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TW201643162A - 可作爲ｐｉ３ｋ抑制劑之吡唑衍生物 - Google Patents

可作爲ｐｉ３ｋ抑制劑之吡唑衍生物 Download PDF

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TW201643162A TW105109845A TW105109845A TW201643162A TW 201643162 A TW201643162 A TW 201643162A TW 105109845 A TW105109845 A TW 105109845A TW 105109845 A TW105109845 A TW 105109845A TW 201643162 A TW201643162 A TW 201643162A
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瑟瑞許庫馬 哥拉
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阿許瓦尼庫瑪 威瑪
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Abstract

本發明係關於一種式(I)之吡唑衍生物、其醫藥上可接受的鹽、其前藥、其水合物、其立體異構物或其氘型，其中n、Y、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及R6被定義於本說明書下文中；一種包含式(I)化合物作為活性成分之醫藥組成物；其製造方法；及其使用方法。 □尤其，本發明提供一種作為磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑之式(I)化合物，其可用於治療或預防炎性、自體免疫性、罕見及過度增生性疾病及病症。

Description

可作為PI3K抑制劑之吡唑衍生物
本發明提供一種式(I)之吡唑衍生物、其醫藥上可接受的鹽、其前藥、其水合物、其立體異構物、或其氘型，其中，n、Y、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及R6如下文說明書中的定義；一種包含式(I)化合物作為活性成分之醫藥組成物；其製造方法；及其使用方法。尤其，本發明提供一種作為磷脂肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)之抑制劑的式(I)化合物，其可用於治療或預防發炎性、自體免疫性、罕見及過度增生性疾病及病症。
包含脂質激酶之磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)家族，被分成三個不同類別：第I類、第II類、及第III類。此分類係基於一級結構、調節、及活體外脂質受質專一性。第I類PI3K最被廣泛研究，且其經如G-蛋白質耦合性受體(GPCRs)的細胞表面受體、生長因子及胰島素而被活化。第I類PI3K被進一步分類成2個次類，IA及IB。PI3K IA酵素為由催化性p110次單元(α、β及δ)及調節性次單元(p85、p55、p50)所構成之異二聚體。PI3K IB酵素家族由一成員PI3激酶γ所構成。PI3K-α涉及葡萄 糖代謝及胰島素訊息傳遞，PI3K-β涉及血栓疾病中的血小板活化。相對於此，PI3K-δ及PI3K-γ同功型(isoform)主要於造血系統中被表現。藥理學及基因介入已顯示PI3K-δ於包括發炎介質之表現及活化、炎性細胞之恢復、於慢性炎性呼吸道疾病中呼吸道重新塑造及皮質類固醇去敏化之先天及適應性免疫反應兩者的和諧安排為不可或缺的[Rommel C,et al.Nat.Rev.Immunol.2007；7(3)：191-201；Medina-Tato DA,et.al.Immunology.2007；121(4)：448-61 and Foster JG et.al.Pharmacol.Rev.2012；64(4)：1027-54]。
PI3K已為被各種藥商公司探索之經證實的標的。例如，Idelalisib(Gilead)，一種PI3Kδ抑制劑，已於2014被投入癌症治療；然而，其帶有未知的危險警告(肝毒性、嚴重下痢或大腸炎)及DDI風險(被建議監測類固醇；不建議與松沙美特羅(salmeterol)一起)。GSK-2269557(GlaxoSmithKline)，一種PI3Kδ專一性抑制劑，作為一種吸入性產品已於氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)之臨床試驗II期使用。Duvelisib(Infinity)，一種PI3Kδ/γ雙重抑制劑，已於2015一月被終止(臨床試驗II，氣喘及類風溼性關節炎用之吸入性產品)。PI3K δ/γ K/O小鼠顯示胸腺細胞發展的嚴重損害(伺機性感染)。RV-1729(RespiVert)，另一種PI3Kδ/γ雙重抑制劑，作為吸入性治療於氣喘及COPD已進入臨床試驗I。AMG-319(Amgen)、TGR-1202/RP-5264(Incozen/TG therapeutics)及INCB040093(Incyte)已於治療淋巴性惡性疾病(lymphoid malignancy)之發展的不同階段。
PI3K抑制劑，較佳為PI3Kδ抑制劑，已被揭示於WO2012/082997、WO2012/037226、WO2012/007493、WO2012/107465、WO2011/058027、WO2010/136491、WO2010/138589、WO2010/044401、WO2009/146406、WO2009/045174、WO2009/045175、WO2009/053716及GB2431156。
藉由參考文獻亦被包括於本文者為WO2012/104776、WO2010/005558、WO2010/114494、WO2009/100406、WO2009/034386、WO2008/116129、WO2005/000404及WO2004035740。然而，引述之參考文獻皆未揭示如下文所揭示的吡唑衍生物。
儘管有顯著的進展，對於用以治療及/或預防炎性、自體免疫性及過度增生疾病或病症之安全且口服有效的磷脂肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑有未滿足的需求及極大的機會，此等疾病或病症例如過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡或癌症。由於廣泛研究的結果，本發明之發明者們已確定可用於該目的之安全且口服有效的PI3Kδ抑制劑。
[發明概要]
因此，本發明提供一種式(I)之吡唑衍生物或其醫藥上可接受的鹽、包含式(I)化合物作為活性成分之醫藥組成物、其製造方法或使用方法。具體而言，本發明提供一種有用於治療或預防與PI3Kδ調節異常有關的炎性及自體免疫性疾病或病症之式(I)化合物。
如此，本發明之一態樣提供式(I)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：Y表示N、CH、CF、CCl或CCH3；R1、R2及R3獨立地表示H、含有1至3個碳原子之烷基或含有1至3個碳原子之鹵化烷基；R4及R5獨立地表示H或可選擇經取代的含有1至3個碳原子之烷基；R6表示烷基、環烷基或雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基可選擇經取代；及R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經取代之可選擇含有一或多個雜原子之雜環基，該雜原子選自N、O或S。
另一態樣提供一種包含作為其活性成分之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
另一態樣提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造醫藥之用途，該醫藥係用以治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性。
又另一態樣提供一種用以治療或減輕病患中對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性之方法，其對該病患投予治療上有效量的式(I)化合物、、其醫藥上可接受的鹽、或其醫藥組成物。
又另一態樣提供一種用於治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性之式(1)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
於又另一具體實施例，其提供一種包含式(1)化合物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分之抑制PI3Kδ之醫藥。
本發明包含如下[1]至[24]及[1a]至[23a]之具體實施例。
[1]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示N。
[2]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示CH、CF、CCl或CCH3。
[3]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1及R4獨立地表示H、甲基、乙基、丙基或異丙基。
[4]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3表示H、甲基或三氟甲基。
[5]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5表示H、甲基或乙基，且R6表示可選擇經取代的含有1至6個碳原子之烷基。
[6]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5表示H、甲基或乙基，且R6表示可選擇經取代的5至6員之環烷基。
[7]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5表示H、甲基或乙基，及R6表示可選擇經取代的5至6員之雜環基。
[8]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經Ra取代之4-6員之雜環基，Ra選自烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)pNRbRc、-NRbCORc、-NRcS(O)2Rc、(CH2)pC(O)ORd、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-ORd，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基可選擇經取代；Rb、Rc、Rd獨立地選自H或可選擇經取代的含有1至6個碳原子之烷基；及p為整數0、1、2或3。
[9]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經Ra取代之6員雜環基，Ra選自烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)pNRbRc、-NRbCORc、-NRbS(O)2Rc、(CH2)pC(O)ORd、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-ORd，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基可選擇經取代；Rb、Rc、Rd獨立選自H或含有1至6個碳原子之烷基；及p為整數0、1、2或3。
[10]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5及R6與附著於其上的氮一起形成含5-7個碳原子及至少1個N或O之螺環。
[11]該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5及R6與附著於其上的氮一起形成含5-7個碳原子及至少1個N或O之稠合環。
[12]該式(I)化合物，其選自：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號1)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號2)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物編號3)、(3-羥基吖呾-1-基)[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號4)、{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號5)、(9aR)-8-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}六氫吡并[2,1-c][1,4]-4(3H)-酮(化合物編號6)、4-(1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)啉-3-酮(化合物編號7)、2-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌-1-基)-2-甲基丙醯胺(化合物編號8)、 [2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基]甲酮(化合物編號9)、2-甲基-2-(4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌-1-基)丙醯胺(化合物編號10)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基]甲酮(化合物編號11)、[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號12)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][(3S)-3-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號13)、[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基][2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號14)、(1,1-二氧代硫啉-4-基)[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號15)、[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號16)、{2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基}[4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號17)、 [4-(啉-4-基)哌啶-1-基]{6-(啉-4-基)-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-8-基}甲酮(化合物編號18)、[4-(啉-4-基)哌啶-1-基]{6-(啉-4-基)-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-8-基}甲酮(化合物編號19)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基](哌-1-基)甲酮(化合物編號20)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][9-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號21)、[9-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號22)、[9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號23)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號24)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(嘧啶-2-基羰基)哌-1-基]甲酮(化合物編號25)、N-(1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺(化合物編號26)、 [2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(嘧啶-2-基)哌-1-基]甲酮(化合物編號27)、N-(1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲烷磺醯胺(化合物編號28)、1-(4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌-1-基)-2-(吡-2-基)乙酮(化合物編號29)、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡-7(8H)-基[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號30)、4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌-2-酮(化合物編號31)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基](4-苯基哌-1-基)甲酮(化合物編號32)、N-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號33)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(甲基磺醯基)哌-1-基]甲酮(化合物編號34)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基](4-苯基哌啶-1-基)甲酮(化合物編號35)、N-(環己基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號36)、N-[(3S)-1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}吡咯啶-3-基]乙醯胺(化合物編號37)、 N-[(3R)-1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(化合物編號38)、1-(4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌-1-基)乙酮(化合物編號39)、[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號40)、[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號41)、[4-(啉-4-基)哌啶-1-基][6-(啉-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號42)、4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌-1-甲酸三級丁酯(化合物編號43)、[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號44)、(4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌-1-基)乙酸乙酯(化合物編號45)、(4-甲基哌-1-基)[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號46)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號47)、N,N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號48)、 N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號49)、(1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)乙酸(化合物編號50)、(1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)乙酸乙酯(化合物編號51)、N-(2-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號52)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基](哌啶-1-基)甲酮(化合物編號53)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][6-(啉-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號54)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][6-(啉-4-基)-2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號55)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號56)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號57)、[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號58)、N-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號59)、N-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號60)、 9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號61)、[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基][2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號62)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[3-(啉-4-基)丙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號63)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{2-[1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號64)、{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[6-(啉-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號65)、[2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號66)、9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[3-(啉-4-基)丙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號67)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號68)、N-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[3-(啉-4-基)丙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號69)、N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號70)、 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{[3-(羥基甲基)氧呾-3-基]甲基}-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號71)、[6-(啉-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-8-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物編號72)、9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號73)、4-(1-{[6-(啉-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)啉-3-酮(化合物編號74)、N-{3-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]丙基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號75)、N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號76)、4-(1-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)啉-3-酮(化合物編號77)、[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物編號78)、[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物編號79)、 (9aR)-8-{[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}六氫吡并[2,1-c][1,4]-4(3H)-酮(化合物編號80)、[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基]甲酮(化合物編號81)、2-(4-{[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}哌-1-基)-2-甲基丙醯胺(化合物編號82)、[3-(環丙基甲基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號83)、[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號84)、1-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-甲醯胺(化合物編號85)、[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮(化合物編號86)、[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號87)、 [6-甲基-7-(啉-4-基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號88)、[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號89)、[6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號90)、[6-氯-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號91)、[6-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號92)、[6-氟-7-(啉-4-基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號93)、[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號94)、[5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號95)、 [5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號96)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號97)、[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號98)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號99)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號100)、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號101)、[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號102)、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號103)、 [5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號104)、6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號105)、[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號106)、[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號107)、[6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物編號108)、{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號109)、{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號110)、[6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號111)、 {4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號112)、{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號113)、{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號114)、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[3-(啉-4-基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號115)、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號116)、[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基][5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號117)、{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[7-(啉-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號118)、{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基啉-4-基]吖呾-1-基}[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號119)、 [5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][3-(啉-4-基)吖呾-1-基]甲酮(化合物編號120)、N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號121)、8-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮(化合物編號122)、{6-氟-7-(啉-4-基)-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}[4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號123)、6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[3-(啉-4-基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號124)、[6-氟-7-(啉-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號125)、[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][3-(啉-4-基)吖呾-1-基]甲酮(化合物編號126)、{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基啉-4-基]吖呾-1-基}[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號127)、 4-(1-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖呾-3-基)哌-2-酮(化合物編號128)、1-甲基-4-(1-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖呾-3-基)哌-2-酮(化合物編號129)、1-甲基-4-(1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}吖呾-3-基)哌-2-酮(化合物編號130)、N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號131)、N-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號132)、[4-(啉-4-基)哌啶-1-基][7-(啉-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號133)、[4-(啉-4-基)哌啶-1-基]{7-(啉-4-基)-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲酮(化合物編號134)、[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基]甲酮(化合物編號135)、或其醫藥上可接受的鹽。
[13]一種用於治療之該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[14]一種用於治療自體免疫性疾病或病症之該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[15]一種用於治療炎性疾病或病症之該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[16]一種用於治療過度增生性疾病或病症之該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[17]一種用於治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎或類風溼性關節炎之該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[18]一種用於治療過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘或COPD之該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[19]一種用於治療全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群、腫瘤或癌症之該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[20]一種用於治療過敏性氣喘之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物。
[21]一種用於治療嚴重氣喘之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之該醫藥組成物。
[22]一種用於治療對類固醇有抗性的氣喘之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之該醫藥組成物。
[23]一種用於治療COPD之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之該醫藥組成物。
[24]一種用於治療類風溼性關節炎之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之該醫藥組成物。
[1a]一種式(I)之吡唑衍生物或其醫藥上可接受的鹽，其中：Y表示N、CH、CF、CCl或CCH3；R1、R2及R3獨立地表示H、含有1至3個碳原子之烷基或含有1至3個碳原子之鹵化烷基；R4及R5獨立地表示H或可選擇經取代的含有1至3個碳原子之烷基；R6表示烷基、環烷基或雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基可選擇經取代；及R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經取代之可選擇含有一或多個雜原子之雜環基，該雜原子選自N、O或S。
[2a]如[1a]之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示N、CH、CF、CCl或CCH3；R1、R2及R3獨立地表示H、(C1-C3)烷基或鹵化(C1-C3)烷基；R4表示H或(C1-C3)烷基，其中(C1-C3)烷基可選擇經(C3-C6)環烷基取代；R5表示H或(C1-C3)烷基；R6表示具有式-X-R6a之基，[其中X表示一鍵或(C1-C3)伸烷基，R6a表示(C3-C6)環烷基、雜芳基或4至6員雜環基，其可選擇具有1至3個獨立取自取代基群A之取代基]， R5及R6與附著於其上的氮一起形成4至6員雜環基環、含5-7個碳原子及至少一個N或O之螺或稠合環，其中4至6員雜環基環可選擇經具有式-W-R6b之基取代，[其中W表示由鍵、(C1-C3)伸烷基、-NH-、-CO-、-(C1-C3)伸烷基-CO-或-CO-(C1-C3)伸烷基-所組成之群組，R6b表示羥基、(C1-C6)烷氧基、胺基、二(C1-C3)烷基胺基、(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷基磺醯基、雜芳基、芳基或4至6員雜環基，其可選擇具有1至3個獨立選自取代基群A之取代基]，取代基群A表示由(C1-C3)烷基、芳基-(C1-C3)烷基、側氧基、羥基-(C1-C3)烷基及氧呾基所組成的群組。
[3a]如[1a]或[2a]之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示N。
[4a]如[1a]至[3a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示CH、CF、CCl或CCH3。
[5a]如[1a]至[4a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1表示甲基，且R2及R3獨立地表示H或甲基。
[6a]如[1a]至[5a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4表示H或甲基。
[7a]如[1a]至[6a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5及R6與附著於其上的氮一起形成吖呾環、吡咯啶環、哌啶環或哌環， 其中吖呾環、吡咯啶環、哌啶環及哌環可選擇經四氫哌喃基、啉基或2,6-二甲基啉基取代。
[8a]如[1a]至[7a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮。
[9a]如[1a]至[7a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
[10a]如[1a]至[7a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
[11a]如[1a]至[7a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
[12a]如[1a]至[7a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮。
[13a]一種醫藥組成物，其包含如[1a]至[12a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
[14a]如[13a]之醫藥組成物，其用以治療或減輕對磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性。
[15a]如[14a]之醫藥組成物，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
[16a]一種如[1a]至[12a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造用以治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性的醫藥。
[17a]如[16a]之用途，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
[18a]一種用以治療或減輕病患中對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性之方法，其對該病患投予治療有效量的如[1a]至[12a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[19a]如[18a]之方法，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
[20a]如[1a]至[12a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性。
[21a]如[20a]之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
[22a]一種用以抑制PI3Kδ之醫藥，其包含如[1a]至[12a]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分。
[23a]如[22a]之醫藥，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
[發明之詳細說明]
前述態樣及具體實施例、及本發明之其他態樣、目標、特徵及優點由下列詳細說明及其附隨的請求項將為顯而易見的。
除非另有清楚的指示，本文使用時應用下列定義。
應明瞭除非有相反之特別陳述，「通式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽」係指且包括任何及所有式(I)、其具體實施例以及亞群所描述之化合物，包含其所有鹽類、前藥、水合物、立體異構物及氘型。亦應注意單數型「一」、「一個」及「該」包括複數表示，除非上下文另有清楚指示。
如本文中單獨或組合使用之「鹵(halo)」一詞係指氟、氯、溴及碘。
如本文中單獨或組合使用之「烷基」一詞係指含1至12個碳原子之直鏈或分支之烷基。直鏈或分支之烷基被附著於任何可利用的點以產生安定的化合物。於某些具體實施例，直鏈或分支之烷基含有1-6、1-4或1-3個碳原子，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、t-丁基等。「經取代烷基」除非另有指示，表示獨立經一或多個，較佳為1、2或3個，更佳為1或2個取代基取代之烷基，附著於任何可利用的原子以產生安定的化合物，其中取代基選自，但未限於，鹵、ORd、-C(O)NRbRc，可選擇經環烷基、芳基、雜芳基或雜環基取代。「(C1-C3)烷基」係指具有1至3個碳原子之直鏈或分支之烷基。其例包括甲基、乙基、丙基及異丙基。「鹵化(C1-C3)烷基」係意指經一個鹵素基團取代之上述(C1-C3)烷基。其例包括氯甲基、溴甲基、氟甲基、2-氯甲基、2-溴甲基及2-氟甲基。「(C1-C6)烷氧基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支之烷氧基。其例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及t-丁氧基。「二(C1-C3)烷基胺基」意指經二個上述(C1-C3)烷基取代之胺基。其例包括二甲基胺基、二乙基胺基及二異丙基胺基。「(C1-C3)烷基羰基」意指經一個上述(C1-C3)烷基取代之羰基。其例包括甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基及丙基羰基。「(C1-C3)烷基磺醯基」意指經一個(C1-C3)烷基取代之磺醯基。其例包括甲基磺醯基(甲烷磺醯基)、乙基磺 醯基及丙基磺醯基。「芳基-(C1-C3)烷基」意指經一個芳基取代之上述(C1-C3)烷基。其例包括苯基甲基及2-苯乙基。「羥基-(C1-C3)烷基」意指經一個羥基取代之上述(C1-C3)烷基。其例包括羥基甲基及2-羥基乙基。
如本文使用之「(C1-C3)伸烷基」一詞係指直鏈或分支之雙價烷基鏈。其例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-及-C(CH3)2-。
如本文使用之「環烷基」一詞係指每個環3至10個，較佳為3至8個，更佳為3至6個環成員之飽和或不飽和非芳香族單環、雙環或三環碳環系統。環烷基之例包括，但未限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基等。除非另有指明，「經取代的環烷基」意指獨立地經一或多個，較佳為1、2或3，更佳為1或2個取代基取代之環烷基，附著於任何可利用的原子以產生安定的化合物，其中取代基選自，但未限於，鹵或可選擇經取代的含有1至3個碳原子之烷基。「(C3-C6)環烷基」意指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文使用之「雜環基」一詞係指飽和或不飽和非芳香族單環或多環之環烷基，其中環中1至3個碳原子經選自氧、硫或氮之雜原子取代。雜環基亦意圖包括氧化的S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基、及三級環氮之N-氧化物。雜環基亦意圖包括環碳可被側氧基取代之化合物，即，環碳為羰基，諸如內酯及內醯胺。雜環基亦意圖包括稠合、橋接、及螺環系統。較佳地，雜環基環可選擇地與苯或4至6員雜芳基或雜環基環稠合。 此雜環基環之附著點為碳或氮原子而如此安定的環被維持。雜環基之例包括，但未限於，氧基(oxiranyl)、硫雜環丙基(thiaarnyl)、吖基(aziridinyl)、氧呾基、硫雜環丁基(thiatanyl)、吖呾基、四氫呋喃基、四氫苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌喃基、四氫噻哌喃基、噻哌喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己基(1,4-dioxanyl)、1,4-氧硫雜環己基(1,4-oxathianyl)、啉基、噻啉基、1,4-二硫雜環己基(1,4-dithianyl)、哌基(piperazinyl)、1,4-氮硫雜環己基(1,4-azathianyl)、氧基(oxepanyl)、硫基、氮基、1,4-二氧基、1,4-氧硫基(1,4-oxathiepanyl)、1,4-氧氮基(1,4-oxaazepanyl)、1,4-二硫基、1,4-硫氮基(1,4-thieazepanyl)、1,4-氮磷雜環己基(1,4-azaphosphinanyl)、1,4-二氮基、1,2-四氫噻-2-基(1,2-tetrahydrothiazin-2-yl)、1,3-四氫噻-3-基、四氫噻二、1,2-四氫嗒-2-基(1,2-tetrahydrodiazin-2-yl)、1,3-四氫嗒-1-基、四氫氮呯基(tetrahydroazepinyl)、基、烯基(chromenyl)、異唑啶基、1,3-唑啶-3-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、7-氧雜-1-氮雜-螺[4,4]壬烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、吲哚啉基、二氫吲哚啉基、八氫-1H-吲哚基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、或四氫-1H-苯并[d]氮呯基等。「經取代的雜環基」除非另有指明，意指獨立地經一或多個， 較佳為1、2或3個，更佳為1或2個取代基取代之雜環基，附著於任何可利用的原子以產生安定的化合物，其中取代基選自，但未限於，鹵、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)pNRbRc、-NRbCORc、-NRbS(O)2Rc、(CH2)pC(O)ORd、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-ORd，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基可選擇經取代；Rb、Rc、Rd獨立選自H或可選擇經取代之含有1至6個碳原子之烷基；且p為整數0、1、2或3。「4至6員雜環基」意指飽和非芳香族單環烷基，其中環中1至3個碳原子經至少一個選自氧、硫或氮的雜原子取代。其例包括吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及啉基。
如本文單獨或組合使用之「芳基」一詞係指含有如上述之必要數目的碳原子之單環及多環芳香族烴環系統。代表性示例包括，但未限於，苯基、萘基等。除非另有指明，「經取代芳基」意指獨立地經一或多個，較佳為1、2或3個，更佳為1或2個取代基取代之芳基，附著於任何可利用的原子以產生安定的化合物，其中取代基係選自，但未限於，鹵、-NO2、-CN、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)pNRbRc、-NRbCORc、-NRbS(O)2Rc、(CH2)pC(O)ORd、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-ORd，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基可選擇經取代；Rb、Rc、Rd獨立選自H或可選擇經取代之含有1至6個碳原子之烷基；及p為整數0、1、2或3。
如本文單獨或組合使用之「雜芳基」一詞係指含有如上述之必要數目的碳原子及至少一個選自N、O或S之雜原子之單環及多環芳香族烴環系統。多環性環系統可含有芳香族部分而環系統之其他部分可完全飽和或非芳香族。雜芳基之代表性示例包括，但未限於，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻吩基(thienyl)、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、1,2,3-三基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲基(indolizinyl)、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、呔基、喹啉基、喹唑啉基、苯并基等。除非另有指明，「經取代雜芳基」意指獨立經一或多個，較佳為1、2或3個，更佳為1或2個取代基取代之雜芳基，附著於任何可利用的原子以產生安定的化合物，其中取代基選自下列，但未限於，鹵、-NO2、-CN、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)pNRbRc、-NRbCORc、-NRbS(O)2Rc、(CH2)pC(O)ORd、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-ORd，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基可選擇經取代；Rb、Rc、Rd獨立選自H或可選擇經取代之含有1至6個碳原子之烷基；且p為整數0、1、2或3。
於一具體實施例，本發明提供一種式(I)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：Y表示N；R1、R2及R3獨立地表示H、含有1至3個碳原子之烷基或含有1至3個碳原子之鹵化烷基；R4及R5獨立地表示H或可選擇經取代的含有1至3個碳原子之烷基；R6表示烷基、環烷基或雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基可選擇經取代；及R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經取代之可選擇含有一或多個雜原子之雜環基，該雜原子選自N、O或S。
另一具體實施例提供一種式(I)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：Y表示CH、CCl、CF或CMe； R1、R2及R3獨立地表示H、含有1至3個碳原子之烷基或含有1至3個碳原子之鹵化烷基；R4及R5獨立地表示H或可選擇經取代的含有1至3個碳原子之烷基；R6表示烷基、環烷基或雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基可選擇經取代；及R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經取代之可選擇含有一或多個雜原子之雜環基，該雜原子選自N、O或S。
又另一具體實施例提供一種式(1)之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：Y表示N、CH、CF、CCl或CCH3；R1、R2及R3獨立地表示H、(C1-C3)烷基或鹵化(C1-C3)烷基；R4表示H或(C1-C3)烷基，其中(C1-C3)烷基可選擇經(C3-C6)環烷基取代；Rs及R6與附著於其上的氮一起形成吖呾環、吡咯啶環、哌啶環或哌環，其中吖呾環、吡咯啶環、哌啶環及哌環可選擇經四氫哌喃基、啉基或2,6-二甲基啉基。
又另一具體實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5表示H、甲基或乙基，R6表示可選擇經取代之含有1至6個碳原子之烷基、可選擇經取代之5至6員環烷基及可選擇經取代之4至6員雜環基，其中可選擇的取代基選自，但未限於，鹵、-NO2、-CN、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)pNRbRc、-NRbCORc、-NRbS(O)2Rc、(CH2)pC(O)ORd、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-ORd，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基可選擇經取代；Rb、Rc、Rd獨立選自H或可選擇經取代之含有1至6個碳原子之烷基；及p為整數0、1、2或3。
於一特定具體實施例，-NR5R6選自下列，但未限於：
．表示附著點。
另一具體實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經Rb取代之4-6員雜環基，Rb選自烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)pNRbRc、-NRbCORc、-NRbS(O)2Rc、(CH2)pC(O)ORd、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-ORd，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基可選擇經取代；Rb、Rc、Rd獨立選自H或含有1至6個碳原子之烷基；及p為整數0、1、2或3。
於一特定具體實施例，-NR5R6選自下列，但未限於：
．表示附著點。
又另一具體實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5及R6與附著於其上的氮一起形成含5-7個碳原子及至少一個選自N、S或O的雜原子之螺或稠合環，其被例示如下，但未限於：
．表示附著點。
於一較佳具體實施例，-NR5R6選自下列：
．表示附著點。
於另一較佳具體實施例，-NR5R6選自：
．表示附著點。
於又另一較佳具體實施例，-NR5R6選自：
．表示附著點。
式(I)之化合物及其中間物可以醫藥上可接受的鹽之形式被單離。於本說明書，「醫藥上可接受的鹽」係指可與包含調配物之其他成分化學上及/或物理上相容的鹽類，及/或可與其接受者生理上相容的鹽類。
例示的鹽類包括，但未限於：氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽(bisulfate)、碳酸鹽、重碳酸鹽(bicarbonate)、溴酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、硫酸甲酯、菸鹼酸鹽(nicotinate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、羥萘酸鹽(pamoate)、硬脂酸鹽、蔗糖酸鹽(saccharate)、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺 酸鹽(tosylate)、三氟乙酸鹽；鹼或鹼土金屬陽離子諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等；銨、四級銨或胺陽離子諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、離胺酸、精胺酸、苄乙二胺(benzathine)、膽鹼、三木甲胺(tromethamine)、二乙醇胺(diolamine)、甘胺酸、美洛明(meglumine)、乙醇胺(olamine)等。此外，醫藥上可接受的鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個抗衡離子。此鹽類可以不同結晶或多形型式存在，其所有皆被意圖包含於本發明之範疇。
