG XGX CA)其中Z係18；jj)SEQ ID NO：168(CCC CAC XXC XGC AXA AAG GX)其中Z係18；kk)SEQ ID NO：169(GGA GCC CCA CXX CXG CAX AA)其中Z係18；ll)SEQ ID NO：170(GCX GGG AGC CCC ACX XCX GC)其中Z係18；mm)SEQ ID NO：171(CCA CGC CXG GCX GGG AGC CC)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：172(XCC GAA GXG CXG GGA XXX CA)其中Z係18； oo)SEQ ID NO：173(XCC ACC CCC CXX GGC CXX CC)其中Z係18；pp)SEQ ID NO：174(XGA XCC ACC CCC CXX GGC CX)其中Z係18；qq)SEQ ID NO：175(XCA AGX GAX CCA CCC CCC XX)其中Z係18；rr)SEQ ID NO：176(GAA CXC CXG AGC XCA AGX GA)其中Z係18；ss)SEQ ID NO：177(XCX CGA ACX CCX GAG CXC AA)其中Z係18；tt)SEQ ID NO：178(CCA GGC XGG XCX CGA ACX CC)其中Z係18；uu)SEQ ID NO：179(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；vv)SEQ ID NO：180(ACG GGA XXX XGC CAX GXX AC)其中Z係18；ww)SEQ ID NO：181(XAG AGA CGG GAX XXX GCC AX)其中Z係18；xx)SEQ ID NO：182(XXX XGX AGA GAC GGG AXX XX)其中Z係18；yy)SEQ ID NO：183(XCX GXA XXX XXG XAG AGA CG)其中Z係18；zz)SEQ ID NO：184(AXX XXC XGX AXX XXX GXA GA)其中Z係18；aaa)SEQ ID NO：185(GCX AAX XXX CXG XAX XXX XG)其中Z係18；bbb)SEQ ID NO：186(CCG CCG CCC CCG CCC CXG CC)其中Z係18；ccc)SEQ ID NO：187(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；ddd)SEQ ID NO：188(CXG CCC XGG CCG CCG CCC CC)其中Z係18；eee)SEQ ID NO：189(CAC CCX CXG CCC XGG CCG CC)其中Z係18；fff)SEQ ID NO：190(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC)其中Z係18；ggg)SEQ ID NO：191(XGX CGA XGX CCA CGC GCA CC)其中Z係18；hhh)SEQ ID NO：192(XGC GXG GGX GXC GAX GXC CA)其中Z係18；iii)SEQ ID NO：193(GCA CCC CAC CCX XGX GAG GX)其中Z係18；jjj)SEQ ID NO：194(AAC AXG CAC CCC ACC CXX GX)其中Z係18； kkk)SEQ ID NO：195(AGG AGG AGG ACG CCX CCC CC)其中Z係18；lll)SEQ ID NO：196(CXC AXC XGC AGA GCC AGG AG)其中Z係18；mmm)SEQ ID NO：197(GCX CCC XCA XCX GCA GAG CC)其中Z係18；nnn)SEQ ID NO：198(XCG GCX CCC XCA XCX GCA GA)其中Z係18；ooo)SEQ ID NO：199(GCC XCG GCX CCC XCA XCX GC)其中Z係18；ppp)SEQ ID NO：200(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GG)其中Z係18；qqq)SEQ ID NO：201(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CG)其中Z係18；rrr)SEQ ID NO：202(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GC)其中Z係18；sss)SEQ ID NO：203(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CG)其中Z係18；ttt)SEQ ID NO：204(ACC CGC XXC XGG GAX GXX AC)其中Z係18；uuu)SEQ ID NO：205(XCA AAC CCG CXX CXG GGA XG)其中Z係18；vvv)SEQ ID NO：206(ACG XXC AAA CCC GCX XCX GG)其中Z係18；www)SEQ ID NO：207(GGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)其中Z係18；xxx)SEQ ID NO：208(GGG GCX CXC AAA GCA GCX CX)其中Z係18；yyy)SEQ ID NO：209(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CX)其中Z係18；zzz)SEQ ID NO：210(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AG)其中Z係18；aaaa)SEQ ID NO：211(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)其中Z係18；bbbb)SEQ ID NO：212(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)其中Z係18；cccc)SEQ ID NO：213(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CA)其中Z係18；dddd)SEQ ID NO：214(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XC)其中Z係18；eeee)SEQ ID NO：215(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AA)其中Z係18；ffff)SEQ ID NO：216(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中 Z係23；gggg)SEQ ID NO：217(CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG G)其中Z係23；hhhh)SEQ ID NO：218(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；iiii)SEQ ID NO：219(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；jjjj)SEQ ID NO：220(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；kkkk)SEQ ID NO：221(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；llll)SEQ ID NO：222(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；mmmm)SEQ ID NO：223(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；nnnn)SEQ ID NO：224(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；oooo)SEQ ID NO：225(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；pppp)SEQ ID NO：226(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；qqqq)SEQ ID NO：227(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中 Z係23；rrrr)SEQ ID NO：228(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；ssss)SEQ ID NO：229(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；tttt)SEQ ID NO：230(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；uuuu)SEQ ID NO：231(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；vvvv)SEQ ID NO：232(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係23；wwww)SEQ ID NO：233(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；xxxx)SEQ ID NO：234(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；yyyy)SEQ ID NO：235(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；zzzz)SEQ ID NO：236(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；aaaaa)SEQ ID NO：237(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；bbbbb)SEQ ID NO：238(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中 Z係23；ccccc)SEQ ID NO：239(CXX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係23；ddddd)SEQ ID NO：240(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係16；eeeee)SEQ ID NO：241(GAG GGC CAG AAG GAA GGG)其中Z係16；fffff)SEQ ID NO：242(GGG CCA GAA GGA AGG GCG)其中Z係16；ggggg)SEQ ID NO：243(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係16；hhhhh)SEQ ID NO：244(AGA GGG CCA GAA GGA AGG GC)其中Z係18；iiiii)SEQ ID NO：245(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CG)其中Z係18；jjjjj)SEQ ID NO：246(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；kkkkk)SEQ ID NO：247(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AG)其中Z係18；lllll)SEQ ID NO：248(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GA)其中Z係18；mmmmm)SEQ ID NO：249(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AA)其中Z係18；nnnnn)SEQ ID NO：250(GGG AGA GGG CCA 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CXC