[go: up one dir, main page]

TW201637655A - 用於治療溶酶體儲積症之方法 - Google Patents

用於治療溶酶體儲積症之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201637655A
TW201637655A TW105111709A TW105111709A TW201637655A TW 201637655 A TW201637655 A TW 201637655A TW 105111709 A TW105111709 A TW 105111709A TW 105111709 A TW105111709 A TW 105111709A TW 201637655 A TW201637655 A TW 201637655A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
pyrimidin
morpholine
alkyl
disease
Prior art date
Application number
TW105111709A
Other languages
English (en)
Inventor
雷納德Ｅ 波斯特
布萊特Ｅ 克羅福德
賽培德 巴漢維特
Original Assignee
拜奧馬林製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜奧馬林製藥公司 filed Critical 拜奧馬林製藥公司
Publication of TW201637655A publication Critical patent/TW201637655A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文描述使用式(I)、(Ia)及(Ib)之化合物治療或預防溶酶體儲積症之方法、製備此類化合物之方法及使用含有此類化合物之醫藥組合物及藥劑之方法。

Description

用於治療溶酶體儲積症之方法 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張2015年4月15日申請之美國臨時申請案第62/147,712號之權益，該臨時申請案以全文引用之方式併入本文。
本文描述使用化合物治療或預防溶酶體儲積症(諸如MPS症)之方法、製造此類化合物之方法及使用含有此類化合物之醫藥組合物及藥劑之方法。
在一些溶酶體儲積症中，人缺失關鍵酶(或具有不正常起作用之酶)，其中葡糖胺聚糖(GAG)之降解受損，從而導致此等GAG之異常積聚及疾病。受質減少療法(SRT)提供藉由抑制缺失或異常功能之酶所作用於之受質的形成治療疾病之方法。一種潛在治療方法為降低GAG之生物合成速率以彌補分解代謝缺陷，從而恢復生物合成速率與分解代謝速率之間之平衡。GAG生物合成之小分子抑制劑可減少所形成之受質之量且具有治療具有CNS病理之疾病之潛力。
硫酸乙醯肝素(HS)為在哺乳動物中發現之一種此種GAG，其包含葡糖胺及糖醛酸基團。在某些情況下，硫酸乙醯肝素經由鍵聯四醣結合至核心蛋白，該鍵聯通常具有結構-GlcAβ3Galβ3Galβ4Xylβ-O-。大多數哺乳動物細胞之細胞表面包含膜錨定硫酸乙醯肝素蛋白聚糖(HSPG)，其在細胞黏附過程中具有重要功能(Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research 2001, 1541(3),135)。在某些溶酶體儲積症中，溶酶體降解且轉換HS之能力受損。
HSPG已顯示促進在澱粉樣疾病(諸如阿茲海默氏病、帕金 森氏病、2型糖尿病及慢性血液透析相關澱粉樣變性)中典型的澱粉樣結構之形成(包括具有澱粉樣斑塊之共定位)且可賦舆澱粉樣原纖維穩定性(Journal of Biological Chemistry 2002, 277,18421；J.Neuroscience 2011, 31(5),1644；Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2005, 102(18),6473)。
在一些溶酶體儲積症(諸如C型尼曼-皮克病(Neimann-Pick disease))中，受試者表現出神經鞘磷脂酶之完全或部分缺乏，此引起例如神經元之溶酶體中之膽固醇及/或鞘糖脂的積聚。將例如預防致病物種之過度產生或允許清除積聚之化合物的方法將適用於治療此類疾病。
溶酶體儲積症包括疾病諸如膽固醇酯儲積症、神經節苷脂儲積症(例如GM1神經節苷脂儲積症)、尼曼-皮克病(例如C型尼曼-皮克病)及MPS症(例如MPS I、MPS II、MPS IIIA或MPS IIIB)。
本文揭示之化合物適用於治療溶酶體儲積症。
本文揭示一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O、S、NH及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、-OR、噁唑啶酮基、嗎啉基、苯基、吡啶酮基及吡啶基，其中該C1-3烷基或苯基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R選自H、C1-3烷基、苯基及吡啶基；R2選自由以下組成之群：H及CH3；或 R1及R2一起形成視情況經1至2個C1-3烷基取代之5-6個原子之雜環；R3選自由以下組成之群：H及C1-3烷基；R4選自由以下組成之群：芳基及雜芳基，其各自視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代；或R3及R4一起形成碳環、芳基環或雜芳基環，其各自視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2；R5選自由以下組成之群：H及CH3；R6選自由以下組成之群：H及CH3；或R2及R6一起形成(=O)，其限制條件為R1及R2不為雜環。
本文亦提供一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與根據式(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O、S、NH及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、-OR、嗎啉基、苯基、吡啶酮基及吡啶基，其中該C1-3烷基或苯基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R選自H、C1-3烷基、苯基及吡啶基；R2選自由以下組成之群：H及CH3；或R1及R2一起形成視情況經1至2個C1-3烷基取代之5-6個原子之雜環；R3選自由以下組成之群：H及CH3；R4選自由以下組成之群：苯基及吲哚基，其各自視情況經C1-3烷基、 鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代；R5選自由以下組成之群：H及CH3；R6選自由以下組成之群：H及CH3；或R2及R6一起形成(=O)，其限制條件為R1及R2不為雜環。
亦揭示一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與根據式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、噁唑啶酮基及嗎啉基，其中該C1-3烷基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R2選自由以下組成之群：H及CH3；R3及R4一起形成碳環、芳基環或雜芳基環，其各自視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2；R6選自由以下組成之群：H及CH3。
亦揭示一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
本文亦提供一種治療有需要之受試者之亨特症候群(Hunter syndrome)的方法，該方法包括向該受試者投與具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
定義
為便於理解本文提出的揭示內容，在下文定義多個術語。一般而言，本文所用的命名法及本文所述的有機化學、藥物化學及藥理學之實驗程序為熟知之彼等並且通常用於此項技術中。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語通常具有與本揭示案所屬之技術中之一般技藝人士通常所理解的相同含義。
如在本申請案及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有以下含義：術語「約」意欲說明由於實驗誤差引起之變化。除非另外明確陳述，本文報告之所有測量結果均應理解為由術語「約」修飾，無論是否明確地使用該術語。
如本文所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受之」意謂對所治療的受試者之全身健康無持久性有害作用。
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴基團。說明性實例包括但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基及正癸基。術語「Cx-y烷基」係指在鏈中含有x至y個碳之直鏈烷基及分支鏈烷基。
術語「芳基」意謂單價六至十一員、單或雙碳環，其中單環為芳族且雙環中至少一個環為芳族。代表性實例包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及茚基等。
術語「碳環基」係指具有三至十個碳環原子之單環或稠合雙 環、飽和或部分不飽和(但非芳族)之烴基。稠合雙環基團包括橋環系統。碳環基包括螺環烷基環。除非另外陳述，否則在化合價規則允許下，可在基團內任何環之任何原子上定位基團之化合價。環之代表性實例包括但不限於：
術語「雜芳基」意謂具有5至10個環原子、含有一個、兩個或三個獨立地選自-O-、-S(O)n-(n為0、1或2)、-N-、-N(H)-及N-氧化物之環雜原子且其餘環原子為碳的單環或稠合雙環基團，其中構成單環基團之環為芳族環且其中構成雙環基團之稠環中的至少一者為芳族環(但不必必須為含有雜原子之環，例如2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-6-基)。包含雙環基團之任何非芳族環之一或兩個環碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。稠合雙環基團包括橋環系統。除非另外陳述，否則在化合價規則允許下，可在雜芳基之任何環的任何原子上定位化合價。雜芳基包括但不限於，苯并二氫哌喃、硫代苯并二氫哌喃、三唑基、四唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基(包括，例如2,3-二氫-1H-吲哚-2-基或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基等)、吲唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括，例如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括，例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、吡咯并[1,2-b]嗒嗪基、咪唑 并[1,2-a]吡啶基、噻唑基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯基、呋喃并[2,3-d]噻唑基、噻吩并[2,3-d]噁唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶基及7,8-二氫-6H-環戊二烯并[g]喹喏啉基；及其衍生物、N-氧化物及經保護之衍生物。
「雜環基」意謂具有3至9個環原子之飽和或部分不飽和(但非芳族)單價單環基團或具有8至12個環原子之飽和或部分不飽和(但非芳族)單價稠合雙環基團，其中一個、兩個或三個環雜原子獨立地選自-O-、-S(O)n-(n為0、1或2)、-N=、-NH-及N-氧化物，其餘環原子為碳。稠合雙環基團包括橋環系統。除非另外陳述，否則在化合價規則允許下，可在基團內任何環之任何原子上定位基團之化合價。更特定言之，術語雜環基包括但不限於，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶酮基、2,5-二氫-1H-吡咯啉基、2,5-二側氧基-1H-吡咯基、2,5-二側氧基-吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、哌啶基、2-側氧基哌啶基、4-哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、二側氧基哌嗪基、哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1,3-二氧雜環己二烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二氧雜環己二烯基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、全氫氮呯基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、2,4-二側氧基-咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、異噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、奎寧環基、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基及其衍生物及其N-氧化物(例如1-氧負離子基-吡咯啶-1-基)或經保護之衍生物。