醫藥上可接受的鹽可藉由將此化合物與適當的有機或無機酸(若此化合物為鹼)或有機或無機鹼(若此化合物為酸)反應並單離如此形成的鹽。此鹽可添加或不添加一或多種共溶劑及/或反溶劑而被沉澱並藉由過濾收集，或此鹽可藉由將溶劑蒸發而回收。此醫藥上可接受的鹽亦可於化合物之單離及/或純化期間於原位(in situ)製備。
於此說明書，前藥係指一種於活體內被轉化以產生母化合物之化合物，其中於活體內轉化可藉由各種機制發生，諸如水解(於生理條件中的胃酸中)或酵素性水解。前藥為其中式(I)化合物中之胺基或羥基獲得醯基化、烷基化、磷酸化、磺酸化或糖化的化合物，其中羧基被酯化或醯胺化。式(I)化合物之前藥可以習用方式形成，例如，若式(I)化合物含有羧酸官能基，前藥可藉由以例如烷基或芳基之基團替換酸基之氫原子而形成。
於本說明書，水合物係指式(I)化合物與一或多個水分子聯合之化合物。此水分子可與式(I)化合物鍵 結或於式(I)化合物之表面上可自由利用者。其例包括，但未限於，單水合物、二水合物、三水合物或四水合物。於某些具體實施例，本發明之化合物可以溶劑合物型式存在，其中溶劑合物係指溶劑分子與式(I)化合物聯合。
式(I)化合物可含有非對稱或掌性中心，因此存有不同的立體異構物型。意圖於本文揭示的化合物之所有立體異構物型，包括但未限於非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物，以及其混合物(例如，外消旋混合物)，形成本發明之部分。於本說明書，使用R及S意指此分子關於其掌性中心之絕對構型。具非對稱中心之式(I)化合物可呈鏡像異構物之混合物、各別鏡像異構物或非鏡像異構物被合成(及/或單離)。
純的鏡像異構物可藉由使用熟悉本項技藝者熟知之方法而獲得，例如a)藉由可藉由結晶化而分離之非鏡像異構物性鹽之形成；(b)藉由可藉由結晶化、氣體-液體或液體層析而分離之非鏡像異構物性衍生物或複合物之形成；(c)藉由一鏡像異構物與一鏡像異構物特異性試劑之選擇性反應，例如催化性酯化；(d)藉由使用光學活性起始材料；(e)藉由使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑之非對稱性合成；或(f)藉由非對稱性轉化或反轉而將一立體異構物轉化成其他者。
本發明涵括式(I)之同位素性標示的化合物。按照說明之任何特定原子或元素之所有同位素被預期落入本發明之範疇。可被併入本發明之化合物中之同位素之例包括，但未限於，氫之同位素(例如，2H或3H)、碳 之同位素(例如，13C或14C)、氮之同位素(例如，13N或15N)、氧之同位素(例如，15O、17O或18O)、磷之同位素(例如，32P或33P)、硫之同位素(例如，35S)、鹵素之同位素(例如18F、36Cl、123I或125I)。於一較佳具體實施例，本發明提供式(I)之氘(D或2H)化合物。式(I)之同位素性標示的化合物可藉由下列一般流程圖及其方法使用同位素性標示試劑來製備。本發明之同位素性標示可有用於化合物及/或基質組織分布試驗。此種同位素性標示化合物之應用為熟習本項技術領域者所熟知，因而落入本發明之範疇。
式(I)化合物之代謝物亦形成本發明之一部分，其係指於細胞或生物中由式(I)化合物所衍生的化合物，該生物較佳為哺乳類動物。此化合物之代謝物之結構可為任何熟習本項技術領域者所了解。
本發明之化合物可用於治療及/或預防對PI3Kδ之抑制有反應的疾病或病症。文獻先例暗示當使用此種化合物達到治療及/或預防時，可考慮罕見疾病增生性、炎性及/或自體免疫性疾病或病症。
因此，另一目標提供一種用以治療或減輕於病患中對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性之方法，其對該病患投予治療上有效量的式(I)化合物、其醫藥上可接受的鹽、或其醫藥組成物。
於本說明書，治療上有效量係指足以治療或預防特定疾病或病症之式(I)化合物之量。構成有效量之化合物之量將端視各種因子而定，包括例如使用之化合物、疾病狀態及其嚴重性、欲治療病患之年齡等。
於本說明書，病患係指人類受試者及其他動物受試者。於上下文中，「受試者」、「動物受試者」等係指：人類，諸如男人及女人；及非人類之脊椎動物，例如哺乳類動物，諸如非人類之靈長類、突變體(sports)及市售動物、及寵物(例如，犬及貓)。較佳地，該病患為人類受試者。
於本說明書，炎性疾病係指組織及器官之發炎。與PI3K活化有關之炎性疾病或病症包括，但未限於，皮膚發炎、由於放射線暴露之皮膚發炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、過敏性發炎及慢性發炎。
於本說明書，自體免疫性疾病係指被身體對抗自體的組成(例如DNA、脂質、蛋白質等)的免疫反應部分地誘發之疾病。此自體免疫性疾病可為器官特異性或非器官特異性。器官特異性之例包括，但未限於，胰島素依賴性糖尿病(第I型)、乳糜瀉、牛皮癬、炎性腸病、慢性活動性肝炎(chronic active hepatitis)、多囊性卵巢症侯群(polycystic ovary syndrome)、惡性貧血或關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis)。非器官特異性之例包括，但未限於類風溼性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬性關節炎或重症肌無力症(myasthenia gravis)。
於本說明書，過度增生性疾病係指腫瘤或癌症。其例包括，但未限於乳癌症、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、腎細胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨 髓性白血病、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、未分化大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)、血管瘤、神經膠質母細胞瘤(glioblastoma)、實性瘤(solid tumors)、淋巴惡性腫瘤(lymphoid malignancy)或頭及頸癌(head and neck cancer)。
於本說明書，罕見疾病係指稀有疾病。此例包括，但未限於嗜伊紅性胃腸炎(Eosinophilic Gastroenteritis，EGE)、及嗜伊紅性胃炎(Eosinophilic Gastritis，EG)、嗜伊紅性腸炎(Eosinophilic Colitis)、嗜伊紅性白血球過高症(Hypereosinophilic Syndrome)、嗜伊紅性肺炎、Churg-Strauss二氏症侯群或肥大細胞增生症(mastocytosis)。
於某些具體實施例，此疾病或病症係選自，但未限於，由於放射線暴露之皮膚發炎、嚴重氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病、過敏性炎症、慢性炎症、過敏性疾病、鼻炎、鼻竇炎、食物過敏、牛皮癬、炎性腸病、慢性活動性肝炎、多囊性卵巢症侯群、惡性貧血、類風溼性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群(例如，活化的PI3K δ症候群)、重症肌無力症或癌症(例如，乳房、卵巢、子宮頸、胃、肺、黑色素瘤、小細胞肺等)。
於某些具體實施例，本發明之化合物於抑制PI3Kδ活性上，相較於抑制PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kγ而言選擇性50倍以上。於一較佳具體實施例，本發明之化合物於抑制PI3Kδ活性，相較於抑制PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kγ而言選擇性100倍以上，且甚至於某些情形200倍以上。由文獻顯然可知PI3Kδ於包括發炎介質之表現及活化、炎性細胞之恢復、於慢性炎性呼吸道疾病中呼吸道重新塑造及皮質類固醇去敏化之先天及適應性免疫反應兩者的和諧安排為不可或缺的，因此應明瞭本發明之化合物較佳可用於治療或預防炎性及/或自體免疫性疾病或病症，其選自但未限於：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘或COPD。
於一較佳具體實施例，提供一種用以治療或預防牛皮癬之方法。
於另一較佳具體實施例，提供一種用以治療或預防牛皮癬性關節炎之方法。
於另一較佳具體實施例，提供一種用以治療或預防類風溼性關節炎之方法。
於另一較佳具體實施例，提供一種用以治療或預防慢性阻塞性肺臟疾病之方法。
於再另一較佳具體實施例，提供一種用以治療或預防過敏性氣喘之方法。
於再另一較佳具體實施例，提供一種用以治療或預防嚴重氣喘之方法。
又另一態樣提供一種式(1)之化合物或其醫藥上可接受的鹽於治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性之使用。
於再另一具體實施例，提供一種用以抑制PI3Kδ之醫藥，其包含式(1)化合物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分。
於治療上可能需要適合的劑型。適合的劑型將端視用途及投予路徑而定。應明瞭此種劑型應能夠使化合物到達目標細胞。其他因子諸如毒性及延緩化合物或組成物發揮其效果之劑型亦應被考量。可考量技術及調配物之參考文獻，例如The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,Lippincott,Willams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2005。
因此，另一目標係提供一種醫藥組成物，其包含作為其活性成分之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種之醫藥上可接受的賦形劑。
於本說明書，賦形劑係指除了式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，於調配物中之任何成分。其例包括，但未限於，載劑、媒劑、溶劑、佐劑、潤滑劑、界面活性劑、結合劑、緩衝劑、稀釋劑、調味劑、著色劑、崩解劑、乳化劑、懸浮劑、塑化劑、助溶劑、填充劑或增積劑。賦形劑之選擇將大幅取決於諸如投予之特定模式、賦形劑對於溶解度、安定性及釋放曲線的影響、及劑型之性質等因素。式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽一般可稱為調配物或醫藥組成物中之活性成分。適合遞 送式(I)化合物之醫藥組成物及其製備方法對於該等熟悉此項技術者為顯而易知。例入此種組成物及其製備方法可見於Rernington’s Pharmaceutical Sciences,19th ed.,(Mack Publishing Company,1995)。
依據本發明，較佳投予路徑為口服，其包括錠劑、膠囊、丸劑、粉末、持續或立即釋放調配物、溶液或懸浮液。其他較佳投予路徑可為吸入。諸如靜脈內、皮下、肌肉內等之投予路徑亦於本發明之範疇。
存於調配物或醫藥組成物中之活性成分及賦形劑之量可考量諸如化合物IC50、化合物之生物半衰期、病患之年齡、大小及體重、及與病患有關之疾病或病症的因素而以標準程序來決定。
一般而言，劑量將為在約5mg至100mg之間，每日2次。較佳地，5mg至50mg之間，每日2次。更佳地，於欲治療之病患中5mg至25mg之間，每日2次。可使用多次投劑。該等熟悉此項技術者應明瞭依據治療領域熟知之方法來調整劑量。即，最大可忍受劑量可輕易被建立，且對病患提供可偵測的治療效益之有效量亦可被決定。因此，雖本文例示某些劑量及投予規則，然而，此等並無以任何方式限制可被提供於病患實施本發明之劑量及投予規則。
於一較佳具體實施例，提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物，其用以治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性，其中該疾病或病症係選自牛皮癬、牛皮癬性關節炎、 類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
當冀望時，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可與一或多個β2-激動劑、類固醇、白三烯拮抗劑、抗膽鹼藥物、抗過敏藥、蕈毒鹼受體拮抗劑、調節性T細胞調控劑(Treg modulators)、檢測點調節劑(checkpoint modulators)或抗癌藥物組合使用。
於本說明書，β2-激動劑係指，但未限於，阿布帖醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、特布泰林(terbutaline)、酚丙喘寧(fenoterol)、沙美特羅(salmeterol)、或福莫特羅(formoterol)。類固醇係指，但未限於，氟尼縮松(flunisolide)、貝可皮質醇(beclomethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)、亞丁皮質醇(budesonide)、氟替皮質醇(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)或地塞米松(dexamethasone)。白三烯拮抗劑係指，但未限於，孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)或普侖司特(pranlukast)。抗膽鹼藥物係指，但未限於，噻托溴銨(tiotropium bromide)、溴化異丙托品(ipratropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide)。抗過敏藥物係指，但未限於，西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、羅拉他定(loratadine)、非尼拉敏(pheniramine)、杜亞拉明(doxylamine)、地氯雷他定 (desloratadine)或氯苯吡(meclizine)。蕈毒鹼受體拮抗劑係指，但未限於，托特羅定(tolterodine)、羥布托尼持(oxybutynin)或阿托品(atropine)。抗癌劑係指，但未限於，細胞毒性劑(例如，苯達莫司汀(bendamustine))、抗腫瘤抗生素(例如，博來黴素(bleomycin))、微管抑制劑(microtubule inhibitor)(例如，托普樂肯(topotecan))、抗代謝藥(例如，胺甲喋呤(methotrexate))、DNA連結劑(例如，順鉑(cisplatin))、生物劑(例如，伊馬替尼(imatinib))、雙膦酸酯(例如，氯屈磷酸(clodronate))或PI3K抑制劑(例如，依魯替尼(idelalisib))。
其次，提供式(I)化合物及其中間物之製備之一般流程及實驗程序。應了解下列陳述之程序係意圖用於說明目的，且不應構成限制本揭示之範疇。本文所述程序之任何修飾、其他合成程序及其修飾可被運用或適用。所有此種修飾及替換的程序皆於本申請案之精神及範疇內。為了最終產物及中間物的結構測定，發明者們倚靠1H NMR，其係指質磁共振光譜及質譜法諸如ESI，及各種其他資料諸如旋光。於本申請案，1H NMR中之化學位移以ppm(於δ尺度)相對於四甲基矽烷作為內部標準來表示，而耦合常數(J)及峰多重性已被稱為單峰(s)；二重峰(d)；雙二重峰(dd)；三峰(t)；多峰(m)；寬峰(br)、寬單峰(bs)、三二重峰(td)及四重峰(quin)。使用ACD Labs 12.0(版本12.5)以產生如本文揭示之化合物及中間物命名。以化合物1表示之式(I)化合物示於下列實驗詳細內容。
實驗詳細內容
化合物1可藉由熟悉本項技術領域者已知之各種方法製造。應明瞭本發明並未受此等實施例的限制。
例如，化合物1(其中R1表示H或甲基，R2、R3及R4表示H或烷基)可藉由如流程圖1所示之酯化合物1a與胺化合物1b之醯胺化而製造。
此反應可藉由Syn.Comm.,1982,12；Org.Syn.,1979,59,49所述方法或與其相等之方法來進行。於某些具體實施例，可於諸如三甲基鋁或三異丁基鋁之烷基鋁類存在下，於諸如四氫呋喃或甲苯之溶劑中進行此反應。可於溫度介於30℃至150℃之間，較佳介於80℃至120℃之間進行此反應。更具體而言，如下列方式進行此反應。
[實施例1]
對酯化合物1a(1當量)及胺化合物1b(2當量)於四氫呋喃(10至100mL)之溶液，於室溫逐滴添加於甲苯之三甲基鋁(2M，3當量)。在完全添加後，反應於約100℃劇烈地回流約18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，小心地逐滴添加甲醇來淬熄，隨後添加二氯甲烷。添加水並攪拌約60分鐘。將有機層分離。使用二氯甲烷 (100至300mL，三次)提取水層且合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲取粗產物，其藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之管柱層析(Combiflash)純化。例如，使用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(120mg)及2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(122mg)製備2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物編號3)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.49(s,1H),8.24(s,1H),7.93(s,1H),4.16-4.40(m,8H),4.02(brs,2H),3.88(s,3H),3.74-3.79(m,4H),3.56-3.64(m,2H),1.86(d,J=4.27Hz,4H)。質譜(ESI)：m/z 438.97[M+H]
以相似方式，表1所列之化合物係使用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸酯及可於市場上取得或如本說明書下文所述合成之胺化合物1b來製備(表1)。
或者，藉由水解，使用諸如氫氧化鋰之鹼於諸如四氫呋喃、水或其組合之溶劑，可將酯化合物1a轉化成對應的酸化合物。使用熟悉本項技術者已知之程序，可轉化如此形成的酸化合物成為化合物1，例如(3-羥基吖呾-1-基)[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號4)係如下製備。
[實施例2]
於0℃對酸化合物(200mg，0.61毫莫耳)於二氯甲烷(15mL)之溶液添加催化量之二甲基甲醯胺及草醯氯(0.2mL)。然後於室溫攪拌此反應混合物2-3小時。於真空下濃縮此反應混合物至乾燥，並將殘餘物置於二氯甲烷(10mL)，添加三乙基胺(0.3mL)及3-羥基吖呾(200mg，1.82毫莫耳)，並於室溫攪拌14小時。水被加至此反應混合物並以二氯甲烷(100mL三次)提取。於無水硫酸鈉上乾燥合併的有機層，真空下濃縮。產物係藉由使用甲醇及二氯甲烷(10至15%甲醇)作為洗析液之管柱層析來純化，以獲得75mg之呈灰白色固體(off white solid)之期待化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.40-14.27(m,1H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),5.79(d,J=6.27Hz,1H),4.76-4.88(m,1H),4.55(d,J=6.27Hz,1H),4.09-4.48(m,6H),3.88(s,3H),3.79-3.84(m,1H),3.73-3.79(m,4H)。質譜(ESI)：m/z 384.89.[M+H]
同樣地，[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基][2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮(化合物編號62)(15mg)被製備，呈灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.41-13.66(m,1H),8.24(s,1H),7.93(s,1H),4.88-5.08(m,1H),4.09-4.53(m,6H),3.96-4.01(m,1H),3.89(s,3H),3.77(d,J=4.52Hz,4H),3.47-3.66(m,2H),1.77-2.06(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 399.18.[M+H]
化合物1(其中R4表示甲基))可藉由將化合物1(其中R4表示H)與諸如碘甲烷之烷基鹵化物，於諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫之鹼的存在下，於諸如二甲基甲醯胺之溶劑中反應而製備。更具體而言，此反應係如下列進行。
[實施例3]
對[6-氟-7-(啉-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(50mg，0.1mmol)於二甲基甲醯胺(3mL)之溶液添加碳酸鉀(41mg，0.27mmol)，隨後添加碘甲烷(19mg，0.13mmol)並於室溫攪拌此反應混合物1小時。對此反應添加飽和碳酸氫鈉並以二氯甲烷(150mL三次)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得25mg之[6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物編號108)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.26(br.s.,1H),8.00(br.s.,1H),4.36(br.s.,4H),3.92(br.s.,4H),3.79(br.s.,10H),3.63(br.s.,4H),1.88(br.s.,4H)。質譜(ESI)：m/z 470.30.[M+H]
以相似方式，使用[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(200mg，0.39mmol)、 二甲基甲醯胺(10mL)、碳酸鉀(134mg，0.97mmol)及環丙基溴甲烷(cyclopropyl methyl bromide)(68mg，0.50mmol)製備[3-(環丙基甲基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號83)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.06(s,1H),4.49(d,J=13.64Hz,1H),4.26(d,J=13.14Hz,1H),4.18(d,J=7.33Hz,1H),3.78-3.88(m,12H),3.57(br.s.,6H),3.19(t,J=12.00Hz,1H),2.94(t,J=12.25Hz,1H),2.5(br.m,4H),1.83-1.93(m,2H),1.23(s,3H),0.84-0.92(m,2H),0.47(d,J=6.82Hz,4H)。質譜(ESI)：m/z 567.08.[M+H]
同樣地，製備下列化合物。
[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號107)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.05(d,J=4.29Hz,1H),4.57-4.66(m,1H),4.29-4.40(m,1H),4.18(s,1H),3.71-3.90(m,14H),2.99-3.09(m,1H),2.72-2.86(m,1H),2.48-2.54(s,3H),1.82-1.89(m,1H),1.72-1.79(m,1H),1.46-1.58(m,1H),1.15-1.39(m,2H),1.06(s,6H)。質譜(ESI)：m/z 500.34.[M+H]
[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號104)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.23(s,1H),6.77(s,1H),4.46-4.52(m,1H),4.22-4.29(m,1H),3.85-3.90(m,4H),3.76-3.81(m,11H),3.51-3.62(m,4H),3.13-3.20(m,1H),2.88-2.95(m,1H),2.45-2.5(m,7H),1.87-1.95(m,1H),1.78-1.85(m,1H),1.38-1.51(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 509.26.[M+H]
{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號110)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.30(s,1H),8.04(d,J=0.76Hz,1H),6.88(s,1H),4.42-4.62(m,1H),4.16-4.29(m,1H),3.86-3.94(m,7H),3.74-3.82(m,7H),3.47-3.57(m,2H),3.08-3.20(m,1H),2.84-2.97(m,1H),2.70-2.80(m,2H),1.69-2.01(m,5H),1.36-1.52(m,2H),1.04(dd,J=2.53,6.32Hz,6H)。質譜(ESI)：m/z 523.39.[M+H]
{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號114)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.24(s,1H),6.77(s,1H),4.43-4.53(m,1H),4.19-4.28(m,1H),3.85-3.90(m,4H),3.75-3.83(m,10H),3.46-3.57(m,2H),3.15(br.s.,1H),2.89(br.s.,1H),2.74(d,J=10.54Hz,2H),2.48-2.50(m,4H),1.74-1.94(m,4H),1.35-1.54(m,2H),1.04(dd,J=2.26,6.27Hz,6H)。質譜(ESI)：m/z 537.44.[M+H]
化合物1(其中R1表示甲基，R2、R3及R4表示H且Y表示N、CH、CF或CCl)亦可藉由下列流程圖2製備。
經由上列流程圖1所述之醯胺化反應可製備化合物2b。化合物1可藉由將化合物2b與p-甲苯磺酸單水合物反應(可使用樟腦磺酸或催化量之氫氯酸)於適當溶劑(如甲醇、乙醇、甲苯)，於溫度範圍50至200℃，較佳為70至150℃下合成。更具體而言，此反應係如下列進行。
[實施例4]
對化合物2b(1當量)於乙醇之溶液，添加p-甲苯磺酸單水合物(1當量)並回流14小時。將此反應混合物冷卻至室溫，倒入於飽和碳酸氫鈉溶液並以二氯甲烷(250至500mL三次)提取。於無水硫酸鈉上乾燥此合併的有機提取物並於真空下濃縮以獲得粗產物，然後其以己烷研製。
以相似方式，使用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯及2-(吡啶-3-基)乙胺，隨後藉由與p-甲苯磺酸單水合物反 應，而製備2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.61(s,1H),8.77(s,1H),8.37-8.53(m,2H),8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.68(d,J=7.78Hz,1H),7.25-7.39(m,1H),4.29(br.s.,4H),3.88(s,3H),3.77(t,J=4.64Hz,4H),3.55(d,J=7.03Hz,2H),2.91(t,J=7.15Hz,2H)。質譜(ESI)：m/z 431.10.[M+H]
同樣地，使用胺化合物1b按照實施例4所述之程序製備表1所列之化合物。
藉由將化合物2b(其中R5為H)以烷基鹵化物於適當溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中處理，亦可製備化合物2b(其中R5表示諸如甲基或乙基之烷基)。聚體而言，化合物如下製備。
[實施例5]
對化合物2b(1當量，其中R5為H)於二甲基甲醯胺之溶液添加氫化鈉(1.5當量)並於0℃攪拌此反應混合物30分鐘。添加烷基鹵化物(1.2當量，R5I)至此反應混合物，隨後於室溫攪拌2小時。添加水，以二氯甲烷提取，以水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空下濃縮以獲得化合物2b(其中R5為烷基)，其藉由管柱層析純化。
以相似方式，使用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲 酸乙酯及2-(啉-4-基)乙胺，隨後以碘乙烷及p-甲苯磺酸單水合物處理，製備N-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號59)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.46(br.s.,1H),8.23(s,1H),7.93(s,1H),4.24(br.s.,4H),4.02(t,J=6.27Hz,1H),3.84-3.93(m,4H),3.75(t,J=4.02Hz,4H),3.53-3.62(m,6H),2.51-2.59(m,1H),2.45(br.s.,2H),2.30(br.s.,2H),1.13-1.28(m,4H)。質譜(ESI)：m/z 470.20.[M+H].