X)其中Z係23；ee)SEQ ID NO：326(GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA G)其中Z係23；ff)SEQ ID NO：327(CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC A)其中Z係23；gg)SEQ ID NO：328(GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG C)其中Z係23； hh)SEQ ID NO：329(GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA G)其中Z係23；ii)SEQ ID NO：330(GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA A)其中Z係23；jj)SEQ ID NO：331(GGG GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA A)其中Z係23；kk)SEQ ID NO：332(AGG GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC A)其中Z係23；ll)SEQ ID NO：333(GAG GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX C)其中Z係23；mm)SEQ ID NO：334(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：335(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC AGC G)其中Z係23；oo)SEQ ID NO：336(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG CAG C)其中Z係23；pp)SEQ ID NO：337(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA G)其中Z係23；qq)SEQ ID NO：338(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC A)其中Z係23；rr)SEQ ID NO：339(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG C)其中Z係23；ss)SEQ ID NO：340(CCC GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG G)其中Z 係23；tt)SEQ ID NO：341(ACC CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC G)其中Z係23；uu)SEQ ID NO：342(AAC CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC C)其中Z係23，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。
根據申請專利範圍第16項的化合物，其中至少一個R¹係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第16項的化合物，其中R¹每次出現係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第16項的化合物，其中T具有下式：
一種式(V)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；與Z係8至38的整數，其中該靶定性序列係I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係 23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係 23；p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ ID NO：20(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC 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G)其中Z係23；ff)SEQ ID NO：327(CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC A)其中Z係23；gg)SEQ ID NO：328(GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG C)其中Z係23；hh)SEQ ID NO：329(GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA G)其中Z係23；ii)SEQ ID NO：330(GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA A)其中Z係23；jj)SEQ ID NO：331(GGG GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA A)其中Z係23；kk)SEQ ID NO：332(AGG GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC A)其中Z係23；ll)SEQ ID NO：333(GAG GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX C)其中Z係23；mm)SEQ ID NO：334(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：335(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC AGC G)其中Z係23；oo)SEQ ID NO：336(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG CAG C)其中Z係23；pp)SEQ ID NO：337(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA G)其中Z 係23；qq)SEQ ID NO：338(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC A)其中Z係23；rr)SEQ ID NO：339(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG C)其中Z係23；ss)SEQ ID NO：340(CCC GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG G)其中Z係23；tt)SEQ ID NO：341(ACC CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC G)其中Z係23；uu)SEQ ID NO：342(AAC CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC C)其中Z係23，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。
一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載劑與式(I)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；各Y係獨立地選自O與-NR⁴，其中各R⁴係獨立地選自H、C₁-C₆烷基、芳烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_nNR⁵C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR⁵C(=NH)NH₂、與G，其中R⁵係選自H與C₁-C₆烷基且n係1至5的整數；T係選自OH與下式之部分：其中：A係選自-OH、-N(R⁷)₂、與R¹其中：各R⁷係獨立地選自H與C₁-C₆烷基且R⁶係選自OH、-N(R⁹)CH₂C(O)NH₂、與下式之部分：其中：R⁹係選自H與C₁-C₆烷基；與R¹⁰係選自G、-C(O)-R¹¹OH、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_mNR¹²C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹²C(=NH)NH₂，其中：m係1至5的整數，R¹¹具有式-(O-烷基)_y-其中y係3至10的整數且各y的烷基基團係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R¹²係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現係獨立地選自：-N(R¹³)₂，其中各R¹³係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；式(II)之部分：其中：R¹⁵係選自H、G、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_qNR¹⁸C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹⁸C(=NH)NH₂，其中： R¹⁸係選自H與C₁-C₆烷基；與q係1至5的整數；與各R¹⁷係獨立地選自H與甲基；與式(III)之部分：其中：R¹⁹係選自H、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_rNR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₄NH₂與G，其中：R²²係選自H與C₁-C₆烷基；與r係1至5的整數，R²⁰係選自H與C₁-C₆烷基；R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)-R²³、-C(O)(CH₂)_sNR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、與下式之部分：其中，R²³具有式-(O-烷基)_v-OH其中v係3至10的整數且v的烷基基團之各者係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R²⁴係選自H與C₁-C₆烷基；s係1至5的整數；L係選自-C(O)(CH₂)₆C(O)-與-C(O)(CH₂)₂S₂(CH₂)₂C(O)-；與各R²⁵具有式-(CH₂)₂OC(O)N(R²⁶)₂其中各R²⁶具有式-(CH₂)₆NHC(=NH)NH₂，其中G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其先決條件為G至多出現一次，且其中該靶定性序列係：I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係 23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係 23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ ID NO：20(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係25；r)SEQ ID NO：21(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：22(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：23(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：24(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；v)SEQ ID