術語「立體異構體」包括(但不限於)幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及幾何異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物。在一些實施例中，化合物之個別立體異構體係由市售起始材料(其含有不對稱或對掌性中心)合成製備或藉由製備外消旋混合物接著進行拆分來製備。該等拆分方法例如為(1)將對映異構體之混合物附著於對掌性輔助劑，藉由 再結晶或層析分離所得非對映異構體之混合物，以及自該輔助劑釋放光學純產物，或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
本申請案中之化合物係使用ChemDraw Ultra版本12.0(PerkinElmer,Inc.)繪製。化學名稱係使用ChemDraw Ultra版本12.0自所繪製之結構產生。
如本文所用，藉由投與特定化合物或醫藥組合物「改善」特定病症之症狀係指可歸因於或與化合物或組合物投與相關之任何嚴重程度之減輕、發作延緩、進展減慢或持續時間縮短，無論持久的或暫時的，持續的或暫態的。
術語「載劑」包括用於產生醫藥組合物之醫藥學上惰性、無機或有機之載劑。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如，如用於錠劑、經塗佈錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此類載劑。用於軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。視活性成分之性質而定，然而，在軟明膠膠囊之情況下，除了軟明膠本身，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適合載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑之適合載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。
術語「稀釋劑」係指在遞送之前用來稀釋所關注之化合物之化學化合物。稀釋劑包括用來穩定化合物之化學品，因為其提供更穩定的環境。在一些或任何實施例中，溶於緩衝溶液(其亦可提供pH控制或保持)之鹽用作稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指將在一定程度上緩解所治療之疾病或病狀之一或多種症狀之所投與的藥劑或化合物之足夠量。結果包括疾病之病徵、症狀或起因之減少及/或減輕，或任何其他所要之生物系統之改變。例如，治療用途之「有效量」為包含如本文揭示之化合物之組合物提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之量。任何個體病例中之適當的「有效」量使用任何適合技術測定，如劑量遞增研究。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、 溶劑或囊封材料。在一個實施例中，每種組分在與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織相接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱之意義上為「醫藥學上可接受的」。參見例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人，編輯；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash編輯；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編輯；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不引起對其所投與之生物體之顯著刺激且不阻止化合物之生物活性及性質之化合物的調配物。在某些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所描述之化合物與酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所描述之具有酸性基團之化合物與鹼反應形成鹽或藉由先前確定之其他方法獲得，該等鹽諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、叁(羥甲基)甲胺)之鹽、及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸等)之鹽。醫藥學上可接受之鹽未特定限制，只要其可用於藥劑中。本文所描述之化合物與鹼形成之鹽之實例包括以下：其與無機鹼諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁之鹽；其與有機鹼諸如甲胺、乙胺及乙醇胺之鹽；其與鹼性胺基酸諸如離胺酸與鳥胺酸之鹽；及銨鹽。該等鹽可以是酸加成鹽，其由與以下之酸加成鹽具體舉例說明：無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學成分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、稠化劑及/或賦形劑之混合物。醫藥組合物有助於對生物體投與化合物。在此項技術中存在多種投 與化合物之技術，包括但不限於：靜脈內、口服、氣溶膠、腸胃外、眼部、肺部及局部投與。
術語「受試者」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如，人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「受試者」與「患者」在本文中關於例如哺乳動物受試者(諸如人類)可互換使用
在治療疾病或病症之背景下，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」意謂包括緩解或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀相關之一或多種症狀；或減緩疾病、病症或病狀或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。通常，受試者得自治療劑之有益作用不會產生疾病、病症或病狀之完全治癒。
使用方法
在本申請案中揭示用於治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該等方法包括投與根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O、S、NH及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、-OR、噁唑啶酮基、嗎啉基、苯基、吡啶酮基及吡啶基，其中該C1-3烷基或苯基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R選自H、C1-3烷基、苯基及吡啶基；R2選自由以下組成之群：H及CH3；或R1及R2一起形成視情況經1至2個C1-3烷基取代之5-6個原子之雜環；R3選自由以下組成之群：H及C1-3烷基； R4選自由以下組成之群：芳基及雜芳基，其視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代；或R3及R4一起形成碳環、芳基環或雜芳基環，其各自視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2；R5選自由以下組成之群：H及CH3；R6選自由以下組成之群：H及CH3；或R2及R6一起形成(=O)，其限制條件為R1及R2不為雜環。
在一些實施例中，X選自由以下組成之群：O及CH2。例如，X可為O。
在一些實施例中，R1選自由以下組成之群：噁唑啶酮基、嗎啉基、吡啶酮基、吡啶基及-O-吡啶基。在一些實施例中，R1選自由以下組成之群：嗎啉基及吡啶基。例如，R1可為2-吡啶基。
在一些實施例中，R2為H。
在一些實施例中，R3為H。
在一些實施例中，R4為視情況經C1-3烷基取代之雜芳基。例如，R4可為吲哚基。在一些實施例中，R4為視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代之芳基。在一些實施例中，R4為經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代之苯基。例如，R4可為3-甲基苯基。
在一些實施例中，R3及R4一起形成視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代之雜芳基：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基及-O(C1-4烷基)。在一些實施例中，R3及R4一起形成視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代之芳基：鹵基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2。
在一些實施例中，R5為H。
在一些實施例中，R6為H。
在一些實施例中，R2、R5及R6為H。
在一些實施例中，R2、R3、R5及R6為H。
亦揭示用於治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該等方法包括投與根據式(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O、S、NH及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、-OR、嗎啉基、苯基、吡啶酮基及吡啶基，其中該C1-3烷基或苯基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R選自H、C1-3烷基、苯基及吡啶基；R2選自由以下組成之群：H及CH3；或R1及R2一起形成視情況經1至2個C1-3烷基取代之5-6個原子之雜環；R3選自由以下組成之群：H及CH3；R4選自由以下組成之群：苯基及吲哚，其各自視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代；R5選自由以下組成之群：H及CH3；R6選自由以下組成之群：H及CH3；或R2及R6一起形成(=O)，其限制條件為R1及R2不為雜環。
在一些實施例中，X選自由以下組成之群：O及CH2。例如，X可為O。
在一些實施例中，R1選自由以下組成之群：-O-吡啶基、嗎啉基、吡啶酮基及吡啶基。例如，R1可為2-吡啶基。
在一些實施例中，R2為H。
在一些實施例中，R3為H。
在一些實施例中，R4為視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代之苯基。例如，R4可為3-鹵苯基。在一些實施例中，R4可為3-甲基苯基。
在一些實施例中，R5為H。
在一些實施例中，R6為H。
在一些實施例中，R2、R5及R6為H。
在一些實施例中，R2、R3、R5及R6為H。
在一些實施例中，式(Ia)之化合物或醫藥學上可接受之鹽選自：
亦揭示用於治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該等方法包括投與根據式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、噁唑啶酮基、嗎啉基及吡啶基，其中C1-3烷基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R2選自由以下組成之群：H及CH3；R3及R4一起形成碳環、芳基環或雜芳基環，其各自視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2；及R6選自由以下組成之群：H及CH3。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，R1為嗎啉基。
在一些實施例中，R2為H。
在一些實施例中，R3及R4一起形成芳基環，其視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2。在一些實施例中，R3及R4一起形成雜芳基環，其視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH及-O(C1-4烷基)。在一些實施例中，R3及R4一起形成碳環，其視情況經C1-4烷基取代。
在一些實施例中，R6為H。
在一些實施例中，R2及R6為H。