同樣地，製備下列化合物。
N-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[2-(啉-4-基)乙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號60), 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.46(br.s.,1H),8.23(s,1H),7.93(s,1H),4.24(br.s.,4H),4.02(t,J=6.27Hz,1H),3.84-3.93(m,4H),3.75(t,J=4.02Hz,4H),3.53-3.62(m,6H),2.51-2.59(m,1H),2.45(br.s.,2H),2.30(br.s.,2H),1.13-1.28(m,4H)。質譜(ESI)：m/z 456.10[M+H].
N-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-N-[3-(啉-4-基)丙基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號69), 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.11(br.s.,1H),7.99(br.s.,1H),4.36(br.s.,4H),4.01-4.21(m,2H), 3.77-3.99(m,8H),3.72(br.s.,2H),3.59(br.s.,2H),2.47(br.s.,6H),1.82-2.08(m,2H),1.29(d,J=1.26Hz,2H),1.25(s,3H)。質譜(ESI)：m/z 484.30[M+H].
化合物1(其中Y為CF)可藉由流程圖2製備。更具體而言，此反應係如下列進行。
[實施例6]
於0℃於化合物2a(1當量)及胺化合物1b(4當量)於四氫呋喃(10至50mL)之溶液中添加三甲基鋁(4當量)，於室溫攪拌，然後回流24小時。冷卻此反應混合物，被劃分為飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷之間(100至300mL三次)。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮，並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得化合物2b。於化合物2b(1當量)於乙醇(10至100mL)之溶液中添加對甲苯磺酸(1當量)並於140℃微波情況下攪拌反應混合物15分鐘。此反應混合物被分配在飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷(200至500mL)之間。將有機層分離，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇；某些情況使用1%氨)作為洗析液之急速層析純化。
以相似方式，使用6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸甲酯(120mg)及(9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-4(3H)-酮(95.21mg)製備(9aR)-8-{[6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基]羰基}六氫吡并[2,1-c][1,4]-4(3H)-酮(化合物編號80)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.53(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),5.22-5.42(m,1H),4.50(d,J=13.05Hz,2H),4.09(br.s.,2H),3.92(s.,3H),3.92(m,1H),3.81(d,J=8.53Hz,8H),3.65(d,J=8.78Hz,2H),3.09-3.28(m,1H),2.74-2.98(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 484.99.[M+H]
同樣地，表1所列之化合物如實施例6所述程序製備。
化合物1(其中Y表示CH、CF或N)亦可如流程圖3所示藉由將化合物3a與硼酸酯3b反應而製備。
鈴木偶合反應可依據熟悉本項技術領域者已知的程序進行。尤其，此反應可於鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))、鹼(諸如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或碳酸氫鈉)存在下，於溶劑(諸如二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯、n-丙醇、二烷、乙腈、水或其組合)進行。反應可於80至150℃之間，較佳為100至150℃之間的溫度下進行。更具體而言，此反應係如下列進行。
[實施例7]
對化合物3a(1當量)於1,2-二氯乙烷(10至50mL mL)之溶液添加化合物3b(1.4當量；可市場上取得，表2)、碳酸銫(2.5當量)。使用氬氣清洗反應混合物15分鐘，然後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量)。15分鐘移除氬氣並使反應於110℃回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫；加入水(40至250mL)並使用二氯甲烷(100至500mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製物。將粗製產物以使用50%乙酸乙酯於己烷至純的乙酸乙酯系統之管柱層析純化。收集最純的區分(fraction)並於真空下濃縮以獲得期待的化合物。或者，於140℃微波條件下，使用化合物3a(1當量)、n-丙醇及水(9：1，20mL)、化合物3b(1.3當量)、碳酸氫鈉(3當量)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量)，進行反應1至4小時。亦可使用碳酸鈉於乙腈及水。
以相似方式，藉由將2-氯-N,N-二甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(80mg)及1-甲基4-吡唑硼酸酯(85mg)反應而製備N,N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物編號48)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.39-13.59(m,1H),8.21-8.27(m,1H),7.89-7.94(m,1H),4.13-4.38(m,4H),3.88(s,3H),3.76(d,J=4.27Hz,4H),3.45(s,3H),3.05(s,3H)。質譜(ESI)：m/z 357.14[M+H]
同樣地，列於表2之化合物按照實施例7所述程序製備。
化合物1(其中Y表示CF或CCl)如流程圖4可藉由將化合物4a與硼酸酯酯3b反應而製備。
鈴木偶合可按照上列流程圖3所述程序實施。依據熟悉本項技術者已知合成程序，化合物4b可被轉化成化合物1，例如以上列流程圖2所述程序，更具體而言，此反應如下列方式進行。
[實施例8]
對化合物4a(1當量)於n-丙醇及水(9：1，20mL)之溶液，添加硼酸酯3b(1.4當量)及碳酸氫鈉(3當量)並以氬氣清洗反應混合物10分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量)並於140℃微波條件下加熱此混合物1小時。將此反應混合物通過矽藻土層過濾；真空下蒸發濾液至乾燥。殘餘物藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得化合物4b。對化合物4b(1當量)於乙醇(10至100mL)之溶液添加對甲苯磺酸(1當量)，並於140℃微波條件下攪拌反應混合物15分鐘。將反應混合物分劃於飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷 (100至500mL)之間。將有機層分離，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之急速層析純化。
以相似方式，使用[6-氟-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(95mg)製備6-氟-7-(啉-4-基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物編號93)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.42(s,1H),4.94-5.05(m,1H),4.43-4.53(m,1H),3.66-3.86(m,11H),3.57(t,J=4.39Hz,4H),3.17-3.27(m,1H),2.84-2.94(m,1H),2.47(d,J=4.77Hz,5H),2.19(d,J=0.75Hz,3H),2.09(s,3H),1.89(br.s.,2H),1.30-1.54(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 527.15(M+1).[M+H]
按照實施例8所述程序製備列於表2之相似化合物。
化合物1亦可如流程圖5藉由將酸化合物5a與胺化合物1b偶合而製備。
此偶合反應可於溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中、於偶合劑(諸如(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽))及鹼(諸如N,N-二異丙基乙基胺)存在下實施。更具體而言，此反應如下進行：
[實施例9]
於化合物5a(1當量；參考例4)於二甲基甲醯胺(10mL)之溶液中添加胺化合物1b(1.5當量)及N,N-二異丙基乙基胺(1.5當量)，並於室溫攪拌反應混合物30分鐘。將(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻六氟硫酸鹽)(1.5當量)加到反應混合物中，於室溫攪拌12小時。添加水並以二氯甲烷提取。有機層以水洗滌，於硫酸鈉上乾燥，真空下濃縮。藉由以5-15%甲醇於二氯甲烷洗析產物之急速層析純化粗製混合物。
以相似方式，使用適當酸化合物及胺化合物製備下列化合物。
{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基啉-4-基]吖呾-1-基}[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(化合物編號119)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.33(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),6.83(s,1H),4.60-4.70(m,1H),4.36-4.44(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.90-3.99(m,5H),3.88(s,3H),3.80(d,J=3.79Hz,4H),3.52-3.61(m,2H),3.17-3.24(m,1H),2.68-2.83(m,2H),1.57(d,J=6.32Hz,2H),1.07(d,J=6.32Hz,6H)。質譜(ESI)：m/z 418.03[M+H]
N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號121)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.40-13.58(m,1H),8.24(s,1H),7.93(s,1H),4.84-4.95(m,1H),4.07-4.48(m,4H),3.89(s,5H),3.76(d,J=4.02Hz,4H),3.30(m,4H),2.92(s,5H),2.00-2.13(m,2H),1.57-1.90(m,6H),1.35-1.52(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 510.05[M+H].
4-(1-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖呾-3-基)哌-2-酮(化合物編號128)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.20-13.47(m,1H),8.20-8.25(m,1H),7.95-8.00(m,1H),7.76-7.82(m,1H),6.80-6.87(m,1H),4.64-4.74(m,1H),4.38-4.47(m,1H),4.09-4.17(m,1H),3.92-4.01(m,5H),3.88(s,3H),3.77-3.82(m,4H),3.71-3.76(m,1H),3.17-3.21(m,2H),2.95-2.98(m,2H),2.55-2.60(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 465.91[M+H].
1-甲基-4-(1-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖呾-3-基)哌-2-酮(化合物編號129)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.33-13.34(m,1H),8.22(s,1H),7.97(s,1H),6.83(s,1H),4.61-4.75(m,1H),4.38-4.47(m,1H),4.05-4.17(m,1H),3.94(br.s.,4H),3.88(s,3H),3.80(d,J=5.02Hz,4H),3.15-3.18(m,1H), 3.03(d,J=4.27Hz,2H),2.83(s,3H),2.63-2.70(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 479.98[M+H].
1-甲基-4-(1-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]羰基}吖呾-3-基)哌-2-酮(化合物編號130)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.58-13.67(m,1H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),4.63-4.73(m,1H),4.38-4.47(m,1H),4.16-4.38(m,2H),4.08-4.16(m,1H),3.93-4.00(m,1H),3.88(s,3H),3.76(br.s.,4H),3.25-3.30(m,2H),3.03(s,2H),2.83(s,3H),2.61-2.71(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 480.98[M+H].
N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-N-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號131)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.13-13.31(m,1H),8.23(s,1H),7.98(s,1H),6.84(s,1H),4.92-5.14(m,1H),4.49-4.60(m,2H),4.35-4.46(m,2H),3.91(br.s.,4H),3.88(s,3H),3.79(d,J=5.02Hz,4H),2.94(s,2H),2.77-2.83(m,2H),1.67-1.91(m,6H)。質譜(ESI)：m/z 480.97[M+H].
或者，可使用偶合劑諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺及羥基苯并三唑。例如，如下製備2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物No.58)。
[實施例10]
於化合物5a(150mg，455.4mmol；參考例4)於二甲基甲醯胺(3mL)之溶液中，添加三乙基胺(0.13mL，910.8mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(173mg，910.8mmmol)、羥基苯并三唑(123mg，910.8mmol)及啉哌啶(116mg，683.2mmol；AK Scientific))並於室溫攪拌反應混合物隔夜。水被加至此反應混合物並以二氯甲烷(150mL×2)提取。將此合併的有機提取物以鹽水(10mL)洗滌，於減壓下乾燥及濃縮。粗產物藉由急速層析純化，以5-10%甲醇於二氯甲烷洗析產物以獲得[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(152mg)。
亦可按照如下所示反應流程圖6製備化合物1(其中R1為甲基，R2、R3及R4為氫)。
按照流程圖6，可製備本發明之化合物，尤其當Y表示N。例如，如下製備2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物No.58)：
步驟a：6a(其中-NR5R6為啉哌啶基)之合成
對2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(1g，3.09mmol)及胺甲酸酯(2.2g，9.28mmol；參考例23)於四氫呋喃(70mL)之溶液中，於-78℃逐滴添加於四氫呋喃之二異丙基醯胺鋰(2M)(4.6mL，9.28mmol)，然後於相同溫度攪拌30分鐘並使反應混合物回到室溫超過90分鐘。將反應混合物傾注至飽和氯化銨溶液(100mL)，使用乙酸乙酯(150mL×2)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空下濃縮至乾燥。粗產物藉由使用2-5%甲醇於二氯甲烷作為梯度系統之急速層析純化，以獲得呈灰白色固體之化合物6a(1.07g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm：5.67-5.84(m,1H),4.57-4.85(m,1H),3.95-4.55(m,5H),3.80(t,J=3.76Hz,4H),3.52-3.77(m,7H),2.80-3.18(m,2H),2.48-2.64(m,5H),2.45(td,J=3.45,7.15Hz,1H),1.98(br.s.,4H),1.96(m,4H).
步驟b：6b之合成
對化合物6a(400mg，0.7692mmol)於乙醇(15mL)之溶液添加p-甲苯磺酸單水合物(146mg，0.7692mmol)並於100℃回流2小時。檢查薄層層析，其顯示起始材料仍未反應因此再次添加p-甲苯磺酸單水合物(43mg，0.230mmol)並回流1小時。將此反應混合物冷卻至室溫，傾注於飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)並以二氯甲烷(150 mL×2)提取。合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。殘餘物於己烷中研製並過濾通過布氏漏斗，真空下乾燥以獲得化合物6b(290mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.57-14.14(m,1H),4.88(d,J=14.15Hz,1H),4.46(d,J=13.39Hz,1H),4.01(brs,5H),3.73(t,J=4.55Hz,4H),3.49-3.63(m,4H),3.23(t,J=11.62Hz,1H),2.84-2.95(m,1H),2.41-2.49(m,4H),1.75-1.96(m,2H),1.24-1.51(m,2H).
步驟c：[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮之合成
對化合物6b(200mg，0.4587mmol)於乙腈(4mL)之溶液添加化合物3b(1-甲基4-吡唑硼酸酯；143.11g，0.688mmol)、碳酸鈉(121.55mg，1.146mmol)於水(2mL)之水溶液、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(18.714mg，.022mmol)並使用氬氣清洗反應混合物15分鐘。15分鐘後移除氬氣並使反應於140℃回流8-10小時。將此反應混合物冷卻至室溫，添加水(80mL)並使用10%甲醇-二氯甲烷(100mL×2)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。使用急速層析純化殘餘物並以8-20%甲醇於二氯甲烷洗析產物，以獲得[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(183mg)。
酯化合物1a及5a之合成
[參考例1]2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯之合成
步驟a：2,6-二氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤之合成
對2,6-二氯-9H-嘌呤(50g，264.55mmol)於乙酸乙酯(500mL)之溶液中添加p-甲苯磺酸單水合物(1.36g，7.92mmol)，隨後經由滴液漏斗添加3,4二氫-2H-哌喃(55.36g，661.37mmol)並於70至80℃加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加氨(15mL)，攪拌15分鐘。添加水(400mL)並以乙酸乙酯(300mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮至乾燥。殘餘物於己烷(500mL)中研製，過濾並於真空中乾燥以獲得70g之2,6-二氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.96(s,1H),5.75(dd,J=2.01,10.79Hz,1H),3.99-4.12(m,1H),3.69-3.83(m,1H),2.20-2.34(m,1H),1.93-2.07(m,2H),1.69-1.84(m,1H),1.39-1.67(m,2H).
