TW201701887A - 抗伊波拉（Ｅｂｏｌａ）病毒之ＲＮＡ干擾治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供利用基因沉默siRNA以抑制伊波拉(Ebola)病毒和伊波拉病毒感染之方法及組成物。該siRNA可靶向一或多種伊波拉病毒基因，其包括NP、VP30、VP35、L聚合酶、糖蛋白(GP)、VP24、VP40及選自NP/VP35、VP35/VP40、GP/VP30和VP24/L之基因間重疊區。含有該siRNA之組成物可經遞送載體(諸如脂質體)投予。
Description
本發明係在美國陸軍傳染病性醫學研究院授予之合作協議下藉助政府的支持完成。美國政府對本發明具有某些權利。
本申請案包括在2016年2月2日創建，命名為ND6020642WO_SL.txt之經電子提交的ASC Ⅱ檔案，其大小為16,020字節且其全部內容以引用方式併入本文。
本發明關於由基於核酸之分子所組成的生物製劑和治療劑之領域。更具體地說，本發明關於利用RNA干擾來預防、治療或改善由伊波拉病毒引起之感染的方法及組成物。
伊波拉病毒病，亦稱為伊波拉出血熱，為人
類之嚴重，常常致命的疾病。該病毒從野生動物傳染給人，並透過人傳人之傳染在人群中散播。伊波拉病毒病之平均死亡率目前為約50%，且曾高達90%。伊波拉病毒通過破損的皮膚或黏膜，經由直接接觸受感染之人的血液、分泌物、器官或其他體液，及被這些流體污染之表面和材料，例如寢具、服裝而透過人傳人來散播。
病毒家族絲狀病毒(Filoviridae)包括三個屬：奎瓦病毒屬(Cuevavirus)、馬爾堡病毒屬(Marburgvirus)及伊波拉病毒屬。現已鑑定出五個物種：扎伊爾(Zaire)、本迪布焦(Bundibugyo)、蘇丹(Sudan)、萊斯頓(Reston)及大森林(Taï Forest)。前三個物種，扎伊爾伊波拉病毒(ZEBOV)、本迪布焦伊波拉病毒和蘇丹伊波拉病毒與非洲之大暴發有關。該引起2014年西非爆發之病毒屬於扎伊爾物種。
伊波拉病毒為非分段型負股(NNS)RNA病毒。該RNA負股基因組提供核衣殼蛋白NP、VP30、VP35，及RNA依賴性RNA聚合酶L以形成用於病毒複製和轉錄之核糖核蛋白複合物。亦提供膜結合之蛋白質糖蛋白(GP)、VP24和VP40。伊波拉病毒之複製和轉錄係發生在細胞質中。進入細胞質後，該核糖核蛋白複合物相關基因組未經包衣且暴露於RNA依賴性RNA聚合酶以轉錄成短、未經加帽之正股RNA領導序列及七經加蓋和聚腺苷酸化之mRNA，其編碼該複製所需之病毒蛋白。
對於用於預防或治療伊波拉病毒感染的組成
物和方法是有需要的。對於用於預防或治療伊波拉病毒感染之RNA分子、結構及組成物持續存在著需求。
本發明關於對抗伊波拉病毒之方法和基於核酸之治療化合物的組成物。於一些實施態樣中，本發明提供可制止伊波拉病毒表現之干擾性RNA分子、結構和組成物。本發明之結構和組成物可用於預防或治療伊波拉病毒感染。
本發明可提供用於遞送治療性RNA分子之組成物及使用彼等之方法。本發明之基於RNA的組成物可用於預防或治療伊波拉病毒感染之方法中。
本發明之實施態樣包括下列：用於基因制止(gene silencing)伊波拉病毒之組成物包含一或多個siRNA，該siRNA係靶向至少一個選自NP、VP30、VP35、L聚合酶、糖蛋白(GP)、VP24、VP40之伊波拉病毒基因及選自NP/VP35、VP35/VP40、GP/VP30和VP24/L之基因間重疊區。
如上述之組成物，其中該一或多個siRNA係靶向至少二個選自NP、VP30、VP35、L聚合酶、糖蛋白(GP)、VP24、VP40之伊波拉病毒基因及選自NP/VP35、VP35/VP40、GP/VP30或VP24/L之基因間重疊區。
如上述之組成物，其中該一或多個siRNA與
所有158種已知和經測序之伊波拉病毒株具有至少60%之序列同源性。
如上述之組成物，其中該一或多個siRNA與2014年在西非發現的伊波拉幾內亞病毒株具有100%之序列同源性。
如上述之組成物，其中該siRNA至少一者以小於20nM或小於10nM之IC50抑制伊波拉病毒基因。於一些實施態樣中，單次投予至少一個siRNA可抑制活體內伊波拉病毒力價水準達至少25%。
該siRNA之雙股區中可包含一或多個經修飾、非天然或經化學修飾之核苷酸，諸如一或多個2'-OMe核苷酸。該siRNA可包含鈍端或3'突出端。
該組成物可進一步包含遞送載體，且該siRNA可被包封在脂質體中。於一些實施態樣中，遞送載體可包括可離子化之脂質、結構性脂質、一或多種安定劑脂質及用於降低免疫原性之脂質。
本發明進一步設想用於制止伊波拉病毒基因在細胞中表現之方法，該方法包含將細胞與上述siRNA接觸。
另外之方法包括：一種用於制止伊波拉病毒基因在有此需要之哺乳動物中表現的方法，該方法包含投予該哺乳動物上述之組成物。
一種用於預防、治療或改善有此需要之哺乳
動物中之一或多種伊波拉病毒感染之症狀的方法，該方法包含投予該哺乳動物治療有效量之上述組成物。
一種用於預防、治療或改善有此需要之哺乳動物中之一或多種伊波拉病毒感染之症狀的方法，該方法包含投予該哺乳動物治療有效量之上述組成物，其中在投藥後，該哺乳動物之伊波拉病毒力價降低達至少90%。
一種用於抑制伊波拉病毒在有此需要之哺乳動物中複製的方法，該方法包含投予該哺乳動物治療有效量之上述組成物。
本發明關於用於對抗伊波拉病毒之方法和基於核酸之治療性化合物的組成物。該伊波拉病毒可被本發明之可調節或制止病毒表現產物的組成物所攻擊。
於一些實施態樣中，本發明提供可制止伊波拉病毒表現之干擾RNA之分子、結構和組成物。
本發明之結構和組成物可用於預防或治療伊波拉病毒感染。
於進一步之實施態樣中，本發明提供用於遞送和攝取本發明之一或多個治療性RNA分子的組成物及其使用方法。本發明之基於RNA的組成物可用於預防或治療伊波拉病毒感染之方法中。
伊波拉病毒扎伊爾物種，馬英嘉(Mayinga)分離物之GenBank編號為AY354458。扎伊爾伊波拉病毒
分離物伊波拉病毒/智人-tc/COD/1976/楊布庫-馬英嘉(Yambuku-Mayinga)的完整基因組可在NCBI參考序列：NC-002549.1中找到。
本發明之基於RNA的組成物可用於預防或治療基於伊波拉扎伊爾基奎特(Kikwit)株之伊波拉病毒感染的方法中。
本發明之治療組成物包括具有RNA干擾活性之核酸分子。本發明之治療性核酸分子係靶向伊波拉病毒以造成基因沉默。
於一些實施態樣中，本發明提供可調節或制止ZEBOV基因表現的小干擾RNA(siRNA)。
本發明之siRNA可用於預防和/或治療伊波拉病毒感染。
本發明之實施態樣可進一步提供用於將本發明之siRNA遞送給有需要預防和/或治療伊波拉病毒感染之個體的載劑、調合物或脂質奈米顆粒調合物。本發明進一步設想用於投予siRNA及其他治療劑給哺乳動物的方法。
本發明之奈米顆粒的尺寸可在20nm至200nm的範圍內。
於一些實施態樣中，用於遞送siRNA之組成物可包括用於活體內遞送siRNA之遞送載體。
於一些實施態樣中，本發明提供雙股核糖核酸劑(dsRNA)，其為可用於介導RNA干擾以抑制一或
二個伊波拉病毒基因之表現的短干擾RNA(siRNA)。
於某些態樣中，本發明之dsRNA或組成物可用於治療由伊波拉病毒感染介導之病理過程。
本發明之治療分子和調合物可用於RNA干擾一或多個提供NP、VP30、VP35、L聚合酶、糖蛋白(GP)、VP24和VP40之伊波拉病毒基因。
於某些實施態樣中，本發明之治療性組成物可含有二個抗伊波拉病毒siRNA，該抗伊波拉病毒siRNA係靶向高度保守區VP35、L聚合酶或基因間重疊區，諸如NP/VP35、VP35/VP40、GP/VP30和VP24/L且其與所有經定序之伊波拉病毒株具有82%至100%之序列同源性，並與2014年在西非流行之幾內亞株具有100%之同源性。
本發明之治療分子和調合物可用於制止或抑制伊波拉病毒在玻管內及活體內複製。