在一些實施例中，式(Ib)之化合物或醫藥學上可接受之鹽係選自以下之一者：
在一些實施例中，式(I)和/或(Ia)之化合物為3-甲基苯甲醛2-[6-(4-嗎啉基)-2-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-4-嘧啶基]腙或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
以下段落呈現用於治療有需要之受試者之溶酶體儲積症之方法的多個實施例，該等方法包括投與本文所揭示之化合物。在各情況中，實施例皆包括敘述之化合物及其單一立體異構體或立體異構體混合物以及其醫藥學上可接受之鹽。該等化合物包括N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，化合物作為互變異構體存在。所有互變異構體均包括在本文中提供之化合物之範疇內。
在一些或任何實施例中，提供用於治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該等方法包括投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：1)式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物，視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體混合物且此外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽形式，及2)醫藥學上可接受賦形劑或醫藥學上可接受之載劑。
在一些或任何實施例中，視情況與以上各種實施例中之任一個或所有組合，本文提供一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物或立體異構體、或醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。在一些或任何實施例中，本文提供 一種使用醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物或立體異構體、或醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。此外，該醫藥組合物可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、塗佈劑或抗氧化劑。
在一些或任何實施例中，揭示一種本文所述之使用醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含本文所揭示化合物中任一者之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物亦包含醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或黏合劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、磷酸、烷基磺酸、芳基磺酸、鹵化烷基磺酸、鹵化乙酸、苦味酸、草酸、檸檬酸、甲酸、抗壞血酸及苯甲酸。例如，醫藥學上可接受之鹽可為甲磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
在一些或任何實施例中，醫藥組合物以任何方式調配，包括使用包含便於將活性化合物加工成醫藥製劑之賦形劑及/或助劑之一或多種生理學上可接受的載劑。在一些實施例中，適當的調配物取決於所選之投與途徑。在各種實施例中，適合地使用任何技術、載劑及賦形劑。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學成分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、稠化劑及/或賦形劑之混合物。在一些或任何實施例中，醫藥組合物便利於對生物體投與化合物。在一些實施例中，實踐本文中提供之治療或使用之方法包括投與或使用包含治療有效量之本文中提供之化合物之醫藥組合物。在特定實施例中，本文中提供之治療方法包括對患有欲治療之疾病或病狀之哺乳動物投與此醫藥組合物。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，治療有效量取決於疾病之嚴重程度、受試者之年齡及相對健康狀況、所使用之化合物之效力及其他因素而廣泛地變化。在各種實施例中，本文 所描述之化合物單獨使用或與作為混合物組分之一或多種治療劑組合使用。
在一些或任何實施例中，提供一種形成組合物之方法，該方法包括提供化合物以及形成該組合物。在一些實施例中，該組合物亦包含醫醫藥學上可接受之載劑。在該組合物之一些實施例中，視情況與以上各種實施例中任一者或全部組合，該組合物經調配為用於局部或全身遞送之調配物。此類調配物之實例為用於經口投與、注射、局部投與、肺部投與或植入之調配物。在一些或任何實施例中，該化合物為根據以上或以下所述之各種實施例中任一者。
在一些或任何實施例中，本文中提供之醫藥組合物經調配用於靜脈內注射。在某些態樣中，本文中提供之靜脈內注射調配物經調配為水溶液，且在一些實施例中，存在於生理學上相容之緩衝液中，諸如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩衝液。在某些實施例中，本文中提供之醫藥組合物經調配用於經黏膜投與。在一些態樣中，經黏膜調配物包含適合於欲透過之障壁層之滲透劑。在某些實施例中，本文中提供之醫藥組合物經調配用於其他腸胃外注射，適當的調配物包括水溶液或非水溶液，以及在一個實施例中，具有生理學上相容的緩衝液或賦形劑。
在一些或任何實施例中，本文中提供之醫藥組合物經調配用於經口投與。在某些態樣中，本文中提供之經口調配物包含與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配之本文所描述之化合物。此類載劑允許將本文所描述之化合物調配為錠劑、粉劑、丸劑、糖衣錠、膠囊劑、液劑、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、漿液、懸浮液等，用於欲治療之患者口服攝取。
在一些或任何實施例中，用於口服使用之醫藥製劑藉由以下方法得到：使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物，及添加合適的助劑(若需要)之後，加工顆粒混合物，以得到錠劑或糖衣錠芯。詳言之，合適的賦形劑包括，填充劑諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑諸如：例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他諸如：聚乙烯基吡咯 啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。若需要，可視情況添加崩解劑，諸如交聯的交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽諸如海藻酸鈉。
在一些或任何實施例中，本文中提供經調配為具有合適包衣之糖衣錠芯之醫藥組合物。在某些或任何實施例中，使用濃糖溶液形成合適的包衣，並且視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，向錠劑、糖衣錠及/或其包衣中加入染料及/或顏料，用於例如辨別或體現活性化合物劑量之不同組合。
在一些或任何實施例中，口服使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合式(push-fit)膠囊劑，以及由明膠及增塑劑諸如甘油或山梨糖醇製成之軟、密封膠囊劑。在一些實施例中，推入配合式膠囊劑含有與填充劑諸如乳糖、黏合劑諸如澱粉及/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂及(視情況)穩定劑混合之活性成分。在一些或任何實施例中，在軟膠囊中，活性化合物經溶解或懸浮於合適的液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，視情況添加穩定劑。在一些或任何實施例中，用於口服投與之調配物為適於該投與之劑量。
在一些或任何實施例中，本文中提供之醫藥組合物經調配用於口腔或舌下投與。在一些或任何實施例中，口腔或舌下組合物呈以習知方式調配之錠劑、錠劑或凝膠劑形式。在一些或任何實施例中，腸胃外注射涉及推注或連續輸注。在一些實施例中，用於注射之調配物以單位劑量形式提供並添加防腐劑，例如在安瓿或多劑量容器中。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物呈作為在油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液之適於腸胃外注射之形式，並且視情況含有調配劑諸如懸浮、穩定及/或分散劑。用於腸胃外投與之醫藥調配物包括水溶性形式之活性化合物之水溶液。在一些實施例中，活性化合物之懸浮液經製備為適當的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。在一些或任何實施例中，水性注射懸浮液含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡 聚糖。視情況，該等懸浮液亦含有合適的穩定劑或增加化合物溶解度以允許製備高濃度溶液之試劑。在替代實施例中，活性成分呈粉末形式，以用於在使用之前以合適的媒劑例如無菌無熱原質水復原。
在一些實施例中，局部投與本文所描述之化合物。在特定實施例中，本文所描述之化合物經調配成各種局部投與組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠劑、糊劑、藥棒、香膏、乳膏劑或軟膏劑。此類醫藥化合物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及/或防腐劑。
在一些或任何實施例中，本文中提供之醫藥組合物經調配用於經皮投與本文所描述之化合物。在一些實施例中，此類組合物之投與使用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片。在一些或任何實施例中，該等組合物為溶解及/或分散於聚合物或黏合劑中之親脂性乳劑或經緩衝水溶液。此類貼片包括經構造用於連續、間歇或按需遞送醫藥劑之貼片。在一些實施例中，本文所描述之化合物之經皮遞送藉由使用離子電滲貼片等完成。在一些或任何實施例中，經皮貼片提供本文中提供之化合物(諸如，例如式(I)之化合物)之控制遞送。在一些或任何實施例中，藉由使用速率控制膜或藉由將化合物截留在聚合物基質或凝膠之內來減慢吸收速率。反之，視情況使用吸收增強劑來增加吸收。吸收增強劑及載劑包括有助於化合物通過皮膚的可吸收之醫藥學上可接受之溶劑。例如，經皮裝置呈繃帶形式，該繃帶包含背面部件、含有視情況帶有載劑之化合物之儲層、視情況之速率控制障壁層以經長時間以控制之預定速率對主體之皮膚遞送化合物，以及將該裝置固定於皮膚之構件。
在一些或任何實施例中，本文中提供之醫藥組合物經調配用於吸入投與。在一些或任何實施例中，在經調配用於吸入之此類醫藥組合物中，本文所描述之化合物呈作為氣溶膠、煙霧或粉末之形式。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可方便地以氣溶膠噴霧形式自加壓包或霧化器遞送，且借助合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣溶膠之某些態樣中，劑量單位藉由提供閥門決定以遞送計量之量。在一些或任何實施例中，僅舉例而言諸如用於在吸入器或吹入器中使用之明膠之膠囊及藥筒經調配為 含有本文所描述之化合物與合適的粉末基質諸如乳糖或澱粉之粉末混合物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物經調配在直腸組合物中，諸如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣溶膠、栓劑、膠凍栓劑或保留灌腸劑。在一些或任何實施例中，直腸組合物視情況含有習知栓劑基質諸如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物諸如聚乙烯基吡咯啶酮、PEG等。在組合物之一些或任何栓劑形式中，視情況與可可脂組合之低熔點蠟諸如但不限於脂肪酸甘油酯之混合物首先熔化。
在本文中提供之各種實施例中，使用包含便於將活性化合物加工成醫藥學上可接受之製劑之賦形劑及助劑之一或多種生理學上可接受之載劑，以習知方式調配醫藥組合物。在一些或任何實施例中，適當的調配物取決於選定之投與途徑。在各種實施例中，適當地使用任何技術、載劑及賦形劑。在一些實施例中，包含本文所描述之化合物之醫藥組合物係以習知方式製造，僅舉例而言諸如借助於習知混合、溶解、造粒、製錠、研細、乳化、囊封、包埋或壓縮製程。