步驟b：2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤之合成
於0℃對2,6-二氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(17g，62.24mmol)於甲醇(300mL)之溶液添加啉(11.92g，136.92mmol)。於室溫攪拌反應混合物3小時。真空下移除溶劑；添加水(300mL)並以二氯甲烷(500mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮至乾燥，以獲得20g之2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.42(s,1H),5.60(dd,J=2.13,10.92Hz,1H),4.01(dd,J=1.76,10.79Hz,2H),3.64-3.77(m,7H),2.51(td,J=1.76,3.51Hz,1H),2.11-2.25(m,1H),1.90-2.01(m,2H),1.69-1.81(m,1H),1.53-1.62(m,2H).
步驟c：2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯之合成
於室溫對2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(10g，30.88mmol)於乾四氫呋喃(200mL)之溶液添加N,N,N,N四甲基乙二胺(5.383g，46.32mmol)並冷卻至-78℃。對此反應混合物逐滴添加n-丁基鋰(1.6M，29mL，46.32mmol)並使其回暖至-50℃ 1小時。再次將反應混合物冷卻至-78℃並攪拌5分鐘。於圓底燒瓶中，將氯甲酸乙酯(14.7mL，154.43mmol)置於乾四氫呋喃(100mL)並冷卻至-78℃。將反應混合物經由進液漏斗(liquid funnel)直接傾注至氯甲酸乙酯之溶液中並攪拌2分鐘。將反應混合物傾注至飽和氯化銨溶液(400mL)，並以乙酸乙酯(500mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮至乾燥，其藉由使用乙酸乙酯及己烷(15-30%)作為梯度系統之於矽膠(100-200網目)上管柱層析純化。收集最純的區分並於真空下濃縮以獲得7.5g之2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：6.02-6.14(m,1H),4.36-4.45(m,2H),3.99-4.07(m,2H),3.69-3.78(m,4H),3.58-3.67(m,1H),2.69-2.78(m,1H),1.81-2.02(m,2H),1.42-1.70(m,4H),1.35(t,3H),1.21-1.30(m,2H).
步驟d：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯之合成
對2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(14g，35.36mmol)於1,2-二氯乙烷(210mL)之溶液添加1-甲基4-吡唑硼酸酯(9.595，，45.97mmol)、碳酸銫(28.751g，88.41mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(4.086g，3.53mmol)並使用氬氣清洗反應混合物15分鐘。15分鐘後移除氬氣並於110℃使反應回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫；添加水(400mL)並以二氯甲烷(500mL二次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其藉由使用乙酸乙酯及己烷(50%乙酸乙酯-己烷至純的乙酸乙酯系統)作為梯度系統之管柱層析純化。收集最純的區分並於真空下濃縮，以獲得13.5g之2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.30(s,1H),7.99(s,1H),6.11-6.23(m,1H),4.40(dd,J=1.25,7.03Hz,3H),4.16-4.35(m,3H),4.00-4.10(m,1H),3.90(s,3H),3.72-3.81(m,4H),3.58-3.69(m,1H),3.02-3.15(m,1H), 1.94-2.06(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.52-1.71(m,3H),1.35(t,J=7.03Hz,3H).
步驟e：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯之合成
對2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(10g，22.67毫莫耳)於乙醇(200mL)之溶液添加p-甲苯磺酸單水合物(4.31g，22.67毫莫耳)並回流14小時。將此反應混合物冷卻至室溫，傾注於飽和碳酸氫鈉溶液並以二氯甲烷(500mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，然後藉由以己烷(200mL)研製而純化，以獲得5.1g之純的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.67-14.03(m,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),4.38(d,J=7.07Hz,3H),4.18-4.34(m,2H),3.89(s,3H),3.77(t,J=4.67Hz,4H),1.34(t,J=7.07Hz,3H).
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯亦如下製備。
步驟a：2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛之合成
於-78℃對二異丙基胺(18.76g，185毫莫耳)於四氫呋喃(100ml)之混合物添加n-丁基鋰(1.6M於己烷，110mL，185毫莫耳)並於0℃攪拌30分鐘。於-78℃對此新鮮製備的二異丙基醯胺鋰中逐滴添加2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(20g，61.9毫莫耳)於四氫呋喃(100mL)之溶液，並攪拌30分鐘。於-78℃添加二甲基甲醯胺(13.5g，185毫莫耳)，於相同溫度攪拌2小時。將氯化銨之飽和溶液(250mL)加到此反應混合物中，以乙酸乙酯(500mL三次)提取。合併的有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得19g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.93(s,1H),5.57-5.63(m,1H),4.03(d,J=7.03Hz,2H),3.67-3.75(m,8H),1.57(d,J=5.02Hz,4H),0.81-0.96(m,2H).
步驟b：2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸之合成
對2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(8g，22.7毫莫耳)於乙醇(30mL)之溶液添加硝酸銀(4.86g，28.65毫莫耳)及氫氧化鈉溶液(1.5N,70mL)，隨後於室溫攪拌12小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，濃縮濾液並將殘餘物置於水，藉由添加氫氧化鈉(1N)加以鹼化，然後以二氯甲烷(200mL二次)提 取，水層以濃氫氯酸加以酸化，藉由真空中蒸發將體積減少至一半以形成沉澱物，將其過濾並乾燥以獲得7g之2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.71-14.31(m,1H),4.40-4.74(m,1H),3.67-4.00(m,4H),3.34(br.s.,4H).
步驟c：2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯之合成
於0℃對2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸(4g，14.1毫莫耳)於乙醇(200mL)之溶液添加亞硫醯氯(20mL)並將反應混合物回流12小時。於真空下濃縮此反應混合物，將殘餘物置於水中，以二氯甲烷(300mL二次)提取。合併的有機層以鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。殘餘物藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為洗析液之管柱層析純化，以獲得3g之2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯。
亦如下製備2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯。對2-氯-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(10g，25.44毫莫耳)於乙醇(200mL)之溶液添加對甲苯磺酸單水合物(4.84g，25.44毫莫耳)並回流14小時。將此反應混合物冷卻至室溫，傾注於飽和碳酸氫鈉溶液並以二氯甲烷(500mL三次)提取。將此合併 的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，以己烷研製以獲得7.4g之呈淡黃色固體之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.37-15.08(m,1H),4.32-4.43(q,J=7.07Hz,2H),3.99-4.31(m,4H),3.69-3.81(m,4H),1.34(t,J=7.07Hz,3H).
步驟d：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯之合成
對2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(3g，9.6mmol)於二甲基甲醯胺(30mL)之溶液添加1-甲基4-吡唑硼酸酯(2.82g，13.5mmol)、碳酸銫(7.8g，24mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.1g，0.96mmol)，使用氬氣清洗反應混合物15分鐘。移除氬氣並於110℃使反應回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫；添加水(100mL)，然後以二氯甲烷(300mL二次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製材料，其藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為梯度系統之管柱層析純化，以獲得1.8g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.67-14.03(m,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),4.38(d,J=7.07Hz,3H),4.18-4.34(m,2H),3.89(s,3H),3.77(t,J=4.67Hz,4H),1.34(t,J=7.07Hz,3H).
[參考例2]6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
對6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(700mg，1.52mmol)於乙醇(10mL)之溶液添加p-甲苯磺酸(290mg，1.52mmol)並於100℃將反應混合物回流2小時。將反應冷卻至室溫；添加飽和碳酸氫鈉(50mL)並以二氯甲烷(250mL二次)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮，添加己烷(50mL)並攪拌5分鐘，過濾，於真空中乾燥，以獲得500mg之標題化合物。
[參考例3]5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
對5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(450mg，1.025mmole)於乙醇(5mL)之溶液添加p-甲苯磺酸 (194mg，1.025毫莫耳)並將反應混合物回流14小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉(50mL)，以二氯甲烷(250mL三次)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮以獲得粗製物，其使用己烷(50mL)研製並過濾，真空中乾燥，以獲得210mg之呈黃色固體之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.68(br.s.,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),6.85(s,1H),4.37(q,J=7.03Hz,2H),3.96(br.s.,4H),3.76-3.92(m,8H),1.34(t,J=7.03Hz,3H).
[參考例4]2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸之合成
對2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(5g，11.32毫莫耳；參考例1)於四氫呋喃及水(8：2，60mL)之溶液添加氫氧化鋰(1.42g，33.97毫莫耳)並於室溫攪拌此反應混合物12小時。將反應混合物蒸發至乾燥，添加水(15mL)，以乙酸乙酯(100mL二次)洗滌。使用濃氫氯酸(pH2)將水層酸化。過濾形成的沉澱物並以己烷洗滌殘餘物，乾燥以獲得標題化合物(2.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8ppm：12.42-13.44(m,1H),8.16-8.23(m,1H),7.86-7.94(m,1H),4.17-4.40(m,4H),3.88(s,3H),3.75(br.s.,4H)。質譜(ESI)：m/z 330.7.
酯化合物2a之合成
酯化合物2a合成之一般方法
對5-氯-6-氟-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1當量)於1,2-二氯乙烷(10mL)之溶液添加硼酸酯3b(1.25當量)及碳酸銫(2.5當量)，以氬氣清洗此反應混合物10分鐘，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.075當量)，並於140℃微波條件下加熱此混合物1小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾；真空下蒸發濾液至乾燥。殘餘物藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析系統之急速層析純化，以獲得酯化合物2a。
[參考例5]5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
對5-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1g，2.53mmole)於1,2-二氯乙烷(10mL)之溶液添加硼酸酯(791mg，3.8毫莫耳，combiblocks)及磷酸鉀(1.34g，6.34mmole,acros)，以氬氣清洗反應混合物30分鐘，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(293mg，0.25毫莫耳)並於140℃微波條件下攪拌混合物1小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，真空中蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(300mL)並以水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮，藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為洗析液之管柱層析純化，以獲得1.2g之呈白色固體之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.30(s,1H),8.05(s,1H),6.91(s,1H),6.17-6.22(m,1H),4.40(dd,J=2.53,7.07Hz,2H),4.00-4.07(m,1H),3.88-3.95(m,7H),3.77-3.84(m,4H),3.59-3.68(m,1H),3.08-3.15(m,1H),1.98-2.05(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.62-1.71(m,2H),1.53-1.60(m,1H),1.36(t,J=7.07Hz,3H).
[參考例6]5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
對5-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1g，2.53mmol)於1,2-二氯乙烷(15mL)之溶液添加1,3-二甲基4-吡唑硼酸酯(729mg，3.28mmol)、碳酸銫(2.053g，6.31mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(292mg，0.25mmol)並使用氬氣清洗反應混合物15分鐘。15分鐘後移除氬氣並使反應於110℃回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(400mL)並以二氯甲烷(500mL二次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其藉由管柱層析純化，使用50%乙酸乙酯-己烷至純的乙酸乙酯系統，得到1.4g之標題化合物。
醯胺化合物3a之合成
醯胺化合物3a合成之一般方法
步驟a：下式醯胺化合物之合成：
於室溫對5-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1當量)及胺化合物1b(3當量)於四氫呋喃(20mL)之溶液中添加三甲基鋁(4當量)並將反應混合物回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加氯化銨之飽和溶液(50至200mL)，以二氯甲烷(300至800mL)分配。將有機層分離，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至10%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得期望的化合物。
步驟b：下式醯胺化合物之合成：
對化合物(1當量，步驟a)於乙醇(10mL)之溶液添加p-甲苯磺酸(1當量)並將反應混合物回流18小時。將反應冷卻至室溫並分配於飽和碳酸氫鈉(50至200mL)及二氯甲烷(300至800mL)之間。將有機層分離，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得期望的化合物。
步驟c：下式醯胺化合物之合成：
於0℃對醯胺化合物(1當量，步驟b)於二甲基甲醯胺(12mL)之溶液添加碳酸鉀(2.5當量)，隨後添加碘甲烷(1.5當量)，使於室溫回溫2小時。添加水(20至100mL)並以乙酸乙酯(100至400mL三次)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得期望的化合物。
步驟d：下式醯胺化合物之合成：
於0℃對化合物(1當量，步驟c)於乙腈(110mL)之溶液添加accuflor(2.3當量)並使於室溫回溫2.5小時。添加飽和氯化銨(50至200mL)並以二氯甲烷(200至500mL三次)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得期望的化合物。
如下所示，亦可藉由偶合2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羰基氯化物(中間物未被單離)與胺化合物1b而製備化合物3a：
對2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸(1當量)之溶液添加亞硫醯氯(2.5mL)及催化量之二甲基甲醯胺，加熱至60-70℃ 2小時。於真空中蒸發反應混合物而獲得殘餘物。於0℃對殘餘物二氯甲烷(20mL)添加上示胺化合物1b(2當量)及三乙基胺(6當量)，於室溫攪拌此反應混合物2小時。將此反應混合物以二氯甲烷(300至900mL)稀釋並以水(100至300mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮，隨後藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之管柱層析純化。
[參考例7]
按照上列程序，使用5-氯-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸(3.4g，12毫莫耳)、亞硫醯氯(17mL)、二氯甲烷(100mL)、4-啉并哌啶(4.08g，24毫莫耳)及三乙基胺(6.55mL，48.05毫莫耳)製備[5-氯-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(2g)。
[參考例8][2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基](2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮之合成
於室溫對2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(240mg，0.77毫莫耳)及2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(195.96mg，1.54mmole)於四氫呋喃(10mL)之溶液逐滴添加三甲基鋁(2M)於甲苯(0.96mL，1.93毫莫耳)。添加期間反應之內溫升高。在完全添加後，將反應於110℃劇烈回流2-3小時。將此反應混合物冷卻至室溫，小心使用甲醇之逐滴添加淬息，隨後添加二氯甲烷(100mL)。添加水(50mL)並攪拌10分鐘，分離有機層。水層使用二氯甲烷(200mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其藉由管柱層析純化(Combiflash)，使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為梯度系統而得到170mg之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.69-13.94(m,1H),4.35(s,4H),3.99(br.s.,2H),3.69-3.80(m,4H),3.59-4.5(br.s.,4H),3.59(br.s.,2H),1.86(d,J=5.52Hz,4H).
以相似方式，製備下列化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.69-14.07(m,1H),4.88(d,J=13.05Hz,1H),4.47(d,J=13.55Hz,1H),3.82-4.35(m,4H),3.73(t,J=4.39Hz,5H),3.45-3.57(m,2H),3.21(t,1H),2.82-2.92(m,1H),2.74(d,J=10.54Hz,2H),1.75-1.91(m,4H),1.31-1.50(m,2H),1.04(d,J=6.27Hz,6H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.74-14.06(m,1H),4.89-5.21(m,1H),4.51-4.67(m,2H),4.11-4.47(m,4H),4.04(s,2H),3.80(t,J=5.02Hz,2H),3.73(t,J=4.52Hz,4H),3.25(d,J=4.52Hz,3H),2.83-2.98(m,1H),1.69(br.s.,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：4.41-4.49(m,1H),4.20-4.41(m,2H),4.07-4.16(m,1H),3.79-4.05(m,2H),3.71-3.76(m,5H),3.70(s,3H),3.51-3.60(m,4H), 3.10-3.21(m,1H),2.86-2.98(m,1H),2.42-2.49(m,4H),1.75-1.98(m,2H),1.34-1.49(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：4.41-4.49(m,1H),4.40-4.52(t,2H),4.20-4.41(m,2H),4.07-4.16(m,1H),3.79-4.05(m,2H)，3.71-3.76(m,5H),,3.51-3.60(m,4H),3.10-3.21(m,1H),2.86-2.98(m,1H),2.42-2.49(m,4H),1.75-1.98(m,2H),1.34-1.49(m,2H),1.32(q,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：4.41-4.47(m,1H),4.22-4.38(m,2H),4.07-4.14(m,1H),3.77-4.02(m,2H),3.71-3.75(m,4H),3.71(s,3H),3.10-3.21(m,1H),2.84-2.97(m,1H),2.34-2.46(m,1H),2.19(s,6H),1.84-1.94(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.28-1.48(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：4.41-4.49(m,1H),4.27-4.40(m,2H),4.19(d,J=7.28Hz,2H),4.00-4.07(m,2H),3.78-4.00(m,1H),3.73(t,J=4.39Hz,4H),3.09-3.21(m,1H),2.89-3.00(m,1H),2.33-2.45(m,1H),2.18(s,6H),1.83-1.94(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.34-1.42(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,3H).
[參考例9][5-氯-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮之合成
於0℃對[5-氯-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，1.7毫莫耳)於二甲基甲醯胺(30mL)之溶液添加碘甲烷(289.68mg，2.04毫莫耳，spectrochem)。於室溫攪拌反應混合物4小時；添加水(50mL)，以二氯甲烷(250mL三次)提取。將合併的有機層以水(200mL三次)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空下濃縮，隨後藉由使用二氯甲烷及甲醇(5%甲醇)作為洗析液之管柱層析純化，以獲得400mg之呈白色固體之標題化合物。
[參考例10][5-氯-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲酮之合成
步驟a：5-氯-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
對5-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.4g，3.54毫莫耳)於乙醇(14mL)之溶液添加p-甲苯磺酸(670mg，3.54毫莫耳)並於140℃微波條件下攪拌反應混合物15分鐘。添加飽和碳酸氫鈉(50mL)，以乙酸乙酯(250mL三次)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮以獲得980mg之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.82-14.11(m,1H),6.58(s,1H),4.39(d,J=7.07Hz,2H),3.95(br.s.,4H),3.73-3.79(m,4H),1.34(t,J=7.07Hz,3H).