於某些實施態樣中，本發明之治療分子的組合物可用於制止或抑制伊波拉病毒複製。本發明之治療分子的組合物可用於靶向地RNA干擾該提供NP、VP30、VP35、L聚合酶、糖蛋白(GP)、VP24和VP40之伊波拉病毒基因的任何組合。
於一些實施態樣中，本發明之siRNA分子的每一股可為15至60個核苷酸長、或為15至40個核苷酸長、或為19至25個核苷酸長。
於一些態樣中，本發明之治療性分子可包括
經修飾、非天然或經化學修飾之類似物核苷酸。
於某些實施態樣中，本發明之治療性分子可以脫氧核苷酸、2'-OMe核苷酸或2'F-修飾之核苷酸進行修飾。
於進一步之態樣中，本發明之治療性分子可包括具有1至6個核苷酸之3'突出端，此3'突出端可含有脫氧胸苷(dT)核苷酸或經修飾、非天然或經化學修飾之類似物核苷酸。
用於抑制伊波拉病毒之核酸分子可含有意義股和反義股，其中該二股形成雙螺旋區。該核酸分子可為用於抑制一或多個伊波拉病毒基因表現的siRNA分子且可含有一或多個經修飾或經化學修飾之核苷酸。
於一些實施態樣中，該用於抑制伊波拉病毒之核酸siRNA分子可包括2'-脫氧核苷酸、2'-O-烷基取代之核苷酸、2'-脫氧基-2'-氟取代之核苷酸或彼等之任何組合。於某些實施態樣中，該2'-脫氧核苷酸可在該siRNA分子之種子區中。於某些態樣中，該用於抑制伊波拉病毒之siRNA分子在該反義股之數個位置中可具有脫氧核苷酸。
本發明之核酸分子可以小於50nm、或小於20nm、或小於10nm之IC50有利地抑制伊波拉病毒之表現。於某些實施態樣中，該核酸分子可在單次投予該分子時抑制活體內伊波拉病毒力價水準之表現達至少25%。
於另外之態樣中，本發明之治療性雙螺旋分
子可具有鈍端。
於一些實施態樣中，本發明之siRNA可具有意義股及反義股，它們一般而言為互補的。於某些實施態樣中，該反義股可具有與伊波拉病毒之靶的序列部分、實質上或100%相同之序列。本發明之siRNA的反義股可具有伊波拉病毒之靶的序列的12至19個連續核苷酸或由伊波拉病毒之靶的序列的12至19個連續核苷酸所組成。
本發明之siRNA能夠介導靶的特異性基因制止伊波拉病毒基因，包括L-聚合酶、VP24、VP30、VP35、VP40、NP和GP中之任一者。
用於遞送一或多個具有制止伊波拉病毒基因之活性的分子之本發明的治療性調合物可經投予有此需要之哺乳動物。該可包封在脂質體中之治療有效量的調合物和活性劑可經投予哺乳動物以用於預防或治療伊波拉病毒感染。
本發明之治療有效的調合物可藉由各種途徑，包括靜脈內、腹膜內、肌肉內、皮下和口服途徑投予。
本發明之治療有效的調合物可藉由能將活性劑廣泛地生物分佈之全身遞送來投予。
本發明之實施態樣可提供治療性調合物，其包括本發明之治療性分子及醫藥上可接受之載體。
於一些實施態樣中，伊波拉病毒之複製可藉由本發明之用於預防或治療伊波拉病毒感染的方法抑制、
調節、去活化或制止。
本發明之方法可涉及減弱伊波拉病毒基因表現，無論是在玻管內或活體內。
本發明之方法和組成物可用於預防或治療哺乳動物、非人靈長類動物和人類個體中之伊波拉病毒感染。
本發明之實施態樣可進一步提供用於預防、治療或改善有此需要之哺乳動物中之伊波拉病毒感染的一或多種症狀、或降低發展出伊波拉病毒感染之風險、或延緩伊波拉感染發作的方法。
本發明之實施態樣進一步提供含有該siRNA分子和醫藥上可接受之載體的醫藥組成物。於一些實施態樣中，該載體可為脂質分子或脂質體。本發明包括含有該核酸分子之載體或細胞。
於某些態樣中，本發明之方法可藉由投予有此需要之哺乳動物治療有效量之含有靶向一或多個伊波拉病毒基因的活性RNA之dsRNA調合物來抑伊波拉病毒在該哺乳動物中複製。
投予本發明之dsRNA調合物可將個體中之伊波拉病毒力價降低20%至100%。
本發明之調合物可與抗病毒藥物組合使用。
在暴露於伊波拉病毒後可每天投予本發明之調合物的有效劑量1至20次，或每週投予一次。投予之持續時間可為1、2、3、4、5、6或7天，或可為1、2、
3、4、5、6、8、10或12週。
本文中可能使用之命名，包括mA、mG、mC及mU，係指2'-O-甲基修飾之核糖核苷酸。
本發明之實施態樣包含經修飾或經化學修飾之siRNA分子以提供用於治療用途之增強的性能，諸如增加之用於基因沉默的活性和效力。本發明提供經修飾或經化學修飾之siRNA分子，其可具有增加之血清穩定性及降低之脫靶效果，但未喪失該siRNA分子之用於基因調節和基因沉默的活性和效力。於一些態樣中，本發明提供具有各種組合之修飾或化學修飾的siRNA，該各種修飾或化學修飾之組合可增強該siRNA之穩定性和效力。
於一些實施態樣中，本發明之siRNA分子之隨從股(passenger strand)脫靶活性可降低至少10倍、或至少20倍、或至少30倍、或至少50倍、或至少100倍。
如本文所使用者，術語經修飾和經化學修飾的係指在siRNA之天然核苷酸結構或核酸結構中製作的變化，其包含具有一或多個核苷酸類似物、經改變之核苷酸、非標準核苷酸、非天然存在之核苷酸及彼等之組合的siRNA。
於一些實施態樣中，siRNA中之經修飾和經化學修飾之結構的數目可包括所有siRNA分子之結構組
分和/或所有核苷酸。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有經修飾之核苷酸的糖基、經修飾之核苷酸的核鹼基、經修飾之核酸骨架或鍵聯、經修飾之siRNA股末端之核苷酸結構及彼等之組合的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括在糖之2'碳具有經修飾之取代基的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括在一股的5'端、3'端或二端同時具有修飾之siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有可在二股間產生互補錯配之修飾的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有5'-丙胺端、5'-磷酸化端、3'-嘌呤黴素端或3'-生物素端基團的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有2'-氟取代之核糖核苷酸、2'-OMe取代之核糖核苷酸、2'-脫氧核糖核苷酸、2'-胺基取代之核糖核苷酸、2'-硫基取代之核糖核苷酸的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有一或多個5-鹵尿嘧啶核苷、5-鹵胞嘧啶核苷、5-甲基胞嘧啶核苷、核糖胸嘧啶核苷、2-胺基嘌呤、2,6-二胺基嘌呤，4-硫尿嘧啶核苷或5-胺基烯丙基尿嘧啶核苷的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具
有一或多個硫代磷酸酯基團的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有一或多個2'-氟取代之核糖核苷酸、2'-氟尿嘧啶核苷、2'-氟胞嘧啶核苷、2'-脫氧核糖核苷酸、2'-脫氧腺苷或2'-脫氧鳥苷的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有一或多個硫代磷酸酯鍵聯的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有一或多個亞烷基二醇鍵聯、氧基-烷硫基鍵聯或氧基羰氧基鍵聯的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有一或多個脫氧非鹼基、肌苷、N3-甲基-尿嘧啶核苷、N6,N6-二甲基-腺苷、假尿嘧啶核苷、嘌呤核糖核苷及利巴韋林(ribavirin)的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有一或多個3'或5'反向端基的siRNA。
經修飾和經化學修飾之siRNA的實例包括具有一或多個5-(2-胺基)丙基尿嘧啶核苷、5-溴嘧啶核苷、腺苷、8-溴鳥苷、7-脫氮雜腺苷或N6-甲基腺苷的siRNA。