在一些或任何實施例中，該等醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及作為活性成分的呈游離酸或游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式之本文所描述之化合物。此外，本文所描述之方法及醫藥組合物包括使用N-氧化物、晶形(亦稱多形體)以及具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物。在一些情況下，本文所描述之化合物作為互變異構體存在。所有互變異構體均包括在本文中提供之化合物之範疇內。此外，本文中包括本文所描述之化合物之溶劑化及非溶劑化形式。溶劑化化合物包括與醫藥學上可接受之溶劑諸如水、乙醇等溶劑化之化合物。本文中提供之化合物之溶劑化形式亦視為本文中所揭示者。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括其他醫用或藥用劑、載劑、助劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽、及/或緩衝劑。在其他實施例中，本文所描述之醫藥組合物亦含有其他治療學上有價值之物質。
用於製備含有本文所描述之化合物之組合物之方法包括將 化合物與一或多種惰性的、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑調配以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限於粉劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊劑、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳劑或含有包含本文中揭示之化合物之脂質體、膠粒或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括但不限於凝膠劑、懸浮液及乳膏劑。在各種實施例中，組合物為液體溶液或懸浮液形式，使用之前適於在液體中溶解或懸浮之固體形式，或為乳劑。該等組合物視情況含有少量無毒、輔助性物質諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
在一些實施例中，包含本文所描述之化合物之組合物呈液體形式，其中該等藥劑存在於溶液、懸浮液中或兩者中。在一些實施例中，當組合物作為溶液或懸浮液投與時，藥劑之第一部分呈溶液形式存在並且藥劑之第二部分呈顆粒形式存在，以在液體基質中懸浮。在一些實施例中，液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，該液體組合物為水性組合物。
有用的水性懸浮液視情況含有一或多種作為助懸劑之聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物諸如纖維素聚合物(諸如羥丙基甲基纖維素)及水不溶性聚合物諸如交聯的含羧基聚合物。有用的組合物視情況包含黏膜黏附性聚合物，選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer，丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及葡聚糖。
有用的組合物視情況包括增溶劑以有助於本文所描述之化合物之溶解度。術語「增溶劑」通常包括引起該藥劑之膠束溶液或真溶液形成之試劑。增溶劑包括某些可接受之非離子型表面活性劑，例如聚山梨醇酯80，及眼科上可接受之乙二醇類、聚乙二醇類，例如聚乙二醇400，及乙二醇醚類。
有用的組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及叁-羥甲基胺基甲烷；及緩衝劑諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。所含之此類酸、鹼及緩衝劑 之量為將組合物之pH保持在可接受之範圍所需的量。
有用的組合物視情況包括使組合物之滲透壓在可接受之範圍所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
某些有用的組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質諸如硼酸苯汞及硫柳汞；穩定化二氧化氯；及四級銨化合物諸如氯化苄二甲烴銨、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡啶鎓。
一些有用的組合物視情況包括一或多種表面活性劑以增強物理穩定性或為了其他目的。合適的非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚(octoxynol)10、辛基酚聚醚40。
某些有用的組合物在需要時視情況包含一或多種抗氧化劑以增強化學穩定性。合適的抗氧化劑包括僅舉例而言抗壞血酸及偏亞硫酸鈉。
在一些實施例中，水性懸浮液組合物經包裝在單一劑量、不可重新封蓋之容器中。在替代實施例中，使用多劑量、可重新封蓋之容器，在此情況下組合物中一般包括防腐劑。
在各種實施例中，使用用於疏水性醫藥化合物之任何遞送系統。用於疏水性藥物之遞送媒劑或載劑之實例為脂質體及乳劑。在一些或任何實施例中，使用某些有機溶劑諸如N-甲基吡咯啶酮。在一些實施例中，該等化合物使用緩釋型系統遞送，諸如含有該治療劑之固體疏水性聚合物之半透性基質。在本文之實施例中使用各種緩釋材料。在一些或任何實施例中，緩釋膠囊劑釋放化合物長達數週乃至超過100天。在一些實施例中，視治療劑之化學性質及生物學穩定性而定，使用用於蛋白質穩定之其他策略。
在一些或任何實施例中，本文所描述之調配物或組合物受益 於及/或視情況包含抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他常用穩定劑。此類穩定劑之實例包括但不限於：(a)約0.5%至約2% w/v甘油，(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸，(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油，(d)約1mM至約10mM EDTA，(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸，(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001%至約0.05% w/v.聚山梨醇酯20，(h)精胺酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)環糊精，(l)戊聚糖多硫酸鹽及其他類肝素，(m)二價陽離子諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
給藥方法及治療方案
在某些實施例中，提供使用式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽減少通常在溶酶體中降解且可在患有溶酶體儲積症之個體中異常積聚之物質之儲存的方法。在一些實施例中，該化合物或鹽以降低溶酶體儲積症中異常儲存在溶酶體中之物質之豐度的方式改變內體或溶酶體系統之生物發生、功能或動力學。在一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以降低溶酶體儲積症中異常儲存在溶酶體中之物質之豐度的方式改變內質網或高爾基體之生物發生、功能或動力學。在一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以降低溶酶體儲積症中異常儲存在溶酶體中之物質之豐度的方式改變細胞代謝和分解代謝途徑之表達或功能。
在一些或任何實施例中，該方法可在哺乳動物活體中進行。在此情況下，該等化合物可被投與至哺乳動物。
在一些或任何實施例中，本文中所描述之化合物用於製備或製造用於治療溶酶體儲積症或病狀之藥劑。在一些實施例中，用於治療本文所描述之任何疾病或病狀的方法涉及對需要此治療之受試者之投與對該受試者治療有效之量之含有至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥學活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物之醫藥組合物。
在一些或任何實施例中，提供一種治療或改善醫學病狀之方法，該方法包括向有需要之受試者投與根據本文中所描述之各種實施例中任一者之化合物或根據本文所描述之各種實施例中任一者之醫藥組合物。
在一些或任何實施例中，本文中提供一種治療或改善溶酶體儲積症之方法，該方法包括向需要治療之受試者投與治療有效量之式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物，該化合物視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體混合物且此外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些或任何實施例中，本文中提供一種治療或改善溶酶體儲積症之方法，該方法包括向需要治療之受試者投與治療有效量之包含式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物及一或多種賦形劑之醫藥學上可接受之組合物，該化合物視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體混合物且此外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些或任何實施例中，溶酶體儲積症選自澱粉樣疾病(諸如慢性血液透析相關澱粉樣變性)及MPS症。
溶酶體儲積症包括但不限於，激活物缺乏症/GM2神經節苷脂儲積症、α-甘露糖苷儲積症、天冬胺醯基葡糖胺尿症、膽固醇酯儲積症、慢性血液透析相關澱粉樣變性、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱胺酸病、達農病(Danon disease)、法布裡病(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷儲積症、半乳糖唾液酸儲積症、戈謝病(Gaucher Disease)(諸如I型、II型或III型)、GM1神經節苷脂儲積症(諸如嬰兒型、晚嬰型、青少年型、成人型或慢性)、嬰兒型游離唾液酸儲積症/ISSD、青少年型己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病(Krabbe disease)(諸如嬰兒發作型或遲發型)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症(諸如早髮型或遲發型)、異染性腦白質營養不良、MPS症、I型黏脂儲積症/唾液酸儲積症、IIIC型黏脂儲積症、IV型黏脂儲積症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-皮克病(諸如A型、B型或C型)、神經元蠟樣脂褐質儲積症、CLN6病(諸如非典型晚嬰型、遲發型變體、青少年早期型)、巴-斯-沃三氏病(Batten-Spielmeyer-Vogt)/青少年型NCL/CLN3病、芬蘭變體晚發嬰兒型CLN5、詹-比二氏病(Jansky-Bielschowsky disease)/晚發嬰兒型CLN2/TPP1病、庫夫斯(Kufs)/成人發作型NCL/CLN4病、北方癲癇(Northern Epilepsy)/變體晚發嬰兒型CLN8、桑-哈二氏病(Santavuori-Haltia)/嬰兒型CLN1/PPT病、β-甘露糖苷儲積症、龐貝病(Pompe disease)/II型糖原儲積症、緻密性成骨不全症、桑德霍夫病(Sandhoff disease)/GM2神經節苷脂儲積症(諸如成人發作型、嬰兒型或青少年型)、辛德勒病(Schindler disease)、薩拉 病(Salla disease)/唾液酸儲積症、泰-薩克斯病(Tay-Sachs)/GM2神經節苷脂儲積症及沃爾曼病(Wolman disease)。在一些實施例中，式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物或鹽可用於治療溶酶體儲積症。
MPS症(黏多醣症)是由不能產生特定酶引起的溶酶體儲積症，其進而導致黏多醣之異常儲存。MPS症包括以下病狀：諸如胡爾勒症候群(Hurler syndrome)(MPS I H)、沙伊症候群(Scheie syndrome)(MPS I S)、胡爾勒-沙伊症候群(MPS I H-S)、亨特症候群(MPS II)、聖菲力浦症候群(Sanfilippo syndrome)(例如聖菲力浦A型(MPS III A)、聖菲力浦B型(MPS III B)、聖菲力浦C型(MPS III C)及聖菲力浦D(MPS III D))、莫爾基奧症候群(Morquio syndrome)(例如莫爾基奧A型(MPS IV A)及莫爾基奧B型(MPS IV B))、馬-拉氏症候群(Maroteaux-Lamy syndrome)(MPS VI)、斯賴症候群(Sly syndrome)(MPS VII)、MPS IX(透明質酸酶缺乏症)、I-細胞病(ML II)及假胡爾勒多種營養不良(ML III)。在一些實施例中，式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物或醫藥學上可接受之鹽可用於治療MPS症。在一些實施例中，式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物或醫藥學上可接受之鹽可用於治療選自以下之MPS症：亨特症候群(MPS II)、A型聖菲力浦症候群(MPS III A)及B型聖菲力浦症候群(MPS III B)。在一些實施例中，式(I)、(Ia)及/或(Ib)之化合物或醫藥學上可接受之鹽可用於治療亨特症候群(MPS II)。