步驟b：5-氯-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
對5-氯-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(960mg，3.1毫莫耳)於丙酮(16mL)之溶液添加碘甲烷(886mg，6.2毫莫耳)及碳酸鉀(855mg，6.2毫莫耳)。於室溫攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物並濃縮至乾燥，藉由管柱層析純化(50%乙酸乙酯於己烷至純的乙酸乙酯)以獲得820mg之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：6.65(s,1H),4.35-4.46(m,2H),3.93-4.01(m,7H),3.76(d,J=4.55Hz,4H),1.34(s,3H).
步驟c：[5-氯-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲酮之合成
於0℃對5-氯-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(380mg，1.17毫莫耳)及4-N,N-二甲基哌啶(300mg，2.34毫莫耳)於四氫呋喃(10mL)之溶液添加三甲基鋁(1.2mL，2.34毫莫耳)，於80℃回流反應混合物18小時。冷卻此反應混合物，添加甲醇(5mL)，於真空下濃縮至乾燥，藉由管柱層析純化，使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)以獲得410mg之標題化合物。
[參考例11]2-氯-9-甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸之合成
步驟a：2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤之合成
於室溫對2,6-二氯-9H-嘌呤(20g，105.82毫莫耳)於乙醇(200mL)之溶液，添加啉(20.49g，232.80mmole)並於80℃回流1小時。將此反應混合物冷卻至室溫，真空下移除溶劑，添加水(300mL)並以二氯甲烷(300mL×3)提取。將此合併的有機提取物(900mL)於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空下濃縮至乾燥以獲得23g之2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤。
步驟b：2-氯-9-甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤之合成
於0℃對2-氯-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤(4g，16.73毫莫耳)於丙酮(60mL)之溶液添加碘甲烷(2.14mL，33.47mmole)並回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。殘餘物以己烷(100mL)洗滌並於真空中乾燥以獲得3.9g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.17(s,1H),3.85-4.94(m,4H),3.60-3.82(m,4H),3.60-3.82(s,3H).
同樣地，製備2-氯-9-乙基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.24(s,1H),4.15(d,J=7.28Hz,2H),3.75-4.15-(m,4H)3.64-3.78(m,4H),1.37(t,J=7.28Hz,3H).
步驟c：2-氯-9-甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛之合成
於室溫對2-氯-9-甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤(3.3g，13.04毫莫耳)於四氫呋喃(80mL)之混合物添加四甲基乙二胺(4.3mL，26.08mmole)並冷卻至-78℃。達到此溫度後，逐滴添加n-丁基鋰(2.5M，13mL，32.60mmol)，攪拌60分鐘，隨後於-78℃添加二甲基甲醯胺(2mL，26.08毫莫耳)並於相同溫度持續攪拌2小時。對此反應混合物添加飽和氯化銨(100mL)，以乙酸乙酯(300mL三次)提取。合併的有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得3.1g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.87(s,1H),4.40-4.74(m,2H),3.91-3.71(m,2H),3.91(s,3H),3.77(br.s.,4H).
同樣地，製備2-氯-9-乙基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.86(s,1H),4.52-4.72(m,2H),4.45(d,J=7.28Hz,2H),3.82-3.99(m,2H),3.77(br.s.,4H),1.31(t,J=7.15Hz,3H).
步驟d：2-氯-9-甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸之合成
對2-氯-9-甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(3.3g，11.74毫莫耳)於乙醇(30mL)之溶液添加硝酸銀(2.5g，14.79毫莫耳)及氫氧化鈉溶液(1.5N，40mL)並於室溫攪拌此反應混合物12小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，濃縮並將殘餘物置於水中，藉由添加氫氧化鈉(1N)加以鹼化，以二氯甲烷(60mL二次)提取，水層以濃氫氯酸作酸化，藉由真空中蒸發將體積減少至一半以形成沉澱物，其被過濾及乾燥以獲得2g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.70-15.36(m,1H),3.93-4.85(m,4H),3.89(s,3H),3.74(br.s.,4H).
同樣地，製備2-氯-9-乙基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.70-15.36(m,1H),4.53-4.71(m,2H),4.40-4.52(t,2H),3.82-4.07(m,2H),3.74(br.s.,4H),1.32(q,2H).
按照上述程序，使用亞硫醯氯(17mL)、二甲基甲醯胺(催化量)、胺化合物1b(2當量)及三乙基胺(6當量)，將2-氯-9-甲基-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲酸轉化成醯胺化合物3a。
醯胺化合物4a之合成
步驟a：3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之N-氧化物之合成
於0℃對1-脫氮嘌呤(50g，420mmol)於乙酸乙酯(450mL)之溶液分批添加m-氯過氧苯酸(55%，171g，546mmol)並於室溫攪拌此反應混合物24小時。將此反應混合物以己烷(500mL)稀釋並過濾。於真空中乾燥形成的固體以獲得75.86g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.43(s,1H),8.21(d,J=6.27Hz,1H),7.63(d,J=8.03Hz,1H),7.23(dd,J=6.27,8.28Hz,1H).
步驟b：7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成
於0℃對於圓底燒瓶中之攪拌的磷醯氯(350mL，3.76mole)分批添加3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之N-氧化物(47g，348mmol)並於115℃加熱反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸發溶劑至乾燥。將殘餘物傾注於碎冰上並以飽和碳酸氫鈉溶液中和，以 乙酸乙酯(1L二次)提取，以水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空下濃縮以獲得31.5g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.52(d,J=11.29Hz,2H),8.30(d,J=5.02Hz,1H),8.08(d,J=8.28Hz,1H),7.40(d,J=5.27Hz,1H),7.31(d,J=8.28Hz,1H).
步驟c：7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之N-氧化物之合成
於0℃對7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(31.3g，204mmol)於乙酸乙酯(450mL)之溶液分批添加m-氯過氧苯酸(55%，89.5g，286mmol)並於室溫攪拌此反應混合物7小時。將此反應混合物以己烷(500mL)稀釋並過濾。於真空中乾燥此形成的固體以獲得48.3g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.52(s,1H),8.23(d,J=6.78Hz,1H),7.87-7.93(m,2H),7.68-7.75(m,1H),7.52-7.59(m,1H),7.40(d,J=6.78Hz,1H).
步驟c：5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成
於0℃對於圓底燒瓶中之攪拌的磷醯氯(240mL，262mmol)分批添加7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之N-氧化物 (48g，284mmol)並於115℃加熱此反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫。於減壓下蒸發此溶劑至乾燥。將殘餘物傾注於碎冰上，以碳酸氫鈉之飽和溶液中和，並以乙酸乙酯(1L二次)提取，以水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，於真空下濃縮，藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為洗析液之矽膠管柱層析(100-200網目)純化，而獲得22.8g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.59(s,1H),7.90(d,J=2.01Hz,1H),7.59(s,1H).
步驟d：5-氯-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成
於鋼製反應釜中對5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(17.75g，94.4mmol)於乙醇(180mL)之溶液添加啉(82.1g，944mmol)並於140℃加熱此反應混合物18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，傾注於水中並過濾形成的沉澱物，於真空中乾燥而得16.2g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.72-13.12(m,1H),8.11(s,1H),6.50(s,1H),3.88(d,J=4.52Hz,4H),3.70-3.76(m,4H).
步驟e：5-氯-6-氟-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成
對5-氯-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(4g，16.74mmol)於乙腈及水(9：1，60mL)之溶液添加selectfluor(14.8g，41.84mmol)，於150℃微波下加熱10分鐘。將此反應混合物傾注於飽和碳酸氫鈉(30mL)，以乙酸乙酯(100mL二次)提取，以水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮，藉由使用甲醇及二氯甲烷(6%甲醇)作為洗析液之管柱層析純化，以獲得1.15g之標題化合物(呈粗製產物)。
步驟f：5-氯-6-氟-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成
對化合物(1.13g，4.40mmol，步驟e)於乙酸乙酯(15mL)之溶液添加p-甲苯磺酸(170mg，0.88mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(923mg，10.99mmol)，並將反應混合物回流12小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(300 mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉(100mL)、水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。藉由使用甲醇及二氯甲烷(1%甲醇)作為洗析液之管柱層析純化殘餘物，以獲得650mg之粗製混合物(F：Cl：H)。
步驟g：5-氯-6-氟-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
於-78℃對5-氯-6-氟-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(5.4g，15.81mmol)於四氫呋喃(150mL)之溶液添加n-丁基鋰(1.6M，14.85mL，23.76mmol)，並於相同溫度攪拌反應混合物1小時，另於-40℃攪拌1小時。於-78℃將此反應混合物傾注於氯甲酸乙酯(13.68g，126.72mmol)於四氫呋喃之溶液並攪拌反應混合物10分鐘。然後將其注入飽和的氯化銨(75mL)中並以乙酸乙酯(400mL二次)提取，以水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空下濃縮。藉由使用乙酸乙酯及己烷(1：1)作為洗析液之管柱層析純化化合物，以獲得1.9g之標題化合物及5-氯-6-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.91g)。
步驟h：化合物4a(其中Y為CF及CCl)之合成
於-10℃對化合物1b(2.5當量)於四氫呋喃(10至70mL)之溶液添加三甲基鋁(2.5當量)並於室溫攪拌此反應混合物30分鐘。然後將此溶液添加至5-氯-6-氟-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯於四氫呋喃(1當量，於10至70mL)之溶液中，於100℃回流反應混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯(50至200mL)及甲醇(5至25mL)稀釋。然後將其分配於水(30至150mL)及乙酸乙酯(200至600mL)之間。將有機層分離，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮，並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5至15%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得標題化合物。
[參考例12][5,6-二氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮之合成
於-10℃對4-啉并哌啶(2.5當量)於四氫呋喃(8mL)之溶液添加三甲基鋁(2.5當量)並於室溫攪拌此反應混合物30分鐘。然後將此溶液添加至5,6-二氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯於四氫呋喃(1當量，8mL)之溶液中，於100℃回流此反應混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(50mL)及甲醇(5mL)稀釋。然後分配於水及乙酸乙酯之間。將有機層分離，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用甲醇及二氯甲烷作為洗析液之急速層析純化以獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)5.58-5.74(m,1H),4.36-4.53(m,1H),3.94-4.06(m,1H),3.72-3.78(m,4H),3.64-3.69(m,4H),3.56(br.s.,5H),2.85-3.14(m,2H),2.46(d,J=3.76Hz,6H),1.80-1.97(m,3H),1.61-1.76(m,2H),1.29-1.58(m,4H).
[參考例13][5-氯-6-甲基-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮之合成
步驟a：6-溴-5-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
於0℃對5-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(2.75g，6.96mmol)於二甲基甲醯胺(22mL)之溶液逐滴添加於二甲基甲醯胺(8mL)之N-溴琥珀醯亞胺(1.24g，6.96mmol)並使於室溫攪拌90分鐘。添加水(50mL)並以乙酸乙酯(250mL三次)提取。將合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用乙酸乙酯及己烷(1：1)作為洗析液之急速層析純化以獲得2.65g之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：6.22(m,1H),4.42-4.56(m,2H),4.15(m,1H),3.85-3.95(m,4H),3.66-3.82(m,5H),2.90-3.02(m,1H),2.02-2.11(m,1H),1.92(m,1H),1.67-1.85(m,2H),1.57(m,2H),1.47(m,3H)。質譜(ESI)：m/z 472.95(M+H)and 474.93(M+2H).
步驟b：5-氯-6-甲基-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
對6-溴-5-氯-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(250mg，0.52mmol)於1,2-二氯乙烷(5mL)之溶液添加甲基硼酸(126mg，2.1mmol)及碳酸銫(514mg，1.58mmol)並以氬氣清洗反應混合物10分鐘。然後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(61mg，0.05mmol)，於140℃加熱混合物90分鐘。冷卻此反應混合物，以二氯甲烷(50mL)稀釋，並於真空下濃縮至乾燥。殘餘物藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇作為洗析液之急速層析純化以獲得110mg之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：6.20-6.27(m,1H),4.48(m,2H),4.10-4.18(m,1H),3.83-3.92(m,4H),3.67-3.76(m,1H),3.54-3.63(m,4H),2.95-3.08(m,1H),2.36(s,3H),2.02-2.11(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.67-1.85(m,2H),1.57-1.61(m,1H),1.47(m,3H)。質譜(ESI)：m/z 409.08(M+H)and 411.06(M+2H).
步驟c：[5-氯-6-甲基-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮之合成
於-10℃對4-啉并哌啶(1.06g，6.23mmol)於四氫呋喃(10mL)之溶液添加三甲基鋁(3.1mL，6.23mmol)並於室溫攪拌此反應混合物30分鐘。然後添加此溶液至5-氯-6-甲基-7-(啉-4-基)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(850mg，2.08mmol)於四氫呋喃(5mL)之溶液並於100℃回流反應混合物20小 時。將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯(50mL)及甲醇(5mL)稀釋。然後分配於水(50mL)及乙酸乙酯(400mL)之間。將有機層分離，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮，並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為洗析液之急速層析純化，以獲得750mg呈灰白色固體之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：5.76-5.90(m,1H),4.62-4.81(m,1H),4.02-4.13(m,1H),3.85(m,4H),3.64-3.77(m,6H),3.46-3.59(m,4H),2.82-3.13(m,2H),2.61-2.74(m,1H),2.55(br.s.,4H),2.41-2.49(m,1H),2.36(s,3H),1.93-2.06(m,3H),1.63-1.82(m,3H),1.45-1.55(m,3H)。質譜(ESI)：m/z 533.18(M+H)and 535.11(M+2H).
胺化合物1b之合成 [參考例15]2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷之合成
步驟a：化合物15b之合成
於0℃對二異丙基胺(1.63g，16.18mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液添加n-丁基鋰(1.6M於己烷，10mL，16.18mmol)，於室溫攪拌30分鐘，隨後於0℃冷卻。於-78℃將此新鮮製備的二異丙基醯胺鋰逐滴添加至化合 物15a(2g，8.097mmol)於四氫呋喃(40mL)之溶液並於-40℃攪拌1小時。於-78℃將此反應混合物冷卻；添加氯甲酸甲酯(0.841g，8.90毫莫耳)。於相同溫度連續攪拌2小時並於室溫攪拌3-4小時。添加飽和氯化銨(100mL)並以乙酸乙酯(100mL三次)提取。合併的有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮，以獲得2.1g之化合物15b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.06-7.45(m,5H),4.13(q,2H),3.63-3.69(s,3H),3.41(s,2H),2.33(br.s.,4H),1.99(t,J=5.40Hz,4H),1.02-1.35(t,3H).
步驟b：化合物15c之合成
於0℃對化合物15b(2.2g，7.189mmol)於四氫呋喃(50mL)之溶液分批添加氫化鋰鋁(0.683g，17.97mmol)並於室溫攪拌2-3小時。然後於0℃逐滴添加飽和硫酸鈉(100mL)於其中。將此反應混合物通過矽藻土過濾並於真空下濃縮濾液，以獲得1.3g之化合物15c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：6.89-7.43(m,5H),4.30(br.s.,2H),3.42(br.s.,2H),3.33(br.s.,2H),2.28(br.s.,4H),1.35(br.s.,4H).
步驟c：化合物15d之合成
於0℃對化合物15c(2.8g，11.91mmol)於四氫呋喃(60mL)之溶液添加n-丁基鋰(1.6M於己烷，7.4mL，11.91mmol)並於相同溫度攪拌30分鐘。於此逐滴添加p-甲苯磺醯氯(2.26g，11.91mmol)於四氫呋喃(10mL)之溶液並於0℃連續攪拌1-2小時。然後添加n-丁基鋰(1.6M於己烷，7.4mL，11.91mmol)並於相同溫度攪拌30分鐘，然後於70℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和氯化銨(100mL)並以乙酸乙酯(100mL二次)提取。將合併的有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮，以獲得1.8g之化合物15d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.01-7.56(m,5H),4.40(s,4H),3.44(s,2H),2.31(br.s.,4H),1.86(t,J=5.14Hz,4H).
步驟d：2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷之合成
對化合物15d(1.8g，8.29mmol)於甲醇(50mL)之溶液添加鈀碳(0.5g)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌18-22小時。過濾此反應混合物，於真空下濃縮濾液以獲得1g之2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：4.26-4.59(s,4H),2.63-2.88(m,4H),1.73-1.96(m,4H).