RNA干擾(RNAi)係指動物體內由短干擾RNA(siRNA)介導之序列特異性轉錄後基因沉默。參
見，例如Zamore et al.,Cell,2000,Vol.101,pp.25-33；Fire et al.,Nature,1998,Vol.391,pp.806811；Sharp,Genes & Development,1999,Vol.13,pp.139-141。
細胞中之RNAi反應可被雙股RNA(dsRNA)觸發，雖然該機制尚未完全清楚。細胞中之某些dsRNA可經受切丁酶(Dicer enzyme)(一種核糖核酸酶Ⅲ)之作用。參見，例如Zamore et al.,Cell,2000,Vol.101,pp.25-33；Hammond et al.,Nature,2000,Vol.404,pp.293-296。切丁酶可將該dsRNA處理成較短之dsRNA片段，此為siRNA。
一般而言，siRNA之長度可為約21至約23個核苷酸且包括長度為約19個核苷酸之鹼基對雙螺旋區。
RNAi參與被稱為RNA誘導之沉默複合物(RISC)的核酸內切酶複合物。siRNA具有進入該RISC複合物之反義或引導股並介導具有與該siRNA雙螺旋體之反義股互補之序列的單股RNA靶的裂解。該siRNA之另一股為隨從股。靶的RNA在與該siRNA雙螺旋體之反義股互補的區域中間發生裂解。參見，例如Elbashir et al.,Genes & Development,2001,Vol.15,pp.188-200。
如本文所使用之術語“意義股”係指siRNA分子與彼之對應反義股的至少一部分部分或完全互補的核苷酸序列。該siRNA分子之意義股可包括與靶的核酸序列具有同源性的核酸序列。
如本文所使用之術語“反義股”係指與至少一部分之靶的核酸序列部分或完全互補之siRNA分子的核苷酸序列。該siRNA分子之反義股可包括與該siRNA分子之對應意義股之至少一部分互補的核酸序列。
RNAi分子可以序列特異性方式介導RNA干擾來下調或減弱基因表現。參見，例如Zamore et al.,Cell,2000,Vol.101,pp.25-33；Elbashir et al.,Nature,2001,Vol.411,pp.494-498；Kreutzer et al.,WO 2000/044895；Zernicka-Goetz et al.,WO2001/36646；Fire et al.,WO1999/032619；Plaetinck et al.,WO 2000/01846；Mello et al.,WO 2001/029058。
如本文所使用之關於基因表現的術語“抑制”、“下調”或“減少”意指編碼一或多種蛋白質之基因的表現或mRNA分子的水準，或一或多種經編碼之蛋白質的活性被降低至低於當無本發明之RNAi分子或siRNA存在時所觀察到者。例如表現水準、mRNA之水準、經編碼之蛋白質活性的水準可較無本發明之RNAi分子或siRNA存在時所觀察到者降低達至少1%、或至少10%、或至少20%、或至少50%、或至少90%。
RNAi分子亦可用於減弱病毒基因表現，因而影響病毒複製。
RNAi分子可從個別之多核苷酸股製造：意義股或隨從股，及反義股或引導股。該引導股和隨從股係至少部分互補。該引導股和隨從股可形成具有約15至約49
個鹼基對之雙螺旋區。
於一些實施態樣中，該siRNA之雙螺旋區可具有17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個鹼基對。
於某些實施態樣中，RISC複合物中之RNAi分子可為活性的，用於RISC之活性長度為雙螺旋區。
於另外之實施態樣中，RNAi分子可有效作為切丁酶受質來轉換成在RISC複合物中具有活性之RNAi分子。
於一些態樣中，RNAi分子在長分子的相對端可具有互補引導序列和隨從序列部分，從而使該分子可與互補序列部分形成雙螺旋區，且那些股藉由核苷酸或非核苷酸連接子連接該雙螺旋區的一端。例如髮夾排列或莖和環排列。該連接子與股之交互作用可為共價鍵或非共價交互作用。
本發明之RNAi分子可包括聯結核酸之意義區與核酸之反義區的核苷酸、非核苷酸、或混合之核苷酸/非核苷酸連接子。核苷酸連接子可為長度≧2個核苷酸，例如長度約3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸之連接子。該核苷酸連接子可為核酸適體。本文所使用之“適體(aptamer)”或“核酸適體”係指特異結合靶的分子之核酸分子，其中該核酸分子具有之序列包含在其天然環境中可被靶的分子識別的序列。或者，適體可為結合靶的分
子之核酸分子，其中該靶的分子並不天然結合核酸。例如，適體可用於結合蛋白質之配體結合結構域，從而防止該天然存在之配體與蛋白質交互作用。參見，例如Gold et al.,Annu Rev Biochem,1995,Vol.64,pp.763-797；Brody et al.,J.Biotechnol.,2000,Vol.74,pp.5-13；Hermann et al.,Science,2000,Vol.287,pp.820-825。
非核苷酸連接子之實例包括無鹼基核苷酸、聚醚、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、脂質、聚烴或其他聚合化合物，例如聚乙二醇，諸如那些具有2至100個乙二醇單位者。一些實例描述於Seela et al.,Nucleic Acids Research,1987,Vol.15,pp.3113-3129；Cload et al.,J.Am.Chem.Soc.,1991,Vol.113,pp.6324-6326；Jaeschke et al.,Tetrahedron Lett.,1993,Vol.34,pp.301；Arnold et al.,WO 1989/002439；Usman et al.,WO 1995/006731；Dudycz et al.,WO 1995/011910及Ferentz et al.,J.Am.Chem.Soc.,1991,Vol.113,pp.4000-4002中。
RNAi分子可具有一或多個來自雙螺旋區之突出端。該突出端(其為非鹼基配對之單股區)之長度可為1至8個核苷酸或更長。突出端可為3'端突出端，其中一股之3'端具有長為1至8個核苷酸的單股區。突出端可為5'端突出端，其中一股之5'端具有長為1至8個核苷酸的單股區。
RNAi分子之突出端可具有相同長度，或可具
有不同長度。
RNAi分子可以具有一或多個鈍端，其中該雙螺旋區之末端不具有突出端，且該股與該雙螺旋區之末端為鹼基配對的。
本發明之RNAi分子可具有一或多個鈍端，或可具有一或多個突出端，或可具有鈍端和突出端之組合。
RNAi分子之一股的5'端可位於鈍端或可位於突出端。RNAi分子之一股的3'端可位於鈍端或可位於突出端。
RNAi分子之一股的5'端可位於鈍端，而3'端位於突出端。RNAi分子之一股的3'端可位於鈍端，而5'端位於突出端。
於一些實施態樣中，RNAi分子的二端為鈍端。
於另外之實施態樣中，RNAi分子的二端具有突出端。
該5'-和3'端之突出端可具有不同長度。
於某些實施態樣中，RNAi分子可具有鈍端，其中該反義股之5'端和意義股之3'端不具有任何突出之核苷酸。
於進一步之實施態樣中，RNAi分子可具有鈍端，其中該反義股之3'端和意義股之5'端不具有任何突出之核苷酸。
RNAi分子在雙螺旋區中之鹼基配對中可具有
錯配。該siRNA之意義股和反義股可具有互補之錯配。
RNAi分子之突出端中的任一核苷酸可為脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸。
RNAi分子之一或多個脫氧核糖核苷酸可在5'端，其中該RNAi分子之另一股的3'端可能不具有突出端，或可能不具有脫氧核糖核苷酸突出端。
RNAi分子之一或多個脫氧核糖核苷酸可在3'端，其中該RNAi分子之另一股的5'端可能不具有突出端，或可能不具有脫氧核糖核苷酸突出端。
於一些實施態樣中，RNAi分子之一或多個或所有突出端核苷酸可為2'-脫氧核糖核苷酸。
