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TW201705964A - 抑制Ｈｉｆ２α基因表現之組合物及方法 - Google Patents

抑制Ｈｉｆ２α基因表現之組合物及方法 Download PDF

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TW201705964A TW105116759A TW105116759A TW201705964A TW 201705964 A TW201705964 A TW 201705964A TW 105116759 A TW105116759 A TW 105116759A TW 105116759 A TW105116759 A TW 105116759A TW 201705964 A TW201705964 A TW 201705964A
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Abstract

本發明係關於抑制Hif2α(EPAS1)基因之表現之RNA干擾(RNAi)觸發子及RNAi觸發子結合物。亦描述包含一或多個Hif2α RNAi觸發子及視情況選用之一或多種額外治療劑的醫藥組合物。將所描述之Hif2α RNAi觸發子遞送至活體內腫瘤細胞中使得抑制Hif2α基因表現且治療癌症。

Description

抑制Hif2α基因表現之組合物及方法
EPAS1為HIF(低氧誘導性因子)基因家族之成員。亦稱為Hif2α(Hif2alpha/Hif2α)之EPAS1編碼一半與藉由氧調節之基因誘導有關且在氧含量降低時(稱為低氧之條件)誘導的轉錄因子。
此基因之某些變化形式會保護生活於高海拔之人。然而，在低海拔下，野生型(WT)EPAS1之過度表現與高血壓及中風增加且與類似於高山病之症狀相關。此基因之突變與4型家族紅細胞增多症及肺高血壓有關。EPAS1可過量產生紅血球，從而導致抑制生殖能力或甚至死亡。
EPAS1已展示為與各種疾病(包含腫瘤進展)有關之多種基因的表現或表現增加所需要。舉例而言，EPAS1可可藉由促進自分泌環VEGF-pVEGFR2/KDR且藉由增強LDHA之表現在葡萄膜黑色素瘤進展中起作用，因此賦予生長優勢。
EPAS1亦已展示與其他因素有關或上調其他因素之表現，該等因素包含：cMyc(其有利於細胞增殖、轉化、瘤形成及腫瘤形成，且其在大部分癌症中高度表現)；介白素8(促炎性介體，例如在齒齦炎及牛皮癬中)；SP-1(與IL-8調節有關之轉錄因子及cMyc之共活化劑)；LDH5(其與腫瘤壞死有關且增加腫瘤尺寸)；及LANA(時延相關之細胞核抗原，其與卡波西氏肉瘤相關之疱疹病毒(Kaposi's sarcoma- associated Herpesvirus)相關)。另外，HIF(低氧誘導因子)活性可在癌症腫瘤生長所要之血管生成中起作用。EPAS 1亦可與若干其他疾病有關，包含炎症、慢性炎症、新生血管性疾病、類風濕性關節炎、腎癌、透明細胞腎細胞癌(及此及其他癌症之癌轉移)、黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、軟骨肉瘤及多發性骨髓瘤。
EPAS1基因之突變已與諸如副神經節瘤、生長抑制素瘤及/或嗜鉻細胞瘤之神經內分泌腫瘤之早期發作相關。突變一般為位於HIF-2α之第一羥基化位點中之體細胞錯義突變。咸信此等突變會破壞蛋白羥基化/降解機制且會導致蛋白穩定及假低氧性信號傳導。另外，神經內分泌腫瘤將紅血球生成素(EPO)釋放至循環血液中且導致多血症。
本文所述為能夠選擇性且有效地降低Hif2α表現之Hif2α(亦稱為EPAS或Hif2α(Hif2alpha))基因特異性RNA干擾(RNAi)觸發子分子(亦稱為RNAi劑、RNAi觸發子或觸發子)。各RNAi觸發子至少包括有義股及反義股。有義股與反義股可彼此間部分地、實質上或完全互補。本文所述之RNAi觸發子有義股及反義股之長度各可為長度16至30個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股獨立地為長度17至26個核苷酸。有義股及反義股的長度可相同或其長度不同。本文所述之RNAi觸發子在遞送至表現Hif2α基因的細胞時，活體外或活體內抑制該Hif2α基因之表現。表1-2及5中提供可用於Hif2α RNAi觸發子中之Hif2α RNAi觸發子有義股及反義股之實例。
Hif2α RNAi觸發子之有義股含有與Hif2α mRNA中之序列在至少16個連續核苷酸之核心片段上至少90%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，與Hif2α mRNA中之序列至少90%一致的核苷酸序列為長度16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。Hif2α RNAi觸發子之反義股含有與Hif2α mRNA及對應有義股中之序列在至少16個連續核苷 酸之核心片段上至少90%互補的核苷酸序列。在一些實施例中，與Hif2α mRNA或對應有義股中之序列至少90%互補的核苷酸序列為長度16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。
在一些實施例中，一或多種Hif2α RNAi觸發子係使用此項技術中已知的任何寡核苷酸遞送技術遞送至標靶細胞或組織中。核酸遞送方法包括(但不限於)藉由囊封於脂質體中、藉由離子導入或藉由併入至其他媒劑中，該等其他媒劑為諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊及生物黏附微球體、蛋白質載體或DynamicPolyconjugatesTM(DPC)。在一些實施例中，使Hif2α RNAi觸發子結合至靶向基團，諸如整合素結合化合物。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子結合至遞送聚合物或媒劑。遞送聚合物可為經可逆修飾之膜活性多胺。遞送聚合物亦可為靶向整合素之經可逆修飾之膜活性多胺。
靶向整合素之經可逆修飾之膜活性多胺包括經由可逆的生理學不穩定共價鍵聯結合至一或多種整合素結合化合物的膜活性多胺。在一些實施例中，靶向整合素之經可逆修飾之膜活性多胺進一步包含經由可逆的生理學不穩定共價鍵聯結合至一或多種空間穩定劑之膜活性多胺。整合素結合化合物可為(但不限於)RGD胜肽及RGD模擬物。可逆的生理學不穩定共價鍵聯包括(但不限於)二胜肽胺基苯甲基胺基甲酸酯鍵聯、四胜肽鍵聯及二取代之馬來醯胺酸酯鍵聯。
Hif2α RNAi觸發子視情況與一或多種額外(亦即第二、第三等)治療劑組合。第二治療性可為另一Hif2α RNAi觸發子(例如靶向Hif2α標靶內之不同序列的Hif2α RNAi觸發子)。額外治療性亦可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。Hif2α RNAi觸發子可在有或無一或多種額外治療劑下與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。
本發明亦涵蓋治療有至少部分藉由Hif2α表現介導之病理性病況之人類個體之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之Hif2α RNAi 觸發子或含Hif2α RNAi觸發子之組合物步驟。用Hif2α RNAi觸發子或含Hif2α RNAi觸發子之組合物治療個體之方法可視情況與一或多個投與一或多種額外(亦即第二)治療劑或治療之步驟組合。Hif2α RNAi觸發子及額外治療劑可以單一組合物投與或將其分別投與。額外治療劑之非限制性實例包括(但不限於)VEGFR抑制劑(諸如SUTENT®、NEXAVAR®、VOTRIENT®、AVASTIN®、INLYTA®、CABOZANTINIB®)、細胞激素(諸如IL-2、IFN-α)、mTor抑制劑(諸如EVEROLIMUS®、TEMSIROLIMUS®)、抗PD1藥物(諸如OPDIVO®及KEYTRUDA®)、抗CTLA4(諸如YERVOY®)、靶向癌細胞中之信號轉導路徑組份之藥物(諸如VEGF、PI-3-激酶、MEK、JAK、Akt、MYC、Met、Src家族激酶、Abl、Axl、Mer)、抗PD-L1、抗PD-L2、抗TIM3、抗LAG3、抗CD28、抗OX40、抗OX-40L、抗CD39、抗CD40、抗CD80、抗CD86、抗CD137、抗41BBL、抗TIGIT、抗GITR、抗GIRTL、抗CD155、抗Fas、抗FasL、抗TRAIL/TRAIL-L、IDO-1抑制劑及TDO-2抑制劑。
醫藥組合物可視所需局部或全身治療及待治療之區域而定以多種方式投與。投藥可為局部(例如藉由經皮貼片)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器、氣管內、鼻內)、表皮、經皮、經口或非經腸。非經腸投與包括(但不限於)靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；皮下(例如經由植入裝置)、顱內、腦實質內、鞘內及室內投與。
所述Hif2α RNAi觸發子及/或組合物可用於治療性治療疾病之方法中，該等疾病包括(但不限於)：癌症、腎癌、透明細胞腎細胞癌、非小細胞肺癌、星形細胞瘤(腦癌)、膀胱癌、乳癌、軟骨肉瘤、結腸直腸癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、肝細胞癌、肺腺癌、神經母細胞瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、直腸癌、癌轉 移、齒齦炎、牛皮癬、卡波西氏肉瘤相關之疱疹病毒、子癇前症、炎症、慢性炎症、新生血管性疾病及類風濕性關節炎。此類方法包括向例如人類或動物個體之個體投與如本文所述之Hif2α RNAi觸發子。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之一般技術者通常所理解相同的含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。在有矛盾之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實施例僅為說明性且不意欲限制。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
圖1. 表示PEGn-FCitFP-TFP修飾劑之化學結構。
圖2. 表示RGD-PEGn-FCitFP-TFP修飾劑之化學結構。
圖3. 表示RGD-PEGn-ACit-PABC-PNP修飾劑之化學結構。
圖4. 表示醛-PEGn-FCit-PABC-PNP修飾劑之化學結構。
圖5. 表示醛-PEGn-ACit-PABC-PNP修飾劑之化學結構。
圖6. 表示SPDP-PEGn-FCit-PABC-PNP修飾劑之化學結構。
圖7. 表示PEGn-ACit-PABC-PNP及PEGn-FCit-PABC-PNP修飾劑之化學結構。
圖8. 說明小鼠中治療期間之血清SEAP含量之圖。相對於(-1)天給藥前含量，血清SEAP含量之倍數變化。對於G1及G2，n=4。對於G3，n=3。
圖9. 小鼠中3週每週治療後之腫瘤總體形態。G1，媒劑；G2400μg Hif2α-ITG-DPC；G3 280μg Hif2α-ITG-DPC。展示來自各動物 之兩個腎。將腫瘤植入右側所示之腎臟中。來自治療組之腫瘤均顯著較小且展示與對照物相比時有一些變色。
圖10. 腫瘤福馬林固定之石蠟部分之H&E染色。細箭頭表明凋亡之細胞。粗箭頭表明巨噬細胞浸潤。A圖，G1媒劑處理。在罕見凋亡細胞下為典型管型RCC形態(細箭頭)B圖，G2 400μg Hif2α-ITG-DPC處理。在許多凋亡細胞下在周圍區域中有巨大壞死中心及腫瘤結構之整體喪失。C圖，G3280μg Hif2α-ITG-DPC處理。在巨噬細胞浸潤及許多凋亡細胞下有典型管腫瘤結構之破壞。
本文描述用於抑制Hif2α基因表現之RNAi觸發子(在本文中稱為Hif2α RNAi觸發子)。各Hif2α RNAi觸發子包含有義股及反義股。有義股及反義股彼此間部分地、實質上或完全互補。在一些實施例中，本文所述RNAi觸發子有義股及反義股之長度獨立地為長度16至30個核苷酸。在一些實施例中，本文所述RNAi觸發子有義股及反義股之長度獨立地為長度17至26個核苷酸。在一些實施例中，本文所述RNAi觸發子有義股及反義股獨立地為長度17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸。有義股及反義股可為相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中，有義股為長度約19個核苷酸，而反義股為長度約21個核苷酸。在一些實施例中，有義股為長度約21個核苷酸，而反義股為長度約23個核苷酸。在其他實施例中，有義股及反義股獨立地為長度17至21個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股各自為長度21至26個核苷酸。用於形成Hif2α RNAi觸發子分子之核苷酸序列之實例提供於表1至2及5中。
RNAi觸發子包括(但不限於)：短干擾RNAs(siRNAs)、雙股RNAs(dsRNA)、微RNAs(miRNAs)、短髮夾RNAs(shRNA)及內切酶受質(美國專利第8,084,599號、第8,349,809號及第8,513,207號)。本文 所述之RNAi觸發子在遞送至表現Hif2α基因之細胞時，經由RNA干擾(RNAi)之生物過程而活體外或活體內抑制或減少Hif2α基因表現。
Hif2α RNAi觸發子包含有義股及反義股，其各自含有長度16至23個核鹼基之核心序列。反義股核心序列為與Hif2α mRNA中存在之核苷酸序列(有時稱為例如標靶序列)100%(完全)互補或至少90%(實質上)互補。有義股核心序列與反義股中之序列100%(完全)互補或至少90%(實質上)互補，且因此有義股核心序列與Hif2α mRNA中存在之核苷酸序列(標靶序列)完全一致或至少90%一致。有義股核心序列可為與對應反義核心序列長度相同或其可為長度不同。在一些實施例中，反義股核心序列為長度16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，有義股核心序列為長度16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。
Hif2α RNAi觸發子有義及反義股通常黏接以形成雙鏈。在互補雙鏈區內，有義股核心序列與反義核心序列至少90%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心序列含有至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核苷酸之序列，該序列與反義股核心序列之對應16、17、18、19、20或21個核苷酸序列至少90%或100%互補(亦即Hif2α RNAi觸發子之有義股及反義核心序列具有至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核苷酸之區域，即至少90%鹼基配對或100%鹼基配對)。
如本文所用，術語「序列」或「核苷酸序列」係指核鹼基、核苷酸及/或核苷之順序或次序，其使用標準核苷酸命名法及本文所述之經修飾核苷酸之索引、使用一連串字母來描述。
如本文所用，除非另外指明，否則術語「互補」當用於描述第一核苷酸序列(例如RNAi觸發子有義股或Hif2α mRNA)與第二核苷酸序列(例如RNAi觸發子反義股)的關係時，係指包含第一核苷酸序列的 寡核苷酸或聚核苷酸能夠與包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或聚核苷酸在某些條件下雜交(形成鹼基對氫鍵)及形成雙鏈或雙螺旋結構。互補序列包括沃森-克里克鹼基對(Watson-Crick base pairs)或非沃森-克里克鹼基對且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物，只要滿足其能夠雜交的上述要求即可。「全部互補」或「完全互補」意謂第一聚核苷酸之鄰接序列中之所有(100%)鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目的鹼基雜交。鄰接序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。如本文所用，「部分互補」意謂在雜交之核鹼基序列對中，第一聚核苷酸之鄰接序列中之至少70%鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目的鹼基雜交。如本文所用，「實質性互補」意謂在雜交之核鹼基序列對中，第一聚核苷酸之鄰接序列中之至少85%鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目的鹼基雜交。如本文所用，術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」可結合RNAi觸發子之有義股與反義股之間或RNAi觸發子之反義股與Hif2α mRNA之序列之間的鹼基匹配使用。序列一致性或互補性與修飾無關。出於測定一致性或互補性之目的，例如a及Af與U(或T)互補且與A一致。
有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心序列之3'端、5'端或3'端與5'端含有額外1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股中的額外核苷酸若存在，則可與或可不與Hif2α mRNA中之對應序列互補。有義股中的額外核苷酸若存在，則可與或可不與Hif2α mRNA中的對應序列一致。反義股中的額外核苷酸若存在，則可與或可不與對應有義股中之額外核苷酸(若存在)互補。