[參考例16] N-(哌啶-4-基)乙醯胺之合成
於0℃對化合物16a(1g，5mmol)於二氯甲烷(15mL)之溶液添加乙醯氯(0.3mL，5.5mmol)，使於室溫攪拌隔夜。真空中移除揮發物並添加水(30mL)，隨後添加飽和碳酸氫鈉(30mL)，然後以乙酸乙酯(250mL三次)提取。將此合併的有機提取物以鹽水(100mL)洗滌，分離，於硫酸鈉上乾燥，並於真空下濃縮以獲得460mg之化合物16b。於室溫對化合物16b(460mg)於二氯甲烷(10mL)之溶液添加三氟乙酸(1mL)並攪拌隔夜。於真空中移除揮發物並使用二乙基醚(50mL)研製。過濾沉澱物並於真空中乾燥，以獲得380mg之N-(哌啶-4-基)乙醯胺。
[參考例17] N-(哌啶-4-基)甲烷磺醯胺之合成
於0℃對化合物17a(1g，5.263mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液添加三乙基胺(1.07mL，7.81mmol)，隨後添 加甲烷磺醯氯(0.81mL，6.315mmol)並使於室溫攪拌隔夜。於真空中移除揮發物，添加水(30mL)，然後以二氯甲烷(150mL三次)提取。此合併的有機提取物以鹽水(75mL)洗滌，於硫酸鈉上分離乾燥，並於真空下濃縮以獲得430mg之化合物17b。對此化合物(430mg)於甲醇(15mL)之溶液添加鈀碳(250mg)，於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液以獲得200mg之N-(哌啶-4-基)甲烷磺醯胺。
[參考例18]1-(甲基磺醯基)哌之合成
於0℃對化合物18a(2g，10.80mmol)於二氯甲烷(40mL)之溶液添加三乙基胺(3mL，21.60mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(1mL，12.96mmol)並使於室溫攪拌隔夜。真空中移除揮發物並添加水(50mL)，隨後以二氯甲烷(300mL三次)提取。將此合併的有機提取物以鹽水(200mL)洗滌，於硫酸鈉上分離乾燥，並於真空下濃縮以獲得430mg之化合物18b。於0℃對此化合物(2g，7.56mmol)於1,4-二烷(15mL)之溶液添加1,4-二烷氫氯酸並使於室溫攪拌隔夜。真空中移除揮發物並以二乙基醚(50mL)研製。過濾此沉澱物並於真空中乾燥以獲得1.7g之1-(甲基磺醯基)哌。
[參考例19]2-(哌啶-4-基)丙-2-醇之合成
於0℃對化合物19a(10g，40.6mmol)於四氫呋喃(100mL)之溶液逐滴添加溴化甲基鎂(54mL，162.4mmol)並使其於室溫攪拌隔夜。添加飽和氯化銨(150ml)至反應混合物並以乙酸乙酯(300mL三次)提取。於硫酸鈉上乾燥此合併的有機提取物並於真空下濃縮以獲得7.5g之化合物19b。對此化合物(7.5g)於甲醇(150mL)之溶液添加鈀碳(2g)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液，以獲得5.3g之2-(哌啶-4-基)丙-2-醇。
[參考例20]1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌之合成
對化合物20a(12g，68.08mmol)於四氫呋喃(200mL)之溶液添加4-四氫哌喃酮(13.632g，136.16mmol)及p-甲苯磺酸(389mg，2.04mmol)，隨後添加乙酸(6mL)。於0℃分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(28.9g，136.16mmol)並使反應混合物於室溫攪拌16h。添加飽和碳酸 氫鈉(150mL)並以二氯甲烷(300mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其藉由急速層析(5%甲醇於二氯甲烷作為洗析液)純化，得到12.5g之化合物20b。對此化合物(15g)於甲醇(200mL)之溶液添加鈀碳(3g)並使於室溫氫氣壓(50psi)下Parr裝置中震盪6小時。過濾此反應混合物並以甲醇洗滌。濾液於真空下濃縮，以獲得10g之1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌。以相似方式，製備順式-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)啉及4-(哌啶-3-基)啉。
[參考例21]2-甲基-2-(哌-1-基)丙醯胺之合成
將化合物21a(2.5g，14.2mmol)、化合物21b(4.72g，28.41mmol)及碳酸銫(9.3g，28.41mmol)於乙腈(40mL)之溶液於100℃加熱18小時。添加水(25mL)並以乙酸乙酯(150mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其藉由使用急速層析(3%甲醇於二氯甲烷作為洗析液)純化，得到3.05g之化合物21c。對此化合物(3g)於甲醇(60mL)之溶液添加鈀碳(1g)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液，以獲得2.25g之2-甲基-2-(哌-1-基)丙醯胺。
[參考例22](9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-4(3H)-酮之合成
步驟a：於0℃對化合物22a(10g，36.1mmol)於乾四氫呋喃(100mL)之溶液分批添加硼氫化鋰(1.13g，54.51mmol)。使此反應混合物於室溫攪拌18小時。逐滴添加乙酸乙酯(200mL)，隨後添加水(50mL)，然後以乙酸乙酯(250ml三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物。使用5%甲醇於二氯甲烷作為洗析液之矽膠管柱層析(100-200網目)產出8.5g之化合物22b。
步驟b：於0℃對化合物22b(4.4g，17.6mmol)於二氯甲烷(50mL)之溶液逐滴添加三乙基胺(5.9mL，52.8mmol)及氯乙醯氯(2mL，17.6mmol)。使此反應混合物於室溫攪拌90分鐘。添加水(30mL)並以乙酸乙酯(150ml三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得4.8g之化合物22c。
步驟c：於0℃對化合物22c(4.8g，14.81mmol)於乾四氫呋喃(45mL)之溶液分批添加三級丁醇鉀(2.48g，22.2mmol)。使此反應混合物於室溫攪拌18小時。添加 水(30mL)並以乙酸乙酯(150mL三次)提取。將此合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其藉由使用5%甲醇於二氯甲烷作為洗析液之管柱層析純化(100-200網目)，產出2.5g之化合物22d。
步驟d：於化合物22d(2.5g，8.68mmol)於甲醇(20mL)之溶液添加鈀碳(500mg)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液以獲得1.3g之(9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-4(3H)-酮。
[參考例23]4-(啉-4-基)哌啶-1-甲酸乙酯之合成
於室溫對啉哌啶23a(5g，29.23mmol；AK Scientific)於乙腈二氯甲烷(100：20mL)之溶液添加三乙基胺(5.90g，58.47mmol)並冷卻至0℃。到達溫度後，添加氯甲酸乙酯(3.798g，35.076mmol)並於相同溫度攪拌10分鐘，隨後於室溫攪拌2-3小時。過濾此反應混合物，添加水(400mL)至濾液並以二氯甲烷(500mL×2)提取。合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮以獲得4-(啉-4-基)哌啶-1-甲酸乙酯(5.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：3.86-4.09(q,2H),3.86-4.09(bs,2H),3.50-3.62(m,4H),2.76(br.s.,2H),2.36-2.46(m,4H),2.30(tt,J=3.54,11.01Hz,1H),1.65-1.82(m,2H),1.05-1.35(m,2H),1.05-1.35(t,3H).
[參考例24]4-(吖呾-3-基)-1-甲基哌-2-酮之合成
步驟a：對化合物24a(12g，109.5毫莫耳；Spectrochem)於四氫呋喃(500mL)之溶液添加碳酸鉀(45.417g，328.617毫莫耳)並於室溫攪拌此反應混合物1小時。於0℃對上述反應混合物逐滴添加氯甲酸苄酯(52.35mL，153.35毫莫耳)並於室溫攪拌反應混合物12小時，然後添加水(250mL)，以乙酸乙酯(500×3mL)提取，以鹽水(250mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，真空中濃縮並藉由使用於二氯甲烷之0-5%甲醇作為洗析液之矽膠管柱層析純化，以獲得化合物24b(52.9%；18g)。
步驟b：對化合物24b(9g，43.47毫莫耳)於二氯甲烷(500mL)之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(36.86g，86.95毫莫耳)並於室溫攪拌此反應混合物15小時，然後通過燒結漏斗過濾。濾液以水(200 mL)、鹽水(200mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，真空中濃縮以獲得化合物24c(95.4%；8.5g)。
步驟c：對化合物24c(6.15g，30毫莫耳)於四氫呋喃(100mL)之溶液添加哌-2-酮(2g，20毫莫耳；Spectrochem)及冰醋酸(1.8g，30毫莫耳)、p-甲苯磺酸(344mg，2毫莫耳)，並於室溫攪拌此反應混合物2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.42g，35毫莫耳)並於室溫攪拌反應混合物12小時。將反應混合物以碳酸氫鈉之飽和溶液中和，以乙酸乙酯(200×3mL)提取，以鹽水(150mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮並藉由使用於二氯甲烷之0-5%甲醇作為洗析液之管柱層析，以獲得化合物24d(3.5g)。
步驟d：於0℃對化合物24d(2g，6.9毫莫耳)於二甲基甲醯胺(50mL)之溶液添加氫化鈉(414mg，10.35毫莫耳)並攪拌反應混合物30分鐘，添加碘甲烷(1.175g，8.28毫莫耳)，於室溫攪拌4小時。添加水(100mL)至反應混合物並以乙酸乙酯(250×3mL)提取，以水(300mL)、鹽水(300mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮以獲得化合物24e(1.5g)。
步驟e：對化合物24e(1.5g，4.95毫莫耳)於甲醇(50mL)之溶液添加鈀碳(400mg)並於50psi氫氣下於parr裝置中攪拌反應混合物2小時，然後通過矽藻土過濾，真空中濃縮濾液以獲得4-(吖呾-3-基)-1-甲基哌-2-酮(800mg,)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.91-7.97(m,1H),3.30-3.38(m,4H),3.21-3.27(m,2H),2.84(br.s.,3H),2.80-2.82(m,5H).
以相似方式，使用化合物24d製備4-(吖呾-3-基)哌-2-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.48(s,1H),7.75(br.s.,1H),3.42(quin,J=7.59Hz,4H),3.12-3.15(m,3H),2.80(s,2H),2.38-2.46(m,2H).
同樣地，製備4-(吖呾-3-基)啉(3.0g)及(2R,6S)-4-(吖呾-3-基)-2,6-二甲基啉(2.0g)。
[參考例25] N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-胺之合成
步驟a：對化合物25a(10g，50毫莫耳)於二氯甲烷(200mL)之溶液添加三乙基胺(10.1g，100毫莫耳)並於室溫攪拌此反應混合物1小時。於0℃對上列反應混合物逐滴添加氯甲酸苄酯(17mL，60毫莫耳)，並於室溫攪拌此反應混合物12小時。然後其以二氯甲烷稀釋，以水(250mL)、鹽水(250mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，真空下濃縮，藉由使用50-60%乙酸乙酯於己烷作為洗析液之矽膠管柱層析純化以獲得化合物25b(8g)。
步驟b：於0℃對化合物25b(8g，23.95mmole)於四氫呋喃(150mL)之溶液添加氫化鈉(1.24g，31.13毫莫耳)，並攪拌反應混合物30分鐘。對此反應混合物添加碘甲烷(5.099g，35.92毫莫耳)並於室溫攪拌12小時。添加水(100mL)，以乙酸乙酯(250×3mL)提取，以鹽水(300mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮以獲得化合物25c(8g)。
步驟c：對化合物25c(4g，11.49毫莫耳)於二氯甲烷(50mL)之溶液添加於二烷(11mL，44毫莫耳)之氫氯酸(4M)並於室溫攪拌此反應混合物12小時。於真空下濃縮，以二乙基醚研製，以碳酸氫鈉之飽和溶液中和，以二氯甲烷提取，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中濃縮以獲得化合物25d(2g)。
步驟d：對化合物25d(2g，8.6毫莫耳)於四氫呋喃(50mL)之溶液添加化合物四氫-4H-哌喃-4-酮(1.6g，17.2毫莫耳)及冰醋酸(1g，17.2毫莫耳)、p-甲苯磺酸(172mg，1毫莫耳)，並於室溫攪拌此反應混合物2小時。對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.4g，17.2毫莫耳)並於室溫攪拌此反應混合物12小時。然後以碳酸氫鈉之飽和溶液中和，以乙酸乙酯(200×3mL)提取，以鹽水(150mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用於二氯甲烷之0-5%甲醇作為洗析液之管柱層析純化，以獲得化合物25e(1.5g)。
步驟e：對化合物25e(1.5g，4.5毫莫耳)於甲醇(50mL)之溶液添加鈀碳(400mg)並於50psi氫氣下parr裝 置中攪拌反應混合物2小時。然後將其通過矽藻土過濾，於真空下濃縮濾液以獲得標題化合物(800mg)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm：4.02(dd,J=4.52,11.29Hz,2H),3.37(dt,J=2.01,11.80Hz,2H),2.87-2.98(m,2H),2.44-2.51(m,1H),2.43(s,3H),2.29-2.40(m,1H),2.19(dt,J=2.26,11.54Hz,2H),1.70-1.96(m,4H),1.59(dq,J=4.52,12.21Hz,2H),1.28-1.43(m,2H).
以相似方式，使用上列步驟d之氧呾-3-酮(1.23g，17.2毫莫耳)製備N-甲基-1-(氧呾-3-基)哌啶-4-胺。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm：4.56-4.67(m,4H),3.40-3.50(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.44(s,3H),2.38-2.43(m,2H),1.83-1.96(m,4H).
[參考例26]2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮之合成
步驟a：於0℃對氫化鈉(1.2g，30.15毫莫耳)於二甲基甲醯胺(30mL)之溶液逐滴添加磷酸乙酸三甲酯(trimethylphosphenoacetate)並攪拌反應混合物30分鐘。於0℃逐滴添加化合物26a(5g，25.12毫莫耳)於二甲基甲醯胺(20mL)之溶液並於室溫攪拌此反應混合物6小時。然後添加水並以乙酸乙酯(300×3mL)提取，以水 (200mL)、鹽水(200mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮並藉由使用40-50%乙酸乙酯於己烷作為洗析液之管柱層析純化以獲得化合物26b(3g)。
步驟b：對化合物26b(8g，31.37mmole)於乙腈(100mL)之溶液添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(6.2mg，40.78毫莫耳)及硝基甲烷(2.48g，40.78毫莫耳)並將反應混合物回流4小時。然後於真空下蒸發溶劑，殘餘物以乙酸乙酯(800mL)稀釋，並以水(300 x2mL)、鹽水(300mL)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮，以獲得化合物26c(4.5g)。
步驟c：對化合物26c(4.5g，14.15毫莫耳)於甲醇(50mL)之溶液添加鈀碳(1g)並於50psi氫氣下parr裝置中攪拌反應混合物2小時。然後將其通過矽藻土過濾，於真空下濃縮濾液，以獲得化合物26d(3.5g)。
步驟d：對化合物26d(3.5g，13.8毫莫耳)於二氯甲烷(50mL)之溶液添加於二烷(14mL，56毫莫耳)之氫氯酸(4M)，並於室溫攪拌反應混合物12小時。其於真空下濃縮並以二乙基醚研製，以獲得2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮(2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：3.08-3.19(m,2H),2.97-3.01(m,2H),2.56-2.65(m,2H),1.97-2.02(m,2H),1.38-1.45(m,4H).
[參考例27](2R,6S)-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)啉之合成
步驟a：對化合物27a(6g，33.89mmol)於四氫呋喃(90mL)之溶液添加順式-2,6二甲基啉(4.596g，40.67mmol)及p-甲苯磺酸(645mg，3.38mmol)，隨後添加乙酸(5mL，67.79mmol)。5分鐘後，於0℃分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.305g，67.79mmol)並使反應於室溫攪拌隔夜。添加碳酸氫鈉之飽和溶液並使用二氯甲烷提取。有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其藉由使用於二氯甲烷之0-5%甲醇的急速層析(矽膠)純化，獲得化合物27b(7g)。
步驟b：於化合物27b(7g)於甲醇(100mL)之溶液添加鈀碳(2g)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液以獲得(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)啉(4.1g)。
以相似方式，使用1-苄基哌啶-3-酮(5g，26.45mmol)及啉(4.6mL，52.9mmol)製備4-(哌啶-3-基)啉(3.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：3.48-3.58(m,4H),3.05(d,J=11.54Hz,1H),2.71-2.95(m,2H),2.36-2.48(m,6H),2.14-2.25(m,1H),1.84(d,J=2.01Hz,1H),1.59-1.69(m,1H),1.24-1.37(m,2H).
