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TW201705979A - 用於具ｅｇｆｒ突變陽性之非小細胞肺癌的組合療法 - Google Patents

用於具ｅｇｆｒ突變陽性之非小細胞肺癌的組合療法 Download PDF

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TW201705979A
TW201705979A TW105112911A TW105112911A TW201705979A TW 201705979 A TW201705979 A TW 201705979A TW 105112911 A TW105112911 A TW 105112911A TW 105112911 A TW105112911 A TW 105112911A TW 201705979 A TW201705979 A TW 201705979A
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TW
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egfr
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tyrosine kinase
lung cancer
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TW105112911A
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穆漢德Ｍ 達爾
喬伊森Ｊ 卡拉庫諾爾
麥斯威爾Ｊ 柯克比
蔣海漪
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梅迪繆思有限公司
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Abstract

本發明提供在鑑別為患有EGFR突變陽性腫瘤的個體中用抗PD-L1抗體及酪胺酸激酶抑制劑治療肺癌(例如NSCLC)之方法。

Description

用於具EGFR突變陽性之非小細胞肺癌的組合療法
肺癌為癌症最常見之形式之一且為男性及女性中癌症死亡之主要原因。每年因肺癌致死的人數大於因結腸癌、乳房癌及前列腺癌致死的人數之總和。非小細胞肺癌(NSCLC)為肺癌之最常見形式。儘管具有吸菸史之患者罹患肺癌的風險較高，但肺癌同樣影響非吸菸者。儘管醫學療法已得到改良，但仍難以改善肺癌患者之存活期。受限於療法選擇，大多數肺癌僅在晚期才偵測到。人們已逐漸認識到，肺癌及其他惡性疾病由多種致病機理產生。在分子水準上表徵此等惡性疾病之方法適用於將患者分級，藉此將患者快速引導至有效療法。迫切需要經改良的用於預測患有肺癌(包括NSCLC)之個體之反應的方法。
如下文所述，本發明提供在鑑別為患有EGFR突變陽性腫瘤(例如，缺失EGFR基因之外顯子19)的個體中用抗PD-L1抗體及表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑(例如，吉非替尼(gefitinib))治療非小細胞肺癌之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，該方法包含每2週以約3mg/kg與約10mg/kg之間的劑量向患者投與抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，且以約250毫克/天投與表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑，由此治療患者之 NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供一種治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，該方法包含每2週以約3mg/kg或約10mg/kg之劑量向患者投與抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，且以約250毫克/天投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑，由此治療患者之NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供一種治療方法，該方法涉及向鑑別為患有具EGFR活化突變陽性之非小細胞肺癌的患者每2週投與約3mg/kg與約10mg/kg之間的抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，且以約250毫克/天投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療方法，該方法涉及向鑑別為患有具EGFR活化突變陽性之非小細胞肺癌的患者每2週投與約3mg/kg與約10mg/kg之間的MEDI4736或其抗原結合片段，且以250毫克/天投與吉非替尼。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，抗PD-L1抗體具有以下各者中之一或多者：包含胺基酸序列GFTFSRYWMS(SEQ ID NO：3)之重鏈CDR1；包含胺基酸序列NIKQDGSEKYYVDSVKG(SEQ ID NO：4)之重鏈CDR2；包含胺基酸序列EGGWFGELAFDY(SEQ ID NO：5)之重鏈CDR3；包含胺基酸序列RASQRVSSSYLA(SEQ ID NO：6)之輕鏈CDR1；包含胺基酸序列DASSRAT(SEQ ID NO：7)之輕鏈CDR2；及包含胺基酸序列QQYGSLPWT(SEQ ID NO：8)之輕鏈CDR3。在某些實施例中，抗PD-L1抗體具有以下各者中之一或多者：包含以下胺基酸序列之重鏈： (SEQ ID NO：1)
及包含以下胺基酸序列之輕鏈： (SEQ ID NO：2)。
在特定實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在各種實施例中，藉由靜脈內輸注來投與抗PD-L1抗體或MEDI4736或其抗原結合片段。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，EGFR酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼、埃羅替尼(erlotinib)、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、洛昔替尼(rociletinib)及AZD9291中之一或多者。在各種實施例中，藉由經口投與來投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，在投與吉非替尼之前、期間或之後投與抗PD-L1抗體(MEDI4736)或其抗原結合片段。在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，與吉非替尼同時投與抗PD-L1抗體(MEDI4736)或其抗原結合片段。