如本文所用，延伸部分在有義股核心序列及/或反義股核心序列之5'端及/或3'端包含1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上的延伸核苷酸可與或可不與對應反義股中之核苷酸(核心序列核苷酸或延伸核 苷酸)互補。相反，反義股中之延伸核苷酸可與或可不與對應有義股中之核苷酸(核心序列核苷酸或延伸核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股與反義股含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一個股之一或多個3'延伸核苷酸與另一股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一個股之一或多個3'延伸核苷酸與另一股之一或多個5'延伸核苷酸並非鹼基配對。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子具有含有3'延伸部分之反義股及含有5'延伸部分之有義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子分子包含具有長度1、2、3、4、5或6個核苷酸之3'延伸部分的反義股。在其他實施例中，Hif2α RNAi觸發子分子包含具有長度1、2或3個核苷酸之3'延伸部分的反義股。在一些實施例中，一或多個反義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸苷核苷酸或與對應Hif2α mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，反義股延伸部分可為(但不限於)：uAu、uGu、udTsdT、usdTsdT、UfAu、Aua、Afsusa、UAU、uAfu、uau、udAu、uscu、usgu、uscsu、cAu、aUa、aua、u(invdA)u、cag、agu、gcg、caa、usasu、uAMTM或usTMsAM(各列舉5'至3'，表2中之記法相同)。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子分子包含具有長度1、2、3、4或5個核苷酸之5'延伸部分的反義股。在其他實施例中，Hif2α RNAi觸發子分子包含具有長度1或2個核苷酸之5'延伸部分的反義股。在一些實施例中，一或多個反義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸苷核苷酸或與對應Hif2α mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，反義股延伸部分包括或由dA、dT、pdT、vpdT或u組成，其中dA及dT分別表示去氧腺苷及去氧胸苷核苷酸，pdT表示具有5'磷酸酯之去氧胸苷核苷酸，vpdT表示乙烯基膦酸酯去氧胸苷核苷酸，且u表示經2'-OMe修飾之尿嘧啶核苷酸。反義股可具有任一個上述3'延伸部分與任一個 所述5'反義股延伸部分(若存在)之組合。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子分子包含3'延伸部分長度為1、2、3、4或5個核苷酸之有義股。在一些實施例中，一或多個有義股延伸核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸，或與Hif2α mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中，3'有義股延伸部分包括或由組成Af、invdA、invdT、A(invdT)、Af(invdT)、U(invdT)、Uf(invdT)、AfAbuAu、dTdT或dTsdT，其中Af及Uf分別表示2'-氟腺苷及尿嘧啶核苷酸，invdA及invdT分別表示3'-3'連接(反向)去氧腺苷及去氧胸苷核苷酸，Ab表示無鹼基核糖，u表示經2'-OMe修飾之尿嘧啶核苷酸，dT表示去氧胸苷核苷酸，sdT表示具有5'硫代磷酸之去氧胸苷核苷酸，且U及A表示尿嘧啶及腺苷核糖核苷酸。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子分子包含5'延伸部分長度為1、2、3、4、5或6個核苷酸之有義股。在一些實施例中，一或多個有義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或與Hif2α mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中，有義股5'延伸部分可為(但不限於)：uAuAus、uAuAu、UAUUAGfs、UfaUfaA、uauaA、AUAUU、AfuAfuU、auauU、uaUfau、uAuA(UUNA)、uauau、udAudAu、uuAga、uuAuu、uuGAu、uuaga、uAuga、aUaGas、uauaus、uAuaas、udAuau、adTaga、auaga、u(invdA)uau、gacau、ugaau、gcgau、uauga、uugga、auaga(各列舉5'至3'，表2中之記法相同)。有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。
表1及表5中提供未經修飾之Hif2α RNAi觸發子有義股及反義股序列。形成Hif2α RNAi觸發子時，表1及5中所列舉之各序列中之各核苷酸可為經修飾之核苷酸。
本文所述之Hif2α RNAi觸發子係由反義股與有義股黏接而形成。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股包含表1及5中之任一種序列的核苷酸序列。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股包含表1及5中之任一種序列的核苷酸1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24、2-24、1-25、2-25、1-26或2-26之序列。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股包含表1及5中之任一種序列的核苷酸序列。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股包含表1及5中之任一種序列的核苷酸1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24、2-24、1-25、2-25、1-26或2-26之序列。
在一些實施例中，本文所述之RNAi觸發子之有義股及反義股含有相同數目的核苷酸。在一些實施例中，本文所述之RNAi觸發子之有義股及反義股含有不同數目的核苷酸。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi觸發子之兩個末端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi觸發子之末端皆非鈍端。如本文所用，鈍端係指雙股觸發子分子之末端，其中所黏接之兩個股的末端核苷酸為互補的(形成互補鹼基對)。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股5'端及反義股3'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股3'端及反義股5'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi觸發子之兩個末端形成磨損端。在一些實施例中， RNAi觸發子之末端皆非磨損端。如本文所用，磨損端係指雙股觸發子分子之末端，其中所黏接之兩個股的末端核苷酸形成對(亦即不形成突出端)，但不互補(亦即形成非互補對)。如本文所用，突出端為位於雙股RNAi觸發子分子之一個股之末端的一或多個不成對核苷酸之片段。不成對核苷酸可位於有義股或反義股上，從而產生3'或5'突出端。在一些實施例中，RNAi觸發子分子含有：一個鈍端及一個磨損端、一個鈍端及一個5'突出端、一個鈍端及一個3'突出端、一個磨損端及一個5'突出端、一個磨損端及一個3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、一個5'突出端及一個3'突出端、兩個磨損端或兩個鈍端。
核苷酸鹼基(或核鹼基)為雜環嘧啶或嘌呤化合物，其為所有核酸的成分且包括腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)。如本文所用，「G」、「g」、「C」、「c」、「A」、「a」、「U」、「u」及「T」各自通常表示含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶及胸苷作為鹼基的核鹼基、核苷、核苷酸或核苷酸模擬物。亦如本文所用，術語「核苷酸」可包括經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物、無鹼基位點或替代置換部分。
如本文所用，「經修飾之核苷酸」為不為核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸之核苷酸)。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子含有一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%之核苷酸經修飾。經修飾之核苷酸包括(但不限於)去氧核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(本文中表示為X或Ab)、經2'-修飾之核苷酸、3'-3'鍵聯(反向)核苷酸(在本文中表示為invdN、invN、invn、invX)、包含非天然鹼基核苷酸、橋接核苷酸、胜肽核酸、2',3'-斷核苷酸模擬物(未鎖定核鹼基類似物，在本文中表示為NUNA或NUNA)、鎖定核苷酸(在本文中表示為NLNA或 NLNA)、3'-O-甲氧基(2'核苷酸間連接之)核苷酸(在本文中表示為3'-OMen)、2'-F-阿糖核苷酸(在本文中表示為NfANA或NfANA)、嗎啉基核苷酸、乙烯基膦酸酯去氧核糖核苷酸(在本文中表示為vpdN)及乙烯基膦酸核苷酸。經2'-修飾之核苷酸(亦即五員糖環之2'位之基團不為羥基之核苷酸)包括(但不限於)2'-O甲基核苷酸(在本文中表示為核苷酸序列中之小寫字母『n』)、2'-去氧-2'-氟核苷酸(在本文中表示為Nf，在本文中亦表示為2'-氟核苷酸)、2'-去氧核苷酸(在本文中表示為dN)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中表示為NM或2'-MOE)、2'-胺基核苷酸、2'-烷基核苷酸。指定化合物中之所有位置不需要均一修飾。相反，可在單一Hif2α RNAi觸發子中或甚至在其單一核苷酸中併入超過一個修飾。Hif2α RNAi觸發子有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸之修飾獨立於另一核苷酸之修飾。
經修飾之核苷酸亦包括具有經修飾之核鹼基之核苷酸。經修飾之核鹼基包括(但不限於)合成及天然核鹼基、經5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫基尿嘧啶、2-硫基胸腺嘧啶及2-硫基胞嘧啶、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-尿嘧啶；8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基及其他經8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤；5-鹵基(尤其5-溴、5-三氟甲基)及其他經5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮鳥嘌呤及8-氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤及7-去氮腺嘌呤及3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。
在一些實施例中，20%或小於20%之經修飾之核苷酸為經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股在相對於3'端之位置11含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股在相對於3'端之位置12含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股在相對於3'端之位置13含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股在相對於3'端之位置11、12及13含有至少兩個2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股在相對於3'端的位置11及12、位置11及13或位置12及13含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股在相對於3'端之位置11、12及13含有2'-F核苷酸。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置2含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置14含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置2及14含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子在相對於有義股之3'端的位置11、12及13及在相對於反義股之5'端的位置2及14含有至少兩個2'-F核苷酸。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置4含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置6含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置8含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置10含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置12含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股在相對於5'端之位置4、6、8、10及12含有至少兩個2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置4及6、位置4及8、位置4及10、位置4及12、位置6及8、位置6及10、位置6及12、位置8 及10、位置8及12或位置10及12含有2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置4、6、8、10及12含有三個2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置4、6、8、10及12含有至少四個2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置4、6、8及10、位置4、6、8及12、位置4、6、10及12、位置4、8、10及12或位置6、8、10及12含有2'-F核苷酸。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股在相對於5'端的位置2及/或位置14含有2'-F核苷酸且在相對於5'端的位置11、12及13含有一、兩或三個2'-F核苷酸。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子在相對於反義股之5'端的位置2及/或位置14含有2'-F核苷酸且在相對於反義股之5'端的位置11、12及13含有一、兩或三個2'-F核苷酸，且在相對於有義股之3'端的位置11、12及13含有至少兩個2'-F核苷酸。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子之一或多種核苷酸藉由非標準鍵聯或主鏈(亦即經修飾之核苷間鍵或經修飾之主鏈)連接。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為不含磷酸酯基之共價核苷間鍵聯。經修飾之核苷間鍵或主鏈包括(但不限於)硫代磷酸酯基、5'-硫代磷酸酯基、(在本文中表示為核苷酸前之小寫字母『s』，如在sN、sn、sNf或sdN中)、對掌性硫代磷酸酯基、硫代磷酸酯基、二硫代磷酸酯基、磷酸三酯基、胺基烷基-磷酸三酯基、甲基及其他烷基膦酸酯基(包含3'-伸烷基膦酸酯及對掌性膦酸酯)、亞膦酸酯基、胺基磷酸酯(包含3'-胺基胺基磷酸酯)及胺基烷基胺基磷酸酯基、硫羰基胺基磷酸酯基、硫羰基烷基-磷酸酯基、硫羰基烷基磷酸三酯基、N-嗎啉基鍵聯及具有正常3'-5'鍵聯之硼烷磷酸酯基、此等基團之2'-5'連接之類似物及具有反向極性之彼等基團，其中相鄰對核苷單元3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'連接。在其他實施例中，經修飾之核苷間鍵聯或主鏈不具 有磷原子。缺乏磷原子之經修飾之核苷間鍵包括(但不限於)短鏈烷基或環烷基糖間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基食糖鍵聯、或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵聯。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括(但不限於)矽氧烷主鏈、硫基、亞碸及碸主鏈；甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含烯烴之主鏈、胺基磺酸酯基主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯基及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈；及具有N、O、S及CH2組分部分之其他主鏈。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子含有一或多個經修飾之核苷酸及一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在一些實施例中，經2'-修飾之核苷酸與經修飾之核苷間鍵聯組合。舉例而言，在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子之有義股可含有1、2、3、4個硫代磷酸酯鍵聯，Hif2α RNAi觸發子之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯，或有義股與反義股獨立地可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子有義股含有兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於相對於有義股之3'端之位置1-3的核苷酸之間。在一些實施例中，兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於相對於有義股之5'端之位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8的核苷酸之間。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於相對於有義股之5'端之位置1-3的核苷酸之間及相對於5'端之位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26的核苷酸之間。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子含有有義股中之兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯及反義股中之四個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子以鹽、混合鹽或無酸之形式製備或提供。