在任何前述實施例中為包括有效量之化合物之單一投藥之其他實施例，包括其中將化合物(i)一次；(ii)在一天跨度內多次；(iii)持續地或(iv)連續地投與至受試者之其他實施例。
在任何前述實施例中為其中投藥為經腸、腸胃外或兩者之其他實施例，且其中：(a)有效量之化合物全身投與至受試者；(b)有效量之化合物經口投與至受試者；(c)有效量之化合物靜脈內投與至受試者；(d)有效量之化合物藉由吸入投與(e)有效量之化合物藉由鼻投藥投與；(f)有效量之化合物藉由注射投與至受試者； (g)有效量之化合物局部(真皮)投與至受試者；(h)有效量之化合物藉由眼部投藥投與；及/或(i)有效量之化合物經直腸投與至受試者。
在一些或任何實施例中，投與含有本文所描述之化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。在一些或任何治療應用中，對已經患有疾病或病狀之患者投與足以治癒或至少部分地停滯該疾病或病狀之症狀的量的組合物。在一些實施例中，對該用途有效之量將取決於該疾病或病狀之嚴重程度及病程、早先治療、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應及治療醫師之判斷。在某些情況下，考慮適當的是護理者藉由常規實驗(包括但不限於，劑量遞增臨床試驗)確定此類治療有效量。
在一些或任何預防性應用中，對易患特定疾病、病症或病狀或具有患特定疾病、病症或病狀風險之患者投與含有本文所描述之化合物之組合物。在一些實施例中，該投與之量定義為「預防有效量或劑量」。在該用途之一些或任何實施例中，投與之化合物之精確量取決於患者之健康狀態、體重等。在一些實施例中，考慮適當的是護理者藉由常規實驗(例如劑量遞增臨床試驗)確定此類預防有效量。在一些或任何實施例中，當在患者中使用時，用於該用途之有效量將取決於該疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、早先治療、患者之健康狀態及對藥物之反應及治療醫師之判斷。
在一些或任何實施例中為包括有效量之化合物之多次投藥的其他實施例，包括其他實施例，其中：(i)化合物以單一劑量投與；(ii)多次投藥之間之時間為每6小時；(iii)化合物每8小時投與至受試者。
在其他或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中化合物之投與暫時中止或所投與之化合物之劑量暫時減少；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一些實施例中，藥物假期之長度自2天至1年變化。
在某些情況下，投與本文所描述之化合物或組合物之後，患者之病狀未改善或未顯著改善，且經醫生判斷視情況長期地投與該等化合物，即持續延長時間段，包括貫穿患者生命之持續時間，以改善或以其他 方式控制或限制患者之疾病或病狀的症狀。
在患者狀況確實改善或未實質上改善的某些情況下，根據醫生的決定，任選地繼續進行化合物之投與；或者，視情況暫時減少或暫時中止所投與藥物之劑量一定時間(即，「藥物假期」)。在一些或任何實施例中，藥物假期之長度在2天與1年之間變化，僅舉例而言包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在藥物假期期間之劑量減少包括自約10%至約100%之減少，僅舉例而言包括約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
在一些或任何實施例中，一旦出現患者之病狀改善，若需要就投與維持劑量。在一些實施例中，該劑量，例如維持劑量，或投藥頻率，或兩者均隨著該等症狀而降低，以達到改善的疾病、病症或病狀得以保持之水準。然而，在一些或任何實施例中，當任何症狀復現時，視情況給舆患者基於長期的間歇治療。
在一些或任何實施例中，對應於有效量之所給舆藥劑的量取決於諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重程度、需要治療之受試者或主體本身(例如體重)之因素而變化。儘管如此，在一些實施例中，有效量係根據該病例周圍之特定環境確定，包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療之病狀及所治療之受試者或主體。然而，在一些或任何實施例中，成人治療使用之劑量在約0.02至約5000mg/天之範圍內，在特定實施例中約1至約1500mg/天。在各種實施例中，所要之劑量便利地以單一劑量或分次劑量提供，該等分次劑量同時(或經短時間)或以適當的間隔(例如每天兩個、三個、四個或四個以上亞劑量)投與。
在一些或任何實施例中，本文所描述之醫藥組合物為適於精確劑量之單次投與之單位劑量形式。在一些情況下，在單位劑量形式中，調配物經分成含有適量之一或多種化合物之單位劑量。在一些或任何實施例中，該單位劑量為含有離散量之調配物之包裝形式。非限制性實例為經 包裝之錠劑或膠囊劑，及在小瓶或安瓿中之粉劑。在一些實施例中，水性懸浮液組合物經包裝在單一劑量、不可重新封蓋之容器中。在替代實施例中，使用多劑量、可重新封蓋之容器，在此情況下組合物中一般包括防腐劑。僅舉例而言，在一些實施例中，用於腸胃外注射之調配物以單位劑量形式提供，其包括但不限於安瓿，或在多劑量容器中提供，並添加防腐劑。
在一些或任何實施例中，適合於本文所描述之化合物之每日劑量為約0.01至約2.5mg/kg單位體重。在一些實施例中，在較大型受試者(包括但不限於人類)中之指定每日劑量在約0.5mg至約100mg範圍內，便利地以分次劑量投與，包括但不限於一天多達四次，或以延長釋放之形式投與。在一些或任何實施例中，用於口服投與之合適的單位劑量形式包含約1至約50mg活性成分。先前之範圍僅供參考，因為就個體治療方案而論變數之數目較大，並且自該等推薦數值之相當大的偏離不足為奇。在一些或任何實施例中，該等劑量視許多變數而改變，該等變數包括但不限於使用之化合物之活性、所治療之疾病或病狀、投藥方式、個別受試者之需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度、及醫師之判斷。
在一些或任何實施例中，此類治療方案之毒性及治療效能藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，包括但不限於，測定LD50(50%群體致死劑量)及ED50(50%群體之治療有效劑量)。毒性效應與治療效應之間之劑量比率為治療指數，並且其可以表示為LD50與ED50間之比率。在一些或任何實施例中，顯示高治療指數之化合物為較佳的。在一些實施例中，將自細胞培養物檢定及動物研究獲得之資料用於調配在人類中使用之劑量範圍。在特定實施例中，此類化合物之劑量屬包括具有最小毒性之ED50的循環濃度範圍之內。在一些或任何實施例中，該劑量視使用之劑量形式及使用之投藥途徑而定在該範圍內變化。
套組/製品
提供製品，該製品包括包裝材料、在包裝材料內之本文中提供的有效於治療、預防或改善溶酶體儲積症或病狀之一或多種症狀之化合物以及指示該化合物或組合物之標籤、或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥學活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥 學上可接受之溶劑合物，該製品用於調節溶酶體儲存或用於治療、預防或改善需要調節溶酶體儲存之疾病或病狀之一或多種症狀。
為了在本文所描述之治療應用中使用，本文亦描述套組及製品。在各種實施例中，此類套組包含載劑、包裝或經劃分以容納一或多種容器如小瓶、管等之容器，各容器均包含用於本文所描述之方法之獨立的要素之一。適合之容器包括例如瓶、小瓶、注射器及試管。在一些實施例中，容器由各種材料諸如玻璃或塑膠形成。
在一些實施例中，本文中提供之製品含有包裝材料。用於包裝醫藥產品之包裝材料包括但不限於泡罩包裝、瓶、管、吸入器、幫浦、袋、小瓶、容器、注射器、瓶、及適於選定之調配物及所欲之投與及治療方式之任何包裝材料。
在一些實施例中，本文所描述之容器包含一或多種視情況在組合物中或與本文中揭示之另一種藥劑組合之本文所描述之化合物。該(等)容器視情況具有無菌入口孔(例如在一些實施例中，容器為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈注射溶液袋或小瓶)。此類套組視情況包含帶有關於其在本文所描述之方法中的用途之識別性描述或標籤或說明書之化合物。
在一些實施例中，套組將包含一或多種其他容器，各自具有一或多種自商業及使用者立場上需要用於本文所描述之化合物之各種材料(諸如試劑，視情況呈濃縮形式，及/或裝置)。此類材料之非限制性實例包括但不限於緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器；載劑、包裝、容器、小瓶及/或管；列出內容物及/或使用說明之標籤，及具有使用說明之包裝說明書。視情況包括一套說明書。
在一些或任何實施例中，標籤在容器上或與容器相關聯。在一些實施例中，當形成該標籤之字母、數字或其他符號附貼、模製或刻入容器本身時，標籤在容器上；當其存在於亦容納該容器之盛器或運送工具中時，標籤可以與容器相關聯，例如包裝說明書。在一些或任何實施例中，標籤指示內容物所用於之特定治療應用。在一些實施例中，該標籤指示該等內容物之使用說明，諸如在本文所描述之方法中。
在一些或任何實施例中，該等醫藥組合物提供於包裝或施配 裝置中，其含有含本文中提供之化合物之一或多種單位劑量形式。在一些實施例中，該包裝含有金屬或塑膠薄膜，諸如泡罩包裝。該包裝或施配裝置視情況附有投與說明書。在一些實施例中，該包裝或施配器帶有由管理醫藥之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式之與該容器相關聯之公告，該公告反映該機構對用於人類用或獸用投與之藥物之形式的核准。在一些或任何實施例中，此公告為例如經美國食品與藥物管理局核准用於處方藥物之標籤或經核准之產品說明書。在一些實施例中，含有本文中提供之化合物之組合物經調配於相容的醫藥載劑中且置放於經標示用於治療指定病狀之適當的容器中。
酶置換療法意謂投與在患有溶酶體儲積症(例如MPS II)之患者中喪失或缺乏之酶。
本文涵蓋以上針對各種變數所描述之群之任何組合。
化合物之製備
以下是可如何製備且測試化合物之說明性實例。雖然該等實例可僅表示一些實施例，但應瞭解以下實例為說明性而非限制性的。
在另一態樣中，提供一種製備化合物之方法，該方法包括合成如上文或下文所描述之各種實施例中任一者之化合物。
本文所揭示化合物為市售或可根據有機合成技術中之既定方法自市售起始材料容易地製備。合成化合物之一般方法可見於例如，Stuart Warren及Paul Wyatt,Workbook for Organic Synthesis：The Disconnection Approach，第二版，Wiley,2010中。化合物之合成詳細描述於美國專利6,858,606；7,745,436；7,851,466；及7,863,270中；該等合成以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，化合物之個別立體異構體係由市售起始材料(其含有不對稱或對掌性中心)合成製備或藉由製備外消旋混合物接著進行拆分來製備。該等拆分方法例如為(1)將對映異構體之混合物附著於對掌性輔助劑，藉由再結晶或層析分離所得非對映異構體之混合物，以及自該輔助劑釋放光學純產物，或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
材料獲自商業供應商且不經進一步純化即使用。在氬氣氛圍下使用經烘乾之玻璃器皿及標準注射器/隔膜技術進行空氣或水分敏感反應。除非另外陳述，否則1H NMR光譜在400MHz下量測，且資料如下以距內標(TMS，0.0ppm)之ppm(δ)報告：化學位移(多重性、積分、偶合常數(Hz))。
生物學實例
以下描述對本文中所描述之化合物進行測試以在基於細胞之檢定中量測體外活性之方式。此項技術中之一般技藝人士將已知檢定條件中之變化可用於測定化合物之活性。
MPS II細胞檢定
生長來自患有MPS症之人類及來自健康供體之真皮成纖維細胞。將細胞擴增且保持在培養物中以用於分析。
人包皮成纖維細胞獲自美國菌種保存中心(CRL-1634)。源自個體之活檢之人真皮成纖維細胞購自Coriell Institute：臨床上健康個體，GM00408、GM00409、GM00200(患有異染性腦白質營養不良之個體之臨床上未受感染之姊妹株)、GM05659、GM08398及GM15871(患有未分類之埃勒斯-當洛斯症候群(Ehlers-Danlos syndrome)之個體之臨床上未受感染之姊妹株)；異型MPS I載體，GM01392、GM01393及GM0003；感染MPS I之同型個體，GM06214、GM11495、GM00034、GM01391及GM01256；患有MPS II之個體，GM01896、GM03181、GM00615及GM00298；患有MPS IIIA之個體，GM00879、GM00643、GM00934、GM06110及GM00629；MPS IIIB，GM01426；MPS IIIC，GM05157；MPS IIID，GM05093；MPS VI，GM00519；及MPS VII，GM00121。將所有細胞生長在含有50U ml-1青黴素、50μg ml-1鏈黴素、2mM麩胺醯胺及10% FBS之DMEM中。將細胞接種在15-cm直徑組織培養皿上，生長至融合且維持在培養物中以用於分析。用4-甲基香豆素-α-D-N-磺基胺基葡糖苷根據供應商說明書取代Tris-乙酸鹽緩衝液(pH 6.5；Moscerdam)量測細胞提取物中之磺醯胺酶活性。