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，非小細胞肺癌選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，每2週投與約3mg/kg至約10mg/kg之間的MEDI4736(例如，每2週約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg或約10mg/kg)。在各種實施例中，投與MEDI4736及吉非替尼8週、10週、12週、16週、20週、24週或24週以上。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，治療會穩定或減小腫瘤直徑、腫瘤體積、腫瘤塊及腫瘤負荷中之一或多者。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，EGFR活化突變為EGFR激酶域中之突變或缺失。在某些實施例中，缺失涵蓋位於EGFR 多肽之位置746-750處的胺基酸(ELREA)(SEQ ID NO：13)。在特定實施例中，缺失位於由EGFR核酸分子之外顯子19編碼的區域中。在其他實施例中，EGFR多肽包含位於790位置處之甲硫胺酸。
在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，患者鑑別為對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑進行之治療有反應。在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，患者正在進行或已經進行過EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼之治療。在本文中所敍述之任何態樣之各種實施例中，相比於單獨投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼，該治療使總存活期提高。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。以下參考文獻為熟練的技術人員提供本發明所用的多種術語之一般定義：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編，1988)；The Glossary of Genetics，第5版，R.Rieger等人(編)，Springer Verlag(1991)；及Hale及Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有下文歸屬於其之意義。
「計劃性死亡配位體1(PD-L1)多肽」意謂與NCBI寄存編號NP_001254635具有至少約85%胺基酸一致性且具有PD-1及CD80結合活性之多肽或其片段。例示性PD-L1胺基酸序列提供如下。
(SEQ ID NO：9)
「PD-L1核酸分子」意謂編碼PD-L1多肽之聚核苷酸。例示性PD-L1核酸分子序列以NCBI寄存編號NM_001267706提供。
(SEQ ID NO：10)
「抗PD-L1抗體」意謂選擇性結合PD-L1多肽之抗體。例示性抗PD-L1抗體描述於例如美國專利第8,779,108號/美國公開案第20130034559號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在一個特定實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736，其具有以下CDR及重鏈及輕鏈序列：
MEDI4736 VH CDR1 GFTFSRYWMS(SEQ ID NO：3)
MEDI4736 VH CDR2 NIKQDGSEKYYVDSVKG(SEQ ID NO：4)
MEDI4736 VH CDR3 EGGWFGELAFDY(SEQ ID NO：5)
MEDI4736 VL CDR1 RASQRVSSSYLA(SEQ ID NO：6)
MEDI4736 VL CDR2 DASSRAT(SEQ ID NO：7)
MEDI4736 VL CDR3 QQYGSLPWT(SEQ ID NO：8)
MEDI4736重鏈
(SEQ ID NO：2)
MEDI4736輕鏈
(SEQ ID NO：1)
「表皮生長因子受體(EGFR)多肽」意謂與NCBI寄存編號NP005219具有至少約85%胺基酸一致性且具有酪胺酸激酶活性之多肽或其片段。例示性EGFR胺基酸序列提供如下。
(SEQ ID NO：11)
在各種實施例中，EGFR含有活化突變。在一些實施例中，與野生型EGFR相比，含有EGFR之突變對酪胺酸激酶抑制劑較具敏感性。在某些實施例中，EGFR含有包含位於位置746-750處之胺基酸(ELREA)(SEQ ID NO：13)的缺失。
「EGFR核酸分子」意謂編碼EGFR多肽之聚核苷酸。例示性EGFR核酸分子序列以NCBI寄存編號NM_005228提供，其再現如下： (SEQ ID NO：12)
在各種實施例中，EGFR核酸分子含有外顯子19之框內缺失，該外顯子19編碼EGFR激酶域之一部分。
「酪胺酸激酶抑制劑(TKI)分子」意謂受體酪胺酸激酶(例如，EGFR)之酪胺酸激酶域的抑制劑。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑特異性結合及/或抑制特異性受體酪胺酸激酶域之激酶活性。因此，TKI可在藉由序列一致性而密切相關的蛋白酪胺酸激酶之間進行辨別。
「EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)分子」意謂特異性結合激酶域及/或抑制EGFR多肽之激酶活性的化合物。在各種實施例中，EGFR酪胺酸激酶抑制劑包括吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼及AZD9291。在特定實施例中，選擇鑑別為患有EGFR突變陽性非小細胞肺癌之個體來進行EGFR酪胺酸激酶抑制劑及抗PD-L1抗體之治療。
「吉非替尼」意謂具有下式之化合物：
吉非替尼(CAS編號184475-35-2)亦稱為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基)]喹唑啉-4-胺，且商標名為IRESSA® (AstraZeneca)。吉非替尼描述於例如美國專利第5,770,599號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
如本發明所用，術語「抗體」係指免疫球蛋白或其片段或衍生物，且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽，無論其產生於活體外或活體內。該術語包括(但不限於)多株抗體、單株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體、非特異性抗體、人類化抗體、單鏈抗體、嵌合抗體、合成抗體、重組抗體、雜交抗體、突變抗體及移植抗體。除非出於本發明之目的另外經術語「完整」修飾(如「完整抗體」)，否則術語「抗體」亦包括抗體片段，諸如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb，及其他保留抗原結合功能，亦即特異性結合PD-L1能力之抗體片段。該等片段通常包含抗原結合域。
術語「抗原結合域」、「抗原結合片段」及「結合片段」係指抗體分子中包含負責抗體與抗原之間特異性結合之胺基酸的一部分。在抗原很大之情況下，抗原結合域可能僅與一部分抗原結合。抗原分子中負責與抗原結合域特異性相互作用的一部分稱為「抗原決定基」或「抗原決定子」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)，然而，其未必必須包含二者。舉例而言，所謂的Fd抗體片段僅由VH域組成，但仍保留完整抗體之一些抗原結合功能。
抗體之結合片段係藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶裂解或化學裂解而產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv及單鏈抗體。應理解，除「雙特異性」或「雙官能性」抗體以外，一種抗體之各結合位點一致。用木瓜酶消化抗體產生兩個相同的抗原結合片段(亦稱為「Fab」片段)，及「Fc」片段，其無抗原結合活性但具有結晶能力。用胃蛋白酶消化抗體產生F(ab')2片段，其中抗體分子之兩個臂保持連接且包含兩個抗原結合位點。F(ab')2片段能夠與抗原交聯。當在本文中使用時，「Fv」係指抗體中保留抗原識別位點及抗原結合 位點之最小片段。當在本文中使用時，「Fab」係指抗體中包含輕鏈之恆定域及重鏈之CHI域的片段。
術語「mAb」係指單株抗體。本發明之抗體包含(但不限於)全部天然抗體、雙特異性抗體；嵌合抗體；Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。
在本發明中，「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「含有」及「具有」及其類似術語可具有美國專利法中歸屬於其之意義且可意謂「包括(includes)」、「包括(including)」及其類似術語；「主要由……組成(consisting essentially of)」或「主要由……組成(consists essentially)」同樣具有美國專利法中所歸屬之意義且該術語為開放的，允許存在多於所列舉者，只要所列舉者之基本或新穎特徵不因存在多於所列舉者而改變即可，但不包括先前技術實施例。
「參考物」意謂比較之標準物。
「有反應」在療法之情形下意謂對治療有敏感性。
「特異性結合」意謂化合物(例如抗體)識別及結合一種分子(例如多肽)，但其基本上不會識別及結合樣本(生物樣本)中之其他分子。舉例而言，兩個特異性結合之分子形成在生理條件下相對穩定之複合物。特異性結合之特徵在於高親和力及低等到中等容量，以區別於通常具有低親和力及中等到高度容量之非特異性結合。通常，當親和力常數KA高於106M-1，或更佳高於108M-1時，認為結合具有特異性。若需要，可經由改變結合條件減少非特異性結合而不實質影響特異性結合。諸如抗體之濃度、溶液之離子強度、溫度、允許結合之時間、阻斷劑(例如血清白蛋白、牛奶酪蛋白)之濃度等適當的結合條件可藉由熟習此項技術者使用常規技術達到最佳。
「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬、羊或貓。在特定實施例中，個體為患有非小細 胞肺癌(NSCLC)之人類患者。存在NSCLC之三種主要次型：鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞(未分化型)癌。其他次型包括腺鱗癌及肉瘤樣癌。
本文所提供之範圍應理解為範圍內所有值之簡寫。舉例而言，1至50之範圍應理解為包括來自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50組成之群的任何數目、數目之組合或子範圍。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及其類似術語係指減少或改善病症及/或與其相關之症狀。應瞭解，雖然不排除，但治療病症或病狀並不需要完全消除該病症、病狀或與其相關之症狀。
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「或」應理解為包括性的。除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「一(a)」、「一(an)」及「該」應理解為單數或複數。
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「約」應理解為在此項技術中之正常公差範圍內，例如在平均值之2個標準差內。約可理解為在陳述值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非另外自上下文為清楚的，否則本文中所提供之所有數值均由術語約修飾。
本文中之變數的任何定義下的化學基團列表之列舉包括呈任何單一基團或所列基團組合的該變數之定義。本文中之變數或態樣的實施例之列舉包括呈任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合的該實施例。
本文中所提供之任何組合物或方法可與本文中所提供之任何其 他組合物及方法中之一或多者組合。
如下文所述，本發明提供在個體(例如，鑑別為患有具EGFR活化突變陽性之非小細胞肺癌腫瘤的個體)中用抗PD-L1抗體及EGFR酪胺酸激酶抑制劑(例如，吉非替尼)治療非小細胞肺癌的方法。
計劃性死亡配位體1(PD-L1)
免疫系統，尤其T細胞介導之細胞毒性在腫瘤控制中的作用已為所熟知。儘管T細胞對癌症患者之腫瘤生長及存活期的控制已在疾病早期及晚期中得到顯現，但仍難以在癌症患者中引起且維持腫瘤特異性T細胞反應。
迄今為止受到大量關注之一種T細胞調節路徑係經由計劃性死亡配位體1(PD-L1，亦稱為B7H-1或CD274)傳導信號。PD-L1亦為涉及控制T細胞活化的受體與配位體之複雜系統的一部分。在正常組織中，PD-L1表現在T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間葉幹細胞、骨髓衍生肥大細胞以及各種非造血細胞上。其正常功能係經由與其計劃性死亡1(亦稱為PD-1或CD279)及CD80(亦稱為B7-1或B7.1)兩個受體相互作用而調節T細胞活化與耐受之間的平衡。PD-L1亦由腫瘤表現且作用於多個位點以有助於腫瘤避開宿主免疫系統之偵測及去除。PD-L1以高頻率表現在大量癌症中。在一些癌症中，PD-L1之表現與縮短之存活期及不利預後有關。阻斷PD-L1與其受體之間相互作用的抗體能夠降低PD-L1依賴性免疫抑止效果且增強活體外抗腫瘤T細胞之細胞毒活性。
抗PD-L1抗體
特異性結合且抑制PD-L1活性(例如，結合於PD-1及/或CD80)之 抗體適用於治療肺癌(例如，非小細胞肺癌)。實際上此項技術中已知的任何抗PD-L1抗體均可用於本發明之方法中。適合抗PD-L1抗體包括，例如，已知的抗PD-L1抗體、市售之抗PD-L1抗體或使用此項技術中熟知的方法所研發出之抗PD-L1抗體。抗PD-L1抗體包括(但不限於)MEDI4736、MPDL3280A(Genentech/Roche)、BMS-936559(Bristol Myers Squibb)及MSB0010718C(Merck Serono)。
MEDI4736為例示性抗PD-L1抗體，其對PD-L1具選擇性，且阻斷PD-L1與PD-1及CD80受體之結合。MEDI4736可在活體外降低PD-L1介導之對人類T細胞活化的抑止且經由T細胞依賴性機制抑制異種移值模型中的腫瘤生長。