本發明之核酸分子和RNAi分子可藉由直接施用該分子或將該分子與載體或稀釋劑組合來遞送至細胞或組織。
本發明之核酸分子和RNAi分子可藉由直接施用該分子與載體或稀釋劑或任何其他用來協助、促進或加速分子進入細胞之遞送載劑(例如病毒序列、病毒物質、或脂質或脂質體調合物)來遞送或投予至細胞、組織、器官或個體。
本發明之核酸分子和RNAi分子可與陽離子脂質複合，包裝在脂質體內，或以其他方式遞送至靶細胞或組織。該核酸或核酸複合物可透過直接施用至皮膚、透皮施用或注射而局部投予至活體外或活體內之相關組織。
遞送系統可包括，例如水性和非水性凝膠、乳膏、乳劑、微乳劑、脂質體、軟膏、水性和非水性溶液、塗劑、氣霧劑、烴鹼和粉末且可以含有賦形劑，諸如增溶劑和滲透增強劑。
本發明之組成物和方法可包括含有編碼至少一個本發明之RNAi分子的核酸序列之表現載體，該表現載體為可允許該核酸分子表現之載體。
本發明之核酸分子和RNAi分子可從插入DNA或RNA載體之轉錄單位表現。重組載體可為DNA質粒或病毒載體。可使用能使核酸分子瞬時表現之病毒載體。
例如，該載體可含有同時編碼雙螺旋RNAi分子之二股或自身互補之單核酸分子的序列，從而形成RNAi分子。表現載體可包括編碼二或多個核酸分子之核酸序列。
核酸分子可在細胞內從真核啟動子表現。本技藝之技術熟習人士體認到來自適當之DNA/RNA載體的任何核酸均可在真核細胞內表現。
於一些態樣中，病毒構建體可用於將表現構建體引入細胞中以轉錄由該表現構建體編碼之dsRNA構建體。
脂質調合物可藉由靜脈內、肌肉內或腹膜內注射、或口服、或藉由吸入、或其他本技藝中已知之方法投予動物。
用於投予寡核苷酸之醫藥上可接受之調合物為已知且可使用。
本發明之核酸分子和RNAi分子可藉由直接施用該分子，或將分子與載體或稀釋劑組合來遞送至細胞或組織。
本發明之核酸分子和RNAi分子可藉由直接施用該分子與載體或稀釋劑或任何其他用於協助、促進或加速進入細胞之遞送載劑(例如病毒序列、病毒物質、或脂質或脂質體調合物)來遞送或投予至細胞、組織、器官或個體。
本發明之核酸分子和RNAi分子可與一或多種可離子化之化合物、陽離子脂質複合、包裝在脂質體內，或以其他方式遞送至靶細胞或組織。該核酸或核酸複合物可透過直接施用至皮膚、透皮施用或注射局部投予至活體外或活體內之相關組織。
遞送系統可包括，例如水性和非水性凝膠、乳膏、乳劑、微乳劑、脂質體、軟膏、水性和非水性溶液、塗劑、氣霧劑、烴鹼和粉末且可含有賦形劑，諸如增溶劑和滲透增強劑。
本發明之抑制性核酸分子或組成物可以單位劑型在醫藥上可接受之稀釋劑、載體或賦形劑中投予。習知之藥學實踐可用來提供合適之調合物或組成物以將該化
合物投予罹患由細胞過度增殖所引起之疾病的患者。投予可在患者出現症狀之前開始。任何適當之投予途徑均可使用，例如，投予可為腸胃道外、靜脈內、動脈內、皮下、腫瘤內、肌肉內、顱內、眶內、眼、腦室內、肝內、囊內、鞘內、腦池內、腹膜內、鼻內、氣溶膠、栓劑或口服投予。例如，治療性調合物可為液體溶液或懸浮液之形式；用於口服投予時，調合物可為片劑或膠囊之形式；而鼻內調合物可為粉劑、滴鼻劑或氣霧劑形式。
本發明之組成物和方法可包括含有編碼至少一個本發明之RNAi分子的核酸序列之表現載體，該表現載體為允許該核酸分子表現之載體。
本發明之核酸分子和RNAi分子可從插入DNA或RNA載體之轉錄單位表現。重組載體可為DNA質粒或病毒載體。可使用能使核酸分子瞬時表現之病毒載體。
例如，該載體可含有同時編碼雙螺旋RNAi分子之二股或自身互補之單核酸分子的序列，從而形成RNAi分子。表現載體可包括編碼二或多個核酸分子之核酸序列。
核酸分子可在細胞內從真核啟動子表現。本技藝之技術熟習人士體認到來自適當之DNA/RNA載體的任何核酸均可在真核細胞內表現。
於一些態樣中，病毒構建體可用於將表現構建體引入細胞中以轉錄由該表現構建體編碼之dsRNA構
建體，其中該dsRNA具RNA干擾活性。
脂質調合物可藉由靜脈內、肌肉內或腹膜內注射、或口服、或藉由吸入、或其他本技藝中已知之方法投予動物。
用於投予寡核苷酸之醫藥上可接受之調合物為已知且可使用。
於上述方法之一實施態樣中，該抑制性核酸分子之投予劑量為約5至500mg/m2/天，例如5、25、50、100、125、150、175、200、225、250、275或300mg/m2/天。
於一些實施態樣中，本發明之抑制性核酸分子係以約1至100mg/kg，例如1、5、10、20、25、50、75或100mg/kg之劑量全身性投予。
於進一步之實施態樣中，該劑量範圍可為約25至500mg/m2/天。
本技藝中已知之用於製備調合物之方法可在，例如“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”Ed.A.R.Gennaro,Lippincourt Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000中找到。
用於腸胃道外投予之調合物可，例如含有賦形劑、無菌水、或鹽水、聚烷基二醇，諸如聚乙二醇、蔬菜來源之油或氫化萘。生物相容性，生物可降解之丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用於控制該化合物之釋出。其他可能有用之用於抑制
性核酸分子的腸胃道外遞送系統包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入之輸注系統及脂質體。用於吸入之調合物可含有賦形劑(例如乳糖)，或可為含有，例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽之水溶液，或可為滴鼻劑形式之用於投予的油性溶液或為凝膠形式。
該調合物可以治療有效量(例如預防、排除或減輕病理病症之量)投予人類患者以提供用於腫瘤性疾病或病症之療法。本發明之核苷酸寡聚物之較佳劑量可取決於諸如該病症之類型和程度、特定患者之整體健康狀態、該化合物賦形劑之調合物及其投予途徑等變數。
所有上述用於降低病毒力價之方法可為玻管內方法或活體內方法。劑量可使用如本技藝中已知之培養的細胞，等藉由玻管內試驗來測定。有效量可為能將病毒力價降低達至少10%、至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、或至少90%、高達100%的量。
本發明可提供用於將活性劑分佈在細胞、組織或器官、生物體和個體之組成物，其中該組成物包括一或多種本發明之可離子化的脂質分子。
本發明之組成物可包括一或多種可離子化之脂質分子，連同結構性脂質、一或多種安定劑脂質及一或
多種用於降低該奈米顆粒之免疫原性的脂質。
本發明之可離子化之脂質分子在本發明之組成物中可為任何莫耳%。
本發明之組成物的可離子化之脂質分子可為該組成物之脂質組分的15莫耳%至40莫耳%。於某些實施態樣中，該組成物之可離子化脂質分子可為該組成物之脂質組分的20莫耳%至35莫耳%。於進一步之實施態樣中，該組成物之可離子化之脂質分子可為該組成物之脂質組分的25莫耳%至30莫耳%。
本發明之組成物的結構性脂質可為該組成物之脂質組分的25莫耳%至40莫耳%。於某些實施態樣中，該組成物之結構性脂質可為該組成物之脂質組分的30莫耳%至35莫耳%。
本發明之組成物的安定劑脂質之總和可為該組成物之脂質組分的25莫耳%至40%莫耳%。於某些實施態樣中，該組成物之安定劑脂質的總和可為該組成物之脂質組分的30莫耳%至40莫耳%。
於一些實施態樣中，本發明之組成物可包括二或多種安定劑脂質，其中各安定劑脂質可個別為該組成物之脂質組分的5莫耳%至35莫耳%。於某些實施態樣中，本發明之組成物可包括二或多種安定劑脂質，其中各安定劑脂質可個別為該組成物之脂質組分的10莫耳%至30莫耳%。
於某些實施態樣中，該一或多種安定劑脂質
之總和可為該組成物之脂質的25莫耳%至40莫耳%，其中各安定劑脂質可個別為5莫耳%至35%莫耳%。
於某些實施態樣中，該一或多種安定劑脂質之總和可為該組成物之脂質的30莫耳%至40莫耳%，其中各安定劑脂質可個別為10莫耳%至30%莫耳%。
