TW201690B - - Google Patents

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201690 A 6 η 6 明 説 明 發 Λ 五 景 背 之 之瀉 酸止 鹽之 e)酸 id鹽 η邁 拉 ΟΡ派 Π羅 遇進 拉促 派可 羅其 有關 含有 中其 其尤 關更 有 ， 俱物 明成 發組 本瀉 止 a Γ Θ 之 用 作 副 其 少 減 俥 酸 0 邁 拉 派 匿 羅 量 0 少物 較成 含組 又瀉 而止 . 的 效現 功出 £ 抟 藤 明 説 粘 腸 於 由 傜 瀉 腹 知 己 0 見 常 最 為 瀉 腹 以 中 2 候 d症 道 腸 0 如到 例吃 因或 起量 之過 炎食 發飲 膜 ， 粘因 腸原 m: . 理 生心 誘或 所緒 加情 增， 動染 蠕感 致菌 0 導細等 ,或物 炎毒食 發病壞 膜 ，腐 害 有 體 活 對 0 出劑 排瀉 期止 早用 俾使 ，諸 應訴 反期 衛早 防免 物避 生需 為則 瀉 ， 腹質 及物 慮毒 若有 的 水病 脱依 ο 0 法 致療 導狀 能症 可做 瀉劑 腹瀉 則止 否予 ，投 理早 菡儘 當需 適則 作 ， 非下 除況 , 情 而種 然此 Η 供 品鴉提 托知俾 阿也 ， ,，調 劑復失 欲又動 收。蠕 ，劑及 劑療態 療狀狀 學症攀 化的痙 用瀉之 使腹肌 曾作滑 止等平 為劑腸 今製生 迄e)誘，， *1 一口 ~ 定OP啡 而tr嗎 因 U 及 (請先鬩讀背而之注意带項#填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製 之分 致霈 所 ， 用時 作劑 樞瀉 中止 因作 如啡 例嗎 ，用 險使 危廉 謅考 成來 有年 能多 可 ， ut— fc 。嗎因 效 * Ο 功而性 瀉然藥 止 依 腸 在 用 作 性 擇 選 酸 鹽 邁 拉 派 羅 。之 應劑 效瀉 腸止 與作 應發 效開 揠來 中近 本紙張尺度遑用中β B家《準(CNS) T4規格(210X297公《) 201690

Λ β Η G 經濟部中央標準局员工消#合作杜印製 五、發明説明（2 ) 道，抑制蠕動，及減少水及電解質從腸道之分泌，及促 進其吸收。同時，羅派拉遇鹽酸具有強力止瀉功效及低 中樞效應。因此，據稱羅派拉邁鹽酸為具廣泛安全帶的 止瀉劑。市面上已售其膠囊及散劑。 雖羅派拉通鹽酸的副作用相當少，但非全無。其可能 導致過敏，例如發疹，蓐麻疹或搔凄；中揠神經条統症 狀，如思睡，張力過低及散瞳；及消化条統症狀，如腹 脹，腹不適，噁心，喔吐，無食慾，口腔慼覺不佳及腹 痛。因此，較好減低劑量，以嬰兒尤為然。 如此，需要開發一種含羅派拉邁鹽酸之止瀉組成物， 即令羅派拉邁鹽酸之劑量小，仍可提供正面之腹瀉控制 ，但副作用較低。 發明夕總論 鑑於前述内容，發明人徹底進行研究。結果，發現將 預定量的醣類加入羅派拉邁鹽酸，可改進其止瀉功效至 顯箸程度，因而可用較低劑量，如此完成本發明。 本發明之一持點提供一種止瀉組成物，包括羅派拉邁 鹽酸作有效成分，及醣類，其量至少高達羅派拉邁鹽酸 重量之3, 000倍者。 歸因於醏添加於依本發明之止瀉組成物，故使羅派拉 邁鹽酸之止瀉功效增強。如此纪許羅派拉邁鹽酸之劑量 減低，因而副作用減少者。 發明乃較佯县鵲例：> 詳细說明 -4 - (請先Ml讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度遑用中B因家榣準(CNS) T4規格（210X297公;¢) 201690 Λ 6 Η 6 經濟部中央櫺準局员工消t合作杜印製 五、發明説明（3 ) 本發明有用之_之例含單醏，寡醣及糖醇。特定言之 ，值得一提之較佳例有蔗糖、果糖、葡萄糖、山梨糖醇 ,木糖醇、甘露糖醇等。此等_可單獨使甩或併用。須 以高達羅派拉邁鹽酸重量之至少3,000倍的數量添加此 種醣。隨醣之用量增加，止瀉功效也增強。 然而，當將每次投藥的羅派拉遇盥酸的劑量列入考廉 時，無法以極大量添加醣。因而，上限約為50, 000倍左 右，大於此上限之數量皆不合資際。 相反地，若醏量小於3 , 0 0 0倍重量比，則未見羅派拉 邁鹽酸之止瀉功效有任何實質改善，因而無法逹成本發 明之目的。 依本發明之組成物之劑型並無特殊限制，以糖漿劑或 乾糖漿劑為佳。 製備糖漿劑時，羅派拉邁鹽酸之pH可調整至酸侧而生 成溶液糸，或中性或鹺倒而生成懸浮液糸。