表2A及表5B中提供含有經修飾之核苷酸之反義股之實例。表2B 及表5B中提供含有經修飾之核苷酸之有義股之實例。在表2A、2B及5B中，使用以下標記指示經修飾之核苷酸：
N=2'-OH(未經修飾)核糖核苷酸(未指示f或d的大寫字母)
n=經2'-OMe修飾之核苷酸
Nf=經2'-氟修飾之核苷酸
dN=2'-去氧核苷酸
NUNA=2',3'-斷核苷酸模擬物(未鎖定核鹼基類似物)
NM=2'-甲氧基乙基核苷酸
(invdN)=反向去氧核糖核苷酸(3'-3'連接型核苷酸)
(invAb)=反向無鹼基核苷酸
s=硫代磷酸酯連接型核苷酸
p=磷酸酯
vpdN=乙烯基膦酸酯去氧核糖核苷酸
含有表2B中所列舉之序列的有義股可與含有表2A中所列舉之序列的任何反義股雜交，限制條件為兩個序列具有在鄰接16、17、18、19、20或21核苷酸序列上至少90%互補之區域。代表性Hif2α RNA觸發子由表3中所示之雙鏈ID號表示。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子由本文中呈現之雙鏈ID號中之任一者組成。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含本文中所呈現之任一雙鏈ID號。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含本文中所呈現之任一雙鏈ID號的有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含本文中所呈現之任一雙鏈ID號的有義股及反義股核苷酸序列及靶向基團及/或鍵聯基團，其中靶向基團及/或鍵聯基團共價連接至有義股或反義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含本文中所呈現之任一雙鏈ID號的有義股及反義股經修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含本文中所呈現之任一雙鏈ID號的有義股及反義股經修飾之核苷酸及靶向基團及/或鍵聯基團，其中靶向基團及/或鍵聯基團共價連接至有義股或反義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.4之核苷酸2-21的核苷酸鹼基序列之反義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.4之核苷酸2-21的核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.53之核苷酸鹼基序列之有義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.157、SEQ ID NO.159或SEQ ID NO.163之核苷酸鹼基序列之反義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含 SEQ ID NO.88之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.179之核苷酸鹼基序列之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.88之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.177之核苷酸鹼基序列之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.157之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.175之核苷酸鹼基序列之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.159之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.185之核苷酸鹼基序列之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.163之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.185之核苷酸鹼基序列之有義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.157、SEQ ID NO.159或SEQ ID NO.163之反義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.88之反義股及包含SEQ ID NO.179之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.88之反義股及包含SEQ ID NO.177之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.157之反義股及包含SEQ ID NO.175之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.159之反義股及包含SEQ ID NO.185之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.163之反義股及包含SEQ ID NO.185之有義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含反義股，其包含SEQ ID NO.38之核苷酸2-21的核苷酸鹼基序列。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.38之核苷酸2-21的核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.56之核苷酸1-19的核苷酸鹼基序列之有義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO. 86、SEQ ID NO.155、SEQ ID NO.156之核苷酸鹼基序列之反義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.156之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.195之核苷酸鹼基序列之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.86之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.197之核苷酸鹼基序列之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.155之核苷酸鹼基序列之反義股及包含SEQ ID NO.209之核苷酸鹼基序列之有義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.155、SEQ ID NO.156之反義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.156之反義股及包含SEQ ID NO.195之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.86之反義股及包含SEQ ID NO.197之有義股。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包含有包含SEQ ID NO.155之反義股及包含SEQ ID NO.209之有義股。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子含有或結合至靶向基團、鍵聯基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團。靶向基團、鍵聯基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團可共價連接至任一有義股及/或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子可含有連接至有義股之3'及/或5'端之靶向基團、鍵聯基團、遞送聚合物、遞送媒劑或其他非核苷酸基團。在一些實施例中，靶向基團、鍵聯基團、遞送聚合物、遞送媒劑或其他非核苷酸基團連接至Hif2α RNAi觸發子有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團、鍵聯基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團經由連接子每鍵聯基團直接或間接連接至觸發子。在一些實施例中，靶向基團、鍵聯基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團經 由不穩定、可裂解或可逆鍵或連接子連接至觸發子。
靶向基團可增強RNAi觸發子或與其連接之結合物的藥物動力學或生物分佈特性，以改良結合物的細胞特異性或組織特異性分佈及細胞特異性吸收。在一些情況下，靶向基團結合至細胞或細胞受體可起始內飲作用。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有較高價數。代表性靶向基團包括(但不限於)對細胞表面分子具有親和力之化合物、對細胞表面分子具有親和力之細胞受體配位體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及抗體模擬物。
可合成在5'端具有諸如胺基之反應性基團之本文所述之RNAi觸發子分子。反應性基團可用於隨後使用此項技術中典型之方法連接靶向部分。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子包括與觸發子結合之鍵聯基團。鍵聯基團有助於觸發子共價鍵聯至靶向基團或遞送聚合物或遞送媒劑。連接基團可連接至RNAi觸發子有義股或反義股之3'或5'端。在一些實施例中，鍵聯基團連接至RNAi觸發子有義股。在一些實施例中，鍵聯基團結合至RNAi觸發子有義股之5'或3'端。在一些實施例中，鍵聯基團結合至RNAi觸發子有義股之5'端。鍵聯基團之實例包括(但不限於)：Alk-SMPT-C6、Alk-SS-C6、DBCO-TEG、Me-Alk-SS-C6及C6-SS-Alk-Me、反應性基團(諸如一級胺及炔烴)、烷基、無鹼基核糖、核糖醇及/或PEG基團。
連接子或鍵聯基團為兩個原子之間的連接，其使所關注之一個化學基團(諸如RNAi觸發子)或區段經由一或多個共價鍵連接至所關注之另一個化學基團(諸如靶向基團或遞送聚合物)或區段。不穩定鍵聯含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括使兩個所連接原子之間的距離增加之間隔子。間隔子可進一步增加鍵聯之柔性及/或長度。間隔子可包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基； 其中之每一者可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣類。間隔基團在此項技術中已熟知且前述清單不意欲限制本發明之範疇。
靶向基團及鍵聯基團包括(但不限於)(Alk-C6)、(Alk-C6-C6)、(Alk-C6-SMPT-C6)、(Alk-PEG5-C6)、(Alk-PEG5-C6)(Alk-PEG5-Ser)、(Alk-SMPT-C6)、(Alk-SS-C6)、(C6-SS-Alk-Me)、(Chol-TEG)、(DBCO-TEG)、(Me-Alk-SS-C6)、(NAG13)、(NH2-C6)。在一些實施例中，表2B中所列舉之含有3'或5'靶向基團或鍵聯基團之任一Hif2α RNAi觸發子有義股線可替代地不含有3'或5'靶向基團或鍵聯基團，或可含有不同的3'或5'靶向基團或鍵聯基團，包括(但不限於)表4中描繪之彼等物。
在一些表4中所示之靶向基團及鍵聯基團結構中，RNAi觸發子藉由觸發子、RNA、R、或R1或R2所展示並指示(亦即觸發子、RNA或R1或R2各包含RNAi觸發子)。舉例而言，關於(Alk-C6-Ser)、(Alk-PEG5-Ser)及(Alk-PEG13-Ser)，R1及R2中之一者包含RNAi觸發子且其他可為氫。
在一些實施例中，遞送媒劑可用於將RNAi觸發劑遞送至細胞或組織中。遞送媒劑為使RNAi觸發子遞送至細胞或組織改良之化合物。遞送媒劑可包括(但不限於)以下或由其組成：聚合物，諸如兩性 聚合物、膜活性聚合物、胜肽、蜂毒素胜肽、蜂毒素樣胜肽、脂質、經可逆修飾之聚合物或胜肽或經可逆修飾之膜活性多胺。
在一些實施例中，RNAi觸發劑可與脂質、奈米顆粒、聚合物、脂質體、微胞、DPC或此項技術中可利用之其他遞送系統組合。RNAi觸發劑亦可以化學方式結合至靶向基團、脂質(包括(但不限於)膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC(參見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185、WO 2013/032829、WO 2013/158141，其中之每一者以引用之方式併入本文中)或此項技術中可利用之其他遞送系統。
在一些實施例中，描述將Hif2α RNAi觸發子活體內遞送至腫瘤細胞之醫藥組合物。此類醫藥組合物可包括(但不限於)結合至遞送聚合物以形成RNAi觸發子-遞送聚合物結合物之Hif2α RNAi觸發子。在一些實施例中，遞送聚合物為膜活性多胺。在一些實施例中，遞送聚合物為經可逆修飾之膜活性多胺。
Hif2α RNAi觸發子-遞送聚合物結合物
在一些實施例中，描述由下式表示之組合物：
其中RNAi觸發子為如本文所述之Hif2α RNAi觸發子，P為膜活性多胺，M1包含經由可逆生理學不穩定鍵聯L1連接至P之靶向基團，且M2包含經由可逆生理學不穩定鍵聯L2連接至P之空間位阻穩定劑，x為大於1，y為大於或等於0。(M2-L2)y-P-(L1-M1)x不具膜活性。如本文所用，(M2-L2)y-P-(L1-M1)x係指遞送聚合物。(L1-M1)及(M2-L2)之裂解使P恢復至膜活性狀態。在一些實施例中，x+y之值為P之一級胺之數量的大於80%、大於90%或大於95%。在一些實施例中，x+y之值為P群之一級胺數量的大於80%、大於90%或大於95%。n之值可為0.25至 5(每4個聚合物一(1)個RNAi觸發子至每聚合物5個RNAi觸發子)。在一些實施例中，n值為0.5至5。在一些實施例中，n為0.5至2。在一些實施例中，n為0.8至1.6。在一些實施例中，x為1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20、8-20、9-20、10-20、11-20、12-20、13-20、14-20或15-20。
在一些實施例中，M1包含整合素結合化合物。在一些實施例中，整合素結合化合物包含αvβ3結合化合物。在一些實施例中，整合素結合化合物包含RGD配位體。在一些實施例中，αvβ3結合化合物包含RGD配位體。在一些實施例中，RGD配位體包含RGD模擬物。在一個實施例中，空間位阻穩定劑包含聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，L1及/或L2之裂解使P上之未經修飾之胺恢復。在一些實施例中，(L1-M1)及(L2-M2)獨立地為四胜肽修飾劑及/或二胜肽修飾劑。在一些實施例中，L1及L2獨立地為四胜肽鍵聯或二胜肽-PABC(對胺基苯甲基-胺基甲酸酯)鍵聯。在一些實施例中，L1及L2為四胜肽鍵聯。在其他實施例中，L1及L2為二胜肽-PABC鍵聯。在一些實施例中，L1為二胜肽-PABC鍵聯且L2為四胜肽鍵聯。在其他實施例中，L1為四胜肽鍵聯且L2為二胜肽-PABC鍵聯。在一些實施例中，四胜肽鍵聯為FCitFP(苯丙胺酸-瓜胺酸-苯丙胺酸-脯胺酸)四胜肽鍵聯。在一些實施例中，二胜肽-PABC鍵聯為ACit-PABC鍵聯。對於x=2或大於2，L1可為所有四胜肽鍵聯、所有二胜肽-PABC鍵聯或組合四胜肽鍵聯及二胜肽-PABC鍵聯。對於y=2或大於2，L2可為所有四胜肽鍵聯、所有二胜肽-PABC鍵聯或組合四胜肽鍵聯及二胜肽-PABC鍵聯。
在一些實施例中，所述Hif2α RNAi觸發子結合至經可逆修飾之膜活性多胺以形成RNAi觸發子-遞送聚合物結合物。在一些實施例中，RNAi觸發子-遞送聚合物結合物包含由以下表示之式：(RNAi觸發子)n-聚(A a -共-(B b -接枝-(C c ；D d ))) (式2)
其中A為含疏水性基團之單體單元，B為含一級胺之單體單元，C包含經由可逆生理學不穩定鍵聯連接(亦即接枝)至含一級胺之單體單元的整合素結合配位體，D包含經由可逆生理學不穩定鍵聯連接(亦即接枝)至含一級胺之單體單元的空間位阻穩定劑，a為大於零之整數，b為大於或等於2之整數，c為大於或等於1之整數，d為大於或等於1之整數，c+d之值為b值之大於80%、大於85%、大於90%或大於95%，聚(A a -共-B b )為具有A及B單體單元之膜活性多胺共聚物RNAi觸發子包含本文所述之Hif2α RNAi觸發子，及n具有0.25(亦即結合至每四種遞送聚合物中之僅一者)至5.0之值。