該一或多種用於降低該奈米顆粒之免疫原性的脂質的總量可為該組成物之脂質組分的1莫耳%至8莫耳%。於某些實施態樣中，該一或多種用於降低該奈米顆粒之免疫原性的脂質的總量可為該組成物之脂質組分的1莫耳%至5莫耳%。
於另外之態樣中，本發明之組成物可進一步包括陽離子脂質，其可為該組成物之脂質組分的5莫耳%至25莫耳%。於某些實施態樣中，本發明之組成物可進一步包括陽離子脂質，其可為該組成物之脂質組分的5莫耳%至15莫耳%。在這些態樣中，該陽離子脂質對本發明之組成物的可離子化脂質分子之濃度的莫耳比可為5：35至25：15。
在本發明之組成物中，該脂質組分整體可包括一或多種可離子化之脂質分子組分、一或多種結構性脂質、一或多種安定劑脂質及一或多種用於降低該奈米顆粒之免疫原性的脂質。
於一些實施態樣中，三種脂質樣組分，即，
一或多種可離子化分子、結構性脂質及一或多種用於降低該奈米顆粒之免疫原性的脂質可為該組成物之脂質組分的100%。於某些實施態樣中，可包括陽離子脂質。
本發明之組成物的實例顯示於表1中。
於某些實施態樣中，該四種脂質樣組分，即，一或多種可離子化之脂質分子、結構性脂質、一或多種安定劑脂質及一或多種用於降低該奈米顆粒之免疫原性的脂質可為該組成物之脂質組分的100%。
本發明之組成物的實例顯示於表2中。
可離子化之脂質的實例包括下列化合物：
其為((2-((3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)脲二基)雙(乙-2,1-二基)(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八碳-9,12-二烯酸酯)。
可離子化之脂質的實例包括下列化合物：
其為N,N,N-三甲基-3-((9Z,12Z)-N-(2-(((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯醯)氧基)乙基)-十八碳-9,12-二烯醯胺基)丙-1-銨。
可離子化之化合物的實例包括下列化合物：
其為二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)3-(((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)胺基)戊二酸酯。
可離子化之化合物的實例包括下列化合物：
可離子化之化合物的實例包括下列化合物：
可離子化之化合物的實例包括下列化合物：
可離子化之化合物的實例包括下列化合物：
結構性脂質之實例包括膽固醇、固醇和類固醇。
結構性脂質之實例包括膽烷(cholane)、膽
固烷(cholestane)、麥角固烷(ergostane)、菜油笛烷(campestane)、多孔笛烷(poriferastane)、豆固烷(stigmastane)、珊瑚固烷(gorgostane)、羊毛固烷(lanostane)、固烷(gonane)、雌烷(estrane)、雄烷(androstane)、孕烷(pregnane)和環艾烷(cycloartane)。
結構性脂質之實例包括固醇和動物固醇，諸如膽固醇、羊毛固醇(lanosterol)、酵母固醇(zymosterol)、酵母固烯醇(zymostenol)、24-脫氫膽固醇(desmosterol)、豆固醇(stigmastanol)、二氫羊毛固醇(dihydrolanosterol)和7‧脫氫膽固醇。
結構性脂質之實例包括聚乙二醇化之膽固醇和膽固烷3‧合氧基-(C1-22)醯基化合物，例如醋酸膽固醇酯、花生四烯酸膽固醇酯、丁酸膽固醇酯、己酸膽固醇酯、豆肉蔻酸膽固醇酯、棕櫚酸膽固醇酯、山嵛酸膽固醇酯、硬脂酸膽固醇酯、辛酸膽固醇酯、正癸酸膽固醇酯、十二烷酸膽固醇酯、二十四碳烯酸膽固醇酯、壬酸膽固醇酯、正戊酸膽固醇酯、油酸膽固醇酯、反式油酸膽固醇酯、芥酸膽固醇酯、庚酸膽固醇酯、反亞油酸膽固醇酯和亞油酸膽固醇酯。
結構性脂質之實例包括固醇，諸如植物固醇、β-谷固醇(β-sitosterol)、菜油固醇(campesterol)、麥角固醇、菜籽固醇(brassicasterol)、δ-7-豆固醇(δ-7-stigmasterol)和δ-7-燕麥固醇(δ-7-avenasterol)。
安定劑脂質之實例包括兩性離子性脂質。
安定劑脂質之實例包括諸如磷脂之化合物。
磷脂之例子包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、磷脂酸、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼及二亞油醯磷脂醯膽鹼。
安定劑脂質之實例包括磷脂醯乙醇胺化合物和磷脂醯膽鹼化合物。
安定劑脂質之實例包括1,2-二油醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DOPC)。
安定劑脂質之實例包括磷脂醯雙植烷醯磷脂醯乙醇胺(DPhPE)和1,2-雙植烷醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DPhPC)。
安定劑脂質之實例包括1,2-二硬脂醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)和1,2=二油醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。
安定劑脂質之實例包括1,2-二月桂醯-sn-甘油(DLG)；1,2‧二肉荳蔻醯基-sn-甘油(DMG)；1,2-二棕櫚醯-sn-甘油(DPG)；1,2‧二硬脂醯-sn-甘油
(DSG)；1,2-二花生醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DAPC)；1,2‧二月桂醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DLPC)；1,2‧二肉荳蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)；1,2-二棕櫚醯-sn-甘油基-O-乙基-3-磷酸膽鹼(DPePC)；1,2‧二月桂醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)；1,2-二肉荳蔻醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)；1,2-二硬脂醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；1-棕櫚醯-2-亞油醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼；1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(POPC)；1-棕櫚醯-2-溶血基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(P-Lyso-PC)；和1-硬脂醯-2-溶血基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(S-Lyso-PC)。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括聚合性化合物和聚合物-脂質共軛結合物。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括具有聚乙二醇(PEG)區之聚乙二醇化的脂質。該PEG區可具有任何分子量。於一些實施態樣中，PEG區之分子量可為200、300、350、400、500、550、750、1000、1500、2000、3000、3500、4000或5000Da。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括具有甲氧基聚乙二醇區之化合物。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括具有羰