NO：25(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；w)SEQ ID 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NO：147(GXG XCC CCA CXG CXC CCC GA)其中Z係18； p)SEQ ID NO：148(CXG GAG XAC CXG XCA CCG XG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：149(XGA GCC CCG AGC CCX GCC XX)其中Z係18；r)SEQ ID NO：150(XGA CCC ACC XXX XCA XAA AGA XGA A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：151(CXC XGG CAG CCC XAC XCX ACC XGA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：152(CXA GXA XAA AXA CAX CCC AAA XXX XGC)其中Z係25；u)SEQ ID NO：153(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：154(GCX CCC XGC AGC CCC XGC XXX GCA G)其中Z係23；w)SEQ ID NO：155(GCG GGG CAG ACG XCA GGX GX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：156(CAG CGC GGG GCA GAC GXC AG)其中Z係18；y)SEQ ID NO：157(CCG GCA GCG CGG GGC AGA CG)其中Z係18；z)SEQ ID NO：158(CCG CCG GCA GCG CGG GGC AG)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：159(GAX GXX ACC GCC GGC AGC GC)其中Z係18；bb)SEQ ID NO：160(CXG GGA XGX XAC CGC CGG CA)其中Z係18；cc)SEQ ID NO：161(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CC)其中Z係18；dd)SEQ ID NO：162(XGG CAA CXC GXA XGX CCX XA)其中Z係18；ee)SEQ ID NO：163(AXX CXG GCA ACX CGX AXG XC)其中Z係18；ff)SEQ ID NO：164(AAG XGA XXC XGG CAA CXC GX)其中Z係18； gg)SEQ ID NO：165(XGG GXG XCA GCG GAA GXG AX)其中Z係18；hh)SEQ ID NO：166(GXC CAC XGG GXG XCA GCG GA)其中Z係18；ii)SEQ ID NO：167(GCX XGG XCC ACX GGG XGX CA)其中Z係18；jj)SEQ ID NO：168(CCC CAC XXC XGC AXA AAG GX)其中Z係18；kk)SEQ ID NO：169(GGA GCC CCA CXX CXG CAX AA)其中Z係18；ll)SEQ ID NO：170(GCX GGG AGC CCC ACX XCX GC)其中Z係18；mm)SEQ ID NO：171(CCA CGC CXG GCX GGG AGC CC)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：172(XCC GAA GXG CXG GGA XXX CA)其中Z係18；oo)SEQ ID NO：173(XCC ACC CCC CXX GGC CXX CC)其中Z係18；pp)SEQ ID NO：174(XGA XCC ACC CCC CXX GGC CX)其中Z係18；qq)SEQ ID NO：175(XCA AGX GAX CCA CCC CCC XX)其中Z係18；rr)SEQ ID NO：176(GAA CXC CXG AGC XCA AGX GA)其中Z係18；ss)SEQ ID NO：177(XCX CGA ACX CCX GAG CXC AA)其中Z係18；tt)SEQ ID NO：178(CCA GGC XGG XCX CGA ACX CC)其中Z係18；uu)SEQ ID NO：179(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；vv)SEQ ID NO：180(ACG GGA XXX XGC CAX GXX AC)其中Z係18；ww)SEQ ID NO：181(XAG AGA CGG GAX XXX GCC AX)其中Z係18；xx)SEQ ID NO：182(XXX XGX AGA GAC GGG AXX XX)其中Z係18；yy)SEQ ID NO：183(XCX GXA XXX XXG XAG AGA CG)其中Z係18；zz)SEQ ID NO：184(AXX XXC XGX AXX XXX GXA GA)其中Z係18；aaa)SEQ ID NO：185(GCX AAX XXX CXG XAX XXX 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根據申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其中至少一個R¹係選自：
根據申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其中各R¹係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其中50-90%的R¹基團係-N(CH₂)₃。
根據申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其中66%的R¹基團係-N(CH₂)₃。
根據申請專利範圍第21至25項中任一項的醫藥組成物，其中T係選自：；；；與，且Y每次出現係O。
根據申請專利範圍第21至25項中任一項的醫藥組成物，其中R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第21至25項中任一項的醫藥組成物，其中T係選自： Y每次出現係O，且R²係G。
根據申請專利範圍第21至25項中任一項的醫藥組成物，其中T具有下式： R⁶具有下式： Y每次出現係O且R²係G。
根據申請專利範圍第21至25項中任一項的醫藥組成物，其中T具有下式： Y每次出現係O且R²係G。
根據申請專利範圍第21至25項中任一項的醫藥組成物，其中T具有下式： Y每次出現係O。
根據申請專利範圍第31項的醫藥組成物，其中Y每次出現係O，R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第21與28-32項中任一項的醫藥組成物，其中G具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第21與28-32項中任一項的醫藥組成物，其中該CPP具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第21至34項中任一項的醫藥組成物，其中： T具有下式： Y每次出現係O，各R¹係-N(CH₃)₂，且R²係H。
一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載劑與式(IVb)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；T係選自下式之部分：其中R³係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現獨立地係-N(R⁴)₂，其中各R⁴係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、與C₁-C₆烷基，其中該靶定性序列係：I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23； g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX 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AAG GG)其中Z係18；g)SEQ ID NO：139(CCC GCC CCX GCC CXG CC)其中Z係15；h)SEQ ID NO：140(XGG CCG CCG CCC CCG CCC)其中Z係16；i)SEQ ID NO：141(XGX CCA CGC GCA CCC XCX GC)其中Z係18；j)SEQ ID NO：142(GXG AGG XGC GXG GGX GXC GA)其中Z係18；k)SEQ ID NO：143(GCA ACA XGC ACC CCA CCC XX)其中Z係18；l)SEQ ID NO：144(AGG GCC CAG CAC ACA GXG GX)其中Z係18；m)SEQ ID NO：145(XCA CAC CXC CGC XCC CAG CA)其中Z係18；n)SEQ ID NO：146(GGC GCX GCC AXX GXC XGC)其中Z係16；o)SEQ ID NO：147(GXG XCC CCA CXG CXC CCC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：148(CXG GAG XAC CXG XCA CCG XG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：149(XGA GCC CCG AGC CCX GCC XX)其中Z係18；r)SEQ ID NO：150(XGA CCC ACC XXX XCA XAA AGA XGA A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：151(CXC XGG CAG CCC XAC XCX ACC XGA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：152(CXA GXA XAA AXA CAX CCC AAA XXX XGC)其中 Z係25；u)SEQ ID NO：153(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：154(GCX CCC XGC AGC CCC XGC XXX GCA G)其中Z係23；w)SEQ ID NO：155(GCG GGG CAG ACG XCA GGX GX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：156(CAG CGC GGG GCA GAC GXC AG)其中Z係18；y)SEQ ID NO：157(CCG GCA GCG CGG GGC AGA CG)其中Z係18；z)SEQ ID NO：158(CCG CCG GCA GCG CGG GGC AG)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：159(GAX GXX ACC GCC GGC AGC GC)其中Z係18；bb)SEQ ID NO：160(CXG GGA XGX XAC CGC CGG CA)其中Z係18；cc)SEQ ID NO：161(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CC)其中Z係18；dd)SEQ ID NO：162(XGG CAA CXC GXA XGX CCX XA)其中Z係18；ee)SEQ ID NO：163(AXX CXG GCA ACX CGX AXG XC)其中Z係18；ff)SEQ ID NO：164(AAG XGA XXC XGG CAA CXC GX)其中Z係18；gg)SEQ ID NO：165(XGG GXG XCA GCG GAA GXG AX)其中Z係18；hh)SEQ ID NO：166(GXC CAC XGG GXG XCA GCG GA)其中Z係18；ii)SEQ ID NO：167(GCX XGG XCC ACX GGG XGX CA)其中Z係18；jj)SEQ ID NO：168(CCC CAC XXC XGC AXA AAG GX)其中Z係18；kk)SEQ ID NO：169(GGA GCC CCA CXX CXG CAX AA)其中Z係18；ll)SEQ ID NO：170(GCX GGG AGC CCC ACX XCX GC)其中Z係18；mm)SEQ ID NO：171(CCA CGC CXG GCX GGG AGC CC)其中Z係18； nn)SEQ ID NO：172(XCC GAA GXG CXG GGA XXX CA)其中Z係18；oo)SEQ ID NO：173(XCC ACC CCC CXX GGC CXX CC)其中Z係18；pp)SEQ ID NO：174(XGA XCC ACC CCC CXX GGC CX)其中Z係18；qq)SEQ ID NO：175(XCA AGX GAX CCA CCC CCC XX)其中Z係18；rr)SEQ ID NO：176(GAA CXC CXG AGC XCA AGX GA)其中Z係18；ss)SEQ ID NO：177(XCX CGA ACX CCX GAG CXC AA)其中Z係18；tt)SEQ ID NO：178(CCA GGC XGG XCX CGA ACX CC)其中Z係18；uu)SEQ ID NO：179(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；vv)SEQ ID NO：180(ACG GGA XXX XGC CAX GXX AC)其中Z係18；ww)SEQ ID NO：181(XAG AGA CGG GAX XXX GCC AX)其中Z係18；xx)SEQ ID NO：182(XXX XGX AGA GAC GGG AXX XX)其中Z係18；yy)SEQ ID NO：183(XCX GXA XXX XXG XAG AGA CG)其中Z係18；zz)SEQ ID NO：184(AXX XXC XGX AXX XXX GXA GA)其中Z係18；aaa)SEQ ID NO：185(GCX AAX XXX CXG XAX XXX XG)其中Z係18；bbb)SEQ ID NO：186(CCG CCG CCC CCG CCC CXG CC)其中Z係18；ccc)SEQ ID NO：187(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；ddd)SEQ ID NO：188(CXG CCC XGG CCG CCG CCC CC)其中Z係18；eee)SEQ ID NO：189(CAC CCX CXG CCC XGG CCG CC)其中Z係18；fff)SEQ ID NO：190(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC)其中Z係18；ggg)SEQ ID NO：191(XGX CGA XGX CCA CGC GCA CC)其中Z係18；hhh)SEQ ID NO：192(XGC GXG GGX GXC GAX GXC CA)其中Z係18；iii)SEQ ID NO：193(GCA CCC CAC CCX XGX GAG GX)其中Z係18； jjj)SEQ ID NO：194(AAC AXG CAC CCC ACC CXX GX)其中Z係18；kkk)SEQ ID NO：195(AGG AGG AGG ACG CCX CCC CC)其中Z係18；lll)SEQ ID NO：196(CXC AXC XGC AGA GCC AGG AG)其中Z係18；mmm)SEQ ID NO：197(GCX CCC XCA XCX GCA GAG CC)其中Z係18；nnn)SEQ ID NO：198(XCG GCX CCC XCA XCX GCA GA)其中Z係18；ooo)SEQ ID NO：199(GCC XCG GCX CCC XCA XCX GC)其中Z係18；ppp)SEQ ID NO：200(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GG)其中Z係18；qqq)SEQ ID NO：201(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CG)其中Z係18；rrr)SEQ ID NO：202(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GC)其中Z係18；sss)SEQ ID NO：203(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CG)其中Z係18；ttt)SEQ ID NO：204(ACC CGC XXC XGG GAX GXX AC)其中Z係18；uuu)SEQ ID NO：205(XCA AAC CCG CXX CXG GGA XG)其中Z係18；vvv)SEQ ID NO：206(ACG XXC AAA CCC GCX XCX GG)其中Z係18；www)SEQ ID NO：207(GGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)其中Z係18；xxx)SEQ ID NO：208(GGG GCX CXC AAA GCA GCX CX)其中Z係18；yyy)SEQ ID NO：209(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CX)其中Z係18；zzz)SEQ ID NO：210(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AG)其中Z係18；aaaa)SEQ ID NO：211(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)其中Z係18；bbbb)SEQ ID NO：212(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)其中Z係18；cccc)SEQ ID NO：213(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CA)其中Z係18；dddd)SEQ ID NO：214(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XC)其中Z係18；eeee)SEQ ID NO：215(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AA)其中Z係18； ffff)SEQ ID NO：216(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；gggg)SEQ ID NO：217(CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG G)其中Z係23；hhhh)SEQ ID NO：218(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；iiii)SEQ ID NO：219(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；jjjj)SEQ ID NO：220(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；kkkk)SEQ ID NO：221(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；llll)SEQ ID NO：222(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；mmmm)SEQ ID NO：223(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；nnnn)SEQ ID NO：224(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；oooo)SEQ ID NO：225(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；pppp)SEQ ID NO：226(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23； qqqq)SEQ ID NO：227(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；rrrr)SEQ ID NO：228(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；ssss)SEQ ID NO：229(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；tttt)SEQ ID NO：230(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；uuuu)SEQ ID NO：231(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；vvvv)SEQ ID NO：232(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC 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CXC X)其中Z係23；ee)SEQ ID NO：326(GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA G)其中Z係23；ff)SEQ ID NO：327(CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC A)其中Z係23；gg)SEQ ID NO：328(GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG C)其中Z 係23；hh)SEQ ID NO：329(GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA G)其中Z係23；ii)SEQ ID NO：330(GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA A)其中Z係23；jj)SEQ ID NO：331(GGG GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA A)其中Z係23；kk)SEQ ID NO：332(AGG GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC A)其中Z係23；ll)SEQ ID NO：333(GAG GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX C)其中Z係23；mm)SEQ ID NO：334(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：335(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC AGC G)其中Z係23；oo)SEQ ID NO：336(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG CAG C)其中Z係23；pp)SEQ ID NO：337(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA G)其中Z係23；qq)SEQ ID NO：338(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC A)其中Z係23；rr)SEQ ID NO：339(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG C)其中Z係23； ss)SEQ ID NO：340(CCC GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG G)其中Z係23；tt)SEQ ID NO：341(ACC CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC G)其中Z係23；uu)SEQ ID NO：342(AAC CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC C)其中Z係23，或其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。