聚(Aa-共-(B b -接枝-(C c ；D d )))不具膜活性。在一些實施例中，整合素結合化合物包含αvβ3結合化合物。在一些實施例中，整合素結合化合物包含RGD配位體，諸如RGD模擬物。在一些實施例中，αvβ3結合化合物包含RGD配位體，諸如RGD模擬物。在一個實施例中，空間位阻穩定劑包含聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，PEG含有2至25個乙二醇單元。在一些實施例中，c為1-75、1-50、5-50、5-40、5-30、5-25、5-20、5-15、10-35、10-30、10-25、10-20或15-20之任何整數。在一些實施例中，n具有0.5至2之值。在一些實施例中，比率A：B(亦即a：b)為30：70至60：40。在一些實施例中，比率A：B為60：40至40：60。在一些實施例中，比率A：B為約45±5：55±5。在一些實施例 中，比率A：B為約44：56。在一些實施例中，比率A：B為約46：54。在一些實施例中，聚合物之分子量(Mw)為30kDa至70kDa。在其他實施例中，聚合物之Mw為40kDa至60kDa。在其他實施例中，聚合物之Mw為40kDa至50kDa。在其他實施例中，聚合物之Mw約43kDa至約48kDa。在一些實施例中，聚合物之多分散指數(PDI)小於1.4、小於1.3、1.25、小於1.2、小於1.15或小於1.1。在一些實施例中，聚合物含有連接RNAi觸發子之末端疊氮基團。在一些實施例中，n為0.8至1.6。在一些實施例中，n為1±0.5。在一些實施例中，c為1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20、8-20、9-20、10-20、11-20、12-20、13-20、14-20或15-20。在一些實施例中，c+d之值為b值大於80%、大於90%或大於95%。在一些實施例中，C為RGD-PEG x -FcitFPro且D為PEG y -ACit-PABC，其中x為1-50，y為4-30。在一些實施例中，x大於y。
在一些實施例中，多胺聚(A a -共-B b )為聚(丙烯酸酯)無規共聚物，其中A為含疏水性基團之丙烯酸酯單體且B為含一級胺之丙烯酸酯單體。在一些實施例中，A為丙烯酸丙酯單體且B為乙氧基-乙胺丙烯酸酯單體。
膜活性多胺具膜活性且因此能夠使電漿膜或溶酶體/內吞膜破裂。如本文所用，膜活性多胺為表面活性、兩性聚合物，其能夠誘導針對生物膜之以下效應中之一或多者：膜變化或破裂，從而允許不可透過膜的分子進入細胞或穿越膜；膜中形成孔隙；膜分裂；或膜破裂或溶解。如本文所用，膜或細胞膜包含脂質雙層。膜變化或破裂在功能上可藉由至少一種以下分析中之胜肽活性定義：紅血球溶胞(溶血)、脂質體洩漏、脂質體融合、細胞融合、細胞溶解及核內體釋放。較佳導致內體或溶酶體優先於電漿膜發生破裂之胜肽或經修飾之胜肽視為核內體裂解。經可逆修飾之膜活性多胺為核內體裂解胜肽之 實例。膜活性聚合物對細胞膜的影響可為短暫的。膜活性聚合物對膜具有親和力且引起雙層結構發生變性或變形。RNAi觸發子遞送至細胞係藉由膜活性多胺介導，其使質膜或內部微脂粒膜(諸如核內體或溶酶體)破裂或不穩定，包括在膜中形成孔隙，或使核內體或溶酶體微脂粒破裂，由此允許微脂粒內含物釋放至細胞質中。較佳聚合物為兩性聚(丙烯酸酯)無規共聚物。
整合素結合化合物
整合素結合化合物對細胞表面上表現之一或多種整合素具有親和力。整合素之非限制性實例包括αvβ3整合素。整合素結合化合物之實例包括(但不限於)：α v β3結合化合物、RGD配位體。RGD配位體包括含RGD胜肽之化合物及含RGD模擬物之化合物。如本文所用，RGD胜肽包含精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸三胜肽。RGD胜肽可構型上受限。RGD胜肽可具有連接至RGD胺基酸序列之非胜肽組份。
如本文所用，RGD配位體包含<1500kDa之RGD胜肽或RGD模擬物，其結合至諸如αv/β3(αvβ3或αvβ3)整合素之整合素(對其具有親和力)。
如本文所用，RGD模擬物為不為RDG胜肽之非胜肽合成分子，其從生物上模擬RGD胜肽、整合素結合蛋白之整合素結合RGD部分或αvβ3整合素結合RGD基元之活性決定子。RGD模擬物可含有經由醯胺鍵連接之一或兩個天然存在之胺基酸。RGD模擬物可為經修飾之胜肽，含有非標準胺基酸或非標準胺基酸側鏈。
在一個實施例中，RGD配位體包含經由醯胺鍵連接至甘胺酸-天冬胺酸二胜肽之鈲基團。本發明之鈲基團具有由以下表示之結構：
其中R9及R10獨立地為氫或烷基且可藉由連接形成環，且R11為使鈲基團連接至甘胺酸-天冬胺酸二胜肽之連接子。鈲基團包括上文所表示之結構與其共振結構。較佳連接子為：-(CRR')-(CRR')-(CRR')-或-(CRR')-(CRR')-(CRR')-(CRR')-，其中：a)各R獨立地為視情況存在且若存在則獨立地為氫、烷基或芳基，b)R'獨立地為氫、烷基、芳基或NH2，且c)各碳(C)可藉由一或多個單鍵及雙鍵或芳族鍵連接。
在一些實施例中，RGD模擬物含有連接至天冬胺酸胺基酸之苯氧基。在一些實施例中，RGD模擬物包含鈲-甘胺酸-天冬胺酸-4-胺基苯氧基化合物。在一些實施例中，鈲-甘胺酸-天冬胺酸-4-胺基苯氧基化合物包含由表示之結構：
其中R13為：
在一些實施例中，鈲為 或及其共振結構。
在一些實施例中，RGD模擬物包含由以下表示之結構：
其中： R14為 或，及A包含連接子。連接子使RGD模擬物連接至另一分子，諸如二胜肽胺基苯甲基-碳酸酯或四胜肽，使得溶解度增加或提供與另一分子共價鍵聯之方式。
空間位阻穩定劑
如本文所用，空間位阻穩定劑為非離子型親水性聚合物(天然、合成或非天然)，相對於不含空間位阻穩定劑之聚合物，其防止或抑制與其所連接之分子發生分子內或分子間相互作用。空間穩定劑阻礙與其連接之聚合物參與靜電相互作用。靜電相互作用為兩種或兩種以上物質由於正電荷與負電荷之間的吸引力而發生的非共價結合。空間穩定劑可抑制與血液組分發生相互作用且因此抑制網狀內皮系統之助噬、吞噬及吸收。空間穩定劑從而可使與其連接之分子的循環時間延長。空間穩定劑亦可抑制分子聚集。在一些實施例中，空間位阻穩定劑為聚乙二醇(PEG)或PEG衍生物。在一些實施例中，PEG可具有約1-500個乙烯單體或單元。在一些實施例中，PEG含有2至25個乙烯單元。在一些實施例中，PEG含有4至30個乙烯單元。在一些實施例中，PEG含有5至24個乙烯單元。在一些實施例中，PEG之平均分子量為約85至20,000道爾頓(Da)。在一些實施例中，PEG之分子量為約85至1000Da。如本文所用，相對於水溶液中不含有空間位阻穩定劑之聚合物，空間穩定劑防止或抑制其所連接之聚合物之分子內或分子間相互作用。
可逆生理學不穩定鍵聯/修飾劑
膜活性多胺可經可逆修飾。可逆修飾可經由修飾劑與膜活性多 胺之一級胺可逆結合來實現。
在一些實施例中，可逆生理學不穩定鍵聯包含四胜肽鍵聯。在一些實施例中，P-(L1-M1)x及/或P-(L2-M2)y(式1)包含：R5-A4-A3-A2-A1-R6
其中R5包含靶向基團(M1)或空間位阻穩定劑(M2)，A4為天然、非天然異構或合成疏水性L胺基酸，其中當其係關於胺基酸側鏈(R-基團)之組合物時，針對甘胺酸校正之pH 7下之疏水性指數(Monera等人，J.Protein Sci.1995,1,319)為41或大於41，A3為不帶電親水性L胺基酸，其中當其係關於胺基酸側鏈(R-基團)之組合物時，針對甘胺酸校正之pH 7下之疏水性指數(Monera等人，J.Protein Sci.1995,1,319)為-28或小於-28，A2為天然、非天然異構或合成疏水性公升胺基酸，其中當其係關於胺基酸側鏈(R-基團)之組合物時，針對甘胺酸校正之pH 7下之疏水性指數(Monera等人，J.Protein Sci.1995,1,319)為41或大於41，A1為L-脯胺酸、L-白胺酸或L-N-甲基丙胺酸，且R6為P，其中P為式1膜活性多胺。
在一些實施例中，A1為脯胺酸，A2及A4獨立地為丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸或苯丙胺酸(分別為-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3或-CH2C6H6之側鏈)，且A3為瓜胺酸天冬醯胺天冬醯胺(分別為-(CH2)3NHCONH2或-CH2CONH2之側鏈)。
在一些實施例中，A1為脯胺酸，A2及A4為苯丙胺酸，且A3為瓜胺酸(FCitFPro)。在一些實施例中，A1為脯胺酸，A2為苯丙胺酸，且A3為瓜胺酸，且A4為丙胺酸(ACitFPro)。
在一些實施例中，四胜肽修飾劑該由以下表示之結構：
其中，R5包含靶向基團(M1)或空間位阻穩定劑(M2)，R4為天然、非天然異構或合成疏水性胺基酸之側鏈，R3為不帶電親水性胺基酸，較佳瓜胺酸之側鏈，R2為天然、非天然異構或合成疏水性胺基酸，較佳苯丙胺酸之側鏈，X及Y為：a)分別(CH2)2(CH3)2及H(四胜肽A1為白胺酸)，b)分別CH3-及CH3-(四胜肽A1為N-甲基丙胺酸)，或c)分別CH2-及CH2-CH2-(四胜肽A1為脯胺酸)；及 R'為或。
四胜肽修飾劑與多胺反應產生P-(L-M)。
在一些實施例中，R4為苯丙胺酸或丙胺酸之側鏈。在一些實施例中，R3為瓜胺酸之側鏈。在一些實施例中，R2為苯丙胺酸之側鏈。
在一些實施例中，膜活性多胺經具有以下通式之二胜肽修飾劑(二胜肽-PABC-PNP修飾劑)修飾：R-A1A2-胺基苯甲基-碳酸酯。
其中R包含空間位阻穩定劑或靶向基團，A1為疏水性胺基酸，且A2為親水性不帶電胺基酸。修飾劑碳酸酯與聚合物胺反應產生胺基甲酸酯鍵聯。在一些實施例中，胺基苯甲基為對胺基苯甲基。在一些實施例中，碳酸酯為活化之胺反應性碳酸酯。在一些實施例中，二胜肽 -PABC可裂解連接子具有以下通式結構：
其中R4包含靶向基團或空間位阻穩定劑，R3包含胺反應性碳酸酯部分，諸如對硝基苯基，R1為疏水性胺基酸之側鏈，諸如苯丙胺酸或丙胺酸，且R2為親水性不帶電胺基酸，諸如瓜胺酸(Cit)之側鏈。在一些實施例中，R1為苯丙胺酸或丙胺酸之側鏈。在一些實施例中，R2為瓜胺酸(Cit)之側鏈。
在一些實施例中，RGD修飾劑包含由以下表示之結構：
其中R14為如上文所定義之含鈲基團，A'包含含PEG之連接子，R1為苯丙胺酸或丙胺酸之側鏈，R2為瓜胺酸之側鏈，且R3為胺反應性碳酸酯。
遞送聚合物可包括藉由聚合物上之一級胺與二取代之烷基順丁烯二酸酐之反應可逆修飾之多胺： 其中R1包含靶向基團或空間位阻穩定劑。
在一些實施例中，二取代之烷基順丁烯二酸酐具有由以下表示之結構：
其中R1包含靶向基團或空間位阻穩定劑。
在一些實施例中，靶向基團(例如RGD配位體)經由諸如PEG連接子之連接子連接至修飾劑。PEG連接子可具有1-50個乙烯單元。
RGD及PEG修飾劑示於1至7中。
在一些實施例中，描述由下式表示之組合物： 其中：RNAi觸發子為Hif2α RNAi觸發子，n為0.5-5，P為膜活性多胺，L1-M1包含RGD-PEG a -FCitFPro-，a為1-50，x為1-20，L2-M2包含PEGb-ACit-PABC-，b為4-30且y大於或等於0，且(M2-L2)y-P-(L1-M1)x不具膜活性。在一些實施例中，x+y之值為P之一級胺之數量的大於80%、大於90%或大於95%。在一些實施例中，n為0.5-2。在一些實施例中，n為0.8-1.6。在一些實施例中，x為2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20、8-20、9-20、10-20、11-20、12-20、13-20、14-20或15-20。在一些實施例中，a之值大於b之值。
醫藥組合物
在一些實施例中，使用所述Hif2α RNAi觸發子中之至少一者製備用於治療會因Hif2α表現之降低或抑制而受益之個體之醫藥組合物(亦即藥劑)。此等醫藥組合物適用於抑制細胞、組織或生物體中之Hif2α基因表現。在一些實施例中，所述醫藥組合物用於治療患有會因Hif2α表現之降低或抑制而受益之疾病或病症之個體。
如本文所用，醫藥組合物或藥劑包含藥理學上有效量之所述 Hif2α RNAi觸發子或含Hif2α RNAi觸發子結合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為不為活性醫藥成分(API，治療性產物，例如RNAi觸發子)之物質，其已接受適當的安全評估且特意包括於藥物遞送系統中。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間有助於藥物遞送系統的處理；b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者可接受性；c)有助於產物鑑別；及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。
賦形劑包括(但不限於)：吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、葡聚糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油狀物、聚合物、防腐劑、生理食鹽水、鹽、溶劑、糖類、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、驅水劑及濕潤劑。
醫藥組合物可含有通常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括(但不限於)：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑(例如抗組胺劑、苯海拉明等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi觸發子的細胞、組織或經分離器官可用作「醫藥組合物」。如本文所用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡單的「有效量」係指產生預定藥理學、治療性或預防性結果之RNAi觸發子之量。
在一些實施例中，所述Hif2α RNAi觸發子組合一或多種額外治療劑或療法，包括(但不限於)：第二Hif2α RNAi觸發子或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。
所述RNAi觸發子及包含本文揭示之Hif2α RNAi觸發子之醫藥組合物可封裝或包括於套組、容器、藥包或分配器中。Hif2α RNAi觸發 子及包含該等Hif2α RNAi觸發子之醫藥組合物可封裝於預填針筒或小瓶中。
涵蓋包括本文所述之Hif2α RNAi觸發子中之至少一者的細胞、組織及非人類生物體。藉由此項技術中可利用之任何方式將RNAi觸發子遞送至細胞、組織或非人類生物體來製得細胞、組織或非人類生物體。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞，包括(但不限於)人類細胞。細胞、組織或非人類生物體適用於研究或適用作研究工具(例如藥物測試或診斷)。
治療方法
在一些實施例中，本文所述之Hif2α RNAi觸發子用於治療患有會因Hif2α表現之降低或抑制而受益之疾病或病症之個體。在一些實施例中，所述Hif2α RNAi觸發子用以治療或預防患有會因Hif2α表現之降低或抑制而受益之疾病或病症之個體的至少一種症狀。向該個體投與治療有效量之所述RNAi觸發子中之任何一或多者，由此治療該症狀。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子用以治療或處理臨床表現，其中向需要此類治療、預防或處理之個體投與治療或預防有效量之本文所述之Hif2α RNAi觸發子或含Hif2α RNAi觸發子之組合物中之一或多者。在一些實施例中，該方法包含將包含本文所述之Hif2α RNAi觸發子分子之組合物投與待治療之哺乳動物。
因Hif2α基因表現之降低及/或抑制而受益之代表性疾病包括(但不限於)癌症、腎癌、透明細胞腎細胞癌、非小細胞肺癌、星形細胞瘤(腦癌)、膀胱癌、乳癌、軟骨肉瘤、結腸直腸癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、肝細胞癌、肺腺癌、神經母細胞瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、直腸癌、癌轉移、齒齦炎、牛皮癬、卡波西氏肉瘤相關之疱疹病毒、子癇前症、炎症、慢性炎症、新生血管 性疾病及類風濕性關節炎。
在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子可用以抑制Hif2α於例如個體之細胞、細胞群或組織中之表現。在一些實施例中，Hif2α RNAi觸發子可用以調配用於抑制Hif2α於例如個體之細胞、細胞群或組織中之表現的組合物。在一些實施例中，向個體投與治療有效量之一類(或若干不同類型)之如本文所述之Hif2α RNAi觸發子，由此抑制Hif2α於個體中之表現(例如有效抑制Hif2α於個體中之表現之量)。
如本文所用，在提及Hif2α基因時術語「沉默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「基因表現減少(knockdown)」意謂當細胞、細胞群或組織經所述Hif2α RNAi觸發子處理時，與已或尚未如此處理之第二細胞、細胞群或組織相比或與相同細胞、細胞群或組織在投與Hif2α RNAi觸發子之前相比，如藉由自基因中轉錄之RNA的含量或轉錄Hif2α基因之細胞、細胞群或組織中自mRNA轉譯之多胜肽、蛋白或蛋白次單元的含量所量測，基因之表現降低。
在一些實施例中，相對於投與Hif2α RNAi觸發子前之個體或不接受Hif2α RNAi觸發子之個體，投與所述Hif2α RNAi觸發子之個體之基因表現量及/或Hif2α之mRNA含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體之基因表現量及/或mRNA含量可降低。在一些實施例中，相對於投與Hif2α RNAi觸發子前之個體或不接受Hif2α RNAi觸發子之個體，投與所述Hif2α RNAi觸發子之個體之Hif2α之蛋白含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中，個體之蛋白含量可降低。基因表現、mRNA或蛋白質含量之降低可藉由此 項技術中已知之任何方法來評估。Hif2α mRNA含量及/或蛋白質含量之減少或降低在本文中統稱為Hif2α之減少或降低或抑制或減少Hif2α表現。
當提及RNAi觸發子時，「引入細胞中」意謂在功能上將RNAi觸發子遞送至細胞中。功能性遞送意謂將RNAi觸發子遞送至細胞中且具有預期的生物活性(例如基因表現之序列特異性抑制)。
投藥路徑為藉以使RNAi觸發子與身體達成接觸之路徑。一般而言，投與藥物及核酸以便治療個體之方法在此項技術中已熟知且可應用於本文所述之組合物投與。本文所述之化合物可經由任何適合之途徑以特定途徑適當定製之製劑投與。因此，本文所述之化合物可藉由注射投與，例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹膜內注射。
在一些實施例中，本文所述之Hif2α RNAi觸發子分子或組合物可使用此項技術中已知之寡核苷酸遞送技術遞送至細胞、細胞群、組織或個體中。一般而言，此項技術中所認知之用於(活體外或活體內)遞送核酸分子之任何適合方法可經調適以便聯合本文中所述之Hif2α RNAi觸發子使用。舉例而言，遞送可藉由以下實現：局部投與(例如直接注射、植入或表面投與)、全身投與或皮下、靜脈內、經口、腹膜內或非經腸途徑，包含顱內(例如室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、氣管(氣霧劑)、經鼻、經直腸或表面(包含經頰及舌下)投與，在某些實施例中，組合物藉由皮下或靜脈內輸注或注射投與。
上文所提供之實施例及各項現利用以下非限制性實例加以說明。
實例
實例1. RNAi觸發子合成.