關於用於本文所提供之方法中的MEDI4736(或其片段)之資訊可見於US 8,779,108/US 2013/0034559中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。MEDI4736之片段可結晶(Fc)域在IgG1重鏈之恆定域中含有三重突變，其減少與補體組分C1q及負責介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之Fcγ受體的結合。
用於本文所提供之方法中的MEDI4736及其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文所提供之方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含含胺基酸序列SEQ ID NO：1之輕鏈可變區及含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文所提供之方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO：3-5，且其中該輕鏈可變區包含Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO：6-8。一般技術者應能容易地鑑別Chothia定義、Abm定義之CDR定義或一般技術者已知的其他CDR定義。在一特定態樣中，用於本文所提供之方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含如揭示於US 8,779,108/US 2013/0034559中的2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
表皮生長因子受體(EGFR)
表皮生長因子受體(EGFR、ErbB1或HER1)為由c-erbB1原癌基因編碼的170kDa之跨膜糖蛋白。EGFR為受體酪胺酸激酶(RTK)之人類表皮生長因子受體(HER)家族的一員，其包括HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)。
受體酪胺酸激酶對引發細胞複製的生物化學信號的傳遞至關重要。其為橫跨細胞膜之大酶，且具有用於生長因子，諸如表皮生長因子(EGF)之胞外結合域及充當激酶之胞內部分，該胞內部分使蛋白質中之酪胺酸胺基酸磷酸化從而影響細胞增殖。已知各類受體酪胺酸激酶係基於結合不同受體酪胺酸激酶之生長因子家族(Wilks,Advances in Cancer Research,1993,60,43-73)。分類包括：I類受體酪胺酸激酶，其包含受體酪胺酸激酶之EGF家族，諸如EGF、TGFα、NEU、erbB、Xmrk、HER及let23受體；II類受體酪胺酸激酶，其包含受體酪胺酸激酶之胰島素家族，諸如胰島素、IGFI及胰島素相關受體(IRR)之受體；及III類受體酪胺酸激酶，其包含受體酪胺酸激酶之血小板衍生生長因子(PDGF)家族，諸如PDGFα、PDGF β及群落刺激因子1(CSF1)受體。已知諸如受體酪胺酸激酶之EGF家族的I類激酶常存在於常見的人類癌症中，諸如乳癌(Sainsbury等人，Brit.J.Cancer,1988,58,458；Guerin等人，Oncogene Res.,1988,3,21及Klijn等人，Breast Cancer Res.Treat.,1994,29,73)；非小細胞肺癌(NSCLC)，其包括腺癌(Cerny等人，Brit.J.Cancer,1986,54,265；Reubi等人，Int.J.Cancer,1990,45,269；及Rusch等人，Cancer Research,1993,53,2379)及鱗狀細胞肺癌(Hendler等人，Cancer Cells,1989,7,347)；膀胱癌(Neal等人，Lancet,1985,366)；食道癌(Mukaida等人，Cancer,1991, 68,142)；腸胃癌，諸如結腸癌、直腸癌或胃癌(Bolen等人，Oncogene Res.,1987,1,149)；前列腺癌(Visakorpi等人，Histochem.J.,1992,24,481)；白血病(Konaka等人，Cell,1984,37,1035)及卵巢癌、支氣管癌或胰臟癌(歐洲專利說明書第0400586號)。亦已知在正常細胞中很少偵測到EGF型酪胺酸激酶活性，但可較經常在惡性細胞中偵測到(Hunter,Cell,1987,50,823)。最近已發現(W.J.Gullick,Brit.Med.Bull.,1991,47,87)，具有酪胺酸激酶活性之EGF受體過度表現於許多人類癌症中，諸如腦腫瘤、肺鱗狀細胞腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、乳腺腫瘤、頭部及頸部腫瘤、食道腫瘤、婦科腫瘤及甲狀腺腫瘤。
藉由配位體結合之後誘發構形改變、受體與其他ErbB家族成員之均二聚或雜二聚，及受體之反式自體磷酸化來引發EGFR信號傳導(Ferguson等人，Annu Rev Biophys,37：353-73,2008)，其引發最終影響各種細胞功能，包括細胞增殖及細胞存活之信號轉導級聯。EGFR之表現或激酶活性的增加與一系列人類癌症有關，使得EGFR成為治療性干預之有吸引力的目標(Mendelsohn等人，Oncogene 19：6550-6565,2000；Grünwald等人，J Natl Cancer Inst 95：851-67,2003；Mendelsohn等人，Semin Oncol 33：369-85,2006)。EGFR基因拷貝數及蛋白質表現的增加與非小細胞肺癌中對EGFR酪胺酸激酶抑制劑、IRESSA®(吉非替尼)之良好反應相關(Hirsch等人，Ann Oncol 18：752-60,2007)。
EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
表皮生長因子受體(EGFR)中之酪胺酸激酶之抑制劑藉由阻斷導致腫瘤生長及擴散的來自EGFR之信號起作用。相比於具有野生型EGFR之突變，藉由表皮生長因子受體(EGFR)突變表徵之非小細胞肺癌(NSCLC)已顯示出對TKI之治療具有敏感性。在各種實施例中，EGFR突變活化EGFR信號傳導(例如，經由激酶活性)及/或在EGFR激 酶域中進行。活化表皮生長因子受體(EGFR)突變見於EGFR基因之4個外顯子，外顯子18至21中，其中約90%之全部突變為外顯子19缺失或外顯子21中L858R點突變之結果(參見例如，Gazdar等人，Trends Mol Med 2004；10：481-486；Yoshida等人，J Thorac Oncol 2007；2：22-28；Forbes等人，Curr Protoc Hum Genet 2008；第10章：第10.11單元；Mok等人，N Engl J Med 2009；361：947-957；Wu等人，Clin Cancer Res 2011；17：3812-3821；Kim等人，Lung Cancer 2011；71：65-69；Kosaka等人，Clin Cancer Res 2006；12：5764-5769；Masago等人，Jpn J Clin Oncol 2010；40：1105-1109；Mitsudomi等人，Lancet Oncology 2010；11：121-128；Sharma等人，Nature Rev Cancer 2007；7：169-181，各文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中)。在不受特定理論限制的情況下，在突變EGFR中，酪胺酸激酶抑制劑以高特異性及親和力結合EGFR酪胺酸激酶域，使得異常信號傳導路徑得到高度強效抑制。在一些實施例中，此使得患有EGFR突變陽性腫瘤之大部分患者的腫瘤明顯縮小。