根據申請專利範圍第36項的醫藥組成物，其中至少一個R¹係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第36項的醫藥組成物，其中R¹每次出現係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第36項的醫藥組成物，其中T具有下式：
一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載劑與式(V)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；其中該靶定性序列係I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23； e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23； p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ ID NO：20(XCX GCC CXG GCC GCC 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NO：234(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；yyyy)SEQ ID NO：235(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23； zzzz)SEQ ID NO：236(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；aaaaa)SEQ ID NO：237(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；bbbbb)SEQ ID NO：238(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z係23；ccccc)SEQ ID NO：239(CXX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係23；ddddd)SEQ ID NO：240(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係16；eeeee)SEQ ID NO：241(GAG GGC CAG AAG GAA GGG)其中Z係16；fffff)SEQ ID NO：242(GGG CCA GAA GGA AGG GCG)其中Z係16；ggggg)SEQ ID NO：243(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係16；hhhhh)SEQ ID NO：244(AGA GGG CCA GAA GGA AGG GC)其中Z係18；iiiii)SEQ ID NO：245(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CG)其中Z係18；jjjjj)SEQ ID NO：246(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；kkkkk)SEQ ID NO：247(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AG)其中Z係18；lllll)SEQ ID NO：248(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GA)其中Z係18；mmmmm)SEQ ID NO：249(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AA)其中Z係18；nnnnn)SEQ ID NO：250(GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係20；ooooo)SEQ ID NO：251(CXG GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中 Z係23；ppppp)SEQ ID NO：252(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC G)其中Z係20；qqqqq)SEQ ID NO：253(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC GAG A)其中Z係23；rrrrr)SEQ ID NO：254(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GC)其中Z係18；或sssss)SEQ ID NO：255(GCA GAA AAG CXC CAG CAG GG)其中Z係18，其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)；或III. a)SEQ ID NO：296(AAG CXC CAG CAG GGG AGX GCA GAG C)其中Z係23；b)SEQ ID NO：297(AAA AGC XCC AGC AGG GGA GXG CAG A)其中Z係23；c)SEQ ID NO：298(AGA AAA GCX CCA GCA GGG GAG XGC A)其中Z係23；d)SEQ ID NO：299(CGA GAA AAG CXC CAG CAG GGG AGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：300(GGC GAG AAA AGC XCC AGC AGG GGA G)其中Z係23；f)SEQ ID NO：301(AGG GCG AGA AAA GCX CCA GCA GGG G)其中Z係23； g)SEQ ID NO：302(GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG CAG G)其中Z係23；h)SEQ ID NO：303(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A)其中Z係23；i)SEQ ID NO：304(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G)其中Z係23；j)SEQ ID NO：305(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C)其中Z係23；k)SEQ ID NO：306(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：307(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA G)其中Z係23；m)SEQ ID NO：308(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA 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係23；ff)SEQ ID NO：327(CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC A)其中Z係23；gg)SEQ ID NO：328(GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG C)其中Z係23；hh)SEQ ID NO：329(GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA G)其中Z係23；ii)SEQ ID NO：330(GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA A)其中Z係23；jj)SEQ ID NO：331(GGG GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA A)其中Z係23；kk)SEQ ID NO：332(AGG GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC A)其中Z係23；ll)SEQ ID NO：333(GAG GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX C)其中Z係23；mm)SEQ ID NO：334(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：335(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC AGC G)其中Z係23；oo)SEQ ID NO：336(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG CAG C)其中Z係23；pp)SEQ ID NO：337(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA G)其中Z係23； qq)SEQ ID NO：338(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC GGC A)其中Z係23；rr)SEQ ID NO：339(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC CGG C)其中Z係23；ss)SEQ ID NO：340(CCC GCX XCX GGG AXG XXA CCG CCG G)其中Z係23；tt)SEQ ID NO：341(ACC CGC XXC XGG GAX GXX ACC GCC G)其中Z係23；uu)SEQ ID NO：342(AAC CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC C)其中Z係23，或其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。
一種在需要醫療第II型肝醣蓄積病的個體中醫療第II型肝醣蓄積病的方法，該方法包含將有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體：其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；各Y係獨立地選自O與-NR⁴，其中各R⁴係獨立地選自H、C₁-C₆烷基、芳烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_nNR⁵C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR⁵C(=NH)NH₂、與G，其中R⁵係選自H與C₁-C₆烷基且n係1至5的整數；T係選自OH與下式之部分：其中：A係選自-OH、-N(R⁷)₂、與R¹其中：各R⁷係獨立地選自H與C₁-C₆烷基，且R⁶係選自OH、-N(R⁹)CH₂C(O)NH₂、與下式之部分：其中：R⁹係選自H與C₁-C₆烷基；與R¹⁰係選自G、-C(O)-R¹¹OH、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_mNR¹²C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹²C(=NH)NH₂，其中：m係1至5的整數，R¹¹具有式-(O-烷基)_y-其中y係3至10的整數且各y的烷基基團係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R¹²係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現係獨立地選自：-N(R¹³)₂，其中各R¹³係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；式(II)之部分：其中：R¹⁵係選自H、G、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