A)合成. 根據寡核苷酸合成中所用之固相胺基磷酸酯技術合成RNAi觸發子分子。視規模而定，使用MerMade96E(Bioautomation)或 MerMade12(Bioautomation)。在由受控微孔玻璃(CPG，500Å或600Å，獲自Prime Synthesis,Aston,PA,USA)製成之固體載體上進行合成。所有DNA、2'-經修飾之RNA及UNA胺基磷酸酯均購自Thermo Fisher Scientific(Milwaukee,WI,USA)。特定言之，使用以下2'-O-甲基胺基磷酸酯：(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N6-(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N4-(乙醯基)-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N2-(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基-乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯及5'-O-二甲氧基-三苯甲基-2'-O-甲基尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯。2'-去氧-2'-氟-胺基磷酸酯帶有與2'-O-甲基RNA胺基酸酯相同之保護基。使用以下UNA胺基磷酸酯：5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-苯甲醯基-2',3'-斷-腺苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-乙醯基-2',3'-斷-胞嘧啶、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-異丁醯基-2',3'-斷-鳥苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯及5'-(4,4'-二甲氧基-三苯甲基)-2',3'-斷-尿苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯。將所有胺基酸酯溶解於無水乙腈(50mM)中且添加分子篩(3Å)。為將TEG-膽固醇引入寡聚物之5'端，使用來自Glen Research(Sterling,VA,USA)之1-二甲氧基三苯甲基氧基-3-O-(N-膽固醇基-3-胺基丙基)-三乙二醇-甘油基-2-O-(2-氰基乙基)-(N,N,-二異丙基)-胺基磷酸酯。引入5'-修飾，而非合成循環中之任何修飾。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250mM乙腈溶液)作為活化劑溶液。偶合時間為10分鐘(RNA)、180秒(膽固醇)、90秒(2'OMe及UNA)及60秒(2'F及DNA)。為引入硫代磷酸酯鍵聯，使用100mM 3-苯基1,2,4-二噻唑啉- 5-酮(POS，獲自PolyOrg,Inc.,Leominster,MA,USA)於無水乙腈中之溶液。參見表1至2及5中之特定序列。
B.載體所結合之寡聚物之裂解及脫除保護基. 完成固相合成之後，在30℃用40wt%甲胺水溶液與28%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1：1體積溶液處理乾燥之固體載體兩小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。
C.純化. 使用Waters XBridge BEH300 C4 5u製備型管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由逆相HPLC純化含有粗膽固醇之寡聚物。緩衝液A為100mM TEAA、pH 7.5且含有5%乙腈且緩衝液B為100mM TEAA且含有95%乙腈。記錄260nm之UV痕量。接著使適當溶離份在尺寸排阻型HPLC上流動，其使用裝填有Sephadex G25介質之GE Healthcare XK 16/40管柱，使用100mM碳酸氫銨(pH 6.7)及20%乙腈之操作緩衝液。使用TKSgel SuperQ-5PW 13u管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化其他粗寡聚物。緩衝液A為20mM Tris、5mM EDTA pH 9.0且含有20%乙腈，且緩衝液B在添加1.5M氯化鈉之情況下與緩衝液A相同。記錄260nm之UV痕量。合併適當溶離份，接著在尺寸排阻型HPLC上流動，如針對含有寡聚物之膽固醇所述。
D.黏接. 藉由將等莫耳濃度溶液(有義股及反義股)合併於0.2×PBS(磷酸鹽緩衝鹽水，1×,Corning,Cellgro)中來使互補股混合以形成RNAi觸發子。將此溶液置放於70℃熱混合器中，加熱至95℃，在95℃保持5分鐘且緩慢冷卻至室溫。將一些RNAi觸發子凍乾且儲存於-15℃至-25℃。藉由UV-Vis光譜儀量測0.2×PBS中之溶液吸光度來測定雙鏈濃度。接著使260nm溶液吸光度乘以換算因數及稀釋因數以確定雙鏈濃度。除非另外說明，否則所有換算因數為0.037mg/(mL．cm)。在一些實驗中，換算因數係利用實驗確定之消光係數計 算。
實例2. 合成APN 1170-100A(100A)、APN 1203-006(006)、APN 1203-064(064)兩性膜活性多胺.
A.材料.2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(V-65，自由基引發劑)購自Wako Pure Chemical Industries。丙烯酸丙酯購自Polysciences Inc。N-Boc-乙氧基-乙胺丙烯酸酯獲自WuXi Inc。2-(十二烷硫基-碳硫醯基硫基)-2-甲基丙酸(DDMAT，RAFT劑)、1,1'-偶氮雙-(環己烷甲腈)(ACHN)、1-乙基哌啶次磷酸酯(EPHP)、五氟苯酚、N,N'-二環己基碳化二亞胺及N,N-二異丙基-乙胺購自Sigma Aldrich。O-(2-胺基乙基)-O'-(2-疊氮基乙基)三乙二醇(疊氮基-PEG4-胺)購自Biomatrik Inc。
B. N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯與丙烯酸丙酯(EAP)之RAFT共聚物. 製備V-65(2mg/mL)及RAFT劑DDMAT(10mg/mL)於乙酸丁酯中之溶液。單體莫耳濃度之饋料為52% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯、48%丙烯酸丙酯。理論Mw為75,000。RAFT劑(DDMAT)與引發劑(V-65)之莫耳比為6.67：1。
將N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯(1.778g，6.86mmol)、丙烯酸丙酯(0.794mL，0.722g，6.33mmol)、DDMAT溶液(1.215mL，0.0333mmol)、V-65溶液(0.621mL，0.005mmol)及乙酸丁酯(10.2mL)添加至具有攪拌棒之20mL玻璃瓶中。小瓶用含墊片蓋密封且使用長針、用氮氣對溶液進行鼓泡1小時，其中以第二針作為出口。移除針且在攪拌下將小瓶加熱至50℃維持24h。使溶液冷卻至室溫且等量轉移至兩個50mL離心管中，之後向兩個管中添加己烷(35mL)。以4400rpm將溶液離心2min。小心傾析清液層且用己烷沖洗底層。接著將各管 之底層再溶解於二氯甲烷(7mL)中，於己烷(40mL)中沈澱且再次離心。傾析清液層且用己烷沖洗底層，之後將各層合併至一個50mL離心管中，且減壓乾燥聚合物數小時。粗EAP共聚物之產量為2.1g。對共聚物樣品實施多角度光散射(MALS)及1H-NMR。
聚合物006：藉由1H-NMR確定之組成為55% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及45%丙烯酸丙酯。藉由MALS確定之006之Mw為58,600g/mol，多分散指數(PDI)為1.04。
聚合物100A：藉由1H-NMR得到之組成：56% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及44%丙烯酸丙酯。藉由MALS得到之MW：65,150，PDI為1.122。
聚合物064：藉由1H-NMR得到之組成：54% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及46%丙烯酸丙酯。藉由MALS確定之064之Mw為57,957g/mol，多分散指數(PDI)為1.07。
C.自由基誘導之ω端基移除(聚合物006及064). 製備1,1'-偶氮雙-(環己烷甲腈)(ACHN，20mg/mL)及1-乙基哌啶次磷酸酯(EPHP，100mg/mL)於甲苯中之溶液。將EAP(2g，0.035mmol)、ACHN(0.213mL，0.5eq，0.0174mmol)、EPHP(1.25mL，20eq，0.697mmol)及甲苯(25.2mL)添加至具有攪拌棒之40mL玻璃瓶中。小瓶用含墊片蓋密封且使用長針、用氮氣對溶液進行鼓泡1小時，其中以第二針作為出口。移除針且將小瓶加熱至100℃維持2h。使溶液冷卻至室溫且藉由旋轉蒸發移除約20mL甲苯。將剩餘溶液轉移至50mL離心機小瓶中，且添加己烷(35mL)。以4400rpm將溶液離心2min。小心傾析清液層且用己烷沖洗底層。接著將底層再溶解於二氯甲烷(7mL)中，於己烷(40mL)中沈澱且再次離心。傾析清液層且用己烷沖洗底層，之後將聚合物減壓乾燥約1h。將聚合物溶解於甲基第三丁基醚(80mL)中且轉移至分液漏斗中。接著用3×30mL體積之H2O，之後藉由3×30 mL體積之飽和NaCl洗滌溶液。接著聚合物溶液經硫酸鈉乾燥，且經由0.45μm GHP過濾器真空過濾。經由旋轉及高真空蒸發移除MTBE。使用UV分光光度計監測樣品之端基移除。端基移除經計算為99%。對樣品實施MALS、GC-FID及1H-NMR。藉由1H-NMR得到之006的組成為55% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及45%丙烯酸丙酯。藉由GC-FID確定006之轉化為N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯為81.4%且丙烯酸丙酯為77.3%。藉由GC-FID轉化確定之100A之轉化為N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯為87%且丙烯酸丙酯為83%。藉由MALS確定之聚合物006之Mw為57,700g/mol，多分散指數(PDI)為1.06。
D. α-端基之五氟苯酚活化. 將EAP聚合物(2g，0.0347mmol)、五氟苯酚(63.8mg，0.3466mmol)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(71.5mg，0.3466mmol)及二氯甲烷(40mL)添加至具有攪拌棒之100mL圓底燒瓶中。用橡膠隔膜塞住燒瓶且用氮氣吹掃系統15min。在室溫下攪拌溶液16h。再添加五氟苯酚(63.8mg，0.3466mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(71.5mg，0.3466mmol)，燒瓶用橡膠隔膜塞住，且用氮氣吹掃系統15min。在室溫下攪拌所得溶液3h。用己烷(約10倍體積)使聚合物沈澱，離心且傾析溶劑。將聚合物溶解於最小二氯甲烷中，用己烷(約10倍體積)沈澱，離心且傾析溶劑。將聚合物溶解於最小乙酸乙酯中，用己烷(約10倍體積)沈澱，離心且傾析溶劑。高真空乾燥聚合物沈澱直至固體達到恆重。
E. α端基之疊氮官能化.在配備有橡膠隔膜及攪拌棒之100ml圓底燒瓶中，將來自先前步驟之聚合物(1.9g，0.0329mmol)溶解於二氯甲烷(38mL)中。在攪拌下將疊氮基-PEG4-胺(86.4mg，0.3293mmol)及N,N-二異丙基乙胺(46.8mg，63.1μL，0.3622mmol)添加至燒瓶中。用氮氣吹掃系統15min，且在室溫下攪拌反應物隔夜。再將疊氮基PEG4胺(86.4mg，0.3293mmol)及N,N-二異丙基乙胺(46.8mg，63.1 μL，0.3622mmol)添加至燒瓶中，用N2氣體吹掃系統，且在室溫下攪拌反應物3h。用己烷(約10倍體積)使聚合物沈澱，離心且傾析溶劑。將聚合物溶解於最小二氯甲烷中，用己烷(約10倍體積)沈澱，離心且傾析溶劑。高真空乾燥聚合物沈澱直至固體達到恆重。疊氮官能化EAP之產量為1.77g。對共聚物樣品實施多角度光散射(MALS)及1H-NMR。
聚合物006：藉由1H-NMR確定之組成為56% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及44%丙烯酸丙酯。藉由MALS確定之Mw為60,330g/mol，多分散指數(PDI)為1.05。
聚合物100A：藉由1H-NMR得到之組成為56% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及44%丙烯酸丙酯。藉由MALS確定之Mw：64,430，PDI為1.217。
聚合物064：藉由1H-NMR得到之組成為54% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及46%丙烯酸丙酯。藉由MALS確定之Mw：65,170，PDI為1.05。
單疊氮化物：術語「單疊氮化物」或「單疊氮化物聚合物」指示進行上文程序之步驟D及E且將疊氮基團偶合成聚合物之α端基。
F.脫除Boc保護基及切向流過濾. 在100mL圓底燒瓶中，將2M HCl之乙酸溶液(28mL)添加至疊氮官能化EAP共聚物(1.67g，0.0277mmol)中。在室溫下攪拌反應物1h。添加去離子H2O(56mL)且攪拌10min。接著溶液立即使用配備有切向流過濾系統(KrosFlo Research)之mPES 30kD 115cm2過濾器模組用10當量體積之5mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液(pH 5)交換。接著使用設備濃縮溶液，得到55mL最終體積。記錄5.1之pH值。藉由頂空氣相層析法對樣品進行濃度確定。將等分試樣凍乾且接著用濃度為10mg/mL之含33.3%乙腈-d之氧化氘復原以進行1H-NMR分析。對於006及100A，理論MW分別計算為43,026 g/mol、45,765g/mol。
G.使用類似技術，可容易形成類似兩性膜活性多胺。詳言之，兩性膜活性多胺之分子量(Mw)為40-120k(經保護)(25k至85k(脫除保護基))，PDI範圍為1.03至1.2，且單體比率為35%胺單體/65%疏水性基團單體至70%胺單體/30%疏水性基團單體。
實例3. 合成APN 1095-126(126).
與用於合成100A及006之三硫代碳酸酯部分RAFT劑及V-65 RAFT引發劑相比，APN 1095-126之合成使用二硫代苯甲酸酯部分RAFT劑及AIBN RAFT引發劑。用於此聚合反應之條件需要不同加熱溫度及時間。另外，此聚合物需要部分沈澱。聚合物未封端，但疊氮化物添加方法與100A及006相同。
A.材料. 丙烯酸丙酯購自Polysciences Inc。N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯獲自WuXi Inc。4-氰基-4-(苯基硫代甲醯硫基)戊酸(CPCPA，RAFT劑)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN，自由基引發劑)、五氟苯酚、N,N'-二環己基碳化二亞胺及N,N-二異丙基乙胺購自Sigma Aldrich。O-(2-胺基乙基)-O'-(2-疊氮基乙基)三乙二醇(疊氮基-PEG4-胺)購自Biomatrik Inc。
B. N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯與丙烯酸丙酯(EAP)之RAFT共聚物.重複以下程序8次以產生總計4.5513g分離之EAP共聚物。製備AIBN(1.035mg/mL)及RAFT劑CPCPA(50.54mg/mL)於乙酸丁酯中之溶液。單體莫耳濃度之饋料為52% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯、48%丙烯酸丙酯。理論Mw為75,000。RAFT劑(CPCPA)與引發劑(AIBN)之莫耳比為6.67：1。
將N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯(1.7879g，6.9mmol)、丙烯酸丙 酯(0.774mL，0.7121g，6.24mmol)、CPCPA溶液(0.184mL，0.0333mmol)、AIBN溶液(0.793mL，0.005mmol)及乙酸丁酯(11.02mL)添加至具有攪拌棒之20mL玻璃瓶中。小瓶用含墊片蓋密封且使用長針、用氮氣對溶液進行鼓泡1小時，其中以第二針作為出口。移除針且且在攪拌下將小瓶加熱至50℃維持24h。使溶液冷卻至室溫且轉移至50mL離心管中，之後添加己烷(35mL)。以4400rpm將溶液離心2min。小心傾析清液層且用己烷沖洗底層。接著將各管之底層再溶解於二氯甲烷(7mL)中，於己烷(40mL)中沈澱且再次離心。傾析清液層且用己烷沖洗底層，之後將聚合物減壓乾燥數小時。粗EAP共聚物之產量為1.734g。對粗共聚物樣品實施多角度光散射(MALS)及1H-NMR。將經乾燥之粗共聚物溶解於DCM(100mg/mL)中。添加己烷，直至剛好達到濁點之後。將所得乳白色溶液離心。萃取底層且完全沈澱至己烷中。將溶離份離心，其後分離出共聚物，且真空乾燥。分離之EAP共聚物溶離份之產率為0.602g。對分離之共聚物之樣品進行1H-NMR及MALS。藉由1H-NMR確定之組成為56% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及44%丙烯酸丙酯。藉由MALS確定之Mw為62,010g/mol，多分散指數(PDI)為1.14。
C. α-端基之五氟苯酚活化. 將EAP聚合物(2g，0.0347mmol)、五氟苯酚(63.8mg，0.3466mmol)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(71.5mg，0.3466mmol)及二氯甲烷(40mL)添加至具有攪拌棒之100mL圓底燒瓶中。用橡膠隔膜塞住燒瓶且用氮氣吹掃系統15min。在室溫下攪拌所得溶液16h。再添加五氟苯酚(63.8mg，0.3466mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(71.5mg，0.3466mmol)，燒瓶用橡膠隔膜塞住，且用氮氣吹掃系統15min。在室溫下攪拌所得溶液3h。用己烷(約10倍體積)使聚合物沈澱，離心且傾析溶劑。將聚合物溶解於最小二氯甲烷中，用己烷(約10倍體積)沈澱，離心且傾析溶劑。將聚合物 溶解於最小乙酸乙酯中，用己烷(約10倍體積)沈澱，離心且傾析溶劑。高真空乾燥聚合物沈澱直至固體達到恆重。
D. α端基之疊氮官能化. 在配備有橡膠隔膜及攪拌棒之100ml圓底燒瓶中，將來自先前步驟之聚合物(1.9g，0.0329mmol)溶解於二氯甲烷(38mL)中。在攪拌下將疊氮基-PEG4-胺(86.4mg，0.3293mmol)及N,N-二異丙基乙胺(46.8mg，63.1μL，0.3622mmol)添加至燒瓶中。用氮氣吹掃系統15min，且在室溫下攪拌反應物隔夜。再將疊氮基PEG4胺(86.4mg，0.3293mmol)及N,N-二異丙基乙胺(46.8mg，63.1μL，0.3622mmol)添加至燒瓶中，用N2氣體吹掃系統，且在室溫下攪拌反應物3h。用己烷(約10倍體積)使聚合物沈澱，離心且傾析溶劑。將聚合物溶解於最小二氯甲烷中，用己烷(約10倍體積)沈澱，離心且傾析溶劑。高真空乾燥聚合物沈澱直至固體達到恆重。疊氮官能化EAP之產量為1.77g。對共聚物樣品實施多角度光散射(MALS)及1H-NMR。藉由1H-NMR確定之組成為56% N-Boc-乙氧基乙胺丙烯酸酯及44%丙烯酸丙酯。藉由MALS確定之Mw為66,670g/mol，多分散指數(PDI)為1.11。
E.脫除Boc保護基及切向流過濾. 在100mL圓底燒瓶中，將2M HCl之乙酸溶液(28mL)添加至疊氮官能化EAP共聚物(1.67g，0.0277mmol)中。在室溫下攪拌反應物1小時。添加去離子H2O(56mL)且攪拌10min。接著溶液立即使用配備有切向流過濾系統(KrosFlo Research)之mPES 30kD 115cm2過濾器模組用10當量體積之5mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液(pH 5)交換。接著使用設備濃縮溶液，得到55mL最終體積。記錄5.1之pH值。藉由頂空氣相層析法對樣品進行濃度確定。將等分試樣凍乾且接著用濃度為10mg/mL之含33.3%乙腈-d之氧化氘復原以進行1H-NMR分析。理論MW計算為43,026g/mol。
實例4. 聚合物分析.