EGFR之第一代可逆酪胺酸激酶抑制劑(TKI)包括例如吉非替尼(IRESSA®；AstraZeneca)、埃羅替尼(Tarceva®；Genentech)及埃克替尼(BPI-2009H；Beta Pharma)。關於用於本文所提供之方法中的吉非替尼之資訊可見於US 5,770,599中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。用吉非替尼(亦稱為IRESSA®)進行之治療在一些患者中已顯示引起腫瘤消退。然而，長期臨床使用之後總會產生對第一代可逆酪胺酸激酶抑制劑之抗性。在某些實施例中，在位置790(T790M)處由甲硫胺酸取代蘇胺酸之EGFR對可逆酪胺酸激酶抑制劑具有抗性。
第二代不可逆EGFR TKI在晚期臨床發展中具有克服對可逆酪胺酸激酶抑制劑之EGFR抗性的潛力。第二代不可逆EGFR TKI包括例如阿法替尼(Gilotrif®；BIBW 2992；Boehringer Ingelheim)、達可替尼 (PF-00299804；Pfizer)及來那替尼(HKI-272；Puma Biotechnology)。第二代不可逆抑制劑亦具有對抗其他ERBB家族成員之活性。
第三代不可逆EGFR TKI具有突變選擇性且經設計以相對於野生型EGFR靶向突變EGFR。對比而言，第一代及第二代EGFR抑制劑最初經設計以靶向野生型EGFR。第三代不可逆EGFR TKI包括例如洛昔替尼(CO-1686；Clovis Oncology)及AZD9291(AstraZeneca)。AZD9291具有下式：
AZD9291(CAS編號184475-35-2)亦稱為N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-2-丙烯醯胺。AZD9291及其用途描述於例如US 2013/0053409中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在臨床前模型中，AZD9291可有效對抗EGFR-TKI敏感及抗性T790M突變(Janne等人，J Clin Oncol 32：5s,2014 suppl；abstr 8009)。
抗PD-L1及EGFR TKI治療之選擇
在選擇治療方法過程中可針對EGFR突變對患有肺癌(例如，非小細胞肺癌)之個體進行測試。可利用用於偵測EGFR突變之商業測試，其包括例如：EGFR RGQ PCR Kit(Thermoscreen-QIAGEN)、EGFR29 Mutation Detection(Amoy)PNAClamp EGFR Mutation Detection Kit(Panagene)、cobas® EGFR Mutation Test(Roche)及EGFR Pyro Kit (QIAGEN)。亦已研發出用於偵測EGFR突變之實驗室測試，其包括例如以下技術：PNA-LNA Clamp(Nagai等人，Cancer Res.2005；65：7276-7282)、Cycleave(Yatabe等人，J.Mol.Diagn.2006；8：335-341)、Invader(Naoki等人，Int.J.Clin.Oncol.2011；16：335-344)、用於偵測缺失及插入之片段分析(Molina-Vila等人，J.Thoracic.Oncol.2008；3：1224-1235)及pyrosequencing(Dufort等人，J.Exp.Clin.Cancer Res.2011；30：57)。鑑別為患有具EGFR活化突變陽性(例如，激酶域中突變及缺失)之腫瘤的患者鑑別為對用抗PD-L1抗體與EGFR酪胺酸激酶抑制劑之組合進行之治療有反應。向該等患者投與抗PD-L1抗體，諸如MEDI4736或其抗原結合片段與諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑的組合。
在某些態樣中，向表現患有實體腫瘤之NSCLC患者投與MEDI4736或其抗原結合片段及諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑。在某些態樣中，實體腫瘤為非小細胞肺癌(NSCLC)，該實體腫瘤為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌中之一或多者。
MEDI4736或其抗原結合片段之劑量之間的時間間隔可為約每兩週。每日投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，以約250毫克/天之劑量向患者投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼之一或多個劑量。在某些態樣中，根據本文所提供之方法經由腸內或腸投與來投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，根據本文所提供之方法經由經口投與來投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。舉例而言，將EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼調配成用於經口投與之組合物(例如，丸劑或錠劑)。
在某些態樣中，向患者投與兩個或兩個以上劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與兩個或兩個以上劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為 約10mg/kg。在一些實施例中，至少兩個劑量相隔約兩週投與。
在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約4mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約5mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約6mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約7mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI 4736或其抗原結合片段，其中劑量為約8mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約9mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少3個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。
在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約4mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約5mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約6mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約7mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI 4736或其抗原結合片段，其中劑量為約8mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約9mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。