基-甲氧基聚乙二醇區之化合物。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括具有多分支之PEG區的化合物。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括具有聚甘油區之化合物。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括聚合脂質，諸如DSPE-mPEG、DMPE-mPEG、DPPE-mPEG及DOPE-mPEG。
用於降低免疫原性之脂質的實例包括PEG-磷脂和PEG-神經醯胺。
陽離子脂質之實例包括如US 2013/0330401 A1中所描述之陽離子HEDC化合物。陽離子脂質之一些實例列於US 2013/0115274 A1中。陽離子脂質之其他實例為本技藝所已知。
於一些實施態樣中，組成物可含有可離子化之脂質化合物81、結構性脂質膽固醇、安定劑脂質DOPC和DOPE，及用於降低免疫原性之脂質DPPE-mPEG。於某些實施態樣中，化合物81可為該組成物之15至25莫耳%；該膽固醇、DOPC和DOPE之組合可為該組成物之75至85莫耳%；且DPPE-mPEG可該為組成物之5莫耳
%。
於一實施態樣中，化合物81可為該組成物之25莫耳%；膽固醇可為該組成物之30莫耳%，DOPC可為該組成物之20莫耳%，DOPE可為該組成物之20莫耳%；且DPPE-mPEG(2000)可為該組成物之5莫耳%。
本發明之實施態樣可提供脂質體奈米顆粒組成物。本發明之可離子化分子可用於形成具有雙層之脂樣分子的脂質體組成物。
奈米顆粒組成物可在脂質體結構、雙層結構、膠束、層狀結構或彼等之混合物中具有一或多個本發明之可離子化分子。
於一些實施態樣中，組成物可包括一或多種液體載劑組分。適合用於遞送本發明之活性劑的液體載劑可為醫藥上可接受之液體載劑。液體載劑可包括有機溶劑，或水和有機溶劑之組合物。
本發明之實施態樣可提供大小為10至1000nm之脂質奈米顆粒。於一些實施態樣中，該脂質奈米顆粒之大小可為10至150nm。
於某些實施態樣中，本發明之脂質奈米顆粒可包封該RNAi分子並在暴露於人血清1小時後保留至少80%之該經包封的RNAi分子。
本發明進一步設想用於將活性劑分佈在個體之器官以藉由投予該個體本發明之組成物來治療惡性腫瘤的方法。可治療之器官包括肺、肝、胰、腎、結腸、骨、皮膚及小腸。
於一些實施態樣中，本發明提供藉由投予個體本發明之組成物來治療肺部惡性腫瘤疾病的方法。
於進一步之態樣中，本發明提供一系列醫藥調合物。
本文之醫藥調合物可包括活性劑及藥物載體或本發明之脂質，連同醫藥上可接受之載體或稀釋劑。一般而言，本說明中之活性劑包括任何用於惡性腫瘤之活性劑，包括任何抑制性核酸分子及任何小分子藥物。抑制性核酸分子之實例子包括核酶、反義核酸和RNA干擾分子(RNAi分子)。
藥物載體可靶向組成物以到達星狀細胞。藥物載體可將藥物包含在其內部或連接含有藥物之物質的外部，或者可與藥物混合，只要類視黃醇衍生物和/或維生素A類似物包含在該藥物載體中，且至少部分暴露在該製劑外部。該組成物或製劑可經覆蓋適當之物質，諸如，例如腸溶衣或隨著時間崩解的材料，或可被併入適當之藥物釋出系統。
本發明之醫藥調合物可含有一或多種下列各物質：表面活性劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、安定劑、
染料和懸浮劑。
用於醫藥調合物之一些藥學載體、稀釋劑和組分及用於配製和投予本發明之化合物和組成物的方法描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Penn.(1990)中。
防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、抗壞血酸及對羥基苯甲酸之酯類。
表面活性劑之實例包括醇、酯、硫酸化之脂肪醇。
賦形劑之實例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、澱粉、結晶化之纖維素、甘露醇、輕質無水矽酸鹽、鋁酸鎂、矽酸鋁鎂、合成之矽酸鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣及羧甲基纖維素鈣。
懸浮劑之實例包括椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆、醋酸酞酸纖維素、醋酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物及酞酸酯。
本發明之用於遞送一或多個具有制止基因之活性的分子的治療調合物可經投予有此需要之哺乳動物。該可被包封在脂質體中之治療有效量的調合物和活性劑可經投予哺乳動物以預防或治療惡性腫瘤。
該投予途徑可為局部或全身途徑。
本發明之治療有效的調合物可藉由各種途徑，包括靜脈內、腹膜內、肌肉內、皮下和口服途徑投予。
投予途徑可包括例如腸胃道外遞送，其包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。
調合物亦可在持續或經控制釋出之劑型中投予，其包括用於長時間及/或定時、以預定速率脈衝投予之貯庫型注射劑、滲透泵及類似物。
本發明之組成物可經由各種途徑投予，包括口服和腸胃道外途徑，其實例包括，但不限於口服、靜脈內、肌肉內、皮下、局部、肺內、氣道內、氣管內、支氣管內、經鼻、直腸、動脈內、門靜脈內、心室內、髓內、淋巴結內、淋巴內、腦內、鞘內、腦室內、經黏膜、經皮、鼻內、腹膜內及子宮內途徑，且其可被配製成適合用於各投予途徑之劑型。該等劑型和配製方法可依適當情形從任何已知之劑型和方法選擇。參見，例如Hyojun Yakuzaigaku,Standard Pharmaceutics，由Yoshiteru Watanabe，等編輯，Nankodo，2003。
適合用於口服投予之劑型的實例包括，但不限於粉末、顆粒、片劑、膠囊、液體、懸浮液、乳劑、凝膠及糖漿，而適合用於胃腸道外投予之劑型的實例包括注射液，諸如注射溶液、注射懸浮液、注射乳劑和即時可用之注射液。用於腸胃道外投予之調合物可為諸如水性或非水性等張無菌溶液或懸浮液形式。
用於胃腸道外投予(例如藉由大丸藥注射或連續輸注)之醫藥調合物包括水溶形式之活性調合物的水
溶液。活性化合物之懸浮液可製備成適當之油性注射懸浮液。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚醣。可選擇地，該懸浮液亦可含有合適之安定劑或增加該化合物之溶解度，以允許製備高度濃縮之溶液的作用劑。
用於注射之調合物可以單位劑量形式呈現，例如在具有添加之防腐劑的安瓿或多劑量容器中。該調合物可為，諸如在油性或水性載劑中之懸浮液、溶液或乳劑形式，並可含有配製劑，諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者，該活性成分可為在使用之前以合適之載劑(例如無菌之無熱原水)構建的粉末形式。
除了先前所描述之製劑外，該調合物亦可配製成貯庫製劑。該等長效調合物可藉由肌內注射投予。因此，例如該調合物可以合適之聚合性或疏水性材料配製，例如為在可接受之油或離子交換樹脂中的乳劑形式，或為微溶之衍生物，例如微溶鹽之形式。
本發明之組成物和調合物亦可被配製成用於局部遞送且可使用任何用於施用局部遞送載劑之合適方法施用於個體皮膚上。例如，該調合物可手動、使用塗佈器施用，或藉由涉及此二者之過程施用。施用後，可將該調合物作用入個體之皮膚，例如藉由摩擦。每天可施用數次或每日施用一次。例如，可將該調合物每天施用在個體之皮膚一次、一天二次或一天多次，或可每二天施用一次、每三天一次或約每週一次、每二週一次或每數週一次。