[參考例28]4-(哌啶-4-基)啉-3-酮之合成
步驟a：於室溫對化合物28a(3g，15.85mmol)於1,2-二氯乙烷(60mL)之溶液添加2-胺基乙醇(0.96g，15.85mmol)及乙酸(1.14g，19.2mmol)。5分鐘後分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.05g，66.12mmol)並使反應於室溫攪拌18小時。添加碳酸氫鈉之飽和溶液並以乙酸乙酯提取。有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮，以獲得化合物28b(3.5g)。
步驟b：於0℃對化合物28b(1g，4.27mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)之溶液逐滴添加三乙基胺(1.19mL，8.54mmol)及氯乙醯氯(0.52mL，6.41mmol)並使其於室溫攪拌2小時。添加碳酸氫鈉之飽和溶液並以二氯甲烷提取。有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮，以獲得化合物28c(1.3g)。
步驟c：於-10℃對化合物28c(1.4g，4.5mmol)於二甲基甲醯胺(10mL)之溶液分批添加氫化鈉(110mg，4.95mmol)並攪拌60分鐘，於室溫回溫並攪拌2小時。於80℃加熱此反應混合物15小時，然後於室溫48小時。 將此反應冷卻至室溫，添加水並以二氯甲烷提取。合併的有機提取物於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製產物，其使用矽膠(100-200網目大小)管柱層析純化並使用0-5%甲醇及二氯甲烷系統作為洗析液而得到化合物28d(450mg)。
步驟d：對化合物28d(2.5g)於甲醇(30mL)之溶液添加鈀碳(500mg)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液，以獲得4-(哌啶-4-基)啉-3-酮(1.5g)。
[參考例29]哌-1-基(嘧啶-2-基)甲酮之合成
步驟a：對化合物29a(500mg，2.688mmol；Spectrochem)於二氯甲烷(15mL)之溶液添加嘧啶-2甲酸(430mg，3.495mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)((1-[bis(dimethylamino)methy1ene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate))(1.276g，3.36毫莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(1.55mL，9.406mol)並於室溫攪拌此反應混合物隔夜。此反應混合物以二氯 甲烷稀釋，以10%氫氯酸溶液洗滌，隨後以碳酸氫鈉、最終以水洗滌。有機層於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮以獲得粗製混合物，其於己烷中研製以獲得純的化合物29b(450mg)。
步驟b：於室溫對化合物29b(450mg)於二氯甲烷(5mL)之溶液添加三氟乙酸(2mL)並攪拌隔夜。真空中移除揮發物並添加二氯甲烷，以碳酸氫鈉溶液洗滌。於無水硫酸鈉上乾燥有機層並於真空下濃縮，以獲得哌-1-基(嘧啶-2-基)甲酮(250mg)。
以相似方式，使用嘧啶-2乙酸(573mg，3.49mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(1.276g，3.36mmole)及N,N-二異丙基乙基胺(1.55mL，9.46mmol)製備1-(哌-1-基)-2-(嘧啶-2-基)乙酮(400mg)。
[參考例30] N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺之合成
步驟a：於0℃對化合物30a(500mg，2.83mmol；Aldrich)於二氯甲烷(15mL)之溶液添加乙酸酐(0.3mL，1.12mmol)並使於室溫攪拌2小時。真空中移除揮發物，添加水，隨後添加飽和碳酸氫鈉，然後以二氯甲烷提取。合併的有機提取物以鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥， 於真空下濃縮，藉由使用於二氯甲烷之0-5%甲醇之管柱層析純化，以獲得化合物30b(238mg)。
步驟b：對化合物30b(238mg)於甲醇(15mL)之溶液添加鈀碳(250mg)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液，以獲得N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺(150mg)。
[參考例31] N-(吡咯啶-3-基)甲烷磺醯胺之合成
步驟a：於0℃對化合物31a(500mg，2.83mmol)於二氯甲烷(40mL)之溶液添加三乙基胺(0.58mL，4.25mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(0.43mL，3.4mmol)並使其於室溫攪拌隔夜。真空中移除揮發物；添加水並以二氯甲烷提取。有機提取物以鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮，以獲得化合物31b(750mg)。
步驟b：對化合物31b(750mg)於甲醇(15mL)之溶液添加鈀碳(250mg)並於室溫氫氣環境(氣球壓)下攪拌隔夜。過濾此反應混合物並於真空下濃縮濾液，以獲得N-(吡咯啶-3-基)甲烷磺醯胺(450mg)。
#如下被製備：對化合物51(60mg，0.125毫莫耳)於四氫呋喃(8mL)之溶液添加氫氧化鋰(21mg，0.5毫莫耳)於水(4mL)之溶液並於室溫攪拌此反應混合物14小時。真空下蒸發此溶劑至乾燥。添加水至此殘餘物並以乙酸乙酯(50mL二次)提取。水層以氫氯酸溶液作酸化(1N，pH6)，然後過濾形成的沉澱物並乾燥，以獲得25mg之化合物50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.42-13.57(m,1H),12.07-12.25(m,1H),8.21-8.26(m,1H),7.90-7.96(m,1H),4.88-4.96(m,1H),4.42-4.52(m,1H),4.14-4.36(m,4H),3.88(s,3H),3.73-3.80(m,4H),3.16-3.26(m,1H),2.81-2.91(m,1H),2.17-2.25(m,2H),1.94-2.07(m,1H),1.71-1.85(m,2H),1.11-1.21(m,2H)。質譜(ESI)：m/z 455.11[M+H].
#化合物47被如下製備：對化合物49(260mg，0.57毫莫耳)之溶液添加鈀於碳之粉末(200mg)，並於使用氣球之氫氣環境下攪拌此反應混合物24小時。將反應混合物通過矽藻土過濾並以甲醇(50mL)洗滌；於真空下蒸發濾液並藉由使用甲醇及二氯甲烷(5%甲醇)作為洗析液之管柱層析純化，以獲得30mg之化合物47。
如本文例示之式(I)之PI3K抑制劑示於下表3。
生物學評量
PI3K活性可利用不同的分析試驗。除了下述之分析試驗，熟悉本項技術者應知悉其他可利用之分析試驗且可修飾一試驗於特定應用上。關於此種分析試驗及修飾係於本發明之精神及範疇中。
(試驗例1)活體外酵素分析
激酶-G1o發光激酶分析套組(來自Promega)被使用來測量激酶活性。於此分析，測量激酶反應後殘留於溶液中之ATP的量。藉由添加2.29μg/ml之重組PI3Kδ酵素(Proteros，德國)於含反應混合物的試驗緩衝 液(50mM HEPES，pH 7.4，50mM NaCl，0.05%CHAPS)，補充有10mM MgCl2、5mM DTT、60μM磷脂酸肌醇雙磷酸(Phosphatidyl inositol bisphosphate，PIP2)及10μM ATP，缺乏或存有不同濃度的化合物，以最終體積15μl/孔，於384孔盤中，進行化合物於PI3Kδ抑制之效果評量。於室溫培養此反應混合物2小時。培養期間結束時，於每孔添加等量體積之激酶-Glo plus(Promega，V3772)，並於室溫培養10分鐘後測量發光。結果係藉由測量試驗樣品之發光單位相對於未含酵素的空白組而計算。
於某些具體實施例，化合物顯示少於1000nM之IC50，於另一具體實施例，IC50值範圍由約100nM至500nM，於又另一具體實施例，其於如表3及4所示於PI3Kδ甚至少於30nM。
本發明之化合物被試驗其於每一激酶於上述使用專門的重組酵素(Proteros，德國)後對於PI3Kδ超過PI3K α、PI3K β及PI3K γ之選擇性。激酶試驗(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ)之試驗條件如下。酵素：2.29μg/mL；ATP：10μM；PIP2基質：60μM及反應時間：2小時。
縮寫：
HEPES：2-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]乙烷磺酸
CHAPS：3-[(3-膽醯胺丙基)二甲胺基]-1-丙磺酸鹽(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate)
MgCl2：氯化鎂
PIP2：磷脂肌醇4,5-雙磷酸
DTT：二硫蘇糖醇
ATP：三磷酸腺苷
(試驗例2)於小鼠脾細胞中植物凝集素(Phytohaemagglutinin，PHA)誘導之干擾素(IFN)-γ釋放
於小鼠脾細胞中化合物對促分裂原(mitogen)誘導的IFN-γ釋放的效果被用來評估其於細胞系分析系統中的能力[Blood(2010)115：2203-2213；Current Protocols in Immunology(2004)3.12.1-3.12.20]。
自C57BL/6小鼠之脾臟獲得小鼠脾細胞並以密度0.25百萬個細胞/孔接種於96孔組織培養盤。藉由以各種濃度之試驗化合物處理脾細胞隨後以PHA(10μg/ml)刺激48小時來評估化合物抑制IFN-γ釋放之效果。於細胞培養上清液中IFN-γ之釋放依據製造商的手冊(BD Biosciences，#555138)藉由ELISA定量。
本發明化合物之IC50值被發現少於約1.5μM，較佳少於約1μM，最佳少於約0.5μM。於一較佳具體實施例，IC50值被發現甚至少於0.2μM。代表性化合物被列於上列表4中。
(試驗例3)試驗治療效果之方法
(試驗例3a)於棕色挪威鼠(Brown Norway rat)中卵白蛋白誘導的呼吸道嗜酸性粒細胞增多症模型(ovalbumin-induced airway eosinophilia model)
方法依隨Clin.Exp.Immunol.,2001；126：9-15及J.Pharmacol.Exp.Ther.,2011；337：145-54所述之相似方式。藉由於第0及7日腹膜內注射1mg之卵白蛋白及100mg之氫氧化鋁(於無菌0.9%鹽水)之懸浮液，將雄性棕色挪威鼠敏感化。於第14日，藉由口服管飼，將化 合物投予至此大鼠。口服投予後一小時，將動物置於塑膠玻璃室(perspex chamber)並暴露於5%卵白蛋白之氣溶膠10分鐘。於第14及15日投予化合物每日一次或二次。卵白蛋白挑釁後48小時，將動物安樂死並收集支氣管肺泡灌洗液。處理此細胞懸浮液並計算絕對嗜酸性粒細胞計數。
於此模型，本發明之化合物顯示效力，例如化合物編號3、78及84分別顯示46、45及26%@ 3mg/Kg之ED50。ED50值被發現少於3mg/kg，一日兩次，例如化合物編號96具有2.5mg/kg之ED50，一日兩次。於一較佳具體實施例，ED50值甚至少於1.5mg/Kg，一日兩次，例如化合物編號58及87分別顯示0.3mg/Kg之ED50，一日兩次，及0.8mg/Kg，一日兩次。
(試驗例3b)於Balb/c小鼠中室塵蟎(House dust mite，HDM)誘導的慢性氣喘模型
方法依隨Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2004；169：378-385所述。將雌性Balb/c小鼠暴露於純化的HDM(室塵蟎(Dermatophagoides pteronyssinus))提取物，鼻內投予(25μg之蛋白質於20μl之鹽水)5日/週至多連續5週。自第3至5週口服投予化合物每日二次。持續HDM暴露後48小時，將動物安樂死並收集支氣管肺泡灌洗液。處理此細胞懸浮液並計算絕對嗜酸性粒細胞計數。
於此模型，本發明之化合物被發現為有效的。ED50值被發現少於2mg/Kg，一日兩次，例如化合物編號5及58分別顯示1.6mg/Kg之ED50，一日兩次，及0.1mg/Kg，一日兩次。
(試驗例4)於大鼠及小鼠中試驗口服生物可利用性(BA)之方法
(試驗例4a)於大鼠中之口服生物可利用性(BA)
對雌性Wistar大鼠(210±10g)投予試驗化合物，以2.0mg/mL溶液於含聚山梨醇酯及右旋糖之媒劑(pH 5.0)藉由靜脈內投予，或於口服路徑以1.0mg/mL懸浮液於甲基纖維素。最終劑量為3.0mg/kg體重(靜脈內)或10.0mg/kg體重(口服)。於試驗化合物使用LC-MS/MS法分析血漿樣品。藉由使用動量分析(moment analysis)進行藥物動力學參數之評估。利用WinNonlin軟體6.1(Pharsight)評估PK參數。使用劑量常態化口服及靜脈內血漿暴露(dose normalized oral and intravenous plasma exposures)計算口服生物可利用性。本文所揭示之化合物顯示適合作為口服治療使用之生物可利用性，例如化合物編號3、58及97之生物可利用性分別為82、88及123。
(試驗例4b)於小鼠中之口服生物可利用性(BA)
對雄性Swiss小鼠(23±3g)投予試驗化合物，以0.3mg/mL溶液於含聚山梨醇酯及右旋糖之媒劑(pH 5.0)藉由靜脈內投予，或於口服路徑以1.0mg/mL懸浮液於甲基纖維素。最終劑量為3.0mg/kg體重(靜脈內)或10.0mg/kg體重(口服)。於試驗化合物使用LC-MS/MS法分析血漿樣品。藉由使用動量分析進行藥物動力學參數之評估。利用WinNonlin軟體6.1(Pharsight)評估PK參數。使用劑量常態化口服及靜脈內血漿暴露計算口服生物可 利用性。本文所揭示之化合物顯示適合作為口服治療使用之生物可利用性，例如化合物編號3、5、58及103之生物可利用性分別為73、116、100及112。
(試驗例5)試驗溶解度之方法
製備試驗化合物於DMSO之10mmol/L溶液並分配100μL之10mmol/L DMSO儲備液至經標示的玻璃管中一式2份，第一者為日本藥典第一液(Japanese Pharmacopeia First Fluid(JP1))及第二者為日本藥典第二液(Japanese Pharmacopeia Second Fluid(JP2)。自各管蒸發DMSO，於各管分別添加500μL之JP1及JP2液。此等管以超音波處理1分鐘並置於震盪器30分鐘，以每5分鐘30秒之間隔。將管置於室溫暗室1小時並將溶液通過過濾膜過濾。將濾液作2倍及10倍稀釋。分析生成的試驗溶液並使用UPLC針對標準物作量化(標準物製備-於DMSO之10mmol/L溶液以50%水性乙腈溶液作系列稀釋以製備2種溶液；100μmol/L標準溶液及5μmol/L標準溶液)。代表性化合物之溶解度示於下表5。

Claims (21)

  1. 一種式(1)之吡唑衍生物或其醫藥上可接受的鹽， 其中：Y表示N、CH、CF、CCl或CCH3；R1、R2及R3獨立地表示H、含有1至3個碳原子之烷基或含有1至3個碳原子之鹵化烷基；R4及R5獨立地表示H或可選擇經取代的含有1至3個碳原子之烷基；R6表示烷基、環烷基或雜環基，其中烷基、環烷基及雜環基可選擇經取代；及R5及R6與附著於其上的氮一起形成可選擇經取代之可選擇含有一或多個雜原子之雜環基，該雜原子選自N、O或S。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示N、CH、CF、CCl或CCH3；R1、R2及R3獨立地表示H、(C1-C3)烷基或鹵化(C1-C3)烷基；R4表示H或(C1-C3)烷基，其中(C1-C3)烷基可選擇經(C3-C6)環烷基取代；R5表示H或(C1-C3)烷基；R6表示具有式-X-R6a之基， [其中X表示一鍵或(C1-C3)伸烷基，R6a表示(C3-C6)環烷基、雜芳基或4至6員雜環基，其可選擇具有1至3個獨立選自取代基群A之取代基]，R5及R6與附著於其上的氮一起形成4至6員雜環基環、含5-7個碳原子及至少一個N或O之螺或稠合環，其中4至6員雜環基環可選擇經具有式-W-R6b之基取代，[其中W表示由一鍵、(C1-C3)伸烷基、-NH-、-CO-、-(C1-C3)伸烷基-CO-或-CO-(C1-C3)伸烷基-所組成的群組，R6b表示羥基、(C1-C6)烷氧基、胺基、二(C1-C3)烷基胺基、(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷基磺醯基、雜芳基、芳基、或4至6員雜環基，其可選擇具有1至3個獨立選自取代基群A之取代基]，取代基群A表示由(C1-C3)烷基、芳基-(C1-C3)烷基、側氧基、羥基-(C1-C3)烷基及氧呾基組成的群組。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示N。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Y表示CH、CF、CCl或CCH3。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1表示甲基，及R2及R3獨立地表示H或甲基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4表示H或甲基。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5及R6與附著於其上的氮一起形成吖呾環、吡咯啶環、哌啶環或哌環，其中吖呾環、吡咯啶環、哌啶環及哌環可選擇經四氫哌喃基、啉基或2,6-二甲基啉基取代。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲酮。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為{4-[順式-2,6-二甲基啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮。
  13. 如請求項1或2項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
  15. 一種醫藥組成物，其包含作為活性成分之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其用以治療或減輕對磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)之抑制有反應的疾病或病症之嚴重性。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
  18. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造用以治療或減輕對PI3Kδ之抑制起反應的疾病或病症之嚴重性之醫藥。
  19. 如請求項18之用途，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
  20. 一種用以抑制PI3Kδ之醫藥，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分。
  21. 如請求項20之醫藥，其中該疾病或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、過敏性氣喘、嚴重氣喘、對類固醇有抗性的氣喘、COPD、全身性紅斑狼瘡、原發性免疫不全症候群或癌症。
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