(i)MALS分析. 將約10mg共聚物溶解於0.5mL 75%二氯甲烷、20%四氫呋喃及5%乙腈中。使用Jordi 5μm 7.8×300混合床層LS DVB管柱，使用連接至Shimadzu Prominence HPLC的Wyatt Heleos II多角度光散射偵測器量測分子量及多分散性(PDI)。脫出保護基前之分子量(聚合物006)：60,330(PDI 1.05)。
(ii)藉由氣相層析法得到單體轉化. 在混合(預先N2鼓泡)之後、在N2鼓泡之後且在反應完成之後獲得大致40μL共聚物溶液(B部分)。將樣品100倍稀釋至乙酸乙酯中。用配備有火焰電離偵測器之Shimadzu GC-2010 plus使用Phenomenex Zebron毛細管柱(ZB-5，30m，0.25mm ID，0.5μm薄膜厚度)分析樣品。使用預先N2鼓泡之樣品作為單一點校準，單體轉化由比較反應後單體濃度與反應前/N2鼓泡後單體濃度來量測。
(iii)使用頂空氣相層析法(HS-GC)藉由丙醇含量得到聚合物濃度. 使用1-丁醇作為內標物將脫除保護基之聚合物溶液(約20mg/mL)50倍稀釋至3M NaOH中。將反應管密封且振盪1h。接著在室溫下培育反應物至少6h。在10mL頂空小瓶中，將水解測試製品(250μL)添加至飽和NaCl(500μL)及HCl(4M，250μL)中且將系統密封。使用具有HS-20頂空取樣器之Shimadzu GC-2010 plus使用Phenomenex ZB-WAX plus gc管柱(30.0m，0.25mm ID，0.25μm薄膜厚度)分析測試物品。接著使用外部標準曲線或含有相同NaCl/HCl/NaOH基質之丙醇定量丙醇濃度。接著藉由丙醇濃度除以如藉由單體合併所確定之每聚合物中丙醇之量計算聚合物濃度。
(iv)使用UV光譜分析進行疊氮化物定量. 用60mM MES,pH 6將脫除保護基之聚合物溶液(約20mg/mL)稀釋至約5mg/mL。接著在室溫下使聚合物與DBCO-胺(2.5莫耳當量)反應至少6h。計算310nm下之吸光度差且確定每聚合物中疊氮化物之含量。
實例5. 切向流過濾及結合物分析. 在結合物形成之後，即藉由添加RGD及PEG修飾劑修飾聚合物及連接RNAi觸發子(參見以下實例9)，結合物溶液(2mg/mL，10mL)用10當量體積之10mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液(pH 5)使用配備有切向流過濾系統(KrosFlo Research)之mPES 30kD 20cm2過濾器模組交換。記錄5.1之pH值。
A.結合物表徵及分析.
(i)在整個結合中之聚合物濃度. 在結合物之整個組合中使用與G(iii)部分相同之方法以監測聚合物濃度。
(ii)藉由HPLC逆相層析進行雜質定量. 用H2O將聚合物結合物(在TFF純化之後)稀釋至1mg/mL且注射於具有SPD-20A UV偵測器及Waters Xbridge C18 5μm4.6×250mm管柱之Shimadzu Prominence HPLC上。該方法使用由H2O/乙腈/0.1%甲酸組成之二元梯度，其中偵測設定為247nm。使用外部標準物定量計算PEGn-ACit-PABOH、RGD-PEGn-FCFP-COOH及PNP之濃度。
(iii)經由胺基酸分析之RGD-PEG n -FCitFP-TFP及PEG n -ACit-PABC-PNP修飾. 在110℃下於密封之水解管中於HCl(6M)中將正纈胺酸作為內標物之聚合物結合物(在TFF純化之後)水解16h。接著用NaOH中和水解溶液，用硼酸鹽緩衝液(pH 10.1)稀釋，且用苯二甲醛/3-巰基丙酸衍生。接著將樣品注射於具有SIL-30A自動取樣器、SPD-20A光二極體陣列偵測器及Waters Xbridge C18 5μm 4.6×250mm管柱之Shimadzu Nexera HPLC系統上。樣品使用10mM四硼酸鈉十水合物/10mM二元磷酸鈉/5mM疊氮化鈉及45%甲醇/45%乙腈/10%H2O二元梯度溶離。UV偵測設定為338nm。使用外部標準曲線計算丙胺酸及苯丙胺酸濃度。使用丙胺酸及苯丙胺酸濃度以及聚合物濃度及單體併入計算總胺基修飾以及兩種配位體之間的比率。
(iv)藉由尺寸排阻層析得到之RNA觸發子定量及結合物純度. 組 合配備有SPD-20A UV偵測器之Shimadzu Prominence HPLC及Acclaim SEC-300 4.6mm×300mm，5μm，300Å尺寸排阻管柱(串聯中之第1者)連接Acclaim SEC-1000 4.6mm×300mm，7μm，1000Å(串聯中之第2者)尺寸排阻管柱。所用方法等度，其中200mM NaBr、10mM Tris pH 8、1mM EDTA及20%乙腈作為移動相且在260nm下偵測。將聚合物結合物之樣品(在RNA觸發子添加之後)稀釋至移動相中且注射於系統上。結合物之另一樣品遵循相同稀釋流程，但用200mM二硫蘇糖醇處理2h，之後注射於系統上。兩種樣品之RNA觸發子濃度使用外部標準曲線計算。結合RNA觸發子之量藉由自未處理RNA含量減去DTT處理之RNA含量來計算。結合物之TFF後純度亦使用此方法來確定。
實例6. RGD配位體(RGD模擬物).
A. RGD模擬物編號1-PEGn-HyNic，MW 1272。
n=4-24(較佳為8-12)
B. RGD模擬物編號1a-HyNic，MW 802.8。
C. RGD模擬物編號1b-HyNic，MW 830.9(RGD)。
實例7. RGD及PEG修飾劑
A.二胜肽RGD-二胜肽及PEG-二胜肽修飾劑如US-2012-0172412-A1(WO 2012/092373)及US 2015-0045573 A1(WO 2015/021092)中所述製備(其兩者以引用之方式併入本文中)。圖3-7。
B. RGD-PEG n -FCitFP-TFP及PEG n -FCitFP-TFP修飾劑合成. 修飾劑前驅物(di-Boc)RGD(OtBu)-APBA-PEGn-FCitFPro-COOH使用通用Fmoc化學物質固相合成使用預載Fmoc-Proline-OH之2-Cl-Trt樹脂來製備。向樹脂-Pro-Fmoc中依序添加(在各步驟脫除Fmoc保護基之後)：FMoc-Phe-OH、Fmoc-Cit-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-NH-PEGn-COOH、4-(N-Fmoc-對胺基苯氧基)-丁酸(APBA)、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH及二第三丁氧羰基間胍基苯甲酸。
將(diboc)RGD(OtBu)-APBA-PEGn-FCitFPro-COOH(458mg，0.200mmol)及TFP(66.5mg，0.400mmol)溶解於無水DCM(5.0mL)中且於冰/水浴槽中冷卻至0℃，同時在氬氣下攪拌。添加EDC(77mg，0.400mmol)且在0℃下於冰/水浴槽中攪拌反應混合物30min。藉由TLC(8.5：1.5 CHCl3：MeOH)監測反應進展且在90min之後完成，藉由TLC觀察到無起始物質。用DCM將反應混合物稀釋至100mL總體積，用DI H2O(pH=5)洗滌3×40mL，且用1×40mL飽和NaCl水溶液洗 滌。有機物接著經Na2SO4乾燥且經旋轉蒸發器濃縮以產生448mg(產率92%)褐色/橙色泡沫。結構藉由1H NMR及ESI MS確定(反應如上針對PEG20所示(n=20))。
(diboc)RGD(OtBu)-APBA-PEGn-FCitFPro-TFP
(針對n=20所示)
將(diboc)RGD(OtBu)-PEGn-FCitFPro-TFP(497mg，0.204mmol)溶解於[9.25：0.75：0.50]TFA：H2O：苯硫基甲烷(5.0mL)中且在室溫下於封閉燒瓶中攪拌45min。反應完成藉由MS(ESI，陰性掃描，300-3000)確定，未觀察到與起始物質有關之物質或部分脫除保護基之中間物。接著使反應混合物沈澱於45mL乙醚中，短暫離心，傾出清液層且2×10mL乙醚洗滌且高真空乾燥隔夜。最終產物經製備型HPLC使用Thermo Aquasil C18 5um半製備型管柱純化，其中移動相為含0.1% TFA之H2O及ACN。各注射為溶解於3.0mL含0.1% TFA之[61：39]H2O：ACN中之50mg粗物質，經(以B%指示)39-(5)-39-(35)-43-(5)-95-(10)-95-(2)-39-(5)-39之梯度操作。各注射樣品在注射15分鐘內製備(溶解)，且將陽性溶離份彙集於一個燒瓶中且於冷凍器中保持冷卻直至最後注射日結束。陽性溶離份接著經旋轉蒸發器在32℃之浴溫下濃縮至乾燥，接著用ACN/甲苯追逐2次，接著用ACN 3次，且接著經高真空乾燥隔夜。自257mg注射之粗物質中，分離180mg(70%)純物質(反應如上針對PEG20所示(n=20))。
RGD-PEGn-FCitFPro-TFP
(針對n=20所示)
4-(N-Fmoc-對胺基苯氧基)-丁酸1合成. 使對硝基酚(2)(7.5g，53.9mmole)與4-溴丁酸乙酯(8.45ml，59mmol)及K2CO3(7.5g，54mmole)於DMF(75mL)中組合。在100℃下攪拌混合物2h。移除DMF且用2N NaOH及甲醇之3：1混合物稀釋粗產物且在室溫下攪拌4h。反應混合物用6M HCl酸化。收集白色沈澱以產生4-(對硝基苯氧基)-丁酸3：(10.9g，產率90%)。
將4-(對硝基苯氧基)-丁酸3(37.1g，165mmol)溶解於MeOH(1L)中且添加甲酸銨(35g，555mmole)及10% Pd/C(德固賽型)(3.5g)。在65℃下使混合物回流隔夜。用矽藻土過濾反應物，以產生淡紅棕色固體，產物4-(對胺基苯氧基)-丁酸4(30.5g，產率95%)。
將4-(對胺基苯氧基)-丁酸4(5.1g，26mmole)溶解於飽和NaHCO3水性(3.36g，40mmol)於H2O(450mL)及THF(300ml)中之6：4混合物中，得到白色漿液。添加Fmoc-OSu(8.82g，26.1mmol)且攪拌反應物4h。移除丙酮，將反應物酸化(HCl)，且收集灰白色沈澱且用1N HCl濕磨以產生9.6g產物4-(N-Fmoc-對胺基苯氧基)-丁酸1(產率88%)。
二第三丁氧羰基-間胍基-苯甲酸 5根據Riches AG等人，Tetrahedron(2012)68，第9448-9455頁合成。
PEGn-FCitFP修飾劑使用類似化學方法製得。圖1-2。
實例8. 四胜肽鍵聯.