本文所描述之調合物或醫藥組成物可藉由任何合適之方式投予個體。此外，投予方法之實例還包括：(a)經由注射、皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內、皮內、眶內、囊內、脊柱內、胸骨內，等投予，包括輸液泵遞送；(b)局部投予，諸如藉由直接注射在腎或心臟區域，例如藉由大丸藥植入；以及被本技藝之技術熟習人士認為適合用於將活性化合物與活組織接觸者。
該醫藥組成物之確切調合物、投予途徑及劑量可由個別醫師鑑於患者的病情選擇。參見，例如Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,12th Ed.,Sec.1,2011。通常，該投予患者之組成物的劑量範圍可為約0.5至約1000mg/kg患者體重。該劑量可為單一劑量或在一或數天之過程中給予一系列之二或多個劑量，依患者之需要求。於其中至少有些病症中之化合物的人用劑量已被設立的情況中，該劑量將約相同於該已設立之人用劑量，或者該劑量為已設立之人用劑量的約0.1%至約500%，更佳為約25%至約250%。在未設立人用劑量之情況中(如新發現之醫藥組成物將面臨的情況)，合適之人用劑量可從ED50或ID50值，或其他從玻管內或活體內研究衍生之適當值(如藉由在動物體內進行之毒性研究和藥效學研究所定量者)推斷。
使用psiCHECK報告子分析進行活性篩選之
示例方案。該psiCHECK2-EBO報告子構建體含有約10bp之siRNA靶序列上游和下游的所有連續順序之siRNA靶向區。實驗之每日日程安排：第1天，以5至7.5×103/100ul/孔之密度接種細胞；第2天，共同轉染(細胞匯合約80%)；第3天，收穫細胞以測量螢光素酶活性。
平台：96孔盤
#孔/樣本：一式三份
[siRNA]：5pM、50pM和500pM
細胞系：HeLa
培養基：DMEM(含有10%FBS)
轉染試劑：脂質體轉染試劑2000(lipofectamine 2000)(L2K)
培育條件：在37℃，5%CO2之培養箱中
收穫時間：轉染後24小時
報告子分析套組：雙螢光素酶報告子分析(Promega公司，目錄編號：E1960)
用於50pM siRNA濃度之示例性共轉染程序：
1.在2.9μL Opti-MEM中稀釋0.1μL之50nM siRNA(最終濃度50pM)。
2.在2.9μL Opti-MEM中稀釋0.1μL之100ng/mL psiCHECK質粒。
3.在3.9μL Opti-MEM中稀釋0.1μL之L2K。
4.將稀釋之siRNA和psiCHECK質粒與稀釋之L2K合併。藉由拍打，不用移液來輕輕混合並在室溫
下培育15分鐘。
5.在培育期間吸除盤上之培養基，再以90μL之DMEM替換之。
6.將siRNA-質粒-L2K複合物一滴一滴地加入盤中。此可產生100μL之最終體積和50pM之最終siRNA濃度。
7.經由將該培養皿來回搖晃來輕輕混合。
8.將細胞在37℃之CO2培養箱中過夜培育。
9.根據製造商的方案，使用Promega公司之螢光素酶分析系統(Promega公司，E4550)測量螢光素酶活性。
以psiCHECK報告子系統測定siRNA脂質體調合物減弱活性之示例性連續轉染方案。
平台：96孔盤
#孔/樣本：一式二份
[siRNA]：5000至0.05243nM(在D-PBS中稀釋，1x)2.5倍系列稀釋
培養基：DMEM(含有10%FBS)
轉染試劑：脂質體轉染試劑2000(L2K)
培育條件：在37℃，5%CO2之培養箱中
收穫時間：轉染後24小時
轉染程序。
1.在Opti-MEM中稀釋EBO psiCHECK質粒。
2.在Opti-MEM中稀釋L2K。
3.將稀釋之psiCHECK質粒與稀釋之L2K合併。藉由拍打，不用移液來輕輕混合並在室溫下培育5分鐘。
4.在培育期間吸除盤上之培養基，以PBS漂洗二次，再以90μL之全DMEM培養基替換之。
5.將10μl之質粒/L2K複合物一滴一滴地加入盤中，此可產生100μL之最終體積。
6.經由將該培養皿來回搖晃來輕輕混合。
7.將細胞在37℃，CO2培養箱中過夜培育。
8.根據製造商的方案，使用Promega公司之螢光素酶分析系統(Promega公司，E4550)測量螢光素酶活性。
程序：平皿接種HeLa細胞並培育之；使用脂質體轉染劑，以報告子構建體轉染細胞；移除具調合物之培養基(選擇性之清洗步驟)；以在調合物中之siRNA轉染細胞並培育24小時；測量螢光素酶活性。
實施例1：將包含靶向編碼ZEBOV蛋白質之伊波拉病毒mRNA的siRNA之調合物投予恒河猴(rhesus macaques)(n=6)。在此實施例中，將本發明之靶向伊
波拉L聚合酶、VP24和VP35基因的siRNA分子的組合物遞送予恒河猴。接觸病毒後，每週投遞一次有效量之調合物，共四週。投予後，三分之二的恒河猴在致死性ZEBOV感染挑戰中存活下來。在第二個試驗中，在接觸病毒後，每週投遞一次有效量之調合物，共八週。此次投藥後，所有恒河猴在致死性ZEBOV感染挑戰中存活下來。
實施例2：將本發明之siRNA調合物注射在六至八週齡之雌性CD1 ICR小鼠的尾靜脈中。注射siRNA後4小時，在收集之血液和肝組織中測量細胞因子誘導。
實施例3：使用158個伊波拉病毒株來測定39個伊波拉siRNA序列，其全部顯示出與2014年伊波拉暴發數據(102株)為100%同源。這些序列中有21個序列具有88%至100%之較高的同源性，橫跨所有病毒株。另一選定之序列組靶向基因組中之二個不同區。選擇之序列係由於在人類RefSeqRNA數據庫中具有減少之脫靶命中。使用發表之序列作為陽性對照組。
實施例4：本發明之調合物的實例包括表3中所列者。
其中HEDC和S104為如US 2013/0022665 A1中所揭示者，“CH”係指膽固醇，DOPE為1,2-二油醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、DMPE-PEG2K為N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二肉荳蔻醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，而diVA為維生素A賦形劑。
表3之調合物的特徵描述於表4中。
實施例5：本發明之siRNA的實例包括表5中所列者。表5中之所有非對照siRNA實例與2014年在西非爆發之102個伊波拉病毒株具有100%同源性。
表5中，Pos.係指扎伊爾伊波拉病毒分離株伊波拉病毒/智人-wt/SLE/2014/Makona-G3686.1，全基因組，Acc # KM034562.1中之基因位置。分數為與所有158個已知且經定序之伊波拉病毒株相比較之序列同源性。
表5中，陽性對照組為：位置3886，VP35，SEQ ID NO：23和48；位置11044，VP24，SEQ ID NO：22和47；及位置17397，L，SEQ ID NO：24和49。見Geisbert TW,et al.,Postexposure protection of non-human primates against a lethal Ebola virus challenge with RNA interference：a proof-of-concept study,Lancet,2010 May 29；375(9729)：1896-905。
表5中，本發明之siRNA可從意義股SEQ ID NO：1-21中之任一者及表5右邊之對應的互補反義股中之任一者(為SEQ ID NO：26-46)形成。
實施例6：本發明之伊波拉病毒siRNA被發現在玻管內之脂質體調合物中具有制止伊波拉病毒基因之活性。用於基因減弱之伊波拉siRNA的劑量依賴性活性被發現顯示出IC50低於約4nM。
在連續轉染方案中，藉由psiCHECK報告子分析測量脂質體調合物中之本發明的siRNA(SEQ ID NO：2和27，位置4389)之活性。該siRNA調合物之IC50值顯示於表6中。