將細胞用本文所揭示之化合物在30μM或30μM以下之濃度下處理4至21天。
將細胞單層用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌且通過用GIBCO胰蛋白酶-EDTA溶液(Invitrogen)處理剝離。在離心之後，將上清液去除且將細胞溶解於0.5ml之0.1N氫氧化鈉中。藉由二喹啉甲酸測定蛋白質之量(BCA檢定，Thermo Scientific)。將GAG藉由陰離子交換層析分離且用葡糖胺聚糖裂解酶(IBEX)消化。
將酶解聚之GAG製劑藉由與[12C6]苯胺還原性胺化進行不同质量標記。簡言之，將硫酸乙醯肝素二醣(1-10pmol)在離心蒸發器中乾燥且與[12C6]苯胺或[13C6]苯胺(15μL，165μmol)反應且將在二甲亞碸/乙酸(7：3，v/v)中新鮮製備之15μL的1M NaCNBH3(Sigma-Aldrich)添加至各樣品。將反應在37℃下進行16小時，且隨後在離心蒸發器中乾燥。使未經取代之胺與丙酸酐(Sigma-Aldrich)反應。將經乾燥之樣品在20μL之50%甲醇中復原，且添加3μL之丙酸酐(Sigma-Aldrich，23.3μmol)。使反應在約23℃下進行2小時。隨後將乙醯化二醣如上所述進行苯胺標記。將各樣品與市售標準未飽和之二醣(Seikagaku)、標準N-磺基葡萄糖胺、葡萄糖胺-6-硫酸鹽、N-乙醯半乳糖胺-4-硫酸鹽及N-乙醯半乳糖胺-6-硫酸鹽(Sigma-Aldrich)及/或經合成之α-L-艾杜吡喃糖醛酸酯-(1,4)-2-N-乙醯基-2-去氧-α/β-D-吡喃葡萄糖苷(I0S0)混合。將所有標準品用[13C6]苯胺(Sigma-Aldrich)標記。隨後使用配備有四元HPLC泵(Finnigan Surveyor MS pump)及逆相毛細管之LTQ Orbitrap Discovery電噴霧電離質譜儀(Thermo Scientific)藉由LC-MS分析樣品。
對於MPS II，將GM01896細胞用本文所描述之化合物處理且所偵測的硫酸乙醯肝素二醣為[12C6]苯胺標記的I2a4、I2a6、I2S0及/或I2S6。獲得萃取離子層析圖。使用阿爾瑪藍(alamar blue)或ATP定量監測細胞活力。使用ChemInnovation CBIS資料庫系統內之曲線擬合計算IC50。
MPS II細胞檢定可適用於測試用於治療以下各項之化合物之細胞活性：MPS I，其中所偵測之生物標誌物為I0a6、I0a4、I0a10、I0S0及/或I0S6；MPS IIIA，其中所偵測生物標誌物為S0、S0U0S6、S0U2A6、S0U2S0、S0U2S6、S6U0A6、S6U0S0、S6U0S6、S6U2A6、S6U2S0及/或S6U2S6；MPSIIIB，其中所偵測生物標誌物為A0U0A6、A0U0S6、A0U2A0、 A0U2S0及/或A0U2S6；MPS IIIC，其中所偵測生物標誌物為H0U0S6、H0U2A6、H0U2S0、H0U2S6、H6U0A6、H6U0S0、H6U0S6、H6U2A6、H6U2S0及/或H6U2S6；MPS IIID，其中所偵測生物標誌物為H6；MPS VI，其中所偵測生物標誌物為a4；或MPS VII，其中所偵測生物標誌物為G0a0、G0a4、G0a10、G0a6、G0A0、G0A6、G0S0及/或G0S6。用於以上說明中之生物標誌物代碼已詳述於：Lawrence,R.等人Nature Methods 2008,5(4)，第291-292頁，該文獻以全文引用之方式併入本文中。化合物11在MPS II細胞檢定中進行測試且顯示IC50=170nM。
MPS IIIA疾病小鼠模型
MPS IIIA小鼠(Sgsh-/-)獲自傑克遜實驗室(Jackson Laboratory)(B6.Cg-Sgsh)且圈養於實驗室動物照顧評估與認證聯合會(AAALAC)-聖地牙哥加利福利亞大學醫學院(School of Medicine,University of California,San Diego)之經批准之動物園，按照由實驗中動物之倫理使用之當地動物護理和使用委員會批准之標準及程序。犬樣品由P.Dickson(University of California,Los Angeles-Harbor)提供。將MPS IIIA小鼠(參見Bhaumik等人Glycobiol 1999, 9,1389)注射一定量(例如約100mg/kg/天)之本揭示案之化合物或醫藥學上可接受之鹽。將小鼠尿之樣品與於0.054M檸檬酸鈉(pH 4.8)中之兩體積0.1%氯化十六烷基吡啶鎓在37℃下孵育一小時。將樣品在3000rpm下離心10分鐘且將沈澱重新懸浮於150μL 2M LiCl中。在添加800μL無水乙醇後，將樣品在-20℃下孵育一小時且隨後在3000rpm下離心10分鐘。將沈澱重新懸浮於200μL之水中，凍乾，且隨後重新懸浮於20μL水中。將經純化之葡糖胺聚糖樣品(0.2μmol肌酸酐等效物)在40%-50%線性梯度聚丙烯醯胺凝膠上進行分析。將樣品與未暴露於本揭示案之化合物或鹽之對照MPS IIIA小鼠(或其群體)的結果進行比較。
MPS IIIB疾病小鼠模型
來自MPS IIIB小鼠之樣品由E.Neufeld(University of California,Los Angeles)提供。無個人鑑別資訊之人尿樣品獲自具有知情同意之MPS患者宣傳組的供體
受質減少療法
硫酸酯化之非特異性抑制劑氯酸鈉在本文中用於驗證或SRT。30-60mM氯酸鈉抑制PAP之合成，硫酸酯供體用於所有細胞硫酸酯化反應中，包括硫酸乙醯肝素生物合成。在氯酸鈉存在下生長之細胞產生硫酸化降低之硫酸乙醯肝素。在某些情況下，本文中使用之體外MPS模型為基於量測來自MPS患者之經培養原代人成纖維細胞中GAG片段之積聚。在一些情況下，積聚在MPS患者中之GAG比正常組織GAG更小，且其在其還原末端上缺乏核心蛋白。基於此等特徵，用於本文中某些情況下之活體外MPS模型為基於用可偵測標記靶向GAG之還原端且使用適用於偵測該標記之裝置(例如，具有螢光計之HPLC)分析(即，偵測及/或量測)該可偵測標記的方法。
本文中所描述之化合物、方法及組合物之其他目的、特徵及優點將從以下說明變得顯而易見。然而，應瞭解，該說明書及該等特定實例(雖然指示特定實施例)僅以說明方式給出，因為本說明書之精神及範疇內之各種變化及修改將從該詳細說明變得顯而易見。
本文中引用之所有公開案(包括專利、專利申請案及公開之專利申請案)皆據此出於所有目的以引用之方式併入本文中。

Claims (57)

  1. 一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O、S、NH及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、-OR、噁唑啶酮基、嗎啉基、苯基、吡啶酮基及吡啶基，其中該C1-3烷基或苯基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R選自H、C1-3烷基、苯基及吡啶基；R2選自由以下組成之群：H及CH3；或R1及R2一起形成視情況經1至2個C1-3烷基取代之5-6個原子之雜環；R3選自由以下組成之群：H及C1-3烷基；R4選自由以下組成之群：芳基及雜芳基，其各自視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代；或R3及R4一起形成碳環、芳基環或雜芳基環，其各自視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2；R5選自由以下組成之群：H及CH3；R6選自由以下組成之群：H及CH3；或R2及R6一起形成(=O)，其限制條件為R1及R2不為雜環。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中X選自由以下組成之群：O及CH2。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中X為O。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中R1選自由以下組成之群：噁唑啶酮基、嗎啉基、吡啶酮基、吡啶基及-O-吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中R1選自由以下組成之群：嗎啉基及吡啶基。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中R1為2-吡啶基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其中R2為H。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中R3為H。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中R4為視情況經C1-3烷基取代之雜芳基。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中R4為吲哚基。
  11. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中R4為視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代之芳基。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中R4為視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代之苯基。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中R4為3-甲基苯基。
  14. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中R3及R4一起形成視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代之雜芳基：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基及-O(C1-4烷基)。
  15. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中R3及R4一起形成視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代之芳基：鹵基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之方法，其中R5為H。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之方法，其中R6為H。
  18. 如申請專利範圍第1項至第6項及第8項至第15項中任一項之方法，其中R2、R5及R6為H。
  19. 如申請專利範圍第1項至第6項及第9項至第15項中任一項之方法，其中R2、R3、R5及R6為H。
  20. 一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與根據式(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O、S、NH及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、-OR、嗎啉基、苯基、吡啶酮基及吡啶基，其中該C1-3烷基或苯基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R選自H、C1-3烷基、苯基及吡啶基；R2選自由以下組成之群：H及CH3；或R1及R2一起形成視情況經1至2個C1-3烷基取代之5-6個原子之雜環；R3選自由以下組成之群：H及CH3；R4選自由以下組成之群：苯基及吲哚基，其各自視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代；R5選自由以下組成之群：H及CH3；R6選自由以下組成之群：H及CH3；或R2及R6一起形成(=O)，其限制條件為R1及R2不為雜環。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中X選自由以下組成之群：O及CH2。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中X為O。
  23. 如申請專利範圍第20項至第22項中任一項之方法，其中R1選自由以下組成之群：-O-吡啶基、嗎啉基、吡啶酮基及吡啶基。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中R1為2-吡啶基。
  25. 如申請專利範圍第20項至第24項中任一項之方法，其中R2為H。