在某些態樣中，約每兩週向患者投與約3mg/kg之MEDI4736或其 抗原結合片段。在某些態樣中，約每兩週向患者投與約4mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段。在某些態樣中，約每兩週向患者投與約5mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段。在某些態樣中，約每兩週向患者投與約6mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段。在某些態樣中，約每兩週向患者投與約7mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段。在某些態樣中，約每兩週向患者投與約8mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段。在某些態樣中，約每兩週向患者投與約9mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段。在某些態樣中，約每兩週向患者投與約10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段。
在某些態樣中，根據本文所提供之方法經由非經腸投與來投與MEDI4736或其抗原結合片段。舉例而言，可藉由靜脈內輸注或藉由皮下注射來投與MEDI4736或其抗原結合片段。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與。在某些態樣中，根據本文所提供之方法經由非經腸投與來投與MEDI4736或其抗原結合片段。舉例而言，可藉由靜脈內輸注或藉由皮下注射來投與MEDI4736或其抗原結合片段。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與。
在某些態樣中，在同一時間段內，約每兩週向患者投與約3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，在同一時間段內，約每兩週向患者投與約4mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，在同一時間段內，約每兩週向患者投與約5mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，在同一時間段內，約每兩週向患者投與約6mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，在同一時間段內，約每 兩週向患者投與約7mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，在同一時間段內，約每兩週向患者投與約8mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，在同一時間段內，約每兩週向患者投與約9mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。在某些態樣中，在同一時間段內，約每兩週向患者投與約10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段，且每日投與約250mg EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。
在一些實施例中，向患者投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及至少約13個劑量之EGFR酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼。在一些實施例中，可向患者投與至少3固劑量、至少4個劑量、至少5個劑量、至少6個劑量、至少7個劑量、至少8個劑量、至少9個劑量、至少10個劑量或至少15個劑量或15個以上劑量之MEDI4736或其抗原結合片段。在一些實施例中，歷時2週治療期、歷時4週治療期、歷時6週治療期、歷時8週治療期、歷時12週治療期、歷時24週治療期或歷時1年或或1年以上治療期投與MEDI4736或其抗原結合片段。在一些實施例中，歷時4週治療期、歷時8週治療期、歷時12週治療期、歷時16週治療期、歷時20週治療期、歷時24週治療期、歷時36週治療期、歷時48週治療期或歷時1年或1年以上治療期每日投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑(例如，吉非替尼)。
待向患者投與的MEDI4736或其抗原結合片段之量及EGFR酪胺酸激酶抑制劑(例如，吉非替尼)之量將視各種參數而定，諸如患者年齡、體重、臨床評定、腫瘤負荷及/或其他因素(包括主治醫師之判斷)。在其他態樣中，向患者投與額外追加劑量。可視患者年齡、體重、臨床評定、腫瘤負荷及/或其他因素(包括主治醫師之判斷)而定， 以各種時間間隔投與追加劑量。
本文所提供之方法可降低或延緩腫瘤生長。在一些態樣中，降低或延緩可為統計學上顯著的。腫瘤生長降低可藉由與患者基線腫瘤之生長、預期腫瘤生長、基於大型患者群之預期腫瘤生長或對照群之腫瘤生長比較來量測。
在某些態樣中，使用免疫相關反應準則(irRc)量測腫瘤反應。在某些態樣中，使用實體腫瘤反應評價準則(RECIST)量測腫瘤反應。
在某些態樣中，可在8週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與約3或4個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及約28個劑量之吉非替尼之後偵測腫瘤反應。
在某些態樣中，患者實現疾病控制(DC)。疾病控制可為完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。
「完全反應」(CR)係指所有病變消失，無論是否可量測，且無新病變。可使用距首次記錄之日不少於四週的重複、連續評定得到確認。新不可量測病變排除CR。
「部分反應」(PR)係指腫瘤負荷相對於基線降低30%。可使用距首次記錄之日至少4週的連續重複評定得到確認。
「穩定疾病」(SD)指示無法確定腫瘤負荷相對於基線降低30%，且無法確定腫瘤負荷相較於最低點增加20%。
在某些態樣中，投與MEDI4736或其抗原結合片段及EGFR酪胺酸激酶抑制劑(例如，吉非替尼)可延長無進展存活期(PFS)。
在某些態樣中，投與MEDI4736或其抗原結合片段及EGFR酪胺酸激酶抑制劑(例如，吉非替尼)可延長總存活期(OS)。
在一些實施例中，患者已用至少一種化學治療劑預先接受治療。化學治療劑可為例如(但不限於)吉非替尼、維羅非尼(Vemurafenib)、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗(Cetuximab)、卡鉑 (Carboplatin)、貝伐單抗(Bevacizumab)、埃羅替尼、及/或培美曲塞(Pemetrexed)。