其中HEDC和S104為如US 2013/0022665 A1中所揭示者，“Chol”係指膽固醇，DOPE為1,2-二油醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，DSPC為1,2-二硬脂醯-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼，DMPE-PEG2K為N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二肉荳蔻醯-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺且diVA為維生素A賦形劑。
如表6中所示，本發明之伊波拉病毒siRNA的活性非常高，在1-4nM之範圍內，其適合用於多種用途，包括作為欲在活體內使用之藥劑。
本文所描述之實施態樣並無限制且本技藝之技術熟習人士可輕易地理解本文中所描述之修飾的特定組合可無需過度實驗，朝識別具有提升之RNAi活性的核酸分子進行測試。
本文中具體提及之所有出版物、專利和文獻
的全部內容以引用方式被併入本文以用於所有目的。
應理解的是，本發明並不限於所描述之特殊方法、方案、材料和試劑，因為這些可能改變。亦可理解的是，本文所使用之術語僅用於描述特定之實施態樣，且不欲限制本發明之範圍。本技藝之技術熟習人士將可輕易地明白本文之揭示內容可做各種替換和修飾，而不悖離本說明書之範圍和精神，且那些實施態樣係在本說明書和所附之申請專利範圍的範圍內。
必須注意的是，除非上下文另有規定，本文和所附之申請專利範圍中所使用之單數形式“一(a、an)”和“該”包括複數指稱。同樣地，本文中之術語“一(a或an)”、“一或多個”及“至少一個”可互換使用。亦應注意的是，術語“包含(comprises、comprising)”、“含有(containing)”，“包括(including)”和“具有(having)”可互換使用且應廣泛地解讀，沒有限制。
除非本文另有說明，本文所列舉之數值範圍僅用來作為單獨提及落在該範圍內之每一個單獨數值的速記方法，且每個單獨數值被納入專利說明書中仿如其係在本文中被單獨列舉。在馬庫什(Markush)組方面，本技藝之技術熟習人士將察知此描述包括馬庫什組之個別成員及成員之亞組。
無需進一步詳細說明，咸信，本技藝之技術熟習人士可根據上文之描述，利用本發明至其最大限度。
因此，下列具體實施態樣應被解釋為僅用於說明而非以任何方式限制本揭示內容之其餘部分。
本專利說明書中所揭示之所有特性可以任何組合方式組合。本專利說明書中所揭示之每種特性可由替換特性替代以用於相同、等效或類似之目的。
<110> 日東電工股份有限公司(NITTO DENKO CORPORATION)
<120> 抗伊波拉(Ebola)病毒之RNA干擾治療劑
<140> TW 105104750
<141> 2016-02-18
<150> US 62/118,436
<151> 2015-02-19
<160> 50
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 21
<212> RNA
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<221> 經修改的_鹼基
<222> (20)..(21)
<223> 2'-O-甲基核苷酸
<400> 48
<210> 49
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成之寡核苷酸
<220>
<221> 經修改的_鹼基
<222> (20)..(21)
<223> 2'-O-甲基核苷酸
<400> 49
<210> 50
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成之寡核苷酸
<220>
<221> 經修改的_鹼基
<222> (20)..(21)
<223> 2'-O-甲基核苷酸
<400> 50
Claims (20)
- 一種用於抑制伊波拉(Ebola)病毒之組成物，其包含一或多個靶向至少一個選自NP、VP30、VP35、L聚合酶、糖蛋白(GP)、VP24、VP40之伊波拉病毒基因及選自NP/VP35、VP35/VP40、GP/VP30和VP24/L之基因間重疊區的siRNA。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該一或多個siRNA係靶向至少二個選自NP、VP30、VP35、L聚合酶、糖蛋白(GP)、VP24、VP40之伊波拉基因及選自NP/VP35、VP35/VP40、GP/VP30和VP24/L之基因間重疊區。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA中至少一者包含具有序列SEQ ID NO：2之意義股及具有序列SEQ ID NO：27之反義股。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA各自包含意義股和反義股，該意義股具有SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：21中任一者之序列，而該反義股具有與該意義股互補之序列且為SEQ ID NO：26至SEQ ID NO：46中一者。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA中至少一者以小於10nM之IC 50抑制伊波拉病毒基因。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中單次投予至少一個該siRNA可抑制活體內伊波拉病毒力價水準達至少25%。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA各自之長度包含19至21個核苷酸。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA包含一或多個經修飾、非天然或經化學修飾之核苷酸。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA包含一或多個2'-OMe核苷酸。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA包含鈍端。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該siRNA包含3'突出端。
- 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項之組成物及遞送載體。
- 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該遞送載體包含脂質體且該siRNA被包封在該脂質體中。
- 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該遞送載體包含可離子化之脂質、結構性脂質、一或多種安定劑脂質及用於降低免疫原性之脂質。
- 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該可離子化之脂質係選自下列群組：化合物81、化合物78、化合物95、HEDC、S104、HE2DC、TU104Dlin及彼等之混合物。
- 一種用於抑制伊波拉病毒基因在細胞中表現之非治療性方法，該方法包含將該細胞與申請專利範圍第12至15項中任一項之組成物接觸。
- 一種如申請專利範圍第12至15項中任一項之組成物於製備用於抑制伊波拉病毒基因在哺乳動物中表現的藥物之用途。
- 一種如申請專利範圍第12至15項中任一項之組成物於製備用於預防、治療或改善哺乳動物中一或多種伊波拉病毒感染症狀的藥物之用途。
- 如申請專利範圍第18項之用途，其中在投藥後，該哺乳動物之伊波拉病毒力價降低達至少25%。
- 一種如申請專利範圍第12至15項中任一項之組成物於製備用於抑制伊波拉病毒在哺乳動物中複製的藥物之用途。
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