  26. 如申請專利範圍第20項至第25項中任一項之方法，其中R3為H。
  27. 如申請專利範圍第20項至第26項中任一項之方法，其中R4為視情況經C1-3烷基、鹵基、(C1-3烷基)-OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-C(O)NH(C1-3烷基)取代之苯基。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中R4為3-鹵苯基。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中R4為3-甲基苯基。
  30. 如申請專利範圍第20項至第29項中任一項之方法，其中R5為H。
  31. 如申請專利範圍第20項至第30項中任一項之方法，其中R6為H。
  32. 如申請專利範圍第20項至第24項及第26項至第29項中任一項之方法，其中R2、R5及R6為H。
  33. 如申請專利範圍第20項至第24項及第27項至第29項中任一項之方法，其中R2、R3、R5及R6為H。
  34. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該式(Ia)之化合物或醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙基)-嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-丁氧基嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(4-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)丁-1-醇；(E)-4-(2-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-3-((4-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)硫基)丙-1-醇；(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-(3-(吡啶-2-基)丙基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-乙基苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-2-(3-(吡啶-2-基)丙基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-6-(2-(1-(間-甲苯基)亞乙基)肼基)嘧啶-4-基)嗎啉； (E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)-1-甲基肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-3-基氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-3-基氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(2-((1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-N-丁基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺；(E)-3-(4-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)丙酸乙酯；(E)-4-(6-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(1-甲基-2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(1-甲基-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-2-((4-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)乙醇；(E)-3-((4-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)丙-1-醇；(E)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-1-(2-((4-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮；(E)-4-(6-(2-(3-碘苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-氟苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-氟苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-溴苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-3-((2-(6-嗎啉基-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)甲基)苯甲酸甲酯；(E)-1-(2-((4-(2-(3-碘苯亞甲基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮； (E)-N-甲基-3-((2-(6-嗎啉基-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)甲基)苯甲醯胺；及(E)-(3-((2-(6-嗎啉基-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)甲基)苯基)甲醇。
  35. 一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與根據式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X選自由以下組成之群：O及CH2；R1選自由以下組成之群：C1-3烷基、噁唑啶酮基及嗎啉基以及吡啶基，其中該C1-3烷基視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：-OCH3及-OH；R2選自由以下組成之群：H及CH3；R3及R4一起形成碳環、芳基環或雜芳基環，其各自視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2；R6選自由以下組成之群：H及CH3。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中X為O。
  37. 如申請專利範圍第35項或第36項之方法，其中R1為嗎啉基。
  38. 如申請專利範圍第35項至第37項中任一項之方法，其中R2為H。
  39. 如申請專利範圍第35項至第38項中任一項之方法，其中R3及R4一起形成視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代之芳基環：鹵基、側氧基、-OH、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)及-NO2。
  40. 如申請專利範圍第35項至第38項中任一項之方法，其中R3及R4一起形成視情況經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代之雜芳基環：鹵基、側氧基、-OH及-O(C1-4烷基)。
  41. 如申請專利範圍第35項至第38項中任一項之方法，其中R3及R4一起 形成視情況經C1-4烷基取代之碳環。
  42. 如申請專利範圍第35項至第41項中任一項之方法，其中R6為H。
  43. 如申請專利範圍第35項至第37項及第39項至第41項中任一項之方法，其中R2及R6為H。
  44. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該式(Ib)之化合物或醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：(Z)-3-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)吲哚啉-2-酮；(E)-4-(6-(2-(6-甲基苯并二氫哌喃-4-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(Z)-4-(6-(2-(苯并呋喃-3(2H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(苯并二氫哌喃-4-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基) 嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(7-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(2-((4-嗎啉基-6-(2-(7-硝基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)嘧啶-2-基)氧基)乙基)嗎啉；(E)-5-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇；(E)-4-(6-(2-(5,7-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(Z)-1-甲基-3-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)吲哚啉-2-酮；(E)-3-(2-((4-(2-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)乙基)噁唑啶-2-酮；(E)-3-(2-((4-(2-(6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)乙基)噁唑啶-2-酮；(E)-2-甲基-4-(4-(2-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)丁-2-醇；(E)-5-(2-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)亞肼基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇；(E)-1-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇；(E)-1-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)-2,3-二氫-1H-茚-5-醇；(Z)-3-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-醇；(E)-5-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)-5,6,7,8-四氫 萘-1-醇；(E)-4-(6-(2-(6-氟苯并二氫哌喃-4-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]噁二唑；4-(2-((4-嗎啉基-6-((E)-2-((4aR,8aS)-八氫萘-1(2H)-亞基)肼基)嘧啶-2-基)氧基)乙基)嗎啉；4-(6-(2-(4-(第三丁基)亞環己基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(2-甲基亞環己基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；4-(6-(2-亞環戊基肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉(E)-4-(6-(2-(雙環[2.2.1]庚-2-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(6-氯硫基苯并二氫哌喃-4-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-6-氯-4-(2-(6-嗎啉基-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)亞肼基)硫基苯并二氫哌喃1,1-二氧化物；(E)-4-(6-(2-(6-甲基-4H-苯并哌喃-4-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；(E)-4-(6-(2-(6-氯-4H-苯并哌喃-4-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉；及(E)-4-(6-(2-(6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-亞基)肼基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉。