在一些實施例中，腫瘤為至少一種化學治療劑難治癒的或對其具有抗性。腫瘤可為以下治療劑中之一或多者難治癒的或對其具有抗性，例如(且不限於)吉非替尼、維羅非尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼及/或培美曲塞。
使用如本文所提供之MEDI4736或其抗原結合片段及諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑(亦即，共療法)治療患有實體肺癌腫瘤之患者可引起相加及/或協同效應。如本文所用，術語「協同」係指療法之組合(例如MEDI4736或其抗原結合片段與諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑的組合)，其與單一療法之相加效應相比更有效。
療法之組合(例如MEDI4736或其抗原結合片段與諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑的組合)之協同效應可准許使用較低劑量之一或多種治療劑及/或不太頻繁地向患有實體肺癌腫瘤之患者投與該等治療劑。使用較低劑量之治療劑及/或不太頻繁地投與該等療法之能力會降低與向個體投與該等療法相關之毒性，且不降低該等療法在治療實體肺癌腫瘤中之功效。此外，協同效應可產生治療劑在實體肺癌腫瘤之管理、治療或改善中之改良功效。治療劑組合之協同效應可避免或降低與使用任一單一療法相關的不良或非所需副作用。
在共療法中，MEDI4736或其抗原結合片段可視情況包括於與諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑相同的醫藥組合物中，或可包括於獨立的醫藥組合物中。在此後一情況下，包含MEDI4736或其抗原結合片段之醫藥組合物適於在投與包含諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑的醫藥組合物之前，與其同時或在其之後投與。在某些情況下，以與獨立組合物中的諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制 劑重疊之時間投與MEDI4736或其抗原結合片段。
套組
本發明提供用於治療非小細胞肺癌之套組，該等套組包含抗PD-L1抗體，諸如MEDI4736或其抗原結合片段及諸如吉非替尼之EGFR酪胺酸激酶抑制劑。在各種實施例中，套組包括治療組合物，該治療組合物包含單位劑量在約3mg/kg與約10mg/kg之間的MEDI4736及/或單位劑量為250mg之吉非替尼。
在一些實施例中，套組包含無菌容器，其含有治療性及/或診斷性組合物；該等容器可為盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡殼包裝或此項技術中已知的其他適合之容器形式。該等容器可由塑膠、玻璃、層壓紙、金屬箔片或適合於保存藥物之其他材料製成。
若需要，套組進一步包含用於向患有非小細胞肺癌之個體投與抗PD-L1抗體及吉非替尼之說明書。在特定實施例中，該等說明書包括以下各者中之至少一者：治療劑之描述；用於治療或預防非小細胞肺癌或其症狀之給藥排程及投與；注意事項；警告；適應症；禁忌症；藥劑過量資訊；不良反應；動物藥理學；臨床研究及/或參考資料。該等說明書可直接印刷在容器(若存在)上或作為施加於容器上之標籤，或作為供應於容器中或與容器一起供應之獨立紙片、小冊子、卡片或資料夾。
除非另有指示，否則本發明之實踐採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學、免疫組織化學及免疫學之習知技術，其完全處於熟習此項技術者之範圍內。該等技術在諸如以下之文獻中充分解釋：「Molecular Cloning：A Laboratory Manual」，第二版(Sambrook,1989)；「Oligonucleotide Synthesis」(Gait,1984)；「Animal Cell Culture」(Freshney,1987)；「Methods in Enzymology」「Handbook of Experimental Immunology」(Weir, 1996)；「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(Miller及Calos,1987)；「Current Protocols in Molecular Biology」(Ausubel,1987)；「PCR：The Polymerase Chain Reaction」,(Mullis,1994)；「Current Protocols in Immunology」(Coligan,1991)。此等技術可適用於製造本發明之聚核苷酸及多肽，且同樣可在進行及實踐本發明時加以考慮。就特定實施例而言，特別適用之技術將在以下章節中論述。
提出以下實例以便為一般技術者提供如何製得及使用本發明之分析、篩選及治療方法之全部揭示內容及描述，且並不意欲限制本發明人視作其發明之範疇。
實例 實例1：患有EGFR突變之NSCLC患者對MEDI4736及吉非替尼之治療有反應。
進行階段I開放標記多中心研究(NCT02088112)以評價患有非小細胞肺癌(NSCLC)之患者中用MEDI4736與EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼之組合進行之治療的安全性、耐受性及功效。
在研究之遞增階段中，選擇患有局部晚期或轉移性NSCLC之患者，其未能在標準治療之任一線之後起反應或復發、無法耐受或不符合標準治療之條件(來自美國、日本及韓國之5個中心；年齡18歲)。使遞增階段患者每2週接受MEDI4736(起始劑量為3mg/kg)且每天接受250mg吉非替尼一次持續1年以確定組合之最大耐受劑量(MTD)。在擴展階段中，在存在或不存在4週預先吉非替尼治療之情況下，使鑑別為未經EGFR TKI治療/EGFR TKI敏感性的EGFR突變陽性NSCLC之患者每2週接受(呈MTD之)MEDI4736及吉非替尼。研究之第一終點包括MEDI4736與吉非替尼之組合(包括MTD)之安全性及耐受性。研究之第二終點包括組合之抗腫瘤活性，包括RECIST 1.1反應。
投與MEDI4736與吉非替尼之組合在NSCLC患者中通常具有良好 耐受性(MEDI4736 3mg/kg：n=3；10mg/kg：n=7)。患有EGFR突變陽性疾病之患者屬於對MEDI4736(3mg/kg)與吉非替尼之組合的治療有反應之患者(表1)。EGFR外顯子19缺失呈陽性的一個NSCLC患者在接受MEDI4736(3mg/kg)及吉非替尼(Pt 1)8週之後，病變直徑顯示變小13.04%。EGFR外顯子19缺失呈陽性的另一個NSCLC患者在接受MEDI4736(10mg/kg)及吉非替尼(Pt 9)8週之後，病變直徑顯示變小26.09%，且在24週之後直徑變小13.04%。
因此，用MEDI4736及吉非替尼進行之治療在NSLCLC患者中通常具有良好耐受性。此外，在患有EGFR突變陽性NSCLC之患者中達成疾病控制。
其他實施例
自前述說明，顯而易見的是，可對本文中所描述之發明作出變化及修飾以根據不同用途及條件對其進行調整。該等實施例亦在以下申請專利範圍之範疇內。
在本文中之變量之任何定義中列舉要素清單包括將彼變量定義為所列要素之任何單個元素或組合(或次組合)。列舉本文中之實施例 包括將彼實施例作為任何單個實施例或與任何其他實施例或其部分組合。