A.四胜肽合成. 所有四胜肽以相同方式使用標準固相Fmoc程序合成。一些胜肽由含有脯胺酸、白胺酸或丙胺酸之市售2-Cl-Trt樹脂(EMD Millipore,Billerica,MA)合成。對於其他胜肽，藉由將含有胺基酸或PEG(1eq)及DIEA(2eq)之DMF之溶液添加至2-Cl-Trt樹脂中維持16h而使2-Cl-Trt樹脂負載有FMOC-PEGn-CO2H或FMOC-N-甲基-Ala-CO2H。完成後，樹脂用MeOH覆蓋。逐步添加PYBOP(4eq)、胺基酸(4eq)及DIEA(8eq)以進行偶合且逐步添加含20%哌啶之DMF以脫除Fmoc保護基。
胜肽合成之後，使四胜肽與2eq N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化之酯，經保護N-乙醯基-半乳糖胺、NAG(OAc)3(Rozema DB等人，「Protease-triggered siRNA Delivery Vehicles.」J Control Release.2015第209：57-66卷及美國專利8802773)或PEGn於含有4eq DIEA之DMF中反應。在NAG(OAc)3或PEG連接之後，使用於DCM中之HFIP(30%)自樹脂移除胜肽維持0.5h。在溶劑移除之後，用Et2O濕磨殘餘物。
四胜肽經純化且結合至活化酯以形成修飾劑或未經純化即結合至發色團N-(對硝基苯基))乙二胺(pNA)以形成用於生理不穩定測試之受質。在純化之前，含有NAG(OAc)3之受質藉由用於水(45%)及MeOH(20%)中之TEA(35%)處理去乙醯化且在室溫下攪拌。對於純化，四胜肽受質藉由HPLC使用Thermo Scientific Aquasil C18逆相管柱(250×21.2,Waltham,MA)用經0.1%甲酸緩衝之乙腈及水之梯度溶離來分離。在純化之後，將受質凍乾。
胺反應性基團連接至四胜肽. 在0℃下，將1eq HPLC純化之胜肽以及於DMF或DCM中之N端NAG(R5=NAG(OH)3或PEG(R5=PEGn)添加至火焰乾燥之燒瓶，得到0.2M濃度之胜肽。添加NHS(3eq)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)(3eq)且在室溫下在氬氣下攪拌隔夜，產生修飾劑。混合物經部分濃縮，冷卻至-20℃且過濾。接著真空移除所有溶劑。將殘餘物溶解於最少之DCM及MeOH中，沈澱於冷Et2O中且藉由在離心之後傾析溶劑來收集。重複沈澱於Et2O中，直至不可偵測到殘餘DCU(二環已基脲)。所有製備之化合物隨後未經進一步純化即使用。
實例9. 聚合物修飾. 使用RGD-PEG-HyNic、RGD-PEG-ACit-PNP或RDG-PEG-FCitFP-TFP及PEG-二胜肽修飾劑形成siRNA遞送結合物。
1)方案1. 在室溫下，使指定聚合物與SMPT以1：0.015(聚合物：SMPT)之重量比於5mM HEPES pH 8.0緩衝液反應1h。接著使經SMPT修飾之聚合物與醛-PEG-二胜肽修飾劑(醛-PEG12-FCit或醛-PEG24-ACit)以所需比率在室溫下反應1h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與PEG12-二胜肽修飾劑(PEG12-FCit、PEG12-ACit或PEG24-ACit)以1：2(聚合物：PEG)之重量比於100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與SATA-RNAi觸發子以1：0.2(聚合物：SATA-RNAi觸發子)之重量比於100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應隔夜以使RNAi觸發子連接。接下來，在室溫下，使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解PEG(PEG12-FCit或PEG12-ACit或PEG24-ACit)以1：6(聚合物：PEG)之重量比於100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。使用sephadex G-50旋轉管柱純化所得結合物。
RGD-HyNic(實例6B)藉由在室溫下與經修飾之聚合物以1：0.7(聚合物：RGD-HyNic模擬物)之重量比於50mM MES pH 5.0緩衝液中反應 最少4h來連接至經修飾之聚合物以形成完整遞送結合物。使用sephadex G-50旋轉管柱純化結合物。RGD配位體連接效率係如上文所述確定。
2)方案2. 在室溫下，使指定聚合物與SMPT以1：0.015(聚合物：SMPT)之重量比於5mM HEPES pH 8.0緩衝液反應1h。接著在室溫下使經SMPT修飾之聚合物與醛-PEG-二胜肽修飾劑(醛-PEG24-ACit)以1：0.5(聚合物：PEG)之重量比且與PEG-二胜肽修飾劑(PEG12-FCit、PEG12-ACit或PEG24-ACit)以1：2(聚合物：PEG)之重量比於100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與SATA-RNAi觸發子以1：0.2(聚合物：SATA-RNAi觸發子)之重量比於100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應隔夜以使RNAi觸發子連接。接下來，在室溫下，使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解-PEG(PEG12-FCit或PEG12-ACit或PEG24-ACit)以1：6(聚合物：PEG)之重量比於100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。RGD-HyNic(實例6)藉由在室溫下與經修飾之聚合物以1：0.7(聚合物：RGD-HyNic)之重量比於69mM氯化氫溶液(HCl)中反應隔夜連接至經修飾之聚合物以形成完全結合物。RGD配位體連接效率係如上文所述確定。
3)方案3. 在室溫下，使指定聚合物與SMPT以1：0.015(聚合物：SMPT)之重量比於5mM HEPES pH 8.0緩衝液反應1h。接著在室溫下使經SMPT修飾之聚合物與醛-PEG-二胜肽修飾劑(醛-PEG24-ACit)以1：0.5(聚合物：PEG)之重量比且與PEG-二胜肽修飾劑(PEG12-FCit、PEG12-ACit或PEG24-ACit)以1：2(聚合物：PEG)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與SATA-RNAi觸發子以1：0.2(聚合物：SATA-RNAi觸發子)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應隔夜以使RNAi觸發子連接。接下來，在室溫下，使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解-PEG(PEG12-FCit 或PEG12-ACit或PEG24-ACit)以1：6(聚合物：PEG)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。RGD-HyNic(實例6)藉由在室溫下與經修飾之聚合物以1：0.7(聚合物：RGD-HyNic模擬物)之重量比於100mM MES游離酸溶液中反應隔夜連接至經修飾之聚合物以形成完全結合物。RGD靶向配位體結合效率如上文所述確定。
4)方案4. 在室溫下，使指定聚合物與疊氮基-PEG4-NHS以1：0.015(聚合物：疊氮基)之重量比於5mM HEPES pH 8.0緩衝液反應1h。接著在室溫下使經疊氮基修飾之聚合物與醛-PEG-二胜肽修飾劑(醛-PEG24-ACit)以1：0.5(聚合物：PEG)之重量比與PEG-二胜肽修飾劑(PEG12-ACit)以1：2(聚合物：PEG)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與炔烴-RNAi觸發子以1：0.2(聚合物：炔烴-RNAi觸發子)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應隔夜以使RNAi觸發子連接。接下來，在室溫下使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解-PEG(PEG12-ACit)以1：6(聚合物：PEG)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。RGD-HyNic(實例6)藉由在室溫下與經修飾之聚合物以1：0.7(聚合物：RGD-HyNic模擬物)之重量比於100mM乙酸鈉-乙酸緩衝溶液(pH 5.0)中反應隔夜連接至經修飾之聚合物以形成完全遞送結合物。RGD靶向配位體結合效率如上文所述確定。
5)方案5. 在室溫下使單疊氮聚合物與醛-PEG-二胜肽修飾劑(醛-PEG24-ACit)以1：0.5(聚合物：PEG)之重量比且與PEG-二胜肽修飾劑(PEG12-ACit)以1：2(聚合物：PEG)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與炔烴-RNAi觸發子以1：0.2(聚合物：炔烴-RNAi觸發子)之重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應隔夜以使RNAi觸發子連接。接下來，在室溫下使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解-PEG(PEG12-ACit)以1：6(聚合物：PEG)之 重量比於50mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1h。RGD-HyNic(實例6)藉由在室溫下與經修飾之聚合物以1：0.7(聚合物：RGD-HyNic模擬物)之重量比於100mM乙酸鈉-乙酸緩衝溶液(pH 5.0)中反應隔夜連接至經修飾之聚合物以形成完全遞送結合物。RGD靶向配位體結合效率如上文所述確定。
6)方案6. 在室溫下使單疊氮聚合物與蛋白酶可裂解-RGD劑(RGD-PEG8-ACit-PNP、RDG-PEG8-FCitFP-TFP、RGD-PEG15-FCitFP-TFP、RGD-PEG19-FCitFP-TFP或RGD-PEG20-FCitFP-TFP)以1：0.125、1：0.25、1：0.5、1：1、1：1.5、1：2(聚合物：RGD)之重量比於50mM HEPES pH 8.5緩衝液中反應4h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解-PEG劑(PEG6-ACit-PABC-PNP、PEG12-ACit-PABC-PNP、PEG12-FCit-PABC-PNP、PEG12-FCitFP-TFP)以1：8(聚合物：PEG)於50mM HEPES pH 8.5緩衝液中之重量比反應2h。在室溫下以1：0.3(聚合物：炔烴-RNAi觸發子)之重量比將炔烴-RNAi觸發子添加至於100mM乙酸鈉-乙酸緩衝溶液(pH 5.0)中之經修飾之聚合物中5天。對完整結合物進行TFF純化且確定結合效率。
7)方案7. 在室溫下使單疊氮聚合物與蛋白酶可裂解RGD劑(RGD-PEG20-FCitFP-TFP)以1：1(聚合物：RGD)之重量比於50mM HEPES pH 8.5緩衝液中反應2h。接著在室溫下使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解-PEG劑(PEG12-ACit-PABC-PNP)以1：8(聚合物：PEG)之重量比於50mM HEPES pH 8.5緩衝液中反應2h。接著對經修飾之聚合物進行TFF純化。在37℃下以1：0.4(聚合物：炔烴-RNAi觸發子)之重量比將炔烴-RNAi觸發子添加至TFF純化聚合物中3天。
實例10. Hif2αRNAi觸發子之活體外分析. 候選序列藉由計算機分析確認且活體外篩檢為經化學修飾之典型siRNAs。出於篩檢之目的，合成人類EPAS1(Hif2α)cDNA序列(寄存編號NM_001430)且選殖 (DNA 2.0,Menlo Park,CA)至市售基於報導子之篩檢質體psiCHECK2(Promega,Madison,WI)中，由此產生海腎螢光素酶/EPAS1融合mRNA。對於RNAi觸發子功效評估，將Hep3B細胞(人類肝細胞癌株)以約10,000個細胞/孔塗鋪於96孔格式中。兩個亞群中之187 EPAS1 RNAi觸發子中之每一者以兩個濃度1nM及0.1nM共轉染，其中25ng EPAS1-psiCHECK2質體DNA/孔及0.2μL LipoFectamine 2000(Life Technologies)/孔。藉由使用雙重螢光素酶報導子分析(Promega,Madison,WI)表5量測相對於組成性表現之螢火蟲螢光素酶(亦存在於上psiCHECK-2質體上)之含量歸一化的海腎螢光素酶含量來確定基因表現的減少情況。
實例11. Hif2α RNAi觸發子EC 50 確定. 八個最佳典型序列藉由確定EC50濃度進一步評估。在與上文相同之條件及分析下但在0.00051nM至10nM範圍內之10種不同濃度下評定各觸發子之基因表現減少。使用Graphpad Prism軟體確定EC50。
前五個典型序列中之每一者經修飾以在6及7位含有UNA。使用與上文相同之條件及分析，並列評估此等觸發子以及其親本典型序列之EC50濃度確定，表6。
實例12. 表現SEAP之透明細胞腎細胞癌(ccRCC)A498細胞之產生. 在CMV啟動子下表現報導子基因分泌之鹼性磷酸酶(SEAP)之pCR3.1表現載體藉由自科隆達氏(Clontech's)pSEAP2-基礎載體擴增之SEAP編碼序列PCR之定向選殖來製備。將適宜限制性位置添加於用以擴增SEAP編碼序列之引子上，以選殖至pCR3.1載體(Invitrogen) 中。使用所得構築體pCR3-SEAP產生表現SEAP之A498 ccRCC細胞株。簡言之，藉由電穿孔遵循製造商之建議將pCR3-SEAP質體轉染至A498 ccRCC細胞中。藉由G418抗性選擇選擇穩定轉染物。評估選擇之A498-SEAP純系之SEAP表現及整合穩定性。
實例13. 具有穩定表現SEAP之A498細胞之帶有原位RCC腫瘤之小鼠. 用約3%異氟烷將雌性無胸腺裸小鼠麻醉且以右側臥位置放。在左側作出0.5-1cm小縱向腹部切口。使用潮濕棉簽，將左腎自腹膜取出且逐漸穩定。就在注入之前，1.0ml注射器填充有細胞/基質膠混合物且將27號針管連接至注射器尖端。接著將填充之注射器連接至注射泵(Harvard Apparatus，PHD2000型)且灌注以移除空氣。將連接至注射器之27號針管之尖端剛好低於腎囊接近尾端處插入，且接著針之尖端沿囊3-4mm小心向前推進。使用注射泵將含有約300,000個細胞之2：1(體積：體積)細胞/基質膠混合物之10μl等分試樣緩慢注入至腎臟軟組織中。針留於腎臟中15-20秒以確保注射完成。接著自腎臟移除針且將棉簽置放於注射位點上方30秒以防止細胞漏出或出血。接著將腎臟逐漸置放於腹部後面且將腹壁封閉。在植入之後每7-14天收集血清以使用商業SEAP分析套組監測腫瘤生長。對於大多數研究，在腫瘤量度通常為大約4-8mm時，在植入之後5-6週使用腫瘤小鼠。
實例14. 評估帶有原位RCC腫瘤之小鼠中之HiF2α-RNAi觸發子. RGD靶向HiF2α-RNAi觸發子遞送結合物。遞送聚合物使用RGD-PEG-HyNic、RGD-PEG-ACit-PNP或RDG-PEG-FCitFP-TFP及PEG-二胜肽修飾劑修飾。指定量之聚合物126或100A聚合物用8×PEG12-ACit-PABC-PNP/0.5×醛-PEG24-FCit-PABC-PNP(其中RGD模擬物編號1-PEG-HyNic，使用1號方案)及指定量之指定Hif2α RNAi觸發子修飾。聚合物064根據方案7修飾。帶有腎臟RCC腫瘤之小鼠如所描述產生且用單次尾靜脈注射等滲葡萄糖(G1)或指定Hif2α RNAi觸發子遞送聚合物結 合物處理。在注射之後在指定時間將小鼠安樂死，且總RNA由腎臟腫瘤使用Trizol試劑遵循製造商之建議來製備。如下文所述藉由RT-qPCR測定相對HiF2α mRNA含量且與僅經遞送緩衝液(等張性葡萄糖)處理之小鼠進行比較。
定量即時PCR分析. 準備進行定量PCR時，遵循製造商之方案，自TriReagent(分子研究中心(Molecular Research Center),Cincinnati,OH)中均質化之組織樣品分離出總RNA。使用高容量cDNA逆轉錄套組(Life Technologies)對約500ng RNA進行反轉錄。對於人類(腫瘤)Hif2α(EPAS1)表現而言，使用TaqMan基因表現主混合物(Life Technologies)或VeriQuest探針主混合物(Affymetrix)，使用預製成之針對人類Hif2α(目錄號4331182)及CycA(PPIA，目錄號：4326316E)之TaqMan基因表現分析進行雙顯體反應，一式三份。對於人類(腫瘤)VegFa(VEGFA)表現而言，使用TaqMan基因表現主混合物(Life Technologies)或VeriQuest探針主混合物(Affymetrix)，使用預製成的針 對人類VegFa(目錄號4331182，分析ID：Hs00900055)及CycA(零件號：4326316E)之TaqMan基因表現分析進行雙顯體反應，一式三份。藉由使用7500 Fast或StepOnePlus即時PCR系統(Life Technologies)進行定量PCR。利用△△CT方法計算相對基因表現。
實例15. 多劑量Hif2α RNAi觸發子遞送聚合物結合物抑制帶有原位RCC腫瘤之小鼠中之腫瘤生長。Hif2α RNAi觸發子遞送聚合物結合物使用1號方案用RNAi觸發子雙鏈ID AD01031及聚合物Ant 126製備。接著對結合物進行TFF純化且如上文所述確定聚合物濃度、RNAi觸發子、RGD及修飾結合效率。每週劑量之含有400μg(聚合物重量)或280μg(聚合物重量)之Hif2α RNAi觸發子遞送聚合物結合物靜脈內投與至2個不同組之帶有腫瘤之小鼠。接受等滲葡萄糖(IG)之帶有腫瘤之小鼠用作處理對照。在研究過程中投與總計3次每週劑量。腫瘤生長率藉由治療期間以5-7天時間間隔收集之血清SEAP來評估。驗屍時確定腫瘤重量及體積。評估大體腫瘤形態及H&E病理組織學。
與對照處理相比，Hif2α於400μg或280μg Hif2α RNAi觸發子遞送聚合物結合物組中之表現分別降低82%及81%(表8)。VEGFa(良好表徵之下流Hif2α調節之基因)之表現亦分別降低55%及61%(表8)。
總體而言，在3次每週Hif2α RNAi觸發子遞送聚合物結合物注射之後，在兩種評估劑量中顯著抑制腫瘤生長。此情況藉由總體腫瘤尺寸及血清SEAP含量支撐(圖8-9及12，表9)。在第三次注射後SEAP含 量之下降趨勢表明腫瘤開始消退。另外，H&E染色福馬林固定石蠟部分之腫瘤病理組織學研究展示典型RCC管結構破壞。在處理組中凋亡細胞之數量增加。一些腫瘤樣品含有大面積之腫瘤壞死(圖10)。
實例16. 評估帶有原位RCC腫瘤之小鼠中之HiF2α-RNAi觸發子. 使用聚合物126、100A或006形成RGD靶向HiF2α-RNAi觸發子遞送聚合物結合物。RNAi觸發子μg指示與聚合物反應之觸發子之數量。聚合物經如上文所述之指定RGD模擬物及PEG修飾劑修飾。帶有腎臟RCC腫瘤之小鼠如所描述產生且用單次尾靜脈注射等滲葡萄糖(G1)或指定Hif2αRNAi觸發子遞送聚合物結合物處理。在注射之後72h(第4天)將小鼠安樂死，且總RNA由腎臟腫瘤使用Trizol試劑遵循製造商之建議來製備。如所述藉由RT-qPCR確定相對HiF2α mRNA含量且與僅經遞送緩衝液(等滲葡萄糖)處理之小鼠進行比較(表11)。
實例17. HiF2α RNAi觸發子/第二處理組合研究.HiF2α RNAi觸發子遞送聚合物結合物(125μg聚合物)使用方案7雙鏈ID No.AD1884及聚合物064來製備。每4週藉由靜脈內注射給藥HiF2α RNAi觸發子遞送聚合物結合物，總體4劑量。將獲自LC laboratories之舒尼替尼(Sunitinib，蘋果酸鹽)懸浮於Ora-plus/Ora sweet(50：50，體積：體積)中。舒尼替尼處理在投與第一HiF2αRNAi觸發子劑量之後2週起始。小鼠藉由經口管飼5天/週給藥維持2週，接著停藥2週，總計3個循環。
腫瘤生長率藉由治療期間以5-7天時間間隔收集之血清SEAP來評估。驗屍時確定腫瘤重量及體積。評估大體腫瘤形態及H&E病理組織 學。在單獨舒尼替尼、DPC+舒尼替尼及單獨DPC處理之組中相對HiF2α表現量分別降低11.4%、73.8%及77.6%(表10A)。組合HiF2α RNAi觸發子及舒尼替尼處理導致腫瘤生長抑制反應增加。總體上較小之腫瘤尺寸較小且觀察到較低總生長(如藉由SEAP之總倍數增加所量測)(表10B)。
其他實施例：應理解，儘管本發明已結合其實施方式加以描述，但前述描述意欲說明且不限制由所附申請專利範圍之範疇定義的本發明之範疇。其他態樣、優點及修改屬於以下申請專利範圍之範疇內。
<110> 美商愛羅海德製藥公司素珍 黃 大衛L路易士 大衛B羅茲馬 戴倫H維克菲爾德 史蒂芬B坎納 為軍 承 羅倫J阿梅塔 安卓V布洛克希 傑佛瑞C卡爾森 安東尼L尼可拉斯 艾倫 阿梅塔
<120> 抑制Hif2α基因表現之組合物及方法
<130> 30629-WO1
<150> 62168244
<151> 2015-05-29
<160> 1044
<210> 1
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<400> 1
<210> 2
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<400> 2
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1-19,21
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<400> 3
<210> 4
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<400> 4
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1-22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<400> 5
<210> 6
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<400> 6
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2-19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<400> 7
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2-19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<400> 8
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
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<221> modified_base
<222> 2-19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<400> 9
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2-19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<400> 10
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2-19
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<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
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<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<400> 82
<210> 83
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
<221> modified_base
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<210> 84
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<221> modified_base
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<212> DNA
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
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<221> modified_base
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<211> 23
<212> DNA
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<220>
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<220>
<221> modified_base
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,8,10,14
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<220>
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<210> 89
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,9,14,16
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<212> DNA
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<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 91
<210> 92
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,14
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<220>
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<210> 93
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<220>
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<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
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<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 94
<210> 95
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<220>
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基為「2'-3'斷對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 21
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<210> 97
<211> 21
<212> DNA
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<210> 98
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 7
<223> 經修飾之鹼基為「2'-3'斷對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<212> DNA
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<220>
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<223> /經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<223> /經修飾之鹼基為「2'-3'斷對應核苷」
<220>
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<223> /經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
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<223> /經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
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<223> /經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<223> /經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<210> 101
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
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<210> 102
<211> 21
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<213> 人工序列
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 102
<210> 103
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 103
<210> 104
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 104
<210> 105
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
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<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 105
<210> 106
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
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<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 106
<210> 107
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<220>
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<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 3,5,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 7
<223> 經修飾之鹼基為「2'-3'斷對應核苷」
<220>
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 108
<210> 109
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 6
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,14
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<221> modified_base
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<212> DNA