_qNR¹⁸C(=NH)NH₂、與-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR¹⁸C(=NH)NH₂，其中： R¹⁸係選自H與C₁-C₆烷基；與q係1至5的整數；與各R¹⁷係獨立地選自H與甲基；與式(III)之部分：其中：R¹⁹係選自H、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)_rNR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²²C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₄NH₂與G，其中：R²²係選自H與C₁-C₆烷基；與r係1至5的整數，R²⁰係選自H與C₁-C₆烷基；R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、C₁-C₆烷基、-C(=NH)NH₂、-C(O)-R²³、-C(O)(CH₂)_sNR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NR²⁴C(=NH)NH₂、-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂、與下式之部分：其中，R²³具有式-(O-烷基)_v-OH其中v係3至10的整數且v的烷基基團之各者係獨立地選自C₂-C₆烷基；與R²⁴係選自H與C₁-C₆烷基；s係1至5的整數；L係選自-C(O)(CH₂)₆C(O)-與-C(O)(CH₂)₂S₂(CH₂)₂C(O)-；與各R²⁵具有式-(CH₂)₂OC(O)N(R²⁶)₂其中各R²⁶具有式-(CH₂)₆NHC(=NH)NH₂，其中G係細胞穿透性胜肽(「CPP」)與連接子部分，其係選自-C(O)(CH₂)₅NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NH-CPP、-C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅NH-CPP、與-C(O)CH₂NH-CPP，或G具有下式：其中該CPP係藉由位於CPP羧基端的醯胺鍵接附至該連接子部分，其先決條件為G至多出現一次，且其中該靶定性序列係：I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係 23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係 23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ ID NO：20(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係25；r)SEQ ID NO：21(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：22(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：23(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：24(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；v)SEQ ID NO：25(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；w)SEQ ID 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NO：147(GXG XCC CCA CXG CXC CCC GA)其中Z係18； p)SEQ ID NO：148(CXG GAG XAC CXG XCA CCG XG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：149(XGA GCC CCG AGC CCX GCC XX)其中Z係18；r)SEQ ID NO：150(XGA CCC ACC XXX XCA XAA AGA XGA A)其中Z係23；s)SEQ ID NO：151(CXC XGG CAG CCC XAC XCX ACC XGA C)其中Z係23；t)SEQ ID NO：152(CXA GXA XAA AXA CAX CCC AAA XXX XGC)其中Z係25；u)SEQ ID NO：153(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：154(GCX CCC XGC AGC CCC XGC XXX GCA G)其中Z係23；w)SEQ ID NO：155(GCG GGG CAG ACG XCA GGX GX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：156(CAG CGC GGG GCA GAC GXC AG)其中Z係18；y)SEQ ID NO：157(CCG GCA GCG CGG GGC AGA CG)其中Z係18；z)SEQ ID NO：158(CCG CCG GCA GCG CGG GGC AG)其中Z係18；aa)SEQ ID NO：159(GAX GXX ACC GCC GGC AGC GC)其中Z係18；bb)SEQ ID NO：160(CXG GGA XGX XAC CGC CGG CA)其中Z係18；cc)SEQ ID NO：161(GCX XCX GGG AXG XXA CCG CC)其中Z係18；dd)SEQ ID NO：162(XGG CAA CXC GXA XGX CCX XA)其中Z係18；ee)SEQ ID NO：163(AXX CXG GCA ACX CGX AXG XC)其中Z係18；ff)SEQ ID NO：164(AAG XGA XXC XGG CAA CXC GX)其中Z係18； gg)SEQ ID NO：165(XGG GXG XCA GCG GAA GXG AX)其中Z係18；hh)SEQ ID NO：166(GXC CAC XGG GXG XCA GCG GA)其中Z係18；ii)SEQ ID NO：167(GCX XGG XCC ACX GGG XGX CA)其中Z係18；jj)SEQ ID NO：168(CCC CAC XXC XGC AXA AAG GX)其中Z係18；kk)SEQ ID NO：169(GGA GCC CCA CXX CXG CAX AA)其中Z係18；ll)SEQ ID NO：170(GCX GGG AGC CCC ACX XCX GC)其中Z係18；mm)SEQ ID NO：171(CCA CGC CXG GCX GGG AGC CC)其中Z係18；nn)SEQ ID NO：172(XCC GAA GXG CXG GGA XXX CA)其中Z係18；oo)SEQ ID NO：173(XCC ACC CCC CXX GGC CXX CC)其中Z係18；pp)SEQ ID NO：174(XGA XCC ACC CCC CXX GGC CX)其中Z係18；qq)SEQ ID NO：175(XCA AGX GAX CCA CCC CCC XX)其中Z係18；rr)SEQ ID NO：176(GAA CXC CXG AGC XCA AGX GA)其中Z係18；ss)SEQ ID NO：177(XCX CGA ACX CCX GAG CXC AA)其中Z係18；tt)SEQ ID NO：178(CCA GGC XGG XCX CGA ACX CC)其中Z係18；uu)SEQ ID NO：179(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；vv)SEQ ID NO：180(ACG GGA XXX XGC CAX GXX AC)其中Z係18；ww)SEQ ID NO：181(XAG AGA CGG GAX XXX GCC AX)其中Z係18；xx)SEQ ID NO：182(XXX XGX AGA GAC GGG AXX XX)其中Z係18；yy)SEQ ID NO：183(XCX GXA XXX XXG XAG AGA CG)其中Z係18；zz)SEQ ID NO：184(AXX XXC XGX AXX XXX GXA GA)其中Z係18；aaa)SEQ ID NO：185(GCX AAX XXX CXG XAX XXX XG)其中Z係18；bbb)SEQ ID NO：186(CCG CCG CCC CCG CCC CXG CC)其中Z係18； ccc)SEQ ID NO：187(XGG CCG CCG CCC CCG CCC CX)其中Z係18；ddd)SEQ ID NO：188(CXG CCC XGG CCG CCG CCC CC)其中Z係18；eee)SEQ ID NO：189(CAC CCX CXG CCC XGG CCG CC)其中Z係18；fff)SEQ ID NO：190(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC)其中Z係18；ggg)SEQ ID NO：191(XGX CGA XGX CCA CGC GCA CC)其中Z係18；hhh)SEQ ID NO：192(XGC GXG GGX GXC GAX GXC CA)其中Z係18；iii)SEQ ID NO：193(GCA CCC CAC CCX XGX GAG GX)其中Z係18；jjj)SEQ ID NO：194(AAC AXG CAC CCC ACC CXX GX)其中Z係18；kkk)SEQ ID NO：195(AGG AGG AGG ACG CCX CCC CC)其中Z係18；lll)SEQ ID NO：196(CXC AXC XGC AGA GCC AGG AG)其中Z係18；mmm)SEQ ID NO：197(GCX CCC XCA XCX GCA GAG CC)其中Z係18；nnn)SEQ ID NO：198(XCG GCX CCC XCA XCX GCA GA)其中Z係18；ooo)SEQ ID NO：199(GCC XCG GCX CCC XCA XCX GC)其中Z係18；ppp)SEQ ID NO：200(XXC XGG GAX GXX ACC GCC GG)其中Z係18；qqq)SEQ ID NO：201(CXX CXG GGA XGX XAC CGC CG)其中Z係18；rrr)SEQ ID NO：202(CGC XXC XGG GAX GXX ACC GC)其中Z係18；sss)SEQ ID NO：203(CCG CXX CXG GGA XGX XAC CG)其中Z係18；ttt)SEQ ID NO：204(ACC CGC XXC XGG GAX GXX AC)其中Z係18；uuu)SEQ ID NO：205(XCA AAC CCG CXX CXG GGA XG)其中Z係18；vvv)SEQ ID NO：206(ACG XXC AAA CCC GCX XCX GG)其中Z係18；www)SEQ ID NO：207(GGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)其中Z係18；xxx)SEQ ID NO：208(GGG GCX CXC AAA GCA GCX CX)其中Z係18； yyy)SEQ ID NO：209(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CX)其中Z係18；zzz)SEQ ID NO：210(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AG)其中Z係18；aaaa)SEQ ID NO：211(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)其中Z係18；bbbb)SEQ ID NO：212(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)其中Z係18；cccc)SEQ ID NO：213(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CA)其中Z係18；dddd)SEQ ID NO：214(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XC)其中Z係18；eeee)SEQ ID