本說明書中所提及之所有專利及公開案均以引用之方式併入本文中，其引用之程度如同將各獨立的專利或公開案特定且單獨指示為以引用之方式併入一般。
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Claims (26)

  1. 一種抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造供治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的藥物，其中每2週以約3mg/kg至約10mg/kg之劑量投與該藥物，且每日以約250mg投與表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑。
  2. 一種抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造供治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的藥物，其中每2週以約3mg/kg或約10mg/kg之劑量投與該藥物，且每日以約250mg投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑。
  3. 一種抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造供治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的藥物，其中每2週以約3mg/kg至約10mg/kg之劑量投與該藥物，且每日以約250mg投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑，其中該患者鑑別為患有EGFR活化突變陽性之非小細胞肺癌。
  4. 一種抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造供治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的藥物，其中每2週以約3mg/kg或約10mg/kg之劑量投與該藥物，且每日以約250mg投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑，其中該患者鑑別為患有EGFR活化突變陽性之非小細胞肺癌。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體具有以下中之一或多者：包含胺基酸序列GFTFSRYWMS(SEQ ID NO：3)之重鏈CDR1；包含胺基酸序列NIKQDGSEKYYVDSVKG(SEQ ID NO：4)之重鏈CDR2；包含胺基酸序列EGGWFGELAFDY(SEQ ID NO：5)之重鏈CDR3；包含胺基酸序列RASQRVSSSYLA(SEQ ID NO：6)之輕鏈CDR1；包含胺基酸序列DASSRAT(SEQ ID NO： 7)之輕鏈CDR2；及包含胺基酸序列QQYGSLPWT(SEQ ID NO：8)之輕鏈CDR3。
  6. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體具有以下中之一或多者：包含以下胺基酸序列之輕鏈： (SEQ ID NO：1)及包含以下胺基酸序列之重鏈： (SEQ ID NO：2)。
  7. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體選自MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559及MSB0010718C。
  8. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該EGFR酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、洛昔替尼(rociletinib)及AZD9291中之一或多者。
  9. 一種MEDI4736或其抗原結合片段之用途，其用於製造供治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的藥物，其中每2週向鑑別為患有EGFR活化突變陽性之非小細胞肺癌的患者投與約3mg/kg至約10mg/kg該藥物，且每日投與250mg吉非替尼。
  10. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中該非小細胞肺癌選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌。
  11. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中每2週以3mg/kg投與該藥物。
  12. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中每2週以10mg/kg投與該 藥物。
  13. 如請求項1至4中任一項之用途，其中投與該藥物及吉非替尼8週、12週、16週、20週或20週以上。
  14. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥物穩定或減小腫瘤直徑、腫瘤體積、腫瘤塊及腫瘤負荷中之一或多者。
  15. 如請求項3、4及9之用途，其中該EGFR活化突變位於EGFR激酶域中。
  16. 如請求項15之用途，其中該活化突變為該EGFR激酶域中之缺失。
  17. 如請求項16之用途，其中該缺失包含EGFR多肽之位置746-750之胺基酸(ELREA)(SEQ ID NO：13)。
  18. 如請求項16之用途，其中該缺失位於由EGFR核酸分子之外顯子19編碼的區域中。
  19. 如請求項1至4中任一項之用途，其中藉由靜脈內輸注投與該藥物。
  20. 如請求項1至4中任一項之用途，其中藉由經口投與來投與該EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼。
  21. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中該患者鑑別為對於用EGFR酪胺酸激酶抑制劑之治療有反應。
  22. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中該患者正在進行或已經進行EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼之治療。
  23. 如請求項17之用途，其中該EGFR多肽包含位於790位置之甲硫胺酸。
  24. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中相比於單獨投與EGFR酪胺酸激酶抑制劑或吉非替尼，該藥物使總存活期(overall survival)提高。
  25. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中在投與吉非替尼之前、期間或之後投與該藥物。
  26. 如請求項1至4及9中任一項之用途，其中與吉非替尼同時投與該藥物。
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