  45. 一種治療有需要之受試者之溶酶體儲積症的方法，該方法包括向該受試者投與具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
  46. 如申請專利範圍第1項至第45項中任一項之方法，其中該溶酶體儲積症選自由以下組成之群：激活物缺乏症/GM2神經節苷脂儲積症、α-甘露糖苷儲積症、天冬胺醯基葡糖胺尿症、膽固醇酯儲積症、慢性血液透析相關澱粉樣變性、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱胺酸病、達農病(Danon disease)、法布裡病(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷儲積症、半乳糖唾液酸儲積症、戈謝病(Gaucher Disease)、GM1神經節苷脂儲積症、嬰兒型游離唾液酸儲積症/ISSD、青少年型己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病(Krabbe disease)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良、MPS症、I型黏脂儲積症/唾液酸儲積症、IIIC型黏脂儲積症、IV型黏脂儲積症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick Disease)、神經元蠟樣脂褐質儲積症、CLN6病、巴-斯-沃三氏病(Batten-Spielmeyer-Vogt)/青少年型NCL/CLN3病、芬蘭變體晚發嬰兒型CLN5、詹-比二氏病(Jansky-Bielschowsky disease)/晚發嬰兒型CLN2/TPP1病、庫夫斯(Kufs)/成人發作型NCL/CLN4病、北方癲癇(Northern Epilepsy)/變體晚發嬰兒型CLN8、桑-哈二氏病(Santavuori-Haltia disease)/嬰兒型CLN1/PPT病、β-甘露糖苷儲積症、龐貝病(Pompe disease)/II型糖原儲積症、緻密性成骨不全症、桑德霍夫病(Sandhoff disease)/GM2神經節苷脂儲積症、辛德勒病(Schindler disease)、薩拉病(Salla disease)/唾液酸儲積症、泰-薩克斯病(Tay-Sachs)/GM2神經節苷脂儲積症及沃爾曼病(Wolman disease)。
  47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該溶酶體儲積症為選自由以下組成之群之MPS症：胡爾勒症候群(Hurler syndrome)、沙伊症候群(Scheie syndrome)、胡爾勒-沙伊症候群、亨特症候群(Hunter syndrome)、聖菲力浦症候群(Sanfilippo syndrome)、莫爾基奧症候群(Morquio syndrome)、馬-拉氏症候群(Maroteaux-Lamy syndrome)、斯賴症候群(Sly syndrome)、MPS IX、I-細胞病及假胡爾勒多種營養不良。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中該MPS症為亨特症候群。
  49. 如申請專利範圍第1項至第48項中任一項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、磷酸、烷基磺酸、芳基磺酸、鹵化烷基磺酸、鹵化乙酸、苦味酸、草酸、檸檬酸、甲酸、抗壞血酸及苯甲酸。
  50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽為甲磺酸鹽。
  51. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。
  52. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  53. 一種治療有需要之受試者之亨特症候群的方法，該方法包括向該受試者投與具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、磷酸、烷基磺酸、芳基磺酸、鹵化烷基磺酸、鹵化乙酸、苦味酸、草酸、檸檬酸、甲酸、抗壞血酸及苯甲酸。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽為甲磺酸鹽。
  56. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。
  57. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
TW105111709A 2015-04-15 2016-04-14 用於治療溶酶體儲積症之方法 TW201637655A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562147712P 2015-04-15 2015-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201637655A true TW201637655A (zh) 2016-11-01

Family

ID=57126323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105111709A TW201637655A (zh) 2015-04-15 2016-04-14 用於治療溶酶體儲積症之方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20180092923A1 (zh)
EP (1) EP3283477A1 (zh)
AU (1) AU2016250190A1 (zh)
BR (1) BR112017022032A2 (zh)
CA (1) CA2982769A1 (zh)
MA (1) MA42189A (zh)
MX (1) MX2017013281A (zh)
TW (1) TW201637655A (zh)
WO (1) WO2016168420A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029530B2 (en) 2009-01-02 2015-05-12 Biomarin Pharmaceutical Inc. Detection of oligosaccharides
US8232073B2 (en) 2009-01-02 2012-07-31 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. Quantification of non-reducing end glycan residual compounds
US8809009B2 (en) 2009-01-02 2014-08-19 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of diagnosing a disease and methods of monitoring treatment of a disease by quantifying a non-reducing end glycan residual compound and comparing to a second biomarker
WO2018122775A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
KR20220150878A (ko) * 2019-11-25 2022-11-11 게인 테라퓨틱스 에스에이 헤테로아릴 화합물 및 베타-글루코세레브로시다제의 활성의 변경과 관련된 병태에서의 이의 치료적 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006053112A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
US9526707B2 (en) * 2007-08-13 2016-12-27 Howard L. Elford Methods for treating or preventing neuroinflammation or autoimmune diseases
WO2014194429A1 (en) * 2013-06-06 2014-12-11 Angiochem Inc. Targeted enzyme compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016168420A1 (en) 2016-10-20
US20180092923A1 (en) 2018-04-05
AU2016250190A1 (en) 2017-11-02
BR112017022032A2 (pt) 2018-07-03
MA42189A (fr) 2018-04-18
CA2982769A1 (en) 2016-10-20
MX2017013281A (es) 2018-01-26
EP3283477A1 (en) 2018-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8609703B2 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8802844B2 (en) Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
US8399479B2 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5634498B2 (ja) 中枢神経系の変性障害の予防および／または治療方法
TWI642434B (zh) 用於預防和／或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物
TW201637655A (zh) 用於治療溶酶體儲積症之方法
WO2000006146A1 (en) Substituted anilide compounds and methods
JP2023524563A (ja) Ａｐｏｌ１－関連疾患の治療に使用するための組成物
US20240293557A1 (en) Proteolysis targeting chimeras and methods of use thereof
US20200223851A1 (en) Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
AU2008229483A1 (en) Kinase protein binding inhibitors
US9567347B2 (en) Use of small molecule inhibitors targeting the interaction between RAC GTPase and p67(phox)
TW593302B (en) Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
US20030171379A1 (en) Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with Mactanamide compounds
US20140107153A1 (en) Therapeutic quinoline and naphthalene derivatives
US20240016799A1 (en) Anti-inflammatory, anti-cancer, and anti-angiogenic compounds, pharmaceutical compositions, and methods of making and using thereof
US20250282783A1 (en) Protein stabilizing compounds containing usp28 and/or usp25 targeting ligands
US9873705B2 (en) Vinylogous thioester compounds and methods of use
TW201422231A (zh) 具有水楊酸醯胺化合物及組織胺阻隔劑之拮抗肝素
US20150094294A1 (en) Compounds and methods for treating malaria
JP6339364B2 (ja) 無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法
US12527739B2 (en) Aqueous pharmaceutical compositions comprising benzyl atropine and uses thereof
US20130203817A1 (en) Novel Inhibitors of LYN Kinase
KR20250026783A (ko) 글리신 수송 억제제로 간성 포르피린증을 치료하는 조성물 및 방법