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<222> 2,3,20,21
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<221> modified_base
<222> 1,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 167
<210> 168
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,13,15,17,19,20,21
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<222> 2,3,20,21
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<211> 23
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<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<222> 23
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<222> 1
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-C6)修飾」
<400> 170
<210> 171
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 7,8,9
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 3,4,5,6,10,11,12,13,14,15,16,17
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
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<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
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<210> 172
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
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<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
<400> 172
<210> 173
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 8,9,10
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
<400> 173
<210> 174
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 7,9,13
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,2,3,4,5,6,8,10,11,12,14,15,16,17,18,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
<400> 174
<210> 175
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
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<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
<400> 175
<210> 176
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 7,8,9
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,2,3,4,5,6,10,11,12,13,14,15,16,17
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 18,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
<400> 176
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 7,8,9
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
<400> 177
<210> 178
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 7,8,9
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,2,3,4,5,6,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,19,20
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-C6-SMPT-C6)修飾」
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<210> 179
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 7,8,9
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
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<222> 2
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<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<221> modified_base
<222> 1,3,4,5,6,7,8,9,13,14,15,17,18,19,20,21,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 23
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
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<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-PEG5-C6)(Alk-PEG5-Ser)修飾」
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<210> 181
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 7,8,9
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,2,3,4,5,6,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-PEG5-C6)修飾」
<400> 181
<210> 182
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,4,5,7,9,13,14,15,17,19,21,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 5
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-PEG5-C6)修飾」
<400> 182
<210> 183
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
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<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<222> 1,3,4,5,7,9,13,14,15,17,19,21,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<222> 23
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<222> 5
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
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<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-PEG5-C6)修飾」
<400> 183
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<222> 2
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<222> 10,12,16
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<222> 1,3,4,5,6,7,8,9,11,13,14,15,17,18,19,20,21,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<222> 5
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<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Alk-PEG5-C6)修飾」
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<220>
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<222> 2
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<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<222> 1,3,4,5,6,7,8,9,11,13,14,15,17,18,19,20,21,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<223> Hif2α RNAi劑有義股
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<222> 2
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<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(DBCO-TEG)修飾」
<400> 228
<210> 229
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(DBCO-TEG)修飾」
<400> 229
<210> 230
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(DBCO-TEG)修飾」
<400> 230
<210> 231
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 231
<210> 232
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 232
<210> 233
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,7,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 233
<210> 234
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,4,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,5,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
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<210> 235
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 235
<210> 236
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,7,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 236
<210> 237
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,4,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,5,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 237
<210> 238
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 238
<210> 239
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 3,4,7,9,11,13,17
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,2,5,6,8,10,12,14,15,16,18,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 239
<210> 240
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 19
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 240
<210> 241
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
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<210> 242
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
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<220>
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<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
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<210> 243
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 243
<210> 244
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,7,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 244
<210> 245
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<212> DNA
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<222> 1,2,4,6,7,10,11,12,14,16,18,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「5'端(Me-Alk-SS-C6)修飾」
<400> 246
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<220>
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<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<212> DNA
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<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「5'端(NH-C6)修飾」
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<222> 19
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<400> 251
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<221> modified_base
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<220>
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<220>
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<222> 2
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<223> 經修飾之鹼基為「3'端(C6-SS-Alk-Me)修飾」
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<222> 1,2,5,6,8,10,12,14,15,16,18,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<212> DNA
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
<400> 277
<210> 278
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 3,5,7,9,10,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4,6,8,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基為「2'-3'斷對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 2,3
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「3'端(C6-SS-Alk-Me)修飾」
<400> 278
<210> 279
<211> 26
<212> DNA
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<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基為「3'端(C6-SS-Alk-Me)修飾」
<400> 279
<210> 280
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基為「2'-羥基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
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<221> modified_base
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基為「3'端(C6-SS-Alk-Me)修飾」
<400> 281
<210> 282
<211> 26
<212> DNA
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<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
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<222> 2,4
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<220>
<221> modified_base
<222> 6,8,10,12,14,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,17,19,21,23,25
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<220>
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<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基為「3'端(C6-SS-Alk-Me)修飾」
<400> 282
<210> 283
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<212> DNA
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<220>
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
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<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<210> 284
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> Hif2α RNAi劑有義股
<220>
<221> modified_base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基為「3'-3'-連接核苷」
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<211> 19
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> Hif2α RNAi劑有義股
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> Hif2α RNAi劑有義股
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNA i劑有義股
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑有義股
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<211> 19
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<212> RNA
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<213> 人工序列
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<223> 經修飾之鹼基為「2'-O-甲基對應核苷」
<220>
<221> modified_base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 1036
<210> 1037
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<222> 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Hif2α RNAi劑反義股
<220>
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<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基為「2'-去氧-2'-氟對應核苷」
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<222> 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<222> 2,4,6,8,1O,12,14,16,18
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<212> DNA
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<223> Hif2α RNAi劑反義股
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<212> DNA
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<220>
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<211> 21
<212> DNA
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<222> 21
<223> 經修飾之鹼基為「5'-硫代磷酸對應核苷」
<400> 1044

Claims (35)

  1. 一種組合物，其包含抑制Hif2α基因之表現的RNA干擾(RNAi)觸發子，其中該RNAi觸發子包含有義股及反義股，其中該反義股包含表1、表2或表5之反義股中之任一者之核苷酸2-19的鹼基序列。
  2. 如請求項1之組合物，其中該反義股包含SEQ ID NO.4(UUCAUGAAAUCGUUACGUUG)或SEQ ID NO.38(GUAAAACAAUUGUGUACUUU)之核苷酸2-21的核苷酸鹼基序列。
  3. 如請求項2之組合物，其中a)該反義股包含SEQ ID NO.4之核苷酸2-21之核苷酸鹼基序列(UUCAUGAAAUCGUUACGUUG)且該有義股包含SEQ ID NO.53之核苷酸鹼基序列(ACGUAACGAUUUCAUGAAU)，或b)該反義股包含核苷酸SEQ ID NO.38之核苷酸鹼基序列(GUAAAACAAUUGUGUACUUU)且該有義股包含SEQ ID NO.56之核苷酸1-19之核苷酸鹼基序列(AGUACACAAUUGUUUUACA)。
  4. 如請求項1之組合物，其中該有義股及/或該反義股進-步包含長度1至6個核苷酸之3'及/或5'延伸部分。
  5. 如請求項2之組合物，其中該反義股之該3'延伸部分包含uAu、uGu、udTsdT、usdTsdT、UfAu、Aua、Afsusa、UAU、uAfu、uau、udAu、uscu、usgu、uscsu、cAu、aUa、aua、u(invdA)u、cag、agu、gcg、caa、usasu、uAMTM或usTMsAM。
  6. 如請求項4之組合物，其中該反義股之該5'延伸部分包含dA、dT、pdT、vpdT或u。
  7. 如請求項2之組合物，其中該有義股之該3'延伸部分包含Af、invdA、invdT、A(invdT)、Af(invdT)、U(invdT)、Uf(invdT)、AfAbuAu、dTdT或dTsdT。
  8. 如請求項2之組合物，其中該有義股之該5'延伸部分包含uAuAus、uAuAu、UAUUAGfs、UfaUfaA、uauaA、AUAUU、AfuAfuU、auauU、uaUfau、uAuA(UUNA)、uauau、udAudAu、uuAga、uuAuu、uuGAu、uuaga、uAuga、aUaGas、uauaus、uAuaas、udAuau、adTaga、auaga、u(invdA)uau、gacau、ugaau、gcgau、uauga、uugga或auaga。
  9. 如請求項1之組合物，其中靶向基團結合至該RNAi觸發子。
  10. 如請求項9之組合物，其中該靶向基團包含選自由以下組成之群的化合物：整合素結合化合物、αvβ3整合素結合物、RGD配位體、RGD胜肽及RGD模擬物。
  11. 如請求項1之組合物，其中遞送聚合物結合至該RNAi觸發子。
  12. 如請求項1之組合物，其中鍵聯基團結合至該RNAi觸發子。
  13. 如請求項1之組合物，其中該有義股及/或反義股獨立地包含一或多個經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物。
  14. 如請求項11之組合物，其中經修飾之核苷酸選自由以下組成之群：2'-O-甲基修飾之核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基之核苷酸、2'-去氧-2'-氟修飾之核苷酸、2'去氧基修飾之核苷酸、鎖定核苷酸、無鹼基核苷酸、脫氧胸苷、反向脫氧胸苷、2'-胺基修飾之核苷酸、2'-烷基修飾之核苷酸、嗎啉基核苷酸及包含非天然鹼基之核苷酸。
  15. 如請求項1之組合物，其中該有義股在相對於3'端的位置11、12及/或13含有一個、兩個或三個2'-F核苷酸。
  16. 如請求項1之組合物，其中該反義股在相對於5'端的位置2含有2'- F核苷酸。
  17. 如請求項1之組合物，其中該反義股在相對於5'端的位置14含有2'-F核苷酸。
  18. 如請求項1之組合物，其中該反義股在相對於5'端的位置4、6、8、10及12含有一個、兩個、三個或四個2'-F核苷酸。
  19. 如請求項1之組合物，其中該RNAi觸發劑包含一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  20. 如請求項1之組合物，其中該有義股包含一或兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  21. 如請求項1之組合物，其中該反義股含有一個、兩個、三個或四個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  22. 如請求項1之組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑或治療。
  23. 如請求項1之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  24. 如請求項1之組合物，其中該組合物封裝於套組、容器、藥包、分配器、預填藥注射器或小瓶中。
  25. 一種組合物，其包含：(RNAi觸發子)n-聚(Aa-共-(Bb-接枝-(Cc；Dd)))其中A為含疏水性基團之單體，B為含一級胺之單體，C包含經由可逆生理學不穩定鍵聯連接至含一級胺之單體的整合素結合配位體，D包含經由可逆生理學不穩定鍵聯連接至含一級胺之單體的空間位阻穩定劑，a為大於零之整數， b為大於或等於2之整數，c為大於或等於1之整數，d為大於或等於1之整數，c+d之值大於b值之80%，聚(Aa-共-Bb)為膜活性多胺，RNAi觸發子包含如請求項1之Hif2α RNAi觸發子，及n具有0.25至5.0之值。
  26. 如請求項25之組合物，其中C包含RGD-PEG x -FCitFPro，其中x為1-50。
  27. 如請求項25之組合物，其中D包含PEG y -ACit-PABC，其中y為4-30。
  28. 如請求項25之組合物，其中該值c+d大於該b值之90%。
  29. 如請求項25之組合物，其中比率a：b為40：60至60：40。
  30. 如請求項25之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  31. 一種如請求項1至23及25至30中任一項之RNA干擾觸發子之用途，其係用於製造用以抑制於細胞、組織或個體中之Hif2α表現之藥劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該組合物非經腸投與。
  33. 如請求項31之用途，其中該細胞或組織為腎細胞癌。
  34. 一種如請求項1至23中任一項之組合物之用途，其係用於製造藥劑。
  35. 一種(RNAi)觸發子，其能夠抑制Hif2α基因之表現，其中該RNAi觸發子包含有義股及反義股，其中該反義股包含表1、表2或表5中之反義序列中之任一者。
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