NO：215(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AA)其中Z係18；ffff)SEQ ID NO：216(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；gggg)SEQ ID NO：217(CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG G)其中Z係23；hhhh)SEQ ID NO：218(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；iiii)SEQ ID NO：219(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；jjjj)SEQ ID NO：220(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；kkkk)SEQ ID NO：221(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；llll)SEQ ID NO：222(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；mmmm)SEQ ID NO：223(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；nnnn)SEQ ID NO：224(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；oooo)SEQ ID NO：225(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；pppp)SEQ ID NO：226(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；qqqq)SEQ ID NO：227(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；rrrr)SEQ ID NO：228(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；ssss)SEQ ID NO：229(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；tttt)SEQ ID NO：230(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；uuuu)SEQ ID NO：231(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；vvvv)SEQ ID NO：232(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係23；wwww)SEQ ID NO：233(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；xxxx)SEQ ID NO：234(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中 Z係23；yyyy)SEQ ID NO：235(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；zzzz)SEQ ID NO：236(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；aaaaa)SEQ ID NO：237(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；bbbbb)SEQ ID NO：238(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z係23；ccccc)SEQ ID NO：239(CXX 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ID NO：297(AAA AGC XCC AGC AGG GGA GXG CAG A)其中Z係23；c)SEQ ID NO：298(AGA AAA GCX CCA GCA GGG GAG XGC A)其中Z係23；d)SEQ ID NO：299(CGA GAA AAG CXC CAG CAG GGG AGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：300(GGC GAG AAA AGC XCC AGC AGG GGA G)其中Z 係23；f)SEQ ID NO：301(AGG GCG AGA AAA GCX CCA GCA GGG G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：302(GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG CAG G)其中Z係23；h)SEQ ID NO：303(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A)其中Z係23；i)SEQ ID NO：304(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G)其中Z係23；j)SEQ ID NO：305(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C)其中Z係23；k)SEQ ID NO：306(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：307(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA G)其中Z係23；m)SEQ ID NO：308(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA A)其中Z係23；n)SEQ ID NO：309(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC GAG A)其中Z係23；o)SEQ ID NO：310(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：311(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：312(CXG GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z 係23；r)SEQ ID NO：313(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係18；s)SEQ ID NO：314(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係18；t)SEQ ID NO：315(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：316(CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：317(XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA GCG C)其中Z係23；w)SEQ ID NO：318(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：319(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C)其中Z係23；y)SEQ ID NO：320(GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG CAG C)其中Z係23；z)SEQ ID NO：321(CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)其中Z係23；aa)SEQ ID NO：322(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA G)其中Z係23；bb)SEQ ID NO：323(CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG A)其中Z係23；cc)SEQ ID NO：324(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX G)其中Z係23； dd)SEQ ID NO：325(CXC ACG GGG CXC XCA AAG CAG CXC X)其中Z係23；ee)SEQ ID NO：326(GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA G)其中Z係23；ff)SEQ ID NO：327(CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC A)其中Z係23；gg)SEQ ID NO：328(GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG C)其中Z係23；hh)SEQ ID NO：329(GGC GGC ACX CAC GGG GCX CXC AAA G)其中Z係23；ii)SEQ ID NO：330(GGG CGG CAC XCA CGG GGC XCX CAA A)其中Z係23；jj)SEQ ID NO：331(GGG GCG GCA CXC ACG GGG CXC XCA A)其中Z係23；kk)SEQ ID NO：332(AGG GGC GGC ACX CAC 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46.根據申請專利範圍第45項的方法，其中至少一個R¹係選自：
根據申請專利範圍第41項的方法，其中各R¹係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第41項的方法，其中50-90%的R¹基團係-N(CH₂)₃。
根據申請專利範圍第41項的方法，其中66%的R¹基團係-N(CH₂)₃。
根據申請專利範圍第41至44項中任一項的方法，其中T係選自：；；；與，且Y每次出現係O。
根據申請專利範圍第41至45項中任一項的方法，其中R²係選自H、G、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第41至46項中任一項的方法，其中T係選自： Y每次出現係O，且R²係G。
根據申請專利範圍第41至46項中任一項的方法，其中T具有下式： R⁶具有下式： Y每次出現係O且R²係G。
根據申請專利範圍第41至46項中任一項的方法，其中T具有下式： Y每次出現係O且R²係G。
根據申請專利範圍第41至46項中任一項的方法，其中T具有下式： Y每次出現係O。
根據申請專利範圍第50項的方法，其中Y每次出現係O，R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第41與47-51項中任一項的方法，其中G具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第41與47-51項中任一項的方法，其中該CPP具有下式：其中R^a係選自H、乙醯基、苯甲醯基、與硬脂醯基。
根據申請專利範圍第41至53項中任一項的方法，其中：T具有下式： Y每次出現係O，各R¹係-N(CH₃)₂，且R²係H。