供此目的之 用的pH調節劑之例含鹽酸，氫氣化納，擰廉酸及檸樣酸 納。製備懸浮液劑時，以添加結晶繼維素及羧甲基纖維 素鈉之混合物，羧甲基纖雒素納，羥丙基纖維素，羥丙 基甲基纖維素，等為佳，俾得均勻懸浮液。 糖漿劑另可含防腐劑，如苯甲酸納或對羥苯甲酸酯； 以及口服製劑用之界面活性劑作安定劑，如聚山梨酸酷 80,聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氣乙烯聚氣丙烯二酵或糖 m 〇 ·(請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度遑用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 201690 Λ fi l\ 6 五、發明説明（4 ) 已 〇 加等 添 ， 併劑 合 色 要著 需 ， 視劑 需味 僅矯 劑劑 製合 它粘 其， 或劑 劑滑 漿潤 糖， 乾劑 成形 生賦 欲之 知 邁量 拉劑 派低 羅降 了可 強 ， 增 ^||口 ，而 醏酸 加鹽 添遇 内拉 物派 成羅 組就 瀉故 止 ， 之效 明功 發瀉 本止 於之 由酸 鹽 之 1-言 以例 係舉 酸 ， 鹽定 遇而 ο 拉量00 派醣3’ 羅視少 ,0 -至 言藥之 而投酸 略份鹽 概 2 邁 。1-拉 分 平 量 劑 0 每 之 S η 2 數 之 比 * —1 3 倍 派羅 羅使 達縱 高 ， 以時 醣加 當添 ，量 / 約 之 量 〇 劑效 知功 習瀉 為止 量得 劑能 之也 酸物 鹽成 邁組 拉瀉 派止 之 明 發 本 用 使 記 需 *·*· 唯 節 細 之 0 明例 發施 本實 明及 説例 例驗 施試 實列 及下 例於 驗限 試囿 以非 將明 文發 下本 住 之 瀉 腹 鼠 大 生 誘 油 麻 Μ 對 身 本 酸 鹽 邁 拉 派 羅 究 。 研用 先作 首制 抑 ο 至 ο 整 及調 01液 o • 徭 ο缓 3 鹽 00酸 ο樣 ,擰 ο 以 ο , 為液 物溶 藥水 驗酸 試鹽 用邁 所拉 派 羅空 (請先閲讀背而之注意事項#填莴本頁) 裝· 線· 鼠 大 雌/k 達ml WT10 威以 之物 時藥 小驗 24試 腹各 毎 頭 比 之 鼠 大 予 投 Π 經 率 物後 驗小 實1 作 用 經濟部中央標準局貞工消t合作杜印製 □ 及 經此 4 又 ..， 3 2 1X 第 後 予 投 油 麻 Μ 〇 察 Jew visi 麻偽 Μ 式 ID1方 1 定 予判 投之 徑用 途作 表 於 示 I Βκ 結 0 瀉 腹 缅 持 仍 否 是 時 小 本紙张尺度遑用中《諷家楳準(CNS)T4規格(210X297公放) 201690 Λ β Β 6 五、發明説明（5 ) 表 1 羅派拉滿镧酴太身對Μ麻油諫牛大鼠膀瀉夕抑制作用 投予M麻油後個別時數，腹瀉受 抑制的大鼠頭數 試驗化合物 N# 1st 2nd 3rd 4th 5th 劑 量 (hr) 對照 10 0 0 0 0 0 1.0 m g/k g 10 8 4 3 2 0 Ί . 3 10 0 0 0 0 0 0.1 10 0 0 0 0 0 0.03 10 0 0 0 0 0 _ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 訂_ 線- 經濟部屮央檁準局貝工消费合作杜印製 Ν :大鼠頭數。 依上述結果，羅派拉邁鹽酸劑量不大於0.3mg/kg時未 觀察得止瀉功效。因此，下列實驗中僳以〇.3mg/kg劑量 進行評估。 試，驗例2 藉添加 0, 4.5, 6, 9, 15, 30 及 45wt% 蔗糖至 0.003 wt%羅派拉邁鹽酸，繼以以擰樣酸鹽緩衝液將pH調整至 -7 - 本紙張尺度遑用中a Η家標準(CNS) Τ4規格(210X297公釐) 201690 正 補充 W年丨？ Λ 6 Β6 五、發明説明（ 梨 3 L 0 U 0 % 8 量至 重糖 9 果 及¾ 6 量 加 添 別 分及 另耱 〇 萄 物蒱 成¾ 組量 類重 7 9 得及 製 6 而 ， , 醇 4 糖 5 9 及 6 P 行 至進 整式 諏方 液之 衝 1 缓例 鹽驗 酸試 樣似 檸類 以以 後後 鹽然 酸 〇 鹽物 邁成 拉組 派 羅 % 量 3 類 6 尋 又 表 代 中 文 下 於 將 倍 稱 指 有 所 0 2 表 於 摘 β 导 結 0 驗 試 倍 董 thntl 3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CKS)甲.1规格（210 X 297公笼） 201690 Λ6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 2C >f m 趣 雉 yT8 雜 E- i 雜 m 雜 链 潍 m. 珑 trof 芻 & > ro m See Sm m 莖 CD CD CC CO m b OQ OQ \ \ PC- ρς- CD 05 CO ΓΟ CD <〇 CD CD CD CD CZ3 C2> to CO 曰 B 0¾ 0Q 二 〇tl CTO OD OJ CO tO cr> cd CD CD CD CZ5 CD c=> CO Co 曰 曰 0Q 0Q ?*r ρς-DQ CD OJ CO to C=> CD O C=3 <=> CD C3 t=5 ϋ c=> cr. c=» 雄 ccojcococococ^icp 曰曰 曰曰曰 曰曰迎 era 0¾ 〇Q 〇Q 0Q CK5 〇Q 〜\\ \ \ \ 0¾ CTQ 〇Q CTQ 〇Q 〇Q ffQ »C^- CO v—^ cn c=> cn co ο? • 〇 cn ►—· *—* cz> on os css K-* O CD O C3 O Ol C3 O CD CD C=5 C=> 〇 CD CD 〇 〇 <=> m κ 羱 雜 1«織 m 菡錨 茚\ m *—» f—» CD CD *—»»— CZ> CD » t—* CS CD I—1 ♦—* ·—* ►—* ·—» »—-* t—* ►— C50C5CDCDCZ>CDCD ZZ： CO ΓΟ *— Cv〇 C3 »— C3 o ◦· ΓΟ CD ro cd CD C=i CD c=> 〇> CD ro cr> t— CD CD CD CT> CD C3 CD ciscncoroc^c^oczj CJ5CJ>«—»e— CDCDCDCD CVD»-*000<=>CSC=> CZ50C3CDCDC=><=)C3 CD O C? C3 Ο. O i〇 C5 Η-» CO tu r·^ CO 〇- CO •s CL· 办 t-+* S3- ^ m rr '—· s葙 苕芻 s a· N- m >+窗 Si ^ 娌想 -9 - 本紙張尺渡適用中®0家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲-择面之注-菸項再塡寫本頁) 201690 Λ 6 Β 6 五、發明説明（8 由前述結果可見，縱使於羅派拉邁鹽酸單獨使用未見 止瀉作用的0.311^/1(8劑量，併用高達羅派拉邁鹽酸3,000 倍之醏，可預期獲得止瀉功效；而高於此水平，醣濃度 越高，所得止瀉功效越大。 審掄例1 藉下述製程製得具如下配方之糖漿劑。 <配方> 3 m g 45g 1 0 0 m g 1 OOg 適量至P H 4 . 0 適量至1 0 0 m 1 羅派拉遇鹽酸 M糖 檸樣酸 苯甲酸納 檸塚酸納 純水 <製程> 純水加溫，擰塚酸溶於其中，生成酸性溶液 邁鹽酸溶於酸性溶液。然後，溶解其餘各成分 以擰樣酸納將pH諏整至4.0 ,得澄清糖漿劑。 羅派拉 最後， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· J5 * 線· 經濟部中央標準局KX工消費合作杜印製 以類似例1方式，唯以山梨糖醇替代蔗耱，得另一糖 漿劑。 奮旃例3 以類似例1方式，唯以葡萄糖替代蔗糖，得又一糖漿 劑。 -10- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 經濟部中央標準局员工消费合作杜印Μ 201690 Λ 6 h 6 五、發明説明（9 ) 奮旃例4 以 類 似 例 1 方 式 » 唯 以 果 糖 替 代 Μ 糖 ,得又 另一糖漿 劑 〇 LL 較 例 丄 以 類 似 例 1 方 式 » 唯 m 糖 量 減 成 4 . 5 g ( 1 , 5 00 倍） » 得 又 % 一 糖 漿 劑 〇 試 例 3 遵 循 試 驗 例 1 之 程 序 $ 實 施 例 1 -4及比較例1所得 糖 漿 劑 Ρ 服 得 0 . 3 m g / kg 之 羅 派 拉 邁 鹽 酸 劑量， 研究其止 瀉 作 用 〇 結 果 示 於 表 3 〇 -11- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度遑用中Β Η家«準(CNS)肀4規格(210X297公*) 201690 Λ 6 Π 6 五、發明説明（10)