一種在需要醫療第II型肝醣蓄積病的個體中醫療第II型肝醣蓄積病的方法，該方法包含將有效量的式(IVb)之化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體：其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；T係選自下式之部分：其中R³係選自H與C₁-C₆烷基；R¹每次出現獨立地係-N(R⁴)₂，其中各R⁴係獨立地選自H與C₁-C₆烷基；與R²係選自H、醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、與C₁-C₆烷基，其中該靶定性序列係： I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係 23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；o)SEQ ID 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NO：215(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AA)其中Z係18；ffff)SEQ ID NO：216(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；gggg)SEQ ID NO：217(CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG G)其中Z係23；hhhh)SEQ ID NO：218(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；iiii)SEQ ID NO：219(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；jjjj)SEQ ID NO：220(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中 Z係23；kkkk)SEQ ID NO：221(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；llll)SEQ ID NO：222(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；mmmm)SEQ ID NO：223(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；nnnn)SEQ ID NO：224(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；oooo)SEQ ID NO：225(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；pppp)SEQ ID NO：226(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係23；qqqq)SEQ ID NO：227(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；rrrr)SEQ ID NO：228(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；ssss)SEQ ID NO：229(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；tttt)SEQ ID NO：230(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；uuuu)SEQ ID NO：231(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中 Z係23；vvvv)SEQ ID NO：232(XCX GCC CXG GCC GCC GCC CCC GCC CCX)其中Z係23；wwww)SEQ ID NO：233(XGA GGX GCG XGG GXG XCG AXG XCC A)其中Z係23；xxxx)SEQ ID NO：234(GAG GXG CGX GGG XGX CGA XGX CCA C)其中Z係23；yyyy)SEQ ID NO：235(AGG XGC GXG GGX GXC GAX GXC CAC G)其中Z係23；zzzz)SEQ ID NO：236(GCG CGX GGA CAX CGA CAC CCA CGC A)其中Z係23；aaaaa)SEQ ID NO：237(XGX GAG GGC GCG XGG ACA XCG ACA C)其中Z係23；bbbbb)SEQ ID NO：238(XXG XGA GGG CGC GXG GAC AXC GAC A)其中Z係23；ccccc)SEQ ID NO：239(CXX GXG AGG GCG CGX GGA CAX CGA C)其中Z係23；ddddd)SEQ ID NO：240(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係16；eeeee)SEQ ID NO：241(GAG GGC CAG AAG GAA GGG)其中Z係16；fffff)SEQ ID NO：242(GGG CCA GAA GGA AGG GCG)其中Z係16；ggggg)SEQ ID NO：243(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係16；hhhhh)SEQ ID NO：244(AGA GGG CCA GAA GGA AGG GC)其中Z係18； iiiii)SEQ ID NO：245(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CG)其中Z係18；jjjjj)SEQ ID NO：246(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；kkkkk)SEQ ID NO：247(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AG)其中Z係18；lllll)SEQ ID NO：248(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GA)其中Z係18；mmmmm)SEQ ID NO：249(GCC AGA AGG AAG 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AAA AGC X)其中Z係23；l)SEQ ID NO：307(GGG CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA G)其中Z係23；m)SEQ ID NO：308(GAG GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA A)其中Z 係23；n)SEQ ID NO：309(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GGC GAG A)其中Z係23；o)SEQ ID NO：310(AGG GCC AGA AGG AAG GGC GA)其中Z係18；p)SEQ ID NO：311(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)其中Z係18；q)SEQ ID NO：312(CXG GGG AGA GGG CCA GAA GGA AGG G)其中Z係23；r)SEQ ID NO：313(GAG AGG GCC AGA AGG AAG)其中Z係18；s)SEQ ID NO：314(GGG AGA GGG CCA GAA GGA)其中Z係18；t)SEQ ID NO：315(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；u)SEQ ID NO：316(CAC XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC X)其中Z係23；v)SEQ ID NO：317(XCX GGG AXG XXA CCG CCG GCA GCG C)其中Z係23；w)SEQ ID NO：318(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)其中Z係18；x)SEQ ID NO：319(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C)其中Z係23；y)SEQ ID NO：320(GCA CXC ACG GGG CXC XCA AAG CAG C)其中Z係23；z)SEQ ID NO：321(CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)其中Z係23； aa)SEQ ID NO：322(ACG GGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA G)其中Z係23；bb)SEQ ID NO：323(CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG A)其中Z係23；cc)SEQ ID NO：324(XCA CGG GGC XCX CAA AGC AGC XCX 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NO：342(AAC CCG CXX CXG GGA XGX XAC CGC C)其中Z係23，或其中X係選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧碇(T)。
根據申請專利範圍第55項的方法，其中至少一個R¹係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第55項的方法，其中R¹每次出現係-N(CH₃)₂。
根據申請專利範圍第55項的方法，其中T具有下式：
一種在需要醫療第II型肝醣蓄積病的個體中醫療第II型肝醣蓄積病的方法，該方法包含將有效量的式(V)之化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體：其中：各Nu係一起形成靶定性序列的核鹼基；其中該靶定性序列係 I. a)SEQ ID NO：4(GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX G)其中Z係23；b)SEQ ID NO：5(CCC XGG XCT GCT GGC TCC CTG CTG G)其中Z係23；c)SEQ ID NO：6(CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG X)其中Z係23；d)SEQ ID NO：7(CXG GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX G)其中Z係23；e)SEQ ID NO：8(XGG XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG A)其中Z係23；f)SEQ ID NO：9(GGX CXG CXG GCX CCC XGC XGG XGA G)其中Z係23；g)SEQ ID NO：10(GXC XGC XGG CXC CCX GCX GGX GAG C)其中Z係23；h)SEQ ID NO：11(XCX GCX GGC XCC CXG CXG GXG AGC X)其中Z係23；i)SEQ ID NO：12(GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC CXG C)其中Z係23；j)SEQ ID NO：13(GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC CCX G)其中Z係23；k)SEQ ID NO：14(CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC X)其中Z係 23；l)SEQ ID NO：15(CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC XCC C)其中Z係23；m)SEQ ID NO：16(CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG CXC C)其中Z係23；n)SEQ ID NO：17(XCC CGG GGC CCX GGX CXG CXG GCX C)其中Z係23；o)SEQ ID NO：18(AXC CCG GGG CCC XGG XCX GCX GGC X)其中Z係23；p)SEQ ID NO：19(CAX CCC GGG GCC CXG GXC XGC XGG C)其中Z係23；q)SEQ 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