CO m 經濟部屮央標準局只工消"合作杜印製 m忠mm s碱 s§M璀m莉蘅mm 舔級 ®臃 壞K 滋㈧ M W 〆 V 一 4-» 却 Τ3 U CO Τ3 G Csj CD W t- Η CD Q Ό CD CN3 C=? C3 C3 — CD CD 〇 CD CSJ CM Cs3 〇〇 d> <〇 co co -«r 〇 C3 r-^ C5 CD oo CT3 C3 C3 兴 CD C3 C=5 C5 <=5 CD r1" 4 ^*~4 1 · 1 »—H r < m s C.-3 C3 C3 CP C3 C3 C3 C3 〇 CZ5 \髮 C3 CD CZ> Ο lO .磐_ IT3 l〇 LO t〇 »-H ψ—~4 H r—( < EM 以 JsC ^ “ \ 、 bn oc Q〇 q〇 tic a B s s 曰 m co cn cn c〇 cn C3 CD O C3 鷂礙 r-1 CM CO 寸广Ί m 瞍街街街逛鎰 sc m 菰艉ϋ w聃出 -12- 卜紙張尺度逍用中國H家楳準(CNS)〒4規格（210x297公龙） (請先閱讀背而之注意亊項再堝寫本頁) 裝. 訂- 線· 級 臃 蜮 +< 201690 Λ 6 η 6 1 5mg 45g 1 0 0 in g 5 〇 m g 2 00 mg 1 g 1 4 m g 適量至pH7 . 0 適量至1 0 0 m 1 五、發明説明（11) 由前述結果，顯然易見例1-4之糖漿劑，其値別含醣 高達羅派拉邁鹽酸之1 5 , 0 0 0倍者，比較比較例1所製得之 糖漿劑，其含醏低抵羅派拉邁鹽酸之1,500倍者，具優 異止瀉功效。 藉下述製程製備具如下配方之懸浮糖漿劑。 <配方> 羅派拉邁鹽酸 蔗糖 檸樣酸鈉 聚氧乙烯（160)聚氧丙烯 (30)二醇（Pullonic F68) 羧甲基纖雒素鈉 結晶纖維素-羧甲基纖維素納混合物 (A v i c e 1 R C ) 對羥苯甲酸丁酯 氫氧化鈉 純水 <製程> 純水加溫，於其中依次溶解對羥苯甲酸丁酯及蔗糖。 然後，加入Avicel RC及羧甲基纖維素納，齷以攪拌及 於均混機中分散。其次，將檸樺酸鈉及Pullonic溶於純 水，繼以添加及分散羅派拉遇鹽酸。二分散液合併、混 -13- 本紙張尺度遑用中《國家楳準(CNS) T4規格(210X297公*) ΙΙ···Ι—，ΐη ΙΙΙΙΙΙΙ ΙΙ —ΙΙΙΙ·Ι1Ι·1ΜΙ»'«Μ»ΙΙΙΐη·ΙΙ·"ΊΙΜ ....... ........... — · --------- (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 經濟部中央櫺準局员工消t合作杜印製 201690 五、發明説明（12) 合。所得懸浮液之Ρ Η以氫氧化鈉調整至ρ Η 7 . 0 ,藉此得 懸浮糖漿劑。 以類似例5之方式，製得另一懸浮糖漿劑，唯羅派拉 邁鹽酸量增至100mg。 試驗例4 遵循試驗例 1 程序，例5及比較例2所得懸浮糖疲 劑口服得0.3«g/kg羅派拉邁鹽酸之劑量，研究其止瀉作用 。結果不於表4。 •(請先閲讀背而之注意事項#場寫本頁) 裝- 線_ 經濟部屮央標準局β工消t合作社印製 -14- 本紙51尺度遑用中B B家樣準(CNS) T4規格(210x297公*) 201690 Λ ί5 Ιί 6 五、發明説明（1¾ 寸 m 經濟部屮央標準局A工消费合作社印製 m 运m s 蝤 +< 3t§ 璀m 辄 藏mm Fibm sr. CD CD CT 'X? 舔鎰 ^ sz 谊膝 -ςτ Ό O CD 菡S m -κ C=> CD O 您仞 CO μ m Ό C CO C3 CM C=> D CD CS1 C3 钯S ζΛ 关 ssz CD CD C3 »—* y—i r-~t m Φ \ e o o CD lO m m C2 ^ m m CQ \ \ 酬 ao do e m w CO CO <0 C3 3b藏 in CM 冢荽 鏺镞 陛街s % m 菰w 士 -15- 尺度逍用中B國家橒毕(CNS)肀4規格(210X297公;¢) (請先閱讀背而之注意事項再项寫本頁) 裝· 訂_ 線. 顯 勝m +( 201690 修^ 五、發明説明（） 由如上結果，顯然易知例5製得之懸浮耱漿劑且含聽 高逹羅派拉邁鹽酸之3 ,000倍者，具有比較比較例2製 得之懸浮耱漿劑而含_低抵羅派拉邁盥酸之450倍者， 更優異的止瀉功效。 實施例6 藉下述製程製得具如下配方之乾糖漿劑。 <配方> 羅派拉邁鹽酸 蔗糖 硪酸氫納 羥丙基繼維素 香料 0 . 0 5 m g 979 . 95 mg 10 n g 10 mg 徹量 ------------------{ ------裝------訂 (請先間汸背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (計）1，0 0 0 m g <製程> 羅派拉邁鹽酸，蔗糖及硪酸氫銷組成緻密混合物。羥 丙基纖維素於純水之溶液加至混合物，繼以添加香料。 然後，籍濕造粒法獲得乾耱漿劑。 比較例3 以類似例6之方式，唯羅派拉邁鹽酸量增至lnu,得 另一乾耱漿劑。 試驗例7 仿例6 ，惟羅派拉邁鹽酸鹽減至0.02Kig得另一乾糖疲 麵。 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 y釐） 201690 Λ6 _丨袖見 j_B6_ 五、發明説明（） 試驗例5 遵照試驗例1之程序，例6 ，例7及比較例3所得乾 糖漿劑口服投藥，得0.3Bg/kg之羅派拉邁鹽酸劑量，研 究其止瀉作用。結果示於表5 (清先閲-订而之;±s麥項再塡寫本頁) '裝. .11. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 201690 修王縛I年 I補充 Λ6 B6 五、發明説明（ *m缅铿 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 庄埯摊雎 dJt- 〇«»· D® Pi： 潘觸 CO ^ CD CD c=> CD CC C*5 to m 白臼曰 0¾ σα ΙΦ 、、 、 〇P 〇Q 〇q cn to — CD CD ·«· >» M CD CD c=> C=> C=> CD o cr> cs 筘\ 命1 命 m »—* 1—* Η-* 〇 CD O C5 关 μ--« w m >5? Ο CO CO Ο c〇 r-f ， IS 4J 沸闽 CO CD C〇 CD 〇- M m- 从琢 CD *»nJ 〇5 CD 卜？ a. >1- m 题涅 CD (N〇 〇? C3 CH* si m CT5 »—* 一 〇 01眾 r·»· ：rr ''―〆 'Ά錨織Μm睐 -*<·» s-mm芑 m 〇\ (請先間-背而之注念麥項再塡寫本頁) 18 本紙張尺度適用中國阈家桴準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 正 袖充 A 6 B6 五、發明説明（ 派比異 羅較優 達比更 高有者 醏具倍 含劑 0 得漿00 製耱 1’ 7乾之 例之酸 及倍鹽 600邁 例,0拉 ,30派 知及羅 易倍至 然ΘΘ低 顯0’ _ 果 2 含ο 結之備效 上酸製功 如鹽 3 瀉 由 邁例止 拉較的 ----------------4 ------裝------17 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國®家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）

Claims (1)

1. 20169$充_____ 六、申請專利範圍 第8 0188316號「含羅派拉邁（loperamide)之高賭量止滨 組成物」專利案 (81年12月倐正） 1. 一種止瀉組成物，包括羅派拉邁（loperamide)鹽酸作 有效成分，及數量高逹羅派拉邁鹽酸之3,000〜50,000 倍重量的賭，其中之醏傜S自蔗糖，果糖，蕕萄糖， 山梨糖醇，木糖醇.，甘露糖醇。 2. 如申請專利範圍第1項之止瀉組成物，其劑型為糖漿 劑或懸浮糖漿劑。 ----------------^-------裝------訂-----严 冰 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 29?公釐）